PT100938B - Compostos benzo e pirido piridazinona e piridazintiona, composicoes farmaceuticas que os contem, utilizacao dos referidos compostos e processo para a sua preparacao. - Google Patents

Description

Este invento diz respeito a benzo e pirido-piridazinonas e piridazintionas úteis como agentes anti-inflamatórios, agentes anti-asmáticos, agentes inunossupressores, agentes anti rejeição de aloenxertos, agentes anti-doença enxerto versus hospedeiro, agentes anti-autoimunes ou agentes analgésicos ou seus intermediários, para a sua preparação e para as suas composições farmacêuticas utilizando os compostos do invento.

ANTECEDENTES DO INVENTO monofosfato 3 ' , 5 '-adenosina cíclico (cAMP) modula a variedade de funções celulares e fisiológicas nos mamíferos, tais como, divisão de células, função endócrina, e a resposta imune. O nível de cAMP é controlado, em parte, por uma classe de enzimas chamadas fosfodiesterases, as quais enzimaticamente degradam o cAMP. Existem cinco famílias de fosfodiesterase que estão classificadas de acordo com a sua função, por exemplo, fosfodiesterase III (PDE III) é isolada das células de plaquetas humanas e regula a agregação de plaquetas. Outro tipo de fosfodiasterease, (PDE IV), encontra-se em várias células mas é a forma predominante nos leucócitos humanos. Esta enzima regula a activação do leucócito e a função associada com a resposta imune e a inflamação. Ambas destas fosfodiesterases inplementam o seu controlo pela modelação do nível celular de cAMP nas suas respectivas células. Deste modo, a inibição das fosfodiasterases fornece um método para modulação de qualquer função celular ou corporal que seja controlada por cAMP.

São conhecidos compostos que são inibidores de fosfodiesterase não específicos, isto é, estes compostos inibem todos ou múltiplos tipos de fosfodiesterases. [Ver, Beavo, J.A. e D.H.

ζ

-4Reifsyder, Trends in Pharm. Science, 11:150-155 (1990); e Nicholson, C.D., R.A.J. Challiss and M.Shahid, Trends in Pharm. Science, 12:19-27 (1991).]

Inibidores de fosfodiesterase não específicos são de valor limitado por causa dos numerosos efeitos laterais. Uma vez que o cAMP está envolvido em tantas funções através do corpo, um inibidor de fosfodiesterase não específico tem o potencial de alterar todas as funções reguladas pelo cAMP.

t.A Descobriu-se suspreendentemente que certos benzo e piridopiridazinonas são inibidores selectivos potentes da fosfodiesterase IV (PDE IV). Estes compostos são bem adequados para a utilização como tratamento para qualquer perturbação na qual a função PDE IV desempenha um papel, tal como onde está envolvida a activação ou a função dos leucócitos. Em particular, estes compostos são especialmente bem adequados para se utilizarem como agentes anti-inflamatórios, agentes anti-asmáticos, agentes imuno supressores, agentes anti rejeição de enxerto, agentes de anti rejeição de transplantes em hospedeiros ou agentes de doença anti-autoimune.

_t . SUMÁRIO DO INVENTO

Um aspecto do presente invento diz respeito às benzo ou piridopiridazinonas e piridazintionas, isto é, os compsotos de fórmula I:

em que:

X e Y são azoto ou carbono, contando que pelo menos ura seja carbono, e Z é oxigénio ou enxofre;

R¹ é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, ou heterocíclico alquileno inferior;

3 4 5 6 _ .

R , R , R , R e R sao mdependentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo inferior, halo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbaraoilo, acilo, haleto de acilo, tiometilo, trifluorometilo, ciano ou nitro;

ou ura seu sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável,

Num outro aspecto, o invento diz respeito a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula I ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável misturado com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Ainda em outro aspecto, o invento diz respeito a um método de utilização como um anti-inflamatório, antiasmático, imuno supressor, anti rejeição de enxertos, anti rejeição de transplantes em hospedeiros, agentes de doenças autoimunes, ou agente analgésico, por administração a ura mamífero que precise de um tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula I ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.

Ainda um outro aspecto do invento diz respeito a um tratamento das condições ou doenças anteriores pela inibição selectiva de fosfodiesterase (PED) IV.

Ainda um outro aspecto do invento diz respeito a percursores para se fazerem compostos de fórmula I e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, representados pela fórmula

X e Y sao átomos de azoto ou carbono, contando que pelo menos um seja carbono, e

3 5 6

R , R , R e R são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo inferior, halo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, acilo, haleto de acilo, tiometilo, trifluorometilo, ciano ou nitro;

....

R é hidrogénio, alquilo inferior, iodo, bromo, cloro, carboxi, ésteres, carbamoilo, acilo, haleto de acilo, ou nitro; e

R é hidrogénio ou alquilo inferior, ou um seu éster, éter ou sal farmaceuticamente aceitável.

Outro aspecto do invento diz respeito a processos para se prepararem os compostos de fórmula I e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, um composto de fórmula I (em que Z é oxigénio) é feito fazendo reagir um composto de fórmula II com uma hidrazina adequadamente substituída. Ou, um composto de fórmula I (em que Z é oxigénio) é tratado com um reagente de tiação para cetonas, por exemplo, reagente de Lawessonn Reagent, para dar o composto correspondente defórmula I em que Z é enxofre.

Outro aspecto do nvento diz respeito a processos para se prepararem compostos de fórmula I (em que R¹ é alquilo inferior, arilo ou alquileno inferior heterociclo) fazendo reagir um composto de fórmula I (em que R¹ é hidrogénio) com um álcool adequadamente substituído.

Num outro aspecto, este invento fornece composições úteis no tratamento de condições ou doenças inflamatórias, asmáticas, rejeição de enxerto, rejeição de transplantes em hospedeiros ou autoimune, ou dor em mamíferos através da sua

utilização como anti-inflamatório, anti-amático, imuno supressor, anti-rejeição de enxerto, anti-rejeição de transplante em hospedeiro, doença autoimune, ou agente analgésico, em que a composição compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula I como anteriormente descrito e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

DESCRIÇÃO DETALHADA

DEFINIÇÕES E PARÂMETROS GERAIS

As seguintes definições são estabelecidas para ilustrar e definir o significado e âmbito dos vários termos utilizados para descrever o invento.

cíclico vinte e termo alquilo refere-se a um radical monovalente de cadeia linear ou ramificada de alquilo um até quatro átomos.

termo alquilo inferior refere-se a cíclico, cíclico substituído, monovalente alquilo linear ou ramificada de um até nove átomos de carbono.

um de radical cadeia

Este termo o metilo, é adicionalmente exemplificado por tais radicais como etilo, n-propilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, i-butilo, n-buti lo, t-butilo, pentilo, cilcopentilo, ciclopentilmetilo, n-hexilo, cilcohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, n-heptilo, cicloheptilo, cicloheptilmetilo ou cicloheptiletilo.

O termo alcoxi inferior refere-se ao grupo -O-R' em que R' é alquilo inferior.

termo carboxi refere-se ao grupo -C(O)OH.

termo alcoxicarbonilo refere-se ao grupo -C(O)OR em que R é alquilo.

termo haleto de acilo refere-se ao grupo -C(O)X em que X é halo.

termo carbamoilorefere-se ao grupo -C(O)NR'R'' em que R' e R'' é independentemente hidrogénio ou alquilo inferior.

termo arilo refere-se a um radical carbocíclico aromático monovalente insaturado tendo um só anel (por exemplo, fenilo) ou dois anéis condensados (por exemplo, naftilo), o qual pode ser opcionalemnte mono-, di-, tri-, tetra- ou penta- substituído, independentemente, com hidroxi (fenol), alquilo inferior (tolueno ou benzilo), alcoxi inferior, cloro, flúor, trifluorometilo, carbamoilo, nitro e/ou ciano.

termo alquileno inferior refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos saturada de cadeia ramificada ou sem ramificações com dois radicais contendo la 6 átomos de carbono, tais como metileno, etileno, propileno, isopropileno e butileno.

termo heteroarilo refere-se a um anel de 5 ou 6 membros o qual contém 1 a 4, de preferência 1 a 3, idênticos ou diferentes hetero átomos tal como azoto, oxigénio ou enxofreExemplos típicos são: piridilo, piridil-N-oxido, tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridonilo, e semelhantes.

O termo halo refere-se a flúor, bromo, cloro, iodo.

O termo heterociclo refere-se a radicais mono ou poli carbociclicos monovalentes aromáticos, saturados ou insaturados tendo pelo menos um hetero átomo (tal como azoto, oxigénio ou enxofre) ou uma sua combinação, a qual pode opcionalmente ser substituído, independentemente, com, por exemplo, hidroxi, amino, imino, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, carbamoilo, acilo, haleto acilo, arilo, halo, e/ou ciano. Adicionalmente, o termo também inclui, por exemplo onde um átomo de um heterociclo tenha sido oxidado, por exemplo, N-oxidos, sulfoxidos, sulfonas, ou oxo. Por exemplo, heterociclos típicos com um ou mais átomos de azoto ou enxofre são pirrole, imidazole, imidazolina, imidazolidina, pirazole, pirazina, pirrolidina, pirrolidinina, pirazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, piridina, piridona, triazole, oxazole, oxadiazole, tiazole, e semelhantes.

O termo alquileno inferior heterociclo refere-se a um grupo heterociclo-R-, em que o heterociclo é como anteriormente definido, e R representa alquileno inferior como anteriormente definido. Grupos alquileno inferior heterociclo típicos são, por exemplo, 4-piridilmetilo, 3-piridiletilo, 2-piridilmetilo, 2-piridilpropil, 3-tienilmetilo, ou 2-tieniletilo.

O termo N-óxido refere-se a heterociclos de azoto em que um átomo de azoto no anel tenha sido oxidado, por exemplo, 4-piridil-N-oxido, 3-piridil-N-oxido, ou 2-piridil-N-oxido.

O termo reagente de esterificação refere-se a um reagente (por exemplo, diazometano, metanol, iodeto de metilo, iodeto de etilo ou etanol) o qual quando contacta um grupo carboxi resulta na formação do grupo alquilcarbonilo correspondente .

-110 termo agente de alquilação refere-se a um alquilo substituído por halo, arilo ou composto heterocíclico (por exemplo, iodoetano, 2-iodopropano, iodobutano, iodopentano, cloreto 4-picolilo, cloreto 3-picolilo ou brometo de benzilo) o qual, quando em presença de uma base, pode juntar a porção alquilo, arilo ou heterocíclica a um átomo de azoto.

Com o termo composto, como utilizado na descrição detalhada em referência ao composto de fórmula I, pretende referir aos sais, ésteres e éteres farmaceuticamente aceitáveis j do composto, a não ser que seja expressamente mencionado de outra maneira, tal como composto de fórmula I como base livre.

termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se a qualquer sal derivado de um ácido ou base inorgânico ou orgânico. O termo anião farmaceuticamente aceitável refere-se ao anião de tais sais de adição de ácido. O termo catião farmaceuticamente aceitável refere-se ao catião de tais sais de adição de base. O sal, anião e/ou o catião são escolhidos por não serem biologicamente ou de outra maneira indesejáveis.

Os aniões são derivados dos ácidos inorgânicos, tais < como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico (dando sais de sulfato e bissulfato), ácido nítrico, ácido fosfórico e etc., e sais orgânicos tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido benzenossulfónico, ácido p-clorobenzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido cinamico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido

:l etanossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, ácido salicílico, ácido p-toluenossulfónico e etc.

Os catiões são derivados a partir de bases, tais como hidróxidos alcalina terrosos, incluindo hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, hidróxido de lítio e semelhantes, de preferência hidróxido de sódio.

O termo ésteres farmaceuticamente aceitáveis e éteres farmaceuticamente aceitáveis refere-se àqueles compostos de fórmula I em que um oxigénio ou azoto tenham sido modificados, por exemplo, um grupo alquilo adamantilo, arilo, alcoxi contendo 1 acilados pela contendo adiçao do grupo -C(=O=-W, la 20 átomos de carbono alquilamino, a 20 átomos d amino,

-nh₂.

sao ésteres como aqui adição de ácido.

Este invento abrange estes descrito e

Os termos solvente inerte refere-se a em que W é incluindo dialquilamino, ecarbono, -CH₂-O-CH₃, compostos de Fórmula I seus sais ao mesmo tempo sao um ou os grupo

-ch₂quais de orgânico um solvente inerte inerte ou solvente sob as reacção que são descritas em conjugação [incluindo, benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ( tilformamida (DMF), clorofórmio, cloreto de diclorometano), éter dietilo, seja especificado em contrario, reacções do presente invento são (ou piridina e etc.].

os solventes utilizados inertes.

A não ser que nas solventes orgânicos

Como aqui utilizado, refere-se a perturbações em que põe em funcionamento uma resposta imune humoral ou celular ao próprio tecido do mamífero ou a agentes antigénicos que não são o termo o sistema doença imune de autoimune, um mamífero

-13intrinsecamente prejudiciais aos mamíferos, desse modo produzindo prejuízo no tecido do referido mamífero. Exemplos de tais perturbações incluem, mas não estão a ela limitados, eritematosus lupus sistémico, artrite reumatóide e diabetes tipo I.

Como aqui utilizado, o termo rejeição de aloenxerto refere-se a resposta imune humoral ou celular montada pelo sistema imunitário de um mamífero depois de ter recebido um enxerto de tecido histo-incompatível de um outro mamífero da mesma espécie, produzindo desse modo uma lesão no tecido do referido mamífero.

Como aqui utilizado, o termo doença de rejeição de enxertos versus hospedeiros refere-se à resposta imune que se origina a partir de tecido de enxerto transplantado, em particular, tecido da medula óssea transplantada, e que é derigida ao tecido do hospedeiro, produzindo desse modo lesão no tecido no hospedeiro.

Como aqui utilizado, o termo tratamento ou tratar significa qualquer tratamento de uma doença num mamífero, incluindo :

(i) Prevenção da condição ou a doença, isto é, evitar qualquer sintoma clínico da doença;

(ii) inibição da condição ou doença, isto é, parando o desenvolvimento ou progresso de sintomas clínicos; e/ou (iii) alivio da condição a doença, isto é, causando a regressão de sintomas clínicos.

Como aqui utilizado, o terno quantidade terapeuticamente efectiva refere-se à quantidade de um composto de fórmula I que, quando administrado a um mamífero que dele necessite, é suficiente para efectuar tratamento (como definido anteriormente) como um anti-inflamatório, anti-asmático, imuno-supressor, anti-rejeição de enxerto, anti-rejeição de tramsplantes versus hospedeiros, doença autoimune ou agente(s) analgésicos. A quantidade que constitui uma quantidade terapeuticamente efectiva pode variar dependendo do composto, da condição e- a sua gravidade, e o mamífero a ser tratado, mas pode ser determinado habi^,;<l/ tualmente por um dos técnicos tendo em consideração a seu próprio conhecimento e esta descrição.

Como aqui utilizado, o termo q.s. significa adicionar uma quantidade suficiente para se conseguir uma função declarada, por exemplo, para trazer uma solução a um volume desejado (por exemplo, 100 mL).

A não ser gue seja especificado em contrário, as reacções descritas aqui têm lugar à pressão atmosférica a uma temperatura numa gama desde cerca de -100°C a cerca de 200°C, mais preferencialmente desde cerca de 10°C a cerca de 50°C, e mais preferencialmente a cerca da temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20°C.

O isolamento e purificação dos compostos e intermediários descritos aqui podem ser realizadas, se se desejar, por qualquer separação adequada ou processo de purificação tal como, por exemplo, filtração, extracção, cristalização, coluna cromatográfica, cromatografia líquida preparativa de alta pressão (preparativa HPLC), cromatografia de camada fina ou cromatofrafia de camada espessa, ou uma combinação destes processos. As ilustrações específicas de separação adequada e procedimentos de

-15isolação podem ter como referência os exemplos seguintes. No entanto, outros procedimentos de separação ou isolação equivalentes podem, claro, também ser utilizados.

Para os compostos do presente invento que contém uma porção de anel piridopiridazinina, em que X é azoto, Y é carbono, e Z é oxigénio (isto é, compostos pirido[2,3-d]piridazin-5-ona), o seguinte sistema de numeração será utilizado para a nomeação dos principais compostos referidos.

Formuls I

Alguns compostos representativos são referidos nos seguintes exemplos.

O composto de Fórmula I em que X é azoto, Y é carbono, Z é oxigénio, R¹ é piridilmetilo, R², R³, R⁴, R⁵ e R são hidrogénio, pode-se chamar 6-(4-piridil-metil)-8-fenil-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona.

O composto de Fórmula I em que X é azoto, Y é carbono, Z é oxigénio, R¹ é benzilo, R², R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são

-16hidrogénio, pode-se chamar 6-benzil-8-fenil-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona.

O composto de Fórmula I em que X é azoto, Y é carbono, Z é oxigénio, R¹ é benzilo, R³ é nitro, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio, pode-se chamar 6-benzil-8-(3-nitrofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona.

O composto de Fórmula I em que X é azoto, Y é 1 -3 2 45 carbono, Z é oxigénio, R é benzilo, R é cloro, R , R , R e R⁶ são hidrogénio, pode-se chamar 6-benzil-8-(3-clorofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona.

composto de Fórmula I em que X é azoto, Y é 1 · 35 carbono, Z é oxigénio, R é benzilo, R é cloro, R é bromo, 2 46

R , R e R são hidrogénio, pode-se chamar 6-benzil-8-(3-cloro-5-bromofeni1)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona.

O composto de Fórmula I em que X é azoto, Y é carbono, Z é oxigénio, R¹ é etilo, R³ é cloro, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio, pode-se chamar 6-etil-8-(3-clorofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona.

composto de Fórmula I em que X é azoto, Y é 1 3 carbono, Z é oxigénio, R é 4-piridil-N-oxido-metil, R é nitro, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio, pode-se chamar

6- (4-piridil—N-oxido—metil)-8-(3-nitrofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona.

O composto de Fórmula I em que X é azoto, Y é 1 3 carbono, Z e oxigénio, R e 4-piridil-N-oxido-metil, R é cloro, R², R⁴, R⁵ e R° são hidrogénio, pode-se chamar

-176-(4-piridil-N-oxido-metil)-8-(3-clorofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona.

O composto de Fórmula I em que X é azoto, Y é carbono, Z é enxofre, R é benzilo, R é cloro, R , R , R° e R^ são hidrogénio, pode-se chamar 6-benzil-8-(3-clorofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-tiona.

Para os compostos do presente invento que contêm uma porção de anel piridopiridazinona, em que X é carbono, Y é azoto, e Z é oxigénio (isto é, compostos pirido(2,3-d]piridazin-8-ona), o seguinte sistema de numeração será utilizado para nomear os referidos compostos.

Formula I

Alguns compostos representativos sao referidos nos seguintes exemplos.

O composto de Fórmula I em que X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio, R¹ é 4-piridilmetilo, R², R³, R⁴, R⁵ e

R⁶ sao hidrogénio, pode-se chamar 7-(4-piridilmetil)-5-fenil-pirido[2,3-d]piridazin-8-ona.

composto de Fórmula I em que X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio, R¹ é benzilo, R², R² , R⁴ , R⁵ e ,R⁶ são hidrogénio, pode-se chamar 7-benzil-5-fenil-pirido[2,3-d]piridazin-8-ona.

composto de Fórmula I em que X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio, R¹ é benzilo, R² é nitro, R², R⁴ , R² e 6

R são hidrogénio, pode-se chamar 7-benzil-5-(3-nitrofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-8-ona.

composto de Fórmula I em que X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio, R¹ é benzilo, R² é cloro, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio, pode-se chamar 7-benzil-5-(3-clorofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-8-ona .

O composto de Fórmula I em que X é carbono, Y é 1·3 5 azoto, Z é oxigénio, R é benzilo, R é cloro, R é bromo, 2 4 6

R , R e R são hidrogénio, pode-se chamar 7-benzil-5-(3-cloro-5-bromofeni1)-pirido[2,3-d]piridazin-8-ona.

O composto de Fórmula I em que X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio, R¹ é etilo, R² é cloro, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio, pode-se chamar 7-etil-5-(3-clorofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-8-ona.

O composto de Fórmula I em que X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio, R é 4-pindil-N-oxido-metil, R é nitro, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio, pode-se chamar

7-etil-(4-piridil-N-oxido-metil)-5-(3-nitrofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-8-ona.

	0 composto	de Fórmula I em que X	é carbono	, Y é
azoto,	Z é oxigénio,	R1 é 4-piridil-N-oxido-metil,	R3 é
cloro,	2 4 5 R , R , R	e R6 sao hidrogénio,	pode-se	chamar

7-(4-piridil-N-oxido-metil)-5-(3-clorofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-8-ona.

Para os compostos do presente invento que contêm a porção de anel benzopiridazinona (por exemplo, os compsotos de Fórmula I em que X e Y são átomos de carbono, e Z é oxigénio) o seguinte sistema de numeração será utilizado para nomear os ; .1 compostos .

Formula I

Alguns compostos representativos sao referidos nos seguintes exemplos.

O composto de Fórmula I em que X e Y são carbono, Z é oxigénio, R¹ é 4-piridilmetilo, R², R³ , R⁴ , R⁵ e R⁶ são hidrogénio, pode-se chamar 4-fenil-2-(4-piridilmetil)-1-(2H)ftalazinona.

-20O composto de Fórmula I em que X e Y são R¹ é benzilo, R², R³, R⁴ , R⁵ e R⁶ são hidrogénio, chamar 4-fenil-2-benzil-l-(2H)ftalazinona.

O composto de Fórmula I em que X e Y são Z é oxioénio. R¹ é benzilo, R³ é nitro, R², R⁴ , R^ carbono, pode-se carbono, e R⁶ são hidrogénio, pode-se chamar 4-(3-nitrofenil)-2-benzil-l-(2H)ftalazinona.

O composto de Fórmula I em que X e Y são carbono, J Z é oxigénio, R¹ é benzilo, R³ é cloro, R² , R⁴ , R^ e R^ são hidrogénio, pode-se chamar 4-(3-clorofenil)-2-benzil-l-(2H)ftalazinona.

O composto de Fórmula I em que X e Y são carbono, 1 3 5 2 4

Z é oxigénio, R é benzilo, R é cloro, R é bromo, R , R e R⁶ são hidrogénio, pode-se chamar 4-(3-cloro-5-bromofenil)-2-benzil-l - (2H)ftalazinona.

O composto de Fórmula I em que X e Y são carbono, Z é oxigénio, R¹ é etilo, R³ é cloro, R², R⁴, R^ e R^ são hidrogénio, pode-se chamar 4-(3-clorofenil)-2-etil-l-(2H)’ ftalazinona.

O composto de Fórmula I em que X e Y são carbono,

32

Z é oxigénio, R é 4-piridil-N-oxido-metil, R é nitro, R , 4 56

R , R e R são hidrogénio, pode-se chamar 4-(3-nitrofenil)-2-(4-piridil-N-oxido-metil)-1-(2H)ftalazinona.

O composto de Fórmula I em que X e Y são carbono,

39

Z é oxigénio, R é 4-piridil-N-oxido-metil, R é cloro, R , 4 56

R , R e R são hidrogénio, pode-se chamar 4-(3-clorofenil)-2-(4-piridil-N-oxido-metil)-1-(2H)ftalazinona.

SÍNTESE DOS COMPOSTOS DAS FÓRMULAS I Ε II

Os compostos das Fórmulas I e II estão sintetizados como descrito com referencia ao Esquema de Reacção A. Como utilizado no Esquema de Reacção A, X e Y são átomos de azoto ou carbono, contando que pelo menos um seja um átomo de carbono, e Z é oxigénio. R¹ é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, ou alquileno inferior heterociclico; e R², R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são independentemente seleccionados a artir de hidrogénio, alquilo inferior, halo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, acilo, tiometilo haleto de acilo, trifluorometilo, ciano ou nitro.

O Esquema de Reacção A ilustra a preparação de novos benzo ou piridopiridazinonas (Fórmula I em que X é azoto, Y é carbono, e Z é oxigénio) e o intermediário correspondente benzo ou piridoarilcetoésteres (Fórmula II) .

O Esquema de Reacção B ilustra a preparação para o intermediário benzo ou piridoarilcetoésteres (Fórmula II em que X e Y são carbono ou azoto, contando que pelo menos um seja carbono) utilizando um reagente organolítio, organocádmio ou de Grignard.

Esquema de Reacção C ilsutra uma preparação alternativa de novos benzo ou piridopiridazinonas, em que R¹ é hidrogénio .

Esquema de Reacção D ilustra a preparação para o intermediário benzo ou piridoarilcetoésteres (Fórmula II em que X e Y são carbono ou azoto, contando que pelo menos um seja carbo3 no, e R seja nitro).

