DE602004002464T2 - Imidazo[4,5-b]chinolinderivate und ihre Verwendung als Inhibitoren der induzierbaren NO-Synthase - Google Patents

Imidazo[4,5-b]chinolinderivate und ihre Verwendung als Inhibitoren der induzierbaren NO-Synthase Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

  • Gebiet der Anwendung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue Imidazo[4,5-b]chinolin-Derivate, welche in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Bekannter technischer Hintergrund
  • In der deutschen Patentanmeldung DE 25 04 252 und in der europäischen Patentanmeldung EP 0125756 werden 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-Derivate mit Anti-Geschwür-Aktivität beschrieben.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde nun herausgefunden, dass die neuen Imidazo[4,5-b]chinolin-Derivate, welche unten detaillierter beschrieben sind, überraschende, unerwartete und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
  • Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel
    Figure 00010001
    in welchen
    R1 für 1-4C-Alkoxy steht;
    A für 1-4C-Alkylen steht;
    R2 für Wasserstoff; Halogen; Hydroxyl; Nitro; Amino; 1-7C-Alkyl; Trifluormethyl; 3-7C-Cycloalkyl; 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl; 1-4C-Alkoxy; vollständig oder vorwiegend fluorsubstituiertes 1-4C-Alkoxy; 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl; 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy; Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl; Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl; 1-4C-Alkylcarbonylamino; 1-4C-Alkylsulfonylamino; Phenyl; Phenyl-1-4C-alkyl; Phenyl-1-4C-alkoxy; R21- und/oder R22-substituiertes Phenyl; Phenyl-1-4C-alkyl, wobei die Phenylgruppe durch R23 substituiert ist; Het; R24-substituiertes Het; Hol-1-4C-Alkyl; Het-1-4C-Alkyl, wobei die Het-Gruppe durch R25 substituiert ist, steht, wobei
    R21 für Cyano; Halogen; Carboxyl; 1-4C-Alkyl; 1-4C-Alkoxy; Hydroxy-1-4C-alkyl; 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl; 3-7C-Cycloalkoxy; 3-7C-Cycloalkylmethoxy; vollständig oder vorwiegend fluorsubstituiertes 1-4C-Alkoxy; Aminocarbonyl; Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl; 1-4C-Alkylcarbonylamino; 1-4C-Alkoxycarbonyl; Aminosulfonyl; Mono- oder Di-1-4C-Alkylaminosulfonyl; Amino; Trifluormethyl; Hydroxy; Phenylsulfonylamino; oder Phenyl-1-4C-alkoxy steht;
    R22 für Halogen; 1-4C-Alkyl; oder 1-4C-Alkoxy steht,
    oder wobei R21 und R22 zusammen für eine 1-2C-Alkylendioxygruppe stehen;
    R23 für Halogen; 1-4C-Alkyl; oder 1-4C-Alkoxy steht;
    Het für einen mono- oder bicyclischen einzelnen oder verschmolzenen 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylrest mit einem bis drei Heteroatomen, die jeweils aus einer aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind; steht;
    R24 für Halogen; 1-4C-Alkyl; oder 1-4C-Alkoxy steht;
    R25 für Halogen; 1-4C-Alkyl; oder 1-4C-Alkoxy steht;
    R3 für Wasserstoff; Halogen; 1-4C-Alkyl; oder 1-4C-Alkoxy steht;
    sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  • 1-4C-Alkyl ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind die Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und Methylreste.
  • 1-7C-Alkyl ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind die Heptyl-, Isoheptyl- (5-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl-(4-Methylpentyl-), Neohexyl- (3,3-Dimethylbutyl-), Pentyl, Isopentyl- (3-Methylbutyl-), Neopentyl- (2,2-Dimethylpropyl-), Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und Methylreste.
  • 1-4C-Alkylen ist ein geradkettiger Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele, welche in diesem Kontext erwähnt werden können, sind der Methylen-(-CH2-), Ethylen-(-CH2-CH2-), Trimethylen-(-CH2-CH2-CH2-) und der Tetramethylen-(-CH2-CH2-CH2-CH2-) Rest.
  • 1-4C-Alkoxy ist ein Rest, welcher zusätzlich zu dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält. Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche in diesem Kontext erwähnt werden können, sind zum Beispiel die Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Ethoxy- und Methoxyreste.
  • 1-2C-Alkylendioxy steht zum Beispiel für die Methylendioxy-[-O-CH2-O-] und die Ethylendioxy-[-O-CH2-CH2-O-] Reste.
  • 3-7C-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei von diesen Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl bevorzugt sind.
  • 3-7C-Cycloalkoxy steht für Cyclopropoxy, Cyclobutoxy, Cyclopentoxy, Cyclohexoxy und Cyclopeptoxy, wobei Cyclopropoxy, Cyclobutoxy und Cyclopentoxy bevorzugt sind.
  • 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl steht für einen der oben erwähnten 1-4C-Alkyl-Reste, welcher durch einen der oben erwähnten 3-7C-Cycloalkyl-Reste substituiert ist. Beispiele, welche erwähnt werden können, sind der Cyclopropylmethyl-, der Cyclohexylmethyl- und der Cyclohexylethylrest.
  • 3-7C-Cycloblkylmethoxy steht für Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy und Cyclopeptylmethoxy, von denen Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy und Cyclopentylmethoxy bevorzugt sind.
  • Halogen innerhalb der Bedeutung der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor oder Fluor.
  • Vollständig oder vorherrschend Fluor-substituiertes 1-4C-Alkoxy ist zum Beispiel der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,2,2-Trifluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy-, der Trifluormethoxy- und der Difluormethoxyrest, wobei davon der Difluormethoxyrest bevorzugt ist. "Vorherrschend" in diesem Zusammenhang bedeutet, dass mehr als die Hälfte der Wasserstoffatome des 1-4C-Alkoxyrests durch Fluoratome ersetzt ist.
  • 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy steht für einen der oben erwähnten 1-4C-Alkoxyreste, welcher durch den gleichen oder einen anderen der oben erwähnten 1-4C-Alkoxyreste substituiert ist. Beispiele, welche erwähnt werden können, sind das 2-(Methoxy)ethoxy (-O-CH2-CH2-O-CH3) und der 2-(Ethoxy)ethoxyrest(-O-CH2-CH2-O-CH2-CH3).
  • 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl steht für einen der oben erwähnten 1-4C-Alkylreste, welcher durch einen der oben erwähnten 1-4C-Alkoxyreste substituiert ist. Beispiele, welche erwähnt werden können, sind der 2-Methoxyethyl-, der 2-Ethoxyethyl- und der 3-Methoxypropylrest.
  • Hydroxy-1-4C-alkyl steht für einen der oben erwähnten 1-4C-Alkylreste, welcher durch eine Hydroxygruppe substituiert ist. Beispiele, welche erwähnt werden können, sind der 1-Hydroxymethyl-, der 2-Hydroxyethyl- und der 3-Hydroxypropylrest.
  • Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste enthalten zusätzlich zu dem Stickstoffatom einen oder zwei der oben erwähnten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt sind die Di-1-4C-alkylaminoreste, insbesondere der Di-methylamino-, der Diethylamino- und der Diisopropylaminorest.
  • Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonylreste enthalten zusätzlich zu der Carbonylgruppe einen der oben erwähnten Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste. Beispiele, welche erwähnt werden können, sind der N-Methyl-, der N,N-Dimethyl-, der N-Ethyl-, der N-Propyl-, der N,N-Diethyl- und der N-Isopropylaminocarbonylrest.
  • Mono- oder Di-1-4C-Alkylaminosulfonyl steht für eine Sulfonylgruppe, an welche einer der oben erwähnten Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste gebunden ist. Beispiele, welche erwähnt werden können, sind der Methyl-aminosulfonyl-, der Dimethyl-aminosulfonyl- und der Ethylaminosulfonylrest. Ein 1-4C-Alkylcarbonylaminorest ist zum Beispiel der Propionylamino-[C3H7C(O)NH-] und der Acetylaminorest [CH3C(O)NH-].
  • Ein 1-4C-Alkylsulfonylaminorest ist zum Beispiel der Propylsulfonylamino- [C3H7S(O)2NH-] und der Methylsulfonylaminorest [CH3S(O)2NH-].
  • 1-4C-Alkoxycarbonyl ist eine Carbonylgruppe, an welche einer der oben erwähnten 1-4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispiele sind der Methoxycarbonyl-[CH3O-C(O)-] und der Ethoxycarbonyl-[CH3CH2O-C(O)-]Rest.
  • Phenyl-1-4C-alkoxy steht für einen der oben erwähnten 1-4C-Alkoxyreste, welcher durch den Phenylrest substituiert ist. Beispiele, welche erwähnt werden können, sind der Benzyloxy- und der Phenethoxyrest.
