DE60313331T2

DE60313331T2 - Neue benzonaphthyridine

Info

Publication number: DE60313331T2
Application number: DE60313331T
Authority: DE
Inventors: Dieter Flockerzi; Rolf-Peter Hummel; Felix Reutter; Beate Schmidt; Johannes Barsig; Degenhard Marx; Hans-Peter Kley; Armin Hatzelmann
Original assignee: Nycomed GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2002-09-04
Filing date: 2003-08-29
Publication date: 2008-01-03
Anticipated expiration: 2023-08-30
Also published as: EP1537109A1; JP4638736B2; ATE360021T1; AU2003264132B2; ES2286494T3; WO2004022557A1; RS20050181A; JP2005539055A; AU2003264132A1; DE60313331D1; PL373989A1; CA2496731C; EP1537109B1; RS51143B; CA2496731A1

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue 6-Phenylbenzonaphthyridine, die in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
Bekannter technischer Hintergrund
In den internationalen Anmeldungen WO98/21208 (= USP 6,008,215 ), W098/40382 (= USP 6,143,759 ), WO99/57118 (= USP 6,306,869 ), WO00/12501 und WO02/066476 werden 6-Phenylbenzonaphthyridine und deren N-Oxide als PDE3/4-Inhibitoren beschrieben.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen Verbindungen der Formel 1, die sich von den vorbekannten Verbindungen insbesondere durch die Substitution am 6-Phenylring unterscheiden, überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel 1,
worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R3 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
oder worin
R2 und R3 gemeinsam eine 1-2C-Alkylendioxygruppe bedeuten,
R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-8C-Alkyl bedeutet,
R6 Wasserstoff, 1-8C-Alkylcarbonyl, 3-7C-Cycloalkylcarbonyl, 3-7C-Cycloalkylmethylcarbonyl, Arylcarbonyl oder Aryl-1-4C-alkylcarbonyl bedeutet,
Aryl Phenyl oder durch R7 und/oder R8 substituiertes Phenyl bedeutet,
R7 Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R8 Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide und die Salze letzterer.
1-4C-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl- und bevorzugt der Ethyl- und Methylrest.
1-4C-Alkoxy steht für Reste, die neben dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise seien genannt der Butoxy-, iso-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und bevorzugt der Ethoxy- und Methoxyrest.
3-7C-Cycloalkoxy steht beispielsweise für Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy, wovon Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy bevorzugt sind.
3-7C-Cycloalkylmethoxy steht beispielsweise für Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy und Cycloheptylmethoxy, wovon Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy und Cyclopentylmethoxy bevorzugt sind.
Als ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy seien beispielsweise der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der 1,2,2-Trifluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, insbesondere der 2,2,2-Trifluorethoxy- und bevorzugt der Difluormethoxyrest genannt. "Überwiegend" in diesem Zusammenhang bedeutet, dass mehr als die Hälfte der Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind.
1-2C-Alkylendioxy steht beispielsweise für den Methylendioxy-(-O-CH₂-O-) und den Ethylendioxyrest (-O-CH₂-CH₂-O-).
Halogen im Sinne der Erfindung ist Fluor, Chlor oder Brom.
1-8C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Octyl-, Heptyl-, Isoheptyl-(5-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl-(4-Methylpentyl-), Neohexyl-(3,3-Dimethylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl-(3-Methylbutyl-), Neopentyl-(2,2-Dimethylpropyl-), Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
1-8C-Alkylcarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der oben erwähnten 1-8C-Alkylreste gebunden ist. Ein Beispiel ist der Acetylrest [CH₃C(O)-].
