KR20060092219A - 유도성 ｎｏ-합성효소 억제제로서의 아미노피리딘-유도체 - Google Patents

유도성 ｎｏ-합성효소 억제제로서의 아미노피리딘-유도체 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 신규한 유효한 iNOS 억제제이다:
화학식 I
Figure 112006020769217-PCT00015
상기 화학식에서, R1, R2, R3 및 R4는 명세서 중에 나타낸 것과 동일한 의미를 갖는다.

Description

유도성 ＮＯ-합성효소 억제제로서의 아미노피리딘-유도체{AMINOPYRIDINE-DERIVATIVES AS INDUCTIBLE NO-SYNTHASE INHIBITORS}
본 발명 출원의 분야
본 발명은 약학 조성물의 제조를 위한 약학 산업에서 사용되는 신규한 아미노피리딘 유도체에 관한 것이다.
공지된 기술 배경
독일 특허 출원 DE 2504252 및 유럽 특허 출원 EP 0125756에는, 항궤양 활성을 갖는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘 유도체가 개시되어 있다.
국제 출원 WO 0049015는 산화질소의 제조에 억제 활성을 갖는 피리딘 화합물을 개시한다.
발명의 설명
하기에 더욱 상세히 설명하는 아미노피리딘 유도체가 예상하지 못한 독창적이고 복잡한 구조 특성을 가지며, 또한 놀랍고도 특히 유리한 특성을 가짐을 발견하였다.
제1 구체예(구체예 a)에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006020769217-PCT00001
상기 화학식에서,
R1은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 1-7C-알킬, 트리플루오로메틸, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 완전하게 또는 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알킬설포닐아미노, 페닐, R21- 및/또는 R211-치환된 페닐, 페닐-1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬(여기서 페닐 부분은 R22로 치환됨), 페닐-1-4C-알콕시, 피리딜, R23으로 치환된 피리딜, 피리딜-1-4C-알킬, 피리딜-1-4C-알킬(여기서, 피리딜 부분은 R24로 치환됨)이며
(여기서 R21은 시아노, 할로겐, 카르복실, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 트리플루오로메틸, 히드록실, 페닐설포닐아미노, 페닐-1-4C-알콕시 또는 -S(O)2-Het이며,
여기서 Het는 고리 질소 원자를 통해 인접한 설포닐기에 결합되고, 설포닐기가 부착된 하나의 질소 원자, 및 임의로 N(R210), 산소 및 황 중에서 선택되는 하나의 추가의 이종 원자를 포함하는 3- 내지 7-원 완전 포화 복소환 고리이며,
여기서 R210은 1-4C-알킬이고,
R211은 할로겐 또는 1-4C-알콕시이며,
R22는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R23은 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
R24는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시임),
R3은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
R4는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이다.
1-4C 알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼이다. 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필 라디칼, 및 특히 에틸 및 메틸 라디칼을 들 수 있다.
1-7C-알킬은 1개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼이다. 예로는 헵틸, 이소헵틸(5-메틸헥실), 헥실, 이소헥실(4-메틸펜틸), 네오헥실(3,3-디메틸부틸), 펜틸, 이소펜틸(3-메틸부틸), 네오펜틸(2,2-디메틸프로필), 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸 라디칼을 들 수 있다.
1-4C-알콕시는 산소 원자 이외에 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼이다. 이러한 문맥에서 언급할 수 있는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼로는 예컨대 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 라디칼, 및 특히 에톡시 및 메톡시 라디칼을 들 수 있다.
3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타내고, 이 중에서 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이 바람직하다.
3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬은 상기 언급한 3-7C-시클로알킬 라디칼 중 하나로 치환된 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 3-7C-시클로알킬-1-2C-알킬, 특히 3-7C-시클로알킬메틸 라디칼은 이러한 문맥에서 강조되어야 한다. 예로는 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헥실에틸 라디칼을 언급할 수 있다.
본 발명의 의미에 속하는 할로겐은 요오드, 브롬, 염소 및 불소이다.
완전하게 또는 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시는 예컨대 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리루오로에톡시, 및 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시 라디칼이며, 이중에서 디플루오로메톡시 라디칼이 바람직하다. 이러한 문맥에서 "우세하게"라는 용어는 1-4C-알콕시기의 수소 원자의 1/2 이상이 불소 원자로 치환된 것을 의미한다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시는 동일한 또는 다른 상기한 1-4C-알콕시 라디칼로 치환된 상기한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나를 나타낸다. 예로는 2-(메톡시)에톡시(-O-CH2-CH2-O-CH3) 및 2-(에톡시)에톡시 라디칼(-O-CH2-CH2-O-CH2-CH3)을 언급할 수 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나로 치환된 상기한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 예로는 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필 라디칼을 언급할 수 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼은 질소 원자 이외에, 1개 또는 2개의 상기한 1-4C-알킬 라디칼을 함유한다. 디-1-4C-알킬아미노 라디칼, 특히 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노 라디칼이 바람직하다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐 라디칼은 카르보닐기 이외에, 상기한 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼 중 하나를 함유한다. 예로는 N-메틸-N,N-디메틸-, N-에틸-, N-프로필-, N,N-디에틸- 및 N-이소프로필아미노카르보닐 라디칼을 언급할 수 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐은 상기한 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼 중 하나가 결합된 설포닐기를 나타낸다. 예로는 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐 및 에틸아미노설포닐 라디칼을 언급할 수 있다.
1-4C-알킬카르보닐아미노 라디칼은 예컨대 프로피오닐아미노[C3H7C(O)NH-] 및 아세틸아미노 라디칼[CH3C(O)NH-]이다.
1-4C-알킬설포닐아미노 라디칼은 예컨대 프로필설포닐아미노[C3H7S(O)2NH-] 및 메틸설포닐아미노 라디칼[CH3S(O)2NH-]이다.
1-4C-알콕시카르보닐은 상기한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나가 결합된 카르보닐기이다. 예로는 메톡시카르보닐[CH30-C(O)-] 및 에톡시카르보닐[CH3CH2O-C(O)-] 라디칼을 들 수 있다.
페닐-1-4C-알콕시는 페닐 라디칼로 치환된 상기한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나를 나타낸다. 예로는 벤질옥시 및 페녹시 라디칼을 언급할 수 있다.
페닐-1-4C-알킬은 페닐 라디칼로 치환된 상기한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 예로는 페네틸 및 벤질 라디칼을 언급할 수 있다.
피리딜-1-4C-알킬은 피리딜 라디칼로 치환된 상기한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 예로는 피리딜에틸 및 피리딜메틸 라디칼을 언급할 수 있다.
피리딜은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함한다.
N-옥시드는 R4로 치환된 피리딘 상의 N-옥시드를 지칭한다.
Het는 고리 질소 원자를 통해 인접한 설포닐기에 결합되며, 설포닐기가 부착된 하나의 질소 원자, 및 임의로 N(R210), 산소 및 황 중에서 선택되는 하나의 추가의 이종 원자를 포함하는 3- 내지 7-원 완전 포화 복소환 고리이다.
Het의 비제한적인 예로는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 4N-(1-4C-알킬)-호모피페라진-1-일 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라진-1-일, 예컨대 4N-메틸-피페라진-1-일을 들 수 있다.
언급할 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 예컨대 하기 화학식 Ia의 화합물을 포함한다:
화학식 Ia
Figure 112006020769217-PCT00002
상기 화학식에서, R1 및 R4는 상기한 의미를 나타내며, A는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-브롬-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-히드록시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-(2-메톡시-에톡시)-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-(1,1,1-트리플루오로에톡시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-(페닐에톡시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-(페닐에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-(톨일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-(피리드-4-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-(피리드-2-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-(피리드-3-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-(4-메톡시피리드-2-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-n-부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-니트로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(피리드-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-시아노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-아미노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-디메틸아미노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-히드록시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-트리플루오로메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-페닐설포닐아미노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(3,4-디클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(3,5-디클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-벤질옥시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-벤질옥시-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(3-메틸-부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-시클로헥실메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-벤질-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-이소프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-n-펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-브로모페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(3-브로모페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(3-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-페네틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(3-페닐프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-브로모-페닐-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-아세트아미도-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-메톡시카르보닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-카르복시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-메톡시카르보닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-디메틸아미노-카르보닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-디메틸아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-디에틸아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-메틸아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-에틸아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 또는 6-(3-플루오로-4-디메틸아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 또는 6-[4-아제티딘-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-[4-(피롤리딘-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-[4-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-[4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(3-히드록시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(3,5-디클로로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 또는 6-(4-벤질옥시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일을 적절히 포함한다.
특히 언급할 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 예컨대 R1이 수소이고, R4가 메틸이며, A는 상기 단락에서 언급한 의미 중 하나를 나타내는 상기 도시한 화학식 Ia의 화합물을 포함한다.
치환체에 따라 달라지지만, 화학식 Ia에 대한 적절한 염은 모든 산 부가염 및 모든 염기와의 염이다. 약학에서 통상적으로 사용되는 약리적으로 허용가능한 무기산과 유기산 및 무기 염기와 유기 염기를 특히 언급할 수 있다. 한편, 수불용성 산 부가염, 및 특히 예컨대 염산, 브롬수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과 같은 산과의 수용성 부가염이 적절한데, 산은 단염기산 또는 다염기산이 관여하는지에 따라, 그리고 염이 어떤 염이 요구되는지에 따라, 동몰량비 또는 상이한 몰량비로 염 제조에 사용된다.
한편, 치환체에 따라 달라지지만, 염기와의 염도 적절하다. 염기와의 염의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티타늄, 암모늄, 메글루민 또는 구아니디늄 염을 또한 언급할 수 있고, 염기는 동몰량비 또는 상이한 몰량비로 제조에 사용된다.
예컨대 본 발명에 따른 화합물을 상업적 규모로 제조시 공정 생성물로서 얻을 수 있는 약리적으로 허용불가능한 염은 당업자에게 공지된 공정에 의해 약리적으로 허용가능한 염으로 전환된다.
전문가적 지식에 따르면, 본 발명의 화합물 뿐 아니라 이의 염은 예컨대, 결정 형태로 분리될 경우, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물 및 특히 화학식 I의 화합물의 모든 수화물 뿐 아니라, 화학식 I의 화합물의 염의 모든 용매화물, 및 특히 화학식 I의 화합물의 염의 모든 수화물이 본 발명의 범위에 포함된다.
당업자는 본 발명에 따른 화합물이 융합 이미다조 고리와 관련하여 상이한 호변이성체 형태, 예컨대 1-H 형태 또는 바람직하게는 화학식 I에 나타낸 3-H 형태로 존재할 수 있음을 전문가적 지식에 기초하여 이해할 수 있을 것이다. 본 발명은 또한 정제된 형태 뿐 아니라, 임의의 혼합비의 모든 가능한 호변이성체를 포함한다. 특히 본 발명은 1-H-호변이성체, 및 바람직하게는 3-H-호변이성체 뿐 아니라, 이의 임의의 혼합물도 포함한다.
본 발명의 구체예에 따른 화합물로는
R1은 수소 또는 1-2C-알킬이고,
R2는 수소, 할로겐, 페닐 또는 R21- 및/또는 R211-치환된 페닐이며
(여기서 R21은 1-4C-알킬, 시아노, 할로겐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 트리플루오로메틸, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, 히드록실, 페닐-1-4C-알콕시 또는 -S(O)2Het이고,
여기서 Het는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 4N-(R210)-피페라진-1-일이며,
여기서 R210은 1-4C-알킬이고,
R211은 할로겐임),
R3은 수소이고,
R4는 메틸 또는 메톡시인
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 언급할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따른 화합물로는
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R2는 수소, 요오드, 브롬, 페닐 또는 R21- 및/또는 R211-치환된 페닐이며
(여기서 R21은 메틸, 시아노, 염소, 불소, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노설포닐, 히드록실, 벤질옥시 또는 -S(O)2Het이고,
여기서 Het는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 4N-메틸-피페라진-1-일이며,
여기서 R211은 염소임),
R3은 수소이며,
R4는 메틸 또는 메톡시인
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 더 언급할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따른 화합물로는
R1은 수소 또는 메틸이고,
R2는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘 고리의 6-위치에 결합되며, 수소, 요오드, 브롬, 페닐, 3-히드록실-페닐, 4-(R21)-페닐 또는 3,5-디-클로로-페닐이며
(여기서 R21은 메틸, 시아노,염소, 불소, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노설포닐, 벤질옥시 또는 -S(O)2Het이고,
여기서 Het는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 4N-메틸-피페라진-1-일임),
R3은 수소이고,
R4는 메틸 또는 메톡시인
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 특히 언급할 수 있다.
본 발명은 제2 구체예(구체예 b)에서,
R1은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 1-7C-알킬, 트리플루오로메틸, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1 4C-알킬, 1-4C-알콕시, 완전하게 또는 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1 4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알킬설포닐아미노, 페닐, R21- 및/또는 R211-치환된 페닐, 페닐-1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬(여기서 페닐 부분은 R22로 치환됨), 페닐-1-4C-알콕시, 피리딜, R23으로 치환된 피리딜, 피리딜-1-4C-알킬, 피리딜-1-4C-알킬(여기서, 피리딜 부분은 R24로 치환됨)이며
(여기서 R21은 시아노, 할로겐, 카르복실, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알킬옥시카르보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 트리플루오로메틸, 히드록실, 페닐설포닐아미노 또는 페닐-1-4C-알콕시이고,
R211은 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R22는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
R23은 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R24는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시임),
R3은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R4는 1-4C-알킬인
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염에 관한 것이다.
본 발명의 구체예 b에 따른 화합물로는
R1은 수소 또는 1-2C-알킬이고,
R2는 수소, 할로겐, 페닐 또는 R21-치환된 페닐이며
(여기서 R21은 1-4C-알킬, 시아노, 할로겐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 또는 트리플루오로메틸임),
R3은 수소이며,
R4는 메틸인
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 언급할 수 있다.
본 발명의 구체예 b에 따른 화합물로는
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R2는 수소, 요오드, 브롬, 페닐 또는 R21-치환된 페닐이며
(여기서 R21은 메틸, 시아노, 염소, 불소, 디메틸아미노 또는 트리플루오로메틸임),
R3은 수소이며,
R4는 메틸인
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 더 언급할 수 있다.
본 발명은 제3 구체예(구체예 c)에서
R1은 수소 또는 1-4C-알킬이고;
R2는 R21- 및 R211-치환된 페닐이거나
(여기서 R21은 1-4C-알킬, 시아노, 할로겐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 트리플루오로메틸, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, 히드록실, 페닐-1-4C-알콕시 또는 -S(O)2-Het이며,
여기서 Het는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라진-1-일이고,
R211은 할로겐임),
또는 R2는 R21-치환된 페닐이고
(여기서 R21은 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, 히드록실, 페닐-1-4C-알콕시 또는 -S(O)2-Het이며,
여기서 Het는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라진-1-일임);
R3은 수소이며,
R4는 1-4C-알킬인
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염에 관한 것이다.
본 발명의 구체예 c에 따른 화합물로는
R1은 수소 또는 1-2C-알킬이고;
R2는 R21- 및 R211-치환된 페닐이거나
(여기서 R21은 메틸, 시아노, 염소, 불소, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노설포닐, 히드록실, 벤질옥시 또는 -S(O)2-Het이고,
여기서 Het는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 4N-메틸-피페라진-1-일이고,
R211은 염소임),
또는 R2는 R21-치환된 페닐이며
(여기서 R21은 디메틸아미노설포닐, 히드록실, 벤질옥시 또는 -S(O)2-Het이고,
여기서 Het는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 4N-메틸-피페라진-1-일임);
R3은 수소이고,
R4는 메틸인
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 언급할 수 있다.
본 발명의 구체예 c에 따른 화합물로는
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘 고리의 6-위치에 결합되며, 디클로로페닐, 예컨대 3,5-디클로로페닐이거나
또는 R21-치환된 페닐이고
(여기서 R21은 디메틸아미노설포닐, 히드록실, 벤질옥시 또는 -S(O)2-Het이며,
여기서 Het는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 4N-메틸-피페라진-1-일임);
R3은 수소이며,
R4는 메틸인
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 더 언급할 수 있다.
본 발명은 제4 구체예(구체예 d)에서
R1은 수소 또는 메틸이고,
R2는 R21-치환된 페닐이며
(여기서 R21은 아미노설포닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐 또는 -S(O)2-Het이고,
여기서 Het는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라진-1-일임),
R3은 수소이고,
R4는 메틸 또는 메톡시인
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염에 관한 것이다.
본 발명의 구체예 d에 따른 화합물로는
R1은 수소이고,
R2는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘 고리의 6-위치에 결합되며, 4-(R21)-페닐이고
(여기서 R21은 아미노설포닐, 모노- 또는 디-1-2C-알킬아미노설포닐 또는 -S(O)2-Het이며,
여기서 Het는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 4N-(1-2C-알킬)-피페라진-1-일임),
R3은 수소이며,
R4는 메틸 또는 메톡시인
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 언급할 수 있다.
본 발명의 구체예 d에 따른 화합물로는
R1은 수소이고,
R4는 메틸 또는 메톡시이며,
A는 6-(4-디메틸아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-디에틸아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-메틸아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-에틸아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-[4-(아제티딘-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-[4-(피롤리딘-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-[4-(피페리딘-1-설포닐) 페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 또는 6-[4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일인
상기 도시한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 더 언급할 수 있다.
