JP2003512466A - Ｐｄｅ４インヒビターとしてのテトラヒドロチオピランフタラジノン誘導体 - Google Patents

Ｐｄｅ４インヒビターとしてのテトラヒドロチオピランフタラジノン誘導体

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JP2003512466A JP2001533131A JP2001533131A JP2003512466A JP 2003512466 A JP2003512466 A JP 2003512466A JP 2001533131 A JP2001533131 A JP 2001533131A JP 2001533131 A JP2001533131 A JP 2001533131A JP 2003512466 A JP2003512466 A JP 2003512466A
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halogen
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クライ ハンス−ペーター
ブントシュー ダニエラ
ヨハンナ ファン デア ラーン イヴォンヌ
ティマーマン ヘンドリック
ヘールト ステルク ヤン
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物（Ｒ１とＲ２、ＡおよびＡｒは詳細な説明中に記載されている意味を有する）は新規の有効的なＰＤＥ４インヒビターである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明の適用分野 本発明は、医薬の製造のために製薬工業で使用される新規テトラヒドロチオピ
ラン誘導体に関する。
【０００２】公知技術の背景 国際特許出願WO98/31674、WO99/31071、WO99/31090およびWO99/47505には、選
択的なPDE4抑制特性を有するフタラジノン誘導体が開示されている。国際特許出
願WO94/12461および欧州特許出願EP0763534には、３−アリール−ピリダジン−
６−オンおよびアリールアルキル−ジアジノン誘導体が選択的なＰＤＥ４インヒ
ビターとして記載されている。
【０００３】本発明の詳細な説明 以下により詳細に説明されるテトラヒドロチオピラン誘導体は、意外かつ特に
有利な特性を有することが見出された。
【０００４】 従って、本発明は式Ｉ
【０００５】
【化９】
【０００６】 ［式中、Ｒ１とＲ２は、両方とも水素であるか、または一緒になって付加結合を
形成し、 Ａは、Ｓ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）またはＳ（Ｏ）２（スルホン）で
あり、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ）
【０００７】
【化１０】
【０００８】 （式中、 Ｒ３はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ４はハロゲン、１〜８Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７
Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ５はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜５Ｃ−シクロアルコキシ、３〜５
Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ６は１〜４Ｃ−アルキルであり、かつ Ｒ７は水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか もしくはＲ６とＲ７は一緒になって、および前記Ｒ６とＲ７が結合している２個
の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合した、場合により酸素原子または硫黄原
子により中断されている５−、６−または７−員環の炭化水素環を形成する）の
ベンゼン誘導体である］ の化合物およびこれらの化合物の塩に関するが、但し、ＡがＳ（硫黄）であり、
かつＡｒが式（ａ）のベンゼン誘導体であり、Ｒ３とＲ４の両方がハロゲン以外
の式Ｉの化合物を除く。
【０００９】 １〜４Ｃ−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアル
キル基である。例としては、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プ
ロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
【００１０】 １〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子以外に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキル基を有する基である。挙げることのできる１〜４個の炭
素原子を有するアルコキシ基は、例えば、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキ
シ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシおよびメトキシ基で
ある。
【００１１】 １〜８Ｃ−アルコキシは、酸素原子以外に、１〜８個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキル基を有する基である。本発明の範囲内で挙げることので
きる１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えば、オクチルオキシ、ヘ
プチルオキシ、イソヘプチルオキシ（５−メチルヘキシルオキシ）、ヘキシルオ
キシ、イソヘキシルオキシ（４−メチルペンチルオキシ）、ネオヘキシルオキシ
（３，３−ジメチルブトキシ）、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、（３−
メチルブトキシ）、ネオペンチルオキシ（２，２−ジメチルプロポキシ）、ブト
キシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、エトキシおよびメトキシ基である。
【００１２】 本発明の範囲内でのハロゲンは、臭素、塩素およびフッ素である。
【００１３】 ３〜７Ｃ−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ
、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシまたはシクロヘプチルオキシを
表し、その中で、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペン
チルオキシが有利である。
【００１４】 ３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチ
ルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシまたはシクロヘ
プチルメトキシを表し、この中で、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメト
キシおよびシクロペンチルメトキシが有利である。
