JP4778449B2 - Pde4インヒビターとしての2−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−2h−ピリダジン−3−オン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規のピリダジノン誘導体に関する。
国際特許出願WO98/31674号(=USP6,103,718号)、WO99/31071号、WO99/31090号、WO99/47505号(=USP6,255,303号)、WO01/19818号、WO01/30766号、WO01/30777号、WO01/94319号、WO02/064584号、WO02/085885号及びWO02/085906号は、PDE4阻害特性を有するフタラジノン誘導体を開示している。国際特許出願WO03/032993号、欧州特許出願EP539806号、EP618201号、EP723962号、EP738715号、EP763534号及びドイツ国特許出願DE19604388号において、アリールアルキル−ジアジノン及びチアジアジノン誘導体はPDE4インヒビターとして記載されている。国際特許出願WO93/07146号(=USP5,716,954号)は、PDE阻害活性を有するベンゾ及びピリドピリダジノン及びピリダジンチオン化合物を開示している。
目下、以下に非常に詳細に説明するピリダジノン誘導体が意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
R1は、C1〜C4−アルキルであり、かつ
R2は、C1〜C4−アルキルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、C1〜C4−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R5は、C1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R6は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R7は、C1〜C4−アルキルであり、かつ
R8は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R7及びR8は、一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含んで、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員もしくは7員の炭化水素環を形成し、
R9は、−C(O)R10、−S(O)2−R14、−(CH2)n−C(O)−R18又は−C(O)−(CH2)m−R21であり、
R10は、C1〜C4−アルキル、−R(R11)R12、フェニル又は、R13により置換されたフェニルであり、
R11は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R12は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであるか、又は
R11及びR12は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、チオモルホリン−1−オキシド−4−イル環又はチオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル環を形成し、
R13は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はC1〜C4−アルキルカルボニルオキシであり、
R14は、C1〜C4−アルキル、−N(R15)R16、フェニル又は、R17により置換されたフェニルであり、
R15は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R16は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであるか、又は
R15及びR16は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、チオモルホリン−1−オキシド−4−イル環又はチオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル環を形成し、
R17は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はC1〜C4−アルキルカルボニルオキシであり、
R18は、−N(R19)R20であり、
R19は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R20は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであるか、又は
R19及びR20は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、チオモルホリン−1−オキシド−4−イル環又はチオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル環を形成し、
R21は、−N(R22)R23であり、
R22は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R23は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであるか、又は
R22及びR23は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、チオモルホリン−1−オキシド−4−イル環、チオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル環、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環、モルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環、4,4−ジメチル−ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環又は1−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン−3−イル環又はイソインドール−1,3−ジオン−2−イル環系を形成し、
nは、1〜4の整数であり、
mは、1〜4の整数である]で示される化合物並びにこれらの化合物の塩に関する。
R1は、C1〜C4−アルキルであり、
R2は、C1〜C4−アルキルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、C1〜C2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシであり、
R5は、C1〜C2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシであり、
R6は、C1〜C2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であるか、又は
R7及びR8は、一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環又はテトラヒドロピラン環を形成し、
R9は、−C(O)−R10、−S(O)2−R14、−(CH2)n−C(O)−R18又は−C(O)−(CH2)m−R21であり、
R10は、フェニル又は、R13により置換されたフェニルであり、
R13は、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R14は、−N(R15)R16、フェニル又は、R17により置換されたフェニルであり、
R15は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R17は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R18は、−N(R19)R20であり、
R19は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R20は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R19及びR20は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環又は4−チオモルホリニル環を形成し、
R21は、−N(R22)R23であり、
R22は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R23は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R22及びR23は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環、モルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環、4,4−ジメチル−ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環又は1−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン−3−イル環又はイソインドール−1,3−ジオン−2−イル環系を形成し、
