ES2328626T3 - Derivados de imidazopiridina utiles como inhibidores de inos. - Google Patents

Derivados de imidazopiridina utiles como inhibidores de inos. Download PDF

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ES2328626T3 ES06725397T ES06725397T ES2328626T3 ES 2328626 T3 ES2328626 T3 ES 2328626T3 ES 06725397 T ES06725397 T ES 06725397T ES 06725397 T ES06725397 T ES 06725397T ES 2328626 T3 ES2328626 T3 ES 2328626T3
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Thomas Fuchss
Andreas Strub
Wolf-Rudiger Ulrich
Christian Hesslinger
Martin Lehner
Raimund Kulzer
Rainer Boer
Manfrid Eltze
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Abstract

Compuestos de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que A es alquileno C1-4 o cicloalquileno C3-7, R1 es fenilo, fenilo sustituido con R2 y/o R3, Har1, o Har1 sustituido con R4 y/o R5, R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, en los que R2 es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, aminocarbonilo, mono- o di-alquil C1-4-aminocarbonilo, alquil C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonilo, amino, mono- o di-alquil C1-4-amino, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-4-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, fenil-alcoxi C1-4, o -SO2-N(R21)R22, en el que R21 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, fenil-alquilo C1-4, Har2-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R211 y/o R212, en el que Har2 es piridilo, tienilo, furilo o tetrahidrofurilo, R211 es alquilo C1-4, halógeno, alcoxi C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino, R212 es alquilo C1-4 o halógeno, R22 es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4 o alcoxi C1-4-alquilo C2-4, o R21 y R22 juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que está unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el que Het1 es un anillo monocíclico o bicíclico condensado, totalmente saturado o parcialmente insaturado, o un sistema anular formado por un primer constituyente que es un anillo heterocíclico B monocíclico totalmente saturado, no aromático, de 3 a 7 miembros, anillo heterocíclico B el cual comprende uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y anillo heterocíclico B el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, y, opcionalmente, condensado a dicho primer constituyente, un segundo constituyente que es un anillo bencénico, y anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R23 en un átomo de carbono anular, y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R24 en otro átomo de carbono anular, y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con un grupo etilendioxi en un átomo de carbono anular, y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R25 en un átomo de nitrógeno anular, en el que R23 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o fenilcarbonilo, R24 es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, R25 es alquilo C1-4, fenil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, mono- o di-alquil C1- 4-amino-alquilo C2-4, fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-metilo, o fenilo sustituido con R251 y/o R252, en el que R251 es halógeno, ciano o alquilo C1-4, R252 es halógeno o alquilo C1-4, R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, Har1 está enlazado al grupo molecular progenitor vía un átomo de carbono anular, y es un radical heteroarílico monocíclico o bicíclico condensado, insaturado o parcialmente saturado, de 5 a 10 miembros, que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, R4 es alquilo C1-4, halógeno, ciano, trifluorometilo, fenilo, mono- o di-alquil C1-4-amino, formilo, alquil C1- 4carbonilo, carboxilo o alcoxi C1-4, R5 es alquilo C1-4 o halógeno, los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.

Description

Derivados de imidazopiridina útiles como inhibidores de iNOS.
Campo de aplicación de la invención
La invención se refiere a nuevos derivados de imidazopiridina, que se usan en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.
Antecedentes técnicos conocidos
La Solicitud Internacional WO 03/80607 describe derivados de alcoxipiridina con actividad inhibidora de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). La Solicitud Internacional WO 96/33175 contiene agentes amidínicos cíclicos, útiles como inhibidores de óxido nítrico sintasa (NOS). El documento WO 2004/076451 se refiere a derivados de imidazo[4,5-b]quinolina y a su uso como inhibidores de NOS. El documento WO 02/10139 describe derivados del ácido hexahidro-7-1H-azepin-2-il-hexanoico como inhibidores de iNOS.
Descripción de la invención
Ahora se ha encontrado que los nuevos derivados de imidazopiridina 7-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-2-il-sustituida, que se describen con mayor detalle a continuación, tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.
De este modo, la invención se refiere a compuestos de fórmula I
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1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A
es alquileno C1-4 o cicloalquileno C3-7,
R1
es fenilo, fenilo sustituido con R2 y/o R3, Har1, o Har1 sustituido con R4 y/o R5,
R11
es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,
en los que
R2
es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, aminocarbonilo, mono- o di-alquil C1-4-aminocarbonilo, alquil C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonilo, amino, mono- o di-alquil C1-4-amino, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-4-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, fenil-alcoxi C1-4, o -SO_{2}-N(R21)R22, en el que
R21
es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, fenil-alquilo C1-4, Har2-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R211 y/o R212, en el que
Har2
es piridilo, tienilo, furilo o tetrahidrofurilo,
R211
es alquilo C1-4, halógeno, alcoxi C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino,
R212
es alquilo C1-4 o halógeno,
R22
es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4 o alcoxi C1-4-alquilo C2-4, o
R21 y R22, juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que está unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el que
Het1
es un anillo monocíclico o bicíclico condensado, totalmente saturado o parcialmente insaturado, o un sistema anular formado por un primer constituyente que es un anillo heterocíclico B monocíclico totalmente saturado, no aromático, de 3 a 7 miembros, anillo heterocíclico B el cual comprende uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y anillo heterocíclico B el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, y, opcionalmente, condensado a dicho primer constituyente, un segundo constituyente que es un anillo bencénico, y anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R23 en un átomo de carbono anular, y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R24 en otro átomo de carbono anular, y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con un grupo etilendioxi en un átomo de carbono anular, y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R25 en un átomo de nitrógeno anular, en el que
R23
es alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o fenilcarbonilo,
R24
es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,
R25
es alquilo C1-4, fenil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo C2-4, fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-metilo, o fenilo sustituido con R251 y/o R252, en el que
R251
es halógeno, ciano o alquilo C1-4,
R252
es halógeno o alquilo C1-4,
R3
es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor,
Har1
está enlazado al grupo molecular progenitor vía un átomo de carbono anular, y es un radical heteroarílico monocíclico o bicíclico condensado, insaturado o parcialmente saturado, de 5 a 10 miembros, que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
R4
es alquilo C1-4, halógeno, ciano, trifluorometilo, fenilo, mono- o di-alquil C1-4-amino, formilo, alquil C1-4-carbonilo, carboxilo o alcoxi C1-4,
R5
es alquilo C1-4 o halógeno,
los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.
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Preferiblemente, la invención se refiere a compuestos de fórmula I
en la que
A
es alquileno C1-4 o cicloalquileno C3-7,
R1
es fenilo, fenilo sustituido con R2 y/o R3, Har1, o Har1 sustituido con R4 y/o R5,
R11
es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,
en los que
R2
es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, aminocarbonilo, mono- o di-alquil C1-4-aminocarbonilo, alquil C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonilo, amino, mono- o di-alquil C1-4-amino, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-4-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, fenil-alcoxi C1-4, o -SO_{2}-N(R21)R22, en el que
R21
es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, fenil-alquilo C1-4, Har2-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R211 y/o R212, en el que
Har2
es piridilo, tienilo o furilo,
R211
es alquilo C1-4, halógeno, alcoxi C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino,
R212
es alquilo C1-4 o halógeno,
R22
es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4 o alcoxi C1-4-alquilo C2-4, o
R21 y R22, juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que está unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el que
\newpage
Het1
es un anillo monocíclico o bicíclico condensado, totalmente saturado o parcialmente insaturado, o un sistema anular formado por un primer constituyente que es un anillo heterocíclico B monocíclico totalmente saturado, no aromático, de 3 a 7 miembros, anillo heterocíclico B el cual comprende uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y anillo heterocíclico B el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, y, opcionalmente, condensado a dicho primer constituyente, un segundo constituyente que es un anillo bencénico, y anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R23 en un átomo de carbono anular,
R23
y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R24 en otro átomo de carbono anular, y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con un grupo etilendioxi en un átomo de carbono anular, y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R25 en un átomo de nitrógeno anular, en el que es alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o fenilcarbonilo,
R24
es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,
R25
es alquilo C1-4, fenil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo C2-4, fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo C3-7, cicloal quil C3-7-metilo, o fenilo sustituido con R251 y/o R252, en el que
R251
es halógeno, ciano o alquilo C1-4,
R252
es halógeno o alquilo C1-4,
R3
es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor,
Har1
está enlazado al grupo molecular progenitor vía un átomo de carbono anular, y es un radical heteroarílico monocíclico o bicíclico condensado, insaturado o parcialmente saturado, de 5 a 10 miembros, que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
R4
es alquilo C1-4, halógeno, ciano, trifluorometilo, fenilo, mono- o di-alquil C1-4-amino, formilo, alquil C1-4-carbonilo, carboxilo o alcoxi C1-4,
R5
es alquilo C1-4 o halógeno,
los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.
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Alquilo C1-4 es un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, y, particularmente, etilo y metilo.
Alquilo C2-4 es un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son el radical butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y, particularmente, etilo.
Alquileno C1-4 es un radical alquilénico de cadena lineal que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar en este contexto son el radical metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), trimetileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-) y el radical tetrametileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-).
Cicloalquileno C3-7 representa radicales cicloalquilénicos que tienen 3 a 7 átomos de carbono. El radical 1,2-ciclopropileno es el preferido del mismo.
Alcoxi C1-4 es un radical que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los radicales alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono que se pueden mencionar en este contexto son, por ejemplo, los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi, y, particularmente, los radicales etoxi y metoxi.
Cicloalquilo C3-7 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los cuales se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
Cicloalquil C3-7-metilo representa un radical metilo que está sustituido con uno de los radicales cicloalquilo C3-7 mencionados anteriormente. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales ciclopropilmetilo y ciclohexilmetilo.
Halógeno, dentro del significado de la presente invención, es yodo, bromo, o, particularmente, cloro o flúor.
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Alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor es, por ejemplo, el radical 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, el perfluoroetoxi, el 1,2,2-trifluoroetoxi, y en particular el 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, el 2,2,2-trifluoroetoxi, el trifluorometoxi y el difluorometoxi, de los cuales se prefiere el radical difluorometoxi. "Predominantemente" a este respecto significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno de los grupos alcoxi C1-4 están sustituidos por átomos de flúor.
Alcoxi C1-4-alquilo C2-4 representa uno de los radicales alquilo C2-4 mencionados anteriormente que está sustituido con uno de los radicales alcoxi C1-4 mencionados anteriormente. Los ejemplos que se pueden mencionar son el radical 2-(metoxi)etilo (-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}), 3-(metoxi)propilo (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}), 2-(etoxi)etilo (-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{3}) y 2-(isopropoxi)etilo (-CH_{2}-CH_{2}-O-CH-(CH_{3})_{2}).
Hidroxi-alquilo C2-4 representa uno de los radicales alquilo C2-4 mencionados anteriormente que está sustituido con un radical hidroxilo. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo.
Los radicales mono- o di-alquil C1-4-amino contienen, además del átomo de nitrógeno, uno o dos de los radicales alquilo C1-4 mencionados anteriormente. Merece la pena mencionar particularmente los radicales di-alquil C1-4-amino, especialmente el radical dimetilamino, el dietilamino y el diisopropilamino.
Los radicales mono- o di-alquil C1-4-aminocarbonilo contienen, además del grupo carbonilo, uno de los radicales mono- o di-alquil C1-4-amino mencionados anteriormente. Los ejemplos que se pueden mencionar son el radical N-metil-, N,N-dimetil-, N-etil-, N-propil-, N,N-dietil- y N-isopropilaminocarbonilo.
Un radical alquil C1-4-carbonilamino es, por ejemplo, el radical propionilamino [C_{3}H_{7}C(O)NH-] y el acetilamino [CH_{3}C(O)NH-].
Alcoxi C1-4-carbonilo es un grupo carbonilo al que está enlazado uno de los radicales alcoxi C1-4 mencionados anteriormente. Ejemplos son el radical metoxicarbonilo [CH_{3}O-C(O)-] y el etoxicarbonilo [CH_{3}CH_{2}O-C(O)-].
Fenil-alcoxi C1-4 representa uno de los radicales alcoxi C1-4 mencionados anteriormente, que está sustituido con el radical fenilo. Ejemplos que se pueden mencionar son el radical benciloxi y el fenetoxi.
Mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo C2-4 representa uno de los radicales alquilo C2-4 mencionados anteriormente, que está sustituido con uno de los radicales mono- o di-alquil C1-4-amino mencionados anteriormente. Un ejemplo que se puede mencionar es el radical 2-(dimetilamino)etilo.
Fenil-alquilo C1-4 representa uno de los radicales alquilo C1-4 mencionados anteriormente, que está sustituido con un radical fenilo. Ejemplos que se pueden mencionar son el radical fenetiol y el bencilo.
Har2-alquilo C1-4 representa uno de los radicales alquilo C1-4 mencionados anteriormente, que está sustituido con un radical Har2. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales 2-(Har2)-etilo y (Har2)-metilo.
Har2 representa piridilo, tienilo, furilo o tetrahidrofurilo.
Alquil C1-4-carbonilo es un grupo carbonilo al que está enlazado uno de los radicales alquilo C1-4 mencionados anteriormente. Un ejemplo es el radical acetilo [CH_{3}-C(O)-].
Alquil C1-4-sulfonilo es un grupo sulfonilo al que está enlazado uno de los radicales alquilo C1-4 mencionados anteriormente. Un ejemplo es el radical metanosulfonilo (CH_{3}SO_{2}-) o etanosulfonilo (CH_{3}CH_{2}SO_{2}-).
Het1 se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico condensado, totalmente saturado o parcialmente insaturado, o un sistema anular formado por un primer constituyente que es un anillo heterocíclico B monocíclico totalmente saturado, no aromático, de 3 a 7 miembros,
anillo heterocíclico B el cual comprende uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y anillo heterocíclico B el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo,
y, opcionalmente, condensado a dicho primer constituyente,
un segundo constituyente que es un anillo bencénico,
y anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R23 en un átomo de carbono anular,
y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R24 en otro átomo de carbono anular,
y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con un grupo etilendioxi en un átomo de carbono anular,
y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R25 en un átomo de nitrógeno anular.
