JP3245165B2 - ピリドピリダジノンおよびピリダジンチオン化合物 - Google Patents

ピリドピリダジノンおよびピリダジンチオン化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、抗炎症剤、抗喘息剤、免疫抑制剤、抗同種
移植片拒絶反応剤、抗移植片対宿主疾患剤、抗自己免疫
剤または鎮痛剤として有用なピリドピリダジノンおよび
ピリダジンチオン、それらの中間体、それらの調製法お
よび本発明の化合物を用いる医薬組成物に関する。
背景情報 環状3',5'−アデノシンモノホスフェート（cAMP）
は、哺乳類における細胞分化、内分泌機能および免疫応
答などの様々な細胞機能および生理学的機能を調節する
ものである。cAMP濃度はcAMPを酵素的に低減するホスホ
ジエステラーゼと呼ばれる酵素類により、部分的に制御
される。ホスホジエステラーゼには、それらの機能に従
って類別される５つのファミリーがある。例えば、ホス
ホジエステラーゼIII（PDE III）は、ヒト血小板細胞か
ら単離されたもので、血小板凝集を調節する。他の型の
ホスホジエステラーゼ（PDE IV）は、様々な細胞中に見
い出されるが、ヒト白血球中での形が主要である。この
酵素は、免疫応答および炎症に関連する白血球活性化お
よび白血球機能を調節する。これらのホスホジエステラ
ーゼはいずれも、各細胞中の細胞cAMP濃度を調節するこ
とにより、その制御を実行する。従って、ホスホジエス
テラーゼの阻害は、cAMPにより制御される細胞機能およ
び身体機能の調節方法を与えるものである。
非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤である化合物が
知られており、即ち、これらの化合物は、全ての型また
は多数の型のホスホジエステラーゼを阻害する。［ビー
ボ、J.A.およびD.H.リーフサイダー、トレンズ・イン・
ファーマコロジカル・サイエンス、11巻、150−155頁
（1990年）；およびニコルソン、C.D.、R.A.J.チャリス
およびM.シャヒド、トレンズ・イン・ファーマコロジカ
ル・サイエンス、12巻、19−27頁（1991年）参照。］ 非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤は、大きな副作
用があるため、その価値は制限さている。cAMPは身体全
体の非常に多くの機能に関連しているため、非特異的ホ
スホジエステラーゼ阻害剤は、cAMPにより調節される全
ての機能を変化させる潜在性を有している。
驚くべきことに、ある種のベンゾおよびピリドピリダ
ジノンが、ホスホジエステラーゼIV（PDE IV）の強力な
選択的阻害剤であることが見い出された。これらの化合
物は、白血球活性化または白血球機能が関連しているよ
うなPDE IV機能がその役割を果す、幾つかの異常の処置
に使用するには非常に適切である。これらの化合物は、
特に抗炎症剤、抗喘息剤、免疫抑制剤、抗同種移植片拒
絶反応剤、抗移植片対宿主疾患剤または抗自己免疫剤と
して使用するには特別に非常に適切である。
発明の要約 本発明の一態様は、ピリドピリダジノンおよびピリダ
ジンチオン、即ち、式I: 式中： ＸおよびＹは、両方が同じでないことを条件として、
炭素または窒素であり、Ｚは酸素または硫黄であり； R1は、シクロアルキル；シクロアルキル低級アルキ
ル；であるか、所望により、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルコキシカルボニル、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、メチルチオ、ハロゲン、シアノ、フェニル、
ピリジル、チエニル、フルフリル、テトラヒドロフラニ
ル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリル、ピロリジ
ニル、ピロリドニル、チアゾリル、フェニルオキサゾリ
ルまたはイソオキサゾリル−オキサジアゾリルで置換さ
れている低級アルキルであり、ここで、これらの環系は
所望により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
ニトロまたはオキシから選択される１またはそれ以上の
置換基で置換されていることもある； R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素、低級ア
ルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロか
ら選択され； ただし、R1が低級アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルメチルまたはベンジルであるときは、R2、R5お
よびR6は水素であり、R4は水素または塩素であり、そし
てR3はシアノまたはニトロである； で示される化合物または医薬的に許容され得るその塩に
関する。
他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはそ
れらの医薬的に許容され得るエステルまたは塩の治療上
効果的量を含有し、医薬的に許容され得る賦形剤の少な
くとも１つと混合したものである、医薬組成物に関す
る。
更にもう１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合
物またはそれらの医薬的に許容され得るエステルまたは
塩の治療上効果的量を、抗炎症剤、抗喘息剤、免疫抑制
剤、抗同種移植片拒絶反応剤、抗移植片対宿主疾患剤、
抗自己免疫剤または鎮痛剤として、それらの処置が必要
な時に哺乳類に投与することにより使用する方法に関す
る。
本発明の更に別の態様では、ホスホジエステラーゼ
（PDE）IVの選択的阻害による上記症状または疾患の処
置に関する。
本発明の更に別の態様では、式Ｉの化合物およびそれ
らの医薬的に許容され得る塩またはエステルを作る前駆
体であり、式II: 式中： ＸおよびＹは、両方が同じでないことを条件として、
炭素または窒素であり； R2、R3、R5およびR6は、独立して、水素、低級アルキ
ル、ハロ、アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、
トリフルオロメチル、シアノおよびニトロから選択さ
れ； R4は水素、低級アルキル、ヨード、ブロモ、クロロ、
低級アルカノイル、またはニトロであり；そして、 R7は低級アルキルであり、ただし、Ｘが炭素であり、
Ｙが窒素であり、R7がメチルであるとき、R2、R3、R4、
R5およびR6はそれらの全てが水素ではない； で示される化合物、または医薬的に許容され得るその塩
に関する。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物およびそれらの医
薬的に許容され得る塩およびエステルを作る方法に関す
る。例えば、式Ｉ（Ｚが酸素であるもの）の化合物は、
式IIの化合物を適切に置換したヒドラジンと反応させる
ことにより作られる。または、式Ｉ（Ｚが酸素であるも
の）の化合物をケトンのところでチエーション（thiati
on）試薬、例えば、ロウソン試薬（Lawesson's Reagen
t）で処理して、対応する式Ｉの化合物でＺが硫黄であ
るものを得る。
本発明の他の態様は、式Ｉ（R1が水素であるもの）の
化合物を適切に置換したアルコールと反応させることに
より、式Ｉ（R1が低級アルキル、アリールまたは複素環
低級アルキレンであるもの）の化合物を作る方法に関す
る。
他の態様において、本発明は、抗炎症、抗喘息、免疫
抑制、抗同種移植片拒絶反応、抗移植片対宿主拒絶反
応、自己免疫疾患または鎮痛剤としてのその使用するこ
とにより、哺乳類におえる炎症、喘息、同種移植片拒絶
反応、移植片対宿主または自己免疫症状または疾患の処
置もしくは痛みに有用な組成物を与えるものであり、当
該組成物は、上記の式Ｉの化合物と医薬的に許容され得
る賦形剤の治療上効果的量を含んで成る。
詳細な説明 定義と一般的なパラメーター 以下の定義は、本発明の明細書の記載に用いた様々な
用語の意味と範囲を説明および定義するために記載する
ものである。
“アルキル”の用語は、１ないし24炭素原子の環状、
分枝状または直鎖状の一価アルキルラジカルに相当す
る。
“低級アルキル”の用語は、１ないし９炭素原子の環
状、置換環状、分枝状または直鎖状一価アルキルラジカ
ルに相当する。この用語は、更にメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、ｉ−
ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペ
ンチル、シクロペンチルメチル、ｎ−ヘキシル、シクロ
ヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチ
ル、ｎ−ヘプチル、シクロヘプチル、シクロヘプチルメ
チルまたはシクロヘプチルエチルなどのラジカルにより
例示されるものである。
“低級アルコキシ”の用語は、−Ｏ−R'基でR'が低級
アルキルであるものに相当する。
“カルボキシ”の用語は、−Ｃ（Ｏ）OH基に相当す
る。
“アルコキシカルボニル”の用語は、−Ｃ（Ｏ）OR基
でＲがアルキルであるものに相当する。
“アシルハライド”の用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｘ基でＸが
ハロであるものに相当する。
“カルバモイル”の用語は、−Ｃ（Ｏ）NR'R"基でR'
とR"が独立して水素または低級アルキルであるものに相
当する。
“アリール”の用語は、単環（例えば、フェニル）ま
たは二縮合環（例えば、ナフチル）を有する一価の不飽
和芳香族炭素環式ラジカルに相当するものであり、所望
により独立にヒドロキシ（フェノール）、低級アルキル
（トリエニルまたはベンジル）、低級アルコキシ、クロ
ロ、フルオロ、トリフルオロメチル、カルバモイル、ニ
トロおよび／またはシアノでモノ−、ジ−、テトラ−、
またはペンタ−置換されても良い。
“低級アルキレン”の用語は、メチレン、エチレン、
プロピレン、イソプロピレンおよびブチレンなどの１な
いし６炭素原子を含有する二ラジカル分枝状または非分
枝状飽和炭化水素に相当する。
“ヘテロアリール”の用語は、１ないし４、好ましく
は１ないし３の窒素、酸素または硫黄などの同一または
異なるヘテロ原子を含有する５または６員環に相当す
る。
典型的な例は：ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、チ
エニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、ピラゾリル、ピリドニルなどである。
“ハロ”の用語は、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨー
ドに相当する。
“複素環”の用語は、少なくとも１つのヘテロ原子
（窒素、酸素または硫黄など）またはそれらの組合せを
有する飽和、不飽和または芳香族一価モノ−またはポリ
−炭素環式ラジカルに相当するものであり、所望により
独立して、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、低級
アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルバモイ
ル、アシル、アシルハライド、アリール、ハロ、および
／またはシアノで置換されても良い。更に、この用語
は、複素環の原子が酸化されている例、例えば、Ｎ−オ
キシド、スルホキシド、スルホン、またはオキソを含む
ものでもある。例えば、１またはそれ以上の窒素または
硫黄原子を有する典型的な複素環は、ピロール、イミダ
ゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、
ピラジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピラゾリジン、
ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピリ
ドン、トリアゾール、オキサゾール、オキサジアゾー
ル、チアゾールなどである。
“複素環低級アルキレン”の用語は、複素環−Ｒ−基
で、複素環は上記定義したものであり、Ｒは上記定義し
た低級アルキレンを表しているものに相当する。典型的
な複素環低級アルキレン基は、例えば、４−ピリジルメ
チル、３−ピリジルエチル、２−ピリジルメチル、２−
ピリジルプロピル、３−チエニルメチル、または２−チ
エニルエチルである。
“Ｎ−オキシド”の用語は、窒素複素環で環中の窒素
原子が酸化されているものに相当し、例えば、４−ピリ
ジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル−Ｎ−オキシドまた
は２−ピリジル−Ｎ−オキシドである。
“エステル化試薬”の用語は、カルボキシ基と接触し
て、対応するアルコキシカルボニル基を形成する試薬
（例えば、ジアゾメタン、メタノール、ヨー化メチル、
ヨー化エチル、またはエタノール）に相当する。
“アルキル化試薬”の用語は、塩基の存在下で、アル
キル、アリールまたは複素環部分を窒素原子につなげる
ことが出来るハロ置換アルキル、アリールまたは複素環
化合物（例えば、ヨードエタン、２−ヨードプロパン、
ヨードブタン、ヨードペンタン、４−ピコリルクロリ
ド、３−ピロリルクロリドまたはベンジルブロミド）に
相当する。
式Ｉの化合物に関して詳細な説明で用いられている
“化合物”の用語は、“遊離塩基としての式Ｉの化合
物”などのように特に他の記載がされていない限り、そ
の化合物の医薬的に許容され得る塩、エステルおよびエ
ーテルに相当することを意図している。
“医薬的に許容され得る塩”の用語は、非有機または
有機酸または塩基から誘導されるいずれかの塩に相当す
る。“医薬的に許容され得るアニオン”の用語は、この
ような酸付加塩のアニオンに相当する。“医薬的に許容
され得るカチオン”の用語は、このような塩基付加塩の
カチオンに相当する、塩、アニオンおよび／またはカチ
オンとして、生物学的または他の点で望ましくないとさ
れないものが選択される。
アニオンは、塩酸、臭化水素酸、硫酸（硫酸塩および
重硫酸塩を与える）、硝酸、リン酸などの非有機酸、お
よび酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シ
クロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マ
レイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ
−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタ
レンスルホン酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、２
−ヒドロキシエタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トル
エンスルホン酸などの有機酸から誘導される。
カチオンは、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水
酸化リチウムなどで、好ましくは水酸化ナトリウムを含
むアルカリ土類水酸化物などの塩基から誘導される。
“医薬的に許容され得るエステル”と医薬的に許容さ
れ得るエーテル”の用語は、酸素または窒素が修飾、例
えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ基、式中Ｗはアダマンチル、ア
リール、アミノ、アルキリアミノ、ジアルキルアミノを
含む１ないし20炭素原子を含有するアルキル基、１ない
し20炭素原子を含有するアルコキシ基、−CH2−Ｏ−CH3
または−CH2−NH2であるものの付加によりアシル化され
ている式Ｉのこれらの化合物に相当する。本発明は、本
明細書に記載したようにエステルであり、同時に医薬的
に許容され得るそれらの酸付加塩であるこれらの式Ｉの
化合物を企図するものである。
“不活性有機溶媒”または“不活性溶媒”の用語は、
それらに関連して記載した反応条件下で不活性な溶媒に
相当する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン（“THF"）、ジメチルホルムア
ミド（“DMF"）、クロロホルム、塩化メチレン（または
ジクロロメタン）、ジエチルエーテル、ピリジンなどを
含んでいる］。反対に明記せずとも、本発明の反応にお
いて用いられた溶媒は不活性有機溶媒である。
本明細書で用いられるように、“自己免疫疾患”の用
語は、哺乳類の免疫系が哺乳類自身の組織に対する、ま
たは内因的に哺乳類に有害でない抗原性のものに対する
体液性または細胞性免疫応答を増大し、それにより該哺
乳類において組織損傷を生じる異常に相当する。このよ
うな異常の例には、それに限定されるものではないが、
全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチおよびＩ型糖尿病
がある。
本明細書で用いられるように、“同種移植片拒絶反
応”の用語は、同種の別の哺乳類から組織不適合組織移
植片を受けた後、哺乳類の免疫系により増大される体液
性または細胞性免疫応答で、それにより該哺乳類におい
て組織損傷が生じることに相当する。
本明細書で用いられるように、“移植片対宿主疾患”
の用語は、移植された移植組織、特に移植された骨髄組
織に由来し、宿主組織の方に向けられる免疫応答で、そ
れにより宿主において組織損傷を生じることに相当す
る。
本明細書で用いられるように、“処置”または“処置
する”の用語は、哺乳類における疾患の処置のいずれか
を意味するものであり、 （ｉ）症状または疾患を妨げること、即ち、疾患の臨床
徴候を避けること； （ii）症状または疾患を阻害すること、即ち、臨床徴候
の発達または進行を阻止すること； （iii）症状または疾患を和らげること、即ち、臨床徴
候の緩解を引き起こすことを含むものである。
本明細書で用いられるように、“治療上効果的量”の
用語は、式Ｉの化合物をこれを必要とする哺乳類に投与
する場合、抗炎症剤、抗喘息剤、免疫抑制剤、抗同種移
植片拒絶反応剤、抗移植片対宿主疾患剤、自己免疫疾患
または鎮痛剤として（上記で定義した）処置を達するに
充分な式Ｉの化合物の量に相当する。どの程度の量が
“治療上効果的量”であるかは、化合物、症状およびそ
の深刻さおよび処置される哺乳類に依存して変化するで
あろうが、当業者の知識および本開示に関する当分野に
おける通常の技術の１種により定型的に決定することも
ある。
本明細書で用いられるように、“q.s."の用語は、決
められた目的に達すること、例えば、溶液を所望の容量
（例えば、100ml）にするに充分な量を加えることを意
味する。
反対に明記せずとも、本明細書に記載した反応は、大
気圧で温度範囲約−100℃から約200℃にわたり、より好
ましくは、約10℃から約50℃、最も好ましくは、室温
（または“周囲温度”）、例えば約20℃で行う。
本明細書に記載した化合物および中間体の単離および
精製は、所望ならば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カ
ラムクロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフ
ィー（分取HPLC）、薄層クロマトグラフィーまたは厚層
クロマトグラフィー、またはこれらの方法の組み合わせ
る等、いずれか適切な分離または精製方法によりおこな
うことが出来る。適切な分離および単離方法の詳細な説
明については、以下の実施例を参照することが出来る。
しかしながら、他の同等の分離または単離方法も、もち
ろん使用しても良い。
ピリドピリダジノン環部分を含有する本発明の化合物
で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素であるもの（すなわ
ち、ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン化合物）
には、以下の番号付け法を用いて、該化合物を命名す
る。
幾つかの代表的な化合物を以下の例のように命名す
る。
式Ｉの化合物で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1
がピリジルメチル、R2、R3、R4、R5およびR6が水素であ
るものは６−（４−ピリジルメチル）−８−フェニル−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンと命名出来
る。
式Ｉの化合物で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1
がベンジル、R2、R3、R4、R5およびR6が水素であるもの
は６−ベンジル−８−フェニル−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オンと命名出来る。
式Ｉの化合物で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1
がベンジル、R3がニトロ、R2、R4、R5およびR6が水素で
あるものは６−ベンジル−８−（３−ニトロフェニル）
−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンと命名出来
る。
式Ｉの化合物で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1
がベンジル、R3がクロロ、R2、R4、R5およびR6が水素で
あるものは６−ベンジル−８−（３−クロロフェニル）
−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンと命名出来
る。
式Ｉの化合物で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1
がベンジル、R3がクロロ、R5がブロモ、R2、R4およびR6
が水素であるものは６−ベンジル−８−（３−クロロ−
５−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−］ピリダジン−
５−オンと命名出来る。
式Ｉの化合物で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1
がエチル、R3がクロロ、R2、R4、R5およびR6が水素であ
るものは６−エチル−８−（３−クロロフェニル）−ピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンと命名出来る。
式Ｉの化合物で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1
が４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル、R3がニトロ、
R2、R4、R5およびR6が水素であるものは６−（４−ピリ
ジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−（３−ニトロフェ
ニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンと命
名出来る。
式Ｉの化合物で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1
が４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル、R3がクロロ、
R2、R4、R5およびR6が水素であるものは６−（４−ピリ
ジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−（３−クロロフェ
ニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンと命
名出来る。
式Ｉの化合物で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが硫黄、R1
がベンジル、R3がクロロ、R2、R4、R5およびR6が水素で
あるものは６−ベンジル−８−（３−クロロフェニル）
−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−チオンと命名出
来る。
ピリドピリダジノン環部分を含有する本願発明の化合
物で、Ｘが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素であるもの（すな
わち、ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン化合
物）には、以下の番号付け法を用いて、該化合物を命名
する。
幾つかの代表的な化合物を以下の例のように命名す
る。
式Ｉの化合物で、Ｘが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R1
が４−ピリジルメチル、R2、R3、R4、R5およびR6が水素
であるものは７−（４−ピリジルメチル）−５−フェニ
ル−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンと命名出
来る。
式Ｉの化合物で、Ｘが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R1
がベンジル、R2、R3、R4、R5およびR6が水素であるもの
は７−ベンジル−５−フェニル−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オンと命名出来る。
式Ｉの化合物で、Ｘが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R1
がベンジル、R3がニトロ、R2、R4、R5およびR6が水素で
あるものは７−ベンジル−５−（３−ニトロフェニル）
−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンと命名出来
る。
式Ｉの化合物で、Ｘが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R1
がベンジル、R3がクロロ、R2、R4、R5およびR6が水素で
あるものは７−ベンジル−５−（３−クロロフェニル）
−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンと命名出来
る。
式Ｉの化合物で、Ｘが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R1
がベンジル、R3がクロロ、R5がブロモ、R2、R4およびR6
が水素であるものは７−ベンジル−５−（３−クロロ−
５−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン
−８−オンと命名出来る。
式Ｉの化合物で、Ｘが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R1
がエチル、R3がクロロ、R2、R4、R5およびR6が水素であ
るものは７−エチル−５−（３−クロロフェニル）−ピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンと命名出来る。
式Ｉの化合物で、Ｘが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R1
が４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル、R3がニトロ、
R2、R4、R5およびR6が水素であるものは７−（４−ピリ
ジル−Ｎ−オキシド−メチル）−５−（３−ニトロフェ
ニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンと命
名出来る。
式Ｉの化合物で、Ｘが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R1
が４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル、R3がクロロ、
R2、R4、R5およびR6が水素であるものは７−（４−ピリ
ジル−Ｎ−オキシド−メチル）−５−（３−クロロフェ
ニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンと命
名出来る。
式ＩおよびIIの化合物の合成 式ＩおよびIIの化合物は、反応式Ａに引用して記載し
たように合成される。反応式Ａに用いたように、Ｘおよ
びＹは少なくとも１つは炭素原子である条件で、窒素ま
たは炭素原子であり、Ｚは酸素である。R1は水素、低級
アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環低
級アルキレンであり;R2、R3、R4、R5およびR6は独立し
て水素、低級アルキル、ハロ、カルボキシ、アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、アシル、アシルハライド、
チオメチル、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロ
から選択される。
反応式Ａは、新規ピリドピリダジノン（式Ｉで、Ｘが
窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素であるもの）および対応する
中間体ベンゾまたはピリドアリールケトエステル（式I
I）の調製を説明するものである。
反応式Ｂは、有機リチウム、有機カドミウムまたはグ
リニヤル試薬を用いる、中間体ピリドアリールケトエス
テル（式IIで、ＸおよびＹは、少なくとも１つは炭素で
ある条件で、炭素または窒素であるもの）の調製を説明
するものである。
反応式Ｃは、ピリドピリダジノンでR1が水素であるも
のから新規ベンゾまたはピリドピリダジノン（式ＩでＺ
が酸素であるもの）を調製する代替法を説明するもので
ある。
反応式Ｄは、中間体ベンゾまたはピリドアリールケト
エステル（式IIでＸおよびＹが少なくとも１つは炭素で
ある条件で、炭素または窒素であり、R3がニトロである
もの）の調製を説明するものである。
反応式Ｅは、ピリドピリダジノン（式Ｉ）でR1が水素
であるものから新規ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル置
換ピリドピリダジノン（式Ｉ）の調製を説明するもので
ある。
反応式ＦとＧは、所望により置換した式Ｉの新規化合
物で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1が水素である
ものを調製する代替法を説明するものである。
反応式Ｆに示したものは、所望により置換したニトロ
フェニルヘテロアリールヘテロオキシドピリド−ピリダ
ジノン（式Ｉの化合物で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸
素、R1がヘテロアリールヘテロオキシド、およびR3がニ
トロであるもの）の調製である。
反応式Ｇに示したものは、所望により置換したクロロ
フェニルヘテロアリールヘテロオキシドピリド−ピリダ
ジノン（式Ｉで、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1が
ヘテロアリールヘテロ−オキシド、およびR3がクロロで
あるもの）の調製である。
出発物質 反応式Ａを参照して、式１の化合物の殆どは、アルド
リッチ・ケミカルズおよびICNケミカルズから商業的に
入手出来る。同様に、置換ヒドラジン（式７）の多く
も、アルドリッチ・ケミカルズから商業的に入手可能で
あり、それら以外のものは、以下のS.R.サンドラーおよ
びW.カロ、“オーガニック・ファンクショナル・グルー
プ・プレパレーション”、第２版、1983年、12−Ｉ巻、
アカデミック・プレス、ニューヨークの開示により調製
することが出来る。
式２の調製 ピリドジカルボン酸無水物（式１）を溶媒［例えば、
アルコール（メタノールまたはエタノール）、好ましく
はメタノール］に溶解し、約２ないし20分の間、好まし
くは約10分、約60ないし120℃、好ましくは約100℃の温
度で加熱する。望ましい生成物を精製せずに直接、次の
段階に用いる。
式４の調製 所望により置換したピリド酸エステル（式２）を所望
により置換したベンズアルデヒド（式３）約5.0モル当
量と、ｐ−シメン、ジブロモベンゼン、ニトロトルエ
ン、ブロモアニソールまたはキシレン、好ましくはｐ−
シメンなどの溶媒約5.0モル当量に加える。混合物を約1
50℃ないし210℃、好ましくは180℃の温度まで、約２な
いし６時間、好ましくは約４時間加熱する。溶液を冷却
し、過剰のベンズアルデヒドと溶媒を除去して、所望に
より置換した望ましいピリドラクトン（式４の化合物）
を得る。望ましい化合物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーなどで精製しても良いが、好ましくは、望ましい化合
物を精製せずに直接次の段階に用いる。
式５の調製 所望により置換したピリドラクトン（式４）を塩基性
溶液（例えば、メタノールまたはエタノールなどの溶媒
中水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化アン
モニウムで、好ましくは約4.5グラム/100mlの比率のメ
タノール中水酸化カリウム）に懸濁し、約３ないし９時
間、好ましくは約６時間還流する。混合物を冷却し、溶
媒を除去して、ピリドベンジルヒドロキシ酸（式５）を
得る。
式６の調製 ピリドベンジルヒドロキシ酸（式５）を酸化剤（例え
ば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、好
ましくは塩化メチレン）に不活性である溶媒に懸濁す
る。この溶液に、約1.0モル当量の酸化剤、二クロム酸
ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウムまたは二酸
化マンガン、好ましくは二クロム酸ピリジニウムなどを
加える。溶液を約０℃ないし50℃の範囲の温度、好まし
くは約21℃（室温）で約９ないし27時間、好ましくは約
18時間撹拌し、所望により置換した望ましいピリドベン
ゾイル酸（式６）を得る。望ましい生成物を分離、精製
してもよいが、好ましくは精製せずに直接次の段階に用
いる。
式IIの調製 ピリドベンゾイル酸（式６）を溶媒（例えば、塩化メ
チレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、好ましくは塩
化メチレン）に溶解し、約−20℃ないし20℃の範囲の温
度、好ましくは０℃まで冷却する。ジアゾメタンなどの
エステル化剤約1.2モル当量を溶液に加え、約１ないし
５時間撹拌し、好ましくは反応を完了するまで（約２時
間）TLCにより追跡する。所望により置換した望ましい
ピリドベンゾイルエステル（式II）を溶媒の除去、続い
てクロマトグラフィーにより分離、精製する。
代替法として、所望により置換したピリドベンゾイル
エステル（式II）は、適切に置換したピリドベンゾイル
酸（式６）を溶媒（例えば、メタノール、エタノールな
ど、好ましくはメタノール）に溶解し、強酸（例えば、
濃H2SO4、HCl（気体）、BF3・Et2O、好ましくは濃H2S
O4）約１モル当量を加えることにより調製される。溶液
を約６ないし30時間、好ましくは約18時間、用いた溶媒
の還流温度で撹拌する。溶液を冷却し、塩基性にする。
所望により置換した望ましいピリドベンゾイルエステル
（式II）をクロマトグラフィーにより分離、精製する。
指摘したように、望ましい化合物をシリカゲルクロマ
トグラフィーなどで精製することもあるが、好ましく
は、望ましい化合物を更に精製せずに次に段階に用い
る。
式Ｉの調製 所望により置換したピリドベンゾイルエステル（式I
I）を溶媒（約15ml/ミリモル）（例えば、エタノール、
メタノールなど、好ましくはエタノール）に懸濁する。
この懸濁液に、非置換または置換ヒドラジン（式７でR1
が水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまた
は複素環低級アルキレンであるもの）約２モル当量を加
える。混合物を約４時間ないし240時間還流する。時間
は、ヒドラジンの置換基（即ちR1）に依存して特定され
る。好ましくは、反応混合物を完了までTLCで追跡す
る。混合物を冷却させて、濾過し、粗生成物を得る。望
ましいピリドベンゾイルピリダシノン（式Ｉ）を抽出お
よびクロマトグラフィーに従い精製、分離する。
所望により置換した式Ｉの他の化合物は、適切に置換
した式Ｉの化合物で、R1が水素であるものを溶媒（約10
ないし100ml/ミリモル）に懸濁することにより調製され
る。この懸濁液に適切な塩基（例えば、水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、ヨー化カリウム）約１ないし20モル
当量と適切なアルキル化剤（例えば、ヨードエタン、４
−ピコリルクロリド、２−ヨードプロパン）約１ないし
20モル当量を加える。混合物を不活性雰囲気下で、約６
ないし48時間、好ましくは約18時間、最も好ましくは反
応がTLCで追跡して完了するまで還流する。混合物を冷
却させ、標準的なクロマトグラフィー技術に従い精製
し、望ましいピリドベンゾイルピリダジノン（式Ｉ）を
得る。
式IIの代替調製法 代替法として、“プレパレーション・オブ・アロイル
ベンゾイック・アシッド、リアクション・オブ・アリー
ルリチウム・リージエンツ・ウィズ・フタリック・アン
ヒドライド”、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー、41（７）、1268（1976）で説明されているよ
うな有機リチウムまたは有機カドミウム試薬を用いて、
またはグリニヤル試薬により式IIの化合物を調製するこ
とが出来る。
グリニヤル調製法は、反応式Ｂ（ＭはMgである）で説
明されるものである。グリニヤル試薬は、溶媒（例え
ば、テトラヒドロフランまたはエチルエーテル、好まし
くはテトラヒドロフラン）中の所望により置換したハロ
ゲン化アリール化合物（式８）の溶液に約１モル当量の
マグネシウムを加え、続いて、12ないし24時間、好まし
くは18時間、約０℃ないし50℃の範囲の温度、好ましく
は室温で不活性雰囲気下、撹拌することにより調製され
る。グリニヤル試薬（式８）を溶媒（例えば、テトラヒ
ドロフラン）、塩化メチレン、クロロホルムまたはエチ
ルエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン）中ベンゾ
またはピリドジカルボン酸無水物（式１）に、約０℃な
いし−150℃の範囲の温度、好ましくは約−78℃で、約
２時間にわたり逐次、加える。添加後、溶液を約15分な
いし75分間、好ましくは約45分間撹拌する。酸（例え
ば、1NHCl）を溶液に微量モル過剰に加え、約１時間撹
拌する。式１がピリドジカルボン酸無水物（即ち、Ｘま
たはＹのいずれかが窒素であるもの）である場合、その
調製により、式６の２種の位置異性体、即ち、式6aおよ
び6bを生じる。望ましい生成物、即ち、式ＩでＸが窒素
でＹが炭素であるもの、または式ＩでＸが炭素でＹが窒
素であるものに依存して、式６の適切な異性体（式6aま
たは6b）を分離、精製し、式６の化合物として以下の調
製に用いる。
式IIの調製 所望により置換したピリドベンゾイルエステル（式I
I）をピリドベンゾイル酸（式６）から、反応式Ａで記
述した方法により調製することが出来る。
R1が低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複
素環低級アルキレンである式Ｉの調製 代替法として、所望により置換したピリドピリダシノ
ン化合物（式Ｉで、R1は低級アルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、または複素環低級アルキレンであるもの）
をピリドピリダジノン化合物（式Ｉ）で、R1が水素であ
るものから、O.ミツノブ、シンセシス、１巻、1981年に
説明されており、本明細書に参照して組み込んである、
ミツノブ反応条件に従い調製することが出来る。
溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、好ましくはテトラヒドロフラン）中の
ピリドピリダジノン（式Ｉ）で、R1が水素であるものの
懸濁液に、所望により置換したアルコール（式９でR1が
低級アルキル、アリル、ヘテロアリル、または複素環低
級アルキレンであるもの）約１モル当量と三置換ホスフ
ィン、好ましくはトリフェニルホスフィン約1.5モル当
量を加える。溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート
（DEAD）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート
（DIAD）、好ましくはジイソプロピルアゾジカルボキシ
レートなどの二置換アゾジカルボキシレート約1.5モル
当量を逐次、加える。溶液を約12ないし24時間、好まし
くは約18時間、約０℃ないし50℃の範囲の温度、好まし
くは約21℃（室温）で撹拌する。溶媒を除去し、所望に
より置換した望ましいベンゾまたはピリドピリダジノン
（式ＩでR1が低級アルキル、アリール、ヘテロアリール
または複素環低級アルキレンであるもの）をクロマトグ
ラフィーにより単離、精製する。
Ｘが炭素、Ｙが窒素である式IIの調製 ピリドフェニルケトエステル（即ち、式IIで、Ｘおよ
びＹが少なくとも１つは炭素である条件で、炭素または
窒素であり、R2、R3、R4、R5およびR6が水素であるも
の）は、合衆国特許4,806,535の方法に従い調製するこ
とが出来る。
Ｘが炭素、Ｙが窒素およびR3がニトロである式IIの調製 ピリド（３−ニトロベンゾイル）ケトエステル（式II
でＸが炭素、Ｙが窒素およびR3がニトロであるもの）
は、ピリドフエニルケトエステルを酸（塩酸、硝酸、硫
酸などで、好ましくは硫酸）に溶解し、硝酸と硫酸の溶
液（硝酸モル当量当たり約2mlの硫酸を含む約１ないし
３モル当量の硝酸）を滴下して加えることにより調製す
る。溶液を約10ないし60分、好ましくは30分撹拌し、冷
却し、pH約７ないし８に調節する。溶媒を除去し、所望
により置換した望ましいピリドピリダジノン（式ＩでＸ
が炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R3がニトロであるもの）
をクロマトグラフィーにより単離、精製する。
式Ｉの塩の調製 医薬的に許容され得る式Ｉの塩は、式Ｉの化合物を適
切な溶媒（メタノールなど）に溶解し、適切な酸（塩酸
など）または塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化カ
ルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等、好ま
しくは水酸化ナトリウムのアルカリ土類水酸化物など）
１ないし３モル当量（好ましくは約２モル当量）を撹拌
しながら加えることにより調製される。当業者には自明
な技術を用いて、塩を凍結乾燥または沈殿により単離す
る。
R1がピリジル−Ｎ−オキシドアルキルである式Ｉの調製 所望により置換したピリジル−Ｎ−オキシド−アルキ
ルピリドピリダジノンは、O.ミツノブ、シンセシス、１
巻、1981年に説明されており、本明細書に参照して組み
込んである、ミツノブ反応条件に従い調製される。所望
により置換したピリドピリダジノン（式Ｉ）でR1が水素
であるものを溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、好ましくはテトラヒドロフ
ラン）中約1.1モル当量の所望により置換したピリジル
カルビノールＮ−オキシド、約1.5モル当量のトリフェ
ニルホスフィンと合わせて懸濁液にする。懸濁液を約12
ないし24時間、好ましくは約18時間、12ないし36℃の範
囲の温度、好ましくは約24℃で撹拌する。溶媒を除去
し、所望により置換した望ましいピリジル−Ｎ−オキシ
ド−アルキルピリドピリダジノンを、例えば、100％酢
酸エチル、続いて、10％メタノール／酢酸エチルなどの
溶媒系により抽出するクロマトグラフィーにより単離す
る。
式11の化合物の調製 ピリドジカルボン酸無水物（式１でＸが窒素、Ｙが炭
素であるもの）を溶媒（トルエン、酢酸エチル、テトラ
ヒドロフラン、好ましくは酢酸エチルなど）に懸濁し、
１級アミン（式10でR7が、エチル、プロピル、ブチル、
ヘキシル、またはｎ−ブチル、好ましくはｎ−ブチルな
どの低級アルキルであるもの）を加える。温度は約−10
℃ないし約80℃の範囲、好ましくは室温に保つ。約10分
ないし約24時間、好ましくは約１時間後、脱水素化試薬
（無水酢酸、トリフルオロ無水酢酸、五酸化リン、また
は塩化チオニル、好ましくは塩化チオニル）を加える。
混合物の温度を約０℃ないし約80℃の範囲（脱水素化試
薬に依存する）で約30分ないし約４時間、好ましくは約
１時間保つ。生じたピリドイミド（式11でＸが窒素、Ｙ
が炭素、R7が低級アルキルであるもの）をクロマトグラ
フィーまたは結晶化、好ましくは結晶化により単離す
る。
式13の化合物の調製 ピリドイミド（式11）をグリニヤル試薬および有機リ
チウム試薬（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、トルエン、好ましくはトルエン）に不活性であ
る溶媒に溶解し、約−100℃ないし室温の範囲の温度、
好ましくは−65℃まで冷却する。テトラヒドロフランま
たはジエチルエーテルのいずれか、好ましくはテトラヒ
ドロフラン中の所望により置換したフェニルグリニヤル
試薬または所望により置換したフェニル有機リチウム試
薬、好ましくは所望により置換したフェニルグリニヤル
試薬（式８）約0.5ないし3.0モル当量、好ましくは、約
1.0モル当量を溶液の内部温度が約−78℃ないし約室温
の範囲、好ましくは約−45℃に維持されるような速度で
加える。約10分ないし約５時間後、好ましくは約30分
後、希塩酸、希酢酸、水性塩化アンモニウム溶液、希硫
酸など、好ましくは水性塩化アンモニウム溶液で反応を
止める。生じたフェニルピリドラクタム化合物（式13
で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、R7が低級アルキル、およびR3
が水素であるもの）をクロマトグラフィー、結晶化によ
り単離しても良く、または粗混合物として次の反応に用
いても良いが、好ましくは生成物を結晶化により単離す
る。
R3がニトロである式14の化合物の調製 フェニルピリドラクタム化合物（式13）を硫酸に懸濁
し、約−10℃ないし約40℃の範囲の温度、好ましくは室
温まで冷却する。硫酸を温度が約60℃以下、好ましくは
約45℃以下に維持されるような速度で加える。硝酸の添
加に続き、混合物を約10分ないし約６時間、好ましくは
約30分撹拌する。
その後、混合物を水に加え、水と混合しない溶媒（例
えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、塩化
メチレン、好ましくは酢酸エチル）で抽出する。その結
果生じる、所望により置換したニトロフェニルピリドラ
クタム化合物（式14でＸが窒素、Ｙが炭素、R3がニトロ
であるもの）をクロマトグラフィー、結晶化により単離
しても良く、または好ましくは、直接次の工程に用い
る。
R3がニトロである式15の化合物の調製 前段階で調製したように所望により置換したニトロフ
ェニルピリドラクタム化合物（式14）を希酸（塩酸、臭
化水素酸、硫酸など、好ましくは塩酸）約２ないし６モ
ル当量、好ましくは約３モル当量に溶解または懸濁し、
加熱して約４時間ないし約48時間、好ましくは24時間還
流する。所望により置換したニトロフェニルピリドラク
トン化合物（式15でＸが窒素、Ｙが炭素およびR3がニト
ロであるもの）を濾過または中和および抽出、続いて結
晶化またはクロマトグラフィーにより、好ましくは濾過
により単離する。
R1が水素、R3がニトロである式Ｉの化合物の調製 所望により置換したニトロフェニルピリドラクトン化
合物（式15）を不活性かつヒドラジンと混合しない溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、ジメチルホルムア
ミド、好ましくはメタノール）と混合し、約室温ないし
約80℃の範囲の温度、好ましくは約65℃まで加熱する。
約１時間ないし約24時間、好ましくは約18時間撹拌後、
所望により置換したニトロフェニルピリドピリダジノン
（式ＩでＸが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1が水素、R3
がニトロであるもの）を濾過により単離する。
R1がヘテロアリール、R3がニトロである式Ｉの化合物の
調製 所望により置換したニトロフェニルピリドピリダジノ
ン（式ＩでＸが窒素、Ｙが炭素、R1が水素、R3がニトロ
であるもの）を非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、好ましくはジメチルホルムアミド）に溶解し、塩基
（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、好ましく
は水素化ナトリウム）で処理する。生じた溶液を約室温
ないし約95℃の範囲の温度、好ましくは約65℃まで加熱
する。所望により置換したアリールまたはヘテロアリー
ルアルキル化試薬（式16で、R8がヘテロアリルであるも
の）約1.2モル当量を加える。その結果生じる、所望に
より置換したニトロフェニルヘテロアリールピリドピリ
ダジノン（式ＩでＸが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1が
ヘテロアリール、R3がニトロであるもの）を結晶化また
はクロマトグラフィー、好ましくは結晶化により単離す
る。
R1がヘテロアリールヘテロ−オキシド、R3がニトロであ
る式Ｉの化合物の調製 所望により置換したニトロフェニルヘテロアリールピ
リドピリダジノン（式ＩでＸが窒素、Ｙが炭素、R1がヘ
テロアリール、R3がニトロであるもの）をペルオキシ酸
と融和性の溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン、塩化
メチレン、酢酸、好ましくは塩化メチレン）に溶解し、
ペルオキシ酸（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、ペルオ
キシ酢酸、トリフルオロペルオキシ酢酸、マグネシウム
モノペルオキシフタレートなど、好ましくはｍ−クロロ
ペルオキシ安息香酸）を加える。生じた混合物を約１時
間ないし約48時間、好ましくは約18時間、約０℃ないし
約50℃の範囲の温度、好ましくは室温で撹拌する。その
結果生じる、所望により置換したニトロフェニルヘテロ
アリールヘテロオキシドピリドピリダジノン（式ＩでＸ
が窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1がヘテロアリールヘテ
ロ−オキシド、R3がニトロであるもの）を結晶化または
クロマトグラフィー、好ましくは結晶化により単離す
る。
R3がクロロである式18の化合物の調製 所望により置換したｍ−クロロフェニルピリドラクタ
ムは反応式Ｆに記載した式13の調製法に従い、作られ
る。所望により置換したｍ−クロログリニヤル試薬また
は有機リチウム試薬（式17）を式12の代わりに用い、結
果として、所望により置換した望ましいｍ−クロロフェ
ニルピリドラクタム（式18でＸが窒素、Ｙが炭素、R3が
クロロであるもの）を得る。
R3がクロロである式19の化合物の調製 所望により置換したｍ−クロロフェニルピリドラクト
ン（式19でR3がクロロであるもの）は、反応式Ｆにおい
て記載した式15の調製法に従い、調製される。
R1が水素、R3がクロロである式Ｉの化合物の調製 所望により置換したｍ−クロロフェニルピリドピリダ
ジノン（式ＩでR1が水素、R3がクロロであるもの）は、
反応式Ｆにおいて記載したR1が水素、R3がニトロである
式Ｉの調製法に従い、調製される。
R1がヘテロアリールで、R3がクロロである式Ｉの化合物
の調製 所望により置換したｍ−クロロフェニルヘテロアリー
ルピリドピリダジノン（式ＩでR1がヘテロアリール、R3
がクロロであるもの）は、反応式Ｆにおいて記載したR1
がヘテロアリール、R3がニトロである式Ｉの調製法に従
い、調製される。
R1がヘテロアリールヘテロ−オキシドで、R3がクロロで
ある式Ｉの化合物の調製 所望により置換したｍ−クロロフェニルヘテロアリー
ルヘテロ−オキシドピリドピリダジノン（式ＩでR1がヘ
テロアリール、R3がクロロであるもの）は、反応式Ｆに
おいて記載したR1がヘテロアリールヘテロ−オキシド、
R3がニトロである式Ｉの調製法に従い、調製される。
好ましい化合物 現在のところ好ましいのは、式Ｉの化合物で、式中Ｘ
が窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R3がクロロまたはニト
ロ、R1がエチル、２−プロピル、４−ピリジルメチル、
４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル、３−ピリジルメ
チル、３−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル、ベンジ
ル、３−チエニルメチルまたはシクロペンチルメチルで
あるものである。
好ましいのは、式Ｉの化合物で、式中R3がクロロ、R1
がエチル、４−ピリジルメチル、４−ピリジル−Ｎ−オ
キシド−メチル、３−ピリジルメチル、３−ピリジル−
Ｎ−オキシド−メチル、ベンジルまたは３−チエニルメ
チルであるもの； 特にR2、R4、R5およびR6が水素である化合物である。
同様に好ましいのは、式Ｉの化合物でR3がニトロ、R1
が４−ピリジルメチル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド−
メチル、３−ピリジルメチル、３−ピリジル−Ｎ−オキ
シド−メチル、ベンジル、３−チエニルメチル、２−プ
ロピルまたはシクロペンチルであるもの； 特にR2、R4、R5およびR6が水素である化合物である。
最も好ましいのは、化合物６−（４−ピリジルメチ
ル）−８−（３−ニトロフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］−ピリダジン−５−オン、６−（４−ピリジル−Ｎ
−オキシド−メチル）−８−（３−ニトロフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン、６−（３−
ピリジルチメチル）−８−（３−ニトロフェニル）−ピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン、６−（３−ピ
リジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−（３−ニトロフ
ェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン、
６−ベンジル−８−（３−ニトロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン、６−エチル−８−
（３−ニトロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジ
ン−５−オンおよび６−（３−チエニルメチル）−８−
（３−ニトロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジ
ン−５−オンである。
最も好ましいのは、化合物６−（４−ピリジルメチ
ル）−８−（３−クロロフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン、６−（４−ピリジル−Ｎ−
オキシド−メチル）−８−（３−クロロフェニル）−ピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン、６−（３−ピ
リジルメチル）−８−（３−クロロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン、６−（３−ピリジ
ルメチル）−５−（３−クロロフェニル）−ピリド［2,
3−ｄ］ピリダジン−５−オン、６−ベンジル−８−
（３−クロロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジ
ン−５−オン、６−（２−プロピル）−８−（３−クロ
ロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オ
ン、６−シクロペンチル−８−（３−クロロフェニル）
−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン、および６
−（３−チエニルメチル）−８−（３−クロロフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンでもあ
る。
好ましい方法および最終段階 所望により置換したピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−
５−オン、ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンま
たはベンゾピリダジン−１−オン化合物を作る好ましい
方法は、適切に置換した２−ベンゾイル−３−メトキシ
カルボニルピリジンを適切に置換したヒドラジンと接触
させることを必然的に含む。
所望により置換した２−ベンゾイル−３−メトキシカ
ルボニルピリジンを作る好ましい方法は、適切に置換し
た２−ベンゾイル−３−カルボキシピリジンをエステル
化試薬と接触させることを必然的に含む。
所望により置換した２−ベンゾイル−３−カルボキシ
ピリジンを作る好ましい方法は、適切に置換したベンゾ
またはピリドジカルボキシル酸無水物を適切に置換した
グリニヤル試薬と接触させることを必然的に含む。
６−置換ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンを
作る好ましい方法は、６−非置換ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オンを適切な塩基と接触させ、続いてア
ルキル化試薬を加えることを必然的に含む。
７−置換ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンを
作る好ましい方法は、７−非置換ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オンを適切な塩基と接触させ、続いてア
ルキル化試薬を加えることを必然的に含む。
２−置換ベンゾピリダジン−１−オンを作る好ましい
方法は、２−非置換ベンゾピリダジン−１−オンを適切
な塩基と接触させ、続いてアルキル化試薬を加えること
を必然的に含む。
６−置換ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンを
作る好ましい方法は、６−非置換ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン化合物を適切に置換したアルコール
およびトリフェニルホスフィン、続いてジイソプロピル
アゾジカルボキシレートと接触させること（即ち、ミツ
ノブ反応条件）を必然的に含む。
７−置換ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンを
作る好ましい方法は、７−非置換ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オン化合物を適切に置換したアルコール
およびトリフェニルホスフィン、続いてジイソプロピル
アゾジカルボキシレートと接触させること（即ち、ミツ
ノブ反応条件）を必然的に含む。
２−置換ベンゾピリダジン−１−オンを作る好ましい
方法は、２−非置換ベンゾピリダジン−１−オン化合物
を適切に置換したアルコールおよびトリフェニルホスフ
ィン、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシレートと
接触させること（即ち、ミツノブ反応条件）を必然的に
含む。
６−置換ピリド−Ｎ−オキシド−アルキル［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オンを作る好ましい方法は、６−
非置換ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン化合物
を適切に置換したピリジルカルビノールＮ−オキシドお
よびトリフェニルホスフィン、続いてジイソプロピルア
ゾジカルボキシレートと接触させること（即ち、ミツノ
ブ反応条件）を必然的に含む。
７−置換ピリド−Ｎ−オキシド−アルキル［2,3−
ｄ］ピリダジン−８−オンを作る好ましい方法は、７−
非置換ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン化合物
を適切に置換したピリジルカルビノールＮ−オキシドお
よびトリフェニルホスフィン、続いてジイソプロピルア
ゾジカルボキシレートと懸濁接すること（即ち、ミツノ
ブ反応条件）を必然的に含む。
6,8−二置換ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン
を対応する6,8−二置換ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−
５−チオンに転化する好ましい方法は、6,8−二置換ピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンを適切な溶媒中
ケトンのチエーション試薬（ロウソン試薬または五硫化
リンなど）で、好ましくは還流して、処理することを必
然的に含む。
有用性、試験実施および投与 一般的な有用性 本発明の化合物で、医薬的に許容され得るそれらの塩
とエステルを含むものとそれらを含有する組成物は、特
に抗炎症、抗喘息、免疫抑制、抗同種移植片拒絶反応、
抗移植片対宿主疾患、自己免疫疾患または鎮痛剤として
有用である。本発明の化合物は、PDE IV選択的阻害剤と
して挙動し、それにより、cAMPレベルを調節するもので
ある。従って、これらの化合物は、白血球cAMPにより調
節される症状または疾患の処置に用いるものである。
例えば、炎症、免疫抑制、自己免疫疾患、移植片対宿
主疾患および同種移植片拒絶反応は、リンパ球の増殖を
表す症状である。cAMPが特定レベルで存在すると、増殖
が引き起こされる。リンパ球ホスホジエステラーゼを阻
害してcAMPレベルを増加させるとリンパ球増殖は阻害さ
れる。
試験実施 PDE IVの阻害剤としての化合物の能力および選択性
は、例えば実施例46に記載した方法またはそれらを改良
した方法に従い測定する。
本発明の化合物の免疫調節および抗炎症活性は、イン
・ビトロおよびイン・ビボのいずれの方法でも有用な様
々なアッセーにより測定することが出来る。
細胞分裂促進性の刺激に対する応答時のリンパ球の増
殖阻害は、グリーヴス等、［“アクチベーション・オブ
・ヒューマン・Ｔ・アンド・Ｂ・リンホサイツ・バイ・
ポリクローナル・マイトゲンス”、ネイチャー、248
巻、698−701頁（1974年）］に記載の方法、またはそれ
らを改良した方法により測定する（実施例48参照）。
抗原性攻撃に対する応答時のリンパ球活性の阻害は、
ワンダーリッチ等、ネイチャー（1970年）、228巻、62
頁に記載の細胞融解性Ｔ−細胞アッセー（CTL）の阻害
またはそれらを改良した方法により、イン・ビトロで測
定する。
免疫調節は、ジャーン溶血プラークアッセー［ジャー
ン等、“ザ・アガー・プラーク・テクニーク・フォア・
リコグナイジング・アンチボディ・プロデューシング・
セルズ”、セル−バウンド・アンチボディーズ、アモ
ス,B.およびカプロウスキ,H.編集者（ウィスターイ・イ
ンスティテュート・プレス、フィラデルフィア）、1963
年、109頁］またはそれらを改良したものを利用するイ
ン・ビボでの方法により測定する（実施例47参照）。
抗炎症活性は、アラキドン酸誘導マウス耳浮腫アッセ
ー（Arachedonic Acid−Induced Mouse Ear Edema Assa
y）［ヤング等、ジャーナル・オブ・インベスティゲー
ティブ・デルマトロジー、82巻、367−371頁（1984
年）］により測定する（実施例49参照）。
鎮痛活性は、フェニルキノン誘導マウスライジングア
ッセー（Phenylquinone−induced Mouse Writhing Assa
y）［ヘンダーショット等、ジャーナル・オブ・ファー
マコロジカル・アンド・イクスペリメンタル・セラポウ
ティック、125巻、237−240頁（1959年）］により測定
する。
投与 本発明の化合物を治療上効果的投薬量、即ち、それら
を必要とする哺乳類に投与する場合に上記のように（例
えば、哺乳類における炎症、痛みおよび／または発熱を
低減するか別に処理する）効果的な処置に十分な量で、
投与する。本明細書に記載した活性化合物および塩の投
与は、類似の有用性を有する試薬を投与するのに許容さ
れている形式のいずれかを介しても良い。
製剤中の製剤レベルは、当業者に採用される全範囲で
変化しても良く、例えば、製剤総量に基づく薬剤の約0.
01重量パーセント（％ｗ）から99.99％ｗと賦形剤約0.0
1％ｗないし99.99％ｗである。好ましくは、製剤約10％
ｗないし約70％ｗレベルで存在する。
一般に、許容され得る日々の投与量は、１日つき受容
者の体重キログラム当たり約0.0001ないし150mgであ
り、好ましくは１日につき体重キログラム当たり約0.01
ないし75mg、最も好ましくは１日につき体重キログラム
当たり約0.1ないし30mgである。従って、70kgのヒトに
投与するには、投薬量範囲は、１日当たり約0.007mgな
いし10.5g、好ましくは１日当たり約0.7ないし5.25g、
最も好ましくは１日当たり約7.0mgないし2.1gであるだ
ろう。
投与は、許容されている全身的または局部的経路、例
えば、非経口、経口（特に幼児に処方するため）、静
脈、鼻、経皮または局所経路のいずれかを介して、例え
ば、錠剤、坐薬、丸薬、カプセル、粉末、溶液、懸濁
液、エアロゾル、エマルションなどの固体、半固体の形
または液体投薬形、好ましくは正確な投薬量の投与が容
易な適切な単位投薬形であって良い。組成物は、慣用の
製薬担体または賦形剤と式Ｉの活性化合物を含み、加え
て、他の医療試薬、製薬試薬、担体、アジュバント等を
含むこともある。担体は、様々なオイルから選択するこ
とが出来、石油、動物、野菜または合成由来の、例え
ば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などの油を
含むものである。水、塩水、水性デキストロースおよび
グリコールは、特に注射可能な溶液として好ましい液体
担体である。適切な医薬担体は、澱粉、セルロース、タ
ルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチ
ン、麦芽、米、小麦粉、チョーク（chalk）、シリカゲ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウ
ム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、
乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、
水、エタノールなどを含む。他の適切な医薬担体および
それらの処方は、E.W.マーチンによる“レミングトンズ
・フアーマシューティカル・サイエンシィズ”に記載さ
れている。
所望ならば、投与されるべき医薬組成物は、例えば、
酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタ
ノールアミンオレエートなどの湿潤剤または乳化剤、pH
緩衝剤など少量の非毒性補助物質を含有することがあ
る。
本発明の化合物は、医薬賦形剤を一般に式Ｉの化合物
と組合せて含んで成る医薬組成物として投与される。製
剤中の製剤レベルは、当業者により採用される全範囲、
例えば、製剤全体に基づいて薬剤約0.01重量パーセント
（％ｗ）か99.99％ｗの薬剤および賦形剤約0.01％ｗな
いし99.99％で変化することが出来る。好ましくは、製
剤は医薬的に活性な化合物の重量にして約3.5ないし60
％、残りは適切な医薬賦形剤であるだろう。
静脈内投与 静脈注射は、抗ウイルス剤の重要な投与経路であるこ
とが証明されている。本発明の化合物はこの経路を経
て、例えば、化合物、塩、エステルまたはエーテルを適
切な溶媒（水または塩水など）に溶解するか、またはリ
ポソーム製剤に組み込み、続いて許容され得る点滴液内
に分散させることにより投与することが出来る。本発明
の化合物の１日当たりの典型的な投与量を１回の点滴ま
たは、間隔をあけた一連の点滴により投与することが出
来る。
経口投与 経口投与は、苦痛の程度に従い、または腎臓障害のた
めに調節され得る適宜の１日当たりの投薬量を用いて式
Ｉの化合物を輸送するため、または同時に投与される他
の薬剤の毒性効果を補うために用いられ得る。これら経
口投与のために、医薬的に許容され得る非毒性組成物
を、通常用いられる賦形剤、例えば医薬的品質（phamac
eutical grade）のマンニトール、ラクトース、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑
石粉、セルロース、グルコース、ゼラチン、スクロー
ス、炭酸マグネシウムなどのいずれかに組込むことによ
り形成する。これら組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸
薬、カプセル、粉末、持続性放出製剤などの形を取る。
これら組成物は、式Ｉの化合物を0.01wt/wt％と99.99wt
/wt％の間で含有することがあるが、好ましくはこれら
の組成物は、25wt/wt％と約80wt/wt％の間で含有するで
あろう。
好ましくは、組成物は、カプセル、丸薬または錠剤の
形を取っており、従って、組成物は、活性成分を伴っ
て、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなど
の希釈剤；澱粉またはそれらの誘導体などの錠剤分解物
質；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；澱粉、ポ
リビニルピロリドン、ゴムアカシア、ゼラチン、セルロ
ースおよびそれらの誘導体などの結合剤を含有するであ
ろう。幼児に経口投与するには、液体製剤（シロップま
たは懸濁液など）が好ましい。
リポソーム製剤 リポソームに基づく医薬製剤では、最近ヒトでの臨床
試験がなされるようになった。これらの利点は、薬剤を
リポソーム内に閉じ込めることから生じる組織分布およ
び薬物動力学パラメーターにおける有利な変化に関連す
ると信じられており、当業者により本発明化合物にも適
用され得る。
該製剤は、疾患部位［ロペス−ベレシュタイン等、ジ
ャーナル・オブ・インフェクション・ディシーズ、151
巻、704−710頁（1985年）；ゴトフレッセン等、バイオ
ケミカル・ファーマコロジー、32巻、3389−3396頁（19
83年）：参照］または細網内皮系［エップスタイン等、
インターナショナル・ジャーナル・オブ・イムノセラピ
ー、２巻、115−126頁（1986年）：参照］のいずれかに
対するターゲット薬剤を設計するものであり、薬剤作用
期間を増加し［ガビゾン等、キヤンサー・リサーチ、42
巻、4734頁（1982年）；エップスタイン等、デリバリー
・システムズ・フォア・ペプタイド・ドラッグス、エデ
ィション・S.S.ディビス、L.イラムおよびE.トムリンソ
ン、プレナム・パブリッシング・コーポレイション、ニ
ューヨーク、277−283頁;C.A.ハント、バイオケミカ・
エト・バイオフィジカ・アクタ、719巻、450−463頁（1
982念）；およびシニアー等、バイオケミカ・エト・バ
イオフィジカ・アクタ、839巻、１−８頁（1985年）：
参照］、またはその毒性効果に部分的に感受性である器
官から薬剤をそらす［バインシュタイン等、ファーマシ
ューティカル・セラピー、24巻、207−233頁（1983
年）；オルソン等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・
キャンサー・クリニカル・オンコロジー、18巻、167−1
76頁（1982年）；およびガビゾン等、上記：参照］こと
が出来る。
注射または経口投与のための制御放出性リポソーム液
体医薬製剤は、U.S.特許4,016,100号に記載されてい
る。内部カプセル内に充填した凍結乾燥リポソーム／ペ
プチド薬剤混合物の経口薬剤輸送のためのリポソーム施
用も提案されており、U.S.特許4,348,384号に見られ
る。本明細書の前述に参照として組み込んである。
坐薬 坐薬を介する全身投与には、伝統的な結合剤および担
体、例えばポリアルカリグリコールまたはトリグリセラ
イド［例えば、PEG1000（96％）およびPEG4000（４
％）］を含む。これらの坐薬は、活性成分を約0.5wt/wt
％から約10wt/wt％；好ましくは、約1wt/wt％から約2wt
/wt％の範囲で含有する混合物から形成されることもあ
る。
液体 液体医薬的投与可能な組成物は、例えば、上記のよう
に活性化合物（約0.5％ないし約20％）と所望の医薬ア
ジュバントを、例えば、水、塩水、水性デキストロー
ス、グリセロール、エタノールなどの担体に溶解、分散
等することにより調製することが出来、それにより溶液
または懸濁液を形成する。
これらの投薬形を調製する実際の方法は、本技術分野
の当業者には知られているか、または明らかであろう；
例えば、レミングトンズ・ファーマシューティカル・サ
イエンシィズ、マック・パブリッシング・カンパニー、
イーストン、ペンシルバニア、第16エディション、1980
年参照。投与されるべき組成物は、いずれにしても、本
発明の技術に従い処理される特定の症状を軽減するため
に、医薬上効果的量中に若干量の活性化合物を含有する
であろう。
実施例 以下の調製および実施例は、当業者に本発明をより明
確に理解させ、本発明の実施を可能にするものである。
これらは、本発明の領域を限定すると解されるものでは
なく、単に本発明を説明かつ代表するものである。
実施例１ ７−（３−ニトロフェニル）−フロ−［3,4−ｄ］ピリ
ジン−５−オンの調製 1A.式４で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、R3がニトロ、R2、
R4、R5およびR6が水素であるもの 無水メタノール25ml中2,3−ピリジニルジカルボン酸
無水物（20g、134ミリモル）の溶液を30分間還流した。
メタノールを除去し、２つの位置異性体（２−カルボキ
シ−３−メトキシカルボニル−ピリジンおよび２−メト
キシカルボニル−３−カルボキシピリジン）を単離およ
び分別した。２−カルボキシ−３−メトキシカルボニル
ピリジンをｐ−シメン（105ml、670ミリモル）中３−ニ
トロベンズアルデヒド（101.35g、670ミリモル）の溶液
に加え、180℃で13.5時間加熱した。溶液を冷却、濾過
し、過剰の３−ニトロベンズアルデヒドおよびｐ−シメ
ンをクーゲルローア（Kugelrohr）装置を用いるバルブ
（bulb）蒸留のバルブにより除去した。残留物を塩化メ
チレンで粉砕し、固体残留物を捨てた。生成物を濾過し
て単離し、７−（３−ニトロフェニル）−フロ［3,4−
ｂ］ピリジン−５−オン12.7gを得た（37.2％）。
1B.Xが窒素、Ｙが炭素である、式４の他の化合物の調製 実施例1Aの方法に従い、３−ニトロベンズアルデヒド
の代わりに以下を用いて： ３−メトキシベンズアルデヒド； ４−メトキシベンズアルデヒド； ４−メチルベンズアルデヒド； ３−ブロモベンズアルデヒド； ３−クロロベンズアルデヒド； ３−ニトロ−４−クロロベンズアルデヒド； ３−ニトロ−４−メチルベンズアルデヒド； ３−メトキシカルボニルベンズアルデヒド； ４−メトキシカルボニルベンズアルデヒド； ３−メトキシカルボニル−４−メチル−ベンズアルデ
ヒド； ４−カルボキシベンズアルデヒド； ４−カルバモイルベンズアルデヒド； ４−N,N−ジメチルカルバモイルベンズアルデヒド；
および 3,4−メチレンジオキシベンズアルデヒド； 以下のそれぞれの化合物を得る： ７−（３−メトキシフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピ
リジン−５−オン； ７−（４−メトキシフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピ
リジン−５−オン； ７−（４−メチルフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピリ
ジン−５−オン； ７−（３−ブロモフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピリ
ジン−５−オン； ７−（３−クロロフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピリ
ジン−５−オン； ７−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−フロ［3,
4−ｂ］−ピリジン−５−オン； ７−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−フロ［3,
4−ｂ］−ピリジン−５−オン； ７−（３−メトキシカルボニルフェニル）−フロ［3,
4−ｂ］−ピリジン−５−オン； ７−（４−メトキシカルボニルフェニル）−フロ［3,
4−ｂ］ピリジン−５−オン； ７−（３−メトキシカルボニルフェニル−４−メチ
ル）−フロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−オン； ７−（４−カルボキシフェニル）−フロ［3,4−ｂ］
ピリジン−５−オン； ７−（４−カルバモイルフェニル）−フロ［3,4−
ｂ］ピリジン−５−オン； ７−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
フロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−オン；および ７−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−フロ［3,4
−ｂ］−ピリジン−５−オン。
実施例２ ２−（ヒドロキシメチル−３−ニトロフェニル）−３−
カルボキシピリジンの調製 2A.式５で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、R3がニトロ、R2、
R4、R5およびR6が水素であるもの ７−（３−ニトロフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピリ
ジン−５−オンをメタノール（100ml）に懸濁し、水酸
化カリウム（4.5mg、80ミリモル）を加え、混合物を不
活性雰囲気下、６時間還流し、２−（ヒドロキシメチル
−３−ニトロフェニル）−３−カルボキシピリジンを得
た。
2B.Xが窒素、Ｙが炭素である、式５の他の化合物の調製 実施例2Aの方法に従い、７−（３−ニトロフェニル）
−フロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−オンの代わりに以下
を用いて： ７−（３−メトキシフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピ
リジン−５−オン； ７−（４−メトキシフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピ
リジン−５−オン； ７−（４−メチルフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピリ
ジン−５−オン； ７−（３−ブロモフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピリ
ジン−５−オン； ７−（３−クロロフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピリ
ジン−５−オン； ７−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−フロ［3,
4−ｂ］ピリジン−５−オン； ７−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−フロ［3,
4−ｂ］ピリジン−５−オン； ７−（３−メトキシカルボニルフェニル）−フロ［3,
4−ｂ］ピリジン−５−オン； ７−（４−メトキシカルボニルフェニル）−フロ［3,
4−ｂ］−ピリジン−５−オン； ７−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−フロ［3,4−ｂ］−ピリジン−５−オン； ７−（４−カルボキシフェニル）−フロ［3,4−ｂ］
−ピリジン−５−オン； ７−（４−カルバモイルフェニル）−フロ［3,4−
ｂ］−ピリジン−５−オン； ７−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
フロ［3,4−ｂ］−ピリジン−５−オン；および ７−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−フロ［3,4
−ｂ］−ピリジン−５−オン； 以下の化合物を得る： ２−（ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル）−
３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−
３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−メチルフェニル）−３
−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−ブロモフェニル）−３
−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−クロロフェニル）−３
−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−ニトロ−４−クロロフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−ニトロ−４−メチルフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−メトキシカルボニルフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−メトキシカルボニルフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−メトキシカルボニル−
４−メチルフェニル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−カルボキフェニル）−
３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−カルバモイルフェニ
ル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−N,N−ジメチルカルバ
モイルフェニル）−３−カルボキシピリジン；および ２−（ヒドロキシメチル−3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン。
実施例３ ２−（３−ニトロベンゾイル）−３−カルボキシピリジ
ンの調製 3A.式６で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、R3がニトロ、R2、
R4、R5およびR6が水素であるもの 塩化メチレン（20ml）中２−（ヒドロキシメチル−３
−ニトロフェニル）−３−カルボキシピリジン（2.25
g、8.2ミリモル）の溶液に二クロム酸ピリジニウム（4.
63g、12.3ミリモル）を加え、室温（22℃）で18時間撹
拌した。溶液を濾過し、溶媒を除去して、粗２−（３−
ニトロベンゾイル）−３−カルボキシピリジン3.43gを
得た。
3B.Xが窒素でＹが、炭素である、式６の他の化合物の調
製 実施例3Aの方法に従い、２−（ヒドロキシメチル−３
−ニトロフェニル）−３−カルボキシピリジンの代わり
に以下を用いて： ２−（ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル）−
３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−
３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−メチルフェニル）−３
−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−ブロモフェニル）−３
−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−クロロフェニル）−３
−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−ニトロ−４−クロロフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−ニトロ−４−メチルフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−メトキシカルボニルフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−メトキシカルボニルフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−メトキシカルボニル−
４−メチルフェニル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−カルボキシフェニル）
−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−カルバモイルフェニ
ル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−N,N−ジメチルカルバ
モイルフェニル）−３−カルボキシピリジン；および ２−（ヒドロキシメチル−3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン； 以下の化合物を得る： ２−（３−メトキシベンゾイル）−３−カルボキシピ
リジン； ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−カルボキシピ
リジン； ２−（４−メチルベンゾイル）−３−カルボキシピリ
ジン； ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−カルボキシピリ
ジン； ２−（３−クロロベンゾイル）−３−カルボキシピリ
ジン； ２−（３−ニトロ−４−クロロベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン； ２−（３−ニトロ−４−メチルベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン； ２−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン； ２−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン； ２−（３−メトキシカルボニル−４−メチルベンゾイ
ル）−３−カルボキシピリジン； ２−（４−カルボキシベンゾイル）−３−カルボキシ
ピリジン； ２−（４−カルカルバモイルベンゾイル）−３−カル
ボキシピリジン； ２−（４−N,N−ジメチルカルバモイルベンゾイル）
−３−カルボキシピリジン；および ２−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン。
実施例４ ２−（３−ニトロベンゾイル）−３−メトキシカルボニ
ルピリジンの調製 4A.式IIで、Ｘが窒素、Ｙが炭素、R3がニトロ、R2、
R4、R5およびR6が水素であるもの ２−（３−ニトロベンゾイル）−３−カルボキシピリ
ジンを塩化メチレン20mlに溶解し、溶液を氷／水浴中で
冷却した。ジアゾメタン（25ml、0.33M）を溶液に加
え、２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を（塩化メ
チレンで）クロマトグラフィーに付し、２−（３−ニト
ロ−ベンゾイル）−３−メトキシカルボニルピリジン0.
26gを得た。
4B.Xが窒素で、Ｙが炭素である、式IIの他の化合物の調
製 実施例4Aの方法に従い、２−（３−ニトロベンゾイ
ル）−３−カルボキシピリジンの代わりに以下を用い
て： ２−（３−メトキシベンゾイル）−３−カルボキシピ
リジン； ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−カルボキシピ
リジン； ２−（４−メチルベンゾイル）−３−カルボキシピリ
ジン； ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−カルボキシピリ
ジン； ２−（３−クロロベンゾイル）−３−カルボキシピリ
ジン； ２−（３−ニトロ−４−クロロベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン； ２−（３−ニトロ−４−メチルベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン； ２−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン； ２−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン； ２−（３−メトキシカルボニル−４−メチルベンゾイ
ル）−３−カルボキシピリジン； ２−（４−カルボキシベンゾイル）−３−カルボキシ
ピリジン； ２−（４−カルバモイルベンゾイル）−３−カルボキ
シピリジン； ２−（４−N,N−ジメチルカルバモイルベンゾイル）
−３−カルボキシピリジン；および ２−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン； 以下の化合物を得る： ２−（３−メトキシベンゾイル）−３−メトキシカル
ボニルピリジン； ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−メトキシカル
ボニルピリジン； ２−（４−メチルベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−クロロベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ニトロ−４−クロロベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−ニトロ−４−メチルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−メトキシカルボニル−４−メチルベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジン； ２−（４−カルボキシベンゾイル）−３−メトキシカ
ルボニルピリジン； ２−（４−カルバモイルベンゾイル）−３−メトキシ
カルボニルピリジン； ２−（４−N,N−ジメチルカルバモイルベンゾイル）
−３−メトキシカルボニルピリジン；および ２−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン。
実施例５ ８−（３−ニトロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリ
ジン−５−オンの調製 5A.式Ｉで、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R3がニト
ロ、R1、R2、R4、R5およびR6が水素であるもの エタノール（50ml）中に溶解した２−（３−ニトロベ
ンゾイル）−３−メトキシカルボニルピリジン（0.58
g、２ミリモル）の溶液に、ヒドラジンモノヒドレート
（0.25ml、5.1ミリモル）を加えた。混合物を４時間還
流し、冷却し、酢酸エチル（50ml）を加えた。固形物を
集め、乾燥し、８−（３−ニトロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン0.58g、融点302℃を
得た。
5B.Xが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素である、式Ｉの他の化
合物の調製 実施例5Aの方法に従い、２−（３−ニトロベンゾイル）
−３−メトキシカルボニルピリジンの代わりに、以下の
化合物を用いて： ２−（３−メトキシベンゾイル）−３−メトキシカル
ボニルピリジン； ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−メトキシカル
ボニルピリジン； ２−（４−メチルベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−クロロベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ニトロ−４−クロロベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−ニトロ−４−メチルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−メトキシカルボニル−４−メチルベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジン； ２−（４−カルボキシベンゾイル）−３−メトキシカ
ルボニルピリジン； ２−（４−カルバモイルベンゾイル）−３−メトキシ
カルボニルピリジン； ２−（４−N,N−ジメチルカルバモイルベンゾイル）
−３−メトキシカルボニルピリジン； ２−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； 以下の化合物を得る： ８−（３−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ８−（４−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ８−（４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−クロロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−メトキシンルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−カルボキシフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−カルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン。
実施例６ ６−フェニル−８−（３−ニトロフェニル）ピリド［2,
3−ｄ］ピリダジン−５−オンの調製 6A.式Ｉで、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1がフェ
ニル、R3がニトロおよびR2、R4、R5およびR6が水素であ
るもの エタノール（50ml）に溶解した２−（３−ニトロベン
ゾイル）−３−メトキシカルボニルピリジン（0.26g、
0.97ミリモル）の溶液にフェニルヒドラジン（0.25ml、
2.4ミリモル）を加えた。混合物を168時間還流した。溶
媒を除去し、固体をエタノールから沈殿させて、乾燥
し、６−フェニル−８−（３−ニトロフェニル）ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン0.07g（21％）、融点
167℃を得た。
6B.Xが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素である、式Ｉの他の化
合物の調製 実施例6Aの方法に従い、２−（３−ニトロベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジンの代わりに以下
を用いて： ２−（３−メトキシベンゾイル）−３−メトキシカル
ボニルピリジン； ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−メトキシカル
ボニルピリジン； ２−（４−メチルベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−クロロベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ニトロ−４−クロロベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−ニトロ−４−メチルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−メトキシカルボニル−４−メチルベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジン； ２−（４−カルボキシベンゾイル）−３−メトキシカ
ルボニルピリジン； ２−（４−カルバモイルベンゾイル）−３−メトキシ
カルボニルピリジン； ２−（４−N,N−ジメチルカルバモイルベンゾイル）
−３−メトキシカルボニルピリジン；および ２−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； 以下の化合物を得る： ６−フェニル−８−（３−メトキシフェニル）−ピリ
ド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（４−メトキシフェニル）−ピリ
ド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（４−メチルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（３−ブロモフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（３−クロロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（３−ニトロ−４−クロロフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（３−ニトロ−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（３−メトキシカルボニルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（４−メトキシカルボニルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（３−メトキシカルボニル−４−
メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５
−オン； ６−フェニル−８−（４−カルボキシフェニル）−ピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（４−カルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（４−N,N−ジメチルカルバモイ
ルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オ
ン；および ６−フェニル−８−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； 実施例７ ６−ベンジル−８−（３−ニトロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの調製 7A.式Ｉで、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1がベン
ジル、R3がニトロ、R2、R4、R5およびR6が水素であるも
の エタノール（50ml）に溶解した２−（３−ニトロベン
ゾイル）−３−メトキシカルボニルピリジン（0.20g、
0.75ミリモル）の溶液にベンジルヒドラジンヒドロクロ
リド（0.36g、1.86ミリモル）を加えた。混合物を144時
間85℃で加熱した。混合物をクロマトグラフィーにより
精製して、６−ベンジル−８−（３−ニトロフェニル）
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン0.11g（41
％）、融点132℃を得た。
7B.Xが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素である、式Ｉの他の化
合物の調製 実施例7Aの方法に従い、２−（３−ニトロベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジンの代わりに以下
を用いて： ２−（３−メトキシベンゾイル）−３−メトキシカル
ボニルピリジン； ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−メトキシカル
ボニルピリジン； ２−（４−メチルベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−クロロベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ニトロ−４−クロロベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−ニトロ−４−メチルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−メトキシカルボニル−４−メチルベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジン； ２−（４−カルボキシベンゾイル）−３−メトキシカ
ルボニルピリジン； ２−（４−カルバモイルベンゾイル）−３−メトキシ
カルボニルピリジン； ２−（４−N,N−ジメチルカルバモイルベンゾイル）
−３−メトキシカルボニルピリジン； ２−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； 以下の化合物を得る： ６−ベンジル−８−（３−メトキシフェニル）−ピリ
ド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（４−メトキシフェニル）−ピリ
ド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（４−メチルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（３−ブロモフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（３−クロロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（３−ニトロ−４−クロロフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（３−ニトロ−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（３−メトキシカルボニルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（４−メトキシカルボニルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（３−メトキシカルボニル−４−
メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５
−オン； ６−ベンジル−８−（４−カルボキシフェニル）−ピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（４−カルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（４−N,N−ジメチルカルバモイ
ルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オ
ン； ６−ベンジル−８−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； 実施例８ ６−エチル−８−（３−ニトロフェニル）−ピリド［2,
3−ｄ］ピリダジン−５−オンの調製 8A.式Ｉで、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1がエチ
ル、R3がニトロ、R2、R4、R5およびR6が水素であるもの ８−（３−ニトロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン（0.20g、0.75ミリモル）、水素化
ナトリウム（0.04g、0.9ミリモル）およびヨードエタン
（0.3ml、3.75ミリモル）をテトラヒドロフラン25mlに
溶解し、窒素雰囲気下で18時間還流した。溶媒を除去
し、生成物をクロマトグラフィーに付し、100％塩化メ
チレンで溶出して、６−エチル−８−（３−ニトロフェ
ニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン0.05g
（22.6％）、融点138℃を得た。
8B.Xが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素である、式Ｉの他の化
合物の調製 実施例8Aの方法に従い、８−（３−ニトロフェニル）
−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの代わりに
以下を用いて： ８−（３−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ８−（４−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ８−（４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−クロロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−カルボキシフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−カルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； 以下の化合物を得る： ６−エチル−８−（３−メトキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（４−メトキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（４−メチルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（３−ブロモフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（３−クロロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（３−ニトロ−４−クロロフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（３−ニトロ−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（３−メトキシカルボニルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（４−メトキシカルボニルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（３−メトキシカルボニル−４−メ
チルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−
オン； ６−エチル−８−（４−カルボキシフェニル）−ピリ
ド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（４−カルバモイルフェニル）−ピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（４−N,N−ジメチルカルバモイル
フェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オ
ン； ６−エチル−８−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； 実施例９ ６−（４−ピリジルメチル）−８−（３−ニトロフェニ
ル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの調製 9A.式Ｉで、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1が４−
ピリジルメチル、R3がニトロ、R2、R4、R5およびR6が水
素であるもの テトラヒドロフラン（50ml）中８−（３−ニトロフェ
ニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン（0.1
6g、0.6ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（0.19g、7.
1ミリモル）、ヨー化カリウム（1.0g、6.0ミリモル）お
よび４−ピコリルクロリド（0.98g、6.0ミリモル）を加
えた。混合物を撹拌し、不活性雰囲気下、18時間還流し
た。溶媒を真空下で除去した。残留物をメタノール／酢
酸エチル（1:1）で分割し、100％ヘキサン、続いて100
％酢酸エチルによりクロマトグラフィーに付した。残っ
ている溶媒を除去し、粗６−（４−ピリジルメチル）−
８−（３−ニトロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリ
ダジン−５−オン0.58gを得、メタノールから再結晶し
て、純粋化合物0.08g（37.1％）、融点167−168℃を得
た。
9B.Xが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素である、式Ｉの他の化
合物の調製 実施例9Aの方法に従い、８−（３−ニトロフェニル）
−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの代わり
に、以下を用いて： ８−（３−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ８−（４−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ８−（４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−クロロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−カルボキシフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−カルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン；および ８−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン： 以下の化合物を得る： ６−（４−ピリジルメチル）−８−（３−メトキシフ
ェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（４−メトキシフ
ェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（４−メチルフェ
ニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（３−ブロモフェ
ニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（３−クロロフェ
ニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（３−ニトロ−４
−クロロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−
５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（３−ニトロ−４
−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−
５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（３−メトキシカ
ルボニルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−
５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（４−メトキシカ
ルボニルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−
５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（３−メトキシカ
ルボニル−４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（４−カルボキシ
フェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オ
ン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（４−カルバモイ
ルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オ
ン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（４−N,N−ジメ
チルカルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリ
ダジン−５−オン；および ６−（４−ピリジルメチル）−８−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−
５−オン： 実施例10 ７−（３−クロロフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピリジ
ン−５−オンの調製 10A.式４で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、R3がクロロ、R2、
R4、R5およびR6が水素であるもの メタノール（25g、617ミリモル）中2,3−ピリジニル
ジカルボン酸無水物（20.0g、134ミリモル）の溶液を10
分間還流し、溶媒を除去した。溶液を濾過し、残ってい
る溶媒を除去した。残留物を３−クロロベンズアルデヒ
ド（76ml、671ミリモル）とｐ−シメン（105ml、671ミ
リモル）に加え、混合物を180℃で18時間不活性雰囲気
下で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフ
ィーに付して、７−（３−クロロフェニル）フロ［3,4
−ｂ］ピリジン−５−オンを得た。
10B.Xが窒素、Ｙが炭素である、式４の他の化合物の調
製 実施例10Aの方法に従い、３−クロロベンズアルデヒ
ドの代わりに以下を用いて： ３−メトキシベンズアルデヒド； ４−メトキシベンズアルデヒド； ４−メチルベンズアルデヒド； ３−ブロモベンズアルデヒド； ３−ニトロベンズアルデヒド； ３−ニトロ−４−クロロベンズアルデヒド； ３−ニトロ−４−メチルベンズアルデヒド； ３−メトキシカルボニルベンズアルデヒド； ４−メトキシカルボニルベンズアルデヒド； ３−メトキシカルボニル−４−メチル−ベンズアルデ
ヒド； ４−カルボキシベンズアルデヒド； ４−カルバモイルベンズアルデヒド； ４−N,N−ジメチルカルバモイルベンズアルデヒド；
および 3,4−メチレンジオキシベンズアルデヒド； それぞれ以下の化合物を得る： ７−（３−メトキシフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピ
リジン−５−オン； ７−（４−メトキシフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピ
リジン−５−オン； ７−（４−メチルフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピリ
ジン−５−オン； ７−（３−ブロモフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピリ
ジン−５−オン； ７−（３−ニトロフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピリ
ジン−５−オン； ７−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−フロ［3,
4−ｂ］ピリジン−５−オン； ７−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−フロ［3,
4−ｂ］ピリジン−５−オン； ７−（３−メトキシカルボニルフェニル）−フロ［3,
4−ｂ］ピリジン−５−オン； ７−（４−メトキシカルボニルフェニル）−フロ［3,
4−ｂ］ピリジン−５−オン； ７−（３−メトキシカルボニルフェニル−４−メチ
ル）−フロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−オン； ７−（４−カルボキシフェニル）−フロ［3,4−ｂ］
ピリジン−５−オン； ７−（４−カルバモイルフェニル）−フロ［3,4−
ｂ］ピリジン−５−オン； ７−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
フロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−オン；および ７−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−フロ［3,4
−ｂ］ピリジン−５−オン。
実施例11 ２−（ヒドロキシメチル−３−クロロフェニル）−３−
カルボキシピリジンの調製 11A.式５で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、R3がクロロ、R2、
R4、R5およびR6が水素であるもの ７−（３−クロロベンゾイル）−フロ［3,4−ｂ］ピ
リジン−５−オン（4.77g、19.4ミリモル）および0.2N
水酸化ナトリウム（21.4ミリモル）をメタノールとテト
ラヒドロフラン（100ml、1:1）に溶解した。混合物を75
℃まで加熱し、３時間撹拌して冷却した。1N塩酸（20m
l）と水（200ml）を混合物に加えた。生じた溶液を酢酸
エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過し、溶
媒を除去して、２−（ヒドロキシメチル−３−クロロフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン4.94g（96.8％）を
得た。
11B.Xが窒素、Ｙが炭素である、式５の他の化合物の調
製 実施例11Aの方法に従い、７−（３−クロロフェニ
ル）−フロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−オンの代わり
に、以下を用いて： ７−（３−メトキシフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピ
リジン−５−オン； ７−（４−メトキシフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピ
リジン−５−オン； ７−（４−メチルフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピリ
ジン−５−オン； ７−（３−ブロモフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピリ
ジン−５−オン； ７−（３−ニトロフェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピリ
ジン−５−オン； ７−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−フロ［3,
4−ｂ］ピリジン−５−オン； ７−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−フロ［3,
4−ｂ］ピリジン−５−オン； ７−（３−メトキシカルボニルフェニル）−フロ［3,
4−ｂ］ピリジン−５−オン； ７−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−フロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−オン； ７−（４−カルボキシフェニル）−フロ［3,4−ｂ］
ピリジン−５−オン； ７−（４−カルバモイルフェニル）−フロ［3,4−
ｂ］ピリジン−５−オン； ７−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
フロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−オン；および ７−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−フロ［3,4
−ｂ］ピリジン−５−オン； 以下の化合物を得る： ２−（ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル）−
３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−
３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−メチルフェニル）−３
−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−ブロモフェニル）−３
−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−ニトロフェニル）−３
−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−ニトロ−４−クロロフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−ニトロ−４−メチルフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−カルボキシフェニル）
−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−カルボキシ−４−メチ
ルフェニル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−カルボキシフェニル）
−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−カルバモイルフェニ
ル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−N,N−ジメチルカルバ
モイルフェニル）−３−カルボキシピリジン；および ２−（ヒドロキシメチル−3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン。
実施例12 ２−（３−クロロベンゾイル）−３−カルボキシピリジ
ンの調製 12A.式６で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、R3がクロロ、R2、
R4、R5およびR6が水素であるもの ２−（ヒドロキシメチル−３−クロロフェニル）−３
−カルボキシピリジンを塩化メチレン／氷酢酸（5:1）
の溶液に溶解した。二クロム酸ピリジニウム（10.95g、
29ミリモル）を加えて、溶液を不活性雰囲気下、室温で
撹拌した。溶媒を除去し、２−（３−クロロベンゾイ
ル）−３−カルボキシピリジンを得た。
12B.Xが窒素、Ｙが炭素である、式６の他の化合物の調
製 実施例12Aの方法に従い、２−（ヒドロキシメチル−
３−クロロフェニル）−３−カルボキシピリジンの代わ
りに以下を用いて： ２−（ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル）−
３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−
３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−メチルフェニル）−３
−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−ブロモフェニル）−３
−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−ニトロフェニル）−３
−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−ニトロ−４−クロロフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−ニトロ−４−メチルフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−メトキシカルボニルフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−メトキシカルボニルフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−３−メトキシカルボニル−
４−メチルフェニル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−カルボキシフェニル）
−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−カルバモイルフェニ
ル）−３−カルボキシピリジン； ２−（ヒドロキシメチル−４−N,N−ジメチルカルバ
モイルフェニル）−３−カルボキシピリジン；および ２−（ヒドロキシメチル−3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）−３−カルボキシピリジン； 以下の化合物を得る： ２−（３−メトキシベンゾイル）−３−カルボキシピ
リジン； ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−カルボキシピ
リジン； ２−（４−メチルベンゾイル）−３−カルボキシピリ
ジン； ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−カルボキシピリ
ジン； ２−（３−ニトロベンゾイル）−３−カルボキシピリ
ジン； ２−（３−ニトロ−４−クロロベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン； ２−（３−ニトロ−４−メチルベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン； ２−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン； ２−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン； ２−（３−メトキシカルボニル−４−メチルベンゾイ
ル）−３−カルボキシピリジン； ２−（４−カルボキシベンゾイル）−３−カルボキシ
ピリジン； ２−（４−カルバモイルベンゾイル）−３−カルボキ
シピリジン； ２−（４−N,N−ジメチルカルバモイルベンゾイル）
−３−カルボキシピリジン；および ２−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン。
実施例13 ２−（３−クロロベンゾイル）−３−メトキシカルボニ
ルピリジンの調製 13A.式IIでＸが窒素、Ｙが炭素、R3がクロロ、R2、R4、
R5およびR6が水素であるもの ２−（３−クロロベンゾイル）−３−カルボキシピリ
ジンを10％メタノールと塩化メチレンの溶液に溶解し
た。ジアゾメタンを加え、溶液を室温で１時間撹拌し
た。溶液を100％塩化メチレン、続いて塩化メチレン＋
１％メタノールで抽出した。所望の生成物を再結晶（エ
チルエーテル／ヘキサン）および濾過により集め合わ
せ、２−（３−クロロベンゾイル）−３−メトキシカル
ボニルピリジン1.23gを得た。
13B.Xが窒素、Ｙが炭素である、式IIの他の化合物の調
製 実施例13Aの方法に従い、２−（３−クロロベンゾイ
ル）−３−カルボキシピリジンの代わりに、以下を用い
て： ２−（３−メトキシベンゾイル）−３−カルボキシピ
リジン； ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−カルボキシピ
リジン； ２−（４−メチルベンゾイル）−３−カルボキシピリ
ジン； ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−カルボキシピリ
ジン； ２−（３−ニトロベンゾイル）−３−カルボキシピリ
ジン； ２−（３−ニトロ−４−クロロベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン； ２−（３−ニトロ−４−メチルベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン； ２−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン； ２−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン； ２−（３−メトキシカルボニル−４−メチルベンゾイ
ル）−３−カルボキシピリジン； ２−（４−カルボキシベンゾイル）−３−カルボキシ
ピリジン； ２−（４−カルバモイルベンゾイル）−３−カルボキ
シピリジン； ２−（４−N,N−ジメチルカルバモイルベンゾイル）
−３−カルボキシピリジン；および ２−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジン； 以下の化合物を得る： ２−（３−メトキシベンゾイル）−３−メトキシカル
ボニルピリジン； ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−メトキシカル
ボニルピリジン； ２−（４−メチルベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ニトロベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ニトロ−４−クロロベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−ニトロ−４−メチルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−メトキシカルボニル−４−メチルベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジン； ２−（４−カルボキシベンゾイル）−３−メトキシカ
ルボニルピリジン； ２−（４−カルバモイルベンゾイル）−３−メトキシ
カルボニルピリジン； ２−（４−N,N−ジメチルカルバモイルベンゾイル）
−３−メトキシカルボニルピリジン；および ２−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン。
実施例14 ８−（３−クロロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダ
ジン−５−オンの調製 14A.式Ｉで、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1が水
素、R3がクロロ、R2、R4、R5およびR6が水素であるもの エタノール（50ml）中２−（３−クロロベンゾイル）
−３−メトキシカルボニルピリジン（0.55g、2.0ミリモ
ル）、ヒドラジンヒドレート（0.15ml、3.0ミリモル）
の溶液を不活性雰囲気下、100℃で18時間撹拌した。溶
液を冷却し、溶液中の固体を集め、エチルエーテルで洗
浄して、乾燥し、８−（３−クロロフェニル）ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン0.26g（50.5％）、融
点268−269℃を得た。
14B.Xが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素である、式Ｉの他の
化合物の調製 実施例14Aの方法に従い、２−（３−クロロベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジンの代わりに以下
を用いて： ２−（３−メトキシベンゾイル）−３−メトキシカル
ボニルピリジン； ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−メトキシカル
ボニルピリジン； ２−（４−メチルベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ニトロベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ニトロ−４−クロロベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−ニトロ−４−メチルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−メトキシカルボニル−４−メチルベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジン； ２−（４−カルボキシベンゾイル）−３−メトキシカ
ルボニルピリジン； ２−（４−カルバモイルベンゾイル）−３−メトキシ
カルボニルピリジン； ２−（４−N,N−ジメチルカルバモイルベンゾイル）
−３−メトキシカルボニルピリジン；および ２−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； 以下の化合物を得る： ８−（３−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ８−（４−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ８−（４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ニトロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−カルボキシフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−カルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン；および ８−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン。
実施例15 ６−フェニル−８−（３−クロロフェニル）ピリド［2,
3−ｄ］ピリダジン−５−オンの調製 15A.式Ｉで、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1がフェ
ニル、R3がクロロ、R2、R4、R5およびR6が水素であるも
の エタノール（18ml）中２−（３−クロロベンゾイル）
−３−メトキシカルボニルピリジン（0.30g、1.09ミリ
モル）、フェニルヒドラジン（0.27ml、2.72ミリモル）
の溶液を100℃で72時間撹拌した。溶液を冷却し、溶媒
を除去した。残留物をメタノールで粉砕し、白色固体を
得、これを集めて空気乾燥し、６−フェニル−８−（３
−クロロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５
−オン0.26g（71.5％）、融点144−145℃を得た。
15B.Xが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素である式Ｉの他の化
合物の調製 実施例15Aの方法に従い、２−（３−クロロベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジンの代わりに、以
下を用いて； ２−（３−メトキシベンゾイル）−３−メトキシカル
ボニルピリジン； ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−メトキシカル
ボニルピリジン； ２−（４−メチルベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ニトロベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ニトロ−４−クロロベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−ニトロ−４−メチルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−メトキシカルボニル−４−メチルベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジン； ２−（４−カルボキシベンゾイル）−３−メトキシカ
ルボニルピリジン； ２−（４−カルバモイルベンゾイル）−３−メトキシ
カルボニルピリジン； ２−（４−N,N−ジメチルカルバモイルベンゾイル）
−３−メトキシカルボニルピリジン；および ２−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； 以下の化合物を得る： ６−フェニル−８−（３−メトキシフェニル）−ピリ
ド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（４−メトキシフェニル）−ピリ
ド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（４−メチルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（３−ブロモフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（３−ニトロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（３−ニトロ−４−クロロフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（３−ニトロ−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（３−メトキシカルボニルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（４−メトキシカルボニルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（３−メトキシカルボニル−４−
メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５
−オン； ６−フェニル−８−（４−カルボキシフェニル）−ピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（４−カルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−フェニル−８−（４−N,N−ジメチルカルバモイ
ルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オ
ン；および ６−フェニル−８−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン。
実施例16 ６−ベンジル−８−（３−ニトロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの調製 16A.式ＩでＸが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1がベンジ
ル、R3がクロロ、R2、R4、R5およびR6が水素であるもの エタノール（18ml）中２−（３−クロロベンゾイル）
−３−メトキシカルボニルピリジン（0.30g、1.09ミリ
モル）、ベンジルヒドラジンヒドロクロリド（0.53ml、
2.72ミリモル）の溶液を132時間（５日間）還流した。
溶液を冷却し、溶媒を除去した。残留物をエタノール
（最少量を用いる）に溶解し、冷凍庫に貯蔵して、結晶
化を誘導した。固体物質を溶液から集め、クロマトグラ
フィーに付し、100％塩化メチレンで溶出し、メタノー
ルから結晶化して、６−ベンジル−８−（３−ニトロフ
ェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン0.2
1g（55.4％）、融点141℃を得た。
16B.Xが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素である、式Ｉの他の
化合物の調製 実施例16Aの方法に従い、２−（３−クロロベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジンの代わりに以下
を用いて： ２−（３−メトキシベンゾイル）−３−メトキシカル
ボニルピリジン； ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−メトキシカル
ボニルピリジン； ２−（４−メチルベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ニトロベンゾイル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジン； ２−（３−ニトロ−４−クロロベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−ニトロ−４−メチルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； ２−（３−メトキシカルボニル−４−メチルベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジン； ２−（４−カルボキシベンゾイル）−３−メトキシカ
ルボニルピリジン； ２−（４−カルバモイルベンゾイル）−３−メトキシ
カルボニルピリジン； ２−（４−N,N−ジメチルカルバモイルベンゾイル）
−３−メトキシカルボニルピリジン；および ２−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）−３−メ
トキシカルボニルピリジン； 以下の化合物を得る： ６−ベンジル−８−（３−メトキシフェニル）−ピリ
ド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（４−メトキシフェニル）−ピリ
ド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（４−メチルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（３−ブロモフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（３−ニトロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（３−ニトロ−４−クロロフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（３−ニトロ−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（３−メトキシカルボニルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（４−メトキシカルボニルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（３−メトキシカルボニル−４−
メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５
−オン； ６−ベンジル−８−（４−カルボキシフェニル）−ピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（４−カルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−ベンジル−８−（４−N,N−ジメチルカルバモイ
ルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オ
ン；および ６−ベンジル−８−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン。
実施例17 ６−エチル−８−（３−クロロフェニル）ピリド［2,3
−ｄ］ピリダジン−５−オンの調製 17A.式Ｉで、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1がエチ
ル、R3がクロロ、R2、R4、R5およびR6が水素であるもの テトラヒドロフラン（50ml）中８−（３−クロロフェ
ニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン（0.32
g、1.24ミリモル）の懸濁液に、水素化ナトリウム（0.0
6g、1.4ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間撹
拌した。ヨードエタン（0.48g、3.1ミリモル）を加え、
溶液を不活性雰囲気下、18時間還流した。混合物を冷却
し、1NHClを50ml加えて酸性化した。所望の化合物を酢
酸エチルにより抽出して（水層に検出できる生成物がな
くなるまで抽出した）、単離し、重炭酸ナトリウム、塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過
し、溶媒を除去して、粗所望生成物0.85gを得た。生成
物をメタノールから再結晶化して精製し、６−エチル−
８−（３−クロロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダ
ジン−５−オン0.24g（67.8％）、融点117−118℃を得
た。
17B.Xが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素である式Ｉの他の化
合物の調製 実施例17Aの方法に従い、８−（３−クロロフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの代わ
りに、以下を用いて： ８−（３−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ８−（４−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ８−（４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ニトロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−カルボキシフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−カルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン；および ８−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； 以下の化合物を得る： ６−エチル−８−（３−メトキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（４−メトキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（４−メチルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（３−ブロモフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（３−ニトロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（３−ニトロ−４−クロロフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（３−ニトロ−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（３−メトキシカルボニルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（４−メトキシカルボニルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（３−メトキシカルボニル−４−メ
チルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−
オン； ６−エチル−８−（４−カルボキシフェニル）−ピリ
ド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（４−カルバモイルフェニル）−ピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−エチル−８−（４−N,N−ジメチルカルバモイル
フェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オ
ン；および ６−エチル−８−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン。
実施例18 ６−（２−プロピル）−８−（３−クロロフェニル）ピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの調製 18A.式ＩでＸが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1が２−プ
ロピル、R3がクロロ、R2、R4、R5およびR6が水素である
もの テトラヒドロフラン（50ml）中８−（３−クロロフェ
ニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン（0.33
g、1.28ミリモル）の懸濁液に、水素化ナトリウム（0.0
7g、1.53ミリモル）を加えた。混合物を室温で30分間不
活性雰囲気下で撹拌した。２−ヨードプロパン（0.64m
l、6.4ミリモル）を加え、混合物を48時間還流した。混
合物を冷却し、1NHClを50ml加えて酸性化した。混合物
を酢酸エチル（３×50ml）で抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を除去して、粗生成物
を得た。生成物を結晶化（エチルエーテル／ヘキサン）
により精製して、６−（２−プロピル）−８−（３−ク
ロロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オ
ン0.15g（39％）、融点80−81℃を得た。
18B.Xが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素である式Ｉの他の化
合物の調製 実施例18Aの方法に従い、８−（３−クロロフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの代わ
りに、以下を用いて： ８−（３−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ８−（４−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ８−（４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ニトロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−カルボキシフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−カルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン；および ８−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； 以下の化合物を得る： ６−（２−プロピル）−８−（３−メトキシフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（２−プロピル）−８−（４−メトキシフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（２−プロピル）−８−（４−メチルフェニル）
−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（２−プロピル）−８−（３−ブロモフェニル）
−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（２−プロピル）−８−（３−ニトロフェニル）
−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（２−プロピル）−８−（３−ニトロ−４−クロ
ロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オ
ン； ６−（２−プロピル）−８−（３−ニトロ−４−メチ
ルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オ
ン； ６−（２−プロピル）−８−（３−メトキシカルボニ
ルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オ
ン； ６−（２−プロピル）−８−（４−メトキシカルボニ
ルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オ
ン； ６−（２−プロピル）−８−（３−メトキシカルボニ
ル−４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダ
ジン−５−オン； ６−（２−プロピル）−８−（４−カルボキシフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（２−プロピル）−８−（４−カルバモイルフェ
ニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（２−プロピル）−８−（４−N,N−ジメチルカ
ルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン
−５−オン；および ６−（２−プロピル）−８−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オ
ン。
実施例19 ６−（４−ピリジルメチル）−８−（３−クロロフェニ
ル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの調製 19A.式Ｉで、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1が４−
ピリジルメチル、R3がクロロ、R2、R4、R5およびR6が水
素であるもの ジメチルホルムアミド（50ml）中８−（３−クロロフ
ェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン（0.5
0g、1.90ミリモル）の懸濁液に、炭酸カリウム（3.22
g、23.3ミリモル）を加えた。混合物を不活性雰囲気
下、室温で１時間撹拌した。４−ピコリルクロリド（1.
59g、9.7ミリモル）とヨウ化カリウム（1.61g、9.7ミリ
モル）を加え、混合物を168時間（７日間）80℃で撹拌
した。混合物を冷却し、不溶性物質を濾過して除き、溶
媒を除去して粗生成物2.13gを得た。生成物をクロマト
グラフィーにより精製して、100％酢酸エチルで溶出
し、メタノールから結晶化して６−（４−ピリジルメチ
ル）−８−（３−クロロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン0.091g（13.7％）、融点152℃を
得た。
19B.Xが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素である、式Ｉの他の
化合物の調製 実施例19Aの方法に従い、８−（３−クロロフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの代わ
りに、以下を用いて： ８−（３−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ８−（４−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ８−（４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ニトロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−カルボキシフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−カルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン；および ８−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； 以下の化合物を得る： ６−（４−ピリジルメチル）−８−（３−メトキシフ
ェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（４−メトキシフ
ェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（４−メチルフェ
ニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（３−ブロモフェ
ニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（３−ニトロフェ
ニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（３−ニトロ−４
−クロロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−
５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（３−ニトロ−４
−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−
５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（３−メトキシカ
ルボニルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−
５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（４−メトキシカ
ルボニルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−
５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（３−メトキシカ
ルボニル−４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（４−カルボキシ
フェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オ
ン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（４−カルバモイ
ルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オ
ン； ６−（４−ピリジルメチル）−８−（４−N,N−ジメ
チルカルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリ
ダジン−５−オン；および ６−（４−ピリジルメチル）−８−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−
５−オン。
実施例20 グリニヤル試薬を用いる、２−（３−クロロベンゾイ
ル）−３−カルボキシピリジンおよび２−カルボキシ−
３−（３−クロロベンゾイル）ピリジンの調製 20A.式６でＸが窒素、Ｙが炭素、R3がクロロ、R2、R4、
R5およびR6が水素であるもの グリニヤル試薬は、１−ブロモ−３−クロロベンゼン
（11.75ml、100ミリモル）をテトラヒドロフラン（100m
l）中のマグネシウム（2.43g、100ミリモル）の懸濁液
に加え、不活性雰囲気下室温で18時間撹拌することによ
り調製した。グリニヤル試薬をテトラヒドロフラン（20
0ml）中2,3−ピリジルジカルボン酸無水物（14.91ml、1
00ミリモル）の溶液に−78℃の温度で、２時間にわたり
滴下法で加えた。添加後、溶液を更に45分間撹拌した。
1NHCl（110ml）を加え、溶液を１時間撹拌した。所望の
生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で
乾燥し、２−（３−クロロベンゾイル）−３−カルボキ
シピリジンおよび２−カルボキシ−３−（３−クロロベ
ンゾイル）ピリジンを得た。
２−（３−クロロベンゾイル）−３−カルボキシピリ
ジン（式６で、Ｘが窒素、Ｙが炭素、R3がクロロ、R2、
R4、R5およびR6が水素であるもの）は、実施例13−19の
方法に従い、対応する式IIおよびＩの化合物にそれぞれ
転化し得る。
20B.Xが窒素、Ｙが炭素である式IIの他の化合物の調製 実施例20Aの方法に従い、１−ブロモ−３−クロロベ
ンゼンの代わりに、以下を用いて： １−ブロモ−３−チオメチルベンゼン； １−ブロモ−３−メチルベンゼン； １−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゼン； １−ブロモ−3,4−メチレンジオキシベンゼン； １−クロロ−３−チオメチルベンゼン； １−クロロ−３−メチルベンゼン； １−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゼン； １−クロロ−3,4−メチレンジオキシベンゼン； １−クロロ−３−メトキシベンゼン； １−クロロベンゼン；および １−ブロモベンゼン； それぞれ以下の化合物を得る： ２−（３−チオメチルベンゾイル）−３−カルボキシ
ピリジンおよび２−カルボキシ−３−（３−チオメチル
ベンゾイル）ピリジン； ２−（３−メチルベンゾイル）−３−カルボキシピリ
ジンおよび２−カルボキシ−３−（３−メチルベンゾイ
ル）ピリジン； ２−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジンおよび２−カルボキシ−３−（３−ト
リフルオロメチルベンゾイル）ピリジン； ２−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジンおよび２−カルボキシ−３−（3,4−
メチレンジオキシベンゾイル）ピリジン； ２−（３−チオメチルベンゾイル）−３−カルボキシ
ピリジンおよび２−カルボキシ−３−（３−チオメチル
ベンゾイル）ピリジン； ２−（３−メチルベンゾイル）−３−カルボキシピリ
ジンおよび２−カルボキシ−３−（３−メチルベンゾイ
ル）ピリジン； ２−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジンおよび２−カルボキシ−３−（３−ト
リフルオロメチルベンゾイル）ピリジン； ２−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）−３−カ
ルボキシピリジンおよび２−カルボキシ−３−（3,4−
メチレンジオキシベンゾイル）ピリジン； ２−（３−メトキシベンゾイル）−３−カルボキシピ
リジンおよび２−カルボキシ−３−（３−メトキシベン
ゾイル）ピリジン； ２−ベンゾイル−３−カルボキシピリジンおよび２−
カルボキシ−３−ベンゾイルピリジン；および ２−ベンゾイル−３−カルボキシピリジンおよび２−
カルボキシ−３−ベンゾイルピリジン。
実施例21 ２−メトキシカルボニル−３−（３−クロロベンゾイ
ル）ピリジンの調製 21A.式IIで、Ｘが炭素、Ｙが窒素、R3がクロロ、R2、
R4、R5およびR6が水素であるもの 実施例13Aの方法に従い、２−（３−クロロベンゾイ
ル）−３−カルボキシピリジンの代わりに、２−カルボ
キシ−３−（３−クロロベンゾイル）ピリジンを用い
て、２−メトキシカルボニル−３−（３−クロロベンゾ
イル）ピリジンを得る。
21B.式IIでＸが炭素、Ｙが窒素であるもの 実施例21Aの方法に従い、２−カルボキシ−３−（３
−クロロベンゾイル）ピリジンの代わりに、以下を用い
て： ２−カルボキシ−３−（３−メトキシベンゾイル）ピ
リジン； ２−カルボキシ−３−（４−メトキシベンゾイル）ピ
リジン； ２−カルボキシ−３−（４−メチルベンゾイル）ピリ
ジン； ２−カルボキシ−３−（３−ブロモベンゾイル）ピリ
ジン； ２−カルボキシ−３−（３−メトキシカルボニルベン
ゾイル）ピリジン； ２−カルボキシ−３−（４−メトキシカルボニルベン
ゾイル）ピリジン； ２−カルボキシ−３−（３−メトキシカルボニル−４
−メチルベンゾイル）ピリジン； ２−カルボキシ−３−（４−カルボキシベンゾイル）
ピリジン； ２−カルボキシ−３−（４−カルバモイルベンゾイ
ル）ピリジン； ２−カルボキシ−３−（４−N,N−ジメチルカルバモ
イルベンゾイル）ピリジン；および ２−カルボキシ−３−（3,4−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピリジン； 以下の化合物を得る： ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシベンゾ
イル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メトキシベンゾ
イル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メチルベンゾイ
ル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−ブロモベンゾイ
ル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシカルボ
ニルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メトキシカルボ
ニルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシカルボ
ニル−４−メチルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−カルボキシベン
ゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−カルバモイルベ
ンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−N,N−ジメチル
カルバモイルベンゾイル）ピリジン；および ２−メトキシカルボニル−３−（3,4−メチレンジオ
キシベンゾイル）ピリジン。
実施例22 ５−（３−クロロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリ
ダジン−８−オンの調製 22A.式ＩでＸが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R3がクロ
ロ、R1、R2、R4、R5およびR6が水素であるもの 実施例14Aの方法に従い、２−（３−クロロベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジンの代わりに２−
メトキシカルボニル−３−（３−クロロベンゾイル）ピ
リジンを用いて、５−（３−クロロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンを得る。
22B.Xが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素である式IIの他の化
合物の調製 実施例22Aの方法に従い、２−メトキシカルボニル−
３−（３−クロロベンゾイル）ピリジンの代わりに以下
を用いて： ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシベンゾ
イル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メトキシベンゾ
イル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メチルベンゾイ
ル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−ブロモベンゾイ
ル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシカルボ
ニルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メトキシカルボ
ニルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシカルボ
ニル−４−メチルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−カルボキシベン
ゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−カルバモイルベ
ンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−N,N−ジメチル
カルバモイルベンゾイル）ピリジン；および ２−メトキシカルボニル−３−（3,4−メチレンジオ
キシベンゾイル）ピリジン； 以下の化合物を得る： ５−（３−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オン； ５−（４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オン； ５−（３−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルボキシフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン；および ５−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン。
実施例23 ５−（３−クロロフェニル）−７−フェニルピリド［2,
3−ｄ］ピリダジン−８−オンの調製 23A.式ＩでＸが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R1がフェニ
ル、R3がクロロ、R2、R4、R5およびR6が水素であるもの 実施例15Aの方法に従い、２−（３−クロロベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジンの代わりに、２
−メトキシカルボニル−３−（３−クロロベンゾイル）
ピリジンを用いて、５−（３−クロロフェニル）−７−
フェニルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンを得
る。
23B.Xが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素である式Ｉの他の化
合物の調製 実施例23Aの方法に従い、２−メトキシカルボニル−
３−（３−クロロベンゾイル）ピリジンの代わりに、以
下を用いて： ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシベンゾ
イル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メトキシベンゾ
イル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メチルベンゾイ
ル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−ブロモベンゾイ
ル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシカルボ
ニルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メトキシカルボ
ニルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシカルボ
ニル−４−メチルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−カルボキシベン
ゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−カルバモイルベ
ンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−N,N−ジメチル
カルバモイルベンゾイル）ピリジン；および ２−メトキシカルボニル−３−（3,4−メチレンジオ
キシベンゾイル）ピリジン； 以下の化合物を得る： ５−（３−メトキシフェニル）−７−フェニルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシフェニル）−７−フェニルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メチルフェニル）−７−フェニルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−ブロモフェニル）−７−フェニルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−７−フェ
ニルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−７−フェ
ニルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−７−フェニルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８
−オン； ５−（４−カルボキシフェニル）−７−フェニルピリ
ド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルバモイルフェニル）−７−フェニルピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
７−フェニルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オ
ン；および ５−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−７−フェ
ニルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン。
実施例24 ５−（３−クロロフェニル）−７−ベンジルピリド［2,
3−ｄ］ピリダジン−８−オンの調製 24A.式ＩでＸが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R1がベンジ
ル、R3がクロロ、R2、R4、R5およびR6が水素であるもの 実施例16Aの方法に従い、２−（３−クロロベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジンの代わりに、２
−メトキシカルボニル−３−（３−クロロベンゾイル）
ピリジンを用いて、５−（３−クロロフェニル）−７−
ベンジルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンを得
る。
24B.Xが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素である式Ｉの他の化
合物の調製 実施例24Aの方法に従い、２−メトキシカルボニル−
３−（３−クロロベンゾイル）ピリジンの代わりに以下
を用いて： ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシベンゾ
イル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メトキシベンゾ
イル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メチルベンゾイ
ル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−ブロモベンゾイ
ル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシカルボ
ニルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メトキシカルボ
ニルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシカルボ
ニル−４−メチルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−カルボキシベン
ゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−カルバモイルベ
ンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−N,N−ジメチル
カルバモイルベンゾイル）ピリジン；および ２−メトキシカルボニル−３−（3,4−メチレンジオ
キシベンゾイル）ピリジン； 以下の化合物を得る： ５−（３−メトキシフェニル）−７−ベンジルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシフェニル）−７−ベンジルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メチルフェニル）−７−ベンジルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−ブロモフェニル）−７−ベンジルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−７−ベン
ジルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−７−ベン
ジルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−７−ベンジルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８
−オン； ５−（４−カルボキシフェニル）−７−ベンジルピリ
ド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルバモイルフェニル）−７−ベンジルピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
７−ベンジルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オ
ン；および ５−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−７−ベン
ジルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン。
実施例25 ５−（３−クロロフェニル）−７−エチルピリド［2,3
−ｄ］ピリダジン−８−オンの調製 25A.式Ｉで、Ｘが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R1がエチ
ル、R3がクロロ、R2、R4、R5およびR6が水素であるもの 実施例17Aの方法に従い、８−（３−クロロフェニ
ル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの代わり
に、５−（３−クロロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オンを用いて、５−（３−クロロフェニ
ル）−７−エチルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−
オンを得る。
25B.Xが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素である、式Ｉの他の
化合物の調製 実施例25Aの方法に従い、５−（３−クロロフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンの代わ
りに、以下を用いて： ５−（３−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オン； ５−（４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オン； ５−（３−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルボキシフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン；および ５−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； 以下の化合物を得る： ５−（３−メトキシフェニル）−７−エチルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシフェニル）−７−エチルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メチルフェニル）−７−エチルピリド［2,
3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−ブロモフェニル）−７−エチルピリド［2,
3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−７−エチ
ルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−７−エチ
ルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−７−エチルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−
オン； ５−（４−カルボキシフェニル）−７−エチルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルバモイルフェニル）−７−エチルピリ
ド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
７−エチルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン；
および ５−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−７−エチ
ルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン。
実施例26 ５−（３−クロロフェニル）−７−（２−プロピル）ピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンの調製 26A.式ＩでＸが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R1が２−プ
ロピル、R3がクロロ、R2、R4、R5およびR6が水素である
もの 実施例18Aの方法に従い、８−（３−クロロフェニ
ル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの代わり
に、５−（３−クロロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オンを用いて、５−（３−クロロフェニ
ル）−７−（２−プロピル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダ
ジン−８−オンを得る。
26B.Xが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素である、式Ｉの他の
化合物の調製 実施例26Aの方法に従い、５−（３−クロロフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンの代わ
りに、以下を用いて： ５−（３−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オン； ５−（４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オン； ５−（３−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルボキシフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン；および ５−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； 以下の化合物を得る： ５−（３−メトキシフェニル）−７−（２−プロピ
ル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシフェニル）−７−（２−プロピ
ル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メチルフェニル）−７−（２−プロピル）
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−ブロモフェニル）−７−（２−プロピル）
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−７−（２
−プロピル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オ
ン； ５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−７−（２
−プロピル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オ
ン； ５−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−７−（２−プロピル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダ
ジン−８−オン； ５−（４−カルボキシフェニル）−７−（２−プロピ
ル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルバモイルフェニル）−７−（２−プロ
ピル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
７−（２−プロピル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−
８−オン；および ５−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−７−（２
−プロピル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オ
ン。
実施例27 ５−（３−クロロフェニル）−７−（４−ピリジルメチ
ル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−の調製 27A.式ＩでＸが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R1が４−ピ
リジルメチル、R3がクロロ、R2、R4、R5およびR6が水素
であるもの 実施例19Aの方法に従い、８−（３−クロロフェニ
ル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの代わり
に、５−（３−クロロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オンを用いて、５−（３−クロロフェ
ニル）−７−（４−ピリドメチル）ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オンを得る。
27B.Xが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素である、式Ｉの他の
化合物の調製 実施例27Aの方法に従い、５−（３−クロロフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンの代わ
りに、以下を用いて： ５−（３−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オン； ５−（４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オン； ５−（３−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルボキシフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン；および ５−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； 以下の化合物を得る： ５−（３−メトキシフェニル）−７−（４−ピリジル
メチル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシフェニル）−７−（４−ピリジル
メチル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メチルフェニル）−７−（４−ピリジルメ
チル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−ブロモフェニル）−７−（４−ピリジルメ
チル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−７−（４
−ピリジルメチル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８
−オン； ５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−７−（４
−ピリジルメチル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８
−オン； ５−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−７−（４−ピリジルメチル）ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルボキシフェニル）−７−（４−ピリジ
ルメチル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルバモイルフェニル）−７−（４−ピリ
ジルメチル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オ
ン； ５−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
７−（４−ピリジルメチル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダ
ジン−８−オン；および ５−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−７−（４
−ピリジルメチル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８
−オン。
実施例28 ２−メトキシカルボニル−３−ベンゾイルピリジンの調
製 28A.式IIでＸが炭素、Ｙが窒素、R2、R3、R4、R5および
R6が水素であるもの ドライベンゼン（80ml、888ミリモル）中2,3−ピリジ
ルカルボン酸無水物（10g、67.1ミリモル）の溶液を塩
化アルミニウム（AlCl3、20g、148ミリモル）を徐々に
加えながら、50−55℃で撹拌した。混合物は18時間還流
した。反応混合物を冷却し、５％水性HClの250mlに注ぎ
込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを除去し、残
留物を真空下で乾燥した。残留物をメタノール500mlに
溶解し、濃H2SO4（67.1ミリモル）4mlを加えた。溶液を
80℃で24時間還流した。混合物を冷却し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル抽出物を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶液を濾過し、酢酸エチルを真空下で除去し
て、２−メトキシカルボニル−３−ベンゾイルピリジン
（7.92g、32.8ミリモル、粗収率49％）を得た。生成物
をカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン中５％
酢酸エチルで溶出して精製し、エーテルからの結晶化
後、精製された生成物、融点85−86℃（5.61g、23ミリ
モル、収率35％）を得た。
実施例29 ２−（３−ニトロベンゾイル）−３−メトキシカルボニ
ルピリジンの調製 29A.式IIでＸが窒素、Ｙが炭素、R3がニトロ、R2、R4、
R5およびR6が水素であるもの ２−ベンゾイル−３−メトキシカルボニルピリジン
（3.86g、16.0ミリモル）をH2SO4（10ml）に溶解し、そ
れにHNO3（0.88ml）とH2SO4（2.0ml）の混合物を滴下し
た。反応混合物を30分間撹拌し、氷に注いだ。溶液を60
分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムでpH7.8まで塩基性
化して、酢酸エチルで抽出した。有機酢酸エチル溶液を
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾
過し、溶媒を除去して、２−（３−ニトロベンゾイル）
−３−メトキシカルボニルピリジンの粗生成物4.49gを
得た。
20B.式IIでＸが炭素、Ｙが窒素、R3がニトロ、R2、R4、
R5およびR6が水素であるもの 実施例29Aの方法に従い、２−メトキシカルボニル−
３−ベンゾイルピリジンの代わりに、２−ベンゾイル−
３−メトキシカルボニルピリジンを用いて、２−メトキ
シカルボニル−３−（３−ニトロベンゾイル）ピリジン
を得る。
実施例30 ５−（３−ニトロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダ
ジン−８−オンの調製 30A.式Ｉで、Ｘが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R3がニト
ロ、R1、R2、R4、R5およびR6が水素であるもの 実施例5Aの方法に従い、２−（３−ニトロベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジンの代わりに２−
メトキシカルボニル−３−（３−ニトロベンゾイル）ピ
リジンを用いて、実施例29Bの方法に従い調製されたよ
うに、５−（３−ニトロフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−８−オンを得る。
30B.Xが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素である、式Ｉの他の
化合物の調製 実施例30Aの方法に従い、２−メトキシカルボニル−
３−（３−ニトロベンゾイル）ピリジンの代わりに以下
を用いて： ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシベンゾ
イル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メトキシベンゾ
イル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メチルベンゾイ
ル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−ブロモベンゾイ
ル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−クロロベンゾイ
ル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシカルボ
ニルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メトキシカルボ
ニルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシカルボ
ニル−４−メチルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−カルボキシベン
ゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−カルバモイルベ
ンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−N,N−ジメチル
カルバモイルベンゾイル）ピリジン；および ２−メトキシカルボニル−３−（3,4−メチレンジオ
キシベンゾイル）ピリジン； 以下の化合物を得る： ５−（３−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オン； ５−（４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オン； ５−（３−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オン； ５−（３−クロロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルボキシフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン；および ５−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン。
実施例31 ５−（３−ニトロフェニル）−７−フェニルピリド［2,
3−ｄ］ピリダジン−８−オンの調製 31A.式ＩでＸが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R1がフェニ
ル、R3がニトロ、R2、R4、R5およびR6が水素であるもの 実施例6Aの方法に従い、２−（３−ニトロベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジンの代わりに、２
−メトキシカルボニル−３−（３−ニトロベンゾイル）
ピリジンを用いて、５−（３−ニトロフェニル）−７−
フェニルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンを得
る。
31B.Xが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素である式Ｉの他の化
合物の調製 実施例31Aの方法に従い、２−メトキシカルボニル−
３−（３−ニトロベンゾイル）ピリジンの代わりに、以
下を用いて： ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシベンゾ
イル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メトキシベンゾ
イル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メチルベンゾイ
ル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−ブロモベンゾイ
ル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−クロロベンゾイ
ル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシカルボ
ニルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メトキシカルボ
ニルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシカルボ
ニル−４−メチルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−カルボキシベン
ゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−カルバモイルベ
ンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−N,N−ジメチル
カルバモイルベンゾイル）ピリジン；および ２−メトキシカルボニル−３−（3,4−メチレンジオ
キシベンゾイル）ピリジン； 以下の化合物を得る： ５−（３−メトキシフェニル）−７−フェニルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシフェニル）−７−フェニルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メチルフェニル）−７−フェニルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−ブロモフェニル）−７−フェニルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−クロロフェニル）−７−フェニルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−７−フェ
ニルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−７−フェ
ニルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−７−フェニルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８
−オン； ５−（４−カルボキシフェニル）−７−フェニルピリ
ド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルバモイルフェニル）−７−フェニルピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
７−フェニルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オ
ン；および ５−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−７−フェ
ニルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン。
実施例32 ５−（３−ニトロフェニル）−７−ベンジルピリド［2,
3−ｄ］ピリダジン−８−オンの調製 32A.式Ｉで、Ｘが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R1がベン
ジル、R3がニトロ、R2、R4、R5およびR6が水素であるも
の 実施例7Aの方法に従い、２−（３−ニトロベンゾイ
ル）−３−メトキシカルボニルピリジンの代わりに、２
−メトキシカルボニル−３−（３−ニトロベンゾイル）
ピリジンを用いて、５−（３−ニトロフェニル）−７−
ベンジルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンを得
る。
32B.Xが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素である、式Ｉの他の
化合物の調製 実施例32Aの方法に従い、２−メトキシカルボニル−
３−（３−ニトロベンゾイル）ピリジンの代わりに以下
を用いて： ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシベンゾ
イル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メトキシベンゾ
イル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メチルベンゾイ
ル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−ブロモベンゾイ
ル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−クロロベンゾイ
ル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシカルボ
ニルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−メトキシカルボ
ニルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシカルボ
ニル−４−メチルベンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−カルボキシベン
ゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−カルバモイルベ
ンゾイル）ピリジン； ２−メトキシカルボニル−３−（４−N,N−ジメチル
カルバモイルベンゾイル）ピリジン；および ２−メトキシカルボニル−３−（3,4−メチレンジオ
キシベンゾイル）ピリジン； 以下の化合物を得る： ５−（３−メトキシフェニル）−７−ベンジルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシフェニル）−７−ベンジルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メチルフェニル）−７−ベンジルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−ブロモフェニル）−７−ベンジルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−クロロフェニル）−７−ベンジルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−７−ベン
ジルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−７−ベン
ジルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−７−ベンジルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８
−オン； ５−（４−カルボキシフェニル）−７−ベンジルピリ
ド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルバモイルフェニル）−７−ベンジルピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
７−ベンジルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オ
ン；および ５−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−７−ベン
ジルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン。
実施例33 ５−（３−ニトロフェニル）−７−エチルピリド［2,3
−ｄ］ピリダジン−８−オンの調製 33A.式Ｉで、Ｘが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R1がエチ
ル、R3がニトロ、R2、R4、R5およびR6が水素であるもの 実施例8Aの方法に従い、８−（３−ニトロフェニル）
−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの代わり
に、５−（３−ニトロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オンを用いて、５−（３−ニトロフェ
ニル）−７−エチルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８
−オンを得る。
33B.Xが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素である、式Ｉの他の
化合物の調製 実施例33Aの方法に従い、５−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンの代わ
りに以下を用いて： ５−（３−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オン； ５−（４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オン； ５−（３−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オン； ５−（３−クロロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルボキシフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン；および ５−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； 以下の化合物を得る： ５−（３−メトキシフェニル）−７−エチルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシフェニル）−７−エチルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メチルフェニル）−７−エチルピリド［2,
3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−ブロモフェニル）−７−エチルピリド［2,
3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−クロロフェニル）−７−エチルピリド［2,
3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−７−エチ
ルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−７−エチ
ルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−７−エチルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−
オン； ５−（４−カルボキシフェニル）−７−エチルピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルバモイルフェニル）−７−エチルピリ
ド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
７−エチルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン；
および ５−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−７−エチ
ルピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン。
実施例34 ５−（３−ニトロフェニル）−７−（４−ピリジルメチ
ル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンの調製 34A.式ＩでＸが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素、R1が４−ピ
リジルメチル、R3がニトロ、R2、R4、R5およびR6が水素
であるもの 実施例9Aの方法に従い、８−（３−ニトロフェニル）
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの代わりに５
−（３−ニトロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジ
ン−８−オンを用いて５−（３−ニトロフェニル）−７
−（４−ピリドメチル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン
−８−オンを得る。
34B.Xが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素である式Ｉの他の化
合物の調製 実施例34Aの方法に従い、５−（３−ニトロフェニ
ル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オンの代わり
に以下を用いて： ５−（３−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オン； ５−（４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オン； ５−（３−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オン； ５−（３−クロロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルボキシフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン；および ５−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； 以下の化合物を得る： ５−（３−メトキシフェニル）−７−（４−ピリドメ
チル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メトキシフェニル）−７−（４−ピリドメ
チル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−メチルフェニル）−７−（４−ピリドメチ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−ブロモフェニル）−７−（４−ピリドメチ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−クロロフェニル）−７−（４−ピリドメチ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（３−メトキシカルボニルフェニル）−７−（４
−ピリドメチル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８
−オン； ５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−７−（４
−ピリドメチル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８
−オン； ５−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−７−（４−ピリドメチル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルボキシフェニル）−７−（４−ピリド
メチル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オン； ５−（４−カルバモイルフェニル）−７−（４−ピリ
ドメチル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８−オ
ン； ５−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
７−（４−ピリドメチル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダ
ジン−８−オン；および ５−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−７−（４
−ピリドメチル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−８
−オン。
実施例35 ６−（３−チエニルメチル）−８−（３−クロロフェニ
ル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの調製 35A.式ＩでＸが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1が３−チ
オフェンメチル、R3がクロロ、R2、R4、R5およびR6が水
素であるもの テトラヒドロフラン（25ml）中８−（３−クロロフェ
ニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン（0.21
g、0.83ミリモル）の懸濁液に３−チオフェンメタノー
ル（0.085ml、0.9ミリモル）とトリフェニルホスフィン
（0.32g、1.22ミリモル）を加えた。この混合物にテト
ラヒドロフラン（5ml）中ジイソプロピルアゾジカルボ
キシレート（0.24ml、1.22ミリモル）の溶液を滴下法で
加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、
残留物を熱メタノールからクロマトグラフィーに付し
て、６−（３−チエニルメチル）−８−（３−クロロフ
ェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン0.15
g、融点165−166℃を得た。
35B.Xが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素である、式Ｉの他の
化合物の調製 実施例35Aの方法に従い、３−チオフェンメタノール
の代わりに以下を用いて： ４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン； ３−ピリジンプロパノール； ２−（ヒドロキシエチル）ピリジン； １−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン；および １−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノン、 以下の化合物を得た： ６−［４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリニル］
−８−（３−クロロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリ
ダジン−５−オン、融点135℃； ６−（３−ピリドプロピル）−８−（３−クロロフェ
ニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン、融点9
1℃； ６−［２−（ヒドロキシエチル）ピリジル］−８−
（３−クロロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン
−５−オン、融点98℃； ６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジル］−
８−（３−クロロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダ
ジン−５−オン、融点149℃；および ６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジ
ノイル］−８−（３−クロロフェニル）ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン、融点78℃。
35C.Xが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素である、式Ｉの他の
化合物の調製 実施例35Aの方法に従い、３−チオフェンメタノール
の代わりに以下を用いて： フルフリルメタノール； ４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール； ２−チオフェンメタノール； １−ピペリジンエタノール； １−メチル−２−ピペリジンエタノール；および １−メチル−３−ピペリジンエタノール、 それぞれ以下の化合物を得る： ６−（フルフリルメチル）−８−（３−クロロフェニ
ル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−［４−（ヒドロキシメチル）イミダゾリル］−８
−（３−クロロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジ
ン−５−オン； ６−（２−チエニルメチル）−８−（３−クロロフェ
ニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（１−ピペリジルエチル）−８−（３−クロロフ
ェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（１−メチル−２−ピペリジルエチル）−８−
（３−クロロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン
−５−オン；および ６−（１−メチル−３−ピペリジルエチル）−８−
（３−クロロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン
−５−オン。
35D.Xが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R3がニトロであ
る、式Ｉの他の化合物の調製 実施例35Aの方法に従い、８−（３−クロロフェニ
ル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの代わり
に、８−（３−ニトロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オンを用いて、６−（３−チエニルメチ
ル）−８−（３−ニトロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オンを得る。
実施例35Bと35Cの方法に従い、８−（３−クロロフェ
ニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの代わ
りに８−（３−ニトロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オンを用いて、以下の化合物を得る： ６−［４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリニル］
−８−（３−ニトロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリ
ダジン−５−オン； ６−（３−ピリドプロピル）−８−（３−ニトロフェ
ニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−［２−（ヒドロキシエチル）ピリジル］−８−
（３−ニトロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン
−５−オン； ６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジル］−
８−（３−ニトロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダ
ジン−５−オン； ６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジ
ノイル］−８−（３−ニトロフェニル）ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（フルフリルメチル）−８−（３−ニトロフェニ
ル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−［４−（ヒドロキシメチル）イミダゾリル］−８
−（３−ニトロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジ
ン−５−オン； ６−（２−チエニルメチル）−８−（３−ニトロフェ
ニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（１−ピペリジルエチル）−８−（３−ニトロフ
ェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（１−メチル−２−ピペリジルエチル）−８−
（３−ニトロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン
−５−オン；および ６−（１−メチル−３−ピペリジルエチル）−８−
（３−ニトロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン
−５−オン。
実施例36 ６−（４−ピリジルメチル）−８−（３−ニトロフェニ
ル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンヒドロク
ロリドの調製 メタノール中６−（４−ピリジルメチル）−８−（３
−ニトロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５
−オンの懸濁液に、５％HCl/MeOHを滴下法で透明溶液に
なるまで撹拌しながら加える。溶媒を取り除く。生じた
固体をエチルエーテルで粉砕する。生成物を濾去し、真
空下で乾燥して、６−（４−ピリジルメチル）−８−
（３−ニトロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン
−５−オンヒドロクロリドを得る。
同様の方法で、式Ｉの全ての化合物を適切な酸、例え
ば、臭化水素酸、硫酸（硫酸塩や重硫酸塩を与える）、
硝酸、リン酸などで処理することにより酸付加塩に変換
しても良い。
実施例37 実施例１−36の方法に従い、以下の化合物を作った： 式ＩでＸが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素であるもの R3がクロロ、R1が２−プロピル、R2、R4、R5およびR6
が水素、融点80℃； R3がクロロ、R1が４−ピリジルメチル、R2、R4、R5お
よびR6が水素、融点152℃； R3がクロロ、R1がＮ−エチルモルホリニル、R2、R4、
R5およびR6が水素、融点135℃； R3がクロロ、R1がＮ−エチルピロリドニル、R2、R4、
R5およびR6が水素、融点78℃； R3がクロロ、R1が３−チエニルメチル、R2、R4、R5お
よびR6が水素、融点165℃； R3がクロロ、R1が４−メトキシ−３−ピリジルメチ
ル、R2、R4、R5およびR6が水素、融点145℃； R3がクロロ、R1が３−ピリジルメチル、R2、R4、R5お
よびR6が水素、融点165℃； R3がクロロ、R1がｎ−ブチル、R2、R4、R5およびR6が
水素、融点119℃； R3がクロロ、R1がメチル、R2、R4、R5およびR6が水
素、融点180℃； R3がクロロ、R1がベンジル、R2、R4、R5およびR6が水
素、融点111−112℃； R3がクロロ、R1がエチル、R2、R4、R5およびR6が水
素、融点117℃； R3がクロロ、R1、R2、R4、R5およびR6が水素、融点26
8−269℃； R3がクロロ、R1がフェニル、R2、R4、R5およびR6が水
素、融点144−145℃； R3がクロロ、R1がＮ−メチルピペリジニル、R2、R4、
R5およびR6が水素、融点142℃； R3がクロロ、R1が２−ピリジルエチル、R2、R4、R5お
よびR6が水素、融点98℃； R3がクロロ、R1が３−ピリジルプロピル、R2、R4、R5
およびR6が水素、融点91℃； R3がクロロ、R1がフェニルエチル、R2、R4、R5および
R6が水素、融点108℃； R3がクロロ、R1がシクロペンチル、R2、R4、R5および
R6が水素、融点93℃； R3がクロロ、R1がシクロヘキシル、R2、R4、R5および
R6が水素、融点98℃； R3がクロロ、R1がＮ−エチルピロリジニル、R2、R4、
R5およびR6が水素、融点149℃； R3がクロロ、R1がｎ−プロピル、R2、R4、R5およびR6
が水素、融点93℃； R3がクロロ、R1がｔ−ブチル、R2、R4、R5およびR6が
水素、融点105℃； R3がクロロ、R1がＮ−メチルモルホリニル、R2、R4、
R5およびR6が水素、融点161℃； R3がクロロ、R1が２−メチルアミノエチル、R2、R4、
R5およびR6が水素、融点90℃。
R3がクロロ、R1がシクロペンチルメチル、R2、R4、R5
およびR6が水素、融点125℃。
R3がクロロ、R1が２−チエニル、R2、R4、R5およびR6
が水素、融点175℃。
R3がクロロ、R1がフルフリル、R2、R4、R5およびR6が
水素、融点164℃。
R3がクロロ、R1が４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチ
ル、R2、R4、R5およびR6が水素、融点175−176℃（MeOH
から再結晶）。
R3がクロロ、R1がジメチルアミノエチル、R2、R4、R5
およびR6が水素、融点90℃。
R3がフルオロ、R1が４−ピリジルメチル、R2、R4、R5
およびR6が水素、融点158℃。
R3がフルオロ、R1が３−ピリジニルメチル、R2、R4、
R5およびR6が水素、融点151℃。
R3がフルオロ、R1がエチル、R2、R4、R5およびR6が水
素、融点117−118℃。
R3がフルオロ、R1がベンジル、R2、R4、R5およびR6が
水素、融点130−131℃。
R3がニトロ、R1が４−ピリジルメチル、R2、R4、R5お
よびR6が水素、融点172℃； R3がニトロ、R1が３−ピリジルメチル、R2、R4、R5お
よびR6が水素、融点190℃； R3がニトロ、R1が３−チエニルメチル、R2、R4、R5お
よびR6が水素、融点175℃； R3がニトロ、R1がフェニル、R2、R4、R5およびR6が水
素、融点167−168℃； R3がニトロ、R1がエチル、R2、R4、R5およびR6が水
素、融点138−139℃； R3がニトロ、R1、R2、R4、R5およびR6が水素、融点30
2−304℃； R3がニトロ、R1がベンジル、R2、R4、R5およびR6が水
素、融点141℃； R3がニトロ、R1がシクロペンチルメチル、R2、R4、R5
およびR6が水素、融点88℃； R3がニトロ、R1がジメチルアミノエチル、R2、R4、R5
およびR6が水素、融点108℃； R3がニトロ、R1が２−テトラヒドロフラニルメチル、
R2、R4、R5およびR6が水素、融点109℃； R3がニトロ、R1が３−テトラヒドロフラニルメチル、
R2、R4、R5およびR6が水素、融点76℃； R3がニトロ、R1がシクロプロピルメチル、R2、R4、R5
およびR6が水素、融点101℃； R3がニトロ、R1が４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチ
ル、R2、R4、R5およびR6が水素、融点208℃； R3がニトロ、R1が２−プロピル、R2、R4、R5およびR6
が水素、融点126℃； R3がニトロ、R1が1,2−メチレンジオキシベンゼン−
５−メチル、R2、R4、R5およびR6が水素、融点199℃； R3がニトロ、R1が２−ブロモエチル、R2、R4、R5およ
びR6が水素、融点163℃； R3がニトロ、R1が２−フルオロエチル、R2、R4、R5お
よびR6が水素、融点167℃； R3がニトロ、R1が２−クロロエチル、R2、R4、R5およ
びR6が水素、融点166℃； R3がニトロ、R1が３−メチルシクロブチル−３−メチ
ル、R2、R4、R5およびR6が水素、融点159℃； R3がニトロ、R1が２−シアノエチル、R2、R4、R5およ
びR6が水素、融点145℃； R3がニトロ、R1が３−メチル−３−ブテニル、R2、
R4、R5およびR6が水素、融点97℃； R3がニトロ、R1がメチルチオエチル、R2、R4、R5およ
びR6が水素、融点96℃； R3がニトロ、R1が３−メチル−２−ブテニル、R2、
R4、R5およびR6が水素、融点119℃； R3がニトロ、R1がメトキシエチル、R2、R4、R5および
R6が水素、融点135℃； R3がニトロ、R1がメチルチオプロピル、R2、R4、R5お
よびR6が水素、融点71℃； R3がニトロ、R1が3,4−ジクロロフェニル、R2、R4、R
5およびR6が水素、融点168℃； R3がニトロ、R1が２−ヒドロキシエチル、R2、R4、R5
およびR6が水素、融点155℃； R3がニトロ、R1が２−チエニル、R2、R4、R5およびR6
が水素、融点173℃； R3がニトロ、R1がベンジル、R2、R4、R5およびR6が水
素、融点141℃； R3がニトロ、R1が１−ピロリジニルエチル、R2、R4、
R5およびR6が水素、融点149℃； R3がニトロ、R1がフルフリル、R2、R4、R5およびR6が
水素、融点159℃； R3がニトロ、R1が２−アセトキシエチル、R2、R4、R5
およびR6が水素、融点116℃； R3がトリフルオロメチル、R1がシアノエチル、R2、
R4、R5およびR6が水素、融点133℃； R3がトリフルオロメチル、R1がエチル、R2、R4、R5お
よびR6が水素、融点116℃； R3がトリフルオロメチル、R1が３−ピリジルメチル、
R2、R4、R5およびR6が水素、融点142℃； R3がトリフルオロメチル、R1がベンジル、R2、R4、R5
およびR6が水素、融点137℃； R3がトリフルオロメチル、R1がｎ−ブチル、R2、R4、
R5およびR6が水素、融点103℃； R3がシアノ、R1がベンジル、R2、R4、R5およびR6が水
素、融点158℃； R3がメチル、R1がベンジル、R2、R4、R5およびR6が水
素、融点88℃； R3がメトキシカルボニル、R1がベンジル、R2、R4、R5
およびR6が水素、融点128−130℃； R1がベンジル、R2、R3、R4、R5およびR6が水素、融点
169−170℃； R1が４−ピリジルメチル、R2、R3、R4、R5およびR6が
水素、融点175−176℃； R1、R2、R3、R4、R5およびR6が水素、融点230−231
℃； R1がエチル、R3、R2、R4、R5およびR6が水素、融点11
4−115℃；および 式ＩでＸが炭素、Ｙが窒素、Ｚが酸素であるもの R1がフェニル、R2、R3、R4、R5およびR6が水素、221
−222℃の融点を有す； R1、R2、R3、R4、R5およびR6が水素、232−233℃の融
点を有す； R1がエチル、R2、R3、R4、R5およびR6が水素、164−1
65℃の融点を有す； R1がベンジル、R2、R3、R4、R5およびR6が水素、210
−211℃の融点を有す；および R1が４−ピリジルメチル、R2、R3、R4、R5およびR6が
水素、230−231℃の融点を有す。
式ＩでＸが炭素、Ｙが炭素、Ｚが酸素であるもの 式ＩでＸが窒素、Ｙが炭素、Ｚが硫黄であるもの R3がクロロ、R1がベンジル、R2、R4、R5およびR6が水
素、融点132℃； 実施例38 ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（３−クロロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン
−５−オンの調製 38A.式Ｉで、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1が４−
ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル、R3がクロロ、R2、
R4、R5およびR6が水素であるもの テトラヒドロフラン（50ml）中８−（３−クロロフェ
ニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン（0.50
g、1.94ミリモル）、４−ピリジルカルビノールＮ−オ
キシド（0.27g、2.13ミリモル）、トリフェニルホスフ
ィン（0.76g、2.9ミリモル）の懸濁液にジイソプロピル
アゾジカルボキシレート（0.57ml、2.9ミリモル）を滴
下式で加えた。懸濁液を窒素下、室温で18時間撹拌し
た。溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィーにより
精製して、100％酢酸エチルと10％メタノール／酢酸エ
チルで溶出して、６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−
メチル）−８−（３−クロロフェニル）ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン0.382g（54％）、融点99℃を
得た。
38B.式Ｉの他の化合物の調製 実施例38Aの方法に従い、８−（３−クロロフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの代わ
りに、以下を用いて： ８−（３−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ８−（４−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ８−（４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ニトロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−カルボキシフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−カルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン；および ８−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン、 以下の化合物を得る： ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（３−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダ
ジン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（４−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダ
ジン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジ
ン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（３−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジ
ン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（３−ニトロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジ
ン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニル）−ピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（４−カルボキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリ
ダジン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（４−カルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン；および ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン。
実施例39 ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（３−ニトロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン
−５−オンの調製 39A.式Ｉで、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1が４−
ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル、R3がニトロ、R2、
R4、R5およびR6が水素であるもの テトラヒドロフラン（50ml）中８−（３−ニトロフェ
ニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン（0.4
0g、1.5ミリモル）、４−ピリジルカルビノールＮ−オ
キシド（0.205g、1.64ミリモル）、トリフェニルホスフ
ィン（0.587g、2.24ミリモル）の溶液に、ジイソプロピ
リアゾジカルボキシレート（0.44ml、2.24ミリモル）を
滴下式で加えた。懸濁液を窒素下、18時間室温で撹拌し
た。溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィーにより
精製、即ち100％酢酸エチルと10％メタノール／酢酸エ
チルで溶出した。画分を集め合わせ、溶媒を除き、生成
物0.390gを得、これをメタノールから再結晶して６−
（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−（３−
ニトロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−
オン0.237g、融点208℃を得た。
39B.式Ｉの他の化合物の調製 実施例39Aの方法に従い、８−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オンの代わ
りに以下を用いて： ８−（３−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ８−（４−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−オン； ８−（４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−クロロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ８−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニ
ル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−カルボキシフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−カルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ８−（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−
ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン；および ８−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン、 以下の化合物を得る： ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（３−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダ
ジン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（４−メトキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダ
ジン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジ
ン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（３−ブロモフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジ
ン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（３−クロロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリダジ
ン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニル）−ピ
リド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（４−カルボキシフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピリ
ダジン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（４−カルバモイルフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］ピ
リダジン−５−オン； ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（４−N,N−ジメチルカルバモイルフェニル）−ピリド
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン；および ６−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル）−８−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン。
実施例40 Ｘが窒素、R1がｎ−ブチルである式２の代替調製 2,3−ピリジルジカルボン酸無水物（式１）の懸濁液
（90g、603ミリモル）を酢酸エチル400mlで調製した。
混合物を３℃まで冷却し、ｎ−ブチルアミン（61ml、61
0ミリモル）を温度が25℃以下に保たれるような速度で
加えた。加えた後、冷却浴を除いて、チオニルクロリド
（51ml;700ミリモル）を温度が50℃以下に保たれるよう
な速度で加えた。混合物を１時間撹拌した。次に生じた
懸濁液を５℃まで冷却し、希水酸化ナトリウム（6M溶液
の240ml、1.4モル）を温度が35℃以下に保たれるような
速度で加えた。生じた層を分別した。大部分の酢酸エチ
ルを常圧蒸留により除去した。その後、メタノール（50
0ml）を加え、溶液が250mlになるまで蒸留を続けた。結
晶化が起こるまで、溶液を冷却させた。水（250ml）を
次に加え、混合物を18時間おいた。生成物を濾過して単
離し、水とメタノールの1:1（v/v）混合物200mlで２回
洗浄した。乾燥後、生成物（式２）115gを得た。
Ｘが窒素であり、R1がｎ−ブチルに等しく、R2、R3、
R4、R5、R6は水素に等しい、式４の調製 イミド（式２）（40.4g、198ミリモル）をトルエン
（1l）に溶解し、−65℃まで冷却した。フェニルマグネ
シウムクロリド（100ml、THF中2M、200ミリモル）を15
分にわたり加えた。その後、冷却浴を除き、混合物を−
10℃まで暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液25mlを加え
て反応を止めた。室温溶液を酢酸エチル500mlと水500ml
で希釈した。層を分別した。有機溶媒の殆どは、常圧蒸
留により完全に除去した。残りの容量が150mlに達すれ
ば、混合物を80℃以下まで冷却して、ヘキサン1lを加え
た。生じた結晶の塊を濾過し、乾燥して生成物（式４）
50.6gを得た。
Ｘが窒素であり、R1はｎ−ブチルに等しく、R3はニトロ
に等しく、R2、R4、R5およびR6が水素に等しい、式４の
調製 グリニヤル付加（47.15g、167ミリモル）から得られ
た生成物を濃硫酸（96％）250mlと混合した。生じた混
合物を冷却浴中に置いた。硝酸（70％、12ml、189ミリ
モル）を温度が45℃以下に保たれるような速度で加え
た。混合物を30分間撹拌し、氷（500g）に注ぎ、水1lで
希釈した。混合物を酢酸エチル700mlで２回抽出した。
有機溶媒を除き、反応生成物を直接、次の反応に用い
た。
Ｘが窒素であり、R3はニトロに等しく、R2、R4、R5、R6
は水素に等しい、式５の調製 前反応から得られた粗原料を水500mlと混ぜ、濃塩酸2
50mlを加えた。混合物を還流下で20時間加熱した。冷却
後、混合物を水500mlで希釈し、固体を濾過により除い
た。固体を水（500ml）とメタノール（200ml）で洗浄
後、原料を乾燥して生成物39.85gを得た。
Ｘが窒素であり、R3はニトロに等しく、R2、R4、R5、R6
は水素に等しい、式６の調製 前反応から得られた原料（38.65g、142ミリモル）を
メタノール800mlと混合した。この異成分からなる混合
物に無水ヒドラジン35mlを加えた。生じた溶液をその
後、還流下で５時間加熱した。室温で17時間おいた後、
生成物を濾過して単離した。結晶塊をメタノール（250m
l）で２回洗浄し、乾燥して、生成物26.5gを得た。
Ｘが窒素であり、R3がニトロに等しく、R2、R4、R5、
R6、R7、R8、R9、R10が水素に等しい、式８の調製 前反応から得られた原料（5.12g、19.1ミリモル）、
水素化ナトリウム（油中50％、1g、20.1ミリモル）を１
−メチル−２−ピロリドン100ml中に混合し、混合物を6
5℃まで加熱した。分液ロートで、４−ピコリルクロリ
ドヒドロクロリド（R7、R8、R9、R10が水素に等しい、
式７のHCl塩である、4.5g、27.4ミリモル）、飽和炭酸
カリウム20mlおよびトルエン75mlを混合した。分別後、
トルエン溶液を反応混合物に１時間にわたり滴下した。
反応混合物を水（250ml）で希釈し、酢酸エチル（200m
l）で２回抽出した。有機画分を濃縮後、メタノールと
ヘキサン（各75ml）を加え、混合物を室温で17時間撹拌
させた。原料を濾過し、乾燥して生成物5.2gを得た。
Ｘが窒素であり、R3がニトロに等しく、R2、R4、R5、
R6、R7、R8、R9、R10が水素に等しい、式９の調製 前反応から得られた原料（4.2g、11.5ミリモル）を塩
化メチレン100mlに溶解した。この溶液にｍ−クロロペ
ルオキシ安息香酸（85％、4.2g、20.7ミリモル）を加え
た。溶液を17時間撹拌した。塩化メチレンと炭酸カリウ
ムの間で分割後、有機層を直接シリカゲルを用いるクロ
マトグラフィーに付した。生成物を酢酸エチル中20％メ
タノール（200ml）で溶出した。溶媒除去後、固体物質
をメタノールからの再結晶化により得、濾過後、生成物
3.2gを得た。
実施例41 Ｘが窒素であり、R1はｎ−ブチルに等しく、R3は塩素に
等しく、R2、R4、R5、R6は水素に等しい、式４の調製 イミド（式２）（20g、98ミリモル）をトリエン（500
ml）に溶解し、−65℃まで冷却した。この混合物に３−
クロロフェニルマグネシウムブロミド（金属マグネシウ
ム2.5g、３−クロロブロモ−ベンゼン20gおよびテトラ
ヒドロフラン100mlを還流下、１時間加熱することによ
り調製した）を反応温度が−40℃以下に保たれるような
速度で加えた。完全に加えた後、冷却浴を除き、混合物
を０℃まで暖めた。反応混合物を酢酸エチル（250ml）
と水（250ml）で希釈した水性塩化アンモニウム（25m
l）で処理した。生じた２層を分別後、有機画分を硫酸
ナトリウム（50g）で乾燥した。濾過、続いて溶媒を除
去して油状のものを得、これを直接次の反応に用いた。
Ｘが窒素であり、R1はｎ−ブチルに等しく、R3が塩素に
等しく、R2、R4、R5、R6が水素に等しい、式５の調製 前反応から得られた粗原料に、水500ml、濃塩酸250ml
を加え、その混合物を還流下で24時間加熱した。その
後、溶液を濾過、冷却し、水酸化ナトリウムで塩基性に
した。酢酸エチル抽出物は加水分解されていない出発原
料を除き、生じた水性画分のpHを塩酸でpH2に調整し
た。生じた水性画分を酢酸エチル（250ml）で２回抽出
し、溶媒を除去して生成物16gを得、これを直接次の反
応に用いた。
Ｘが窒素であり、R1がｎ−ブチルに等しく、R3は塩素に
等しく、R2、R4、R5、R6は水素に等しい、式６の調製 前反応から得られた原料をメタノール100mlと混合し
た。この混合物に無水ヒドラジン20mlを加える。混合物
を還流下２時間加熱し、その時、更にメタノール100ml
とキシレン200mlを加えた。混合物を還流下、更に17時
間加熱した。更にキシレン（200ml）を加え、溶媒200ml
を蒸留した。反応混合物の冷却と濾過により生成物を完
全に単離した。生じた結晶塊をトルエン（200ml）で洗
浄し、乾燥して生成物14.2gを得た。
Ｘが窒素であり、R1はｎ−ブチルに等しく、R3が塩素に
等しく、R2、R4、R5、R6は水素に等しい、式６の調製 前反応から得られた原料（14.2g、55ミリモル）と水
素化ナトリウム（油中50％、2.7g、55ミリモル）を１−
メチル−２−ピロリドン150mlに混合し、混合物を55℃
まで加熱した。分液ロートで、４−ピコリルクロリドヒ
ドロクロリド（R7、R8、R9、R10が水素に等しい、式７
のHCl塩;11g、67ミリモル）、飽和炭酸カリウム50mlお
よびトルエン150mlを混合した。分別後、トルエン溶液
を反応混合物に30分にわたり滴下した。混合物を更に30
分間60℃で加熱し、室温まで冷却して、水300mlに注い
だ。混合物を酢酸エチル（500ml）で２回抽出した。有
機画分を硫酸ナトリウム（50g）で乾燥後、濾過して、
溶媒除去し、粗生成物を酢酸イソプロピル（300ml）か
ら結晶化した。原料を濾過し、乾燥して、生成物10.5グ
ラム得た。濾液を濃縮し、生じた結晶塊を濾過すること
により二次収穫物として更に生成物4.6グラムが、得ら
れた。
Ｘが窒素であり、R1がｎ−ブチルに等しく、R3は塩素に
等しく、R2、R4、R5、R6は水素に等しい、式８の調製 前反応から得られた生成物（6g、17.2ミリモル）を塩
化メチレン（50ml）中ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
（85％、4.5g、22.1ミリモル）と混合した。混合物を室
温で２時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム（25ml）を加
え、生じた層を分別し、塩化メチレン画分を硫酸ナトリ
ウム（25g）で乾燥した。濾過後、溶媒を除去し、生じ
た固体をメタノール（20ml）から結晶化した。濾過およ
び乾燥して、生成物3.8gを得た。
実施例42 ８−（３−クロロフェニル）−６−ベンジルピリド［2,
3−ｄ］ピリダジン−５−チオンの調製 Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、、R1がベンジル、R3が
クロロ、R2、R4、R5、R6が水素である式Ｉのピリド［2,
3−ｄ］ピリダジン−５−オンの、Ｘが窒素、Ｙが炭
素、Ｚが硫黄である式Ｉの対応するピリド［2,3−ｄ］
ピリダジン−５−チオンへの変換 トルエン（100ml）中８−（３−クロロフェニル）−
６−ベンジルピリド−［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オ
ン（0.96g、2.76ミリモル）の溶液に窒素雰囲気下室温
で、固体2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジ
チア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド（ロウ
ソン試薬）（0.67g、1.66ミリモル）を加えた。反応混
合物を還流下、18時間加熱し、その後冷却し、濃縮し
た。シリカゲルで酢酸エチル／ヘキサン（1:4）を用い
るクロマトグラフィーにより生成物0.233g、融点132℃
を得た。
実施例43 ８−（３−クロロフェニル）−６−（６−メトキシ−３
−ピリジルメチル）ピリド−［2,3−ｄ］ピリダジン−
５−オンの調製 式Ｉで、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1が６−メト
キシ−３−ピリジルメチル、R3がクロロ、R2、R4、R5、
R6が水素であるもの THF（50ml）中８−（３−クロロフェニル）ピリド−
［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン（0.515g、2.0ミリモ
ル）、６−メトキシ−３−ヒドロキシメチルピリジン
（0.306g、2.2ミリモル）およびトリフェニルホスフィ
ン（0.792g、3.0ミリモル）の懸濁液にジイソプロピル
−アゾジカルボキシレート（0.6ml、3.0ミリモル）を加
えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を除去
し、生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサ
ン2:3）により精製して、メタノールから結晶化して８
−（３−クロロフェニル）−６−（６−メトキシ−３−
ピリジルメチル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン−５−
オン0.558g、融点145℃を得た。
実施例44 ８−（３−クロロフェニル）−６−（３−ピリドン−６
−イルメチル）ピリド−［2,3−ｄ］ピリダジン−５−
オンの調製 式ＩでＸが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1が３−ピリド
ン−６−イルメチル、R3がクロロ、R2、R4、R5、R6が水
素であるもの アセトニトリル中８−（３−クロロフェニル）−６−
（６−メトキシ−３−ピリジルメチル）ピリド［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン（0.566g、1.5ミリモル）の
溶液に固体ヨウ化ナトリウム（0.224g）を加えた。懸濁
液を30分間室温で撹拌し、その後トリメチルシリルクロ
リド（0.19ml、1.5ミリモル）を加えた。反応混合物を
還流下で18時間加熱し、その後冷却させた。水（50ml）
を加えた。溶液を酢酸エチルで抽出し、10％チオ硫酸ナ
トリウムと塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過して濃縮した。10％メタノール／酢酸エチルでクロマ
トグラフィーに付し、８−（３−クロロフェニル）−６
−（３−ピリドン−６−イルメチル）ピリド−［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン0.317g、融点233℃を得た。
実施例45 ８−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチル−３−
ピリドン−６−イルメチル）ピリド−［2,3−ｄ］ピリ
ダジン−５−オンの調製 式ＩでＸが窒素、Ｙが炭素、Ｚが酸素、R1が１−メチル
−３−ピリドン−６−イルメチル、R3がクロロ、R2、
R4、R5、R6が水素であるもの DMF（15ml）中８−（３−クロロフェニル）−６−
（３−ピリドン−６−イルメチル）ピリド−［2,3−
ｄ］ピリダジン−５−オン（0.35g、0.96ミリモル）の
懸濁液に、炭酸カリウム（0.16g、1.15ミリモル）を加
えた。懸濁液を窒素下、室温で１時間撹拌し、その後ヨ
ウ化メチル（0.12ml）をゆっくりとシリンジで加えた。
反応混合物を18時間還流下で加熱し、その後冷却させ
た。1NHCl（35ml）を加え、固体物質を集めて、乾燥
し、酢酸エチルと次に５％メタノール／酢酸エチルを用
いてクロマトグラフィーに付し、８−（３−クロロフェ
ニル）−６−（１−メチル−３−ピリドン−６−イルメ
チル）ピリド−［2,3−ｄ］ピリダジン−５−オン0.055
g、融点171℃を得た。
実施例46 PDE IVに対する阻害剤の有効性および選択性の測定 ヒト血小板ホスホジエステラーゼ（PDE III）の調製 血小板高親和性cAMP PDE（PDE III）は前記したモレ
キュラー・ファーマコロジー、20巻、302−309頁、アル
バレツ,R.、テイラー,A.、ファツァーリ,J.J.、および
ジャコブ,J.R.（1981年）に記載された方法に従い、ヒ
ト血液から得られた。
血液をEDTA（7.7mM、最終濃度）を含むエバキュエー
トした管（evacuated tube）に集めた。PRPは、ポリカ
ーボネート管中の血液を４℃、200×ｇで15分間遠心分
離することにより得られた。血小板のペレットを多量の
緩衝液Ａ（0.137MNaCl、12.3mMトリス−HCl緩衝液、pH
7.7、1mM MgCl2を含有する）で再懸濁した。低張液に溶
解した血小板懸濁液を48,000×ｇで15分間遠心分離し、
上清を取った。ペレットをドライアイスで凍結し、短時
間に22℃で溶かした。上清をペレット画分と集め合わ
せ、生じた懸濁液を48,000×ｇで30分遠心分離した。上
清画分を−20℃で0.5mlアリコート中に蓄え、可溶性PDE
として用いた。酵素活性は、10分のインキュベーション
後、10mM冷トリス−HCl緩衝液、pH7.7で希釈することに
より、加水分解が10−20％で起こるように調節した。
ヒト・リンパ球ホスホジエステラーゼ（PDE IV）の調製 ヒトＢ細胞系（43D）をＬ−グルタミンと10％Nu−血
清を含むRPMI1640中７％CO2において、37℃で培養し
た。アッセイの前に、〜1.5×108細胞をテーブル・トッ
プ臨床遠心機（table top clinical centrifuge）で100
0rpmで10分間遠心分離した。ペレットを45mMトリス−HC
l緩衝液、pH7.4の２−3ml中に再懸濁した。懸濁液を均
質化し、４℃、12,000×ｇで10分間遠心分離した。上清
をトリス−HCl緩衝液で28mlに希釈し、直接アッセイに
用いるか、または−20℃で貯蔵した。PDEインキュベー
ション培地中DMSOの最終濃度は１％であった。ニトラク
アゾンは、各アッセイ中参照標準として（10および100
μＭ）含まれていた。
ヒト血小板cAMPホスホジエステラーゼアッセイ ホスホジエステラーゼインキュベーション培地は、総
容量1.0ml中10mMトリス−HCl緩衝液、pH7.7、10mM MgSO
4、0.1−１μＭ［3H］−AMP（0.2μCi）を含有した。酵
素を添加後、内容物を混合し、30℃で10分間インキュベ
ートした。管（tube）を沸騰水浴に90秒浸すことにより
反応を終わらせた。管を氷水浴中で冷却した後、ヘビ毒
（クロタルス・アトロクス、シグマＶ−7000）由来の5'
−ヌクレオチダーゼ0.1ml（100μｇ）を各管に加えた。
内容物を混合し、30℃で30分間インキュベートした。管
を沸騰水浴に60秒浸すことにより、ヌクレオチダーゼ反
応を終わらせた。標識アデノシンをアナリティカル・バ
イオケミストリー、52巻、505−516頁（1973年）、フィ
ルバーン,C.R.、およびカーン,J.に記載の方法に従い、
アルミナカラムから単離した。アッセイは３回行った。
cAMPの加水分解は10−20％の範囲であった。試験化合物
をDMSOに溶解した。DMSOのホスホジエステラーゼアッセ
イ中の最終濃度は、0.1mMまでの化合物で試験した場
合、１％であった。1mMで試験した場合はDMSO濃度は、1
0％であり、この活性を10％DMSOの存在下で対照PDE活性
と比較した。
ヒト・リンパ球cAMPホスホジエステラーゼアッセイ ホスホジエステラーゼインキュベーション培地は、総
容量1.0ml中40mMトリス−HCl緩衝液、pH7.7、0.1mM MgS
O4、3.75mMメルカプトエタノールおよび0.1−1.0μＭ［
3H］cAMP（0.2μCi）を含有した。ヒト血小板PDEで用い
た（上記）方法に従い、反応を行い、処理した。DMSOの
最終濃度は１％であった。
本発明の化合物は、この方法で試験した場合、PDE IV
の阻害剤としての有効性および選択性を示す。
ヒト・リンパ球PDE IVの阻害 化合物Ｉ IC50:0.005μＭ 化合物II IC50:0.014μＭ 化合物Ｉは、式ＩでＸが窒素、Ｙが炭素、R1が４−ピ
リジルメチル、R3がニトロ、R2、R4、R5およびR6が水素
である化合物、即ち６−（４−ピリジリルメチル）−８
−（３−ニトロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］−ピリ
ダジン−５−オンである。
化合物IIは、式ＩでＸが窒素、Ｙが炭素、R1が４−ピ
リジルメチル、R3がクロロ、R2、R4、R5およびR6が水素
である化合物、即ち６−（４−ピリジルメチル）−８−
（３−クロロフェニル）−ピリド［2,3−ｄ］−ピリダ
ジン−５−オンである。
実施例47 溶血プラーク形成細胞アッセイを利用した免疫抑制活性
の測定 この方法は、冒頭に記載したジャーン等の方法“ザ・
アガー・プラーク・テクニーク・フォア・レコグナイジ
ング・アンチボディ・プロデューシング・セルズ”［セ
ル−バウンド・アンチボディー、アモスおよびカプロウ
ィスキ編集者（ウィスター・インスティテュート・プレ
ス、フィラデルフィア、1963年）109頁］を改良したも
のである。
５−６匹の成熟C3H雌マウスのグループを1.25×108ヒ
ツジ赤血球（SRBC）で感作させ、同時に、水性媒体中の
試験物質の経口投薬形で処理した。対照グループの動物
には、同容量の媒体を与える。SRBC摂取４日後に、脾臓
をガラスホモジナイザー中に分散する。核をもった細胞
（WBC）の数を測定し、脾臓細胞懸濁液をSRBC、モルモ
ット補体（complement）および寒天溶液と0.5％濃度で
混合した。上記混合物のアリコート（0.1ml）をペトリ
皿の４つに分けた４分円に滴下し、カバースリップ（co
ver slips）で覆った。２時間37℃でインキュベーショ
ン後、プラーク形成細胞（PFC）周辺の溶血領域を切開
用の顕微鏡を用いて数える。WBC/脾臓、PFC/脾臓および
PFC/106WBC（PPM）の総量を各マウス脾臓に対して計算
する。その後各処置グループの相乗平均を媒体処置の対
照グループと比較する。
本発明の化合物は、この方法で試験した場合、免疫抑
制活性を示す。
化合物ＩおよびIIの免疫抑制活性 免疫PFC AAE ED50 ED50 化合物Ｉ 1mg/kg 0.003mg/kg 化合物II 3mg/kg 0.009mg/kg 実施例48 ヒト末梢血液の応答を利用する免疫抑制活性の測定 マイトジェンに対するリンパ球 この方法は、冒頭に記載したグリーブス等［“アクチ
ベーション・オブ・ヒューマン・Ｔ・アンド・Ｂ・リン
ホサイツ・バイメポリクローナル・マイトジェンス”、
ネイチャー、248巻、698−701頁（1974年）］の方法を
改良したものである。
ヒト単核細胞（PBL）をヘパリンで凝血防止した血液
全体からフィコール・プラーク（ファルマシア）中密度
勾配遠心分離により分離した。洗浄後、５×104細胞／
ウェルを１％ヒト血清、ゲンタマイシン、重炭酸ナトリ
ウム、２−メルカプトエタノール、グルタミン、非必須
アミノ酸およびピルビン酸ナトリウムを追加した最小成
分培地のマイクロタイタープレート中で培養した。マイ
トジェン、コンカナバリンＡ（シグマ）を２μg/mlの濃
度で用いる。試験物質を時間０で培地に加えることによ
り、10-4と10-10Mの間の濃度で試験する。培養は４回行
い、５％CO2の湿気中、48時間、37℃でインキュベート
する。最後の４時間は、更に3H−チミジン1.0μCi/ウェ
ルを加える。細胞を自動収穫機を用いてガラス繊維フィ
ルター上に集め、放射性活性を標準シンチレーション法
により測定する。マイトジェン刺激に対する50％阻害濃
度（“IC50"）を図表を用いて決定する。本発明の化合
物は、この方法により試験した場合、免疫抑制活性を示
す。
抑制％は、試験ウェル数引くバックグラウンド（コン
カナバリンＡを有しないウェル）を示しており、対照ウ
ェル数（化合物を有しないウェル）引くバックグラウン
ド時間100により与えられる。
実施例49 マウスにおけるアラキドン酸誘導耳浮腫を利用する抗炎
症活性の測定 この方法は、ヤング等、ジャーナル・オブ・インベス
ティゲーティブ・デルマトロジー、82巻、367−371頁
（1984年）に記載の方法を改良したものである。
雌チャールズ・リバー（Charles River）ICRマウス23
−27グラムに試験物質0.2mlを投与する。後に、マウス
の耳を局部的にアラキドン酸20μｌで攻撃（challeng
e）する。攻撃（challenge）１時間後、8mmディスクの
重量を測定する。耳栓重量の増加平均を計算する。抗炎
症活性を有する物質は、耳栓重量の増加を阻害する。
本発明の化合物は、この方法により試験した場合、抗
炎症活性を示す。
実施例50 カプセル製剤 この実施例は、式Ｉの活性化合物を含有する経口投与
のためのそれぞれの医薬製剤の調製を説明するものであ
る。
成分 量（mg/カプセル） 活性化合物 200 ラクトース、噴霧乾燥 148 ステアリン酸マグネシウム ２ 上記成分を混合し、殻の堅いゼラチンカプセルに導入
する。
実施例51 経口製剤 この実施例は、式Ｉの活性化合物を含有するそれぞれ
の医薬製剤の調製を説明するものである。
経口投与のための懸濁液は、以下の組成で調製され
る： 成分 量 活性化合物 1.0g フマル酸 0.5g 塩化ナトリウム 2.0g メチルパラベン 0.1g グラニュー糖 25.5g ソルビトール（70％溶液） 12.85g ヴィーガムＫ （ファンデルビルト・カンパニー） 1.0g 香料 0.035ml 着色料 0.5mg 蒸留水 100mlまでq.s. 実施例１−45に従い調製されたような、式Ｉの他の化
合物は、この実施例の経口投与可能な製剤の調製におい
て、活性化合物として用いられ得る。
実施例52 錠剤製剤 この実施例は、式Ｉの活性化合物を含有するそれぞれ
の医薬製剤の調製を説明するものである。
経口投与のための錠剤は、以下の組成で調製される： 成分 量（mg/錠剤） 活性化合物 400 トウモロコシ澱粉 50 ラクトース 145 ステアリン酸マグネシウム ５ 上記成分をしっかりと混合し、単一大きさの錠剤に圧
縮した。
実施例１−45に従い調製されたような、式Ｉの他の化
合物は、この実施例の錠剤製剤の調製において、活性化
合物として用いられ得る。
実施例53 注射可能な製剤 この実施例は、式Ｉの活性化合物を含有するそれぞれ
の医薬製剤の調製を説明するものである。
注射可能な製品は、以下の組成で調製される： 成分 量 活性化合物 0.2g 水（蒸留、滅菌） 20.0mlまでq.s. 実施例１−45に従い調製されたような、式Ｉの他の化
合物は、この実施例の注射投与可能製剤の調製におい
て、活性化合物として用いられ得る。
実施例54 坐薬製剤 この実施例は、式Ｉの活性化合物を含有するそれぞれ
の医薬製剤の調製を説明するものである。
総量2.5グラムの坐薬は、以下の組成で調製される： 成分 量 活性化合物 500mg ウィテプソールＨ−15＊ 2.5gまでq.s. （＊飽和植物脂肪酸のトリグリセライド；リッチ−ネル
ソン・インコーポレイテッド・ニュー、ヨーク、N.Y.の
製品） 実施例１−45に従い調製されたような、式Ｉの他の化
合物は、この実施例の坐薬製剤の調製において、活性化
合物として用いられ得る。
実施例１−45に従い調製されたような、式Ｉの他の化
合物は、この実施例の注射投与可能製剤の調製におい
て、活性化合物として用いられ得る。
毒性 種：マウス 化合物：化合物Ｉ、II 投薬量:3ないし25mg/kg/日 投与期間:2週間 結論：試験を行ったいずれの投薬レベルでも死亡したも
のは無かった。
エームズ試験（イン・ビトロでのサルモネラ突然変異
誘発性アッセイ）は陰性であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 213/79 Ｃ０７Ｄ 213/79 237/30 237/30 237/32 237/32 (72)発明者 ロー、ブラッドリー・イエル アメリカ合衆国95050カリフォルニア州、 サンタ・クルツ、ストックトン・アベニ ュー154番 (72)発明者 デベンス、ブルース・ヘンリー アメリカ合衆国94301カリフォルニア州、 パロ・アルト、チャンニング・アベニュ ー627番 (72)発明者 アルバレツ、ロバート アメリカ合衆国94024カリフォルニア州、 メンロ・パーク、ミルズ・アベニュー 2111番 (72)発明者 マーチン、マイケル・グラント アメリカ合衆国94131カリフォルニア州、 サンフランシスコ、ハーパー・ストリー ト11番 (56)参考文献 国際公開91／12251（ＷＯ，Ａ１) 薬学雑誌 103（６）631−643（1983) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 116 A61K 31/44 A61K 31/5025 C07D 213/79 C07D 237/30 C07D 237/32 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 式中： ＸおよびＹは、両方が同じでないことを条件として、炭
    素または窒素であり、Ｚは酸素または硫黄であり； R1は、シクロアルキル；シクロアルキル低級アルキル；
    であるか、所望により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
    低級アルコキシカルボニル、メチルアミノ、ジメチルア
    ミノ、メチルチオ、ハロゲン、シアノ、フェニル、ピリ
    ジル、チエニル、フルフリル、テトラヒドロフラニル、
    モルホリニル、ピペリジニル、ピロリル、ピロリジニ
    ル、ピロリドニル、チアゾリル、フェニルオキサゾリル
    またはイソオキサゾリル−オキサジアゾリルで置換され
    ている低級アルキルであり、ここで、これらの環系は所
    望により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニ
    トロまたはオキシから選択される１またはそれ以上の置
    換基で置換されていることもある； R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素、低級アル
    キル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルコキシカル
    ボニル、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロから
    選択され； ただし、R1が低級アルキル、シクロアルキル、シクロア
    ルキルメチルまたはベンジルであるときは、R2、R5およ
    びR6は水素であり、R4は水素または塩素であり、そして
    R3はシアノまたはニトロである； で示される化合物または医薬的に許容され得るその塩。
  2. 【請求項２】Ｘが窒素、Ｙが炭素、そしてＺが酸素であ
    る、請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R3が水素、ハロまたはニトロであり、R2、
    R4、R5およびR6が水素である、請求の範囲第２項記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】R1がエチル、２−プロピル、シクロプロピ
    ルメチル、シクロペンチルメチル、ベンジル、４−ピリ
    ジルメチル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチル、３
    −ピリジルメチル、３−ピリジル−Ｎ−オキシド−メチ
    ルまたは３−チエニルメチルである、請求の範囲第３項
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｘが炭素、Ｙが窒素、そしてＺが酸素であ
    る、請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R3が水素、ハロまたはニトロであり、R2、
    R4、R5およびR6が水素である、請求の範囲第５項記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】式中、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚが硫黄であ
    る、請求の範囲第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】式中、R3が水素、ハロまたはニトロであ
    り、R2、R4、R5およびR6が水素である、請求の範囲第７
    項記載の化合物。
  9. 【請求項９】式： 式中： ＸおよびＹは、両方が同じでないことを条件として、炭
    素または窒素であり、Ｚは酸素または硫黄であり； R1は、シクロアルキル；シクロアルキル低級アルキル；
    であるか、所望により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
    低級アルコキシカルボニル、メチルアミノ、ジメチルア
    ミノ、メチルチオ、ハロゲン、シアノ、フェニル、ピリ
    ジル、チエニル、フルフリル、テトラヒドロフラニル、
    モルホリニル、ピペリジニル、ピロリル、ピロリジニ
    ル、ピロリドニル、チアゾリル、フェニルオキサゾリル
    またはイソオキサゾリル−オキサジアゾリルで置換され
    ている低級アルキルであり、ここで、これらの環系は所
    望により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニ
    トロまたはオキシから選択される１またはそれ以上の置
    換基で置換されていることもある； R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素、低級アル
    キル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルコキシカル
    ボニル、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロから
    選択され； ただし、R1が低級アルキル、シクロアルキル、シクロア
    ルキルメチルまたはベンジルであるときは、R2、R5およ
    びR6は水素であり、R4は水素または塩素であり、そして
    R3はシアノまたはニトロである； で示される化合物または医薬的に許容され得るその塩の
    治療的有効量および医薬的に許容され得る賦形剤を含
    む、喘息、痛み、炎症疾患、同種移植片拒絶反応、移植
    片対宿主拒絶反応、自己免疫疾患の処置用医薬組成物。
JP50707893A 1991-10-09 1992-10-08 ピリドピリダジノンおよびピリダジンチオン化合物 Expired - Fee Related JP3245165B2 (ja)

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