【００１５】 ３〜５Ｃ−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ
およびシクロペンチルオキシを表す。
【００１６】 ３〜５Ｃ−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチ
ルメトキシおよびシクロペンチルメトキシが有利である。
【００１７】 フッ素で完全にまたは優勢的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシは、例えば、
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，
２，２−トリフルオロエトキシおよび特に１，１，２，２−テトラフルオロエト
キシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフル
オロメトキシ基であり、この中でジフルオロメトキシ基が有利である。本発明の
範囲内で“優勢的に”とは、１〜４Ｃ−アルコキシ基の半分以上の水素原子がフ
ッ素により置換されていることを意味する。
【００１８】 場合により水素原子または硫黄原子により中断されたスピロ結合した５−、６
−または７−員環炭化水素として挙げられるのは、シクロペンタン、シクロヘキ
サン、シクロヘプタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよびテトラ
ヒドロチオフェン環である。
【００１９】 式Ｉの化合物に好適な塩は、全ての酸付加塩である。特に、調剤において一般
的に使用されている薬理学的に認容性の無機および有機酸を挙げることができる
。好適なものは、酸、例えば塩酸、臭化塩素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、ク
エン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香
酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、
コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸
、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、塩製造に使用され
る酸（１塩基性または多塩基性酸のどちらに関わるかに応じて、かつどの塩が所
望かに応じて）との水溶性および非水溶性の酸付加塩である（等モル量の割合ま
たはこれとは異なる形）。
【００２０】 例えば、工業的規模で本発明による化合物を製造する際にプロセス生成物とし
て得られる薬理学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法により薬理学的に認
容性の塩に変換することができる。
【００２１】 当業者の知識によれば、本発明の化合物ならびにそれらの塩は、例えば結晶の
形で単離された場合に、種々の量の溶剤を含有してもよい。従って、本発明の範
囲内に含められるのは、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物および特に全ての水和物
ならびに式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物および特に全ての水和物である。
【００２２】 本発明の１実施態様（実施態様１）は、 Ｒ１とＲ２は、両方とも水素であるか、または一緒になって付加結合を形成し、 Ａは、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）またはＳ（Ｏ）２（スルホン）であり、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ）
【００２３】
【化１１】
【００２４】 （式中、 Ｒ３はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ４はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜５Ｃ−シクロアルコキシ、３〜５
Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ５はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ６は１〜４Ｃ−アルキルであり、かつ Ｒ７は水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか もしくはＲ６とＲ７は一緒になって、および前記Ｒ６とＲ７が結合している２個
の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、
テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランを形成する）のベンゼン誘導体で
ある式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩であるが、但し、ＡがＳ（硫黄）で
あり、かつＡｒが式（ａ）のベンゼン誘導体であり、Ｒ３とＲ４の両方がハロゲ
ン以外の式Ｉの化合物を除く。
【００２５】 強調すべき実施態様１の式Ｉの化合物は、 Ｒ１とＲ２は、一緒になって付加結合を形成し、 Ａは、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）またはＳ（Ｏ）２（スルホン）であり、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ）
【００２６】
【化１２】
【００２７】 （式中、 Ｒ３は１〜２Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ４はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜５Ｃ−シクロアルコキシであり、 Ｒ５は１〜２Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ６はメチルであり、 Ｒ７は水素であるか、 もしくはＲ６とＲ７は一緒になって、および前記Ｒ６とＲ７が結合している２個
の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合したシクロペンタンまたはシクロヘキサ
ン環を形成する）のベンゼン誘導体である化合物およびこれらの化合物の塩であ
る。
【００２８】 特に強調すべき実施態様１の式Ｉの化合物は、 Ｒ１とＲ２は、一緒になって付加結合を形成し、 Ａは、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）またはＳ（Ｏ）２（スルホン）であり、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ）
【００２９】
【化１３】
【００３０】 （式中、 Ｒ３はメトキシまたはエトキシであり、 Ｒ４は塩素、メトキシ、エトキシまたはシクロペンチルオキシであり、 Ｒ５はメトキシであり、 Ｒ６はメチルであり、 Ｒ７は水素であるか、 もしくはＲ６とＲ７は一緒になって、および前記Ｒ６とＲ７が結合している２個
の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合したシクロペンタンまたはシクロヘキサ