본 발명의 구체예 d에 따른 화합물로는
R1은 수소이고,
R4는 메틸이며,
A는 6-(4-디메틸아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-디에틸아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-메틸아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-에틸아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-[4-(아제티딘-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조l[4,5-b]피리딘-2-일, 6-[4-(피롤리딘-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-[4-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 또는 6-[4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일인
상기 도시한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 특히 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 R1에 따라 달라지는 키랄 화합물이다. 본 발명은 정제된 형태 뿐 아니라 라세미체를 비롯한 임의의 혼합비의 모든 가능한 거울상이성체를 포함한다.
본 발명의 화합물의 특정 구체예는 R4가 메틸인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 특정 구체예는, R4가 메톡시이고, 모든 다른 치환체가 구체예 a 내지 d에서 정의된 바와 같거나, 상기 언급한 본 발명에 따른 임의의 화합물에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 특정 구체예는 R3이 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 특정 구체예는 R1은 에틸, 또는 특히 메틸인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 특정 구체예는 R1은 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 특정 구체예는 R1은 수소이고, R4는 메틸인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 특정 구체예는 R1은 수소이고, R4는 메톡시인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 특정 구체예는 R4는 메틸이고, R3은 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 특정 구체예는 R4는 메톡시이고, R3은 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 특정 구체예는 R4는 메틸이고, R3은 수소이며, R1은 에틸, 또는 특히 메틸, 또는 더욱 특히 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 특정 구체예는 R4는 메톡시이고, R3은 수소이며, R1은 에틸, 또는 특히 메틸, 또는 더욱 특히 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 특정 구체예는 치환체 R2가 이미다조피리딘 고리계의 6-위치에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 치환체 R2 및 R3은 3H-이미다조[4,5-b]피리딘 고리계의 피리딘 부분의 임의의 가능한 고리 탄소 원자에 부착될 수 있고, 본 발명의 화합물의 특정 구체예는 R2가 이미다조피리딘 고리계의 6-위치에 결합되고, R3은 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
이미다조피리딘 고리계의 번호 매기기:
화학식 I
Figure 112006020769217-PCT00003
본 발명의 화합물의 다른 특정 구체예는
R1은 수소이고,
R2는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘 고리의 6-위치에 결합되며,
R3은 수소이고,
R4는 메틸인
것 중 1 이상을 포함하는 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 치환체 R21 및 R211은 페닐 고리가 이미다조피리딘 고리계에 결합된 결합 위치와 관련하여 오르토, 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있고, 본 발명의 화합물의 특정 구체예는 치환체 R21이 메타 위치, 또는 특히 파라 위치에 부착된 화학식 I의 화합물을 포함하며, 본 발명의 화합물의 다른 특정 구체예는 R211은 수소이고, 치환체 R21은 파라 위치에 부착된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 예컨대 하기에 특정되고 제시된 합성 경로에 따라 제조할 수 있거나, 또는 예로서 하기 실시예에 기재한 방식으로 또는 이와 유사하게 하여 제조할 수 있다.
하기 반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조의 예로서 나타낸 것인데, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 상기 나타낸 의미를 갖는다. 제1 반응 단계에서, 화학식 V(여기서 R2 및 R은 상기 나타낸 의미를 가짐)의 디아미노 화합물은 문헌으로부터 공지된 방식으로 또는 문헌으로부터 공지된 공정을 유사하게 이용하여 3H-이미다조[4,5-b]피리딘 유도체로 전환한다. 예컨대, 상기 화학식 V의 화합물은 화학식 IV(여기서 R1은 상기 나타낸 의미를 가지며, Y는 적절한 이탈기, 유리하게는 염소이며, X는 시아노 또는 카르복실 라디칼임)의 카르복실산 또는 카르복실사 유도체와 반응하여 화학식 III(여기서 R1, R2, R3 및 Y는 상기 언급한 의미를 가짐)의 축합 반응 화합물을 얻을 수 있다. 이 축합 반응은 예컨대 바람직하게는 고온에서, 특히 130 내지 170℃에서, 적절한 불활성 용매 중에서 적절한 축합제, 예컨대 바람직하게는 폴리인산을 사용하거나, 또는 과잉의 축합제를 사용하여 바람직하게는 추가의 용매 없이, 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행할 수 있거나, 예로서 하기 실시예에 기재한 것과 같이 하여 수행할 수 있다.
대안적으로, 화학식 III의 화합물은 문헌[예컨대 문헌(L. Bukowski et al., Pharmazie 1999, 54(9), 651-654 또는 G. Cleve et al., Liebigs Ann. Chem. 1971, 747, 158-171)에 기재된 것]에 따라 당업계 공지의 절차에 의해 얻을 수도 있다.
화학식 III(여기서 R1, R2, R3 및 Y는 상기 언급한 의미를 가짐)의 화합물은 특정 포스판을 사용하여 해당 포스포늄 염으로 전환시킬 수 있다. 바람직하게는, 화학식 III의 화합물은 트리부틸포스판 또는 트리페닐포스판과 반응시켜 해당하는 화학식 II(여기서 R1, R2, R3 및 Y는 상기 언급한 의미를 가지며, R은 부틸 또는 페닐임)의 화합물을 얻는다. 상기 반응은 고온에서, 바람직하게는 90 내지 150℃에서, 임의로 요오드화 테트라부틸암모늄과 같은 보조제의 존재 하에, 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 중에서, 그 자체로 통상적인 방법으로 수행할 수 있거나, 또는 하기 실시예에 기재된 방법에 의해 수행할 수 있다.
Figure 112006020769217-PCT00004
화학식 II(여기서 R1, R2, R3 및 Y는 상기 언급한 의미를 가지며, R은 부틸 또는 페닐임)의 화합물은 화학식 VI[여기서 R4는 상기 의미를 가지며, PG1은 적절한 아미노 보호기, 예컨대 트리틸 또는 아세틸(즉, 화학식 VIa의 화합물) 또는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", T. Greene and P. Wuts(John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed. 또는 "Protecting Groups(Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group", P. Kocienski(Thieme Medical Publishers, 2000)]에 기재된 것들 중 하나임)의 화합물과 반응시킨다. 상기 반응은 하기 실시예에 기재된 방식으로 수행할 수 있거나, 또는 위티그 반응에 따라 당업자에게 공지된 방식 으로 수행할 수 있다. 본 발명의 범위에서, 상기 위티그 반응은 바람직하게는 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 나트륨 메탄올레이트를 이용하여, 실온 또는 고온, 바람직하게는 20 내지 80℃에서, 적절한 용매, 예컨대 메탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 이의 혼합물 중에서 수행한다. 위티그 반응에 의해 얻어진 고리밖(exocyclic) 이중 결합의 배열에 관해서는, 결과물은 Z-배열 생성물 또는 E-배열 생성물일 수 있거나, 또는 특히 이의 혼합물일 수 있다.
위티그 반응 이후의 단계에서, 얻어진 화합물(들)은 그 자체로 통상적인 방법으로 상기 보호기 PG1을 제거함으로써 해당하는 유리 아미노 화합물(들)로 전환한다. 예컨대, PG1이 트리틸일 경우, 예컨대 하기 실시예에서 특정한 절차에 따라 수성 아세트산을 이용하여 탈트리틸화물을 얻을 수 있거나, 또는 PG1이 아세틸일 경우, 예컨대 고온에서 수성 황산 중에서, 예컨대 비등 온도에서 10% 강도의 수성 황산 중에서 탈아세틸화물을 얻을 수 있다.
탈보호 반응 이후의 상기 고리밖 이중 결합의 환원은 화학식 I(여기서 R1, R2, R3 및 R4는 상기한 의미를 가짐)의 소정의 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 적절한 용매(예, 저급 알콜, 예컨대 메탄올) 중에서, 적절한 촉매, 예컨대 활성 탄소 상 팔라듐 또는 이산화백금의 존재 하에, 당업자에게 공지된 절차에 따른 수소화 반응 또는 하기 실시예에 따른 수소화 반응으로서 수행할 수 있다. 필요에 따라, 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 또는 아세트산을 용매에 첨가할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 상업적으로 구입 가능하거나, 또는 공지된 방법으로 얻을 수 있다.
화학식 V의 화합물은 상업적으로 구입 가능하거나, 또는 예컨대 문헌[S. X. Cai et al., J. Med. Chem. 1997, 40(22), 3679-3686 또는 Cugola et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 22, 2749-2754]으로부터 공지되어 있거나, 또는 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006020769217-PCT00005
상기 반응식 2에 도시한 바와 같이, 제1 단계에서 화학식 VIII[여기서, R3은 상기 언급한 의미를 가지며, W1은 적절한 이탈기(예, 요오드 또는 브롬)임]의 화합물은 스즈키 반응에 적절한 조건 하에 보론산 또는 화학식 R2-Z1(여기서 R2는 적절하게는 페닐, 또는 특히 R21- 및/또는 R211-치환된 페닐이고, Z1은 보론산기 또는 보론산 에스테르기임)의 보론산 에스테르와 반응시켜 해당하는 화학식 VII의 화합물을 얻는다.
적절하게는, 스즈키 반응은 당업자에게 공지된 바와 같이 및/또는 하기에 기재하고 하기 실시예에서 예로서 특정한 바와 같은 방식으로 또는 이와 유사하게 하여 수행할 수 있다.
화학식 VII의 화합물의 니트로기는 당업계에 공지된 방식으로 또는 (예컨대 이염화주석을 사용하거나 또는 팔라듐 촉매의 촉재 하에 수소화시켜) 하기 실시에에 기재된 바와 같이 환원시켜 해당하는 화학식 V의 디아미노 화합물을 얻는다.
화학식 VIII의 화합물은 공지되어 있거나(예, 상업적으로 구입 가능함) 또는 공지된 절차에 따라 또는 이와 유사하게 하여 제조할 수 있다.
화학식 R2-Z1의 화합물은 또한 공지되어 있거나(예, 상업적으로 구입 가능함) 또는 당업계에 공지된 방법으로 또는 이와 유사하게 하여 얻을 수 있다.
화학식 VI(여기서 R4는 상기 언급한 의미를 가지며, PG1은 상기 적절한 보호기를 나타냄)의 화합물은 예컨대 하기 실시예에 기재된 바와 같이 하여 또는 하기 반응식 3에 개략적으로 기재한 바와 같이 하여 얻을 수 있다.
제1 단계에서, 화학식 X(여기서 R4는 상기 언급한 의미를 가지며, -CO2R' 부분은 바람직하게는 메틸 에스테르 기임)의 에스테르 화합물의 아미노기를 표준 조건 하에 상기한 적절한 보호기 PG1, 바람직하게는 트리틸로 보호하여 해당하는 화학식 IX의 화합물을 얻는다.
Figure 112006020769217-PCT00006
제2 단계에서, 화학식 IX(여기서 R4는 상기 언급한 의미를 가지며, PG1은 상기한 적절한 보호기를 나타냄)의 화합물의 에스테르기를 환원시켜 화학식 VI의 소정의 화합물을 얻는다. 상기 환원 반응은 적절한 용매(예, 톨루엔) 중에서, 임의로 감압 하에, 선택적인 환원제, 예컨대 적절한 수소화 금속, 특히 수소화 디이소부틸알루미늄을 사용하여, 하기 실시예에 기재된 바와 같이 하여 또는 당업자에게 공지 된 바와 같이 하여 수행한다.
화학식 X(여기서 R4는 상기 의미를 가짐)의 화합물은 공지되어 있거나[예컨대 문헌(D. Markees et al. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 4130-4133) 참조] 또는 하기 화학식 4에 도시된 바와 같이 하여 제조할 수 있다.
반응식 4는 화학식 XI(여기서 PG2는 적절한 보호기, 바람직하게는 아세틸을 나타냄)의 해당 화합물로부터 출발하여, 화학식 X(여기서 R4는 1-4C-알킬, 특히 메틸임)의 화합물을 합성하는 방법을 예시적으로 도시한다. 따라서, 제1 단계에서, 화학식 XI의 화합물은 산화 반응을 거친다. 이 산화는 적절한 산화제, 예컨대 과망간산칼륨을 사용하여 당업계에 공지된 바와 같이 하여 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 하여 수행할 수 있다. 산화에 이어지는 제2 단계에서, 얻어진 화합물을 화학식 X의 해당 에스테르 화합물, 바람직하게는 메틸 에스테르 화합물로 전환한다. 상기 전환은 예컨대 메탄올계 염산을 이용하여, 바람직하게는 비등 온도에서, 당업계에 공지된 방법에 따라, 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 하여 수행하여 메틸 에스테르를 얻을 수 있다.
Figure 112006020769217-PCT00007
화학식 XI의 화합물은 [예컨대 문헌(M. Belcher, J. Am. Soc. 1952, 74, 1916-1918)으로부터] 공지되어 있거나 또는 공지된 절차와 유사하게 하여 제조할 수 있다.
대안적으로, 화학식 VI(여기서 R4는 메틸이고, PG1은 상기 의미를 가짐)의 화합물 뿐 아니라 화학식 VIa(여기서 R4는 메틸임)의 화합물은 하기 반응식 5에 개략적으로 기재한 절차에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006020769217-PCT00008
대안으로서, 화학식 I(여기서 R1은 수소이고, R2, R3 및 R4는 상기한 의미를 가짐)의 화합물은 또한 하기에 기재하고, 하기 실시예에서 예로서 특정하는, 반응식 6에 도시된 절차에 따라 얻을 수 있다.
따라서, 화학식 V(여기서 R1 및 R2는 상기 의미를 가짐)의 카본산 화합물은 적절한 아미드 결합 연결 시약(예, O-[(에톡시카르보닐)카노메틸렌-아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)를 사용하여 당업자에게 그 자체로 통상적인 방식으로, 화학식 XII 또는 XIII(여기서 R4 및 PG1는 상기 언급한 의미를 가짐)의 디아미노 화합물로 아미드화하고, 보호기 PG1은 고온에서 적절한 축합제(예, 폴리인산)을 사용하여 고리화한다. 공정이 화학식 XIII의 화합물로부터 출발하는 경우, 이중 결합은 표준 절차를 이용하여 나중에 수소화한다.
따라서, 화학식 XII의 화합물은 당업자에게 공지된 방식으로(예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하에) 고리밖 이중 결합의 선택적인 수소화에 의해 화학식 XIII의 화합물로부터 얻을 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은 예컨대 위티그 반응에 의해, 또는 특히 축합 반응(말론산 유도체, 특히 말론산 에스테르 유도체를 사용함)에 의해 고리밖 탄소쇄를 신장시킴으로써 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여, 에스테르기의 후속 비누화에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응은 당업자에게 공지된 방식으로 수행할 수 있거나 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 하여 또는 이와 유사하게 하여 수행할 수 있다.
Figure 112006020769217-PCT00009
추가의 대체예에서, 화학식 I(여기서 R1, R3 및 R4는 상기한 의미를 가지며, R2는 페닐 또는 R21- 및/또는 R211-치환된 페닐임)의 화합물은 또한 반응식 7에 도시되어 있고, 하기 실시예에서 예로서 특정한 바와 같이 하여 얻을 수 있다.
Figure 112006020769217-PCT00010
화학식 XIV[여기서 R1, R3 및 R4는 상기 언급한 의미를 가지며, W2는 적절한 이탈기(예, 요오드 또는 브롬)임]의 화합물은 스즈키 반응이 일어나기에 적절한 조건 하에, 보론산 또는 화학식 R2-Z1(여기서 R2는 적절하게는 페닐, 또는 특히 R21- 및/또는 R211-치환된 페닐이고, Z1은 보론산기 또는 보론산 에스테르 기임)의 보론산 에스테르와 반응시킨다.
화학식 XIV[여기서 R1, R3 및 R4는 상기 언급한 의미를 가지며, W2는 적절한 이탈기(예, 요오드 또는 브롬)임]의 화합물은 본 발명에 개시된 합성 경로에 따라, 또는 실시예에 개시된 바와 같이 하여 또는 이와 유사하게 하여 제조할 수 있다.
또 다른 대체예에서, 화학식 I(여기서 R1은 수소이고, R3 및 R4는 상기 의미를 가지며, R2는 페닐 또는 R21- 및/또는 R211-치환된 페닐임)의 화합물은 또한 반응식 8에 도시하고, 하기 실시예에서 예로서 특정한 바와 같이 하여 얻을 수 있다.
Figure 112006020769217-PCT00011
반응식 2에 도시된 바와 같이, 화학식 XV[여기서 R3은 상기 의미를 갖고, W3은 적절한 이탈기(예, 요오드 또는 브롬)임]의 화합물은, 아미드 결합 형성 반응, 보호기 PG1의 제거 및 최종적으로 화학식 R2-Z1(여기서 R2는 페닐 또는 R21- 및/또는 R211-치환된 페닐이고, Z1은 상기한 의미를 가짐)의 화합물을 이용한 스즈키 반응을 통해 화학식 XII(여기서 R4 및 PG1은 상기 언급한 의미를 가짐)의 화합물을 사용하여 해당하는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있고, 스즈키 반응에 적절한 조건 하에 동시에 고리화가 일어난다.
적절하게는, 본 발명에 따른 스즈키 반응은 당업자에게 공지된 방법에 따라, 또는 하기에 기재하고 하기 실시예에서 예로서 특정한 방법에 따라 또는 이와 유사하게 하여 수행한다.
