DE60318826T2 - Alkoxypyridinderivate - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Anwendung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue Alkoxypyridinderivate, welche in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Bekannter technischer Hintergrund
  • In der deutschen Patentanmeldung DE 2504252 und in der europäischen Patentanmeldung EP 0125756 werden 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-Derivate mit Anti-Geschwür-Aktivität beschrieben.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde nun herausgefunden, daß die Alkoxypyridinderivate, welche unten ausführlicher beschrieben sind, überraschende, unerwartete und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
  • Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    in welchen
    R1 für 1-4C-Alkoxy steht,
    A für 1-4C-Alkylen steht,
    B für 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, durch R2 und/oder R3 substituiertes 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 9H-Purin-8-yl oder durch R4 und/oder R5 substituiertes 9H-Purin-8-yl steht, wobei
    R2 für Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, 1-7C-Alkyl, Trifluormethyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, vollständig oder vorwiegend fluorsubstituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonylamino, Phenyl, durch R21 und/oder R211 substituiertes Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Phenyl-1-4C-alkyl, wobei die Phenylgruppe durch R22 substituiert ist, Phenyl-1-4C-alkoxy, Pyridyl, durch R23 substituiertes Pyridyl, Pyridyl-1-4C-alkyl, Pyridyl-1-4C-alkyl, wobei die Pyridylgruppe durch R24 substituiert ist, steht, wobei
    R21 für Cyano, Halogen, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Aminosulfonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenylsulfonylamino oder Phenyl-1-4C-alkoxy steht;
    R211 für Halogen oder 1-4C-Alkoxy steht,
    R22 für Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht,
    R23 für Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht,
    R24 für Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht,
    R3 für Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht,
    R4 für Halogen, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Phenyl steht,
    R5 für Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht,
    sowie die Salze, N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  • 1-4C-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind die Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und Methylreste.
  • 1-7C-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind die Heptyl-, Isoheptyl-(5-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl-(4-Methylpentyl-), Neohexyl-(3,3-Dimethylbutyl-), Pentyl, Isopentyl-(3-Methylbutyl-), Neopentyl-(2,2-Dimethylpropyl-), Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und Methylreste.
  • 1-4C-Alkylen steht für einen geradkettigen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele, welche in diesem Zusammenhang erwähnt werden können, sind der Methylen-(-CH2-), der Ethylen-(-CH2-CH2-), der Trimethylen-(-CH2-CH2-CH2-) und der Tetramethylen-(-CH2-CH2-CH2-CH2-) Rest.
  • 1-4C-Alkoxy steht für einen Rest, welcher zusätzlich zu dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält. Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche in diesem Zusammenhang erwähnt werden können, sind zum Beispiel die Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Ethoxy- und Methoxyreste.
  • 3-7C-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei von diesen Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl bevorzugt sind.
  • 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl steht für einen der oben erwähnten 1-4C-Alkyl-Reste, welcher durch einen der oben erwähnten 3-7C-Cycloalkyl-Reste substituiert ist. 3-7-Cycloalkyl-1-2C-alkyl-, insbesondere 3-7C-Cycloalkylmethyl-Reste sind Reste, die in diesem Zusammenhang hervorgehoben werden können. Beispiele, welche erwähnt werden können, sind der Cyclopropylmethyl-, der Cyclohexylmethyl- und der Cyclohexylethylrest.
  • Halogen innerhalb der Bedeutung der vorliegenden Erfindung ist Iod, Brom, Chlor oder Fluor.
  • Vollständig oder vorwiegend fluorsubstituiertes 1-4C-Alkoxy ist zum Beispiel der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,2,2-Trifluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy-, der Trifluormethoxy- und der Difluormethoxyrest, wobei davon der Difluormethoxyrest bevorzugt ist. "Vorwiegend" bedeutet in diesem Zusammenhang, daß mehr als die Hälfte der Wasserstoffatome des 1-4C-Alkoxyrests durch Fluoratome ersetzt ist.
  • 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy steht für einen der oben erwähnten 1-4C-Alkoxyreste, welcher durch den gleichen oder einen anderen der oben erwähnten 1-4C-Alkoxyreste substituiert ist. Beispiele, welche erwähnt werden können, sind der 2-(Methoxy)ethoxy-(-O-CH2-CH2-O-CH3) und der 2-(Ethoxy)ethoxyrest(-O-CH2-CH2-O-CH2-CH3).
  • 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl steht für einen der oben erwähnten 1-4C-Alkylreste, welcher durch einen der oben erwähnten 1-4C-Alkoxyreste substituiert ist. Beispiele, welche erwähnt werden können, sind der 2-Ethoxyethyl- und der 3-Methoxypropylrest.
  • Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste enthalten zusätzlich zu dem Stickstoffatom einen oder zwei der oben erwähnten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt sind die Di-1-4C-alkylaminoreste, insbesondere der Dimethylamino-, der Diethylamino- und der Diisopropylaminorest.
  • Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonylreste enthalten zusätzlich zu der Carbonylgruppe einen der oben erwähnten Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste. Beispiele, welche erwähnt werden können, sind der N-Methyl-, der N,N-Dimethyl-, der N-Ethyl-, der N-Propyl-, der N,N-Diethyl- und der N-Isopropylaminocarbonylrest.
  • Mono- oder Di-1-4C-Alkylaminosulfonyl steht für eine Sulfonylgruppe, an welche einer der oben erwähnten Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste gebunden ist. Beispiele, welche erwähnt werden können, sind der Methylaminosulfonyl-, der Dimethylaminosulfonyl- und der Ethylaminosulfonylrest.
  • Ein 1-4C-Alkylcarbonylaminorest ist zum Beispiel der Propionylamino-[C3H7C(O)NH-] und der Acetylaminorest [CH3C(O)NH-].
  • Ein 1-4C-Alkylsulfonylaminorest ist zum Beispiel der Propylsulfonylamino-[C3H7S(O)2NH-] und der Methylsulfonylaminorest [CH3S(O)2NH-].
  • 1-4C-Alkoxycarbonyl ist eine Carbonylgruppe, an welche einer der oben erwähnten 1-4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispiele sind der Methoxycarbonyl-[CH3O-C(O)-] und der Ethoxycarbonyl-[CH3CH2O-C(O)-]Rest.
  • Phenyl-1-4C-alkoxy steht für einen der oben erwähnten 1-4C-Alkoxyreste, welcher durch den Phenylrest substituiert ist. Beispiele, welche erwähnt werden können, sind der Benzyloxy- und der Phenethoxyrest.
  • Phenyl-1-4C-alkyl steht für einen der oben erwähnten 1-4C-Alkylreste, welcher durch einen Phenylrest substituiert ist. Beispiele, welche erwähnt werden können, sind der Phenylethyl- und der Benzylrest.
  • Pyridyl-1-4C-alkyl steht für einen der oben erwähnten 1-4C-Alkylreste, welcher durch einen Pyridylrest substituiert ist. Beispiele, welche erwähnt werden können, sind der Pyridylethyl- und der Pyridylmethylrest.
  • N-Oxid steht für das N-Oxid am Pyridin, welches durch R1 substituiert ist.
  • Durch R2 und/oder R3 substituierte 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylreste, die erwähnt werden können, sind 7-Methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 5,7-Dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 5-Methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 7-Methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 7-Hydroxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 7-Ethoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 7-Methoxyethoxyimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 7-(1,1,1-Trifluorethoxy)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 7-(Phenylethoxy)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 7-(Phenylethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 7-(Tolylethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 7-(Pyrid-4-ylethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 7-(Pyrid-2-ylethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 7-(Pyrid-3-ylethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 7-(4-Methoxypyrid-2-ylethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-Phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-n-Butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-(4-Methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-(4-Methylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-Nitro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-(Pyrid-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-(4-Cyanophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-Methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-Trifluormethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-Iod-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl, 6-(4-Aminophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-(4-Dimethylaminophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-(4-Hydroxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-(4-Trifluorphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-(4-Phenylsulfonylaminophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-(3,4-Dichlorphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-(3,5-Dichlorphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-(4-Benzyloxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl oder 6-(4-Benzyloxy-3-fluorphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl.
  • Durch R4 und/oder R5 substituierte 9H-Purin-8-ylreste, die erwähnt werden können, sind 6-Methoxy-9H-purin-8-yl, 6-Ethoxy-9H-purin-8-yl, 2-Methyl-9H-purin-8-yl, 2-Ethyl-9H-purin-8-yl, 2-Amino-9H-purin-8-yl, 2-Chlor-9H-purin-8-yl und 2-Phenyl-9H-purin-8-yl.
  • Geeignete Salze für Verbindungen der Formel I sind – in Abhängigkeit von der Substitution – alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen. Besondere Erwähnung können die pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Säuren und Basen, die üblicherweise in der Pharmazie angewendet werden, finden. Geeignet sind einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung – abhängig davon, ob eine mono- oder mehrbasische Säure betroffen ist und abhängig davon, welches Salz erwünscht ist – in einem äquimolaren quantitativen Verhältnis oder einem davon verschiedenen Verhältnis angewendet werden.
  • Auf der anderen Seite sind – abhängig von der Substitution – auch Salze mit Basen geeignet. Als Beispiele von Salzen mit Basen seien die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidinsalze erwähnt, wobei auch hier die bei der Salzherstellung verwendeten Basen in einem äquimolaren quantitativen Verhältnis oder in einem davon verschiedenen Verhältnis zur Anwendung kommen.
  • Pharmakologisch nicht unbedenkliche Salze, welche zum Beispiel als Verfahrensprodukte bei der Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung im industriellen Maßstab erhalten werden können, werden nach dem Fachmann bekannten Verfahren in pharmakologisch unbedenkliche Salze umgewandelt.
  • Wie dem Fachmann bekannt ist, können die Verbindungen der Erfindung sowie ihre Salze verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten, zum Beispiel wenn sie in kristalliner Form isoliert werden. In den Schutzbereich der Erfindung sind deshalb alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel I sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel I eingeschlossen.
  • Einem Fachmann ist aufgrund seines Fachwissens bekannt, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, was den kondensierten Imidazoring betrifft, in verschiedenen tautomeren Formen wie z. B. in der 1-H-Form oder vorzugsweise in der 3-H-Form vorliegen können. Die Erfindung schließt alle möglichen Tautomere in reiner Form sowie in allen Mischungsverhältnissen ein. Die vorliegende Erfindung schließt inbesondere die reinen 1-H- und vorzugsweise die 3-H-Tautomere sowie alle Mischungen davon ein.