-220 Esquema de Reacção E ilustra a preparação do novo piridil-N-oxido-metil piridopiridazinonas substituídas (Fórmula

I) a partir de piridopiridazinonas (Fórmula I), em que R¹ é hidrogénio.

z--'. Esquema de Reacção F e G ilustram uma preparação alternativa de novos compostos opcionalemente substituídos de Fórmula I, em que X é azoto, Y é carbono, Z é oxigénio, e R¹ é hidrogénio.

No Esquema de Reacção F mostra-se a preparação nitrofenilo heteroarilo hetero-oxido piridazinonas opcionalmente substituídas (compostos de Fórmula I, em que X é azoto, Y é 1 · 3 carbono, Z é oxigénio, R é heteroarilo hetero-oxido, e R é nitro).

No Esquema de Reacção G mostra-se a preparação de clorofenilo heteroarilo hetero-oxido pirido-piridazinonas opcionalmente substituído (Fórmula I, em que X é azoto, Y é carbono, Z é oxigénio, R¹ é heteroarilo hetero-oxido, e R^X é cloro).

ESQUEMA DE REACÇAO A

CO

ro..tu I ξ ι ;

'FÕfT.uíâ Ίϊ”’* κ’-ΝΗ-ΝΗCO

r o r m u I a I onde é hidrogénio

Formula I

- r, 1 ' once R e arilo, e heteroarilo

MATERIAIS DE PARTIDA

Em referência á Reacção do Esquema A, muitos dos compostos de Fórmula I estão comercialmente disponíveis na Aldrich Chemicals e ICN Chemicals. De modo semelhante, muitas das hidrazina substituídas (Fórmula 7) estão comercialmente disponíveis na Aldrich Chemicals; aqueles que não estão disponíveis podem ser preparados seguindo as descrições de S.R. Sandler and W. karo, Organic Functional Group Preparations 2nd Ed. 1983, Vol 12-1, Academic Press, New York.

PREPARAÇÃO DE FÓRMULA 2

Um anidrido benzo ou piridodicarboxílico (Fórmula 1) é

dissolvido num solvente [por exemplo, um álcool (metanol ou etanol), de preferência metanol] e é aquecido durante um período de cerca de 2 a 20 minutos, de preferência cerca de 10 minutos a uma temperatura de cerca de 80 até 120°C, de preferência cerca de 100°C. O produto desejado é utilizado directamente do próximo passo sem purificação.

PREPARAÇÃO DE FÓRMULA 4

Um éster ácido benzo ou pirido opcionalmente substituído (Fórmula 2) é adicionado a cerca de 5,0 equivalentes molares de um benzaldeído opcionalmente substituído (Fórmula 3) e cerca de 5,0 equivalentes molares de um solvente, tal como p-cimeno, dibromobenzeno, nitrotolueno, bromoanisole ou xileno, de preferência p-cimeno. A mistura é aquecida a uma temperatura de cerca de 150°C até 210°C, de preferência cerca de 180°C durante um período de cerca de 2 a 6 horas, de preferência cerca de 4 horas. A solução é arrefecida e o excesso de benzaldeído e solvente são removidos produzindo o benzo ou piridolactona opcionalmente substituído desejado (o composto de Fórmula 4). O desejado composto pode ser purificado por cromatografia em gel de sílica ou processo semelhante, no entanto, de preferência o desejado composto é utilizado sem purificação directamente no próximo passo.

PREPRAÇÃO DE FÓRMULA 5

Um benzo ou piridolactona opcionalmente substituída (Fórmula 4) é suspensa numa solução básica (por exemplo, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de amónio num solvente tal como, metanol ou etanol, de preferência hidróxido de potássio em metanol numa relação de cerca de 4,5 gramas/100 ml) e refluxada durante um período de cerca de 3 a 9 horas, de

-27preferência cerca de 6 horas. A mistura é arrefecida e o solvente é removido produzindo um ácido benzo ou piridobenzilhidroxi (Fórmula 5).

PREPARÇÃO DE FÓRMULA 6

Um ácido benzo ou piridobenzilhidroxi (Fórmula 5) é suspenso num solvente que é inerte para a oxidação de agentes (Por exemplo, cloreto de metilenõ, tetracloreto de carbono, de preferência cloreto de metilenõ). A esta solução é adicionado cerca de 1,0 molar equivalente de um agente de oxidação, tal como dicromato piridinio, clorocromato piridinio ou dioxido de manganésio, de preferência dicromato piridinio. A solução é agitada a uma temperatura numa gama de cerca de 0^o C a 50°C, de preferência cerca de 21°C (temperatura ambiente) durante um período de cerca de 9 a 27 horas de preferência cerca de 18 horas, produzindo o desejado ácido benzo ou piridobenzoilo substituído (Fórmula 6). O produto desejado é de preferência utilizado directamente no próximo passo sem purificação.

PREPARAÇÃO DA FÓRMULA II

Um ácido benzo ou piridobenzoilo (Fórmula 6) é dissolvido num solvente (por exemplo, cloreto de metilenõ, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, de preferência cloreto de metilenõ) e arrefecido até uma temperatura na gama de cerca de -20°C até 20°C, de preferência cerca de 0°C. Cerca de 1,2 equivalentes molares de um reagente de esterificação tal como, diazometano, é adicionado à solução e agitado durante um período de cerca de 1 a 5 horas, de preferência a reacção é monitorada por TLC para se completar (cerca de 2 horas). O desejado éster benzo ou piridobenzoilo opcionalmente substituído (Fórmula II) é isolado e purificado pela remoção do solvente seguido de cromatografia.

-28Alternativamente, um éster benzo ou piridobenzoilo opcionalmente substituído (Fórmula II) é preparado dissolvendo um ácido benzo ou piridobenzoilo adequadamente substituído (Fórmula

6) num solvente (por exemplo, metanol, etanol ou semelhantes, de preferência metanol) ao qual é adicionado cerca de 1 equivalente molar de um ácido forte (por exemplo, H^SO^ concentrado, HCL (gás), BF^.Et^O, de preferência ^H ₂ ^SO4 ^concentrado)· A solução é agitada durante um período de cerca de 6 a 30 horas, de preferência cerca de 18 horas à temperatura de refluxo de um solvente utilizado. A solução é arrefecida e tornada básica. O desejado éster benzo ou piridobenzoilo opcionalemente substituído (Fórmula II) é isolado e purificado por cromatografia.

Como indicado o composto desejado pode ser purificado por cromatografia em gel de silica ou por processo semelhante, no entanto, de preferência o composto desejado é utilizado sem purificação adicional no próximo passo.

PREPARAÇÃO DA FÓRMULA I

Um éster benzo ou piridobenzoilo opcionalmente substituído (Fórmula II) é suspenso num solvente (cerca de 15 ml/mmol) (por exemplo, etanol, metanol ou semelhantes, de preferência etanol). A esta suspensão é adicionado cerca de 2 equivalentes molares de uma hidrazina não substituída ou substituída (Fórmula 7, em que R¹ é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, ou alquileno inferior hetercíclico. A mistura é refluxada durante um período de cerca de 4 horas até 240 horas. O tempo específico está dependente do substituinte (isto é, R¹) da hidrazina. De preferência, a mistura de reacção é monitorada por TLC até se encontrar completa. A mistura é deixada arrefecer e é filtrada para dar um produto em bruto. O benzo ou

piridobenzoilpiridazinonas (Fórmula I) sao purificados e isolados seguindo a extracção e a cromatografia.

Outros compostos opcionalmente substituídos de Fórmula I são preparados por suspensão de um adequado composto substituído de Fórmual I, em que R¹ é hidrogénio, num solvente (cerca de 10 a 100 ml/mmole). A esta suspensão é adicionado cerca de 1 a 20 equivalentes molares de uma base adequada (por exemplo, hidreto de sódio, carbonato de potássio, iodeto de potássio) e cerca de 1 a 20 equivalentes molares de um agente de alquilação adequado (por exemplo, iodoetano, cloreto 4-picolilo, 2-iodopropano). A mistura é refluxada sob uma atmosfera inerte durante cerca de 6 a 48 horas, de preferência cerca de 18 horas, com maior preferência a reacção é monitorada por TLC até se encontrar completa. A mistura é deixada arrefecer e foi purificada seguindo as técnicas cromatográficas standard produzindo as desejadas benzo e piridobenzoilpiridazinonas (Fórmula I).

-30ESQUEMA DE REACCAO B

PREPARACAO ALTERNATIVA DA FÓRMULA II

Alternativamente, os compostos de Fórmula II podem ser preparados utilizando um reagente organolítio ou organocádmio como ilustardo em Preparation of Aroylbenzoic Acid. Reaction of Aryllithium Réagents with Phthalic Anhydride, J. Organic Chem., 41(7), 1268 (1976), ou por reagente de Grignard.

A preparação de Grignard é ilustrada no Esquema de Reacção B (em que M é Mg). Um reagente de Grignard é preparado adicionando auma solução de um composto aril halogenado opcionalmente substituído (Fórmula 8) num solvente (por exemplo, • -31-

tetrahidrofurano ou éter etílico, de preferência tetrahidrofurano) cerca de 1 equivalente molar de magnésio seguido de agitação durante um período de 12 a 24 horas, de preferência 18 horas, a uma temperatura numa gama de cerca de 0°C a 50°C, de preferência à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte. 0 reagente de Grignard (Fórmula 8) é adicionado a um anidrido benzo ou piridodicarboxílico (Fórmula 1) num solvente (por exemplo, tetrahidrofurano, cloreto de metileno, clorofórmiuo ou éter etílico, de preferência tetrahidrofurano) a uma temperatura numa gama de cerca de 0°C a -150°C, de preferência cerca de -78°C por um processo gradual durante um período de cerca de 2 horas. Depois da adição, a solução é agitada durante um período de cerca de 15 minutos até 75 minutos, de preferência cerca de 45 minutos. Um ácido (por exemplo, IN HC1) é adicionado à solução com um ligeiro excesso molar e é agitado durante um período de cerca de 1 hora. No caso em que a Fórmula 1 é um anidrido piridodicarboxílico (isto é, em que quer X ou Y são azoto), a preparação resulta em dois isómeors posicionais de Fórmula 6, isto é Fórmulas 6a e 6b. Dependendo do produto desejado, isto é, Fórmula I em que X é azoto e Y é carbono, ou Fórmula I em que X é carbono e Y é azoto, o isómero adequado de Fórmula 6 (Fórmulas 6a ou 6b) é isolado e purificado e utilizado nas seguintes preparações como o composto de Fórmula 6.

PREPARAÇÃO DE FÓRMULA II

Um éster benzo ou piridobenzoilo opcionalmente substituído (Fórmula II) pode ser preparado a partir de um ácido benzo ou piridobenzoilo (Fórmula 6) seguindo os processos estabelecidos no Esquema de Reacção A.

ESQUEMA DE REACÇAO C

Fornula l,

.-ΟΓ.τ.υ I a onde R é hidrogénio

PREPARAÇÃO DA FÓRMULA I EM QUE R₁ É HIDROGÉNIO, ALQUILO INFERIOR, ARILO, HETEROARILO, OU ALQUILENO INFERIOR HETEROCÍCLICO.

Alternativamente, os compostos benzo ou piridopiridazinona opcionalmente substituídos (Fórmula I, em que R é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, ou alquileno infe rior heterocíclico ) podem ser preparados a partir de um composto benzo ou piridopiridazinona (Fórmula I) em que R¹ é hidrogénio seguindo as condições de reacção Mitsunobu, como ilustrada em 0.

Mitsunobu, Synthesis, 1, 1981, e aqui incorporada por referência.

A uma suspensão de um benzo (Fórmula I) em que R¹ é hidrogénio num solvente (por tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, de preferência hidrofurano) é adicionado cerca de 1 equivalente molar álcool opcionalmente substituído (Fórmula 9, em que ou piridopiridazinona exemplo, tetrade um

R1 é

-33- .

hidrogénio, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, ou alquileno inferior heterocíclico) e cerca de 1,5 equivalente molar de uma fosfina trisubstituída, de preferência trifenilfosfina. A esta solução é adicionado cerca de 1,5 equivalente molar de um azodicarboxilato dissubstituído, tal como azodicarboxilato de dietilo

(DEAD) ou azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), de preferência azodicarboxilato de diisopropilo de uma forma gradual. A solução é agitada durante um período de cerca de 12 a 24 horas, de preferência cerca de 18 horas a uma temperatura numa gama de cerca de 0°C até 50°C, de preferência cerca de 21°C (temperatura ambiente). O solvente é removido e o desejado benzo ou piridopiridazinona opcionalmente substituído (Fórmula I, em que R é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, ou alquileno inferior heterocíclico) é isolado e purificado por cromatografia.

-34ESQUEMA DE REACÇAO

-35PREPARACÃO DE FÓRMUAL II EM QUE X É CARBONO E Y É A70T0

Um cetoéster piridofenílico (isto é, Fórmula II em que X e Y são carbono ou azxoto, contando que pelo menos um seja carbono, e R², R³, R⁴, R^ e R^¹ são hidrogénio) pode ser preparado seguindo os processos em Patente U.S. 4.806,535.

PREPARAÇÃO DE FÓRMULA II EM QUE X É CARBONO, Y É AZOTO ER³ É NITRO

Um cetoésterpirido(3-nitrobenzoil) (Fórmula II em que X é carbono, Y é azoto e R³ é nitro) é preparado dissolvendo um cetoéster piridofenílico num ãcido (tal como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, de preferênia, ácido sulfúrico) e adicionando gota a gota uma solução de ácido nítrico e ãcido sulfúrico (cerca de 1 a 3 equivalente molar de ácido nítrico com cerca de 2 ml de ácido sulfúrico por equivalente molar de ácido nítrico). A solução é agitada durante cerca de 10 a 60 minutos, de preferência cerca de 30 minutos, arrefecida e ajustada para um pH de cerca de 7 a 8. O solvente é removido e o desejado benzo ou piridopiridazinona opcionalmente substituído (Fórmula I, em que X 3 é carbono, Y é azoto e R é nitro) e isolado e purificado por cromatografia.

PREPARAÇÃO DO SAL DE FÓRMULA I

Os sais farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula I são preparados dissolvendo um composto de Fórmula I num solvente adequado (tal como metanol) adicionando 1 a 3 equivalentes molares (de preferência cerca de dois equivalentes molares) de um ácido apropriado (tal como ácido clorídrico) ou base (tal como um hidróxido alcalino terroso, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou

semelhantes, de preferência hidróxido de sódio) com agitação. 0 sal é isolado por por liofilização ou por precipitação, utilizando técnicas que serão evidentes para os técnicos.

ESQUEMA DE REACÇÃO E

ro.-nu i» i , onde _ 1 - ,

R e nidrogenio = ornU l a I , onde R é alouil heterocíclico N-óxido

PREPARAÇAO DE FÓRMULA I EM QUE R¹ É PIRIDIL-N-QXIDO-ALOUILO.

As piridil-N-oxido-alquilo piridopiridazinonas opcionalmente substituídas são preparadas seguindo as condições de reacção Mitsunobu, como ilustrado em 0. Mitsunobu, Syntesis, 1, 1981, e aqui incorporadas por referência.

Uma piridopiridazinona opcionalmente substituída (Fórmula I)~em’que R¹ é hidrogénio é combinada numa suspensão com cerca de 1,1 equivalentes molares de um N-oxido piridilcarbinol opcionalmente substituído, cerca de 1,5 equivalentes molares de trifenilfosfina num solvente (por exemplo, tetrahidrofurano, éter dietilo, dioxano, de preferência tetrahidrofurano). A suspensão é

agitada durante um período de cerca de 12 a 24 horas, de preferência cerca de 18 horas, a uma temperatura numa gama de 12 a 36°C, de preferência cerca de 24°C. O solvente é removido e a desejada piridopiridazinona piridil-N-oxido-alquilo opcionalmente substituída é isolada por cromatografia, por exemplo, eluição de 100% acetato de etilo, seguida por 10% metanol/acetato de etilo ou sistemas solventes semelhantes.

ESQUEMA DE REACÇAO F

O

O h₂n-n ⁷

CO CiCD

organo lítio -ou reagente Grignard

-39Λ·

rorsuis ι . onde R é hidrogénio e é nitro

e nitro

- d

- ζ ~ .τ> U I a I Ο “ Ο β .·<

- . . . _ 3 e neceroari_o e λ é nitro ο ι. onae R e hezeriarilo hetero-cxico e R^J e nitro

W PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA 11

Um anidrido piridodicarboxílico (Fórmula 1, em que X é azoto e Y é carbono) é suspenso num solvente (tal como tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, de preferência acetato de etilo) e é adicionada uma amina primária (Fórmula 10, em que R⁷ é alquilo inferior, tal como, etilo, propilo, hexilo, ou n-butilo, de preferência n-butilo). A temperatura é mantida numa gama de cerca de -10°C até cerca de 80°C, preferência a temperatura ambiente. Depois de um período de cerca de 10 minutos até cerca de 24 horas, de preferência cerca de 1 hora, é adicionado um reagente desidratante (tal como, anidrido acético, anidrido trifluoroacético, pentoxido fosforoso, ou cloreto de tionilo, de preferência cloreto de tionilo). A temperatura da mistura é mantida numa gama de cerca de 0°C até cerca de 80°C (dependendo do reagente desidratante) durante um período de cerca de 30 minutos até cerca de 4 horas, de preferência cerca de 1 hora. A resultante piridoimida (Fórmula 11, em que X é azoto, Y é carbono 7 e R é alquilo inferior) é isolada por cromatografia ou cristalização, de preferência cristalização.

-41PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO E FÓRMULA 13

A piridoimida (Fórmula 11) é dissolvida num solvente que é inerte aos reagentes Grignard e reagentes organolítio (por exemplo tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno, de preferência tolueno) e arrefecida a uma temperatura numa gama de cerca de -100°C até à temperatura ambiente, de preferência cerca de -65°C.

Cerca de 0,5 a 3,0 equivalentes molares de um reagente de Grignard fenilo opcionalmente substituído ou reagente fenilo organolítio opcionalmente substituído, de preferência um Grignard fenilo opcionalmente substituído (Fórmula tetrahidrofurano ou éter dietílico, de a uma velocidade furano é adicionado interna da solução é cerca da temperatura preferência tal que a de cerca reagente de

8) em que tetrahidrotemperatura de -78°C até mantida numa gama ambiente, de preferência cerca de -45°C.

Depois de um período de cerca de 10 minutos até cerca de 5 horas, de preferência cerca de 30 minutos, a reacção é temperada com ácido clorídrico diluído, ácido acético diluído, solução de cloreto de amónio aquoso, ácido sulfúrico diluído, ou semelhantes, de preferência solução de cloreto de amónio aquoso. O composto fenil piridolactama resultante (Fórmula 13 em que X é

... 3 azoto, Y é carbono, R é alquilo inferior, e R é hidrogénio) pode ser isolado por cromatografia, cristalização ou pode ser utilizado como uma mistura em bruto na próxima reacção, sendo de preferência o produto isolado por cristalização.

PREPARAÇAO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA 14 EM QUE R³ É NITRO

O composto fenil piridolactama (Fórmula 13) é suspenso em ácido sulfúrico e arrefecido até uma temperatura na gama de cerca de -10°C até cerca de 40°C, de preferência temperatura ambiente. É adicionado ácido nítrico a uma velocidade tal que a temparatura é mantida abaixo de cerca de 60°C, de preferência

abaixo de cerca de 45°C. Seguindo a adição do ácido nítrico durante um período de cerca de 10 minutos até 6 horas, de preferência cerca de 30 minutos. A mistura é então adicionada ã água e extraída com um solvente imiscível em água (por exemplo, éter dietílico, acetato de etilo, tolueno, cloreto de metileno, de preferência acetato de etilo). O composto resultante nitrofenilo piridolactama opcionalmente substituído (Fórmula 14 em que X é azoto, Y é carbono, e R³ é nitro) pode ser isolado por cromatografia, cristalização ou de preferência utilizado no passo seguinte.

PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA 15 EM QUE R³ É NITRO

Um composto nitrofenilo piridolactama opcionalmente substituído (Fórmula 14) como preparado no passo anterior é dissolvido ou suspenso em cerca de 2 a 6 equivalentes molares, de preferência cerca de 3 equivalentes molares, ácido diluído (tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, de preferência ácido clorídrico) e aquecido ao refluxo durante cerca de 4 horas até cerca de 48 horas, de preferência cerca de 24 horas. O composto nitrofenilo piridolactona opcionalmente substituído (Fórmula 15 em que X é azoto, Y é carbono, e R³ é nitro) é isolado por filtração ou neutralizaçõa e extracção, seguida de cristalização ou cromatografia, de preferência filtração.

PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA I, EM QUE R¹ É HIDROGÉNIO E R³ É NITRO

Um' composto nitrofenilo piridolactona opcionalmente substituído (fórmula 15) é misturado com um solvente inerte e miscível com hidrazina (por exemplo, metanol, etanol, dimetilformamida, de preferência metanol) e aquecido a uma temperatura numa gama de cerca da temperatura ambiente até cerca de 80°C, de

preferência cerca de 65°C. Depois da agitação a reacção durante um período de cerca de 1 hora até cerca de 24 horas, de preferência cerca de 18 horas, uma nitrofenilo opcionalmente substituído piridopiridazinona (Fórmula I em que X é azoto, Y é carbono, Z é 1 3 oxigénio, R é hidrogénio, e R e nitro) e isolado por filtraçao.

( _ - i PREPARAÇAO DE UM COMPOSTO DE FORMULA I EM QUE R E HETEROARILO E R³ É NITRO

Uma nitrofenilo opcionalmente substituído piridopiridaç_:..^i zinona (Fórmula I em que X é azoto, Y é carbono, R¹ é hidrogénio e R é nitro) é dissolvido num solvente aprótico (por exemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, de preferência dimetilformamida) e tratado com uma base (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, de preferência hidreto de sódio). A solução resultante é aquecida a uma temperatura numa gama de cerca da temperatura ambiente até cerca de 95°C, de preferência cerca de 65°C. Cerca de 1,2 equivalente molares de um reagente de alquilação arilo ou heteroarilo opcionalmente substig tuído (Fórmula 16, em que R é heteroarilo) é adicionado. A nitrofenil opcionalmente substituído heteroarilo piridopiridazinona resultante (Fórmula I em que X é azoto, Y é carbono, Z é

3 „ . , .

oxigénio, R e heteroarilo, e R e nitro e isolada por cristalização ou cromatografia, de preferência cristalização.

PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA I EM QUE R¹ É HETEROARILO HETERO-OXIDO E R³ É NITRO ί

Uma nitrofenil opcionalmente substituído heteroarilo piridopiridazinona (Fórmula I em que X é azoto, Y é carbono, R¹ 3 é heteroarilo e R é nitro) é dissolvido num solvente compatível com ácido peroxi (por exemplo, acetato de etilo, tolueno, cloreto de metilenõ, ácido acético, de preferência cloreto de metilenõ) e

é adicionado um ácido peroxi (tal como, ácido m-cloroperobenzóico ácido peroxiacético, ácido trifluoroperoxiacético, monoperoxiftalato de magnésio, de preferência ácido m-cloroperoxibenzóico). A mistura resultante é agitada durante um período de cerca de 1 hora até cerca de 48 horas, de preferência cerca de 18 horas a uma temperatura numa gama de cerca de 0°C até cerca de 50°C, de preferência temperatura ambiente. A nitrofenil opcionalmente substituído heteroarilo hetero-oxido piridopiridazinona (Fórmula I, em que X é azoto, Y é carbono, Z é oxigénio, R¹ é heteroarilo hetero-oxido e R é nitro) é isolada por cristalizaçao ou cromatografia, de preferência cristalização.

ESQUEMA DE REACCAO G

= ο.-·.·πυ : a i . once R é hicrogenio e R e cloro .= o r .-ri -_· I a i Ο Π d 2 R S hidrogénio e

R e cloro

= o- t.-j f a i, onde R é heteroarilo e R^ é cloro • · 8 =ori> i.onde R é heteroarilo e R^ é cloro = 0- -.^:: i . onde R e heteroarilo hetero-oxico e R^ é cloro

PREPARAÇAO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA 18 EM QUE R³ É CLORO

Uma m-clorofenilo piridolactam opcionalmente substituída é feita seguindo o processo para a preparação da Fórmula 13 estabelecido no Esquema de Reacção F. Um reagente de Grignard m-cloro opcionalmente substituído ou reagente organolítio (Fórmula 17) é utilizado em vez da Fórmula 12, resultando no desejado m-clorofenil opcionalmente substituído piridolactama (Fórmula 18, 3 , em que X é azoto, Y é carbono e R e cloro).

PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA 19 EM QUE R³ É CLORO

Um m-clorofenilo opcionalmente substituído pirido3 lactona (Fórmula 19 em que R e cloro) e preparado seguindo o processo para a preparação da Fórmula 15 estabelecido no Esquema de Reacção F.

PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DE FÓRMULA I EM QUE R¹ É HIDROGÉNIO E R³ É CLORO

Uma m-clorofenil opcionalmente substituído piridopiri1 3 dazinona (Fórmula I em que R é hidrogénio e R é cloro) é ,; preparado seguindo o processo para a preparação da Fórmula I em

3 que R é hidrogénio e R é nitro estabelecido no Esquema de Reacção F.

PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DE FÓRMULA I EM QUE R¹ É HETEROARILO E R³ , É CLORO

Uma m-clorofenil opcionalmente substituído heteroarilo . . . . 1 3 piridopiridazinona (Fórmula I em que R e heteroarilo e R é cloro) é preparado seguindo o processo para a preparação da

-48Fórmula I em que R é heteroarilo e R é nitro estabelecido no

Esquema de Reacção F.

/

PREPARACAO DO COMPOSTO DE FÓRMULA I EM QUE R¹ É HETEROARILO hETERO-ÓXIDO E R³ É CLORO

Uma m-clorofenil opcionalmente substituído heteroarilo hetero-óxido piridopiridazinona (Fórmula I em que R¹ é hetero3 arilo e R é cloro) é preparado seguindo o processo para a

3 preparação da Fórmula I em que R é heteroarilo hetero-óxido e R é nitro estabelecido no Esquema de Reacção F.

COMPOSTOS PREFERIDOS

Presentemente são preferidos os compostos de Fórmula I . , . 3 em que X e azoto, Y e carbono, Z e oxigénio, R é cloro ou nitro e R¹ é etilo, 2-propilo, 4-piridilmetilo, 4-piridil-N-óxido-metilo, 3-piridilmetilo, 3-piridil-N-óxido-metilo, benzilo, 3-tienilmetilo ou ciclopentilmetilo.

Sao preferidos os compostos de Fórmula I em que R é cloro e R¹ é etilo, 4-piridilmetilo, 4-piridil-N-óxido-metilo, 3-piridilmetilo, 3-piridil-N-óxido-metilo, benzilo ou 3-tienilmetilo;

Particularmente os compostos em que R², R⁴ e R⁶ são hidrogénio.

Igualmente são preferidos os compostos de Fórmula I em 3 1 que R e nitro e R é 4-piridilmetilo, 4-piridil-N-óxido-metilo, 3-piridilmetilo, 3-piridil-N-óxido-metilo, benzilo, 3-tienilmetilo, 2-propil ou ciclopentilo;

Particularmente os compostos em que R², R⁴, R⁵ e R⁶ sao hidrogénio.

Mais preferidos são os compostos 6-(4-piridilmetil)-8-(3-nitrofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, 6-(4-piridil-N-óxido-metil) -8 - (3-nitrofenil) -pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(3-piridilmetil)-8-(3-nitrofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(3-piridil-N-óxido-metil)-8-(3-nitrofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, 6-benzil-8-(3-nitrofenil)-pirido[2,3-d]pirida- zin-5-ona, 6-etil-8-(3-nitrofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona e 6- (3-tieni Imeti 1) - 8- ( 3-nitrofenil) -pi rido [ 2,3-d]piridazin-5-ona.

Também são mais preferidos os compostos 6-(4-piridilmetil ) -8-(3-clorofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, 6-(4-piridil-N-óxido-raetil)-8-(3-clorofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, 6-(3-piridiImeti1)-8-(3-clorofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, 6-benzil-8-(3-clorofeni1)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, 6-(2-propil)-8-(3-clorofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, 6-cilcopentil-8-(3-clorofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, e 6-(3-tienilmetil)-8-(3-clorofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona.

PROCESSOS PREFERIDOS E ÚLTIMOS PASSOS

Um processo preferido para se preparar compostos pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, pirido[2,3-d]piridazin-8-ona ou benzopiridazin-l-ona opcionalmente substituídos, implica o contacto de uma 2-benzoil-3-metoxicarbonilpiridina adequadamente substiutída com uma hidrazina adequadamente substituída.

Um processo preferido para se preparar 2-bnzoil-3-metoxicarbonilpiridina implica o contacto de uma 2-benzoil-3-carboxipiridina adequadamente substiutída com um reagente de esterif icação.

ζ

-50Um processo preferido para se preparar 2-benzoil-3-carboxipiridina opcionalmente substituído implica o contacto de um anidrido benzo ou piridodicarboxílico adequadamente substituído com um reagente Grignard adequadamente substituído.

Um processo preferido para se preparar 6-pirido substituído [2,3—d]piridazin-5-ona implica o contacto de um 6-insubstituído pirido[2,3-d]piridazin-5-ona com uma base adequada, seguida da adição de um agente alquilante.

Um processo prefirdo para se preparar um 7-substituído pirido[2,3-d]piridazina-8-ona implica o contacto de um 7-insubstituído pirido[2,3-d]piridazin-8-ona com uma base adequada, seguida da adição de um agente alquilante.

Um processo preferido para se preparar 2-substituído benzopiridazin-l-ona implica o contacto de 2-insubstituído benzopiridazin-l-ona com uma base adequada, seguida da adição de um agente alquilante.

Um processo preferido para se preparar 6-substituído pirido[2,3-d]piridazin-5-ona implica o contacto de composto 6-insubstituído pirido[2,3-d]piridazin-5-ona com um álcool adequadamente subsitutído e trifenil fosfina, seguida de azodicarboxilato de diisopropilo (isto é, condições de reacção Mitsunobu).

Um processo preferido para se preparar 7-substituído pirido[2,3-d]piridazin-8-ona implica o contacto de composto

7-insubstituído pirido[2,3-d]piridazin-8-ona com um álcool adequadamente subsitutído e trifenil fosfina, seguida de azodicarboxilato de diisopropilo (isto é, condições de reacção Mitsunobu).

Um processo preferido para se preparar 2-substituído benzopiridazin-l-ona implica o contacto de composto 2-insubstituído benzopiridazin-l-ona com um álcool adequadamente subsitutído e trifenil fosfina, seguida de azodicarboxilato de diisopropilo (isto é, condições de reacção Mitsunobu).

Um processo preferido para se preparar 6-substituído pirido-N-óxido-alquil[2,3-d]piridazin-5-ona implica a suspensão de composto 6-insubstituído pirido[2,3-d]piridazin-5-ona com um piridocarbinol N-óxido e trifenilfosfina adequadamente substituído, seguido por azodicarboxilato de diisopropilo (isto é, condições de reacção Mitsonubo).

Um processo preferido para se preparar 7-substituído pirido-N-óxido-alquilo[2,3-d]piridazin-8-ona implica a suspensão de composto 7-insubstituído pirido[2,3-d)piridazin-8-ona com um piridocarbinol N-óxido e trifenilfosfina adequadamente substituído, seguido de azodicarboxilato de diisopropilo (isto é, condições de reacção Mitsunobu).

Um processo preferido para se converter um 6,8-dissubstituído pirido[2,3-d]piridazin-5-ona no correspondente 6,8-dis’’ , substituído pirido [ 2,3-d]piridazin-5-tiona implica o tratamento de 6,8-dissubstituído pirido[2,3-d]piridazin-5-ona com um reagente para a tiação de cetonas (tais como Reagente de Lawesson's ou pentassulfeto de fósforo) num solvente apropriado, de preferência ao refluxo.

UTILIDADE, TESTES E ADMINISTRAÇÃO

UTILIDADE GERAL

Os compostos deste invento, incluindo os sais

farmaceuticamente aceitáveis e seus ésteres, e as composições que as contém são particularmente úteis como agentes anti-inflamatórios, antiasmáticos, imunossupressores, anti-rejeição de enxerto, anti rejeição de enxertos versus hospedeiros, agentes de doenças autoimunes ou agentes analgésicos. Os compostos deste invento actuam como inibidores selectivos PDE IV, modelando desse modo os níveis cAMP. Deste modo, estes compostos são de utilidade para o tratamento de situações ou doenças que são reguladas pelo leucócito cAMP.

Por exemplo, inflamação, imunossupressão, doença autoimune, doença de rejeição de enxertos em hospedeiros e rejeição de aloenxertos são situações que são manifestadas pela proliferação de linfócitos. A proliferação é disparada pela presença de cAMP a níveis específicos. A inibição da proliferação de linfócitos é realizada pelo aumento dos níveis de cAMP resultando da inibição de fosfodiasterase dos linfócitos.

TESTES

A potência e a selectividade dos compostos como inibidores de PDE IV é determinada seguindo, por exemplo, os processos descritos no Exemplo 46, ou suas modificações.

A actividade imunomodulatora e anti-inflamatória dos compostos do invento podem ser determinadas pela variedade de ensaios utilizando ambos os processos in vitro e in vivo.

A inibição da proliferação dos linfócitos em resposta à simulação mitogénica é determinada pelos processos descritos por Greaves, et al. [Activation of Human T and B lynphocytes by polyclonál mitogens, Nature, 248, 698-701 (1974)], ou suas modificações (ver, Exemplo 48).

A inibição da activação de linfócitos em resposta à mudança antigénica é determinada in vitro pela inibição de ensaio da T-célula citolítica (CTL) como descrito por Wunderlich, et al., Nature (1970), Vol. 228, p.62, ou um sua modificação.

A modulação imune é determinada por processos in vivo utilizando o Jerne Hemolitic Plaque Assey, [Jerne, et el., The agar plaque technique for recognizing antibody producing cells, Cell-bound Antibodies, Amos, B. and Kaprowsky, H. editors (Wistar Institute Press, Philadelphia) 1963, p.109] ou uma sua modificação (ver, Exemplo 47) .

A actividade anti-inflamatória é determinada por Arachidonic Aciçi-Induced Mouse Ear Edema Assey [Young, et al., J. Invest. Derm,, 82: 367-371 (1984)] (ver, Exemplo 49).

A actividade analgésica é determinada por Phenylquinone-induces Mouse Writhing Assay [Hendershot, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 125: 237-240 (1959)].

ADMINISTRAÇÃO

Os compostos deste invento são administrados a uma dosagem terepeuticamente efectiva, isto é, que a quantidade que, é adiministrada a um mamífero em necessidade, é a suficiente para um tratamento efectivo, como anteriormente descrito (por exemplo, para reduzir ou por outro lado tratar a inflamação, dor e/ou pirexia em mamíferos). A administração dos compostos activos e sais aqui descrita pode ser por via de quaisquer modos de administração aceitáveis para agentes que tem utilidades semelhantes.

O nível da droga numa formulação pode variar dentro da larga gama empregue pelos técnicos, por exemplo, desde cerca de

-540,01 porcento em peso (% peso) até cerca de 99,99% em peso de uma droga baseada na formulação total e cerca de 0,01% em peso até

99,99% em peso do excipiente. De preferência a droga está presente a um nível de cerca de 10% em peso até cerca de 70% em peso.

Geralmente, uma dose diária aceitável é de cerca de 0,0001 até 150 mg por Kilograma peso corporal do receptador por dia, de preferência cerca de 0,01 até 75 mg por Kilograma do peso corporal por dia, e mais preferivelmente cerca de 0,1 até 30 mg por Kilograma de peso corporal por dia. Deste modo, para administração a uma pessoa de 70 Kg, a gama de dosagem pode ser de cerca de 0,007 mg até 10,5 g por dia, de preferência cerca de 0,7 até 5,25 g por dia, e mais preferencialmente cerca de 7,0 mg até 2,1 g por dia.

A administração pode ser por meio de qualquer via sistémica ou local aceite, por exemplo, via parenteral, oral (particularmente para formulações infantis), vias intravenosa, nasal, transdérmica ou tópica, na forma de sólido, semi-sólido ou formas de dosagem líquida, tais como por exemplo, comprimifos, supositórios, pílilas, cápsulas, pós, soluções, suspensões, aerosoís, emulsões ou semelhantes, de preferência numa forma de dosagem única adequada para administração simples ou dosagens precisas. As composições incluirão um veículo farmacêutico convencional ou excipiente e um composto activo de Fórmula I e, adicionalmente, pode incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, veículos, adjuvanes, etc. Os veículos podem ser seleccionados a partir de vários óleos, incluindo os de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, e etc. Água, salmoura, dextrose aquosa, e glicóis são os veículos líquidos preferidos, particularmente para soluções injectáveis. Veículos farmacêuticos adequados incluem o amido, celulose,

talco, glucose, lactose, sucrose, gelatina, malte, arroz, farinha, cal, gel de sílica, estereato de magnésio, estereato de sódio, monostereato de glicol, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, glicol de propileno, água, etanol, e etc.. Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formulações são descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences por E.W.Martin.

Se desejado, a composição trada pode também conter menores auxiliares não-tóxicas tais como emulsionantes, tal como por exemplo, farmacêutica a ser adminisquantidades de substâncias agentes humidificadores ou acetato de sódio, monolaurato de sorbitan, oleato trietanolamina, etc.

Os compostos deste invento são geralmente administrados como composição farmacêutica que compreende um excipiente farmacêutica numa combinação com um composto de Fórmula I. O nível da droga numa formulação pode variar dentro da larga gama empregue pelos técniocs, por exemplo, desde cerca de 0,01 porcento de peso (% peso) até cerca de 99,99% em peso da droga baseada na formulação total e cerca de 0,01% em peso até 99,99% em peso excipiente. De preferência, a formulação será cerca de 3,5 até 60% em peso de composto farmaceuticamente activo, sendo os suportes excipientes farmacêuticos adequados.

AMINISTRACÃO INTRAVENOSA

A injecção intravenosa provou ser uma via importante de administração para agentes antivirais. Os compostos do presente invento podem ser administrados por meio desta via, por exemplo, dissolvendo o composto, sal, éster ou éter num solvente adequado (tal como água ou solução salina ou incorporação numa formulação liposomal seguida por dispersão num fluido de infusão aceitável. Uma dosagem diária típica de um composto do invento pode ser

-56administrada por uma infusão, ou por uma série de infusões espaçadas durante intervalos periódicos.

ADMINISTRAÇÃO ORAL

A administração oral pode ser utilizada para libertar o composto de Fórmula I utilizando um regime de dosagem diária conveniente o qual pode ser ajustado de acordo com o grau de sofrimento ou enfraquecimento renal, ou para compensar os efeitos tóxicos de outros medicamentos administrados contemporâneamente. Para tal administração, uma composição farmaceuticamente aceitável não tóxica é formada pela incorporação de qualquer dos excipientes empregues normalmente, tais como, por exemplo, graduações farmacêuticas de manitol, lactose, amido, estereato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glucose, gelatina, sucrose, carbonato de magnésio, e semelhantes. Tais composições tomam a forma de soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, formulações que favorecem a libertação controlada e semelhantes. Tais composições podem conter entre 0,01 em peso/peso % e 99,99 em peso/peso% do composto de Fórmula I, mas de preferência tais composições conterão entre 25 em peso/peso% e cerca de 80 em peso/peso%.

De preferência as composições tomarão a forma de uma cápsula, pílula ou comprimido e deste modo a composição conterão, simultaneamente com o ingrediente activo, um diluente tal como lactose, sucrose, fosfato dicálcio, e semelhantes; um desintegrante tal como o amido ou seus derivados; um lubrificante tal como o estereato de magnésio e semelhantes; e um ligante tal como um amido, polivinilpirrolidona, goma acácia, gelatina, celulose e seus derivados, e semelhantes. Para administração oral a crianças, uma formulação líquida (tal como um xarope ou suspensão) é preferida.

-57rORMULACÕES LIPOSOMAIS

Formulações farmacêuticas baseadas em liposomas foram recentemente estendidas aos ensaios clínicos humanos. Os seus benefícios, acredita-se, que estão relacionados com mudanças favoráveis na distribuição de tecido e parâmetros farmacocinéticos que resultam da fixação de drogas nos liposomas de drogas, e podem ser aplicados em compostos do presente invento pelos técnicos.

As formulações podem ser designadas para ou drogas alvo para locais de doenças [ver: Lopez-Berenstein et al., J. Infect.Dis., 151: 704-710 (1985); Gotfredsen et al., Biochemical Pharmacology, 32: 3389-3398 (1983)]; ou para o sistema reticulo endotelial [ver Eppstein et al., Int. J. Immunotherapy, 2: 115-126 (1986)], para aumentar a duração da acção da droga [ver: Gabizon et al., Câncer res., 42: 4734 (1982); Eppstein et al., Delivery Systems for Peptide Drugs, Eds. S.S. Davis, L. Illum and E. Tomlinson, Plenum Pub. Corp., New York, pp. 277-283; C.A. Hunt, Biochemica et Biophysica Acta, 719: 450-463 (1982); e Sénior et al., Biochemica et biophysica Acta., 839: 1-8 (1985)], ou para afastar uma droga dos orgaos que estão particularmente sensíveis aos seus efeitos tóxicos [ver: Weinstein et al.,

Pharmac. Ther., 24: 207-233 (1983); Olson et al., Eur. J. Câncer Clin. Oncol., 18: 167-176 (1982); e Gabzion et al., supra.]

Liberatção controlada de formulações farmacêuticas de líquido liposomal para injecção ou administração oral são descrittas em Patente U.S. No. 4.016.100. Aplicações liposomais para droga de libertação oral de uma mistura de drogas de liposoma/peptido liofilizado carregadas em cápsulas de intestinais foram também sugeridas, ver Patente U.S. No. 4.348.384. 0 precedente foi aqui incorporado por referência.

-58SUPUSITÓRIOS

Para administração sistémica através de supusitórios, aglutinantes tradicionais incluem, por exemplo, glicol polialcalino ou trigliceridos [por exemplo, PEG 1000 (96%) e PEG 4000 (4%)]. Tais supositórios podem ser formados de misturas contendo ingredientes activos numa gama de desde cerca de 0,5 em peso/peso% até cerca de 10 em peso/peso%; de preferência desde cerca de 1 em peso/peso% até cerca de 2 em peso/peso%.

LÍQUIDOS

Composições líquidas farnaceuticamente administráveis podem, por exemplo, ser preparadas dissolvendo, dispersando, etc. um composto activo (cerca de 0,5% até cerca de 20%), como anteriormente descrito, e adjuvantes farmacêuticos opcionais num veículo, tal como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e semelhantes, para desse modo formar uma solução ou suspensão.

Métodos actuais para preparação de tais

formas de dosagem são conhecidas, ou serão obvias, aos técnicos; por exemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16th Ed., 1980. A composição a ser administrada conterá, de qualquer maneira, uma quantidade do composto(s) activo numa quantidade farmaceuticamente efectiva para alívio da particular condição a ser tratada de acordo com os ensinamentos do invento.

EXEMPLOS

As seguintes preparações e exemplos sao dados para

capacitar os técnicos de perceberem mais claramente e praticar o presente inevnto. Não os devem considerar como limitativos do invento, mas apenas como sendo ilustrativos e seus representativos .

EXEMPLO 1

Preparação de 7-(3-nitrofeni1)-furo-Γ3,4-btpiridin-5-ona , 3 2

IA. Fórmula 4, em que X é azoto, Y e carbono, R é nitro, e R ,

5 6 _.

R , R e R sao hidrogénio.

Uma solução de anidrido 2,3-piridinildicarboxílico (20 g, 134 mmoles) em 125 ml de anidrido metanol foi refluxado durante 30 minutos. O metanol foi removido e os doi isómeros posicionais (2-carboxi-3-metoxicarbonilpiridina e 2-metoxicarbonil-3-carboxipiridina) são isolados e‘separados. O 2-carboxi-3-metoxicarbonilpiridina foi adicionado a uma solução de 3-nitrobenzaldeído (101,35 g, 670 mmoles) em p-cimeno (105 ml, 670 mmoles) e foi aguecido a 180°C durante 13,5 horas. A solução foi arrefecida, filtrada e o excesso 3-nitrobenzaldeído e p-cimeno foram removidos por distilação feita de ampola a ampola utilizando um aparelho de Kugelrohr. 0 resíduo foi triturado com cloreto de metileno e o resíduo sólido foi descartado. O produto foi isolado a partir do filtrado produzindo 12,7 g de 7-(3-nitrofenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona (37,2%).

IB. Preparação de outros Compostos de Fórmula 4, em que X é azoto e Y é carbono.

Seguindo os processos do Exemplo IA e substituindo o 3-nitrobenzaldeído com os seguintes:

3- metoxibenzaldeído;

4- metοχibenzaldeído;

4-metiIbenzaldeído;

3-bromobenzaldeído;

3-clorobenzaldeído;

3-nitro-4-clorobenzaldeído;

3-nitro-4-metilbenzaldeído;

3— metoxicarbonilbenzaIdeído;

4- metoxicarboniIbenzaldeído;

3- metoxicarbonil-4-meti1-benzaldeído;

4- carboxibenzaldeído;

4-carbamoilbenzaldeído;

4-N,N-dimetilcarbamoilbenzaldeído; e

3,4-meti lenodioxiber.zaldeído;

são obtidos os seguintes compostos respectivos:

7-(3-metoxifenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(4-metoxifenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(4-metilfenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-bromofenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-clorofenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-nitro-4-clorofenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-nitro-4-metilfenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-metoxicarbonilfenil)-furo(3,4-b]piridin-5-ona;

7-(4-metoxicarbonilfenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7—(3-metoxicarbonilfenil-4-metil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(4-carboxifenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7—(4-carbamoilfenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(4-N,N-dimetilcarbamoilfenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona; e

7-(3,4-metilenodioxif enil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

EXEMPLO 2

Preparação de 2-(hidroxi-metil-3-nitrofenil)-3-carboxipiridina

2

2A. Fórmula 5, em que X é azoto, Y e carbono, R é nitro e R , 4 5 6

R , R e R são hidroaenio

7-(3-nitrofenil)furo[3,4-b]piridin-5-ona foi suspenso em metanol (100 ml), foi adicionado hidróxido de potássio sóilido (4,5 mg, 80 mmoles) e a mistura foi refluxada durante 6 horas sob uma atmosfera inerte produzindo 2-(hidroximetil-3-nitrofenil)-3-carboxipiridina.

2B. Preparação de outros compostos de Fórmula 5 em que X é azoto e Y é carbono

Os seguintes processos do Exemplo 2A e substituindo o

7-(3-nitrofeni1)furo[3,4-b]piridin-5-ona com os seguintes:

7-(3-metoxifenil)-furo-[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(4-metoxifenil)-furo-[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(4-metilfenil)-furo-[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-bromofenil)-furo-[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-clorofenil)-furo-[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-nitro-4-clorofenil)-furo-[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-nitro-4-metilfenil)-furo-[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-metoxicarbonilfenil)-furo-[3,4-b]piridin-5-ona;

7—(4-metoxicarbonilfenil)-furo-[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)-furo-[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(4-carboxifenil)-furo-[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(4-carbamoilfeni1)-furo-[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(4-N,N-dimetilarbamoilfeni1)-furo-[3,4-b]piridin-5-ona; e

7-(3,4-metilenodioxifenil)-furo-[3,4-b]piridin-5-ona;

-62são obtidos os seguintes compostos:

2-(hidroximeti1-3-metoxifenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximeti1-4-metoxifenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximeti1-4-metilfeni1)-3-carboxipiridina;

' 2- (hidroximeti 1-3-bromof enil) - 3-carboxipiridina ;

2-(hidroximetil-3-clorofenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximetil-3-mitro-4-clorofenil)-3-carboxipiridina;

2—(hidroximetil-3-mitro-4-metilfeni1)-3-carboxipiridina;

. 2- (hidroximeti 1-3-metoxicarbonilfenil) - 3-carboxipiridina ;

/4 2-(hidroximeti1-4-metoxicarbonilfenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximeti1-3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximeti1-4-carboxifenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximeti1-4-carbamoilfenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximetil-4-Ν,N-dimetilarbamoilfenil)-3-carboxipiridina; e

2—(hidroximetil-3,4-metilenodioxifenil)-3-carboxipiridina;

EXEMPLO 3

Preparação de 2-(3-nitrobenzoi1)-3-carboxipiridina

2

3A. Fórmula 6, em que X é azoto, Y é carbono, R é nitro e R , 4 5 6.

R , R e R são hidroqénio.

--A uma solução de 2-(hidroximetil-3-nitrofenil)-3-carboxipiridina (2,25 g, 8,2 mmoles) em cloreto de metileno (20 ml), foi adicionado dicromato de pirídinio e foi agitado à temperatura /. ambiente (22°C) durante 18 horas. A solução foi filtrada e o solvente foi removido produzindo 3,43 g de 2-(3-nitrobenzoil)-3-carboxipiridina em bruto.

3Β. Preparação de outros Compostos de Fórmula 6 em que X é azoto e Y é carbono.