더욱 상세하게는, 언급한 스즈키 반응은 전이 금속 촉매, 예컨대 니켈 촉매, 또는 특히 팔라듐 촉매(예, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4) 또는 PdCl2(PCy3)2, 및 임의로 염화리튬의 존재 하에, 유기 염기(예, 트리에틸아민) 또는 바람직하게는 무기 염기(예, 수산화칼륨, 수산화탈륨, 이탄산나트륨, 탄산세슘, 불화세슘 또는 탄산칼륨)를 이용하여, 단독 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 디메틸포름아미드 중에서 또는 에테르(예, 디메톡시에탄 또는 특히 디옥산) 또는 알콜 용매 또는 이의 혼합물 중에서, 또는 바람직하게는 유기 용매(특히 디옥산 중) 및 물을 포함하는 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 반응은 20 내지 160℃, 일반적으로 60 내지 130℃ 범위의 온도에서, 10 분 내지 5 일 동안, 일반적으로 30 분 내지 24 시간, 또는 48 시간 내지 70 분 동안 수행한다. 유리하게는, 사용한 용매를 탈기하고, 반응은 반응 가스 하에 수행한다.
화학식 R2-Z1(여기서 R2 및 Z1은 상기한 의미를 가짐)의 보론산 또는 보론산 에스테르(예, 피나콜 에스테르)는 공지된 화합물에 대해 공지되어 있거나, 또는 공지된 화합물에 대해 당업계에 공지된 방식으로 또는 이와 유사하게 하여 얻을 수 있다. 화학식 R2-Z21의 보론산 에스테르(예, 피나콜 에스테르)는 전이 금속, 바람직하게는 팔라듐 촉매의 존재 하에, 예컨대 비스-(피나콜라토)-디보론을 이용하여, 예컨대 페닐 트리플레이트 또는 특히 페닐 할라이드, 바람직하게는 브롬화페닐 또는 요오드화페닐로부터 출발하여 하기 실시예에 기재된 바와 같이 하여 제조할 수 있다. 임의로, 얻어진 보론산 에스테르는 분리할 수 있거나, 또는 바람직하게는 현장에서 생성시켜 분리하지 않고 후속 스즈키 반응에서 사용한다.
화학식 XV의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 화합물의 제조법과 유사하게 공지된 절차에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I(여기서 R1, R2 및 R3은 상기 의미를 가지며, R4는 1-4C-알콕시임) 의 화합물은 반응식 1에 따라 또는 하기 실시예에서 예로서 기재된 바와 같이 하여 화학식 VI 및 II의 해당 화합물로부터 얻을 수 있다.
화학식 VI(여기서 PG1은 상기 언급한 의미를 가지며, 예컨대 트리틸이고, R4는 1-4C-알콕시임)의 화합물은 반응식 3에 따라 화학식 X의 해당 화합물로부터 얻을 수 있다. 화학식 X(여기서 R4는 1-4C-알콕시, 특히 메톡시이고, -CO2R' 부분은 바람직하게는 메틸 에스테르 기임)의 화합물은 알콜 R4-H를 이용하여 반응식 9에 따라 얻을 수 있다. 해당 단계를 하기 실시예에서 예로서 기재한다.
Figure 112006020769217-PCT00012
(i) a: 염소화, b: 메탄올, 디에스테르 형성, (ii) R4-H, 친핵성 치환체, (iii) 단일비누화, (iv) (PhO)2P(O)N3, t-BuOH, 쿠르티우스 재배열(Curtius rearrangement), (v) Boc 탈보호
임의로 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 또는 하기 실시에에 기재된 바와 같이 하여 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수 있음을 이해해야 한다.
더욱 상세하게는, 예컨대 R2 또는 R3이 브롬 또는 요오드인 화학식 I의 화합 물로부터, 해당 아릴화 화합물을 상기한 스즈키 반응에 의해 얻을 수 있거나; 또는
R21이 벤질옥시인 화학식 I의 화합물로부터, 해당 유리 히드록실 화합물을 탈벤질화 반응에 의해 얻을 수 있거나: 또는
R2가 페닐인 화학식 I의 화합물로부터, R2가 -SO2-Het로 치환된 페닐인 해당 화합물을 클로로설포틸화 및 그 후 해당 복소환 아민 Het-H와의 반응에 의한 2단계를 거쳐 얻을 수 있다.
임의로, 화학식 I의 화합물은 이의 염으로 전환시킬 수 있거나, 또는 임의로 화학식 I의 화합물의 염은 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 해당 공정은 당업자에게 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물은 예컨대, 메탄올 중 과산화수소를 이용하여 또는 디클로로메탄 중 m-클로로퍼옥시벤조산을 이용하여, 임의로 이의 N-옥시드로 전환시킬 수 있다. 당업자는 전문가적 지식에 기초하여 N-산화를 수행하는데 특정하게 필요한 반응 조건을 잘 알고 있을 것이다.
출발 화합물 또는 중간 화합물 상에 다수의 반응 중심이 존재하는 경우, 소정의 반응 중심에서 특이적으로 반응을 진행시키기 위해, 보호기에 의해 일시적으로 1 이상의 반응 중심을 차단할 필요가 있음은 당업자에게 공지되어 있다. 다수의 입증된 보호기의 사용에 대한 상세한 설명은 예컨대 문헌[T. Greene and P. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"(John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed. 또는 P. Kocienski, "Protecting Groups(Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group"(Thieme Medical Publishers, 2000)]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 물질은 예컨대 진공 하의 용매의 증류 제거 및 적절한 용매로부터 얻은 잔류물의 결정화, 또는 적절한 지지체 물질 상에서의 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 정제 방법 중 하나를 이용한 처리와 같이 그 자체로 공지된 방식으로 분리 및 정제한다.
염은 소정의 산을 함유하거나 또는 소정이 산이 나중에 첨가되는 적절한 용매(예컨대 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 염소화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름, 또는 저분자량 지방족 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올)에 유리 화합물을 용해시켜 얻는다. 염은 여과, 재침전, 부가염을 위한 비용매로의 침전 또는 용매 증발에 의해 얻는다. 얻어진 염은 염기화에 의해, 염으로 전환될 수 있는 유리 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 방식으로, 약리적으로 허용 불가능한 염은 약리적 허용염으로 전환시킬 수 있다.
적절하게는, 본 발명에서 언급한 전환은 예컨대 하기 실시예에서 예로서 기재한 방식으로, 당업자에게 그 자체로 익숙한 방법과 유사하게 하여 수행할 수 있다.
당업자는 전문가적 지식에 기초하여, 그리고 본 발명의 설명 부분에 예시되고 기재된 합성 경로에 기초하여, 본 발명에 따른 화합물의 다른 가능한 합성 경로를 어떻게 찾는지를 알고 있다. 다른 가능한 모든 합성 경로도 본 발명의 일부이다.
본 발명을 상세히 설명하였지만, 본 발명의 범위는 기재한 특성 또는 구체예에 한정되지 않는다. 당업자는 청구 범위에 정의된 바의 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 한, 당업계 공지의 지식에 기초하고/하거나 특히 본 발명의 개시(명백한 개시, 암시적인 개시 또는 고유한 개시)에 기초하여, 기재한 발명에 대한 변경, 유추, 변형, 유도, 유사 및 적응이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시하지만, 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 물론, 제조 방법을 명시적으로 기재하지 않은 본 발명에 따른 추가의 화합물은 통상적인 제조 방법 및 공정 기법을 이용하여, 당업자에게 공지된 방식으로 또는 이와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예에 있어서, m.p는 용융점을, h는 시간을, d는 일을, min는 분을, TLC는 박막 크로마토그래피를, Rf는 체류 인자를, MS는 질량 스펙트럼을, M은 분자 이온을 나타내며, 기타 약자는 당업자에게 그 자체로 통상적인 의미를 갖는다.
실시예에서 언급되는 화합물 뿐 아니라 이의 염 또는 염-유리 형태는 본 발명의 바람직한 화합물이다.
최종 생성물
1. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
2.27 g의 4-메틸-2-(트리틸-아미노)-피콜린알데히드(화합물 A1) 및 2.60 g의(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드(화합물 A2)를 41 ml의 메탄올, 9.1 ml의 테트라히드로푸란 및 4.5 ml의 톨루엔의 혼합물에 현 탁시킨다. 메탄올(1.31 M) 중 4.60 ml의 나트륨 메탄올레이트 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 40℃에서 3.5 시간 동안 교반하고, 무수 상태로 증발시킨다. 생성된 잔류물을 톨루엔/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 3.93 g의 연황색 거품을 얻는데, 이를 78 ml의 50% 강도 수성 아세트산에 현탁시키고, 80℃에서 0.5 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세정한 후, 여액을 톨루엔으로 2회 추출한다. 조합된 유기상을 물로 2회 재추출하고, 조합된 수상을 무수 상태로 증발시켜 1.95 g의 황색의 무정형 고체를 얻는데, 이를 얻어진 그대로 250 ml의 메탄올에 용해시킨다. 2.40 ml의 트리플루오로아세트산 및 430 mg의 활성 탄소상 팔라듐(10% Pd)을 첨가하고, 현탁액을 수소 분위기 하에 3.5 일 동안 실온에서 교반한다. 그 다음 규조토 상에서 촉매를 여과하고, 반응 혼합물을 무수 상태로 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액/포화 염화나트륨 용액의 혼합물(1:1)로 2회 세척한다. 유기층을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 무수 상태로 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피 정제한 후(디클로로메탄/메탄올 8:1, 1% N,N-디이소프로필에틸아민), 용리액을 증발시키고 디옥산으로부터 동결건조시켜, 1.20 g의 표제 화합물을 무색 동결건조물로서 얻는다. m.p. 45℃-47℃. MS: 254.1(MH+). TLC:Rf = 0.40(디클로로메탄/메탄올 8:1).
1a. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드
31 mg의 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 1)을 16 ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 빙냉 하에서, 디에틸에테르(2 M 강도) 중 61 ㎕의 염산 용액을 첨가한다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 15 ml의 물로부터 동결건조시켜 35 mg의 표제 화합물을 무색 동결건조물로서 얻는다. m.p. 136℃. MS: 254.2(MH+), 528.8(2MNa+).
1b. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6일)에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 아세테이트
52 mg의 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 1)을 25 ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 2 ml의 수성 아세트산(50% 강도)을 첨가한다. 혼합물을 농축시키고, 물 및 디클로로메탄으로 연속적으로 공증발시켜 65 mg의 표제 화합물을 거품으로서 얻는다. m.p. 54℃. MS: 254.2(MH+), 528.8(2MNa+).
2. (R.S)-2-[3-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)-프로프-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-메틸-2-(트리틸-아미노)-피콜린알데히드(화합물 A1) 및 {1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸}-트리페닐-포스포늄 클로라이드(화합물 A3)로부터 시작하여, 표제 화합물을 하기에 기재하는 바와 같이 하여 또는 실시예 1에 기재한 절차와 유사하게 하여 얻을 수 있다. m.p. 48℃. MS: 268.1(MH+). TLC:Rf = 0.20(디클 로로메탄/메탄올 10:1).
944 mg의 4-메틸-2-(트리틸-아미노)-피콜린알데히드(화합물 A1) 및 1.11 g의 {1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸}-트리페닐-포스포늄 클로라이드(화합물 A3)를 17.0 ml의 메탄올, 3.6 ml의 테트라히드로푸란 및 2.1 ml의 톨루엔의 혼합물에 현탁시킨다. 메탄올(1.31 M) 중 1.9 ml의 나트륨 메탄올레이트 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반하고, 무수 상태로 증발시킨다. 생성된 잔류물을 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1을 사용하여 실리카 셀 상에서 크로마토그래피하여 1.5 g의 연황색 거품을 얻었는데, 이를 30 ml의 50% 강도 수성 아세트산에 현탁시키고, 80℃에서 0.5 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세정한 후, 여액을 톨루엔으로 2회 추출한다. 조합된 유기상을 물로 2회 재추출하고, 조합된 수상을 무수 상태로 증발시켜 501 mg의 황색의 무정형 고체를 얻는데, 이를 얻어진 그대로 173 ml의 메탄올에 용해시킨다. 1.97 ml의 트리플루오로아세트산 및 408 mg의 활성 탄소상 팔라듐(10% Pd)을 첨가하고, 현탁액을 수소 분위기 하에 2.5 일 동안 실온에서 교반한다. 그 다음 촉매를 규조토 상에서 여과하고, 반응 혼합물을 무수 상태로 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액/포화 염화나트륨 용액의 혼합물(1:1)로 2회 세척한다. 유기층을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 무수 상태로 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제한 후(디클로로메탄/메탄올 8:1, 1% N,N-디이소프로필에틸아민), 용리액을 증발시키고, 디옥산으로부터 동결건조시켜 514 mg의 표제 화합물을 무색 동결건조물로서 얻는다.
3. (R.S)2-[4-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)부트-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
테트라히드로푸란 중 0.632 g의 트리부틸-{1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-프로필]-포스포늄 클로라이드(화합물 A4)의 용액을 3.75 ml의 테트라히드로푸란 중 63 mg의 수소화나트륨(파라핀 중 60% 강도 현탁액)의 현탁액에 첨가한다. 15 분 동안 교반 후, 테트라히드로푸란 중 0.500 g의 4-메틸-2-(트리틸-아미노)-피콜린알데히드(화합물 A1)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 가열한다. 그 다음 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 생성된 잔류물을 톨루엔/에틸 아세테이트 5:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 0.266 g의 연황색 오일을 얻는데, 이를 6 ml의 50% 강도 수성 아세트산에 현탁시키고, 80℃에서 0.5 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세정한 후, 여액을 톨루엔으로 2회 추출한다. 조합된 유기상을 물로 2회 재추출하고, 조합된 수상을 무수 상태로 증발시켜 0.146 g의 황색의 왁스질(waxen) 고체를 얻는데, 이를 얻어진 그대로 19 ml의 메탄올에 용해시킨다. 0.21 ml의 트리플루오로아세트산 및 32 mg의 활성 탄소상 팔라듐(10% Pd)을 첨가하고, 현탁액을 수소 분위기 하에 2.5 일 동안 실온에서 교반한다. 그 다음 촉매를 여과하고, 반응 혼합물을 무수 상태로 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액/포화 염화나트륨 용액의 혼합물(1:1)로 2회 세척한다. 유기층을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 무수 상태로 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피 정제한 후(디클로로메탄/메탄올 8:1), 용리액을 증발시키고, 디옥산으로부터 동결건조시 켜, 0.170 g의 표제 화합물을 흡습성 동결건조물로서 얻는다. m.p. 164-166℃. MS: 282.1(MH+). TLC:Rf = 0.24(디클로로메탄/메탄올 10:1).
4. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
테트라히드로푸란 중 1.22 g의(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일-메틸)-트리부틸-포스포늄 클로라이드(화합물 A5)의 용액을 15.3 ml의 테트라히드로푸란 중 109 mg의 수소화 나트륨(파라핀 중 60% 강도 현탁액)의 현탁액에 첨가한다. 15 분 동안 교반 후, 테트라히드로푸란 중 0.856 g의 4-메틸-2-(트리틸-아미노)-피콜린알데히드(화합물 A1)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 가열한다. 그 다음 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 생성된 잔류물을 톨루엔/에틸 아세테이트 5:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 0.672 g의 황색 용액을 얻는데, 이를 14 ml의 50% 강도 수성 아세트산에 현탁시키고, 80℃에서 1.5 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세정한 후, 여액을 톨루엔으로 2회 추출한다. 조합된 유기상을 물로 2회 재추출하고, 조합된 수상을 무수 상태로 증발시켜 0.355 g의 황색의 무정형 고체를 얻는다. 0.300 g의 상기 고체를 112 ml의 메탄올에 용해시킨다. 0.14 ml의 빙초산 및 14 mg의 이산화백금을 첨가하고, 현탁액을 수소 분위기 하에 실온에서 2.5 일 동안 교반한다. 그 다음 촉매를 여과하고, 반응 혼합물을 무수 상태로 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 탄산 나트륨 용액/포화 염화나트륨 용액의 혼합물(1:1)로 2회 세척한 다. 유기층을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 무수 상태로 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피 정제한 후(디클로로메탄/메탄올 20:1), 용리액을 증발시켜 0.118 g의 표제 화합물을 무정형 고체로서 얻는다. m.p. 216℃. ESI-MS: 332.3/334.2(MH+, 100%/96%). TLC:Rf = 0.35(디클로로메탄/메탄올 10:1).
대체예:
930 mg의 6-[(E)-2-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-비닐]-4-메틸-피리딘-2-일아민(화합물 A11)을 300 ml의 메탄올에 현탁시킨다. 이어서 805 ㎕의 아세트산 및 96 mg의 애덤 촉매[산화백금(IV)]를 첨가한다. 현탁액을 65 시간 동안 격렬하게 교반한다. 그 후, 용액을 규조토에 통과시키고, 메탄올로 세정한다. 여액을 무수 상태로 증발시키고, 나머지 잔류물(1.20 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후(용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1), 15.0 ml의 디옥산 및 3.0 ml의 물로부터 동결건조시켜 690 mg의 표제 화합물을 무색 분말로서 얻는다. m.p. 216℃. ESI-MS: 332.1/334.2(MH+, 97%/100%). TLC:Rf = 0.35(디클로로메탄/메탄올 10:1).
5. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
350 mg의 2-[2-(아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 4)을 질소 분위기 하에 5.6 ml의 무산소 디옥산에 용해시킨다. 이어서 3.15 ml의 중탄산나트륨 수용액(2.0 M), 193 mg의 2-페닐-1,3,2-디옥사보리난 및 49 mg의 트랜스-디클로로-비스(트리시클로헥실포스판)팔라듐-(II)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 46 시간 동안 환류시킨다. 그 후, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 200 ml의 물/디클로로메탄의 혼합물(1:1)에 재용해시킨다. 수상을 각각 125 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시켜 무색 미정제 고체를 얻는다. 이어서 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올 8:1) 279 mg의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻는다. m.p. 230℃. MS: 330.3(MH+). TLC:Rf = 0.34(디클로로메탄/메탄올 8:1).
6. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-(4-시아노-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
296 mg의 2-[2-(아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 4)을 질소 분위기 하에 4.74 ml의 무산소 디옥산에 용해시킨다. 이어서 2.7 ml의 중탄산나트륨 수용액(2.0 M), 231 mg의 벤조니트릴-4-보론산 피나콜에스테르 및 42 mg의 트랜스-디클로로-비스(트리시클로헥실포스판)팔라듐-(II)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 70 시간 동안 환류시킨다. 그후, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 150 ml의 물/디클로로메탄의 혼합물(1:1)에 재용해시킨다. 수상을 각각 10 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시켜 무색 미정제 고체를 얻는다. 이어서 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올 8:1) 127 mg의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻는다. m.p. 218℃. MS: 355.3(MH+). TLC:Rf = 0.35(디클로로메탄/메탄올 8:1).
7. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-p-톨일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
28 ml의 메탄올 중 340 mg의 (E,Z)-2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)비닐]-6-p-톨일-3H-이미다조[4,5b]-피리딘(화합물 A6)의 용액에 0.308 ml의 트리플루오로아세트산 및 153 mg의 활성 탄소상 팔라듐(10% Pd)을 첨가한다. 현탁액을 수소 분위기 하에 50℃에서 4.5 일 동안 격렬하게 교반한다. 그 다음 촉매를 여과하고, 반응 혼합물을 무수 상태로 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액/포화 염화나트륨 용액의 혼합물(1:1)로 2회 세척한다. 유기층을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 무수 상태로 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피 정제한 후(디클로로메탄/메탄올 8:1), 용리액을 증발시켜 52 mg의 표제 화합물을 오일로서 얻는다. MS: 344.4(MH+). TLC:Rf = 0.37(디클로로메탄/메탄올 8:1).
7a. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-p-톨일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드
41 mg의 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-p-톨일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 7)을 8.4 ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 0℃로 용액을 냉각시킨 후, 디에틸 에테르(강도 2.0 M) 중 61 ㎕의 히드로클로라이드를 교반하면서 첨가한다. 이어서 용액을 진공 하에 증발시킨다. 나머지 잔류물을 석유 에테르/디클로로메탄(3:1)에 재용해시키고, 농축시켜 증발시켜 40 mg의 표제 화합물물을 무정형 분말로서 얻는다. m.p. 186℃. MS: 344.4(MH+). TLC:Rf = 0.37(디클로로메탄/메탄올 8:1).
하기에 기재되어 있거나, 또는 당업자에게 공지된 방식으로 기재된 화합물과 유사하게 제조할 수 있는 적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 하기 실시예 8 내지 9a를 하기에 기재하는 바와 같이 또는 실시예 7 또는 7a에서와 같은 절차에 따라 얻고, 하기 실시예 10 내지 12는 하기에 기재하는 바와 같이 또는 본 발명의 상세한 설명에 개시된 방식으로 얻는다.
8. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-(4-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(즉, 6-{2-[6-(4-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-에틸}-4-메틸-피리딘-2-일아민)
11 ml의 메탄올 중 138 mg의 6-(E,Z)-2-[6-(4-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-비닐}-4-메틸-피리딘-2-일아민(화합물 A7)의 용액에 42 ㎕의 트리플루오로아세트산 및 35 mg의 활성 탄소상 팔라듐(10% Pd)을 첨가한다. 현탁액을 수소 분위기 하에 50℃에서 3 일 동안 격렬하게 교반한다. 실시예 7에 대해 본 명세서에 기재한 절차에 따라 후속 후처리(workup)를 하여 29 mg의 표제 화합물을 무정형 고체로서 얻는다. m.p. 228℃. ESI-MS: 348.3(MH+). TLC:Rf = 0.37(디클로로메탄/메탄올 8:1).
9. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-(4-디메틸아미노-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(즉, 6-{2-[6-(4-디메틸아미노-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-에틸}-4-메틸-피리딘-2-일아민)
60 ml의 메탄올 중 314 mg의 6-{(E,Z)-2-[6-(4-디메틸아미노-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-비닐}-4-메틸-피리딘-2-일아민(화합물 A8)의 용액에, 487 ㎕의 트리플루오로아세트산 및 140 mg의 활성 탄소상 팔라듐(10% Pd)을 첨가한다. 현탁액을 수소 분위기 하에 50℃에서 6 일 동안 격렬하게 교반한다. 실시예 7에 대해 본 명세서에 기재한 절차에 따라 후속 후처리를 수행하여 43 mg의 표제 화합물을 점성 오일로서 얻는다. ESI-MS: 373.4(MH+). TLC:Rf = 0.40(디클로로메탄/메탄올 8:1).
9a. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-(4-디메틸아미노-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드(즉, 6-[2-[6-(4-디메틸아미노-페닐)-3H-이미다조[4, b]피리딘-2-일]-에틸}-4-메틸-피리딘-2-일아민 히드로클로라이드)
40 mg의 6-{2-[6-(4-디메틸아미노-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-에틸}-4-메틸-피리딘-2-일아민을 8.0 ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 디에틸 에테르(강도 2.0 M) 중 53 ㎕의 히드로클로라이드를 교반하면서 첨가한다. 이어서 용매를 진공 하에 증발시킨다. 나머지 잔류물을 물과 아세토니트릴을 각각 0.8 ml의 함유하는 4 ml의 디옥산에 재용해시킨다. 용액을 동결건조시켜 43 mg의 표제 화합물을 얻는다. m.p. 142℃(분해) TSP-MS: 373.3(MH+). TLC:Rf = 0.40(디클로로메탄/메탄올 8:1).
화합물 10은 하기에 기재하는 바와 같이 하여 제조할 수 있거나, 또는 통상적인 제조 방법을 적용하여 당업계에 공지된 방식으로 상기 특정한 반응식 6에 따라, 그리고 화학식 XII(여기서 PG1은 트리틸이고, R4는 메틸임)의 화합물을 화합물 F4와 반응시키는 것으로 시작하여 본 명세서에 명확히 기재된 실시예와 유사하게 하여 당업자가 제조할 수 있다.
10. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-(4-클로로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(즉, 6-{2-[6-(4-클로로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-에틸}-4-메틸-피리딘-2-일아민)
36 mg의 N-[2-아미노-5-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-(6-아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드(화합물 A9)를 125℃에서 24 시간 동안 2 g의 폴리인산으로 처리한다. 실시예 A6에 대해 본 명세서에 기재한 절차에 따른 후속 후처리를 수행한 후, 크로마토그래피하여(디클로로메탄/메탄올 8:1) 6 mg의 표제 화합물을 점성 오일로서 얻는다. ESI-MS: 364.4/366.4(MH+, 100%/36%). TLC:Rf = 0.30(디클로로메탄/메탄올 8:1).
10a. 6-{2-[6-(4-클로로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-에틸}-4-메틸-피리딘-2-일아민 히드로클로라이드
6.0 mg의 6-{2-[6-(4-클로로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-에틸}-4-메틸-피리딘-2-일아민을 1.5 ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉 각시킨 후, 디에틸 에테르(강도 2.0 M) 중 8.0 ㎕의 히드로클로라이드를 교반하면서 첨가한다. 이어서 용매를 진공 하에 증발시켜 6.4 mg의 표제 화합물을 무정형 고체로서 얻는다. m.p. 228-230℃. ESI-MS: 364.4/366.4(MH+, 100%/29%). TLC:Rf = 0.30(디클로로메탄/메탄올 8:1).
화합물 11은 하기에 기재하는 바와 같이 하여 제조할 수 있거나, 또는 통상적인 제조 방법을 적용하여 당업계에 공지된 방식으로 상기 특정한 반응식 6에 따라, 그리고 화학식 XII(여기서 PG1은 트리틸이고, R4는 메틸임)의 화합물을 당업계에 공지된 2,3-디아미노-5-요오도-피리딘과 반응시키는 것으로 시작하여 본 명세서에 명확히 기재된 실시예와 유사하게 하여 당업자가 제조할 수 있다.
11. 2-{2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)-에틸]-6-(4-요오도-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(즉, 6-[2-(6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-4-메틸-피리딘-2-일아민)
364 mg의 N-(2-아미노-5-요오도-피리딘-3-일)-3-(6-아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드(화합물 A10)를 110℃에서 24 시간 동안 21 g의 폴리인산으로 처리한다. 실시예 A6에 대해 본 명세서에 기재한 절차에 따른 후속 후처리를 수행하여 65 mg을 얻는다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(용리액: 디클로로메탄/에탄올 8:1) 2.5 mg의 표제 화합물을 무정형 고체로서 얻는다. ESI-MS: 380.2(MH+). TLC:Rf = 0.30(디클로로메탄/메탄올 8:1).
화합물 12는 하기에 기재하는 바와 같이 하여 제조할 수 있거나 또는 통상적 인 제조 방법을 적용하여 당업계에 공지된 방식으로 상기 특정한 반응식 8에 따라, 그리고 화학식 XII(여기서 PG1은 트리틸이고, R4는 메틸임)의 화합물을 당업계에 공지된 2,3-디아미노-5-요오도-피리딘과 반응시키는 것으로 시작하여 본 명세서에 명확히 기재된 실시예와 유사하게 하여 당업자가 제조할 수 있다.
12. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(즉, 4-메틸-6-[2-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-에틸}-피리딘-2-일아민)
96 mg의 N-(2-아미노-5-요오도-피리딘-3-일)-3-(6-아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드(화합물 A10)를 질소 분위기 하에 3.0 ml의 무산소 디옥산에 용해시킨다. 이어서 0.7 ml의 중탄산나트륨 수용액(2.0 M), 52 mg의 4-(트리플루오로메틸)페닐-보론산 및 14 mg의 트랜스-디클로로-비스(트리시클로헥실포스판)팔라듐-(II)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 20 시간 동안 환류시킨다. 그후, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 물/디클로로메탄의 혼합물(1:1)에 재용해시킨다. 수상을 디클로로메탄으로 수회 추출한다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시켜 161 mg의 무색의 미정제 고체를 얻는다. 이어서 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 디클로로메탄/에탄올 8:1) 52 mg의 표제 화합물을 얻는다. m.p. 170℃. ESI-MS: 398.3(MH+). TLC:Rf = 0.25(디클로로메탄/메탄올 8:1).
하기 화합물 13 내지 15는 하기의 일반 절차에 따라 그리고 하기에 더욱 상 세히 설명한 바와 같이 하여 제조할 수 있다.
일반 절차 A:
2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 4)을 질소 분위기 하에 무산소 디옥산에 용해시킨다. 이어서 중탄산나트륨 수용액(2.0 M), 해당 아릴보론산 및 트랜스-디클로로-비스(트리시클로헥실포스판)팔라듐-(II)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃ 내지 120℃에서 수시간 동안 환류시킨다. 그후, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 물/디클로로메탄의 혼합물(3:1)에 재용해시킨다. 수상을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시킨다. 정제는 하기에 기재하는 바와 같이 재결정에 의해 수행한다.
13. 6-{2-[6-(3-벤질옥시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-에틸}-4-메틸-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 일반 절차 A에 따라 합성한다. 7.5 ml의 디옥산 중 150 mg의 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 1.36 ml의 Na2CO3 용액, 116 mg의 3-벤질옥시페닐보론산, 20 mg의 PdCl2(PCy3)2, 120℃에서 48 시간 동안, 20 ml의 CH2Cl2/H2O의 조건 하에, 220 mg의 미정제 표제 화합물을 6.0 ml의 이소프로필 알콜로부터 재결정화에 의해 정제하여 120 mg의 표제 화합물을 얻는다. m.p. 181℃. ESI-MS: 436.3(MH+). TLC:Rf = 0.30(디클로로메탄/메탄올 10:1).
14. 6-{2-[6-(3,5-디클로로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-에틸}-4-메틸-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 일반 절차 A에 따라 합성한다. 5.0 ml의 디옥산 중 100 mg의 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 903 ㎕의 Na2CO3 용액, 65 mg의 3,5-디클로로페닐보론산, 13 mg의 PdCl2(PCy3)2, 120℃에서 64 시간 동안의 조건. 20 ml의 CH2Cl2/H2O로 추출하는 동안, 표제 화합물은 유기층에서 침전하기 시작한다. 이어서 여과와 2.0 ml의 디옥산 및 1.0 ml의 물로부터의 동결건조 후, 37 mg의 순수한 표제 화합물을 무색 분말로서 얻는다. m.p. 224℃. ESI-MS: 398.3,400.2, 402.3(MH+; 100%, 65%, 13%). TLC:Rf = 0.24(디클로로메탄/메탄올 10:1).
15. 6-{2-[6-(4-벤질옥시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-에틸}-4-메틸-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 일반 절차 A에 따라 합성한다. 5.0 ml의 디옥산 중 100 mg의 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-브로모-3H-이미다조[4,5b]피리딘, 903 ㎕의 Na2CO3 용액, 78 mg의 4-벤즈옥시페닐보론산, 13 mg의 PdCt2(PCy3)2, 110℃에서 70 시간 동안, 20 ml의 CH2Cl2/H2O의 조건. 120 mg의 미정제 표제 화합물을 5.0 ml의 이소프로필 알콜로부터 재결정화에 의해 정제하여 57 mg의 순수한 표제 화합물을 무색 고체로서 얻는다. m.p. 225℃, ESI-MS: 436.3(MH+). TLC:Rf = 0.35(디클로 로메탄/메탄올 10:1).
16. 3-{2-[2-(6-아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일}-페놀
110 mg의 6-{2-[6-(3-벤질옥시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-에틸}-4-메틸-피리딘-2-일아민(화합물 13) 및 33 mg의 활성 탄소상 팔라듐(10% Pd)을 12 ml의 메탄올에 현탁시킨다. 현탁액을 수소 분위기 하에 실온에서 64 시간 동안 격렬하게 교반한다. 현탁액을 규조토에 통과시키고, 메탄올로 세정한다. 여액을 무수 상태로 농축시켜 53 mg의 미정제 생성물을 얻는다. HPLC에 의해 정제하여 20 mg의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻는다. m.p. 162℃. ESI-MS: 346.2(MH+). TLC:Rf = 0.17(디클로로메탄/메탄올 10:1).
하기 화합물 17 내지 21은 하기 일반 절차 B에 따라 그리고 하기 더욱 상세히 기재된 바와 같이 하여 제조할 수 있다.
일반 절차 B:
4-메틸-6-[2-(6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-피리딘-2-일아민(화합물 5)을 순수한 클로로설폰산에 용해시킨다. 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 2 시간 동안 가열한다. 이어서 용액을 0℃로 냉각시키고, 과량의 해당 2차 아민을 교반하면서 조심스레 첨가한다. 교반을 18 시간 동안 계속하면서, 반응 혼합물을 실온까지 승온시킨다. 그후, 디클로로메탄을 첨가하여 반응 혼합물을 희석시키고, 물로 3회 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 1회 추출한다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시킨다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제한다:
정제용 HPLC 조건:
컬럼: 서플라이어(Supplier) YMC, 규격: ODS AQ 75×30, S-5㎛, 12 nm, 40 ml/l
구배: CH3CN + 4.0% H2O + 완충액 30 ml/l-H20 + 4% CH3CN + 완충액 30 ml/l
완충액: 63.08 g/1 NH4HC02, 53.20 ml/l HCO2H
17. 6-(2-{6-[4-(아제티딘-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}-에틸)-4-메틸-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 합성한다. 134 ㎕의 CIS03H, 1.02 ml의 아제티딘, 50 ml의 디클로로메탄 중 100 mg의 4-메틸-6-[2-(6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-피리딘-2-일아민을 각각 15 ml의 물, 20 ml의 포화 NaHCO3 용액, 120 mg의 미정제 생성물로 3회 추출하고, HPLC 정제하고, 5 ml의 디옥산/물 10:1로부터 동결건조시켜 14 mg의 표제 화합물을 무색 분말로서 얻는다. m.p. 168℃. ESI-MS: 449.3(MH+). TLC:Rf = 0.62(디클로로메탄/메탄올 5:1).
18. 4-메틸-6-(2-{6-[4-(-피롤리딘-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}-에틸)-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 합성한다. 134 ㎕의 CIS03H, 1.26 ml의 피롤리딘, 50 ml의 디클로로메탄 중 100 mg의 4-메틸-6-[2-(6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-피리딘-2-일아민을 각각 15 ml의 물, 20 ml의 포화 NaHCO3 용액으로 3회 추출하여 170 mg의 미정제 생성물을 얻고, HPLC 정제한 후, 5 ml의 디옥산/물 10:1로부터 동결건조시켜 14 mg의 표제 화합물을 무색 분말로서 얻는다. m.p. 171℃. ESI-MS: 463.3(MH+). TLC:Rf = 0.69(디클로로메탄/메탄올 5:1).
19. 4-메틸-6-(2-{6-[4-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}-에틸)-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 합성한다. 134 ㎕의 CIS03H, 1.29 ml의 피페리딘, 50 ml의 디클로로메탄 중 100 mg의 4-메틸-6-[2-(6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-피리딘-2-일아민을 각각 15 ml의 물, 20 ml의 포화NaHCO3 용액, 100 mg의 미정제 생성물로 3회 추출하고, HPLC 정제하고, 4 ml의 디옥산/물 6:1로부터 동결건조시켜 8.3 mg의 표제 화합물을 얻는다. m.p. 233℃. ESI-MS: 477.3(MH+). TLC:Rf = 0.15(디클로로메탄/메탄올 10:1).