  • Phenyl-1-4C-alkyl steht für einen der oben erwähnten 1-4C-Alkylreste, welcher durch einen Phenylrest substituiert ist. Beispiele, welche erwähnt werden können, sind der Phenylethyl- und der Benzylrest.
  • N-Oxid steht für das N-Oxid auf dem Pyridin, welches durch R1 substituiert ist.
  • Het steht für einen mono- oder bicyclischen, einzelnen oder verschmolzenen 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylrest, der ein bis drei Heteroatome enthält, wobei jedes davon aus der Gruppe gewählt ist, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, und zum Beispiel, ohne darauf beschränkt zu sein, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Benzoverschmolzene Analoga davon, wie zum Beispiel Benzofuranyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Chinolinyl, oder Imidazopyridinyl oder Imidazopyridazinyl einschließt. Vorzugsweise sind die bicyclischen verschmolzenen 9- oder 10-gliedrigen Heteroarylreste, wie zum Beispiel die Benzoverschmolzenen Analoga (z. B. Benzofuranyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Chinolinyl) oder Imidazopyridinyl oder Imidazopyridazinyl zu erwähnen, wobei die Benzoverschmolzenen Analoga besonders bevorzugt sind.
  • Het-1-4C-Alkyl steht für einen der oben erwähnten 1-4C-Alkylreste, welcher durch einen der oben erwähnten Het-Reste substituiert ist. Beispiele, welche erwähnt werden können, sind der Het-Ethyl- und der Het-Methyl- Rest, insbesondere der Pyridylethyl- und der Pyridylmethylrest.
  • Dem im Fachbereich erfahrenen Fachmann ist aufgrund seines/ihres Expertenwissens bewusst, dass in Bezug auf den R24-substituierten oder R25-substituierten Het-Rest bestimmte Kombinationen der Substituenten R24 oder R25 mit dem Het-Rest zu chemisch weniger stabilen Verbindungen führen würden. Dies kann sich zum Beispiel auf bestimmte 5-gliedrige Het-Reste beziehen, welche mit einem elektronenreichen Rest substituiert sind, wie es z. B. der 1-4C-Alkoxyrest sein könnte. In Bezug auf den R24-substituierten oder R25-substituierten Het-Rest sind jene Verbindungen gemäß der Erfindung, in welchen die Kombination des Substituenten R24 oder R25 mit dem Het-Rest nicht zu chemisch weniger stabilen Verbindungen führt, deshalb bevorzugt. Wenn Het einen R24-substituierten oder R25-substituierten Benzo-verschmolzenen Het-Rest repräsentiert, ist der Het-Rest vorzugsweise auf dem Benzoring substituiert.
  • Beispielhafte nicht substituierte Heteroarylreste Het, welche erwähnt werden können, sind Furan-2-yl, Furan-3-yl, Thiophen-2-yl, Thiophan-3-yl, 1H-Pyrrol-2-yl, 1H-Pyrrol-3-yl, Pyrazol-3-yl, Pyrazol-4-yl, Imidazol-2-yl, Imidazol-4-yl, Imidazol-5-yl, Oxazol-2-yl, Oxazol-4-yl, Oxazol-5-yl, Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, Isoxazol-4-yl, Isoxazol-5-yl, Isothiazol-3-yl, Isothiazol-4-yl, Isothiazol-5-yl, [1,2,3]Thiadiazol-4-yl, [1,2,3]Thiadiazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyridazin-4-yl, Pyridazin-3-yl, Pyrazin-2-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Benzofuran-2-yl, Benzofuran-3-yl, Benzothiophen-2-yl und Benzothiophen-3-yl.
  • Geeignete Salze für Verbindungen der Formel I – in Abhängigkeit von der Substitution – sind alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen. Besondere Erwähnung können die pharmakologisch tolerierbaren anorgani schen und organischen Säuren und Basen, die gängigerweise in der Pharmazie Anwendung finden, finden. Diese geeigneten sind einerseits wasserlösliche und in Wasser unlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Glukonsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung – abhängig davon, ob eine mono- oder mehrbasische Säure betroffen ist und abhängig davon, welches Salz erwünscht ist – in einem äquimolaren quantitativen Verhältnis oder einem davon verschiedenen angewendet werden.
  • Auf der anderen Seite sind Salze mit Basen – abhängig von der Substitution – ebenfalls geeignet. Als Beispiele von Salzen mit Basen werden hier auch die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidinsalze erwähnt, wobei die bei der Salzherstellung verwendeten Basen in einem äquimolaren quantitativen Verhältnis oder in einem davon verschiedenen zur Anwendung kommen.
  • Pharmakologisch intolerierbare Salze, welche zum Beispiel als Verfahrensprodukte während der Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung im industriellen Maßstab erhalten werden können, werden zu pharmakologisch tolerierbaren Salzen durch Verfahren umgewandelt, welche jenem im Fachbereich Erfahrenen bekannt sind.
  • Gemäß der Kenntnis von Experten können die Verbindungen der Erfindung sowie ihre Salze verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten, zum Beispiel wenn sie in kristalliner Form isoliert werden. Innerhalb des Umfangs der Erfindung sind deshalb alle Solvate eingeschlossen, und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel 1, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel 1.
  • Verbindungen der Formel I, die zu betonen sind, sind jene, in welchen
    R1 1-4C-Alkoxy ist;
    A 1-4C-Alkylen ist;
    R2 Wasserstoff; Halogen; 1-7C-Alkyl; Trifluormethyl; 1-4C-Alkoxy; vollständig oder vorherrschend fluorsubstituiertes 1-2C-Alkoxy; Phenyl; R21- und/oder R22-substituiertes Phenyl; oder Het ist; worin
    R21 1-4C-Alkyl; 1-4C-Alkoxy; Hydroxy-1-4C-alkyl; 1-2C-Alkoxy-1-2C-alkyl; vollständig oder vorherrschend fluorsubstituiertes 1-2C-Alkoxy ist;
    R22 1-4C-Alkoxy ist;
    Het für einen bicyclischen, verschmolzenen 9- oder 10-gliedrigen Heteroarylrest, der ein bis drei Heteroatome enthält, steht, wobei jeder davon aus einer Gruppe gewählt wird, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht;
    R3 Wasserstoff ist;
    die Salze; die N-Oxide; und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin entweder
    R1 Methoxy ist;
    A Ethylen ist;
    R2 Wasserstoff; Halogen; 1-4C-Alkyl; 1-4C-Alkoxy; R21- und/oder R22-substituiertes Phenyl; oder Het ist; worin
    R21 1-4C-Alkoxy ist;
    R22 1-4C-Alkoxy ist;
    Het Benzofuranyl; oder Benzothienyl ist;
    R3 Wasserstoff ist;
    oder
    R1 Methoxy ist;
    A Ethylen ist;
    R2 Wasserstoff; Halogen; 1-4C-Alkyl; 1-4C-Alkoxy; R21-substituiertes Phenyl; oder Het ist; worin
    R21 Hydroxy-1-4C-Alkyl ist;
    Het Benzofuranyl ist; oder Benzothienyl ist;
    R3 Wasserstoff ist;
    die Salze; die N-Oxide; und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  • Beispiele für Imidazo[4,5-b]chinolin-Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung sind:
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]chinolin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]chinolin,
    2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]chinolin,
    7-Methoxy-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]chinolin,
    7-Brom-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]chinolin,
    7-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]chinolin,
    7-Benzofuran-2-yl-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]chinolin,
    7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]chinolin,
    die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  • Eine spezielle Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt jene Verbindungen der Formel I ein, worin R1 Methoxy ist.
  • Eine andere spezielle Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt jene Verbindungen der Formel I ein, worin A Ethylen ist.
  • Eine weitere spezielle Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt jene Verbindungen der Formel I ein, worin R3 Wasserstoff ist.
  • Noch eine weitere spezielle Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt jene Verbindungen der Formel I ein, worin R1 Methoxy und A Ethylen ist.
  • Noch eine weitere spezielle Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt jene Verbindungen der Formel I ein, worin R1 Methoxy ist, R3 Wasserstoff ist und A Ethylen ist.
  • Die Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung können zum Beispiel so hergestellt werden, wie es in den folgenden Beispielen gemäß der folgenden Reaktionsschematas beschrieben ist, oder wie es einem Durchschnittsfachmann im Fachbereich bekannt ist, z. B. in einer Weise, entsprechend oder analog zu im Fachbereich bekannten Verfahren.
  • In Reaktionsschema 1 wird die Synthese von Verbindungen der Formel I beschrieben, wobei R1 1-4C-Alkoxy ist, A Ethylen ist und R2 und R3 unabhängig voneinander die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jeder Reaktionsschritt durchgeführt werden kann, wie es beispielhaft in den folgenden Beispielen spezifiziert ist, oder analog oder ähnlich dazu, oder wie es dem Durchschnittsfachmann im Fachbereich bekannt ist.