3-7C-Cycloalkyl steht für den Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest.
3-7C-Cycloalkylmethyl steht für einen Methylrest, der durch einen der vorstehend genannten 3-7C-Cycloalkylreste substituiert ist. Beispielsweise genannt seien die Cycloalkylmethylreste Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl und Cyclopentylmethyl.
3-7C-Cycloalkylcarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der oben erwähnten 3-7C-Cycloalkylreste gebunden ist. Ein Beispiel ist der Cyclopentylcarbonylrest.
3-7C-Cycloalkylmethylcarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der oben erwähnten 3-7C-Cycloalkylmethylreste gebunden ist. Ein Beispiel ist der Cyclopropylmethylcarbonylrest.
"N-Oxide dieser Verbindungen" steht für alle einfachen oder mehrfachen N-Oxide, die ausgehend von den Verbindungen der Formel 1 gebildet werden können. Bevorzugt werden die einfachen N-Oxide am Stickstoffatom in der 2-Stellung des Benzonaphthyridin-Ringsystems.
Die Substituenten R4 und -C(O)N(R5)-CH(CH₃)-(CH₂)_n-OR6 der Verbindungen der Formel 1 können bezüglich der Bindungsstelle, in der der 6-Phenylring an das Benzonaphthyridin-Ringsystem gebunden ist, in der ortho-, meta- oder para-Stellung gebunden sein. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, in denen R4 für Wasserstoff steht und -C(O)N(R5)-CH(CH₃)-(CH₂)_n-OR6 in der meta- oder in der para-Stellung gebunden ist; ganz besonders bevorzugt ist die para-Stellung.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel 1 – je nach Substitution – alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren und Basen. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung – je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird – im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Andererseits kommen auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Alkali-(Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium- oder Titan-, erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
Dem Fachmann ist bekannt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als auch ihre Salze, wenn sie zum Beispiel in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten können. Die Erfindung umfaßt daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel 1, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel 1.
Hervorzuhebende Verbindungen der Formel 1 sind solche, worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkoxy, 3-6C-Cycloalkoxy, 3-6C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R3 1-4C-Alkoxy, 3-6C-Cycloalkoxy, 3-6C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R6 Wasserstoff, 1-4C-Alkylcarbonyl, 3-7C-Cycloalkylcarbonyl, 3-7C-Cycloalkylmethylcarbonyl, Arylcarbonyl oder Aryl-1-2C-alkylcarbonyl bedeutet,
Aryl Phenyl oder durch R7 und/oder R8 substituiertes Phenyl bedeutet,
R7 Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R8 Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide und die Salze letzterer.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel 1 sind solche, worin
R1 Methyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R3 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 1-4C-Alkyl bedeutet,
R6 Wasserstoff, 1-4C-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl oder Aryl-1-2C-alkylcarbonyl bedeutet,
Aryl Phenyl oder durch R7 und/oder R8 substituiertes Phenyl bedeutet,
R7 Nitro, 1-2C-Alkyl oder 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R8 1-2C-Alkoxy bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide und die Salze letzterer.
Bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind solche, in denen
R1 Methyl bedeutet,
R2 Methoxy oder Ethoxy bedeutet,
R3 Methoxy bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Isopropyl bedeutet,
und worin entweder
R6 Wasserstoff, Phenylcarbonyl, Benzylcarbonyl, 4-Nitrophenylcarbonyl, 3,4-Dimethoxyphenylcarbonyl, 3,5-Dimethoxyphenylcarbonyl oder Acetyl bedeutet und
