JP4448695B2 - 新規アルコキシピリジン−誘導体 - Google Patents
新規アルコキシピリジン−誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4448695B2 JP4448695B2 JP2003578361A JP2003578361A JP4448695B2 JP 4448695 B2 JP4448695 B2 JP 4448695B2 JP 2003578361 A JP2003578361 A JP 2003578361A JP 2003578361 A JP2003578361 A JP 2003578361A JP 4448695 B2 JP4448695 B2 JP 4448695B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- imidazo
- alkyl
- alkoxy
- methoxypyridin
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 187
- -1 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 179
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 55
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 33
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 6
- XNZJPDGHSRBBKS-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(I)C=C3N=2)=C1 XNZJPDGHSRBBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- WSDYYOCNBLMNAA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl]aniline Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(C=C3N=2)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 WSDYYOCNBLMNAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 4
- MALIONKMKPITBV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-n-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]acetamide Chemical group C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CCNC(=O)CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 MALIONKMKPITBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YBOCDKFRGBOOFO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=CC=C3N=2)=C1 YBOCDKFRGBOOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTIYHTZINRBDAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-5,7-dimethyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC(C)=CC(C)=C3N=2)=C1 WTIYHTZINRBDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VPPOYOWWNINPQI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(CC(C)C)C=C3N=2)=C1 VPPOYOWWNINPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GBASBDVGJLVABG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(2-phenylethyl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(CCC=4C=CC=CC=4)C=C3N=2)=C1 GBASBDVGJLVABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIDNIXFUFSOGEY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-methylphenyl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(C=C3N=2)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 QIDNIXFUFSOGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YSOUFXVCDIKGFA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-phenylmethoxyphenyl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(C=C3N=2)C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 YSOUFXVCDIKGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HNPLBOKJCNYWIX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(trifluoromethyl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(C=C3N=2)C(F)(F)F)=C1 HNPLBOKJCNYWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WVUFRVRUFULGGY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-methyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(C)C=C3N=2)=C1 WVUFRVRUFULGGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NHXLEDOEWJCCPG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-nitro-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(C=C3N=2)[N+]([O-])=O)=C1 NHXLEDOEWJCCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RQQOXRLDELSYCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-phenyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(C=C3N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 RQQOXRLDELSYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZHHLLWPSTIDRGT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-pyridin-3-yl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(C=C3N=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 ZHHLLWPSTIDRGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFFMLXIMOZMLNJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-methyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=CC(C)=C3N=2)=C1 UFFMLXIMOZMLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WWVDTVBVAWYLCI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl]benzonitrile Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(C=C3N=2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 WWVDTVBVAWYLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IEUJETJGBRMRMK-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(C=C3N=2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 IEUJETJGBRMRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XDMGILFUCNKHEV-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(C=C3N=2)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 XDMGILFUCNKHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CANPUUOGYAPGDH-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromophenyl)-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(C=C3N=2)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 CANPUUOGYAPGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XQYAHBXBILBAFR-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclohexylmethyl)-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(CC4CCCCC4)C=C3N=2)=C1 XQYAHBXBILBAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BKUZSRKWRJKDAU-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-bromophenyl)methyl]-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(CC=4C=CC(Br)=CC=4)C=C3N=2)=C1 BKUZSRKWRJKDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NCNCDRDHFQNSFX-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(Br)C=C3N=2)=C1 NCNCDRDHFQNSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 3
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- UKHDCSBXHMCEOI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxylate Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)OC)=CN=C2NC=1CCC1=CC(OC)=CC=N1 UKHDCSBXHMCEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- QXMJUFUSBRSHJF-UHFFFAOYSA-N 2,7-bis[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=CC(CCC=4N=CC=C(OC)C=4)=C3N=2)=C1 QXMJUFUSBRSHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IHMSXYNQMPJEJR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1,4-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-7-one Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=CC(O)=C3N=2)=C1 IHMSXYNQMPJEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHAKOIOQZMMKDU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(C=C3N=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 GHAKOIOQZMMKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BPPDBRBTQPVZRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=CC(OCC(F)(F)F)=C3N=2)=C1 BPPDBRBTQPVZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODNVNUVBEQVZLL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-(2-pyridin-2-ylethyl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=CC(CCC=4N=CC=CC=4)=C3N=2)=C1 ODNVNUVBEQVZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCAPFTXMYWMKFG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=CC(CCC=4C=CC(C)=CC=4)=C3N=2)=C1 BCAPFTXMYWMKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHXCEUPUQVSLLT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl]phenol Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(C=C3N=2)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 LHXCEUPUQVSLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- POSBZSBKZBXTNF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC(OC)=CC=C3N=2)=C1 POSBZSBKZBXTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUZYUYISVDZDRI-UHFFFAOYSA-N 6-(3-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(C=C3N=2)C=2C=C(F)C(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 ZUZYUYISVDZDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCICVMYDLWZHRU-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxyethoxy)-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound N=1C=2C(OCCOC)=CC=NC=2NC=1CCC1=CC(OC)=CC=N1 CCICVMYDLWZHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JESPDIHNDUIVPR-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7h-purine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=NC=C3N=2)=C1 JESPDIHNDUIVPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- JAFQAPZAWKZKSD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl]phenyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(C=C3N=2)C=2C=CC(NC(C)=O)=CC=2)=C1 JAFQAPZAWKZKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 abstract description 22
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 abstract description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 188
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 185
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 85
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 68
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 59
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 59
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 39
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 39
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 30
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 27
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 21
- IZGQSDZAESMUQU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxypyridin-2-yl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=NC(CCC(O)=O)=C1 IZGQSDZAESMUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 13
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 7