nは、1〜4の整数であり、
mは、1〜4の整数である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、メチル又はエチルであり、
R2は、メチル又はエチルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R5は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R6は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であるか、又は
R7及びR8は、一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環又はテトラヒドロピラン環を形成し、
R9は、−C(O)−R10であり、
R10は、フェニル又は、R13により置換されたフェニルであり、
R13は、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、メチル又はエチルであり、
R2は、メチル又はエチルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R5は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R6は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であるか、又は
R7及びR8は、一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環又はテトラヒドロピラン環を形成し、
R9は、−S(O)2−R14であり、
R14は、−N(R15)R16、フェニル又は、R17により置換されたフェニルであり、
R15は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R17は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、メチル又はエチルであり、
R2は、メチル又はエチルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R5は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R6は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であるか、又は
R7及びR8は、一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環又はテトラヒドロピラン環を形成し、
R9は、−(CH2)n−C(O)−R18であり、
R18は、−N(R19)R20であり、
R19は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R20は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R19及びR20は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環又は4−チオモルホリニル環を形成し、
nは、1又は2である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、メチル又はエチルであり、
R2は、メチル又はエチルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R5は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R6は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であるか、又は
R7及びR8は、一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環又はテトラヒドロピラン環を形成し、
R9は、−C(O)−(CH2)m−R21であり、
R21は、−N(R22)R23であり、
R22は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R23は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R22及びR23は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−メチル−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環、モルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環、4,4−ジメチル−ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環又は1−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン−3−イル環又はイソインドール−1,3−ジオン−2−イル環系を形成し、
mは、1である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、メチル又はエチルであり、
R2は、メチル又はエチルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、メトキシ又はエトキシであり、
R5は、メトキシ又はエトキシであり、
R6は、メトキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であり、
R9は、−C(O)−R10であり、
R10は、フェニル又は、R13により置換されたフェニルであり、
R13は、メトキシである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、メチル又はエチルであり、
R2は、メチル又はエチルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、メトキシ又はエトキシであり、
R5は、メトキシ又はエトキシであり、
R6は、メトキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であり、
R9は、−S(O)2−R14であり、
R14は、−N(R15)R16、フェニル又は、R17により置換されたフェニルであり、
R15は、メチルであり、
R16は、メチルであり、
R17は、シアノ、メチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、メチル又はエチルであり、
R2は、メチル又はエチルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、メトキシ又はエトキシであり、
R5は、メトキシ又はエトキシであり、
R6は、メトキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であり、
R9は、−(CH2)n−C(O)−R18であり、
R18は、−N(R19)R20であり、
R19は、水素であり、
R20は、水素であるか、又は
R19及びR20は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、4−モルホリニル環を形成し、
nは、1又は2である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、メチル又はエチルであり、
R2は、メチル又はエチルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、メトキシ又はエトキシであり、
R5は、メトキシ又はエトキシであり、
R6は、メトキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であり、
R9は、−C(O)−(CH2)m−R21であり、
R21は、−N(R22)R23であるか、又は
R22及びR23は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−メチル−ピペラジン−4−イル環、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環又はモルホリン−3,5−ジオン−4−イル環又はイソインドール−1,3−ジオン−2−イル環系であり、
mは、1である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、C1〜C4−アルキルであり、かつ
R2は、C1〜C4−アルキルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、C1〜C4−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R5は、C1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R6は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R7は、C1〜C4−アルキルであり、かつ