  • Eine Ausführungsform (Ausführungsform a) der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, in denen
    R1 für Methoxy steht,
    A für Ethylen steht,
    B für 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, durch R2 und/oder R3 substituiertes 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 9H-Purin-8-yl oder durch R4 und/oder R5 substituiertes 9H-Purin-8-yl steht, wobei
    R2 für Halogen, Hydroxy, Nitro, 1-7C-Alkyl, Trifluormethyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, vollständig oder vorwiegend fluorsubstituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Phenyl, durch R21 und/oder R211 substituiertes Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Phenyl-1-4C-alkyl, wobei die Phenylgruppe durch R22 substituiert ist, Phenyl-1-4C-alkoxy, Pyridyl, durch R23 substituiertes Pyridyl, Pyridyl-1-4C-alkyl, Pyridyl-1-4C-alkyl, wobei die Pyridylgruppe durch R24 substituiert ist, steht, wobei
    R21 für Cyano, Halogen, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, Trifluormethyl, Hydroxyl, Phenylsulfonylamino oder Phenyl-1-4C-alkoxy steht,
    R211 für Halogen oder 1-4C-Alkoxy steht,
    R22 für Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht,
    R23 für 1-4C-Alkyl steht,
    R24 für Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht,
    R3 für Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht,
    R4 für Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht,
    R5 für Halogen oder 1-4C-Alkyl steht,
    sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  • Verbindungen der Ausführungsform a, die herausgehoben werden sollten, sind die Verbindungen der Formel I, in denen
    R1 für Methoxy steht,
    A für Ethylen steht,
    B für 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, durch R2 und/oder R3 substituiertes 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl oder 9H-Purin-8-yl steht, wobei
    R2 für Halogen, Hydroxy, Nitro, 1-7C-Alkyl, Trifluormethyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, vollständig oder vorwiegend fluorsubstituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Phenyl, durch R21 und/oder R211 substituiertes Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Phenyl-1-4C-alkyl, wobei die Phenylgruppe durch R22 substituiert ist, Phenyl-1-4C-alkoxy, Pyridyl, Pyridyl-1-4C-alkyl, Pyridyl-1-4C-alkyl, wobei die Pyridylgruppe durch R24 substituiert ist, steht, wobei
    R21 für Cyano, Halogen, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, Trifluormethyl, Hydroxyl, Phenylsulfonylamino oder Phenyl-1-4C-alkoxy steht,
    R211 für Halogen oder 1-4C-Alkoxy steht,
    R22 für Halogen oder 1-4C-Alkyl steht,
    R24 für 1-4C-Alkoxy steht,
    R3 für 1-4C-Alkyl steht,
    sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  • Verbindungen der Ausführungsform a, die besonders herausgehoben werden sollten, sind die Verbindungen der Formel I, in denen
    R1 für Methoxy steht,
    A für Ethylen steht,
    B für 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, durch R2 und/oder R3 substituiertes 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl oder 9H-Purin-8-yl steht, wobei
    R2 für Iod, Brom, Hydroxy, Nitro, Methyl, Ethyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Trifluormethyl, Cyclohexylmethyl, Methoxy, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methoxyethoxy, Methoxycarbonyl, Phenyl, durch R21 und/oder R211 substituiertes Phenyl, Phenylethyl, Benzyl, Phenylpropyl, Phenylethyl, wobei die Phenylgruppe durch R22 substituiert ist, Benzyl, wobei die Phenylgruppe durch R22 substituiert ist, Phenylethoxy, Pyridyl, Pyridylethyl, Pyridylethyl, wobei die Pyridylgruppe durch R24 substituiert ist, steht, wobei
    R21 für Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Carboxyl, Methyl, Methoxy, Acetylamino, Methoxycarbonyl, Amino, Dimethylamino, Trifluormethyl, Hydroxyl, Phenylsulfonylamino oder Benzyloxy steht,
    R211 für Chlor, Fluor oder Methoxy steht,
    R22 für Brom oder Methyl steht,
    R24 für Methoxy steht,
    R3 für Methyl steht,
    sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  • Eine weitere Ausführungsform (Ausführungsform b) der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, in denen
    R1 für 1-4C-Alkoxy steht,
    A für 1-4C-Alkylen steht,
    B für 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, durch R2 und/oder R3 substituiertes 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 9H-Purin-8-yl oder durch R4 und/oder R5 substituiertes 9H-Purin-8-yl steht, wobei
    R2 für Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy, Nitro, Amino, 1-7C-Alkyl, Trifluormethyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, vollständig oder vorwiegend fluorsubstituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonylamino, Phenyl, durch R21 substituiertes Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Phenyl-1-4C-alkyl, wobei die Phenylgruppe durch R22 substituiert ist, Phenyl-1-4C-alkoxy, Pyridyl, durch R23 substituiertes Pyridyl, Pyridyl-1-4C-alkyl, Pyridyl-1-4C-alkyl, wobei die Pyridylgruppe durch R24 substituiert ist, steht, wobei
    R21 für Cyano, Chlor, Brom, Fluor, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Aminosulfonyl oder Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl steht;
    R22 für Chlor, Brom, Fluor, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht,
    R23 für Chlor, Brom, Fluor, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht,
    R24 für Chlor, Brom, Fluor, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht,
    R3 für Chlor, Brom, Fluor, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht,
    R4 für Chlor, Brom, Fluor, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Phenyl steht,
    R5 für Chlor, Brom, Fluor, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht,
    sowie die Salze, N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  • Verbindungen der Ausführungsform b, die herausgehoben werden sollten, sind die Verbindungen der Formel I, in denen
    R1 für Methoxy steht,
    A für Ethylen steht,
    B für 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, durch R2 und/oder R3 substituiertes 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 9H-Purin-8-yl oder durch R4 und/oder R5 substituiertes 9H-Purin-8-yl steht, wobei
    R2 für Chlor, Brom, Fluor, Nitro, 1-7C-Alkyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkoxy, vollständig oder vorwiegend fluorsubstituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, Phenyl, durch R21 substituiertes Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Phenyl-1-4C-alkyl, wobei die Phenylgruppe durch R22 substituiert ist, Phenyl-1-4C-alkoxy, Pyridyl, durch R23 substituiertes Pyridyl, Pyridyl-1-4C-alkyl, Pyridyl-1-4C-alkyl, wobei die Pyridylgruppe durch R24 substituiert ist, steht, wobei
    R21 für Cyano, Chlor, Brom, Fluor, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder 1-4C-Alkoxycarbonyl steht,
    R22 für Chlor, Brom, Fluor, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht,
    R23 für 1-4C-Alkyl steht,
    R24 für Chlor, Brom, Fluor, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht,
    R3 für 1-4C-Alkyl steht,
    R4 für Chlor, Brom, Fluor, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht,
    R5 für Chlor, Brom, Fluor oder 1-4C-Alkyl steht,
    sowie die Salze, N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  • Verbindungen der Ausführungsform b, die besonders herausgehoben werden sollten, sind die Verbindungen der Formel I, in denen
    R1 für Methoxy steht,
    A für Ethylen steht,
    B für 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 7-Methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 5,7-Dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 5-Methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl oder 9H-Purin-8-yl steht,
    sowie die Salze, N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    8-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-9H-purin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-iod-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-trifluormethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(2-methylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-cyclohexylmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(2-phenylethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(3,4-dichlorphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-bromphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-brombenzyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    7-(2-Methoxyethoxy)-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-(2-phenylethoxy)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    7-Hydroxy-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-(2-p-tolylethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2,7-Bis-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-(2-pyridin-2-ylethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-p-tolyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(pyridin-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-aminophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-hydroxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-trifluormethylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-benzyloxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-benzyloxy-3-fluorphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-cyanophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester,
    N-(4-{2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}phenyl)acetamid,
    N-(4-{2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}phenyl)benzolsulfonamid,
    2-[2-(4-Methoxy-1-oxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
    sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  • Eine spezielle Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt die Verbindungen der Formel I ein, in denen R1 für Methoxy steht.
  • Eine andere spezielle Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt die Verbindungen der Formel I ein, in denen A für Ethylen steht.
  • Eine weitere spezielle Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt die Verbindungen der Formel I ein, in denen R1 für Methoxy steht und A für Ethylen steht.
  • Eine andere weitere spezielle Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt die Verbindungen der Formel I ein, in denen R1 für Methoxy steht, A für Ethylen steht und B für 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl oder durch R2 und/oder R3 substituiertes 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl steht.
  • Noch eine weitere spezielle Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt die Verbindungen der Formel I ein, in denen R1 für Methoxy steht, A für Ethylen steht und B für 9H-Purin-8-yl oder durch R4 und/oder R5 substituiertes 9H-Purin-8-yl steht.
  • Die Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung können zum Beispiel wie unten in dieser Beschreibung beschrieben (z. B. wie ausführlich beispielhaft in den folgenden Beispielen beschrieben) und/oder wie im folgenden Reaktionsschema beschrieben oder ähnlich oder analog dazu dargestellt werden.
  • Im folgenden Reaktionsschema ist die Synthese von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für 1-4C-Alkoxy steht, A für Ethylen steht und B für einen unsubstituierten oder durch R2 und/oder R3 substituierten 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylrest steht, beschrieben.
  • In einem ersten Reaktionsschritt wird die Nitrogruppe des im Handel erhältlichen 4-Nitro-2-picolin-N-oxids gegen eine 1-4C-Alkoxygruppe ausgetauscht. Das auf diese Weise erhaltene 4-(1-4C)-Alkoxy-2-picolin-N-oxid (Verbindung der Formel VIII) wird dann über eine Umlagerung und einen Oxidationsschritt in das 4-(1-4C)-Alkoxypyridin-2-carbaldehyd (Verbindung der Formel VI) umgewandelt.
  • Die Kohlenstoffkette in der 2-Position der Verbindungen der Formel VI wird zum Beispiel durch eine Kondensation (mit einem Malonsäurederivat) und eine anschließende Hydrierungsreaktion verlängert. Alternativ dazu kann die Kohlenstoffkette durch eine Wittig-Reaktion und eine anschließende Hydrierungsreaktion verlängert werden.
  • Im letzten Schritt wird der 3-(4-(1-4C)-Alkoxypyridin-2-yl)propionsäuremethylester (Verbindung der Formel IV) oder die entsprechende Säure (Verbindung der Formel III) mit einem 2,3-Diaminopyridinderivat (Verbindung der Formel II) umgewandelt, wodurch man Verbindungen der Formel I erhält.
  • Die Synthese von 4-Methoxy-pyridin-2-carbaldehyd (Verbindung der Formel VI) ist zum Beispiel in Ashimori et al., Chem Pharm Bull 38, 2446–2458 (1990) beschrieben.
  • Die Synthese von 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Verbindung der Formel III) ist im Abschnitt "Ausgangsmaterialien" beschrieben.
  • Verbindungen der Formel II, in denen R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind bekannt oder können auf eine bekannte Weise oder analog zu oder ähnlich wie im Stand der Technik bekannte Verfahren oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben dargestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I, in denen B für einen unsubstituierten oder durch R4 und/oder R5 substituierten 9H-Purin-8-ylrest anstelle eines unsubstituierten oder durch R2 und/oder R3 substituierten 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylrestes steht, lassen sich analog den in dieser Beschreibung gezeigten und/oder angegebenen Syntheserouten unter Verwendung eines 5,6-Diaminopyrimidinderivats anstelle des 2,3-Diaminopyridinderivats darstellen. Reaktionsschema 1:
    Figure 00190001
    • a.) NaR1/R1H b.)1. Ac2O 2. NaOH c.) 4-Methoxy-TEMPO/NaOCl d.) Malonsäuremonomethylester-kaliumsalz/Piperidin/Pyridin e.)H2/Pd/C (10%) f.) NaOH g.) Polyphosphorsäure
  • Verbindungen der Formel I, in denen R2 für durch R21 substituiertes Phenyl steht, lassen sich zum Beispiel wie beispielhaft in den folgenden Beispielen beschrieben oder nach aus der Literatur bekannten Verfahren oder analog dazu oder in ähnlicher Weise darstellen, zum Beispiel ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel I, in denen R2 oder R3 für Halogen, vorzugsweise Iod oder Brom, steht, zum Beispiel gemäß bekannten metallkatalysierten C-C-Kupplungsreaktionen wie z. B. der Suzuki-Reaktion. Diese Suzuki-Reaktion kann wie dem Fachmann bekannt oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben durchgeführt werden, zum Beispiel unter Verwendung entsprechender Boronsäuren oder Boronsäurederivate und geeigneter Metallkatalysatoren, vorzugsweise Übergangsmetallkatalysatoren (wie zum Beispiel Palladiumkatalysatoren), gegebenenfalls in Gegenwart eines anorganischen Lithiumsalzes, vorzugsweise Lithiumchlorid. Diese Boronsäuren oder Boronsäurederivate lassen sich auf eine im Stand der Technik bekannte Weise darstellen, zum Beispiel wie in den folgenden Beispielen beschrieben aus R21-substituierten Phenylhalogeniden oder -triflaten unter Verwendungen von z. B. Bis(pinacoloto)dibor.
  • Verbindungen der Formel I, in denen R2 für 1-4C-Alkoxycarbonyl steht, lassen sich zum Beispiel wie in den folgenden Beispielen beschrieben oder auf eine dem Fachmann bekannte Weise erhalten, zum Beispiel durch eine metallkatalysierte (z. B. übergangsmetallkatalysierte, vorzugsweise palladiumkatalysierte) Carbonylierungsreaktion der entsprechenden Verbindungen der Formel I, in denen R2 oder R3 für Halogen, vorzugsweise Iod oder Brom, steht, in Gegenwart eines geeigneten Alkohols.
  • Verbindungen der Formel I, in denen R21 für 1-4C-Alkylcarbonylamino oder Phenylsulfonylamino steht, lassen sich zum Beispiel wie in den folgenden Beispielen beschrieben oder nach aus der Literatur bekannten Verfahren oder auf eine analoge oder ähnliche Weise darstellen, zum Beispiel ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel I, in denen R21 für Amino steht, z. B. durch eine dem Fachmann vertraute Acylierungs- oder Sulfonylierungsreaktion.
  • Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls in ihre N-Oxide umgewandelt werden, zum Beispiel unter Anwendung von Wasserstoffperoxid in Methanol oder unter Anwendung von m-Chlorperoxybenzoesäure in Dichlormethan (d. h. auf eine analoge oder ähnliche Weise wie beispielhaft in den folgenden Beispielen beschrieben). Der Fachmann ist aufgrund seines Fachwissens mit den Reaktionsbedingungen, welche jeweils zur Durchführung der N-Oxidation erforderlich sind, vertraut.
  • Geeigneterweise werden die Umwandlungen analog oder ähnlich Verfahren, die dem Fachmann an sich geläufig sind, durchgeführt, zum Beispiel wie beispielhaft in den folgenden Beispielen beschrieben.
  • Es ist dem Fachmann bekannt, daß, wenn es eine Vielzahl von reaktiven Zentren bei einer Ausgangs- oder Zwischenverbindung gibt, es notwendig sein könnte, ein oder mehrere reaktive Zentren zeitweise durch Schutzgruppen zu blockieren, um einer Reaktion zu gestatten, spezifisch an dem gewünschten Reaktionszentrum abzulaufen. Eine detaillierte Beschreibung zur Verwendung einer großen Anzahl von erwiesenen Schutzgruppen wird zum Beispiel in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, gefunden.
  • Die Substanzen gemäß der Erfindung werden in einer an sich bekannten Weise isoliert und gereinigt, z. B. indem man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder diesen einem der gängigen Reinigungsverfahren, wie der Säulenchromatographie auf einem geeigneten Trägermaterial unterzieht.
  • Salze werden erhalten, indem die freie Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel einem Keton wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol wie Ethanol, Isopropanol), welches die gewünschte Säure enthält, oder welchem die gewünschte Säure dann hinzugesetzt wird, gelöst wird. Die Salze erhält man durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nicht-Lösungsmittel für das Additionssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels. Die erhaltenen Salze können durch Basifizierung in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche ihrerseits in Salze umgewandelt werden können. Auf diese Weise können pharmakologisch bedenkliche Salze in pharmakologisch unbedenkliche Salze umgewandelt werden.
  • Dem Fachmann ist auf Grundlage der Offenbarung (z. B. der expliziten, impliziten oder inhärenten Offenbarung) der vorliegenden Erfindung (zum Beispiel auf Grundlage der Charakteristika und/oder Eigenschaften der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung) und aufgrund seines Wissens – zum Beispiel seines Wissens in medizinischer Chemie, in medizinischer Pharmakologie, in in-vivo- und/oder in-vitro-Screening- oder Testsystemen und/oder Methoden zur Identifizierung pharmazeutisch aktiver Verbindungen – bekannt, wie weitere pharmazeutisch aktive und unbedenkliche Verbindungen wie zum Beispiel Derivate, Analoga oder Homologa der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung identifiziert werden können. Alle diese weiteren pharmazeutisch aktiven und unbedenklichen Verbindungen wie zum Beispiel Derivate, Analoga oder Homologa der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung fallen ebenfalls mit in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung detaillierter, ohne sie zu beschränken. Ebenfalls können weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstellung explizit nicht beschrieben ist, in einer analogen Weise oder in einer Weise, welche einem Fachmann bekannt ist, unter Verwendung von gängigen Herstellungsverfahren hergestellt werden.
  • Sowohl die Verbindungen, welche in den Beispielen erwähnt sind, als auch ihre Salze, ihre N-Oxide und die Salze der N-Oxide sind bevorzugte Verbindungen der Erfindung.
  • Beispiele
  • Endprodukte
  • 1. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • Eine Mischung aus 0,643 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäuremethylester (Ausgangsmaterial A2), 0,359 g 2,3-Diaminopyridin und 10 g Polyphosphorsäure (PPA) wird unter Rühren 1 h auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in etwa 50 ml Eiswasser gegossen und dann mit 6N wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert (pH-Wert 7–8). Die Mischung wird dreimal mit Dichlormethan/Methanol 9:1 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 15:1). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen erhält man 0,36 g eines Öls, das beim Stehenlassen kristallisiert. Das Produkt wird aus Essigsäureethylester/Petrolether umkristallisiert, wodurch man 0,278 g der Titelverbindung als ein hellbeiges Pulver mit Schmp. 116–117°C erhält; das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und 2MNa+ bei 255,3 und 530,9 Da.
  • 2. 8-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-9H-purin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,384 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäuremethylester (Ausgangsmaterial A2), 0,216 g 4,5-Diaminopyrimidin und 4 g PPA nach 2 h bei 140°C 0,175 g der Titelverbindung mit Schmp. 150–152°C (aus Essigsäure ethylester/Petrolether). Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und 2MNa+ bei 256,3 und 532,8 Da.
  • 3. 2-2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,766 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäuremethylester (Ausgangsmaterial A2), 0,481 g 2,3-Diamino-4-methylpyridin und 8 g PPA nach Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren einen Feststoff, der aus Essigsäureethylester/Petrolether kristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 0,495 g der Titelverbindung mit Schmp. 143–144°C. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und 2MNa+ bei 269,3 und 558,9 Da.
  • 4. 2-2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 erhält man aus 0,35 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäuremethylester (Ausgangsmaterial A2), 0,245 g 2,3-Diamino-4,6-dimethylpyridin und 3,5 g PPA nach Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren einen Feststoff, der aus Essigsäureethylester/Petrolether kristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 0,335 g der Titelverbindung mit Schmp. 176–178°C. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und 2MNa+ bei 283,3 und 587,0 Da.
  • 5. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,316 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäuremethylester (Ausgangsmaterial A2), 0,225 g 2,3-Diamino-6-methoxypyridin und 4 g PPA nach zwei Stunden bei 140°C und Chromatographie unter Verwendung von Toluol/Aceton 2:1 0,103 g der Titelverbindung mit Schmp. 93–95°C (aus Essigsäureethylester/Petrolether). Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+, MNa+ und 2MNa+ bei 285,3, 307,2 und 591,0 Da.
  • 6. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 3,74 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 3,00 g 2,3-Diamino-5-brompyridin und 120 g PPA (24 Stunden bei 140°C) nach Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren einen. Feststoff, der aus Essigsäureethylester/Petrolether kristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 3,48 g der Titelverbindung mit Schmp. 207–209°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 335,1 Da.
  • 7. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-iod-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 4,98 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 5,88 g 2,3-Diamino-5-iodpyridin (Cugola et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 2749–2754 (1996)) und 90 g PPA (24 Stunden bei 140°C) 7,08 g der Titelverbindung mit Schmp. 206–208°C (kristallisiert aus 2-Propanol). Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 381,2 Da.
  • 8. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,62 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 0,48 g 2,3-Diamino-5-nitropyridin (Cai et al., J. Med. Chem. 40, 3679–3686 (1997)) und 12 g PPA (24 Stunden bei 140°C) 0,115 g der Titelverbindung mit Schmp. 248–249°C. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und 2MNa+ bei 300,2 und 620,7 Da.
  • 9. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-trifluormethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,392 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Augangsmaterial A1), 0,48 g 2,3-Diamino-5-trifluormethylpyridin (Ausgangsmaterial B1) und 12 g PPA (24 Stunden bei 125°C) 0,10 g der Titelverbindung mit Schmp. 204–206°C (kristallisiert aus Essigsäureethylester/Petrolether). Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 323,1 Da.
  • 10. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,572 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 0,49 g 2,3-Diamino-5-phenylpyridin (Ausgangsmaterial C1) und 15 g PPA (24 Stunden bei 110°C und Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol 10:1) 0,47 g der Titelverbindung mit Schmp. 182–183°C (kristallisiert aus Essigsäureethylester). Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 331,2 Da.
  • 11. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,428 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 0,26 g 2,3-Diamino-5-methylpyridin (Lappin et al., J. Amer. Chem Soc. 72, 2806 (1950)) und 8 g PPA (4 Stunden bei 140°C) 0,25 g der Titelverbindung mit Schmp. 150–152°C (kristallisiert aus Essig säureethylester). Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und 2MNa+ bei 269,3 und 559,1 Da.
  • 12. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(2-methylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,37 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 0,49 g 2,3-Diamino-5-(2-methylpropyl)pyridin (Ausgangsmaterial D1) und 5 g PPA (5 Stunden bei 140°C und Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 30:1) 0,151 g der Titelverbindung mit Schmp. 111–113°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 311,3 Da.
  • 13. 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-cyclohexylmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,275 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 0,28 g 2,3-Diamino-5-cyclohexylmethylpyridin (Ausgangsmaterial E1) und 10 g PPA (10 Stunden bei 145°C und Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 15:1) 0,183 g der Titelverbindung als ein bräunliches Öl. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 351,4 Da.
  • 14. 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(2-phenylethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,69 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 0,74 g 2,3-Diamino-5-(2-phenylethyl)pyridin (Ausgangsmaterial F1) und 12 g PPA (24 Stunden bei 140°C und Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 30:1) 0,91 g der Titelverbindung mit Schmp. 86–88°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 359,4 Da.
  • 15. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(3,4-dichlorphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,16 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 0,74 g 2,3-Diamino-5-(3,4-dichlorphenyl)pyridin (Ausgangsmaterial G1) und 10 g PPA (24 Stunden bei 140°C und Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 18:1) 0,12 g der Titelverbindung mit Schmp. 217–218°C. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ bei 399,3 und 401,3 Da.
  • 16. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-bromphenyl)-3H-imidazo(4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,35 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 0,425 g 2,3-Diamino-5-(4-bromphenyl)pyridin (Ausgangsmaterial H1) und 15 g PPA (20 Stunden bei 135°C und Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 98:2 + 1% Triethylamin) 0,25 g der Titelverbindung mit Schmp. 193–194°C. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ bei 409,3 und 411,3 Da.
  • 17. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-brombenzyl)-3H-imidazo(4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,36 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 0,74 g 2,3-Diamino-5-(4-brombenzyl)pyridin (Ausgangsmaterial 11) und 14 g PPA (24 Stunden bei 115°C und Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 18:2) 0,39 g der Titelverbindung mit Schmp. 169–170°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 423,3 Da.
  • 18. 7-(2-Methoxyethoxy)-2-(2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl)-3H-imidazo(4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,56 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 0,515 g 2,3-Diamino-4-(2-methoxyethoxy)pyridin (Ausgangsmaterial J1) und 8 g PPA (7 Stunden bei 115°C und Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 18:2) 0,21 g der Titelverbindung mit Schmp. 129–131°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 329,2 Da.
  • 19. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-(2-phenylethoxy)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,374 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 0,473 g 2,3-Diamino-4-(2-phenylethoxy)pyridin (Ausgangsmaterial K1) und 8 g PPA (24 Stunden bei 100°C und Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 18:2) 0,097 g der Titelverbindung als ein Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 375,3 Da.
  • 20. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,34 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 0,36 g 2,3-Diamino-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin (Ausgangsmaterial L1) und 6 g PPA (7 Stunden bei 100°C und Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 18:2) 0,11 g der Titelverbindung mit Schmp. 154–155°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 353,3 Da.
  • 21. 7-Hydroxy-2-(2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,51 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 0,49 g 2,3-Diamino-4-benzyloxypyridin (Ausgangsmaterial M1) und 6,5 g PPA (eine Stunde bei 130°C und Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 18:2 + 1% Triethylamin) 0,19 g der Titelverbindung mit Schmp. 122–124°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 271,1 Da.
  • 22. 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-(2-p-tolylethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,53 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 0,51 g 2,3-Diamino-4-(2-p-tolylethyl)pyridin (Ausgangsmaterial N1) und 9,0 g PPA (24 Stunden bei 120°C und Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 25:1 + 1% Triethylamin) 0,49 g der Titelverbindung mit Schmp. 137–138°C (kristallisiert aus Essigsäureethylester/Petrolether). Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und 2MNa+ bei 373,4 und 767,1 Da.
  • 23. 2,7-Bis-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,56 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 0,58 g 2,3-Diamino-4-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]pyridin (Ausgangsmaterial O1) und 17,0 g PPA (24 Stunden bei 120°C und Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 25:1 + 1% Triethylamin) 0,49 g der Titelverbindung mit Schmp. 137–138°C (kristallisiert aus Essigsäureethylester/Petrol ether). Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und 2MNa+ bei 390,4 und 801,1 Da.
  • 24. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-(2-pyridin-2-ylethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,544 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 0,495 g 2,3-Diamino-4-(2-pyridin-2-ylethyl)pyridin (Ausgangsmaterial P1) und 15,0 g PPA (24 Stunden bei 120°C und Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 20:1 + 1% Triethylamin) 0,45 g der Titelverbindung mit Schmp. 123–124°C (kristallisiert aus Essigsäureethylester/Petrolether). Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und 2MNa+ bei 360,3 und 740,9 Da.
  • 25. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-p-tolyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,52 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 0,44 g 2,3-Diamino-5-p-tolylpyridin (Ausgangsmaterial Q1) und 10 g PPA (24 Stunden bei 115°C und Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 18:2) 0,13 g der Titelverbindung mit Schmp. 168–170°C (aus Essigsäureethylester/Petrolether). Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 345,2 Da.
  • 26. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(pyridin-3-yl)-3H-imidazo-(4,5-b]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 0,25 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Ausgangsmaterial A1), 0,2 g 2,3-Diamino-5-pyridin-3-ylpyridin (Ausgangsmaterial R1) und 8,0 g PPA (24 Stunden bei 120°C und Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 25:1 + 1% Triethylamin) 0,05 g der Titelverbindung mit Schmp. 107–109°C (aus Essigsäureethylester/Petrolether). Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und 2MNa+ bei 332,3 und 684,9 Da.
  • 27. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-aminophenyl)-3H-imidazo-(4,5-b]pyridin
  • 0,166 g 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 6) und 0,13 g 4-Aminophenylboronsäure werden in 8 ml entgastem Dioxan gelöst. Anschließend werden eine Lösung von 0,21 g Kaliumcarbonat und 0,042 g Lithiumchlorid in 6,5 ml entgastem Wasser und 0,058 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugesetzt. Die Mischung wird unter N2 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen und Zugabe von Wasser dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 30–15:1). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen erhält man 0,09 g der Titelverbindung als einen gelben Farbstoff mit Schmp. 117–119°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 346,3 Da.
  • 28. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-hydroxyphenyl)-3H-imidazo-(4,5-b]pyridin
  • 0,76 g 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-iod-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 7) und 0,55 g 4-Hydroxyphenylboronsäure werden in 30 ml entgastem Dioxan gelöst. Anschließend werden eine Lösung von 0,55 g Kaliumcarbonat und 0,17 g Lithiumchlorid in 26 ml entgastem Wasser und 0,23 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugesetzt. Die Mischung wird unter N2 56 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen, der Zugabe von Wasser und dem Einstellen des pH-Wertes auf 7 dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 30–10:1). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen erhält man 0,30 g der Titelverbindung als einen Feststoff mit Schmp. 206–208°C. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und 2MNa+ bei 347,3 und 714,9 Da.
  • 29. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • 0,166 g 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 6) und 0,25 g 4-N,N-Dimethylaminophenylboronsäure werden in 8 ml entgastem Dioxan gelöst. Anschließend werden eine Lösung von 0,138 g Kaliumcarbonat und 0,042 g Lithiumchlorid in 6,5 ml entgastem Wasser und 0,058 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugesetzt. Die Mischung wird unter N2 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen und der Zugabe von Wasser dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 30–26:1). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen erhält man 0,17 g der Titelverbindung als einen gelben Farbstoff mit Schmp. 176–178°C. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und 2MNa+ bei 374,4 und 769,0 Da.
  • 30. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-trifluormethylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • 0,166 g 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 6) und 0,285 g 4- Trifluormethylphenylboronsäure werden in 8 ml entgastem Dioxan gelöst. Anschließend werden eine Lösung von 0,138 g Kaliumcarbonat und 0,042 g Lithiumchlorid in 6,5 ml entgastem Wasser und 0,058 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugesetzt. Die Mischung wird unter N2 48 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen und der Zugabe von Wasser dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 30–26:1). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen erhält man 0,115 g der Titelverbindung als einen farblosen Farbstoff mit Schmp. 191–192°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 399,4 Da.
  • 31. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • 0,50 g 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 6) und 0,41 g 3,4-Dimethoxyphenylboronsäure werden in 25 ml entgastem Dioxan gelöst. Anschließend werden eine Lösung von 0,415 g Kaliumcarbonat und 0,127 g Lithiumchlorid in 19 ml entgastem Wasser und 0,173 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugesetzt. Die Mischung wird unter N2 48 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen und der Zugabe von Wasser dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 30–26:1). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen und Kristallisieren aus Essigsäureethylester erhält man 0,18 g der Titelverbindung als einen gelblichen Feststoff mit Schmp. 185–186°C. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und 2MNa+ bei 391,3 und 803,0 Da.
  • 32. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-benzyloxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • 0,38 g 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-iod-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 7) und 0,342 g 4-Benzyloxyphenylboronsäure werden in 16 ml entgastem Dioxan gelöst. Anschließend werden eine Lösung von 0,276 g Kaliumcarbonat und 0,85 g Lithiumchlorid in 13 ml entgastem Wasser und 0,115 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugesetzt. Die Mischung wird unter N2 20 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen, der Zugabe von Wasser und dem Einstellen des pH-Wertes auf 7 dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 30–26:1). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen und Kristallisieren aus Essigsäureethylester erhält man 0,28 g der Titelverbindung als einen farblosen Farbstoff mit Schmp. 161–162°C. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und 2MNa+ bei 437,3 und 894,2 Da.
  • 33. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-benzyloxy-3-fluorphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • 0,38 g 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-iod-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 7) und 0,37 g 4-Benzyloxy-3-fluorphenylboronsäure werden in 16 ml entgastem Dioxan gelöst. Anschließend werden eine Lösung von 0,276 g Kaliumcarbonat und 0,85 g Lithiumchlorid in 13 ml entgastem Wasser und 0,115 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugesetzt. Die Mischung wird unter N2 18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen, der Zugabe von Wasser und dem Einstellen des pH-Wertes auf 7 dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, und der Rück stand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 28:1). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen und Kristallisieren aus Essigsäureethylester erhält man 0,21 g der Titelverbindung als einen gelblichen Feststoff mit Schmp. 168–170°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 455,3 Da.
  • 34. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-cyanophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • Eine Mischung aus 0,364 g 4-Brombenzonitril, 0,56 g Bis(pinacolato)diboron, 0,034 g 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, 0,044 g [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladiumdichlorid, 0,588 g Kaliumacetat in 20 ml entgastem Dioxan wird unter N2 16 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wird unter N2 mit 13 ml entgastem Dioxan, 0,456 g 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-iod-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 7), 0,139 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und einer Lösung von 0,332 g Kaliumcarbonat und 0,102 g Lithiumchlorid in 10 ml entgastem Wasser versetzt. Die Mischung wird unter N2 30 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen, der Zugabe von Wasser und dem Einstellen des pH-Wertes auf 7 dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 25–20:1). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen und Kristallisieren aus Essigsäureethylester erhält man 0,2 g der Titelverbindung als einen Feststoff mit Schmp. 241–242°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 356,4 Da.
  • 35. 2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl])-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester
  • Ein Autoklav (300 ml) mit 200 ml Methanol, 4,0 g 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-iod-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 7), 9,8 ml Triethylamin, 1,24 g Triphenylphosphin und 0,378 g Palladium(II)-acetat wird dreimal mit N2 gespült und mit Kohlenmonoxid beaufschlagt (5 bar). Der Autoklav wird in ein auf 100°C erhitztes Ölbad gegeben, und die gesamte Mischung wird 18 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Inhalt des Autoklaven filtriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 25–20:1). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 3,3 g der Titelverbindung als einen Feststoff mit Schmp. 174–176°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 313,8 Da.
  • 36. N-(4-{2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}phenyl)acetamid
  • 0,025 ml Essigsäureanhydrid werden zu 0,086 g 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-aminophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 27) in 2 ml Dichlormethan gegeben, und die Mischung wird drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 18:1 + 2% wäßrige Ammoniaklösung (25%ig)). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 0,085 g der Titelverbindung als einen Feststoff mit Schmp. 220–221°C. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und 2MNa+ bei 388,4 und 797,0 Da.
  • 37. N-(4-{2-(2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}phenyl)benzolsulfonamid
  • 0,047 ml Benzolsulfonylchlorid werden zu 0,115 g 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-aminophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 27) in 1 ml Pyridin gegeben, und die Mischung wird drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 30–20:1 + 1% Triethylamin). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 0,093 g der Titelverbindung als einen Feststoff mit Schmp. 251–253°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 486,3 Da.
  • 38. 2-(2-(4-Methoxy-1-oxy-pyridin-2-yl)ethyl])-3H-imidazo(4,5-b]pyridin
  • 0,514 g 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl])-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 1) gelöst in 12 ml Dichlormethan werden bei 0°C mit 0,523 g 3-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach einer Stunde Rühren wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, und die organische Phase wird abgetrennt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 10–5:1). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 0,192 g der Titelverbindung als einen gelben Schaum. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 271,2 Da.
  • Ausgangsmaterialien:
  • A1. 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure
  • 41,95 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäuremethylester (Ausgangsmaterial A2) werden in 700 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 217 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung werden zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis durch Dünnschichtchromato graphie (DC) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Die Mischung wird mit 217 ml 1N Salzsäurelösung neutralisiert, unter Verwendung eines Rotationsverdampfers zur Trockne eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Der farblose Rückstand wird gemahlen und viermal mit Dichlormethan/Methanol (9:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man 33,2 g der Titelverbindung als ein farbloses Pulver mit Schmp. 131–132°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 182 Da.
  • A2. 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäuremethylester
  • 43,1 g 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)acrylsäuremethylester (Ausgangsmaterial A3) in 600 ml Methanol werden über 3,0 g 10% Pd/C hydriert, bis das Ausgangsmaterial verschwunden ist (DC). Der Katalysator wird abfiltriert, und die Mischung wird anschließend eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Auf diese Weise erhält man 41,95 g der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 196 Da.
  • A3. 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)acrylsäuremethylester
  • Eine Mischung aus 45 g 4-Methoxypyridin-2-carbaldehyd (Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 38, 2446–2458 (1990)), 75,80 g Pyridinhydrochlorid, 102,45 g Malonsäuremonomethylester-Kaliumsatz und 4,1 ml Piperidin in 700 ml Pyridin wird unter Rühren langsam auf 120°C erhitzt. Nach dem Einsetzen der Gasentwicklung wird die Hitzequelle kurzzeitig entfernt, damit die Reaktion nicht zu heftig wird. Nach dem Abklingen der Reaktion wird die Mischung weitere 2,5 h bei 120°C gerührt, und anschließend wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester/Wasser verteilt, und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach dem Einengen erhaltene Rückstand wird unter Verwendung von Essigsäureethylester/Petrolether 2:1 an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Hierdurch erhält man zunächst 43,2 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert und dann einen Schmp. von 80–82°C aufweist. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 194 Da.
  • B1. 2,3-Diamino-5-trifluormethylpyridin
  • 0,44 g 2-Amino-3-nitro-5-trifluormethylpyridin (Ausgangsmaterial B2) gelöst in 50 ml Methanol werden über 0,05 g 10% Pd/C hydriert, bis durch DC kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel abgedampft, und der feste Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhält man 0,366 g der Titelverbindung mit Schmp. 97–99°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 178,3 Da.
  • B2. 2-Amino-3-nitro-5-trifluormethylpyridin
  • 1,7 g 2-Trifluormethyl-1,3-bis(dimethylamino)trimethiniumhexafluorphosphat (Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571–4574 (2000)) und 0,53 g 2-Nitro-1,1-ethendiamin- (Troschütz et al., Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 324, 73–77 (1991)) werden in 48 ml Pyridin gelöst. Die Mischung wird 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und nach zweimaligem gemeinsamen Abdampfen mit Toluol wird der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Petrolether 4:1 + 1% Triethylamin). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 0,47 g der Titelverbindung mit Schmp. 110–112°C als ein gelb-oranges Pulver. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 208,0 Da.
  • C1. 2,3-Diamino-5-phenylpyridin
  • 0,46 g 2-Amino-3-nitro-5-phenylpyridin (Ausgangsmaterial C2) gelöst in 50 ml Methanol werden über 0,05 g 10% Pd/C hydriert, bis durch DC kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 20:1 + 1% Triethylamin). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 0,38 g der Titelverbindung als ein bräunliches Öl. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 186,2 Da.
  • C2. 2-Amino-3-nitro-5-phenylpyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel B2 erhält man aus 4,85 g 2-Phenyl-1,3-bis(dimethylamino)trimethiniumperchlorat (Jutz et al., Chem. Ber. 102, 2301–2318 (1969)) und 1,65 g 2-Nitro-1,1-ethendiamin in 90 ml Pyridin 0,67 g der Titelverbindung mit Schmp. 186–188°C (nach Chromatographie mit Toluol/Aceton 20:1 + 1% Triethylamin).
  • D1. 2,3-Diamino-5-(2-methylpropyl)pyridin
  • 0,46 g 2-Amino-3-nitro-5-(2-methylpropyl)pyridin (Ausgangsmaterial D2) gelöst in 20 ml Methanol werden über 0,05 g 10% Pd/C hydriert, bis durch DC kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 25:1). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 0,34 g der Titelverbindung als ein Öl. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 166,2 Da.
  • D2. 2-Amino-3-nitro-5-(2-methylpropyl)pyridin
  • In einer kleinen Druckflasche werden 1,16 g 2-Chlor-3-nitro-5-(2-methylpropyl)pyridin (Ausgangsmaterial D3) gelöst in 7 ml einer 5M Lösung von Ammoniak in Methanol 10 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Petrolether 5:1). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 0,49 g der Titelverbindung als ein Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert (Schmp. 147–149°C). Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 196,2 Da.
  • D3. 2-Chlor-3-nitro-5-(2-methylpropyl)pyridin
  • Eine Mischung aus 1,7 g 2-Hydroxy-3-nitro-5-(2-methylpropyl)pyridin (Ausgangsmaterial D4) und 15 ml Phosphoroxychlorid wird unter Rückfluß zwei Stunden lang auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung vorsichtig in Eiswasser gegeben, und dann mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Essigsäureethylester/Petrolether 1:15). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen erhält man 1,17 g der Titelverbindung als ein orangefarbenes Öl.
  • D4. 2-Hydroxy-3-nitro-5-(2-methylpropyl)pyridin
  • 9,84 g 2-(2-Methylpropyl)-1,3-bis(dimethylamino)trimethiniumhexafluorphosphat (dargestellt nach Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571–4574 (2000)) und 3,63 g 2-Nitroacetamid-Ammoniumsalz (Saari et al., J. Med. Chem. 35, 3792–3802 (1992)) in 50 ml 1-Propanol werden 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Toluol/Aceton 4:1). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 1,80 g der Titelverbindung mit Schmp. 161–163°C als ein gelbes Pulver. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 197 Da.
  • E1. 2,3-Diamino-5-cyclohexylmethylpyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel C1 erhält man durch die Hydrierung von 0,365 g 2-Amino-3-nitro-5-cyclohexylmethylpyridin (Ausgangsmaterial E2) 0,29 g der Titelverbindung als ein dunkles Pulver (nach Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol 99:1). Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 205 Da.
  • E2. 2-Amino-3-nitro-5-cyclohexylmethylpyridin
  • In einer kleinen Druckflasche werden 0,78 g 2-Chlor-3-nitro-5-cyclohexylmethylpyridin (Ausgangsmaterial E3) gelöst in 7 ml einer 5M Lösung von Ammoniak in Methanol 10 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Titelverbindung kristallisiert beim Abkühlen in einem Eisbad und wird durch Absaugen isoliert. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 235,2 Da.
  • E3. 2-Chlor-3-nitro-5-cyclohexylmethylpyridin
  • Eine Mischung aus 1,8 g 2-Hydroxy-3-nitro-5-cyclohexylmethylpyridin (Ausgangsmaterial E4) und 13 ml Phosphoroxychlorid werden unter Rückfluß zwei Stunden lang auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung vorsichtig in Eiswasser gegeben, dann mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Essigsäureethylester/Petrolether 1:15). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen erhält man 0,84 g der Titelverbindung als ein orangefarbenes Öl.
  • E4. 2-Hydroxy-3-nitro-5-cyclohexylmethylpyridin
  • 11,05 g 2-Cyclohexylmethyl-1,3-bis(dimethylamino)trimethiniumhexafluorphosphat (dargestellt nach Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571–4574 (2000)) und 3,63 g 2-Nitroacetamid-Ammoniumsalz (Saari et al., J. Med. Chem. 35, 3792–3802 (1992)) in 45 ml 1-Propanol werden 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Toluol/Aceton 4:1). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 2,22 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH bei 237,4 Da.
  • F1. 2,3-Diamino-5-(2-phenylethyl)pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel C1 erhält man durch die Hydrierung von 0,92 g 2-Amino-3-nitro-5-(2-phenylethyl)pyridin (Ausgangsmaterial F2) 0,76 g der Titelverbindung als ein beigefarbenes Pulver mit Schmp. 87–88°C (nach Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol 30:1). Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 214,3 Da.
  • F2. 2-Amino-3-nitro-5-(2-phenylethyl)pyridin
  • In einer kleinen Druckflasche werden 1,41 g 2-Chlor-3-nitro-5-(2-phenylethyl)pyridin (Ausgangsmaterial F3) gelöst in 8 ml einer 5M Lösung von Ammoniak in Methanol 10 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Titelverbindung kristallisiert beim Abkühlen in einem Eisbad und wird durch Absaugen isoliert (Schmp. 145–146°C). Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak M+ bei 243 Da.
  • F3. 2-Chlor-3-nitro-5-(2-phenylethyl)pyridin
  • Eine Mischung aus 3,23 g 2-Hydroxy-3-nitro-5-(2-phenylethyl)pyridin (Ausgangsmaterial F4) und 30 ml Phosphoroxychlorid wird unter Rückfluß 2,5 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung vorsichtig in Eiswasser gegeben, dann mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Essigsäureethylester/Petrolether 1:15). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen erhält man 1,42 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle mit Schmp. 76–78°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak M+ bei 261,1 Da.
  • F4. 2-Hydroxy-3-nitro-5-(2-phenylethyl)pyridin
  • 7,53 g 2-(2-Phenylethyl)-1,3-bis(dimethylamino)trimethiniumhexafluorphosphat (dargestellt nach Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571–4574 (2000)) und 2,42 g 2-Nitroacetamid-Ammoniumsalz (Saari et al., J. Med. Chem. 35, 3792–3802 (1992)) in 20 ml 1-Propanol werden 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Toluol/Aceton 4:1). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 1,08 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 245,3 Da.
  • G1. 2,3-Diamino-5-(3,4-dichlorphenyl)pyridin
  • 0,051 g Eisen(III)-chlorid und 0,085 g Aktivkohle werden zu einer Suspension von 0,35 g 2-Amino-5-(3,4-dichlorphenyl)-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial G2) in 10 ml Methanol gegeben, und die Mischung wird auf Rückfluß erhitzt. 0,270 ml Hydrazin-hydrat werden langsam zugesetzt, und die Mischung wird weitere 12 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Mischung filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Natrium-EDTA-Lösung (0,25 M; pH-Wert 9–10) und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird eingedampft, wodurch man 0,20 g der Titelverbindung als einen gelblichen Feststoff mit Schmp. 202–204°C erhält. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 254,2 Da.
  • G2. 2-Amino-5-(3,4-dichlorphenyl)-3-nitropyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel F2 erhält man aus 0,865 g 2-Chlor-5-(3,4-dichlorphenyl)-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial G3) und 5 ml einer 5M Lösung von Ammoniak in Methanol 0,63 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle mit Schmp. 256–257°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 284,0 Da.
  • G3. 2-Chlor-5-(3,4-dichlorphenyl)-3-nitropyridin
  • Eine Mischung aus 1,6 g 5-(3,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial G4) und 10 ml Phosphoroxychlorid wird unter Rückfluß 3 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung vorsichtig in Eiswasser gegeben und dann mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Essigsäureethylester/Petrolether 1:20). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen erhält man 0,88 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak M+ bei 302 Da.
  • G4. 5-(3,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-3-nitropyridin
  • 12,5 g 2-(3,4-Dichlorphenyl)-1,3-bis(dimethylamino)trimethiniumhexafluorphosphat (dargestellt nach Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571–4574 (2000)) und 3,63 g 2-Nitroacetamid-Amoniumsalz (Saari et al., J. Med. Chem. 35, 3792–3802 (1992)) in 50 ml 1-Propanol werden 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Toluol/Aceton 4:1). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 1,7 g der Titelverbindung als einen gelb-orangefarbenen Feststoff. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak M+ bei 284 Da.
  • H1. 2,3-Diamino-5-(4-bromphenyl)pyridin
  • 0,145 g Eisen(III)-chlorid und 0,12 g Aktivkohle werden zu einer Suspension von 0,98 g 2-Amino-5-(4-bromphenyl)-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial H2) in 30 ml Methanol gegeben, und die Mischung auf Rückfluß erhitzt. 0,725 ml Hydrazin-hydrat werden langsam zugesetzt, und die Mischung wird weitere 24 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Mischung filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Natrium-EDTA-Lösung (0,25 M; pH-Wert 9–10) und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird eingedampft, wodurch man 0,45 g der Titelverbindung als einen gelblichen Feststoff mit Schmp. 187–188°C erhält. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 264,2 Da.
  • H2. 2-Amino-5-(4-bromphenyl)-3-nitropyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel F2 erhält man aus 1,48 g 2-Chlor-5-(4-bromphenyl)-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial H3) und 12 ml einer 5M Lösung von Ammonia in Methanol 1,08 g der Titelverbindung als orangefarbene Kristalle mit Schmp. 210–211°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak M+ bei 293,1 Da.
  • H3. 2-Chlor-5-(4-bromphenyl)-3-nitropyridin
  • Eine Mischung aus 10,2 g 5-(4-Bromphenyl)-2-hydroxy-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial H4) und 40 ml Phosphoroxychlorid wird unter Rückfluß 3 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung vorsichtig in Eiswasser gegeben, dann mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Essigsäureethylester/Petrolether 1:12). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen erhält man 1,52 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle mit Schmp. 116–117°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak M+ bei 314 Da.
  • H4. 5-(4-Bromphenyl)-2-hydroxy-3-nitropyridin
  • 25,62 g 2-(4-Bromphenyl)-1,3-bis(dimethylamino)trimethiniumhexafluorphosphat (dargestellt nach Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571–4574 (2000)) und 7,27 g 2-Nitroacetamid-Ammoniumsalz (Saari et al., J. Med. Chem. 35, 3792–3802 (1992)) in 60 ml 1-Propanol werden 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Toluol/Aceton 5:1). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 10,3 g der Titelverbindung als einen gelb-orangefarbenen Feststoff mit Schmp. 103–105°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak M+ bei 294 Da.
  • 11. 2,3-Diamino-5-(4-brombenzyl)pyridin
  • 0,012 g Eisen(III)-chlorid und 0,02 g Aktivkohle werden zu einer Suspension von 0,86 g 2-Amino-5-(4-brombenzyl)-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial 12) in 25 ml Methanol gegeben, und die Mischung wird unter Rückfluß erhitzt. 0,5 ml Hydrazin-hydrat werden langsam zugesetzt, und die Mischung wird weitere 24 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Mischung filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Natrium-EDTA-Lösung (0,25 M; pH-Wert 9–10) und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird eingedampft, wodurch man 0,67 g der Titelverbindung erhält. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ bei 278,2 und 280, 2 Da.
  • 12. 2-Amino-5-(4-brombenzyl)-3-nitropyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel F2 erhält man aus 1,2 g 2-Chlor-5-(4-brombenzyl)-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial 13) und 10 ml einer 5M Lösung von Ammoniak in Methanol 0,86 g der Titelverbindung als orangefarbene Kristalle. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak M+ bei 308 Da.
  • 13. 2-Chlor-5-(4-brombenzyl)-3-nitropyridin
  • Eine Mischung aus 9,7 g 5-(4-Brombenzyl)-2-hydroxy-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial 14) und 30 ml Phosphoroxychlorid wird unter Rückfluß 3 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung vorsichtig in Eiswasser gegeben, dann mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Essigsäureethylester/Petrolether 1:10). Durch Einengen der chromatographisch reinen Fraktionen erhält man 1,4 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle mit Schmp. 94–96°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak M+ bei 327 Da.
  • 14. 5-(4-Brombenzyl)-2-hydroxy-3-nitropyridin
  • 20,5 g 2-(4-Brombenzyl)-1,3-bis(dimethylamino)trimethiniumhexafluorphosphat (dargestellt nach Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571–4574 (2000)) und 5,63 g 2-Nitroacetamid-Ammoniumsalz (Saari et al., J. Med. Chem. 35, 3792–3802 (1992)) in 80 ml 1-Propanol werden 7 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Toluol/Aceton 4:1). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 9,8 g der Titelverbindung als einen gelb-orangefarbenen Feststoff. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak M+ bei 307,1 Da.
  • J1. 2,3-Diamino-4-(2-methoxyethoxy)pyridin
  • 1,87 g 2-Benzylamino-4-(2-methoxyethoxy)-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial J2) werden in einer Mischung aus 30 ml Methanol und 6,16 ml 2N wäßriger Salzsäure gelöst und bei 50°C 5 Stunden lang über 500 mg 10% Pd hydriert. Nach dem Filtrieren und der Zugabe von 6,16 ml 2N wäßriger Natriumhydroxidlösung wird die Mischung zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 25:1 + 1% Triethylamin). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 0,89 g der Titelverbindung als ein bräunliches Öl. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak M+ bei 184,0 Da.
  • J2. 2-Benzylamino-4-(2-methoxyethoxy)-3-nitropyridin
  • 2,32 g 2-Fluor-4-(2-methoxyethoxy)-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial J3), 4,44 g Kaliumcarbonat und 1,11 ml Benzylamin in 25 ml N-Methylpyrrolidon werden 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und dann zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Essigsäureethylester/Petrolether 1:2). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 2,0 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert (Schmp. 81–83°C). Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 304,0 Da.
  • J3. 2-Fluor-4-(2-methoxyethoxy)-3-nitropyridin
  • Eine Lösung von Natrium-2-methoxyethanolat wird hergestellt, indem man 1,00 ml 2-Methoxyethanol zu einer Suspension von 0,416 g Natriumhydrid (80%) in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) gibt. Diese Lösung wird bei 0°C langsam zu 2,02 g 1,4-Difluor-3-nitropyridin (Sledeski et al.; J. Org. Chem. 65, 8114–8118 (2000)) gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben. Es wird noch weitere 0,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt, und die Mischung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die organische Phase wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt, und der Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhält man 2,32 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl, das ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt wird. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 217,0 Da.
  • K1. 2,3-Diamino-4-(2-phenylethoxy)pyridin
  • Eine Mischung aus 1,11 g 2-Amino-4-(2-phenylethoxy)-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial K2), 1,0 ml Hydrazinhydrat und 0,130 g Raney-Nickel in 30 ml Methanol wird unter Rückfluß erhitzt, bis kein Ausgangsmaterial mehr durch DC nachweisbar ist. Nach dem Filtrieren und dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 20:1 + 1% Triethylamin). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 0,68 g der Titelverbindung als ein Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert (Schmp. 86–87°C). Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 230,2 Da.
  • K2. 2-Amino-4-(2-phenylethoxy)-3-nitropyridin
  • 2,02 g 2-Fluor-4-(2-phenylethoxy)-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial K3) werden in 10 ml einer 5M Lösung von Ammoniak in Methanol gelöst und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Petrolether 4:1 + 1% Triethylamin). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 1,16 g der Titelverbindung als einen gelben Farbstoff mit Schmp. 131–132°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 260,0 Da.
  • K3. 2-Fluor-4-(2-phenylethoxy)-3-nitropyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel J3. erhält man aus 1,57 g 2,4-Difluor-3-nitropyridin, 1,15 ml 2-Phenylethanol und 0,324 g Natriumhydrid (80%) 2,02 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl, das ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt wird.
  • L1. 2‚3-Diamino-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin
  • 2,51 g 2-Benzylamino-3-nitro-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin (Ausgangsmaterial L2) werden in einer Mischung aus 50 ml Methanol und 7,66 ml 2N wäßriger Salzsäure gelöst und bei 50°C 8 Stunden lang über 500 mg 10%igem Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach dem Filtrieren und der Zugabe von 7,66 ml 2N wäßriger Natriumhydroxidlösung wird die Mischung zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 20:1 + 1% Triethylamin). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 0,43 g der Titelverbindung als bräunliche Kristalle mit Schmp. 126–128°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 208,2 Da.
  • L2. 2-Benzylamino-3-nitro-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin
  • 2,32 g 2-Fluor-3-nitro-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin (Ausgangsmaterial L3), 5,52 g Kaliumcarbonat und 1,38 ml Benzylamin in 30 ml N-Methylpyrrolidon werden 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und dann zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Essigsäureethylester/Petrolether 1:5). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 2,65 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert (Schmp. 71– 73°C). Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 328,0 Da.
  • L3. 2-Fluor-3-nitro-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel J3. erhält man aus 1,57 g 2,4-Difluor-3-nitropyridin, 1,15 ml 2-Phenylethanol und 0,324 g Natriumhydrid (80%) 2,02 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl, das ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt wird. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 241,0 Da.
  • M1. 2,3-Diamino-4-benzyloxypyridin
  • Eine Mischung aus 0,88 g 2-Amino-4-benzyloxy-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial M2), 0,81 ml Hydrazin-hydrat und 0,100 g Raney-Nickel in 25 ml Methanol wird unter Rückfluß erhitzt, bis kein Ausgangsmaterial mehr durch DC nachweisbar ist. Nach dem Filtrieren und dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 20:1 + 1% Triethylamin). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 0,66 g der Titelverbindung als einen bräunlichen Feststoff mit Schmp. 135–136°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 216,1 Da.
  • M2. 2-Amino-4-benzyloxy-3-nitropyridin
  • 0,73 g 4-Benzyloxy-2-fluor-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial M3) werden in 10 ml einer 5M Lösung von Ammonia in Methanol gelöst und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Petrolether 4:1 + 1% Triethylamin). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 0,51 g der Titelverbindung als einen gelben Farbstoff mit Schmp. 145–147°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 246,0 Da.
  • M3. 4-Benzyloxy-2-fluor-3-nitropyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel J3. erhält man aus 1,5 g 2,4-Difluor-3-nitropyridin, 0,97 ml Benzylalkohol und 0,309 g Natriumhydrid (80%) 0,69 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff (Schmp. 96–98°C), der ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt wird. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 249,0 Da.
  • N1. 2,3-Diamino-4-(2-p-tolylethyl)pyridin
  • 1,52 g 2-Amino-4-(2-p-tolyl-ethenyl)-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial N2) werden in 30 ml Methanol gelöst und, nach der Zugabe von 0,25 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle, 17 Stunden lang bei 45°C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 25:1 + 1% Triethylamin). Durch Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen erhält man 0,80 g der Titelverbindung als einen bräunlichen Feststoff mit Schmp. 119–121°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 228,2 Da.
  • N2. 2-Amino-4-(2-p-tolyl-ethenyl)-3-nitropyridin
  • Eine Mischung aus 2,0 g 2-Amino-4-methyl-3-nitropyridin, 1,54 ml 4-Methylbenzaldehyd und 0,4 ml Piperidin wird unter Rühren 1,5 Stunden lang auf 170°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf etwa 60–70°C werden 20 ml Methanol zugesetzt, und nach weiterem Abkühlen isoliert man den gebildeten gelben Niederschlag durch Absaugen. Auf diese Weise erhält man 1,67 g der Titelverbindung mit Schmp. 142–146°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 256,2 Da.
  • O1. 2,3-Diamino-4-(2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel N1 werden 2,14 g 2-Amino-4-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethenyl]-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial O2) hydriert, wodurch man 1,77 g der Titelverbindung mit Schmp. 89–91°C erhält. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 245,3 Da.
  • O2. 2-Amino-4-(2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethenyl]-3-nitropyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel N2 erhält man durch die Kondensation von 2,58 g 2-Amino-4-methyl-3-nitropyridin und 2,26 g 4-Methoxypyridin-2-carbaldehyd (Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 38, 2446–2458 (1990)) 3,28 g der Titelverbindung mit Schmp. 170–172°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 273,0 Da.
  • P1. 2,3-Diamino-4-(2-pyridin-2-ylethyl)pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel N1 werden 1,85 g 2-Amino-4-(2-pyridin-2-yl-ethenyl)-3-nitropyridin (Ausgangsmaterial P2) hydriert, wodurch man 1,34 g der Titelverbindung als ein bräunliches Öl erhält. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 215,2 Da.
  • P2. 2-Amino-4-(2-pyridin-2-ylethenyl)-3-nitropyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel N2 erhält man durch die Kondensation von 2,58 g 2-Amino-4-methyl-3-nitropyridin und 1,8 g Pyridin-2-carbaldehyd 2,03 g der Titelverbindung mit Schmp. 161–163°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 243,0 Da.
  • Q1. 2,3-Diamino-5-p-tolylpyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel C1 erhält man durch Hydrieren von 0,66 g 2-Amino-3-nitro-5-p-tolylpyridin (Ausgangsmaterial Q2) 0,45 g der Titelverbindung als ein bräunliches Öl (nach Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol 24:1 + 1% Triethylamin). Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 200,2 Da.
  • Q2. 2-Amino-3-nitro-5-p-tolylpyridin
  • 0,19 g Dichlorbis(tricyclohexylphosphin)palladium, 0,754 g 4-Tolylboronsäure und 12,5 ml einer 2N Natriumcarbonatlösung werden zu einer Lösung von 0,93 g 2-Amino-5-brom-3-nitropyridin in 20 ml entgastem Dioxan gegeben. Die Mischung wird unter N2 2,5 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen und der Zugabe von Wasser dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, bis ein Feststoff auszufallen beginnt. Nach der Zugabe von Petrolether wird der orangefarbene Feststoff durch Absaugen isoliert, mit Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhält man 0,73 g der Titelverbindung mit Schmp. 183–184°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 230,1 Da.
  • R1. 2,3-Diamino-5-pyridin-3-yl-pyridin
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel C1 erhält man durch Hydrieren von 0,51 g 2-Amino-3-nitro-5-pyridin-3-yl-pyridin (Ausgangsmaterial R2) 0,22 g der Titelverbindung als ein bränliches Öl (nach Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol 24:1 + 1% Triethylamin), das beim Stehenlassen kristallisiert (Schmp. 122–124°C). Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 187,0 Da.
  • R2. 2-Amino-3-nitro-5-pyridin-3-yl-pyridin
  • 0,21 g Dichlorbis(tricyclohexylphosphin)palladium, 0,66 g 3-Pyridylboronsäure und 14 ml einer 2N Natriumcarbonatlösung werden zu einer Lösung von 1,02 g 2-Amino-5-brom-3-nitropyridin in 40 ml entgastem Dioxan gegeben. Die Mischung wird unter N2 28 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen und der Zugabe von Wasser dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wird aus Essigsäureethylester kristallisiert. Auf diese Weise erhält man 0,58 g der Titelverbindung mit Schmp. 226–228°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 217,2 Da.
  • Kommerzielle Anwendbarkeit
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die sie kommerziell verwendbar machen. Sie sind selektive Inhibitoren des Enzyms induzierbare Stickoxid-Synthase. Stickoxid-Synthasen (NO-Synthasen, NOSs) sind Enzyme, die aus der Aminosäure Arginin NO und Citrullin bilden. In bestimmten pathophysiologischen Zuständen, wie Arginin-Depletion oder Tetrahydrobiopterin-Depletion, ist die Bildung von O2 – durch NO-Synthasen an Stelle von oder zusammen mit NO berichtet worden. NO ist lange bekannt als ein Signalmolekül in den meisten lebenden Organismen, einschließlich Säugetieren und Menschen. Die am meisten hervortretende Wirkung von NO ist seine Entspannungsaktivität bzgl. des glatten Muskels, welche auf der molekularen Ebene durch die Aktivierung von löslicher Guanylatcyclase hervorgerufen wird. In den letzten Jahren ist von vielen anderen Enzymen gezeigt worden, daß sie durch NO oder Reaktionsprodukte von NO reguliert werden.
  • Es existieren drei Isoformen von NO-Synthasen, die in zwei Klassen fallen und sich in ihren physiologischen Funktionen und molekularen Eigenschaften unterscheiden. Die erste Klasse, die als konstitutive NO-Synthasen bekannt ist, umfaßt die endotheliale NO-Synthase und die neuronale NO-Synthase. Beide Isoenzyme werden in verschiedenen Zelltypen konstitutiv exprimiert, treten aber besonders in Endothelzellen von Blutgefäßwänden (daher als endotheliale NO-Synthase, eNOS oder NOS-III bezeichnet) und in neuronalen Zellen (daher als neuronale NO-Synthase, nNOS oder NOS4 bezeichnet) hervor. Die Aktivierung dieser beiden Enzyme ist abhängig von Ca2+/Calmodulin, welches durch vorübergehende Erhöhungen der intrazellulären Konzentration von freiem Ca2+ erzeugt wird. Die Aktivierung konstitutiver Isoformen führt zu vorübergehenden Anhäufungen von Stickoxid, die zu zellulären oder Gewebekonzentrationen von NO im nanomolaren Bereich führen. Die endotheliale Isoform ist in der physiologischen Regulierung des Blutdrucks involviert. NO, das durch die neuronale Isoform gebildet wurde, scheint eine Neurotransmitterfunktion zu besitzen, und die neuronale Isoform ist unter anderen regulatorischen Prozessen in der Gedächtnisfunktion (Langzeit-Potentierung) involviert. Im Gegensatz zu den konstitutiven Isoformen wird die Aktivierung der induzierbaren NO-Synthase (iNOS, NOS-II), dem einzigen Vertreter der zweiten Klasse, durch transkriptionelle Aktivierung des iNOS-Promotors durchgeführt. Vorentzündliche Stimuli führen zur Transkription des Gens der induzierbaren NO-Synthase, das ohne Erhöhungen in der intrazellulären Ca2+-Konzentration katalytisch aktiv ist. Aufgrund der langen Halbwertszeit der induzierbaren NO-Synthase und der unregulierten Aktivität des Enzyms werden hohe mikromolare Konzentrationen von NO über längere Zeitspannen erzeugt. Diese hohen NO-Konzentrationen sind alleine oder im Zusammenspiel mit anderen reaktiven Radikalen wie O2 –-zytotoxisch. Daher ist iNOS in Zuständen mikrobieller Infektionen in der Zellabtötung durch Makrophagen und anderen immunen Zellen während früher nicht-spezifischer Immunreaktionen involviert.
  • Es gibt eine Reihe pathophysiologischer Zustände, die unter anderem durch die hohe Expression von induzierbarer NO-Synthase und gleichzeitig hohe NO- oder O2-Konzentrationen gekennzeichnet sind. Es ist gezeigt worden, daß diese hohen NO-Konzentrationen allein oder in Kombination mit anderen radikalen Arten zu Gewebe- und Organschädigung führen und in diesen Pathophysiologien kausal involviert sind. Da eine Entzündung durch die Expression von vorentzündlichen Enzymen, einschließlich der induzierbaren NO-Synthase, gekennzeichnet ist, sind akute und chronische entzündliche Prozesse erfolgsversprechende Erkrankungen für die therapeutische Anwendung von selektiven Inhibitoren der induzierbaren NO-Synthase. Andere Pathophysiologien mit hoher NO-Produktion von der induzierbaren NO-Synthase sind mehrere Formen von Schock (septischer, hämorrhagischer und durch Cytokin induzierter). Es ist naheliegend, daß nicht-selektive NO-Synthase-Inhibitoren zu kardiovaskulären und neuronalen Nebenwirkungen aufgrund von gleichzeitiger Inhibition von konstitutiven NO-Synthase-Isoformen führen werden.
  • Es ist in in-vivo-Tiermodellen von septischem Schock gezeigt worden, daß die Reduzierung von zirkulierenden Plasma-NO-Spiegeln durch einen NO-Abfänger oder Inhibition der induzierbaren NO-Synthase den systemischen Blutdruck wiederherstellt, die Organschädigung reduziert und das Überleben erhöht (deAngelo, Exp. Opin. Pharmacother. 19–29, 1999; Redl et al., Schock 8, Suppl. 51, 1997; Strand et al., Crit. Care Med. 26, 1490–1499, 1998). Es ist ebenfalls gezeigt worden, daß die erhöhte NO-Produktion während eines septischen Schocks zur kardialen Depression und myokardialen Funktionsstörung beiträgt (Sun et al., J. Mol. Cell Cardiol. 30, 989–997, 1998). Ferner sind auch Berichte vorhanden, die nach Okklusion der linken Koronararterie in der Gegenwart von NO-Synthase-Inhibitoren eine reduzierte Infarktgröße zeigen (Wang et al., Am. J. Hyperttens. 12, 174–182, 1999). Beträchtliche induzierbare NO-Synthase-Aktivität wird in der menschlichen Kardiomyopathie und Myokarditis beobachtet, was die Hypothese unterstützt, daß NO mindestens zum Teil die Dilatation und beeinträchtigte Kontraktilität in diesen Pathophysiologien bedingt (de Gelder et al., Br. Heart. J. 4, 426–430, 1995).
  • In Tiermodellen akuter oder chronischer Entzündung verbessert die Blockade der induzierbaren NO-Synthase durch Isoformen-selektive oder -nicht-selektive Inhibitoren oder genetisches Knock-out das therapeutische Ergebnis. Es wurde berichtet, daß experimentelle Arthritis (Connor et al., Eur. J. Pharmacol. 273, 15–24, 1995) und Osteoarthritis (Pelletier et al., Arthritis & Rheum. 41, 1275–1286, 1998), experimentelle Entzündungen des Magen-Darm-Traktes (Zingarelli et al., Gut 45, 199–209, 1999), experimentelle Glomerulonephritis (Narita et al., Lab. Invest. 72, 17–24, 1995), experimenteller Diabetes (Corbett et al., PNAS 90, 8992–8995, 1993), LPS-induzierte experimentelle Lungenverletzung durch Inhibition der induzierbaren NO-Synthase oder in iNOS-knock-out-Mäusen (Kristof et al., Am. J. Crit. Care. Med. 158, 1883–1889, 1998) reduziert werden. Eine pathophysiologische Rolle von aus induzierbarer NO-Synthase stammendem NO oder O2 – wird ebenfalls in chronischen entzündlichen Erkrankungen, wie Asthma, Bronchitis und COPD, diskutiert.
  • Ferner ist in Modellen neurodegenerativer Erkrankungen des ZNS, wie durch MPTP-induziertem Parkinsonismus, durch das Amyloidpeptid induzierter Alzheimerkrankheit (Ishii et al., FASEB J. 14, 1485–1489, 2000), durch Malonat induzierter Huntington-Krankheit (Connop et al., Neuropharmacol. 35, 459–465, 1996), experimenteller Meningitis (Korytko & Boje, Neuropharmacol. 35, 231–237, 1996) und experimenteller Enzephalitis (Parkinson et al., J. Mol. Med. 75, 174–186, 1997), eine kausale Beteiligung von NO und induzierbarer NO-Synthase gezeigt worden.
  • Eine erhöhte iNOS-Expression ist in den Gehirnen von AIDS-Opfern gefunden worden, und es ist berechtigt, eine Rolle von iNOS in durch AIDS bedingter Demenz anzunehmen (Bagasra et al., J. Neurovirol. 3 153–167, 1997).
  • Andere Studien implizierten Stickoxid als einen potentiellen Mediator von Mikroglia-abhängiger primärer Demyelinisation, einem Kennzeichen der multiplen Sklerose (Parkinson et al., J. Mol. Med. 75, 174–186, 1997).
  • Andere Studien implizierten Stickoxid als einen potentiellen Mediator von Mikroglia-abhängiger primärer Demyelinisation, einem Kennzeichen der multiplen Sklerose (Parkinson et al., J. Mol. Med. 75, 174–186, 1997).
  • Eine entzündliche Reaktion mit gleichzeitiger Expression von induzierbarer NO-Synthase findet auch während einer zerebralen Ischämie und Reperfusion statt (Iadecola et al., Stroke 27, 1373–1380, 1996). Entstehendes NO zusammen mit O2 – aus infiltrierenden Neutrophilen wird als verantwortlich für zelluläre und Organschädigung angenommen. Außerdem ist in Modellen einer traumatischen Gehirnverletzung (Mesenge et al., J. Neurotrauma 13, 209–214, 1996; Wada et al., Neurosurgery 43, 1427–1436, 1998) gezeigt worden, daß NO-Synthase-Inhibitoren Schutzeigenschaften besitzen.
  • Eine regulatorische Rolle für die induzierbare NO-Synthase ist in verschiedenen Tumorzellinien berichtet worden (Tozer & Everett, Clin. Oncol. 9, 357–264, 1997).
  • Wegen ihrer inhibierenden Eigenschaften bzgl. der induzierbaren NO-Synthase können die Verbindungen gemäß der Erfindung in der Human- und Veterinärmedizin und Therapeutika eingesetzt werden, und zwar dort, wo ein Überschuß von NO oder O2 – aufgrund von Erhöhungen in der Aktivität der induzierbaren NO-Synthase involviert ist. Sie können ohne Limitierung für die Behandlung und Prophylaxe der folgenden Erkrankungen verwendet werden:
    • Akute entzündliche Erkrankungen: septischer Schock, Sepsis, SIRS, hämorrhagischer Schock, durch Cytokintherapie induzierte Schockzustände (IL-2, TNF), Organtransplantation und Transplantatabstoßung, Kopftrauma, akute Lungenverletzung, ARDS, Entzündliche Hautzustände, wie Sonnenbrand, entzündliche Augenzustände, wie Uveitis, Glaukom und Konjunktivitis.
    • Chronische entzündliche Erkrankungen peripherer Organe und des ZNS: gastrointestinale entzündliche Erkrankungen, wie Crohnsche Krankheit, entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, entzündliche Lungenerkrankungen, wie Asthma und COPD, arthritische Störungen, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis und Gichtarthritis, Herzstörungen, wie Kardiomyopathie und Myokarditis, Arteriosklerose, neurogene Entzündung, Hautkrankheiten, wie Psoriasis, Dermatitis und Ekzem, Diabetes, Glomerulonephritis; Demenzen, wie Demenzen des alzheimerschen Typus, vaskuläre Demenz, Demenz aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustandes, wie AIDS-, Parkinsonkrankheit, durch Huntington induzierte Demenzen, ALS, multiple Sklerose; nekrotisierende Vaskulitiden, wie Polyarteritis nodosa, Serumkrankheit, Wegener-Granulomatose, Kawasaki-Syndrom; Kopfschmerzen, wie Migräne, chronische Spannungskopfschmerzen, Cluster headache bzw. Histaminkopfschmerz und vaskuläre Kopfschmerzen, posttraumatische Streßstörungen; Schmerzstörungen, wie neuropathischer Schmerz; myokardiale und zerebrale Ischämie/Reperfusions-Verletzung.
  • Die Verbindungen können auch in der Behandlung von Krebserkrankungen, welche Stickoxid-Synthase exprimieren, nützlich sein.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen gemäß der Erfindung zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, besonders der erwähnten Krankheiten.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der erwähnten Krankheiten eingesetzt werden.
  • Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der erwähnten Krankheiten, welche eine oder mehrere der Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch Verfahren hergestellt, die dem Fachmann an sich bekannt und vertraut sind. Als pharmazeutische Zusammensetzungen werden die Verbindungen gemäß der Erfindung (= aktive Verbindungen) entweder als solche oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen und/oder Exzipientien eingesetzt, z. B. in der Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Kapseln, Filmtabletten, Zäpfchen, Pflastern (z. B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen, wobei der Gehalt der aktiven Verbindung vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% liegt, und wobei eine auf die aktive Verbindung und/oder den gewünschten Beginn der Wirkung exakt angepaßte pharmazeutische Verabreichungsform (z. B. eine Form der verzögerten Freisetzung oder eine enterische Form) durch die richtige Wahl der Hilfsstoffe und/oder Exzipientien erzielt werden kann.
  • Der Fachmann ist wegen seines fachlichen Wissens mit Hilfsstoffen und Exzipientien vertraut, welche für die gewünschten pharmazeutischen Formulierungen geeignet sind. Zusätzlich zu Lösemitteln können Gelbildner, Salbenbasen und andere aktive Verbindungsexzipientien, zum Beispiel Antioxidantien, Dispersionsmittel, Emulgatoren, Konservierungsstoffe, Solubilisatoren, Farbmittel, Komplexbildner oder Permeationspromotoren, verwendet werden.
  • Die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann in jeder im Fachbereich allgemein anerkannten Verabreichungsweise durchgeführt werden. Veranschaulichende Beispiele von geeigneten Verabreichungsweisen schließen intravenöse, orale, nasale, parenterale, topische, transdermale und rektale Zuführung ein. Die orale und intravenöse Zuführung werden bevorzugt.
  • Für die Behandlung von Störungen des Respirationstraktes werden die Verbindungen gemäß der Erfindung vorzugsweise auch durch Inhalation in der Form eines Aerosols verabreicht; die Aerosolpartikel von fester, flüssiger oder gemischter Zusammensetzung haben vorzugsweise einen Durchmesser von 0,5 bis 10 μm, vorteilhafterweise von 2 bis 6 μm. Dosieraerosolen), oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Geschmacksstoffe, Füllstoffe (z. B. Lactose im Fall von Pulver-Inhalatoren) oder, wenn geeignet, weitere aktive Verbindungen.
  • Für die Zwecke der Inhalation ist eine große Anzahl von Apparaten verfügbar, mit denen Aerosole von optimaler Partikelgröße erzeugt und verabreicht werden können, und zwar unter Anwendung einer Inhalationstechnik, die für den Patienten so geeignet wie möglich ist. Zusätzlich zur Verwendung von Adaptern (Spacer, Expander) und birnenförmigen Behältern (z. B. Nebulator®, Volumatic®) und automatischen Vorrichtungen, die ein Pufferspray (Autohaler®) ausstoßen, ist für Dosieraerosole, insbesondere im Fall von Pulveraerosolen, eine Anzahl von technischen Lösungen erhältlich (z. B. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® oder der Inhalator, der in der europäischen Patentanmeldung EP 0 505 321 beschrieben wurde), durch dessen Anwendung eine optimale Verabreichung der aktiven Verbindung erreicht werden kann.
  • Für die Behandlung von Dermatosen werden die Verbindungen gemäß der Erfindung insbesondere in der Form derjenigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die für eine topische Verabreichung geeignet sind. Für die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen werden die Verbindungen gemäß der Erfindung (= aktive Verbindungen) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und weiter verarbeitet, um geeignete pharmazeutische Formulierungen zu ergeben. Geeignete pharmazeutische Formulierungen sind zum Beispiel Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, fettige Salben, Cremen, Pasten, Gele oder Lösungen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden durch an sich bekannte Verfahren hergestellt. Die Dosierung der aktiven Verbindungen wird in der Größenordnung durchgeführt, die für iNOS-Inhibitoren üblich ist. Topische Verabreichungsformen (wie Salben) für die Behandlung von Dermatosen enthalten somit die aktiven Verbindungen in einer Konzentration von zum Beispiel 0,1–99%. Die Dosis zur Verabreichung durch Inhalation liegt üblicherweise zwischen 0,1 und 10 mg pro Tag. Die übliche Dosis im Fall der systemischen Therapie (p. o.) liegt zwischen 0,3 und 30 mg/kg pro Tag, (i. v.) liegt zwischen 0,3 und 30 mg/kg/h.
  • Biologische Untersuchungen
  • Messung der Aktivität der induzierbaren NO-Synthase
  • Das Assay wird in Mikrotiter-F-Platten mit 96 Vertiefungen (Greiner, Frickenhausen, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 100 μl in der Anwesenheit von 100 nM Calmodulin, 226 μM CaCl2, 477 μM MgCl2, 5 μM Flavin-adenin-dinukleotid (FAD), 5 μM Flavin-mononukleotid (FMN), 0,1 mM NADPH, 7 mM Glutathion, 10 μM BH4 und 100 mM HEPES pH 7,2 durchgeführt. Die Konzentrationen von Arginin für Enzym-Inhibitionsexperimente liegen bei 0,1 μM. 150000 dpm von [3H]Arginin werden zu der Assaymischung zugegeben. Die Enzymreaktion wird durch die Zugabe von 4 μg einer rohen cytosolischen Fraktion, die menschliche induzierbare NO-Synthase enthält, gestartet, und die Reaktionsmischung wird 45 bis 60 min lang bei 37°C inkubiert. Die Enzymreaktion wird durch Zugabe von 10 μl 2M-MES-Puffer pH 5,0 beendet. 50 μl der Inkubationsmischung werden in eine MADP-N65-Filtrations-Mikrotiterplatte (Millipore, Eschborn, Deutschland), die bereits 50 μl AG-50W-X8-Kationenaustauscherharz (Biorad, München, Deutschland) enthält, überführt. Das Harz in der Na-beladenen Form wird in Wasser vor-äquilibriert, und 70 μl (entsprechend 50 μl Trockenkügelchen) werden unter heftigem Rühren mit einer 8-Kanal-Pipette in die Filtrationsplatte hineinpipettiert. Im Anschluß an das Pipettieren von 50 μl der Enzymreaktionsmischung auf die Filtrationsplatten werden die Platten auf einem Filtrationssammler (Porvair, Shepperton, GB) plaziert und der Durchfluß wird in Pico-Szintillationsplatten (Packard, Meriden, CT, USA) gesammelt. Das Harz in den Filtrationsplatten wird mit 75 μl Wasser gewaschen (1 × 50 μl und 1 × 25 μl), das ebenfalls in der selben Platte wie die Probe gesammelt wird. Der gesamte Durchfluß von 125 μl wird mit 175 μl Microscint-40-Szintillationscocktail (Packard) vermischt, und die Szintillationsplatte wird mit TopSeat-P-Folie (Packard) verschlossen. Die Szintillationsplatten werden in einem Szintillationszähler gezählt.
  • Für die Messung der inhibierenden Fähigkeiten von Verbindungen bzgl. der induzierbaren NO-Synthase wurden zunehmende Konzentrationen von Inhibitoren in der Inkubationsmischung eingeschlossen. IC50-Werte wurden aus der prozentualen Inhibition bei gegebenen Konzentrationen durch nicht-lineare Anpassung der kleinsten Quadrate berechnet.
  • Die inhibitorischen Werte, die für die Verbindungen gemäß der Erfindung bestimmt wurden, folgen aus der folgenden Tabelle A, in welcher die Verbindungsnummern den Beispielnummern entsprechen. Tabelle A
    Inhibition der iNOS-Aktivität [gemessen als –logIC50 (mol/l)]
    Verbindung –logIC50
    1 7,03
    7 7,49
    9 7,05
    10 7,41
    11 7,16
    14 7,34
    15 7,33
    16 7,36
    25 7,46
    26 7,05
    27 7,21
    28 7,35
    29 7,42
    30 7,55
    31 7,12
    32 7,34
    33 7,29
    34 7,47
    36 7,17
    37 7,20

Claims (10)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00700001
    in welchen R1 für 1-4C-Alkoxy steht, A für 1-4C-Alkylen steht, B für 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, durch R2 und/oder R3 substituiertes 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 9H-Purin-8-yl oder durch R4 und/oder R5 substituiertes 9H-Purin-8-yl steht, wobei R2 für Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, 1-7C-Alkyl, Trifluormethyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, vollständig oder vorwiegend fluorsubstituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonylamino, Phenyl, durch R21 und/oder R211 substituiertes Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Phenyl-1-4C-alkyl, wobei die Phenylgruppe durch R22 substituiert ist, Phenyl-1-4C-alkoxy, Pyridyl, durch R23 substituiertes Pyridyl, Pyridyl-1-4C- alkyl, Pyridyl-1-4C-alkyl, wobei die Pyridylgruppe durch R24 substituiert ist, steht, wobei R21 für Cyano, Halogen, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Aminosulfonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenylsulfonylamino oder Phenyl-1-4C-alkoxy steht; R211 für Halogen oder 1-4C-Alkoxy steht, R22 für Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht, R23 für Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht, R24 für Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht, R3 für Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht, R4 für Halogen, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Phenyl steht, R5 für Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht, sowie die Salze, N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in welchen R1 für 1-4C-Alkoxy steht, A für 1-4C-Alkylen steht, B für 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, durch R2 und/oder R3 substituiertes 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 9H-Purin-8-yl oder durch R4 und/oder R5 substituiertes 9H-Purin-8-yl steht, wobei R2 für Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy, Nitro, Amino, 1-7C-Alkyl, Trifluormethyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, vollständig oder vorwiegend fluorsubstituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonylamino, Phenyl, durch R21 substituiertes Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Phenyl-1-4C-alkyl, wobei die Phenylgruppe durch R22 substituiert ist, Phenyl-1-4C-alkoxy, Pyridyl, durch R23 substituiertes Pyridyl, Pyridyl-1-4C-alkyl, Pyridyl-1-4C-alkyl, wobei die Pyridylgruppe durch R24 substituiert ist, steht, wobei R21 für Cyano, Chlor, Brom, Fluor, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Aminosulfonyl, oder Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl steht, R22 für Chlor, Brom, Fluor, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht, R23 für Chlor, Brom, Fluor, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht, R24 für Chlor, Brom, Fluor, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht, R3 für Chlor, Brom, Fluor, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht, R4 für Chlor, Brom, Fluor, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Phenyl steht, R5 für Chlor, Brom, Fluor, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht, sowie die Salze, N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in welchen R1 für Methoxy steht, A für Ethylen steht, B für 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, durch R2 und/oder R3 substituiertes 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 9H-Purin-8-yl oder durch R4 und/oder R5 substituiertes 9H-Purin-8-yl steht, wobei R2 für Halogen, Hydroxy, Nitro, 1-7C-Alkyl, Trifluormethyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, vollständig oder vorwiegend fluorsubstituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Phenyl, durch R21 und/oder R211 substituiertes Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Phenyl-1-4C-alkyl, wobei die Phenylgruppe durch R22 substituiert ist, Phenyl-1-4C-alkoxy, Pyridyl, durch R23 substituiertes Pyridyl, Pyridyl-1-4C-alkyl, Pyridyl-1-4C-alkyl, wobei die Pyridylgruppe durch R24 substituiert ist, steht, wobei R21 für Cyano, Halogen, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, Trifluormethyl, Hydroxyl, Phenylsulfonylamino oder Phenyl-1-4C-alkoxy steht, R211 für Halogen oder 1-4C-Alkoxy steht, R22 für Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht, R23 für 1-4C-Alkyl steht, R24 für Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht, R3 für Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht, R4 für Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht, R5 für Halogen oder 1-4C-Alkyl steht, sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in welchen R1 für Methoxy steht, A für Ethylen steht, B für 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, durch R2 und/oder R3 substituiertes 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl oder 9H-Purin-8-yl steht, wobei R2 für Halogen, Hydroxy, Nitro, 1-7C-Alkyl, Trifluormethyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, vollständig oder vorwiegend fluorsubstituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Phenyl, durch R21 und/oder R211 substituiertes Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Phenyl-1-4C-alkyl, wobei die Phenylgruppe durch R22 substituiert ist, Phenyl-1-4C-alkoxy, Pyridyl, Pyridyl-1-4C-alkyl, Pyridyl-1-4C-alkyl, wobei die Pyridylgruppe durch R24 substituiert ist, steht, wobei R21 für Cyano, Halogen, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, Trifluormethyl, Hydroxyl, Phenylsulfonylamino oder Phenyl-1-4C-alkoxy steht, R211 für Halogen oder 1-4C-Alkoxy steht, R22 für Halogen oder 1-4C-Alkyl steht, R24 für 1-4C-Alkoxy steht, R3 für 1-4C-Alkyl steht, sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in welchen R1 für Methoxy steht, A für Ethylen steht, B für 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 7-Methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 5,7-Dimethyl-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 5-Methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl oder 9H-Purin-8-yl steht, sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  6. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus der aus 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 8-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-9H-purin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-iod-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-trifluormethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(2-methylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-cyclohexylmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(2-phenylethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(3,4-dichlorphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-bromphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-brombenzyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 7-(2-Methoxyethoxy)-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-(2-phenylethoxy)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 7-Hydroxy-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-(2-p-tolylethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2,7-Bis-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-(2-pyridin-2-ylethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-p-tolyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(pyridin-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-aminophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-hydroxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-trifluormethylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-benzyloxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-benzyloxy-3-fluorphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-6-(4-cyanophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester, N-(4-{2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}phenyl)acetamid, N-(4-{2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}phenyl)benzolsulfonamid, 2-[2-(4-Methoxy-1-oxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin bestehenden Gruppe, sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  7. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung von Erkrankungen.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen und/oder Exzipienten.
  9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von akuten entzündlichen Erkrankungen.
  10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von chronischen entzündlichen Erkrankungen peripherer Organe und des ZNS.
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