ン環を形成する）のベンゼン誘導体である化合物およびこれらの化合物の塩であ
る。
【００３１】 本発明のもう１つの実施態様（実施態様２）は、 Ｒ１とＲ２は、一緒になって付加結合を形成し、 Ａは、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）またはＳ（Ｏ）２（スルホン）であり、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ）
【００３２】
【化１４】
【００３３】 （式中、 Ｒ３は１〜２Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ４は１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ５は１〜２Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ６はメチルであり、 Ｒ７は水素であるか もしくはＲ６とＲ７は一緒になって、および前記Ｒ６とＲ７が結合している２個
の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合したシクロペンタンまたはシクロヘキサ
ン環を形成する）のベンゼン誘導体である式Ｉの化合物およびこれらの化合物の
塩である。
【００３４】 強調すべき実施態様２の式Ｉの化合物は、 Ｒ１とＲ２は、一緒になって付加結合を形成し、 Ａは、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）またはＳ（Ｏ）２（スルホン）であり、 Ａｒは、式（ａ）
【００３５】
【化１５】
【００３６】 （式中、 Ｒ３はメトキシであり、 Ｒ４はメトキシである）のベンゼン誘導体である式Ｉの化合物およびこれらの化
合物の塩である。
【００３７】 本発明のもう１つの実施態様（実施態様３）は、 Ｒ１とＲ２は、両方とも水素であるか、または一緒になって付加結合を形成し、 Ａは、Ｓ（硫黄）であり、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ）
【００３８】
【化１６】
【００３９】 （式中、 Ｒ３は１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ４はハロゲンであり、 Ｒ５はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ６は１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｒ７は水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか もしくはＲ６とＲ７は一緒になって、および前記Ｒ６とＲ７が結合している２個
の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、
テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピラン環を形成する）のベンゼン誘導体
である式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩である。
【００４０】 強調すべき実施態様３の式Ｉの化合物は、 Ｒ１とＲ２は、一緒になって付加結合を形成し、 Ａは、Ｓ（硫黄）であり、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ）
【００４１】
【化１７】
【００４２】 （式中、 Ｒ３は１〜２Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ４は塩素であり、 Ｒ５は１〜２Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ６はメチルであり、 Ｒ７は水素であるか もしくはＲ６とＲ７は一緒になって、および前記Ｒ６とＲ７が結合している２個
の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合したシクロペンタンまたはシクロヘキサ
ン環を形成する）のベンゼン誘導体である式Ｉの化合物およびこれらの化合物の
塩である。
【００４３】 本発明のもう１つの実施態様（実施態様４）は、 Ｒ１とＲ２は、両方とも水素であるか、または一緒になって付加結合を形成し、 Ａは、Ｓ（硫黄）であり、 Ａｒは、式（ｂ）
【００４４】
【化１８】
【００４５】 （式中、 Ｒ５はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ６は１〜４Ｃ−アルコキシであり、かつ Ｒ７は水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか もしくはＲ６とＲ７は一緒になって、および前記Ｒ６とＲ７が結合している２個
の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、
テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピラン環を形成する）のベンゼン誘導体
である式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩である。
【００４６】 強調すべき実施態様４の式Ｉの化合物は、 Ｒ１とＲ２は、一緒になって付加結合を形成し、 Ａは、Ｓ（硫黄）であり、 Ａｒは、式（ｂ）
【００４７】
【化１９】
【００４８】 （式中、 Ｒ５は１〜２Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ６はメチルであり、かつ Ｒ７は水素であるか もしくはＲ６とＲ７は一緒になって、および前記Ｒ６とＲ７が結合している２個
の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合したシクロペンタンまたはシクロヘキサ
ン環を形成する）のベンゼン誘導体である式Ｉの化合物およびこれらの化合物の
塩である。
【００４９】 特に強調すべき実施態様４の式Ｉの化合物は、 Ｒ１とＲ２は、一緒になって付加結合を形成し、 Ａは、Ｓ（硫黄）であり、 Ａｒは、式（ｂ）
【００５０】
【化２０】
【００５１】 （式中、 Ｒ５はメトキシであり、 Ｒ６はメチルであり、かつ Ｒ７は水素である）のベンゼン誘導体である式Ｉの化合物およびこれらの化合物
の塩である。
【００５２】 式Ｉの化合物は、キラル化合物である。キラル中心は、式Ｉの化合物中で４ａ
と８ａ位に存在する。Ａｒが式（ｂ）のベンゼン誘導体である場合には、ジヒド
ロフラン環中にもう１つのキラル中心がある（置換基-Ｒ６および-ＣＨ２Ｒ７が
同一ではない場合）。しかし、これらの化合物に関連して有利であるのは、置換
基-Ｒ６および-ＣＨ２Ｒ７が同一であるか、または前記置換基が一緒になって、
および前記置換基が結合している２個の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合し
た５−、６−または７−員環の炭化水素を形成する化合物である。
【００５３】
【化２１】
【００５４】 従って、本発明は全ての考慮される純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナ
ンチオマーならびに任意の混合比でのそれらの混合物（ラセミ化合物を包含する
）から成る。４ａおよび８ａ位の水素原子がシス配置である化合物が有利である