Pelos seguintes processos do Exemplo 3A e substituindo o 2-(hidroximetil-3-nitrofenil)-3-carboxipiridina por os seguin,··', tes:

2-(hidroxirneti1-3-metoxifenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximeti1-4-metoxifenil)-3-carboxipiridina;

—(hidroximeti1-4-metilfeni1)-3-carboxipiridina;

\ / 2-(hidroximeti1-3-brornofenil)-3-carboxipiridina ;

2-(hidroximeti1-3-clorofenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximetil-3-nitro-4-clorofenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximeti1-3-nitro-4-metilfenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximeti1-3-metoxicarbonilfenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximeti1-4-metoxicarbonilfenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximeti1-3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximeti1-4-carboxifenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximetil-4-carbamoilfenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroxirneti1-4-N,N-dimetilcarbamoilfenil)-3-carboxipiridina; e

2-(hidroximeti1-3,4-metilenodioxifenil)-3-carboxipiridina;

; são obtidos os seguintes compostos.

2-(3-metoxibenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(4-metoxibenzoil)-3-carboxipiridina;

—(4-metilbenzoil)-3-carboxipiridina;

₍ 2-(3-bromobenzoil)-3-carboxipiridina;

2—(3-clorobenzoil)-3-carboxipiridina;

—(3-nitro-4-clorobenzoi1)-3-carboxipiridina;

2—(3-nitro-4-metilbenzoil)-3-carboxipiridina;

—(3-metoxicarbonilbenzoil)-3-carboxipiridina ;

2—(4-metoxicarbonilbenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(3-metoxicarbonil-4-metilbenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(4-carboxibenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(4-carbamoilbenzoil)-3-carboxipiridina;

- (4-N, N-dimetilcarbamoilbenzoil) - 3-carboxipiridina ; e

2-(3,4-metilenodioxibenzoil)-3-carboxipiridina;

EXEMPLO 4

Preoaraçao de 2-(3-nitrobenzoi1)-3-metoxicarbonilpiridina ' 3 2

4A. Fórmula II, em que X é azoto, Y e carbono, R é nitro e R , 4 5 6

R , R e R sao hidrogénio

2-(3-nitrobenzoi1)-3-carboxipiridina foi dissolvido em ml de cloreto de metilenò e a solução foi arrefecida num banho de gelo/água. Foi adicionado à solução diazometano (25 ml, 0,33 M) e foi agitado durante 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado (cloreto de metilenò) produzindo 0,26 g de 2-(3-nitrobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina.

4B. Preparação de outros Compostos e Fórmula II em que X é azoto e Y é carbono.

Seguindo os processos do Exemplo 4A e substituindo a 2-(3-Nitrobenzoil)-3-carboxipiridina cornos seguintes:

2-(3-metoxibenzoil)-3-carboxipiridina ;

2-(4-metoxibenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(4-metilbenzoi1)-3-carboxipiridina;

2-(3-bromobenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(3-clorobenzoil)-3-carboxipiridina;

2—(3-nitro-4-clorobenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(3-nitro-4-metilbenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(3-metoxicarbonilbenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(4-metoxicarbonilbenzoil)-3-carboxipiridina;

2—(3-metoxicarbonil-4-metilbenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(4-carboxibenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(4-carbamoilbenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(4-N,N-dimetilcarbamoilbenzoil)-3-carboxipiridina; e

2-(3,4-metilenodioxibenzoil)-3-carboxipiridina;

são obtidos os seguintes compostos:

2-(3-metoxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

—(4-metoxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-metilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-bromobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-clorobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-nitro-4-clorobenzoi1)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-nitro-4-metilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-metoxicarbonilbenzoi1)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-metoxicarbonilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-metoxicarbonil-4-metilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-carboxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-carbamoilbenzoi1)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-N,N-dimetilcarbamoilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina; e

2-(3,4-metilenodioxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina.

EXEMPLO 5

Preparação de 8-(3-nitrofeni1)-piridoΓ2,3-d1oiridazin-5-ona o

5A. Fórmula I, em que X é azoto, Y é carbono, Z é oxigénio, R é nitro e R¹, R² , R⁴ , R^ e R⁶ são hidrogénio.

A uma solução de 2-(3-nitrobenzoil)-3-metoxicarbonil

piridina (0,58 g, 2 mmoles) dissolvido em etanol (50 ml), foi adicionado monohidrato de hidrazina (0,25 ml, 5,1 mrnoles). A mistura foi refluxada durante 4 horas, arrefecida e foi aidcionado acetato de etilo (50 ml). 0 material sólido foi recolhido e seco, produzindo 0,58 g de 8-(3-nitrofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona. p.f. 302°C.

5B. Preparação de Outros Compostos de Fórmula I em que X é azoto, Y é carbono, e Z é oxigénio.

Seguindo os processos do Exemplo 5A e substituindo a

2-(3-nitrobenzoi1)-3-metoxicarbonilpiridina com os seguintes:

2—(3-metoxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-metoxibenzoi1)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-metilbenzoi1)-3-metoxicarbonilpiridina;

-(3-bromobenzoi1)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-clorobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-nitro-4-clorobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-nitro-4-metilbenzoi1)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-metoxicarbonilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-metoxicarboniIbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

-(3-metoxicarboni1-4-metilbenzoi1)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-carboxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-carbamoilbenzoi1)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-N,N-dimetilcarbamoilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina; e

2—(3,4-metilenodioxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

São obtidos os seguintes compostos:

8-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

-678-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitro-4-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitro-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-pirido-[2, 3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-carbamoi1fenil)-pirido-(2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-N,N-dimetilarbamoi1feni1)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; e 8-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona.

EXEMPLO 6

Preparação de 6-fenil-8~(3-nitrofenil)piridoí2,3-dlpiridazin-5-ona

6A. Fórmula I, em que X é azoto, Y é carbono, Z é oxigénio, R¹ é fenilo, R³ é nitro e R³ , R⁴, R^ e R^ são hidrogénio.

A uma solução de 2-(3-nitrobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina (0,26 g, 0,97 mmol.es) dissolvida em etanol (50 ml), foi adicionado fenilhidrazina (0,25 ml, 2,4 mmoles). A mistura foi removida e o sólido foi precipitado a partir do etanol e foi seca, produzindo 0,07 g de 6-fenil-8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona (21%), p.f. 167°C.

6B. Preparação de Outros Comoostos de Fórmula I em gue X é azoto, Y é carbono, e Z é oxigénio.

Seguindo os processos do Exemplo 6A e substituindo a

2-(3-nitrobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina com os seguintes:

2-(3-metoxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-metoxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-metilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-bromobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-clorobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-nitro-4-clorobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-nitro-4-metiIbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-metoxicarboniIbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-metoxicarboniIbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-metoxicarboni1-4-metiIbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-carboxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-carbamoiIbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-N,N-dimetilcarbamoiIbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina; e

2-(3,4-metilenodioxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

São obtidos os seguintes compostos:

6-feni1-8-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-feni1-8-(4-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-fenil-8-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-feni1-8-(3-bromofeni1)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-feni1-8-(3-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-fenil-8-(3-nitro-4-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-feni1-8-(3-nitro-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-feni1-8-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-fenil-8-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-feni1-8-(3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-fenil-8-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-fenil-8-(4-carbamoi1fenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-feni1-8-(4-N,N-dimetilarbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; e

6-fenil-8-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona.

EXEMPLO 7

Preparação de 6-benzi1-8-(3-nitrofenil)pirido-Γ2,3-dIpiridazin-5-ona

7A. Fórmula I, em que X é azoto, Y é carbono, Z é oxigénio, R¹ é benzilo, R³ é nitro e R² , R^, R~> e R⁶ são hidrogénio.

A uma solução de 2-(3-nitrobemzoil)-3-metoxicarbonilpiridina (0,20 g, 0,75 mmoles) dissolvida em etanol (50 ml), foi frj? adicionado hidrocloreto de benzilhidrazina (0,36 g, 1,86 mmoles).

A mistura foi purificada por cromatografia produzindo 0,11 g de 6-benzil-8-(3-nitrofenil)pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona (41%),

p.f. 132°C.

7B. Preparação de Outros Compostos de Fórmula I em que X é azoto, Y é carbono, e Z é oxigénio.

Seguindo os processos do Exemplo 7A e substituindo a —(3-nitrobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina com os seguintes:

2-(3-metoxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-metoxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-metilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2—(3-bromobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2—(3-clorobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-nitro-4-clorobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-nitro-4-metilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-metoxicarbonilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2—(4-metoxicarbonilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2—(3-metoxicarboni1-4-metilbenzoi1)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-carboxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-carbamoilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-Ν,N-dimetilcarbamoilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina; e 2-(3,4-metilenodioxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

São obtidos os seguintes compostos:

6-benzil-8-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

i

6-benzil-8-(4-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-benzil-8-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-benzil-8-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

_f.. 6-benzil-8- (3-clorofenil) -pirido- [ 2,3-d]piridazin-5-ona ;

b ,;j 6-benzil-8-(3-nitro-4-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-benzil-8-(3-nitro-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-benz il-8-(3-metoxicarboni1fenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-benzil-8-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-benzil-8-(3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piri dazin-5-ona;

6-benzil-8-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-benzil-8-(4-carbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-benzil-8-(4-N,N-dimetilarbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-

5- ona; e

6- benzil-8-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona.

EXEMPLO 8

Preparação de 6-etil-8-(3-nitrofeni1)pirido-Γ2,3-d1piridazin-5-ona

8A. Fórmula I, em que X é azoto, Y è carbono, Z é oxigénio, R¹ é etilo, R³ é nitro e R² , R⁴ , R^ e R⁶ são hidrogénio.

8-(3-nitrofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona (0,20 g,

0,75 mmoles), hidreto de sódio (0,04 g, 0,9 ramoles) e iodoetano (0,3 ml, 3,75 mmoles) foram dissolvidos em 25 ml de tetrahidrofurano e refluxados sob atmosfera de azoto durante 18 horas. O solvente foi removido e o produto foi cromatografado e eluido com 100% de cloreto de metileno produzindo 0,05 g de 6-etil-8-(3-nitrofeni1)pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona (22,6%), p.f. 138°C.

8B. Preparação de Outros Compostos de Fórmula I em que X é azoto, Y é carbono, e Z é oxigénio.

Seguindo os processos do Exemplo 8A e substituindo a

8-(3-nitrofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona com os seguintes:

8-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metoxifenil)-pirido-(2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitro-4-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitro-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-carbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-N,N-dimetilarbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; e

8-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridaz in-5-ona;

São obtidos os seguintes compostos:

6-etil-8-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-etil-8-(4-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-eti1-8-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

-726-etil-8-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-etil-8-(3-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-etil-8-(3-nitro-4-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-etil-8-(3-nitro-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-etil-8-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-etil-8-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-etil-8-(3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-etil-8-(4-carboxifeni1)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-etil-8-(4-carbamoilfenil)-pirido-(2,3-d]piridazin-5-ona; 6-etil-8-(4-N,N-dimetilarbamoilfeni1) -pirido-[2,3-d]piridazin—

5- ona; e

6- eti1-8-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona.

EXEMPLO 9

Preparação de 6-(4-oiridilmetil)-8-(3-nitrofenil)piridor2,3-dlpjridazin-5-ona

9A. Fórmula I, em que X è azoto, Y ê carbono, Z é oxigénio, R¹ é

4-piridilmetil, R³ é nitro e R² , R⁴ , R° e R^ são hidrogénio.

A uma solução de 8-(3-nitrofenil)-pirido[2,3-d]-piridazin-5-ona (0,16 g, 0,6 mmoles) em tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionado carbonato de potássio (0,19 g, 7,1 mmoles), iodeto de potássio (1,0 g, 6,0 mmoles) e cloreto 4-picolil (0,98 g, 6,0 mmoles). A mistura foi agitada e refluxada sob uma atmosfera inerte durante 18 horas. O solvente foi remivido sob vácuo. 0 resíduo foi dividido em metanol/acetato de etilo (1:1), cromatografado em 100% hexano seguido de 100% de acetato de etilo. 0 solvente restante foi removido produzindo 0,58 g de 6-(4-piridilmetil)-8-3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona em bruto, o

qual foi recristalizado a partir de metanol produzindo 0,08 g do composto puro (37,1%), p.f. 167-168°C.

9B. Preparação de Outros Compostos de Fórmula I em que X é azoto, Y é carbono, e Z é oxigénio.

Seguindo os processos do exemplo 9A e substituindo a

8-(3-nitrofeni1)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona com os seguintes:

8-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitro-4-clorofenil)-pirido-[ 2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitro-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-carbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridaz in-5-ona;

8-(4-N,N-dimetilarbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; e

8-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

São obtidos os seguintes compostos:

6-(4-piridilmetil)-8-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-(4-piridilmetil)-8-(4-metoxifeni1)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-(4-piridilmetil)-8-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona ;

6-(4-piridilmetil)-8-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ΊΑ-ona ;

6-(4-piridilmetil)-8-(3-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5

-ona;

6-(4-piridilmetil)-8-(3-nitro-4-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-(4-piridilmetil)-8-(3-nitro-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-(4-piridilmetil)-8-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-(4-piridilmetil)-8-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-(4-piridilmetil)-8-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-(4-piridilmetil)-8-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5ona ;

6- (4-piridilmetil) -8-(4-carbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-

5- ona;

6- (4-piridilmetil)-8-(4-N,N-dimetilarbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; e

6-(4-piridilmetil)-8-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridaz in-5-ona.

EXEMPLO 10

Preparacao de 7-(3-clorof eni 1)-furo Γ 3,4-b~| piridin-5-ona _ 3 2

10A. Formula 4, em que X e azoto, Y e carbono, R é cloro e R ,

5 6

R , R e R são hidrogénio.

Uma solução de anidrido (20,0 g, 134 mmoles) em metanol (25 g, durante 10 minutos e o solvente foi filtrada e o restante solvente foi

2,3-piridinildicarboxílico 617 mmoles) foi refluxada removido. A solução foi removido. O resíduo foi

-75adicionado a 3-clorobenzaldeído (76 ml, 671 mmoles) e p-cimene (105 ml, 671 mmoles) e a mistura foi agitada a 180°C durante 18 horas sob uma atmosfera inerte. O solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado produzindo 7-(3-clorofenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona.

10B. Preparação de Outros Compostos de Fórmula 4, em que X é azoto e Y é carbono

Seguindo os processos do Exemplo 10A e substituindo o

3-clorobenzaldeído com os seguintes:

3- metoxibenzaldeído ;

4- metoxibenzaldeído;

4-metilbenzaldeído;

3-bromobenzaldeído;

3-nitrobenzaldeído;

3-nitro-4-clorobenzaldeído;

3-nitro-4-metilbenzaldeído;

3- metoxicarbonilbenzaldeído;

4- metoxicarbonilbenzaldeído;

3- metoxicarboni1-4-meti1-benzaldeído;

4- carboxibenzaldeído;

4-carbamoilbenzaldeído;

4-N,N-dimetilcarbamoilbenzaldeído; e

3,4-metilenodioxibenzaldeído;

sao obtidos os seguintes compostos respectivos:

7-(3-metoxifeni1)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(4-metoxifenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7—(4-metilfenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7—(3-bromofenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-nitrofenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-nitro-4-clorofenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-nitro-4-metilfenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-metoxicarbonilfenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(4-metoxicarbonilfenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-metoxicarbonilfenil-4-metil)-furo[3, 4-b]piridin-5-ona;

7-(4-carboxifenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(4-carbamoilfenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(4-N,N-dimetilcarbamoilfenil)-furo(3,4-b]piridin-5-ona; e

7-(3,4-metilenodioxifenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona.

EXEMPLO 11

2-(hidroximetil-3-clorofenil)-3-carboxipiridina

2

IIA. Fórmula 5, em que X e'azoto, Y é carbono, R é cloro e R ,

5 6

R , R e R sao hidrogénio.

7-(3-clorobenzoil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona (4,77g,

19,4 mmoles) e hidróxido de sódio a 0,2N (21,4 mmoles) foi dissolvido em metanol e tetrahidrofurano (100 ml, 1:1). A mistura foi aguecida a 75°C e agitada durante 3 horas e arrefecida. foi adicionado ácido clorídrico a IN (20 ml) e água (200 ml) à mistura. A solução resultante foi extraída com acetato de etilo e foi seca sobre Na₂SO₄- A solução foi filtrada e o solvente foi removido produzindo 4,94 g (96,8%) de 2-(hidroximetil-3-clorofenil)-3-carboxipiridina.

IIB. Preparação de Outros Compostos de Fórmula 5, em que X é azoto, Y é carbono.

Seguindo os processos do Exemplo 11A e substituindo a

7-(3-clorofenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona com os seguintes:

-ΊΊΊ-(3-metoxifenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7—(4-metoxifeni1)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(4-metilfenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-bromofenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-nitrofenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7— (3-nitro-4-clorof enil) -furo [ 3,4-b]piridin-5-ona ;

7-(3-nitrο-4-metilfenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-metoxicarbonilfenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(4-carboxifenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

7-(4-carbamoilfenil) - furo [3,4-b]piridin-5-ona;

7-(4-N,N-dimetilcarbamoilfenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona; e

7-(3,4-metilenodioxifenil)-furo[3,4-b]piridin-5-ona;

São obtidos os seguintes compostos:

2-(hidroximeti1-3-metoxifenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximetil-4-metoxifenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximeti1-4-metilfenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximeti1-3-bromofenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximeti1-3-nitrofenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximeti1-3-nitro-4-clorofenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximetil-3-nitro-4-metilfenil)-3-carboxipiridina; 'O

2—(hidroximeti1-3-carboxifenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximetil-3-carboxi-4-metilfenil)-3-carboxipiridina;

2—(hidroximeti1-4-carboxifenil)-3-carboxipiridina;

2—(hidroximetil-4-carbamoilfenil)-3-carboxipiridina;

, _; 2- (hidroximetil-4-Ν, N-dimetilcarbamoilfenil) -3-carboxipiridina;

2—(hidroximeti1-3,4-metilenodioxifenil)-3-carboxipiridina.

EXEMPLO 12

Preparação de 2-(3-clorbenzoi1)-3-carboxipiridina

2

12A. Formula 6, em que X é azoto, Y e carbono, R é cloro e R _r

5 6

R , R e R são hidrogénio.

2-(Hidroximetil-3-clorofenil)-3-carboxipiridina foi dissolvido numa solução de cloreto de metileno/ácido acético glacial (5:1). Dicromato de pirídinio (10,95g, 29 mrnoles) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte. 0 solvente foi removido produzindo 2-(3-clorobenzoil)-3-carboxipiridina.

12B. Preoaracao de Outros Compostos de Fórmula 6 em que X é azoto e Y é acrbono.

Seguindo os processos do Exemplo 12A e substituindo a

2-(hidroximetil-3-clorofenil)-3-carboxipiridina com os seguintes:

-I .7

2-(hidroximetil-3-metoxifenil)-3-carboxipiridina;

—(hidroximeti1-4-metoxifenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximetil-4-metilfenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximeti1-3-bromofenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximeti1-3-nitrofenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximetil-3-nitro-4-clorofenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximetil-3-nitro-4-metilfenil)-3-carboxipiridina;

2—(hidroximeti1-3-metoxicarbonilfenil)-3-carboxipiridina;

—(hidroximeti1-4-metoxicarbonilfenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroximeti1-3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-3-carboxipiridina;

2-(hidroxifeni1-4-carboxifenil)-3-carboxipiridina;

2—(hidroximeti1-4-carbamoilfenil)-3-carboxipiridina;

—(hidroximeti1-4-N,N-dimetilcarbamoilfenil)-3-carboxipiridina; e

-79- ·

	2-(hidroximetil-3,4-metilenodioxifenil)-3-carboxipiridina ; São obtidos os seguintes compostos: 2-(3-metoxibenzoil)-3-carboxipiridina;
ç':>.	2-(4-metoxibenzoil)-3-carboxipiridina; 2-(4-metilbenzoil)-3-carboxipiridina; 2-(3-bromobenzoil)-3-carboxipiridina; 2-(3-nitrobenzoil)-3-carboxipiridina;
w?	2-(3-nitro-4-clorobenzoil)-3-carboxipiridina; 2-(3-nitro-4-metilbenzoil)-3-carboxipiridina; 2-(3-metoxicarbonilbenzoil)-3-carboxipiridina; 2-(4-metoxicarbonilbenzoil)-3-carboxipiridina; 2-(3-metoxicarbonil-4-metilbenzoil)-3-carboxipiridina; 2-(4-carboxibenzoil)-3-carboxipiridina; 2-(4-carbamoilbenzoil)-3-carboxipiridina; 2-(4-N,N-dimetilcarbamoilbenzoil)-3-carboxipiridina; e 2-(3,4-metilenodioxibenzoil)-3-carboxipiridina. EXEMPLO 13
/ /. · · ...	Preparação de 2-(3-clorobenzoi1)-3-metoxicarbonilDÍridina 3 2 13A. Fórmula II, em aue X é azoto, Y e carbono, R é cloro e R . 4 5 6 R , R e R são hidrogénio. 2-(3-clorobenzoil)-3-carboxipiridina foi dissolvido numa solução de metanol a 10% e cloreto de metilenò. Diazometano foi adicionado.e a solução foi agitada à temperatura ambiente. A solução foi extraída com 100% de cloreto de metilenò seguido de cloreto de metilenò +1% metanol. 0 produto desejado foi combinado a partir de recristalização (éter etilo/hexano) e a partir do

filtrado para produzir 1,23 g de 2-(3-clorobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina .

13B. Preparação de Outros Compostos de Fórmula II em que X é azoto e Y é acrbono.

Seguindo os processos do exemplo 13A e substituindo a

2-(3-clorobenzoil)-3-carboxipiridina com os seguintes:

2-(3-metoxibenzoil)-3-carboxipiridina;

x&) 2-(4-metoxibenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(4-metilbenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(3-bromobenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(3-nitrobenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(3-nitro-4-clorobenzoil)-3-carboxipiridina;

—(3-nitro-4-metilbenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(3-metoxicarbonilbenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(4-metoxicarbonilbenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(3-metoxicarboni1-4-metilbenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(4-carboxibenzoil)-3-carboxipiridinà;

2-(4-carbamoilbenzoil)-3-carboxipiridina;

2-(4-N,N-dimetilcarbamoilbenzoil)-3-carboxipiridina ; e \ 2—(3,4-metilenodioxibenzoil)-3-carboxipiridina;

São obtidos os seguintes compostos:

2- (3-metoxibenzoil) - 3-metoxicarbonilpiridina;

X.·

2-(4-metoxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-metilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2—(3-bromobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2—(3-nitrobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2—(3-nitro-4-clorobenzoi1)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-nitro-4-metilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-metoxicarbonilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-metoxicarbonilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-metoxicarbonil-4-metilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-carboxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-carbamoilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-N,N-dimetilcarbamoilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina; e 2-(3,4-metilenodioxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina.

EXEMPLO 14

Preparação de 8-(3-clorofeni1)piridoí2,3-d1piridazin-5-ona

3

14A. Fórmula II, em que X é azoto, Y e carbono, R é oxigénio, R é cloro e R² , R⁴ , R^ e R⁶ são hidrogénio.

Uma solução de 2-(3-clorobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina (0,55 g, 2,0 mmoles), hidrato de hidrazina (0,15 ml, 3.0 mmoles) em etanol (50 ml) foi agitada a 100°C durante 18 horas sob uma atmosfera inerte.A solução foi arrefecida e o solido na solução foi extraído, lavado com éter etilo e foi seca para dar 0,26 g de 8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona (50,5%), p.f.268-269°C.

14B. Preparação de Outros Compostos de Fórmula I em gue X é azoto e Y é carbono, e Z é oxigénio.

Seguindo os processos do exemplo 14A e substituindo a

2-(3-clorobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina com os seguintes:

2-(3-metoxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-metoxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-metilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-bromobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2- (3-nitrobenzoil) -3-metoxicarbonilpiridina ;

2-(3-nitro-4-clorobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-nitro-4-metilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-metoxicarbonilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2- (4-metoxicarbonilbenzoil) -3-metoxicarbonilpir idina ;

2-(3-metoxicarbonil-4-metilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-carboxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-carbamoilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-N,N-dimetilcarbamoilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina; e V 2-(3,4-metilenodioxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

São obtidos os seguintes compostos:

8-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitrofenil)-pirido-(2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitro-4-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitro-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8- (4-carbamoilf enil) -pirido-[2,3-d.]piridazin-5-ona;

8-(4-N,N-dimetilarbamoi1fenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; e (’ 8-(3,4-metilenodioxif enil)-pirido-[ 2,3-d] piridazin-5-ona .

EXEMPLO 15

Preparação de 6-feni1-8-f3-clorofeni1)pirido[2,3-d1piridazin-5-ona

15A. Fórmula I, em que X è azoto, Y é carbono, Z é oxigénio, R¹ é fenilo, R³ é cloro e R² , R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio.