R8は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R7及びR8は、一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含んで、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成し、
R9は、−C(O)R10、−S(O)2−R14、−(CH2)n−C(O)−R18又は−C(O)−(CH2)m−R21であり、
R10は、C1〜C4−アルキル、−N(R11)R12、フェニル又は、R13により置換されたフェニルであり、
R11は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R12は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであるか、又は
R11及びR12は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、チオモルホリン−1−オキシド−4−イル環又はチオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル環を形成し、
R13は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はC1〜C4−アルキルカルボニルオキシであり、
R14は、C1〜C4−アルキル、−N(R15)R16、フェニル又は、R17により置換されたフェニルであり、
R15は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R16は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであるか、又は
R15及びR16は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、チオモルホリン−1−オキシド−4−イル環又はチオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル環を形成し、
R17は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はC1〜C4−アルキルカルボニルオキシであり、
R18は、−N(R19)R20であり、
R19は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R20は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであるか、又は
R19及びR20は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、チオモルホリン−1−オキシド−4−イル環又はチオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル環を形成し、
R21は、−N(R22)R23であり、
R22は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R23は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであるか、又は
R22及びR23は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、チオモルホリン−1−オキシド−4−イル環、チオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル環又はピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環を形成し、
nは、1〜4の整数であり、
mは、1〜4の整数である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、C1〜C4−アルキルであり、
R2は、C1〜C4−アルキルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、C1〜C2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシであり、
R5は、C1〜C4−アルコキシであり、
R6は、C1〜C2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であるか、又は
R7及びR8は、一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環又はテトラヒドロピラン環を形成し、
R9は、−S(O)2−R14、−(CH2)n−C(O)−R18又は−C(O)−(CH2)m−R21であり、
R14は、フェニル又は、R17により置換されたフェニルであり、
R17は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R18は、−N(R19)R20であり、
R19は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R20は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R19及びR20は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環又は4−チオモルホリニル環を形成し、
R21は、−N(R22)R23であり、
R22は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R23は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R22及びR23は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環又はピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環を形成し、
nは、1〜4の整数であり、
mは、1〜4の整数である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、メチルであり、
R2は、メチルであり、
R3は、式(a)
R4は、メトキシ又はエトキシであり、
R5は、メトキシ又はエトキシであり、
R9は、−S(O)2−R14、−(CH2)n−C(O)−R18又は−C(O)−(CH2)m−R21であり、
R14は、2−シアノフェニルであり、
R18は、アミノ又は4−モルホリニルであり、
R21は、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イルであり、
nは、1又は2であり、
mは、1である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
a)式3aで示され、その式中、R4、R5及びZが前記の意味を有する化合物を、低温(有利には−60〜−100℃)で、好適な不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で、有利には不活性ガス雰囲気下でリチウム/ハロゲン交換反応させることによって活性化させ、引き続きリチオ化された化合物と3,3−ジ−(C1〜C4−アルキル)−ジヒドロ−フラン−2,5−ジオンとを反応させることによるか、又は
b)式3aで示され、その式中、R4、R5及びZが前記の意味を有する化合物を、好適な不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で、式3aで示され、その式中、ZがMgCl、MgBr又はMgIを表す相応のグリニャール化合物に転化させ、引き続き該グリニャール化合物と3,3−ジ−(C1〜C4−アルキル)−ジヒドロ−フラン−2,5−ジオンとを反応させることにより
実施される。
最終生成物
1. 2−{4−[3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−ピペリジン−1−スルホニル}−ベンゾニトリル
5ミリモルの中間物質A2、7ミリモルの2−シアノベンゼンスルホニルクロリド及び10ミリモルのトリエチルアミンを50mlのジクロロメタン中に入れた混合物を室温で1時間撹拌する。有機層を水性炭酸ナトリウムで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。表題化合物が酢酸エチルから結晶化する。融点190〜192℃。
5ミリモルの中間物質A2及び8ミリモルの1−モルホリン−4−イル−プロペノンを50mlのメタノール中に溶かした溶液を室温で20時間撹拌する。残留物を蒸発させた後に、酢酸エチル中に溶解させ、そして濾過する。塩酸をジエチルエーテル中に溶かした飽和溶液を添加し、そして得られた沈殿物を濾取し、そして乾燥させる。融点211〜213℃。
5ミリモルの中間物質A2、15ミリモルの炭酸カリウム及び7ミリモルのクロロアセトアミドを10mlのジメチルホルムアミド中に入れた混合物を室温で72時間撹拌する。溶剤を蒸発させ、そして残留物を水性炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分ける。有機層をMgSO4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。生成物を、クロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール/10:1)によって精製し、そして酢酸エチルから結晶化させる。融点180〜182℃。