。これに関して、絶対配置（チャン、インゴルドおよびプレローグの法則による
）が４ａ位ではＳであり、８ａ位ではＲである化合物が特に有利である。ラセミ
化合物は、当業者に公知の方法により相応するエナンチオマーに開環させること
ができる。有利には、該ラセミ混合物は、シクロヘキサンカルボン酸または１，
２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（例えば出発化合物Ａ１およびＡ３）の工程
で光学活性分離剤の補助を用いて製造する際に、２つのジアステレオマーに分割
される。分離剤としては、例えば光学活性アミン、たとえば１−フェニルエチル
アミンの（＋）−および（−）型［(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン＝(R)-(+)-
α-メチルベンジルアミンまたは(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン＝(S)-(-)-α-
メチルベンジルアミン］およびエフェドリン、光学活性アルカロイドキニーネ、
シンコニン、シンコニジンおよびブルシンを挙げることができる。
【００５５】 本発明による化合物は、例えば図式１の反応に記載されているように製造する
ことができる。
【００５６】
【化２２】
【００５７】 シクロヘキサンカルボン酸または１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸と４
−ヒドラジノテトラヒドロチオピランとの反応により、式Ｉの化合物が形成され
る。テトラヒドロチオピラン化合物は、酸化反応により式Ｉのスルホンおよびス
ルホキシドに変換することができる。
【００５８】 適切には、例えば、以下の実施例に記載されている方法で、当業者に周知の方
法と同様に実施できる。
【００５９】 シクロヘキサンカルボン酸および１，３，５，６−テトラヒドロ安息香酸の製
造は、例えばWO98/31674、WO99/31090およびWO99/47505に記載されている。
【００６０】 本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、かつ
好適な溶剤から得られた残留物を再結晶させるか、またはこれを好適な担体上で
カラムクロマトグラフィーのような一般的な精製法のうちの１つを行うことによ
り単離および精製される。
【００６１】 塩は、遊離化合物を所望の酸を含有する好適な溶剤（例えば、アセトン、メチ
ルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、塩素化炭化水素、
たとえば塩化メチレンまたはクロロホルム、または低分子量の脂肪族アルコール
、たとえばエタノール、イソプロパノール）中で溶解させることによるか、また
はこれに所望の酸を添加することにより得られる。塩は、付加塩のための非溶剤
と一緒に濾過、再沈殿、析出するか、または溶剤を蒸発することにより得られる
。得られた塩は、塩基化により遊離化合物に変換することができ、次にこれを塩
に変換できる。この方法において、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性
の塩に変換できる。
【００６２】 以下の実施例は、これに制限されることなく本発明を詳説するものである。さ
らに、製造が明確に記載されていない式Ｉの他の化合物も同様の方法または当業
者に公知の方法で一般的な製法を用いて製造することができる。
【００６３】 実施例中に記載されている化合物ならびにそれらの塩は、本発明の有利な化合
物である。
【００６４】実施例 最終生成物 １．（シス）−４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベン
ゾフラン−４−イル）−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）ー４ａ，５
，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ピリジン２０ｍｌ中の出発化合物Ａ１ ２．０ｇおよび４−ヒドラジノテトラ
ヒドロチオピランヒドロクロリド２．０ｇの溶液を４０時間還流した。該反応混
合物を蒸発した後、残留物をジエチルエーテル中に溶解した。この溶液を１Ｎ塩
酸と水性炭酸ナトリウムで連続的に洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、蒸発させた。メタノールから析出させた。収率：０．８ｇ。融点
１６３〜１６４℃。
【００６５】 ２．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソ
ヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ジクロロメタン５ｍｌ中の３−クロロ過安息香酸０．６５ｇの溶液を、ジクロ
ロメタン５ｍｌ中の出発化合物Ａ２ ０．５ｇの溶液に０℃でゆっくり添加した
。得られた混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間撹拌した。引き続き、該混
合物をジクロロメタン１００ｍｌで希釈した。この溶液をチオ硫酸ナトリウムの
１ｍｏｌ溶液と水性炭酸ナトリウムで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、かつ蒸発させた。該化合物をクロマトグラフィーにより精製し、かつジ
エチルエーテルから析出させた。収率：０．４ｇ。融点１９６〜１９８℃。
【００６６】 ３．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−オキソ−ヘキ
サヒドロ−１ｌ４−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒド
ロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 出発化合物Ａ２ ０．４３ｇと化合物２で記載した３−クロロ過安息香酸０．
２７ｇから製造した。αおよびβ−スルホキシドの混合物として単離した。収率
：０．２ｇ。融点１５８〜１５９℃。
【００６７】 ４．（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（テトラヒド
ロチオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラ
ジン−１−オン ピリジン２０ｍｌ中の（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンゾイル
）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（WO99/47505に記載されているよう
に製造）１０mmolと４ーヒドラジノテトラヒドロチオピラン１５mmolの溶液を４
０時間還流した。該反応混合物を蒸発した後、残留物をジエチルエーテル中に溶
解した。この溶液を１Ｎ塩酸と水性炭酸ナトリウムで連続的に洗浄した。エーテ
ル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。メタノールから析出
させた。融点１７０〜１７１℃。
【００６８】 ５．（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（１−オキソ
−ヘキサヒドロ−１ｌ４−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テト
ラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン） 出発化合物４ ５mmolと化合物２で記載した３−クロロ過安息香酸５mmolから
製造した。αおよびβ−スルホキシドの混合物として単離した。融点１９７〜１
９９℃。
【００６９】 ６．（シス）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソ
ヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物２で記載した出発化合物Ａ４から製造した。融点１９５〜１９７℃。
【００７０】 ７．（シス）−４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベン
ゾフラン−４−イル）−２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピ
ラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１
−オン 化合物２で記載した化合物１から製造した。融点２６１〜２６３℃。
【００７１】 ８．（４ａＲ，８ａＳ）−（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２
−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，
５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ピリジン２０ｍｌ中の（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンの塩、（シ
ス）−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ
安息香酸（WO98/31674に記載されているように製造）５mmolおよび４−ヒドラジ
ノテトラヒドロチオピランヒドロクロリド７mmolの溶液を１８時間還流し、この
後に溶剤を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、かつ該溶液を連続的に
希塩酸および水性炭酸ナトリウムで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた
後に、該溶剤を蒸発させた。残留物を化合物２で記載した３−クロロ過安息香酸
５mmolで処理した。メタノールから析出させた。融点２００〜２０２℃。
【００７２】 ９．（４ａＳ，８ａＲ）−（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２
−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ，
５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン （Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンの代わりに（Ｓ）−（−）−α−
メチルベンジルアミンを使用して化合物８で記載したように製造した。融点２０
３〜２０４℃。
【００７３】 １０．（シス）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−
２−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−４ａ
，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 出発化合物Ａ５と化合物２で記載した３−クロロ過安息香酸から製造した。融
点２１４〜２１５℃。
【００７４】出発化合物 Ａ１．（シス）−２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベ
ンゾフラン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸 WO99/31090に記載のように製造。
【００７５】 Ａ２．（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（テトラヒドロチ
オピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン
−１−オン WO98/31674に記載のように製造。
【００７６】 Ａ３．（シス）−２−（３，４−ジエトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロ安息香酸 WO99/47505に記載のように製造。
【００７７】 Ａ４．（シス）４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（テトラヒドロピラ
ン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−
オン 出発化合物Ａ３ １０ｍｍｏｌと化合物１で記載した４−ヒドラジノテトラヒ
ドロチオピランヒドロクロリド１５ｍｍｏｌから製造した。融点１２７〜１２９
℃。
【００７８】 Ａ５．（シス）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−
２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−
２Ｈ−フタラジン−１−オン ピリジン２０ｍｌ中の（シス）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸１０mmolと４−ヒド
ラジノテトラヒドロチオピランヒドロクロリド１５mmolの溶液を４０時間還流し
た。該反応混合物を蒸発した後、残留物をジエチルエーテル中に溶解した。この
溶液を１Ｎ塩酸と水性炭酸ナトリウムで連続的に洗浄した。エーテル溶液を硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。メタノールから析出させた。融点
１１６〜１１７℃。
【００７９】商業的利用性 本発明による化合物は、工業的な利用を可能する有効な薬理学的特性がある。
選択的な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（PDE）インヒビター(特に４型
）として、一方でこれらは、気管支治療薬として（その拡張作用によるだけでは
なく、その呼吸数−または呼吸活動増加作用により、気管閉塞症を治療するため
に）およびその血管拡張作用による勃起機能不全の解消に好適であり、他方で特
に、ヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸誘導体、たとえばロ
イコトリエンおよびプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケ
モカイン、α−、β−、γ−インターフェロン、腫瘍懐死因子（ＴＮＦ）、また
は酸素フリーラジカルおよびプロテアーゼのようなメディエーターに媒介される
疾患、特に炎症性の、例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸管、眼、ＣＮＳおよび
関節の治療に好適である。これに関連して、本発明による化合物は、低い毒性、
良好な腸内吸収（高い生物学的利用性）、治療幅の広さおよび著しい副作用の少