Uma solução de 2-(3-clorobenzoil)-3-metoxicarbonil_z piridina (0,30 g, 1,09 mmoles), fenilhidrazina (0,27 ml, 2,72 mmoles) em etanol (18 ml) foi agitada a 100°C durante 72 horas.A solução foi arrefecida e o solvente foi removido. O resíduo foi triturado com metanol para dar um sólido branco, o qual foi recolhido e seco ao ar, produzindo 0,26 g de 6-fenil-8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona (71,5%), p.f.144-145°C.

15B. Preparação de Outros Compostos de Fórmula I em que X é azoto e Y é carbono, e Z é oxigénio.

Seguindo os processos do exemplo 15A e substituindo a 2-(3-clorobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina com os seguintes:

2-(3-metoxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

—(4-metoxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-metilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-bromobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-nitrobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2—(3-nitro—4-clorobenzoil)-3-metoxicarboniIpiridina;

2-(3-nitro-4-metilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-metoxicarbonilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2—(4-metoxicarbonilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-metoxicarboni1-4-metilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-carboxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

ζ

-842-(4-carbamoilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-N,N-dimetilcarbamoilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina; e

2-(3,4-metilenodioxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

São obtidos os seguintes compostos:

6-fenil-8-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-fenil-8-(4-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-fenil-8-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-fenil-8- (3-bromofenil) -pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona ;

6-fenil-8-(3-nitrofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-fenil-8-(3-nitro-4-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-fenil-8-(3-nitro-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-fenil-8-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-fenil-8-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-fenil-8-(3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-fenil-8-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-fenil-8-(4-carbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-fenil-8-(4-N,N-dimetilarbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; e

6-fenil-8-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona.

EXEMPLO 16

Preparação de 6-benzil-8-(3-nitrofenil)piridoΓ2,3-dlpiridazin-5-ona

16Ά. Fórmula I, em que X é azoto, Y é carbono, Z é oxigénio, R¹ é benzilo, R³ é cloro e R², R⁴, R³ e R são hidrogénio.

Uma solução de 2-(3-clorobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina (0,30 g, 1,09 mmoles), hidrocloreto de benzilhidrazina

(0,53 ml, 2,72 mmoles) em etanol (18 ml) foi refluxada durante 132 horas (5 dias). A solução foi arrefecida e o solvente foi removido. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (quantidade mínima utilizada) e armazenado num congelador para induzir a cristalização. O material sólido foi recolhido da solução, cromatografado, eluido com 100% cloreto de metileno, e cristalizado a partir de metanol para produzir 0,21 g de 6-benzil-8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona (55,4%), p.f.l41°C.

16B. Preoaração de Outros Coiwostos de Fórmula I em aue X é azoto

I “ . .... ———— -» — ...

V.>' e Y é carbono, e Z é oxigénio.

Seguindo os processos do exemplo 16A e substituindo a

2—(3—clorobenzoi1)-3—metoxicarboniIpiridina com os seguintes:

2—(3-metoxibenzoil)-3-metoxicarboniIpiridina;

2-(4-metoxibenzoil)-3-metoxicarboniIpiridina;

2-(4-metilbenzoil)-3-metoxicarboniIpiridina;

—(3-bromobenzoil)-3-metoxicarboniIpiridina;

2-(3-nitrobenzoi1)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(3-nitro-4-clorobenzoi1)-3-metoxicarboniIpiridina;

2-(3-nitro-4-metilbenzoil)-3-metoxicarboniIpiridina;

·. 2-( 3-metoxicarbonilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina ;

—(4-metoxicarbonilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

—(3-metoxicarboni1-4-metilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

—(4-carboxibenzoi1)-3-metoxicarbonilpiridina;

2-(4-carbamoilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina ;

2-(4-N,N-dimetilcarbamoilbenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina; e

2-(3,4-metilenodioxibenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina;

São obtidos os seguintes compostos:

6-benzil-8-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

-866-benzi1-8-(4-metoxifenil)-pirido-[ 2,3-d]piridazin-5-ona; 6-benzil-8-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-benzil-8-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-benzi1-8-(3-nitrofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-benzil-8-(3-nitro-4-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-benzil-8-(3-nitro-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-benzi1-8-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-benzi1-8-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-benzil-8-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-benzil-8-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-benzi1-8-(4-carbamoi1fenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-benzil-8-(4-N,N-dimetilarbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-

5- ona; e

6- benzil-8-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona.

EXEMPLO 17

Preparação de 6-etil-8-(3-clorofenil)pirido Γ 2,3-d1piridazin-5-ona

17A. Fórmula I, em que X é azoto, Y e carbono, Z ê oxigénio, R é etilo, R³ é cloro e R² , R⁴ , R³ e R^ são hidrogénio.

A uma suspensão de 8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona (0,32 g, 1,24 mmoles) em tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionado hidreto de sódio (0,06 g, 1,4 mmoles). A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Foi adicionado iodoetano (0,48 g, 3,1 mmoles) e a solução foi refluxada durante 18 horas sob uma atmosfera inerte. A mistura foi arrefecida e acidificada pela adição de 50 ml de HC1 a IN. 0 composto desejado foi isolado pela extracção de acetato de etilo (extraído até não ser detectado nenhum produto na camada aquosa), lavado com

bicarbonato de sódio, salmoura e foi seco sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada e o solvente foi removido produzindo 0,85 g do produto desejado em bruto. O produto foi purificado por recristalização a partir do metanol para produzir 0,24 g de 6-eti1-8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona (67,8%), p-f. 117-118°C.

17B. Preparação de Outros Compostos de Fórmula I em que X é azoto e Y é carbono, e Z é oxigénio.

kiN Seguindo os processos do exemplo 17A e substituindo a

8-(3-clorofeni1)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona com os seguintes:

8-(3-metoxifeni1)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metoxifenil)-pirido—[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-bromofenil)-pirido-(2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitrofenil)-pirido-(2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitro-4-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitro-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

. 8-(3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-carbamoilfeni1)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-N,N-dimetilarbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; e

8-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

São obtidos os seguintes compostos:

6-eti1-8-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridaz in-5-ona;

6-eti1-8-(4-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-eti1-8-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-etil-8-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-etil-8-(3-nitrofenil)-pirido-(2,3-d]piridazin-5-ona; 6-etil-8-(3-nitro-4-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-etil-8-(3-nitro-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-etil-8-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-etil-8- (4-metoxicarbonilf enil) -pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-etil-8-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-etíl-8-(4-carboxifenil)-pirido-(2,3-d]piridazin-5-ona; 6-etil-8-(4-carbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

/ X '· 6-etil-8-(4-N, N-dimetilarbamoilf eni 1) -pirido-[2 , 3-d]piridazin-

5- ona; e

6- etil-8-(3,4-metilenodioxifeni1)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona.

EXEMPLO 18

Preparação de 6-( 2-oropi 1)-8-(3-clorof eni 1) pirido Γ 2,3-d~| piridaz in-5-ona

18A. Fórmula I, em que X è azoto, Y é carbono, Z é oxigénio, R¹ é 3 2 4 5 6 2-propilo, R é cloro e R , R , R e R sao hidrogénio.

• A uma suspensão de 8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona (0,33 g, 1,28 mmoles) em tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionado hidreto de sódio (0,07 g, 1,53 mmoles). A mistura foi agitada durante 30 minutos sob uma atmosfera inerte. Foi adicionado 2-iodopropano (0,64 g, 6,4 mmoles) e a solução foi refluxada durante 48 horas. A mistura foi arrefecida e acidificada pela adição de 50 ml de HC1 a IN. A mistura foi extraída com acetato de tilo (3 x 50 ml) e seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada e o solvente foi removido para produzir o produto em bruto. O produto foi purificado por cristalização (éter

etilo/hexano) produzindo 0,15 g de 6-(2-propil)-8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona (39%), p.f. 80-81°C.

18B. Preparação de Outros Compostos de Fórmula I em que X é azoto e Y é carbono, e Z é oxigénio.

( ' ·'··'

Seguindo os processos do exemplo 18A e substituindo a

8-(3-clorofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona com os seguintes:

/. . 8-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8- (4-metoxif enil) -pirido-[2,3-d] piridazin-5-ona ;

8-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitrofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitro-4-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridaz in-5-ona;

8-(3-nitro-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-(2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3—metoxicarboni1-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4 —carbamoilfeni1)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-N,N-dimetilarbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; e _? 8-(3,4-metilenodioxifeni1)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

São obtidos os seguintes compostos:

6-(2-propil)-8-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

. 6-(2-propil)-8-(4-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-(2-propil)-8-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-(2-propil)-8-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-(2-propil)-8-(3-nitrofenil)-pirido-[2,3-d]piridaz in-5-ona;

6-(2-propil)-8-(3-nitro-4-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5ona;

6-(2-propil)-8-(3-nitro-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona ;

6-(2-propil)-8 -(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona ;

6-(2-propil)-8-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona ;

6-(2-propil)-8-(3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]pi ridaz in-5-ona;

6-(2-propil)-8-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; 6-(2-propil)-8-(4-carbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-(2-propil)-8-(4-N,N-dimetilarbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; e

6-(2-propil)-8-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin5-ona.

EXEMPLO 19

Preparação de 6-(4-piridImeti1)-8-(3-clorofeni1)piridoΓ2,3-dΊpiridazin-5-ona

19A. Fórmula I, em que X é azoto, Y é carbono, Z é oxigénio, R¹ é

4-piridlmetilo, R³ é cloro e R² , R⁴ , R⁵ e R⁶ são hidrogénio.

A uma suspensão de 8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona (0,50 g, 1,90 mmoles) em dimetilformamida (50 ml) foi adicionado carbonato de potássio (3,22 g, 23,3 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura embiente durante 1 hora sob uma atmosfera inerte. Foi adicionado cloreto 4-picolilo (1,59 g, 9,7 mmoles) e iodeto de potássio (1,61 g, 9,7 mmoles), a mistura foi agitada a 80°C durante 168 horas (7 dias). A mistura foi arrefecida e material insolúvel foi filtrado e o solvente foi removido para produzir 2,13 g do produto em bruto. O produto foi purificado por cromatografia, eluído com acetato de etilo a 100% e

-91cristalizado a partir de metanol produzindo 0,091 g de 6-(4-piridilmetil)-8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridaz in-5-ona (13,7%),

p.f. 152°C.

19B. Preparação de Outros Compostos de Fórmula I em que X é azoto e Y é carbono, e Z é oxiaénio.

Seguindo os processos do exemplo 19A e substituindo a

8-(3-clorofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona com os seguintes:

j 8-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitrofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitro-4-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitro-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metoxicarboni1fenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-carbamoilfeni1)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

.> 8 - (4-N, N-dimetilarbamoilf enil) -pirido- [ 2,3-d] piridazin-5-ona; e

8-(3,4-metilenodioxifen il)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

São obtidos os seguintes compostos:

6-(4-piridilmetil)-8-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona ;

6-(4-piridilmetil)-8-(4-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona ;

6-(4-piridilmetil)-8-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-(4-piridilmetil)-8-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona ;

6-(4-piridilmetil)-8-(3-nitrofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-(4-piridilmetil)-8-(3-nitro-4-clorofenil)-pirido-[2,3-d]pirida; zin-5-ona;

6-(4-piridilmetil)-8-(3-nitro-4-metilfeni1)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-(4-piridilmetil)-8-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-(4-piridilmetil)-8-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-(4-piridilmetil)-8-(3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

6-(4-piridilmetil)-8-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5ona;

6-(4-piridilmetil)-8-(4-carbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-

5- ona ;

6- (4-piridilmetil)-8-(4-N,N-dimetilarbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; e

6—(4-piridilmetil)-8-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona.

X, . J

EXEMPLO 20

Preparação de 2-(3-clorobenzoil)-3-carboxipiridina e 2-carboxi-3-íclorobenzoil)piridina Utilizando um Reagente Griqnard

2

20A. Fórmula 6, em que X é azoto, Y é carbono, R é cloro e R , R⁴ , R⁵ e R⁶ são hidrogénio.

Um Reagente de Grignard foi preparado pela adiçao de

-93l-bromo-3-clorobenzeno (11,75 ml, 100 mmoles) a uma suspensão de magnésio (2.43 g, 100 mmoles) em tetrahidrofurano (100 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 18 horas sob uma atmosfera inete. O reagente Grignard foi adicionado gota a gota a uma solução de anidrido 2,3-piridldicarboxílico (14,91 ml, 100 mmoles) em tetrahidrofurano (200 ml) a uma temperatura de -78°C durante um período de 2 horas. Depois da adição a solução foi agitada durante 45 minutos adicionais. Foi adicionado HC1 a IN (110 ml) e a solução foi agitada durante 1 hora. 0 produto desejado foi extraído com acetato de etilo, lavado com salmoura e seco sobre Na₂SO₄ produzindo 2-(3-clorobenzoil)-3-carboxipiridina e 2-carboxi-3-(clorobenzoil)piridina.

2-(3-clorobenzoil)-3-carboxipiridina (Fórmula 6, em que

X é azoto,

Y é carbono, Rr3 - , „2 ' e cloro e R

R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio) pode ser convertido nos correspondentes compostos das fórmulas II e I sgeuindo os processos dos Exemplos 13-19, respectivamente .

20B. Preparação de Outros Compostos de Fórmula II em que X é azoto e Y é carbono

Seguindo os processos do Exemplo 20A e substituindo a l-bromo-3-clorobenzeno com os seguintes:

l-bromo-3-tiometilbenzeno;

l-bromo-3-metilbenzeno;

l-bromo-3-trifluorometilbenzeno;

l-bromo-3,4-metilenodioxibenzeno;

l-cloro-3-tiometilbenzeno;

l-cloro-3-metilbenzeno;

l-cloro-3-trifluorometiIbenzeno;

l-cloro-3,4-metilenodioxibenzeno;

ί · · i 1	l-cloro-3-metoxibenzeno; 1-clorobenzeno; e 1- bromobenzeno; São obtidos os respectivos seguintes compostos: 2- (3-tiometiibenzoil)-3-carboxipiridina e 2-carboxi-3-(3-tio- metilbenzoil) piridina ; 2-(3-metilbenzoil)-3-carboxipiridina e 2-carboxi-3-(3-metil- benzoil)piridina;
'W	2-(3-trifluorometilbenzoil)-3-carboxipiridina e 2-carboxi-3-(3-trifluorometilbenzoi1)piridina; 2-(3,4-metilenodioxibenzoil)-3-carboxipiridina e 2-carboxi-3- - (3 ,4-metilenodioxibenzoil)piridina; 2-(3-tiometilbenzoil)-3-carboxipiridina e 2-carboxi-3-(3-tio- metilbenzoil) piridina; 2-(3-metilbenzoil)-3-carboxipiridina e 2-carboxi-3-(3-metil- benzoil ) piridina; 2-(3-trifluorometilbenzoil)-3-carboxipiridina e 2-carboxi-3-(3-trifluorometilbenzoil)piridina; 2-(3,4-metilenodioxibenzoil)-3-carboxipiridina e 2-carboxi-3- -(3,4-metilenodioxibenzoi1)piridina;
	2-(3-metoxibenzoil)-3-carboxipiridina e 2-carboxi-3-(3-metoxi- benzoil)piridina; 2-benzoil-3-carboxipiridina e 2-carboxi-3-benzoilpiridina; e 2-benzoil-3-carboxipiridina e 2-carboxi-3-benzoilpiridina.

(

EXEMPLO 21

Preparação de 2-metoxicarboni1-3-(3-clorobenzoi1)piridina

2

21A. Fórmula II, em que X é carbono, Y e azoto, R é cloro e R , 4 5 6

R , R e R sao hidrogénio.

Seguindo so processos do Exemplo 13A substituindo por 2-(3-clorobenzoil)-3-carboxipiridina com 2-carboxi-3-(3-clorobenzoi 1 ) pir idina é obtido 2-metoxicarbonil-3-(3-clorobenzoil)<··> piridina.

21B. Fórmula II, em que X é carbono e Y é azoto.

Seguindo os processos do Exemplo 21A e substituindo a 2-carboxi-3-(3-clorobenzoil)piridina com os seguintes:

2-carboxi-3-(3-metoxibenzoi1)piridina;

2-carboxi-3-(4-metoxibenzoi1)piridina;

2-carboxi-3-(4-metilbenzoil)piridina;

2-carboxi-3-(3-bromobenzoil)piridina;

2-carboxi-3-(3-metoxicarbonilbenzoil)piridina;

2-carboxi-3-(4-metoxicarbonilbenzoil)piridina;

2-carboxi-3-(3-metoxicarbonil-4-metilbenzoi1)piridina;

2-carboxi-3-(4-carboxibenzoil)piridina;

2-carboxi-3-(4-carbamoilbenzoil)piridina;

2-carboxi-3-(4-N,N-dimetilcarbamoilbenzoil)piridina; e

2-carboxi-3-(3,4-metilenodioxibenzoil)piridina;

São obtidos os seguintes compostos:

2-metoxicarboni1-3-(3-metoxibenzoil)piridina; 2-metoxicarbonil-3-(4-metoxibenzoil)piridina;

2-metoxicarboni1-3-(4-metilbenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(3-bromobenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(3-metoxicarbonilbenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(4-metoxicarbonilbenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(3-metoxicarboni1-4-metilbenzoil)piridina;

2-metoxicarboni 1-3- (4-carboxibenzoil) piridina;

2-metoxicarboni1-3-(4-carbamoilbenzoil) piridina;

2-metoxicarboni1-3-(4-N,N-dimetilcarbamoilbenzoil)piridina; e

2-metoxicarboni1-3-(3,4-metilenodioxibenzoil)piridina.

W EXEMPLO 22

Preparação de 5-(3-clorofeni1)piridoΓ2,3-d 1piridazin-8-ona

22A. Formula I, em que X é carbono, Y é azoto, Z é oxiaénio, R é cloro e R¹, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio.

Seguindo so processos do Exemplo 14A substituindo por

2-(3-clorobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina com 2-metoxicarboni1-3-(3-clorobenzoil)piridina é obtido 5-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-8-ona.

' 22B. Preparação de Outros compostos de Fórmula II, em aue X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio.

Seguindo os processos do Exemplo 22A e substituindo a 2-metoxicarbonil-3-(3-clorobenzoil)piridina com os seguintes:

ί

2-metoxicarboni1-3-(3-metoxibenzoil)piridina;

2-metoxicarboni1-3-(4-metoxibenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(4-metilbenzoil)piridina;

2-metoxicarboni1-3 -(3-bromobenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(3-metoxicarbonilbenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(4-metoxicarbonilbenzoil)piridina; 2-metoxicarboni1-3-(3-metoxicarbonil-4-metilbenzoil)piridina; 2-metoxicarbonil-3-(4-carboxibenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(4-carbamoilbenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(4-N,N-dimetilcarbamoilbenzoil)piridina; e 2-metoxicarbonil-3-(3,4-metilenodioxibenzoil)piridina;

São obtidos os seguintes compostos:

5-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxicvarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridaz in-8-ona;

5-(4-N,N-dimetilcarbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona.

EXEMPLO 23 .J

Preparacao de 5-(3-clorofenil)-7-fenilpiridor2,3-d1piridazin-8-ona

23A. Fórmula I, em que X é carbono, Y é azoto,· Z é oxigénio, R¹ é fenilo, R³ é cloro e R² , R⁴ , R⁵ e R⁶ são hidrogénio.

Seguindo so processos do Exemplo 15A substituindo por 2-(3-clorobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina com 2-metoxicarbonil—3—(3—clorobenzoi1)piridina é obtido 5-(3-clorofenil)-7-fenilpirido[2,3-d]piridazin-8-ona.

23Β. Preparaçao de Outros compostos de Fórmula I, em que X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio.

Seguindo os processos do Exemplo 23A e substituindo a 2-metoxicarbonil-3-(3-clorobenzoil)piridina com os seguintes:

i

2-metoxicarboni1-3-(3-metoxibenzoil)piridina;

2-metoxicarboni1-3-(4-metoxibenzoi1)piridina;

2-metoxicarboni1-3-(4-metilbenzoil)piridina;

2-metoxicarboni1-3-(3-bromobenzoi1)piridina;

V-7 2-metoxicarboni1-3-(3-metoxicarbonilbenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(4-metoxicarbonilbenzoil)piridina; 2-metoxicarbonil-3-(3-metoxicarboni1-4-metilbenzoil)piridina;

2-metoxicarboni1-3-(4-carboxibenzoil)piridina;

2-metoxicarboni1-3-(4-carbamoilbenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(4-N,N-dimetilcarbamoilbenzoil)piridina; e

2-metoxicarboni1-3 -(3,4-metilenodioxibenzoil)piridina;

São obtidos os seguintes compostos:

5-(3-metoxifeni1)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxifenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metilfenil)-7-fenilpirido-[2,3-dJpiridazin-8-ona;

5-(3-bromofenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarbonilfenil)-7-fenilpirido-(2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxicarboni1fenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carboxifenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carbamoilfenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-N,N-dimetilcarbamoilfenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-o-ona ;

5-(3,4-metilenodioxifeni1)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona.

-99EXEMPLO 24

Preparação de 5-(3-clorofenil)-7-benzilpiridor2,3-d]piridazin-8-ona

24A. Fórmula I, em que X é carbono, Y ê azoto, Z é oxigénio, R¹ é benzilo, R³ é cloro e R², R⁴ , R^ e R& são hidrogénio.

Seguindo os processos do Exemplo 16A substituindo por 2-(3-clorobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina com 2-metoxicarbonil-3-(3-clorobenzoil)piridina é obtido 5-(3-clorofenil)-7-benzilpirido[2,3-d]piridazin-8-ona.

24B. Preoaração de Outros comoostos de Fórmula I, em aue X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio.

Seguindo os processos do Exemplo 24A e substituindo a 2-metoxicarbonil-3-(3-clorobenzoil)piridina com os seguintes:

2-metoxicarbonil-3-(3-metoxibenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(4-metoxibenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(4-metilbenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(3-bromobenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(3-metoxicarbonilbenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(4-metoxicarbonilbenzoil)piridina; 2-metoxicarbonil-3-(3-metoxicarboni1-4-metilbenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(4-carboxibenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(4-carbamoilbenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(4-N,N-dimetilcarbamoilbenzoil)piridina; e 2-metoxicarbonil-3-(3,4-metilenodioxibenzoil)piridina;

Sao obtidos os seguintes compostos:

-1005-(3-metoxifenil)-7-benzilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxifenil)-7-benzilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metilfenil)-7-benzilpirido-(2, 3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-bromofenil)-7-benzilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarbonilfenil)-7-benzilpirido-[2, 3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxicarbonilfenil)-7-benzilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-7-benzilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carboxifenil)-7-benzilpirido-[2, 3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carbamoilfeni1)-7-benzilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-N,N-dimetilcarbamoilfenil)-7-benzilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-benzilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona .

EXEMPLO 25

Preparação de 5-(3-clorofeni1)-7-etilpirido Γ 2,3-d1piridazin-8-ona

25A. Fórmula I, em que X ê carbono, Y é azoto, Z é oxigénio, é etilo, R³ é cloro e R² , R⁴ , R⁵ e R⁶ são hidrogénio.

Seguindo os processos do Exemplo 17A e substituindo por 8-(3-clorofenil)piriddo[2,3-d]piridazin-5-ona com 5-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-8-ona é obtido 5-(3-clorofenil)-7-etilpirido[2,3-d]piridazin-8-ona.

25B. Preparação de Outros compostos de Fórmula I, em oue X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio.

Seguindo os processos do Exemplo 25A e substituindo a 5-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-8-ona com os seguintes:

5-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

-101-

5-(4-metοχifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metilfenil)-pirido-(2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5- (3-metoxicarbonil-4-metilfenil) -pirido- [2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carboxifeni1)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-N,N-dimetilarbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona; e

5-(3, 4-metilenodioxifeni1)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

São obtidos os seguintes compostos:

5-(3-metoxifenil)-7-etilpirido-(2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxifenil)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metilfenil)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-bromofenil)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarbonilfenil)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxicarbonilfenil)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin8-ona;

5-(4-carboxifeni1)-7-etilpirido-(2,3-d]piridaz in-8-ona;

:·} 5-(4-carbamoilfenil)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-N,N-dimetilcarbamoilfenil)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin-8ona ;

5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona.

-102-

EXEMPLO 26

Preparação de 5-(3-clorofeni1)-7-(2-oropi1)oiridoΓ2,3-d1piridazin-8-ona ,·'7· 26A. Fórmula I, em que X è carbono, Y é azoto, Z é oxigénio, R¹ é

2-propilo, R³ é cloro e R², R⁴ , R⁵ e R⁶ são hidrogénio.

Seguindo os processos do Exemplo 18A e substituindo por 8-(3-clorofenil)piridof2,3-d]piridazin-5-ona com 5-(3-clorofenil) pirido [ 2,3-d ] piridazin-8-ona é obtido 5-(3-clorofenil)-7-(2-propil)pirido[2,3-d]piridazin-8-ona.

26B. Preparação de Outros compostos de Fórmula I, em gue X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio.

