KR20050002910A - 신규한 알콕시피리딘-유도체 - Google Patents

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KR20050002910A
KR20050002910A KR10-2004-7015438A KR20047015438A KR20050002910A KR 20050002910 A KR20050002910 A KR 20050002910A KR 20047015438 A KR20047015438 A KR 20047015438A KR 20050002910 A KR20050002910 A KR 20050002910A
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라이너 보어
데겐하르트 마르크스
만프리트 엘체
토마스 클라인
뤼디거 나베
울리히 그래들러
토마스 푹스
요하네스 바르지히
볼프-뤼디거 울리히
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알타나 파마 아게
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Abstract

본 발명은 iNOS 억제제로서 유효한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 화학식에서,
R1은 1-4C-알콕시이고,
A는 1-4C-알킬렌이며,
B는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, R2 및/또는 R8에 의하여 치환된 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 9H-푸린-8-일 또는 R4 및/또는 R5에 의하여 치환된 9H-푸린-8-일이다.

Description

신규한 알콕시피리딘-유도체{NOVEL ALKOXYPYRIDINE-DERIVATIVES}
독일 특허 출원 제DE 2504252호 및 유럽 특허 출원 제EP 0125756호에는 항궤양 활성을 갖는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘 유도체가 개시되어 있다.
본 발명은 약학 조성물의 제조를 위한 제약 산업에 사용되는 신규한 알콕시-피리딘 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 알콕시-피리딘 유도체(하기에 더 상세히 기술함)는 놀랍고도 특히 유리한 특성을 가진다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이들 화합물의 염, N-옥사이드 및 N-옥사이드의 염에 관한 것이다:
상기 화학식에서,
R1은 1-4C-알콕시이고,
A는 1-4C-알킬렌이며,
B는 R2 및/또는 R3에 의하여 치환된 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, R3 및/또는 R4에 의하여 치환된 9H-푸린-8-일 또는 9H-푸린-8-일인데,
여기서,
R2는 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 1-7C-알킬, 트리플루오로메틸, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 플루오르로 완전히 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알킬설포닐아미노, 페닐, R21 및/또는 R211에 의하여 치환된 페닐, 페닐-1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬(페닐 부분은 R22에 의하여 치환됨), 페닐-1-4C-알콕시, 피리딜, R23에 의하여 치환된 피리딜, 피리딜-1-4C-알킬, 피리딜-1-4C-알킬(피리딜 부분은 R24에 의하여 치환됨)이고
(상기 R2에서,
R21은 시아노, 할로겐, 카르복실, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 트리플루오로메틸, 히드록실, 페닐설포닐아미노 또는 페닐-1-4C-알콕시이고,
R211은 할로겐 또는 1-4C-알콕시이며,
R22는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R23은 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
R24는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시임),
R3은 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
R4는 할로겐, 아미노, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 페닐이고,
R5는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이다.
1-4C-알킬은 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸 라디칼이 있다.
1-7C-알킬은 1∼7개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 예로는 헵틸, 이소헵틸(5-메틸헥실), 헥실, 이소헥실(4-메틸펜틸), 네오헥실(3,3-디메틸부틸), 펜틸, 이소펜틸(3-메틸부틸), 네오펜틸(2,2-디메틸프로필), 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸 라디칼이 있다.
1-4C-알킬렌은 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬렌 라디칼이다. 이러한 맥락에서 언급할 수 있는 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), 트리메틸렌(-CH2-CH2-CH2-)및 테트라메틸렌(-CH2-CH2-CH2-CH2-)라디칼이 있다.
1-4C-알콕시는 산소 원자 외에 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼이다. 이러한 맥락에서 언급할 수 있는 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼은 예를 들어, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시,tert-부톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 에톡시 및 메톡시 라디칼이다.
3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타내는데, 이 중에서 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이 바람직하다.
3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬은 상기한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타내는데, 이것은 상기한 3-7C-시클로알킬 라디칼 중 하나에 의하여 치환된다. 3-7C-시클로알킬-1-2C-알킬, 특히 3-7C-시클로알킬메틸 라디칼이 이러한 맥락에서 강조된다. 언급할 수 있는 예는 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헥실에틸 라디칼이다.
본 발명의 의미에서 할로겐은 요오드, 브롬, 염소 또는 플루오르이다.
플루오르에 의하여 완전히 또는 주로 치환되는 1-4C-알콕시는 예를 들어, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시 및 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시 라디칼인데, 이 중 디플루오로메톡시 라디칼이 바람직하다. 본 맥락에서 "주로"란 1-4C-알콕시기의 수소 원자가 반수 이상 플루오르 원자로 치환됨을 의미한다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시는 동일하거나 또다른 상기한 1-4C-알콕시 라디칼에 의하여 치환된 상기 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로서는 2-(메톡시)에톡시(-O-CH2-CH2-0-CH3) 및 2-(에톡시)에톡시 라디칼(-O-CH2-CH2-O-CH2-CH3)이 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나에 의하여 치환된 상기한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로서는 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필 라디칼이 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼은 질소 원자 외에, 1 또는 2의 상기한 1-4C-알킬 라디칼을 포함한다. 디-1-4C-알킬아미노 라디칼, 특히 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노 라디칼이 바람직하다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐 라디칼은 카르보닐기 외에 상기한 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼 중 하나를 포함한다. 언급할 수 있는 예로서는 N-메틸-N,N-디메틸-, N-에틸-, N-프로필-, N,N-디에틸-및 N-이소프로필아미노카르보닐 라디칼이 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐 상기한 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼 중 하나가 결합되어 있는 설포닐기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로서는 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐 및 에틸아미노설포닐 라디칼이 있다.
1-4C-알킬카르보닐아미노 라디칼은 예를 들어, 프로피오닐아미노 [C3H7C(O)NH-] 및 아세틸아미노 라디칼 [CH3C(O)NH-]이다.
1-4C-알킬설포닐아미노 라디칼은 예를 들어, 프로필설포닐아미노 [C3H7S(0)2NH-] 및 메틸설포닐아미노 라디칼 [CH3S(0)2NH-]이다.
1-4C-알콕시카르보닐은 상기 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나가 결합되어 있는카르보닐기이다. 예로서는 메톡시카르보닐 [CH30-C(0)-] 및 에톡시카르보닐 [CH3CH20-C(0)-]라디칼이 있다.
페닐-1-4C-알콕시는 페닐 라디칼로 치환된 상기 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 벤질옥시 및 페네톡시 라디칼이 있다.
페닐-1-4C-알킬은 페닐 라디칼로 치환된 상기 1-4C-알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 페닐에틸 및 벤질 라디칼이 있다.
피리딜-1-4C-알킬은 피리딜 라디칼로 치환된 상기 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 피리딜에틸 및 피리딜메틸 라디칼이 있다.
N-옥사이드는 R1으로 치환된 피리딘 상의 N-옥사이드를 의미한다.
언급할 수 있는 R2 및/또는 R3으로 치환된 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 라디칼은 7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-히드록시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-메톡시-에톡시-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-(1,1,1-트리플루오로에톡시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-(페닐에톡시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-(페닐에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-(톨릴에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-(피리드-4-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-(피리드-2-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-(피리드-3-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-(4-메톡시피리드-2-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-n-부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-니트로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(피리드-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-시아노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-아미노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-디메틸아미노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-히드록시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-트리플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-페닐설포닐아미노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(3,4-디클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(3,5-디클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-(4-벤질옥시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 또는 6-(4-벤질옥시-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일이다.
언급할 수 있는 R4 및/또는 R5로 치환된 9H-푸린-8-일 라디칼은 6-메톡시-9H-푸린-8-일, 6-에톡시-9H-푸린-8-일, 2-메틸-9H-푸린-8-일, 2-에틸-9H-푸린-8-일, 2-아미노-9H-푸린-8-일, 2-클로로-9H-푸린-8-일 및 2-페닐-9H-푸린-8-일이 있다.
치환에 따라 화학식 I의 화합물에 적당한 염은 모든 산 부가 염 또는 염기로 얻은 모든 염이다. 제약에 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산 및 염기를 특히 거론할 수 있다. 적당한 것으로는 한편으로는 특히 예를 들어, 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과 같은 산을 사용한 수용성 및 수불용성 산 부가 염이 있는데, 상기 산은 -일염기 또는 다염기 산이냐에 따라 그리고 어떤 염을 의도하느냐에 따라 -동몰량비 또는 상이한 비율로 염 제조에 사용된다.
다른 한편, 치환에 따라 염기를 사용한 염도 적당하다. 거론할 수 있는 염기를 사용한 염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티타늄, 암모늄, 메글루민 또는 구아니디늄 염이다(이 때, 염기는 염 제조에서 역시 동몰량 또는 상이한 비율로 사용됨).
예를 들어, 공업적 규모로 본 발명 화합물을 제조할 때 공정 생성물로 얻을 수 있는 약학적으로 용인할 수 없는 염은 당업자에 공지된 방법들에 의하여 약학적으로 용인할 수 있는 염으로 전환된다.
전문가의 지식에 따라, 본 발명 화합물 뿐만 아니라 이의 염은 예를 들어, 결정질 형태로 분리될 때 여러가지 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물 뿐만 아니라 화학식 I 화합물의 염의 모든 용매화물 및 특히 수화물도 본 발명 범위 내에 포함된다.
당업자는 전문 지식을 바탕으로, 본 발명 화합물이 융합된 이미다조 고리에 대하여, 상이한 호변 이성질체형, 예를 들어, 1-H형 또는 바람직하게는 3-H형으로존재할 수 있음을 알 수 있다. 본 발명은 순수한 형태 뿐만 아니라 임의의 혼합비의 모든 호변 이성질체를 포함한다. 특히 본 발명은 순수한 1-H- 및 바람직하게는 3-H-호변 이성질체 뿐만 아니라 이의 임의의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 한 구체예(구체예 a)는
R1이 메톡시이고,
A가 에틸렌이며,
B가 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, R2 및/또는 R3으로 치환된 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 9H-푸린-8-일 또는 R4 및/또는 R5로 치환된 9H-푸린-8-일인데,
여기서,
R2는 할로겐, 히드록실, 니트로, 1-7C-알킬, 트리플루오로메틸, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 플루오르에 의하여 완전히 또는 주로 치환된 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 페닐, R21 및/또는 R211로 치환된 페닐, 페닐-1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬(페닐 부분은 R22로 치환됨), 페닐-1-4C-알콕시, 피리딜, R23에 의하여 치환된 피리딜, 피리딜-1-4C-알킬, 피리딜-1-4C-알킬(피리딜 부분은 R24에 의하여 치환됨)이고
(상기 R2에서,
R21은 시아노, 할로겐, 카르복실, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 트리플루오로메틸, 히드록실, 페닐설포닐아미노 또는 페닐-1-4C-알콕시이고,
R211는 할로겐 또는 1-4C-알콕시이며,
R22는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R23는 1-4C-알킬이고, R24는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시임),
R3는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
R4는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R5는 할로겐 또는 1-4C-알킬
인 화학식 I의 화합물, 이들 화합물의 염, N-옥사이드 및 N-옥사이드의 염이다.
강조되는 한 구체예의 화합물은
R1이 메톡시이고,
A가 에틸렌이며,
B가 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, R2 및/또는 R3으로 치환된 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 또는 9H-푸린-8-일인데,
여기서,
R2는 할로겐, 히드록실, 니트로, 1-7C-알킬, 트리플루오로메틸, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 플루오르에 의하여 완전히 또는 주로 치환된 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 페닐, R2 및/또는 R211로 치환된 페닐, 페닐-1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬(페닐 부분은 R22로 치환됨), 페닐-1-4C-알콕시, 피리딜, 피리딜-1-4C-알킬, 피리딜-1-4C-알킬(피리딜 부분은 R24에 의하여 치환됨)이고
(상기 R2에서,
R21은 시아노, 할로겐, 카르복실, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 트리플루오로메틸, 히드록실, 페닐설포닐아미노 또는 페닐-1-4C-알콕시이고,
R211은 할로겐 또는 1-4C-알콕시이며,
R22는 할로겐 또는 1-4C-알킬이고,
R24는 1-4C-알콕시임),
R3는 1-4C-알킬
인 화학식 I의 화합물, 이들 화합물의 염, N-옥사이드 및 N-옥사이드의 염이다.