なさにより傑出している。
【００８０】 そのＰＤＥ−抑制作用のため、本発明の化合物は、治療としてヒトおよび獣医
学に使用することができ、例えば、以下の疾患の治療および予防に使用できる：
種々の起源（気管支炎、アレルギー気管支炎、気管支喘息、気腫、COPD）の急性
および慢性（特に炎症およびアレルギー誘発性）気道疾患；皮膚疾患（特に増殖
性、炎症性およびアレルギー性のもの）、たとえば乾癬（尋常性）、毒性および
アレルギー性接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛
門性器周辺部のそう痒、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板エリテマトーデス、小
胞および広範囲の膿皮症、内因性および外因性座瘡、赤鼻および他の増殖性、炎
症性およびアレルギー性皮膚疾患；ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出に基
づく疾患、例えば関節炎タイプの疾患（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、
変形性関節症および他の関節炎の症状）、免疫系の疾患（AIDS、多発性硬化症）
、対宿主性移殖片反応、同種異系移植片拒絶、ショック病種［敗血性ショック、
内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群およびARDS（成人呼吸
不全症候群）]ならびに胃腸部位中の全身性炎症（クローン病および潰瘍性大腸
炎）；気道の上部（咽頭、鼻）および隣接部位（副鼻腔、眼）のアレルギー性お
よび／または慢性、免疫性仮性反応に基づく疾患、たとえばアレルギー性鼻炎／
副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ；ＰＤＥ
インヒビターにより治療可能な心臓疾患、たとえば心不全、またはＰＤＥインヒ
ビターの組織弛緩作用により治療可能な疾患、たとえば勃起機能不全または腎臓
結石と関連する腎臓および尿管の疝痛。
【００８１】 さらに、本発明の化合物は尿崩症および脳代謝抑制と関連する症状、たとえば
大脳老化、老人性痴呆（アルツハイマー病）、パーキンソン病または多発梗塞性
痴呆と関連する記憶障害；ならびに中枢神経系の疾患、たとえば鬱病または動脈
硬化性痴呆の治療に有効である。
【００８２】 本発明は、さらに上記の病気のうち１つを患ったヒトを含む動物の治療方法に
関する。この方法は、治療的に作用性であり、かつ薬理学的に有効かつ認容性の
量の本発明による１種以上の化合物を病気の動物に投与することを特徴とする。
【００８３】 本発明は、さらに病気、特に記載された病気の治療および／または予防におい
て使用するための本発明による化合物に関する。
【００８４】 本発明は、記載された病気を治療および／または予防するために使用される医
薬を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
【００８５】 さらに本発明は、記載された病気を治療および／または予防するための、本発
明による化合物を１種以上含有する医薬に関する。
【００８６】 さらに本発明は、パック材料および前記パック材料中に含有される製剤から成
る商業的製品に関し、その際、この製剤は４型の環状ヌクレオチドホスホジエス
テラーゼ（ＰＤＥ４）の作用を拮抗し、ＰＤＥ４に媒介される疾患の症状を改善
するために治療学的に有効であり、かつ前記パック材料は、ＰＤＥ４に媒介され
る疾患の予防または治療に有効である製剤であることを示すラベルまたはパック
インサートを含有し、かつ前記製剤は、１種以上の本発明による式Ｉの化合物を
含有する。その他の点では、パック材料、ラベルおよびパックインサートは、関
連する利用性を有する製剤用の標準のパック材料、ラベルおよびパックインサー
トとして一般的に認められているものに平行または類似している。
【００８７】 前記医薬は、自体公知であり、かつ当業者に周知の方法により製造される。医
薬として、本発明による化合物（＝作用化合物）がそれ自体として、または有利
には好適な製薬学的助剤と組み合わせて、例えば錠剤、コーティング錠剤、カプ
セル剤、坐剤、パッチ、エマルション、懸濁剤、ゲルまたは溶剤の形で一緒に使
用され、該活性化合物含有量は有利には０．１〜９５％である。
【００８８】 当業者は、その専門知識により所望の製剤学的調製物に好適な助剤に通じてい
る。溶剤の他に、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の活性化合物、例えば、酸化防
止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤または透過促進剤を使用することがで
きる。
【００８９】 気道の疾患を治療するために、本発明による化合物は吸入法により投与される
。このために、粉末として（有利には微粉化された形で）直接に投与されるか、
または前記粉末を含有する噴霧溶液もしくは懸濁液により投与される。製造と投
与型に関しては、例えば欧州特許文献163965の詳細を参考されたい。
【００９０】 皮膚病を治療するために、本発明による化合物は特に局所適用に好適な医薬の
形で投与される。前記医薬の製造のために、本発明による化合物（＝作用化合物
）は好適な製剤学的助剤と混合するのが有利であり、かつさらに加工されて好適
な製剤学的調製物にされる。好適な製剤学的調製物は、例えば、粉末剤、エマル
ション、懸濁剤、噴霧剤、オイル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム剤、ペースト剤、
ゲル剤または溶剤である。
【００９１】 本発明による医薬は自体公知の方法により製造される。作用化合物の投与は、
ＰＤＥインヒビターに関して通常のオーダーで実施される。従って、皮膚病を治
療するための一般的な局所適用形（軟膏に関して）は、例えば０．１〜９９％の
濃度で作用化合物を含有する。吸入法による投与用量は、１日あたり通常０．１
〜３ｍｇである。全身治療（経口または静脈内）の場合には、通常の用量は１日
あたり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。
【００９２】生物学的研究 細胞レベルでのＰＤＥ４抑制の研究において、炎症細胞の活性は特に重要であ
る。例としては、好中性顆粒球のＦＭＬＰ（Ｎ-ホルミル−メチオニル−ロイシ
ル−フェニルアラニン）−誘発性のスーパーオキシド生成が挙げられ、これはル
ミノール増幅化学発光により測定される［Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA an
d Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In “Immunology
Series”57: 47-76, 1992; ed. Coffey RG(Marcel Decker, Inc., New York-Ba
sel-Hong Kong)］。
【００９３】 化学発光およびサイトカイン分泌、炎症細胞、特に好中球および好酸性顆粒球
、Ｔ−リンホサイト、モノサイトおよびマクロファージにおいて、前駆炎症性メ
ディエーターの分泌を抑制する物質は、ＰＤＥ４を抑制する物質である。ホスホ
ジエステラーゼファミリーのこのアイソエンザイムは、特に顆粒球の代表である
。その抑制は細胞内のサイクリックＡＭＰ濃度を増大させ、従って細胞活性を抑
制することになる。従って、本発明の物質によるＰＤＥ４抑制は、炎症性プロセ
スの抑制の中心的な指標である。（Giembycz MA, Could isoenzyme-selective p
hosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in
the treatment of bronchial asthma. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992
; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for
treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C et al., Zardaver
ine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. In “New Drugs for Asthma Therapy”
, 379-402, Birkhaeuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of
selective phosphodiesterase inhibitors on human neutophil function and l
evels of cAMP and Ca; Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 344; 682-690,
1991; Tenor H and Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme propiles in cells
and tissues by pharmacological methods. In “Phosphodiesterase Inhibitor
s”, 21-40, “The Handbok of Immunopharmacology”, Academic Press, 1996;
Hatzelmann A et al., Enzymatic and functional aspects of dual-selective
PDE 3/4-Inhibitors. In“Phosphoiesterase Inhibitors”, 147-160,“The Ha
ndbook of Immunopharmacology”, Academic Press, 1969。
【００９４】ＰＤＥ４活性の抑制 方法論 活性試験をバウアー（Bauer）およびシュヴァーベ（Schwabe）の方法により実
施した。この方法はマイクロタイタプレート（Naunyn-Schmiederberg's Arch. P
harmacol. 311, 193-198, 1980）に適合させたものである。この試験において、
ＰＤＥ反応を第１工程で実施した。第２工程で、得られた５’−ヌクレオチドを
クロタルス・アトロックス社（Crotalus Atrox）からのヘビ毒５’−ヌクレオチ
ダーゼにより切断し、非荷電ヌクレオシドにした。第３工程で、ヌクレオシドを
イオン交換カラム上に残留する荷電基体から分離した。３０mMギ酸アンモニウム
（ｐＨ６．０）２ｍｌを使用してカラムをミニバイアルへ直接に溶出し、計数す
るために、これにシンチレーション液２ｍｌをさらに添加した。
【００９５】 本発明による化合物のために測定した抑制値は、以下の表Ａの通りであり、そ
の際、化合物の番号は実施例の番号に一致する。
【００９６】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，Ｋ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ダニエラ ブントシュー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ライン グートシュトラーセ 17 (72)発明者 イヴォンヌ ヨハンナ ファン デア ラ ーン オランダ国 レイツヘンダム エム シャ フトストラート 73 (72)発明者 ヘンドリック ティマーマン オランダ国 エーグストゲースト ヴィッ テンバッハヴェーク 73 (72)発明者 ヤン ヘールト ステルク オランダ国 ユトレヒト スタットハウダ ースラーン 38 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB01 BB02 CC95 DD28 DD76 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC41 GA02 GA04 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA33 ZA34 ZA39 ZA59 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZC20

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ１とＲ２は、両方とも水素であるか、または一緒になって付加結合を
    形成し、 Ａは、Ｓ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）またはＳ（Ｏ）２（スルホン）で
    あり、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ） 【化２】 （式中、 Ｒ３はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
    的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ４はハロゲン、１〜８Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７
    Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
    れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ５はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜５Ｃ−シクロアルコキシ、３〜５
    Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
    れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ６は１〜４Ｃ−アルキルであり、かつ Ｒ７は水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか もしくはＲ６とＲ７は一緒になって、および前記Ｒ６とＲ７が結合している２個
    の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合した、場合により酸素原子または硫黄原
    子により中断されている５−、６−または７−員環の炭化水素環を形成する） のベンゼン誘導体である］ の化合物およびこれらの化合物の塩、但し、ＡがＳ（硫黄）であり、かつＡｒが
    式（ａ）のベンゼン誘導体であり、Ｒ３とＲ４の両方がハロゲン以外の式Ｉの化
    合物を除く。
  2. 【請求項２】 Ｒ１とＲ２は、両方とも水素であるか、または一緒になって
    付加結合を形成し、 Ａは、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）またはＳ（Ｏ）２（スルホン）であり、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ） 【化３】 （式中、 Ｒ３はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
    的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ４はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜５Ｃ−シクロアルコキシ、３〜５
    Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
    れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ５はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
    的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ６は１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｒ７は水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか もしくはＲ６とＲ７は一緒になって、および前記Ｒ６とＲ７が結合している２個
    の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、
    テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピラン環を形成する）のベンゼン誘導体
    である、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ１とＲ２は、一緒になって付加結合を形成し、 Ａは、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）またはＳ（Ｏ）２（スルホン）であり、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ） 【化４】 （式中、 Ｒ３はメトキシまたはエトキシであり、 Ｒ４は塩素、メトキシ、エトキシまたはシクロペンチルオキシであり、 Ｒ５はメトキシであり、 Ｒ６はメチルであり、 Ｒ７は水素であるか もしくはＲ６とＲ７は一緒になって、および前記Ｒ６とＲ７が結合している２個
    の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合したシクロペンタンまたはシクロヘキサ
    ン環を形成する）のベンゼン誘導体である、請求項１に記載の式Ｉの化合物およ
    びこれらの化合物の塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ１とＲ２は、一緒になって付加結合を形成し、 Ａは、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）またはＳ（Ｏ）２（スルホン）であり、 Ａｒは、式（ａ） 【化５】 （式中、 Ｒ３はメトキシであり、 Ｒ４はメトキシである）のベンゼン誘導体である、請求項１に記載の式Ｉの化合
    物およびこれらの化合物の塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ１とＲ２は、両方とも水素であるか、または一緒になって
    付加結合を形成し、 Ａは、Ｓ（硫黄）であり、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ） 【化６】 （式中、 Ｒ３は１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
    れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ４はハロゲンであり、 Ｒ５はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
    的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ６は１〜４Ｃ−アルキルであり、かつ Ｒ７は水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか もしくはＲ６とＲ７は一緒になって、および前記Ｒ６とＲ７が結合している２個
    の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、
    テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピラン環を形成する）のベンゼン誘導体
    である、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ１とＲ２は、両方とも水素であるか、または一緒になって
    付加結合を形成し、 Ａは、Ｓ（硫黄）であり、 Ａｒは、式（ｂ） 【化７】 （式中、 Ｒ５はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
    的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ６は１〜４Ｃ−アルキルであり、かつ Ｒ７は水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか もしくはＲ６とＲ７は一緒になって、および前記Ｒ６とＲ７が結合している２個
    の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、
    テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピラン環を形成する）のベンゼン誘導体
    である、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ１とＲ２は、一緒になって付加結合を形成し、 Ａは、Ｓ（硫黄）であり、 Ａｒは、式（ｂ） 【化８】 （式中、 Ｒ５はメトキシであり、 Ｒ６はメチルであり、かつ Ｒ７は水素である）のベンゼン誘導体である、請求項１に記載の式Ｉの化合物お
    よびこれらの化合物の塩。
  8. 【請求項８】 ４ａおよび８ａ位の水素原子はシス配置である、請求項１、
    ２、３、４、５、６または７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  9. 【請求項９】 絶対配置（チャン、インゴルドおよびプレローグの法則によ
    る）が４ａ位ではＳであり、８ａ位ではＲである、請求項１、２、３、４、５、
    ６または７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  10. 【請求項１０】 一般的な製剤学的助剤および／または担体と一緒に請求項
    １に記載の１種以上の式Ｉの化合物を含有する医薬。
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