20. 4-{2-[2-(6-아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일}-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 합성한다. 134 ㎕의 CISO3H, 1.71 ml의 N,N-디메틸아민 용액(수중 강도 40%), 50 ml의 디클로로메탄 중 100 mg의 4-메틸-6-[2-(6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-피리딘-2-일아민을 각각 15 ml의 물, 20 ml의 포화 NaHCO3 용액으로 3회 추출하여 101 mg의 미정제 생성물을 얻고, HPLC 정제하고 5 ml의 디옥산/물 6:1로부터 동결건조시켜 16.4 mg의 표제 화합물을 분말로서 얻는다. m.p. 157℃. ESI-MS: 437.2(MH+). TLC:Rf = 0.13(디클로로메탄/메탄올 10:1).
21. 4-메틸-6-(2-{6-[4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}-에틸-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 합성한다. 268 ㎕의 CIS03H, 3.38 ml의 N-메틸피페라진, 100 ml의 디클로로메탄 중 200 mg의 4-메틸-6-[2-(6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-피리딘-2-일아민을 각각 30 ml의 물, 40 ml의 포화NaHCO3 용액으로 3회 추출하여 296 mg의 미정제 생성물을 얻고, HPLC 정제하고 5 ml의 디옥산/물 6:1로부터 동결건조시켜 10 mg의 표제 화합물을 분말로서 얻었다. m.p. 135℃. ESI-MS: 492.2(MH+). TLC:Rf = 0.48(디클로로메탄/메탄올 5:1).
22. 2-[2-(2-아미노-4-메톡시피리딘-6-일)-에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리디늄 트리플루오로아세테이트
1.0 g의 4-메톡시-2-(트리틸-아미노)-피콜린알데히드(화합물 A12) 및 1.3 g의(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드(화합물 A2)를 23.4 ml의 메탄올 및 5.3 ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 현탁시킨다. 메탄올(강도 1.31 M) 중 1.94 ml의 나트륨 메톡시드 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하고, 이어서 무수 상태로 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 1.93 g의 무정형 고체를 얻는데, 이를 27.4 ml의 수성 아세트산(50% 강도)에 현탁시킨 후, 80℃에서 1.3 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세정한 후, 여액을 톨루엔으로 2회 추출한다. 조합된 유기상을 물로 2회 재추출하고, 조합된 수상을 무수 상태로 증발시켜 463 mg의 황색의 무정형 고체를 얻는데, 이를 얻어진 그대로 57 ml의 메탄올에 용해시킨다. 이어서 505 ㎕의 트리플루오로아세트산 및 129 mg의 활성 탄소상 팔라듐(10% Pd)을 첨가하고, 현탁액을 수소 분위기 하에 실온에서 2.5 일 동안 교반한다. 그 다음 촉매를 여과하고(규조토), 반응 혼합물을 무수 상태로 농축시킨다. 미정제 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하고(용리액: 디클로로메탄/메탄올 5:1), 20 ml의 아세토니트릴 및 8 ml의 에탄올로부터 동결건조시켜 385 mg의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻는다. m.p. 189-191℃. MS: 270.3(MH+). TLC:Rf = 0.36(디클로로메탄/메탄올 5:1).
출발 물질
A1. 4-메틸-2-(트리틸-아미노)-피콜린알데히드
35 ml의 무수 톨루엔 중 1.0 g의 4-메틸-2-(트리틸-아미노)-피콜린산 메틸 에스테르(화합물 B1)의 용액을 -70℃에서 톨루엔 중 2.9 ml의 수소화 디이소부틸알루미늄의 1.5 M 용액으로 적가 처리한다. 0.5 시간 후, 5 ml의 디에틸에테르 및 2.9 ml의 희석된 수성 아세트산(20% 강도)을 첨가한다. 추가 0.5 시간 후, 반응 혼 합물을 실온으로 승온시키고, 29 ml의 암모니아 수용액 (25% 강도)을 첨가한다. 무색 침전을 흡입으로 여과하고, 톨루엔으로 세척한다. 여액을 염수로 추출하고, 유기층을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 무수 상태로 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 미정제 생성물을 정제한 후(용리액: 톨루엔/에틸 아세테이트 20:1), 용리액을 증발시켜, 0.438 g의 표제 화합물을 무색의 무정형 고체로서 얻는다. m.p. 213℃. MS: 379.1(MH+). TLC:Rf = 0.66(톨루엔/아세톤 10:1).
A2. (3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드
3.18 g의 클로로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘[문헌(G. Cleve et al., Liebigs Ann. Chem. 1971, 747, 158-171)]을 16 ml의 N,N-디메틸포름아미드 및 50 ml의 아세토니트릴에 현탁시킨다. 4.98 g의 트리페닐포스핀을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 3 시간 동안 가열한다. 혼합물을 무수 상태로 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올 10:1 내지 8:1) 3.15 g의 표제 화합물을 베이지색의 무정형 고체로서 얻는다. m.p. 302℃. MS: 394.3(M+). TLC:Rf = 0.17-0.50(디클로로메탄/메탄올 10:1).
A3. {1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸}-트리페닐-포스포늄 클로라이드
8.66 g의 2-(1-클로로에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 B2)을 40 ml의 N,N-디메틸포름아미드 및 120 ml의 아세토니트릴에 현탁시킨다. 12.6 g의 트리페닐포스핀을 첨가하고, 혼합물을 150℃로 17 시간 동안 가열한다. 혼합물을 무수 상태 로 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올 20:1) 4.16 g의 표제 화합물을 오일로서 얻는다. MS: 408.0(M+). TLC:Rf = 0.22-0.47(디클로로메탄/메탄올 10:1).
A4. 트리부틸-{1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-프로필}-포스포늄 클로라이드
8.66 g의 2-(1-클로로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 B3)을 18 ml의 N,N-디메틸포름아미드 및 61 ml의 아세토니트릴에 현탁시킨다. 6.3 ml의 트리페닐포스핀을 40℃에서 첨가하고, 혼합물을 90℃로 16 시간 동안 가열한다. 혼합물을 무수 상태로 농축시켜 11.9 g의 표제 화합물을 오일로서 얻고, 얻어진 그대로 사용한다. MS: 362.2(M+). TLC:Rf = 0.26-0.43(디클로로메탄/메탄올 10:1).
A5. (6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일-메틸)-트리부틸-포스포늄 클로라이드
4.0 g의 6-브로모-2-클로로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 B4)을 16 ml의 N,N-디메틸포름아미드 및 54 ml의 아세토니트릴에 현탁시킨다. 4.9 ml의 트리페닐포스핀 및 0.599 g의 테트라부틸암모늄 요오드를 40℃에서 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 90℃로 20 시간 동안 가열한다. 혼합물을 무수 상태로 농축시켜 8.94 g의 미정제 표제 화합물을 오일로서 얻는데, 얻어진 그대로 사용한다. MS: 412.3,414.2(M+). TLC:Rf = 0.40-0.55(디클로로메탄/메탄올 10:1).
A6. (E,Z)-2[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)비닐]-6-p-톨일-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘
436 mg의 (E,Z)-3-N-[(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)-프로펜-1-온-3-일)-2,3-디아미노-5-p-톨일피리딘 아미드(화합물 B5)를 125℃에서 24 시간 동안 17 g의 폴리인산으로 처리한다. 그후, 계속 교반하면서 190 ml의 물을 100℃에서 조심스레 첨가한다. 이어서 용액을 실온으로 냉각시키고, pH = 7로 조정한 35 ml의 수산화나트륨 수용액(강도 9.0 M)으로 처리한다. 중성 용액을 각각 10 ml의 에틸 아세테이트로 4회 추출한다. 조합된 유기상을 각각 80 ml의 염수를 사용하여 2회 재추출하고, 이어서 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 흡입으로 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 340 mg의 표제 화합물을 무정형 고체로서 얻는다. MS: 342.4(MH+). TLC:Rf = 0.53(디클로로메탄/메탄올 8:1).
A7. 6-{(E,Z)-2-[6-(4-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-비닐}-4-메틸-피리딘-2-일아민
285 mg의 (E,Z)-N-[2-아미노-5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3-(6-아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-아크릴아미드(화합물 B6)를 125℃에서 24 시간 동안 12 g의 폴리인산으로 처리한다. 실시예 A6에 대해 본 명세서에 기재한 절차에 따라 후속 후처리를 수행하여 146 mg의 표제 화합물을 무정형 고체로서 얻는다. TSP-MS: 346.1(MH+). TLC:Rf = 0.47(디클로로메탄/메탄올 8:1).
A8. 6-{(E,Z)-2-[6-(4-디메틸아미노-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-비닐}-4-메틸-피리딘-2-일아민
533 mg의 (E,Z)-N-[2-아미노-5-(4-디메틸아미노-페닐)-피리딘-3-일]-3-(6-아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-아크릴아미드(화합물 B7)를 125℃에서 24 시간 동안 21 g의 폴리인산으로 처리한다. 실시예 A6에 대해 본 명세서에 기재한 절차에 따라 후속 후처리를 수행하여 324 mg의 표제 화합물을 무정형 고체로서 얻는다. ESI-MS: 371.4(MH+). TLC:Rf = 0.46(디클로로메탄/메탄올 8:1).
A9. N-[2-아미노-5-(4-클로로-페닐~-피리딘-3-일]-3-(6-아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드
405 mg의 N-[2-아미노-5-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-[4-메틸-6-(트리틸-아미노)-피리딘-2-일]-프로피온아미드(화합물 B8)를 24 ml의 수성 아세트산(50% 강도)에 용해시키고, 80℃에서 3 시간 동안 가열한다. 실시예 B5에 대해 본 명세서에 기재한 절차에 따라 후속 후처리를 수행하여 36 mg의 표제 화합물을 오일로서 얻는다. ESI-MS: 382.2/384.2(MH+, 100%/36%). TLC:Rf = 0.40(디클로로메탄/메탄올 10:1).
A10. N-(2-아미노-5-요오도-피리딘-3-일)-3-(6-아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드
672 mg의 N-(2-아미노-5-요오도-피리딘-3-일)-3-[4-메틸-6-(트리틸-아미노)-피리딘-2-일]-프로피온-아미드(화합물 B9)를 13 ml의 수성 아세트산(50% 강도)에 용해시키고, 80℃에서 4 시간 동안 가열한다. 실시예 B5에 대해 본 명세서에 기재한 절차에 따라 후속 후처리를 수행하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(용 리액: 디클로로메탄/메탄올 8:1) 116 mg의 표제 화합물을 오일로서 얻었다. ESI-MS: 398.0(MH+). TLC:Rf = 0.32(디클로로메탄/메탄올 8:1).
A11. 6-[(E)-2-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-비닐]-4-메틸-피리딘-2-일아민
1.20 g의 N-{6-[(E)-2-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-비닐]-4-메틸-피리딘-2-일}-아세트아미드(화합물 B10)를 115℃에서 17 시간 동안 12 ml의 수성 황산(10% 강도)에 현탁시킨다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 농축 수성 암모니아를 pH = 10이 될 때까지 첨가한다. 그후, 혼합물을 각각 70 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 조합된 유기층을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 흡입으로 여과한 후, 무수 상태로 증발시켜 880 mg의 표제 화합물을 오일로서 얻는데, 이는 방치하자 고화된다. m.p. 280℃. ESI-MS: 330.2/332.2(MH+; 100%/90%). TLC:Rf = 0.35(디클로로메탄/메탄올 10:1).
A12. 4-메톡시-2-(트리틸-아미노)-피콜린알데히드
1.19 g의 메틸 4-메톡시-2-(트리틸-아미노)-피콜린산(화합물 B12)을 41 ml의 톨루엔에 용해시킨다. 이어서 용액을 -70℃로 냉각시키고, 톨루엔(강도 1.5 M) 중 3.36 ml의 수소화 디이소부틸알루미늄을 적가한다. 30 분 후, 6.0 ml의 디에틸 에테르 및 3.5 ml의 수성 아세트산(20% 강도)을 첨가한다. 추가 30 분 후, 혼합물을 실온으로 승온시킨다. 이어서 34 ml의 수성 암모니아(25% 강도)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 패트를 통해 여과한다. 여과 케이크를 50 ml의 톨루엔으로 세정한 다. 여액을 각각 70 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 3회 추출한다. 유기층을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 흡입으로 여과한 후, 진공 하에 농축시킨다. 미정제 생성물(1.36 g)을 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액:톨루엔/에틸 아세테이트 10:1) 898 mg의 표제 화합물을 무정형 고체로서 얻는다. m.p. 172℃. TSP-MS: 395.2[MH+]. TLC:Rf = 0.40(톨루엔/에틸 아세테이트 10:1).
B1. 4-메틸-2-(트리틸-아미노)-피콜린산 메틸 에스테르
127 ml의 tert-부탄올 및 375 ml의 물의 혼합물 중 40.0 g의 2-아세틸아미노-4,6-디메틸-피리딘의 용액[문헌(M. Belcher, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1916-1918)]을 75℃에서 3.5 시간 동안 92 g의 과산화망간나트륨으로 부분적으로 처리한다(각각 최대 3.0 g). 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열한다. 그후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과 케이크를 100 ml의 물로 세정한다. 빙냉 하에서, 미반응 2-아세틸아미노-4,6-디메틸-피리딘이 여액으로부터 침전화하고, 흡입으로 여과한다. 모액을 1/4 부피로 농축시키고, 13.0 ml의 농축 염산을 사용하여 pH를 5로 조정한다. 침전을 여과하고, 건조시킨 후, 300 ml의 메탄올계 염산(2.2 M 강도)에 용해시키고, 80℃에서 15 시간 동안 가열한다. 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물을 200 ml의 물에 용해시키고, 100 ml의 디클로로메탄을 첨가한 후, 탄산수소나트륨을 첨가하여 혼합물을 중화시킨다. 상을 분리하고, 수상을 각각 200 ml의 디클로로메탄으로 2회 재추출한다. 조합된 유기상을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 무수 상태로 농축시켜 12.1 g의 미정제 2-아미노-4-메틸- 피콜린산 메틸 에스테르을 얻고, 이를 180ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 22.2 g의 트리틸 클로라이드 및 15 ml의 N,N-디이소프로필에틸아민으로 처리한다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액/포화 염화나트륨 용액의 혼합물(1:1)로 2회 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시킨다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 톨루엔/에틸 아세테이트 15:1) 18.5 g의 표제 화합물을 무색 거품으로서 얻는다. MS: 409.1(MH+). TLC:Rf = 0.37(톨루엔/아세톤 10:1).
B2. 2-(1-클로로에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
209 g의 폴리인산 중 5.2 g의 2,3-디아미노피리딘을 120℃에서 0.5 시간 동안 가열한다. 용액을 80℃로 냉각시키고, 4.6 ml의 2-클로로프로피오니트릴을 첨가한다. 그후, 반응 혼합물을 180℃로 2.5 시간 동안 가열한다. 냉각 후, 폴리인산을 150 ml의 물로 가수분해시킨다. 90℃로 재가열한 후, 격렬하게 교반하면서 목탄을 첨가한다. 이어서 여전히 고온(70℃)으로 유지하면서 현탁액을 셀라이트 패드에 통과시킨다. 여과 케이크를 100 ml의 물로 세정하고, 여액의 pH 값을 9 M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 4로 조정한다. 혼합물을 각각 250 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 조합된 유기상을 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 농축하고 에탄올/물로부터 동결건조시켜 3.56 g의 표제 화합물을 연갈색의 무정형 고체로서 얻는다. MS: 182.2/184.2(MH+, 100%/32%). m.p. 132℃. TLC:Rf = 0.60(디클로로메탄/메탄올 8:1).
B3. 2-(1-클로로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
200 g의 폴리인산 중 5.0 g의 2,3-디아미노피리딘을 120℃에서 0.5 시간 동안 가열한다. 용액을 80℃로 냉각시키고, 5.7 ml의 2-클로로부티르산을 첨가한다. 그후, 반응 혼합물을 130℃로 22 시간 동안 가열한다. 냉각 후, 폴리인산을 136 ml의 물로 가수분해시킨다. 90℃로 재가열한 후, 격렬하게 교반하면서 목탄을 첨가한다. 이어서 여전히 고온(70℃)으로 유지하면서 현탁액을 셀라이트 패드에 통과시킨다. 여과 케이크를 100 ml의 물로 세정하고, 9 M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 4로 조정한다. 혼합물을 각각 200 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 조합된 유기상을 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 농축하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1) 5.19 g의 표제 화합물을 무색의 무정형 고체로서 얻는다. m.p. 137℃. MS: 196.0/198.0(MH+, 100%/32%). TLC:Rf = 0.50(디클로로메탄/메탄올 10:1).