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960001407 sodium bicarbonate Drugs 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- DEEVWIIFCDFVPD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methoxypyridin-2-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC(OC)=CC=N1 DEEVWIIFCDFVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RDMOOVWZZPJQHM-UHFFFAOYSA-N 2-nitroacetohydrazide Chemical class NNC(=O)C[N+]([O-])=O RDMOOVWZZPJQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- BEWIQKYGRIAYST-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=CN=C1F BEWIQKYGRIAYST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEVABMBUZNGYQI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=NC(C=O)=C1 UEVABMBUZNGYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKMZGACFMXZAAT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1[N+]([O-])=O IKMZGACFMXZAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- QNXDIRKAMJNSMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-(2-phenylethoxy)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=CC(OCCC=4C=CC=CC=4)=C3N=2)=C1 QNXDIRKAMJNSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVVZGGLHTPWFEA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitro-5-(2-phenylethyl)pyridine Chemical compound N1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(CCC=2C=CC=CC=2)=C1 LVVZGGLHTPWFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOUKXQXCLRINSC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-methylpropyl)-3-nitropyridine Chemical compound CC(C)CC1=CN=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 GOUKXQXCLRINSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIKQRILZNBTISI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(3,4-dichlorophenyl)-3-nitropyridine Chemical compound N1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 CIKQRILZNBTISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEWGQMNDGMENKK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(cyclohexylmethyl)-3-nitropyridine Chemical compound N1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(CC2CCCCC2)=C1 ZEWGQMNDGMENKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQXRKQRDMVQTJG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-nitro-4-(2-phenylethoxy)pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)N=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1 WQXRKQRDMVQTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTOLXRYNAAHDIW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-nitro-4-phenylmethoxypyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)N=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PTOLXRYNAAHDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHOHJFROCVGYTJ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(2-phenylethoxy)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(OCCC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O JHOHJFROCVGYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRUPIJUXTSCNEM-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(2-pyridin-2-ylethenyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=CC=2N=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O BRUPIJUXTSCNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIOPRNKMFYANJF-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-phenylmethoxypyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O JIOPRNKMFYANJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYMBGGHKHKIEAU-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-5-(2-phenylethyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=NC=C1CCC1=CC=CC=C1 AYMBGGHKHKIEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZZJHOLVRLJHMY-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-5-(2-phenylethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=NC=C1CCC1=CC=CC=C1 UZZJHOLVRLJHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYPHZLFSKUPDMD-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-5-phenylpyridin-2-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1 NYPHZLFSKUPDMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCXXIQMZLNTCOZ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-5-pyridin-3-ylpyridin-2-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=NC=C1C1=CC=CN=C1 HCXXIQMZLNTCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPAULTVPKLVLII-UHFFFAOYSA-N 4,5-diaminopyrimidine Chemical class NC1=CN=CN=C1N PPAULTVPKLVLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RICBSSJKLZTSFR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethoxy)pyridine-2,3-diamine Chemical compound COCCOC1=CC=NC(N)=C1N RICBSSJKLZTSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHSOQLLEIMNDLK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethoxy)pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=NC=CC(OCCC=2C=CC=CC=2)=C1N JHSOQLLEIMNDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDJUAWYVUDJWEA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methylphenyl)ethenyl]-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C=CC1=CC=NC(N)=C1[N+]([O-])=O DDJUAWYVUDJWEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRHXUVOIQIZRST-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methylphenyl)ethyl]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CCC1=CC=NC(N)=C1N QRHXUVOIQIZRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCWCNRPKEWMYMV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxypyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=NC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1N OCWCNRPKEWMYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJYWXQZRSXGAG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropyl)-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC(C)CC1=CN=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 CSJYWXQZRSXGAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPAFAZGFCZJECH-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropyl)-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound CC(C)CC1=CN=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 VPAFAZGFCZJECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVBHXJNEVPISMJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropyl)pyridine-2,3-diamine Chemical compound CC(C)CC1=CN=C(N)C(N)=C1 LVBHXJNEVPISMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXPVVKVOJQMTSV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylethyl)pyridine-2,3-diamine Chemical compound N1=C(N)C(N)=CC(CCC=2C=CC=CC=2)=C1 DXPVVKVOJQMTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTZAEAFVERCSKO-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=NC=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XTZAEAFVERCSKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKTOGBVNXBQRQT-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=NC=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKTOGBVNXBQRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINXUIWWKZOHIT-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CN=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 NINXUIWWKZOHIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHOQYTNLXDVEPI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)pyridine-2,3-diamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(N)=C1 SHOQYTNLXDVEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQIHVYRANSGKNG-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclohexylmethyl)-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=NC=C1CC1CCCCC1 GQIHVYRANSGKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCZPKVMXWIYIPX-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclohexylmethyl)-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=NC=C1CC1CCCCC1 NCZPKVMXWIYIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRZBNJZPIVJLBT-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclohexylmethyl)pyridine-2,3-diamine Chemical compound N1=C(N)C(N)=CC(CC2CCCCC2)=C1 NRZBNJZPIVJLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZQLOMZHQOXILC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-bromophenyl)methyl]-2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound N1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(CC=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 CZQLOMZHQOXILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOOCOFOGYRQPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O QOOCOFOGYRQPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLVXNVUHNUJYLC-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpyridine-2,3-diamine Chemical compound N1=C(N)C(N)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 DLVXNVUHNUJYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 2
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- RHLCYYRAECUNHY-UHFFFAOYSA-N azane;2-nitroacetamide Chemical compound N.NC(=O)C[N+]([O-])=O RHLCYYRAECUNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N flavin adenine dinucleotide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1CO[P@](O)(=O)O[P@@](O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N 0.000 description 2
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011714 flavin adenine dinucleotide Substances 0.000 description 2
- FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N flavin mononucleotide Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 239000011768 flavin mononucleotide Substances 0.000 description 2
- 229940013640 flavin mononucleotide Drugs 0.000 description 2
- FVTCRASFADXXNN-UHFFFAOYSA-N flavin mononucleotide Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093632 flavin-adenine dinucleotide Drugs 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- SPNAMWMXLSLRHR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methoxypyridin-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC(OC)=CC=N1 SPNAMWMXLSLRHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUYVXCJTTQJVKJ-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tricyclohexylphosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VUYVXCJTTQJVKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical class NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 235000019231 riboflavin-5'-phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- RCVDPBFUMYUKPB-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1OC RCVDPBFUMYUKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOWDCNHWSLYXFF-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-phenylmethoxyphenoxy)boronic acid Chemical compound FC1=CC(OB(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JOWDCNHWSLYXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIQUVGFTILYGA-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(O)C=C1 COIQUVGFTILYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYOZBECBJMQCOP-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluoro-3-nitro-2h-pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=CN(F)C1 NYOZBECBJMQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSKXYSCQDWAUCM-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-dodecylbenzene Chemical compound CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1CCl ZSKXYSCQDWAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTFXWAOSQODIBI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1C2=CC=NC=C2CN1CC1=CC=CC=C1 HTFXWAOSQODIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFXCZJCIOSIFBM-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7h-purine Chemical compound N1C(CC)=NC=C2N=CN=C21 JFXCZJCIOSIFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVWDDZGLGMWSII-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)N=CC=C1OCC(F)(F)F DVWDDZGLGMWSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUXKYGAMZQGIMZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(2-methoxyethoxy)-3-nitropyridine Chemical compound COCCOC1=CC=NC(F)=C1[N+]([O-])=O SUXKYGAMZQGIMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTIAVRPJGCXAC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=[N+]1[O-] FTTIAVRPJGCXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- JDXRSPWAJJOTGZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethane-1,1-diamine Chemical compound NC(N)C[N+]([O-])=O JDXRSPWAJJOTGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJFVPFQOKJVMCW-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-5-(trifluoromethyl)piperidin-2-amine Chemical compound C1C(CNC(C1[N+](=O)[O-])N)C(F)(F)F MJFVPFQOKJVMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHUVKANNSWTRJI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O LHUVKANNSWTRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFVAOOMAVAGHM-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CC1=CC(C)=C(N)C(N)=N1 KOFVAOOMAVAGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMFWDOQOFAHOMX-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=NC=CC(OCC(F)(F)F)=C1N GMFWDOQOFAHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXVYKUBZVIVCIH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyridin-2-ylethyl)pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=NC=CC(CCC=2N=CC=CC=2)=C1N AXVYKUBZVIVCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIXTKYYLNORIT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethenyl]-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=NC(C=CC=2C(=C(N)N=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 LWIXTKYYLNORIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJVSMXQMQPMLHG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]pyridine-2,3-diamine Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2C(=C(N)N=CC=2)N)=C1 ZJVSMXQMQPMLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C=C1 HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- RWGGFJXJRPCCGD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1N RWGGFJXJRPCCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZXSWTKQNZTUHX-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)pyridine-2,3-diamine Chemical compound N1=C(N)C(N)=CC(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 BZXSWTKQNZTUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYBRGZFISTYISV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound N1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 MYBRGZFISTYISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEIWPMJLWKUHCY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=NC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 IEIWPMJLWKUHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJZOTVBLCLHDQV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=NC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 XJZOTVBLCLHDQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFRHAKYLGCXMTL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)pyridine-2,3-diamine Chemical compound N1=C(N)C(N)=CC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 IFRHAKYLGCXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNSZENVDZWTPPG-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CN=C1N RNSZENVDZWTPPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FACYGBWNUKBJIC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-bromophenyl)methyl]-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=NC=C1CC1=CC=C(Br)C=C1 FACYGBWNUKBJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVGHVSHWQCZKCJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-bromophenyl)methyl]pyridine-2,3-diamine Chemical compound N1=C(N)C(N)=CC(CC=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 YVGHVSHWQCZKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHPAAEPJRRHKMC-UHFFFAOYSA-N 5-[bromo(phenyl)methyl]-3-nitro-1H-pyridin-2-one Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(C2=CNC(=O)C(=C2)[N+](=O)[O-])Br FHPAAEPJRRHKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRGMYJUKFJPNPD-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC(Br)=CN=C1N YRGMYJUKFJPNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFRXFIAZWJFIBL-UHFFFAOYSA-N 5-iodopyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC(I)=CN=C1N AFRXFIAZWJFIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITFREYTVOPXOT-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CC1=CN=C(N)C(N)=C1 AITFREYTVOPXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOQJNCSAEMIZOU-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CN=C1N JOQJNCSAEMIZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIXGQHCRPQVWLF-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-ylpyridine-2,3-diamine Chemical compound N1=C(N)C(N)=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 LIXGQHCRPQVWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPOCTWSRWLQLL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-2,3-diamine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(N)=N1 WEPOCTWSRWLQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037823 Cerebral ischemia/reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012435 Dermatitis and eczema Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101001124991 Homo sapiens Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000021908 Myocardial disease Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- VLQGDKKHHCKIOJ-UHFFFAOYSA-N NNOS Chemical compound NNOS VLQGDKKHHCKIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 1
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 1
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010069116 Tetrahydrobiopterin deficiency Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010047124 Vasculitis necrotising Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008578 acute process Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N cyanogen fluoride Chemical compound FC#N CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- RYRUKBXYEFKHSG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=NC(CCC=2NC3=NC=C(C=C3N=2)C=2C=CC(NS(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 RYRUKBXYEFKHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVAICONXWFVLFB-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1NCC1=CC=CC=C1 PVAICONXWFVLFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCSHYBHJMWBTG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-(2-methoxyethoxy)-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound COCCOC1=CC=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O SZCSHYBHJMWBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M potassium;3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound [K+].CCOC(=O)CC([O-])=O WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methoxyethanolate Chemical compound [Na+].COCC[O-] UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
AはC1〜C4−アルキレンであり、
Bは、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、R2および/またはR3によって置換された3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、9H−プリン−8−イルまたはR4および/またはR5によって置換された9H−プリン−8−イルであり、その際、R2はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1〜C7−アルキル、トリフルオロメチル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素で完全にまたは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノスルホニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、R21および/またはR211によって置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルキルであり、その際、フェニル部分はR22によって置換されており、フェニル−C1〜C4−アルコキシ、ピリジル、R23によって置換されたピリジル、ピリジル−C1〜C4−アルキルであり、その際、ピリジル部分はR24によって置換されており、
その際、R21はシアノ、ハロゲン、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノスルホニル、アミノ、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノまたはフェニル−C1〜C4−アルコキシであり、
R211はハロゲンまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R22はハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R23はハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R24はハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R3はハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R4はハロゲン、アミノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはフェニルであり、
R5はハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシである]の化合物、これら化合物の塩、N−オキシドおよびN−オキシドの塩に関する。
R1がメトキシであり、
Aがエチレンであり、
Bが3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、R2および/またはR3によって置換された3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、9H−プリン−8−イルまたはR4および/またはR5によって置換された9H−プリン−8−イルであり、その際、
R2はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C7−アルキル、トリフルオロメチル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素により完全にまたは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、フェニル、R21および/またはR211によって置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、フェニル部分がR22によって置換されたフェニル−C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルコキシ、ピリジル、R23によって置換されたピリジル、ピリジル−C1〜C4−アルキル、ピリジル−C1〜C4−アルキルであり、その際、ピリジル部分はR24によって置換されていてもよく、その際、
R21はシアノ、ハロゲン、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノまたはフェニル−C1〜C4−アルコキシであり、
R211はハロゲンまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R22はハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R23はC1〜C4−アルキルであり、
R24はハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R3はハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R4はハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R5はハロゲンまたはC1〜C4−アルキルである、式Iの化合物、これら化合物の塩、N−オキシドおよびN−オキシドの塩である。
R1がメトキシであり、
Aがエチレンであり、
Bが3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、R2および/またはR3によって置換された3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2イルまたは9H−プリン−8−イルであり、その際、
R2はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C7−アルキル、トリフルオロメチル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、フェニル、R21および/またはR22によって置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、フェニル部分がR22によって置換されたフェニル−C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルコキシ、ピリジル、ピリジル−C1〜C4−アルキル、ピリジル基がR24によって置換されたピリジル−C1〜C4−アルキル、その際、
R21がシアノ、ハロゲン、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノまたはフェニル−C1〜C4−アルコキシであり、
R211はハロゲンまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R22はハロゲンまたはC1〜C4−アルキルであり、
R24はC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルキルである、
式Iの化合物、これら化合物の塩およびN−オキシドならびにN−オキシドの塩である。
R1がメトキシであり、
Aがエチレンであり、
Bが3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、R2および/またはR3によって置換された3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2イルまたは9H−プリン−8−イルであり、その際、
R2はヨウ素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、メチル、エチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシルメチル、メトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシカルボニル、フェニル、R21および/またはR22によって置換されたフェニル、フェニルエチル、ベンジル、フェニルプロピル、フェニルエチルであり、その際、フェニル部分はR22によって置換されており、ベンジル、その際、フェニル部分はR22によって置換されており、フェニルエトキシ、ピリジル、ピリジルエチル、ピリジル部分はR24によって置換されたピリジルエチル、その際、
R21はシアノ、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル、メチル、メトキシ、アセチルアミノ、メトキシカルボニル、アミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノまたはベンジルオキシであり、
R211は塩素、フッ素またはメトキシであり、
R22は臭素またはメチルであり、
R24はメトキシであり、
R3はメチルである、式Iの化合物、これら化合物の塩、N−オキシおよびN−オキシドの塩である。