Seguindo os processos do Exemplo 26A e substituindo a 5-(3-clorofenil)piridof2,3-d]piridazin-8-ona com os seguintes:

5-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5- (3-bromofenil) -pirido-[2,3-d] piridazin-8-ona ;

5-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carbamoilfenil)-pirido-(2,3-d]piridazin-8-ona; 5-(4-N,N-dimetilarbamoilfenil)-pirido-(2,3-d]piridazin-8-ona; e 5-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

São obtidos os seguintes compostos:

-103-

5-(3-metoxifenil)-7-(2-propil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxifenil)-7-(2-propil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metilfenil)-7-(2-propil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-bromofenil)-7-(2-propil)pirido-[2,3-d]piridaz in-8-ona;

5-(3-metoxicarbonilfenil)-7-(2-propil)pirido-[2,3-d]piridazin-8ona;

5-(4-metoxicarbonilfenil)-7-(2-propil)pirido-[2,3-d]piridazin-8ona ;

5-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)-7-(2-propil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

- (4-carboxif enil) - 7- (2-propil) pirido- [ 2,3-d]piridazin-8-ona ;

5-(4-carbamoilfenil)-7-(2-propil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona ;

5-(4-N,N-dimetilcarbamoilfenil)-7-(2-propil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(2-propil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona.

EXEMPLO 27

Preparação de 5-(3-clorofenil)-7-(4-piridilmeti1)piridor2,3-d1piridaz in-8-ona

.....,j 27A. Fórmula I, em que X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio, R¹ é 2 2 4 5 6 _

4-piridlmetilo, R é cloro e R , R , R e R são hidrogénio.

Seguindo os processos do Exemplo 19A e substituindo por 8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona com 5-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-8-ona é obtido 5-(3-clorofenil)-7-(4-piridometil)pirido[2,3-d]piridazin-8-ona.

-10427Β. Preparaçao de Outros compostos de Fórmula I, em que X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio.

Seguindo os processos do Exemplo 27A e substituindo a

5-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-8-ona com os seguintes:

(

5-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona ;

5-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5- (3-metoxicarbonilf enil) -pirido- [2,3-d ] piridazin-8-ona ;

5-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)-pirido-(2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-N,N-dinetilarbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona; e

5-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

São obtidos os seguintes compostos:

5-(3-metoxifenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxifenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-(2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metilfenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-bromofenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarbonilfenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxicarbonilfenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3d]piridazin-8-ona;

5-(4-carboxifenil)-7-(4-piridiImetíl)pirido-[2,3-d]piridazin-8-105-ona;

5-(4-carbamoilfenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona ;

5-(4-N,N-dimetilcarbamoilfenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

- (3 ,4-metilenodioxifenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona.

EXEMPLO 28

Preparação de 2-metoxicarbonil-3-benzoiloiridina

3 4 5

28A. Fórmula II, em aue X e carbono, v e azoto e R , R , R , R e R⁶ são hidrogénio.

Uma solução de anidrido 2,3-piridilcarboxílico (10 g,

67,1 mmoles) em benzeno seco (80 ml, 888 mmoles) foi agitado a

50-55°C en quanto era gradualmente adicionado cloreto de alumínio A mistura foi refluxada durante (AlCl^, 20 g, 148 mmoles).

horas. A mistura de reacção

HC1 aquoso a 5% e extraída etilo foi removido e o resíduo foi seco sob vácuo.

foi arrefecida e deitada em 250 ml com acetato de eitlo. O acetato de de

O resíduo foi dissolvido em 500 ml de metanol e foi adicionado concentrado ml de H_SO.

4 a 80°C durante horas. A bicarbonato (67,1 mmoles). A solução foi refluxada mistura foi arrefecida, neutralizada com solução de sódio saturado e extraída com acetato de etilo.

de extracto de acetato de etilo foi lavado com salmoura saturada foi seco sobre sulfato de sódio. A solução foi filtrada e acetato de etilo foi removido sob vácuo para produzir 2-metoxicarbonil-3-benzoilpiridina (7,92 g, 32,8 mmoles), 49% rendimento bruto) . 0 produto foi purificado por coluna cromatográfica eluindo com 5% acetato de etilo em cloreto de metileno para dar

-106-

depois da cristalizaçao a partir de éter o produto purificado (5,61 g, 23 mmoles, 35% rendimento), p.f. 85-86°C.

EXEMPLO 29

Preparação de 2-(3-nitrobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina l' :

2

29A. Fórmula II, em que X é azoto, Y e carbono, R é nitro, e R , 4 5 6

R , R e R são hidrogénio

2-Benzoil-3-metoxicarbonilpiridina (3,86 g, 16,0 mmoles) foi dissolvido em H_SO. (10 ml) ao qual foi adicionado gota a gota uma mistura de HNO (0,88 ml) e H SO (2,0 ml). A mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos e deitada em gelo. A solução foi agitada durante 60 minutos, basificada para pH 7,8 com bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo orgânica foi lavada com salmoura sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada e o solvente foi removido produzindo 4,49 g do produto em bruto, 2-(3-nitrobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina.

2

29B. Fórmula II, em que X é carbono, Y e azoto, R é nitro, e R , ' , R⁴ , R e r6 são hidrogénio.

Seguindo o processo do Exemplo 29A e substituindo a 2-metoxicarbonil-3-benzoilpiridina por 2-benzoil-3-metoxicarbonilpiridina é obtido 2-metoxicarbonil-3-(3-nitrobenzoil)piridina.

-107-

EXEMPLO 30

Preparação de 5-(3-nitrofeni1)-piridoΓ2,3-d1piridazin-8-ona , 3

30A. Fórmula I, em que X é carbono, Y e azoto, Z é oxigénio, R é nitro, e R¹, R² , R⁴ , R⁵ e R⁶ são hidrogénio

Seguindo o processo do Exemplo 5A e substituindo por 2-3-(nitrobenzoil)-3-metoxicarboniIpiridina com 2-metoxicarbonil-3-(3-nitrobenzoil)piridina, foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 29B, é obtido 5-(3-nitrofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-8-ona.

30B. Preparação de Outros compostos de Fórmula I, em gue X é carbono, Y é azoto e Z é oxigénio.

Seguindo o processo do Exemplo 30A e substituindo a 2-metoxicarbonil-3-(3-nitrobenzoil)piridina com os seguintes:

2-metoxicarboni1-3-(3-metoxibenzoil)piridina;

2-metoxicarboni1-3 -(4-metoxibenzoi1)piridina;

2-metoxicarboni1-3-(4-metilbenzoil)piridina;

2-metoxicarboni1-3-(3-bromobenzoil)piridina;

2-metoxicarboni1-3-(3-clorobenzoil)piridina;

2-metoxicarboni1-3-(3-metoxicarbonilbenzoil)piridina;

2-metoxicarboni1-3-(4-metoxicarbonilbenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(3-metoxicarbonil-4-metilbenzoil)piridina; 2-metoxicarboni1-3-(4-carboxibenzoil)piridina;

2-metoxicarboni1-3-(4-carbamoilbenzoil)piridina;

2-metoxicarboni1-3-(4-N,N-dimetilcarbamoilbenzoil)piridina; e 2-metoxicarboni1-3 -(3,4-metilenodioxibenzoil)piridina;

São obtidos os seguintes compostos:

-108-

5-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxifenil)-pirido-[2, 3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-N,N-dimetilarbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona; e 5-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona.

EXEMPLO 31

Preparação de 5-(3-nitrofenil)-7-fenilpiridoΓ2,3-d1piridazin-8-ona

31A. Fórmula I, em que X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio, R¹ é fenilo, R³ é nitro e R² , R⁴ , R⁵ e R⁶ são hidrogénio

Seguindo o processo do Exemplo 6A e substituindo por 2-(3-nitrobenzoil)-3-metoxicarbonilpiridina com 2-metoxicarbonil-3-(3-nitrobenzoil)piridina é obtido 5-(3-nitrofenil)-7-fenilpirido[2,3-d]piridazin-8-ona.

31B. Preparação de Outros compostos de Fórmula I, em gue X é carbono, Y é azoto e Z é oxigénio.

Seguindo o processo do Exemplo 31A e substituindo a 2-metoxicarbonil-3-(3-nitrobenzoil)piridina com os seguintes:

2-metoxicarbonil-3-(3-metoxibenzoil)piridina;

-1092-metoxicarbonil-3-(4-metoxibenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(4-metilbenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(3-bromobenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(3-clorobenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(3-metoxicarbonilbenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3- (4-metoxicarbonilbenzoil) piridina ;

2-metoxicarbonil-3-(3-metoxicarbonil-4-metilbenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(4-carboxibenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(4-carbamoilbenzoil)piridina;

r 2-metoxicarbonil-3-(4-N,N-dimetilcarbamoilbenzoil)piridina; e

2-metoxicarbonil-3-(3,4-metilenodioxibenzoil)piridina;

São obtidos os seguintes compostos:

5-(3-metoxifenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxifenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metilfenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-bromofenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-clorofenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarbonilfenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxicarbonilfenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carboxifenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carbamoilfenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-N,N-dimetilcarbamoilfenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona ;

; 5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-fenilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona.

-110-

EXEMPLO 32

Preparação de 5-(3-nitrofeni1)-7-benzilpiridoΓ2,3-d1piridazin-8-ona

32A. Fórmula I, em que X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio, R^3, é benzilo, R³ é nitro e R² , R⁴ , R^ e R^ são hidrogénio

Seguindo o processo do Exemplo 7A e substituindo por

2- (3-nitrobenzoil.) -3-metoxicarbonilpiridina com 2-metoxicarbonil-3-(3-nitrobenzoil)piridina é obtido 5-(3-nitrofenil)-7-benzilpirido[2,3-d]piridazin-8-ona.

32B. Preparação de Outros compostos de Fórmula I, em que X é carbono, Y ê azoto e Z é oxigénio.

Seguindo o processo do Exemplo 32A e substituindo a 2-metoxicarbonil-3-(3-nitrobenzoil)piridina com os seguintes:

2-metoxicarbonil-3-(3-metoxibenzoil)piridina; 2-metoxicarbonil-3-(4-metoxibenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(4-metilbenzoil)piridina; 2-metoxicarbonil-3-(3-bromobenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(3-clorobenzoil)piridina; 2-metoxicarbonil-3-(3-metoxicarbonilbenzoil)piridina; 2-metoxicarbonil-3-(4-metoxicarbonilbenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(3-metoxicarbonil-4-metilbenzoil)piridina; 2-metoxicarbonil-3-(4-carboxibenzoil)piridina;

2-metoxicarbonil-3-(4-carbamoilbenzoil) piridina; 2-metoxicarboni1-3-(4-N,N-dimetilcarbamoilbenzoil)piridina; e 2-metoxicarbonil-3-(3,4-metilenodioxibenzoil)piridina;

São obtidos os seguintes compostos:

-1115-(3-metoxifenil)-7-benzilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5- (4-metox.ifenil) -7-benzilpirido- [2,3-d] piridazin-8-ona ;

5-(4-metilfenil)-7-benzilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-bromofenil)-7-benz ilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-clorofenil)-7-benzilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarbonilfenil)-7-benzilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxicarboni1fenil)-7-benzilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-7-benzilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carboxifenil)-7-benzilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carbamoilfenil)-7-benzilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-N,N-dimetilcarbamoilfenil)-7-benzilpirido-[2,3-d]piridazin8-ona;

5-(3,4-metilenodioxifeni1)-7-benzilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona.

EXEMPLO 33

Preparação de 5-(3-nitrofenil)-7-etiloiridor2,3-d]oiridazin-8~ona

33A. Fórmula I, em que X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio, R^3- é etilo, R³ é nitro e R² , R⁴ , R⁵ e R⁶ são hidrogénio.

Seguindo os processos do Exemplo 8A e substituindo por 8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona com 5-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-8-ona é obtido 5-(3-nitrofenil)-7-etilpirido[2,3-d]piridazin-8-ona.

33B. Preparação de Outros compostos de Fórmula I, em que X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio.

Seguindo os processos do Exemplo 33A e substituindo a 5-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-8-ona com os seguintes:

-1125-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxifenil)-pirido-(2, 3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarbonilfeni1)-pirido-(2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarbonil-4-metiIfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

ί '

Ç.a) 5-(4-N, N-dimetilarbamoilfenil) -pirido- [ 2,3-d] piridazin-8-ona; e

5-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

São obtidos os seguintes compostos:

5-(3-metoxifenil)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxifenil)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metilfenil)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-bromofenil)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona; 5-(3-clorofenil)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarbonilfeni1)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxicarbonilfenil)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carboxifenil)-7-etilpirido-[2, 3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carbamoilfenil)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-N,N-dimetilcarbamoilfenil)-7-etilpirido-[2, 3-d]piridazin-8ona;

5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-etilpirido-[2,3-d]piridazin-8-ona.

-113EXEMPLO 34

Preparação de 5-(3-nitrofenil)-7-(4-piridilmetil)piridoí2,3-dlpiridazin-8-ona

34A. Fórmula I, em oue X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio, R¹ é

4- piridlmetilo, R³ é cloro e R² , R⁴ , R^ e R⁶ são hidrogénio.

Seguindo os processos do Exemplo 9A e substituindo por

8-(3-nitrof enil) pirido [ 2,3-d] piridazin-5-ona com 5-(3-nitrofenil) pirido [ 2,3-d]piridazin-8-ona é obtido 5-(3-nitrofenil)-7-(4-piridometil)pirido[2,3-d]piridazin-8-ona.

34B. Preparação de Outros compostos de Fórmula I, em que X é carbono, Y é azoto, Z é oxigénio.

Seguindo os processos do Exemplo 34A e substituindo a

5- (3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-8-ona com os seguintes:

5-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

\ 5-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

V? . ...

5-(3-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarboni1fenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarboni1-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-carbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5—(4-N,N-dimetilarbamoilfeni1)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona; e

5-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

Sao obtidos os seguintes compostos:

-114-

5-(3-metoxifenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxifenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metilfenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-bromofenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-clorofenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3-metoxicarbonilfenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(4-metoxicarbonilfenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]pirida5-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3— d]piridazin-8-ona;

5-(4-carboxifenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona ;

5-(4-carbamoilfenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona ;

5-(4-N,N-dimetilcarbamoilfenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona;

5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-8-ona.

EXEMPLO 35

Preparação de 6-(3-tieniImeti1)-8-(3-clorofeni1)pirido[2,3-d1piridazin-5-ona

35A. Fórmula I, em que X é azoto, Y ê carbono, Z é oxigénio, R^3- é

3-tiofenometilo, R³ é cloro e R² , R⁴ , R^ e R⁶ são hidrogénio.

A uma suspensão de 8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona (0,21 g, 0,82 mmoles) em tetrahidrofurano (25 ml) foi adicionado 3-tiofenometanol (0,085 g, 0,9 mmoles) e

-115trifenilfosfina (0,32 g, 1,22 mmoles). A esta mistura foi adicionada uma solução de azodicarboxilato de diisopropilo (0,24 ml, 1,22 mmoles) em tetrahidrofurano (5 ml) gota a gota. A solução foi agitada à temperatura embiente durante 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado a partir de metanol quente, produzindo 0,15 g de 6-(3-tienilmetil)-8-(3-clorofenil)piridof 2,3-d]piridazin-5-ona p.f. 165-166°C.

35B. Preparação de Outros Compostos de Fórmula I em aue X é azoto e Y é carbono, e Z é oxigénio.

W

Seguindo os processos do exemplo 35A e substituindo o

3- tiofenometanol com os seguintes:

4- (2-hidroxietil)morfolina;

3-piridinopropanol;

2- (hidroxietil)piridina;

1-(hidroxietil)pirrolidina; e

1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona,

São obtidos os seguintes compostos:

6-[4-(2-hidroxietil)morfolinil]-8-(3-clorofenil) pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, p.f. 135°C;

6-(3-piridopropil)-8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, p.f. 91°C;

6-[2-(hidroxietil)piridil]-8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, p.f. 98°C;

6-[1-(2-hidroxietil)pirrolidil]-8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, p.f. 149°C;

6-[1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinoni1]-8-(3-clorofenil)pirido[2,-

3- d]piridazin-5-ona, p.f. 78°C.

-116- etanol etanol etanol

35C. Preparaçao de Outros Compostos de Fórmula I era que X é azoto e Y é carbono, e Z é oxigénio.

Seguindo os processos do exeraplo 35A e substituindo o

3- tiofenoraetanol com os seguintes:

metanol furfurilo;

4- (hidroximetil)imidazole;

2-tiofeno metanol;

1-piperidina;

l-metil-2-piperidina; e l-metil-3-piperidina,

São obtidos os seguintes compostos:

6-(furfurilmetil)-8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-[4-(hidroximetil)imidazolil]-8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(2-tienilraetil)-8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(l-piperidiletil-8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(l-metil-2-piperidiletil)-8-(3-clorofenil)pirido[ 2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(l-metil-3-piperidiletil)-8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona.

35D. Preparação de Outros Compostos de Fórmula I em que X é azoto e Y é carbono, Z é oxigénio e R é nitro.

Seguindo os processos do exemplo 35A e substituindo o

8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona com 8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona é obtido:

6-(3-tienilmetil)-8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona.

-117Seguindo os processos do Exemplos 35B e 35C e substituindo o 8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona com 8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona são obtidos os seguintes compostos:

6- [ 4-(2-hidroxietil)morfolinil]-8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, 6-(3-piridopropil)-8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]- piridazin-5-ona,

6- [2 - (hidroxietil) piridil] -8 - (3-nitrof enil) pirido [2,3-d ]piridazin-5-ona,

6-[1-(2-hidroxietil)pirrolidil]-8-(3-nitrofenil)pirido[ 2,3-d]piridazin-5-ona, 6-[1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinonil)-8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(furfurilmetil)-8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-[4-(hidroximetil)imidazolil]-8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(2-tienilmetil)-8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(l-piperidiletil-8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(l-metil-2-piperidiletil)-8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, —(l-metil-3-piperidiletil)-8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piri(—· dazin-5-ona.

EXEMPLO 36

Preparação de hidrocloreto de 6-(4-piridilmetil)-8-(3-nitrofenil)piridor2,3-d)piridazin-5-ona

A uma suspensão de 6-(4-piridilmetill)-8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona em metanol é adicionado HC1 a 5%/MeOH gota a gota com agitação até ser obtida uma solução transparente. O solvente foi retirado. O sólido resultante foi

-118triturado com éter etilo. 0 produto foi filtrado e seco sob vácuo produzindo hidrocloreto 6-(4-piridilmetil)-8-(3-nitrofenil) pirido[2,3-d]piridazin-5-ona

De maneira semelhante, todos os compostos de fórmula I podem ser convertidos nossais de adição de ácido por tratamento com o ácido apropriado, por exemplo, ácido bromídrico, ácido sulfúrico (dando os sais de sulfato e bissulfato), ácido nítrico, ácido fosfórico e etc.

EXEMPLO 37

Seguindo os processo seguintes compostos :

nos Exemplos 1-36 sao feitos os

Fórmula I, em que X é azoto

Y é carbono, e Z é oxigénio

R³ é cloro, R¹ é 2-propilo, R², R⁴, R⁵ e R⁶ sao hidrogénio, p.f. 80°C.

R³ é cloro, R¹ é 4-piridilmetilo, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio, p.f. 152°C.

1 2 4 5 6

R é cloro, R é N-etilmorfolinilo, R , R , R e R são hidrogénio, p.f. 135°C.

R³ é cloro, R¹ é N-etilpirrolidonilo, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio, p.f. 78°C.

R³ é cloro, R¹ é 3-tienilmetilo, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio, p.f. 165°C.

-119-

R³ é cloro, R¹ é 4-metoxi-3-piridilmetilo, R², R⁴, R⁵ e

R° são hidrogénio, p.f. 145°C.

		3 R é cloro,	R1 é	. 2 3-piridilmetilo, R ,	4 5 6 R , Re R são
hidrogéni	o, p.f. 165°	C.
		3 R é cloro,	R1 é	n-butilo, R2, R4, R5	e R6 são hidrogé-
nio,	p.f.	119°C.
		3 R e cloro,	R1 é	metilo, R2, R4, R^ e	R^ são hidrogé-
nio,	p.f.	180°C.
		3 R e cloro,	R1 é	benzilo, R2, R4, R5 e	R6 são hidrogé-
nio,	p.f.	111-112 °C.
		3 R e cloro,	R1 é	etilo, R2, R4, R5 e R	6 são hidrogénio,
p.f.	117 0	C.
		3 R e cloro,	R1,	R2, R4, R5 e R6 são	hidrogénio, p.f.
268-	269 °C
		3 R é cloro,	R1 é	fenilo, R2, R4, R5 e	R6 são hidrogé-
nio,	p.f.	144—145°C.
		3 R e cloro,	R1 é	N-metilpiperidinilo,	R2, R4, R5 e R6

sao hidrogénio, p.f. 142°C.

1 2 4

R é cloro, R é 2-piridiletilo, R , R ,

R^ e R^ são hidrogénio, p.f. 98°C.

hidrogénio, p.f. 91°C.

-120-

R3 é	cloro,	R1	é feniletilo, R2 , R4, R5	e R6	são
hidrogénio, p.f	. 108°C	•
R3 é	cloro,	R1	2 4 5 é ciclopentilo, R , R , R	e R6	são
hidrogénio, p.f	. 93°C.
R3 é	cloro,	R1	• 2 4 5 é ciclohexilo, R , R , R	e R6	são
hidrogénio, p.f	. 98°C.
R3 é	cloro,	R1 é	N-etilpirrolidinilo, R2, R4	, R5 e	R6

sao hidrogénio, p.f. 149°C.

	3 1 2 4 5 6 R é cloro, R é n-propilo, R , R , R e R são hidro-
génio, p.	f. 93°C.
	R3 é cloro, R1 é t-butilo, R2, R4, R5 e R6 são	hidrogé-
nio, p.f.	105°C.
	3 1 2 4 R é cloro, R é N-metilmorfolinilo, R , R\	R5 e R6
sao hidrogénio, p.f. 161°C.
	3 1 2 4 5 R é cloro, R é 2-metilaminoetilo, R , R , R	e R são
hidrogéni	o, p.f. 90°C.
	R3 é cloro, R1 é ciclopentilmetilo, R2, R4, R5	e R6 são

hidrogénio, p.f. 125°C.

R3 é cloro,	R1	é	2-tienilo,	R2,	R4,	R5	e R6	são	hidro-
génio, p.f. 175°C.
3 R e cloro,	R1	é	furfurilo,	R2,	R4,	R5	e R6	são	hidro-

génio, p.f. 164°C.

-121-

R³ é cloro, R¹ é 4-piridil-N-oxido-metilo, R² , R⁴ , R⁵ e £

R são hidrogénio, p.f. 175-176°C. (recristalização a partir de

MeOH).

R³ é cloro, R¹ é dimetilaminoetilo, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio, p.f. 90°C.

R3 é flúor, R1	é	4-piridiIrnetilo,	R2, R4, R5 e R6	sao
hidrogénio, p.f. 158°C.
R3 é flúor, R1	é	3-piridilmetilo,	R2, R4, R5 e R6	são

hidrogénio, p.f. 151°C.

R³ é flúor,

R¹

4 5 etilo, R , R , R³ r6 sao hidrogénio,

p.f. 117-118°C.

R3 é flúor, R1 nio, p.f. 130-131°C.	2 4 é benzilo, R , R ,	R5 e R6	sao	hidrogé-
3 , ι R e nitro, R hidrogénio, p.f. 172°C.	é 4-piridilmetilo,	R2, R4	, R5	e R6	são
3 , ι R e nitro, R hidrogénio, p.f. 190°C.	é 3-piridilinetilo,	R2, R4	, R5	e R6	são
3 , i R e nitro, R hidrogénio, p.f. 175°C.	é 3-tienilmetilo,	R2, R4,	R5	e R6	são
3 , ι R e nitro, R	2 4 é fenilo, R , R ,	R5 e R6	são	hidrogé-

nio, p.f. 167-168°C.

-122-

R e nitro,

R¹

4 5 6 fenilo, R , R , R e R são hidrogénio, p.f. 167-168°C.

X...

R³ é nitro, p.f. 138-139°C.

R e nitro,

302-304°C.

1	2	„4
R	e etilo, R ,	R	, R
1	2 „4 _5		6
R ,	, R , R , R	e	R

e R sao hidrogénio, sao hidrogénio, p.f.

	3 1 · 2 4 R é nitro, R é ciclopentílmetilo, R , R , hidrogénio, p.f. 88°C.	R5	e R6	sao
	3 1 2 4 R é nitro, R é dimetilaminoetilo, R , R , hidrogénio, p.f. 108°C.	R5	e R6	são
	3 1 R é nitro, R é 2-tetrahidrofuranilmetilo, β e R são hidrogénio, p.f. 109°C.	R2,	R4,	R5
. t	3 1 R e nitro, R é 3-tetrahidrofuranilmetilo, e R6 são hidrogénio, p.f. 76°C.	R2,	R4,	R5
	3 1 2 4 R é nitro, R é ciclopropilraetilo, R , R ,	R5	e R6	são

hidrogénio, p.f. 101°C.

