CN1751043A - 咪唑并(4,5－b)喹啉衍生物及其作为no－合酶抑制剂的应用 - Google Patents
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Abstract
式I的化合物是一种新型有效的INOS抑制剂，其中R1、R2、R3和A具有说明书中给出的含义。
Description
技术领域
本发明涉及可在制药工业中用于生产药物组合物的新型咪唑并[4，5-b]喹啉衍生物。
背景技术
在德国专利申请DE 2504252和欧洲专利申请EP 0125756中，描述了具有抗溃疡活性的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物。
发明叙述
现已发现，下面将要更详细地描述的新型咪唑并[4，5-b]喹啉衍生物具有令人惊奇、出乎意料和特别优越的性能。
因此，本发明涉及式I的化合物
其中
R1是1-4C-烷氧基；
A是1-4C-亚烷基；
R2是氢；卤素；羟基；硝基；氨基；1-7C-烷基；三氟甲基；3-7C-环烷基；3-7C-环烷基-1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；1-4C-烷氧基-1-4C-烷基；1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基；单-或二-1-4C-烷基氨基羰基；单-或二-1-4C-烷基氨基磺酰基；1-4C-烷基羰基氨基；1-4C-烷基磺酰基氨基；苯基；苯基-1-4C-烷基；苯基-1-4C-烷氧基；R21-和/或R22-取代的苯基；苯基-1-4C-烷基，其中苯基部分取代上了R23；Het；R24-取代的Het-1-4C-烷基；Het-1-4C-烷基，其中Het部分取代上R25；其中
R21是氰基；卤素；羧基；1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；羟基-1-4C-烷基；1-4C-烷氧基-1-4C-烷基；3-7C-环烷氧基；3-7C-环烷基甲氧基；完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；氨基羰基；单-或二-1-4C-烷基氨基羰基；1-4C-烷基羰基氨基；1-4C-烷氧基羰基；氨基磺酰基；单-或二-1-4C-烷基氨基磺酰基；氨基；三氟甲基；羟基；苯磺酰氨基；或者苯基-1-4C-烷氧基；
R22是卤素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；
或者其中R21和R22一起是1-2C-亚烷基二氧基基团；
R23是卤素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；
Het代表单-或双环单一或稠合的含有1～3个杂原子的5～10元杂芳基基团，每个杂原子选自氮、氧和硫；
R24是卤素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；
R25是卤素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；
R3是氢；卤素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；
这些化合物的盐；N-氧化物；以及N-氧化物的盐。
1-4C-烷基是具有1～4个碳原子的直链或支链烷基基团。例子是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基基团。
1-7C-烷基是具有1～7个碳原子的直链或支链烷基基团。例子是庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基基团。
1-4C-亚烷基是具有1～4个碳原子的直链亚烷基基团。在本文中可举出的例子是亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、三亚甲基(-CH2-CH2-CH2-)和四亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)基团。
1-4C-烷氧基是除了氧原子之外还含有1～4个碳原子的直链或支链基团的基团。在本文中可举出的具有1～4个碳原子的烷氧基基团例如是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基基团。
1-2C-亚烷基二氧基代表例如亚甲基二氧基[-O-CH2-O-]以及亚乙基二氧基[-O-CH2-CH2-O-]基团。
3-7C-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中环丙基、环丁基和环戊基是优选的。
3-7C-环烷氧基代表环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基，其中环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基是优选的。
3-7C-环烷基-1-4C-烷基代表取代上上述3-7C-环烷基基团之一的上述1-4C-烷基基团之一。可举出的例子是环丙基甲基、环己基甲基和环己基乙基基团。
3-7C-环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基，其中环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基是优选的。
本发明意义上的卤素是溴、氯或氟。
完全或主要被氟取代的1-C-烷氧基是例如2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，并特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基基团，其中二氟甲氧基基团是优选的。“主要”在此是指1-4C-烷氧基的一半以上氢原子已被氟原子所置换。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基代表被相同或另一种上述1-4C-烷氧基基团取代的上述1-4C-烷氧基基团之一。可举出的例子是2-(甲氧基)乙氧基(-O-CH2-CH2-O-CH3)和2-(乙氧基)乙氧基基团(-O-CH2-CH2-O-CH2-CH3)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表被上述1-4C-烷氧基基团之一取代的上述1-4C-烷基基团之一。可举出的例子是2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基基团。
羟基-1-4C烷基代表取代上羟基基团的上述1-4C烷基基团之一。可举出的例子是1-羟甲基、2-羟乙基和3-羟丙基基团。
单-或二-1-4C-烷氨基基团除了包含氮原子之外还包含一个或两个上述1-4C-烷基基团。优选二-1-4C-烷氨基基团，尤其是二甲氨基、二乙氨基和二异丙氨基基团。
单或二-1-4C-烷氨基羰基基团除了包含羰基基团之外还包含上述单-或二-1-4C-烷氨基基团之一。可举出的例子是N-甲基-、N，N-二甲基-、N-乙基-、N-丙基-、N，N-二乙基-和N-异丙基氨基羰基基团。
单-或二-1-4C-烷氨基磺酰基代表磺酰基基团，其上键合有上述单-或二-1-4C-烷氨基基团之一。可举出的例子是甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和乙氨基磺酰基基团。1-4C-烷基羰基氨基基团例如是丙酰氨基[C3H7C(O)NH-]和乙酰氨基基团[CH3C(O)NH-]。
1-4C-烷基磺酰氨基基团例如是丙基磺酰氨基[C3H7S(O)2NH-]和甲基磺酰氨基基团[CH3S(O)2NH-]。
1-4C-烷氧羰基是上述1-4C-烷氧基基团之一键合在其上的羰基基团。例子是甲氧基羰基[CH2O-C(O)-]以及乙氧基羰基[CH3CH2O-C(O)-]基团。
苯基-1-4C-烷氧基代表被苯基基团取代的上述1-4C-烷氧基基团。可举出的例子是苄氧基和苯乙氧基基团。
苯基-1-4C-烷基代表被苯基基团取代的上述1-4C-烷基基团。可举出的例子是苯乙基和苄基基团。
N-氧化物代表取代上R1基团的吡啶上的N-氧化物。
Het代表单-或双环单一或稠合的含有1～3个杂原子的5～10元杂芳基基团，每个杂原子选自氮、氧和硫，并且包括例如但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、其苯并-稠合的类似物，例如苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或喹啉基，或咪唑并吡啶基或咪唑并哒嗪基。优选地可举出双环稠合的9-或10元杂芳基基团，例如苯并-稠合的类似物(例如苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或喹啉基)或者咪唑并吡啶基或咪唑并哒嗪基，由此所述苯并-稠合的类似物是特别优选的。
Het-1-4C烷基代表取代上了上述Het基团的上述1-4C-烷基基团之一。可举出的例子是Het-乙基和Het-甲基基团，尤其是吡啶基乙基和吡啶基甲基基团。
本领域技术人员凭其专业知识可以看出，关于R24-取代的或R25-取代的Het基团，取代基R24或R25与Het基团的某些组合将得到一种化学上较不稳定的化合物。这可能适用于例如某些取代上富电子的基团，例如1-4C-烷氧基基团的5-元Het基团。关于R24-取代的或R25-取代的Het基团，因此其中取代基R24或R25与Het基团的组合不产生化学上较不稳定的化合物的符合本发明的那些化合物是优选的。如果Het代表R24-取代的或R25-取代的苯并-稠合的Het基团，则该Het基团优选被取代在苯并环上。
可举出的示例性未取代的杂芳基基团是呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、[1，2，3]噻二唑-4-基、[1，2，3]噻二唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基。
式I化合物的合适盐，取决于取代基，是所有酸加成盐或所有与碱的加成盐。特别要提到的是制药惯用的药物容许的无机和有机酸和碱。一方面，合适的那些化合物是水溶性和水不溶性的酸加成盐，其中酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、4，4’-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)(embonic acid)、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，其中这些酸在盐制备中的使用视涉及的是单-或多元酸，和视所要求的盐是等摩尔或不等摩尔数量比的而定。
另一方面，视取代情况，与碱的盐也是适合的。与碱的盐的例子可举出锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺(meglumine)或胍鎓(guanidinium)盐，这里同样碱在盐制备中按照等摩尔或不等摩尔数量比使用。
药物不容许的盐，例如在本发明化合物的工业规模制备中作为过程产物生成的那些，将通过本领域技术人员公知的方法转变为药物容许的盐。
根据本领域技术人员的知识，本发明的化合物及其盐可含有例如当以结晶形式分离时不同含量的溶剂。因此，本发明范围涵盖式I化合物的所有溶剂化物，特别是水合物，以及式I化合物的盐的所有溶剂化物，特别是水合物。
要强调的式I化合物是这样的化合物，其中：
R1是1-4C-烷氧基；
A是1-4C-亚烷基；
R2是氢；卤素、1-7C-烷基；三氟甲基；1-4C-烷氧基；完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基；苯基；R21-和/或R22-取代的苯基；或者Het；
其中
R21是1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；羟基-1-4C-烷基；1-2C-烷氧基-1-2C-烷基；完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基；
R22是1-4C-烷氧基；
Het代表双环稠合的含有1～3个杂原子的9-或10-元杂芳基基团，每个杂原子选自氮、氧和硫；
R3是氢；
这些化合物的盐；N-氧化物；以及N-氧化物的盐。
优选的式I化合物是这样的化合物，其中
或者
R1是甲氧基；
A是亚乙基；
R2是氢；卤素；1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；R21-和/或R22-取代的苯基；或Het；其中
R21是1-4C-烷氧基；
R22是1-4C-烷氧基；
Het是苯并呋喃基；或苯并噻吩基；
R3是氢；
或者
R1是甲氧基；
A是亚乙基；
R2是氢；卤素；1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；R21-取代的苯基；或Het；其中
R21是羟基-1-4C-烷基；
Het是苯并呋喃基；或苯并噻吩基；
R3是氢；
这些化合物的盐；N-氧化物；以及N-氧化物的盐。
本发明范围内的咪唑并[4，5-b]喹啉化合物的例子是：
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，
7-甲氧基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，
7-溴-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，
7-(4-羟甲基苯基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，
7-苯并呋喃-2-基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，
7-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，
这些化合物的盐，N-氧化物，以及N-氧化物的盐。
本发明化合物的一种特定实施方案包括其中R1是甲氧基的式1化合物。
本发明化合物的另一种特定实施方案包括其中A是亚乙基的式1化合物。
本发明化合物的又一种特定实施方案包括其中R3是氢的式1化合物。
本发明化合物进一步的特定实施方案包括其中R1是甲氧基并且A是亚乙基的式1化合物。
本发明化合物进一步的特定实施方案包括其中R1是甲氧基、R3是氢并且A是亚乙基的式1化合物。
本发明式I的化合物例如可以如在下面的实施例中所述按照下列反应方案或者按照本领域技术人员所知，例如用类似于本领域公知的方法来制备。
在反应方案1中描述了式I化合物的合成，其中R1是1-4C-烷氧基，A是亚乙基，并且R2和R3彼此独立地具有上面给出的含义，其中每一反应步骤可按照在下面实施例中作为例子规定的方式或者按照与之类似或相近或者如本领域技术人员所知的方式来实施。
在第一反应步骤中，市售供应的4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物的硝基基团与1-4C-烷氧基基团进行交换。生成的4-(1-4C)-烷氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物(式VI I I的化合物)随后通过重排转化为式VI的化合物，后者被氧化生成4-(1-4C)-烷氧基-吡啶-2-甲醛基(式VI的化合物)。
式VI化合物的2-位上的碳链通过例如(与丙二酸衍生物)缩合并随后进行氢化反应而加长。替代地，该碳链可利用Wittig(维悌希)反应随后进行氢化反应来加长。
在最后一步中，3-(4-(1-4C)-烷氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(式IV的化合物)或相应的酸(式III的化合物)利用2，3-二氨基喹啉衍生物(式II的化合物)转化而生成式I的化合物。
4-甲氧基-吡啶-2-甲醛基(式VI的化合物)的合成描述在例如Ashimori等人的Chem Pharm Bull 38，2446～2458(1990)中。
3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(式III的化合物)的合成描述在下面的实施例中或者可按照本领域技术人员所知来实施。 反应方案1：
a.)NaR1/R1H b.)1.Ao2O 2.NaOH c.)4-甲氧基-TEMPO/NaOCl
d.)丙二酸单甲酯钾盐/哌啶/吡啶
e.)H2/Pd/C(10％) f.)NaOH g.)多磷酸
式II的化合物或者是公知的或者可例如如在下面实施例中所述按照反应方案2或3来制备。
在反应方案2和3中，示例性描述了式II的化合物的合成，其中R2和R3彼此独立地具有上面给出的含义，其中每一反应步骤可按照在下面实施例中通过举例的方式所述的或者按照本领域技术人员所知的方式或者按照与之类似或相近的方式来实施。
在第一反应步骤中，市售供应的粘溴酸被转化为式XIII的含硝基二醛化合物，后者随后利用市售供应的或者以本领域公知的方法合成的式XIV的苯胺衍生物(其中R2和R3具有上面给出的含义)转化为式XII的丙烯醛衍生物。这些式XII的化合物通过闭环反应转化为式XI的相应喹啉衍生物。随后的N-氧化物生成反应生成式X的相应喹啉N-氧化物衍生物，对后者依次实施氯化反应、以氨基基团取代氯原子的取代反应和硝基基团的还原反应，从而得到所要求的式II的2，3-二氨基喹啉衍生物。
反应方案2：
a.)NaNO2 b.)HCl c.)乙酸d.)H2O2 e.)POCl3f.)NH3g.)Pd/C/H2或FeCl3/C/NH2NH2
替代地，式IX的化合物，其中R2和R3彼此独立地具有上面给出的含义，也可按照反应方案3制备。市售供应的或者通过本领域公知的方法合成的式XV的喹啉N-氧化物衍生物，其中R2和R3具有上面给出的含义，依次进行硝化反应和氯化反应从而获得所要求的式IX的化合物。
反应方案3：
a.)AgNO3 b.)POCl3
式I的化合物地借助例如过氧化氢在甲醇中或者借助间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中而可任选地转化为其N一氧化物。本领域技术人员凭借其专业知识熟悉实施N一氧化反应具体需要的反应条件。
本领域技术人员公知，如果在原料或中间体化合物上存在多个反应中心，则有必要借助保护基团暂时封闭一个或多个反应中心以便让反应专门在所要求的反应中心进行。有关大量成熟保护基团的应用的详细描述可见诸于例如T.W.Greene，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley &Sons，1991。
本发明物质按照本身公知的方式，例如通过将溶剂在真空中蒸馏出去以及将获得的残余物从适当溶剂中重结晶，或者对其实施惯用提纯方法之一，例如在适当载体材料上的柱色谱术来分离和提纯。
盐是这样获得的：将游离化合物溶解在适当溶剂(例如酮，像丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基甲酮，醚，像乙醚、四氢呋喃或二噁烷，氯化烃，例如二氯甲烷或氯仿，或者低分子量脂族醇，例如乙醇、异丙醇)中，该溶剂中含有要求的酸或者随后向其中加入要求的酸。通过过滤、以加成盐的非溶剂再沉淀、沉淀，或者通过溶剂的蒸发而获得盐。获得的盐可通过碱化而转化为游离化合物，后者又可转化为盐。以这种方式，药物不容许的盐便可转化为药物容许的盐。
下面的实施例用于更详细地说明本发明但不构成对它的限制。适宜地，转化按照类似于本身对于本领域技术人员来说是熟知的方法实施，例如按照在下面的实施例中描述的方式。同样，另一些式I的化合物，其制备方法虽未具体地描述，但可按照类似方式或者可按照本领域技术人员已知的方式采用惯用制备方法制备。
虽然已结合本发明实施方案详细描述了本发明，但是本发明的范围不仅仅局限于那些描述过的实施方案。正如对于本领域技术人员而言是显而易见的，可在本发明公开内容(例如明确、隐含或者内在的公开内容)的基础上制定出针对所描述的本发明的修改、变化和调整，而仍不偏离本发明的精神和范围。
在实施例中提到的化合物以及其盐、其N-氧化物及其N-氧化物的盐是本发明优选的化合物。
实施例：
最终产物：
合成化合物1～5的一般程序：
将1mmol 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(被称作化合物F1)在100～110℃分批添加到1mmol适当的2，3-二氨基喹啉化合物(被称作化合物A1、化合物B1、化合物C1、化合物D1或化合物E1)在1.2g多磷酸中的溶液中。在120～165℃搅拌5～10h后，将反应混合物冷却至室温，以2g冰处理并以5N氢氧化钠水溶液中和。萃取化合物3次，每次用5mL二氯甲烷。有机相利用硫酸镁进行干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物采用色谱术在硅胶上提纯。最终化合物1～5以无色固体形式获得。
1.
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹琳
EF：C18H16N4O
MS：计算：304.3 测定：305.1[MH+]
2.
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]喹 啉
EF：C18H10N4O
MS：计算：318.4 测定：319.3[MH+]
3.
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉
EF：C19H18N4O
MS：计算：318.4 测定：319.3[MH+]
4.
7-甲氧基-2-[2-(4-甲氢基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b] 喹啉
EF：C19H18N4O2
MS：计算：334.4 测定：335.3[MH+]
5.
7-溴-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉
EF：C18H15BrN4O
MS：计算：383.2 测定：385.2[MH+]
合成化合物6～8的一般程序：
将1mmol7-溴-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉(化合物5)和1mmol适当的市售供应的本领域技术人员公知的硼酸溶解在32mL二噁烷中。在加入3.6mL 2N氢氧化钠水溶液和50mg反式-二氯-双-(环己基膦)合钯以后，将反应混合物在回流下搅拌过夜。获得的沉淀经过滤，以二噁烷洗涤并在甲醇中进行搅拌。收集固体并干燥，获得无色晶体形式的最终化合物6～8。
6.
7-(4-羟甲基苯基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并 [4，5-b]喹啉
EF：C25H22N4O2
MS：计算：410.5测定：411.4[MH+]，843.0[2MNa+]
7.
7-苯并呋喃-2-基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并 [4，5-b]喹啉
EF：C26H20N4O2
MS：计算：420.5测定：421.3[MH+]
8.
7-3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪 唑并[4，5-b]喹啉
EF：C26H24N4O3
MS：计算：440.5测定：441.4[MH+]
原料化合物：
A1.
2，3-二氨基喹琳
化合物A1可按照K.S.Sharma等人，Synthesis，1981，4，316～318和Ochial，Kaneko等人，Chem.Pha rm.Bu11.1959，7，267，272，273，275，以市售喹啉N-氧化物为原料开始制备。
A2.
2，3-二氨基-8-甲基喹琳
将0.4g活性炭载钯(5％Pd)加入到1.1g 2-氨基-3-硝基-8-甲基喹啉(化合物B1)在50mL甲醇/四氢呋喃1∶1中的溶液中，形成的悬浮液进行1h水合反应。过滤出催化剂，滤液放在真空中蒸发。残余物在硅胶上采用10∶1的二氯甲烷/甲醇进行色谱处理，得到0.79g标题化合物，为无色固体。
EF：C10H11N3
TLC：Rf＝0.13(二氯甲烷/甲醇10∶1)
MS：计算：173.2 测定：174.3[MH+]
A3.
2，3-二氨基-6-甲基喹啉
将0.24g活性炭载钯(10％Pd)加入到1.32g 2-氨基-3-硝基-6-甲基喹啉(化合物B2)在100mL甲醇/四氢呋喃1∶1中的溶液中。经1.5h水合反应后过滤出催化剂，滤液放在真空中浓缩。残余物在硅胶上(8∶1的二氯甲烷/甲醇)进行色谱处理。得到1.02g标题化合物，为无色固体。
EF：C10H11N3
TLC：Rf＝0.43(二氯甲烷/甲醇10∶1)
A4.
2，3-二氨基-6-甲氧基喹啉
将10mg活性炭载钯(10％Pd)加入到0.64g 2-氨基-3-硝基-6-甲氧基喹啉(化合物B3)在40mL甲醇/四氢呋喃1∶1中的溶液中。经0.5h水合反应后过滤出催化剂，滤液放在真空中浓缩。得到0.38g标题化合物，为浅黄色固体。
EF：C10H11NO3
TLC：Rf＝0.36(二氯甲烷/甲醇6∶1)
A5.
6-溴-2，3-二氨基喹琳
将76mg三氯化铁和125mg活性炭相继加入到0.5g 2-氨基-6-溴-3-硝基喹啉(化合物B4)在15mL甲醇中的溶液中。在回流下，滴加0.4mL水合肼(hydrazinium)并继续回流3h。冷却至室温后，滤出固体，滤液在真空中浓缩。将残余物再溶解在15mL二氯甲烷/甲醇1∶1中，并萃取3次，每次用15mL0.25M乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液。有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发从而得到0.32g标题化合物，为褐色残余物。
EF：C9H8N3Br
TLC：Rf＝0.71(二氯甲烷/甲醇9∶1)
MS：计算：237.2 测定：238.3[M+]
B1.
2-氨基-3-硝基-8-甲基喹琳
将1.6g 2-氯-8-甲基-3-硝基喹啉(化合物C1)溶解在70mL氨-乙醇溶液中并在130℃在高压釜中搅拌18h。冷却至室温后，反应混合物在真空中浓缩，残余物从乙酸乙酯中重结晶。获得1.2g标题化合物，为红色固体。
EF：C10H9N3O2
TLC∶Rf＝0.55(甲苯/丙酮9∶1)
MS：计算：203.2 测定：204.0[MH+]
R2.
2-氨基-6-甲基-3-硝基喹琳
将2.0g 2-氨基-6-甲基-3-硝基喹啉(化合物C2)溶解在100mL氨-乙醇溶液中并在130℃在高压釜中搅拌6h。冷却至室温后，反应混合物在真空中浓缩，残余物再溶解在50mL乙酸乙酯中并进行2次萃取，每次用50mL半饱和的碳酸钾水溶液。有机相利用硫酸镁进行干燥，过滤并在真空中蒸发。残余物在硅胶(二氯甲烷)上过滤。获得1.5g标题化合物，为紫色固体。
EF：C10H9N3O2
TLC：Rf＝0.20(二氯甲烷)
B3.
2-氨基-6-甲氧基-3-硝基喹啉
将0.75g 2-氯-6-甲氧基-3-硝基喹啉(化合物C3)溶解在70mL氨-乙醇溶液中并在125℃在高压釜中搅拌6h。冷却至室温后，反应混合物在真空中浓缩，残余物再溶解在30mL乙酸乙酯中并进行2次萃取，每次用30mL半饱和的碳酸钾水溶液。有机相利用硫酸镁进行干燥，过滤并在真空中蒸发。残余物在硅胶(二氯甲烷/甲醇8∶2)上过滤。获得0.64g标题化合物，为紫色固体。
EF：C10H9N3O3
TLC：Rf＝0.15(二氯甲烷)
B4.
2-氨基-6-溴-3-硝基喹啉
将0.8g 2-氯-6-溴-3-硝基喹啉(化合物C4)溶解在12mL氨-乙醇溶液中并在120℃在高压釜中搅拌2.5h。在冰浴中冷却，从反应混合物中沉淀出0.55g标题化合物，为红色晶体。
EF：C9H6N3O2Br
TLC：Rf＝0.55(石油醚/乙酸乙酯7∶3)
MS：计算：267.2 测定：268.2[MH+]
C1.
2-氯-8-甲基-3-硝基喹啉
将2.0g 3-硝基-8-甲基-喹啉-1-氧化物(化合物D1)在15mL磷酰氯中的悬浮液在100℃搅拌1h。冷却至室温后，反应混合物加入到40mL冰水中并以50mL乙酸乙酯稀释。利用固体碳酸钾将pH值调节到pH8，混合物进行2次萃取，每次用30mL乙酸乙酯。合并的有机相利用硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。残余物从乙醚中重结晶，获得1.3g标题化合物，为紫色固体。
EF：C10H7N2O2Cl
TLC：Rf＝0.75(甲苯/丙酮9∶1)
MS：计算：222.6 测定：223.0[MH+]
C2.
2-氯-6-甲基-3-硝基喹琳
将0.43g 6-甲基-3硝基喹啉-1-氧化物(化合物D2)在4mL磷酰氯中的悬浮液在100℃搅拌15min。冷却至室温后，将反应混合物加入到10mL冰水中并以15mL二氯甲烷稀释，并以20mL半饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层以硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。残余物从乙醚中重结晶，获得0.44g标题化合物，为紫色固体。
EF：C10H7N2O2Cl
TLC：Rf＝0.72(二氯甲烷)
MS：计算：222.6 测定：223.2[MH+]
C3.
2-氯-6-甲氧基-3-硝基喹啉
将8.0g 6-甲氧基-3硝基喹啉-1-氧化物(化合物D3)在80mL磷酰氯中的悬浮液在100℃搅拌30min。冷却至室温后，将反应混合物加入到500mL冰水中并以250mL二氯甲烷稀释，并进行3次萃取，每次用250mL半饱和碳酸钾水溶液。有机层以硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。残余物从乙醚中重结晶，获得5.6g标题化合物，为紫色固体。
EF：C10H7N2O3Cl
TLC：Rf＝0.75(二氯甲烷)
C4.
2-溴-2-氯-3-硝基喹啉
将1.0g 6-溴-3硝基喹啉-1-氧化物(化合物D4)在7mL磷酰氯中的悬浮液在120℃搅拌1.5h。冷却至室温后，反应混合物加入到15mL冰水中并以20mL乙酸乙酯稀释，并以20mL半饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层以硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。残余物从乙醚中重结晶，获得0.82g标题化合物，为紫色固体。
EF：C9H4N2O2Br
MS：计算：287.5 测定：288/286[M+]
D1.
3-硝基-8-甲基-喹啉-1-氧化物
将0.5mL苯甲酰氯滴加到1.4g硝酸银在15mL二氯甲烷中的悬浮液中。搅拌45min后，过滤出沉淀，滤液放入到0℃下的1.0g8-甲基喹啉-1-氧化物(化合物E1)在15mL二氯甲烷中的溶液中。反应混合物回流1h。冷却至室温后，反应混合物以20mL二氯甲烷稀释并进行2次萃取，每次用50mL半饱和的碳酸氢钠水溶液。有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。残余物从乙腈中重结晶，获得0.65g标题化合物，为黄色晶体。
EF：C10H8N2O3
TLC：Rf＝0.55(二氯甲烷/甲醇95∶5)
MS：计算：204.2 测定：205.0[MH+]
D2.
6-甲基-3-硝基喹啉-1-氧化物
将46克间氯过苯甲酸在19mL二氯甲烷中的溶液滴加到17.6g6-甲基-3-硝基喹啉(化合物E2)在400mL二氯甲烷中的溶液中。搅拌反应混合物70h，以20mL二氯甲烷稀释并萃取2次，每次用800mL半饱和碳酸氢钠水溶液。有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。残余物在硅胶(二氯甲烷/甲醇98∶2)上进行色谱处理。获得8.25g标题化合物，为黄色晶体。
EF：C10H8N2O4
TLC：Rf＝0.38(二氯甲烷/甲醇95∶1)
MS：计算：204.2 测定：204.0[MH+]
D3.
6-甲氧基-3-硝基喹琳-1-氧化物
将19.2g苯甲酰氯在15℃滴加到46.5g硝酸银在80mL二氯甲烷中的悬浮液中。反应混合物在室温搅拌0.5h并在沸腾温度搅拌1h。过滤出沉淀，滤液放入到10℃下的24.0g 6-甲氧基喹啉-1-氧化物(化合物E3)在80mL二氯甲烷中的溶液中。反应混合物回流1.5小时。冷却至室温后，反应混合物以200mL二氯甲烷稀释并进行2次萃取，每次用200mL半饱和的碳酸氢钠水溶液。有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。残余物从乙酸乙酯中重结晶，获得8.2g标题化合物，为黄色晶体。
EF：C10H8N2O4
TLC：Rf＝0.73(乙酸乙酯)
MS：计算：220.2 测定：220.0[M+]
D4.
6-溴-3-硝基喹琳-1-氧化物
将22.5mL苯甲酰氯在0℃滴加到66.0g硝酸银在300mL二氯甲烷中的悬浮液中。反应混合物在室温搅拌1h。过滤出沉淀，滤液放入到10℃下的43.1g 6-溴喹啉-1-氧化物(化合物E4)在800mL二氯甲烷中的溶液中。反应混合物回流2h。冷却至室温后，反应混合物以800mL半饱和的碳酸氢钠水溶液萃取2次。有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。残余物从乙酸乙酯中重结晶，获得32.8g标题化合物，为黄色晶体。
EF：C9H5N2O3Br
TLC：Rf＝0.76(二氯甲烷/甲醇98∶2)
MS：计算：269.1 测定：268[M+]
E1.
8-甲基-喹啉-1-氧化物
将2.45g间氯过苯甲酸在15mL二氯甲烷中的溶液滴加到1g市售8-甲基喹啉在15mL二氯甲烷中的溶液中。反应混合物搅拌过夜，以30mL二氯甲烷稀释并萃取2次，每次用50mL半饱和碳酸氢钠水溶液。有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。残余物在硅胶(二氯甲烷/甲醇98∶2)上进行色谱处理。获得1g标题化合物，为无色固体。
EF：C10H9NO
TLC：Rf＝0.38(二氯甲烷/甲醇95∶5)
MS：计算：159.2测定：160.1[MH+]
E2.
6-甲基-3-硝基喹琳
该标题化合物按照Morley；Simpson；J.Chem.Soc.1948，2024，2026制备。
E3.
6-甲氧基喹啉-1-氧化物
该标题化合物有市售供应。
E4.
6-溴喹啉-1-氧化物
该标题化合物按照Hamana；Nagayoshi；Chem.Pha rm.Bull.1986，14319、321、322；Ochial；Okamoto；Yakugaku Zasshi1948，68，88；Chem.Abstr.，1953，8073制备。
F1.
3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸
将41.95g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(化合物F2)溶解在700mL四氢呋喃中，并加入217mL 1N氢氧化钠溶液。化合物在室温搅拌直至不再能检测到起始材料(TLC)。化合物采用217mL 1N盐酸溶液中和，采用旋转蒸发器蒸发至干，并在高真空下进行干燥。研磨无色残余物并以二氯甲烷/甲醇(9∶1)萃取4次。将合并的萃取液蒸发至干。这样便获得33.2g标题化合物，为无色粉末，熔点131～132℃。质谱显示分子峰MH+在182Da。
F2.
3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯
43.1g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(起始材料F3)在600mL甲醇中的溶液经3.0g Pd/C(10％)进行氢化反应，直至起始材料消失(TLC)。过滤掉催化剂，随后混合物进行浓缩和在高真空下干燥。这样便获得41.95g标题化合物，为浅黄色油状物。质谱显示分子峰MH+在196Da。
F3.
3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯
将45g 4-甲氧基吡啶-2-甲醛(Ashimori等人，Chem.Pharm.Bu11.38，2446～2458(1990))、75.80g吡啶盐酸化物、102.45g丙二酸单甲酯钾盐和4.1mL哌啶在700mL吡啶中的混合物在搅拌下慢慢加热至120℃。当开始放出气体时，暂时移开加热源以避免反应过分激烈。一旦反应归于平息，在120℃进一步搅拌混合物2.5h，随后，吡啶在减压下被蒸馏出去。残余物在乙酸乙酯/水之间进行分配，并用水洗涤有机相和进行干燥。浓缩后获得的残余物在硅胶柱上采用乙酸乙酯/石油醚2∶1进行色谱处理。由此起初得到43.2g黄色油状标题化合物，其在静置时结晶，并随后显示80～82℃的熔点。质谱显示分子峰(MH+)在194Da。
商业应用
本发明化合物具有可在商业上利用的宝贵药理学性质。它们是酶可诱导氧化氮合酶的选择性抑制剂。氧化氮合酶(NO-合酶，NOS)是从氨基酸精氨酸产生NO和瓜氨酸的酶。在某些病理生理学情况下，例如精氨酸耗损或四氢生物蝶呤耗损，据报道由NO-合酶替代或与NO一起产生O2 -。早就知道NO是大多数活有机体，包括哺乳类和人类中的信号分子。NO最突出的作用是其平滑肌松弛活性，这是由可溶性鸟苷酸环化酶的激活而在分子水平上造成的。近年来，据证明许多其它酶受NO或NO的反应产物的调节。
存在3种分为两类并且在其生理功能和分子性质方面不同的NO-合酶亚型。第一类，被称作组成NO-合酶，包含皮内NO-合酶和神经元NO-合酶。这两种亚酶在组成上表达在各种细胞类型中，但最主要表达在血管壁皮内细胞(因此被称作皮内NO-合酶，eNOS或NOS-III)和神经元细胞(因此被称作神经元NO-合酶、nNOS或NOS-I)中。这两种酶的激活依赖于细胞内游离Ca2+浓度的瞬间增加产生的Ca2+/钙调蛋白。组成亚型的激活导致NO的瞬间猝发，从而导致纳摩尔细胞或组织NO浓集。皮内亚型涉及血压的生理调节。神经元亚型产生的NO似乎具有神经传导功能，并且神经元亚型除了涉及其它调节过程之外尤其涉及记忆功能(长期增强作用)。与组成亚型相反，可诱导NO-合酶(INOS，NOS-II)，第二类的唯一成员的激活是由INOS-促进剂的转录激活完成的。炎症前期(proinflammatory)刺激子导致可诱导NO-合酶的基因的转录，它是催化活性的而无细胞内Ca2+-浓度的增加。由于可诱导NO-合酶的半衰期长并且该酶的活性未受调节，故在较长时间内产生高的NO微摩尔浓度。这样的高NO-浓度单独或者与其它活性自由基如O2 -一起是分子毒性的。因此，在微生物感染的情况下，INOS涉及在早期非特异免疫响应期间细胞被巨噬细胞和其它免疫细胞杀死。
存在尤其以可诱导NO-合酶的高表达和伴随的高NO或O2 -浓度为特征的大量病理生理学情况。现已证明，这些高NO浓度单独或者与其它自由基物种结合导致组织和器官损伤，从病因上涉及此类病理生理学。由于炎症以炎症前期酶，包括可诱导NO-合酶的表达为特征，故急性和慢性炎症过程预示着应用可诱导NO-合酶的选择性抑制剂来治疗疾病的前景。其它具有由可诱导NO-合酶产生高NO的病理生理学是几种休克形式(脓毒性、出血性和细胞因子-诱导型)。
显然，由于组成NO-合酶亚型的伴随抑制，非选择性NO-合酶抑制剂将导致心血管和神经元副作用。
现已证明，在脓毒性休克的动物体内模型中，由NO-清除剂或可诱导NO-合酶的抑制造成的循环血清NO-水平的下降能恢复系统的血压、减少器官损伤和增加成活率(deAngelo Exp.Opin.Pharmacother.19～29，1999；Redl等人，Shock8，Suppl.51，1997；Strand等人，Crit.Care Med.26，1490～1499，1998)。现已证明，脓毒性休克期间NO产生的增加助长心脏抑制和心机失常(Sun等人，J.Mol.CellCardiol.30，989～997，1998)。另外，还有一些报道指出，在NO-合酶抑制剂存在下左前冠状动脉的闭塞后梗塞尺寸的缩小(Wang等人，Am.J.Hyperttens.12，174～182，1999)。在人类心脏病和心肌炎中发现的相当多的可诱导NO-合酶活性支持下面的假设，即NO至少部分地造成此类病理生理学的扩张和减退性收缩(de Belder等人，Br.Heart J.4，426～430，1995)。
在急慢性炎症的动物模型中，以亚型选择性和非选择性抑制剂或基因阻断来切断可诱导NO-合酶能改善治疗结果。据报道，实验关节炎(Connor等人，Eur.J.Pharmacol.273，15～24，1995)和骨关节炎(Pelletier等人，Arthritis & Rheum.41，1275～1286，1998)、胃肠道实验炎症(Zingarell等人，Gut45，199～209，1999)、实验肾小球肾炎(Narita等人，Lab.Invest.72，17～24，1995)、实验糖尿病(Corbett等人，PNAS 90，8992～8995，1993)、LPS-诱导的实验肺损伤，通过对可诱导NO-合酶或者在INOS-击昏的老鼠中的抑制而减轻(Kristof等人，Am.J.Crit.Care.Med.158，1883-1889，1998)。可诱导NO-合酶衍生的NO或O2 -的病理生理学作用也在慢性炎症疾病，例如哮喘、支气管炎和COPD中讨论过。
另外，在CNS的神经元退行性疾病的模型中，例如MPTP-诱导的帕金森氏病、淀粉肽诱导的老年痴呆症(Ishii等人，FASEB J.14，1485～1489，2000)、丙二酸酯诱导的Huntington氏疾病(Connop等人，Neuropharmacol.35，459～465，1996)、实验menengitis(Korylko & Boje Neuropharmacol.35，231～237，1996)和实验脑炎(Parkinson等人，J.Mol.Med.75，174～186，1997)中，已证明NO和可诱导NO-合酶作为病因的参与。
INOS表达的增加已在艾滋病人的脑中发现，并且可合理地假设INOS在艾滋病相关的智力衰退中的作用(Bagasra等人，J.Neurovirol.3 153～167，1997)。
其它研究暗示，氧化氮作为格子细胞依赖的主要脱髓鞘作用的潜在介质，多发性硬化的标志(Parkinson等人，J.Mol.Med.75，174～186，1997)。
伴随着可诱导NO-合酶的表达的炎症反应也发生在大脑缺血和再灌注中(Ladecola等人，Stroke 27，1373～1380，1996)。产生的NO与来自渗透的中性白细胞的O2 -一起被认为是造成细胞和器官损伤的原因。还有，在脑创伤损伤的模型(Mesenge等人，J.Neurotrauma13，209～214，1996；Wada等人，Neurosurgery，43，1427～1436，1998)中，已证明NO-合酶抑制剂具有保护性能。对于可诱导NO-合酶的调节作用已见诸于各种肿瘤细胞线的报道(Tozer & EverettClin.Oncol.9.357～264，1997)。
考虑到它们的可诱导NO-合酶-抑制性能，本发明化合物可用于人类及兽医和疗法中，其中涉及由于可诱导NO-合酶活性增强导致的NO或O2 -的过量。它们可不受限制地用于下列疾病的治疗和预防：
急性炎症疾病：脓毒性休克、脓毒病、全身炎症反应综合、出血性休克、由细胞因子疗法(IL-2、TNF)诱导的休克状态、器官移植和移植排斥、头部创伤、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、炎症皮肤病如日光灼伤、炎症性眼病如眼色素层炎和结膜炎。
周围器官和中枢神经系统的慢性炎症疾病：胃肠道炎症疾病如克隆氏病、肠炎疾病、溃疡性结肠炎，肺炎疾病如哮喘和慢阻肺，关节炎疾病如风湿性关节炎、骨关节炎和通风关节炎，心脏疾病如心脏病和心肌炎，动脉粥样硬化，神经性炎症，皮肤病如牛皮癣、皮炎和湿疹，糖尿病，特发性肾小球肾炎；智力衰退如老年痴呆型智力衰退、血管性智力衰退、由系统性疾病如艾滋病、帕金森症引起的智力衰退、Huntington氏诱导智力衰退、肌萎缩侧索硬化、多重铁尘肺；坏死性血管炎如结节性多动脉炎、血清病、韦格纳肉芽肿瘤、Kawasaki氏综合征；头痛如偏头痛、慢性紧张性头痛、簇集性和血管性头痛、创伤后应力失调；痛病，例如神经痛；心肌和脑缺血/再灌注损伤。
该化合物也可用于治疗表达氧化氮合酶的癌症。
本发明还涉及治疗罹患上述疾病的哺乳类包括人类的方法。该方法的特征在于一种治疗活性和药理学有效的及可耐受数量的一种或多种本发明化合物被给予生病的哺乳类服用。
本发明还涉及用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的本发明化合物。
本发明还涉及本发明化合物用于生产可用来治疗和/或预防上述疾病的药物组合物的应用。
本发明还涉及本发明化合物用于生产具有INDS抑制活性的药物组合物的应用。
本发明还涉及包含一种或多种本发明化合物的用于治疗和/或预防上述疾病的药物组合物。
该药物组合物采用本身已知并且为本领域技术人员所熟悉的方法制备。作为药物组合物，或者原样使用本发明化合物(＝活性化合物)，或者优选地与适当药物助剂和/或赋形剂组合使用，例如以片剂、包衣片剂、胶囊、锭剂、栓剂、药垫(例如作为TTS)、乳剂、悬浮剂、凝胶或溶液的形式，活性化合物的含量优选介于0.1～95％，且其中，通过恰当选择助剂和/或赋形剂，可制成恰好适合活性化合物和/或要求起始作用时间的给药形式(例如缓释形式或肠形式)。
本领域技术人员凭借其专业知识熟悉适合所要求的药物制剂的助剂或赋形剂。除了溶剂之外，还可使用凝胶形成剂、软膏基质和其它活性化合物赋形剂，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、着色剂、络合剂或渗透促进剂。
本发明药物组合物的服用可采用本领域现有的任何被普遍接受的给药模式实施。适当给药模式的例子包括静脉注射、口服、非经肠给药、局部给药、经皮和直肠给药。优选口服和非经肠给药。
为治疗呼吸道疾病，本发明化合物优选也以气溶胶形式吸入给药；固体、液体或混合组合物的气溶胶颗粒优选地具有0.5～10μm，有利地2～6μm的直径。
气溶胶的产生例如可通过压力推动的喷射雾化器或超声雾化器，但有利地借助来自吸入胶囊的微粒化活性化合物的推进剂驱带动的计量气溶胶或无推进剂给药。
视所用吸入系统而定，除了活性化合物之外，该给药形式另外还包含要求的赋形剂，例如推进剂(例如在计量气溶胶情况下的氟利根(Frigen))、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、风味剂、填料(例如在粉末吸入剂的情况下的乳糖)或者，恰当的话，其它活性化合物。
为达到吸入的目的，有大量现成器具供应，用此种器具可产生最佳粒度的气溶胶并服用，采用的吸入技术尽可能适合患者情况。除了适配器(间隔件、扩张器)和梨形容器(例如Nebulator，Volumatic)，以及发出喷雾的自动器具(Autohaler)用于计量的气溶胶之外，特别地在粉末吸入剂的情况下，有大量现成技术方案可供选用(例如Diskhaler，Rotadisk，Turbohaler或者在欧洲专利申请EP 0 505 321中描述的吸入器)，采用此类器具可达到活性化合物的最佳给药。
为治疗皮肤病，本发明化合物以一种专门适合局部给药的药物组合物形式给药。为生产本发明药物组合物，本发明化合物(＝活性化合物)优选地与适当药物助剂进行混合并进一步加工成为适当药物制剂。合适的药物制剂例如是粉末、乳剂、悬浮剂、喷雾剂、油、软膏、脂肪软膏、霜剂、药膏、凝胶或溶液。
本发明药物组合物采用那些本身公知的方法制备。活性化合物的剂量被分成适合INOS吸入器惯用的大小。因此，治疗皮肤病的局部给药形式(例如软膏)含有浓度例如介于0.1～99％的活性化合物。通过吸入给药的剂量习惯上介于0.1～10mg每日。在系统疗法情况下的惯用剂量(p.o.)介于0.3～30mg/kg每天，(i.v.)介于0.3～30mg/kg/h。
生物学研究
可诱导NO-合酶活性的测定
化验是在96孔微滴定管F-板(Greiner，Frickenhausen，FRG)上，总体积为100μl时，在100nM钙调蛋白、226μM CaCl2、477μMMgCl2、5μM黄素-腺嘌呤-二核苷酸(FAD)、5μM黄素单核苷酸(FMN)、0.1mM NADPH、7mM谷胱甘肽、10μM BH4和100mM HEPES存在下，在pH7.2进行的。精氨酸的浓度是0.1μM，用于酶抑制实验。向化验混合物中加入150000dpm[3H]精氨酸。酶反应通过加入4μg含人类可诱导NO-合酶的粗细胞溶质的馏分而开始，反应混合物在37℃培育45～60min。通过加入10μl 2M pH5.0 MES-缓冲剂而终止酶反应。50μl孵化混合物转移到MADP N65过滤微滴定板(Millpore，Eschborn，FRG)中，其中已装有50μl AG-50W-X8阳离子交换树脂(Biorad，München，FRG)。载钠形式的树脂在水中进行预平衡并在激烈搅拌下用8通道吸移管向该过滤板中转移70μl(对应于50μl干珠粒)。吸移50μl酶反应混合物到过滤板上以后，将板放在过滤歧管上(Porvair，Shepperton，UK)，流过的液体被收集在Pico闪烁板中(Packard，Meriden，CT)。用75μl水(1×50μl和1×25μl)洗涤过滤板中的树脂，洗涤液也收集在与样品相同的板上。125μl的总流过量与175μl的Microscint-40闪烁混合液(Packard)进行混合，然后用TopSeal p-foll(Packard)封上闪烁板。闪烁板在闪烁计数器中计数。
为测定化合物的可诱导NO-合酶-抑制能力，将浓度递增的抑制剂加入到培育混合物中。采用非线性最小二乘法拟合由给定浓度的抑制百分数计算出IC50值。
从本发明化合物上测定的抑制值载于下表A，表中化合物代号对应于实施例代号。
表A
INOS活性的抑制[以logIC50(mol/l)衡量]
| 化合物 | -logIC50 |
| 1 | 7.05 |
| 2 | 6.93 |
| 3 | 6.87 |
| 4 | 6.99 |
| 5 | 7.11 |
| 6 | 6.44 |
Claims (10)
1.式I的化合物
其中
R1是1-4C-烷氧基；
A是1-4C-亚烷基；
R2是氢；卤素；羟基；硝基；氨基；1-7C-烷基；三氟甲基；3-7C-环烷基；3-7C-环烷基-1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；1-4C-烷氧基-1-4C-烷基；1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基；单-或二-1-4C-烷基氨基羰基；单-或二-1-4C-烷基氨基磺酰基；1-4C-烷基羰基氨基；1-4C-烷基磺酰氨基；苯基；苯基-1-4C-烷基；苯基-1-4C-烷氧基；R21-和/或R22-取代的苯基；苯基-1-4C-烷基，其中苯基部分取代上了R23；Het；R24-取代的Het-1-4C-烷基；Het-1-4C-烷基，其中Het部分取代上R25；其中
R21是氰基；卤素；羧基；1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；羟基-1-4C-烷基；1-4C-烷氧基-1-4C-烷基；3-7C-环烷氧基；3-7C-环烷基甲氧基；完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；氨基羰基；单-或二-1-4C-烷基氨基羰基；1-4C-烷基羰基氨基；1-4C-烷氧基羰基；氨基磺酰基；单-或二-1-4C-烷基氨基磺酰基；氨基；三氟甲基；羟基；苯磺酰氨基；或者苯基-1-4C-烷氧基；
R22是卤素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；
或者其中R21和R22一起是1-2C-亚烷基二氧基基团；
R23是卤素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；
Het代表单-或双环单一或稠合的含有1～3个杂原子的5～10元杂芳基基团，每个杂原子选自氮、氧和硫；
R24是卤素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；
R25是卤素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；
R3是氢；卤素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；
这些化合物的盐；N-氧化物；以及N-氧化物的盐。
2.权利要求1的式I的化合物，其中
R1是1-4C-烷氧基；
A是1-4C-亚烷基；
R2是氢；卤素；1-7C-烷基；三氟甲基；1-4C-烷氧基；完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基；苯基；R21-和/或R22-取代的苯基；或者Het；其中
R21是1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；羟基-1-4C-烷基；1-2C-烷氧基-1-2C-烷基；完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基；
R22是1-4C-烷氧基；
Het代表双环稠合的含有1～3个杂原子的9-或10-元杂芳基基团，每个杂原子选自氮、氧和硫；
R3是氢；
这些化合物的盐；N-氧化物；以及N-氧化物的盐。
3.权利要求1的式I的化合物，其中
R1是甲氧基；
A是亚乙基；
R2是氢；卤素；1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；R21-和/或R22-取代的苯基；或者Het；
其中
R21是1-4C-烷氧基；
R22是1-4C-烷氧基；
Het是苯并呋喃基；或者苯并噻吩基；
R3是氢；
或者
R1是甲氧基；
A是亚乙基；
R2是氢；卤素；1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；R21-取代的苯基；或者Het，其中
R21是羟基-1-4C-烷基；
Het是苯并呋喃基；或者苯并噻吩基；
R3是氢；
这些化合物的盐；N-氧化物；以及N-氧化物的盐。
4.权利要求1的式I的化合物，其选自：
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，
7-甲氧基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，
7-溴-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，
7-(4-羟甲基苯基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，
7-苯并呋喃-2-基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，和
7-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，
或者这些化合物的盐，N-氧化物以及N-氧化物的盐。
5.权利要求1的式I的化合物，其中R1是甲氧基并且A是亚乙基。
6.权利要求1的式I的化合物，用于治疗疾病。
7.包含一种或多种权利要求1的式I的化合物连同常用药物助剂和或赋形剂的药物组合物。
8.权利要求1的式I的化合物用于制造治疗急性炎症疾病的药物组合物的应用。
9.权利要求1的式I的化合物用于制造治疗周围器官和中枢神经系统的慢性炎症疾病的药物组合物的应用。
10.一种治疗哺乳类疾病或失调的方法，包括给所述哺乳类服用治疗活性和药物有效并且可耐受数量的权利要求1的式I化合物。
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Legal Events
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Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1088902 Country of ref document: HK |
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| AD01 | Patent right deemed abandoned |
Effective date of abandoning: 20060322 |
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| C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned | ||
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