R1がC1〜C4−アルコキシであり、
AがC1〜C4−アルキレンであり、
Bが3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、R2および/またはR3によって置換された3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2イル、9H−プリン−8−イルまたはR4および/またはR5によって置換された9H−プリン−8−イルであり、その際、R2は塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1〜C7−アルキル、トリフルオロメチル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノスルホニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、R21によって置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルキルであり、その際、フェニル部分はR22によって置換されており、フェニル−C1〜C4−アルコキシ、ピリジル、R23によって置換されたピリジル、ピリジル−C1〜C4−アルキル、ピリジル−C1〜C4−アルキルであり、その際、ピリジル部分はR24によって置換されており、その際、
R21はシアノ、塩素、臭素、フッ素、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、アミノカルボニル、モノまたはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノスルホニルまたはモノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノスルホニルであり、
R22は塩素、臭素、フッ素、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R23は塩素、臭素、フッ素、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R24は塩素、臭素、フッ素、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R3は塩素、臭素、フッ素、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R4は塩素、臭素、フッ素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはフェニルであり、
R5は塩素、臭素、フッ素、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシである、式Iの化合物、これら化合物の塩、N−オキシドおよびN−オキシドの塩である。
R1がメトキシであり、
Aがエチレンであり、
Bが3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、R2および/またはR3によって置換された3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、9H−プリン−8−イルまたはR4および/またはR5によって置換された9H−プリン−8−イルであり、その際、R2は塩素、臭素、フッ素、ニトロ、C1〜C7−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素により完全にまたは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ、フェニル、R21によって置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、フェニル部分がR22によって置換されたフェニル−C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルコキシ、ピリジル、R23によって置換されたピリジル、ピリジル−C1〜C4−アルキル、ピリジル部分がR24によって置換されたピリジル−C1〜C4−アルキルであり、その際、R21はシアノ、塩素、臭素、フッ素、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノまたはC1〜C4−アルコキシカルボニルであり、
R22は塩素、臭素、フッ素、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R23はC1〜C4−アルキル、
R24は塩素、臭素、フッ素、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルキルであり、
R4は塩素、臭素、フッ素、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R5は塩素、臭素、フッ素またはC1〜C4−アルキルである、
の式Iの化合物、これら化合物の塩、N−オキシドおよびN−オキシドの塩である。
R1がメトキシであり、
Aがエチレンであり、
Bが3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2イルまたは9H−プリン−8−イルである、式Iの化合物、これら化合物の塩、N−オキシドおよびN−オキシドの塩である。
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
8−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−9H−プリン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−5−メトキシ−3−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−トリフルオロメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(2−メチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−シクロヘキシルメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(2−フェニルエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(3,4−ジクロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−ブロムフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−ブロムベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
7−(2−メトキシエトキシ)−2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−7−(2−フェニルエトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
7−ヒドロキシ−2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−7−(2−p−トリルエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2,7−bis−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−7−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−p−トリル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(ピリジン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−アミノフェニル)−3H−イミダゾ−[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−ヒドロキシフェニル)−3H−イミダゾ−[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−ベンジルオキシフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−シアノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチルエステル、
N−(4−{2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}フェニル)−アセトアミド、
N−(4−{2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}フェニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−[2−(4−メトキシ−1−オキシ−ピリジン−2−イル)エチル])−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンである、
式Iの化合物、これら化合物の塩、N−オキシドおよびN−オキシドの塩である。
実施例
最終生成物
1.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
撹拌しながら、メチル3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオネート 0.643g(出発材料A2)、2,3−ジアミノピリジン 0.359gおよびポリリン酸(PPA) 10gを160℃で、1時間に亘って加熱した。冷却した後に、混合物を氷水 約50ml中に注ぎ入れ、その後に6N水酸化ナトリウム水溶液を用いて中性化した(pH7〜8)。混合物をジクロロメタン/メタノール9:1で3回に亘って抽出し、組み合わせた有機相を蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン/メタノール15:1)上でクロマトグラフィーをおこなった。クロマトグラフィーによって精製した画分の濃縮によって、油 0.36gが得られ、この場合、これらは放置することで結晶化した。生成物を酢酸エチル/石油エーテルから再結晶化し、融点116〜117℃の薄いベージュ色の粉末として標題化合物 0.278gが得られた;質量スペクトルは、MH+および2MNa+の分子ピーク、255.3および530.9Daを示した。
2.8−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−9H−プリン
例1と同様に、メチル3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオネート(出発材料A2) 0.384g、4,5−ジアミノピリミジン 0.216gおよびPPA 4gを、140℃で2時間に亘って加熱することで、融点150〜152℃の標題化合物0.175gが得られた(酢酸エチル/石油エーテルから)。質量スペクトルは、分子ピークMH+および2MNa+で256.3および532.8Daを示した。
3.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、メチル 3−(4−メトキシピリジン−2−イル)ピロピオネート(出発材料A2) 0.766g、2,3−ジアミノ−4−メチルピリジン 0.481gおよびPPA 8gを氷水で希釈した後に中和することで、酢酸エチル/石油エーテルから結晶化された固体が得られた。これは、融点143〜144℃を有する標題化合物 0.495gであった。質量スペクトルは、分子ピークMH+および2MNa+で269.3および558.9Daを示した。
4.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例3と同様に、メチル3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオネート(出発材料A2) 0.35g、2,3−ジアミノ−4,6−ジメチルピリジン 0.245gおよびPPA 3.5gを、氷水での希釈の後に中和することによって、酢酸エチル/石油エーテルから結晶化された固体が得られた。これは、融点176〜178℃を有する標題化合物 0.335gであった。質量スペクトルは分子ピークMH+および2MNa+で、283.3および587.0Daを示した。
5.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、メチル3−(4−メトキシピリジン−2−イル)ピロピオネート(出発材料A2) 0.316g、2,3−ジアミノ−6−メトキシピリジン 0.225gおよびPPA 4gを、140℃で2時間に亘って加熱した後に、トルエン/アセトン 2:1を用いてクロマトグラフィーをおこない、融点93〜95℃の標題化合物(酢酸エチル/石油エーテル)を有する標題化合物 0.103gが得られた。質量スペクトルは、分子ピークMH+、MNa+および2MNa+で285.3、307.2および591.0Daを示した。
6.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸(出発材料A1) 3.74g、2,3−ジアミノ−5−ブロモピリジン 3.00gおよびPPA 120gから出発し(140℃で24時間に亘って加熱した後に)、氷水で希釈し、かつ中性化し、酢酸エチル/石油エーテルから結晶化した固体が得られた。これによって、融点207〜209℃を有する標題化合物 3.48gが得られた。質量スペクトルは、分子ピークMH+で335.1Daを示した。
7.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)ピロピオン酸(出発材料A1) 4.98g、2,3−ジアミノ−5−ヨードピリジン 5.88g(Cugola et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 2749-2754 (1996))およびPPA 90gから出発して(140℃で24時間に亘って加熱する)、融点206〜208℃を有する標題化合物 7.08g(2−プロパノールから結晶化したもの)が得られた。質量スペクトルは分子ピークMH+で381.2Daが示された。
8.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸(出発材料 A1)0.62g、2,3−ジアミノ−5−ニトロピリジン 0.48g(Cai et al., J. Med. Chem. 40, 3679-3686 (1997) )およびPPA 12g(140℃で24時間に亘っての加熱)から出発して、融点248〜249℃を有する標題化合物 0.115gが得られた。質量スペクトルは、分子ピークMH+および2MNa+で300.2および620.7Daを示した。
9.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−トリフルオロメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸(出発材料A1) 0.392g、2,3−ジアミノ−5−トリフルオロメチルピリジン(出発材料B1) 0.48gおよびPPA 12g(125℃で24時間に亘って加熱した)から出発して、融点204〜206℃を有する標題化合物 0.10g(酢酸エチル/石油エーテルから結晶化した)が得られた。質量スペクトルは、分子ピークMH+で323.1Daを示した。
10.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸(出発材料A1) 0.572g、2,3−ジアミノ−5−フェニルピリジン(出発材料C1) 0.49gおよびPPA 15g(110℃で24時間に亘って、酢酸エチル/メタノール10:1を用いてのクロマトグラフィーによって)から出発して、融点182〜183℃を有する標題化合物 0.47gが得られた(酢酸エチルから結晶化した)。質量スペクトルは、分子ピークMH+で331.2Daを示した。
11.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸(出発材料A1) 0.428g、2,3−ジアミノ−5−メチルピリジン 0.26g(Lappin et al., J. Amer. Chem Soc. 72, 2806 (1950) )およびPPA 8g(140℃で4時間に亘って)から出発して、融点150〜152℃を有する標題化合物 0.25g(酢酸エチルから晶出した)が得られた。質量スペクトルは、分子ピークMH+および2MNa+で269.3および559.1Daを示した。
12.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(2−メチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸 0.437g(出発材料A1)、2,3−ジアミノ−5−(2−メチルプロピル)ピリジン(出発材料D1) 0.49gおよびPPA 5g(5時間に亘って140℃で、ジクロロメタン/メタノール30:1を用いてのクロマトグラフィーによって)から、融点111〜113℃を有する標題化合物 0.151gが得られた。質量スペクトルは、分子ピークMH+で311.3Daを示した。
13.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−シクロヘキシルメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸(出発材料A1) 0.275g、2,3−ジアミノ−5−シクロヘキシルメチルピリジン(出発材料E1) 0.28gおよびPPA 10g(145℃で10時間に亘って加熱し、かつジクロロメタン/メタノール15:1を用いてクロマトグラフィーをおこなって)から、褐色の油として標題化合物0.183gが得られた。質量スペクトルは、分子ピークMH+で351.4Daを示した。
14.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(2−フェニルエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)ピロピオン酸 0.69g(出発材料A1)、2,3−ジアミノ−5−(2−フェニルエチル)ピリジン(出発材料F1) 0.74gおよびPPA 12g(140℃で24時間に亘って加熱して、ジクロロメタン/メタノール30:1を用いてクロマトグラフィーをおこなって)から、融点86〜88℃を有する標題化合物0.91gが得られた。質量スペクトルは、分子ピークでMH+で359.4Daを示した。
15.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(3,4−ジクロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸(出発材料A1) 0.16g、2,3−ジアミノ−5−(3,4−ジクロロフェニル)ピリジン(出発材料G1) 0.74gおよびPPA 10g(140℃で24時間に亘って、ジクロロメタン/メタノール18:1を用いてクロマトグラフィーをおこなって)から、融点217〜218℃を有する標題化合物 0.12gが得られた。質量スペクトルは、399.3および401.3Daでの分子ピークMH+を示した。
16.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−ブロモフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸(出発材料A1) 0.35g、2,3−ジアミノ−5−(4−ブロモフェニル)ピリジンン(出発材料H1) 0.425gおよびPPA 15g(135℃で20分に亘って、ジクロロメタン/メタノール98:1+1%トリエチルアミンを用いてクロマトグラフィーをおこなって)から、融点193〜194℃を有する標題化合物0.25gが得られた。質量スペクトルは分子ピークMH+で、409.3および411.3Daを示した。
17.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−ブロモベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸(出発材料A1) 0.36g、2,3−ジアミノ−5−(4−ブロモベンジル)ピリジン(出発材料I1) 0.74gおよびPPA 14g(115℃で24時間に亘って加熱し、かつジクロロメタン/メタノール18:1を用いてクロマトグラフィーをおこなって)から、融点169〜170℃を有する標題化合物 0.39gが得られた。質量スペクトルは、分子ピークMH+で423.3Daを示した。
18.7−(2−メトキシエトキシ)−2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸(出発材料A1) 0.56g、2,3−ジアミノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン(出発材料J1) 0,515gおよびPPA 8g(115℃で7時間に亘って、ジクロロメタン/メタノール 18:1を用いてクロマトグラフィーをおこなって)から、融点129〜131℃を有する標題化合物 0.21gが得られた。質量スペクトルは分子ピークMH+で329.2Daを示した。
19.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−7−(2−フェニルエトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸(出発材料A1) 0.374g、2,3−ジアミノ−4−(2−フェニルエトキシ)ピリジン(出発材料K1) 0.473およびPPA 8g(100℃で24時間に亘って、ジクロロメタン/メタノール18:2を用いてクロマトグラフィーをおこなって)から、油としての標題化合物 0.097gが得られた。この場合、これらは放置することで結晶化した。質量スペクトルは、分子ピークMH+で375.3Daを示した。
20.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸(出発材料A1) 0.34g、2,3−ジアミノ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(出発材料L1) 0.36gおよびPPA 6g(100℃で7時間に亘って、ジクロロメタン/メタノール18:2を用いてクロメトグラフィーをおこなって)から、融点154〜155℃を有する標題化合物 0.11gが得られた。質量スペクトルは、分子ピークNH+で353.3Daを示した。
21.7−ヒドロキシ−2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸(出発材料A1) 0.51g、2,3−ジアミノ−4−ベンジルオキシピリジン(出発材料M1) 0.49gおよびPPA 6.5g(130℃で1時間に亘って加熱し、かつジクロロメタン/メタノール18:2+1%トリエチルアミンを用いてクロマトグラフィーをおこなって)、融点122〜124℃を有する標題化合物 0.19gが得られた。質量スペクトルは分子ピークNH+で271.1Daを示した。
22.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−7−(2−p−トリルエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸 0.53g(出発材料A1)、2,3−ジアミノ−4−(2−p−トリルエチル)ピリジン 0.51g(出発材料N1)およびPPA 9.0g(120℃で24時間に亘ってジクロロメタン/メタノール25:1+1%トリエチルアミンを用いて、クロマトグラフィーをおこなって)から、融点137〜138℃を有する標題化合物 0.49g(酢酸エチル/石油エーテルから結晶化した)が得られた。質量スペクトルは、分子ピークMH+および2MNa+で373.4および767.1Daを示した。