B4. 6-브로모-2-클로로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
120 g의 폴리인산 중 3.0 g의 5-브로모-2,3-디아미노피리딘[문헌(S.X. Cai et al., J. Med. Chem. 1997, 40(22), 3679-3686)]을 160℃에서 0.5 시간 동안 가열한다. 용액을 100℃로 냉각시키고, 1.26 ml의 클로로아세토니트릴을 첨가한다. 그후, 반응 혼합물을 170℃로 22 시간 동안 가열한다. 냉각 후, 폴리인산을 81 ml의 물로 가수분해시킨다. 90℃로 재가열한 후, 격렬하게 교반하면서 목탄을 첨가한다. 이어서 여전히 고온(70℃)으로 유지하면서 현탁액을 셀라이트 패드에 통과시킨 다. 여과 케이크를 85 ml의 물로 세정하고, 9 M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 4로 조정한다. 침전을 수집하고, 100 ml의 고온 메탄올에 현탁시킨 후, 셀라이트 상에서 여과시킨다. 여액을 무수 상태로 농축시켜 2.78 g의 표제 화합물을 베이지색 무정형 고체로서 얻는다. m.p. > 325℃. MS: 246.2/248.2/250.3(MH+, 77%/100%/25%). TLC:Rf = 0.42(디클로로메탄/메탄올 10:1).
B5. (E,Z)-3-N-{(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)프로펜-1-온-3-일)2,3-디아미노-5-p-톨일-피리딘 아미드
1.30 g의 (E,Z)-3-N-{[4-메틸-(2-트리틸-아미노)-피리딘-6-일] 프로펜-1-온-3-일}-2,3-디아미노-5-p-톨일-피리딘 아미드(화합물 C1)를 75 ml의 수성 아세트산(50% 강도)에 용해시키고, 80℃에서 2 시간 동안 가열한다. 이어서 생성된 무색 침전을 여과하고, 물로 세정한다. 여액을 무수 상태로 농축하고, 각각 20 ml의 톨루엔으로 2회 공증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고(용리액: 디클로로메탄/메탄올 10:1), 용리액을 증발시켜 436 mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻는다. MS: 360.2(MH+), 718.9(2MH+). TLC:Rf = 0.15(디클로로메탄/메탄올 10:1).
B6. (E,Z)-N-[2-아미노-5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3-(6-아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-아크릴아미드
1.60 g의 (E,Z)-N-[2-아미노-5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3-[4-메틸-6-(트리틸-아미노)-피리딘-2-일]-아크릴아미드(화합물 C2)를 95 ml의 수성 아세트 산(50% 강도)에 용해시키고, 80℃에서 2 시간 동안 가열한다. 실시예 B5에 대해 본 명세서에 기재한 절차에 따라 후속의 후처리를 수행하여 294 mg의 표제 화합물을 무정형 고체로서 얻는다. ESI-MS: 364.1(MH+). TLC:Rf = 0.45(디클로로메탄/메탄올 10:1).
B7. (E,Z)-N-[2-아미노-5-(4-디메틸아미노-페닐)-피리딘-3-일]-3-(6-아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-아크릴아미드
1.14 g의 (E,Z)-N-[2-아미노-5-(4-디메틸아미노-페닐)-피리딘-3-일]-3-[4-메틸-6-(트리틸-아미노)-피리딘-2-일]-아크릴아미드(화합물 C3)를 65 ml의 수성 아세트산(50% 강도)에 용해시키고, 80℃에서 1.5 시간 동안 가열한다. 실시예 B5에 대해 본 명세서에 기재한 절차에 따라 후속 후처리를 수행하여 543 mg의 표제 화합물을 무정형 고체로서 얻는다. ESI-MS: 389.2(MH+). TLC:Rf = 0.29-0.43(디클로로메탄/메탄올 10:1).
B8. N-[2-아미노-5-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-[4-메틸-6-(트리틸-아미노)-피리딘-2-일]-프로피온아미드
300 mg의 3-[4-메틸-6-(트리틸-아미노)-피리딘-2-일]-프로피온산(화합물 C4) 및 156 mg의 2,3-디아미노-5-(4-클로로-페닐)-피리딘(화합물 F4)을 13 ml의 피리딘에 용해시키고, 이어서 280 mg의 O-[(에톡시카르보닐)카노메틸렌-아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트 및 153 ㎕의 디이소프로필에틸 아민으로 처리한다. 반응 혼합물을 40℃로 120 시간 동안 승온시킨다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올 8:1) 405 mg의 표제 화합물을 오일로서 얻는다. ESI-MS: 624.1/626.1(MH+, 100%/38%). TLC:Rf = 0.32(디클로로메탄/메탄올 8:1).
B9. N-(2-아미노-5-요오도-피리딘-3-일)-3-[4-메틸-6-(트리틸-아미노)-피리딘-2-일]-프로피온아미드
1.30 g의 3-[4-메틸-6-(트리틸-아미노)-피리딘-2-일]-프로피온산 및 724 mg의 2,3-디아미노-5-요오도-피리딘을 37 ml의 피리딘에 용해시키고, 이어서 1.06 g의 O-[(에톡시카르보닐)카노메틸렌-아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로-보레이트 및 579 ㎕의 디이소프로필에틸 아민으로 처리한다. 반응 혼합물을 50℃로 24 시간 동안 승온시킨다. 이후 용매를 진공 하에 증발시킨다. 나머지 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시켜 3.55 g의 미정제 생성물을 얻는다. 리크로프리프R(LiChroprepR) NH2(25-40 ㎛, Merck, Darmstadt) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(75 g, 용리액: 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1) 1.08 g의 표제 화합물을 무정형 고체로서 얻는다. ESI-MS: 640.0(MH+). TLC:Rf = 0.16(톨루엔/에틸 아세테이트 1:1, 리크로프리프R NH2 HPTLC).
B10. N-{6-[(E)-2-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-비닐]-4-메틸-피리딘-2-일}-아세트아미드
5.0 g의 6-브롬-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일-메틸}-트리부틸-포스포늄-클 로라이드(화합물 A5)를 50 ml의 테트라히드로푸란에 현탁시키고, 50 ml의 테트라히드로푸란 중 수소화 나트륨(60% 강도)의 현탁액을 실온에서 첨가한다. 10 분 동안 격렬하게 교반한 후, 1.43 g의 N-(6-포르밀-4-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드(화합물 B11)를 부분으로 첨가한다(10 분). 이어서 현탁액을 90℃에서 22 시간 동안 가열한다. 그후, 혼합물을 흡입으로 여과하고, 나머지 잔류물을 테트라히드로푸란으로 세정한다. 여액을 무수 상태로 증발시켜 순수한 표제 화합물을 1.88 g의 무정형 고체로서 얻는다. m.p. > 350℃. ESI-MS: 372.1/374.1(MH+; 99%/100%). TLC:Rf = 0.50(디클로로메탄/메탄올 10:1).
B11. 3-(6-아세틸아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-프로피온산
6.15 g의 3-(6-아세틸아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 C5)를 100 ml의 메탄올 및 70 ml의 물에 용해시킨다. 이어서 교반을 실온에서 18 시간 동안 계속하면서, 30.44 ml의 NaOH의 1.0 M 용액을 첨가한다. 2.0 g의 앰버라이트 IR-120[H+]을 첨가하고, 현탁액을 10 분 동안 교반하여 반응 혼합물을 중화시킨다. 여과에 의해 이온 교환 수지를 제거하고, 용매를 증발시켜 7.1 g의 미정제 생성물을 무색 고체로서 분리한다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 디클로로메탄/에탄올 10:1) 5.32 g의 표제 화합물을 얻는다. m.p. 202℃. ESI-MS: 223.1(MH+). TLC:Rf = 0.13(시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 + 1.0 부피% 아세트산).
B12. 메틸 4-메톡시-2-(트리틸-아미노)피콜린산
1.70 g의 메틸 2-아미노-4-메톡시-피콜린산(화합물 C6)을 44 ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이어서 1.92 ml의 디이소프로필에틸아민, 690 mg의 테트라부틸암모늄 요오드 및 3.12 g의 트리틸 클로라이드를 첨가한다. 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반한다. 그후, 혼합물을 각각 50 ml의 포화 탄산수소나트륨 용액으로 3회 추출한다. 유기층을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 흡입으로 여과한 후, 진공 하에 농축시킨다. 미정제 생성물(5.38 g)을 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 톨루엔/에틸 아세테이트 5:1) 3.49 g의 표제 화합물 무색 오일로서 얻는다. TSP-MS: 425.2[MH+]. TLC:Rf = 0.37(톨루엔/에틸 아세테이트 5:1).
C1. (E,Z)-3-N-{[4-메틸-(2-트리틸-아미노)-피리딘-6-일]-프로펜-1-온-3-일}-2,3-디아미노-5-p-톨일-피리딘 아미드
1.20 g의 (E,Z)-4-메틸-2-(트리틸-아미노)-피리딘-6-(프로펜-3-일)산(화합물 D1) 및 568 mg의 2,3-디아미노-5-p-톨일-피리딘(화합물 F1)을 53 ml의 피리딘에 용해시키고, 이어서 1.12 g의 O-[(에톡시카르보닐)카노메틸렌-아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라-플루오로보레이트 및 0.611 ml의 디이소프로필에틸 아민으로 처리한다. 반응 혼합물을 65℃로 24 시간 동안 승온시킨다. 아미드 형성이 완료된 후(TLC), 용액을 진공 하에 농축시키고, 각각 20 ml의 톨루엔으로 3회 공증발시킨다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올 15:1) 1.30 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻는다. MS: 602.3(MH+). TLC:Rf = 0.45-0.47(디클로로메탄/메탄올 10:1).
C2. (E,Z)-N-[2-아미노-5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3-[4-메틸-6-(트리틸-아미노)-피리딘-2-일]-아크릴아미드
1.20 g의 (E,Z)-4-메틸-2-(트리틸-아미노)-피리딘-6-(프로펜-3-일)산(화합물 D1) 및 580 mg의 2,3-디아미노-5-(4-플루오로-페닐)-피리딘(화합물 F2)을 54 ml의 피리딘에 용해시키고, 이어서 1.08 g의 O-[(에톡시카르보닐)카노메틸렌-아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트 및 586 ㎕의 디이소프로필에틸 아민으로 처리한다. 반응 혼합물을 70℃로 44 시간 동안 승온시킨다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올 15:1) 1.63 g의 표제 화합물을 무정형 고체로서 얻는다. ESI-MS: 606.2(MH+). TLC:Rf = 0.47(디클로로메탄/메탄올 10:1).
C3. (E,Z)-N-[2-아미노-5-(4-디메틸아미노-페닐)-피리딘-3-일]-3-[4-메틸-6-(트리틸-아미노)-피리딘-2-일]-아크릴아미드
850 mg의 (E,Z)-4-메틸-2-(트리틸-아미노)-피리딘-6-(프로펜-3-일)산(화합물D1) 및 462 mg의 2,3-디아미노-5-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-피리딘(화합물 F3)을 45 ml의 피리딘에 용해시키고, 이어서 696 mg의 O-[(에톡시카르보닐)카노메틸렌-아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트 및 586 ㎕의 디이소프로필에틸 아민으로 처리한다. 반응 혼합물을 50℃로 24 시간 동안 승온시킨다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올 15:1) 1.14 g의 표제 화합물을 무정형 고체로서 얻는다. ESI-MS: 631.1(MH+). TLC:Rf = 0.60-0.70(디클로로-메탄/메탄올 10:1).
C4. 3-[4-메틸-6-(트리틸-아미노)-피리딘-2-일]-프로피온산
1.80 g의 (E,Z)-4-메틸-2-(트리틸-아미노)-피리딘-6-(프로펜-3-일)산(화합물 D1) 및 180 mg의 활성 탄소상 팔라듐(10% Pd)을 100 ml의 메탄올에 현탁시킨다. 현탁액을 수소 분위기 하에 실온에서 19 시간 동안 격렬하게 교반한다. 그 다음 촉매를 규조토 상에서 여과하고, 메탄올로 세정한다. 여액을 무수 상태로 농축시켜 1.63 g의 표제 화합물을 무색 분말로서 얻는다. ESI-MS: 423.1(MH+). TLC:Rf = 0.45(디클로로메탄/메탄올 10:1).
C5. 3-(6-아세틸아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-프로피온산 메틸 에스테르
6.2 g의 (E)-3-(6-아세틸아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-아크릴산 메틸 에스테르(화합물 D2)를 250 ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 이어서 1.86 g의 활성 탄소상 팔라듐(10% Pd)을 첨가한다. 현탁액을 수소 분위기 하에 실온에서 14 시간 동안 격렬하게 교반한다. 그 다음 촉매를 규조토 상에서 여과에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정한다. 여액을 무수 상태로 농축시켜 6.16 g의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻는다. m.p. 82℃. ESI-MS: 237.1(MH+). TLC:Rf = 0.18(시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1).
C6. 메틸2-아미노-4-메톡시-피콜린산
2.87 g의 메틸 2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시-피리딘-6-카르복실산(화합물 D3)을 72 ml의 포름산에 용해시킨다. 이어서 용액을 40℃로 2.5 시간 동 안 승온시킨다. 반응이 완료된 후, 용액을 진공 하에 농축시키고, 톨루엔으로 공증발시킨다. 나머지 잔류물을 150 ml의 디클로로메탄에 재용해시킨 후, 각각 50 ml의 포화 중탄산수소나트륨 용액으로 3회 추출한다. 유기층을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 흡입으로 여과한 후, 진공 하에 농축시켜 1.85 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻는다. ESI-MS: 183.1[MH+]. TLC:Rf = 0.28(디클로로메탄/메탄올 10:1).
D1. (E,Z)-[4-메틸-2-(트리틸-아미노)-피리딘-6-일]-프로펜-3-일산
1.62 g의 (E,Z)-[4-메틸-2-(트리틸-아미노)-피리딘-6-일-]-프로펜-3-일산 메틸 에스테르(화합물 E1)를 70 ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 이어서 37.3 ml의 수산화나트륨의 1.0 M 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 27 시간 동안 승온시킨다. 실온에서 22 g의 앰버라이트 IR-120 [H+]를 첨가하고, 반응 혼합물을 중화시키면서 현탁액을 15 분 동안 교반한다. 이온 교환 수지를 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시켜 1.19 g의 표제 화합물을 무색 고체로서 분리시킨다. m.p. 147℃. MS: 421.0(MH+). TLC:Rf = 0.45(디클로로메탄/메탄올 10:1).
D2. (E)-3-(6-아세틸아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-아크릴산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 E1에 대해 기재한 절차와 유사하게 하여 합성할 수 있다: 1.75 g의 NaH(파라핀 중 60% 강도 현탁액)의 존재 하에 6.0 g의 N-(6-포르밀-4-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드(화합물 E2) 및 10.62 g의 메틸 디에틸 포스포노아세테이트를 사용하여 15 시간의 반응 시간 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 하여(용리액; 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1) 6.22 g의 (E)-3-(6-아세틸아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-아크릴산 메틸 에스테르를 무색 고체로서 얻는다. m.p. 139℃. ESI-MS: 235.1(MH+). TLC:Rf = 0.35(시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1).
D3. 메틸 2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시-피리딘-6-카르복실산
2.0 g의 메틸 4-메톡시-피리딘-2,6-디카르복실산(화합물 E3)을 40 ml의 디옥산 및 5.63 ml의 tert-부탄올에 현탁시킨다. 2.63 ml의 트리에틸아민 및 4.08 ml의 디페닐포스포릴 아지드를 혼합물에 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 격렬하게 교반하면서 80℃에서 72 시간 동안 가열한다. 또한, 각각 0.41 ml의 디페닐포스포릴 아지드를 24 시간 후 및 48 시간 후에 각각 첨가한다. 그후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 300 ml의 에틸 아세테이트로 희석한 후, 각각 80 ml의 포화 탄산수소나트륨으로 4회 추출한다. 유기층을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 흡입으로 여과한 후, 진공 하에 농축시킨다. 미정제 생성물(5.08 g)을 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 톨루엔/에틸 아세테이트 5:1) 1.10 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻는다. TSP-MS: 283.1[MH+]. TLC:Rf = 0.24(톨루엔/에틸 아세테이트 5:1).
E1. (E,Z)-[4-메틸-2-(트리틸-아미노)-피리딘-6-일]-프로펜-3-일산 메틸 에스테르
빙냉 하에서, 15 ml의 테트라히드로푸란 중 190 mg의 수소화 나트륨(파라핀 중 60% 강도 현탁액)의 현탁액을 7.6 ml의 테트라히드로푸란 중 1.78 g의 메틸 디 에틸 포스포노아세테이트 용액으로 처리한다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 15 ml의 테트라히드로푸란 중 2.3 g의 4-메틸-2-(트리틸-아미노)-피콜린알데히드(화합물 A1)의 현탁액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 70 시간 동안 교반한다. 그후, 혼합물을 30 분 동안 20 ml의 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 처리한다. 용액을 30 ml의 물로 희석시키고, 각각 50 ml의 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 흡입으로 여과하고, 진공 하에 농축시켜 미정제 오일의 표제 화합물을 얻는다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제하고(톨루엔/에틸 아세테이트 20:1), 용리액을 증발시켜, 6.6 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻는다. MS: 435,0(MH+). TLC:Rf = 0.45(톨루엔/에틸 아세테이트 20:1).
E2. N-(6-포르밀-4-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드
5.0 g의 N-(4-메틸-6-비닐-피리딘-2-일)-아세트아미드(화합물 F5)를 각각 200 ml의 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물에 용해시키고, -80℃까지 냉각시킨다.이어서 오존을 용액에 통과시킨다(유속 20-25 l/h 오존). 5 분 후, 오존 처리를 중지시킨다. 그후, 질소를 5 분간 적용하고, 교반을 계속하면서 7.44 g의 트리페닐포스판을 첨가한다. 용액을 실온으로 승온시킨다. 이어서 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1) 2.72 g의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻는다. m.p. 202℃. GC-MS: 178.2(M+). TLC:Rf = 0.50(시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1).