  • In einem ersten Reaktionsschritt wird die Nitrogruppe des im Handel verfügbaren 4-Nitro-2-picolin-N-oxids durch eine 1-4C-Alkoxygruppe ausgetauscht. Das resultierende 4-(1-4C)-Alkoxy-2-picolin-N-oxid (Verbindung der Formel VIII) wird dann über eine Umordnung zu einer Verbindung der Formel VI umgewandelt, welche oxidiert wird, wodurch man 4-(1-4C)-Alkoxy-pyridin-2-carbaldehyd (Verbindung der Formel VI) erhält.
  • Die Kohlenstoff kette in der 2-Position der Verbindungen der Formel VI wird verlängert, zum Beispiel durch eine Kondensation (mit einem Malonsäurederivat) und einer anschließenden Hydrierungsreaktion. Alternativ kann die Kohlenstoffkette unter Verwendung einer Wittig-Reaktion, gefolgt von einer Hydrierungsreaktion, verlängert werden.
  • In dem letzten Schritt werden das Methyl-3-(4-(1-4C)-alkoxypyridin-2-yl)propionat (Verbindung der Formel IV) oder die entsprechende Säure (Verbindung der Formel III) mit einem 2,3-Diaminochinolinderivat (Verbindung der Formel II) umgewandelt, wodurch man die Verbindungen der Formel I erhält.
  • Die Synthese von 4-Methoxy-pyridin-2-carbaldehyd (Verbindung der Formel VI) wird zum Beispiel in Ashimori et al., Chem Pharm Bull 38, 2 446-2 458 (1990) beschrieben.
  • Die Synthese von 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (Verbindung der Formel III) wird in den folgenden Beispielen beschrieben oder kann so durchgeführt werden, wie es einem Durchschnittsfachmann im Fachbereich bekannt ist. Reaktionsschema 1:
    Figure 00130001
    • a) NaR1/R1H b) 1. Ac2O 2. NaOH c) 4-Methoxy-TEMPO/NaOCl d) Monomethylmalonatkaliumsalz/Piperidin/Pyridin e) H2/Pd/C (10%) f) NaOH g) Polyphosphorsäure
  • Die Verbindungen der Formel II sind entweder bekannt oder können zum Beispiel so hergestellt werden, wie es in den folgenden Beispielen gemäß den Reaktionsschemata 2 oder 3 beschrieben ist.
  • In den Reaktionsschemata 2 und 3 wird die Synthese der Verbindungen der Formel II, worin R2 und R3 unabhängig voneinander die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, beispielhaft beschrieben, wobei jeder Reaktionsschritt so durchgeführt werden kann, wie es beispielhaft in den folgenden Beispielen beschrieben ist, oder in einer Weise, die jenem im Fachbereich Erfahrenen bekannt ist, oder in einer entsprechenden oder analogen Weise dazu.
  • In einem ersten Reaktionsschritt wird die im Handel verfügbare Mucobromsäure zu den nitro-haltigen Dialdehydverbindungen der Formel XIII umgewandelt, welche transformiert werden mit im Handel verfügbaren oder im Fachbereich bekannten Verfahren synthetisch verfügbaren Anilinderivaten der Formel XIV, worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu Propenalderivaten der Formel XII. Diese Verbindungen der Formel XII werden mittels einer Ringschlussreaktion zu den entsprechenden Chinolinderivaten der Formel XI umgewandelt. Eine anschließende N-Oxid-Bildungsreaktion ergibt die entsprechenden Chinolin-N-Oxid-Derivate der Formel X, welche anschließend einer Chlorierungsreaktion, einer Substitutionsreaktion des Chloratoms mittels eines Aminorestes und einer Reduktionsreaktion zu dem Nitrorest unterzogen werden, um die gewünschten 2,3-Diaminochinolinderivate der Formel II zu erhalten. Reaktionsschema 2:
    Figure 00140001
    • a) NaNO2 b) HCl c) Essigsäure d) H2O2 e) POCl3 f) NH3 g) Pd/C/H2 oder FeCl3/C/NH2NH2
  • Alternativ können Verbindungen der Formel IX, in welchen R2 und R3 unabhängig voneinander die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ebenfalls gemäß dem Reaktionsschema 3 hergestellt werden. Kommerziell verfügbare oder mittels im Fachbereich bekannten Verfahren synthetisch verfügbare Chinolin-N-Oxid-Derivate der Formel XV, worin R2 und R3 die oben angeführten Bedeutungen besitzen, werden der Reihe nach einer Nitrierungsreaktion und einer Chlorierungsreaktion unterzogen, wobei gewünschte Verbindungen der Formel IX erhalten werden. Reaktionsschema 3:
    Figure 00150001
    • a) AgNO3 b) POCl3
  • Die Verbindungen der Formel 1 können gegebenenfalls zu ihren N-Oxiden umgewandelt werden, zum Beispiel mithilfe von Wasserstoffperoxid in Methanol oder mithilfe von m-Chlorperoxybenzoesäure in Dichlormethan. Der Fachmann ist aufgrund seines/ihres Expertenwissens mit den Reaktionsbedingungen, welche speziell notwendig sind zur Durchführung der N-Oxidation, vertraut.
  • Es ist dem Fachmann bekannt, dass, wenn es eine Vielzahl von reaktiven Zentren bei einer Ausgangs- oder Zwischenverbindung gibt, es notwendig sein könnte, ein oder mehrere reaktive Zentren zeitweise durch Schutzgruppen zu blockieren, um einer Reaktion zu gestatten, spezifisch an dem gewünschten Reaktionszentrum abzulaufen. Eine detaillierte Beschreibung zur Verwendung einer großen Anzahl von erwiesenen Schutzgruppen wird zum Beispiel in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, gefunden.
  • Die Substanzen gemäß der Erfindung werden in einer per se bekannten Weise isoliert und gereinigt, z. B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum und Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Unterziehen desselben einem der gängigen Reinigungsverfahren, wie der Säulenchromatographie auf einem geeigneten Trägermaterial.
  • Salze werden erhalten, indem die freie Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel einem Keton wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform oder einem niedermolekulargewichtigen aliphatischen Alkohol wie Ethanol, Isopropanol), welches die gewünschte Säure enthält, oder welchem die gewünschte Säure dann hinzugesetzt wird, gelöst wird. Die Salze werden erhalten durch Filtrieren, erneutes Präzipitieren, Präzipitieren mit einem Nicht-Lösungsmittel für das Additionssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels. Die erhaltenen Salze können durch Basifizierung zu den freien Verbindungen umgewandelt werden, welche ihrerseits zu Salzen umgewandelt werden können. Auf diese Weise können pharmakologisch nicht-tolerierbare Salze zu pharmakologisch tolerierbaren Salzen umgewandelt werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung detaillierter, ohne sie zu beschränken. Geeigneterweise werden die Umwandlungen analog zu Verfahren durchgeführt, welche dem Fachmann per se geläufig sind, zum Beispiel in der Weise, welche in den folgenden Beispielen beschrieben ist. Ebenfalls können weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstellung explizit nicht beschrieben ist, in einer analogen Weise oder in einer Weise, welche einem im Fachbereich Erfahrenen bekannt ist, unter Verwendung von gängigen Herstellungsverfahren hergestellt werden.
  • Auch wenn die Erfindung im Detail und durch den Bezug auf Ausführungsformen davon beschrieben wurde, ist der Umfang der vorliegenden Erfindung nicht nur auf diese beschriebenen Ausführungsformen beschränkt. Wie es für den Fachmann ersichtlich ist, können Modifizierungen, Variationen und Anpassungen an die beschriebene Erfindung auf Basis der Offenbarung (z. B. der expliziten, impliziten oder inhärenten Offenbarung) der vorliegenden Erfindung vorgenommen werden, ohne vom Geiste und Umfang dieser Erfindung abzuweichen.
  • Sowohl die Verbindungen, welche in den Beispielen erwähnt sind, als auch ihre Salze, ihre N-Oxide und die Salze der N-Oxide sind bevorzugte Verbindungen der Erfindung.
  • Beispiele
  • Endprodukte:
  • Allgemeine Prozedur zur Synthese der Verbindungen 1 bis 5:
  • 1 mMol 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure (erwähnt als Verbindung F1) wird portionsweise bei 100–110 °C zu einer Lösung von 1 mMol der geeigneten 2,3-Diaminochinolinverbindung (erwähnt als Verbindung A1, Verbindung B1, Verbindung C1, Verbindung D1 oder Verbindung E1) in 1,2 g Polyphosphorsäure gegeben. Nach dem Rühren für 5–10 h bei 120–165 °C wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt, mit 2 g Eis behandelt und mit wässriger 5 N Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die Mischung wird drei Mal mit je 5 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie auf Silicagel gereinigt. Die Endverbindungen 1 bis 5 werden als farblose Feststoffe erhalten.