n 1 bedeutet, oder
R6 Phenylcarbonyl, Benzylcarbonyl oder 3,4-Dimethoxyphenylcarbonyl bedeutet und
n 2 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide und die Salze letzterer.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind
Phenylessigsäure-(S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester,
Benzoesäure-(S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester,
3,4-Dimethoxybenzoesäure-(S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester,
3,5-Dimethoxybenzoesure-(S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester,
Essigsäure-(S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester,
Benzoesäure-3-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)butylester,
Phenylessigsäure-3-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)butylester,
(3,4-Dimethoxyphenyl)essigsäure-3-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)butylester,
4-Nitrobenzoesäure-(S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester
4-Nitrobenzoesäure-(R)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester,
4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-N-((S)-2-hydroxy-1-methylethyl)-N-isopropylbenzamid,
4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-N-((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)-N-isopropylbenzamid,
und deren Salze und N-Oxide und die Salzen letzterer.
Eine besondere Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel 1, in denen R1 Methyl bedeutet, R2 Ethoxy bedeutet und R3 Methoxy bedeutet.
Eine weitere besondere Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel 1, in denen R1 Methyl bedeutet, R2 Ethoxy bedeutet, R3 Methoxy bedeutet und R4 Wasserstoff bedeutet.
Noch eine weitere besondere Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel 1, in denen R1 Methyl bedeutet, R2 Ethoxy bedeutet, R3 Methoxy bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet und der Rest -C(O)N(R5)-CH(CH₃)-(CH₂)_n-OR6 in der para-Stellung an den 6-Phenylring gebunden ist.
Bei den Verbindungen der Formel 1 handelt es sich um chirale Verbindungen mit Chiralitätszentren in den Positionen 4a und 10b sowie im Rest -C(O)N(R5)-CH(CH₃)-(CH₂)_n-OR6.
Die Erfindung umfaßt daher sowohl alle denkbaren reinen Diastereomeren und reinen Enantiomeren als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis, einschließlich der Racemate. Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel 1, in denen die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 10b cis-ständig zueinander sind. Insbesondere bevorzugt sind dabei die reinen cis-Enantiomeren und auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis und einschließlich der Racemate.
Die in diesem Zusammenhang am meisten bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen der Formel 1, die bezüglich der Chiralitätszentren die in den Formeln (1*) und (1**) gezeigten Konfigurationen aufweisen:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise wie unten im Reaktionsschema 1 gezeigt dargestellt werden.
Die Verbindungen der Formel 1 lassen sich darstellen, indem man Verbindungen der Formel 4, in denen R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel 2, in denen R6 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft unter Einsatz von dem Fachmann bekannten Standard-Kupplungsreagentien wie beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid oder O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-bis(tetramethylen)uronium-hexafluorphosphat.
Alternativ dazu kann man die Verbindungen der Formel 4, in denen R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem ersten Schritt aktivieren, beispielsweise indem man ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid bildet (Verbindungen der Formel 3; Y bedeutet zum Beispiel Halogen, vorzugsweise Chlor), und in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der Formel 2, in denen R6 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu Verbindungen der Formel 1 umsetzt.