[주: 때때로 산화트리페닐포스핀의 미량의 잔류물은 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 냉각시켜 제거하여 산화트리페닐포스핀을 침전화시킬 수 있다.]
E3. 메틸 4-메톡시-피리딘-2,6-디카르복실산
3.0 g의 디메틸 4-메톡시-피리딘-2,6-디카르복실산(화합물 F6)을 280 ml의 물 및 420 ml의 메탄올에 용해시킨다. 0℃로 냉각시킨 후, 14.65 ml의 수산화나트륨 용액(강도 1.0 M)을 적가한다(15 분). 1 시간 후, 혼합물을 실온으로 승온시키고, 2.0 ml의 수산화나트륨 용액을 점진적으로 첨가하는 시간인 추가 21 시간 동안 교반한다. 이어서 6.5 g의 산 이온 교환 수지(앰버라이트 IR-120 [H+])를 중화를 위해 첨가한다. 그후, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜 2.8 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻는다. TSP-MS: 212.1[MH+]. TLC:Rf = 0.1-0.2(디클로로메탄/메탄올 5:1, 3.0 부피% 아세트산).
F1. 2,3-디아미노-5-p-톨일-피리딘
260 ml의 메탄올 중 3.25 g의 2-아미노-5-(p-톨일)-3-니트로-피리딘(화합물 G3) 및 325 mg의 Pd/C(10%)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 격렬하게 교반하면서 수소로 처리한다. 현탁액을 셀라이트 패트를 통해 흡입으로 여과한다. 무색 여액을 무수 상태로 증발시켜 2.63 g의 순수한 표제 화합물을 얻는다. m.p. 141℃. MS: 200.3(MH+). TLC:Rf = 0.46(디클로로메탄/메탄올 10:1).
F2. 2,3-디아미노-5-(4-플루오로-페닐)-피리딘
36 ml의 에탄올 중 2.59 g의 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-3-니트로-피리딘(화합물 G1)의 용액을 질소 분위기 하에 90℃에서 24 시간 동안 12.9 g의 SnCl2·2H2O로 처리한다. 그후, 용액을 무수 상태로 농축시킨다. 잔류물을 600 ml의 H2O에 용해시키고, 수산화나트륨의 1.0 M 수용액을 사용하여 pH를 8로 조정한다. 이어서 수성층을 각각 50 ml의 에틸 아세테이트로 6회 추출한다. 조합된 유기층을 10 ml의 염수로 1회 추출하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 흡입으로 여과하고, 무수 상태로 증발시켜 2.12 g의 순수한 표제 화합물을 얻는다. m.p. 261℃. MS: 204.3(MH+). TLC:Rf = 0.50(디클로로메탄/메탄올 5:1).
F3. 2,3-디아미노-5-(4-디메틸아미노-페닐)-피리딘
260 ml의 메탄올 중 3.30 g의 2-아미노-5-(4-디메틸아미노페닐)-3-니트로-피리딘(화합물 G2) 및 330 mg의 Pd/C(10%)의 용액을 실온에서 17 시간 동안 격렬하게 교반하면서 수소로 처리한다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 흡입으로 여과한다. 무색 여액을 무수 상태로 증발시켜 2.85 g의 순수한 표제 화합물을 얻는다. m.p. 155℃. MS: 229.3(MH+). TLC:Rf = 0.38(디클로로메탄/메탄올 10:1).
F4. 2,3-디아미노-5-(4-클로로페닐)-피리딘
17 ml의 에탄올 중 1.19 g의 2-아미노-5-(4-클로로페닐)-3-니트로-피리딘의 용액을 질소 분위기 하에 90℃에서 17 시간 동안 5.5 g의 SnCl2·2H2O로 처리한다. 그후, 용액을 진공 하에 무수 상태로 농축시킨다. 잔류물을 300 ml의 물에 용해시 키고, 수산화나트륨의 1.0 M의 수용액을 사용하여 pH를 8로 조정한다. 이어서 수성층을 각각 50 ml의 에틸 아세테이트로 4회 추출한다. 조합된 유기상을 50 ml의 염수로 1회 추출하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 흡입으로 여과하고, 무수 상태로 증발시켜 1.05 g의 순수한 표제 화합물을 얻는다. m.p. 178℃. MS: 220.3(MH+). MS: 220.3/222.3(MH+, 100%/20%). TLC:Rf = 0.30(디클로로메탄/메탄올 5:1).
F5. N-(4-메틸-6-비닐-피리딘-2-일)-아세트아미드
37.5 g의 N-(6-브로모-4-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드(화합물 G4)를 질소 분위기 하에 750 ml의 무산소 디옥산에 용해시킨다. 이어서 70.3 ml의 비닐 트리부틸스타난 및 11.5 g의 트랜스-디클로로-비스(트리페닐포스판)팔라듐-(II)을 첨가한다. 반응 혼합물을 100℃로 65 시간 동안 가열한다. 그후, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 톨루엔/에틸 아세테이트 6:1) 21.0 g의 표제 화합물을 얻는다. m.p. 140℃. GC-MS: 176.2(M+). TLC:Rf = 0.40(톨루엔/에틸 아세테이트 4:1).
F6. 디메틸 4-메톡시-피리딘-2,6-디카르복실산
표제 화합물을 문헌[J. B. Lamture, T. G. Wensel, Tetrahedron Lett. 1993, 34(26), 4141-4144 및 J. J. Parlow, J. Heterocycl. Chem. 1998, 35(6), 1493-1500]에 따라 2 단계로 상업적으로 구입 가능한 첼리담산(chellidamic acid)으로부터 합성한다.
G1. 2-아미노-5-(4-플루오로-페닐)-3-니트로-피리딘
5.0 g의 2-아미노-5-브로모-3-니트로피리딘을 질소 분위기 하에 120 ml의 무산소 디옥산에 용해시킨다. 이어서 69 ml의 중탄산나트륨 수용액(2.0 M), 5.4 g의 4-플루오로페닐-보론산 및 1.0 g의 트랜스-디클로로-비스(트리시클로헥실포스판)팔라듐-(II)를 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 17 시간 동안 환류시킨다. 그후, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 2.0 l의 물/디클로로메탄의 혼합물(1:1)에 재용해시킨다. 수상을 각각 625 ml의 디클로로메탄으로 4회 추출한다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시켜 무색 미정제 고체를 얻는다. 이어서 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 톨루엔/에틸 아세테이트 20:1) 5.35 g의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻는다. m.p. 232℃. MS: 234.2(MH+). TLC:Rf = 0.30(톨루엔/에틸 아세테이트 20:1).
G2. 2-아미노-5-(4-디메틸아미노-페닐)-3-니트로-피리딘
4.36 g의 2-아미노-5-브로모-3-니트로피리딘을 질소 분위기 하에 73 ml의 무산소 디옥산에 용해시킨다. 이어서 60 ml의 중탄산나트륨 수용액(2.0 M), 7.3 g의 4-디메틸아미노페닐-보론산 및 0.886 g의 트랜스-디클로로-비스(트리시클로헥실포스판)팔라듐-(lI)를 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 19 시간 동안 환류시킨다. 그후, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 1.0 l의 물/디클로로메탄의 혼합물(1:1)에 재용해시킨다. 수상을 각각 500 ml의 디클로로메탄으로 4회 추 출한다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시켜 무색 미정제 고체를 얻는다. 이어서 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 디클로로메탄/에탄올 50:1) 3.41 g의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻는다. m.p. 212℃. MS: 259.2(MH+). TLC:Rf = 0.55(디클로로메탄/에탄올 50 :1).
G3. 2-아미노-5-(4-p-톨일)-3-니트로-피리딘
화합물 G3은 실시예 G1 및 G2에 기재된 것과 유사하게 제조할 수 있다.
G4. N-(6-브로모-4-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드
N-(6-브로모-4-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 및 2-아미노-6-브로모-4-메틸-피리딘(화합물 H1)을 함유하는 혼합물의 퍼아세틸화는 피리딘, 아세트산 무수물 및 N,N-디메틸아미노-피리딘을 사용하여, 에인호른(Einhorn) 절차에 따라 당업자가 수행할 수 있다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(용리액: 톨루엔/에틸 아세테이트 4:1)하여 순수한 표제 화합물을 무색의 무정형 고체로서 89% 이하의 수율로 얻는다. m.p. 190℃. TSP-MS: 228.9/230.8(MH+; 92%, 100%). TLC:Rf = 0.50(톨루엔/에틸 아세테이트 4:1).
H1. N-(6-브로모-4-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드/2-아미노-6-브로모-4-메틸-피리딘
표제 화합물의 혼합물은 문헌(F. Johnson et al., J. Org. Chem. 1962, 27, 2473-2478)에 기재된 바의 절차에 따라 빙초산 중 HBr의 존재 하에 3-히드록시-3- 메틸펜탄니트릴(화합물 I1)을 고리화하여 얻을 수 있다.
(주: 물이 빙초산 중에 상업적으로 구입 가능한 HBr을 더 많이 함유하면, 더 적은 양의 N-(6-브로모-4-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 및 더 많은 양의 2-아미노-6-브로모-4-메틸-피리딘이 제조된다.)
I1. 3-히드록시-3-메틸-펜탄디니트릴
표제 화합물은 본 명세서에 참고로 인용된 EP 052093에 기재된 바와 같이 2-클로로메틸-2-메틸-옥시란 및 시안화칼륨으로부터 제조할 수 있다.
상업상 이용성
본 발명에 따른 화합물은 상업적으로 유용하게 하는 가치있는 약리적 특성들을 갖는다. 본 발명에 따른 화합물은 효소 유도성 산화질소 합성효소의 선택적 억제제이다. 산화질소 합성효소(NO-합성효소, NOS)는 아미노산 아르기닌으로부터 시트룰린 및 NO를 생성시키는 효소이다. 아르기닌 결핍 또는 테트라히드로바이오 단백질 결핍과 같은 특정 병리생리학적 상황에 있어서, NO 대신 또는 NO와 함께 NO-합성효소로부터 O2가 생성되는 것은 보고되어 있다. NO는 포유동물 및 인간을 비롯한 대부분의 생유기체에서 신호전달 분자로서 오랫동안 공지되어 있다. NO의 가장 중요한 작용은 이의 민무늬근 이완 활성인데, 이는 가용성 구아닐레이트 시클라아제의 활성화에 의해 분자 수준 상에서 일어난다. 최근 몇 년 동안, 다수의 다른 효소가 NO 또는 NO의 반응 산물에 의해 조절되는 것으로 밝혀졌다.
2가지 부류로 나뉘어지고, 생리 작용 및 분자 특성에서 상이한 3개의 아이소 형(isoform)의 NO-합성효소가 존재한다. 구성적 NO-합성효소로 알려진 제1 부류는 내피 NO-합성효소 및 신경 NO-합성효소로 구성된다. 양쪽 동종효소 모두 다양한 세포 유형으로 구성 발현되지만, 혈관벽(따라서, 내피 NO-합성효소, eNOS 또는 NOS-III로 지칭됨)의 내피 세포 또는 신경 세포(따라서, 신경 NO-합성효소, nNOS 또는 NOS-I로 지칭됨)에서 가장 많이 나타난다. 이들 두개의 효소의 활성화는 세포내 유리 Ca2+ 농도의 일과성 증가에 의해 생성되는 Ca2+/칼모듈린에 따라 달라진다. 구성적 아이소형의 활성화는 세포 또는 조직의 NO 농도를 나노몰 단위로 만드는 산화질소의 일과성 파열을 초래한다. 내피 아이소형은 혈압의 생리 조절에 관여한다. 신경 아이소형으로부터 생성된 NO는 신경전달물질 작용을 하는 것으로 여겨지며, 신경 아이소형은 다른 조절 과정 중에서도 기억 작용(장기 상승작용)에 관여한다.
구성적 아이소형과 대조적으로, 제2 부류의 유일한 구성원인 유도성 NO-합성효소(iNOS, NOS-II)의 활성화는 iNOS-촉진자의 전사 활동에 의해 수행된다. 염증강화(proinflammatory) 자극은 세포내 Ca2+-농도의 증가 없이 촉매 활성을 갖는 유도성 NO-합성효소에 대한 유전자의 전사를 초래한다. 유도성 NO-합성효소의 긴 반감기 및 조절되지 않은 효소 활성으로 인해, 높은 마이크로몰 농도의 NO가 더 긴 기간 동안 생성된다. 이러한 높은 NO-농도는 단독으로 또는 O2 -와 같은 다른 반응성 라디칼과 협력하여 세포독성을 갖는다. 따라서, 미생물 감염의 경우, iNOS는 조기 비특정 면역 반응 동안 대식세포 및 다른 면역 세포에 의한 세포 사멸에 관여한다.
다른 것 중에서 유도성 NO-합성효소의 고발현 및 이에 수반되는 높은 NO 또는 O2 - 농도에 특징이 있는 다수의 병리생리학적 상황이 존재한다. 이러한 높은 NO 농도는 단독으로 또는 다른 라디칼 종과 조합하여 조직 및 기관의 손상을 일으키고, 이러한 생리병리학에 인과적으로 관여함이 밝혀졌다. 염증은 유도성 NO-합성효소를 비롯한 염증강화 효소의 발현에 그 특징이 있기 때문에, 급성 및 만성 염증 과정은 유도성 NO-합성효소의 선택적 억제제의 치료 용도에 유망한 질환이다. 유도성 NO-합성효소로부터 높은 NO-생산성을 갖는 다른 병리생리학으로는 다양한 형태의 쇼크(패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크 및 시토카인-유도성 쇼크)를 들 수 있다. 비선택적인 NO-합성효소 억제제는 구성적 NO-합성효소 아이소형도 동시에 억제하므로 심혈관 및 신경에 부작용을 일으킬 수 있다.
패혈성 쇼크의 생체내 동물 모델에서 NO-스캐빈저에 의한 순환 혈장 NO-수준의 감소 또는 유도성 NO-합성효소의 억제로 전신 혈압이 복원되고, 기관 손상을 감소되며, 생존이 증가되는 것으로 밝혀졌다[문헌(deAngelo Exp. Opin. Pharmacother. 19-29, 1999; Redl et al. Shock 8, Suppl. 51, 1997; Strand et al. Crit. Care Med. 26, 1490-1499, 1998)]. 패혈성 쇼크 중 NO 생성의 증가는 심억제 및 심근 기능장애에 기여하는 것으로 밝혀졌다[문헌(Sun et al. J. Mol. Cell Cardio. 30, 989-997, 1998)]. 또한, NO-합성효소 억제제의 존재 하에 좌측 전방 관상 동맥의 폐색 후 경색 정도가 감소함을 입증하는 보고도 있다[문헌(Wang et al. Am. J. Hyperttens. 12, 74-182, 1999)]. 인간의 심근병증 및 심근염에서 상당 한 유도성 NO-합성효소 활성이 확인되는데, 이는 이러한 병리생리학에 있어 NO가 적어도 부분적으로 확장 및 수축성 부전의 원인이 된다는 가설을 뒷받침한다[문헌(de Belder et al. Br. Heart. J. 4, 426-430, 1995)].
급성 또는 만성 염증의 동물 모델에 있어서, 아이소형-선택적 또는 비선택적 억제제 또는 유전자 노크 아웃(genetic knock out)에 의한 유도성 NO-합성효소의 차단은 치료 결과를 개선시킨다. 실험적 관절염[문헌(Connor et al. Eur. J. Pharmacol. 273, 15-24, 1995)] 및 골관절염[문헌(Pelletier et al. Arthritis & Rheum. 41, 1275-1286, 1998)], 위장관의 실험적 염증[문헌(Zingarelli et al. Gut 45, 199-209, 1999)], 실험적 사구체신염[문헌(Narita et al. Lab. Invest. 72, 17-24, 1995)], 실험적 당뇨병[문헌(Corbett et al. PNAS 90, 8992-8995, 1993)], LPS-유도성 실험적 폐 손상은 유도성 NO-합성효소의 억제에 의해 또는 iNOS-노크 아웃 마우스에서 감소된다[문헌(Kristof et al. Am. J. Crit. Care. Med. 158, 1883-1889, 1998)]. 유도성 NO-합성효소 유도된 NO 또는 O2 -의 병리생리학적 역할은 천식, 기관지염 및 COPD와 같은 만성 염증성 질환에서도 논의되고 있다.
또한, MPTP-유도성 파킨슨병, 아밀로이드 펩티드 유도성 알츠하이머병[문헌(Ishii et al., FASEB J. 14, 1485-1489, 2000), 말로네이트 유도성 헌팅톤병[문헌(Connop et al. Neuropharmacol. 35, 459-465, 1996)], 실험적 뇌막염[문헌(Korytko & Boje Neuropharmacol. 35, 231-237, 1996)] 및 실험적 뇌염[문헌(Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997)]과 같은 CNS의 신경퇴화 질환 의 모델에서, NO 및 유도성 NO-합성효소의 원인적인 참가가 밝혀졌다.
증가된 iN0S 발현이 AIDS 희생자의 뇌에서 확인되었으므로, AIDS 관련 치매에서 iNOS의 역할을 추측하는 것은 타당하다[문헌(Bagasra et al. J. Neurovirol. 3 153-167, 1997)].
다른 연구들은 다발성 경화증의 특성인 소교세포 의존성 원발성 탈수초화의 잠재적 매개체로서 산화질소를 포함시켰다[문헌(Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997)].