23.2,7−ビス−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミアゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸(出発材料A1) 0.56g、2,3−ジアミノ−4−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]ピリジン(出発材料O1) 0.58gおよびPPA 17.0g(120℃で24時間に亘って加熱し、ジクロロメタン/メタノール25:1+1%トリエチルアミンを用いてクロマトグラフィーをおこなって)から、融点137〜138℃を有する標題化合物 0.49g(酢酸エチル/石油エーテルから結晶化した)が得られた。質量スペクトルは、分子ピークNH+および2MNa+で390.4および801.1Daを示した。
24.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−7−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸(出発材料A1) 0.544g、2,3−ジアミノ−4−(2−ピリジン−2−イル−エチル)ピリジン(出発材料P1) 0.495gおよびPPA 15g(120℃で24時間に亘って、ジクロロメタン/メタノール20:1+1%エチルアミンを用いてクロマトグラフィーをおこなって)から、融点123℃〜124℃を有する標題化合物 0.45g(酢酸エチル/石油エーテルから結晶化されたもの)が得られた。質量スペクトルは360.3および740.9Daでの分子ピークMH+および2MNa+を示した。
25.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−p−トリル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸 0.52g(出発材料A1)、2,3−ジアミノ−5−p−トリルピリジン(出発材料Q1) 0.44gおよびPPA 10g(115℃で24時間に亘って加熱し、ジクロロメタン/メタノール18:2を用いてクロマトグラフィーをおこなって)から、融点168〜170℃を有する標題化合物 0.13g(酢酸エチル/石油エーテルからのもの)が得られた。質量スペクトルは、分子ピークMH+で345.2Daを示した。
26.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(ピリジン−3−イル)−3H−イミダゾ−[4,5−b]ピリジン
例1と同様に、3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸(出発材料A1) 0.25g、2,3−ジアミノ−5−ピリジン−3−イル−ピリジン(出発材料R1) 0.2gおよびPPA 8.0g(120℃で24時間に亘って加熱し、ジクロロメタン/メタノール25:1+1%トリエチルアミンを用いてクロメトグラフィーをおこなって)から、融点107〜109℃を有する標題化合物 0.05g(酢酸エチル/石油エーテルから)が得られた。質量スペクトルは、332.2および684.9Daでの分子ピークMH+および2MNa+を示した。
27.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−アミノフェニル)−3H−イミダゾ−[4,5−b]ピリジン
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(例6) 0.166gおよび4−アミノフェニルホウ素酸 0.13gを、脱気したジオキサン 8ml中に溶解した。その後に、脱気した水6.5mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 0.058g中の炭酸カリウム0.21gと塩化リチウム 0.042gの溶液を添加した。この混合物をN2の還流下で24時間に亘って加熱し、冷却しかつ水を添加した後に、ジクロロメタンで3回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/メタノール30〜15:1)。クロマトグラフィーによる純粋な画分の濃縮によって、融点117〜119℃を有する黄色の固体として標題化合物 0.09gがえられた。質量スペクトルは、346.3Daでの分子ピーク MH+を示した。
28.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−ヒドロキシフェニル)−3H−イミダゾ−[4,5−b]ピリジン
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(例7) 0.76gおよび4−ヒドロキシフェニルホウ素酸 0.55gを、脱気されたジオキサン 30ml中に溶解した。その後に、脱気した水26ml中の炭酸カリウム 0.55gおよび塩化リチウム 0.17gの溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 0.23g中を添加した。混合物を、N2の還流下で56時間に亘って加熱し、冷却し、水を添加した後に、pHを7に調製し、ジクロロメタンで3回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/メタノール 30〜10:1)。クロマトグラフィーによって精製された画分の濃縮によって、融点206〜208℃を有する固体として標題化合物 0.30gが得られた。質量スペクトルは、347.3および714.9Daでの分子ピークMH+および2MNa+が得られた。
29.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]6−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(例6) 0.166gおよび4−N,N−ジメチルアミノフェニルホウ素酸 0.25gを、脱気したジオキサン 8ml中に溶解した。その後に、脱気した水 6.5ml中の炭酸カリウム 0.138gと塩化リチウム 0.042gの溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.058gを添加した。混合物をN2の還流下で24時間に亘って加熱し、かつ冷却および水の添加後に、ジクロロメタンを用いて3回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/メタノール30〜26:1)。クロマトグラフィーによって精製された画分の濃縮によって、融点176〜178℃を有する黄色の固体として標題化合物 0.17gが得られた。質量スペクトルは、374.4および769.0Daでの分子ピークMH+および2MNa+を示した。
30.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(例6) 0.166gおよび4−トリフルオロメチルフェニルホウ素酸 0.285gを、脱気したジオキサン 8ml中に溶解した。その後に、炭酸カリウム 0.138gおよび塩化リチウム 0.042gの脱気した水 6.5ml中での溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 0.058gを添加した。混合物をN2の還流下で48時間に亘って加熱し、かつ冷却および水の添加の後に、ジクロロメタンで3回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/メタノール30〜26:1)。クロマトグラフィーによって精製した画分の濃縮によって、融点191〜192℃を有する無色の固体として標題化合物 0.115gが得られた。質量スペクトルは、399.4Daでの分子ピークMH+を示した。
31.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(例6) 0.50gおよび3,4−ジメトキシフェニルホウ素酸 0.41gを、脱気したジオキサン 25ml中に溶解した。その後に、脱気した水19ml中の炭酸カリウム 0.415gおよび塩化リチウム 0.127gの溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 0.173gを添加した。混合物を、N2下で48時間に亘って還流することによって加熱し、冷却し、かつ水を添加した後に、ジクロロメタンを用いて3回に亘って抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/メタノール30〜26:1)。クロマトグラフィーによって精製された画分の濃縮および酢酸エチルからの結晶化によって、融点185〜186℃を有する黄色みかがった固体としての標題化合物 0.18gが得られた。質量スペクトルは、391.3および803.0Daでの分子ピークMH+および2MNa+を示した。
32.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−ベンジルオキシフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(例7) 0.38gおよび4−ベンジルオキシフェニルホウ素酸 0.342gを、脱気されたジオキサン 16ml中に溶解した。その後に、脱気した水 13ml中の炭酸カリウム 0.276gおよび塩化リチウム 0.85gの溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 0.115gを添加した。この混合物をN2の還流下で20時間に亘って加熱し、冷却し、水を添加した後に、pH7.0に調製し、ジクロロメタンで3回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/メタノール 30〜26:1)。クロマトグラフィーよって精製された画分の濃縮および酢酸エチルからの結晶化によって、融点161〜162℃を有する無色の固体としての標題化合物 0.28gが得られた。質量スペクトルが、437.3および894.2Daでの分子ピークMH+および2MNa+を示した。
33.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(例7) 0.38gおよび4−ベンジルオキシ−3−フルオロフェニルホウ素酸 0.37gを、脱気したジオキサン 16ml中に溶解した。その後に、脱気した水13ml中の炭酸カリウム 0.276gおよび塩化リチウム 0.85gの溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 0.115gを添加した。混合物をN2での還流によって18時間に亘って加熱し、冷却し、水を添加した後に、pH7に調製し、ジクロロメタンで3回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/メタノール28:1)。クロマトグラフィーによって精製された画分の濃縮および酢酸エチルからの結晶化によって、融点169〜170℃を有する黄色の固体としての標題化合物 0.21gが得られた。質量スペクトルは、455.3Daでの分子ピークMH+を示した。
34.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−シアノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
脱気したジオキサン20ml中の4−ブロモベンゾニトリル 0.364g、ビス−(ピナコレート)−ジボロン 0.56g、1,1’− ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン 0.034g、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム−ジ−クロリド 0.044g、酢酸カリウム 0.588gの溶液を、N2下で16時間に亘って還流下で加熱した。得られた混合物に、脱気したジオキサン13ml、2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(例7) 0.456g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0) 0.139gおよび脱気した水10ml中の炭酸カリウム0.332gおよび塩化リチウム 0.102gの溶液をN2下で添加した。混合物を、N2の還流下で30時間に亘って加熱し、かつ冷却し、水を添加した後に、pH7に調製し、ジクロロメタンで3回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/エタノール25〜20:1)。クロマトグラフィーによって精製された画分の濃縮、および酢酸エチルからの結晶化によって、融点241〜242℃を有する固体としての標題化合物0.2gが得られた。質量スペクトルは、356.4Daでの分子ピークNM+を示した。
35.2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチルエステル
メタノール 200ml、2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(例7) 4.0g、トリエチルアミン 9.8ml、トリフェニルホスフィン 1.24gおよび酢酸パラジウム(II) 0.378gをN2で3回に亘ってフラッシし、かつ一酸化炭素(5バール)で加圧した。オートクレーブを100℃で加熱した油浴中におき、かつすべての混合物を18時間に亘って撹拌した。
36.N−(4−{2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}フェニル)−アセトアミド
酢酸無水物 0.025mlを、ジクロロメタン 2ml中の2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−アミノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(例27) 0.086gに添加し、かつ混合物を、3時間に亘って周囲温度で撹拌した。溶剤を真空下で蒸発させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上で(ジクロロメタン/メタノール18:1+2%アンモニア水溶液(25%濃度)で)クロカトグラフィーをおこなった。クロマトグラフィーによって精製された画分を濃縮し、かつ乾燥させることによって、融点220〜221℃を有する標題化合物 0.085gが得られた。質量スペクトルは、388.4および797.0Daでの分子ピークMH+および2MNa+を示した。
37.N−(4−{2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}フェニル)−ベンゼンスルホンアミド
塩化スルホニルベンゼン 0.047mlを、ピリジン 1ml中の2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−アミノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(例27) 0.115gに添加し、かつ混合物を3時間に亘って周囲温度で撹拌した。溶剤を真空下で蒸発させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/メタノール30〜20:1+1%トリエチルアミン)。クロマトグラフィーによって精製された画分の濃縮によって、かつ乾燥によって、融点251〜253℃を有する固体としての標題化合物 0.093gが得られた。質量スペクトルは、486.3Daでの分子ピークMH+を示した。
38.2−[2−(4−メトキシ−1−オキシ−ピリジン−2−イル)エチル])−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
ジクロロメタン 12ml中に溶解された2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル])−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(例1) 0.514gに、3−クロロ過安息香酸 0.523gを0℃で添加した。1時間に亘って撹拌した後に、炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、かつ有機相を分離した。溶剤を真空下で蒸発させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/メタノール10〜5:1)。クロマトグラフィーによって精製された画分の濃縮および乾燥によって、黄色のフォームとして標題化合物 0.192gが得られた。質量スペクトルは、271.2Daでの分子ピークMH+を示した。
出発材料:
A1 3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオン酸
メチル3−(4−メトキシピリジン−2−イル)プロピオネート(出発材料A2) 41.95gを、テトラヒドロフラン700ml中に溶解し、かつ1N水酸化ナトリウム溶液 217mlを添加した。混合物をこれ以上出発材料が薄層クロマトグラフィー(TLC)によって検出されなくなるまで室温で撹拌した。混合物を、1N塩酸溶液 217mlを用いて中性化し、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発させることによって乾燥させ、かつ高圧下で乾燥させた。無色の残留物を粉砕し、かつジクロロメタン/メタノール(9:1)で4回に亘って抽出した。組み合わせた抽出物を蒸発させ、乾燥させた。融点131〜132℃を有する無色の粉末としての標題化合物33.2gが得られた。質量スペクトルは、182Daでの分子ピークMH+を示した。
メタノール600ml中の メチル3−(4−メトキシピリジン−2−イル)アクリレート(出発材料A3)43.1gを、出発材料が検出されなくなるまで(TLC)、10%濃度のPd/C 3.0g上で水素化した。触媒を濾別し、かつその後に混合物を濃縮し、高圧下で乾燥させた。これによって、薄い黄色の油としての標題化合物 41.95gが得られた。質量スペクトルは、196Daでの分子ピークMH+を示した。
ピリジン 700ml中の4−メトキシピリジン−2−カルバルデヒド 45g(Ashimori at al., Chem. Pharm. Bull. 38, 2446-2458 (1990))、塩酸ピリジン 75.8g、モノエチルマロネートカリウム塩 102.45gおよびピペリジン4.1mlを、ゆっくりと撹拌しながら120℃に加熱した。ガスの発生が開始した時点で、熱源を一時的に除去し、紫色になりすぎることから反応を停止した。反応がひくやいなや、混合物を120℃でさらに2.5時間に亘って撹拌し、かつピリジンをその後に減少させた圧力下で留去した。残留物を酢酸エチル/水との間に分離し、かつ有機相を水で洗浄し乾燥させた。濃縮後に得られた残留物をシリカゲルカラム上で、酢酸エチル/石油エーテル2:1を用いてクロマトグラフィーをおこなった。これは最初に、黄色のオイルとして標題化合物 43.2gが得られ、この場合、これは放置することにより結晶化し、その後に、融点80〜82℃を示した。質量スペクトルは194Daでの分子ピークMH+を示した。
B1.2,3−ジアミノ−5−トリフルオロメチルピペリジン
メタノール50ml中に溶解された2−アミノ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチルピペリジン 0.44g(出発材料B2)を、10%濃度のPd/C 0.55g上で、出発材料がTLCによってもはや検出されなくなるまで水素化した。
B2.2−アミノ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチルピリジン
2−トリフルオロメチル−1,3−ビス(ジメチルアミノ)トリメチニウム ヘキサフルオロホスフェート 1.7g(Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574 (2000))および2−ニトロ−1,1−エタンジアミン 0.53g(Troschuetz et al., Arch. Pharm. (Weinheim Ger.)324, 73-77 (1991))を、ピリジン 48ml中に溶解した。混合物を24時間に亘って還流し、その後に溶剤を真空下で除去し、トルエンで2回に亘って同時に蒸発させ、かつ残留物をジクロロメタンと水との間に分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濾過後に濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/石油エーテル4:1+1%トリエチルアミン)。精製された画分の濃縮および真空下での乾燥によって、融点110〜112℃を有する標題化合物 0.47gが橙黄色の粉末 0.47gとして得られた。208.0Daでの分子ピークNM+が示された。
C1.2,3−ジアミノ−5−フェニルピリジン
2−アミノ−3−ニトロ−5−フェニルピリジン(出発材料C2) 0.46gをメタノール50ml中に溶解したものを、10%濃度のPd/C上で、出発材料がTLCによってもはや検出されなくなるまで水素化した。濾過後に、溶剤を蒸発させ、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/メタノール20:1+1%トリエチルアミン)。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、標題化合物 0.38gが褐色がかった油として得られた。質量スペクトルは186.2Daでの分子ピークMH+を示した。
C2.2−アミノ−3−ニトロ−5−フェニルピリジン
B2と同様に、ピリジン90ml中の2−フェニル−1,3−ビス(ジメチルアミノ)トリメチニウムパーコレート(Jutz et al., Chem. Ber. 102, 2301-2318 (1969)) 4.85gおよび2−ニトロ−1,1−エタンジアミン 1.65gから、融点186〜188℃を有する標題化合物 0.67g(トルエン/アセトン20:1+1%トリエチルアミンでのクロマトグラフィー後に)が得られた。
D1.2,3−ジアミノ−5−(2−メチルプロピル)ピリジン
2−アミノ−3−ニトロ−5−(2−メチルプロピル)ピリジン 0.46g(出発材料D2)を、メタノール20ml中に溶解し、かつ10%濃度のPd/C 0.05g上で、出発材料がTLCによって検出されなくなるまで水素化した。濾過後に、溶剤を蒸発させ、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/メタノール 25:1)。精製された画分の濃縮および真空下での乾燥によって、油としての標題化合物0.34gが得られた。質量スペクトルは、166.2Daでの分子ピークMH+を示した。
D2.2−アミノ−3−ニトロ−5−(2−メチルプロピル)ピリジン
小さい加圧容器中で、2−クロロ−3−ニトロ−5−(2−メチルプロピル)ピリジン(出発材料D3) 1.16gを、メタノール中のアンモニア5M溶液 7ml中に溶解し、100℃で10時間に亘って加熱した。冷却した後に、溶剤を蒸発させ、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/石油エーテル5:1)。精製された画分を濃縮し、かつ真空下で乾燥させることによって、標題化合物 0.49gが油として得られ、この場合、これらは放置することによって結晶化した(融点147〜149℃)。質量スペクトルは、196.2Daでの分子ピークMH+を示した。