Verbindungen der Formel 1, in denen R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R6 Wasserstoff (H) bedeutet, werden vorzugsweise nicht direkt dargestellt, indem man Verbindungen der Formel 3 oder 4 mit Verbindungen der Formel 2 umsetzt. Sie lassen sich ausgehend von Verbindungen der Formel 1, in denen R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R6 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, darstellen, indem man die -(CH₂)_n-OR6-Estergruppe durch Behandeln mit starken Basen wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid in Wasser oder organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Ethern, DMSO und DMF oder vorzugsweise unter milden Verseifungsbedingungen durch Behandeln mit schwachen Basen in den oben erwähnten Lösungsmitteln verseift. Für den Verseifungsschritt geeignete Reaktionsbedingungen sind beispielsweise in den folgenden Beispielen beschrieben.
Verbindungen der Formel 2 sind bekannt oder lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben darstellen.
Die Darstellung von Verbindungen der Formeln 3 und 4 ist beispielsweise in den internationalen Patentanmeldungen WO98/21208 (= USP 6,008, 215 ) and WO02/066476 beschrieben.
Verbindungen der Formeln (1*) und (1**) lassen sich darstellen, indem man (4aR,10bS)-konfigurierte Verbindungen der Formel 3 oder 4 mit enantiomerenreinen Verbindungen der Formel 2 umsetzt. Die Darstellung von (4aR,10bS)-konfigurierten Verbindungen der Formeln 3 und 4 ist auch in den internationalen Patentanmeldungen WO98/21208 (= USP 6,008,215 ) und WO02/066476 beschrieben. Die Darstellung von enantiomerenreinen Verbindungen der Formel 2 ist dem Fachmann bekannt; sie lassen sich beispielsweise ausgehend von 2R-Aminopropanol, 2S-Aminopropanol, 3R-Aminobutanol oder 3S-Aminobutanol oder wie in Tetrahedron Band 45, Nr. 16, S. 4969 bis 4988, 1989 beschrieben darstellen.
Reaktionsschema 1:
Die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel 1 können anschließend gewünschtenfalls in ihre Salze übergeführt, beziehungsweise, erhaltene Salze der Verbindungen der Formel 1 können anschließend gewünschtenfalls in die freien Verbindungen übergeführt werden. Dem Fachmann sind entsprechende Verfahren bekannt.
Darüber hinaus können die Verbindungen der Formel 1 durch Derivatisierung in weitere Verbindungen der Formel 1 umgewandelt werden. So lassen sich beispielsweise, falls gewünscht, Verbindungen der Formel 1 in ihre N-Oxide umwandeln.
Die N-Oxidation erfolgt in einer dem Fachmann bekannten Weise, zum Beispiel mit Hilfe von Wasserstoffperoxid in Methanol oder mit Hilfe von m-Chlorperoxybenzoesäure in Dichlormethan. Der Fachmann ist aufgrund seines Fachwissens mit den jeweils für die Durchführung der N-Oxidation erforderlichen Reaktionsbedingungen vertraut.
Dem Fachmann ist außerdem bekannt, dass es im Fall mehrerer reaktiver Zentren an einer Ausgangs- oder Zwischenverbindung notwendig sein kann, ein oder mehrere reaktive Zentren temporär durch Schutzgruppen zu blockieren, um eine Reaktion gezielt am gewünschten Reaktionszentrum ablaufen zu lassen. Eine ausführliche Beschreibung zur Anwendung einer Vielzahl bewährter Schutzgruppen findet sich beispielsweise in T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. einem Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol wie Ethanol oder Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel 1, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden.
In den Beispielen steht Schmp. für Schmelzpunkt, h für Stunde(n) und RT für Raumtemperatur. Die in den Beispielen genannten Verbindungen und ihre Salze sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung.
Beispiele
Endprodukte
1. Phenylessigsaure-(S)-2-({1-(4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester
0,9 ml Diisopropylamin werden zu einer Suspension von 1,0 g 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoesäure in 50 ml Acetonitril gegeben. Die Reaktionsmischung wird 30 min bei RT gerührt und dann mit 1,0 g O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N'‚N'-bis(tetramethylen)uronium-hexafluorphosphat (HBTU) versetzt, was eine klare hellbraune Lösung liefert. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 0,81 g Phenylessigsäure-(S)-2-isopropylaminopropylesterhydrochlorid in einer Mischung von 50 ml Acetonitril und 0,5 ml Diisopropylamin gegeben. Die Reaktionsmischung wird etwa 15 h bei RT gerührt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum weitestgehend eingeengt, und der hochviskose Rückstand wird zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der harzartige Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie aufgereinigt, und die Produktfraktion wird abgetrennt und eingeengt. Hierdurch erhält man 0,73 g der Titelverbindung als einen festen Schaum.
MS: berechnet: C₃₇H₄₅N₃O₅ (611,79) gefunden: [M+1] 612,2
Analog Beispiel 1 erhält man die folgenden Titelverbindungen, wenn man anstelle von Phenylessigsäure-(S)-2-isopropylaminopropylesterhydrochlorid die jeweiligen entsprechend substituierten Ester als Reaktionspartner verwendet:
2. Benzoesäure-(S)-2-({1-(4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-phenyl)-methanoyl}isopropyl-amino)-propylester
Dargestellt aus 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoesäure und Benzoesäure-(S)-2-isopropylaminopropylester, wie für Beispiel 1 beschrieben.
MS: berechnet: C₃₆H₄₃N₃O₅ (597,75) gefunden: [M+1] 598,2
3. 3,4-Dimethoxybenzoesäure-(S)-2-({1-(4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester
Dargestellt aus 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoesäure und 3,4-Dimethoxy-benzoesäure-(S)-2-isopropylaminopropylester, wie für Beispiel 1 beschrieben.
MS: berechnet: C₃₈H₄₇N₃O₇ (657,81) gefunden: [M+1] 658,2
4. 3,5-Dimethoxy-benzoesäure-(S)-2-((1-(4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl)isopropylamino)propylester
Dargestellt aus 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoesäure und 3,5-Dimethoxybenzoesäure-(S)-2-isopropylaminopropylester, wie für Beispiel 1 beschrieben.
MS: berechnet: C₃₈H₄₇N₃O₇ (657,81) gefunden: [M+1] 658,2
5. Essigsäure-(S)-2-({1-(4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylesterdihydrochlorid
Dargestellt aus 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoesäure und Essigsäure-(S)-2-isopropylaminopropylester, wie für Beispiel 1 beschrieben.
MS: berechnet: C₃₁H₄₁N₃O₅, (535,69) gefunden: [M+1] 536,3
6. Benzoesäure-3-((1-(4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl)isopropylamino)butylester
Dargestellt aus 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naph thyridin-6-yl)benzoesäure und rac-Benzoesäure-3-isopropylaminobutylester, wie für Beispiel 1 beschrieben.
MS: berechnet: C₃₇H₄₅N₃O₅ (611,79) gefunden: [M+1] 612,2
7. Phenylessigsäure-3-({1-(4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)butylester
Dargestellt aus 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoesäure und rac-Phenylessigsäure-3-isopropylaminobutylester, wie für Beispiel 1 beschrieben
MS: berechnet: C₃₈H₄₇N₃O₅ (625,82) gefunden: [M+1] 626,3
8. (3,4-Dimethoxyphenyl)essigsäure-3-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)butylester
Dargestellt aus 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoesäure und rac-(3,4-Dimethoxyphenyl)essigsäure-3-isopropylaminobutylester, wie für Beispiel 1 beschrieben.
MS: berechnet: C₄₀H₅₁N₃O₇ (685,87) gefunden: [M+1] 686,4
9. 4-Nitrobenzoesäure-(S)-2-({1-(4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl)isopropylamino)propylester
Im Verlauf von etwa 5 min wurde eine Lösung von 0,42 g 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoylchlorid in 10 ml Acetonitril tropfenweise zu einer mit Eiswasser gekühlten Mischung von 0,31 g 4-Nitrobenzoesäure-(S)-2-isopropylamino-propylesterhydrochlorid und 0,5 g Triethylamin in 10 ml Acetonitril gegeben. Die Reaktionsmischung wird etwa 15 h bei RT gerührt und dann im Vakuum weitestgehend eingeengt, und der hochviskose Rückstand wird zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der harzartige Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie aufgereinigt, und die Produktfraktion wird abgetrennt und eingeengt. Hierdurch erhält man 0,34 g der Titelverbindung als einen festen Schaum.
MS: berechnet: C₃₆H₄₂N₄O₇ (642,76) gefunden: [M+1] 643,3
10. 4-Nitrobenzoesäure-(R)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester
Dargestellt aus 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoylchlorid und 4-Nitro-benzoesäure-(R)-2-isopropylaminopropylesterhydrochlorid, wie für Beispiel 9 beschrieben.
MS: berechnet: C₃₆H₄₂N₄O₇ (642,76) gefunden: [M+1] 643,3
11. 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]-naphthyridin-6-yl)-N-((S)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl)-N-isopropylbenzamid
2 ml Triethylamin werden zu einer Lösung von 0,64 g 4-Nitrobenzoesäure-(S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester in 5 ml Methanol gegeben. Die Reaktionsmischung wird etwa 15 h bei RT gerührt und dann im Vakuum weitestgehend eingeengt, und der hochviskose Rückstand wird zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der harzartige Rückstand wird durch Kieselgelchro matographie aufgereinigt, und die Produktfraktion wird abgetrennt und eingeengt. Hierdurch erhält man 0,29 g der Titelverbindung als einen festen Schaum.
Schmp. 104-112°C (unscharf)
Optische Drehung [α]²⁰ _D = –65,3° (c = 100 mg/ml, Methanol)
MS: berechnet: C₂₉H₃₉N₃O₄ (493,65) gefunden: [M+1] 494,2 HPLC [min] 9,71
12. 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-N-((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)-N-isopropylbenzamid
Dargestellt wie in Beispiel 11 beschrieben, ausgehend von 4-Nitrobenzoesäure-(R)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester.
Schmp. 92,6-98°C (unscharf, fester Schaum)
Optische Drehung: [α]²⁰ _D = –67,9° (c = 100 mg/ml, Methanol)
MS: berechnet: C₂₉H₃₉N₃O₄ (493,65) gefunden: [M+1] 494,2 HPLC [min] 9,82
13. 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-N-((S)-2-hydroxy-1-methylethyl)-N-isopropylbenzamid-(S)-2-hydroxyhydrogensuccinat
Eine Lösung von 1 Äquivalent an Verbindung 11 in Methanol wird zu einer Lösung von 1 Äquivalent an (S)-2-Hydroxybernsteinsäure in Methanol gegeben; die Salzlösung wird zur Trockne eingedampft und der auf diese Weise erhaltene Feststoff wird im Vakuum getrocknet. Schmp. 75-80°C (unscharf)
14. 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]-naphthyridin-6-yl)-N-((S)-2-hydroxy-1-methylethyl)-N-isopropylbenzamid-(2R,3R)-hydrogentartrat
Eine Lösung von 1 Äquivalent an Verbindung 11 in Methanol wird zu einer Lösung von 1 Äquivalent an (2R,3R)-Weinsäure in Methanol gegeben; die Salzlösung wird zur Trockne eingedampft und der auf diese Weise erhaltene Feststoff wird im Vakuum getrocknet. Schmp. 160-162°C
Bestimmung von HPLC-Werten:
Es wurde eine mit 5-μm-Partikeln von Phenomenex gepackte Luna C18 (2) 150 × 2 mm-Säule verwendet; die Chromatographie wurde bei Raumtemperatur mit einer Fließgeschwindigkeit von 0,4 ml/min durchgeführt. Bei dem verwendeten Lösungsmittelsystem handelte es sich um Lösungsmittel A (Wasser mit 5 mM Ammoniumacetat und 0,2% konzentrierter Ameisensäure) und Lösungsmittel B (90% Acetonitril und 10% Wasser mit 5 mM Ammoniumacetat und 0.2% konzentrierter Ameisensäure), wobei der folgende Gradientenverlauf zur Anwendung kam:

min %A %B

0,00 98 2

4,00 98 2

14,00 40 60

14,01 0 100

16,00 0 100

16,01 98 2

18,00 98 2
Das HPLC-System wurde online an ein Massenspektrometer als Nachweissystem gekoppelt. Der Nachweis erfolgte durch ESI-MS (Electrospray Ionisation-Mass Spectrometry) im positiven Ionisationsmodus.
Unter diesen HPLC-Bedingungen wurden Beispiel 11 und Beispiel 12 chromatographisch beim 60% Tal getrennt, wobei die Retentionszeiten 9,71 min beziehungsweise 9,82 min betrugen.
Ausgangsverbindungen
A. 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoesäurechloriddihydrochlorid = 4-((-)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoesäurechloriddihydrochlorid
Die Titelverbindung wird erhalten aus 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoesäure durch die dem Fachmann bekannte Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid. Das auf diese Weise erhaltene Säurechlorid wird ohne Aufreinigung direkt für die weitere Umsetzung verwendet.
B. 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoesäure = 4-((-)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoesäure
Die Titelverbindung wird dargestellt wie in WO98/21208 beschrieben;
Optische Drehung: [α]²⁰ _D = –109,7° (c = 1, Methanol + 1,0 äquivalent 0,1 N aq. Natriumhydroxid)
C. Phenylessigsäure-(S)-2-isopropylaminopropylesterhydrochlorid
Eine Suspension von 10 g (S)-2-Isopropylaminopropan-1-olhydrochlorid in 300 ml Dichlormethan wird mit 10 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird etwa 15 h bei RT gerührt und dann im Vakuum weitestgehend eingeengt, und der hochviskose Rückstand wird zwischen Dichlormethan und gesättigter Natrium hydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der harzartige Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie aufgereinigt, und die Produktfraktion wird abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml 2-Propanol gelöst und mit 25 ml 2 N HCl in Wasser versetzt. Die Mischung wird etwa 15 h gerührt, und die auf diese Weise erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Hierdurch erhält man 10,9 g der Titelverbindung. Schmp. 114-118°C (unscharf)
MS: berechnet: C₁₉H₂₁NO₂ (235,33) gefunden: [M+1] 236,2
Analog zu Ausgangsmaterial C erhält man die folgenden Titelverbindungen, wenn man als Reaktionspartner die jeweiligen entsprechend substituierten Säurechloride und die entsprechend substituierten Aminoalkohole einsetzt:
D. Benzoesäure-(S)-2-isopropylaminopropylester