R³ é nitro, R¹ é 4-piridil-N-óxido-metilo, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio, p.f. 208°C.

R³ é nitro, R¹ é 2-propilo, R², R⁴, R⁵ e R⁶ sao hidrogénio, p.f. 126°C.

-123-

	3 1 R é nitro, R é 1,2-metilenodioxibenzeno-5-metilo, 4 5 6 R , R e R sao hidrogénio, p.f. 199°C.	R2,
	R3 é nitro, R1 é 2-bromoetilo, R2, R4 , R5 e R6 hidrogénio, p.f. 163°C.	são
	R3 é nitro, R1 é 2-fluoroetilo, R2, R4 , R5 e R6 hidrogénio, p.f. 167°C.	são
u	R3 é nitro, R1 é 2-cloroetilo, R2, R4, R5 e.R6 hidrogénio, p.f. 166°C.	são
	R é nitro, R é 3-metilciclobutil-3-metilo, Rz, R4 e R° são hidrogénio, p.f. 159°C.	, R5
	R3 é nitro, R1 é 2-cianoetilo, R2, R4, R5 e R6 hidrogénio, p.f. 145°C.	são
	R3 é nitro, R1 é 3-metil-3-butenilo, R2, R4, R5 e são hidrogénio, p.f. 97°C.	R6
	R3 é nitro, R1 é metiltioetilo, R2, R4, R5 e R6 hidrogénio, p.f. 196°C.	são
	R3 é nitro, R1 é 3-metil-2-butenilo, R2, R4, R5 e são hidrogénio, p.f. 119°C.	R6
	R3 é nitro, R1 é metoxietilo, R2, R4, R^ e R6 hidrogénio, p.f. 135°C.	são
	3 1 2 4 5 6 R é nitro, R é metiltiopropilo, R , R , R e R hidrogénio, p.f. 71°C.	são

-1243 , i

R e nitro, R hidrogénio, p.f. 168°C.

é 3,4-diclorofenilo, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são

R³ é nitro, R¹ hidrogénio, p.f. 155°C.

4 é 2-hidroxietilo, R , R , R^ e Ρθ são

R³ é nitro, génio, p.f. 173°C.

R¹

2-tienilo, R², R⁴, R⁵ e r6 sao hidro3 _

R e nitro, nio, p.f. 141°C.

R¹ benzilo, R² , R⁴ , R⁵ e

R⁶ sao hidrogéR³ é sao hidrogénio, nitro,

p.f.

R¹

149°C.

1-pirrolidiniletilo,

R², R⁴, R⁵ e R⁶

R³ é nitro, génio, p.f. 159°C.

R¹ é furfurilo, R², R⁴, R⁵ e R são hidro3 R e nitro, hidrogénio, p.f. 116°C.

· 2 R é 2-acetoxietilo, R ,

R⁴,

R⁵ e R⁶ sao

	R3 é trifluorometilo, R1	é	2 cianoetilo, R ,	R4 /	R5 e R6
	são hidrogénio, p.f. 133°C.
	3 _ 1 R e trifluorometilo, R hidrogénio, p.f. 116°C.	é	etilo, R2, R4,	R5	e R6 são
	3 _ . i R e trifluoroetilo, R R6 são hidrogénio, p.f. 142°C.	é 3	-piridilmetilo,	R2,	4 5 R , R e
	3 1 R e trifluorometilo, R hidrogénio, p.f. 137°C.	é	benzilo, R2, R4	, R5	e R^ são

-125-

R³ é trifluorometilo, R¹ é n-butilo, R², R⁴ , R^ e R^ô são hidrogénio, p.f. 103°C.

R³ é ciano, R¹ é benzilo, R², R⁴, R^ e R^ sao hidrogénio, p.f. 158 °C.

R³ é metilo, R¹ é benzilo, R², R⁴, R~> e R^ são hidrogénio, p.f. 88°C.

	R3	é metoxicarbonilo, R1	é benzilo, R2, R4, R5 e R6 são
hidrogénio, p	'.f. 128-	130°C.
	R1	2 3 e benzilo, R , R ,	R4	, R	5 e R6	são	hidrogénio, p.f.
169-170°C	•
	R1	é 4-piridilmetilo,	R2	, R	3, R4,	R5 e	; R6 são hidrogé-
nio, p.f.	175	-176°C.
	R1,	R3, R2,	R4, R° e	R6	são	hidrogénio	, p.f. 230-231°C.
	R1	é etilo,	3 2 R , R ,	R4,	R5	e R6	são	hidrogénio, p.f.
114-115°C	; e
Fórmula I	, em	que X é	carbono,	Y é	azoto, e	Z é	oxigénio.
	R1	é fenilo	, R2, R3,	R4,	R	5 T>6 e R	são	hidrogénio, p.f.
221-222°C	•
	R1,	2 3 R , R ,	R4, R5 e	R6	são	hidrogénio	, p.f. 232—233°C.
	R1	é etilo,	R2, R3,	R4 ,	R5	e R6	sao	hidrogénio, p.f.

164—165°C

-126-

210-211°C.

nio, p.f.

( ·.;

Fórmula I, / nio, p.f.

W nio, p.f.

p.f. 932°C hidrogénio

p.f. 104°C

162°C.

hidrogénio génio, p.f

R¹ é benzilo, R², R³ , R⁴ , R° e R⁶ sao hidrogénio, p.f.

R¹ é 4-piridilmetilo, R², R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogé230-131°C.

em que X é carbono, Y é carbono, e Z é oxigénio.

R³ é cloro, R¹ é n-butilo, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogé100°C.

R¹ é n-butilo, R¹ é etilo, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogé105°C.

2 3 4 5 6

R é n-pentilo, R , R , R , R e R são hidrogénio,

R³ é cloro, R¹ é 4-piridilmetilo, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são , p.f. 131°C.

R³ é cloro, R¹ é etilo, R², R⁴, R³ e R^ são hidrogénio,

R¹ é metilo, R², R³, R⁴, R^ e R^ são hidrogénio, p.f.

R³ é cloro, R¹ é ciclopentilo, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são , p.f. 139°C.

R³ é cloro, R¹ é 2-propilo, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são hidro. 85°C.

-127R¹ é n-propilo, R², R³, R⁴, R⁵ e

p.f. 104°C.

R⁶ sao hidrogénio, _ .1

R e trifluorometilo, R e metilo, hidrogénio, p.f. 136°C.

R², R⁴, R⁵ e R⁶ são

p.f.

nío, nio,

R e nitro,

161°C.

R e nitro,

p.f. 150°C; e

R e cloro,

p.f. 123°C.

R³ é cloro, são hidrogénio, p.f.

R¹

R¹

R¹

R¹

4 5 etilo, R , R

R⁶ são hidrogénio, benzilo, R hexilo, R

R⁴

R⁴

R⁵

R⁵ é N-metilmorfolinilo,

157°C.

e R⁶ e R⁶

R²,

R³ é trifluorometilo, R², R³, R⁴, R⁵ e nio, p.f. 54 °C.

R⁶ sao sao

R⁴ / sao hidrogéhidrogéR⁵ e R⁶ hidrogé3 , i .

R e cloro, R é N-metilpiperidinilo, são hidrogénio, p.f. 143°C.

R²,

R⁵ e R⁶

p.f.

nio,

R¹

128°C.

R³ é 2-propilo,

R⁵ e R⁶ sao hidrogénio, é cloro, R¹ é

p.f. 105°C.

1

R e cloro, R é

p.f. 137°C.

t-butilo, R³ benzilo, R , , R⁴, R⁵ e R⁶ sao hidrogée R⁶ são hidrogé-128R¹, R², R³ , R⁴ , R⁵ e R⁶ sao hidrogénio, p.f. 227-228°C.

R¹ é benzilo, R², R³, R⁴, R^ e R⁶ são hidrogénio, p.f. 175-176°C.

R¹ é etilo, R², R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio, p.f. 120-121°C; e

R¹ é 4-piridinilmetilo, R², R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio, p.f. 201-203°C.

Formulai, em aue X é azoto, Y é carbono, e Z é enxofre

R³ é cloro, R¹ é benzilo, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio, p.f. 132°C.

EXEMPLO 38

Preparação de 6 - (4-piridi1-N-óxido-meti1)-8-(3-01orofenil)piridor2,3-dlpiridazin-5-ona

38A. Fórmula I, em aue X é azoto, Y é carbono, Z é oxigénio, R¹ é 4-piridil-N-óxido-metilo, R³ é cloro e R², R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio.

A uma suspensão de 8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona (0,50 g, 1,94 mmoles), 4-piridilcarbinol N-óxido (0,27 g, 2,13 mmoles), trifenilfosfina (0,76 g, 2,9 mmoles) em tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionado diisopropilazodicarboxilato (0,57 g, 2,9 mmoles) gota a gota. A suspensão foi agitada sob azoto durante 18 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o produto foi purificado por cromatografia, eluído com acetato de etilo a 100% e metanol a 10% / acetato de etilo para

-129produzir 0,382 g de 6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona (54%), p.f. 99°C.

38B. Preparação de Outros Compostos de Fórmula I.

Seguindo os processos do exemplo 38A e substituindo a

8-(3-clorofenil)pirido(2,3-d]piridazin-5-ona com os seguintes:

8-(3-metoxifenil)-pirido-(2,3-d]piridazin-5-ona;

,<í >_; 8- (4-metoxifenil) -pirido- [2,3-d]piridazin-5-ona ;

8- (4-metilf enil) -pirido- [ 2 , 3-d] piridazin-5-ona ;

8-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitrofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitro-4-clorofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitro-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-metoxicarbonilfeni1)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-carbamoilfenil)-pirido-(2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-N,N-dimetilarbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; e

8-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

w são obtidos os seguintes compostos:

6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(3-metoxifenil)pirido[2,3-d]piridaz in-5-ona , 6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(4-metoxifenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(4-mrtilfenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(3-bromofenil)pirido[2,3-d]piridaz in-5-ona , 6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona.

-130-

6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(3-nitro-4-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(3-nitro-4-metiIfenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(3-metoxicarbonilfenil)pirido[2,3— d]piridazin-5-ona, 6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(4-metoxicarboni 1 fenil) pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, 6-(4-piridi1-N-óxido-metil)-8-(3-metoxicarboni1-4-metilfenil)pirido[2,3-d]piridazin-5

-ona,

6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(4-carboxifenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(4-carbaraoilfenil)pirido[2,3-d]piridaz in- 5 -ona , 6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(4-N,N-dimetilcarbamoilfenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(3,4-metilenodioxifenil)pirido[ 2, 3-d]piridazin-5-ona.

EXEMPLO 39

Preparação de 6 - (4-piridil-N-óxido-metil)-8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona

39A. Fórmula I, em aue X é azoto, Y é carbono, Z ê oxigénio, R¹ é

2 4 5 6

4-piridil-N-óxido-metilo, R é nitro e R , R , R e R são hidrogénio.

A uma solução de 8-(3-nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona (0,40 g, 1,5 mmoles), 4-piridilcarbinol N-óxido (0,205 g, 1,64 mmoles), trifenilfosfina (0,587 g, 2,24 mmoles) em tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionado diisopropilazodicarboxilato (0,44 ml, 2,24 mmoles) gota a gota. A suspensão foi agitada sob azoto durante 18 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o produto foi purificado por cromatografia, isto é,

-131 eluído com acetato de etilo alOO% e metanol a 10% / acetato de etilo. As fracções foram combinadas, o solvente foi removido produzindo 0,390 g do produto o qual foi recristalizado a partir de metanol para dar 0,237 g de 6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(3-nitrofenil)piridof2,3-d]piridazin-5-ona (42,1%), p.f.208°C.

39B. Preparação de Outros Compostos de Fórmula I

Seguindo os processos do Exemplo 49A e substituindo a 8-(3—nitrofenil)pirido[2,3-d]piridazin—5—ona com os seguintes:

8-(3-metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4—metoxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-bromofenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-clorofeni1)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-nitro-4-clorofeni1)-pirido-[2,3-d]piridaz in-5-ona;

8-(3-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-metoxicarbonilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona ;

8-(4-carboxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-carbamoilfenil)-pirido-(2,3-d]piridazin-5-ona;

8-(4-N,N-dimetilarbamoilfenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona; e

8-(3,4-metilenodioxifenil)-pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona;

são obtidos os seguintes compostos:

6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(3-metoxifenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, 6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(4-metoxifenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(4-metilfenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

-1326-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(3-bromofenil)pirido[2,3-d]piridaz in- 5 -ona, 6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(3-nitro-4-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(3-nitro-4-metilfenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(3-metoxicarbonilfenil)pirido[2,3— d]piridazin-5-ona, 6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(4-metoxicarbonilfenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, 6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(3-metoxicarbonil-4-metilfenil)pirido[2,3-d]piridaz in-5-ona ,

6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(4-carboxifenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(4-carbamoilfenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona, 6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(4-N,N-dimetilcarbamoilfenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona,

6-(4-piridil-N-óxido-metil)-8-(3,4-metilenodioxifenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona.

EXEMPLO 40

Preoaracao alternativa de Fórmula 2, em aue X é azoto e R¹ é n-butilo.

Uma suspensão de anidrido 2,3-piridinildicarboxílico (Fórmula 1) (90 g, 603 mmoles) foi preparada com 400 ml de acetato de etilo. A mistura foi arrefecida para 3°C e foi adicionado n-Butilamina (61 ml, 610 mmoles) temperatura permaneceu abaixo de 25°C.

de arrefecimento foi removido e foi adicionado (51 ml, 700 mmoles) a uma tal proporção que manteve abaixo de 50°C. A mistura foi agitada a uma tal proporção que a Seguindo a adição, o banho cloreto de tionilo a temperatura se durante 1 hora. A

-133-

suspensão resultante foi então arrefecida para 50°C e foi adicionado hidróxido de sódio diluído (240 ml de solução 6M, 1,4 moles)a uma tal proporção que a temperatura permaneceu abaixo de 35°C. As camadas resultantes foram separadas. 0 volume de acetato de etilo foi removido por distilação atmosférica. Foi então adicionado metanol (500 ml) e a distilação continuou até restarem 250 mL da solução. A solução foi deixada arrefecer durante o tempo em que ocorreu a cristalização. Foi então adicionada água (250 mL) e a mistura envelheceu durante 18 horas. 0 produto foi isolado por filtração e lavado duas vezes com 200 ml de uma mistura de água e metanol 1:1 (v:v). Depois de secar foi obtido 115 g do produto (Fórmula 2).

Preparação de Fórmula 4, em oue X é azoto, R¹ é igual a n-butilo, e R² , R³ , R⁴ , R¹, r6 e igual a hidrogénio.

A imida (Fórmula 2) (40,4 g, 198 mmoles) foi dissolvida em tolueno (1 L) e arrefecida para -65°C. Foi adicionado cloreto de fenilmagnésio (100 ml, THF a 2M, 200 mmoles) durante 15 minutos. 0 banho de arrefecimento foi então removido e a mistura foi deixada aquecer para -10°C. A reacção foi temperada pela adição de 25 ml de solução de cloreto de amónio saturada. A solução á temperatura ambiente foi diluída com 500 ml de acetato de etilo e 500 ml de água. As camadas foram separadas. A remoção da maior parte do solvente orgânico foi concluída pela distilação atmosférica. Quando o volume restante chega a 150 ml a mistura foi arrefecida abaixo de 80 C e foi adicionado 1 L de hexanos. A massa cristalina resultante foi filtrada e seca para dar 50,6 g do produto (Fórmula 4).

-134-

Preparação da Fórmula 4, em que X é azoto, R¹ é igual a n-butilo, R³ é igual a nitro, e R² , R⁴ , R⁵, R^ são iguais a hidrogénio.

produto a partir da adição Grignard (47,15 g, 167 mmoles) foi misturado com 250 mL de ácido sulfúrico concentrado (96%). A mistura resultante foi colocada num banho de arrefecimento. Foi adicionado ácido nítrico (70%, 12 mL,, 189 mmoles) a uma tal proporção que a temperatura permanece abaixo de 45°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos em gelo (500 g) e diluída com 1 L de água. A mistura foi extraída duas vezes com 700 mL de acetato de etilo. 0 solvente orgânico foi removido e o produto da foi reacção utilizado directamente na próxima reacção.

Preparaçao da Formula 5, em que X e azoto, R é igual a nitro, e R² , R⁴ , R⁵, R⁶ é igual a hidrogénio.

O material em bruto da reacção anterior foi misturado com 500 mL de água e foi adicionado 250 mL de ácido clorídrico concentrado. A msitura foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. Depois do arrefecimentoa mistura foi diluída com 500 mL de água e o sólido foi removido por filtração. Depois da lavagem do sólido com água (500 mL) e metanol (200 mL) o material foi seco para dar 39,85 g do produto.

Preparação da Formula 6, em gue X é azoto, R é igual a nitro, e R², R⁴, R⁵, r6 são iguais a hidrogénio.

material da reacção anterior (38,65 g, 142 mmoles) foi misturado com 800 mL de metanol. A esta mistura heterogénea foi adicionado 35 mL de hidrazina anidra. A soluçõa resultante foi então aquecida sob refluxo durante 5 horas. Depois de 17 horas de envelhecimento à temperatura ambiente o produto foi

-135isolado por filtração. A lavagem da massa cristalina duas vezes com metanol (250 mL) e a secagem produziu 25,6 g do produto.

Preparação da Fórmula 8, em gue X é azoto, R é igual a nitro, e R² , R⁴ , R⁵, R⁶, R⁷ , R⁸ , R⁹ , R¹⁰ são iguais a hidrogénio.

V '

O material da reacção anterior (5,12 g, 19,1 mmoles), hidreto de sódio (50% em óleo, 1 g, 20,1 mmoles) foram misturados em 100 mL de l-metil-2-pirrolidona e a mistura foi aquecida a ç- 65°C. Num funil de separação, foram misturados cloreto hidroVN cloreto 4-picolil (o sal HC1 de Fórmula 7, em que R , R , R , R são iguais a hidrogénio; 4,5 g, 27,4 mmoles), 20 mL de carbonato de potássio saturado e 75 mL de Tolueno. Depois da separação, a solução de tolueno foi adicionada à mistura de reacção gota a gota durante um período de 1 hora. A mistura de reacção foi diluída com água (250 mL) e extraída 2 vezes com acetato de etilo (200 mL). Depois da cocentração das fracções orgânicas, foram adicionados metanol e hexanos (75 mL cada) e a mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 17 horas. 0 material foi filtrado e seco para produzir 5,2 g do produto.

Preparacao da Fórmula 9, em gue X é azoto, R é igual a nitro, e R², R⁴, R^ , R⁸ , R⁷ , R⁸, R⁹ , R^⁰ são iguais a hidrogénio.

material da reacção anterior (4,2 g, 11,5 mmoles) foi dissolvido em 100 mL de cloreto de metilenó. A esta solução foi adicionado ácido m-cloroperoxibenzóico (85%), 4,2 g, 20,7 mmoles) A solução foi agitada durante 17 horas. Depois da divisão entre cloreto de metilenó e carbonato de potássio a camada orgânica foi directamente cromatorafada utilizando gel de silica. 0 produto foi eluído com 20% metanol em acetato de etilo. A recristalização do material sólido obtido depois da remoção do solvente a partir de metanol (200 mL) deu depois da filtração 3,2 g do produto.

-136EXEMPLO 41

Preparação da Fórmula 4, em que X é azoto, R¹ é igual a n~butilo, R³ ê igual a cloro e R² , R⁴ , R⁵ , R⁶ são iguais a hidrogénio, (<”···. A imida (Fórmula 2) (20 g, 98 mmoles) foi dissolvida em tolueno (500 mL) e arrefecida para -65°C. A esta mistura foi adicionado brometo 3-clorofenilmagnésio (preparado por aquecimento sob refluxo 2,5 g metal magnésio, 20 g de 3-clorobromobenzeno e 100 mL de tetrahidrofurano durante 1 hora) a uma tal proporção que a temperatura da reacção permaneceu abaixo de 40°C. Depois da adição estar completa, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi deixada aquecer até 0°C. A mistura de reacção foi temperada com cloreto de amónio aquoso (25 mL) diluído com acetato de etilo (250 mL) e água (250 mL). Depois da separação das 2 camadas resultantes, a fracção orgânica foi seca com sulfato de sódio (50 g). A filtração, seguida da remoção do solvente deu um óleo que foi utilizado directamente na reacção seguinte.

Preparação da Fórmula 5, em que X é azoto, R¹ ê igual a n-butilo, R³ é igual a cloro e R², R⁴, R⁵, R⁶ são iguais a hidrogénio.

Ao material em bruto da reacção anterior foi adicionado 500 mL de água, 250 mL de ácido clorídrico concentrado e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. A solução foi então filtrada, arrefecida e tornada básica com hidróxido de sódio. Uma extracção de acetato de etilo removeu material de partida não hidrolizado e o pH da fracção aquosa resultante foi ajustado para pH 2 com ácido clorídrico. A extracção da fracção aquosa resultante duas vezes com acetato de etilo (250 mL) e remoção de solvente deu 16 g do produto, o qual foi utilizado directamente na próxima reacção.

-137Preparaçao da Fórmula 6, em que X é azoto, R é igual a n-butilo, 3 2 4 5 6..

R é igual a cloro e R , R , R , R são iguais a hidrogénio.

material da reacção anterior foi misturado com 100 mL de metanol. A esta mistura foi adicionado 20 mL de hidrazina .··-' anidra . A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas ao mesmo tempo que foram adicionados 100 mL de metanol e 200 mL de xileno. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 17 horas adicionais. Xilenos adicionais (200 mL) foram adicionados e 200 mL do solvente foi distilado. A isolação do produto foi concluída por arrefecimento da mistura de reacção e filtração. A lavagem da massa cristalina resultante com tolueno (200 mL) e secagem deu

14,2 g do produto.

Preparação da Fórmula 6, em que X é azoto, R¹ é igual a n-butilo, R³ é igual a cloro e R² , R⁴ , R⁵, R⁶ são iguais a hidrogénio.

O material da reacção anterior (14,2 g, 55 mmoles) e hidreto de sódio (50% em óleo, 2,7 g, 55 mmoles) foram misturados em 150 mL de l-metil-2-porrolidona e a mistura foi aquecida a 55°C. Num funil de separação foram misturados cloreto hidro7 8 9 10 cloreto 4-picolil (o sal HC1 de fórmula 7, em que R , R , R , R são iguais a hidrogénio; 11 g, 67 mmoles), 50 mL de carbonato de potássio saturado e 150 mL de tolueno. Depois da separação da solução de tolueno foi adicionado à mistura de reacção gota a gota durante um período de 30 minutos. A mistura foi aquecida a 60°C durante 30 minutos adicionais, arrefecida até à temperatura ambiente e deitada em 300 mL de água. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etilo (500 mL). Depois da secagem da fracção orgânica com sulfato de sódio (50 g), a filtração e remoção do solvente o produto em bruto foi cristalizado a partir de acetato de isopropilo (300 mL). O material foi filtrado e seco para produzir 10,5 g do produto. Foi obtido 4,6 g adicionais do

-138produto como uma segunda colheita por concentração dos filtrados e a filtração da massa cristalina resultante.

Preparação da Fórmula 8, em que X é azoto, R¹ é igual a n-butilo, R³ é igual a cloro e R² , R⁴, R⁵ , R⁶ são iguais a hidrogénio.

produto da reacção anterior (6 misturado com ácido m-cloroperoxibenzóico mmoles) em cloreto de metileno (50 mL) . A g, 17,2 mmoles) foi (85%, 4,5 g, 22,1 mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado carbonato de sódio saturado (25 mL) as camadas resultantes foram separadas e a fracção de cloreto de metileno secou com sulfato de sódio (25 g). Depois da filtração, o solvente foi removido e o sólido resultanye cristalizou a partir de metanol (20 ml). A filtraçao e secagem produziu 3,8 g do produto.

EXEMPLO 42

Preoaracao de 8-(^,3-clorofenil)-6-benzilpiridor2 ,3-d1piridazin-5-tiona.

Conversão de um piridoΓ2,3-d1piridazin-5-ona de Fórmula I, em que 3 2 4 5 6

X é azoto, R é cloro, e R , R , R , R são hidrogénio, no correspondente Piridor2 , 3-d1piridazin-5-tiona de Fórmula I, em gue X é azoto, Y é carbono e Z é enxofre.