D3.2−クロロ−3−ニトロ−5−(2−メチルプロピル)ピリジン
2−ヒドロキシ−3−ニトロ−5−(2−メチルプロピル)ピリジン(出発材料D4) 1.7gおよびオキシ塩化リン 15mlの混合物を120℃での還流下で、2時間に亘って加熱した。冷却した後に、混合物を注意深く氷/水に添加し、その後にナトリウム−炭酸水素塩で中性化し、かつ酢酸エチルで3回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった(酢酸エチル/石油エーテル1:15)。クロマトグラフィーによって精製された画分を濃縮することによって、橙色の油として標題化合物 1.17gが得られた。
D4.2−ヒドロキシ−3−ニトロ−5−(2−メチルプロピル)ピリジン
2−(2−メチルプロピル)−1,3−ビス(ジメチルアミノ)トリメチニウム ヘキサフルオロホスフェート(Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574 (2000)) 9.84gおよび2−ニトロアセトアミドアンモニウム塩 3.63g(Saari et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992))を1−プロパノール 50ml中で、還流下で24時間に亘って加熱した。冷却した後に、溶剤を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルと水との間に分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濾過後に濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった(トルエン/アセトン4:1)。純粋な画分を濃縮し、かつ真空下で乾燥させることによって、融点161〜163℃を有する標題化合物 1.80gが黄色の粉末として得られた。質量スペクトルは、197Daでの分子ピークMH+を示した。
E1.2,3−ジアミノ−5−シクロヘキシルメチルピリジン
例C1と同様に、2−アミノ−3−ニトロ−5−シクロヘキシルメチル−ピリジン(出発材料E2) 0.365gの水素化によって、暗色の粉末として標題化合物 0.29gが得られた(ジクロロメタン/メタノール99:1でのクロマトグラフィー後)。質量スペクトルは、205Daでの分子ピークMH+を示した。
E2.2−アミノ−3−ニトロ−5−シクロヘキシルメチルピリジン
小さい加圧容器において、2−クロロ−3−ニトロ−5−シクロヘキシルメチルピリジン 0.78g(出発材料E3)をメタノール中の5Mアンモニア溶液 7ml中に溶解し、かつ100℃で10時間に亘って加熱した。氷浴中での冷却時に、標題化合物を結晶化し、かつ吸引によって単離した。質量スペクトルは、235.2Daでの分子ピークMH+を示した。
E3.2−クロロ−3−ニトロ−5−シクロヘキシルメチルピリジン
2−ヒドロキシ−3−ニトロ−5−シクロヘキシルメチルピリジン(出発材料E4) 1.8gおよびオキシ塩化リン 13mlの混合物を、2時間に亘って120℃に還流したながら加熱した。冷却後に混合物を注意深く氷/水に添加し、その後に炭酸水素ナトリウムで中性化し、かつ酢酸エチルで3回に亘って抽出した。組み合わせた有機相を蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった(酢酸エチル/石油エーテル 1:15)。クロマトグラフィーによって精製された画分を濃縮することによって、橙色の油としての標題化合物 0.84gが得られた。
E4.2−ヒドロキシ−3−ニトロ−5−シクロヘキシルメチルピリジン
2−シクロヘキシルメチル−1,3−ビス(ジメチルアミノ)トリメチニウム ヘキサフルオロホスフェート(Saari et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992)) 11.05gおよび2−ニトロアセトアミドアンモニウム塩 3.63g(Sarri et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992))を、1−プロパノール 45ml中で、24時間に亘って還流下で加熱した。冷却後に、溶剤を蒸発し、かつ残留物を酢酸エチルと水との間に分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濾過後に濃縮した。残留物をシリカゲル(トルエン/アセトン 4:1)上でクロマトグラフィーをおこなった。精製した画分の濃縮および真空下での乾燥によって、黄色の油として標題化合物2.22gが得られた。質量スペクトルは、237.4Daでの分子ピークNH+を示した。
F1.2,3−ジアミノ−5−(2−フェニルエチル)ピリジン
例C1と同様に、2−アミノ−3−ニトロ−5−(2−フェニルエチル)−ピリジン 0.92g(出発材料F2)の水素化によって、融点87〜88℃を有する黄褐色粉末として標題化合物 0.76gが得られた(ジクロロメタン/メタノール30:1を用いてのクロマトグラフィー後)。質量スペクトルは、214.3Daでの分子ピークMH+を示した。
F2.2−アミノ−3−ニトロ−5−(2−フェニルエチル)ピリジン
小さい加圧容器中で、2−クロロ−3−ニトロ−5−(2−フェニルエチル)ピリジン 1.41g(出発材料F3)を、メタノール中で5Mアンモニア溶液 8ml中に溶解したものを、100℃で10時間に亘って加熱した。冷却時に氷浴中で、標題化合物を結晶化し、かつ吸引によって単離した(融点145〜146℃)。質量スペクトルは、243Daでの分子ピークM+を示した。
F3.2−クロロ−3−ニトロ−5−(2−フェニルエチル)ピリジン
2−ヒドロキシ−3−ニトロ−5−(2−フェニルエチル)ピリジン(出発材料F4) 3.23gと、オキシ塩化リン 30mlとの混合物を、還流下で120℃で2.5時間に亘って加熱した。冷却後に混合物を注意深く氷/水に添加し、その後に、炭酸水素ナトリウムで中和し、かつ酢酸エチルで3回に亘って抽出した。組合せた有機相を蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった(酢酸エチル/石油エーテル1:15)。クロマトグラフィーによって精製された画分を濃縮することによって、融点76〜78℃を有する黄色の結晶として標題化合物 1.42gが得られた。質量スペクトルは、261.1Daでの分子ピークM+を示した。
F4.2−ヒドロキシ−3−ニトロ−5−(2−フェニルエチル)ピリジン
1−プロパノール 20ml中の2−(2−フェニルエチル)−1,3−ビス(ジメチルアミノ)トリメチニウム ヘキサフルオロホスフェート 7.53g(Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574(2000))および2−ニトロアセトアミドアンモニウム塩 2.42g(Sarri et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992))を還流下で、24時間に亘って加熱した。冷却後に、溶剤を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルと水との間に分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で蒸発させ、かつ濾過後に濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった(トルエン/アセトン4:1)。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、黄色の油として標題化合物 108gが得られた。質量スペクトルは、245.3Daで分子ピークMH+を示した。
G1.2,3−ジアミノ−5−(3,4−ジクロロフェニル)ピリジン
塩化第二鉄 0.051gおよび活性炭 0.085gを、メタノール10ml中の2−アミノ−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ニトロピリジン(出発材料G2)の懸濁液に添加し、かつ混合物を還流下で加熱した。ヒドラジン水和物 0.270mlをゆっくりと添加し、かつ還流を12時間に亘って続けた。冷却後に混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させた。残留物をナトリウム−EDTA−溶液(0.25M;pH9〜10)とジクロロメタンとの間に分離した。有機相を蒸発させることによって、融点202〜204℃を有する黄色の固体としての標題化合物 0.20gが得られた。質量スペクトルは、254.2Daでの分子ピークMH+を示した。
G2 2−アミノ−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ニトロピリジン
例F2と同様に、2−クロロ−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ニトロピリジン(出発材料G3) 0.865gおよびメタノール中の5Mアンモニア溶液 5mlによって、融点256〜257℃を有する黄色の結晶として標題化合物 0.63が得られた。質量スペクトルは284.0Daでの分子ピークMH+を示した。
G3.2−クロロ−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ニトロピリジン
5−(3,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−ニトロピリジン(出発材料G4) 1.6gとオキシ塩化リン 10mlとの混合物を、120℃で還流下で3時間に亘って加熱した。冷却後に、混合物を注意深く氷/水に添加し、その後に炭酸水素ナトリウム塩で中性化し、かつ酢酸エチルで3回に亘って抽出した。組み合わせた有機相を蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル/石油エーテル1:20)上でクロマトグラフィーをおこなった。クロマトグラフィーよって精製した画分を濃縮することによって、黄色の結晶としての標題化合物 0.88gが得られた。質量スペクトルは302Daでの分子ピークM+を示した。
G4.5−(3,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−ニトロピリジン
2−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3−ビス(ジメチルアミノ)トリメチニウム ヘキサフルオロホスフェート 12.5g(Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574(2000))および2−ニトロアセトアミドアンモニウム塩 3.63g(Sarri et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992))を、1−プロパノール50ml中で、還流下で24時間に亘って加熱した。冷却後に溶剤を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルと水との間に分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で蒸発させ、濾過後に濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった(トルエン/アセトン4:1)。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、橙黄色の固体として標題化合物 1.7gが得られた。質量スペクトルは、284Daで分子ピークM+を示した。
H1.2,3−ジアミノ−5−(4−ブロモフェニル)ピリジン
塩化第二鉄 0.145gおよび活性炭 0.12gを、メタノール 30ml中2−アミノ−5−(4−ブロモフェニル)−3−ニトロピリジン(出発材料H2) 0.98gの懸濁液に添加し、かつ混合物を還流下で加熱した。ヒドラジン水和物 0.725mlをゆっくりと添加し、かつ還流を24時間に亘っておこなった。冷却後に、混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させた。残留物をナトリウム−EDTA−溶液(0.25M;pH9〜10)とジクロロメタンとの間に分離した。有機相を蒸発させ、融点187〜188℃を有する黄色の固体として標題化合物 0.45gを得た。質量スペクトルは、264.2Daでの分子量MH+を示した。
H2.2−アミノ−5−(4−ブロモフェニル)−3−ニトロピリジン
F2と同様に、2−クロロ−5−(4−ブロムフェニル)−3−ニトロピリジン 1.48g(出発材料H3)およびメタノール中のアンモニア 5M溶液 12mlによって、標題化合物1.08gが融点210〜211℃を有する橙色の結晶として得られた。質量スペクトルは293.1Daでの分子ピークM+を示した。
H3.2−クロロ−5−(4−ブロロフェニル)−3−ニトロピリジン
5−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ−3−ニトロピリジン 10.2g(出発材料H4)とオキシ塩化リン 40mlとの混合物を、3時間に亘って120℃に加熱した。冷却した後に、混合物を注意深く氷/水に添加し、その後に炭酸水素ナトリウムで中性化し、かつ酢酸エチルで3回に亘って抽出した。組み合わせた有機相を蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった(酢酸エチル/石油エーテル1:12)。クロマトグラフィーによって精製された画分を濃縮することで、融点116〜117℃を有する標題化合物 1.52gが得られた。質量スペクトルは、314Daでの分子ピークM+を示した。
H4.5−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ−3−ニトロピリジン
2−(4−ブロモフェニル)−1,3−ビス(ジメチルアミノ)トリメチニウムヘキサフルオロホスフェート 25.62g(Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574(2000))および2−ニトロアセトアミドアンモニウム塩 7.27g(Sarri et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992))を、1−プロパノール 60ml中で、還流下で24時間に亘って加熱した。冷却後に、溶剤を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルと水との間に分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった(トルエン/アセトン5:1)。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、融点103〜105℃を有する橙黄色の固体として標題化合物 10.3gが得られた。質量スペクトルは、294Daでの分子ピークM+を示した。
11.2,3−ジアミノ−5−(4−ブロモベンジル)ピリジン
塩化第二鉄 0.012gおよび活性炭 0.02gを、メタノール25ml中の2−アミノ−5−(4−ブロモベンジル)−3−ニトロピリジン(出発材料12)の懸濁液に添加し、かつ混合物を還流下で加熱した。ヒドラジン水和物 0.5mlをゆっくりと添加し、かつ還流を24時間に亘っておこなった。冷却後に混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をナトリウム−EDTA−溶液(0.25M;pH9〜10)とジクロロメタンとに分離した。有機相を蒸発させ、標題化合物 0.67gが得られた。質量スペクトルは278.2および280.2Daでの分子ピークMH+を示した。
12.2−アミノ−5−(4−ブロムベンジル)−3−ニトロピリジン
例F2と同様に、2−クロロ−5−(4−ブロモベンジル)−3−ニトロピリジン(出発材料13) 1.2gおよびメタノール中の5Mアンモニウム溶液 10mlによって、橙色の結晶としての標題化合物 0.86gが得られた。質量スペクトルは308Daでの分子ピークM+を示した。
13.2−クロロ−5−(4−ブロモベンジル)−3−ニトロピリジン
5−(ブロモベンジル)−2−ヒドロキシ−3−ニトロピリジンン 9.7g(出発材料14)と、オキシ塩化燐 30mlとの混合物を、還流下で120℃で3時間に亘って加熱した。冷却した後に、混合物を注意深く氷/水に添加し、その後に炭酸水素ナトリウムで中性化し、かつ酢酸エチルで3回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を蒸発させることよって乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上(酢酸エチル/石油エーテル1:10)でクロマトグラフィーをおこなった。クロマトグラフィーによって精製された画分を濃縮することによって、融点94〜96℃を有する黄色の結晶として標題化合物 1.4gが得られた。質量スペクトルは327Daでの分子ピークM+を示した。
14.5−(4−ブロモベンジル)−2−ヒドロキシ−3−ニトロピリジン
2−(4−ブロモベンジル)−1,3−ビス(ジメチルアミノ)トリメチニウム ヘキサフルオロホスフェート(Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574(2000)) 20.5gおよび2−ニトロアセトアミドアンモニウム塩 5.63g(Sarri et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992))を、1−プロパノール 80ml中で、還流下で7時間に亘って加熱した。冷却後に溶剤を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルと水との間に分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった(トルエン/アセトン4:1)。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、橙黄色の固体として標題化合物 9.8gとして得られた。質量スペクトルは、307.1Daでの分子ピークM+を示した。
J1.2,3−ジアミノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン
2−ベンジルアミノ−4−(2−メトキシエトキシ)−3−ニトロピリジン(出発材料J2) 1.87gを、メタノール 30mlと、2N塩酸水溶液 6.16mlとの混合物中に溶解し、かつ炭素上10%濃度のPd 500mg上で、50℃で5時間に亘って水素化した。濾過および2N水酸化ナトリウム水溶液 6.16mlの添加後に、混合物を蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/メタノール 25:1+1%トリエチルアミン)。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、褐色がかった油としての標題化合物0.89gが得られた。質量スペクトルは184.0Daでの分子ピークM+を示した。
J2.2−ベンジルアミノ−4−(2−メトキシエトキシ)−3−ニトロピリジン
2−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)−3−ニトロピリジン(出発材料J3) 2.32g、炭酸カリウム 4.44gおよびベンジルアミン 1.11mlを、N−メチルピロリドン25ml中で、室温で5時間に亘って撹拌した。混合物を水で希釈し、かつその後にジエチルエーテルで2回に亘って抽出した。組み合わされたエーテル相を水および塩水で洗浄し、その後に真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった(酢酸エチル/石油エーテル 1:2)。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、黄色の油として標題化合物 2.0gが得られ、この場合、これは放置することで結晶化した(融点81〜83℃)。質量スペクトルは304.0Daでの分子ピークMH+を示した。
J3.2−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)−3−ニトロピリジン
ナトリウム2−メトキシエタノレートの溶液を、2−メトキシエタノール 1.00mlを、テトラヒドロフラン(THF) 10ml中の水素化ナトリウム 0.416
g(80%濃度)の懸濁液に添加することによって製造した。この溶液をゆっくりと、テトラヒドロフラン 60ml中に溶解された1,4−ジフルオロ−3−ニトロピリジン 2.02g(Sledski et al.; J. Org. Chem. 65, 8114-8118 (2000))に、ゆっくりと0℃で添加した。同じ温度での撹拌を0.5時間に亘っておこない、その後に水を添加し、かつ混合物を真空下で蒸発させることによって乾燥させた。残留物を酢酸エチルと水との間に分離させ、硫酸ナトリウム上での乾燥の後に、有機相を濃縮し、かつ残留物を真空下で乾燥させた。これによって黄色の油として標題化合物 2.32gが得られ、この場合、これらはさらに精製することなく次の工程に使用されるものである。質量スペクトルは217.0Daでの分子ピークMH+を示した。
K1.2,3−ジアミノ−4−(2−フェニルエトキシ)ピリジン
メタノール30ml中での、2−アミノ−4−(2−フェニルエトキシ)−3−ニトロピリジン 1.11g(出発材料K2)、水素化ヒドラジン 1.0mlおよびラネーニッケル 0.130gの混合物を、還流下で出発材料がTLCによってもはや検出されなくなるまで加熱した。濾過および溶剤の蒸発後に、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/メタノール20:1+1%トリエチルアミン)。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、油としての標題化合物 0.68gが得られ、この場合、これらは放置することで結晶化した(融点86〜87℃)。質量スペクトルは、230.2Daでの分子ピークMH+を示した。
K2.2−アミノ−4−(2−フェニルエトキシ)−3−ニトロピリジン
2−フルオロ−4−(2−フェニルエトキシ)−3−ニトロピリジン 2.02g(出発材料K3)を、メタノール中の5Mアンモニア溶液 10ml中に溶解し、かつ周囲温度で16時間に亘って撹拌した。溶剤を留去し、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/石油エーテル4:1+1%トリエチルアミン)。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、融点131〜132℃を有する標題化合物 1.16gが得られた。質量スペクトルは、260.0Daでの分子ピークMH+を示した。
K3.2−フルオロ−4−(2−フェニルエトキシ)−3−ニトロピリジン
例J3と同様に、2,4−ジフルオロ−3−ニトロピリジン 1.57g、2−フェニルエタノール 1.15mlおよび水素化ナトリウム(80%濃度) 0.324gから、黄色の油として標題化合物 2.02gが得られ、この場合、これらはさらに精製することなく次の工程に使用された。
L1.2,3−ジアミノ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