10ミリモルのクロロアセチルクロリドを20mlのジクロロメタン中に溶解させ、これを、5ミリモルの中間物質A2及び20ミリモルのトリエチルアミンを50mlのジクロロメタン中に溶かした溶液に、0℃で緩慢に添加する。完全に添加した後に、該混合物を更に30分間撹拌し、その後に50mlの水を添加し、撹拌を更に30分間継続させる。ジクロロメタン溶液を分離し、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。残留物を、酢酸エチル中に溶解させ、シリカゲル上で濾過し、その後に溶剤を蒸発させる。残留物を、20mlのジメチルホルムアミド及び10ミリモルのスクシンイミド中に溶解させ、そして10ミリモルの炭酸カリウムを添加し、そして得られた混合物を70℃で2時間加熱する。室温に冷却した後に、該混合物を100mlの酢酸エチルで希釈し、そして濾過する。溶剤を蒸発させた後に、残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール/5:1で溶出)によって精製する。酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物が得られる。融点177〜179℃。
表題化合物は、実施例1に記載されるのと同様にして、中間物質A2及び2−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて製造する。融点132〜133℃。
表題化合物は、実施例1に記載されるのと同様にして、中間物質A2及び4−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて製造する。融点161〜163℃。
表題化合物は、実施例1に記載されるのと同様にして、中間物質A2及び2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて製造する。融点143〜144℃。
表題化合物は、実施例1に記載されるのと同様にして、中間物質A2及び2−メトキシ−ベンゾイルクロリドを用いて製造する。融点157〜159℃。
表題化合物は、実施例1に記載されるのと同様にして、中間物質A2及び3−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて製造する。融点158〜160℃。
表題化合物は、実施例1に記載されるのと同様にして、中間物質A2及び4−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて製造する。融点161〜164℃。
表題化合物は、実施例1に記載されるのと同様にして、中間物質A2及び3−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて製造する。融点150〜152℃。
表題化合物は、実施例1に記載されるのと同様にして、中間物質A2及びジメチルスルファモイルクロリドを用いて製造する。融点172〜174℃。
表題化合物は、実施例3に記載されるのと同様にして、中間物質A4及び2−クロロアセトアミドを用いて製造する。融点215〜216℃。
表題化合物は、実施例1に記載されるのと同様にして、中間物質A6及びベンゾイルクロリドを用いて製造する。融点160〜61℃。
表題化合物は、実施例3に記載されるのと同様にして、中間物質A6及び2−クロロアセトアミドを用いて製造する。融点69〜74℃。
表題化合物は、実施例1に記載されるのと同様にして、中間物質A6及び2−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて製造する。融点156〜157℃。
表題化合物は、実施例4に記載されるのと同様にして、中間物質A2及びモルホリン−3,5−ジオンを用いて製造する。融点210〜211℃。
表題化合物は、実施例1に記載されるのと同様にして、中間物質A6及び2−メトキシベンゾイルクロリドを用いて製造する。融点160〜162℃。
表題化合物は、実施例4に記載されるのと同様にして、中間物質A4及びN−メチルピペラジンを用いて製造する。融点121〜123℃。
表題化合物は、実施例4に記載されるのと同様にして、中間物質A6及びピロリジン−2,5−ジオンを用いて製造する。融点240〜241℃。
表題化合物は、実施例4に記載されるのと同様にして、中間物質A2及びフタルイミドを用いて製造する。融点193〜194℃。
A1. 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸
乾燥窒素雰囲気下に、43.4gの3,4−ジメトキシブロモベンゼン及び6.1gのマグネシウムから200mlのテトラヒドロフラン中で製造されたグリニャール溶液を、20.5gの3,3−ジメチル−ジヒドロフラン−2,5−ジオンを200mlのテトラヒドロフラン中に氷浴中で冷却して溶かした溶液に滴加する。反応混合物を更に1時間室温で撹拌する。100mlの20%の塩化アンモニウム溶液を添加し、そして水層を75mlの酢酸エチルで2回抽出する。合した有機層を100mlの半飽和ブラインで2回洗浄し、そして1Mの水酸化ナトリウム溶液100mlで3回抽出する。水層を75mlの酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸で酸性化させ、そして100mlのジクロロメタンで3回抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮する。油状の残留物が、酢酸エチル/石油エーテル(60〜80℃)から結晶化される。融点114〜116℃。
50ミリモルの中間物質A1、50ミリモルの4−ヒドラジノピペリジン二塩酸塩及び15mlのトリエチルアミンを100mlのn−プロパノール中に入れた混合物を還流下で48時間加熱する。溶剤を蒸発させ、そして残留物を1Mの水酸化ナトリウム溶液100ml中に懸濁する。この懸濁液を50mlのジクロロメタンで3回抽出する。合した有機層を1Mの水酸化ナトリウム溶液50mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮させる。ジエチルエーテルから結晶化させることにより、表題化合物が得られる。融点126〜128℃。
表題化合物を、中間物質A1について記載されるようにして、4−ブロモ−7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフランを用いて製造する。ジエチルエーテルから結晶化させる。融点159〜160℃。
表題化合物を、中間物質A2について記載されるようにして、中間物質A3及びピペリジン−4−イル−ヒドラジン二塩酸塩を用いて製造する。融点>300℃。
表題化合物を、中間物質A1について記載されるようにして、3,3−ジエチル−ジヒドロフラン−2,5−ジオンを用いて製造する。融点106〜109℃。
表題化合物を、中間物質A2について記載されるようにして、中間物質A5及びピペリジン−4−イル−ヒドラジン二塩酸塩を用いて製造する。融点137〜138℃。
本発明による化合物は、産業上の利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)インヒビター(特に4型)として、これらは一方で気管支治療薬(拡張拡張を原因とするが、その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため)として、そしてその血管拡張作用のため勃起不全の解除のために適しているが、他方では、特に疾患、特に例えば気道(喘息予防)、皮膚、腸管、眼、CNS及び関節の炎症状態の治療のために適当であり、これらはメディエーター、例えばヒスタミン、PAF(血小板活性因子)、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子(TNF)又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。本願明細書では、本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収(高い生物学的利用能)、広い治療範囲及び重篤な副作用の不在によって特徴付けられる。
セカンドメッセンジャーのサイクリックAMP(cAMP)は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。PDE4補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され(H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiestarase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996)、かつその阻害は細胞内cAMP濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす(JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000)。