A uma solução de 8-(3-clorofenil)-6-benzilpirido[2,3-d]piridazin-5-ona (0,96 g, 2,76 mmoles) em tolueno (100 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto foi adicionado 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfeto sólido (Reagente de Lawesson) (0,67 g, 1,66 mmoles). A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 18 horas, e depois foi arrefecida e foi concentrada. A cromatografia em gel de silica

-139utilizando acetato de etilo/hexano (1:4) deu 0,233 g do produto (23,2%), p.f. 132°C.

EXEMPLO 43

-r2,3-dloiridazin-5-tiona.
Fórmula I, em aue X é azoto, Y é carbono, Z é	oxigénio, R1 é
3 2 4 5 6-metoxi-3-pirídilmeti1, R é cloro, e R , R , R ,	, R6 são hidro-

génio.

A uma suspensão de 8-(3-clorofenil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona (0,515 g, 2,0 mmoles) 6-metoxi-3-hidroximetil piridina (0,306g, 2,2 mmoles) e trifenilfosfina (0,792 g, 3,0 mmoles) em THF (50 mL) foi adicionado diisopropil- azodicarboxilato (0,6 mL, 3,0 mmoles). A mistura de reacção foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o produto foi purificado por cromatografia (acetato de etilo/hexano 2:3) e foi cristalizado a partir de metanol para produzir 0,588 g de 8—(3— -clorofenil)-6-(6-metoxi-3-piridilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona, p.f. 145°.

EXEMPLO 44

Preparacao de 8-(3-clorofenil)-6-(3-piridon-6-ilmetil)pirido-Γ 2,3-d1 piridazin-5-ona.

Fórmula I, em gue X é azoto, Y é carbono, Z é oxigénio, R¹ é 3-piridon-6-ilmetil, R³ é cloro, e R² , R⁴ , R⁵, R⁶ são hidrogénio.

uma suspensão de

-1408- (3-clorof enil) -6-(6-metoxi-3-piridilmetil) pirido[2,3-d]piridazin-5-ona (0,566 g, 1,5 mmoles) em acetonitrilo foi adicionado iodeto de sódio sólido (0,224 g). A suspensão foi agitada durante 30 minutos ã temperatura ambiente, e então foi adicionado cloreto de trimetilsililo (0,19 mL, 1,5 mmoles). A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 18 horas, depois foi deixada arrefecer. Foi adicionada água (50 mL). A solução foi extraída com acetato de etilo, lavada com de tiossulfato de sódio a 10% e salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia com metanol a 10%/acetato de etilo produziu 0,317 g de 8-(3-clorofenil)-6-(3-piridon-6-ilmetil)pirido-[2,3-d]piridazin-5-ona, p.f. 233°.

EXEMPLO 45

Preparação de 8-(3-clorofenil)-6-(l-metil-3-piridon-6-ilmetil) pirido-r2,3-dlpiridazin-5-ona .

Fórmula I, em que X é azoto, Y é carbono, Z é oxigénio, R^3, é l-metil-3-PÍridon-e-ilmetil·, R³ é cloro, e R² , R⁴ , R^, R^ são hidrogénio.

A uma suspensão de 8-(3-clorofenil)-6-(3-piridon-6-ilmetil)pirido[2,3-d]piridazin-5-ona (0,35 g, 0,96 mmoles) em DMF (15 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,16 g, 1,15 mmoles). A suspensão foi agitada durante 1 hora sob azoto, depois foi lentamente adicionado iodeto de metilo (0,12 mL) por meio de uma seringa. A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 18 horas, depois foi deixada arrefecer. Foi adicionado HC1 a IN (35 mL), o material sólido foi recolhido, seco e cromatografado com acetato de etilo e depois 5% metanol/acetato de etilo para dar 0,055 g de 8-(3-clorofenil)-6-(l-metil-3-piridon-6-ilmetil)pirido-[2,3-d)piridazin-5-ona, p.f. 171°.

-141-

EXEMPLO 46

Determinação da Potência e Selectividade dos inibidores para PDE IV <·' Preparação de Fosfodiesterase das Plaquetas Humanas (PDE III)

A alta-afinidade de plaquetas cAMP PDE (PDE III) foi obtida a partir de sangue humano de acordo com processos anteriormente descritos em Mol. Pharmacol. 20:302-309, Alvarez, R. Taylor, A. Fazarri, J.J., and Jacobs, J.R. (1981).

sangue foi recolhido em tubos despejados contendo

EDTA (7,7 mM, concentração final). PRP foi obtido centrifugando o sangue em tubos de policarbonato a 200 x g durante 15 minutos a 4°C. Uma pílula de plaquetas foi ressuspensa num volume de tampão A (0,137 M NaCl, 12,3 mM Tris-HCl tampão, pH 7,7, contendo 1 mM MgCl. A suspensão de plaqueta lisada hipotonicamente foi centrifugada a 48,000 x g durante 15 minutos e o supernadante foi salvo. As pílulas foram congeladas em gelo seco e rapidamente descongeladas para 22°C. O supernadante foi combinado com a fracção de pílula e a suspensão resultante foi centrifugada a 48,000 x g durante 30 minutos. A fracção supernadante foi armazes nada em 0,5 ml alíquotas a -20°C e utilizada como PDE solúvel. A actividade da enzima foi ajustada a 10-20% hidrólise depois de 10 minutos de incubação pela diluição com lOmM tampão Tris-HCl frio, pH 7,7.

Preparação de Fosfodiesterase de Linfócitos Humanos (PDE IV)

A linha de células B Humanas (43D) foi cultivada a 37°C em 7% CO_ em RPMI 1640 com L-glutamina e 10% Nu-Soro. Anterior8 mente ao ensaio foram centrifugadas ~l,5x!0 células a 1000 rpm

-142durante 10 minutos numa centrifugadora clínica de mesa. A pílula resultante foi suspensa em 2-3 ml de 45 mM tampão Tris-HCl, pH

7,4. A suspensão foi homogeneizada e centrifugada a 12,000 x g 4°C durante 10 minutos. 0 supernadante foi diluído para 28 ml com tampão Tris-HCl e utilizado directamente no ensaio ou armazenado a -20°C. A concentração final de DMSO no meio de incubação PDE foi 1%. Foi incluída nitraquazona em cada ensaio (10 e 100 μΜ como referência standard.

Ensaio Fosfodiesterase cAMP Plaquetas Humanas meio de incubação fosfodiesterase continha 10 mM tampão Tris-HCl, pH 7,7, 10 mM MgSC>₄, 0,1-ΙμΜ [³H]-AMP (0,2 μθΐ) num volume total de 1,0 ml. Seguindo a adição da enzima, os conteúdos foram misturados e incubados durante 10 minutos a 30°C. A reacção foi acabada imergindo os tubos num banho de água a ferver durante 90 segundos. Depois os tubos foram arrefecidos num banho de água gelada, 0,1 ml (100 μg) de 5'-nucleotidase a partir de veneno de cobra (Crotalus atrox, Sigma V-7000) foi adicionado em cada tubo.·Os conteúdos foram misturados e incubados durante 30 minutos a 30°C. A reacção nucleotidase terminou imergindo os tubos num banho de água a ferver durante 60 segundos. Adenosina rotulada foi isolada a partir de colunas de alumínio de acordo com os métodos descritos em Anal. Biochem. , 52:505-516 (1973), Filburn. C.R., and Karn, J.. Foram execitados ensaios em triplicado. A hidrólise de cAMP abrangeu desde 10-20%. Os compostos em teste foram dissolvidos em DMSO. A concentração final de DMSO no ensaio fosfodiesterase foi de 1% quando testado com compostos até 0,1 mM. Quando testado a lmM a concentração DMSO foi de 10% e esta actividade foi comparada ao controle de actividade PDE na presença de 10% DMSO.

-143-

Ensaio de Fosfodiesterase cAMP Linfócitos Humanos meio de incubação fosfodiesterase comtinha 40 mM tampão Tris-HCl, pH 7,7, 0,1 mM MgSO , 3,75 mM mercaptoetanol, e ⁴

Ο,Ι-Ι,Ο μΜ [ H] cAMP (0,2 mCi) num volume total de 1,0 ml, A reacção foi executada e processada de acordo com o processo utilizado (anterior) para pplaquetas PDE humanas. A concentração final de DMSO foi de 1%.

Os compostos do presente invento mostram potência e

selectividade	como inibidores	de PDE	IV	quando	testados por	este
método.
Inibição	de Linfócito PDE IV	Humano
Composto	I	IC50:	0,005	μΜ
Composto	II	IC50:	0,014	μΜ
Composto	I é	o composto de	Fórmula	I	em que	X é	azoto e	Y é
carbono,	R1 é	4-piridilmetilo	, R3 é	2 nitro, R ,	R4,	R^ e Rr6	são

hidrogénio, nomeadamente

6-(4-piridilmet.il)-8-(3-nitrofenil)-piridoΓ 2,3-dlpiridazin-5-ona.

Composto II é o compostyo de Fórmula I em que X é azoto e Y é carbono, R¹ é 4-piridilmetilo, R³ é cloro, R², R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogénio, nomeadamente 6- (4-oiridilmetil)-8-(3-nitrofenil)

-piridoΓ2,3-d1piridazin-5-ona.

r

EXEMPLO 47

Determinação de Actividade Imunossupressora Utilizando o Ensaio de formação de célula de Placa Hemolítica processo é uma modificação de The agar plaque technique for recognizing antibody producing cells, um processo inicialmente descrito por Jerne, et al. [Cellbound Antibodies, Amos and Kaprowski editors (Wistar Institute Press, Philadelphia, 1963), p.109].

Grupos de 5-6 ratos fêmemas C3H adultos foram sensig bilizados com 1,25 x 10 células de sangue vermelho de carneiro (SRBC) e simultâneamente tratados com uma forma de dosagem oral do material em teste num veículo aquoso. Quatro dias depois da inoculação SRBC, os baços são dispersos em copos nomogenizadores. O número de células nucleares (WBC) é deterninado e a suspensão de células de baço é misturada com SRBC, complemento de porquinho da índia e solução de agar a concentração 0,5%. Os alíquotas da mistura anterior (0,1 ml) são deitados gota a gota em quatro quadrantes separados de um prato Petri e são cobertos com tampas de cobertura. Depois de duas horas de incubação a 37°C, as áreas de hemólise à volta da placa de formação de células (PFC) são contadas com uma dissecação microscópicas. Totais WBC/baço, PFC/baço e PFC/10⁶ WBC (PPM) são calculadas para cada baço de rato. Os meios geométricos de cada grupo de tratamento é então comparado com o grupo de controlo tratado com o veículo.

Os compostos do presente invento mostra actividade imunossupressiva quando testado por este método.

-145-

Actividade Inunossupressora de Compostos I e II

Imunidade PFC

AAE

Composto I

Composto II mg/Kg mg/Kg

0,003 mg/Kg

0,009 mg/Kg

EXEMPLO 48

P . Determinação de Actividade Imunossuoressora Utilizando Respostas de Linfócitos de Sangue Periférico Humanos a Mitogénio

Este processo é uma modificação de um processo inicialmente descrito por Greeves, et al. [Activation of Human T and B Lynphocites by polyclonal mitogens, Nature, 248, 698-701 (1974].

Células mononucleares humanas (PBL) são separadas do sangue completo heparinizado por centrifugação de gradientes de densidade em Ficoll-Pague (Pharmacia). Depois da lavagem, 5 x 10 células/cavidade são cultivadas em lâminas microtiter com o meio essencial míimo suplementado com 1% de soro humano, gentamicin, bicarbonato de sódio, 2-mercaptoetanol, glutamina, amino ácidos .·- não essenciais, e piruvato de sódio. A nitogen concanavalin A

Vf ...

(sigma) e utilizado a uma concentração de 2^g/ml. Materiais em -4 e 10-10 teste a concentrações entre 10 M, pela adição à cultura ao tempo 0. As culturas são estabelecidas em guadruplicados e incubados a 37°C numa atmosfera humidificada com 5% CO durante • · 3 horas. Uma pulsaçao de 1,0 gCi/cavidade de H-timidina é adicionada durante as últimas 4 horas. As células são recolhidas em filtros de fibra de vidro com uma segadora automática e a radioactividade é medida por processos de cintilação standard. A concentração 50% inibidora (IC₅₀) para estimulação mitogénica é

-146determinada graficamente. Os compostos do presente invento mostra a actividade imunossupressora quando testsda por este método.

EFEITO DOS COMPOSTOS EM RESPOSTA MITOGÉNICA DE PBL HUMANO PARA

CONCANAVALIN NUMA ESTIMULAÇÃO

Concentração	% Suoressao
	Composto I	Composto II
100 μΜ	100	100
10 μΜ	85	87
1 μΜ	80	83
0,1 μΜ	83	74

A % de supressão representa a contagem de cavidades teste menos o antecedente (cavidades sem concanavalina A) dividida pela contagem de cavidades de controlo (cavidades sem composto) menos o antecedente vezes 100.

EXEMPLO 49

Determinação de Actividade Anti-inflamatória Utilizando Ácido Araquidónico-Edema do Ouvido Induzido no Rato

Este processo é uma modificação de um processo descrito por Young et al., J. Invest. Derm,, 82:367-371 (1984).

Ratos fêmeas Charles River ICR 23-27 gramas são administrados 0,2 ml do material em teste. Os ratos são seguidamente desafiados com 20μ1 de ácido araquidónico aplicado tõpicamento no ouvido. Uma hora depois do desafio, o peso de um disco de 8 mm é determinado. O aumento médio do peso do auricular é calculado. Os materiais com actividade anti-inflamatória inibem o crescimento

do peso do auricular. Os compostos do presente actividade anti-inflamatória quando testados por invento mostram este método.

EXEMPLO 50

Formulação da cápsula

Este exemplo farmacêutica ilustra a preparação de representativa contendo um composto uma formulação activo de

Fórmula I.

Ingredientes

Composto activo lactose, spray-seco estereato de magnésio

Quantidade (mg/cápsula)

Os ingredientes anteriores são dos numa cápsula de gelatina dura.

EXEMPLO 51

200

148 misturados e introduziEste exemplo ilustra a preparação de uma farmacêutica representativa contendo um composto formulação activo de

Fórmula I.

Uma suspensão para administraçao oral é preparada tendo a seguinte composição

-148-

Inoredientes	Quantidade
	composto activo	1,0	g
	ácido fumárico	0,5	g
	cloreto de sódio	2,0	g
1 · ·	paraben metilo	0,1	g
	açúcar granulado	25,5	g
	sorbitol (70% solução)	12,85	g
	Veegum K (Vanderbilt Co.)	1,0	g
	sabores	0,035	ml
u	corantes	0,5	mg
	água destilada	g.s.	para 100 mL

Outros compostos de Fórmula I, tais como os preparados de acordo com os Exemplos 1-45 podem ser utilizados como composto activo na preparação de formulações oralmente administráveis deste exemplo.

EXEMPLO 52

Formulação de comprimido

Este exenplo ilustra a preparação de uma formulação farmacêutica representativa contendo um composto activo de Fórmula I.

Um comprimido para administração oral é preparado tendo a seguinte composição:

-149Inqredientes

Quantidade (mq/comprimido)

	Composto activo	400	mg
	amido de milho	50	mg
	lactose	145	mg
1	estereato de magnésio	5	mg

Os ingredientes anteriores sao bem misturados e prensados em comprimidos com incisões simples.

Outros compostos de Fórmula I, tais como os preparados de acordo com os Exemplos 1-45 podem ser utilizados como composto activo na preparação das formulações de comprimido deste exemplo.

EXEMPLO 53

Formulação de Injecção

Este exemplo ilustra a preparação de uma formulação farmacêutica representetiva contendo um composto activo de Fórmula I.

Uma preparação injectável é preparada tendo a seguinte

composição:
Inqredientes	Ouantidade
Composto Activo água (destilada, estéril)	0,2 g q.s. para 20,0 mL

Outros compostos de Fórmula I, tais como os preparados de acordo com os Exemplos 1-45 podem ser utilizados como composto

-150-

activo na preparação de formulações de injecção administrável deste exemplo.

EXEMPLO 54 (''··· Formulação de supositório

Este exemplo ilustra a preparação de uma formulação farmacêutica representativa contendo um composto activo de /· ' Fórmula I.

Um supositório totalizando 2,5 g é preparados tendo a seguinte composição:

-151Ingredientes

Quantidade

Composto activo

Witepsol H-15

500 mg

q.s. para

2,5 g ( triglicéridos de vegetais saturados de de

Riches-Nelson, Inc., New York, N.Y.).

de acordo to activo

Outros compostos de Fórmula I, com os Exemplos 1-45 podem ser na preparação de formulações exemplo.

ácido gordo;

tais como os um produto preparados utlizados como o composde supositórios deste

Outros compostos de Fórmula I, com os Exemplos 1-45 podem composto activo na preparação das formulações administráveis por injecção deste exemplo.

de acordo tais como os preparados ser utilizados como o

ESPÉCIES:

TOXICOLOGIA ratos

COMPOSTO:

DOSAGEM:

DURAÇÃO DA DOSAGEM:

CONCLUSÃO:

compostos I, II a 25 mg/Kg/dia semanas não ocorrência de mortalidade em qualquer dos níveis de dose testados.

-1520 test Ames (ensaio de mutagenicidade de Salmonela in vitro) foi negativo.

Lisboa, 8 de Outubro de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON. 10-A 3.» 1200 LISBOA

Claims (4)

1. lá. - Composto caracterizado por apresentar a fórmula:

   em que:

   X e Y são azoto ou carbono, contando que pelo menos um seja carbono, e Z é oxigénio ou enxofre;

   R¹ é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, ou \ alquileno inferior heterocíclico;

   R², R³, R⁴ , R^ e R^ são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo inferior, halo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, acilo, haleto de acilo, tiometilo, trifluo. . . rometilo, ciano ou nitro;

   ou um seu sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável.

   - Composto de acordo com a reivindicação 1 caracteser azoto, Y ser carbono e Z ser oxigénio.

   23.

   rizado por X rizado

   33 .
2. 2 por R ,

   - Composto de acordo com a reivindicação 2 caracteR⁴, R⁵ e R⁶ serem hidrogénio e R³ ser halo.

   43 .

   por R¹ heterocíclico.

   rizado

   - Composto de acordo ser alquilo inferior, com a reivindicação 3 arilo, ou alquileno caracteinferior

   53.

   rizado por R¹ pentilmetilo.

   - Composto ser etilo, de acordo

   2-propilo, com a reivindicação ciclopropiImetilo caracteou ciclo63.

   rizado por R¹

   - Composto ser benzilo.

   de acordo com a reivindicação

   4 caractea reivindicação

   4-piridil-N-óxido-metilo, ou 3-tienilmetilo.

   - Composto de acordo com rizado por R¹ ser 4-piridilmetilo,
3. 3-piridiImetilo, 3-piridi-N-óxido-metilo
4. 4 caracte83. - Composto de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por R², R⁴, r5 e R^ serem hidrogénio e R³ ser nitro.

   93. - composto de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por R¹ ser alquilo inferior, arilo, alquileno inferior heterocíclico.

   103. - composto de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por R¹ ser etilo, 2-propilo, ciclopropilmetilo ou ciclopentimetilo.

   -311^. - composto de acordo com terizado por R¹ ser benzilo.

   a reivindicação 9 carac12^a. - Composto de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por R¹ ser 4-piridilmetilo, 4-piridil-N-óxido-metilo, 3-piridilmetilo, 3-piridi-N-óxido-metilo ou 3-tienilmetilo.

   13^a. - Composto de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por R², R³ , R⁴ , R⁵ e R⁶ serem hidrogénio.

   14^a. - Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por X ser carbono, Y ser azoto e Z ser oxigénio.

   15^a . - Coiwosto de acordo com a reivindicação 14 caracterizado por r²,'r⁴, r 5 e R^ serem hidrogé 3 mo e R ser halo. 16^a . - Composto de acordo com a reivindicação 15 caracterizado por R¹ ser ali quilo inferior, arilo, alquileno inferior heterocíclico. 17 ^a . — Composto de acordo com a reivindicação 14

   2 3-15 6 caracterizado por R , R , R’, R e R serem hidrogénio.

   18^a. - Composto de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por X ser carbono, Y ser carbono e Z ser oxigénio.

   19^a . caracterizado ou nitro. por Composto R², R⁴, R de 5 e acordo R serem com a hidrogé reivindicação 18 3 mo e R ser halo 20^a . - Composto de acordo com a reivindicação 19 caracterizado por R¹ ser alquilo inferior, arilo, alquileno

   inferior heterocíclico.

   213. - Composto de acordo com a reivindicação 18 2 3 4 5 6 caracterizado por R , R , R , R e R serem hidrogénio.

   223. - composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por X ser azoto, Y ser carbono e Z ser enxofre.

   233 . caracterizado por Composto R², R⁴, R de 5 e acordo R^ serem com a reivindicação hidrogénio e R³ ser 1 22 talo ou nitro. 243 . - Composto de acordo com a reivindicação 23 caracterizado por R¹ ser alquilo inferior, arilo, alquileno inferior heterocíclico. 253 . — Composto de acordo com a reivindicação 22

   caracterizado por R², R³ , R⁴, R^ e R⁶ serem hidrogénio.

   263. - composto caracterizado por apresentar a fórmula:

   em que:

   X e Y são átomos de azoto ou carbono, contando que pelo menos um seja carbono, e

   2 3 5 6

   R , R , R e R são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo inferior, halo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, acilo, haleto de acilo, tiometilo, trifluorometilo, ciano ou nitro;

   4 . .

   R é hidrogénio, alquilo inferior, iodo, bromo, cloro, carboxi, ésteres, carbamoilo, acilo, haleto de acilo ou nitro; e

   R⁷ é alquilo inferior;

   ou um seu sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável.

   273 . caracterizado por Composto de acordo 3 R ser halo ou nitro. com a reivindicação 26 283 . - Composto de acordo com a reivindicação 26 caracterizado por R², R³, R⁴, R⁵ e R⁶ se rem hid rogénio.

   293. - Composição farmacêutica caracterizada por compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente efectiva de um composto-de fórmula em que:

   X e Y são azoto ou carbono, contando que pelo menos um seja carbono, e Z é oxigénio ou enxofre;

   R¹ é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, ou alquileno inferior heterocíclico;

   R², R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo inferior, halo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, acilo, haleto de acilo, tiometilo, trifluorometilo, ciano ou nitro;

   ou um seu sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável.

   303. - Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente efectiva de um composto dequalquer das reivindicações 1 a 25 em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

   -7313 .

   Utilização de um composto representado pela fórmula:

   em que:

   X e Y são azoto ou carbono, contando que pelo menos um seja carbono, e Z é oxigénio ou enxofre;

   R^3- é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, ou alquileno inferior heterocíclico;

   R², R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são 'independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo inferior, halo, carboxi, alcoxicarboniv. y lo, carbamoilo, acilo, haleto de acilo, tiometilo, trifluorometilo, ciano ou nitro;

   ou um seu sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável, caracterizada por serem empregues na preparação de medicamentos para o tratamento de asma, dores, doenças inflamatórias, rejeição de aloenxertos, rejeição de enxertos versus hospedeiro e doenças autoimunitárias em mamíferos.

   -8323. - Processo para a preparaçao de compostos de fórmula:

   em que:

   X e Y são azoto ou carbono, contando que pelo menos um seja carbono, e Z é oxigénio ou enxofre;

   R¹ é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, ou alquileno inferior heterocíclico;

   R² , R³ , R⁴, R⁵ e R⁶ são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo inferior, halo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, acilo, haleto de acilo, tiometilo, trifluorometilo, ciano ou nitro;

   ou um seu sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender

   a) a reacção de um composto de fórmula (II) em que:

   X e Y são átomos de azoto ou carbono, contando que pelo menos um seja carbono, e

   R , R , R e R são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo inferior, halo, carboxi, alcoxicarboni-

   lo, carbamoilo, acilo, haleto de acilo, tiometilo, trifluorometilo, ciano ou nitro; * - , ···..} 4 ··. R é hidrogénio, alquilo inferior, iodo, bromo, cloro, carboxi, ésteres, carbamoilo, acilo, haleto de acilo,

   tiometilo, trifluorometilo, ciano ou nitro; e

   R⁷ é alquilo inferior, com um composto de fórmula /

   HN = N

   -10em

   b)

   c) que :

   R¹ é hidrogénio, alquilo inferior, alquileno inferior heterocíclico;

   a conversão do composto de fórmula ticamente aceitável de fórmula (I);

   conversão de um sal de um arilo, heteroarilo, ou (I) num seu sal farmaceuou pondente aceitável base livre de ou fórmula (I).

   caracterizado por de um composto de de tiação para enxofre.

   composto de fórmula (I) na corresfarmaceuticamente em outro sal acordo com a reivindicação 32 fase de tratamento

   Processo de compreender adicionalmente a oxigénio com um reagente fórmula (I) em que Z é fórmula (I) em que Z é produzir um composto de

   Lisboa, 8 de Outubro de 1992