2−ベンジルアミノ−3−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(出発材料L2) 2.51gを、エタノール 50mlと2N塩酸水溶液 7.66mlとの混合物中に溶解し、かつ、炭素上の10%濃度パラジウム 500mg上で50℃で8時間に亘って水素化した。濾過および2N水素化ナトリウム溶液 7.66mlの添加後に、混合物を蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/メタノール20:1+1%トリエチルアミン)。純粋な画分を濃縮し、かつ真空下で乾燥させることによって、融点126〜128℃を有する褐色がかった結晶として標題化合物 0.43gが得られた。質量スペクトルは208.2Daでの分子ピークMH+を示した。
L2.2−ベンジルアミノ−3−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
2−フルオロ−3−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(出発材料L3) 2.32g、炭酸カリウム 5.52gおよびベンジルアミン 1.38mlを、N−メチルピロリドン 30ml中で、室温で5時間に亘って撹拌した。混合物を水で希釈し、その後にジエチルエーテルで2回に亘って抽出した。組み合わされたエーテル相を水および塩水で洗浄し、その後に真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上(酢酸エチル/石油エーテル1:5)でクロマトグラフィーをおこなった。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、黄色の油として標題化合物 2.65gが得られ、この場合、これらは放置することで結晶化した。質量スペクトルは328.0Daでの分子ピークMH+を示した。
L3.2−フルオロ−3−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
実施例J3と同様に、2,4−ジフルオロ−3−ニトロピリジン 1.57g、2−フェニルエタノール 1.15mlおよび水素化ナトリウム(80%濃度) 0.324gから、黄色の油として標題化合物 2.02gが得られ、この場合、これらはさらに精製することなく次の工程で使用された。質量スペクトルは、241.0Daでの分子ピークMH+を示した。
M1.2,3−ジアミノ−4−ベンジルオキシピリジン
メタノール25ml中での2−アミノ−4−ベンジルオキシ−3−ニトロピリジン(出発材料M2) 0.88g、水素化ヒドラジン 0.81mlおよびラネーニッケル 0.100gの混合物を、還流下で出発材料がTLCによってもはや検出されなくなるまで加熱した。濾過および溶剤の蒸発後に、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/メタノール 20:1+1%トリエチルアミン)。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、融点135〜136℃を有する褐色がかった固体として標題化合物 0.66gが得られた。質量スペクトルは216.0Daでの分子ピークMH+を示した。
M2.2−アミノ−4−ベンジルオキシ−3−ニトロピリジン
4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−3−ニトロピリジン(出発材料M3) 0.73gを、メタノール中の5Mアンモニア水溶液 10ml中に溶解し、かつ周囲温度で16時間に亘って撹拌した。溶剤を留去し、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/石油エーテル4:1+1%トリエチルアミン)。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、融点145〜147℃を有する黄色の固体として標題化合物 0.51gが得られた。質量スペクトルは、246.0Daで分子ピークMH+を示した。
M3.4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−3−ニトロピリジン
例J3と同様に、2,4−ジフルオロ−3−ニトロピリジン 1.5g、ベンジルアルコール 0.97mlおよび水素化ナトリウム(80%濃度) 0.309gから、黄色の固体として標題化合物 0.69g(融点96〜98℃)が得られ、この場合、これらはさらに精製することなく次の工程で使用される。質量スペクトルは、249.0Daでの分子ピークMH+を示した。
N1.2,3−ジアミノ−4−(2−p−トリル−エチル)ピリジン
2−アミノ−4−(2−p−トリル−エテニル)−3−ニトロピリジン(出発材料N2) 1.52gを、メタノール30ml中に溶解し、かつ炭素上の10%パラジウム 0.25gを添加した後に、45℃で17時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった(ジクロロメタン/メタオール25:1+1%トリエチルアミン)。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、融点119〜121℃を有する褐色がかった固体としての標題化合物 0.80gが得られた。質量スペクトルは228.2Daでの分子ピークMH+を示した。
N.2 2−アミノ−4−(2−p−トリル−エテニル)−3−ニトロピリジン
2−アミノ−4−メチル−3−ニトロピリジン 2.0g、4−メチルベンズアルデヒド 1.54mlおよびピペリジン 0.4mlの混合物を、170℃で1.5時間に亘って撹拌しながら加熱した。約60〜70℃に冷却した後に、メタノール20mlを添加し、かつさらに冷却した後に、形成された黄色の沈殿物を吸引によって単離した。これによって、融点142〜146℃を有する標題化合物 1.67gが得られた。質量スペクトルは256.2Daでの分子ピークMH+を示した。
O1.2,3−ジアミノ−4−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]ピリジン
N1と同様に、2−アミノ−4−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]−3−ニトロピリジン 2.14g(出発材料O2) 2.14gを水素化し、融点89〜91℃を有する標題化合物1.77gが得られた。質量スペクトルは245.3Daでの分子ピークMH+を示した。
O2.2−アミノ−4−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]−3−ニトロピリジン
例N2と同様に、2−アミノ−4−メチル−3−ニトロピリジン 2.58gと4−メトキシピリジン−2−カルバルデヒド 2.26gの縮合物(Ashimori at al., Chem. Pharm. Bull. 38, 2446-2458 (1990))から、融点170〜172℃を有する標題化合物 3.28gが得られた。質量スペクトルは273.0Daでの分子量MH+を示した。
P1.2,3−ジアミノ−4−(2−ピリジン−2−イル−エチル)ピリジン
例N1と同様に、2−アミノ−4−(2−ピリジン−2−イル−エテニル)−3−ニトロピリジン(出発材料P2) 1.85gを水素化することによって、褐色がかった油として標題化合物1.34gが得られた。質量スペクトルは215.2Daでの分子ピークMH+を示した。
P2.2−アミノ−4−(2−ピリジン−2−イル−エテニル)−3−ニトロピリジン
例N2と同様に、2−アミノ−4−メチル−3−ニトロピリジン 2.58gとピリジン−2−カルバルデヒド 1.8gとの縮合物から、融点161〜163℃を有する標題化合物 2.03gが得られた。質量スペクトルは243.0Daでの分子量ピークMH+を示した。
Q1.2,3−ジアミノ−5−p−トリルピリジン
例C1と同様に、2−アミノ−3−ニトロ−5−p−トリルピリジン(出発材料0Q2) 0.66gによって、褐色がかった油としての標題化合物 0.45gが得られた(ジクロロメタン/メタノール24:1+1%トリエチルアミンでのクロマトグラフィーの後)。質量スペクトルは、200.2Daでの分子ピークMH+を示した。
Q2.2−アミノ−3−ニトロ−5−p−トリルピリジン
ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム 0.19g、4−トリル−ブロニカシド 0.754gおよび2N 炭酸ナトリウム溶液 12.5mlを、脱気したジオキサン 20ml中の2−アミノ−5−ブロモ−3−ニトロピリジン 0.93gの溶液に添加した。混合物をN2での還流下で、2.5時間に亘って加熱し、かつ冷却した後に水を添加し、ジクロロメタンで3回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上に乾燥させ、かつ固体が沈殿し始めるまで濃縮した。石油エーテルの添加後に、橙色の固体は、吸引によって単離され、石油エーテルで洗浄し、かつ真空下で乾燥させた。これによって、融点183〜184℃を有する標題化合物 0.73gが得られた。質量スペクトルは、230.1Daでの分子ピークMH+を示した。
R1.2,3−ジアミノ−5−ピリジン−3−イル−ピリジン
例C1と同様に、2−アミノ−3−ニトロ−5−ピリジン−3−イル−ピリジン(出発材料R2) 0.51gの水素化によって、褐色がかった油としての標題化合物 0.22gが得られ(ジクロロメタン/メタノール24:1+1%トリエチルアミンでのクロマトグラフィーの後に)、この場合、これは放置することで結晶化した(融点122〜124℃)。質量スペクトルは、187.0Daでの分子ピークMH+を示した。
R2.2−アミノ−3−ニトロ−5−ピリジン−3−イル−ピリジン
ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム 0.21g、3−ピリジル−ボロニカシド 0.66gおよび2N 炭酸ナトリウム溶液 14mlを、脱気されたジオキサン40ml中の2−アミノ−5−ブロモ−3−ニトロピリジン 1.02gの溶液に添加した。混合物をN2の還流下に加熱し、かつ冷却し水を添加した後に、ジクロロメタンで3回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、かつ残留物を酢酸エチルから結晶化した。これによって、融点226〜228℃を有する標題化合物が得られた。質量スペクトルは217.2Daでの分子ピークMH+を示した。
商業的利用性
本発明による化合物は、商業的に利用可能にする重要な製薬学的性質を有する。これらは、酵素誘導性窒素酸化物合成の選択的阻害剤である。窒素酸化物合成(NO−合成、NOs)は、アミノ酸であるアルギニンから、NOおよびシトルリンを生成する酵素である。特定の病態生理学的状態、たとえばアルギニン欠損またはテトラヒドロビオプテリン欠損の状態において、NOに代わってかあるいはNOと共に、NO−シンターゼからのO2を生成することが報告されている。NOは、哺乳類およびヒトを含む大部分の生物におけるシグナル分子とし以前から知られている。NOの最も重要な作用は、平滑筋弛緩作用であり、この場合、この作用は、分子レベルにおいて溶解性グアニレートシクラ−ゼの活性化によって引き起こされるものである。昨年、多くの他の酵素が、NOまたはNOの反応産物によって調整されることが示された。2種の群に属し、かつその生理学的機能および分子学的性質において異なるNO−シンターゼの3個のイソフォームが存在する。第1のクラスは、構成型NO−合成として知られるものであり、内皮型NO−シンターゼおよび神経型NO−シンターゼを包含する。双方のイソ酵素は、構成的に、種々の細胞型で発現するが、しかしながら、血管壁の内皮細胞(いわゆる内皮型NO−シンターゼ、eNOSまたはNOS−II)および神経細胞(いわゆる神経型NO−シンターゼ、nNOSまたはNOS−I)で顕著に存在する。これら2個の酵素の活性化は、細胞内の遊離Ca2+濃度の一時的に増加させることによって生じるCa+/カルモジュリンに依存するものである。構成型イソフォームの活性化は、窒素酸化物の一時的な放出(burst)導き、これによって、ナノモルの細胞性または組織的なNO濃縮を生じる。内皮型イソフォームは、血圧の生理学的調整に含まれる。神経型イソフォームにより生成されたNOは、神経伝達機能を有するものとされ、かつ神経型イソフォームは、特に、記憶機能中に包含される他の多くの調整プロセスである(長期間に亘っての活性化作用)。
急性炎症性疾病:敗血性ショック、敗血症、SIRS、溶血性ショック、サイトカイン治療(IL−2、TNF)によって誘導されたショック状態、臓器移植および移植拒絶反応、脳の外傷、急性肺疾患、ARDS、炎症性皮膚疾患、たとえば日焼け、炎症性眼疾患、たとえばブドウ膜炎、緑内障および結膜炎。
末梢器官およびCNSの慢性炎症性疾患:胃腸性炎症性疾患、たとえばクローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肺炎症性疾患、たとえば喘息およびCOPD、関節性疾患、たとえば関節リューマチ、変形性関節症および痛風性関節炎、心臓疾患、たとえば心筋症および心筋炎、関節硬化症、神経性炎症、皮膚疾患、たとえば乾癬、皮膚炎および湿疹、糖尿病、糸球体腎炎;痴呆、たとえばアルツハイマー型痴呆、血管性痴呆、全身性医学的症状、たとえばAIDS−、パーキンソン氏病、ハンチントン氏病誘発性痴呆、ALS、多発性硬化症;壊死性脈管炎、たとえば多発性動脈炎、血清病、ウエーグナー肉芽腫症、川崎病、頭痛、たとえば偏頭痛、慢性緊張性頭痛、群発性頭痛および血管性頭痛、外傷後ストレス障害、疼痛疾患、たとえば神経性疼痛、心筋虚血および大脳虚血/再灌流障害である。
生物学的試験
誘導型NO−シンターゼ活性の測定
アッセイを、96穴マイクロタイターF−プレート(Greiner, Frickenhausen, FRG)中で、全量100μlで、100nM カルモジュリン、226μM CaCl2、477μM MgCl2、5μMフラビン−アデニン-ジヌクレオチド(FAD)、5μMフラビンモノヌクレオチド(FMN)、0.1mM NADPH、7mM グルタチオン、10μM BH4および100mM HRPES pH7.2の存在下でおこなった。アルギニン濃度は、酵素阻害試験あたり0.1μMである。150000dpmの[3H]アルギニンをアッセイ混合物に添加した。酵素反応を、ヒト誘導型NO−シンターゼを含有する粗サイトソル画分4μgを添加することによって開始し、かつ反応混合物を45〜60分に亘って37℃でインキュベートした。酵素反応を、2M MES−バッファーpH5.0 10μlを添加することによって停止させ、インキュベーション混合物 50μlを、すでに50μlのAG−50W−X8カチオン交換樹脂(Biorad, Muenchen,FRG)を含むMADP N65フィルタレーションマイクロタイタープレート(Millipore, Eschborn, FRG)に移した。Na充填型の樹脂を水で予め平衡化し、かつ70μl(50μlの乾燥ビーズに相当する)を、8チャネルのピペットを用いての激しい撹拌下でピペッティングし、フィルタレーションプレート中に移した。酵素反応混合物 50μlをフィルタレーションプレートにピペットで移した後に、プレートをフィルタレーションマニホールド(Porvair, Shepperton, UK)上に置き、かつ流液(flow through)を、Picoシンチレーションプレートに捕集した(Packard, Meriden, CT)。フィルタレーションプレート中の樹脂を、75μlの水で洗浄し(1×50μlおよび1×25μl)、この場合、これを、試料として同プレートに捕集した。125μlの全流液を、Microscint−40 シンチレーションカクテル(Packard) 175μlと一緒に混合し、かつシンチレーションプレートを、TopSeal P−foil(Packard)で密閉した。シンチレーションプレートを、シンチレーションカウンタ中でカウントした。
Claims (11)
- 式I
R1はC1〜C4−アルコキシであり、
AはC1〜C4−アルキレンであり、
Bは3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、R2および/またはR3によって置換された3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、9H−プリン−8−イル、R4および/またはR5によって置換された9H−プリン−8−イルであり、その際、
R2はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1〜C7−アルキル、トリフルオロメチル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノスルホニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、R21および/またはR211によって置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、フェニル部分がR22によって置換されているフェニル−C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルコキシ、ピリジル、R23によって置換されたピリジル、ピリジル−C1〜C4−アルキル、ピリジル部分がR24によって置換されたピリジル−C1〜C4−アルキルであり、その際、
R21はシアノ、ハロゲン、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノスルホニル、アミノ、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノまたはフェニル−C1〜C4−アルコキシであり、
R211はハロゲンまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R22はハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R23はハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R24はハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R3はハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R4はハロゲン、アミノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはフェニルであり、
R5はハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシである]の化合物、これら化合物の塩、N−オキシドおよびN−オキシドの塩。 - R1がC1〜C4−アルコキシであり、
AがC1〜C4−アルキレンであり、
Bが3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、R2および/またはR3によって置換された3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、9H−プリン−8−イルまたはR4および/またはR5によって置換された9H−プリン−8−イルであり、
その際、R2は塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、C1〜C7−アルキル、トリフルオロメチル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノスルホニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、R21によって置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル、フェニル部分がR22によって置換されたフェニル−C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルコキシ、ピリジル、R23によって置換されたピリジル、ピリジル−C1〜C4−アルキル、ピリジル部分がR24によって置換されたピリジル−C1〜C4−アルキルであり、
その際、R21はシアノ、塩素、臭素、フッ素、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノスルホニルまたはモノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノスルホニルであり、
R22は塩素、臭素、フッ素、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R23は塩素、臭素、フッ素、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R24は塩素、臭素、フッ素、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R3は塩素、臭素、フッ素、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R4は塩素、臭素、フッ素、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシまたはフェニルであり、
R5は塩素、臭素、フッ素、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシである]の請求項1に記載の式Iの化合物、これら化合物の塩、N−オキシドおよびこれらN−オキシドの塩。 - R1はメトキシであり、
Aはエチレンであり、
Bは3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、R2および/またはR3によって置換された3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、9H−プリン−8−イルまたはR4および/またはR5によって置換された9H−プリン−8−イルであり、その際、
R2はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C7−アルキル、トリフルオロメチル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、フェニル、R21および/またはR211によって置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、フェニル部分がR22によって置換されたフェニル−C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルコキシ、ピリジル、R23によって置換されたピリジル、ピリジル−C1〜C4−アルキル、ピリジル部分がR24によって置換されたピリジル−C1〜C4−アルキルであり、その際、
R21はシアノ、ハロゲン、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノまたはフェニル−C1〜C4−アルコキシであり、
R211はハロゲンまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R22はハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R23はC1〜C4−アルキルであり、
R24はハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R3はハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R4はハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり、
R5はハロゲンまたはC1〜C4−アルキルである、請求項1に記載の式Iの化合物、これら化合物の塩、N−オキシドならびにN−オキシドの塩。 - R1がメトキシであり、
