KR20050107433A - 이미다조[4,5-ｂ]퀴놀린 유도체 및 ｎｏ-신타제억제제로서의 이의 용도 - Google Patents
이미다조[4,5-ｂ]퀴놀린 유도체 및 ｎｏ-신타제억제제로서의 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
R1, R2, R3 및 A가 발명의 상세한 설명에서 제공된 바와 같은 의미를 가지는 화학식 Ⅰ의 화합물은 신규한 유효 INOS 억제제이다.
Description
본 발명은 약학 산업에서 약학 조성물의 생산을 위해 사용하는 신규한 이미다조[4,5-b]퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
독일 특허 출원 DE 2504252 및 유럽 특허 출원 EP 0125756에, 항궤양 활성을 가진 3H-이미다조[4,5-b]피리딘 유도체가 기재되어 있다.
하기에서 더 자세히 설명되는 신규한 이미다조[4,5-b]퀴놀린 유도체는 놀랍고도 예상하지 못한, 특히 이로운 특성을 가진 것으로 밝혀졌다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이 화합물의 염; N-산화물; 및 N-산화물의 염에 관한 것이다.
(상기 식에서,
R1은 1-4C-알콕시이고;
A는 1-4C-알킬렌이고;
R2는 수소; 할로겐; 히드록실; 니트로; 아미노; 1-7C-알킬; 트리플루오로메틸; 3-7C-시클로알킬; 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬; 1-4C-알콕시; 전부 또는 대부분 불소로 치환된 1-4C-알콕시; 1-4C-알콕시-1-4C-알킬; 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시; 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐; 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐; 1-4C-알킬카르보닐아미노; 1-4C-알킬설포닐아미노; 페닐; 페닐-1-4C-알킬; 페닐-1-4C-알콕시; R21 및/또는 R22로 치환된 페닐; 페닐 부분이 R23으로 치환된 페닐-1-4C-알킬; Het; R24로 치환된 Het; Het-1-4C-알킬; Het 부분이 R25로 치환된 Het-1-4C-알킬이며; 여기서,
R21은 시아노; 할로겐; 카르복실; 1-4C-알킬; 1-4C-알콕시; 히드록시-1-4C-알킬; 1-4C-알콕시-1-4C-알킬; 3-7C-시클로알콕시; 3-7C-시클로알킬메톡시; 전부 또는 대부분 불소로 치환된 1-4C-알콕시; 아미노카르보닐; 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐; 1-4C-알킬카르보닐아미노; 1-4C-알콕시카르보닐; 아미노설포닐; 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐; 아미노; 트리플루오로메틸; 히드록시; 페닐설포닐아미노; 또는 페닐-1-4C-알콕시이고;
R22는 할로겐; 1-4C-알킬; 또는 1-4C-알콕시이거나;
또는 R21 및 R22가 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기이고;
R23은 할로겐; 1-4C-알킬; 또는 1-4C-알콕시이고;
Het는, 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자 1∼3개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 단일 또는 융합된 5∼10원 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
R24는 할로겐; 1-4C-알킬; 또는 1-4C-알콕시이고;
R25는 할로겐; 1-4C-알킬; 또는 1-4C-알콕시이며;
R3는 수소; 할로겐; 1-4C-알킬; 또는 1-4C-알콕시임)
1-4C-알킬은 1∼4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이다. 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸 라디칼이 있다.
1-7C-알킬은 1∼7개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이다. 예로는 헵틸, 이소헵틸(5-메틸헥실), 헥실, 이소헥실(4-메틸펜틸), 네오헥실(3,3-디메틸부틸), 펜틸, 이소펜틸(3-메틸부틸), 네오펜틸(2,2-디메틸프로필), 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸 라디칼이 있다.
1-4C-알킬렌은 1∼4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 알킬렌 라디칼이다. 본문에서 언급될 수 있는 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), 트리메틸렌(-CH2-CH2-CH2-) 및 테트라메틸렌(-CH2-CH2-CH2-CH2-) 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시는 산소 원자 외에 1∼4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼이다. 본원에서 언급될 수 있는 1∼4개의 탄소 원자를 가지는 알콕시 라디칼은, 예를 들어, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 에톡시 및 메톡시 라디칼이다.
1-2C-알킬렌디옥시는, 예를 들어, 메틸렌디옥시 [-0-CH2-O-] 및 에틸렌디옥시 [-O-CH2-CH2-O-] 라디칼을 나타낸다.
3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타내며, 이 중에서도 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이 바람직하다.
3-7C-시클로알콕시는 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시 및 시클로헵톡시를 나타내며, 이 중에서도 시클로프로폭시, 시클로부톡시 및 시클로펜톡시가 바람직하다.
3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬은 상기 언급한 3-7C-시클로알킬 라디칼 중 하나로 치환된 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸 라디칼이 있다.
3-7C-시클로알킬메톡시는 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시 및 시클로헵틸메톡시를 나타내며, 이 중에서도 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시 및 시클로펜틸메톡시가 바람직하다.
본 발명의 의미 중의 할로겐은 브롬, 염소 또는 불소이다.
전부 또는 대부분 불소로 치환된 1-4C-알콕시는, 예를 들어, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시이고, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시 라디칼이며, 이 중에서도 디플루오로메톡시 라디칼이 바람직하다. "대부분"이란, 1-4C-알콕시 라디칼의 수소 원자 중 절반 이상이 불소 원자로 치환되는 것을 의미한다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시는 상기 언급한 1-4C-알콕시 라디칼 중 동일하거나 다른 것으로 치환된, 상기 언급한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 2-(메톡시)에톡시(-O-CH2-CH2-O-CH3) 및 2-(에톡시)에톡시 라디칼(-O-CH2-CH2-O-CH2-CH3)이 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기 언급한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나로 치환된, 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필 라디칼이 있다.
히드록시-1-4C-알킬은 히드록시 기로 치환된, 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 1-히드록시메틸, 2-히드록시메틸 및 3-히드록시프로필 라디칼이 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼은, 질소 원자 외에, 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 중 하나 또는 둘을 함유한다. 디-1-4C-알킬아미노 라디칼이 바람직하며, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노 라디칼이 특히 바람직하다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐 라디칼은, 카르보닐 기 외에, 상기 언급된 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼 중 하나를 함유한다. 언급할 수 있는 예로는 N-메틸-, N,N-디메틸-, N-에틸-, N-프로필-, N,N-디에틸- 및 N-이소프로필아미노카르보닐 라디칼이 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐은 상기 언급한 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼 중 하나가 설포닐 기에 결합된 것을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐 및 에틸아미노설포닐 라디칼이 있다. 1-4C-알킬카르보닐아미노라디칼은, 예를 들어, 프로피오닐아미노 [C3H7C(O)NH-] 및 아세틸아미노 라디칼 [CH3C(O)NH-]이다.
1-4C-알킬설포닐아미노 라디칼은, 예를 들어, 프로필설포닐아미노 [C3H7S(O)2NH-] 및 메틸설포닐아미노 라디칼 [CH3S(O)2NH-]이다.
1-4C-알콕시카르보닐은 상기 언급한 1-4C-알콕시 라디칼이 카르보닐 기에 결합된 것이다. 예로는 메톡시카르보닐 [CH3O-C(O)-] 및 에톡시카르보닐 [CH3CH2O-C(O)-] 라디칼이 있다.
페닐-1-4C-알콕시는 페닐 라디칼로 치환된, 상기 언급한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 벤질옥시 및 펜에톡시 라디칼이 있다.
페닐-1-4C-알킬은 페닐 라디칼로 치환된, 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 페닐에틸 및 벤질 라디칼이 있다.
N-산화물은 R1으로 치환된, 피리딘 상의 N-산화물을 나타낸다.
Het는, 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자 1∼3개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 단일 또는 융합된 5∼10원 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 예를 들어, 비제한적으로 퓨라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이의 벤조-융합 유사체(예, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐), 또는 이미다조피리디닐 또는 이미다조피리다지닐을 포함한다. 예를 들어, 벤조-융합 유사체(예, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀릴) 또는 이미다조피리디닐 또는 이미다조피리다지닐과 같이 비시클릭 융합된 9원 또는 10원 헤테로아릴라디칼이 바람직하며, 상기 벤조-융합 유사체가 특히 바람직하다.
Het-1-4C-알킬은 상기 언급한 Het 라디칼 중 하나로 치환된, 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 Het-에틸 및 Het-메틸 라디칼, 특히 피리딜에틸 및 피리딜메틸 라디칼이 있다.
R24로 치환되거나 R25로 치환된 Het 라디칼에 대해, Het 라디칼과 치환기 R24 또는 R25의 특정 조합이 화합물을 화학적으로 덜 안정하게 만든다는 것을 당업자는 그들의 전문 지식을 바탕으로 알 수 있다. 이는 예를 들어, 1-4C-알콕시 라디칼과 같이 전자가 풍부한 라디칼로 치환된 특정 5원 Het 라디칼에 적용할 수 있다. 따라서, R24로 치환되거나 R25로 치환된 Het 라디칼에 대해, Het 라디칼과 치환기 R24 또는 R25의 조합이 화합물을 화학적으로 덜 안정하게 만드는, 본 발명에 따른 상기 화합물이 바람직하다. Het이 R24로 치환되거나 R25로 치환된 벤조-융합 Het 라디칼을 나타내는 경우, Het 라디칼은 바람직하게 벤조 고리 상에 치환된다.
언급할 수 있는 예시적인 비치환 헤테로아릴 라디칼 Het는 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 1H-피롤-2-일, 1H-피롤-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, [1,2,3]티아디아졸-4-일, [1,2,3]티아디아졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-2-일, 피리다진-4-일, 피리다진-3-일, 피라진-2-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 벤조퓨란-2-일, 벤조퓨란-3-일, 벤조티오펜-2-일 및 벤조티오펜-3-일이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 적절한 염은, 치환에 따라, 모든 산 부가 염 또는 모든 염기와의 염이다. 특히 약학에서 통상적으로 사용되는 약리학적 허용성 무기산 및 유기산을 언급할 수 있다. 한편으로는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 퓨마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과 같은 산을 이용한 수용성 및 수불용성 산 부가 염이 적절하며, 모노염기산 또는 폴리염기산이 관계되는지, 어느 염이 바람직한지에 따라 상기 산은 등몰 정량비 또는 이와 상이한 비로 산이 사용된다.
반면, 염기와의 염 또한 치환에 따라 적절하다. 염기와의 염의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티탄, 암모늄, 메글루민 또는 구아니디늄 염이 언급되며, 여기서 또한 상기 염기는 염 제조 시 등몰 정량비 또는 이와 상이한 비로 사용된다.
예를 들어, 본 발명에 따른 화합물을 산업 규모로 제조하는 중 공정 산물로서 얻을 수 있는 약리학적 비허용성 염은, 당업자에게 알려진 공정으로 약리학적 허용성 염으로 전환된다.
전문가의 지식에 따라, 본 발명의 화합물 뿐 아니라 이의 염은, 예를 들어 결정형으로 분리되는 경우 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물 뿐 아니라, 화학식 Ⅰ의 염의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
강조하고자 하는 화학식 Ⅰ의 화합물은,
R1은 1-4C-알콕시이고;
A는 1-4C-알킬렌이고;
R2는 수소; 할로겐; 1-7C-알킬; 트리플루오로메틸; 1-4C-알콕시; 전부 또는 대부분 불소로 치환된 1-2C-알콕시; 페닐; R21 및/또는 R22로 치환된 페닐; 또는 Het이고; 여기서
R21은 1-4C-알킬; 1-4C-알콕시; 히드록시-1-4C-알킬; 1-2C-알콕시-1-2C-알킬; 전부 또는 대부분 불소로 치환된 1-2C-알콕시이고;
R22는 1-4C-알콕시이고;
Het는, 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자 1∼3개를 함유하는 비시클릭 융합된 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼을 나타내며;
R3는 수소
인 화합물, 이 화합물의 염; N-산화물; 및 N-산화물의 염이다.
바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은,
R1은 메톡시이고;
A는 에틸렌이고;
R2는 수소; 할로겐; 1-4C-알킬; 1-4C-알콕시; R21 및/또는 R22로 치환된 페닐; 또는 Het이고;
여기서,
R21은 1-4C-알콕시이고;
R22는 1-4C-알콕시이고;
Het는 벤조퓨라닐; 또는 벤조티오페닐이며;
R3는 수소이거나; 또는
R1은 메톡시이고;
A는 에틸렌이고;
R2는 수소; 할로겐; 1-4C-알킬; 1-4C-알콕시; R21로 치환된 페닐; 또는 Het이고;
여기서
R21은 히드록시-1-4C-알킬이고;
Het는 벤조퓨라닐; 또는 벤조티오페닐이며;
R3는 수소
인 화합물, 이 화합물의 염; N-산화물; 및 N-산화물의 염이다.
본 발명의 범위 내의 이미다조[4,5-b]퀴놀린 화합물의 예는 다음과 같다:
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린,
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린,
7-메톡시-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린,
7-브로모-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린,
7-(4-히드록시메틸페닐)-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린,
7-벤조퓨란-2-일-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린,
7-(3,4-디메톡시페닐)-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린,
이들 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염.
본 발명의 화합물의 특별한 구체예는 R1이 메톡시인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 특별한 구체예는 A가 에틸렌인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 추가 특별한 구체예는 R3가 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
또한 본 발명의 화합물의 추가 특별한 구체예는 R1이 메톡시이고 A가 에틸렌인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
또한 본 발명의 화합물의 추가 특별한 구체예는 R1이 메톡시이고, R3가 수소이며 A가 에틸렌인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물은, 예를 들어, 하기의 반응식에 따라 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 또는 종래 기술 중 하나로 알려진 바와 같이, 예를 들어 당업자에게 알려진 방법과 유사하거나 닮은 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 1에서는, R1은 1-4C-알콕시이고, A는 에틸렌이며 R2와 R3는 서로 독립적으로 상기 나타낸 의미를 가지는 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성을 설명하며, 각 반응 단계는 하기 실시예에 예시된 방법, 이와 닮았거나 유사한 방법, 또는 당업자에게 알려진 것과 같은 방법으로 수행할 수 있다.
제1 반응 단계에서, 시판되는 4-니트로-2-피콜린-N-산화물의 니트로 기를 1-4C-알콕시 기로 교체시킨다. 이어서 생성된 4-(1-4C)-알콕시-2-피콜린-N-산화물(화학식 Ⅷ의 화합물)은 재배열을 통해 화학식 Ⅶ의 화합물로 전환시키고, 이를 산화시켜 4-(1-4C)-알콕시-피리딘-2-카르브알데히드(화학식 Ⅵ의 화합물)를 얻는다.
화학식 Ⅵ의 화합물의 2번 위치 중 탄소 쇄는, 예를 들어, (말론산 유도체와의) 축합 반응 및 후속 수소화 반응으로 연장시킨다. 대안으로, 상기 탄소 쇄는 위티그(Wittig) 반응에 이어 수소화 반응을 이용하여 연장시킬 수 있다.
마지막 단계에서, 메틸 3-(4-(1-4C)-알콕시피리딘-2-일)프로피오네이트(화학식 Ⅵ의 화합물) 또는 상응하는 산(화학식 Ⅲ의 화합물)을 2,3-디아미노퀴놀린 유도체(화학식 Ⅱ의 화합물)를 이용하여 전환시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻는다.
4-메톡시-피리딘-2-카르브알데히드(화학식 Ⅵ의 화합물)의 합성은, 예를 들어, 문헌 [Ashimori et al, Chem Pharm Bull 38, 2446-2458(1990)]에 기재되어 있다.
3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산(화학식 Ⅲ의 화합물)의 합성은 하기 실시예에 기재되어 있거나, 종래 기술 중 하나로 알려진 바와 같이 수행할 수 있다.
a.) NaR1/R1H b.) 1. AC20 2. NaOH c.) 4-메톡시-TEMPO/NaOCl
d.) 모노메틸 말로네이트 칼륨 염/피페리딘/피리딘
e.) H2/Pd/C(10%) f.) NaOH g.) 폴리인산
화학식 Ⅱ의 화합물은 알려져 있거나, 또는 예를 들어 반응식 2 또는 3에 따라 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 2 및 3에서는, R2 및 R3가 서로 독립적으로 상기 나타낸 의미를 가지는 화학식 Ⅱ의 화합물의 합성을 예시적으로 설명하며, 여기서 각 반응 단계는 하기 실시예의 방법으로 기재된 바와 같이, 또는 당업자에게 알려진 방식 또는 이와 유사하거나 닮은 방식으로 수행할 수 있다.
제1 반응 단계에서, 시판되는 뮤코브롬산을 화학식 ⅩⅢ의 니트로 함유 디알데히드 화합물로 전환시키고, R2 및 R3가 상기 제공된 의미를 가지는, 시판되거나 공지된 방법으로 합성할 수 있는 화학식 ⅩⅣ의 아닐린 유도체에 의해 화학식 ⅩⅡ의 프로페날 유도체로 변환시킨다. 화학식 ⅩⅡ의 상기 화합물을 폐환 반응에 의해 상응하는 화학식 ⅩＩ의 퀴놀린 유도체로 전환시킨다. 후속 N-산화물 형성 반응으로 상응하는 화학식 Ⅹ의 퀴놀린 N-산화물 유도체를 얻고, 이를 염화 반응, 아미노 라디칼에 의한 염소 원자의 치환 반응 및 니트로 라디칼의 환원 반응에 순차적으로 적용하여 소정의 화학식 Ⅱ의 2,3-디아미노퀴놀린 유도체를 얻는다.
a.) NaNO2 b.) HCl c.) 아세트산 d.) H202 e.) POCl3
f.) NH3 g.) Pd/C/H2 또는 FeCl3/C/NH2NH2
대안으로, R2와 R3가 서로 독립적으로 상기 나타낸 의미를 가지는 화학식 Ⅸ의 화합물을 반응식 3에 따라 또한 제조할 수 있다. 시판되거나 당업자에게 알려진 방법으로 합성할 수 있는, R2와 R3가 상기 주어진 의미를 가지는 화학식 ⅩⅤ의 퀴놀린 N-산화물 유도체를 질화 반응 및 염화 반응에 순차 적용시켜, 소정의 화학식 Ⅸ의 화합물을 얻는다.
a.) AgNO3 b.) POCl3
화학식 Ⅰ의 화합물은, 예를 들어 메탄올 중 과산화수소의 도움으로 또는 디클로로메탄 중 m-클로로퍼옥시벤조산의 도움으로, 이의 N-산화물로 선택적으로 전환시킬 수 있다. 당업자는 그들의 전문 지식을 기초로 N-산화를 수행하기 위해 구체적으로 필요한 반응 조건을 잘 알고 있다.
출발 또는 중간 화합물 상에 다수의 반응 센터가 있는 경우, 소정의 반응 센터에서 특이적으로 반응을 진행하기 위해 보호 기로 하나 이상의 반응 센터를 일시적으로 차단하는 것이 필요할 수 있음을 당업자는 알고 있다. 입증된 다수의 보호 기의 용도에 대한 자세한 설명은, 예를 들어, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 물질은 원래 알려진 방식, 예를 들어, 진공 중에서 용매를 증류시키고 적절한 용매로부터 얻은 잔류물을 재결정화하거나 통상적인 정제 방법(예, 적절한 지지 물질 상에서의 컬럼 크로마토그래피) 중 하나에 적용하는 방식으로 분리 및 정제된다.
염은 소정의 산을 함유하거나 소정의 산이 이후에 첨가되는 적절한 용매(예, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르, 염화 탄화수소(예, 염화메틸렌 또는 클로로포름), 또는 저분자량 지방족 알코올(예, 에탄올, 이소프로판올))에 유리 화합물을 용해시켜 얻는다. 염은 부가 염에 대한 비용매를 이용한 여과, 재침전, 침전에 의해 얻거나 용매를 증발시켜 얻는다. 얻은 염은 염기화에 의해 유리 화합물로 전환시킬 수 있으며, 이는 다시 염으로도 전환시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 약리학적 비허용성 염을 약리학적 허용성 염으로 전환시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 더 자세하게 예시한다. 적절하게, 당업자가 원래 잘 알고 있는 방법, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 방식으로 유사하게 전환을 수행한다. 또한, 제법이 명백하게 기재되지 않은 화학식 Ⅰ의 추가 화합물은 유사한 방법, 또는 당업자에게 알려진 통상적인 제법을 사용하는 방법으로 제조할 수 있다.
구체예를 참조하여 본 발명을 상세히 설명하였지만, 본 발명의 범위는 상기 기재된 구체예에만 제한되지 않는다. 당업자에게 명백하듯이, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는다면 본 발명의 개시 내용(예, 명백하거나, 함축적이거나 또는 고유의 개시 내용)을 기초로 본 발명을 변형, 변경 및 개조할 수 있다.
실시예에서 언급되는 화합물 뿐 아니라 이의 염, 이의 N-산화물 및 N-산화물의 염이 본 발명의 바람직한 화합물이다.
최종 산물:
화합물 1∼5의 합성을 위한 일반 절차:
3-(4-메톡시 피리딘-2-일)프로피온산(화합물 F1으로 언급됨) 1 mmol을 100∼110℃에서 폴리인산 1.2 g 중 적절한 2,3-디아미노퀴놀린 화합물(화합물 A1, 화합물 B1, 화합물 C1, 화합물 D1 또는 화합물 E1으로 언급됨) 1 mmol 용액에 적하한다. 120∼165℃에서 5∼10시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 2 g으로 처리하고, 5 N 염화나트륨 수용액으로 중성화시킨다. 혼합물은 디클로로메탄 5 ㎖로 각각 3회 추출한다. 유기상은 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 최종 화합물 1∼5는 무색 고체로서 얻어진다.
1.
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린
EF: C18H16N4O
MS: 이론치: 304.3 실측치: 305.1 [MH+]
2.
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린
EF: C19H18N4O
MS: 이론치: 318.4 실측치: 319.3 [MH+]
3.
2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린
EF: C19H18N4O
MS: 이론치: 318.4 실측치: 319.3 [MH+]
4.
7-메톡시-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린
EF: C19H18N4O2
MS: 이론치: 334.4 실측치: 335.3 [MH+]
5.
7-브로모-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린
EF: C18H15BrN4O
MS: 이론치: 383.2 실측치: 385.2 [MH+]
화합물 6∼8의 합성을 위한 일반 절차:
당업자에게 알려져 있는 7-브로모-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린(화합물 5) 1 mmol 및 시판되는 적절한 보론산 1 mmol을 디옥산 32 ㎖ 중에 용해시킨다. 2 N 탄산수소나트륨 수용액 3.6 ㎖ 및 트랜스-디클로로-비스-(시클로헥실포스핀)팔라듐 50 ㎎을 첨가한 뒤, 반응 혼합물을 밤새 환류 교반시킨다. 생성된 침전물은 여과로 걸러내고, 디옥산으로 세척하고, 메탄올에서 교반시킨다. 고체는 수거하고 건조시켜, 무색 결정으로서 최종 화합물 6∼8이 얻어진다.
6.
7-(4-히드록시메틸페닐)-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린
EF: C25H22N402
MS: 이론치: 410.5 실측치: 411.4 [MH+], 843.0 [2MNa+]
7.
7-벤조퓨란-2-일-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린
EF: C26H20N4O2
MS: 이론치: 420.5 실측치: 421.3 [MH+]
8.
7-(3,4-디메톡시페닐)-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린
EF: C26H24N403
NS: 이론치: 440.5 실측치: 441.4 [MH+]
출발 화합물:
A1.
2,3-디아미노퀴놀린
화합물 A1은 문헌 [K. S. Sharma et al. Synthesis 1981, 4, 316-318] 및 [Ochiai, Kaneko et al. Chem. Pharm. Bull. 1959, 7, 267, 272, 273, 275]에 따라, 시판되는 퀴놀린 N-산화물에서 시작하여 제조할 수 있다.
A2.
2,3-디아미노-8-메틸퀴놀린
활성탄 담지 팔라듐(5% Pd) 0.4g을 메탄올/테트라히드로퓨란 1:1 50 ㎖ 중 2-아미노-3-니트로-8-메틸퀴놀린(화합물 B1) 1.1 g 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액은 1시간 동안 수화시킨다. 촉매는 여과로 걸러내고, 여과액은 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 10:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 무색 고체로서 표제 화합물 0.79 g을 얻는다.
EF: C10H11N3
TLC: Rf=0.13 (디클로로메탄/메탄올 10:1)
MS: 이론치:173.2 실측치:174.3 [MH+]
A3.
2,3-디아미노-6-메틸퀴놀린
숯 담지 팔라듐(10% Pd) 0.24 g을 메탄올/테트라히드로퓨란 1:1 100 ㎖ 중 2-아미노-3-니트로-6-메틸퀴놀린(화합물 B2) 1.32 g 용액에 첨가한다. 1.5시간 동안 수화시킨 후, 촉매는 여과로 걸러내고, 여과액은 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물은 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 8:1) 상에서 크로마토그래피한다. 무색 고체로서 표제 화합물 1.02 g을 얻는다.
EF: C10H11N3
TLC: Rf =O.43 (디클로로메탄/메탄올 10:1)
A4.
2,3-디아미노-6-메톡시퀴놀린
숯 담지 팔라듐(10% Pd) 10 mg을 메탄올/테트라히드로퓨란 1:1 40 ㎖ 중 2-아미노-3-니트로-6-메톡시퀴놀린(화합물 B3) 0.64 g 용액에 첨가한다. 0.5 시간 동안 수화시킨 뒤, 촉매는 여과로 걸러내고, 여과액은 진공 중에서 농축시킨다. 연황색 고체로서 표제 화합물 0.38 g을 얻는다.
EF: C10H11NO3
TLC: Rf = 0.36 (디클로로메탄/메탄올 6:1)
A5.
6-브로모-2,3-디아미노퀴놀린
이염화 제2철 76 mg 및 숯 125 mg을 메탄올 15 ㎖ 중 2-아미노-6-브로모-3-니트로퀴놀린(화합물 B4) 0.5 g 현탁액에 연속 첨가한다. 환류 하에 수화히드라지늄 0.4 ㎖를 적하하고, 3시간 동안 계속 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 뒤, 고체는 여과로 걸러내고, 여과액은 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 1:1 15 ㎖ 중에 재용해시키고, 0.25 M 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA) 수용액 15 ㎖로 각각 3회 추출한다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 갈색 잔류물로서 표제 화합물 0.32 g을 얻는다.
EF: C9H8N3Br
TLC: Rf = 0.71 (디클로로메탄/메탄올 9:1)
MS: 이론치: 237.2 실측치: 238.3 [M+]
B1.
2-아민-3-니트로-8-메틸퀴놀린
2-클로로-8-메틸-3-니트로퀴놀린(화합물 C1) 1.6 g을 에탄올 암모니아 용액 70 ㎖ 중에 용해시키고, 오토클레이브에서 18시간 동안 130℃에서 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 뒤, 반응 혼합물은 진공 중에서 농축시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다. 적색 고체로서 표제 화합물 1.2 g을 얻는다.
EF: C10H9N3O2
TLC: Rf = 0.55 (톨루엔/아세톤 9:1)
MS: 이론치: 203.2 실측치: 204.0 [MH+]
B2.
2-아민-6-메틸-3-니트로퀴놀린
2-클로로-6-메틸-3-니트로퀴놀린(화합물 C2) 2.0 g을 에탄올 암모니아 용액 100 ㎖ 중에 용해시키고, 오토클레이브에서 6시간 동안 130℃에서 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 뒤, 반응 혼합물은 진공 중에서 농축시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트 50 ㎖에 재용해시키고, 반포화 탄산칼륨 수용액 50 ㎖로 각각 2회 추출한다. 유기상은 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물은 실리카 겔(디클로로메탄) 상에서 여과시킨다. 자색 고체로서 표제 화합물 1.5 g을 얻는다.
EF: C10H9N3O2
TLC: Rf = 0.20 (디클로로메탄)
B3.
2-아미노-6-메톡시-3-니트로퀴놀린
2-클로로-6-메톡시-3-니트로퀴놀린(화합물 C3) 0.75 g을 에탄올 암모니아 용액 70 ㎖에 용해시키고, 오토클레이브에서 6시간 동안 125℃에서 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트 30 ㎖로 재용해시키고, 반포화 탄산칼륨 수용액 30 ㎖로 각각 2회 추출한다. 유기상은 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물은 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 8:2) 상에서 여과시킨다. 자색 고체로서 표제 화합물 0.64 g을 얻는다.
EF: C10H9N3O3
TLC: Rf = 0.15 (디클로로메탄)
B4.
2-아미노-6-브로모-3-니트로퀴놀린
2-클로로-6-브로모-3-니트로퀴놀린(화합물 C4) 0.8 g을 에탄올 암모니아 용액 12 ㎖에 용해시키고, 오토클레이브에서 2.5시간 동안 120℃에서 교반시킨다. 얼음 배스에서의 냉각 하에, 적색 결정으로서 표제 화합물 0.55 g이 반응 혼합물로부터 침전된다.
EF: C9H6N3O2Br
TLC: Rf = 0.55 (석유 에테르/에틸 아세테이트 7:3)
MS: 이론치: 267.2 실측치: 268.2 [MH+]
C1.
2-클로로-8-메틸-3-니트로퀴놀린
옥시염화인 15 ㎖ 중 3-니트로-8-메틸-퀴놀린-1-산화물(화합물 D1) 2.0 g 현탁액을 1시간 동안 100℃에서 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 뒤, 반응 혼합물을 얼음물 40 ㎖에 첨가하고, 에틸 아세테이트 50 ㎖로 희석시킨다. 고체 탄산칼륨의 도움으로, pH 값을 pH 8로 조정하고, 혼합물은 에틸 아세테이트 30 ㎖로 각각 2회 추출한다. 합한 유기상은 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 디에틸에테르로부터 재결정화하여, 자색 고체로서 표제 화합물 1.3 g을 얻는다.
EF: C10H7N2O2Cl
TLC: Rf = 0.75 (톨루엔/아세톤 9:1)
MS: 이론치: 222.6 실측치: 223.0 [MH+]
C2.
2-클로로-6-메틸-3-니트로퀴놀린
옥시염화인 4 ㎖ 중 6-메틸-3-니트로퀴놀린-1-산화물(화합물 D2) 0.43g 현탁액을 15분간 100℃에서 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 뒤, 반응 혼합물을 얼음물 10 ㎖에 첨가하고, 디클로로메탄 15 ㎖로 희석시키고, 반포화 탄산수소나트륨 수용액 20 ㎖로 추출한다. 유기층은 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물은 디에틸에테르로부터 재결정화하여, 자색 고체로서 표제 화합물 0.44 g을 얻는다.
EF: C10H7N202Cl
TLC: Rf = 0.72 (디클로로메탄)
MS: 이론치: 222.6 실측치: 223.2 [MH+]
C3.
2-클로로-6-메톡시-3-니트로퀴놀린
옥시염화인 80 ㎖ 중 6-메톡시-3-니트로퀴놀린-1-산화물(화합물 D3) 8.0 g 현탁액을 30분간 100℃에서 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 뒤, 반응 혼합물을 얼음물 500 ㎖에 첨가하고, 디클로로메탄 250 ㎖로 희석시키고, 반포화 탄산칼륨 수용액 250 ㎖로 각각 3회 추출한다. 유기층은 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물은 디에틸에테르로부터 재결정화하여, 자색 고체로서 표제 화합물 5.6 g을 얻는다.
EF: C10H7N2O3Cl
TLC: Rf= 0.75 (디클로로메탄)
C4.
2-브로모-2-클로로-3-니트로퀴놀린
옥시염화인 7 ㎖ 중 6-브로모-3-니트로퀴놀린-1-산화물(화합물 D4) 1.0 g 현탁액을 1.5시간 동안 120℃에서 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 뒤, 반응 혼합물을 얼음물 15 ㎖에 첨가하고, 에틸 아세테이트 20 ㎖로 희석시키고, 반포화 탄산수소나트륨 수용액 20 ㎖로 추출한다. 유기층은 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물은 디에틸에테르로부터 재결정화하여, 자색 고체로서 표제 화합물 0.82 g을 얻는다.
EF: C9H4N202Br
MS: 이론치: 287.5 실측치: 288/286 [M+]
D1.
3-니트로-8-메틸-퀴놀린-1-산화물
염화벤조일 0.5 ㎖를 디클로로메탄 15 ㎖ 중 질산은 1.4 g 현탁액에 적하한다. 45분간 교반한 뒤, 침전물은 여과로 걸러내고, 여과액은 0℃에서 디클로로메탄 15 ㎖ 중 8-메틸퀴놀린-1-산화물(화합물 E1) 1.0 g 용액에 적하한다. 반응 혼합물은 1시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 뒤, 반응 혼합물은 디클로로메탄 20 ㎖로 희석시키고, 반포화 탄산수소나트륨 수용액 50 ㎖로 각각 2회 추출한다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물은 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 황색 결정으로서 표제 화합물 0.65 g을 얻는다.
EF: C10H3N2O3
TLC: Rf = 0.55 (디클로로메탄/메탄올 95:5)
MS: 이론치: 204.2 실측치: 205.0 [MH+]
D2.
6-메틸-3-니트로퀴놀린-1-산화물
디클로로메탄 19 ㎖ 중 m-클로로퍼벤조산 46 g 용액을 디클로로메탄 400 ㎖ 중 6-메틸-3-니트로퀴놀린(화합물 E2) 17.6 g 용액에 적하한다. 반응 혼합물은 70시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄 20 ㎖로 희석시키고, 반포화 탄산수소나트륨 수용액 800 ㎖로 각각 2회 추출한다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 추출한다. 잔류물은 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 98:2) 상에서 크로마토그래피한다. 황색 결정으로서 표제 화합물 8.25 g을 얻는다.
EF: C10H3N204
TLC: Rf = 0.38 (디클로로메탄/메탄올 95:1)
MS: 이론치: 204.2 실측치:204.0 [MH+]
D3.
6-메톡시-3-니트로퀴놀린-1-산화물
염화벤조일 19.2g을 15℃에서 디클로로메탄 80 ㎖ 중 질산은 46.5 g 현탁액에 적하한다. 반응 혼합물은 0.5시간 동안 실온에서 및 1시간 동안 비점에서 교반시킨다. 침전물은 여과로 걸러내고, 여과액은 10℃에서 디클로로메탄 80 ㎖ 중 6-메톡시퀴놀린-1-산화물(화합물 E3) 24.0 g 용액에 적하한다. 반응 혼합물은 1.5시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 뒤, 반응 혼합물은 디클로로메탄 200 ㎖로 희석시키고, 반포화 탄산수소나트륨 수용액 200 ㎖로 각각 2회 추출한다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물은 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 황색 결정으로서 표제 화합물 8.2 g을 얻는다.
EF: C10H3N204
TLC: Rf = 0.73 (에틸 아세테이트)
MS: 이론치: 220.2 실측치: 220.0 [M+]
D4.
6-브로모-3-니트로퀴놀린-1-산화물
염화벤조일 22.5 ㎖를 0℃에서 디클로로메탄 300 ㎖ 중 질산은 66.0 g 현탁액에 적하한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 침전물은 여과로 걸러내고, 여과액은 10℃에서 디클로로메탄 800 ㎖ 중 6-브로모퀴놀린-1-산화물(화합물 E4) 43.1 g 용액에 적하한다. 반응 혼합물은 2시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 뒤, 반응 혼합물은 반포화 탄산수소나트륨 수용액 800 ㎖로 각각 2회 추출한다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물은 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 황색 결정으로서 표제 화합물 32.8 g을 얻는다.
EF: C9H5N203Br
TLC: Rf =0.76 (디클로로메탄/메탄올 98:2)
MS: 이론치: 269.1 실측치: 268 [M+]
E1.
8-메틸-퀴놀린-1-산화물
디클로로메탄 15 ㎖ 중 m-클로로퍼벤조산 2.45 g 용액을 디클로로메탄 15 ㎖ 중 시판되는 8-메틸퀴놀린 1 g 용액에 적하한다. 반응 혼합물은 밤새 교반시키고, 디클로로메탄 30 ㎖로 희석시키고, 반포화 탄산수소나트륨 수용액 50 ㎖로 각각 2회 추출한다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물은 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 98:2) 상에서 크로마토그래피한다. 무색 고체로서 표제 화합물 1 g을 얻는다.
EF: C10H9NO
TLC: Rf = 0.38 (디클로로메탄/메탄올 95:5)
MS: 이론치: 159.2 실측치: 160.1 [MH+]
E2.
6-메틸-3-니트로퀴놀린
표제 화합물은 문헌 [Morley; Simpson; J. Chem. Soc. 1948, 2024, 2026]에 따라 제조한다.
E3.
6-메톡시퀴놀린-1-산화물
표제 화합물은 시판된다.
E4.
6-브로모퀴놀린-1-산화물
표제 화합물은 문헌 [Hamana; Nagayoshi Chem. Pharm. Bull. 1986, 14, 319, 321, 322; Ochiai; Okamoto; Yakugaku Zasshi 1948, 68, 88; Chem. Abstr., 1953, 8073]에 따라 제조한다.
F1.
3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산
메틸 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피오네이트(화합물 F2) 41.95 g을 테트라히드로퓨란 700 ㎖ 중에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 용액 217 ㎖를 첨가한다. 출발 물질이 더이상 검출되지 않을 때까지(TLC), 실온에서 혼합물을 교반시킨다. 혼합물은 1 N 염산 용액 217 ㎖를 사용하여 중성화하고, 회전 증발기를 사용하여 건조하도록 증발시키고, 고 진공 하에서 건조시킨다. 무색 잔류물은 분쇄하고, 디클로로메탄/메탄올(9:1)로 4회 추출한다. 합한 추출물은 건조하도록 증발시킨다. 융점이 131∼132℃인 무색 분말로서 표제 화합물 33.2 g을 얻는다. 질량 스펙트럼은 182 Da에서 분자 피크 MH+를 보인다.
F2.
메틸 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피오네이트
출발 물질이 사라질 때까지(TLC), 메탄올 600 ㎖ 중 메틸 3-(4-메톡시피리딘-2-일)아크릴레이트(출발 물질 F3) 43.1 g을 Pd/C(10%) 3.0 g으로 수소화시킨다. 촉매는 여과로 걸러낸 뒤, 혼합물은 농축시키고, 고 진공 하에서 건조시킨다. 연황색 오일로서 표제 화합물 41.95 g을 얻는다. 질량 스펙트럼은 196 Da에서 분자 피크 MH+를 나타낸다.
F3.
메틸 3-(4-메톡시피리딘-2-일)아크릴레이트
피리딘 700 ㎖ 중 4-메톡시피리딘-2-카르브알데히드 45 g(Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 38, 2446-2458 (1990)), 염화수소피리딘 75.80 g, 모노메틸 말로네이트 칼륨 염 102.45 g 및 피페리딘 4.1 ㎖의 혼합물을 교반하면서 천천히 120℃로 가열시킨다. 가스 배출이 시작되면, 열 공급원을 일시적으로 제거하여, 너무 격렬해지지 않도록 반응을 정지한다. 일단 반응이 진정되면, 혼합물을 추가 2.5시간 동안 120℃에서 교반시킨 뒤, 피리딘을 감압 하에 증류시킨다. 잔류물은 에틸 아세테이트/물 사이에 분배시키고, 유기상은 물로 세척하고 건조시킨다. 농축 후 얻은 잔류물은 에틸아세테이트/석유 에테르 2:1을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피한다. 초기에 그대로 두어 결정화한 뒤 80∼82℃의 융점을 나타내는, 황색 오일로서 표제 화합물 43.2 g을 얻는다. 질량 스펙트럼은 194 Da에서 분자 피크 MH+를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 이들을 상업적으로 유용하게 만드는 유익한 약리학적 특성을 가지고 있다. 이들은 효소 유도성 산화질소 신타제의 선택적인 억제제이다. 산화질소 신타제(NO-신타제, NOS)는 아미노산 아르기닌으로부터 NO 및 시트룰린을 발생시키는 효소이다. 아르기닌 고갈 또는 테트라히드로비오프테린 고갈과 같은 특정한 병리생리적 상황에서, NO 대신 또는 NO와 함께 NO-신타제로부터 O2 -의 발생이 보고된 바 있다. NO는 포유동물 및 인간을 비롯한 대부분의 살아 있는 유기체에서 신호전달 분자로 오랫동안 알려져 왔다. NO의 가장 두드러진 작용은 이의 민무늬근 이완 활성으로서, 이는 가용성 구아닐레이트 시클라제의 활성화에 의해 분자 수준에서 야기된다. 최근, 다수의 다른 효소가 N0 또는 NO의 반응 산물에 의해 조절됨이 밝혀졌다.
NO-신타제에는 3가지 동형체(isoform)가 존재하는데, 이는 2개의 클래스로 나뉘어지며, 생리학적 기능 및 분자 특성이 상이하다. 구성성(constitutive) NO-신타제로 알려진 제1 클래스는 내피 NO-신타제 및 뉴런 NO-신타제를 포함한다. 상기 2개의 동형효소(isoenzyme)는 다양한 세포 형태에서 구성적으로 발현되지만, 혈관 벽의 내피 세포(따라서 내피 NO-신타제, eNOS 또는 NOS-Ⅲ으로 불림) 및 뉴런 세포(따라서 뉴런 NO-신타제, nNOS 또는 NOS-Ⅰ로 불림)에서 가장 두드러진다. 이들 두 효소의 활성화는 세포내 유리 Ca2+ 농도의 순간적 증가에 의해 발생된 Ca2+/칼모듈린에 좌우된다. 구성성 동형체의 활성화는 산화질소의 순간적 폭발(burst)을 유도하여 그 결과 세포 또는 조직 NO 농도가 나노몰 농도가 된다. 내피 동형체는 혈압의 생리적 조절에 관여한다. 뉴런 동형체에 의해 발생한 NO는 뉴런전달자 기능을 가지는 것으로 보이고, 뉴런 동형체는 다른 조절 프로세스 중에서 메모리 기능(장기간 잠재성)에 관여한다.
구성성 동형체와 대조적으로, 제2 클래스의 유일한 구성원인 유도성 NO-신타제(iNOS, NOS-Ⅱ)의 활성화는 iNOS-프로모터의 전사 활성화에 의해 수행된다. 염증전(proinflammatory) 자극은 유도성 NO-신타제에 대한 유전자의 전사를 유도하는데, 이는 세포내 Ca2+ 농도를 증가시키지 않는 촉매적 활성이 있다. 유도성 NO-신타제의 긴 반감기 및 효소의 비조절 활성으로 인해, 마이크로몰 수준의 고 농도의 NO가 장기간 발생된다. 상기 높은 NO 농도 단독 또는 다른 반응성 라디칼(예, O2 -)과 협력한 상기 높은 NO 농도는 세포독성을 보인다. 따라서, 미생물이 감염된 경우, iNOS는 초기 특이적인 면역 반응 도중 마크로파지 및 다른 면역 세포에 의한 세포 사멸에 관여한다.
특히 유도성 NO-신타제의 고발현 및 수반되는 높은 NO 또는 O2 - 농도로 특징지어지는 다수의 병리생리학적 상황이 있다. 상기 높은 NO 농도 단독 또는 다른 라디칼 종(speices)과 협력한 상기 높은 NO 농도는 조직과 장기를 손상시키고, 상기 병리생리학에 원인으로서 관여함이 밝혀졌다. 염증이 유도성 NO-신타제를 비롯한 염증전 효소의 발현으로 특징지어지기 때문에, 급성 및 만성 염증 과정은 유도성 NO-신타제의 선택적인 억제제를 치료에 적용할 수 있는 질환이다. 유도성 NO-신타제로부터 NO가 다량 생성되는 다른 병리생리는 몇몇 형태의 쇼크(패혈성, 츨혈성 및 사이토카인 유도성)이다.
비선택적 NO-신타제 억제제는 구성성 NO-신타제 동형체의 동시 억제로 인해 심혈관 및 뉴런의 부작용을 유도할 것임은 명백하다.
NO-스캐빈저(scavenger) 또는 유도성 NO-신타제의 억제에 의한 혈중 혈장 NO-수준의 감소가 전신 혈압을 회복시키고, 장기 손상을 감소시키며 생존률을 증가시킨다는 것이 패혈성 쇼크의 생체내 동물 모델에서 나타났다(deAngelo Exp. Opin. Pharmacother. 19-29, 1999; Redl et al. Shock 8, Suppl. 51, 1997; Strand et al. Crit. Care Med. 26, 1490-1499, 1998). 또한 패혈성 쇼크 중 증가된 NO 생성이 심장 기능 저하와 심근 기능 장애의 원인임이 밝혀졌다(Sun et al. J. Mol. Cell Cardiol. 30, 989-997, 1998). 또한, NO-신타제 억제제의 존재 시, 좌전관상동맥 폐색 후 경색부 크기가 감소된다는 보고도 있다(Wang et al. Am. J. Hyperttens. 12, 174-182, 1999). 상당한 유도성 NO-신타제 활성이 인간 심근증 및 심근염에서도 확인되었는데, 이는 상기 병리생리에서의 비대증 및 수축기능 장애에 있어서 NO가 적어도 부분적으로 원인이라는 가설을 뒷받침한다(de Belder et al. Br. Heart. J. 4, 426-430, 1995).
급성 또는 만성 염증을 앓는 동물 모델에서, 동형체-선택적 또는 비선택적 억제제에 의한 유도성 NO-신타제의 차단 또는 유전자 녹아웃(knock out)이 치료 결과를 개선시킨다. 실험 관절염(Connor et al. Eur. J. Pharmacol. 273, 15-24, 1995) 및 골관절염(Pelletier et al. Arthritis & Rheum. 41, 1275-1286, 1998), 실험 위장관 염증(Zingarelli et al. Gut 45, 199-209, 1999), 실험 사구체신염(Narita et al. Lab. Invest. 72, 17-24, 1995), 실험 당뇨병(Corbett et al. PNAS 90, 8992-8995, 1993), LPS로 유도된 실험 폐 손상이 유도성 NO-신타제의 억제에 의해 또는 iNOS-녹아웃 마우스에서 감소됨이 보고되었다(Kristof et al. Am. J. Crit. Care. Med. 158, 1883-1899, 1998). NO 또는 O2 -를 유도하는 유도성 NO-신타제의 병리생리학적 역할은 만성 염증성 질환(예, 천식, 기관지염 및 COPD)에서 또한 논의된다.
또한, MPTP로 유도된 파킨슨 증후군, 아밀로이드 펩티드로 유도된 알츠하이머병(Ishli et al. FASEB J. 14, 1485-1489, 2000), 말로네이트로 유도된 헌팅턴씨병(Connop et al. Neuropharmacol 35, 459-465, 1996), 실험 수막염(Korytko & Boje Neuropharmacol. 35, 231-237, 1996) 및 실험 뇌염(Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997)과 같은 CNS의 신경퇴행성 질환 모델에서, NO 및 유도성 NO-신타제의 관여가 원인임이 나타났다.
증가된 iNOS 발현은 AIDS 환자의 뇌에서 발견되었으며, AIDS 관련 치매에서 iNOS 역할을 추측하는 것은 타당하다(Bagasra et al. J. Neurovirol. 3 153-167, 1997).
다른 연구는 산화질소를 다발성 경화증의 특징인 소교세포 의존성 초기 탈수초화의 잠재적 매개체로서 연관시킨다(Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997).
유도성 NO-신타제의 발현을 수반하는 염증 반응은 또한 뇌허혈 및 재관류 도중 발생한다(Iadecola et al. Stroke 27, 1373-1380, 1996). 침윤성 호중구로부터의 O2 -와 함께 생성되는 NO가 세포 및 장기 손상의 원인으로 생각된다. 또한, 외상성 뇌 손상의 모델에서(Mesenge et al. J. Neurotrauma 13, 209-214, 1996; Wada et al. Neurosurgery 43, 1427-1436, 1998), NO-신타제 억제제가 보호 특성을 보유하는 것으로 나타났다. 유도성 NO-신타제에 대한 조절 역할은 다양한 종양 세포주에서 보고되어 왔다(Tozer & Everett Clin Oncol. 9. 357-264, 1997).
유도성 NO-신타제-억제 특성으로 인해, 본 발명에 따른 화합물은 인간 및 수의 의약 및 치료에 사용될 수 있으며, 여기에는 유도성 NO-신타제 활성의 증가로 인한 과량의 NO 또는 O2 -가 관여한다. 이들은 하기 질환의 치료 및 예방을 위해 비제한적으로 사용될 수 있다:
급성 염증성 질환: 패혈성 쇼크, 패혈증, SIRS, 출혈성 쇼크, 사이토카인 치료(IL-2, TNF)로 유도된 쇼크 상태, 장기 이식 및 이식 거부 반응, 두부 외상, 급성 폐 손상, ARDS, 염증성 피부 질환(예, 일광화상), 염증성 안질환(예, 포도막염, 녹내장 및 결막염).
말초 기관 및 CNS의 만성 염증성 질환: 위장 염증성 질환(예, 크론씨병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염), 폐 염증성 질환(천식 및 COPD), 관절 장애(예, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 통풍성 관절염), 심장 질환(예, 심근증 및 심근염), 전경화증, 신경성 염증, 피부 질환(예, 건선, 피부염 및 습진), 당뇨병, 사구체 신염; 치매(예, 알츠하이머 형태의 치매, 혈관성 치매, 일반적인 의학 병태(예, AIDS, 파킨슨씨병, 헌팅턴 유도성 치매, ALS, 다발성 경화증)로 인한 치매); 괴사성 혈관염(예, 결절성 다발성 동맥염, 혈청병, 베게너육아종증, 가와사키 신드롬); 두통(예, 편두통, 만성 긴장성 두통, 군집성 및 혈관성 두통, 외상후 스트레스 장애); 통증 질환(예, 신경병증성 통증); 심근허혈 및 뇌허혈/재관류 손상.
본 화합물은 또한 산화질소 신타제를 발현하는 암 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질병을 앓는, 인간을 비롯한 포유동물의 치료를 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물의 치료적으로 활성이고 약리학적으로 유효하며 허용성인 양을 병든 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 질병, 특히 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약학 조성물의 생성을 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 iNOS 억제 활성을 가진 약학 조성물의 생성을 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는, 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
약학 조성물은 원래 알려져 있으며 당업자에게 친숙한 방법으로 제조한다. 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 화합물(= 활성 화합물)은 그 자체로 또는 바람직하게는 적절한 약학 보조제(auxilliary) 및/또는 부형제와 조합하여, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 캐플릿, 좌약, 패치(예, TTS), 에멀션, 현탁액, 겔 또는 용액의 형태로 사용되고, 이 때 활성 화합물의 함량은 0.1∼95%인 것이 유리하며, 여기서 보조제 및/또는 부형제를 적절하게 선택함으로써 활성 화합물 및/또는 바람직한 작용 개시에 정확히 적절한 약학 투여형(예, 지연 방출형 또는 장형)을 얻을 수 있다.
당업자는 그들의 지식을 기반으로 소정의 약학 제형에 대해 적절한 보조제 또는 부형제를 잘 알고 있다. 용매, 겔 형성제, 연고 기제 및 다른 활성 화합물 부형제 외에, 예를 들어 항산화제, 분산제, 유화제, 방부제, 가용화제, 착색제, 착화제 또는 침투 촉진제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여는 종래 기술에서 사용할 수 있는 일반적으로 허용된 투여 방식 중 어느 하나로 수행할 수 있다. 적절한 투여 방식의 예시적인 예는 정맥내, 경구, 비강, 비경구, 국소, 경피성 및 직장 투여를 포함한다. 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
기도 질병의 치료를 위해, 본 발명의 따른 화합물은 흡입에 의해 에어로졸 형태로 투여하는 것이 또한 바람직하다; 고체, 액체 또는 혼합된 조성물의 에어로졸 입자는 직경이 0.5∼10 ㎛인 것이 바람직하며, 2∼6 ㎛인 것이 유리하다.
에어로졸 발생은, 예를 들어, 압력구동 분사 분무기 또는 초음파 분무기로 수행할 수 있지만, 흡입 캡슐로부터 미분화 활성 화합물을 추진제구동 정량식 에어로졸 또는 무-추진체 투여하는 것이 유리하다.
사용된 흡입기 시스템에 따라, 활성 화합물 외에, 투여 형태는, 예를 들어, 추진체(정량식 에어로졸의 경우 Frigen), 표면-활성 물질, 유화제, 안정화제, 방부제, 향미제, 충전제(예, 분말 흡입기의 경우 락토스)와 같은 부형제, 또는, 적절하다면 추가 활성 화합물을 추가로 함유한다.
흡입 목적을 위해, 환자에 대해 가능한 한 올바른 흡입 기법을 사용하여, 최적 입도의 에어로졸을 생성하여 투여할 수 있는 다수의 기구를 사용할 수 있다. 정량식 에어로졸에 대해, 특히 분말 흡입기의 경우, 어댑터(스페이서, 팽창기(expander)) 및 배 모양 용기(예, Nebulator®, Volumatic®), 및 퍼퍼(puffer) 스프레이를 방출하는 자동 장치(Autohaler®)를 사용하는 것 외에, 활성 화합물의 최적 투여를 얻을 수 있는 다수의 기술적 해법을 사용할 수 있다(예, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® 또는 유럽 특허 출원 EP 0 505 321에 기재된 흡입기).
피부병 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은, 특히 국소 용도로 적절한 상기 약학 조성물의 형태로 투여된다. 약학 조성물을 생성하기 위해, 본 발명에 따른 화합물(= 활성 화합물)을 바람직하게 적절한 약학 보조제와 혼합하고, 추가 처리하여 적절한 약학 제형을 얻는다. 적절한 약학 제형은, 예를 들어, 분말, 에멀션, 현탁액, 분무제, 오일, 연고, 지방성 연고, 크림, 페이스트, 겔 또는 용액이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 원래 알려진 방법으로 제조한다. 활성 화합물의 투여는 iNOS 억제제에 통용되는 범위 내에서 실시한다. 따라서 피부병 치료를 위한 국소 적용형(예, 연고)은, 예를 들어 0.1∼99%의 농도로 활성 화합물을 함유한다. 흡입 투여를 위한 투여량은 통상적으로 하루에 0.1∼10 ㎎이다. 전신 치료의 경우 통상적인 투여량은, 경구 투여(p.o.)의 경우 하루에 0.3∼30 ㎎/㎏, 정맥내 투여(i.v)의 경우 0.3∼30 ㎎/㎏/h이다.
생물학적 연구
유도성 NO-신타제 활성의 측정
100 nM 칼모듈린, 226 μM CaCl2, 477 μM MgCl2, 5 μM 플라빈-아데닌-디뉴클레오티드(FAD), 5 μM 플라빈 모노뉴클레오티드(FMN), 0.1 mM NADPH, 7 mM 글루타티온, 10 μM BH4 및 100 mM HEPES pH 7.2의 존재하에 총 부피 100 ㎕의 96-웰 마이크로타이터 F-플레이트(Greiner, Frickenhausen, FRG)에서 분석을 수행한다. 효소 억제 실험을 위한 아르기닌 농도는 0.1 μM이다. [3H]아르기닌 150,000 dpm을 분석 혼합물에 첨가한다. 인간 유도성 NO-신타제를 함유하는 미정제 시토졸 분획 4 ㎍을 첨가하여 효소 반응을 시작하고, 반응 혼합물은 45∼60분 동안 37℃에서 항온배양한다. 효소 반응은 2 M MES-완충액 pH 5.0 10 ㎕를 첨가하여 중지시킨다. 항온배양 혼합물 50 ㎕는, AG-50W-X8 양이온 교환 수지(Biorad, Munchen, FRG) 50 ㎕를 이미 함유하고 있는 MADP N65 여과 마이크로타이터 플레이트(Millipore, Eschborn, FRG)로 옮긴다. Na가 로딩된 형태의 수지를 물에서 사전 평형을 이루게 하고, (50 ㎕ 건조 비드에 해당하는) 70 ㎕는 강한 교반 하에 8개의 채널을 가진 피펫을 이용해 여과 플레이트로 피펫팅한다. 여과 플레이트 상에 효소 반응 혼합물 50 ㎕를 피펫팅한 뒤, 플레이트를 여과 매니폴드(Porvair, Shepperton, UK) 상에 놓고, 관통한 흐름은 Pico 신틸레이션 플레이트(Packard, Mariden, CT)에서 수거한다. 또한 샘플로서 동일한 플레이트에서 수거된 여과 플레이트 중 수지는 물 75 ㎕(1 x 50 ㎕ 및 1 x 25 ㎕)로 세척한다. 총 관통한 흐름 125 ㎕는 Microscint-40 신틸레이션 칵테일(Packard) 175 ㎕와 혼합하고, 신틸레이션 플레이트는 TopSeal P-foil(Packard)로 봉인한다. 신틸레이션 플레이트는 신틸레이션 계수기에서 계수된다.
화합물의 유도성 NO-신타제-억제 효과를 측정하기 위해, 증가하는 억제제 농도를 항온배양 혼합물에 포함시킨다. IC50-값은 비선형 최소 자승 피팅에 의해 제공된 농도에서의 억제율(%)로 측정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대해 측정한 억제 값은 하기 표 A에 나타나 있으며, 화합물 번호는 실시예 번호에 해당한다.
[표 A]
iNOS 활성의 억제[-logIC
50
(mol/ℓ)로 측정함]
| 화합물 | -logIC50 |
| 1 | 7.05 |
| 2 | 6.93 |
| 3 | 6.87 |
| 4 | 6.99 |
| 5 | 7.11 |
| 6 | 6.44 |
Claims (10)
- 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이 화합물의 염; N-산화물; 및 N-산화물의 염.화학식 Ⅰ(상기 식에서,R1은 1-4C-알콕시이고;A는 1-4C-알킬렌이고;R2는 수소; 할로겐; 히드록실; 니트로; 아미노; 1-7C-알킬; 트리플루오로메틸; 3-7C-시클로알킬; 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬; 1-4C-알콕시; 전부 또는 대부분 불소로 치환된 1-4C-알콕시; 1-4C-알콕시-1-4C-알킬; 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시; 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐; 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐; 1-4C-알킬카르보닐아미노; 1-4C-알킬설포닐아미노; 페닐; 페닐-1-4C-알킬; 페닐-1-4C-알콕시; R21 및/또는 R22로 치환된 페닐; 페닐 부분이 R23으로 치환된 페닐-1-4C-알킬; Het; R24로 치환된 Het; Het-1-4C-알킬; Het 부분이 R25로 치환된 Het-1-4C-알킬이며; 여기서,R21은 시아노; 할로겐; 카르복실; 1-4C-알킬; 1-4C-알콕시; 히드록시-1-4C-알킬; 1-4C-알콕시-1-4C-알킬; 3-7C-시클로알콕시; 3-7C-시클로알킬메톡시; 전부 또는 대부분 불소로 치환된 1-4C-알콕시; 아미노카르보닐; 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐; 1-4C-알킬카르보닐아미노; 1-4C-알콕시카르보닐; 아미노설포닐; 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐; 아미노; 트리플루오로메틸; 히드록실; 페닐설포닐아미노; 또는 페닐-1-4C-알콕시이고;R22는 할로겐; 1-4C-알킬; 또는 1-4C-알콕시이거나;또는 R21 및 R22가 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기이고;R23은 할로겐; 1-4C-알킬; 또는 1-4C-알콕시이고;Het는, 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자 1∼3개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 단일 또는 융합된 5∼10원 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;R24는 할로겐; 1-4C-알킬; 또는 1-4C-알콕시이고;R25는 할로겐; 1-4C-알킬; 또는 1-4C-알콕시이며;R3는 수소; 할로겐; 1-4C-알킬; 또는 1-4C-알콕시임)
- 제1항에 있어서,R1은 1-4C-알콕시이고;A는 1-4C-알킬렌이고;R2는 수소; 할로겐; 1-7C-알킬; 트리플루오로메틸; 1-4C-알콕시; 전부 또는 대부분 불소로 치환된 1-2C-알콕시; 페닐; R21 및/또는 R22로 치환된 페닐; 또는 Het이고; 여기서,R21은 1-4C-알킬; 1-4C-알콕시; 히드록시-1-4C-알킬; 1-2C-알콕시-1-2C-알킬; 전부 또는 대부분 불소로 치환된 1-2C-알콕시이고;R22는 1-4C-알콕시이고;Het는, 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자 1∼3개를 함유하는 비시클릭 융합된 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼을 나타내며;R3는 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이 화합물의 염; N-산화물; 및 N-산화물의 염.
- 제1항에 있어서,R1은 메톡시이고;A는 에틸렌이고;R2는 수소; 할로겐; 1-4C-알킬; 1-4C-알콕시; R21 및/또는 R22로 치환된 페닐; 또는 Het이고;여기서,R21은 1-4C-알콕시이고;R22는 1-4C-알콕시이고;Het는 벤조퓨라닐; 또는 벤조티오페닐이며;R3는 수소이거나; 또는R1은 메톡시이고;A는 에틸렌이고;R2는 수소; 할로겐; 1-4C-알킬; 1-4C-알콕시; R21로 치환된 페닐; 또는 Het이고;여기서,R21은 히드록시-1-4C-알킬이고;Het는 벤조퓨라닐; 또는 벤조티오페닐이며;R3는 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이 화합물의 염; N-산화물; 및 N-산화물의 염.
- 제1항에 있어서,2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린,2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린,2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린,7-메톡시-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린,7-브로모-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린,7-(4-히드록시메틸페닐)-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린,7-벤조퓨란-2-일-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린 및7-(3,4-디메톡시페닐)-2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린으로 구성된 군에서 선택되는 것인 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염.
- 제1항에 있어서, R1은 메톡시이고 A는 에틸렌인 화학식 Ⅰ의 화합물.
- 제1항에 있어서, 질환의 치료를 위한 것인 화학식 Ⅰ의 화합물.
- 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 하나 이상의 화합물을 통상의 약학 보조제(auxilliary) 및/또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
- 급성 염증성 질환 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
- 말초 기관 및 CNS의 만성 염증성 질환 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
- 포유 동물에서의 질병 또는 장애의 치료 방법으로서, 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 치료적으로 활성이고 약학적으로 유효하며 허용 가능한 양을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
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