유도성 NO-합성효소의 수반 발현을 나타내는 염증 반응은 또한 대뇌 허혈 및 재관류 중에 발생한다[문헌(ladecola et al. Stroke 27, 1373-1380, 1996)]. 침윤성 중성구로부터 O2 -와 함께 생성되는 NO는 세포 및 기관 손상의 원인이 되는 것으로 여겨진다. 또한, 외상 뇌 손상 모델에서[문헌(Mesenge et al. J. Neurotrauma 13, 209-214, 1996; Wada et al. Neurosurgery 43, 1427-1436, 1998), NO-합성효소 억제제는 보호 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 유도성 NO-합성효소의 조절 역할이 다양한 종양 세포주에서 보고되었다[문헌(Tozer & Everett Clin Oncol. 9, 357-264, 1997)].
이들의 유도성 NO-합성효소-억제 특성으로 인해, 본 발명의 화합물은 유도성 NO-합성효소의 활성 증가로 인한 과잉의 NO 또는 O2 -가 관여하는, 인간 및 가축의 의학 및 치료에 사용할 수 있다. 이들은 하기 질환의 치료 및 예방에 제한 없이 사 용할 수 있다:
급성 염증성 질환: 패혈성 쇼크, 패혈증, SIRS, 출혈 쇼크, 시토카인 요법(II-2, TNF)에 의해 유도된 쇼크 상태, 기관 이식 및 이식 거부, 두부 외상, 급성 폐 손상, ARDS, 일광 화상과 같은 염증성 피부 병태, 포도막염, 녹내장 및 결막염과 같은 염증성 눈 병태.
말초 기관 및 CNS의 만성 염증성 질환: 위장 염증성 질환, 예컨대 크론병, 염증성 창자병, 궤양 대장염, 폐 염증성 질환, 예컨대 천식 및 COPD, 관절 이상, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염 및 통풍 관절염, 심장 이상, 예컨대 심근병증 및 심근염, 죽상 판, 신경성 염증, 피부병, 예컨대 건선, 피부염 및 습진, 당뇨병, 사구체신염; 치매, 예컨대 알츠하이머 유형의 치매, 혈관 치매, 일반 의학 병태로 인한 치매, 예컨대 AIDS, 파킨슨병, 헌팅톤 유도성 치매, ALS, 다발성 경화증; 괴사 혈관염(necrotizing vasculitide), 예컨대 결절다발 동맥염, 혈청병, 베게너 육아종증, 가와사키 증후군; 두통, 예컨대 편두통, 만성 긴장 두통, 군발 두통 및 혈관 두통, 외상후 스트레스성 질환; 통증성 질환, 예컨대 신경성 통증; 심근 및 대뇌 허혈/재관류 손상.
본 발명의 화합물은 또한 산화질소 합성효소를 발현하는 암의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 질병 중 하나를 앓고 있는 인간을 비롯한 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 본 발명에 따른 1 이상의 화합물의 치료적으로 활성이 있고, 약리적으로 유효하며, 허용가능한 양을 질병을 앓는 포유동물에게 투여하는 것에 특징이 있다.
본 발명은 또한 질병, 특히 상기한 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 휘한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의, 상기한 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하는 약학 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의, iNOS 억제 활성을 갖는 약학 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1 이상의 본 발명에 따른 화합물을 함유하는, 상기한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 iNOS 억제 활성을 갖는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
약학 조성물은 당업자에 그 자체로 공지이고 익숙한 공정에 의해 제조된다. 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 화합물(=활성 화합물)은 예컨대 정제, 피복 정제, 캡슐, 캐플릿, 좌약, 패치(예, TTS), 유탁액, 현탁액, 젤 또는 용액과 같은 형태로, 바람직하게는 적절한 약학적 보조제 및/또는 부형제와의 조합으로 하여 이용되고, 활성 화합물 함량은 유리하게는 0.1 내지 95%로 하고, 보조제 및/또는 부형제를 적절히 선택함으로써 활성 화합물 및/또는 소정의 작용 발현에 정확히 맞는 약학적 투여 형태(예, 지연 방출 형태 또는 장용 형태)가 실현될 수 있다.
당업자는 전문가적 지식에 의해 소정의 약학적 제제에 적절한 보조제 또는 부형제를 잘 알고 있다. 용매 이외에도, 겔 형성제, 연고기제 및 예컨대 항산화제, 분산제, 유탁제, 보존제, 용해제, 착색제, 복합체 형성제 또는 투과 촉진제와 같은 기타의 활성 화합물 부형제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여는 당업계에서 사용가능한 일반적으로 허용되는 임의의 형태로 수행할 수 있다. 적절한 투여 형태의 예시적 예는 정맥내, 경구, 코, 비경구, 국소, 경피 및 직장 투여를 포함한다. 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
호흡 경로 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 연무제(바람직하게는 직경 0.5 내지 10 ㎛, 유리하게는 2 내지 6 ㎛의 고상, 액상 또는 혼합 조성물의 연무제 입자) 형태로 흡입에 의해 투여되는 것이 바람직하다.
연무제 생성은 예컨대, 압력-유도성 제트 분무기 또는 초음파 분무기, 그러나 유리하게는 추진제-유도성 계량 연무제에 의해 또는 흡입 캡슐로부터 미세 활성 화합물을 추진제 없이 투여하여 수행할 수 있다.
사용된 흡입기 체계에 따라, 투여 형태는 활성 화합물 이외에 예컨대 추진제(예, 계량 연무제의 경우 프리젠), 표면활성 물질, 유화제, 안정제, 보존제, 방향제, 충전제(예, 분말 흡입기의 경우 락토오즈)와 같은 필요 부형제, 필요시 기타의 활성 화합물을 추가로 포함한다.
흡입을 목적으로 하여, 환자에게 최대한 적절한 흡입 기술을 이용시, 최적 입자 크기의 연무제가 생성되거나 투여될 수 있는 다수의 장치가 이용가능하다. 유도관(간격판, 확장기) 및 배 모양의 용기(예, NebulatorR, VolumaticR), 및 계량 연 무제용 퍼퍼 스프레이(AutohalerR)를 방출하는 자동 장치의 이용 이외에도, 특히 분말 흡입기의 경우, 활성 화합물의 최적 투여를 달성할 수 있는 장치를 이용시, 다수의 기술적 용액들이 이용가능하다(예, DiskhalerR, RotadiskR, TurbohalerR 또는 유럽 특허 제0505321호에 개시된 흡입기).
피부병 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 특히 국소용으로 적절한 약학 조성물의 형태로 투여된다. 약학 조성물의 제조를 위해, 본 발명에 따른 화합물(= 활성 화합물)은 바람직하게는 적절한 약학적 보조제와 혼합되어 더 공정을 거쳐 적절한 약학적 제제가 얻어진다. 적절한 약학적 제제는 예컨대 분말, 유탁액, 현탁액, 스프레이, 오일, 연고, 지방성 연고, 크림, 페이스트, 젤 또는 용액이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 그 자체로 공지된 공정에 의해 제조된다. 활성 화합물의 투여는 iNOS 억제제의 통상적인 양에 따라 수행된다. 따라서, 피부병 치료용 (연고와 같은) 국소용 형태는 예컨대 0.1 내지 99% 농도의 활성 화합물을 함유한다. 흡입에 의한 투여량은 통상적으로 1 일당 0.1 내지 10 ㎎이다. 전신 요법(경구 투여)의 경우의 통상적 투여량은 1 일당 0.3 내지 30 ㎎/㎏이고, 정맥 투여의 경우 0.3 내지 30 mg/kg/h이다.
생물학적 조사
유도성 NO-합성효소 활성의 측정
100 nM 칼모듈린, 226 μM CaCl2, 477 μM MgCl2, 5 μM 플라빈-아데닌-디뉴클레오디드(FAD), 5 μM 플라빈 모노뉴클레오티드(FMN), 0.1 mM NADPH, 7 mM 글루 타디온, 10 μM BH4 및 100 mM HEPES pH 7.2의 존재 하에 100 ㎕의 총 부피로, 96-웰 미량역가 F-판(microtiter F-plates)(독일 프리켄하우젠 소재 그레이너사 제품)에서 분석을 수행한다. 효소 억제 실험을 위한 아르기닌 농도는 0.1 μM이다. [3H] 아르기닌 150000 dpm을 분석 혼합물에 첨가한다. 인간 유도성 NO-합성효소를 함유하는 미정제 세포질 분획 4 ㎍을 첨가하여 효소 반응을 시작하게 하고, 반응 혼합물을 37℃에서 45 내지 60 분 동안 항온 처리한다. 10 ㎕의 2M MES-완충액 pH 5.0를 첨가하여 효소 반응을 중지시킨다. 50 ㎕의 항온 처리 혼합물을, 이미 50 ㎕의 AG-50W-X8 양이온 교환 수지(독일 뮌헨 소재 바이오래드사 제품)를 함유하고 있는 MADP N65 여과 미량역가 판(독일 에쉬본 소재 밀리포어사 제품)에 옮긴다. Na 장입 형태의 수지를 물에 예비-평형형성(pre-equillibration)시키고, 70 ㎕(50 ㎕의 건조 비드에 상당하는 양)를 강하게 교반하면서 8 채널 피펫으로 여과 판상에 피펫팅한다. 50 ㎕의 효소 반응 혼합물을 여과 판 상에 피펫팅한 후, 판을 여과 매니폴드(영국 세퍼톤 소재 포르베어사 제품)에 놓고, 통과한 흐름 물질을 피코 섬광계측 판(미국 코네티컷주 메리덴 소재 패커드사 제품)에 수집한다. 여과 판내 수지를 역시 샘플과 동일한 판에 수집된 75 ㎕의 물(1× 50 ㎕ 및 1× 25 ㎕)로 세척한다. 총 통과 흐름 물질 125 ㎕를 마이크로신트-40 섬광계측 칵테일(Microscint-40 scintillation cocktail)(패커드사 제품)과 혼합하고, 섬광계측 판을 탑실(TopSeal) P-호일(패커드사 제품)로 밀봉한다. 섬광계측 판을 섬광 계수기로 계수한다.
화합물의 유도성 NO-합성효소-억제 효능을 측정하기 위해, 증가된 농도의 억제제를 항온 처리 혼합물에 포함시켰다. 비선형 최소 좌승 연결법(nonlinear least square fitting)에 의해 소정의 농도에서의 억제율(%)로부터 IC50값을 계산하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대해 측정된 대표적인 억제값을 하기 표 A에 기재하는데, 여기서 화합물의 숫자는 실시예의 숫자에 해당한다.
표 A
iNOS 활성의 억제[-logIC50(몰/l)로 측정]
화합물 -logIC50
1 이들 상기 실시예의 억제값은 6.58 내지 8.15의 범위임
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염:
    화학식 I
    Figure 112006020769217-PCT00013
    상기 화학식에서,
    R1은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R2는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 1-7C-알킬, 트리플루오로메틸, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 완전하게 또는 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알킬설포닐아미노, 페닐, R21- 및/또는 R211-치환된 페닐, 페닐-1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬(여기서 페닐 부분은 R22로 치환됨), 페닐-1-4C-알콕시, 피리딜, R23으로 치환된 피리딜, 피리딜-1-4C-알킬, 피리딜-1-4C-알킬(여기서, 피리딜 부분은 R24로 치환됨)이며
    (여기서 R21은 시아노, 할로겐, 카르복실, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 트리플루오로메틸, 히드록실, 페닐설포닐아미노, 페닐-1-4C-알콕시 또는 -S(O)2-Het이며,
    여기서 Het는 고리 질소 원자를 통해 인접한 설포닐기에 결합되고, 설포닐기가 부착된 하나의 질소 원자, 및 임의로 N(R210), 산소 및 황 중에서 선택되는 하나의 추가의 이종 원자를 포함하는 3- 내지 7-원 완전 포화 복소환 고리이며,
    여기서 R210은 1-4C-알킬이고,
    R211은 할로겐 또는 1-4C-알콕시이며,
    R22는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R23은 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
    R24는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시임),
    R3은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
    R4는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 1-2C-알킬이고,
    R2는 수소, 할로겐, 페닐 또는 R21- 및/또는 R211-치환된 페닐이며
    (여기서 R21은 1-4C-알킬, 시아노, 할로겐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 트리플루오로메틸, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, 히드록실, 페닐-1-4C-알콕시 또는 -S(O)2-Het이고,
    여기서 Het는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 4N-(R210)-피페라진-1-일이며,
    여기서 R210은 1-4C-알킬이고,
    R211은 할로겐임),
    R3은 수소이고,
    R4는 메틸 또는 메톡시
    인 것인 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R2는 수소, 요오드, 브롬, 페닐 또는 R21- 및/또는 R211-치환된 페닐이며
    (여기서 R21은 메틸, 시아노, 염소, 불소, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노설포닐, 히드록실, 벤질옥시 또는 -S(O)2Het이고,
    여기서 Het는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 4N-메틸-피페라진-1-일이며,
    여기서 R211은 염소임),
    R3은 수소이며,
    R4는 메틸 또는 메톡시
    인 것인 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이고,
    R2는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘 고리의 6-위치에 결합되며, 수소, 요오드, 브롬, 페닐, 3-히드록실-페닐, 4-(R21)-페닐 또는 3,5-디-클로로-페닐이고
    (여기서 R21은 메틸, 시아노, 염소, 불소, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노설포닐, 벤질옥시 또는 -S(O)2-Het이고,
    여기서 Het는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 4N-메틸-피페라진-1-일임),
    R3은 수소이고,
    R4는 메틸 또는 메톡시
    인 것인 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R2는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 1-7C-알킬, 트리플루오로메 틸, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 완전하게 또는 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알킬설포닐아미노, 페닐, R21- 및/또는 R211-치환된 페닐, 페닐-1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬(여기서 페닐 부분은 R22로 치환됨), 페닐-1-4C-알콕시, 피리딜, R23으로 치환된 피리딜, 피리딜-1-4C-알킬, 피리딜-1-4C-알킬(여기서, 피리딜 부분은 R24로 치환됨)이며
    (여기서 R21은 시아노, 할로겐, 카르복실, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 트리플루오로메틸, 히드록실, 페닐설포닐아미노 또는 페닐-1-4C-알콕시이고,
    R211은 할로겐 또는 1-4C-알콕시이며,
    R22는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R23은 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
    R24는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시임),
    R3은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
    R4는 1-4C-알킬
    인 것인 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R2는 수소, 요오드, 브롬, 페닐 또는 R21-치환된 페닐이며
    (여기서 R21은 메틸, 시아노, 염소, 불소, 디메틸아미노 또는 트리플루오로메틸임),
    R3은 수소이며,
    R4는 메틸
    인 것인 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이고,
    R2는 R21-치환된 페닐이며
    (여기서 R21은 아미노설포닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐 또는 -S(O)2-Het이고,
    여기서 Het는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라진-1-일임),
    R3은 수소이고,
    R4는 메틸 또는 메톡시
    인 것인 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia인 것인 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염:
    화학식 Ia
    Figure 112006020769217-PCT00014
    상기 화학식에서,
    R1은 수소이고,
    R4는 메틸 또는 메톡시이며,
    A는 6-(4-디메틸아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-디에틸아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-메틸아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-에틸아미노설포닐-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-[4-(아제티딘-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-[4-(피롤리딘-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-[4-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 또는 6-[4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페 닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일이다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘 고리의 6-위치에 결합되며,
    R3은 수소이고,
    R4는 메틸
    인 것 중 1 이상을 포함하는 것인 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염.
  10. 제1항에 있어서,
    1. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    2. (R,S)-2-[3-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)프로프-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    3. (R,S)-2-[4-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)부트-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    4. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    5. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    6. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-(4-시아노-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    7. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-p-톨일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    8. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-(4-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    9. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-(4-디메틸아미노-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    10. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-(4-클로로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    11. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-(4-요오도-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    12. 2-[2-(2-아미노-4-메틸피리딘-6-일)에틸]-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    13. 6-{2-[6-(3-벤질옥시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-에틸}-4-메틸-피리딘-2-일아민
    14. 6-{2-[6-(3,5-디클로로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-에틸}-4-메틸-피리딘-2-일아민
    15. 6-{2-[6-(4-벤질옥시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-에틸}-4-메틸-피리딘-2-일아민
    16. 3-{2-[2-(6-아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일}-페놀
    17. 6-(2-{6-[4-(아제티딘-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}-에틸)-4-메틸-피리딘-2-일아민
    18. 4-메틸-6-(2-{6-[4-(피롤리딘-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}-에틸)-피리딘-2-일아민
    19. 4-메틸-6-(2-{6-[4-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}-에틸)-피리딘-2-일아민
    20. 4-{2-[2-(6-아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일}-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드
    21. 4-메틸-6-(2-{6-[4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}-에틸)-피리딘-2-일아민, 및
    22. 2-[2-(2-아미노-4-메톡시피리딘-6-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    으로 구성되는 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 이의 염, N-옥시드 또는 N-옥시드의 염.
  11. 1 이상의 제1항에 따른 화학식 1의 화합물을 통상적인 약학 보조제 및/또는 부형제와 함께 함유하는 약학 조성물.
  12. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의, 급성 염증성 질환의 치료용 약학 조성물 의 제조를 위한 용도.
  13. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의, 말초 기관 및 CNS의 만성 염증성 질환의 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 용도.
  14. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 급성 염증성 질환 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 급성 염증성 질환의 치료 방법.
  15. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 말초 기관 및 CNS의 만성 염증성 질환 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 말초 기관 및 CNS의 만성 염증성 질환의 치료 방법.
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