Aがエチレンであり、
Bが3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、R2および/またはR3によって置換された3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルまたは9H−プリン−8−イルであり、その際、
R2はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C7−アルキル、トリフルオロメチル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されたC 1 〜C 4 −アルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、フェニル、R21および/またはR211によって置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、フェニル部分がR22によって置換されたフェニル−C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルコキシ、ピリジル、ピリジル−C1〜C4−アルキル、ピリジル部分がR24によって置換されたC1〜C4−アルキルであり、その際、
R21はシアノ、ハロゲン、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノまたはフェニル−C1〜C4−アルコキシであり、
R211はハロゲンまたはC1〜C4−アルコキシ、
R22はハロゲンまたはC1〜C4−アルキル、
R24はC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルキルである、請求項1に記載の式1の化合物、これら化合物の塩、N−オキシドおよびN−オキシドの塩。 - R1がメトキシであり、
Aがエチレンであり、
Bが3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルまたは9H−プリン−8−イルである、請求項1に記載の式Iの化合物、これら化合物の塩、N−オキシドおよびN−オキシドの塩。 - 2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
8−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−9H−プリン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−トリフルオロメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(2−メチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−シクロヘキシルメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(2−フェニルエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]6−(3,4−ジクロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−ブロモフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−ブロモベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
7−(2−メトキシエトキシ)−2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−7−(2−フェニルエトキシ)3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
7−ヒドロキシ−2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−7−(2−p−トリルエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2,7−ビス−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−7−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−p−トリル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(ピリジン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−アミノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−ヒドロキシフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−ベンジルオキシフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−6−(4−シアノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチルエステル、
N−(4−{2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}フェニル)−アセトアミド、
N−(4−{2−[2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}フェニル)−ベンズスルホンアミド、
2−[2−(4−メトキシ−1−オキシ−ピリジン−2−イル)エチル])−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
から成る群から選択された請求項1に記載の化合物、これら化合物の塩、N−オキシドおよびN−オキシドの塩。 - 請求項1から6までのいずれか1項に記載の1種またはそれ以上の式Iの化合物と、常用の製薬学的助剤および/または賦形剤を含有する医薬組成物。
- 急性炎症性疾患を治療するための、請求項7に記載の医薬組成物。
- 末梢器官およびCNSの慢性炎症性疾患を治療するための、請求項7に記載の医薬組成物。
- 敗血症、肺炎症性疾患または心臓疾患の治療のための、請求項7に記載の医薬組成物。
- 敗血性ショック、溶血性ショック、サイトカイン治療によって誘導されたショック状態、喘息、COPD、心筋症または心筋炎を治療するための、請求項7に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02007049 | 2002-03-27 | ||
PCT/EP2003/003076 WO2003080607A1 (en) | 2002-03-27 | 2003-03-25 | Novel alkoxypyridine-derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005525388A JP2005525388A (ja) | 2005-08-25 |
JP2005525388A5 JP2005525388A5 (ja) | 2006-04-13 |
JP4448695B2 true JP4448695B2 (ja) | 2010-04-14 |
Family
ID=28051741
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003578361A Expired - Fee Related JP4448695B2 (ja) | 2002-03-27 | 2003-03-25 | 新規アルコキシピリジン−誘導体 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7138399B2 (ja) |
EP (1) | EP1490366B1 (ja) |
JP (1) | JP4448695B2 (ja) |
KR (1) | KR20050002910A (ja) |
CN (1) | CN1307176C (ja) |
AT (1) | ATE384722T1 (ja) |
AU (1) | AU2003226706A1 (ja) |
BR (1) | BR0308785A (ja) |
CA (1) | CA2480385A1 (ja) |
DE (1) | DE60318826T2 (ja) |
ES (1) | ES2300599T3 (ja) |
HK (1) | HK1078850A1 (ja) |
IL (1) | IL163625A0 (ja) |
MX (1) | MXPA04009283A (ja) |
NO (1) | NO20044633L (ja) |
NZ (1) | NZ535959A (ja) |
PL (1) | PL372409A1 (ja) |
WO (1) | WO2003080607A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200407766B (ja) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2004276014A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-07 | Altana Pharma Ag | Imidazopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors |
CN100415746C (zh) * | 2003-10-01 | 2008-09-03 | 奥坦纳医药公司 | 氨基吡啶衍生物作为可诱导的no-合酶抑制剂 |
US7468377B2 (en) * | 2003-10-01 | 2008-12-23 | Altana Pharma Ag | Imidazopyridine-derivatives as inductible no-synthase inhibitors |
ATE403655T1 (de) * | 2003-10-01 | 2008-08-15 | Nycomed Gmbh | Imidazopyridinderivate als induzierbare no- synthaseinhibitoren |
CA2540239A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-07 | Altana Pharma Ag | Imidazo(4,5-b)pyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors |
WO2005063732A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Microbia, Inc. | Compounds and methods for the treatment of asthma |
US7723523B2 (en) | 2004-05-28 | 2010-05-25 | 4Sc Ag | Tetrahydropyridothiophenes |
AU2005251485A1 (en) | 2004-06-11 | 2005-12-22 | 4Sc Ag | Tetrahydropyridothiophenes for treating hyperproliferative disorders |
AU2006212224A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-17 | 4Sc Ag | Tetrahydropyridothiophenes for the treatment of proliferative diseases such as cancer |
EP1851230A1 (en) | 2005-02-11 | 2007-11-07 | Nycomed GmbH | Tetrahydropyridothiophenes as antripoliferative agents for the treatment of cancer |
ATE433975T1 (de) * | 2005-03-31 | 2009-07-15 | Nycomed Gmbh | Als inos-inhibitoren geeignete imidazopyridinderivate |
EP1893618A2 (en) | 2005-05-25 | 2008-03-05 | Nycomed GmbH | Tetrahydropyridothiophenes for use in the treatment of cancer |
EP1896484A2 (en) | 2005-05-25 | 2008-03-12 | Nycomed GmbH | Tetrahydropyridothiophenes for use in the treatment of cancer |
UY29823A1 (es) * | 2005-10-03 | 2007-05-31 | Astrazeneca Ab | Derivados sustituidos de 7-cloro-3h-imidazol-(4,5-b) piridina, composiciones farmacéuticas que los contienen, procesos para la preparación de los mismos y aplicaciones |
UY29825A1 (es) * | 2005-10-03 | 2007-05-31 | Astrazeneca Ab | Derivados sustituidos de 3h-imidazol-(4,5 b (beta))piridina-2-il benzoatos y benzamidas, composiciones farmacéuticas que los contienen y aplicaciones |
WO2008031788A1 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Nycomed Gmbh | Aminoazepine derivatives as highly efficient inhibitors of the inducible nitric oxide synthase |
US20080139608A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Universiteit Leiden | 2,6,8, Trisubstituted 1-deazapurines and their different uses |
EP3243385B1 (en) * | 2011-02-25 | 2021-01-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
BR112014001018A2 (pt) * | 2011-07-15 | 2017-01-10 | Shionogi & Co | derivado de azabenzimidazol tendo atividade de ativação de ampk |
GB201512635D0 (en) | 2015-07-17 | 2015-08-26 | Ucl Business Plc | Uses of therapeutic compounds |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
GB8307865D0 (en) * | 1983-03-22 | 1983-04-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzimidazole derivatives |
GB8515934D0 (en) | 1985-06-24 | 1985-07-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | (4-piperidinomethyl and-hetero)purines |
SE512835C2 (sv) | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
-
2003
- 2003-03-25 DE DE60318826T patent/DE60318826T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-25 AT AT03744851T patent/ATE384722T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-25 PL PL03372409A patent/PL372409A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-25 ES ES03744851T patent/ES2300599T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-25 IL IL16362503A patent/IL163625A0/xx unknown
- 2003-03-25 NZ NZ535959A patent/NZ535959A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-25 CA CA002480385A patent/CA2480385A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-25 MX MXPA04009283A patent/MXPA04009283A/es active IP Right Grant
- 2003-03-25 JP JP2003578361A patent/JP4448695B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-25 EP EP03744851A patent/EP1490366B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-25 KR KR10-2004-7015438A patent/KR20050002910A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-03-25 AU AU2003226706A patent/AU2003226706A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-25 US US10/509,396 patent/US7138399B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-25 BR BR0308785-9A patent/BR0308785A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-25 CN CNB038069172A patent/CN1307176C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-25 WO PCT/EP2003/003076 patent/WO2003080607A1/en active IP Right Grant
-
2004
- 2004-09-27 ZA ZA200407766A patent/ZA200407766B/en unknown
- 2004-10-27 NO NO20044633A patent/NO20044633L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-11-23 HK HK05110611A patent/HK1078850A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2480385A1 (en) | 2003-10-02 |
KR20050002910A (ko) | 2005-01-10 |
EP1490366B1 (en) | 2008-01-23 |
US7138399B2 (en) | 2006-11-21 |
ZA200407766B (en) | 2006-06-28 |
MXPA04009283A (es) | 2005-01-25 |
CN1642955A (zh) | 2005-07-20 |
BR0308785A (pt) | 2005-01-11 |
NZ535959A (en) | 2006-05-26 |
NO20044633L (no) | 2004-12-23 |
DE60318826T2 (de) | 2009-01-22 |
US20050171125A1 (en) | 2005-08-04 |
DE60318826D1 (de) | 2008-03-13 |
JP2005525388A (ja) | 2005-08-25 |
CN1307176C (zh) | 2007-03-28 |
PL372409A1 (en) | 2005-07-25 |
ATE384722T1 (de) | 2008-02-15 |
HK1078850A1 (en) | 2006-03-24 |
ES2300599T3 (es) | 2008-06-16 |
EP1490366A1 (en) | 2004-12-29 |
WO2003080607A1 (en) | 2003-10-02 |
AU2003226706A1 (en) | 2003-10-08 |
IL163625A0 (en) | 2005-12-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4448695B2 (ja) | 新規アルコキシピリジン−誘導体 | |
US7781453B2 (en) | Aminopyridine-derivatives | |
US20090036482A1 (en) | Imidazopyridine-derivatives as inductible no-synthase inhibitors | |
US20080108652A1 (en) | Imidazo (4,5-B) pyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors | |
EP1673371B1 (en) | Imidazopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors | |
EP1599473B1 (en) | Imidazo 4,5-b quinoline-derivatives and their use as no-synthase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060223 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060223 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090911 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091127 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100108 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100125 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130129 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |