ES2273225T3

ES2273225T3 - Derivados de imidazo (4,5-b) quinolina y su uso como inhibidores de la no-sintasa.

Info

Publication number: ES2273225T3
Application number: ES04713907T
Authority: ES
Inventors: Thomas Martin; Wolf-Ruediger Ulrich; Rainer Boer; Ulrich Graedler
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2003-02-25
Filing date: 2004-02-24
Publication date: 2007-05-01
Anticipated expiration: 2024-02-24
Also published as: CA2516522A1; EP1599473B1; DE602004002464T2; AU2004215664A1; ATE340175T1; BRPI0407573A; JP2006518724A; CN1751043A; HRP20050799A2; WO2004076451A1; US20060160839A1; MXPA05008839A; HRP20050799A8; US7390819B2; IS8034A; DE602004002464D1; KR20050107433A; EP1599473A1; NO20054289L; NO20054289D0

Abstract

¿ Compuestos de fórmula I en la cual R1 es alcoxi 1¿4C, A es alquileno 1¿4C; R2 es hidrógeno; halógeno; hidroxilo; nitro; amino; alquilo 1¿7C; trifluorometilo; cicloalquilo 3¿7C; cicloalquil 3¿7C¿alquilo 1¿4C; alcoxi 1¿4C; alcoxi 1¿4C completa o predominantemente sustituido con flúor; alcoxi 1¿4C¿alquilo 1¿4C; alcoxi 1¿4C¿alcoxi 1¿4C; mono¿ o di¿alquilaminocarbonilo 1¿4C; mono¿ o di¿alquilaminosulfonilo 1¿4C; alquilcarbonilamino 1¿ 4C; alquilsulfonilamino 1¿4C; fenilo; fenil¿alquilo 1¿4C; fenil¿alcoxi 1¿4C; fenilo sustituido con R21 y/o R22; fenil¿alquilo 1¿4C en donde el resto fenilo está sustituido con R23; Het; Het sustituido con R24; Het¿alquilo 1¿4C; Het¿alquilo 1¿4C en donde el resto Het está sustituido con R25; en los cuales R21 es ciano; halógeno; carboxilo; alquilo 1¿4C; alcoxi 1¿4C; hidroxi¿alquilo 1¿4C; alcoxi 1¿4C¿ alquilo 1¿4C, cicloalcoxi 3¿7C; cicloalquilmetoxi 3¿ 7C; alcoxi 1¿4C completa o predominantemente susti- tuido con flúor; aminocarbonilo; mono¿ o di¿ alquilamino¿carbonilo 1¿4C; alquilaminocarbonilo 1¿ 4C; alcoxicarbonilo 1¿4C; aminosulfonilo; mono¿ o di¿alquilaminosulfonilo 1¿4C; amino; trifluorometi- lo; hidroxilo; fenilsulfonilamino; o fenil¿alcoxi 1¿ 4C; R22 es halógeno; alquilo 1¿4C; o alcoxi 1¿4C; o en donde R21 y R22 juntos son un grupo alquilenodioxi 1¿2C; R23 es halógeno; alquilo 1¿4C; o alcoxi 1¿4C; Het representa un radical heteroarilo mono¿ o bicí- clico simple o condensado de 5 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona de un grupo constituido por ni- trógeno, oxígeno y azufre; R24 es halógeno; alquilo 1¿4C; o alcoxi 1¿4C; R25 es halógeno; alquilo 1¿4C; o alcoxi 1¿4C; R3 es hidrógeno; halógeno; alquilo 1¿4C; o alcoxi 1¿4C; las sales; los N¿óxidos; y las sales de los N¿óxidos de estos compuestos.

Description

Derivados de imidazo[4,5-b]quinolina y su uso como inhibidores de la no-sintasa.

Campo de aplicación de la invención

La invención se refiere a nuevos derivados de imidazo[4,5-b]quinolina, que se utilizan en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.

Antecedentes técnicos conocidos

En la Solicitud de Patente Alemana DE 2504252 y en la Solicitud de Patente Europea EP 0125756 se describen derivados de 3H-imidazo[4,5-b]piridina con actividad anti-úlcera.

Descripción de la invención

Se ha encontrado ahora que los nuevos derivados de imidazol[4,5-b]quinolina, que se describen con mayor detalle a continuación, tienen propiedades sorprendentes, inesperadas y particularmente ventajosas.

La invención se refiere, así pues, a compuestos de fórmula

1

en la cual

R1: es alcoxi 1-4C,

A: es alquileno 1-4C;

R2: es hidrógeno; halógeno; hidroxilo; nitro; amino; alquilo 1-7C; trifluorometilo; cicloalquilo 3-7C; cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C; alcoxi 1-4C; alcoxi 1-4C completa o predominantemente sustituido con flúor; alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C; alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C; mono- o di-alquilaminocarbonilo 1-4C; mono- o di-alquilaminosulfonilo 1-4C; alquilcarbonilamino 1-4C; alquilsulfonilamino 1-4C; fenilo; fenil-alquilo 1-4C; fenil-alcoxi 1-4C; fenilo sustituido con R21 y/o R22; fenil-alquilo 1-4C en donde el resto fenilo está sustituido con R23; Het; Het sustituido con R24; Hol-alquilo 1-4C; Het-alquilo 1-4C en donde el resto Het está sustituido con R25; en los cuales

R21: es ciano; halógeno; carboxilo; alquilo 1-4C; alcoxi 1-4C; hidroxi-alquilo 1-4C; alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, cicloalcoxi 3-7C; cicloalquilmetoxi 3-7C; alcoxi 1-4C completa o predominantemente sustituido con flúor; aminocarbonilo; mono- o di-alquilamino-carbonilo 1-4C; alquilaminocarbonilo 1-4C; alcoxicarbonilo 1-4C; aminosulfonilo; mono- o di-alquilaminosulfonilo 1-4C; amino; trifluorometilo; hidroxilo; fenilsulfonilamino; o fenil-alcoxi 1-4C;

R22: es halógeno; alquilo 1-4C; o alcoxi 1-4C;

o en donde

R21 y R22 juntos son un grupo alquilenodioxi 1-2C;

R23: es halógeno; alquilo 1-4C; o alcoxi 1-4C;

Het: representa un radical heteroarilo mono- o bicíclico simple o condensado de 5 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona de un grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre;

R24: es halógeno; alquilo 1-4C; o alcoxi 1-4C;

R25: es halógeno; alquilo 1-4C; o alcoxi 1-4C;

R3: es hidrógeno; halógeno; alquilo 1-4C; o alcoxi 1-4C;

las sales; los N-óxidos; y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

Alquilo 1-4C es un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

Alquilo 1-7C es un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos son los radicales heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo), hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), neohexilo (3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

Alquileno 1-4C es un radical alquileno de cadena lineal que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse en este contexto son los radicales metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), trimetileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-) y tetrametileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-).

Alcoxi 1-4C es un radical que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Radicales alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono que pueden mencionarse en este contexto son, por ejemplo, los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi, etoxi y metoxi.

Alquilenodioxi 1-2C representa, por ejemplo, los radicales metilenodioxi [-O-CH_{2}-O-] y etilenodioxi [-O-CH_{2}-CH_{2}-O-].

Cicloalquilo 3-7C representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los cuales se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.

Cicloalcoxi 3-7C representa ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi y cicloheptoxi, de los cuales se prefieren ciclopropoxi, ciclobutoxi y ciclopentoxi.

Cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C representa uno de los radicales alquilo 1-4C arriba mencionados, que está sustituido con uno de los radicales cicloalquilo 3-7C arriba mencionados. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.

Cicloalquilmetoxi 3-7C representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los cuales se prefieren ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi.

Halógeno, dentro del significado de la presente invención, es bromo, cloro, o flúor.

Alcoxi 1-4C completa o predominantemente sustituido con flúor es, por ejemplo, el radical 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, el radical perfluoroetoxi, el radical 1,2,2-trifluoroetoxi y en particular el radical 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, el radical 2,2,2-trifluoroetoxi, el radical trifluorometoxi y el radical difluorometoxi, de los cuales se prefiere el radical difluorometoxi. En este contexto, "predominantemente" significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno del radical alcoxi 1-4C están reemplazados por átomos de flúor.

Alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C representa uno de los radicales alcoxi 1-4C arriba mencionados que está sustituido con el mismo u otro de los radicales alcoxi 1-4C arriba mencionados. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales 2-(metoxi)-etoxi (-O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}) y 2-(etoxi)-etoxi (-O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{3}).

Alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C representa uno de los radicales alquilo 1-4C arriba mencionados que está sustituido con uno de los radicales alcoxi 1-4C arriba mencionados. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo.

Hidroxi-alquilo 1-4C representa uno de los radicales alquilo 1-4C arriba mencionados que está sustituido con un grupo hidroxi. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales 1-hidroximetilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxi-propilo.

Los radicales mono- o di-alquilamino 1-4C contienen, además del átomo de nitrógeno, uno o dos de los radicales alquilo 1-4C arriba mencionados. Se prefieren los radicales di-alquilamino 1-4C, especialmente di-metilamino, dietilamino y diisopropilamino.

Los radicales mono- o di-alquilaminocarbonilo 1-4C contienen, además del grupo carbonilo, uno de los radicales mono- o di-alquilamino 1-4C arriba mencionados. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales N-metil-, N,N-dimetil-, N-etil-, N-propil-, N,N-dietil- y N-isopropilaminocarbonilo.

Mono- o di-alquilaminosulfonilo 1-4C representa un grupo sulfonilo al cual está unido uno de los radicales mono- o di-alquilamino 1-4C arriba mencionados. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales metil-aminosulfonilo, dimetil-aminosulfonilo y etilaminosulfonilo. Un radical alquilcarbonilamino 1-4C es, por ejemplo, el radical propionilamino [C_{3}H_{7}C(O)NH-] y el radical acetilamino [CH_{3}C(O)NH-].

Un radical alquilsulfonilamino 1-4C es, por ejemplo, el radical propilsulfonilamino [C_{3}H_{7}S(O)_{2}NH-] y el radical metilsulfonilamino [CH_{3}S(O)_{2}NH-].

Alcoxicarbonilo 1-4C es un grupo carbonilo al cual está unido uno de los radicales alcoxi 1-4C arriba mencionados. Ejemplos son los radicales metoxicarbonilo [CH_{3}O-C(O)-] y etoxicarbonilo [CH_{3}CH_{2}O-C(O)-].

Fenil-alcoxi 1-4C significa uno de los radicales alcoxi 1-4C arriba mencionados, que está sustituido con el radical fenilo. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales benciloxi y fenetoxi.

Fenil-alquilo 1-4C significa uno de los radicales alquilo 1-4C arriba mencionados, que está sustituido con un radical fenilo. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales feniletilo y bencilo.

N-óxido denota el N-óxido en la piridina que está sustituido con R1.

Het representa un radical heteroarilo mono- o bicíclico, simple o condensado de 5 a 10 miembros, que contiene uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona de un grupo constituido por nitrógeno, oxígeno, y azufre, e incluye, por ejemplo, sin carácter restrictivo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazaolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, análogos benzocondensados de los mismos, tales como, por ejemplo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o quinolinilo, o imidazopiridinilo o imidazopiridazinilo. Deben mencionarse preferiblemente los radicales heteroarilo bicíclicos condensados de 9 ó 10 miembros tales como, por ejemplo, los análogos benzocondensados (v.g. benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, bencimiidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o quinolinilo) o imidazopiridinilo o imidazopiridazinilo, siendo particularmente preferidos dichos análogos benzo-condensados.

Het-alquilo 1-4C significa uno de los radicales alquilo 1-4C arriba mencionados, que está sustituido con uno de los radicales Het arriba mencionados. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales Het-etilo y Het-metilo, particularmente los radicales piridiletilo y piridilmetilo.

Las personas expertas en la técnica saben, debido a su conocimiento experto que, con relación al radical Het sustituido con R24 o sustituido con R25, ciertas combinaciones de los sustituyentes R24 o R25 con el radical Het podrían conducir a compuestos químicamente menos estables. Esto puede aplicarse, por ejemplo, a ciertos radicales Het de 5 miembros que están sustituidos con un radical rico en electrones, tal como podría ser, por ejemplo, el radical alcoxi 1-4C. Con relación al radical Het sustituido con R24 o sustituido con R25, se prefieren por consiguiente aquellos compuestos de acuerdo con la invención, en los cuales la combinación del sustituyente R24 o R25 o el radical Het no conduce a compuestos químicamente menos estables. Si Het representa un radical Het benzocondensado sustituido con R24 o sustituido con R25, el radical Het está sustituido preferiblemente en el anillo benzo.

Radicales heteroarilo insustituidos ilustrativos que pueden mencionarse son furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofan-3-ilo, 1H-pirrol-2-ilo, 1H-pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, [1,2,3]tiadiazol-4-ilo, [1,2,3]-tiadiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, piridazin-4-ilo, piridazin-3-ilo, pirazin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-3-ilo, benzotiofen-2-ilo y benzotiofen-3-ilo.

Sales adecuadas para los compuestos de la fórmula I - dependiendo de la sustitución - son todas las sales de adición de ácido o todas las sales con bases. Puede hacerse mención particular de las sales farmacológicamente tolerables de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos utilizadas habitualmente en farmacia. Son adecuadas, por una parte, sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, empleándose los ácidos en la preparación de las sales - dependiendo de si se trata de un ácido mono- o polibásico y dependiendo de la sal que se desee - en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de ésta.

Por otra parte, son también adecuadas sales con bases - dependiendo de la sustitución. Como ejemplos de sales con bases se mencionan las sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, empleándose también en este caso las bases en la preparación de la sales en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de ésta.

Las sales farmacológicamente intolerables que pueden obtenerse, por ejemplo, como productos del proceso durante la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención en escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente tolerables por procesos conocidos por las personas expertas en la técnica.

De acuerdo con el conocimiento de los expertos, los compuestos de la invención, así como sus sales pueden contener, v.g. cuando se aislan en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Dentro del alcance de la invención se incluyen por tanto, todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de fórmula 1 así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula 1.

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Compuestos de fórmula I a resaltar son aquéllos en los cuales

R1: es alcoxi 1-4C;

A: es alquileno 1-4C;

R2: es hidrógeno; halógeno; alquilo 1-7C; trifluorometilo; alcoxi 1-4C; alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor; fenilo; fenilo sustituido con R21 y/o R22; o Het; en donde

R21: es alquilo 1-4C; alcoxi 1-4C; hidroxi-alquilo 1-4C; alcoxi 1-2C- alquilo 1-2C; alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor;

R22: es alcoxi 1-4C;

Het: representa un radical heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona de un grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre;

R3: es hidrógeno;

las sales; los N-óxidos; y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

Compuestos preferidos de fórmula I son aquéllos en los cuales

o bien

R1: es metoxi;

A: es etileno;

R2: es hidrógeno; halógeno; alquilo 1-4C; alcoxi 1-4C; fenilo sustituido con R21 y/o R22; o Het; en donde

R21: es alcoxi 1-4C;

R22: es alcoxi 1-4C;

Het: es benzofuranilo o benzotienilo;

R3: es hidrógeno;

o

R1: es metoxi;

A: es etileno;

R2: es hidrógeno; halógeno; alquilo 1-4C; alcoxi 1-4C; fenilo sustituido con R21; o Het; en donde

R21: es hidroxi-alquilo 1-4C;

Het: es benzofuranilo o benzotienilo;

R3: es hidrógeno;

las sales; los N-óxidos; y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

Ejemplos de compuestos de imidazo[4,5-b]quinolina dentro del alcance de la invención son:

2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]-quinolina,

2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-7-metil-3H-imidazo-[4,5-b]quinolina,

2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-5-metil-3H-imidazo-[4,5-b]quinolina,

7-metoxi-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]quinolina,

7-bromo-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]quinolina,

7-(4-hidroximetilfenil)-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]quinolina,

7-benzofuran-2-il-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]quinolina,

7-(3,4-dimetoxifenil)-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]quinolina,

las sales; los N-óxidos; y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

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Una realización especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en los cuales R1 es metoxi.

Otra realización especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en los cuales A es etileno.

Una realización especial adicional de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en los cuales R3 es hidrógeno.

Otra realización especial adicional de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en los cuales R1 es metoxi y A es etileno.

Otra realización especial adicional de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en los cuales R1 es metoxi, R3 es hidrógeno y A es etileno.

Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, prepararse como se describe en los ejemplos siguientes de acuerdo con los esquemas de reacción que siguen o como es conocido por una persona con experiencia ordinaria en la técnica, v.g. de una manera similar o análoga a procesos conocidos en la técnica.

En el esquema de reacción 1 se describe la síntesis de los compuestos de fórmula I, en los cuales R1 es alcoxi 1-4C, A es etileno y R2 y R3, independientemente uno de otro, tienen los significados arriba indicados, en la cual cada paso de reacción puede realizarse como se especifica a modo de ejemplo en los ejemplos siguientes o análogamente o de modo semejante a los mismos o como es conocido por las personas expertas en la técnica.

En un primer paso de reacción, el grupo nitro del 4-nitro-2-picolina-N-óxido disponible comercialmente se intercambia por un grupo alcoxi 1-4C. El 4-alcoxi(1-4C)-2-picolina-N-óxido resultante (compuesto de fórmula VIII) se convierte luego por transposición en un compuesto de fórmula VI, que se oxida para dar 4-alcoxi(1-4C)-piridin-2-carbaldehído (compuesto de fórmula VI).

La cadena de carbonos en posición 2 de los compuestos de fórmula VI se alarga, por ejemplo, por una condensación (con un derivado de ácido malónico) y una reacción de hidrogenación subsiguiente. Alternativamente, la cadena de carbonos puede alargarse utilizando una reacción de Wittig seguida por una reacción de hidrogenación.

En el último paso, el 3-(4-alcoxipiridin(1-4C)-2-il)propionato de metilo (compuesto de fórmula IV) o el ácido correspondiente (compuesto de fórmula III) se convierten con un derivado de 2,3-diaminoquinolina (compuesto de fórmula II) para dar los compuestos de fórmula I.

La síntesis de 4-metoxi-piridin-2-carbaldehído (compuesto de fórmula VI) se describe por ejemplo en Ashimori et al., Chem Pharm Bull 38, 2446-2458 (1990).

La síntesis del ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (compuesto de fórmula III) se describe en los ejemplos siguientes o puede realizarse como es conocido por una persona con experiencia ordinaria en la técnica.

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Esquema de reacción 1

2

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Los compuestos de fórmula II son, o bien conocidos, o pueden prepararse, por ejemplo, como se describe en los ejemplos siguientes de acuerdo con los esquemas de reacción 2 ó 3.

En los esquemas de reacción 2 y 3 se describe ilustrativamente la síntesis de los compuestos de fórmula II en la cual R2 y R3, independientemente uno de otro, tienen los significados arriba indicados, pudiendo llevarse a cabo cada paso de reacción como se describe a modo de ejemplo en los ejemplos siguientes o de una manera conocida por las personas expertas en la técnica o de modo similar o análogo a los mismos.

En un primer paso de reacción, el ácido mucobrómico disponible comercialmente se convierte en los compuestos dialdehídicos nitrados de fórmula XIII, que se transforman con derivados de anilina disponibles comercialmente o disponibles por síntesis por métodos conocidos en la técnica de fórmula XIV, en los cuales R2 y R3 tienen los significados arriba indicados, en los derivados de propenal de fórmula XII. Estos compuestos de fórmula XII se convierten por una reacción de cierre de anillo en los derivados de quinolina de fórmula XI correspondientes. La reacción subsiguiente de formación de N-óxido da los derivados N-óxido de quinolina correspondientes de fórmula X que se someten sucesivamente a una reacción de cloración, a una reacción de sustitución del átomo de cloro con un radical amino y a una reacción de reducción del radical nitro para suministrar los derivados de 2,3-diaminoquinolina deseados de
fórmula II.

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Esquema de reacción 2

3

Alternativamente, los compuestos de fórmula IX, en los cuales R2 y R3, independientemente uno de otro, tienen los significados arriba indicados, pueden prepararse también de acuerdo con el esquema de reacción 3. Los derivados de quinolina-N-óxido disponibles comercialmente o disponibles por síntesis según métodos conocidos en la técnica de fórmula XV, en los cuales R2 y R3 tienen los significados arriba indicados, se someten secuencialmente a una reacción de nitración y una reacción de cloración para dar los compuestos deseados de fórmula IX.

Esquema de reacción 3

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4

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Los compuestos de fórmula 1 pueden convertirse, opcionalmente, en sus N-óxidos, por ejemplo con ayuda de peróxido de hidrógeno en metanol o con ayuda de ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano. Las personas expertas en la técnica están familiarizadas sobre la base de su conocimiento experto con las condiciones de reacción que son específicamente necesarias para realización de la oxidación en N.

Es sabido por las personas expertas en la técnica que, si existen varios centros reactivos en un compuesto de partida o compuesto intermedio, puede ser necesario bloquear uno o más centros reactivos temporalmente por medio de grupos protectores a fin de permitir que una reacción transcurra específicamente en el centro de reacción deseado. Una descripción detallada del uso de un gran número de grupos protectores comprobados se encuentra, por ejemplo, en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.

Las sustancias de acuerdo con la invención se aislan y purifican de una manera conocida per se, v.g. por destilación del disolvente a vacío y recristalización del residuo obtenido a partir de un disolvente adecuado o sometiendo el mismo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.

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Las sales se obtienen por disolución del compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo una cetona tal como acetona, metiletilcetona, o metilisobutilcetona, un éter, tal como dietil-éter, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de peso molecular bajo, tal como etanol, isopropanol) que contiene el ácido deseado, o al cual se añade luego el ácido deseado. Las sales se obtienen por filtración, reprecipitación, precipitación con una sustancia no disolvente para la sal de adición o por evaporación del disolvente. Las sales obtenidas pueden convertirse por basificación en los compuestos libres que, a su vez, pueden convertirse en sales. De esta manera, las sales farmacológicamente no tolerables pueden convertirse en sales farmacológicamente tolerables.

Los ejemplos que siguen ilustran la invención con mayor detalle, sin restringirla. Convenientemente, las conversiones se llevan a cabo análogamente a métodos que son familiares per se para las personas expertas en la técnica, por ejemplo, de la manera que se describe en los ejemplos siguientes. Asimismo, compuestos adicionales de fórmula I, cuya preparación no se describe específicamente, pueden prepararse de modo análogo o de una manera que es conocida por una persona experta en la técnica utilizando métodos de preparación habituales.

Una vez descrita la invención con detalle y haciendo referencia a las realizaciones de la misma, el objeto de la presente invención no está limitado únicamente a dichas realizaciones descritas. Como será evidente para las personas expertas en la técnica, modificaciones, variaciones y adaptaciones a la invención descrita pueden hacerse sobre la base de la descripción (v.g. la descripción explícita, implícita o inherente) de la presente invención sin desviarse del espíritu y alcance de esta invención.

Los compuestos que se mencionan en los ejemplos, así como sus sales, sus N-óxidos y las sales de los N-óxidos son compuestos preferidos de la invención.

Ejemplos Productos finales Producto general para la síntesis de los compuestos 1 a 5

1 mmol de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (mencionado como compuesto F1) se añade poco a poco a 100-110ºC a una solución de 1 mmol del compuesto de 2,3-diaminoquinolina apropiado (mencionado como compuesto A1, compuesto B1, compuesto C1, compuesto D1 o compuesto E1) en 1,2 g de ácido polifosfórico. Después de agitar durante 5-10 horas a 120-165ºC, la mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se trata con 2 g de hielo y se neutraliza con solución acuosa 5N de hidróxido de sodio. La mezcla se extrae 3 veces, con 5 ml de diclorometano cada vez. La fase orgánica se seca utilizando sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice. Los compuestos finales 1 a 5 se obtienen como sólidos
incoloros.

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1. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]-quinolina

	EF: C_{18}H_{15}N_{4}O
	MS: calc.: 304,3	enc.: 305,1 [MH^{+}].

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2. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-7-metil-3H-imidazo-[4,5-b]quinolina

	EF: C_{10}H_{13}N_{4}O
	MS: calc.: 318,4	enc.: 319,3 [MH^{+}].

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3. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-5-metil-3H-imidazo-[4,5-b]quinolina

	EF: C_{19}H_{18}N_{4}O
	MS: calc.: 318,4	enc.: 319,3 [MH^{+}].

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4. 7-Metoxi-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]quinolina

	EF: C_{19}H_{18}N_{4}O_{2}
	MS: calc.: 334,4	enc.: 335,3 [MH^{+}].

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5. 7-Bromo-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]quinolina

	EF: C_{18}H_{15}BrN_{4}O
	MS: calc.: 383,2	enc.: 385,2 [MH^{+}].

Procedimiento general para síntesis de los compuestos 6 a 8

1 mmol de 7-bromo-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]quinolina (compuesto 5) y 1 mmol del ácido borónico apropiado disponible comercialmente, conocido por las personas expertas en la técnica, se disuelven en 32 ml de dioxano. Después de la adición de 3,6 ml de solución acuosa 2N de hidrogenocarbonato de sodio y 50 mg de trans-dicloro-bis-(ciclohexilfosfina)paladio, la mezcla de reacción se agita a reflujo durante una noche. El precipitado resultante se separa por filtración, se lava con dioxano y se agita en metanol. Se recoge el sólido y se seca para dar los compuestos finales 6 a 8 como cristales incoloros.

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6. 7-(4-Hidroximetilfenil)-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)-etil]-3H-imidazol-[4,5-b]quinolina

	EF: C_{25}H_{22}N_{4}O_{2}
	MS: calc.: 410,5	enc.: 411,4 [MH^{+}]. 843,0 [2MNa^{+}].

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7. 7-Benzofuran-2-il-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]metimelina

	EF: C_{26}H_{20}N_{4}O_{2}
	MS: calc.: 420,5	enc.: 421,3 [MH^{+}].

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8. 7-(3,4-Dimetoxifenil)-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)-etil]-3H-imidazol-[4,5-b]quinolina

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	EF: C_{36}H_{25}N_{4}O_{3}
	MS: calc.: 440,5	enc.: 441,4 [MH^{+}].

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Compuestos de partida A1. 2,3-Diaminoquinolina

El compuesto A1 puede prepararse de acuerdo con K.S. Sharma et al. Synthesis 1981, 4, 316-318 y Ochlai, Kaneko et al. Chem. Pharm. Bull. 1959, 7, 267, 272, 273, 275 partiendo del N-óxido de quinolina disponible comercial-
mente.

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A2. 2,3-Diamino-8-metilquinolina

Se añaden 0,4 g de paladio sobre carbono activo (5% Pd) a una solución de 1,1 g de 2-amino-3-nitro-8-metilquinolina (compuesto B1) en 50 ml de metanol/tetrahidrofurano 1:1 y la suspensión resultante se hidrata durante 1 h. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se evapora a vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice utilizando dicloro-metano/metanol 10:1 para dar 0,79 g del compuesto del título como un sólido incoloro.

	EF: C_{10}H_{11}N_{3}
	TLC: Rf = 0,13 (diclorometano/metanol 10:1)
	MS: calc.: 173,2 enc.: 174,3 [MH^{+}].

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A3. 2,3-Diamino-6-metilquinolina

Se añaden 0,24 g de paladio sobre carbón vegetal (10% Pd) a una solución de 1,32 g de 2-amino-3-nitro-6-metilquinolina (compuesto B2) en 100 ml de metanol/tetrahidrofurano 1:1. Después de hidratación durante 1,5 h, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 8:1). Se obtienen 1,02 g del compuesto del título como sólido incoloro.

	EF: C_{10}H_{11}N_{3}
	TLC: Rf = 0,43 (diclorometano/metanol 10:1).

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A4. 2,3-Diamino-6-metoxiquinolina

Se añaden 10 mg de paladio sobre carbón vegetal (10% Pd) a una solución de 0,64 g de 2-amino-3-nitro-6-metoxiquinolina (compuesto B3) en 40 ml de metanol/tetrahidrofurano 1:1. Después de hidratación durante 0,5 h, se separa el catalizador por filtración y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 0,38 g del compuesto del título como un sólido amarillo claro.

	EF: C_{10}H_{11}NO_{3}
	TLC: Rf = 0,36 (diclorometano/metanol 6:1).

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A5. 6-Bromo-2,3-diaminoquinolina

Se añaden sucesivamente 76 mg de tricloruro férrico y 125 mg de carbón vegetal a una suspensión de 0,5 g de 2-amino-6-bromo-3-nitroquinolina (compuesto B4) en 15 ml de metanol. Se añaden a reflujo 0,4 ml de hidrato de hidrazinio gota a gota y se continúa el reflujo durante 3 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se separan los sólidos por filtración y se concentra el filtrado a vacío. El residuo se redisuelve en 15 ml de diclorometano/metanol 1:1 y se extrae 3 veces, con 15 ml de solución acuosa 0,25 M de ácido etileno-diamina-tetraacético (EDTA) cada vez. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío para dar 0,32 g del compuesto del título como un residuo pardo.

	EF: C_{9}H_{8}N_{3}Br
	TLC: Rf = 0,71 (diclorometano/metanol 9:1)
	MS: calc.: 237,2 enc.: 238,3 [M^{+}].

B1. 2-Amino-3-nitro-3-metilquinolina

Se disuelven 1,6 g de 2-cloro-8-metil-3-nitroquinolina (compuesto C1) en 70 ml de solución etanólica de amoníaco y se agita a 130ºC durante 18 h en un autoclave. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra a vacío y el residuo se recristaliza en acetato de etilo. Se obtienen 1,2 g del compuesto del título como un sólido rojo.

	EF: C_{10}H_{9}N_{3}O_{2}
	TLC: Rf = 0,55 (tolueno/acetona 9:1)
	MS: calc.: 203,2 enc.: 204,0 [M^{+}].

B2. 2-Amina-6-metil-3-nitroquinolina

Se disuelven 2,0 g de 2-cloro-6-metil-3-nitroquinolina (compuesto C2) en 100 ml de solución etanólica de amoníaco y se agita a 130ºC durante 6 h en un autoclave. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra a vacío y el residuo se redisuelve en 50 ml de acetato de etilo y se extrae 2 veces, con 50 ml de solución acuosa semisaturada de carbonato de potasio cada vez. La fase orgánica se seca utilizando sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. El residuo se filtra sobre gel de sílice (diclorometano). Se obtienen 1,5 g del compuesto del título como un sólido de color violeta.

	EF: C_{10}H_{0}N_{3}O_{2}
	TLC: Rf = 0,20 (diclorometano).

B3. 2-Amino-6-metoxi-3-nitroquinolina

Se disuelven 0,75 g de 2-cloro-6-metoxi-3-nitroquinolina (compuesto C3) en 70 ml de solución etanólica de amoníaco y se agita a 125ºC durante 6 h en un autoclave. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra a vacío y el residuo se redisuelve en 30 ml de acetato de etilo y se extrae 2 veces, con 30 ml de solución acuosa semisaturada de carbonato de potasio cada vez. Se seca la fase orgánica utilizando sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. El residuo se filtra sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 8:2). Se obtienen 0,64 g del compuesto del título como un sólido de color violeta.

	EF: C_{10}H_{9}N_{3}O_{3}
	TLC: Rf = 0,15 (diclorometano).

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B4. 2-Amino-6-bromo-3-nitroquinolina

Se disuelven 0,8 g de 2-cloro-6-bromo-3-nitro-quinolina (compuesto C4) en 12 ml de solución etanólica de amoníaco y se agita a 120ºC durante 2,5 h en un autoclave. Con enfriamiento en un baño de hielo, precipitan 0,55 g del compuesto del título a partir de la mezcla de reacción como cristales rojos.

	EF: C_{9}H_{6}N_{3}O_{2}Br
	TLC: Rf = 0,55 (éter de petróleo/acetato de etilo 7:3)
	MS: calc: 267,2	enc: 268,2 [MH^{+}].

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C1. 2-Cloro-8-metil-3-nitroquinolina

Una suspensión de 20 g de 3-nitro-8-metil-quinolina-1-óxido (compuesto D1) en 15 ml de oxicloruro de fósforo se agita a 100ºC durante 1 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añade a 40 ml de agua con hielo y se diluye con 50 ml de acetato de etilo. Con ayuda de carbonato de potasio sólido, se ajusta el valor de pH a pH 8 y se extrae la mezcla dos veces, con 30 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secan utilizando sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan a vacío. El residuo se recristaliza en dietil-éter para dar 1,3 g del compuesto del título como un sólido violeta.

	EF: C_{19}H_{7}N_{2}O_{2}Cl
	TLC: Rf = 0,75 (tolueno/acetona 9:1)
	MS: calc: 222,6	enc: 223,0 [MH^{+}].

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C2. 2-Cloro-6-metil-3-nitroquinolina

Una suspensión de 0,43 g de 6-metil-3-nitroquinolina-1-óxido (compuesto D2) en 4 ml de oxicloruro de fósforo se agita a 100ºC durante 15 min. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añade la mezcla de reacción a 10 ml de agua con hielo, se diluye con 15 ml de diclorometano y se extrae con 20 ml de solución acuosa semisaturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se seca utilizando sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. El residuo se recristaliza en dietiléter para dar 0,44 g del compuesto del título como un sólido violeta.

	EF: C_{10}H_{7}N_{2}O_{2}Cl
	TLC: Rf = 0,72 (diclorometano)
	MS: calc: 222,6	enc: 223,2 [MH^{+}].

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C3. 2-Cloro-6-metoxi-3-nitroquinolina

Una suspensión de 8,0 g de 6-metoxi-3-nitroquinolina-1-óxido (compuesto D3) en 80 ml de oxicloruro de fósforo se agita a 100ºC durante 30 min. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añade la mezcla de reacción a 500 ml de agua con hielo, se diluye con 250 ml de diclorometano y se extrae 3 veces con 250 ml de una solución acuosa semisaturada de carbonato de potasio cada vez. La capa orgánica se seca utilizando sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. El residuo se recristaliza en dietil-éter para dar 5,6 g del compuesto del título como un sólido violeta.

	EF: C_{10}H_{7}N_{2}O_{3}Cl
	TLC: Rf = 0,75 (diclorometano).

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C4. 2-Bromo-2-cloro-3-nitroquinolina

Una suspensión de 1,0 g de 6-bromo-3-nitroquinolina-1-óxido (compuesto D4) en 7 ml de oxicloruro de fósforo se agita a 120ºC durante 1,5 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añade la mezcla de reacción a 15 ml de agua con hielo, se diluye con 20 ml de acetato de etilo y se extrae con 20 ml de una solución acuosa semisaturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se seca la capa orgánica utilizando sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. El residuo se recristaliza en dietil-éter para dar 0,82 g del compuesto del título como un sólido violeta.

	EF: C_{9}H_{4}N_{2}O_{2}Br
	MS: calc: 287,5	enc: 288/286 [M^{+}].

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D1. 3-Nitro-2-metil-quinolina-1-óxido

Se añaden gota a gota 0,5 ml de cloruro de benzoílo a una suspensión de 1,4 g de nitrato de plata en 15 ml de diclorometano. Después de 45 min de agitación, se separa el precipitado por filtración y el filtrado se añade gota a gota a una solución de 1,0 g de 8-metilquinolina-1-óxido (compuesto E1) en 15 ml de diclorometano a 0ºC. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se diluye la mezcla de reacción con 20 ml de diclorometano y se extrae dos veces, con 50 ml de solución acuosa semisaturada de hidrogenocarbonato de sodio cada vez. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. El residuo se recristaliza en acetonitrilo para dar 0,65 g del compuesto del título como cristales amarillos.

	EF: C_{10}H_{8}N_{2}O_{3}
	TLC: Rf = 0,55 (diclorometano/metanol 95:5)
	MS: calc: 204,2	enc: 205,0 [MH^{+}].

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D2. 6-Metil-3-nitroquinolina-1-óxido

Una solución de 46 g de ácido m-cloroperbenzoico en 19 ml de diclorometano se añade gota a gota a una solución de 17,6 g de 6-metil-3-nitroquinolina (compuesto E2) en 400 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 70 h, se diluye con 20 ml de diclorometano y se extrae dos veces con 800 ml de solución acuosa semisaturada de hidrogenocarbonato de sodio cada vez. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2). Se obtienen 8,25 g del compuesto del título como cristales amarillos.

	EF: C_{10}H_{8}N_{2}O_{4}
	TLC: Rf = 0,38 (diclorometano/metanol 95:1)
	MS: calc: 204,2	enc: 204,0 [MH^{+}].

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D3. 6-Metoxi-3-nitroquinolina-1-óxido

Se añaden gota a gota 19,2 g de cloruro de benzoílo a una suspensión de 46,5 g de nitrato de plata en 80 ml de diclorometano a 15ºC. Se agita la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 0,5 h y a la temperatura de ebullición durante 1 h. El precipitado se separa por filtración y el filtrado se añade gota a gota a una solución de 24,0 g de 6-metoxiquinolina-1-óxido (compuesto E3) en 80 ml de diclorometano a 10ºC. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1,5 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con 200 ml de diclorometano y se extrae dos veces, con 200 ml de solución acuosa semisaturada de hidrogenocarbonato de sodio cada vez. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. El residuo se recristaliza en acetato de etilo para dar 8,2 g del compuesto del título como cristales amarillos.

	EF: C_{10}H_{8}N_{2}O_{4}
	TLC: Rf = 0,73 (acetato de etilo)
	MS: calc: 220,2	enc: 220,0 [M^{+}].

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D4. 6-Bromo-3-nitroquinolina-1-óxido

Se añaden gota a gota 22,5 ml de cloruro de benzoílo a una suspensión de 66,0 g de nitrato de plata en 300 ml de diclorometano a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado se separa por filtración y el filtrado se añade gota a gota a una solución de 43,1 g de 6-bromoquinolina-1-óxido (compuesto E4) en 800 ml de diclorometano a 10ºC. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se extrae la mezcla de reacción dos veces con 800 ml de solución acuosa semisaturada de hidrogenocarbonato de sodio cada vez. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. El residuo se recristaliza en acetato de etilo para dar 32,8 g del compuesto del título como cristales
amarillos.

	EF: C_{9}H_{5}N_{2}O_{3}Br
	TLC: Rf = 0,76 (diclorometano/metanol 98:2)
	MS: calc: 269,1	enc: 268,0 [M^{+}].

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E1. 8-Metil-quinolina-1-óxido

Una solución de 2,45 g de ácido m-cloroperbenzoico en 15 ml de diclorometano se añade gota a gota a una solución de 1 g de 8-metilquinolina disponible comercialmente en 15 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante una noche, se diluye con 30 ml de diclorometano y se extrae dos veces con 50 ml de solución acuosa semisaturada de hidrogenocarbonato de sodio cada vez. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2). Se obtiene 1 g del compuesto del título como un sólido incoloro.

	EF: C_{10}H_{9}NO
	TLC: Rf = 0,38 (diclorometano/metanol 95:5)
	MS: calc: 159,2	enc: 160,1 [MH^{+}].

E2. 6-Metil-3-nitroquinolina

El compuesto del título se prepara de acuerdo con Morley; Simpson: J. Chem. Soc. 1848, 2024, 2026.

E3. 6-Metoxiquinolina-1-óxido

El compuesto del título está disponible comercialmente.

E4. 6-Bromoquinolina-1-óxido

El compuesto del título se prepara de acuerdo con Hamana; Nagayoshi Chem. Pharm. Bull. 1886, 14, 319, 321, 322; Ochial; Okamoto; Yakugaku Zasshi 1948, 63, 89; Chem. Abstr., 1953, 8073.

F1. Ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico

Se disuelven 41,95 g de 3-(4-metoxipiridin-2-il)propionato de metilo (compuesto F2) en 700 ml de tetrahidrofurano, y se añaden 217 ml de solución 1N de hidróxido de sodio. La mezcla se agita a TA hasta que ya no es detectable cantidad alguna del material de partida (TLC). La mezcla se neutraliza utilizando 217 ml de solución 1N de ácido clorhídrico, se evapora a sequedad utilizando un evaporador rotativo y se seca a alto vacío. El residuo incoloro se tritura y se extrae 4 veces con diclorometano/metanol (9:1). Los extractos reunidos se evaporan a sequedad. Esto da 33,2 g del compuesto del título como un polvo incoloro de p.f. 131-132ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 182 Da.

F2. 3-(4-Metoxipiridin-2-il)propionato de metilo

43,1 g de 3-(4-metoxipiridin-2-il)acrilato de metilo (material de partida F3) en 600 ml de metanol se hidrogenan sobre 3,0 g de Pd/C (10%) hasta que el material de partida ha desaparecido (TLC). El catalizador se separa por filtración, y la mezcla se concentra luego y se seca a alto vacío. Esto da 41,95 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 196 Da.

F3. 3-(4-Metoxipiridin-2-il)acrilato de metilo

Una mezcla de 45 g de 4-metoxipiridina-2-carbaldehído (Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 38, 2446-2458 (1990)), 75,80 g de hidrocloruro de piridina, 102,45 g de sal potásica de malonato de monometilo y 4,1 ml de piperidina en 700 ml de piridina se calientan lentamente, con agitación, a 120ºC. Cuando se inicia el desprendimiento de gas, se retira temporalmente la fuente de calor para evitar que la reacción se haga demasiado violenta. Una vez que la reacción ha disminuido, se agita la mezcla a 120ºC durante 2,5 horas más, y se separa luego la piridina por destilación a presión reducida. El residuo se reparte entre acetato de etilo/agua y la fase orgánica se lava y se seca. El residuo obtenido después de concentración se cromatografía en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo 2:1. Esto da inicialmente 43,2 g del compuesto del título como un aceite amarillo que cristaliza al dejarlo en reposo y muestra luego un p.f. de 80-82ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 194 Da.

Aplicabilidad comercial

Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas que los hacen utilizables comercialmente. Los compuestos son inhibidores selectivos de la enzima inducible sintasa del óxido nítrico. Las sintasas del óxido nítrico (NO-sintasas, NOSs) son enzimas que generan NO y citrulina a partir del aminoácido arginina. En ciertas situaciones patofisiológicas tales como el empobrecimiento de arginina o el empobrecimiento de tetrahidroblopterina, la generación de O_{2}^{-} por las NO-sintasas se ha consignado en lugar de NO, o junto con NO. El NO se conoce desde hace mucho tiempo como una molécula de señalización en la mayoría de los organismos vivos con inclusión de mamíferos y humanos. La acción más prominente del NO es su actividad relajante de la musculatura lisa, la cual está causada al nivel molecular por la activación de guanilato-ciclasa soluble. En los últimos años, se ha demostrado que un gran número de otras enzimas están reguladas por NO o productos de reacción de NO. Existen tres isoformas de NO-sintasas que están comprendidas en dos clases y difieren en sus funciones fisiológicas y propiedades moleculares. La primera clase, conocida como NO-sintasas constitutivas, comprende la NO-sintasa endotelial y la NO-sintasa neuronal. Ambas isoenzimas se expresan constitutivamente en diversos tipos de células, pero son más prominentes en las células endoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos (por lo que se denominan NO-sintasa endotelial, eNOS o NOS-III) y en las células neuronales (por lo que se denominan NO-sintasa neuronal, nNOS o NOS_{4}). La activación de estas dos enzimas es dependiente de la Ca^{2+}/Calmodulina, que es generada por aumentos transitorios en la concentración intracelular de Ca^{2+} libre. La activación de las isoformas constitutivas conduce a estallidos transitorios de óxido nítrico, que dan como resultado concentraciones de NO nanomolares en las células o los tejidos. La isoforma endotelial está implicada en la regulación fisiológica de la presión sanguínea. El NO generado por la isoforma neuronal parece tener función neurotransmisora, y la isoforma neuronal está implicada, entre otros procesos reguladores, en la función de la memoria (potenciación a largo plazo). En contraste con las isoformas constitutivas, la activación de la NO-sintasa inducible (iNOS, NOS-II), el único miembro de la segunda clase, se realiza por activación transcripcional del promotor INOS. Los estímulos proinflamatorios conducen a la transcripción del gen por la NO-sintasa inducible, que es catalíticamente activa sin aumentos en la concentración intracelular de Ca^{2+}. Debido a la larga semi-vida de la NO-sintasa inducible y la actividad no regulada de la enzima, se generan altas concentraciones micromolares de NO durante períodos de tiempo largos. Estas altas concentraciones de NO, solas o en cooperación con otros radicales reactivos tales como O_{2}^{-}, son citotóxicas. Por esta razón, en situaciones de infecciones microbianas, el INOS está involucrado en la destrucción celular por los macrófagos y otras células inmunitarias durante las respuestas inmunitarias inespecíficas tempranas.

Existen numerosas situaciones patofisiológicas que, entre otras cosas, se caracterizan por la alta expresión de NO-sintasa inducible y concentraciones elevadas concomitantes de NO o O_{2}. Se ha demostrado que estas altas concentraciones de NO, solas o en combinación con otras especies radicales, conducen a deterioro de tejidos y órganos y se encuentran involucradas casualmente en estas patofisiologías. Dado que la inflamación se caracteriza por la expresión de enzimas proinflamatorias, con inclusión de NO-sintasa inducible, los procesos inflamatorios agudos y crónicos son enfermedades prometedoras para la aplicación terapéutica de los inhibidores selectivos de la NO-sintasa inducible. Otras patofisiologías con elevada producción de NO a partir de NO-sintasa inducible son varias formas de choque (séptico, hemorrágico e inducido por citoquinas).

Es importante que los inhibidores no selectivos de la NO-sintasa conducirán a efectos secundarios cardiovasculares y neuronales debido a la inhibición concomitante de las isoformas constitutivas de la NO-sintasa.

Se ha demostrado en modelos animales de choque séptico in vivo que la reducción de los niveles de NO circulantes en plasma por agentes de barrido de NO o la inhibición de la NO-sintasa inducible restablece la presión sanguínea sistémica, reduce el deterioro orgánico y aumenta la supervivencia (de Angelo Exp. Opin. Pharmacother, 19-29, 1999; Redl et al. Shock B, Suppl. 51, 1997; Strand et al. Crit. Care Med. 26, 1490-1499, 1998). Se ha demostrado también que la producción incrementada de NO durante el choque séptico contribuye a la depresión cardiaca y la disfunción del miocardio (Sun et al. J. Mol. Cell Cardiol. 30, 989-997, 1998). Adicionalmente, existen también informes que demuestran un tamaño reducido del infarto después de oclusión de la arteria coronaria anterior izquierda en presencia de inhibidores de la NO-sintasa (Wang et al. Am. J. Hypertens. 12, 174-182, 1999). Se encuentra una actividad considerable de la NO-sintasa inducible en la cardiomiopatía y la miocarditis humanas, que soportan la hipótesis de que NO es responsable al menos en parte de la dilatación y la contractilidad deteriorada en estas patofisiologías (de Belder et al. Br. Heart. J. 4, 426-430, 1995).

En modelos animales de inflamación aguda o crónica, el bloqueo de la NO-sintasa inducible por los inhibidores selectivos o no selectivos de isoformas o la puesta fuera de combate ("knock-out") genética mejora el resultado terapéutico. Se ha informado que la artritis experimental (Connor et al. Eur. J. Pharmacol. 273, 15-24, 1995) y la osteoartritis (Pelletier et al. Arthritis & Rheum. 41, 1275-1286, 1998), inflamaciones experimentales del tracto gastro-intestinal (Zingarelli et al. Gut 45, 199-209, 1999), glomerulonefritis experimental (Narita et al. Lab. Invest. 72, 17-24, 1995), diabetes experimental (Corbett et al. PNAS 90, 8992-8995, 1993), lesión pulmonar experimental inducida por LPS, se reduce por inhibición de la NO-sintasa inducible o en ratones puestos fuera de combate por iNOS (Kristof et al. Am. J. Crit. Care. Med. 158, 1883-1889, 1998). Un papel patofisiológico de NO o O_{2}^{-} derivados de la NO-sintasa inducible se discute también en enfermedades inflamatorias crónicas tales como asma, bronquitis y COPD.

Adicionalmente, en modelos de enfermedades neurodegenerativas del CNS tales como el parkinsonismo inducido por MPTP, la enfermedad de Alzheimer inducida por péptidos amiloides (Ishli et al., FASEB J. 14, 1485-1489, 2000), enfermedad de Huntington inducida por malonato (Connop et al. Neuropharmacol. 35, 459-465, 1996), meningitis experimental (Korytko & Boje Neuropharmacol. 35, 231-237, 1998) y encefalitis experimental (Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997) se ha demostrado una participación causal de NO y NO-sintasa inducible.

Una expresión incrementada de iNOS se ha encontrado en los cerebros de víctimas del SIDA y es razonable suponer un papel de iNOS en la demencia afín al SIDA (Bagasra et al. J. Neurovirol. 3153-167, 1997).

Otros estudios han implicado el óxido nítrico como mediador potencial de la desmielinación primaria dependiente de la microglia, un sello de la esclerosis múltiple (Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997).

Una reacción inflamatoria con expresión concomitante de NO-sintasa inducible tiene también lugar durante la isquemia y reperfusión cerebrales (Iadecola et al. Stroke 27, 1373-1380, 1996). El NO resultante junto con O_{2}^{-} procedente de los neutrófilos infiltrantes se cree que es responsable del deterioro celular y orgánico. Asimismo, en modelos de lesión cerebral traumática (Mesenge et al. J. Neurotrauma 13, 209-214, 1996; Wada et al. Neurosurgery 43, 1427-1436, 1998) se ha demostrado que los inhibidores de la NO-sintasa exhiben propiedades protectoras. Un papel regulador para la NO-sintasa inducible ha sido consignado en diversas líneas de células tumorales (Tozer & Everett Clin Oncol. 9.357-264, 1997).

Debido a sus propiedades inhibidoras de la NO-sintasa inducible, los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse en medicina humana y veterinaria y en terapéutica, en los casos en que está implicado un exceso de NO o O_{2}^{-} debido a aumentos en la actividad de la NO-sintasa inducible. Aquéllos pueden utilizarse sin limitación para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades siguientes:

Enfermedades inflamatorias agudas: choque séptico, sepsis, SIRS, choque hemorrágico, estados de choque inducidos por terapia con citoquinas (IL-2, TNF), trasplantes de órganos y rechazo de trasplantes, traumatismos de cabeza, lesión pulmonar aguda, ARCS, afecciones inflamatorias de la piel tales como quemaduras solares, afecciones oftálmicas inflamatorias tales como uveítis, glaucoma y conjuntivitis.

Enfermedades inflamatorias crónicas de órganos periféricos y del CNS; enfermedades inflamatorias gastrointestinales tales como la enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedades inflamatorias pulmonares tales como asma y COPD, trastornos artríticos tales como artritis reumatoide, osteoartritis y artritis gotosa, trastornos cardiacos tales como cardiomiopatía y miocarditis, arterioesclerosis, inflamación neurógena, enfermedades de la piel tales como psoriasis, dermatitis y eczema, diabetes, glomerulonefritis; demencias tales como demencias de tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a una afección médica general, tal como SIDA, enfermedad de Parkinson, demencias inducidas por Huntington, ALS, siderosis múltiple; vasculitis necrotizantes tales como poliartritis nodosa, enfermedad del suero, granulomatosis de Wegener, síndrome de Kawasaki; dolores de cabeza tales como migraña, dolores de cabeza crónicos por tensión, dolores de cabeza en racimo y vasculares, trastornos por estrés post-traumático, trastornos de dolor tales como dolor neuropático; lesión de isquemia/reperfusión miocárdica y cerebral.

Los compuestos pueden ser también útiles en el tratamiento de cánceres que expresan la sintasa del óxido nítrico.

La invención se refiere adicionalmente al uso de los compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de mamíferos, con inclusión de humanos, que sufren una de las enfermedades mencionadas anteriormente. El método se caracteriza porque se administra al mamífero enfermo una cantidad terapéuticamente activa y farmacológicamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención.

La invención se refiere adicionalmente a los compuestos de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, esencialmente las enfermedades mencionadas.

La invención se refiere también al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la producción de composiciones farmacéuticas que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas.

La invención se refiere también al uso de los compuestos de acuerdo con esta invención para la producción de composiciones farmacéuticas que tienen una actividad inhibidora de la iNOS.

La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención.

Las composiciones farmacéuticas se preparan por procesos que son conocidos per se y familiares para la persona experta en la técnica. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se emplean o bien como tales, o preferiblemente en combinación con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticos adecuados, v.g. en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, "caplets", supositorios, parches (v.g., como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando comprendido ventajosamente el contenido de compuesto activo entre 0,1 y 95% y donde, por la elección apropiada de los adyuvantes y/o excipientes, puede conseguirse una forma de administración farmacéutica (v.g., una forma de liberación retardada o una forma entérica) exactamente adecuada para el compuesto activo y/o para el comienzo de acción deseado.

La persona experta en la técnica está familiarizada con adyuvantes o excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas teniendo en cuenta su conocimiento experto. Además de disolventes, se pueden utilizar formadores de gel, bases para ungüentos y otros excipientes del compuesto activo, por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes, colorantes, agentes complejantes o promotores de permeación.

La administración de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención puede realizarse en cualquiera de los modos de administración aceptados generalmente disponibles en la técnica. Ejemplos ilustrativos de modos de administración adecuados incluyen suministro intravenoso, oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico y rectal. Se prefieren el suministro oral y el intravenoso.

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Para el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención se administran también preferiblemente por inhalación en la forma de un aerosol; teniendo las partículas de aerosol de composición sólida, líquida o mixta preferiblemente un diámetro de 0,5 a 10 \mum, ventajosamente de 2 a 6 \mum.

La generación de aerosoles puede realizarse, por ejemplo, por atomizadores de chorro impulsados a presión o atomizadores ultrasónicos, pero ventajosamente por aerosoles medidos impulsados por propelentes o la administración sin propelente de compuestos activos micronizados por medio de cápsulas de inhalación.

Dependiendo del sistema inhalador utilizado, además de los compuestos activos, las formas de administración contienen adicionalmente los excipientes requeridos, tales como, por ejemplo, propelentes (v.g. Freón en el caso de aerosoles medidos), sustancias tensioactivas, emulsionantes, estabilizadores, conservantes, saborizantes, cargas (v.g. lactosa en el caso de inhaladores de polvo) o, en caso apropiado, otros compuestos activos.

Para los propósitos de inhalación, están disponibles un gran número de aparatos con los cuales pueden generarse y administrarse aerosoles de tamaño de partícula óptimo, utilizando una técnica de inhalación que sea lo más adecuada posible para el paciente. Además del uso de adaptadores (espaciadores, expansores) y recipientes en forma de pera (v.g. Nebulator®, Volumatic®), y dispositivos automáticos que emiten una pulverización a bocanadas (Autohaler®), para aerosoles medidos, en particular en el caso de inhaladores de polvo, están disponibles numerosas soluciones técnicas (v.g. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o el inhalador descrito en la Solicitud de Patente Europea EP 0 505 321), utilizando los cuales pueden conseguirse una administración óptima del compuesto activo.

Para el tratamiento de las dermatosis, los compuestos de acuerdo con la invención se administran particularmente en forma de aquellas composiciones farmacéuticas que son adecuadas para aplicación tópica. Para la producción de las composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con adyuvantes farmacéuticos adecuados y se procesan ulteriormente para producir formulaciones farmacéuticas adecuadas. Formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o soluciones.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan por procesos conocidos per se. La dosificación de los compuestos activos se lleva a cabo en el orden de magnitud habitual para los inhibidores de iNOS. Así, las formas de aplicación tópicas (tales como ungüentos) para el tratamiento de las dermatosis contienen los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para administración por inhalación está comprendida habitualmente entre 0,1 y 10 mg por día. La dosis habitual en el caso de la terapia sistémica (p.o.) está comprendida entre 0,3 y 30 mg/kg por día, y en el caso intravenoso (i.v.) está comprendida entre 0,3 y 30
mg/kg/h.

Investigaciones Biológicas Medida de la actividad de la NO-sintasa inducible

El ensayo se realiza en placas F de microtitulación de 96 pocillos (Greiner, Frickenhausen, FRG) en un volumen total de 100 \mul en presencia de calmodulina 100 nM, CaCl_{2} 226 \muM, MgCl_{2} 477 \muM, flavina-adenina-dinucleótido (FAD) 5 \muM, flavina-mononucleótido (FMN) 5 \muM, NADPH 0,1 mM, glutatión 7 mM, BH4 10 \muM y HEPES 100 mM de pH 7,2. Las concentraciones de arginina son 0,1 \muM para los experimentos de inhibición enzimática. Se añaden 150000 dpm de [^{3}H]arginina a la mezcla de ensayo. La reacción enzimática se inicia por la adición de 4 \mug de una fracción citosólica bruta que contiene NO-sintasa humana inducible y la mezcla de reacción se incuba durante 45 a 60 min a 37ºC. La reacción enzimática se para por adición de 10 \mul de tampón MES 2 M de pH 5,0. Se transfieren 50 \mul de la mezcla de incubación a una placa de microtitulación con filtración MADP N65 (Millipore, Eschbom, FRG) que contiene ya 50 \mul de resina de intercambio de cationes AG-50W-X8 (Biorad, Munich, FRG). La resina en la forma cargada con Na se pre-equilibra en agua y se pipetean 70 \mul (correspondientes a 50 \mul de cuentas secas) bajo agitación intensa con una pipeta de 8 canales en la placa de filtración. Después de pipetear 50 \mul de la mezcla de reacción enzimática sobre las placas de filtración, se ponen las placas en un colector de filtración (Porvair, Shepperton, UK) y se recoge el flujo directo en placas de centelleo Pico (Packard, Meriden, CT). La reina contenida en las placas de filtración se lava con 75 \mul de agua (1 x 50 \mul y 1 x 25 \mul) que se recoge también en la misma placa que la muestra. El flujo directo total de 125 \mul se mezcla con 175 \mul de cóctel de centelleo Microscint-40 (Packard) y la placa de centelleo se sella con TopSeat P-Foil (Packard). Las placas de centelleo se someten a recuento en un contador de
centelleo.

Para la medida de las potencias inhibidoras de la NO-sintasa inducible de los compuestos, se incluyeron concentraciones crecientes de inhibidores en la mezcla de incubación. Se calcularon los valores CI_{50} a partir de la inhibición porcentual para concentraciones dadas por ajuste no lineal de mínimos cuadrados.

Los valores de inhibición determinados para los compuestos de acuerdo con la invención se deducen de la Tabla A siguiente, en los cuales los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.

TABLA A

Inhibición de la actividad de INOS [medida como -log CI_{50} (mol/l)]
Compuesto	-log CI_{50}
1	7,05
2	6,93
3	6,87
4	6,99
5	7,11
6	6,44

Claims

1. Compuestos de fórmula I

5

en la cual

: R1 es alcoxi 1-4C,

: A es alquileno 1-4C;

: R2 es hidrógeno; halógeno; hidroxilo; nitro; amino; alquilo 1-7C; trifluorometilo; cicloalquilo 3-7C; cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C; alcoxi 1-4C; alcoxi 1-4C completa o predominantemente sustituido con flúor; alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C; alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C; mono- o di-alquilaminocarbonilo 1-4C; mono- o di-alquilaminosulfonilo 1-4C; alquilcarbonilamino 1-4C; alquilsulfonilamino 1-4C; fenilo; fenil-alquilo 1-4C; fenil-alcoxi 1-4C; fenilo sustituido con R21 y/o R22; fenil-alquilo 1-4C en donde el resto fenilo está sustituido con R23; Het; Het sustituido con R24; Het-alquilo 1-4C; Het-alquilo 1-4C en donde el resto Het está sustituido con R25; en los cuales

: R21 es ciano; halógeno; carboxilo; alquilo 1-4C; alcoxi 1-4C; hidroxi-alquilo 1-4C; alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, cicloalcoxi 3-7C; cicloalquilmetoxi 3-7C; alcoxi 1-4C completa o predominantemente sustituido con flúor; aminocarbonilo; mono- o di-alquilamino-carbonilo 1-4C; alquilaminocarbonilo 1-4C; alcoxicarbonilo 1-4C; aminosulfonilo; mono- o di-alquilaminosulfonilo 1-4C; amino; trifluorometilo; hidroxilo; fenilsulfonilamino; o fenil-alcoxi 1-4C;

: R22 es halógeno; alquilo 1-4C; o alcoxi 1-4C;

o en donde

: R21 y R22 juntos son un grupo alquilenodioxi 1-2C;

: R23 es halógeno; alquilo 1-4C; o alcoxi 1-4C;

: Het representa un radical heteroarilo mono- o bicíclico simple o condensado de 5 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona de un grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre;

: R24 es halógeno; alquilo 1-4C; o alcoxi 1-4C;

: R25 es halógeno; alquilo 1-4C; o alcoxi 1-4C;

: R3 es hidrógeno; halógeno; alquilo 1-4C; o alcoxi 1-4C;

las sales; los N-óxidos; y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en los cuales

: R1 es alcoxi 1-4C;

: A es alquileno 1-4C;

: R2 es hidrógeno; halógeno; alquilo 1-7C; trifluorometilo; alcoxi 1-4C; alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor; fenilo; fenilo sustituido con R21 y/o R22; o Het; en donde

: R21 es alquilo 1-4C; alcoxi 1-4C; hidroxi-alquilo 1-4C; alcoxi 1-2C- alquilo 1-2C; alcoxi 1-2C total o predominantemente sustituido con flúor;

: R22 es alcoxi 1-4C;

: Het representa un radical heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona de un grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre;

: R3 es hidrógeno;

las sales; los N-óxidos; y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en los cuales

: R1 es metoxi;

: A es etileno;

: R2 es hidrógeno; halógeno; alquilo 1-4C; alcoxi 1-4C; fenilo sustituido con R21 y/o R22; o Het; en donde

: R21 es alcoxi 1-4C;

: R22 es alcoxi 1-4C;

: Het es benzofuranilo; o benzotienilo;

: R3 es hidrógeno;

: o

: R1 es metoxi;

: A es etileno;

: R2 es hidrógeno; halógeno; alquilo 1-4C; alcoxi 1-4C; fenilo sustituido con R21; o Het; en donde

: R21 es hidroxi-alquilo 1-4C;

: Het es benzofuranilo; o benzotienilo;

: R3 es hidrógeno;

las sales; los N-óxidos; y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que se seleccionan del grupo constituido por

2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]-quinolina,

2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-7-metil-3H-imidazo-[4,5-b]quinolina,

2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-5-metil-3H-imidazo-[4,5-b]quinolina,

7-metoxi-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]quinolina,

7-bromo-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]quinolina,

7-benzofuran-2-il-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]quinolina,

o las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en los cuales R1 es metoxi y A es etileno.

6. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento de enfermedades.

7. Composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 junto con los adyuvantes y/o excipientes farmacéuticos usuales.

8. Uso de los compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias agudas.

9. Uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas de órganos periféricos y del CNS.

10. Uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de sepsis, enfermedades inflamatorias pulmonares o trastornos cardiacos.

11. Uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de choque séptico, choque hemorrágico, estados de choque inducidos por terapia con citoquinas, asma, COPD, cardiomiopatía o miocarditis.