Ejemplos para Het1 pueden incluir, pero no se limitan a, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo,
y los derivados oxosustituidos de los ejemplos mencionados anteriormente, tales como, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo, 2,6-dioxopiperidinilo, 2-oxopiperazinilo, 2,6-dioxopiperazinilo o 5-oxo-1,4-diazepanilo, así como S-óxido de tiomorfolina o S,S-dióxido de tiomorfolina,
y los derivados benzocondensados de los ejemplos mencionados anteriormente, tales como, por ejemplo, indolinilo, isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo.
Como se usa aquí, el término "oxo" forma un resto carbonílico cuando se une a un átomo de carbono, un resto sulfoxídico cuando se une a un átomo de azufre, y un resto sulfonílico cuando dos de dichos términos están unidos a un átomo de azufre.
En un detalle, Het1 es piperidinilo, pirrolidinilo o azetidinilo, o morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo o S,S-dioxo-tiomorfolinilo.
En otro detalle, Het1 es indolinilo, isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo.
En otro detalle, Het1 está sustituido con R23 y/o R24 en el resto bencénico, y es indolinilo, isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo.
En otro detalle, Het1 es piperazinilo u homopiperazinilo.
En otro detalle, Het1 es 4N-(R25)-piperazinilo o 4N-(R25)-homopiperazinilo.
En otro detalle, Het1 es 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo, 2,6-dioxopiperidinilo, 2-oxopiperazinilo, 2,6-dioxopiperazinilo o 5-oxo-1,4-diazepanilo.
En otro detalle, Het1 es 3-(R25)-imidazolidin-2-on-ilo, 3-(R25)-imidazolidin-2,5-dion-ilo, 4-(R25)-piperazin-2-on-ilo, 4-(R25)-piperazin-2,6-dion-ilo o 4-(R25)-1,4-diazepan-5-on-ilo.
En otro detalle, Het1 está sustituido con R23 o con etilendioxi en un átomo de carbono anular, y es piperidinilo.
En otro detalle, Het1 es azetidin-1-ilo o 4N-(R25)-piperazin-1-ilo.
Har1 se refiere a un radical heteroarílico monocíclico o bicíclico condensado, insaturado o parcialmente saturado, de 5 a 10 miembros, que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Particularmente, Har1 se refiere a un radical heteroarílico (heteroaromático) monocíclico o bicíclico condensado, insaturado, de 5 a 10 miembros, que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Más particularmente, Har1 se refiere a un radical heteroarílico (heteroaromático) monocíclico de 5 a 6 miembros, o bicíclico condensado de 9 a 10 miembros, insaturado, que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los radicales Har1 ejemplares pueden incluir, sin estar restringidos a, los derivados de 5 miembros furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo (precisamente: 1,2,4-triazolilo o 1,2,3-triazolilo), tiadiazolilo (precisamente: 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo o 1,2,4-tiadiazolilo) u oxadiazolilo (precisamente: 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo o 1,2,4-oxadiazolilo), o los derivados de 6 miembros piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o sus derivados benzocondensados, tales como, por ejemplo los derivados de 9 miembros benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzofurazanilo, benzotriazolilo, benzotiadiazolilo, isoindolilo, isofuranilo o isobenzotienilo, o los derivados de 10 miembros quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo o cinolinilo; o indolizinilo o naftiridinilo.
Se ha de observar que el radical Har1 está enlazado al anillo de piridina del armazón de imidazopiridina vía un átomo de carbono anular.
En un detalle, como radicales Har1 ejemplares no sustituidos o sustituidos con R4 y/o R5 se pueden mencionar, por ejemplo, sin estar restringidos a ellos, tien-2-ilo, tien-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 3-metil-tien-2-ilo, 4-metil-tien-2-ilo, 5-metil-tien-2-ilo, 5-etil-tien-2-ilo, 4-metil-furan-2-ilo, 5-metil-furan-2-ilo, 5-fenil-tien-2-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, benzotien-3-ilo, benzoxazol-5-ilo, benztiazol-5-ilo, 1-metil-indol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 6-trifluorometil-indol-2-ilo, 7-trifluorometil-indol-2-ilo, 5-metoxi-indol-2-ilo, 1H-pirrol-2-ilo, pirrazol-4-ilo, imidazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 5-metil-piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 5-metil-piridin-3-ilo, 2-metil-piridin-4-ilo, 3-metil-piridin-4-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 4-metoxi-piridin-3-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, 2-metoxi-pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, 5-ciano-tien-2-ilo, 5-carboxi-tien-2-ilo, 3-carboxi-tien-2-ilo, 5-dimetilamino-tien-2-ilo, 2-acetil-tien-3-ilo, 5-acetil-tien-2-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 4-cloro-tien-2-ilo, 5-cloro-tien-2-ilo, 3-fluoro-piridin-4-ilo, 3-cloro-piridin-4-ilo, 6-fluoro-piridin-3-ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo, 2-fluoro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-3-fluoro-piridin-4-ilo, 2-cloro-5-fluoro-piridin-3-ilo, 2,3-dicloro-piridin-4-ilo, 3,5-difluoro-piridin-4-ilo, 2,6-dicloro-piridin-3-ilo, 2-fluoro-6-metil-piridin-3-ilo, 6-fluoro-2-metil-piridin-3-ilo, 6-fluoro-5-metil-piridin-3-ilo, 6-cloro-5-metil-piridin-3-ilo, 2-cloro-6-metil-piridin-3-ilo, 5,6-difluoro-indol-2-ilo, o 5-cloro-indol-2-ilo, así como bencimidazol-2-ilo o 5-metil-bencimidazol-2-ilo.
En general, excepto que se mencione de otro modo, los grupos heterocíclicos mencionados aquí se refieren a todas las formas isómeras posibles de los mismos.
Los grupos heterocíclicos mencionados aquí se refieren, excepto que se señale de otro modo, en particular a todos los posibles isómeros posicionales de los mismos.
De este modo, por ejemplo, el término piridilo o piridinilo incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo.
Los constituyentes que están opcionalmente sustituidos, como se expone aquí, pueden estar sustituidos, excepto que se señale de otro modo, en cualquier posición posible.
Los grupos carbocíclicos, solos o como parte de otros grupos, mencionados aquí, pueden estar sustituidos por sus sustituyentes dados, excepto que se señale de otro modo, en cualquier átomo de carbono anular sustituible.
Los grupos heterocíclicos, solos o como parte de otros grupos, mencionados aquí, pueden estar sustituidos por sus sustituyentes dados, excepto que se señale de otro modo, en cualquier posición posible, tal como, por ejemplo, en cualquier átomo de carbono anular o de nitrógeno anular sustituible.
Excepto que se señale de otro modo, los anillos que contienen átomos de nitrógeno anulares de tipo imino cuaternizables (-N=) pueden preferiblemente no estar cuaternizados en estos átomos de nitrógeno anulares de tipo imino por los mencionados sustituyentes.
Excepto que se señale de otro modo, se supone que cualquier heteroátomo de un anillo heterocíclico con valencias insatisfechas mencionado aquí tiene el átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando cualquier variable se produce más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Las sales adecuadas para compuestos de la fórmula I - dependiendo de la sustitución - son todas sales de adición de ácidos o todas las sales con bases. Mención particular se puede hacer de las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos usados normalmente en farmacia. Las apropiadas son, por un lado, sales de adición de ácidos insolubles en agua y, particularmente, solubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo empleados los ácidos en la preparación de sales -dependiendo de si está implicado un ácido monobásico o polibásico, y dependiendo de qué sal se desee- en una relación equimolar cuantitativa o en una diferente de ésta.
Por otro lado, también son adecuadas sales con bases - dependiendo de la sustitución. Como ejemplos de sales con bases se mencionan las sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o de guanidinio, empleándose las bases, aquí también, en la preparación de las sales, en una relación equimolar cuantitativa o en una diferente de ésta.
Las sales farmacológicamente intolerables, que se pueden obtener, por ejemplo, como productos del procedimiento durante la preparación a una escala industrial de los compuestos de acuerdo con la invención, se convierten en sales farmacológicamente tolerables por procedimientos conocidos por la persona experta en la técnica.
De acuerdo con el conocimiento de un experto, los compuestos de la invención, así como sus sales, pueden contener, por ejemplo cuando se aíslan en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Por lo tanto, están incluidos dentro del alcance de la invención todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de fórmula I, así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula I.
Una persona experta en la técnica sabe, basándose en su conocimiento experto, que los compuestos según esta invención pueden existir, con respecto al anillo imidazo condensado, en diferentes formas tautómeras, tales como, por ejemplo, en la forma 1-H o, preferiblemente, en la forma 3-H, que se muestra en la fórmula I. La invención incluye todos los tautómeros concebibles, en forma pura así como también en cualquier relación de mezclamiento. Particularmente, la presente invención incluye los 1-H- y, preferiblemente, 3-H-tautómeros puros, así como también cualquiera de sus mezclas.
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Adicionalmente, una persona experta en la técnica sabe, basándose en su conocimiento experto, que los compuestos según esta invención pueden existir también, con respecto a la estructura amidínica cíclica en el anillo amino-azepínico, en diferentes formas tautómeras, tales como, por ejemplo, en la forma imínica exocíclica o, preferiblemente, en la forma amínica exocíclica, que se muestra en la fórmula I. La invención incluye todos los tautómeros concebibles, en forma pura así como también en cualquier relación de mezclamiento. Particularmente, la presente invención incluye los tautómeros imínicos y, preferiblemente, amínicos exocíclicos puros, así como también cualquiera de sus mezclas.
Compuestos preferidos según la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I
en la que
A
es etileno o ciclopropileno,
R1
está enlazado a la posición 6 del armazón de imidazopiridina, y es fenilo, fenilo sustituido con R2 y/o R3, o Har1,
R11
es hidrógeno,
en el que
R2
es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, aminocarbonilo, mono- o di-alquil C1-4-aminocarbonilo, alquil C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonilo, amino, mono- o di-alquil C1-4-amino, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-4-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, fenil-alcoxi C1-4, o -SO_{2}-N(R21)R22, en el que
R21
es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, fenil-alquilo C1-4, Har2-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R211 y/o R212, en el que
Har2
es piridilo, tienilo, furilo o tetrahidrofurilo,
R211
es alquilo C1-4, halógeno, alcoxi C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino,
R212
es alquilo C1-4 o halógeno,
R22
es hidrógeno, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4 o alquilo C1-4, o
R21 y R22, juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que está unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el que
Het1
es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo o S,S-dioxotiomorfolinilo, o indolinilo, isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o piperazinilo u homopiperazinilo, o 4N-(R25)-piperazinilo o 4N-(R25)-homopiperazinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo, 2,6-dioxopiperidinilo, 2-oxopiperazinilo, 2,6-dioxopiperazinilo o 5-oxo-1,4-diazepanilo, 3-(R25)-imidazolidin-2-on-ilo, 3-(R25)-imidazolidin-2,5-dion-ilo, 4-(R25)-piperazin-2-on-ilo, 4-(R25)-piperazin-2,6-dion-ilo o 4-(R25)-1,4-diazepan-5-on-ilo, en el que
R25
es alquilo C1-4, fenil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, mono- o di-alquil C1-4-aminoalquilo C2-4, fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-metilo, o fenilo sustituido con R251 y/o R252, en el que
R251
es halógeno, ciano o alquilo C1-4,
R252
es halógeno o alquilo C1-4,
R3
es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor,
Har1
está enlazado al grupo molecular progenitor vía un átomo de carbono anular, y es piridilo, tienilo, furanilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo o isoquinolilo,
los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.
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Compuestos adicionales preferidos según la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que
A
es etileno o ciclopropileno,
R1
está enlazado a la posición 6 del armazón de imidazopiridina, y es fenilo, fenilo sustituido con R2 y/o R3, o Har1,
R11
es hidrógeno,
en el que
R2
es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, aminocarbonilo, mono- o di-alquil C1-4-aminocarbonilo, alquil C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonilo, amino, mono- o di-alquil C1-4-amino, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-4-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, fenil-alcoxi C1-4, o -SO_{2}-N(R21)R22, en el que
R21
es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, fenil-alquilo C1-4, Har2-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R211 y/o R212, en el que
Har2
es piridilo, tienilo o furilo,
R211
es alquilo C1-4, halógeno, alcoxi C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino,
R212
es alquilo C1-4 o halógeno,
R22
es hidrógeno, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4 o alquilo C1-4, o
R21 y R22, juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que está unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el que
Het1
es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo o S,S-dioxo-tiomorfolinilo, o indolinilo, isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o piperazinilo u homopiperazinilo, o 4N-(R25)-piperazinilo o 4N-(R25)-homopiperazinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo, 2,6-dioxo-piperidinilo, 2-oxopiperazinilo, 2,6-dioxopiperazinilo o 5-oxo-1,4-diazepanilo, 3-(R25)-imidazolidin-2-on-ilo, 3-(R25)-imidazolidin-2,5-dion-ilo, 4-(R25)-piperazin-2-on-ilo, 4-(R25)-piperazin-2,6-dion-ilo o 4-(R25)-1,4-diazepan-5-on-ilo, en el que
R25
es alquilo C1-4, fenil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo C2-4, fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-metilo, o fenilo sustituido con R251 y/o R252, en el que
R251
es halógeno, ciano o alquilo C1-4,
R252
es halógeno o alquilo C1-4,
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R3
es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor,
Har1
está enlazado al grupo molecular progenitor vía un átomo de carbono anular, y es piridilo, tienilo, furanilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo o isoquinolilo,
los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.
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Compuestos adicionales preferidos según la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que
A
es etileno,
R1
está enlazado a la posición 6 del armazón de imidazopiridina, y es fenilo, o fenilo sustituido con R2 y/o R3,
R11
es hidrógeno,
en el que
R2
es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, aminocarbonilo, mono- o di-alquil C1-4-aminocarbonilo, alquil C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonilo, amino, mono- o di-alquil C1-4-amino, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-4-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, o fenil-alcoxi C1-4,
R3
es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor,
los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos adicionales preferidos según la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que
A
es etileno,
R1
está enlazado a la posición 6 del armazón de imidazopiridina, y es fenilo sustituido con R2 y/o R3,
R11
es hidrógeno,
en el que
R2
es -SO_{2}-N(R21)R22, en el que
R21
es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, fenil-alquilo C1-4, Har2-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R211 y/o R212, en el que
Har2
es piridilo, tienilo o furilo,
R211
es alquilo C1-4, halógeno, alcoxi C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino,
R212
es alquilo C1-4 o halógeno,
R22
es hidrógeno, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4 o alquilo C1-4, o
R21 y R22, juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que está unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el que
Het1
es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo o S,S-dioxo-tiomorfolinilo, o indolinilo, isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o piperazinilo u homopiperazinilo, o 4N-(R25)-piperazinilo o 4N-(R25)-homopiperazinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo, 2,6-dioxopiperidinilo, 2-oxopiperazinilo, 2,6-dioxopiperazinilo o 5-oxo-1,4-diazepanilo, 3-(R25)-imidazolidin-2-on-ilo, 3-(R25)-imidazolidin-2,5-dion-ilo, 4-(R25)-piperazin-2-on-ilo, 4-(R25)-piperazin-2,6-dion-ilo o 4-(R25)-1,4-diazepan-5-on-ilo, en el que
R25
es alquilo C1-4, fenil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo C2-4, fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-metilo, o fenilo sustituido con R251 y/o R252, en el que
R251
es halógeno, ciano o alquilo C1-4,
R252
es halógeno o alquilo C1-4,
R3
es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor,
los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos adicionales preferidos según la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que
A
es etileno,
R1
está enlazado a la posición 6 del armazón de imidazopiridina, y es Har1,
R11
es hidrógeno,
en el que
Har1
está enlazado al grupo molecular progenitor vía un átomo de carbono anular, y es piridilo, tienilo, furanilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo o isoquinolilo,
los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Compuestos adicionales preferidos según la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que
A
es alquileno C1-4,
R1
es fenilo, fenilo sustituido con R2, o Har1,
R11
es hidrógeno,
en el que
R2
es ciano, alcoxi C1-4 o -SO_{2}-N(R21)R22, en el que
R21
es hidrógeno, alquilo C1-4, Har2-alquilo C1-4, fenilo o fenilo sustituido con R211 y/o R212, en el que
Har2
es furilo o tetrahidrofurilo,
R211
es alquilo C1-4 o halógeno,
R212
es alquilo C1-4 o halógeno,
R22
es hidrógeno o alquilo C1-4, o
R21 y R22, juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que está unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el que
Het1
es un anillo heterocíclico B monocíclico totalmente saturado, no aromático, de 3 a 7 miembros, anillo heterocíclico B el cual comprende uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R23 en un átomo de carbono anular, y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R25 en un átomo de nitrógeno anular, en el que
R23
es alquilo C1-4,
R25
es alquilo C1-4,
Har1
está enlazado al grupo molecular progenitor vía un átomo de carbono anular, y es un radical heteroarílico monocíclico o bicíclico condensado, insaturado, de 5 a 10 miembros, que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos adicionales preferidos según la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que
A
es etileno,
R1
es fenilo, fenilo sustituido con R2,o Har1,
R11
es hidrógeno,
en el que
R2
es ciano, alcoxi C1-4 o -SO_{2}-N(R21)R22, en el que
R21
es hidrógeno, alquilo C1-4, Har2-alquilo C1-4 o fenilo sustituido con R211 y/o R212, en el que
Har2
es tetrahidrofurilo,
R211
es alquilo C1-4 o halógeno,
R212
es alquilo C1-4,
R22
es hidrógeno o alquilo C1-4, o
R21 y R22, juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que está unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el que
\newpage
Het1
es un anillo heterocíclico B monocíclico totalmente saturado, no aromático, de 4 a 6 miembros, anillo heterocíclico B el cual comprende uno a tres átomos de nitrógeno, y anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R25 en un átomo de nitrógeno anular, en el que
R25
es alquilo C1-4,
Har1
está enlazado al grupo molecular progenitor vía un átomo de carbono anular, y es un radical heteroarílico bicíclico condensado, insaturado, de 9 miembros, que comprende un átomo de oxígeno,
los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos adicionales preferidos según la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que
A
es etileno,
R1
es fenilo, fenilo sustituido con R2, o Har1,
R11
es hidrógeno,
en el que
R2
es ciano, alcoxi C1-4 o -SO_{2}-N(R21)R22, en el que
R21
es hidrógeno, alquilo C1-4, Har2-alquilo C1-4 o fenilo sustituido con R211 y/o R212, en el que
Har2
es tetrahidrofurilo,
R211
es alquilo C1-4 o halógeno,
R212
es alquilo C1-4,
R22
es hidrógeno o alquilo C1-4, o
R21 y R22, juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que está unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el que
Het1
es un anillo azetidinílico o piperazinílico, anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R25 en un átomo de nitrógeno anular, en el que
R25
es alquilo C1-4,
Har1
está enlazado al grupo molecular progenitor vía un átomo de carbono anular, y es un anillo benzofuranílico,
los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Un interés especial en los compuestos según la presente invención se refiere a aquellos compuestos de esta invención que están incluidos -dentro del alcance de esta invención- en una o, cuando sea posible, una combinación de más de las siguientes realizaciones:
Una realización de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que A es etileno.
Otra realización de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R11 es hidrógeno.
Otra realización especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que A es etileno y R11 es hidrógeno.
Otra realización de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R1 es fenilo, y A es etileno y R11 es hidrógeno.
Otra realización de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R1 es fenilo sustituido con R2 y/o R3, y A es etileno y R11 es hidrógeno.
\newpage
Otra realización de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R1 es fenilo sustituido con R2, y A es etileno y R11 es hidrógeno.
Otra realización de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R1 es Har1, y A es etileno y R11 es hidrógeno.
Otra realización de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R1 es Har1 sustituido con R4 y/o R5, y A es etileno y R11 es hidrógeno.
Otra realización de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R1 está enlazado a la posición 6 del sistema anular de imidazopiridina.
Los sustituyentes R2 y R3 de los compuestos según esta invención se pueden unir en la posición orto, meta o para, con respecto a la posición de unión en la que el anillo fenílico se enlaza al sistema anular de imidazopiridina, con lo que una realización especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R2 está unido en la posición meta o, particularmente, para.
En este contexto, otra realización de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R3 está unido en la posición orto o meta, y R2 está unido en la posición para, con respecto a la posición de unión en la que el anillo fenílico se enlaza al sistema anular de imidazopiridina.
Los compuestos de fórmula I son compuestos quirales que tienen un centro quiral en la posición de unión del anillo amino-azepinílico al resto A.
2
La invención incluye todos los estereoisómeros concebibles, en forma pura así como en cualquier relación de mezclamiento, incluyendo los racematos. En particular, el centro quiral puede tener la configuración absoluta R o la configuración absoluta S (según las reglas de Cahn, Ingold y Prelog). Se entenderá que un "estereoisómero puro" no contiene más de 5% en peso del otro estereoisómero, preferiblemente no más de 3% en peso, y más preferiblemente no más de 1% en peso del otro estereoisómero.
Los enantiómeros se pueden separar de una manera conocida per se (por ejemplo mediante preparación y separación de compuestos diastereoisómeros apropiados). Los compuestos de partida enantioméricamente puros, o los compuestos finales enantioméricamente puros, se pueden preparar vía síntesis asimétricas; o por medio de formación de sales de los compuestos racémicos con ácidos o bases ópticamente activos, resolución subsiguiente de las sales y liberación del compuesto deseado a partir de la sal. Los compuestos de partida enantioméricamente puros, así como los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula I, también se pueden obtener a partir de los racematos mediante separación cromatográfica en columnas separadoras quirales; mediante formación de derivados con reactivos quirales auxiliares, separación diastereomérica subsiguiente y eliminación del grupo auxiliar quiral; o mediante cristalización (fraccionada) en un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula I se pueden obtener como se esquematiza en los siguientes esquemas de reacción y como se describe más abajo, o como se especifica a título de ejemplo en los siguientes ejemplos, o similar o análogamente a los mismos.
En los siguientes esquemas de reacción se describe de forma ejemplar la síntesis de compuestos de fórmula I, en la que A es etileno.
De este modo, como se muestra en el esquema 1 de reacción a continuación, se hacen reaccionar compuestos de fórmula IV, en la que R11 tiene los significados dados anteriormente, y X es un grupo saliente adecuado, particularmente yodo o, especialmente, bromo, con ácidos borónicos o, particularmente, ésteres de ácidos borónicos (por ejemplo ésteres de pinacol) de fórmula Y-R1, en la que R1 tiene los significados dados anteriormente, e Y es un grupo ácido borónico o, particularmente, un grupo éster de ácido borónico, adecuadamente un grupo éster de ácido borónico cíclico tal como, por ejemplo, el grupo éster de pinacol del ácido borónico, en condiciones apropiadas para que se produzca una reacción de Suzuki para dar compuestos correspondientes de fórmula III.
La reacción de Suzuki se puede llevar a cabo de la manera como se describe en los siguientes ejemplos o como es conocido por la persona experta en la técnica, en disolventes orgánicos solos, por ejemplo en tolueno, benceno, dimetilformamida, o en disolventes etéreos (por ejemplo dimetoxietano o, en particular, dioxano) o alcohólicos, o en sus mezclas, o preferiblemente en una mezcla que comprende un disolvente orgánico (en particular dioxano) y agua, con una base orgánica (por ejemplo trietilamina) o preferiblemente inorgánica (por ejemplo hidróxido de potasio, hidróxido de talio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio o, en particular, carbonato de potasio) en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo un catalizador de níquel o, en particular, de paladio (por ejemplo Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} o Pd(PPh_{3})_{4}, en particular PdCl_{2}(PCy_{3})_{2} o PdCl_{2}(dppf), Ac = acetilo, Ph = fenilo, Cy = ciclohexilo, dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno), y, opcionalmente, cloruro de litio, adecuadamente a temperatura elevada.
Los ácidos borónicos o ésteres de ácidos borónicos (por ejemplo ésteres de pinacol) de fórmula R1-Y, en la que R1 e Y tienen los significados dados anteriormente, son conocidos, o se pueden obtener de manera conocida en la técnica, o análoga o similarmente a compuestos conocidos. Los ésteres de ácidos borónicos (por ejemplo ésteres de pinacol) de fórmula R1-Y se pueden preparar, por ejemplo, partiendo de los triflatos o, particularmente, haluros correspondientes, preferiblemente los bromuros o yoduros, que son conocidos en la técnica o que se pueden obtener según procedimientos conocidos en la técnica, usando, por ejemplo, bis(pinacolato)-diboro en presencia de un catalizador de metal de transición, preferiblemente paladio. Opcionalmente, los ésteres de ácidos borónicos obtenidos se pueden aislar o, preferiblemente, se generan in situ y se usan en la reacción de Suzuki subsiguiente sin aislarlos.
La estructura de amida cíclica de los compuestos de fórmula III se convierte en la estructura de amidina cíclica de los compuestos de fórmula I de una manera conocida por la persona experta en la técnica, o como se describe en los siguientes ejemplos, por ejemplo vía la estructura tioamídica de los compuestos de fórmula II (obtenible en condiciones adecuadas con la ayuda del reactivo de Lawesson), la cual se amina con amoníaco para dar compuestos de fórmula I.
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Esquema 1 de reacción
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3 
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Esquema 2 de reacción
4
Los compuestos de fórmula IV, en la que R11 y X tienen los significados dados anteriormente, se obtienen como se muestra en el esquema 2 de reacción.
En una reacción de Wittig, los compuestos de fórmula VI, en la que X y R11 tienen los significados dados anteriormente, se hacen reaccionar con compuestos de fórmula VII para dar los compuestos correspondientes de fórmula V.
Con respecto a la configuración del doble enlace exocíclico obtenido mediante la reacción de Wittig, el resultado puede ser un producto de configuración Z o, particularmente, E, o, especialmente, una mezcla de los mismos.
Dicha reacción se puede llevar a cabo de una manera como se describe en los siguientes ejemplos, o como es conocido por la persona experta en la técnica según una reacción de Wittig, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, o una mezcla de los mismos, usando una base adecuada tal como, por ejemplo, hidruro de sodio o metanolato de sodio, a temperatura ambiente o a temperatura elevada.
La reducción del doble enlace exocíclico mencionado anteriormente, seguido de la reacción de desprotección, conduce a los compuestos deseados de fórmula IV, en la que X y R11 tienen los significados dados anteriormente. Esta reacción se puede llevar a cabo como reacción de hidrogenación según procedimientos conocidos por la persona experta en la técnica, o según los siguientes ejemplos, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón activo o dióxido de platino, en un disolvente adecuado (por ejemplo, en un alcohol inferior, tal como, por ejemplo, metanol). Si es necesario, se puede añadir al disolvente un ácido, tal como ácido trifluoroacético o ácido acético.
Los compuestos de fórmula VI se obtienen como se muestra en el esquema 3 de reacción. En una primera etapa de reacción del esquema 3 de reacción, los compuestos diamínicos de fórmula X, en la que X y R11 tienen los significados indicados anteriormente, se convierten en derivados de 3H-imidazo[4,5-b]piridina de una manera conocida desde la bibliografía, o con un uso análogo o similar de procedimientos conocidos desde la bibliografía. Por ejemplo, dichos compuestos de fórmula X se pueden hacer reaccionar con ácidos carboxílicos o derivados de ácidos carboxílicos de fórmula Z1-CH_{2}-Z2, en la que Z1 es un grupo saliente adecuado, ventajosamente cloro, y Z2 es un radical carboxilo o, particularmente, ciano, para dar, en una reacción de condensación, compuestos de fórmula IX, en la que R1, X y Z1 tienen los significados mencionados anteriormente. Esta reacción de condensación se puede llevar a cabo como es conocido por un experto normal en la técnica, o como se describe a título de ejemplo en los siguientes ejemplos, por ejemplo usando un agente de condensación adecuado tal como, preferiblemente, ácido polifosfórico, en un disolvente inerte adecuado o, preferiblemente, sin disolvente adicional, usando un exceso de agente de condensación, preferiblemente a temperatura elevada.
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Esquema 3 de reacción
5
Como se muestra en el esquema 3 de reacción, los compuestos de fórmula IX se pueden convertir con ciertos fosfanos en sales de fosfonio correspondientes, las cuales se pueden usar en la reacción de Wittig mencionada anteriormente. Preferiblemente, los compuestos de fórmula IX se hacen reaccionar con trifenilfosfano (R = fenilo) o, particularmente, tributilfosfano (R = butilo), para dar los compuestos correspondientes de fórmula VI. Dicha reacción se puede llevar a cabo de una manera habitual per se, o como se describe en los siguientes ejemplos, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, o una mezcla de los mismos, a temperatura elevada, opcionalmente en presencia de un auxiliar tal como yoduro de tetrabutilamonio.
Los compuestos de fórmula X son conocidos, o se pueden obtener según procedimientos conocidos (véase, por ejemplo, S.-X. Cai et al., J. Med. Chem. 1997, 40(22), 3679-3686).
Los compuestos de fórmula VII se obtienen como se muestra en el esquema 2 de reacción ó 4, mediante oxidación de compuestos de fórmula XI u VIII, respectivamente. Opcionalmente, los compuestos de fórmula VII obtenidos se pueden aislar o, preferiblemente, se generan in situ y se usan en la reacción de Wittig subsiguiente sin aislarlos.
Los compuestos de fórmula XI se pueden obtener como se esquematiza en el esquema 4 de reacción según procedimientos conocidos (véanse, por ejemplo, L. Benati et al., J. Org. Chem. 1999, 64(21), 7836-7841 y L. Benati et al., J. Org. Chem. 1999, 64(14), 5132-5138), o como se describe en los siguientes ejemplos, vía una transposición de Schmidt modificada y la reducción subsiguiente del grupo éster.
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Esquema 4 de reacción
6
Opcionalmente, los compuestos de fórmula I se pueden convertir en sus sales, u, opcionalmente, las sales de los compuestos de fórmula I se pueden convertir en los compuestos libres. Los procedimientos correspondientes son conocidos por la persona experta en la técnica.
La persona experta en la técnica sabe que, si hay un número de centros reactivos en un compuesto de partida o en un compuesto intermedio, puede ser necesario bloquear uno o más centros reactivos temporalmente mediante grupos protectores, a fin de permitir que la reacción transcurra específicamente en el centro de reacción deseado. En T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3ª ed., o en P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000, por ejemplo, se encuentra una descripción detallada para el uso de un gran número de grupos protectores sobradamente consolidados.
Las sustancias según la invención se aíslan y purifican de manera conocida per se, por ejemplo separando el disolvente mediante destilación a vacío y recristalizando en un disolvente adecuado el residuo obtenido, o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.
Las sales se obtienen disolviendo el compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo una cetona como acetona, metiletilcetona, o metilisobutilcetona, un éter, como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como etanol, isopropanol) que contiene el ácido deseado, o al que entonces se le añade el ácido deseado. Las sales se obtienen filtrando, volviendo a precipitar, precipitando con un no disolvente para la sal de adición, o evaporando el disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir, mediante basificación, en los compuestos libres, los cuales, a su vez, se pueden convertir en sales. De esta manera, las sales farmacológicamente no tolerables se pueden convertir en sales farmacológicamente tolerables.
De forma adecuada, las conversiones mencionadas en esta invención se pueden llevar a cabo análoga o similarmente a métodos que son familiares per se para la persona experta en la técnica, por ejemplo de la manera como se describe a título de ejemplo en los siguientes ejemplos.
La persona experta en la técnica sabe, en base a su conocimiento y en base a aquellas rutas sintéticas, que se muestran y describen en la descripción de esta invención, cómo encontrar otras posibles rutas sintéticas para los compuestos según esta invención. Todas estas otras rutas sintéticas posibles también son parte de esta invención.
Habiéndose descrito la invención con detalle, el alcance de la presente invención no está limitado sólo a aquellas características o realizaciones descritas. Como será manifiesto para las personas expertas en la técnica, se pueden hacer modificaciones en base al conocimiento conocido por la técnica y/o, particularmente, en base a la descripción (por ejemplo, la descripción explícita, implícita o inherente) de la presente invención que está definida por el alcance de las reivindicaciones anejas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con más detalle, sin limitarla. Asimismo, otros compuestos según la presente invención, cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de manera análoga, o de una manera que es conocida por una persona experta en la técnica, usando métodos de preparación y técnicas de procedimiento habituales.
Cualquiera o todos los compuestos que se mencionan en los ejemplos como compuestos finales, así como sus sales, son un objeto preferido de la invención.
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Ejemplos
En los ejemplos, p.f. representa punto de fusión, h representa horas, d representa días, min representa minutos, TLC representa cromatografía de capa fina, Rf representa factor de retención, MS representa espectro de masas, M representa ion molecular, ESI-MS representa espectrometría de masas con ionización por electropulverización, LC-MS representa cromatografía de líquidos acoplada con espectrometría de masas, reactivo de Lawesson representa 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro, dppf/DPPF representa 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno, base de Hünig representa N,N-diisopropiletilamina. Otras abreviaturas tienen sus significados habituales per se para la persona experta. LiChroprep-NH_{2}® (25-40 \mum) está disponible de Merck KGaA (Darmstadt, Alemania). Los porcentajes dados para los picos de los iones moleculares en la ESI-MS se refieren a la intensidad de cada señal debida a una relación isotópica de halógeno (Br, Cl).
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Productos finales 1. 7-[2-(6-Fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-4,5,6,7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina
Se suspendieron 65 mg de 7-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-tiona (compuesto A1) en 4,3 ml de metanol que contiene amoníaco (concentración: 7,0 M), y se calentaron a 50ºC durante 90 horas. Después, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre LiChroprep-NH_{2}® (gradiente de eluyente: diclorometano/0-100% en vol. de metanol), y se liofilizó en 2,0 ml de agua, 5,0 ml de dioxano para dar 29,5 mg del compuesto del título como un sólido amorfo, incoloro, de p.f. 117ºC (descomp.). ESI-MS: 334,3 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,35 (LiChroprep-NH_{2}® HPTLC, metanol/agua 10:1 partes en volumen).
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2. 7-[2-(6-{4-Ciano-fen-1-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-4,5,6,7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-4,5,6,
7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina (compuesto 1) a partir de 90 mg de 7-[2-(6-{4-ciano-fen-1-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-tiona (compuesto A2) y 5,5 ml de metanol que contiene amoníaco (concentración: 7,0 M) a 50ºC durante 90 horas. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en LiChroprep-NH_{2}® (gradiente de eluyente: diclorometano/0-100% en vol. de metanol) da 43,3 mg del compuesto del título como un sólido amorfo de p.f. 175ºC (descomp.). ESI-MS: 359,2 (MH+). TLC: Rf = 0,33 (LiChroprep-NH_{2}® HPTLC, metanol/agua 10:1 partes en volumen).
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3. 7-(2-[6-(4-Metoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etil}-4,5,6,7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-4,5,6,
7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina (compuesto 1) a partir de 98 mg de 7-{2-[6-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etil}-azepan-2-tiona (compuesto A3) y 6,0 ml de metanol que contiene amoníaco (concentración: 7,0 M) a 50ºC durante 5 días. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en LiChroprep-NH_{2}® (eluyente: etanol) da 23 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro de p.f. 306ºC. ESI-MS: 364,2 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,50 (LiChroprep-NH_{2}® HPTLC, metanol/agua 10:1 partes en volumen).
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4. 7-[2-(6-Benzofuran-2-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-4,5,6,7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-4,5,6,
7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina (compuesto 1) a partir de 85 mg de 7-[2-(6-benzofuran-2-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-tiona (compuesto A4) y 5,0 ml de metanol que contiene amoníaco (concentración: 7,0 M) a 50ºC durante 70 horas. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en LiChroprep-NH_{2}® (gradiente de eluyente: acetato de etilo/0-100% en vol. de 2-propanol; después metanol puro) da 40,4 mg del compuesto del título como un sólido ceroso. ESI-MS: 374,2 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,21 (LiChroprep-NH_{2}® HPTLC, metanol puro).
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5. 4-{2-[2-(7-Amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-4,5,6,
7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina (compuesto 1) a partir de 50 mg de N,N-dimetil-4-{2-[2-(7-tioxo-azepan-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonamida (compuesto A5) y 2,53 ml de metanol que contiene amoníaco (concentración: 7,0 M) a 50ºC durante 65 horas. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en LiChroprep-NH_{2}® (eluyente: diclorometano/0-10% en vol. de metanol), y la liofilización en dioxano/agua (10:1 partes en volumen) da 32 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro de p.f. 195ºC (descomp.). ESI-MS: 441,2 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,44 (LiChroprep-NH_{2}® HPTLC, metanol/agua 10:1 partes en volumen).
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6. 7-(2-{6-[4-(Azetidin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-4,5,6,
7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina (compuesto 1) a partir de 92 mg de 7-(2-{6-[4-(azetidin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imida-
zo[4,5-b]piridin-2-il}-etil)-azepan-2-tiona (compuesto A6) y 4,50 ml de metanol que contiene amoníaco (concentración: 7,0 M) a 50ºC durante 70 horas. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en LiChroprep-NH_{2}® (gradiente de eluyente: diclorometano/0-100% en vol. de metanol) da 56 mg del compuesto del título como un sólido amorfo de p.f. 154ºC (descomp.). ESI-MS: 453,2 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,23 (LiChroprep-NH_{2}® HPTLC, metanol puro).
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7. 7-(2-{6-[4-(4-Etil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-4,5,6,
7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina (compuesto 1) a partir de 157 mg de 7-(2-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-etil)-azepan-2-tiona (compuesto A7) y 6,90 ml de metanol que contiene amoníaco (concentración: 7,0 M) a 50ºC durante 90 horas. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en LiChroprep-NH_{2}® (gradiente de eluyente: acetato de etilo/0-100% en vol. de 2-propanol) da 28 mg del compuesto del título como un sólido amorfo de p.f. 199ºC. ESI-MS: 528,2 (MNH_{4}^{+}), 510,4 (MH^{+}), TLC: Rf = 0,30 (LiChroprep-NH_{2}® HPTLC, metanol puro).
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8. 4-{2-[2-(7-Amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-(2-fluoro-4-metil-fe-nil)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-4,5,6,
7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina (compuesto 1) a partir de 100 mg de N-(2-fluoro-4-metilfenil)-4-{2-[2-(7-tioxo-azepan-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonamida (compuesto A8) y 4,30 ml de metanol que contiene amoníaco (concentración: 7,0 M) a 50ºC durante 90 horas. Subsiguientemente, la mezcla se filtró con succión. El residuo se lavó con 20 ml de metanol y se secó a alto vacío para dar 61 mg del compuesto del título puro como un sólido amorfo incoloro de p.f. 265ºC. ESI-MS: 521,2 (MH^{+}), TLC: Rf = 0,28 (HPTLC RP-C18; acetonitrilo/agua 2:1 partes en volumen).
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9. 4-{2-[2-(7-Amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-o-tolil-bencenosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-4,5,6,
7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina (compuesto 1) a partir de 71 mg de 4-{2-[2-(7-tioxo-azepan-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-o-tolil-bencenosulfonamida (compuesto A9) y 3,2 ml de metanol que contiene amoníaco (concentración: 7,0 M) a 50ºC durante 66 horas. Subsiguientemente, la disolución se concentró a vacío para producir 60 mg del compuesto del título puro como un sólido amorfo incoloro de p.f. 215ºC. ESI-MS: 503,4 (MH^{+}), TLC: Rf = 0,25 (HPTLC RP-C18; acetonitrilo/agua 2:1 partes en volumen).
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10. 4-{2-[2-(7-Amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-metil-N-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-4,5,6,
7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina (compuesto 1) a partir de 114 mg de N-metil-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-4-{2-[2-(7-tioxo-azepan-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonamida (compuesto A10) y 5,0 ml de metanol que contiene amoníaco (concentración: 7,0 M) a 50ºC durante 64 horas. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en resina RP-C8 (eluyente: acetonitrilo/agua 2:1 partes en volumen) y la liofilización en 1,0 ml de agua y 3,0 ml de dioxano dan 14 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro de p.f. 260ºC. ESI-MS: 511,4 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,17 (HPTLC RP-C18, acetonitrilo/agua 2:1 partes en volumen).
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Materiales de partida A1. 7-[2-(6-Fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-tiona
Se disolvieron 90 mg de 7-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona (compuesto B1) en 10 ml de tolueno en una atmósfera de nitrógeno seco. Subsiguientemente, se añadieron 144 mg de reactivo de Lawesson, y la disolución se calentó a 100ºC durante 17 horas. Después, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para producir aproximadamente 200 mg de material bruto, que se purificó mediante cromatografía sobre óxido de aluminio básico (eluyente: diclorometano) para dar 71 mg del compuesto del título como un sólido ceroso amarillo claro. ESI-MS: 351,2 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,53 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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A2. 7-[2-(6-{4-Ciano-fen-1-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-tiona
Se suspendieron 120 mg de 7-[2-(6-{4-ciano-fen-1-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona (compuesto B2) en 30 ml de dioxano seco en una atmósfera de nitrógeno. Subsiguientemente, se añadieron 142 mg de reactivo de Lawesson, y la disolución se calentó a 100ºC durante 17 horas. Después, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para producir aproximadamente 300 mg de material bruto, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (gradiente de eluyente: diclorometano/0-5% en vol. de etanol) para dar 100 mg del compuesto del título como un sólido ceroso amarillo claro. ESI-MS: 376,2 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,38 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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A3. 7-{2-[6-(4-Metoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etil}-azepan-2-tiona
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-[2-(6-{4-ciano-fen-1-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-tiona (compuesto A2) a partir de 120 mg de 7-{2-[6-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etil}-azepan-2-ona (compuesto B3) y 222 mg de reactivo de Lawesson. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (gradiente de eluyente: diclorometano/0-10% en vol. de etanol) da 104 mg del compuesto del título como un sólido ceroso amarillo claro. ESI-MS: 381,2 (MH+). TLC: Rf = 0,64 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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A4. 7-[2-(6-Benzofuran-2-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-tiona
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-[2-(6-{4-ciano-fen-1-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-tiona (compuesto A2) a partir de 100 mg de 7-[2-(6-benzofuran-2-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona (compuesto B4) y 110 mg de reactivo de Lawesson. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (gradiente de eluyente: diclorometano/0-20% en vol. de etanol) produce 82 mg del compuesto del título como un sólido ceroso amarillo claro. ESI-MS: 391,2 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,55 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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A5.N,N-Dimetil-4-{2-[2-(7-tioxo-azepan-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-[2-(6-{4-ciano-fen-1-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-tiona (compuesto A2) a partir de 85 mg de N,N-dimetil-4-{2-[2-(7-oxo-azepan-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonamida (compuesto B5) y 82 mg de reactivo de Lawesson. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (gradiente de eluyente: diclorometano/0-5% en vol. de etanol) da 56 mg del compuesto del título como un sólido ceroso amarillo claro. ESI-MS: 458,3 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,46 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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A6. 7-(2-{6-[4-(Azetidin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-etil)-azepan-2-tiona
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-[2-(6-{4-ciano-fen-1-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-tiona (compuesto A2) a partir de 258 mg de 7-(2-{6-[4-(azetidin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-etil)-azepan-2-ona (compuesto B6) y 242 mg de reactivo de Lawesson. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (gradiente de eluyente: diclorometano/0-5% en vol. de etanol) da 99 mg del compuesto del título como un espuma beige. ESI-MS: 470,2 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,45 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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A7. 7-(2-{6-[4-(4-Etil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-etil)-azepan-2-tiona
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a como se describe parar 7-[2-(6-{4-ciano-fen-1-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-tiona (compuesto A2) a partir de 170 mg de 7-(2-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-etil)-azepan-2-ona (compuesto B7) y 142 mg de reactivo de Lawesson a 100ºC durante 2,5 horas en 20 ml de dioxano. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (gradiente de eluyente: diclorometano/0-10% en vol. de etanol) da 163 mg del compuesto del título como un sólido ceroso. ESI-MS: 527,3 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,34 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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A8.N-(2-Fluoro-4-metil-fenil)-4-{2-[2-(7-tioxo-azepan-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfona-mida
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a como se describe para 7-[2-(6-{4-ciano-fen-1-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-tiona (compuesto A2) a partir de 180 mg de N-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-{2-[2-(7-oxo-azepan-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonamida (compuesto B8) y 146 mg de reactivo de Lawesson a 100ºC durante 3 horas en 20 ml de dioxano. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (gradiente de eluyente: diclorometano/0-10% en vol. de etanol) da 106 mg del compuesto del título como un sólido incoloro de p.f. 271ºC. ESI-MS: 538,2 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,40 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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A9. 4-{2-[2-(7-Tioxo-azepan-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-o-tolil-bencenosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a como se describe para 7-[2-(6-{4-ciano-fen-1-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-tiona (compuesto A2) a partir de 88 mg de 4-{2-[2-(7-oxo-azepan-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-o-tolil-bencenosulfonamida (compuesto B9) y 77 mg de reactivo de Lawesson. La purificación mediante cromatografía en LiChroprep-NH_{2}® (eluyentes: i. diclorometano puro, ii. diclorometano/etanol 20:1 partes en volumen) da 78 mg del compuesto del título como un sólido ceroso. ESI-MS: 520,4 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,44 (LiChroprep-NH_{2}® HPTLC, diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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A10.N-Metil-N-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-4-{2-[2-(7-tioxo-azepan-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-ben-cenosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-[2-(6-{4-ciano-fen-1-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-tiona (compuesto A2) a partir de 125 mg de N-metil-4-{2-[2-(7-oxo-azepan-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-bencenosulfonamida (compuesto B10) y 104 mg de reactivo de Lawesson. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (gradiente de eluyente: diclorometano/0-10% en vol. de etanol) da 123 mg del compuesto del título como un sólido ceroso. ESI-MS: 528,9 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,43 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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B1. 7-[2-(6-Fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona
Se disolvieron 100 mg de 7-[2-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona (compuesto C1) en 8,0 ml de dioxano libre de oxígeno, en una atmósfera de nitrógeno. Subsiguientemente, se añadieron 900 \mul de disolución acuosa de carbonato de sodio (concentración 2,0 M), 72 mg de 2-fenil-1,3,2-dioxoborinano comercialmente disponible, y 26 mg de trans-dicloro-bis(triciclohexil-fosfina)-paladio(II). La mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 96 horas. Después, la mezcla se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía sobre óxido de aluminio básico (eluyente: diclorometano) para producir 95 mg del compuesto del título como un aceite amarillo claro. ESI-MS: 335,3 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,24 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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B2. 7-[2-(6-{4-Ciano-fen-1-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona (compuesto B1) a partir de 300 mg de 7-[2-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona (compuesto C1), 2,67 ml de disolución acuosa de carbonato de sodio (concentración 2,0 M), 306 mg de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo comercialmente disponible, y 81 mg de trans-dicloro-bis(triciclohexil-fosfina)-paladio(II) a 110ºC durante 40 horas. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (gradiente de eluyente: diclorometano/0-10% en vol. de etanol) produce 129 mg del compuesto del título como un sólido ceroso. ESI-MS: 360,2 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,27 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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B3. 7-{2-[6-(4-Metoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etil}-azepan-2-ona
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona (compuesto B1) a partir de 100 mg de 7-[2-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona (compuesto C1), 677 \mul de disolución acuosa de carbonato de sodio (concentración 2,0 M), 52 mg de ácido 4-metoxifenilborónico comercialmente disponible, y 72 mg de trans-dicloro-bis(triciclohexil-fosfina)-paladio(II) a 110ºC durante 96 horas. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (gradiente de eluyente: diclorometano/0-20% en vol. de etanol) produce 99 mg del compuesto del título como un sólido ceroso. ESI-MS: 365,2 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,32 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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B4. 7-[2-(6-Benzofuran-2-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona (compuesto B1) a partir de 300 mg de 7-[2-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona (compuesto C1), 2,67 ml de disolución acuosa de carbonato de sodio (concentración 2,0 M), 651 mg de ácido benzo[b]furan-2-borónico comercialmente disponible, y 135 mg de trans-dicloro-bis(triciclohexil-fosfina)-paladio(II) a 110ºC durante 6 días. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (gradiente de eluyente: diclorometano/5-20% en vol. de etanol) produce 160 mg del compuesto del título como un sólido amorfo de p.f. 215ºC. ESI-MS: 375,9 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,26 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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B5.N,N-Dimetil-4-{2-[2-(7-oxo-azepan-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a como se describe para 7-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona (compuesto B1) a partir de 100 mg de 7-[2-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona (compuesto C1), 890 \mul de disolución acuosa de carbonato de sodio (concentración 2,0 M), 138 mg de N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencenosulfonamida (compuesto C2), y 26 mg de trans-dicloro-bis(triciclohexil-fosfina)-paladio(II) a 160ºC durante 30 min (irradiacion con microondas, potencia \leq 300 W). La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (gradiente de eluyente: diclorometano/0-10% en vol. de etanol) produce 93 mg del compuesto del título como un sólido ceroso. ESI-MS: 442,4 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,41 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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B6. 7-(2-{6-[4-(Azetidin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-etil)-azepan-2-ona
Se disolvieron 378 mg de 1-(4-bromo-bencenosulfonil)-azetidina (compuesto C3) en 10 ml de dioxano libre de oxígeno, en una atmósfera de nitrógeno seco. Subsiguientemente, se añadieron 383 mg de bis(pinacolato)diboro, 30 mg de Pd(Cl)_{2}(dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2}, 23 mg de DPPF (1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno), y 403 mg de acetato de potasio. La mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante 16 horas, tiempo durante el cual la suspensión amarillenta inicial se pone negra (monitorización mediante LC-MS para el intermedio del éster borónico). Después, se añaden 300 mg de 7-[2-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona (compuesto C1), 2,70 ml de disolución acuosa de carbonato de sodio (concentración 2,0 M), y 66 mg de trans-dicloro-bis(triciclohexil-fosfina)-paladio(II), y la mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante 72 horas. Subsiguientemente, la mezcla se diluyó con 50 ml de agua, y se extrajo tres veces cada vez con 100 ml de diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó usando Na_{2}SO_{4} (sólido), y se concentró a vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (gradiente de eluyente: diclorometano/0-10% en vol. de etanol) para producir 187 mg del compuesto del título como un aceite. ESI-MS: 454,2 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,29 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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B7. 7-(2-{6-[4-(4-Etil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-etil)-azepan-2-ona
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a como se describe para 7-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona (compuesto B1) a partir de 300 mg de 7-[2-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona (compuesto C1), 2,67 ml de disolución acuosa de carbonato de sodio (concentración 2,0 M), 510 mg 1-etil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencenosulfonil]-piperazina (compuesto C4), y 131 mg de trans-dicloro-bis(triciclohexil-fosfina)-paladio(II) a 110ºC durante 18 horas. Después del tratamiento acuoso usando 200 ml de diclorometano y 75 ml de agua, la purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (gradiente de eluyente: diclorometano/5-50% en vol. de etanol) produce 175 mg del compuesto del título como un sólido ceroso. ESI-MS: 511,3 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,30 (diclorometano/etanol 8:1 partes en volumen).
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B8.N-(2-Fluoro-4-metil-fenil)-4-{2-[2-(7-oxo-azepan-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-(2-{6-[4-(azetidin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-etil)-azepan-2-ona (compuesto B6) a partir de 472 mg de 4-bromo-N-(2-fluoro-4-metil-fenil)-bencenosulfonamida (compuesto C5) y 300 mg de 7-[2-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona (compuesto C1). La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (gradiente de eluyente: diclorometano/5-20% en vol. de etanol) produce 185 mg del compuesto del título como un sólido ceroso. ESI-MS: 522,2 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,26 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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B9. 4-{2-[2-(7-Oxo-azepan-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-o-tolil-bencenosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-(2-{6-[4-(azetidin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-etil)-azepan-2-ona (compuesto B6) a partir de 372 mg de 4-bromo-N-o-tolil-bencenosulfonamida (compuesto C6) y 250 mg de 7-[2-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona (compuesto C1). La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (gradiente de eluyente: diclorometano/0-25% en vol. de etanol) produce 138 mg del compuesto del título como un sólido ceroso. ESI-MS: 504,4 (MH^{+}). TLC: Rf = 0, 18 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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B10.N-Metil-4-{2-[2-(7-oxo-azepan-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-bence-nosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó como se describe para 7-(2-{6-[4-(azetidin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-etil)-azepan-2-ona (compuesto B6) a partir de 458 mg de 4-bromo-N-metil-N-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-bencenosulfonamida (compuesto C7) y 300 mg de 7-[2-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona (compuesto C1). La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (gradiente de eluyente: diclorometano/0-20% en vol. de etanol) produce 174 mg del compuesto del título como un sólido ceroso. ESI-MS: 512,4 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,30 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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C1. 7-[2-(6-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-azepan-2-ona
Se disolvieron 665 mg de 7-[(E,Z)-2-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-vinil]-3,4,5,6-tetrahidro-azepin-2-ona (compuesto D1) en 50 ml de metanol. Subsiguientemente, se añadieron 91 mg de catalizador de Adam (PtO_{2}), y la suspensión se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 70 horas. Después, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente de eluyente: diclorometano/etanol 0-10% en vol.), y se liofilizó en 4,0 ml de agua, 4,0 ml de dioxano, y 1,0 ml de etanol para dar 236 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro de p.f. 245ºC. ESI-MS: 337,2/339,1 (MH^{+}, 100%:98%). TLC: Rf = 0,47 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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C2.N,N-Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benceno-sulfonamida
El compuesto se preparó según el documento WO 2004009086 A1.
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C3. 1-(4-Bromo-bencenosulfonil)-azetidina
Se disolvieron 4,09 g de azetidina en un sistema disolvente de dos fases de 200 ml de diclorometano y 130 ml de una disolución acuosa de carbonato de potasio (concentración 4,0 M). Subsiguientemente, a la mezcla de reacción se le añadió lentamente una disolución de 15,25 g de cloruro de 4-bromo-bencenosulfonilo, comercialmente disponible, en 70 ml de diclorometano. Después, la mezcla se agitó vigorosamente durante 17 horas a temperatura ambiente. Para la extracción, se añadieron 200 ml de diclorometano y 100 ml de agua. La capa orgánica se secó usando Na_{2}SO_{4}, se filtró con succión, y se concentró a vacío para producir 15,22 g del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro de p.f. 145ºC. ESI-MS: 276,1/278,0 (MH^{+}, 100%:95%). TLC: Rf = 0,59 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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C4. 1-Etil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencenosulfonil]-piperazina
Se suspendieron 2,29 g de 1-(4-bromo-bencenosulfonil)-4-etil-piperazina (compuesto D3), 1,92 g de bis(pinacolato)diboro, 152 mg de Pd(Cl)_{2}(dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2}, 114 mg de DPPF, y 2,02 g de acetato de potasio en 30 ml de dioxano. Subsiguientemente, la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 5,5 horas, tiempo durante el cual la suspensión naranja inicial se puso negra. Después, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo que queda se extrajo tres veces usando 150 ml de diclorometano cada vez, y 150 ml de agua. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró con succión y se evaporó hasta sequedad para producir 3,73 g de un material bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente de eluyente tolueno/acetona 4:1 partes en volumen + 5-8% en vol. de metanol) para dar 2,47 g del compuesto del título como un sólido amorfo de p.f. 125ºC. ESI-MS: 381,2 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,83 (diclorometano/etanol 8:1 partes en volumen).
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C5. 4-Bromo-N-(2-fluoro-4-metil-fenil)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a como se describe para 1-(4-bromo-bencenosulfonil)-azetidina (compuesto C3) a partir de 767 mg de cloruro de 4-bromo-bencenosulfonilo, 451 mg de 2-fluoro-4-metil-anilina comercialmente disponible en 12,0 ml de diclorometano y 6,0 ml de disolución de K_{2}CO_{3} para producir 727 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro de p.f. 111ºC. ESI-MS: 361,2/363,3 (MNH_{4}^{+}, 100%:87%). TLC: Rf = 0,57 (diclorometano puro).
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C6. 4-Bromo-N-o-tolil-bencenosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a como se describe para 1-(4-bromo-bencenosulfonil)-azetidina (compuesto C3) a partir de 1,28 g de cloruro de 4-bromo-bencenosulfonilo, 643 mg de o-toluidina comercialmente disponible en 20 ml de diclorometano y 10 ml de disolución de K_{2}CO_{3}. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (eluyente: diclorometano puro) da 830 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro de p.f. 114ºC. GC-MS: 327,0 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,58 (diclorometano puro).
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C7. 4-Bromo-N-metil-N-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-bencenosulfonamida
Se disolvieron 4,30 g de 4-bromo-N-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-bencenosulfonamida (compuesto D2) en 150 ml de tetrahidrofurano seco. Se añadieron en porciones a la disolución 590 mg de hidruro de sodio (dispersión de concentración de 60% en peso en aceite mineral). Después de 15 min., se añadieron lentamente 1,67 ml de yoduro de metilo, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Subsiguientemente, la suspensión se concentró a vacío, se extrajo usando 200 ml de acetato de etilo y 400 ml de salmuera semisaturada (disolución de cloruro de sodio). La capa orgánica se secó usando Na_{2}SO_{4}, se filtró con succión, y se concentró a vacío para producir 4,53 g del compuesto del título como un aceite. ESI-MS: 334,2/336,0 (MH^{+}, 100%:98%). TLC: Rf = 0,78 (diclorometano/etanol 20:1 partes en volumen).
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D1. 7-[(E,Z)-2-(6-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-vinil]-3,4,5,6-tetrahidro-azepin-2-ona
I)
Se suspendieron 503 mg de hidruro de sodio (dispersión de concentración de 60% en peso en aceite mineral) en 90 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de nitrógeno seco. Subsiguientemente, se añadió una suspensión de 4,23 g de cloruro de (6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)-tributil-fosfonio (compuesto I1) en 90 ml de tetrahidrofurano en el transcurso de 5 min. Después, la suspensión se calentó a 90ºC durante 1 hora.
II)
Se disolvieron 1,70 g de 7-hidroximetil-azepan-2-ona (compuesto F1) en 180 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de nitrógeno seco. Subsiguientemente, se añadieron 4,44 g de triacetoxiperyodinano (reactivo de Dess-Martin) a temperatura ambiente, y la agitación se continuó durante 3 horas más. Después, la suspensión se neutralizó con cuidado usando hidruro de sodio (dispersion de concentración al 60% en peso en aceite mineral), y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción de I) a 90ºC durante 20 min. La agitación a 90ºC se continuó durante 17 horas. Subsiguientemente, la suspensión se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente de eluyente: diclorometano/0-10% en vol. de etanol) para dar 809 mg del compuesto del título como un aceite. ESI-MS: 333,2/335,2 (MH^{+}, 100%:98%). TLC: Rf = 0,44 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
Como alternativa al uso descrito anteriormente de 7-oxo-azepan-2-carbaldehído in-situ, el 7-oxo-azepan-2-carbaldehído (compuesto E1) aislado se puede usar en la reacción de Wittig.
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D2. 4-Bromo-N-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-bencenosulfonamida
Se disolvieron 1,70 ml de tetrahidrofurfurilamina comercialmente disponible en 45 ml de diclorometano seco. Se añadió lentamente a temperatura ambiente una disolución de 3,83 g de cloruro de 4-bromo-bencenosulfonilo en 20 ml de diclorometano. Subsiguientemente, se añadieron 5,14 ml de base de Hünig, y la agitación se continuó durante 1,5 horas. Para la extracción, la mezcla de reacción se diluyó con 150 ml de diclorometano y 50 ml de agua. La capa orgánica se secó usando Na_{2}SO_{4}, se filtró con succión, y concentrated a vacío. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (eluyente: diclorometano/0-5% en vol. de etanol) da 4,33 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. ESI-MS: 320,3/322,1 (MH^{+}, 100%:98%). TLC: Rf = 0,65 (diclorometano/etanol 20:1 partes en volumen).
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D3. 1-(4-Bromo-bencenosulfonil)-4-etil-piperazina
El compuesto del título se preparó según el documento WO 2003004472 A1.
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E1. 7-Oxo-azepan-2-carbaldehído
Se disolvieron 750 mg de 7-hidroximetil-azepan-2-ona (compuesto F1) en 85 ml de diclorometano en una atmósfera de nitrógeno seco. Subsiguientemente, se añadieron 2,22 g de triacetoxiperyodinano (reactivo de Dess-Martin) a temperatura ambiente, y la agitación se continuó durante 3 horas más. Después, la suspensión se evaporó hasta sequedad para producir 2,65 g de material bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (gradiente de eluyente: ciclohexano/50-100% en vol. de acetato de etilo) para dar 272 mg del compuesto del título como un sólido ceroso incoloro. ESI-MS: 140,1 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,60 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen).
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F1. 7-Hidroximetil-azepan-2-ona
Se disolvieron 3,10 g de éster etílico del ácido 7-oxo-azepan-2-carboxílico (compuesto G1) en 150 ml de diclorometano en una atmósfera de nitrógeno seco. A la disolución se añadieron lentamente, a temperatura ambiente, 8,45 ml de disolución de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (concentración 2,0 M) durante 10 min. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 17 horas toda la noche a temperatura ambiente. Subsiguientemente, la mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se acidificó hasta pH 1 usando ácido clorhídrico (concentración 3,0 M). En agitación, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después, se añadió con cuidado carbonato de potasio, reajustando de ese modo a pH neutro. La mezcla de reacción se filtró con succión, y el filtrado se concentró a vacío. La purificación se logró mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente de eluyente: diclorometano/0-10% en vol. de etanol) para producir 1,46 g del compuesto del título como un sólido incoloro de p.f. 100ºC. ESI-MS: 144,1 (MH^{+}). TLC: Rf = 0,47 (diclorometano/etanol 10:1 partes en volumen; tinción con yodo).
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G1. Éster etílico del ácido 7-oxo-azepan-2-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó según un procedimiento descrito por L. Benati et al., J. Org. Chem. 1999, 64(21), 7836-7841 usando el compuesto H1.
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H1. Éster etílico del ácido 1-azido-2-oxo-ciclohexancarboxílico
El compuesto del título se sintetizó según procedimientos descritos por L. Benati et al., J. Org. Chem. 1999, 64(21), 7836-7841 y L. Benati et al., J. Org. Chem. 1999, 64(14), 5132-5138.
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I1. Cloruro de (6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)-tributil-fosfonio
Se suspendieron 4,0 g de 6-bromo-2-clorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (compuesto J1) en 16 ml de N,N-dimetilformamida y 54 ml de acetonitrilo. Se añadieron secuencialmente 4,9 ml de trifenilfosfina y 0,599 g de yoduro de tetrabutilamonio a 40ºC, y la mezcla se calentó hasta 90ºC durante 20 h. La mezcla se concentró hasta sequedad para dar 8,94 g del compuesto del título bruto como un aceite, que se usó según se obtuvo. MS: 412,3, 414,2 (M^{+}). TLC: Rf = 0,40-0,55 (diclorometano/metanol 10:1 partes en volumen).
Como alternativa, se suspendieron 4,0 g de 6-bromo-2-clorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (compuesto J1) en 17 ml de N,N-dimetilformamida y 54 ml de acetonitrilo. Se añadieron secuencialmente 4,8 ml de tributilfosfina y 600 mg de yoduro de tetrabutilamonio a 40ºC. Subsiguientemente, la mezcla se calentó hasta 90ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad para dar 8,94 g del compuesto del título bruto como un aceite, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice pirolizada (gradiente de eluyente: diclorometano/5-20% en vol. de 2-propanol). El residuo que queda se redisolvió en 150 ml de acetato de etilo. Al dejar reposar a temperatura ambiente, se formó un precipitado del compuesto del título, que se recogió mediante filtración y se secó a alto vacío para producir 4,52 g de cloruro de (6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)-tributil-fosfonio como un sólido amorfo de p.f. 180ºC. ESI-MS: 412,5, 414,4 (M^{+}, 100%:98%). TLC: Rf = 0,45-0,55 (diclorometano/metanol 10:1 partes en volumen).
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J1. 6-Bromo-2-clorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Se calentaron 3,0 g de 5-bromo-2,3-diaminopiridina (S.-X. Cai et al., J. Med. Chem. 1997, 40(22), 3679-3686) en 120 g de ácido polifosfórico a 160ºC durante 0,5 h. La disolución se enfrió hasta 100ºC, y se añadieron 1,26 ml de cloroacetonitrilo. Después, la mezcla de reacción se calentó hasta 170ºC durante 22 h. Tras enfriar, el ácido polifosfórico se hidrolizó con 81 ml de agua. Después de volver a calentar hasta 90ºC, se añadió carbón con agitación vigorosa. Subsiguientemente, la suspensión se filtró a través de una almohadilla de celita mientras aún estaba caliente (70ºC). La torta del filtro se aclaró con 85 ml de agua. El filtrado se ajustó hasta pH 4 usando disolución acuosa 9,0 M de hidróxido de sodio. El precipitado se recogió, se suspendió en 100 ml de metanol caliente, y se filtró sobre celita. El filtrado se concentró hasta sequedad para dar 2,78 g del compuesto del título como un sólido amorfo beige de p.f. >325ºC. MS: 246,2/248,2/250,3 (MH^{+}, 77%/100%/25%). TLC: Rf = 0,42 (diclorometano/metanol 10:1 partes en volumen).
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Aplicabilidad comercial
Los compuestos según la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas que los hacen comercialmente utilizables. Son inhibidores selectivos de la enzima óxido nítrico sintasa inducible. Las óxido nítrico sintasas (NO-sintasas, NOS) son enzimas que generan NO y citrulina a partir del aminoácido arginina. En ciertas situaciones patofisiológicas, tales como el agotamiento de arginina o el agotamiento de tetrahidrobiopterina, se ha dado a conocer la generación de O_{2}^{-} a partir de NO-sintasas en lugar de, o junto con, NO. El NO es conocido desde hace mucho como una molécula de señalización en la mayoría de los organismos vivos, incluyendo mamíferos y seres humanos. La acción más prominente del NO es su actividad relajante del músculo liso, que está provocada a nivel molecular por la activación de guanilato ciclasa soluble. En los últimos años, se ha demostrado que otras muchas enzimas están reguladas por NO o por productos de reacción de NO.
Existen tres isoformas de NO-sintasas que caen en dos clases y difieren en sus funciones fisiológicas y propiedades moleculares. La primera clase, conocida como NO-sintasas constitutivas, comprende la NO-sintasa endotelial y la NO-sintasa neuronal. Ambas isoenzimas son expresadas constitutivamente en diversos tipos celulares, pero son más importantes en células endoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos (por lo tanto, denominadas NO-sintasa endotelial, eNOS o NOS-III) y en células neuronales (por lo tanto, denominadas NO-sintasa neuronal, nNOS o NOS-I). La activación de estas dos enzimas depende de Ca^{2+}/calmodulina, que se genera mediante incrementos transitorios de la concentración de Ca^{2+} libre intracelular. La activación de las isoformas constitutivas conduce a estallidos transitorios de óxido nítrico, dando como resultado concentraciones nanomolares de NO celular o tisular. La isoforma endotelial está implicada en la regulación fisiológica de la tensión arterial. Parece que el NO generado por la isoforma neuronal tiene una función neurotransmisora, y la isoforma neuronal está implicada, entre otros procesos reguladores, en la función de la memoria (potenciación a largo plazo).
En contraste con las isoformas constitutivas, la activación de la NO-sintasa inducible (iNOS, NOS-II), el único miembro de la segunda clase, se realiza mediante activación transcripcional del promotor de iNOS. Los estímulos proinflamatorios conducen a la transcripción del gen para la NO-sintasa inducible, que es catalíticamente activa sin incrementos en la concentración de Ca^{2+} intracelular. Debido a la prolongada semivida de la NO-sintasa inducible, y a la actividad no regulada de la enzima, se generan concentraciones micromolares elevadas de NO a lo largo de períodos de tiempo más prolongados. Estas concentraciones de NO elevadas, solas o conjuntamente con otros radicales reactivos, tales como O_{2}^{-}, son citóxicas. Por lo tanto, en situaciones de infecciones microbianas, la iNOS está implicada en el exterminio de células mediante macrófagos y otras células inmunitarias durante respuestas inmunitarias no específicas tempranas.
Hay un número de situaciones patofisiológicas que, entre otras, se caracterizan por la expresión elevada de NO-sintasa inducible, y por las elevadas concentraciones concomitantes de NO u O_{2}^{-}. Se ha demostrado que estas concentraciones elevadas de NO, solas o en combinación con otras especies radicálicas, conducen a daño tisular y orgánico, y están implicadas de forma causal en estas patofisiologías. Puesto que la inflamación se caracteriza por la expresión de enzimas proinflamatorias, incluyendo NO-sintasa inducible, los procesos inflamatorios agudos y crónicos son enfermedades prometedoras para la aplicación terapéutica de inhibidores selectivos de NO-sintasa inducible. Otras patofisiologías con una elevada producción de NO a partir de NO-sintasa inducible son las varias formas de choque (séptico, hemorrágico, e inducido por citocinas). Está claro que los inhibidores no selectivos de NO-sintasa conducirán a efectos secundarios cardiovasculares y neuronales debido a la inhibición concomitante de las isoformas de NO-sintasa constitutiva.
Se ha demostrado en modelos de animales in vivo de choque séptico que la reducción de niveles de NO plasmáticos circulantes, mediante depuradores de NO o mediante la inhibición de NO-sintasa inducible, restaura la tensión arterial sistémica, reduce el daño orgánico e incrementa la supervivencia (deAngelo Exp. Opin. Pharmacother. 19-29, 1999; Redl et al. Shock 8, Supl. 51, 1997; Strand et al. Crit. Care Med. 26, 1490-1499, 1998). También se ha demostrado que la producción incrementada de NO durante el choque séptico contribuye a la depresión cardíaca y a la disfunción miocárdica (Sun et al. J. Mol. Cell Cardiol. 30, 989-997, 1998). Además, también hay informes que muestran una reducción de la magnitud del infarto tras la oclusión de la arteria coronaria anterior izquierda en presencia de inhibidores de NO-sintasa (Wang et al. Am. J. Hyperttens. 12, 174-182, 1999). Se encuentra una considerable actividad de NO-sintasa inducible en cardiomiopatía y miocarditis humanas, apoyando la hipótesis de que el NO da cuenta, al menos en parte, de la dilatación y de la contractibilidad alterada en estas patofisiologías (de Belder et al. Br. Heart. J. 4, 426-430, 1995).
En modelos de animales de inflamación aguda o crónica, el bloqueo de NO-sintasa inducible por inhibidores selectivos o no selectivos de la isoforma, o por supresión genética de un gen, mejora el resultado terapéutico. Se da a conocer que la artritis experimental (Connor et al. Eur. J. Pharmacol. 273, 15-24, 1995) y la osteoartritis (Pelletier et al. Arthritis & Rheum. 41, 1275-1286, 1998), las inflamaciones experimentales del tubo digestivo (Zingarelli et al. Gut 45, 199-209, 1999), la glomerulonefritis experimental (Narita et al. Lab. Invest. 72, 17-24, 1995), la diabetes experimental (Corbett et al. PNAS 90, 8992-8995, 1993), y la lesión pulmonar experimental inducida por LPS son reducidas por la inhibición de NO-sintasa inducible o en ratones que carecen del gen de la iNOS (Kristof et al. Am. J. Crit. Care. Med. 158, 1883-1889, 1998). También se discute el papel patofisiológico de NO u O_{2}^{-} derivado de NO-sintasa inducible en enfermedades inflamatorias crónicas tales como asma, bronquitis y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica).
Además, se ha demostrado, en modelos de enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central (SNC), tales como parkinsonismo inducido por MPTP (MPTP = 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), enfermedad de Alzheimer inducida por el péptido amiloide (Ishii et al., FASEB J. 14, 1485-1489, 2000), la enfermedad de Huntington inducida por malonato (Connop et al. Neuropharmacol. 35, 459-465, 1996), la meningitis experimental (Korytko y Boje Neuropharmacol. 35, 231-237, 1996) y la encefalitis experimental (Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997), una participación causal de NO y de NO-sintasa inducible.
Se ha encontrado un aumento de la expresión de iNOS en los cerebros de pacientes con SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), y es razonable suponer un papel de iNOS en la demencia relacionada con SIDA (Bagasra et al. J. Neurovirol. 3 153-167, 1997).
Otros estudios implicaron al óxido nítrico como un mediador potencial de la desmielinización primaria dependiente de microgliocitos, un sello de la esclerosis múltiple (Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997).
También tiene lugar una reacción inflamatoria con expresión concomitante de NO-sintasa inducible durante la isquemia cerebral y reperfusión (Iadecola et al. Stroke 27, 1373-1380, 1996). Se piensa que el NO resultante, junto con O_{2}^{-} procedente de neutrófilos infiltrantes, es responsable del daño celular y orgánico.
También, en modelos de lesión cerebral traumática (Mesenge et al. J. Neurotrauma 13, 209-214, 1996; Wada et al. Neurosurgery 43, 1427-1436, 1998), se ha demostrado que los inhibidores de NO-sintasa poseen propiedades protectoras. Se ha dado a conocer un papel regulador para la NO-sintasa inducible en diversas estirpes celulares tumorales (Tozer y Everett Clin Oncol. 9. 357-264, 1997).
Teniendo en cuenta sus propiedades inhibidoras de NO-sintasa inducible, los compuestos según la invención se pueden emplear en medicina y terapéutica humana y veterinaria, en las que está implicado un exceso de NO u O_{2}^{-} debido a incrementos en la actividad de NO-sintasa inducible. Se pueden usar sin limitación para el tratamiento y profilaxis de las siguientes enfermedades:
Enfermedades inflamatorias agudas: choque séptico, septicemia, SIRS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica), choque hemorrágico, estados de choque inducidos por terapia mediante citocinas [IL-2 (interleucina-2), TNF (factor de necrosis tumoral)], íleo séptico y posoperatorio, transplante de órganos y rechazo de transplantes, trauma de cabeza, lesión pulmonar aguda, ARDS (síndrome disneico agudo), afecciones inflamatorias de la piel tales como quemadura solar, afecciones inflamatorias oculares tales como uveítis, glaucoma y conjuntivitis.
\vskip1.000000\baselineskip
Enfermedades inflamatorias crónicas de órganos periféricos y del SNC: enfermedades inflamatorias gastrointestinales tales como la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedades inflamatorias del pulmón tales como asma y COPD, así como rinitir alérgica, trastornos artríticos tales como artritis reumatoide, osteoartritis y artritis gotosa, trastornos cardíacos tales como cardiomiopatía y miocarditis, aterosclerosis, inflamación neurogénica, enfermedades de la piel tales como soriasis, dermatitis y eccema, diabetes, glomerulonefritis; demencias tales como demencias del tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debido a una afección médica general, tal como SIDA, enfermedad de Parkinson, demencias inducidas de Huntington, ALS (esclerosis lateral amiotrófica), esclerosis múltiple; vasculitis necrotizante tales como poliarteritis nodosa, enfermedad del suero, granulomatosis de Wegener, síndrome de Kawasaki; cefaleas tales como migraña, cefaleas de tensión crónicas, cefaleas en brotes y vasculares, trastornos por estrés postraumático; trastornos por dolor, tales como dolor neuropático; isquemia miocárdica y cerebral/lesión por reperfusión.
Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres que expresan óxido nítrico sintasa.
En el contexto de sus propiedades, funciones y usos mencionados aquí, los compuestos según la invención se distinguen por efectos valiosos y deseables relacionados con ellos, tales como, por ejemplo, elevada eficacia, elevada selectividad, baja toxicidad, biodisponibilidad superior en general (por ejemplo, buena absorción entérica, bajo aclaramiento microsómico, baja unión a proteínas del suero), ventana terapéutica superior, ausencia de efectos secundarios significativos, y otros efectos beneficiosos relacionados con su adecuabilidad terapéutica y farmacéutica.
La invención se refiere además a compuestos útiles en el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, que sufren una de las enfermedades mencionadas anteriormente. El método se caracteriza porque se administra al mamífero enfermo una cantidad terapéuticamente activa y farmacológicamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la invención.
La invención se refiere además a los compuestos según la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas.
La invención también se refiere al uso de los compuestos según la invención para la producción de composiciones farmacéuticas que se emplean para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas.
La invención también se refiere al uso de los compuestos según la invención para la producción de composiciones farmacéuticas que tienen una actividad inhibidora de iNOS.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos según la invención.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas según esta invención que tienen una actividad inhibidora de iNOS.
Las composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos que son conocidos per se y familiares a la persona experta en la técnica. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se emplean como tales, o preferiblemente en combinación con auxiliares y/o excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, comprimidos oblongos, supositorios, parches [por ejemplo como TTS (sistemas terapéuticos transdérmicos)], emulsiones, suspensiones, geles o disoluciones, estando ventajosamente el contenido del compuesto activo entre 0,1 y 95% en peso, y en las cuales se puede lograr, mediante la elección apropiada de los agentes auxiliares y/o excipientes, una forma de administración farmacéutica (por ejemplo, una forma de liberación retrasada, o una forma entérica) adecuada exactamente al compuesto activo y/o al comienzo deseado de acción.
La persona experta en la técnica está familiarizada con los agentes auxiliares o excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas, teniendo en cuenta su conocimiento experto. Además de los disolventes, se pueden usar formadores de geles, bases para ungüentos y otros excipientes de los compuestos activos, por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes, colorantes, agentes complejantes o promotores de la permeación.
La administración de las composiciones farmacéuticas según la invención se puede realizar en cualquiera de los modos de administración generalmente aceptados disponibles en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de modos adecuados de administración incluyen el suministro intravenoso, oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico y rectal. Se prefiere el suministro oral e intravenoso.
Para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio, los compuestos según la invención se administran también preferiblemente mediante inhalación en forma de un aerosol, teniendo preferiblemente las partículas del aerosol de la composición sólida, líquida o mixta un diámetro de 0,5 a 10 \mum, ventajosamente de 2 a 6 \mum.
La generación del aerosol se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante atomizadores de chorro accionados a presión, o mediante atomizadores ultrasónicos, pero ventajosamente se lleva a cabo mediante aerosoles medidos accionados por propelentes, o mediante la administración, libre de propelentes, de compuestos activos micronizados, a partir de cápsulas de inhalación.
Dependiendo del sistema inhalador usado, además de los compuestos activos, las formas de administración contienen adicionalmente los excipientes requeridos, tales como, por ejemplo, propelentes (por ejemplo Frigén en el caso de aerosoles medidos), sustancias tensioactivas, emulsionantes, estabilizantes, conservantes, saborizantes, cargas (por ejemplo lactosa en el caso de inhaladores de polvo), o, si es apropiado, otros compuestos activos.
Para los fines de la inhalación, existen numerosos aparatos con los cuales se pueden generar y administrar aerosoles de un tamaño óptimo de partículas, usando una técnica de inhalación que es tan exacta como sea posible para el paciente. Además del uso de adaptadores (espaciadores, expansores) y recipientes con forma de pera (por ejemplo Nebulator®, Volumatic®), y dispositivos automáticos que eviten una pulverización de soplido (Autohaler®), para los aerosoles medidos, en particular en el caso de inhaladores de polvo, existe un número de soluciones técnicas (por ejemplo Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®, o el inhalador descrito en la Solicitud de Patente Europea EP 0505321), mediante el uso de las cuales se puede lograr una administración óptima del compuesto activo.
Para el tratamiento de las dermatosis, los compuestos según la invención se administran en particular en forma de aquellas composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la aplicación tópica. Para la producción de las composiciones farmacéuticas, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con auxiliares farmacéuticos adecuados, y se procesan posteriormente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o disoluciones.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se preparan mediante procedimientos conocidos per se. La dosificación de los compuestos activos se lleva a cabo en el orden de magnitud habitual para los inhibidores de iNOS. De este modo, las formas de aplicación tópica (tales como ungüentos) para el tratamiento de la dermatosis contienen los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para la administración mediante inhalación está habitualmente entre 0,1 y 10 mg por día. La dosis habitual en el caso de la terapia sistémica (p.o.) está entre 0,3 y 30 mg/kg por día, (i.v.) está entre 0,3 y 30 mg/kg/h.
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Investigaciones biológicas Medida de la actividad de NO-sintasa inducible
El ensayo se realizó en placas F de microtitulación de 96 pocillos (Greiner, Frickenhausen, FRG) en un volumen total de 100 \mul en presencia de 100 nM de calmodulina, 226 \muM de CaCl_{2}, 477 \muM de MgCl_{2}, 5 \muM de dinucleótido de flavina y adenina (FAD), 5 \muM de mononucleótido de flavina (FMN), 0,1 mM de fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH), 7 mM de glutationa, 10 \muM de tetrahidrobiopterina (BH4) y 100 mM de ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico (HEPES) pH 7,2. Las concentraciones de arginina son 0,1 \muM para los experimentos de inhibición de la enzima. A la mezcla de ensayo se añade 150000 dpm de [^{3}H]arginina. La reacción enzimática comienza mediante la adición de 4 \mug de una fracción citosólica bruta que contiene NO-sintasa inducible humana, y la mezcla de reacción se incuba durante 45 a 60 minutos a 37ºC. La reacción enzimática se detiene añadiendo 10 \mul de tampón 2M de ácido 2-morfolinoetanosulfónico (tampón MES) pH 5,0. Se transfieren 50 \mul de la mezcla de incubación a una placa de microtitulación de filtración MADP N65 (Millipore, Eschborn, FRG) que ya contiene 50 \mul de resina de intercambio catiónico AG-50W-X8 (Biorad, München, FRG). La resina, en forma cargada de Na, se preequilibra en agua, y se pipetean 70 \mul (que corresponden a 50 \mul de perlas secas) con gran agitación con una pipeta de 8 canales a la placa de filtración. Después de pipetear 50 \mul de la mezcla de reacción enzimática sobre las placas de filtración, se colocan en un colector de filtración (Porvair, Shepperton, UK), y el flujo que pasa a través se recoge en placas de centelleo Pico (Packard, Meriden, CT). La resina en las placas de filtración se lava con 75 \mul de agua (1 x 50 \mul y 1 x 25 \mul), que también se recoge en la misma placa como la muestra. El flujo total que pasa a través, de 125 \mul, se mezcla con 175 \mul de cóctel de centelleo Microscint-40 (Packard), y la placa de centelleo se cierra herméticamente con TopSeal P-foil (Packard). Las placas de centelleo se cuentan en un contador de centelleo.
Para la medida de las potencias de los compuestos según la invención que inhiben la NO-sintasa inducible, en la mezcla de incubación se incluyeron concentraciones crecientes de inhibidores. Los valores de IC_{50} se calcularon a partir del porcentaje de inhibición a concentraciones dadas, mediante ajuste de mínimos cuadrados no lineal.
Los valores inhibidores representativos determinados para los compuestos según la invención se dan a continuación en la siguiente tabla A, en la que los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Medida de la actividad de NO-sintasa inducible en presencia de 20% de suero de plasma humano
El ensayo que determina la unión de los compuestos según la invención al suero de plama humano se llevó a cabo esencialmente como el ensayo de actividad enzimática anterior. Se añadió suero de plasma humano al 20% (v/v) al volumen de reacción. El suero humano se obtuvo después de coagular y sedimentar sangre extraída de donantes. Después de centrifugar (dos veces, 3500 rpm, 30 min.), el suero de plasma se dializó en disolución salina tamponada con fosfato (PBS) durante 18 h usando casetes de diálisis con un corte de peso molecular de 3500 Dalton (Slide-a-Lyzer 3.5 K, Pierce, Rockford IL), a fin de reducir la concentración de L-arginina que está interfiriendo con el ensayo de actividad radioactiva. El tampón se renovó 5 veces durante la diálisis. El suero se dividió en alícuotas, y se congeló a -20ºC hasta su uso. La potencia inhibidora de los compuestos según la invención se determinó como se describe anteriormente.
Los valores representativos para los compuestos según la invención se dan en la siguiente tabla A, en la que los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA A Inhibición de la actividad de iNOS [medida como -logIC_{50} (mol/l)]
7

Claims (13)

1. Compuestos de fórmula I
8
en la que
\quad
A es alquileno C1-4 o cicloalquileno C3-7,
\quad
R1 es fenilo, fenilo sustituido con R2 y/o R3, Har1, o Har1 sustituido con R4 y/o R5,
\quad
R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,
en los que
\quad
R2 es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, aminocarbonilo, mono- o di-alquil C1-4-aminocarbonilo, alquil C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonilo, amino, mono- o di-alquil C1-4-amino, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-4-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, fenil-alcoxi C1-4, o -SO_{2}-N(R21)R22, en el que
\quad
R21 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, fenil-alquilo C1-4, Har2-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R211 y/o R212, en el que
\quad
Har2 es piridilo, tienilo, furilo o tetrahidrofurilo,
\quad
R211 es alquilo C1-4, halógeno, alcoxi C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino,
\quad
R212 es alquilo C1-4 o halógeno,
\quad
R22 es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4 o alcoxi C1-4-alquilo C2-4, o
\quad
R21 y R22 juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que está unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el que
\quad
Het1 es un anillo monocíclico o bicíclico condensado, totalmente saturado o parcialmente insaturado, o un sistema anular formado por un primer constituyente que es un anillo heterocíclico B monocíclico totalmente saturado, no aromático, de 3 a 7 miembros, anillo heterocíclico B el cual comprende uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y anillo heterocíclico B el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, y, opcionalmente, condensado a dicho primer constituyente, un segundo constituyente que es un anillo bencénico, y anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R23 en un átomo de carbono anular, y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R24 en otro átomo de carbono anular, y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con un grupo etilendioxi en un átomo de carbono anular, y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R25 en un átomo de nitrógeno anular, en el que
\quad
R23 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o fenilcarbonilo,
\quad
R24 es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,
\quad
R25 es alquilo C1-4, fenil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo C2-4, fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-metilo, o fenilo sustituido con R251 y/o R252, en el que
\quad
R251 es halógeno, ciano o alquilo C1-4,
\quad
R252 es halógeno o alquilo C1-4,
\quad
R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor,
\quad
Har1 está enlazado al grupo molecular progenitor vía un átomo de carbono anular, y es un radical heteroarílico monocíclico o bicíclico condensado, insaturado o parcialmente saturado, de 5 a 10 miembros, que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
\quad
R4 es alquilo C1-4, halógeno, ciano, trifluorometilo, fenilo, mono- o di-alquil C1-4-amino, formilo, alquil C1-4carbonilo, carboxilo o alcoxi C1-4,
\quad
R5 es alquilo C1-4 o halógeno,
los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
\quad
A es alquileno C1-4 o cicloalquileno C3-7,
\quad
R1 es fenilo, fenilo sustituido con R2 y/o R3, Har1, o Har1 sustituido con R4 y/o R5,
\quad
R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,
en los que
\quad
R2 es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, aminocarbonilo, mono- o di-alquil C1-4-aminocarbonilo, alquil C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonilo, amino, mono- o di-alquil C1-4-amino, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-4-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, fenil-alcoxi C1-4, o -SO_{2}-N(R21)R22, en el que
\quad
R21 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, fenil-alquilo C1-4, Har2-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R211 y/o R212, en el que
\quad
Har2 es piridilo, tienilo o furilo,
\quad
R211 es alquilo C1-4, halógeno, alcoxi C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino,
\quad
R212 es alquilo C1-4 o halógeno,
\quad
R22 es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4 o alcoxi C1-4-alquilo C2-4, o
\quad
R21 y R22 juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que está unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el que
\quad
Het1 es un anillo monocíclico o bicíclico condensado, totalmente saturado o parcialmente insaturado, o un sistema anular formado por un primer constituyente que es un anillo heterocíclico B monocíclico totalmente saturado, no aromático, de 3 a 7 miembros, anillo heterocíclico B el cual comprende uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y anillo heterocíclico B el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, y, opcionalmente, condensado a dicho primer constituyente, un segundo constituyente que es un anillo bencénico, y anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R23 en un átomo de carbono anular, y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R24 en otro átomo de carbono anular, y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con un grupo etilendioxi en un átomo de carbono anular, y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R25 en un átomo de nitrógeno anular,
en el que
\quad
R23 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o fenilcarbonilo,
\quad
R24 es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,
\quad
R25 es alquilo C1-4, fenil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo C2-4, fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-metilo, o fenilo sustituido con R251 y/o R252, en el que
\quad
R251 es halógeno, ciano o alquilo C1-4,
\quad
R252 es halógeno o alquilo C1-4,
\quad
R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor,
\quad
Har1 está enlazado al grupo molecular progenitor vía un átomo de carbono anular, y es un radical heteroarílico monocíclico o bicíclico condensado, insaturado o parcialmente saturado, de 5 a 10 miembros, que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
\quad
R4 es alquilo C1-4, halógeno, ciano, trifluorometilo, fenilo, mono- o di-alquil C1-4-amino, formilo, alquil C1-4-carbonilo, carboxilo o alcoxi C1-4,
\quad
R5 es alquilo C1-4 o halógeno,
los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que
\quad
A es etileno o ciclopropileno,
\quad
R1 está enlazado a la posición 6 del armazón de imidazopiridina, y es fenilo, fenilo sustituido con R2 y/o R3, o Har1,
\quad
R11 es hidrógeno,
en el que
\quad
R2 es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, aminocarbonilo, mono- o di-alquil C1-4-aminocarbonilo, alquil C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonilo, amino, mono- o di-alquil C1-4-amino, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-4-sulfonilamino, fenilsulfonil-amino, fenil-alcoxi C1-4, o -SO_{2}-N(R21)R22, en el que
\quad
R21 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, fenil-alquilo C1-4, Har2-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R211 y/o R212, en el que
\quad
Har2 es piridilo, tienilo o furilo,
\quad
R211 es alquilo C1-4, halógeno, alcoxi C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino,
\quad
R212 es alquilo C1-4 o halógeno,
\quad
R22 es hidrógeno, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4 o alquilo C1-4, o
\quad
R21 y R22 juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que está unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el que
\quad
Het1 es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo o S,S-dioxo-tiomorfolinilo, o indolinilo, isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o piperazinilo u homopiperazinilo, o 4N-(R25)-piperazinilo o 4N-(R25)-homopiperazinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo, 2,6-dioxopiperidinilo, 2-oxopiperazinilo, 2,6-dioxopiperazinilo o 5-oxo-1,4-diazepanilo, 3-(R25)-imidazolidin-2-on-ilo, 3-(R25)-imidazolidin-2,5-di-on-ilo, 4-(R25)-piperazin-2-on-ilo, 4-(R25)-piperazin-2,6-dion-ilo o 4-(R25)-1,4-diazepan-5-on-ilo, en los que
\quad
R25 es alquilo C1-4, fenil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo C2-4, fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-metilo, o fenilo sustituido con R251 y/o R252, en el que
\quad
R251 es halógeno, ciano o alquilo C1-4,
\quad
R252 es halógeno o alquilo C1-4,
\quad
R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor,
\quad
Har1 está enlazado al grupo molecular progenitor vía un átomo de carbono anular, y es piridilo, tienilo, furanilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo o isoquinolilo,
los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
en los que
\quad
A es etileno,
\quad
R1 está enlazado a la posición 6 del armazón de imidazopiridina, y es fenilo, o fenilo sustituido con R2 y/o R3,
en el que
\quad
R11 es hidrógeno,
\quad
R2 es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, aminocarbonilo, mono- o di-alquil C1-4-aminocarbonilo, alquil C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4-carbonilo, amino, mono- o di-alquil C1-4-amino, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-4-sulfonilamino, fenilsulfonil-amino, o fenil-alcoxi C1-4,
\quad
R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor,
los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
en los que
\quad
A es etileno
\quad
R1 está enlazado a la posición 6 del armazón de imidazopiridina, y es fenilo sustituido con R2 y/o R3 o Har1,
\quad
R11 es hidrógeno,
en el que
\quad
R2 es -SO_{2}-N(R21)R22, en el que
\quad
R21 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, fenil-alquilo C1-4, Har2-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R211 y/o R212, en el que
\quad
Har2 es piridilo, tienilo o furilo,
\quad
R211 es alquilo C1-4, halógeno, alcoxi C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino,
\quad
R212 es alquilo C1-4 o halógeno,
\quad
R22 es hidrógeno, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4 o alquilo C1-4, o
\quad
R21 y R22 juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que está unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el que
\quad
Het1 es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo o S,S-dioxo-tiomorfolinilo, o indolinilo, isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o piperazinilo u homopiperazinilo, o 4N-(R25)-piperazinilo o 4N-(R25)-homopiperazinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo, 2,6-dioxopiperidinilo, 2-oxopiperazinilo, 2,6-dioxopiperazinilo o 5-oxo-1,4-diazepanilo, 3-(R25)-imidazolidin-2-on-ilo, 3-(R25)-imidazolidin-2,5-dion-ilo, 4-(R25)-piperazin-2-on-ilo, 4-(R25)-piperazin-2,6-dion-ilo o 4-(R25)-1,4-diazepan-5-on-ilo, en los que
\quad
R25 es alquilo C1-4, fenil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo C2-4, fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-metilo, o fenilo sustituido con R251 y/o R252, en el que
\quad
R251 es halógeno, ciano o alquilo C1-4,
\quad
R252 es halógeno o alquilo C1-4,
\quad
R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor,
\quad
Har1 está enlazado al grupo molecular progenitor vía un átomo de carbono anular, y es piridilo, tienilo, furanilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo o isoquinolilo,
los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.
\newpage
6. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
\quad
A es alquileno C1-4,
\quad
R1 es fenilo, fenilo sustituido con R2, o Har1,
\quad
R11 es hidrógeno,
en el que
\quad
R2 es ciano, alcoxi C1-4 o -SO_{2}-N(R21)R22, en el que
\quad
R21 es hidrógeno, alquilo C1-4, Har2-alquilo C1-4, fenilo o fenilo sustituido con R211 y/o R212, en el que
\quad
Har2 es furilo o tetrahidrofuranilo,
\quad
R211 es alquilo C1-4 o halógeno,
\quad
R212 es alquilo C1-4 o halógeno,
\quad
R22 es hidrógeno o alquilo C1-4, o
\quad
R21 y R22 juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que está unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el que
\quad
Het1 es un anillo heterocíclico B monocíclico totalmente saturado, no aromático, de 3 a 7 miembros, anillo heterocíclico B el cual comprende uno a tres heterátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R23 en un átomo de carbono anular, y/o anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R25 en un átomo de nitrógeno anular, en el que
\quad
R23 es alquilo C1-4,
\quad
R25 es alquilo C1-4,
\quad
Har1 está enlazado al grupo molecular progenitor vía un átomo de carbono anular, y es a radical heteroarílico monocíclico o bicíclico condensado, insaturado, de 5 a 10 miembros que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cules se selecciona de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos según la reivindicación 1 ó 6, en los que
\quad
A es etileno
\quad
R1 es fenilo, fenilo sustituido con R2, o Har1,
\quad
R11 es hidrógeno,
en el que
\quad
R2 es ciano, alcoxi C1-4 o -SO_{2}-N(R21)R22, en el que
\quad
R21 es hidrógeno, alquilo C1-4, Har2-alquilo C1-4 o fenilo sustituido con R211 y/o R212, en el que
\quad
Har2 es tetrahidrofuranilo,
\quad
R211 es alquilo C1-4 o halógeno,
\quad
R212 es alquilo C1-4,
\quad
R22 es hidrógeno o alquilo C1-4, o
\quad
R21 y R22 juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que está unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el que
\quad
Het1 es un anillo heterocíclico B monocíclico totalmente saturado, no aromático, de 4 a 6 miembros, anillo heterocíclico B el cual comprende uno a tres átomos de nitrógeno, y anillo heterocíclico B el cual está opcionalmente sustituido con R25 en un átomo de nitrógeno anular, en el que
\quad
R25 es alquilo C1-4,
\quad
Har1 está enlazado al grupo molecular progenitor vía un átomo de carbono anular, y es un radical heteroarílico bicíclico condensado, insaturado, de 9 miembros, que comprende un átomo de oxígeno,
los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 ó 7, en los que
\quad
A es etileno
\quad
R1 es fenilo, fenilo sustituido con R2, o Har1,
\quad
R11 es hidrógeno,
en el que
\quad
R2 es ciano, alcoxi C1-4 o -SO_{2}-N(R21)R22, en el que
\quad
R21 es hidrógeno, alquilo C1-4, Har2-alquilo C1-4 o fenilo sustituido con R211 y/o R212, en el que
\quad
Har2 es tetrahidrofuranilo,
\quad
R211 es alquilo C1-4 o halógeno,
\quad
R212 es alquilo C1-4,
\quad
R22 es hidrógeno o alquilo C1-4, o
\quad
R21 y R22 juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que está unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el que
\quad
Het1 es un anillo de azetidinilo o piperazinilo, anillo Het1 el cual está opcionalmente sustituido con R25 en un átomo de nitrógeno anular, en el que
\quad
R25 es alquilo C1-4,
\quad
Har1 está enlazado al grupo molecular progenitor vía un átomo de carbono anular, y es un anillo de benzofuranilo,
los enantiómeros, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos según la reivindicación 8, seleccionados del grupo que consiste en 7-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-4,5,6,7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina, 7-[2-(6-{4-ciano-fen-1-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-4,5,6,7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina, 7-{2-[6-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etil}-4,5,6,7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina, 7-[2-(6-benzofuran-2-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-4,5,6,7-tetrahidro-3H-
azepin-2-ilamina, 4-{2-[2-(7-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N,N-di-
metil-bencenosulfonamida, 7-(2-{6-[4-(azetidin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina, 7-(2-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-azepin-2-ilamina, 4-{2-[2-(7-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-(2-fluoro-4-metil-fenil)-bencenosulfonamida, 4-{2-[2-(7-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-2-il)-etil]-3H-
imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-o-tolil-bencenosulfonamida y 4-{2-[2-(7-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-2-il)-
etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-metil-N-(tetrahidro-furan-2-il-metil)-bencenosulfonamida.
10. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para el tratamiento de enfermedades.
11. Composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, junto con los auxiliares y/o excipientes farmacéuticos habituales.
12. Uso de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias agudas.
13. Uso de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas de órganos periféricos y del SNC.
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