특히 강조되는 한 구체예의 화합물은
R1이 메톡시이고,
A가 에틸렌이며,
B가 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, R2 및/또는 R3으로 치환된 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 또는 9H-푸린-8-일을 나타내는데,
여기서,
R2는 요오드, 브롬, 히드록실, 니트로, 메틸, 에틸, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 트리플루오로메틸, 시클로헥실메틸, 메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 메톡시에톡시, 메톡시카르보닐, 페닐, R21 및/또는 R211로 치환된 페닐, 페닐에틸, 벤질, 페닐프로필, 페닐에틸(페닐 부분은 R22로 치환됨), 벤질(페닐 부분은 R22로 치환됨), 페닐에톡시, 피리딜, 피리딜에틸, 피리딜에틸(피리딜 부분은 R24로 치환됨)이고
(상기 R2에서,
R21은 시아노, 플루오르, 염소, 브롬, 카르복실, 메틸, 메톡시, 아세틸아미노, 메톡시카르보닐, 아미노, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸, 히드록실, 페닐설포닐아미노 또는 벤질옥시이고,
R211은 염소, 플루오로 또는 메톡시이며,
R22은 브롬 또는 메틸이고,
R24는 메톡시임),
R3는 메틸
인 화학식 I의 화합물, 이들 화합물의 염, N-옥사이드 및 N-옥사이드의 염이다.
본 발명의 추가의 구체예(구체예 b)는
R1이 1-4C-알콕시이고,
A가 1-4C-알킬렌이며,
B가 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, R2 및/또는 R3으로 치환된 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 9H-푸린-8-일 또는 R2 및/또는 R3으로 치환된 R4 및/또는 R5로 치환된 9H-푸린-8-일인데,
여기서,
R2는 염소, 브롬, 플루오르, 히드록실, 니트로, 아미노, 1-7C-알킬, 트리플루오로메틸, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 플루오르에 의하여 완전히 또는 주로 치환된 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알킬설포닐아미노, 페닐, R21로 치환된 페닐, 페닐-1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬(페닐 부분은 R22로 치환됨), 페닐-1-4C-알콕시, 피리딜, R23에 의하여 치환된 피리딜, 피리딜-1-4C-알킬, 피리딜-1-4C-알킬(피리딜 부분은 R24에 의하여 치환됨)이고
(상기 R2에서,
R21은 시아노, 염소, 브롬, 플루오르, 카르복실, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노설포닐 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐이고,
R22는 염소, 브롬, 플루오르, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
R23은 염소, 브롬, 플루오르, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R24는 염소, 브롬, 플루오르, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시임),
R3는 염소, 브롬, 플루오르, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
R4는 염소, 브롬, 플루오르, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 페닐이고,
R5는 염소, 브롬, 플루오르, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시
인 화학식 I의 화합물, 이들 화합물의 염, N-옥사이드 및 N-옥사이드의 염이다.
강조되는 구체예 b의 화합물은
R1이 메톡시이고,
A가 에틸렌이며,
B가 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, R2 및/또는 R3으로 치환된 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 9H-푸린-8-일 또는 R4 및/또는 R5로 치환된 9H-푸린-8-일을 나타내는데,
여기서,
R2는 염소, 브롬, 플루오르, 니트로, 1-7C-알킬, 트리플루오로메틸, 1-4C-알콕시, 플루오르에 의하여 완전히 또는 주로 치환된 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 페닐, R21에 의하여 치환된 페닐, 페닐-1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬(페닐 부분은 R22에 의하여 치환됨), 페닐-1-4C-알콕시, 피리딜, R23에 의하여 치환된 피리딜, 피리딜-1-4C-알킬, 피리딜-1-4C-알킬(피리딜 부분은 R24에 의하여 치환됨)이고
(상기 R2에서,
R21는 시아노, 염소, 브롬, 플루오르, 카르복실, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R22는 염소, 브롬, 플루오르, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
R23은 1-4C-알킬이고,
R24는 염소, 브롬, 플루오르, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시임),
R3는 1-4C-알킬이며,
R4는 염소, 브롬, 플루오르, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R5는 염소, 브롬, 플루오로 또는 1-4C-알킬
인 화학식 I의 화합물, 이들 화합물의 염, N-옥사이드 및 N-옥사이드의 염이다.
특히 강조되는 구체예 b의 화합물은
R1이 메톡시이고,
A가 에틸렌이며,
B가 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 또는 9H-푸린-8-일
인 화학식 I의 화합물, 이들 화합물의 염, N-옥사이드 및 N-옥사이드의 염이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
8-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-9H-푸린,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-니트로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(2-메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-시클로헥실메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(2-페닐에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(3,4-디클로르페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-브롬페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-브롬벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
7-(2-메톡시에톡시)-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-7-(2-페닐에톡시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
7-히드록시-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-7-(2-p-톨릴에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2,7-비스-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-7-(2-피리딘-2-일-에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-p-톨릴-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(피리딘-3-일)-3H-이미다조-[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-아미노페닐)-3H-이미다조-[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-히드록시페닐)-3H-이미다조-[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-트리플루오르메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-벤질옥시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-시아노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸])-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르,
N-(4-{2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일}페닐)-아세트아미드,
N-(4-{2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일}페닐)-벤젠설폰아미드,
2-[2-(4-메톡시-1-옥시-피리딘-2-일)에틸])-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 이들 화합물의 염, N-옥사이드 및 N-옥사이드의 염이다.
본 발명 화합물의 특별한 구체예에는 R1이 메톡시인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명 화합물의 또다른 특별한 구체예에는 A가 에틸렌인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명 화합물의 추가의 특별한 구체예에는 R1이 메톡시이고 A가 에틸렌인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명 화합물의 또다른 추가의 특별한 구체예에는 R1이 메톡시이고, A가 에틸렌이며, B가 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 또는 R2 및/또는 R3으로 치환된 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일을 나타내는 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명 화합물의 또다른 추가의 특별한 구체예에는 R1이 메톡시이고, A가 에틸렌이며 B가 9H-푸린-8-일 또는 R4 및/또는 R5로 치환된 9H-푸린-8-일을 나타내는 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 본 명세서에서 하기에 개시되는 바와 같이(예를 들어, 하기 실시예의 예를 통하여 상세히 개시되는 바와 같이) 및/또는 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 또는 이와 비슷하거나 유사하게 제조할 수 있다.
하기 반응식에는 화학식 I의 화합물(식 중, R1은 1-4C-알콕시이고, A는 에틸렌이며, B는 치환되지 않은 또는 R2 및/또는 R3에 의하여 치환된 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 라디칼임)이 개시된다.
제1 반응 단계에서, 시판되는 4-니트로-2-피콜린-N-옥사이드의 니트로기가 1-4C-알콕시기로 교환된다. 이렇게 얻어진 4-(1-4C)-알콕시-2-피콜린-N-옥사이드(화학식 VIII의 화합물)는 이후 재배열 및 산화 단계를 통하여 4-(1-4C)-알콕시-피리딘-2-카르브알데히드(화학식 VI의 화합물)로 전환된다.
화학식 VI의 화합물의 2-위치에서 탄소쇄는 예를 들어,(말론산 유도체로) 축합된 다음 수소화 반응에 의하여 연장된다. 대안적으로, 탄소쇄는 Wittig 반응 및 이어서 수소화 반응을 사용하여 연장될 수 있다.
최종 단계에서, 메틸 3-(4-(1-4C)-알콕시피리딘-2-일)프로피오네이트(화학식 IV의 화합물) 또는 해당 산(화학식 III의 화합물)이 2,3-디아미노피리딘 유도체(화학식 II의 화합물)로 전환되어 화학식 I의 화합물을 얻는다.
4-메톡시-피리딘-2-카르브알데히드(화학식 VI의 화합물)의 합성은 예를 들어, Ashimori 등, Chem Pharm Bull 38, 2446-2458(1990)에 개시되어 있다.
3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(화학식 III의 화합물)의 합성은 출발 화합물 단락에 개시되어 있다.
화학식 II(식 중, R2 및 R3는 상기한 의미임)의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방식으로 또는 업계 공지 방법과 유사하거나 비슷하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 I(식 중, B는 비치환 또는 R2 및/또는 R3로 치환된 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 라디칼 대신 비치환 또는 R4 및/또는 R5로 치환된 9H-푸린-8-일 라디칼임)의 화합물은 2,3-디아미노피리딘 유도체 대신 5,6-디아미노피리미딘 유도체를 사용하여 본 명세서에 개시 및/또는 기술된 합성 경로와 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 I(식 중, R2는 R21에 의하여 치환된 페닐임)의 화합물은 예를 들어, 하기 실시예에 개시된 바와 같이 또는 문헌에 공지된 방법에 따라 또는 이와 유사하거나 비슷하게, 예를 들어, 스즈키 반응에서와 같이 공지된 금속 촉매된 CC-커플링 반응에 따라 해당 화학식 I의 화합물(식 중, R2 또는 R3는 할로겐, 바람직하게는 요오드 또는 브롬임)로부터 출발하여 제조할 수 있다. 상기 스즈키 반응은 당업자에 공지된 대로 또는 임의로 무기 리튬염, 바람직하게는 염화리튬의 존재하에 예를 들어, 적당한 붕소산 또는 붕소산 유도체 및 적당한 금속 촉매, 바람직하게는 전이 금속 촉매(예, 팔라듐 촉매)를 사용하여 하기 실시예에 개시된 바와 같이 실시할 수 있다. 적당한 붕소산 또는 붕소산 유도체는 예를 들어, 비스-(피나콜라토)-디보론을 사용하여 R21-치환된 페닐 할라이드 또는 트리플레이트로부터 하기 실시예에 개시된 바와 같이 업계-공지 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 I(식 중, R2는 1-4C-알콕시카르보닐임)의 화합물은 예를 들어, 적당한 알콜의 존재하에 하기 실시예에 개시된 바와 같이 또는 해당 화학식 I(R2 또는 R3는 할로겐, 바람직하게는 요오드 또는 브롬임)의 화합물의 금속 촉매된(예를 들어, 전이 금속 촉매된, 바람직하게는 팔라듐 촉매된) 카르보닐화 반응에 따라 당업자에 공지된 방법으로 얻을 수 있다.
화학식 I(식 중, R21은 1-4C-알킬카르보닐아미노 또는 페닐설포닐아미노임)의 화합물은 예를 들어, 하기 실시예에 예로 개시된 바와 같이 또는 문헌으로부터 공지된 방법에 따라 또는 예를 들어 해당 화학식 I(식 중, R21은 아미노임)의 화합물로부터 출발하여 당업자에 통상적인 아실화 또는 설폰화 반응에 의하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 (하기 실시예들에 예시적으로 개시된 바와 유사하거나 또는 비슷한 방식으로) 메탄올 중 과산화수소 또는 디클로로메탄 중 m-클로로퍼옥시벤조산의 보조로 그 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 당업자는 자신의 전문 지식을 바탕으로 N-산화를 실시하는 데 구체적으로 필요한 반응 조건을 익히 알 수 있다.
적당하게는, 상기 전환은 당업자에 익숙한 방법과 유사하거나 비슷하게, 예를 들어, 하기 실시예의 예로 개시된 방법으로 실시한다.
출발 화합물 또는 중간 화합물 상에 다수의 반응 중심이 존재할 경우 보호기에 의하여 하나 이상의 반응 중심을 일시적으로 차단하여 반응을 특별히 소정 반응 중심에서 진행시킬 수 있음은 당업자에 공지되어 있다. 다수의 증명된 보호기의 사용에 대한 상세한 기술은 예를 들어, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.에 나와 있다.
본 발명 물질은 예를 들어, 진공에서 용매를 증류 제거하고 적당한 용매로부터 얻은 잔사를 재결정화하거나 또는 적당한 지지 물질에 대한 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법 중 하나를 적용함으로써 공지된 방법으로 분리 및 정제한다.
염은 바람직한 산을 함유하는 또는 이후 바람직한 산을 첨가한 적당한 용매(케톤, 예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤, 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 염소화된 탄화수소, 예를 들어, 염화메틸렌 또는 클로로포름 또는 저분자량 지방족 알콜, 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올) 중에 유리 화합물을 용해시킴으로써 얻어진다. 염은 부가염의 경우 침전, 재침전, 여과에 의하여 또는 용매를 증발시켜 얻는다. 얻어지는 염은 염기화에 의하여 유리 화합물로 전환될 수 있는데, 이것은 차후 염으로 전환될 수 있다. 이러한 방식으로, 약리학적으로 허용가능하지 않은 염을 약리학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
또한, 당업자는 본 발명 기재(예를 들어, 명백한 기재, 함축적인 기재 또는본래적인 기재)를 바탕으로(예를 들어, 본 발명 화합물의 특징 및/또는 특성을 바탕으로) 및 의화학, 의약리학, 생체내 및/또는 시험관내 스크리닝 또는 테스트 시스템 및/또는 약학적으로 활성인 화합물을 판별하는 방법에 대한 전문 지식을 바탕으로 예를 들어, 본 발명 화합물의 유도체, 유사체 또는 상동체와 같이 약학적으로 활성 및 허용가능한 화합물을 판별하는 방법을 알 것이다. 이러한 모든 추가의 약학적으로 활성 및 허용가능한 화합물, 예를 들어, 본 발명의 유도체, 유사체 또는 상동체도 또한 본 발명 범위의 일부이다.
다음 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시하는 것이며, 이를 한정하는 것은 아니다. 또한, 제조 방법이 명백히 개시되어 있지 않은 추가의 화학식 I의 화합물은 통상적인 제조 방법을 사용하여 당업자에 공지된 방법 또는 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예에 언급된 화합물 뿐만 아니라 이들의 염도 본 발명의 바람직한 화합물이다.
최종 생성물
1. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
교반하면서, 0.643 g의 메틸 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피오네이트(출발 물질 A2), 0.359 g의 2,3-디아미노피리딘 및 10 g의 다중인산(PPA)을 1 시간 동안 160℃에서 가열한다. 냉각 후, 혼합물을 약 50 ml의 빙수에 부은 다음 6 N의 수산화나트륨 수용액을 사용하여 중화한다(pH 7-8). 혼합물을 디클로로메탄/메탄올 9:1로 3회 추출하고, 수거한 유기 상을 건조시까지 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올 15:1) 상에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피적으로 순수한 분획의 농축물은 0.36 g의 오일을 생성시키는데, 이것은 정치시 결정화한다. 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화하여 0.278 g의 표제 화합물을 융점 116-117℃의 옅은 베이지색 분말로서 얻는다; 질량 스펙트럼은 255.3 및 530.9 Da에서 분자 피크 MH+및 2MNa+를 보인다.
2. 8-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-9H-푸린
실시예 1과 비슷하게, 0.384 g의 메틸 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피오네이트(출발 물질 A2), 0.216 g의 4,5-디아미노피리미딘 및 4 g의 PPA는 140℃에서 2 시간 후(에틸 아세테이트/석유 에테르) 융점 150-152℃의 표제 화합물 0.175 g을 생성시킨다. 질량 스펙트럼은 256.3 및 532.8 Da에서 분자 피크 MH+및 2MNa+를 보인다.
3. 2-2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.766 g의 메틸 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피오네이트(출발 물질 A2), 0.481 g의 2,3-디아미노-4-메틸피리딘 및 8 g의 PPA는 빙수로 희석 및 중화 후 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 결정화된 고체를 생성시킨다. 이것은 융점 143-144℃의 0.495 g의 표제 화합물을 생성시킨다. 질량 스펙트럼은269.3 및 558.9 Da에서 분자 피크 MH+및 2MNa+를 보인다.
4. 2-2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-bl피리딘
실시예 3과 비슷하게, 0.35 g의 메틸 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피오네이트(출발 물질 A2), 0.245 g의 2,3-디아미노-4,6-디메틸피리딘 및 3.5의 PPA는 빙수로 희석 및 중화 후 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 결정화된 고체를 생성시킨다. 이것은 융점 176-178℃의 0.335 g의 표제 화합물을 생성시킨다. 질량 스펙트럼은 283.3 및 587.0 Da에서 분자 피크 MH+및 2MNa+를 보인다.
5. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-5-메톡시-3H-이미다조[4,5-bl피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.316 g의 메틸 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피오네이트(출발 물질 A2), 0.225 g의 2,3-디아미노-6-메톡시피리딘 및 4 g의 PPA는 140℃에서 2시간 및 톨루엔/아세톤 2:1을 사용하여 크로마토그래피한 후(에틸 아세테이트/석유 에테르로부터) 융점 93-95℃의 표제 화합물 0.103 g을 생성시킨다. 질량 스펙트럼은 285.3, 307.2 및 591.0 Da에서 분자 피크 MH+, MNa+및 2MNa+를 보인다.
6. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-브로모-3H-이미다조[4,5-bl피리딘
실시예 1과 비슷하게, 3.74 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 3.00 g의 2,3-디아미노-5-브로모피리딘 및 120 g의 PPA(140℃에서 24 시간)는 빙수로 희석 및 중화 후 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 결정화된 고체를 생성시킨다. 이것은 융점 207∼209℃의 표제 화합물을 3.48 g 생성시킨다. 질량 스펙트럼은 335.1 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
7. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸1-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 4.98 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 5.88 g의 2,3-디아미노-5-요오도피리딘(Cugola 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 2749-2754(1996)) 및 90 g의 PPA(140℃에서 24 시간)는 융점 206∼208℃의 표제 화합물 7.08 g을 생성시킨다(2-프로판올로부터 결정화됨). 질량 스펙트럼은 381.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
8. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-니트로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.62 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.48 g의 2,3-디아미노-5-니트로피리딘(Cai 등, J. Med. Chem. 40, 3679-3686(1997)) 및 12 g의 PPA(140℃에서 24 시간)는 융점 248∼249℃의 표제 화합물 0.115 g을 생성시킨다. 질량 스펙트럼은 300.2 및 620.7 Da에서 분자 피크 MH+및 2MNa+를 보인다.
9. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.392 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.48 g의 2,3-디아미노-5-트리플루오로메틸피리딘(출발 물질 B1) 및 12 g의 PPA(125℃에서 24 시간)는 융점 204∼206℃의 표제 화합물 0.10 g을 생성시킨다(에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 결정화됨). 질량 스펙트럼은 323.1 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
10. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.572 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.49 g의 2,3-디아미노-5-페닐피리딘(출발 물질 C1) 및 15의 PPA(110℃에서 24 시간 및 에틸 아세테이트/메탄올 10:1을 사용하여 크로마토그래피)은 융점 182∼183℃의 표제 화합물 0.47 g을 생성시킨다(에틸 아세테이트로부터 결정화됨). 질량 스펙트럼은 331.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
11. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.428 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.26 g의 2,3-디아미노-5-메틸피리딘(Lappin 등, J. Amer. Chem Soc. 72. 2806(1950) 및 8 g의 PPA(140℃에서 4 시간)는 융점 150∼152℃의 표제 화합물0.25 g을 생성시킨다(에틸 아세테이트로부터 결정화됨). 질량 스펙트럼은 269.3 및 559.1 Da에서 분자 피크 MH+및 2MNa+를 보인다.
12. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(2-메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.37 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.49 g의 2,3-디아미노-5-(2-메틸프로필)피리딘(출발 물질 D1) 및 5 g의 PPA(140℃에서 5 시간 및 디클로로메탄/메탄올 30:1을 사용하여 크로마토그래피)는 융점 111∼113℃의 표제 화합물 0.151 g을 생성시킨다. 질량 스펙트럼은 311.3 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
13. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-시클로헥실메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.275 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.28 g의 2,3-디아미노-5-시클로헥실메틸피리딘(출발 물질 E1) 및 10 g의 PPA(145℃에서 10 시간 및 디클로로메탄/메탄올 15:1를 사용하여 크로마토그래피)는 0.183 g의 표제 화합물을 갈색을 띤 오일로서 생성시킨다. 질량 스펙트럼은 351.4 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
14. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(2-페닐에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.69 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.74 g의 2,3-디아미노-5-(2-페닐에틸)피리딘(출발 물질 F1) 및 12 g의 PPA(140℃에서 24 시간 및 디클로로메탄/메탄올 30:1을 사용하여 크로마토그래피)는 융점 86∼88℃의 표제 화합물 0.91 g을 생성시킨다. 질량 스펙트럼은 359.4 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
15. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(3,4-디클로르페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.16 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.74 g의 2,3-디아미노-5-(3,4-디클로르페닐)피리딘(출발 물질 G1) 및 10 g의 PPA(140℃에서 24 시간 및 디클로로메탄/메탄올 18:1을 사용하여 크로마토그래피)는 융점 217∼218℃의 표제 화합물 0.12 g을 생성시킨다. 질량 스펙트럼은 399.3 Da 및 401.3 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
16. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-브롬페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.35 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.425 g의 2,3-디아미노-5-(4-브롬페닐)피리딘(출발 물질 H1) 및 15 g의 PPA(135℃에서 20 시간 및 디클로로메탄/메탄올 98:2 + 1 % 트리에틸아민을 사용하여 크로마토그래피)는 융점 193∼194℃의 표제 화합물 0.25 g을 생성시킨다. 질량 스펙트럼은 409.3 Da 및 411.3 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
17. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-브롬벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.36 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.74 g의 2,3-디아미노-5-(4-브롬벤질)피리딘(출발 물질 11) 및 14 g의 PPA(115℃에서 24 시간 및 디클로로메탄/메탄올 18:2을 사용하여 크로마토그래피)는 융점 169∼170℃의 표제 화합물 0.39 g을 생성시킨다. 질량 스펙트럼은 423.3 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
18. 7-(2-메톡시에톡시)-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.56 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.515 g의 2,3-디아미노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘(출발 물질 J1) 및 8 g의 PPA(115℃에서 7 시간 및 디클로로메탄/메탄올 18:2를 사용하여 크로마토그래피)는 융점 129∼131℃의 표제 화합물 0.21 g을 생성시킨다. 질량 스펙트럼은329.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
19. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-7-(2-페닐에톡시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.374 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.473 g의 2,3-디아미노-4-(2-페닐에톡시)피리딘(출발 물질 K1) 및 8 g의 PPA(100℃에서 24 시간 및 디클로로메탄/메탄올 18:2를 사용하여 크로마토그래피)는 0.097 g의 표제 화합물을 오일로서 생성시키는데, 이것은 정치시 결정화된다. 질량 스펙트럼은 375.3 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
20. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.34 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.36 g의 2,3-디아미노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(출발 물질 L1) 및 6 g의 PPA(100℃에서 7 시간 및디클로로메탄/메탄올 18:2를 사용하여 크로마토그래피)는 융점 154∼155℃의 표제 화합물 0.11 g을 생성시킨다. 질량 스펙트럼은 353.3 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
21. 7-히드록시-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.51 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.49 g의 2,3-디아미노-4-벤질옥시피리딘(출발 물질 M1) 및 6.5 g의 PPA(130℃에서 1 시간 및 디클로로메탄/메탄올 18:2 + 1 % 트리에틸아민을 사용하여 크로마토그래피)는 융점 122∼124℃의 표제 화합물 0.19 g을 생성시킨다. 질량 스펙트럼은 271.1 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
22. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-7-(2-p-톨릴에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.53 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.51 g의 2,3-디아미노-4-(2-p-톨릴에틸)피리딘(출발 물질 N1) 및 9.0 g의 PPA(120℃에서 24 시간 및 디클로로메탄/메탄올 25:1 + 1 % 트리에틸아민을 사용하여 크로마토그래피)는 융점 137∼138℃의 표제 화합물 0.49 g을 생성시킨다(에틸 아세테이트/석유 에테르로 결정화됨). 질량 스펙트럼은 373.4 Da 및 767.1 Da에서 분자 피크 MH+및 2MNa+를 보인다.
23. 2,7-비스-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.56 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.58 g의 2,3-디아미노-4-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]피리딘(출발 물질 01) 및 17.0 g의 PPA(120℃에서 24 시간 및 디클로로메탄/메탄올 25:1 + 1 % 트리에틸아민을 사용하여 크로마토그래피)는 융점 137∼138℃의 표제 화합물 0.49 g을 생성시킨다(에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 결정화됨). 질량 스펙트럼은 390.4 Da 및 801.1 Da에서 분자 피크 MH+및 2MNa+를 보인다.
24. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-7-(2-피리딘-2-일-에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.544 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.495 g의 2,3-디아미노-4-(2-피리딘-2-일-에틸)피리딘(출발 물질 P1) 및 15.0 g의 PPA(120℃에서 24 시간 및 디클로로메탄/메탄올 20:1 + 1 % 트리에틸아민을 사용하여 크로마토그래피)는 융점 150∼152℃의 표제 화합물 0.45 g을 생성시킨다(에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 결정화됨). 질량 스펙트럼은 360.3 Da 및 740.9 Da에서 분자 피크 MH+및 2MNa+를 보인다.
25. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-p-톨릴-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.52 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.44 g의 2,3-디아미노-5-p-톨릴피리딘(출발 물질 Q1) 및 10 g의 PPA(115℃에서 24 시간 및 디클로로메탄/메탄올 18:2를 사용하여 크로마토그래피)는 융점 150∼152℃의 표제 화합물(에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 결정화됨) 0.13 g을 생성시킨다. 질량 스펙트럼은 345.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
26. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(피리딘-3-일-3H-이미다조-[4,5-b]피리딘
실시예 1과 비슷하게, 0.25 g의 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(출발 물질 A1), 0.2 g의 2,3-디아미노-5-피리딘-3-일-피리딘(출발 물질 R1) 및 8.0 g의 PPA(120℃에서 24 시간 및 디클로로메탄/메탄올 25:1 + 1 % 트리에틸아민을 사용하여 크로마토그래피)는 (에틸 아세테이트/석유 에테르로부터) 융점 107∼109℃의 표제 화합물 0.05 g을 생성시킨다. 질량 스펙트럼은 332.3 Da 및 684.9 Da에서 분자 피크 MH+및 2MNa+를 보인다.
27. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-아미노페닐)-3H-이미다조-[4,5-b]피리딘
0.166 g의 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 6) 및 0.13 g의 4-아미노페닐붕소산을 8 ml의 탈기한 디옥산에 용해시킨다. 이후 6.5 ml의 탈기수 중의 0.21 g의 탄산칼륨 및 0.042 g의 염화리튬의 용액 및 0.058 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가한다. 혼합물을 24시간 동안 N2하에서 환류 가열하고, 냉각 후 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 수거한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축한 다음 잔류물을 실리카 겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올 30-15:1) 상에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하여 융점 117∼119℃의 표제 화합물 0.09 g을 황색 오일로 얻는다. 질량 스펙트럼은 346.3 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
28. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-히드록시페닐)-3H-이미다조-[4,5-b]피리딘
0.76 g의 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 7) 및 0.55 g의 4-히드록시페닐붕소산을 30 ml의 탈기한 디옥산에 용해시킨다. 이후 26 ml의 탈기수 중의 0.55 g의 탄산칼륨 및 0.17 g의 염화리튬의 용액 및 0.23 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가한다. 혼합물을 56 시간 동안 N2하에서 환류 가열하고, 냉각 후 물을 첨가하고 pH를 7로 조절한 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 수거한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올 30-10:1) 상에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하여 융점 206∼208℃의 표제 화합물 0.30 g을 얻는다. 질량 스펙트럼은 347.3 Da 및 714.9 Da에서 분자 피크 MH+및 2MNa+를 보인다.
29. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
0.166 g의 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 6) 및 0.25 g의 4-N,N-디메틸아미노페닐붕소산을 8 ml 탈기한 디옥산에 용해시킨다. 이후 6.5 ml의 탈기수 중의 0.138 g의 탄산칼륨 및 0.042 g의 염화리튬의 용액 및 0.058 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가한다. 혼합물을 24 시간 동안 N2하에서 환류 가열하고, 냉각 후 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 수거한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올 30-26:1) 상에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하여 융점 176∼178℃의 표제 화합물 0.17 g을 황색의 고체로 얻는다. 질량 스펙트럼은 374.4 Da 및 769.0 Da에서 분자 피크 MH+및 2MNa+를 보인다.
30. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-트리플루오르메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
0.166 g의 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 6) 및 0.285 g의 4-트리플루오르메틸페닐붕소산을 8 ml의 탈기한 디옥산에 용해시킨다. 이후 6.5 ml의 탈기수 중의 0.138 g의 탄산칼륨 및 0.042 g의 염화리튬의 용액 및 0.058 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가한다. 혼합물을 48시간 동안 N2하에서 환류 가열하고, 냉각 후 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 수거한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올 30-26:1) 상에서 크로마토그래피한다.크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하여 융점 191∼192℃의 표제 화합물 0.115 g을 무색의 고체로 얻는다. 질량 스펙트럼은 399.4 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
31. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
0.50 g의 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 6) 및 0. 41 g의 3,4-디메톡시페닐붕소산을 25 ml의 탈기한 디옥산에 용해시킨다. 이후 19 ml의 탈기수 중의 0.415 g의 탄산칼륨 및 0.127 g의 염화리튬의 용액 및 0. 173 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가한다. 혼합물을 48시간 동안 N2하에서 환류 가열하고, 냉각 후 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 수거한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 농축시키고, 잔류물을, 실리카 겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올 30-26:1) 상에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하고 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 융점 185∼186℃의 표제 화합물 0.18 g을 황색을 띤 고체로 얻는다. 질량 스펙트럼은 391.3 Da 및 803.0 Da에서 분자 피크 MH+및 2MNa+를 보인다.
32. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-벤질옥시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
0.38 g의 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 7) 및 0.342 g의 4-벤질옥시페닐붕소산을 6 ml 탈기한 디옥산에 용해시킨다. 이후 13 ml의 탈기수 중의 0.276 g의 탄산칼륨 및 0.85 g의 염화리튬의 용액 및 0.115 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가한다. 혼합물을 20시간 동안 N2하에서 환류 가열하고, 냉각 후 물을 첨가하고 pH를 7로 조절한 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 수거한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올 30-26:1) 상에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하고 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 융점 161∼162℃의 표제 화합물 0.28 g을 무색의 고체로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 437.3 Da 및 894.2 Da에서 분자 피크 MH+및 2MNa+를 보인다.
33. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
0.38 g의 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 7) 및 0.37 g의 4-벤질옥시-3-플루오로페닐붕소산을 16 ml의 탈기한 디옥산에 용해시킨다. 이후 13 ml의 탈기수 중의 0.276 g의 탄산칼륨 및 0.85 g의 염화리튬의 용액 및 0.115 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가한다. 혼합물을 18시간 동안 N2하에서 환류 가열하고, 냉각 후 물을 첨가하고 pH를 7로 조절한 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 수거한 유기상을 황산나트륨 상에서건조 및 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올 28:1) 상에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하고 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 융점 168∼170℃의 표제 화합물 0.21 g을 황색을 띤 고체로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 455.3 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
34. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-시아노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
20 ml의 탈기한 디옥산 중의 0.364 g의 4-브로모벤조니트릴, 0.56 g의 비스-(피나콜라토)-디보론, 0.034 g의 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센, 0.044 g의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐-디-클로라이드, 0.588 g의 아세트산칼륨의 혼합물을 16시간 동안 N2하에서 환류 가열한다.
이렇게 얻은 혼합물에 13 ml의 탈기한 디옥산, 0.456 g의 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 7), 0.139 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 및 10 ml의 탈기수 중의 0.332 g의 탄산칼륨 및 0.102 g의 염화리튬의 용액을 N2 하에 첨가한다. 혼합물을 30시간 동안 N2 하에서 환류 가열하고, 냉각 후 물을 첨가하고 pH를 7로 조절한 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 수거한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올 25-20:1) 상에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하고 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 융점241∼242℃의 표제 화합물 0.2 g을 고체로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 356.4 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
35. 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸])-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르
200 ml의 메탄올, 4.0 g의 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 7), 9.8 ml의 트리에틸아민, 1.24 g의 트리페닐포스핀 및 0.378 g의 팔라듐(II)아세테이트를 함유하는 오토클레이브(300 ml)를 N2로 3회 플러싱하고 일산화탄소로 가압한다(5 bar). 오토클레이브를 100℃로 가열한 오일 조에 두고 전체 혼합물을 18 시간 동안 교반한다. 냉각 후, 오토클레이브의 내용물을 여과하고, 여액을 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올 25-20:1) 상에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하고 건조시켜 융점 174∼176℃의 표제 화합물 3.3 g을 고체로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 313.8 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
36. N-(4-{2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일}페닐)-아세트아미드
0.025 ml의 아세트산 무수물을 2 ml의 디클로로메탄 중 0.086 g의 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-아미노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 27)에 첨가하고 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼[디클로로메탄/메탄올 18:1 + 2% 암모니아 수용액(25% 강도)] 상에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하고 건조시켜 융점 220∼221℃의 표제 화합물 0.085 g을 고체로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 388.4 Da 및 797.0 Da에서 분자 피크 MH+및 2MNa+를 보인다.
37. N-(4-{2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일}페닐)-벤젠설폰아미드
0.047 ml의 벤젠 설포닐 클로라이드를 1 ml의 피리딘 중 0.115 g의 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-아미노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 27)에 첨가하고 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올 30-20:1 + 1 % 트리에틸아민) 상에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하고 건조시켜 융점 251∼253℃의 표제 화합물 0.093 g을 고체로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 486.3 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
38. 2-[2-(4-메톡시-1-옥시-피리딘-2-일)에틸])-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
12 ml의 디클로로메탄 중에 용해시킨 0.514 g의 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸])-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예1)에, 0.523 g의 3-클로로퍼벤조산을 0℃에서 첨가한다. 1 시간 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고 유기 상을 분리한다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올 10-5:1) 상에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하고 건조시켜 0.192 g의 표제 화합물을 황색 발포체로 얻는다. 질량 스펙트럼은 271.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
출발 물질:
A1. 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산
41.95 g의 메틸 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피오네이트(출발 물질 A2)를 700 ml의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 217 ml의 1N 수산화나트륨 용액을 첨가한다. 박막 크로마토그래피(TLC)에 의하여 더 이상의 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 혼합물을 실온에서 교반한다. 217 ml의 1N 염산 용액을 사용하여 혼합물을 중화시키고, 로터리 증발기를 사용하여 증발 건조시키고, 고도의 진공하에서 건조시킨다. 무색의 잔류물을 분쇄하여 디클로로메탄/메탄올(9:1)로 4회 추출한다. 수거한 추출물을 증발 건조시킨다. 이로써 33.2 g의 표제 화합물을 융점 131∼132℃의 무색의 분말로 얻는다. 질량 스펙트럼은 182 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
A2. 메틸 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피오네이트
출발 물질이 사라질 때까지(TLC) 600 ml의 메탄올 중 43.1 g의 메틸 3-(4-메톡시피리딘-2-일)아크릴레이트(출발 물질 A3)을 3.0 g의 10% 강도 Pd/C 상에서 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거한 다음 혼합물을 고도의 진공하에서 농축 및 건조한다. 이로써 41.95 g의 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 196 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
A3. 메틸3-(4-메톡시피리딘-2-일)아크릴레이트
700 ml의 피리딘 중의 45 g의 4-메톡시피리딘-2-카르브알데히드[Ashimori 등, Chem. Pharm. Bull. 38, 2446-2458(1990)], 75.80 g의 피리딘 히드로클로라이드, 102.45 g의 말론산 모노메틸 칼륨염 및 4.1 ml의 피페리딘의 혼합물을 교반하면서 120℃까지 서서히 가열한다. 기체의 증발이 개시될 때, 열원을 일시적으로 제거하여 반응이 지나치게 격해지는 것을 막는다. 반응이 감퇴하면 혼합물을 120℃에서 추가로 2.5 시간 동안 교반한 다음 피리딘을 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물 사이로 나투고 유기 상을 물로 세척하고 건조시킨다. 농축 후 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 2:1을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다. 처음에 43.2 g의 표제 화합물이 황색 오일로 얻어지며, 이것은 정치시 결정화된 다음 80∼82℃의 융점을 보인다. 질량 스펙트럼은 194 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
B1. 2,3-디아미노-5-트리플루오로메틸피리딘
50 ml의 메탄올에 용해시킨 0.44 g의 2-아미노-3-니트로-5-트리플루오로메틸피리딘(출발 물질 B2)을 TLC에 의하여 더 이상의 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 0.05 g의 10% 강도 Pd/C 상에서 수소화한다. 여과 후, 용매를 증발시키고 잔류 고체를 진공에서 건조시킨다. 이로써, 융점 97∼99℃의 표제 화합물 0.366 g을 얻는다. 질량 스펙트럼은 178.3 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
B2. 2-아미노-3-니트로-5-트리플루오로메틸피리딘
1.7 g의 2-트리플루오로메틸-1,3-비스(디메틸아미노)트리메티늄 헥사플루오로포스페이트[Davies 등, J. Org. Chem. 65,4571-4574(2000)] 및 0.53 g의 2-니트로-1,1-에텐디아민[Troschtz 등, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.)324, 73-77(1991)]을 48 ml의 피리딘에 용해시킨다. 혼합물을 24 시간 동안 환류시킨 다음 용매를 진공에서 제거하고 톨루엔으로 2회 증발시킨 후 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이로 나눈다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과 후 농축한다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/석유 에테르 4:1 + 1 % 트리에틸아민) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 융점 110∼112℃의 표제 화합물 0.47 g을 황색-오렌지색 분말로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 208.0 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
C1. 2,3-디아미노-5-페닐피리딘
50 ml 메탄올에 용해시킨 0.46 g의 2-아미노-3-니트로-5-페닐피리딘(출발 물질 C2)을 TLC에 의하여 더 이상의 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 0.05 g의 10% 강도 Pd/C 상에서 수소화한다. 여과 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 20:1 + 1 % 트리에틸아민) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 0.38 g의 표제 화합물을 갈색을 띤 오일로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 186.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
C2. 2-아미노-3-니트로-5-페닐피리딘
실시예 B2와 비슷하게, 90 ml의 피리딘 중 4.85 g의 2-페닐-1,3-비스(디메틸아미노)트리메티늄 퍼클로레이트[Jutz 등, Chem. Ber. 102, 2301-2318(1969)] 및 1.65 g의 2-니트로-1,1-에텐디아민으로 융점 186∼188℃의 0.67 g의 표제 화합물(톨루엔/아세톤 20:1 + 1 % 트리에틸아민으로 크로마토그래피한 후)을 얻는다.
D1. 2,3-디아미노-5-(2-메틸프로필)피리딘
20 ml의 메탄올에 용해시킨 0.46 g의 2-아미노-3-니트로-5-(2-메틸프로필)피리딘(출발 물질 D2)을 TLC에 의하여 더 이상의 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 0.05 g의 10% 강도 Pd/C 상에서 수소화한다. 여과 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 25:1) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 0.34 g의 표제 화합물을 오일로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 166.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
D2. 2-아미노-3-니트로-5-(2-메틸프로필)피리딘
소압 용기에서, 메탄올내 5M 암모니아 용액 7 ml에 용해시킨 1.16 g의 2-클로로-3-니트로-5-(2-메틸프로필)피리딘(출발 물질 D3)을 10 시간 동안 100℃로 가열한다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/석유 에테르 5:1) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 0.49 g의 표제 화합물을 오일로서 얻는데, 이것은 정치시 결정화한다(융점 147-149℃). 질량 스펙트럼은 196.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
D3. 2-클로로-3-니트로-5-(2-메틸프로필)피리딘
1.7 g의 2-히드록시-3-니트로-5-(2-메틸프로필)피리딘(출발 물질 D4) 및 15 ml의 포스포러스 옥시클로라이드의 혼합물을 2 시간 동안 120℃로 환류 가열한다. 냉각 후, 혼합물을 조심스럽게 얼음/물에 첨가한 다음 탄산수소나트륨으로 중화시키고 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 수거한 유기상을 증발 건조하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼(에틸아세테이트/석유 에테르 1:15) 상에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하여 1.17 g의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻는다.
D4. 2-히드록시-3-니트로-5-(2-메틸프로필)피리딘
50 ml의 1-프로판올 중 9.84 g의 2-(2-메틸프로필)-1,3-비스(디메틸아미노)트리메티늄 헥사플루오로포스페이트[Davies 등, J. Org. Chem. 65, 4571-4574(2000)에 따라 제조] 및 3.63 g의 2-니트로아세트아미드 암모늄염[Saari 등, J. Med. Chem. 35, 3792-3802(1992)]을 24 시간 동안 환류 가열한다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 나눈다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 후 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔(톨루엔/아세톤 4:1) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 융점 161∼163℃의 표제 화합물 1.80 g을 황색 분말로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 197 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
E1. 2,3-디아미노-5-시클로헥실메틸피리딘
실시예 C1과 비슷하게, 0.365 g의 2-아미노-3-니트로-5-시클로헥실메틸-피리딘(출발 물질 E2)의 수소화로 0.29 g의 표제 화합물을 진한 색 분말로 얻는다(디클로로메탄/메탄올 99:1로 크로마토그래피한 후). 질량 스펙트럼은 205 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
E2. 2-아미노-3-니트로-5-시클로헥실메틸피리딘
소압 용기에서, 메탄올내 5M 암모니아 용액 7 ml에 용해시킨 0.78 g의 2-클로로-3-니트로-5-시클로헥실메틸피리딘(출발 물질 E3)을 10 시간 동안 100℃로 가열한다. 빙조에서 냉각시 표제 화합물이 결정화되고, 이것을 흡인하여 분리한다, 질량 스펙트럼은 235.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
E3. 2-클로로-3-니트로-5-시클로헥실메틸피리딘
1.8 g의 2-히드록시-3-니트로-5-시클로헥실메틸피리딘(출발 물질 E4) 및 13 ml의 포스포러스 옥시클로라이드의 혼합물을 2 시간 동안 120℃로 환류 가열한다. 냉각 후 혼합물을 조심스럽게 얼음/물에 첨가한 다음 탄산수소나트륨으로 중화하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 수거한 유기상을 증발 건조시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼(에틸아세테이트/석유 에테르 1:15) 상에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축시켜 0.84 g의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻는다.
E4. 2-히드록시-3-니트로-5-시클로헥실메틸피리딘
11.05 g의 2-시클로헥실메틸-1,3-비스(디메틸아미노)트리메티늄 헥사플루오로포스페이트[Davies 등, J. Org. Chem. 65, 4571-4574(2000)에 따라 제조] 및 3.63 g의 2-니트로아세트아미드 암모늄염[Saari 등, J. Med. Chem. 35, 3792-3802(1992)]을 45 ml의 1-프로판올 중에서 24시간 동안 환류 가열한다. 냉각 후 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 나눈다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과 후 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔(톨루엔/아세톤 4:1) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 2.22 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 237.4 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
F1. 2,3-디아미노-5-(2-페닐에틸)피리딘
실시예 C1과 비슷하게, 0.92 g의 2-아미노-3-니트로-5-(2-페닐에틸)-피리딘(출발 물질 F2)의 수소화로 0.76 g의 표제 화합물을 융점 87∼88℃의 분말로 얻는다(디클로로메탄/메탄올 30:1로 크로마토그래피한 후). 질량 스펙트럼은 214.3 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
F2. 2-아미노-3-니트로-5-(2-페닐에틸)피리딘
소압 용기에서, 메탄올내 5M 암모니아 용액 8 ml에 용해시킨 1.41 g의 2-클로로-3-니트로-5-(2-페닐에틸)피리딘(출발 물질 F3)을 10 시간 동안 100℃로 가열한다. 빙조에서 냉각시 표제 화합물이 결정화되고 이것을 흡인하여 분리한다(융점 145-146℃). 질량 스펙트럼은 243 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
F3. 2-클로로-3-니트로-5-(2-페닐에틸)피리딘
3.23 g의 2-히드록시-3-니트로-5-(2-페닐에틸)피리딘(출발 물질 F4) 및 30ml의 포스포러스 옥시클로라이드의 혼합물을 2.5 시간 동안 120℃로 환류 가열한다. 냉각 후 혼합물을 조심스럽게 얼음/물에 첨가한 다음 탄산수소나트륨으로 중화하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 수거한 유기상을 증발 건조시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼(에틸아세테이트/석유 에테르 1:15) 상에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축시켜 1.42 g의 표제 화합물을 융점 76∼78℃의 황색 결정으로 얻는다. 질량 스펙트럼은 261.1 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
F4. 2-히드록시-3-니트로-5-(2-페닐에틸)피리딘
7.53 g의 2-(2-페닐에틸)-1,3-비스(디메틸아미노)트리메티늄 헥사플루오로포스페이트[Davies 등, J. Org. Chem. 65, 4571-4574(2000)에 따라 제조) 및 2.42 g의 2-니트로아세트아미드 암모늄염[Saari 등, J. Med. Chem. 35, 3792-3802(1992)]을 20 ml의 1-프로판올 중에서 24 시간 동안 환류 가열한다. 냉각 후 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 나눈다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 후 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔(톨루엔/아세톤 4:1) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 1.08 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 245.3 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
G1. 2,3-디아미노-5-(3,4-디클로르페닐)피리딘
0.051 g의 염화철 및 0.085 g의 활성탄을 10 ml의 메탄올 중 0.35 g의 2-아미노-5-(3,4-디클로르페닐)-3-니트로피리딘(출발 물질 G2)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 환류 가열한다. 0.270 ml의 히드라진 수화물을 서서히 첨가하고 12 시간 동안 계속해서 환류시킨다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 나트륨-EDTA-용액(0.25M ; pH 9-10) 및 디클로로메탄 사이로 나눈다. 유기 상을 증발시켜 0.20 g의 표제 화합물을 융점 202∼204℃의 황색을 띤 고체로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 254.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
G2. 2-아미노-5-(3,4-디클로르페닐)3-니트로피리딘
실시예 F2와 비슷하게, 0.865 g의 2-클로로-5-(3,4-디클로르페닐)-3-니트로피리딘(출발 물질 G3) 및 메탄올내 5M 암모니아 용액 5 ml로 0.63 g의 표제 화합물을 융점 256∼257℃의 황색 결정으로 얻는다. 질량 스펙트럼은 284.0 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
G3. 2-클로로-5-(3,4-디클로르페닐)-3-니트로피리딘
1.6 g의 5-(3,4-디클로르페닐)-2-히드록시-3-니트로피리딘(출발 물질 G4) 및 10 ml의 포스포러스 옥시클로라이드의 혼합물을 3 시간 동안 120℃로 환류 가열한다. 냉각 후 혼합물을 조심스럽게 얼음/물에 첨가한 다음, 탄산수소나트륨으로 중화하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 수거한 유기상을 증발 건조시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼(에틸아세테이트/석유 에테르 1:20) 상에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축시켜 0.88 g의 표제 화합물을 황색 결정으로 얻는다. 질량 스펙트럼은 302 Da에서 분자 피크 M+를 보인다.
G4. 5-(3,4-디클로르페닐)-2-히드록시-3-니트로피리딘
12.5 g의 2-(3,4-디클로르페닐)-1,3-비스(디메틸아미노)트리메티늄 헥사플루오로포스페이트[Davies 등, J. Org. Chem. 65, 4571-4574(2000)에 따라 제조] 및 50 ml의 1-프로판올 중 3.63 g의 2-니트로아세트아미드 암모늄염[Saari 등, J. Med. Chem. 35,3792-3802(1992)]을 24 시간 동안 환류 가열한다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 나눈다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과 후 농축한다. 잔류물을 실리카 겔(톨루엔/아세톤 4:1) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 1.7 g의 표제 화합물을 황색-오렌지색 고체로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 284 Da에서 분자 피크 M+를 보인다.
H1. 2,3-디아미노-5-(4-브롬페닐)피리딘
0.145 g의 염화철 및 0.12 g의 활성탄을 30 ml의 메탄올 중 0.98 g의 2-아미노-5-(4-브롬페닐)-3-니트로피리딘(출발 물질 H2)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을환류하에 가열한다. 0.725 ml의 히드라진 수화물을 서서히 첨가하고 24 시간 동안 환류를 계속한다. 냉각 후, 혼하물을 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 나트륨-EDTA-용액(0.25 M; pH 9-10) 및 디클로로메탄 사이로 나눈다. 유기 상을 증발시켜 0.45 g의 표제 화합물을 융점 187∼188℃의 황색을 띤 고체로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 264.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
H2. 2-아미노-5-(4-브롬페닐)-3-니트로피리딘
실시예 F2와 비슷하게, 1.48 g의 2-클로로-5-(4-브롬페닐)-3-니트로피리딘(출발 물질 H3) 및 메탄올내 5M 암모니아 용액 12 ml로 1.08 g의 표제 화합물을 융점 210∼211℃의 오렌지색 결정으로 얻는다. 질량 스펙트럼은 293.1 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
H3. 2-클로로-5-(4-브롬페닐)-3-니트로피리딘
10.2 g의 5-(4-브롬페닐)-2-히드록시-3-니트로피리딘(출발 물질 H4) 및 40 ml의 포스포러스 옥시클로라이드의 혼합물을 3 시간 동안 120℃로 환류 가열한다. 냉각 후 혼합물을 조심스럽게 얼음/물에 첨가한 다음 탄산수소나트륨으로 중화하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 수거한 유기상을 증발 건조시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에테르 1:12) 상에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축시켜 1.52 g의 표제 화합물을 융점 116∼117℃의 황색 결정으로 얻는다. 질량 스펙트럼은 314 Da에서 분자 피크 M+를 보인다.
H4. 5-(4-브롬페닐)-2-히드록시-3-니트로피리딘
25.62 g의 2-(4-브롬페닐)-1,3-비스(디메틸아미노)트리메티늄 헥사플루오로포스페이트[Davies 등, J. Org. Chem. 65, 4571-4574(2000)에 따라 제조] 및 60 ml의 1-프로판올 중 7.27 g의 2-니트로아세트아미드 암모늄염[Saari 등, J. Med. Chem. 35, 3792-3802(1992)] 24 시간 동안 환류하에 가열한다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 나눈다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 후 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔(톨루엔/아세톤 5:1) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 10.3 g의 표제 화합물을 융점 103∼105℃의 황색-오렌지색 고체로 얻는다. 질량 스펙트럼은 294 Da에서 분자 피크 M+를 보인다.
11. 2,3-디아미노-5-(4-브롬벤질)피리딘
0.012 g의 염화철 및 0.02 g의 활성 목탄을 25 ml의 메탄올 중 0.86 g의 2-아미노-5-(4-브롬벤질)-3-니트로피리딘(출발 물질 12)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 환류하에 가열한다. 0.5 ml의 히드라진 수화물을 서서히 첨가하고 24 시간 동안 환류를 계속한다. 냉각 후 혼합물을 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 나트륨-EDTA-용액(0.25M ; pH 9-10) 및 디클로로메탄 사이로 나눈다. 유기 상을 증발시켜0.67 g의 표제 화합물을 얻는다. 질량 스펙트럼은 278.2 및 280.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
12. 2-아미노-5-(4-브롬벤질)-3-니트로피리딘
실시예 F2와 비슷하게, 1.2 g의 2-클로로-5-(4-브롬벤질)-3-니트로피리딘(출발 물질 13) 및 메탄올내 5M 암모니아 용액 10 ml로 0.86 g의 표제 화합물을 오렌지색 결정으로 얻는다. 질량 스펙트럼은 308 Da에서 분자 피크 M+를 보인다.
13. 2-클로로-5-(4-브롬벤질)-3-니트로피리딘
9.7 g의 5-(4-브롬벤질)-2-히드록시-3-니트로피리딘(출발 물질 14) 및 30 ml의 포스포러스 옥시클로라이드의 혼합물을 3 시간 동안 120℃로 환류 가열한다. 냉각 후 혼합물을 조심스럽게 얼음/물에 첨가한 다음, 탄산수소나트륨으로 중화하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 수거한 유기상을 증발 건조시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에테르 1:10) 상에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축시켜 1.4 g의 표제 화합물을 융점 94-96℃의 황색 결정으로 얻는다. 질량 스펙트럼은 327 Da에서 분자 피크 M+를 보인다.
14. 5-(4-브롬벤질)-2-히드록시-3-니트로피리딘
20.5 g의 2-(4-브롬벤질)-1,3-비스(디메틸아미노)트리메티늄 헥사플루오로포스페이트[Davies 등, J. Org. Chem. 65, 4571-4574(2000)에 따라 제조] 및 80 ml의 1-프로판올 중 5.63 g의 2-니트로아세트아미드 암모늄염[Saari 등, J. Med. Chem. 35, 3792-3802(1992)]을 7 시간 동안 환류 하에 가열한다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 나눈다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 후 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔(톨루엔/아세톤 4:1) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 9.8 g의 표제 화합물을 황색-오렌지색 고체로 얻는다. 질량 스펙트럼은 307.1 Da에서 분자 피크 M+를 보인다.
J1. 2,3-디아미노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘
1.87 g의 2-벤질아미노-4-(2-메톡시에톡시)-3-니트로피리딘(출발 물질 J2)을 30 ml의 메탄올 및 6.16 ml의 2N 수성 염산의 혼합물에 용해시키고 50℃에서 500 mg의 10% 강도 탄소상 Pd 상에서 수소화시킨다. 여과 및 6.16 ml의 2N 수산화나트륨 수용액의 첨가 후, 혼합물을 증발 건조하고 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 25:1 + 1% 트리에틸아민) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 0.89 g의 표제 화합물을 갈색을 띤 오일로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 184.0 Da에서 분자 피크 M+를 보인다.
J2. 2-벤질아미노-4-(2-메톡시에톡시)-3-니트로피리딘
2.32 g의 2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)-3-니트로피리딘(출발 물질 J3), 4.44 g의 탄산칼륨 및 1.11 ml의 25 ml의 N-메틸피롤리돈 중 벤질아민을 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석시킨 다음 디에틸에테르로 2회 추출한다. 수거한 에테르 상을 물 및 염수로 세척한 다음 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/석유 에테르 1:2) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 2.0 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻는데, 이것은 정치시 결정화된다(융점 81-83℃). 질량 스펙트럼은 304.0 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
J3. 2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)-3-니트로피리딘
1.00 ml 2-메톡시에탄올을 10 ml 테트라히드로퓨란(THF) 중 0.416 g 수소화나트륨(80% 강도)의 현탁액에 가함으로서 2-메톡시에탄올레이트의 A 용액을 제조한다. 이 용액을 0℃에서 60 ml의 테트라히드로퓨란에 용해시킨 2.02 g의 1,4-디플루오로-3-니트로피리딘[Sledeski 등; J. Org. Chem. 65, 8114-8118 (2000)]에 서서히 첨가한다. 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반을 계속한 다음 물을 첨가하고 혼합물을 진공에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 나누고, 황산나트륨 상에서 건조 후, 유기 상을 농축하고 잔류물을 진공에서 건조시킨다. 이로써 2.32 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻는데, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용된다. 질량 스펙트럼은 217.0 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
K1. 2,3-디아미노-4-(2-페닐에톡시)피리딘
1.11 g의 2-아미노-4-(2-페닐에톡시)-3-니트로피리딘(출발 물질 K2), 1.0 ml의 히드라진 수화물 및 0.130 g의 30 ml의 메탄올 중 레이니 니켈의 혼합물을 TLC에 의하여 더 이상의 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 환류 하에 가열한다. 용매를 여과 및 증발시킨 후 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 20:1 + 1 % 트리에틸아민) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 0.68 g의 표제 화합물을 오일로서 얻는데, 이것은 정치시 결정화된다(융점 86-87 ℃). 질량 스펙트럼은 230.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
K2. 2-아미노-4-(2-페닐에톡시)-3-니트로피리딘
2.02 g의 2-플루오로-4-(2-페닐에톡시)-3-니트로피리딘(출발 물질 K3)을 메탄올내 5M 암모니아 용액 10 ml에 용해시키고 상온에서 16 시간 동안 교반한다. 용매를 여과하여 제거하고 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/석유 에테르 4:1 + 1 % 트리에틸아민) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 1.16 g의 표제 화합물을 융점 131-132℃의 황색 고체로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 260.0 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
K3. 2-플루오로-4-(2-페닐에톡시)-3-니트로피리딘
실시예 J3과 비슷하게, 1.57 g의 2,4-디플루오로-3-니트로피리딘, 1.15 ml의 2-페닐에탄올 및 0.324 g의 수소화나트륨(80% 강도)으로 2.02 g의 표제 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 오일로서 얻는다.
L1. 2,3-디아미노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘
2.51 g의 2-벤질아미노-3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(출발 물질 L2)을 50 ml의 메탄올 및 7.66 ml의 2N 수성 염산의 혼합물에 용해시키고 8 시간 동안 50℃에서 500 mg의 10% 강도 탄소상 팔라듐 상에서 수소화시킨다. 여과하고 7.66 ml의 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 20:1 + 1 % 트리에틸아민) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 0.43 g의 표제 화합물을 융점 126-128℃의 갈색을 띤 결정으로 얻는다. 질량 스펙트럼은 208.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
L2. 2-벤질아미노-3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘
2.32 g의 2-플루오로-3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(출발 물질 L3), 5.52 g의 탄산칼륨 및 30 ml의 N-메틸피롤리돈 중 1.38 ml의 벤질아민을 5 시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 물로 희석한 다음 디에틸에테르로 2회 추출한다. 수거한 에테르 상을 물 및 염수로 세척한 다음 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/석유 에테르 1:5) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 2.65 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻는데, 이것은 정치시 결정화된다(융점 71-73℃). 질량 스펙트럼은 328.0 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
L3. 2-플루오로-3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘
실시예 J3과 비슷하게, 1.57 g의 2,4-디플루오로-3-니트로피리딘, 1.15 ml의 2-페닐에탄올 및 0.324 g의 수소화나트륨(80% 강도)으로 2.02 g의 표제 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 오일로 얻는다. 질량 스펙트럼은 241.0 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
M1. 2,3-디아미노-4-벤질옥시피리딘
0.88 g의 2-아미노-4-벤질옥시-3-니트로피리딘(출발 물질 M2), 0.81 ml의 히드라진 수화물 및 0.100 g의 25 ml의 메탄올 중 레이니 니켈을 TLC에 의하여 더 이상의 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 환류 하에 가열한다. 용매의 여과 및 증발 후, 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 20:1 + 1 % 트리에틸아민) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 0.66 g의 표제 화합물을 융점 135-136℃의 갈색을 띤 고체로 얻는다. 질량 스펙트럼은 216.1 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
M2. 2-아미노-4-벤질옥시-3-니트로피리딘
0.73 g의 4-벤질옥시-2-플루오로-3-니트로피리딘(출발 물질 M3)을 메탄올내 5M 암모니아 용액 10 ml에 용해시키고 상온에서 16 시간 동안 교반시킨다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/석유 에테르 4:1 + 1 % 트리에틸아민) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 0.51 g의 표제 화합물을 융점 145-147℃의 황색 고체로 얻는다. 질량 스펙트럼은 246.0 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
M3. 4-벤질옥시-2-플루오로-3-니트로피리딘
실시예 J3과 비슷하게, 1.5 g의 2,4-디플루오로-3-니트로피리딘, 0.97 ml의 벤질알콜 및 0.309 g의 수소화나트륨(80% 강도)으로 0.69 g의 표제 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 오일(융점 96-98℃)로 얻는다. 질량 스펙트럼은 249.0 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
N1. 2,3-디아미노-4-(2-p-톨릴-에틸)피리딘
1.52 g의 2-아미노-4-(2-p-톨릴-에테닐)-3-니트로피리딘(출발 물질 N2)을 30 ml의 메탄올에 용해시키고, 0.25 g의 10% 강도 탄소상 팔라듐의 첨가 후 45℃에서 17 시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발 건조시키고잔류물을 실리카 겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올 25:1 + 1% 트리에틸아민) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축하고 진공에서 건조하여 0.80 g의 표제 화합물을 융점 119-121℃의 갈색을 띤 고체로 얻는다.질량 스펙트럼은 228.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
N2. 2-아미노-4-(2-p-톨릴-에테닐)-3-니트로피리딘
2.0 g의 2-아미노-4-메틸-3-니트로피리딘, 1.54 ml의 4-메틸벤즈알데히드 및 0.4 ml의 피페리딘의 혼합물을 교반하면서 1.5 시간 동안 170℃로 가열한다. 약 60∼70℃로 냉각 후 20 ml의 메탄올을 첨가하고 추가로 냉각한 다음 생성된 황색 침전물을 흡인하여 분리한다. 이로써 융점 142∼146℃의 표제 화합물 1.67 g을 얻는다. 질량 스펙트럼은 256.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
01. 2,3-디아미노-4-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]피리딘
실시예 N1과 비슷하게, 2.14 g의 2-아미노-4-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에테닐]-3-니트로피리딘(출발 물질 02)을 수소화하여 1.77 g의 표제 화합물(융점 89∼91℃)을 얻는다. 질량 스펙트럼은 245.3 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
02. 2-아미노-4-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에테닐]-3-니트로피리딘
실시예 N2와 비슷하게, 2.58 g의 2-아미노-4-메틸-3-니트로피리딘 및 2.26 g의 4-메톡시피리딘-2-카르브알데히드[Ashimori 등, Chem. Pharm. Bull. 38, 2446-2458(1990)]의 축합으로 융점 170∼172℃의 표제 화합물 3.28 g을 얻는다. 질량 스펙트럼은 273.0 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
P1. 2,3-디아미노-4-(2-피리딘-2-일-에틸)피리딘
실시예 N1과 비슷하게, 1.85 g의 2-아미노-4-(2-피리딘-2-일-에테닐)-3-니트로피리딘(출발 물질 P2)을 수소화하여 1.34 g의 표제 화합물을 갈색을 띤 오일로서 얻는다. 질량 스펙트럼은 215.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
P2. 2-아미노-4-n-2-일-에테닐)-3-니트로피리딘
실시예 N2와 비슷하게, 2.58 g의 2-아미노-4-메틸-3-니트로피리딘 및 1.8 g의 피리딘-2-카르브알데히드의 축합으로 융점 161∼163℃의 표제 화합물 2.03 g을 얻는다. 질량 스펙트럼은 243.0 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
Q1. 2,3-디아미노-5-p-톨릴피리딘
실시예 C1과 비슷하게, 0.66 g의 2-아미노-3-니트로-5-p-톨릴피리딘(출발 물질 Q2)을 수소화하여 0.45 g의 표제 화합물을 갈색을 띤 오일로 얻는다(디클로로메탄/메탄올 24:1 + 1 % 트리에틸아민으로 크로마토그래피 후). 질량 스펙트럼은200.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
Q2. 2-아미노-3-니트로-5-p-톨릴피리딘
0.19 g의 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐, 0.754 g의 4-톨릴-붕소산 및 12.5 ml의 a 2N 탄산나트륨 용액을 20 ml의 탈기한 디옥산 중 0.93 g의 2-아미노-5-브로모-3-니트로피리딘의 용액에 첨가한다. 혼합물을 N2하에서 2.5 시간 동안 환류 가열하고, 냉각하고 물을 첨가한 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 수거한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 고체의 침전이 개시될 때까지 농축한다. 석유 에테르의 첨가 후, 오렌지색 고체를 흡인하여 분리하고, 석유 에테르로 세척하고 진공에서 건조시킨다. 이로써 융점 183∼184℃의 표제 화합물 0.73 g을 얻는다. 질량 스펙트럼은 230.1 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
R1. 2,3-디아미노-5-피리딘-3-일-피리딘
실시예 C1과 비슷하게, 0.51 g의 2-아미노-3-니트로-5-피리딘-3-일-피리딘(출발 물질 R2)의 수소화로 0.22 g의 표제 화합물을 갈색을 띤 오일(디클로로메탄/메탄올 24:1 + 1 % 트리에틸아민으로 크로마토그래피한 후)로 얻는데, 이것은 정치시 결정화된다(융점 122∼124℃). 질량 스펙트럼은 187.0 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
R2. 2-아미노-3-니트로-5-피리딘-3-일-피리딘
0.21 g의 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐, 0.66 g의 3-피리딜-붕소산 및 14 ml의 a 2N 탄산나트륨 용액을 40 ml의 탈기한 디옥산 중 1.02 g의 2-아미노-5-브로모-3-니트로피리딘의 용액에 첨가한다. 혼합물을 N2하에서 28 시간 동안 환류 가열하고, 냉각하고 물을 첨가한 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 수거한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화한다. 이로써 융점 226∼228℃의 표제 화합물 0.58 g을 얻는다. 질량 스펙트럼은 217.2 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
상업상 이용가능성
본 발명 화합물은 상업적으로 이용 가능하게 하는 귀중한 약리학적 특성을 가진다. 이들은 질소 산화물 합성효소의 선택적 억제제이다. 질소 산화물 합성 효소(NO-합성효소, NOS)는 NO 및 아미노산 아르기닌에서 유래하는 시트룰린을 생성시키는 효소이다. 아르기닌 결핍 또는 테트라히드로비옵테린 결핍과 같은 특정 병리생리학적 상황에서, NO 대신 또는 NO와 더불어 NO-합성효소로부터 O2 -가 생성되는 것이 보고되었다. NO는 오래전부터 포유동물 및 인간을 비롯한 대부분의 살아 있는 유기체에서 신호 분자로서 알려져 있다. NO의 가장 현저한 작용은 평활근 이완 작용인데, 이것은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 활성화에 의하여 분자 수준에서 야기된다. 최근 몇년간 다른 다수의 효소가 NO 또는 NO의 반응 산물에 의하여 조절되는 것으로 나타났다. 두 부류에 속하고 생리학적 기능 및 분자 특성이 상이한 2가지 이소형의 NO-합성효소가 존재한다. 구성적 NO-합성효소로 알려진 제1 부류는 내피 NO-합성효소 및 신경 NO-합성효소를 포함한다. 두 동위효소는 여러 세포형에서 구성적으로 발현되나 혈구 세포의 내피 세포(따라서, 내피 NO-합성효소, eNOS 또는 NOS-III로 불림) 및 신경 세포(따라서, 신경 NO-합성효소, nNOS 또는 NOS-I로 불림)에서 가장 현저하다. 이들 두 효소의 활성화는 세포내 유리 Ca2+농도의 일시적인 증가에 의하여 생성되는 Ca2+/칼모듈린에 의존한다. 구성적 이소형의 활성화는 나노몰 단위의 세포 또는 조직의 NO 농도를 결과시키는 질산의 일시적인 분출을 유도한다. 내피 이소형은 혈압의 생리학적 조절에 관계된다. 신경 이소형에 의하여 생성되는 NO는 신경 전달물질 기능을 갖는 것으로 생각되며 신경 이소형은 기억 기능(장기 잠재성)에 연루된 다른 조절적 과정에 속한다.
구성적 이소형과는 대조적으로, 제2 부류의 유일 구성원인 유도성 NO-합성효소(iNOS, NOS-II)의 활성화는 iNOS-촉진유전자의 전사 활성화에 의하여 행해진다. 전염증자극은 세포내 Ca2+-농도의 증가 없이 촉매적으로 활성인 유도성 NO-합성효소에 대한 유전자의 전사를 유도한다. 유도성 NO-합성효소의 반감기 및 효소의 통제되지 않은 활성으로 인하여, 장기에 걸쳐 높은 마이크로몰 농도의 NO가 생성된다. 이러한 높은 NO-농도는 단독으로 또는 다른 반응성 라디칼과(02 -)과 협력하여 세포독이 된다. 따라서, 세균 감염의 상황에서 iNOS는 초기 비특이적 면역 반응 동안 대식세포 및 다른 면역 세포에 의하여 세포사에 연루된다.
특히 유도성 NO-합성효소 및 동시적인 NO 또는 02 -농도의 높은 발현을 특징으로 하는 다수의 병리 생리학적 상황이 있다. 이러한 고농도의 NO는 단독으로 또는 다른 라디칼 종과 함께 조직 및 기관 손상을 유도하고 이러한 병리 생리학에 원인으로서 연루되는 것으로 밝혀졌다. 염증은 유도성 NO-합성효소를 비롯한 전염증 효소의 발현을 특징으로 하는 염증, 급성 및 만성 염증 반응은 유도성 NO-합성효소의 선택적 억제자의 치료적 적용에 대해 효과가 기대되는 질환이다. 유도성 NO-합성효소로부터의 높은 NO-생성을 보이는 기타 병리 생리학는 몇가지 형태의 쇼크(패혈성, 출혈성, 시토킨-유도 쇼크)이다. 비선택적 NO-합성효소 억제자는 구성적 NO-합성효소 이소형의 동시적 억제로 인하여 심혈관 및 뉴런 부작용을 유도할 것이 명백하다.
패혈성 쇼크의 생체 동물 모델에서, NO-스캐빈저에 의한 순환 플라스마 NO-농도의 감소 또는 유도성 NO-합성효소의 억제로 전신 혈압이 복구되고 기관 손상이 감소되 생존이 증가되는 것으로 나타났다(deAngelo Exp. Opin. Pharmacother. 19-29,1999; Redl 등 Shock 8, Suppl. 51,1997; Strand 등 Crit. Care Med. 26,1490-1499, 1998). 또한, 패혈성 쇼크시의 NO 생성의 증가가 심장 부닌 및 심근 이상의 원인이 되는 것으로 나타났다(Sun 등 J. Mol. Cell Cardio. 30,989-997, 1998). 더 나아가, NO-합성효소 억제제의 존재시 왼쪽 전방 관상동맥의 폐색 후 경색부 크기가 감소됨을 보여주는 보고들도 있다(Wang 등 Am. J. Hyperttens. 12, 174-182, 1999). 상당한 유도성 NO-합성효소 활성이 심근증 및 심근염에서 발견되어 NO가 이러한 병리 생리학에서 확장 및 손상된 수축에 최소한 부분적으로 관여한다는 가설을 지지한다(de Belder 등 Br. Heart. J. 4, 426-430, 1995).
급성 및 만성 염증의 동물 모델에서, 이소형-선택적 또는 비선택적 억제제에 의한 유도성 NO-합성효소의 차단 또는 유전적 녹 아웃은 치료적 결과를 개선시킨다. 또는 실험적인 관절염(Connor 등 Eur. J. Pharmacol. 273,15-24, 1995) 및 골관절염(Pelletier 등 Arthritis & Rheum. 41,1275-1286, 1998), 실험적인 위장관의 염증(Zingarelli 등 Gut 45,199-209, 1999), 실험적인 사구체 신염(Narita 등 Lab. Invest. 72,17-24, 1995), 실험적인 당뇨병(Corbett 등 PNAS 90,8992-8995, 1993), LPS-유도된 실험적인 폐 손상이 iNOS-녹 아웃 마우스에서 유도성 NO-합성효소의 억제에 의하여 감소된다는 보고가 있다(Kristof 등 Am. J. Crit. Care. Med. 158,1883-1889, 1998). 유도성 NO-합성효소 유도된 NO 또는 O2 -의 병리 생리학적 역할도 또한 천식 기관지염 및 COPD와 같은 만성 염증성 질환에서 논의된다.
또한, CNS(예, MPTP-유도된 파킨슨병, 아밀로이드 펩티드 유도된 알츠하이머병(Ishii 등, FASEB J. 14, 1485-1489, 2000), 말로산염 유도된 헌팅튼병(Connop 등 Neuropharmacol. 35, 459-465, 1996), 실험적 뇌막염(Korytko & Boje Neuropharmacol. 35, 231-237, 1996) 및 실험적 뇌염(Parkinson 등 J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997)의 신경 퇴화 질환의 모델에서, NO 및 유도성 NO-합성효소의 원인적 참여가 드러났다.
iNOS 발현 증가는 AIDS 환자의 뇌에서 발견되었고 AIDS 관련 노인성 치매에서 iNOS의 역할이 추정된다(Bagasra 등 J. Neurovirol. 3 153-167,1997).
다른 연구 결과는 질산이 다발성 경화증의 특징인 마이크로글리아 의존 1차 탈수초화의 잠재적 매개자임을 시사한다.(Parkinson 등 J. Mol. Med. 75,174-186, 1997).
염증 반응과 유도성 NO-합성효소의 동시적 발현은 뇌허혈증 및 재관류장해시 발생한다(ladecola 등 Stroke 27,1373-1380, 1996). 결과되는 NO는 침윤성 중성구 유래의 O2 -와 함께 세포 및 기관 손상에 책임이 있는 것으로 사료된다. 또한, 외상성 뇌 손상의 모델에서(Mesenge 등 J. Neurotrauma 13,209-214, 1996; Wada 등 Neurosurgery 43, 1427-1436,1998) NO-합성효소 억제제는 보호 특성을 갖는 것으로 나타났다. 유도성 NO-합성효소에 대한 조절적 역할은 여러가지 종양 세포주에서 보고되었다(Tozer & Everett Clin Oncol. 9.357-264, 1997).
NO-합성효소-억제 특성을 고려하여, 본 발명 화합물은 인간 및 동물 의약 및 치료에 사용할 수 있는데, 여기에는 과량의 유도성 NO-합성효소의 활성 증가로 인한 NO 또는 02 -의 발현이 포함된다. 이들은 하기 질환의 치료 및 예방에 제한 없이 사용될 수 있다:
급성 염증 질환: 패혈성 쇼크, 패혈증, SIRS, 출혈성 쇼크, 시토킨 치료(IL-2, TNF)에 의하여 유도되는 쇼크 상태, 조직 이식 및 이식 거부반응, 두부 외상, 급성 폐 손상, ARDS, 일광 화상과 같은 염증성 피부 병태, 포도막염, 녹내장 및 결막염과 같은 염증성 눈의 병태.
말초 기관 및 CNS의 만성 염증성 질환: 위장관 염증 질환, 예를 들어, 크론병, 염증성 내장 질환, 궤양성 대장염, 폐 염증성 질환, 예를 들어, 천식 및 COPD, 관절염, 예를 들어, 류머티스성 관절염, 골관절염 및 통풍 관절염, 심장 질환, 예를 들어, 심근증 및 심근염, 죽상 경화증, 관상동맥경화증, 신경인성 염증, 피부 질환, 예를 들어, 건선, 피부염, 습진, 당뇨병, 사구체 신염; 치매, 예를 들어, 알츠하이머병 유형의 치매, 혈관성 치매, 일반적인 의학적 병태로 인한 치매, 예를 들어, AIDS-, 파킨슨병, 헌팅튼 유도 치매, ALS, 다발성 경화증; 괴사성 맥관염, 예를 들어, 결절다발 동맥염, 혈청병, Wegener의 육아종증, Kawasaki 증후군; 두통, 예를 들어, 편두통, 만성 긴장성 두통, 군발성 및 혈관성 두통, 외상후 스트레스 이상; 통증 이상, 예를 들어, 신경병인성 통증; 심근 및 뇌허혈증/재관류 손상.
본 화합물은 또한 질산 합성효소를 발현시키는 암의치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 인간을 비롯하여 상기 질환 중 하나를 앓고 있는 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다. 본 방법은 치료적으로 활성이고 약리학적으로 유효하며 허용할 수 있는 양의 하나 이상의 본 발명 화합물을 환자에 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 질병, 특히 상기한 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기한 질병의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또, 1종 이상의 본 발명 화합물을 함유하는 상기한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
약학 조성물은 당업자에 익숙한 방법 및 본래 공지된 방법에 의하여 제조된다. 약학 조성물로서, 본 발명 화합물(=활성 화합물)은 적당한 약학적 보조제 및/또는 부형제와 조합하여 정제, 당의정, 캡슐, 캐플릿, 좌약, 패치(예를 들어, TTS로서), 에멀젼, 현탁액, 젤 또는 용액의 형태로 사용되는데, 활성 화합물 함량은 유리하게는 0.1∼95%이고, 보조제 및/또는 부형제를 적절히 선택하여 활성 화합물 및/또는 소정의 활성 개시에 정확하게 맞는 약학적 투여 형태(예를 들어, 지연 방출 형태 또는 장용성 형태)를 얻을 수 있다.
당업자는 전문 지식을 바탕으로 소정 약학 조제물에 적합한 보조제 및 부형제에 익숙할 것이다. 용매 외에, 겔 형성제, 연고 베이스 및 기타 활성 화합물 부형제, 예를 들어, 산화방지제, 분산제, 유화제, 보존제, 가용화제, 착색제, 착화제 또는 투과 촉진제를 사용할 수 있다.
본 발명 약학 조성물의 투여는 업계에 허용가능한 일반적으로 허용되는 임의의 투여 방식에 의하여 실시할 수 있다. 적당한 투여 방식의 예에는 혈관내, 경구, 경비, 비경구, 국소적, 경피적 및 직장 투여가 포함된다. 경구 및 혈관내 투여가 바람직하다.
호흡기 질환의 치료에서, 본 발명 화합물은 바람직하게는 에어로졸의 형태로 흡인하여 투여하며, 고체, 액체 또는 혼합 조성물의 에어로졸 입자는 직경이 바람직하게는 0.5∼10 ㎛, 유리하게는 2∼6 ㎛이다.
에어로졸은 예를 들어, 압력-추진 제트 분쇄기 또는 초음파 분쇄기에 의하여 생성시키나, 프로펠러-추진 계량형 에어로졸 또는 흡인 캡슐로부터의 마이크로화된 활성 화합물의 프로펠러 없는 투여가 유리하다.
사용되는 흡인 시스템에 따라, 투여 형태는 활성 화합물 외에 필요한 부형제, 예를 들어, 추진제(예를 들어, 계량형 에어로졸의 경우 Frigen), 표면-활성 물질, 유화제, 안정화제, 보존제, 향미제, 충전재(예를 들어, 분말 흡인제의 경우 락토즈) 또는 적절할 경우 추가의 활성 화합물을 더 함유한다.
흡입의 목적에서, 환자에 가능한 맞는 흡입 기술을 사용하여 최적 입도의 에어로졸이 생성 및 투여될 수 있는 다수의 장치를 사용할 수 있다. 어댑터(이격기, 확장기) 및 배형 용기[예를 들어, Nebulator(등록상표), Volumatic(등록상표)], 푸퍼 스프레이(puffer spray)를 방출하는 분무 장치[Autohaler(등록상표)]의 사용 외에, 계량 에어로졸, 특히 분말 흡입제의 경우 다수의 기술적 용액이 사용될 수 있다[예를 들어, Diskhaler(등록상표), Rotadisk(등록상표), Turbohaler(등록상표) 또는 유럽 특허 출원 제EP 0 505 321호에 개시된 흡입제](활성 화합물의 최적 투여를 달성할 수 있는 것을 사용함).
피부 질환의 치료를 위해, 본 발명 화합물은 특히 국소 투여에 적당한 약학 조성물의 형태로 투여된다. 약학 조성물의 제조에서, 본 발명 화합물(=활성 화합물)을 바람직하게는 적당한 약학 보조제와 혼합하고 더 가공하여 적당한 약학 제제를 얻는다. 적당한 약학 제제는 예를 들어, 분말, 에멀젼, 현탁액, 스프레이, 오일, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 겔 또는 로션이다.
본 발명 약학 조성물은 바람직하게는 원래 공지된 방법으로 제조한다. 활성 화합물의 용량은 iNOS 억제제에 통상적인 크기로 실시된다. 따라서, 피부 질환의 치료를 위한 (연고와 같은) 국소 도포형은 예를 들어, 0.1∼99%의 농도로 활성 화합물을 함유한다. 흡인에 의한 투여 용량은 1일 0.1∼10 mg이 통상적이다. 통상적인 용량은 전신 치료의 경우(p.o.) 1일 체중 1 kg당 0.3∼30 mg이고, (i.v.) 1시간에 1 kg당 0.3∼30 mg이다.
생물학적 조사
유도성 NO-합성효소 활성의 측정
이 분석은 100 nM의 칼모듈린, 226 μM의 CaCl2, 477 μM의 MgCl2, 5 μM의 플라빈-아데닌-디누크레오티드(FAD), 5 μM의 플라빈 모노누크레오티드(FMN), 0.1 mM의 NADPH, 7 mM의 글루타티온, 10 μM의 BH4 및 100 mM의 HEPES pH 7.2의 존재하에 96-웰 마이크로티터 F-평판(Greiner, Frickenhausen, FRG)에서 총 부피 100 ㎕로 실시한다. 아르기닌 농도는 효소 억제 실험에서 0.1 μM이다. 150000 dpm의 [3H]아르기닌을 분석 혼합물에 첨가한다. 효소 반응은 인간 유도성 NO-합성효소를 함유하는 4 μM의 조 시토졸 분획을 첨가하여 개시하고, 반응 혼합물을 37℃에서 45∼60분간 항온처리한다. 10 ㎕의 2M MES-완충액 pH 5,0을 첨가하여 효소 반응을 중단한다. 50 ㎕의 항온처리 혼합물을, 이미 50 ㎕의 AG-50W-X8 양이온 교환 수지(Biorad, Munchen, FRG)를 함유하는MADP N65 여과 마이크로티터 평판(Millipore, Eschborn, FRG)내로 옮긴다. Na 로딩형 수지를 수중에서 미리 평형 조절하고 중교반하에 70 ㎕(50 ㎕의 건 비드에 해당)를 8 채널 피펫을 사용하여 여과 평판으로 피펫팅한다. 50 ㎕의 효소 반응 혼합물을 여과 평판 상으로 피펫팅한 다음 평판을 여과 매니폴드(Porvair, Shepperton, UK) 상에 두고 통과한 흐름을 Pico 신틸레이션 평판(Packard, Meriden, CT)에 수거한다. 여과 평판내의 수지를, 시료로서 동일한 평판에 수거한 75 ㎕의 물(1 x 50 ㎕ 및 1 x 25 ㎕)로 세척한다. 125 ㎕의 총 흐름을 175 ㎕의 Microscint-40 신틸레이션 칵테일(Packard)과 혼합하고 신틸레이션 평판을 TopSeal P-포일(Packard)로 봉인한다. 신틸레이션 평판은 신틸레이션 카운터로 카운팅한다.
화합물의 유도성 NO-합성효소-억제력의 측정을 위해 증가된 농도의 억제제를 항온처리 혼합물에 포함시켰다. IC50-값은 비선형 최소 평방 피팅에 의하여 주어진 농도에서 억제 백분율로 산출하였다.
본 발명 화합물의 억제치를 하기 표 A에 나타내는데, 여기서 호하물 번호는 실시예 번호에 해당한다.
iNOS 활성의 억제 [-logIC50(mol/l)로 측정]
화합물 -logIC50
1 7.03
7 7.49
9 7.05
10 7.41
11 7.16
14 7.34
15 7.33
16 7.36
25 7.46
26 7.05
27 7.21
28 7.35
29 7.42
30 7.55
31 7.12
32 7.34
33 7.29
34 7.47
36 7.17
37 7.20

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이들 화합물의 염, N-옥사이드 및 N-옥사이드의 염:
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1은 1-4C-알콕시이고,
    A는 1-4C-알킬렌이며,
    B는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, R2 및/또는 R3에 의하여 치환된 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 9H-푸린-8-일 또는 R4 및/또는 R5에 의하여 치환된 9H-푸린-8-일을 나타내는데,
    여기서,
    R2는 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 1-7C-알킬, 트리플루오로메틸, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 플루오르에 의하여 완전히 또는 주로 치환된 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알킬설포닐아미노, 페닐,R21 및/또는 R211에 의하여 치환된 페닐, 페닐-1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬(페닐 부분은 R22에 의하여 치환됨), 페닐-1-4C-알콕시, 피리딜, R23에 의하여 치환된 피리딜, 피리딜-1-4C-알킬, 피리딜-1-4C-알킬(피리딜 부분은 R24에 의하여 치환됨)이고
    (상기 R2에서,
    R21은 시아노, 할로겐, 카르복실, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 트리플루오로메틸, 히드록실, 페닐설포닐아미노 또는 페닐-1-4C-알콕시이고,
    R211은 할로겐 또는 1-4C-알콕시이며,
    R22는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R23은 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
    R24는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시임),
    R3는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
    R4는 할로겐, 아미노, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 페닐이고,
    R5는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 1-4C-알콕시이고,
    A는 1-4C-알킬렌이며,
    B는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, R2 및/또는 R3에 의하여 치환된 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 9H-푸린-8-일 또는 R4 및/또는 R5에 의하여 치환된 9H-푸린-8-일을 나타내는데,
    여기서,
    R2는 염소, 브롬, 플루오르, 히드록실, 니트로, 아미노, 1-7C-알킬, 트리플루오로메틸, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 플루오르에 의하여 완전히 또는 주로 치환된 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알킬설포닐아미노, 페닐, R21에 의하여 치환된 페닐, 페닐-1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬(페닐 부분은 R22에 의하여 치환됨), 페닐-1-4C-알콕시, 피리딜, R23에 의하여 치환된 피리딜, 피리딜-1-4C-알킬, 피리딜-1-4C-알킬(피리딜 부분은 R24에 의하여 치환됨)이고
    (상기 R2에서,
    R21는 시아노, 염소, 브롬, 플루오르, 카르복실, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노설포닐 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐이고,
    R22는 염소, 브롬, 플루오르, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
    R23은 염소, 브롬, 플루오르, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R24는 염소, 브롬, 플루오르, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시임),
    R3는 염소, 브롬, 플루오르, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
    R4는 염소, 브롬, 플루오르, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 페닐이고,
    R5는 염소, 브롬, 플루오르, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시
    인 것인, 화학식 I의 화합물, 이들 화합물의 염, N-옥사이드 및 N-옥사이드의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 메톡시이고,
    A는 에틸렌이며,
    B는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, R2 및/또는 R3에 의하여 치환된 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 9H-푸린-8-일 또는 R4 및/또는 R5에 의하여 치환된 9H-푸린-8-일을 나타내는데,
    여기서,
    R2는 할로겐, 히드록실, 니트로, 1-7C-알킬, 트리플루오로메틸, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 플루오르에 의하여 완전히 또는 주로 치환된 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 페닐, R21 및/또는 R211에 의하여 치환된 페닐, 페닐-1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬(페닐 부분은 R22에 의하여 치환됨), 페닐-1-4C-알콕시, 피리딜, R23에 의하여 치환된 피리딜, 피리딜-1-4C-알킬, 피리딜-1-4C-알킬(피리딜 부분은 R24에 의하여 치환됨)이고
    (상기 R2에서,
    R21은 시아노, 할로겐, 카르복실, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 트리플루오로메틸, 히드록실, 페닐설포닐아미노 또는 페닐-1-4C-알콕시이고,
    R211은 할로겐 또는 1-4C-알콕시이며,
    R22는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R23은 1-4C-알킬이며,
    R24는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시임),
    R3는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
    R4는 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R5는 할로겐 또는 1-4C-알킬
    인 것인, 화학식 I의 화합물, 이들 화합물의 염, N-옥사이드 및 N-옥사이드의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 메톡시이고,
    A는 에틸렌이며,
    B는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, R2 및/또는 R3에 의하여 치환된 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 또는 9H-푸린-8-일을 나타내는데,
    여기서,
    R2는 할로겐, 히드록실, 니트로, 1-7C-알킬, 트리플루오로메틸, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 플루오르에 의하여 완전히 또는 주로 치환된 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 페닐, R21 및/또는 R211에 의하여 치환된 페닐, 페닐-1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬(페닐 부분은 R22에 의하여 치환됨), 페닐-1-4C-알콕시, 피리딜, 피리딜-1-4C-알킬, 피리딜-1-4C-알킬(피리딜 부분은 R24에 의하여 치환됨)이고
    (상기 R2에서,
    R21은 시아노, 할로겐, 카르복실, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 트리플루오로메틸, 히드록실, 페닐설포닐아미노 또는 페닐-1-4C-알콕시이고,
    R211은 할로겐 또는 1-4C-알콕시이며,
    R22는 할로겐 또는 1-4C-알킬이고,
    R24는 1-4C-알콕시임),
    R3은 1-4C-알킬
    인 것인, 화학식 I의 화합물, 이들 화합물의 염, N-옥사이드 및 N-옥사이드의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 메톡시이고,
    A는 에틸렌이며,
    B는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 또는 9H-푸린-8-일
    인 것인, 화학식 I의 화합물, 이들 화합물의 염, N-옥사이드 및 N-옥사이드의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    8-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-9H-푸린,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-니트로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(2-메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-시클로헥실메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(2-페닐에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(3,4-디클로르페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-브롬페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-브롬벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    7-(2-메톡시에톡시)-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-7-(2-페닐에톡시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    7-히드록시-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-7-(2-p-톨릴에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2,7-비스-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-7-(2-피리딘-2-일-에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-p-톨릴-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(피리딘-3-일)-3H-이미다조-[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-아미노페닐)-3H-이미다조-[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-히드록시페닐)-3H-이미다조-[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-트리플루오르메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-벤질옥시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-(4-시아노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸])-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르,
    N-(4-{2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일}페닐)-아세트아미드,
    N-(4-{2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일}페닐)-벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-메톡시-1-옥시-피리딘-2-일)에틸])-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 이들 화합물의 염, N-옥사이드 및 N-옥사이드의 염.
  7. 제1항에 있어서, 질병의 치료를 위한 것인 화학식 I의 화합물.
  8. 통상적인 약학적 보조제 및/또는 부형제와 함께 제1항의 화학식 I의 화합물 1종 이상을 포함하는 약학 조성물.
  9. 제1항의 화학식 I의 화합물의, 급성 염증 질환 치료용 약학 조성물의 제조에서의 용도.
  10. 제1항의 화학식 I의 화합물의, 말초 기관 및 CNS의 만성 염증 질환 치료용 약학 조성물의 제조에서의 용도.
  11. 제1항의 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 급성 염증 질환을 치료하는 방법.
  12. 제1항의 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 말초 기관 및 CNS의 만성 염증 질환을 치료하는 방법.
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