  • 1. 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]chinolin
    • EF: C18H15N4O
    • MS: berechn.: 304,3 gefund.: 305,1 [MH+]
  • 2. 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-methyl-3H- imidazo[4,5-b]chinolin
    • EF: C10H13N4O
    • MS: berechn.: 318,4 gefund.: 319,3 [MH+]
  • 3. 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-5-methyl-3H- imldazo[4,5-b]chinolin
    • EF: C19H18N4O
    • MS: berechn.: 318,4 gefund.: 319,3 [MH+]
  • 4. 7-Methoxy-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H- imidazo[4,5-b]chinolin
    • EF: C19H18N4O2
    • MS: berechn.: 334,4 gefund.: 335,3 [MH+]
  • 5. 7-Brom-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H- imidazo[4,5-b]chinolin
    • EF: C18H15BrN4O
    • MS: berechn.: 383,2 gefund.: 385,2 [MH+]
  • Allgemeine Prozedur zur Synthese der Verbindungen 6 bis 8:
  • 1 mMol 7-Brom-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]chinolin (Verbindung 5) und 1 mMol der geeigneten im Handel verfügbaren Borsäure, die dem Fachmann bekannt ist, werden in 32 ml Dioxan gelöst. Nach der Zugabe von 3,6 ml wässriger 2 N Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 mg trans-Dichlor-bis-(cyclohexylphosphin)palladium wird die Reaktionsmischung unter Rückfluss über Nacht gerührt. Das resultierende Präzipitat wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und in Methanol gerührt. Der Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wodurch man die Endverbindungen 6 bis 8 als farblose Kristalle erhält.
  • 6. 7-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]chinolin
    • EF: C25H22N4O2
    • MS: berechn.: 410,5 gefund.: 411,4 [MH+]. 843,0 [2MNa+]
  • 7. 7-Benzofuran-2-yl-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]methimelin
    • EF: C26H20N4O2
    • MS: berechn.: 420,5 gefund.: 421,3 [MH+]
  • 8. 7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]chinolin
    • EF: C36H25N4O3
    • MS: berechn.: 440,5 gefund.: 441,4 [MH+]
  • Ausgangsverbindungen:
  • A1. 2,3-Diaminochinolin
  • Die Verbindung A1 kann gemäß K.S. Sharma et al., Synthesis 1981, 4, 316-318, und Ochlai, Kaneko et al., Chem. Pharm. Bull. 1959, 7, 267, 272, 273, 275, ausgehend von im Handel verfügbarem Chinolin-N-Oxid hergestellt werden.
  • A2. 2,3-Diamino-8-methylchinolin
  • 0,4 g Palladium-auf-Aktivkohle (5 % Pd) werden einer Lösung von 1,1 g 2-Amino-3-nitro-8-methylchinolin (Verbindung B1) in 50 ml Methanol/Tetrahydrofuran 1 : 1 hinzugesetzt, und die resultierende Suspension wird 1 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 10 : 1 chromatographiert, wodurch man 0,79 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff erhält.
    • EF: C10H11N3
    • TLC: Rf = 0,13 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1)
    • MS: berechn.: 173,2 gefund.: 174,3 [MH+]
  • A3. 2,3-Diamino-6-methylchinolin
  • 0,24 g Palladium-auf-Aktivkohle (10 % Pd) werden zu einer Lösung von 1,32 g 2-Rmino-3-nitro-6-methylchinolin (Verbindung B2) in 100 ml Methanol/Tetrahydrofuran 1 : 1 gegeben. Nach der Hydrierung für 1,5 h wird der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 8 : 1). 1,02 g der Titelverbindung werden als farbloser Feststoff erhalten.
    • EF: C10H11N3
    • TLC: Rf = 0,43 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1)
  • A4. 2,3-Diamino-6-methoxychinolin
  • 10 mg Palladium-auf-Aktivkohle (10 % Pd) werden zu einer Lösung von 0,64 g 2-Amino-3-nitro-6-methoxychinolin (Verbindung B3) in 40 ml Methanol/Tetrahydrofuran 1 : 1 gegeben. Nach der Hydrierung für 0,5 h wird der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. 0,38 g der Titelverbindung werden als hellgelber Feststoff erhalten.
    • EF: C10H11NO3
    • TLC: Rf = 0,36 (Dichlormethan/Methanol 6 : 1)
  • A5. 6-Brom-2,3-Diaminochinolin
  • 76 mg Eisen(III)-trichlorid und 125 mg Aktivkohle werden der Reihe nach zu einer Suspension von 0,5 g 2-Amino-6-brom-3-nitrochinolin (Verbindung B4) in 15 ml Methanol gegeben. Unter Rückfluss werden 0,4 ml Hydrazinhydrat tropfenweise hinzugesetzt, und der Rückfluss wird 3 h lang fortgesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur werden die Feststoffe abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird erneut in 15 ml Dichlormethan/Methanol 1 : 1 gelöst und jeweils drei Mal mit je 15 ml wässriger 0,25 M Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)-Lösung extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man 0,32 g der Titelverbindung als braunen Rückstand erhielt.
    • EF: C9H8N3Br
    • TLC: Rf = 0,71 (Dichlormethan/Methanol 9 : 1)
    • MS: berechn.: 237,2 gefund.: 238,3 [M+]
  • B1. 2-Amino-3-nitro-3-methylchinolin
  • 1,6 g 2-Chlor-8-methyl-3-nitrochinolin (Verbindung C1) werden in 70 ml ethanolischer Ammoniaklösung gelöst und bei 130 °C 18 h lang in einem Autoklaven gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert. 1,2 g der Titelverbindung werden als roter Feststoff erhalten.
    • EF: C10H9N3O2
    • TLC: Rf = 0,55 (Toluol/Aceton 9 : 1)
    • MS: berechn.: 203,2 gefund.: 204,0 [MH+]
  • B2. 2-Amino-6-methyl-3-nitrochinolin
  • 2,0 g 2-Chlor-6-methyl-3-nitrochinolin (Verbindung C2) werden in 100 ml ethanolischer Ammoniaklösung gelöst und bei 130 °C 6 h in einem Autoklaven gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird in 50 ml Ethylacetat erneut gelöst und zwei Mal mit jeweils 50 ml halb gesättigter wässriger Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird über Silicagel (Dichlormethan) filtriert. 1,5 g der Titelverbindung werden als violetter Feststoff erhalten.
    • EF: C10H0N3O2
    • TLC: Rf = 0,20 (Dichlormethan)
  • B3. 2-Amino-6-methoxy-3-nitrochinolin
  • 0,75 g 2-Chlor-6-methoxy-3-nitrochinolin (Verbindung C3) werden in 70 ml ethanolischer Ammoniaklösung gelöst und bei 125 °C 6 h lang in einem Autoklaven gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktions mischung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird erneut in 30 ml Ethylacetat aufgelöst und zwei Mal mit jeweils 30 ml halb gesättigter wässriger Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird über Silicagel (Dichlormethan/Methanol 8 : 2) filtriert. 0,64 g der Titelverbindung werden als violetter Feststoff erhalten.
    • EF: C10H9N3O3
    • TLC: Rf = 0,15 (Dichlormethan)
  • B4. 2-Amino-6-brom-3-nitrochinolin
  • 0,8 g 2-Chlor-6-brom-3-nitrochinolin (Verbindung C4) werden in 12 ml ethanolischer Ammoniaklösung gelöst und bei 120 °C 2,5 h lang in einem Autoklaven gerührt. Unter Kühlen in einem Eisbad präzipitieren 0,55 g der Titelverbindung aus der Reaktionsmischung als rote Kristalle.
    • EF: C9H6N3O2Br
    • TLC: Rf = 0,55 (Petrolether/Ethylacetat 7 : 3)
    • MS: berechn.: 267,2 gefund.: 268,2 [MH+]
  • C1. 2-Chlor-8-methyl-3-nitrochinolin
  • Eine Suspension von 20 g 3-Nitro-8-methyl-chinolin-1-oxid (Verbindung D1) in 15 ml Phosphoroxychlorid wird bei 100 °C 1 h lang gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung zu 40 ml Eiswasser gegeben und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Mit der Hilfe von festem Kaliumcarbonat wird der pH-Wert auf einen pH-Wert von 8 eingestellt, und die Mischung zwei Mal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert, wodurch man 1,3 g der Titelverbindung als violetten Feststoff erhält.
    • EF: C19H7N2O2Cl
    • TLC: Rf = 0,75 (Toluol/Aceton 9 : 1)
    • MS: berechn.: 222,6 gefund.: 223,0 [MH+]
  • C2. 2-Chlor-6-methyl-3-nitrochinolin
  • Eine Suspension von 0,43 g 6-Methyl-3-nitrochinolin-1-oxid (Verbindung D2) in 4 ml Phosphoroxychlorid wird bei 100 °C 15 min lang gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung zu 10 ml Eiswasser gegeben, mit 15 ml Dichlormethan verdünnt und mit 20 ml einer halb gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wird unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert, wodurch man 0,44 g der Titelverbindung als violetten Feststoff erhält.
    • EF: C10H7N2O2Cl
    • TLC: Rf = 0,72 (Dichlormethan)
    • MS: berechn.: 222,6 gefund.: 223,2 [MH+]
  • C3. 2-Chlor-6-methoxy-3-nitrochinolin
  • Eine Suspension von 8,0 g 6-Methoxy-3-nitrochinolin-1-oxid (Verbindung D3) in 80 ml Phosphoroxychlorid wird bei 100 °C 30 min lang gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung zu 500 ml Eiswasser gegeben, mit 250 ml Dichlormethan verdünnt und drei Mal jeweils mit 250 ml einer halb gesättigten wässrigen Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wird unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert, wodurch man 5,6 g der Titelverbindung als violetten Feststoff erhält.
    • EF: C10H7N2O3Cl
    • TLC: Rf = 0,75 (Dichlormethan)
  • C4. 2-Brom-2-chlor-3-nitrochinolin
  • Eine Suspension von 1,0 g 6-Brom-3-nitrochinolin-1-oxid (Verbindung D4) in 7 ml Phosphoroxychlorid wird bei 120 °C 1,5 h lang gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtem peratur wird die Reaktionsmischung zu 15 ml Eiswasser gegeben, mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und mit 20 ml einer halb gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wird unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert, wodurch man 0,82 g der Titelverbindung als violetten Feststoff erhält.
    • EF: C9H4N2O2Br
    • MS: berechn.: 287,5 gefund.: 288/286 [M+]
  • D1. 3-Nitro-2-methyl-chinolin-1-oxid
  • 0,5 ml Benzoylchlorid werden tropfenweise zu einer Suspension von 1,4 g Silbernitrat in 15 ml Dichlormethan gegeben. Nach 45-minütigem Rühren wird das Präzipitat abfiltriert, und das Filtrat wird zu einer Lösung von 1,0 g 8-Methylchinolin-1-oxid (Verbindung E1) in 15 ml Dichlormethan bei 0 °C getropft. Die Reaktionsmischung wird 1 h lang refluxiert. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 20 ml Dichlormethan verdünnt und zwei Mal jeweils mit 50 ml halb gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird umkristallisiert aus Acetonitril, wodurch man 0,65 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhält.
    • EF: C10H8N2O3
    • TLC: Rf = 0,55 (Dichlormethan/Methanol 95 : 5)
    • MS: berechn.: 204,2 gefund.: 205,0 [MH+]
  • D2. 6-Methyl-3-nitrochinolin-1-oxid
  • Eine Lösung von 46 g m-Chlorperbenzoesäure in 19 ml Dichlormethan wird tropfenweise zu einer Lösung von 17,6 g 6-Methyl-3-nitrochinolin (Verbindung E2) in 400 ml Dichlormethan gegeben. Die Reaktionsmischung wird 70 h lang gerührt, mit 20 ml Dichlormethan verdünnt und zwei Mal mit jeweils 800 ml halb gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel (Dichlormethan/Methanol 98 : 2) chromatographiert. 8,25 g der Titelverbindung werden als gelbe Kristalle erhalten.
    • EF: C10H8N2O4
    • TLC: Rf = 0,38 (Dichlormethan/Methanol 95 : 1)
    • MS: berechn.: 204,2 gefund.: 204,0 [MH+]
  • D3. 6-Methoxy-3-nitrochinolin-1-oxid
  • 19,2 g Benzoylchlorid werden tropfenweise zu einer Suspension von 46,5 g Silbernitrat in 80 ml Dichlormethan bei 15°C zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 0,5 h lang und bei Siedetemperatur 1 h lang gerührt. Das Präzipitat wird abfiltriert, und das Filtrat wird zu einer Lösung von 24,0 g 6-Methoxychinolin-1-oxid (Verbindung E3) in 80 ml Dichlormethan bei 10 °C getropft. Die Reaktionsmischung wird 1,5 h refluxiert. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 200 ml Dichlormethan verdünnt und zwei Mal mit jeweils 200 ml halb gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man 8,2 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhält.
    • EF: C10H8N2O4
    • TLC: Rf = 0,73 (Ethylacetat)
    • MS: berechn.: 220,2 gefund.: 220,0 [M+]
  • D4. 6-Brom-3-nitrochinolin-1-oxid
  • 22,5 ml Benzoylchlorid werden tropfenweise zu einer Suspension von 66,0 g Silbernitrat in 300 ml Dichlormethan bei 0 °C gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Das Präzipitat wird abfiltriert, und das Filtrat wird zu einer Lösung von 43,1 g 6-Bromchinolin-1-oxid (Verbindung E4) in 800 ml Dichlormethan bei 10 °C getropft. Die Reaktionsmischung wird 2 h lang refluxiert. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung zwei Mal mit jeweils 800 ml halb gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man 32,8 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhält.
    • EF: C9H5N2O3Br
    • TLC: Rf = 0,76 (Dichlormethan/Methanol 98 : 2)
    • MS: berechn.: 269,1 gefund.: 268 [M*]
  • E1. 8-Methyl-chinolin-1-oxid
  • Eine Lösung von 2,45 g m-Chlorperbenzoesäure in 15 ml Dichlormethan wird tropfenweise zu einer Lösung von 1 g im Handel verfügbarem 8-Methylchinolin in 15 ml Dichlormethan gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt, mit 30 ml Dichlormethan verdünnt und zwei Mal mit jeweils 50 ml halb gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel (Dichlormethan/Methanol 98 : 2) chromatographiert. 1 g der Titelverbindung werden als farbloser Feststoff erhalten.
    • EF: C10H9NO
    • TLC: Rf = 0,38 (Dichlormethan/Methanol 95 : 5)
    • MS: berechn.: 159,2 gefund.: 160,1 [M+]
  • E2. 6-Methyl-3-nitrochinolin
  • Die Titelverbindung wird gemäß Morley; Simpson: J. Chem. Soc. 1848, 2024, 2026, hergestellt.
  • E3. 6-Methoxychinolin-1-oxid
  • Die Titelverbindung ist im Handel verfügbar.
  • E4. 6-Bromchinolin-1-oxid
  • Die Titelverbindung wird gemäß Hamana; Nagayoshi Chem. Pharm. Bull. 1886, 14, 319, 321, 322; Ochial; Okamoto; Yakugaku Zasshi 1948, 63, 89; Chem. Abstr., 1953, 8073 hergestellt.
  • F1. 3-(4-Methoxypyridin-2-yl)propionsäure
  • 41,95 g Methyl-3-(4-methoxypyridin-2-yl)propionat (Verbindung F2) werden in 700 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 217 ml 1 N Natriumhydroxidlösung werden hinzugesetzt. Die Mischung wird bei RT so lange gerührt, bis kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist (TLC). Die Mischung wird unter Verwendung von 217 ml 1 N Salzsäurelösung neutralisiert, bis zur Trocknung unter Verwendung eines Rotationsverdampfers eingedampft und unter hohem Vakuum getrocknet. Der farblose Rückstand wird gemahlen und vier Mal mit Dichlormethan/Methanol (9 : 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden bis zur Trocknung eingedampft. Dies führt zu 33,2 g der Titelverbindung als ein farbloses Pulver mit einem Schmp. von 131–132 °C. Das Massenspektrum zeigt den Molekularpeak MH+ bei 182 Da.
  • F2. Methyl-3-(4-methoxypyridin-2-yl)propionat
  • 43,1 g Methyl-3-(4-methoxypyridin-2-yl)acrylat (Ausgangsmaterial F3) in 600 ml Methanol werden über 3,0 g Pd/C (10%ig) hydriert bis das Ausgangsmaterial verschwunden ist (TLC). Der Katalysator wird abfiltriert, und die Mischung wird dann konzentriert und unter hohem Vakuum getrocknet. Dies ergibt 41,95 g der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl. Das Massenspektrum zeigt den Molekularpeak MH+ bei 196 Da.
  • F3. Methyl-3-(4-methoxypyridin-2-yl)acrylat
  • Eine Mischung aus 45 g 4-Methoxypyridin-2-carbaldehyd (Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 38, 2446–2458 (1990)), 75,80 g Pyridinhydrochlorid, 102,45 g Monomethyl-malonat-kaliumsalz und 4,1 ml Piperidin in 700 ml Pyridin werden langsam unter Rühren auf 120°C erhitzt. Sobald die Gasbildung beginnt, wird die Heizquelle temporär entfernt, um zu verhindern, dass die Reaktion zu heftig wird. Sobald die Reaktion abgeklungen ist, wird die Mischung bei 120°C weitere 2,5 h lang gerührt, und das Pyridin wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat/Wasser verteilt, und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach der Konzentrierung erhaltene Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule unter Verwendung von Ethylacetat/Petroleumether 2:1 einer Chromatographie unterzogen. Dies ergibt anfänglich 43,2 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert und dann einen Schmp. von 80–82°C zeigt. Das Massenspektrum zeigt den Molekularpeak MH+ bei 194 Da.
  • Kommerzielle Anwendbarkeit
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die sie kommerziell verwendbar machen. Sie sind selektive Inhibitoren des Enzyms induzierbare Stickoxid-Synthase. Stickoxid-Synthasen (NO-Synthasen, NOSs) sind Enzyme, die aus der Aminosäure Arginin NO und Citrullin bilden. In bestimmten pathophysiologischen Zuständen, wie Arginin-Depletion oder Tetrahydrobiopterin-Depletion, ist die Bildung von O2 – durch NO-Synthasen an Stelle von oder zusammen mit NO berichtet worden. NO ist lange bekannt als ein Signalmolekül in den meisten lebenden Organismen, einschließlich Säugetieren und Menschen. Die am meisten hervortretende Wirkung von NO ist seine Entspannungsaktivität bzgl. des glatten Muskels, welche auf der molekularen Ebene durch die Aktivierung von löslicher Guanylatcyclase hervorgerufen wird. In den letzten Jahren ist von vielen anderen Enzymen gezeigt worden, dass sie durch NO oder Reaktionsprodukte von NO reguliert werden. Es existieren drei Isoformen von NO-Synthasen, die in zwei Klassen fallen und sich in ihren physiologischen Funktionen und molekularen Eigenschaften unterscheiden. Die erste Klasse, die als konstitutive NO-Synthasen bekannt ist, umfasst die endotheliale NO-Synthase und die neuronale NO-Synthase. Beide Isoenzyme werden in verschiedenen Zelltypen konstitutiv exprimiert, treten aber besonders in Endothelzellen von Blutgefäßwänden (daher als endotheliale NO-Synthase, eNOS oder NOS-III bezeichnet) und in neuronalen Zellen (daher als neuronale NO-Synthase, nNOS oder NOS4 bezeichnet) hervor. Die Aktivierung dieser beiden Enzyme ist abhängig von Ca2+/Calmodulin, welches durch vorübergehende Erhöhungen der intrazellulären Konzentration von freiem Ca2+ erzeugt wird. Die Aktivierung konstitutiver Isoformen führt zu vorübergehenden Anhäufungen von Stickoxid, die zu zellulären oder Gewebekonzentrationen von NO im nanomolaren Bereich führen. Die endotheliale Isoform ist in der physiologischen Regulierung des Blutdrucks involviert. NO, das durch die neuronale Isoform gebildet wurde, scheint eine Neurotransmitterfunktion zu besitzen, und die neuronale Isoform ist unter anderen regulatorischen Prozessen in der Gedächtnisfunktion (Langzeit-Potentierung) involviert. Im Gegensatz zu den konstitutiven Isoformen wird die Aktivierung der induzierbaren NO-Synthase (iNOS, NOS-II), dem einzigen Vertreter der zweiten Klasse, durch transkriptionelle Aktivierung des iNOS-Promotors durchgeführt. Vorentzündliche Stimuli führen zur Transkription des Gens der induzierbaren NO-Synthase, das ohne Erhöhungen in der intrazellulären Ca2+-Konzentration katalytisch aktiv ist. Aufgrund der langen Halbwertszeit der induzierbaren NO-Synthase und der unregulierten Aktivität des Enzyms werden hohe mikromolare Konzentrationen von NO über längere Zeitspannen erzeugt. Diese hohen NO-Konzentrationen sind alleine oder im Zusammenspiel mit anderen reaktiven Radikalen wie O2 – zytotoxisch. Daher ist iNOS in Zuständen mikrobieller Infektionen in der Zellabtötung durch Makrophagen und anderen immunen Abrufen während früher nichtspezifischer Immunreaktionen involviert.
  • Es ist eine Anzahl von pathophysiologischen Zuständen vorhanden, die unter anderem durch die hohe Expression von induzierbarer NO-Synthase und gleichzeitig hohe NO- oder O2-Konzentrationen gekennzeichnet werden. Es ist gezeigt worden, dass diese hohen NO-Konzentrationen allein oder in Kombination mit anderen radikalen Arten zu Gewebe- und Organschädigung führen und in diesen Pathophysiologien kausal involviert sind. Da eine Entzündung durch die Expression von vorentzündlichen Enzymen, einschließlich der induzierbaren NO-Synthase, gekennzeichnet ist, sind akute und chronische entzündliche Prozesse erfolgsversprechende Erkrankungen für die therapeutische Anwendung von selektiven Inhibitoren der induzierbaren NO-Synthase. Andere Pathophysiologien mit hoher NO-Produktion von der induzierbaren NO-Synthase sind mehrere Formen von Schock (septischer, hämorrhagischer und durch Cytokin induzierter).
  • Es ist naheliegend, dass nicht-selektive NO-Synthase-Inhibitoren zu kardiovaskulären und neuronalen Nebenwirkungen aufgrund von gleichzeitiger Inhibition von konstitutiven NO-Synthase-Isoformen führen werden.
  • Es ist in in-vivo-Tiermodellen von septischem Schock gezeigt worden, dass die Reduzierung von zirkulierenden Plasma-NO-Spiegeln durch einen NO-Abfänger oder Inhibition der induzierbaren NO-Synthase den systemischen Blutdruck wiederherstellt, die Organschädigung reduziert und das Überleben erhöht (deAngelo, Exp. Opin. Pharmacother. 19–29, 1999; Redl et al., Schock B, Suppl. 51, 1997; Strand et al., Crit. Care Med. 26, 1490–1499, 1998). Es ist ebenfalls gezeigt worden, dass die erhöhte NO-Produktion während eines septischen Schocks zur kardialen Depression und myokardialen Funktionsstörung beiträgt (Sun et al., J. Mol. Cell Cardiol. 30, 989–997, 1998). Ferner sind auch Berichte vorhanden, die nach Okklusion der linken Koronararterie in der Gegenwart von NO-Synthase-Inhibitoren eine reduzierte Infarktgröße zeigen (Wang et al., Am. J. Hyperttens. 12, 174–182, 1999). Beträchtliche induzierbare NO-Synthase-Aktivität wird in der menschlichen Kardiomyopathie und Myokarditis beobachtet, was die Hypothese unterstützt, dass NO mindestens zum Teil die Dilatation und beeinträchtigte Kontraktilität in diesen Pathophysiologien bedingt (de Belder et al., Br. Heart. J. 4, 426–430, 1995).
  • In Tiermodellen akuter oder chronischer Entzündung verbessert die Blockade der induzierbaren NO-Synthase durch Isoformen-selektive oder -nicht-selektive Inhibitoren oder genetisches Knock-out das therapeutische Ergebnis. Es wurde berichtet, dass experimentelle Arthritis (Connor et al., Eur. J. Pharmacol. 273, 15–24, 1995) und Osteoarthritis (Pelletier et al., Arthritis & Rheum. 41, 1275–1286, 1998), experimentelle Entzündungen des gastrointestinalen Traktes (Zingarelli et al., Gut 45, 199–209, 1999), experimentelle Glomerulonephritis (Narita et al., Lab. Invest. 72, 17–24, 1995), experimenteller Diabetes (Corbett et al., PNAS 90, 8992–8995, 1993), LPS-induzierte experimentelle Lungenverletzung durch Inhibition der induzierbaren NO-Synthase oder in iNOS-knock-out-Mäusen (Kristof et al., Am. J. Crit. Care. Med. 158, 1883–1889, 1998) reduziert werden. Eine pathophysiologische Rolle von aus induzierbarer NO-Synthase stammendem NO oder O2 – wird ebenfalls in chronischen entzündlichen Erkrankungen, wie Asthma, Bronchitis und COPD, diskutiert.
  • Ferner ist in Modellen neurodegenerativer Erkrankungen des ZNS, wie durch MPTP-induziertem Parkinsonismus, durch das Amyloidpeptid induzierter Alzheimerkrankheit (Ishli et al., FASEB J. 14, 1485–1489, 2000), durch Malonat induzierter Huntington-Krankheit (Connop et al., Neuropharmacol. 35, 459–465, 1996), experimenteller Meningitis (Korytko & Boje, Neuropharmacol. 35, 231–237, 1998) und experimenteller Enzephalitis (Parkinson et al., J. Mol. Med. 75, 174–186, 1997), eine kausale Beteiligung von NO und induzierbarer NO-Synthase gezeigt worden.
  • Eine erhöhte iNOS-Expression ist in den Gehirnen von AIDS-Opfern gefunden worden, und es ist berechtigt, ei ne Rolle von iNOS in durch AIDS bedingter Demenz anzunehmen (Bagasra et al., J. Neurovirol. 3153–167, 1997).
  • Andere Studien implizierten Stickoxid als einen potentiellen Mediator von Mikroglia-abhängiger primärer Demyelinisation, einem Kennzeichen der multiplen Sklerose (Parkinson et al., J. Mol. Med. 75, 174–186, 1997).
  • Eine entzündliche Reaktion mit gleichzeitiger Expression von induzierbarer NO-Synthase findet auch während einer zerebralen Ischämie und Reperfusion statt (Iadecola et al., Stroke 27, 1373–1380, 1996). Entstehendes NO zusammen mit O2 – aus infiltrierenden Neutrophilen wird als verantwortlich für zelluläre und Organschädigung angenommen. Außerdem ist in Modellen einer traumatischen Gehirnverletzung (Mesenge et al., J. Neurotrauma 13, 209–214, 1996; Wada et al., Neurosurgery 43, 1427–1436, 1998) gezeigt worden, dass NO-Synthase-Inhibitoren Schutzeigenschaften besitzen. Eine regulatorische Rolle für die induzierbare NO-Synthase ist in verschiedenen Tumorzelllinien berichtet worden (Tozer & Everett, Clin. Oncol. 9.357–264, 1997).
  • Wegen ihrer inhibierenden Eigenschaften bzgl. der induzierbaren NO-Synthase können die Verbindungen gemäß der Erfindung in der Human- und Veterinärmedizin und Therapeutika eingesetzt werden, und zwar dort, wo ein Überschuss von NO oder O2- aufgrund von Erhöhungen in der Aktivität der induzierbaren NO-Synthase involviert ist. Sie können ohne Limitierung für die Behandlung und Prophylaxe der folgenden Erkrankungen verwendet werden:
    Akute entzündliche Erkrankungen: septischer Schock, Sepsis, SIRS, hämorrhagischer Schock, durch Cytokintherapie induzierte Schockzustände (IL-2, TNF), Organtransplantation und Transplantatabstoßung, Kopftrauma, akute Lungenverletzung, ARCS. Entzündliche Hautzustände, wie Sonnenbrand, entzündliche Augenzustände, wie Uveitis, Glaukom und Konjunktivitis.
  • Chronische entzündliche Erkrankungen peripherer Organe und des ZNS: gastrointestinale entzündliche Erkrankungen, wie Crohnsche Krankheit, entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, entzündliche Lungenerkrankungen, wie Asthma und COPD, arthritische Störungen, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis und Gichtarthritis, Herzstörungen, wie Kardiomyopathie und Myokarditis, Arteriosklerose, neurogene Entzündung, Hautkrankheiten, wie Psoriasis, Dermatitis und Ekzem, Diabetes, Glomerulonephritis; Demenzen, wie Demenzen des Alzheimerschen Typus, vaskuläre Demenz, Demenz aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustandes, wie AIDS-, Parkinsonkrankheit, durch Huntington induzierte Demenzen, ALS, Multiple Sklerose; nekrotisierende Vaskulitiden, wie Polyarteritis nodosa, Serumkrankheit, Wegener-Granulomatose, Kawasaki-Syndrom; Kopfschmerzen, wie Migräne, chronische Spannungskopfschmerzen, Cluster headache bzw. Histaminkopfschmerz und vaskuläre Kopfschmerzen, posttraumatische Stressstörungen; Schmerzstörungen, wie neuropathischer Schmerz; myokardiale und zerebrale Ischämie/Reperfusions-Verletzung.
  • Die Verbindungen können auch in der Behandlung von Krebserkrankungen, welche Stickoxid-Synthase exprimieren, nützlich sein.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Säugern, einschließlich Menschen, die an einer der oben erwähnten Krankheiten leiden. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine therapeutisch aktive und pharmakologisch effektive und tolerierbare Menge einer oder mehrerer der Verbindungen gemäß der Erfindung an das ||| Säugetier verabreicht wird.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen gemäß der Erfindung zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, besonders der erwähnten Krankheiten.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der erwähnten Krankheiten eingesetzt werden.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einer iNOS-inhibitorischen Aktivität.
  • Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der erwähnten Krankheiten, welche eine oder mehrere der Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch Verfahren hergestellt, die dem Fachmann an sich bekannt und vertraut sind. Als pharmazeutische Zusammensetzungen werden die Verbindungen gemäß der Erfindung (= aktive Verbindungen) entweder als solche oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen und/oder Exzipientien eingesetzt, z.B. in der Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Kapseln, Filmtabletten, Zäpfchen, Pflastern (z.B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen, wobei der Gehalt der aktiven Verbindung vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% liegt, und wobei eine auf die aktive Verbindung und/oder den gewünschten Beginn der Wirkung exakt angepasste pharmazeutische Verabreichungsform (z.B. eine Form der verzögerten Freisetzung oder eine enterische Form) durch die richtige Wahl der Hilfsstoffe und/oder Exzipientien erzielt werden kann.
  • Der Fachmann ist wegen seines/ihres fachlichen Wissens mit Hilfsstoffen und Exzipientien vertraut, welche für die gewünschten pharmazeutischen Formulierungen geeignet sind. Zusätzlich zu Lösemitteln können Gelbildner, Salbenbasen und andere aktive Verbindungsexzipientien, zum Beispiel Antioxidantien, Detergentien, Emulgatoren, Konservierungsstoffe, Solubilisator, Farbmittel, Komplexbildner oder Permeationspromotoren, verwendet werden.
  • Die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann in jeder im Fachbereich allgemein anerkannten Verabreichungsweise durchgeführt werden. Veranschaulichende Beispiele von geeigneten Verabreichungsweisen schließen intravenöse, orale, nasale, parenterale, topische, transdermale und rektale Zuführung ein. Die orale und intravenöse Zuführung werden bevorzugt.
  • Für die Behandlung von Störungen des Respirationstraktes werden die Verbindungen gemäß der Erfindung vorzugsweise auch durch Inhalation in der Form eines Aerosols verabreicht; die Aerosolpartikel von fester, flüssiger oder gemischter Zusammensetzung haben vorzugsweise einen Durchmesser von 0,5 bis 10 μm, vorteilhafterweise von 2 bis 6 μm.
  • Die Aerosol-Erzeugung kann zum Beispiel durch druckgetriebene Jetsprays oder Ultraschall-Sprays, aber vorteilhafterweise durch Treibmittel-getriebene Dosieraerosole oder treibmittelfreie Verabreichung von mikronisierten aktiven Verbindungen aus Inhalationskapseln durchgeführt werden.
  • Abhängig vom verwendeten Inhalatorsystem beinhalten die Verabreichungsformen zusätzlich zu den aktiven Verbindungen die erforderlichen Exzipientien, wie zum Beispiel Treibmittel (z.B. Frigen im Fall von Dosieraerosolen), oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Geschmacksstoffe, Füllstoffe (z.B. Lactose im Fall von Pulver- Inhalatoren) oder, wenn geeignet, weitere aktive Verbindungen.
  • Für die Zwecke der Inhalation ist eine große Anzahl von Apparaten verfügbar, mit denen Aerosole von optimaler Partikelgröße erzeugt und verabreicht werden können, und zwar unter Anwendung einer Inhalationstechnik, die für den Patienten so geeignet wie möglich ist. Zusätzlich zur Verwendung von Adaptern (Spacer, Expander) und birnenförmigen Behältern (z.B. Nebulator®, Volumatic®) und automatischen Vorrichtungen, die ein Pufferspray (Autohaler®) ausstoßen, ist für Dosieraerosole, insbesondere im Fall von Pulveraerosolen, eine Anzahl von technischen Lösungen erhältlich (z.B. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® oder der Inhalator, der in der Europäischen Patentanmeldung EP 0 505 321 beschrieben wurde), durch dessen Anwendung eine optimale Verabreichung der aktiven Verbindung erreicht werden kann.
  • Für die Behandlung von Dermatosen werden die Verbindungen gemäß der Erfindung insbesondere in der Form derjenigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die für eine topische Verabreichung geeignet sind. Für die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen werden die Verbindungen gemäß der Erfindung (= aktive Verbindungen) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und weiter verarbeitet, um geeignete pharmazeutische Formulierungen zu ergeben. Geeignete pharmazeutische Formulierungen sind zum Beispiel Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, fettige Salben, Cremen, Pasten, Gele oder Lösungen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden durch an sich bekannte Verfahren hergestellt. Die Dosierung der aktiven Verbindungen wird in der Größenordnung durchgeführt, die für iNOS-Inhibitoren üblich ist. Topische Verabreichungsformen (wie Salben) für die Behandlung von Dermatosen enthal ten somit die aktiven Verbindungen in einer Konzentration von zum Beispiel 0,1–99%. Die Dosis zur Verabreichung durch Inhalation liegt üblicherweise zwischen 0,1 und 10 mg pro Tag. Die übliche Dosis im Fall der systemischen Therapie (p.o.) liegt zwischen 0,3 und 30 mg/kg pro Tag, (i.v.) liegt zwischen 0,3 und 30 mg/kg/h.
  • Biologische Untersuchungen
  • Messung der Aktivität der induzierbaren NO-Synthase
  • Das Assay wird in Mikrotiter-F-Platten mit 96 Vertiefungen (Greiner, Frickenhausen, GER) in einem Gesamtvolumen von 100 μl in der Anwesenheit von 100 nM Calmodulin, 226 μM CaCl2, 477 μM MgCl2, 5 μM Flavin-adenindinukleotid (FAD), 5 μM Flavin-mononukleotid (FMN), 0,1 mM NADPH, 7 mM Glutathion, 10 μM BH4 und 100 mM HEPES pH 7,2 durchgeführt. Die Konzentrationen von Arginin für Enzym-Inhibitionsexperimente liegen bei 0,1 μM. 150000 dpm von [3H]Arginin werden zu der Assaymischung zugegeben. Die Enzymreaktion wird durch die Zugabe von 4 μg einer rohen zytosolischen Fraktion, die menschliche induzierbare NO-Synthase enthält, gestartet, und die Reaktionsmischung wird 45 bis 60 min lang bei 37°C inkubiert. Die Enzymreaktion wird durch Zugabe von 10 μl 2M-MES-Puffer pH 5,0 beendet. 50 μl der Inkubationsmischung werden in eine MADP-N65-Filtrations-Mikrotiterplatte (Millipore, Eschborn, GER), die bereits 50 μl AG-50W-X8-Kationenaustauscherharz (Biorad, München, GER) enthält, überführt. Das Harz in der Nabeladenen Form wird in Wasser vor-äquilibriert, und 70 μl (entsprechend 50 μl Trockenkügelchen) werden unter heftigem Rühren mit einer 8-Kanal-Pipette in die Filtrationsplatte hineinpipettiert. Im Anschluss an das Pipettieren von 50 μl der Enzymreaktionsmischung auf die Filtrationsplatten werden die Platten auf einem Filtrationssammler (Porvair, Shepperton, GB) platziert und der Durchfluss wird in Pico-Szintillationsplatten (Packard, Merlden, CT) gesammelt. Das Harz in den Filtra tionsplatten wird mit 75 μl Wasser gewaschen (1 × 50 μl und 1 × 25 μl), das ebenfalls in der selben Platte wie die Probe gesammelt wird. Der gesamte Durchfluss von 125 μl wird mit 175 μl Microscint-40-Szintillationscocktail (Packard) vermischt, und die Szintillationsplatte wird mit TopSeat-P-Folie (Packard) verschlossen. Die Szintillationsplatten werden in einem Szintillationszähler gezählt.
  • Für die Messung der inhibierenden Fähigkeiten von Verbindungen bzgl. der induzierbaren NO-Synthase wurden zunehmende Konzentrationen von Inhibitoren in der Inkubationsmischung eingeschlossen. IC50-Werte wurden aus der prozentualen Inhibition bei gegebenen Konzentratio-nen durch nicht-lineare Anpassung der kleinsten Quadrate berechnet.
  • Die inhibitorischen Werte, die für die Verbindungen gemäß der Erfindung bestimmt wurden, folgen aus der folgenden Tabelle A, in welcher die Verbindungsnummern den Beispielnummern entsprechen.
  • Tabelle A
    Figure 00380001

Claims (11)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00390001
    in welchen R1 für 1-4C-Alkoxy steht; A für 1-4C-Alkylene steht; R2 für Wasserstoff; Halogen; Hydroxy; Nitro; Amino; 1-7C-Alkyl; Trifluormethyl; 3-7C-Cycloalkyl; 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl; 1-4C-Alkoxy; vollständig oder vorwiegend fluorsubstituiertes 1-4C-Alkoxy; 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl; 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy; Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl; Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl; 1-4C-Alkylcarbonylamino; 1-4C-Alkylsulfonylamino; Phenyl; Phenyl-1-4C-alkyl; Phenyl-1-4C-alkoxy; R21- und/oder R22-substituiertes Phenyl; Phenyl-1-4C-alkyl, wobei die Phenylgruppe durch R23 substituiert ist; Het; R24-substituiertes Het; Het-1-4C-Alkyl; Het-1-4C-Alkyl, wobei die Het-Gruppe durch R25 substituiert ist; steht, wobei R21 für Cyano; Halogen; Carboxyl; 1-4C-Alkyl; 1-4C-Alkoxy; Hydroxy-1-4C-alkyl; 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl; 3-7C-Cycloalkoxy; 3-7C-Cycloalkylmethoxy; vollständig oder vorwiegend fluorsubstituiertes 1-4C-Alkoxy; Aminocarbonyl; Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl; 1-4C-Alkylcarbonylamino; 1-4C-Alkoxycarbonyl; Aminosulfonyl; Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl; Amino; Trifluor methyl; Hydroxy; Phenylsulfonylamino; oder Phenyl-1-4C-alkoxy steht; R22 für Halogen; 1-4C-Alkyl; oder 1-4C-Alkoxy steht; oder wobei R21 und R22 zusammen für eine 1-2C-Alkylendioxygruppe stehen; R23 für Halogen; 1-4C-Alkyl; oder 1-4C-Alkoxy steht; Het für einen mono- oder bicyclischen einzelnen oder kondensierten 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylrest mit einem bis drei Heteroatomen, die jeweils aus einer aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, steht; R24 für Halogen; 1-4C-Alkyl; oder 1-4C-Alkoxy steht; R25 für Halogen; 1-4C-Alkyl; oder 1-4C-Alkoxy steht; R3 für Wasserstoff; Halogen; 1-4C-Alkyl; oder 1-4C-Alkoxy steht; sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 in welchen R1 für 1-4C-Alkoxy steht; A für 1-4C-Alkylen steht; R2 für Wasserstoff; Halogen; 1-7C-Alkyl; Trifluormethyl; 1-4C-Alkoxy; vollständig oder vorwiegend fluorsubstituiertes 1-2C-Alkoxy; Phenyl; R21- und/oder R22-substituiertes Phenyl; oder Het steht; wobei R21 für 1-4C-Alkyl; 1-4C-Alkoxy; Hydroxy-1-4C-alkyl; 1-2C-Alkoxy-1-2C-alkyl; vollständig oder vorwiegend fluorsubstituiertes 1-2C-Alkoxy steht; R22 für 1-4C-Alkoxy steht; Het für einen bicyclischen kondensierten 9- oder 10-gliedrigen Heteroarylrest mit einem bis drei Heteroatomen, die jeweils aus einer aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, steht; R3 für Wasserstoff steht; sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 in welchen R1 für Methoxy steht; A für Ethylen steht; R2 für Wasserstoff; Halogen; 1-4C-Alkyl; 1-4C-Alkoxy; R21- und/oder R22-substituiertes Phenyl; oder Het steht; wobei R21 für 1-4C-Alkoxy steht; R22 für 1-4C-Alkoxy steht; Het für Benzofuranyl; oder Benzothiophenyl steht; R3 für Wasserstoff steht; oder R1 für Methoxy steht; A für Ethylen steht; R2 für Wasserstoff; Halogen; 1-4C-Alkyl; 1-4C-Alkoxy; R21-substituiertes Phenyl; oder Het steht; wobei R21 für Hydroxy-1-4C-alkyl steht; Het für Benzofuranyl; oder Benzothiophenyl steht; R3 für Wasserstoff steht; sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus der aus 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]chinolin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]chinolin, 2-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)ethyl]-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]chinolin, 7-Methoxy-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]chinolin, 7-Brom-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]chinolin, 7-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]chinolin, 7-Benzofuran-2-yl-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]chinolin und 7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-[2-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]chinolin, bestehenden Gruppe, sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R1 für Methoxy steht und A für Ethylen steht.
  6. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von Erkrankungen.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen und/oder Exzipientien.
  8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von akuten entzündlichen Erkrankungen.
  9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von chronischen entzündlichen Erkrankungen peripherer Organe und des ZNS.
  10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Sepsis, entzündlichen Lungenerkrankungen oder Herzerkrankungen.
  11. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von septischem Schock, hämorrhagischem Schock, durch Cytokintherapie induzierten Schockzuständen, Asthma, COPD (chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung), Kardiomyopathie oder Myokarditis.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2602284A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Nycomed Gmbh Imidazopyridine derivatives useful as inos inhibitors
WO2008031788A1 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Nycomed Gmbh Aminoazepine derivatives as highly efficient inhibitors of the inducible nitric oxide synthase
AU2011258217B2 (en) * 2010-05-26 2016-12-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
US4045564A (en) 1974-02-18 1977-08-30 Ab Hassle Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
ES8401486A1 (es) * 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
GB8307865D0 (en) 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
AU2892397A (en) * 1996-05-15 1997-12-05 Byk Gulden Novel imidazopyridines

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