PDE4B2(GB番号M97515)はM.Conti教授(スタンフォード大学、米国)の寄贈である。元のプラスミド(pCMV5)からプライマーRb9(5′−GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG−3′)及びRb10(5′−AGAGGGGGATTATGTATCCAC−3′)を用いるPCRを介して増幅させ、そしてpCR−Bacベクター(インビトロジェン、フローニンゲン、NL)中にクローニングした。
Claims (20)
- 式1
R1は、C1〜C4−アルキルであり、かつ
R2は、C1〜C4−アルキルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、C1〜C4−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R5は、C1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R6は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R7は、C1〜C4−アルキルであり、かつ
R8は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R7及びR8は、一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含んで、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成し、
R9は、−C(O)R10、−S(O)2−R14、−(CH2)n−C(O)−R18又は−C(O)−(CH2)m−R21であり、
R10は、C1〜C4−アルキル、−N(R11)R12、フェニル又は、R13により置換されたフェニルであり、
R11は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R12は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであるか、又は
R11及びR12は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、チオモルホリン−1−オキシド−4−イル環又はチオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル環を形成し、
R13は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はC1〜C4−アルキルカルボニルオキシであり、
R14は、C1〜C4−アルキル、−N(R15)R16、フェニル又は、R17により置換されたフェニルであり、
R15は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R16は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであるか、又は
R15及びR16は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、チオモルホリン−1−オキシド−4−イル環又はチオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル環を形成し、
R17は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はC1〜C4−アルキルカルボニルオキシであり、
R18は、−N(R19)R20であり、
R19は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R20は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであるか、又は
R19及びR20は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、チオモルホリン−1−オキシド−4−イル環又はチオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル環を形成し、
R21は、−N(R22)R23であり、
R22は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R23は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであるか、又は
R22及びR23は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、チオモルホリン−1−オキシド−4−イル環、チオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル環、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環、モルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環、4,4−ジメチル−ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環又は1−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン−3−イル環又はイソインドール−1,3−ジオン−2−イル環系を形成し、
nは、1〜4の整数であり、
mは、1〜4の整数である]で示される化合物又はこの化合物の塩。 - 式1で示され、その式中、
R1は、C1〜C4−アルキルであり、
R2は、C1〜C4−アルキルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、C1〜C2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシであり、
R5は、C1〜C2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシであり、
R6は、C1〜C2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であるか、又は
R7及びR8は、一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環又はテトラヒドロピラン環を形成し、
R9は、−C(O)−R10、−S(O)2−R14、−(CH2)n−C(O)−R18又は−C(O)−(CH2)m−R21であり、
R10は、フェニル又は、R13により置換されたフェニルであり、
R13は、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R14は、−N(R15)R16、フェニル又は、R17により置換されたフェニルであり、
R15は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R17は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R18は、−N(R19)R20であり、
R19は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R20は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R19及びR20は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環又は4−チオモルホリニル環を形成し、
R21は、−N(R22)R23であり、
R22は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R23は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R22及びR23は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環、モルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環、4,4−ジメチル−ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環又は1−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン−3−イル環又はイソインドール−1,3−ジオン−2−イル環系を形成し、
nは、1〜4の整数であり、
mは、1〜4の整数である、請求項1記載の化合物又はこの化合物の塩。 - 式1で示され、その式中、
R1は、メチル又はエチルであり、
R2は、メチル又はエチルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R5は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R6は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であるか、又は
R7及びR8は、一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環又はテトラヒドロピラン環を形成し、
R9は、−C(O)−R10であり、
R10は、フェニル又は、R13により置換されたフェニルであり、
R13は、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシである、請求項1記載の化合物又はこの化合物の塩。 - 式1で示され、その式中、
R1は、メチル又はエチルであり、
R2は、メチル又はエチルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R5は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R6は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であるか、又は
R7及びR8は、一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環又はテトラヒドロピラン環を形成し、
R9は、−S(O)2−R14であり、
R14は、−N(R15)R16、フェニル又は、R17により置換されたフェニルであり、
R15は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R17は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシである、請求項1記載の化合物又はこの化合物の塩。 - 式1で示され、その式中、
R1は、メチル又はエチルであり、
R2は、メチル又はエチルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R5は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R6は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であるか、又は
R7及びR8は、一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環又はテトラヒドロピラン環を形成し、
R9は、−(CH2)n−C(O)−R18であり、
R18は、−N(R19)R20であり、
R19は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R20は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R19及びR20は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環又は4−チオモルホリニル環を形成し、
nは、1又は2である、請求項1記載の化合物又はこの化合物の塩。 - 式1で示され、その式中、
R1は、メチル又はエチルであり、
R2は、メチル又はエチルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R5は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R6は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であるか、又は
R7及びR8は、一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環又はテトラヒドロピラン環を形成し、
R9は、−C(O)−(CH2)m−R21であり、
R21は、−N(R22)R23であり、
R22は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R23は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R22及びR23は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−メチル−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環、モルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環、4,4−ジメチル−ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環又は1−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン−3−イル環又はイソインドール−1,3−ジオン−2−イル環系を形成し、
mは、1である、請求項1記載の化合物又はこの化合物の塩。 - 式1で示され、その式中、
R1は、メチル又はエチルであり、
R2は、メチル又はエチルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、メトキシ又はエトキシであり、
R5は、メトキシ又はエトキシであり、
R6は、メトキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であり、
R9は、−(CH2)n−C(O)−R18であり、
R18は、−N(R19)R20であり、
R19は、水素であり、
R20は、水素であるか、又は
R19及びR20は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、4−モルホリニル環を形成し、
nは、1又は2である、請求項1記載の化合物又はこの化合物の塩。 - 式1で示され、その式中、
R1は、メチル又はエチルであり、
R2は、メチル又はエチルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、メトキシ又はエトキシであり、
R5は、メトキシ又はエトキシであり、
R6は、メトキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であり、
R9は、−C(O)−(CH2)m−R21であり、
R21は、−N(R22)R23であるか、又は
R22及びR23は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−メチル−ピペラジン−4−イル環、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環又はモルホリン−3,5−ジオン−4−イル環又はイソインドール−1,3−ジオン−2−イル環系であり、
mは、1である、請求項1記載の化合物又はこの化合物の塩。 - 式1で示され、その式中、
R1は、C1〜C4−アルキルであり、かつ
R2は、C1〜C4−アルキルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、C1〜C4−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R5は、C1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R6は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R7は、C1〜C4−アルキルであり、かつ
R8は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R7及びR8は、一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含んで、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成し、
R9は、−C(O)R10、−S(O)2−R14、−(CH2)n−C(O)−R18又は−C(O)−(CH2)m−R21であり、
R10は、C1〜C4−アルキル、−N(R11)R12、フェニル又は、R13により置換されたフェニルであり、
R11は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R12は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであるか、又は
R11及びR12は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、チオモルホリン−1−オキシド−4−イル環又はチオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル環を形成し、
R13は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はC1〜C4−アルキルカルボニルオキシであり、
R14は、C1〜C4−アルキル、−N(R15)R16、フェニル又は、R17により置換されたフェニルであり、
R15は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R16は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであるか、又は
R15及びR16は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、チオモルホリン−1−オキシド−4−イル環又はチオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル環を形成し、
R17は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はC1〜C4−アルキルカルボニルオキシであり、
R18は、−N(R19)R20であり、
R19は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R20は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであるか、又は
R19及びR20は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、チオモルホリン−1−オキシド−4−イル環又はチオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル環を形成し、
R21は、−N(R22)R23であり、
R22は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R23は、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであるか、又は
R22及びR23は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環、チオモルホリン−1−オキシド−4−イル環、チオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル環又はピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環を形成し、
nは、1〜4の整数であり、
mは、1〜4の整数である、請求項1記載の化合物又はこの化合物の塩。 - 式1で示され、その式中、
R1は、C1〜C4−アルキルであり、
R2は、C1〜C4−アルキルであり、
R3は、式(a)又は(b)
R4は、C1〜C2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシであり、
R5は、C1〜C4−アルコキシであり、
R6は、C1〜C2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であるか、又は
R7及びR8は、一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環又はテトラヒドロピラン環を形成し、
R9は、−S(O)2−R14、−(CH2)n−C(O)−R18又は−C(O)−(CH2)m−R21であり、
R14は、フェニル又は、R17により置換されたフェニルであり、
R17は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R18は、−N(R19)R20であり、
R19は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R20は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R19及びR20は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環又は4−チオモルホリニル環を形成し、
R21は、−N(R22)R23であり、
R22は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R23は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R22及びR23は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ピペラジニル環、1−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−4−イル環、1−ヘキサヒドロアゼピニル環、4−モルホリニル環、4−チオモルホリニル環又はピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環を形成し、
nは、1〜4の整数であり、
mは、1〜4の整数である、請求項1記載の化合物又はこの化合物の塩。 - 2−{4−[3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−ピペリジン−1−スルホニル}−ベンゾニトリル、
6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン、
2−[4−(3−{3,4−ジメトキシフェニル}−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−アセトアミド、
1−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピロリジン−2,5−ジオン、
6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(トルエン−2−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン、
4−{4−[3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−ピペリジン−1−スルホニル}−ベンゾニトリル、
6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン、
6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−{1−[1−(2−メトキシ−フェニル)−メタノイル]−ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン、
3−{4−[3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−ピペリジン−1−スルホニル}−ベンゾニトリル、
6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン、
6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(トルエン−3−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン、
4−[3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−ピペリジン−1−スルホン酸ジメチルアミド、
2−{4−[3−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド、
6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4,4−ジエチル−2−[1−(1−フェニル−メタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン、
2−{4−[3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5,5−ジエチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド、
2−{4−[3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5,5−ジエチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4−ピリダジン−1−イル]−ピペリジン−1−スルホニル}−ベンゾニトリル、
4−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−モルホリン−3,5−ジオン、
6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4,4−ジエチル−2−{1−[1−(2−メトキシ−フェニル)−メタノイル]−ピペリジン−4−イル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン、
6−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−{1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノイル]−ピペリジン−4−イル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン、
1−(2−{4−[3−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピロリジン−2,5−ジオン、
2−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピリダジン−1−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−イソインドール−1,3−ジオン、
から選択される、請求項1記載の式1の化合物又はこれらの化合物の1つの塩。 - 請求項1から14までのいずれか1項記載の式1の1種以上の化合物又はその塩と一緒に通常の医薬品助剤及び/又は賦形剤を含有する、PDE4に媒介される疾患の治療用の医薬品組成物。
- PDE4に媒介される疾患が、気道疾患である、請求項15記載の医薬組成物。
- 気道疾患が、気管支喘息、COPD又はアレルギー性鼻炎である、請求項16記載の医薬組成物。
- PDE4に媒介される疾患が、リウマチ様関節炎である、請求項15記載の医薬組成物。
- PDE4に媒介される疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項15記載の医薬組成物。
- PDE4に媒介される疾患が、乾癬又はアトピー性湿疹である、請求項15記載の医薬組成物。
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