MS: berechnet: C₁₃H₁₉NO₂ (221,30) gefunden: [M+1] 221,9

E. 3,4-Dimethoxybenzoesäure-(S)-2-isopropylaminopropylester

MS: berechnet: C₁₅H₂₃NO₄ (282,35) gefunden: [M+l] 281,9

F. 3,5-Dimethoxybenzoesäure-(S)-2-isopropylaminopropylester

MS: berechnet: C₁₅H₂₃NO₄ (282,35) gefunden: [M+1] 282

G. Essigsaure-(S)-2-isopropylaminopropylester

MS: berechnet: C₈H₁₇NO₂ (159,23) gefunden: [M+1] 159,9

H. rac-Benzoesäure-3-isopropylaminobutylester

MS: berechnet: C₁₄H₂₁NO (235,33) gefunden: [M+1] 236,2

J. rac-Phenylessigsäure-3-isopropylaminobutylester

MS: berechnet: C₁₅H₂₃N₂ (249,36) gefunden: [M+1] 250

K. rac-(3,4-Dimethoxyphenyl)essigsäure-3-isopropylaminobutylester

MS: berechnet: C₁₇H₂₇NO₄ (309, 41) gefunden: [M+1] 310,2

L. 4-Nitrobenzoesäure-(S)-2-isopropylaminopropylester

MS: berechnet: C₁₃H₁₈N₂O₄ (266,30) gefunden: [M+1] 266,9

M. 4-Nitrobenzoesäure-(R)-2-isopropylaminopropylester

MS: berechnet: C₁₃H₁₈N₂O₄ (266,30) gefunden: [M+1] 266,9

Die entsprechenden substituierten Aminoalkohole sind aus Tetrahedron Band 45, Nr. 16, S. 4969 bis 4988, 1989, bekannt oder lassen sich analog den dort beschriebenen Verfahren darstellen.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Als selektive Inhibitoren des Typs 3 und 4 der Zyklisch-Nukleotid-Phosphodiesterase (PDE3, PDE4) eignen sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegsobstruktionen aufgrund ihrer dilatierenden und zilienstimulierenden aber auch aufgrund ihrer atemfrequenz- bzw. atemantriebssteigernden Wirkung), andererseits jedoch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen entzündlicher Natur, z.B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darms, der Augen und der Gelenke, die vermittelt werden durch Mediatoren wie Interferone, Mitglieder der Tumor Nekrose-Faktorenfamilie, Interleukine, Chemokine, Kolonie-stimulierende Faktoren, Wachstumsfaktoren, Lipidmediatoren (z.B. u.a. PAF, plättchenaktivierender Faktor), bakterielle Faktoren (z.B. LPS), Immunglobuline, Sauerstoffradikale und Verwandte (z.B. Stickstoffmonoxid NO), biogene Amine (z.B. Histamin, Serotonin), Kinine (z.B. Bradykinin), neurogene Mediatoren (wie Substanz P, Neurokinin), Proteine wie z.B. Granulainhaltsstoffe von Leukozyten (u.a. kationische Proteine von Eosinophilen) und Adhärenzproteine (z.B. Integrine). Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen glattmuskelzell-relaxierende Wirkung, z.B. im Bereich des Bronchialsystems, des Blutkreislaufs, und der ableitenden Harnwege. Desweiteren besitzen sie Zilienfrequenz-steigernde Wirkung, z.B. im Bronchialsystem.
Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine geringe Toxizität, eine gute Humanakzeptanz, eine gute enterale Resorption und eine hohe Bioverfügbarkeit, eine große therapeutische Breite, das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen und eine gute Wasserlöslichkeit aus.
Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, wobei sie beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender Krankheiten verwendet werden können: Akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale, Emphysema, COPD); Erkrankungen mit einer Einschränkung der Zilientätigkeit oder verstärkten Anforderungen an die ziliäre Clearance (Bronchitis, Mucoviscidose), Dermatosen (vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie beispielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pruritus im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer überhöhten Freisetzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z.B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände), systemischer Lupus erythematodes, Erkrankungen des Immunsystems (AIDS), einschließlich AIDS-bedingter Enzephalopathien, Autoimmun-Erkrankungen wie Diabetes mellitus (Typ I, Autoimmundiabetes), multiple Sklerose und der Formenkreis Virus-, Bakterien- oder Parasiten-induzierter Demyelinisierungs-Krankheiten, zerebrale Malaria oder Lymes Erkrankung, Erscheinungsformen des Schocks [septischer Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis, Toxisches Schock-Syndrom und das ARDS (adult respiratory distress syndrom)] sowie generalisierte Entzündungen im Magen-Darm Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (Nasennebenhöhlen, Augen) beruhen, wie beispielsweise allergische Rhinitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Conjunctivitis sowie Nasenpolypen; ferner Erkrankungen des Zentralnerversystems wie Gedächtnisstörungen und Alzheimer's Erkrankung, Candidiasis, Leishmaniosen und Lepra.
Aufgrund ihrer gefäßrelaxierenden Wirksamkeit können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Bluthochdruckerkrankungen verschiedener Genese wie z.B. pulmonarer Hochdruck und den damit zusammenhängenden Begleiterscheinungen, zur Behandlung erektiler Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nierensteinen, verwendet werden.
Aufgrund ihrer cAMP-steigernden Wirkung können sie aber auch für Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispielsweise Herzinsuffizienz, sowie als antithrombotische, die Plättchen-Aggregation hemmende Substanzen verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere den genannten Krankheiten.
Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Handelsprodukt, bestehend aus einem üblichen Sekundärpackmittel, einem das Arzneimittel enthaltenden Primärpackmittel (beispielsweise eine Ampulle oder ein Blister) und gewünschtenfalls einem Beipackzettel, wobei das Arzneimittel antagonistische Wirkung gegen zyklisch-nukleotid Phosphodiesterasen des Typs 3 und 4 zeigt und zur Abschwächung der Symptome von Krankheiten führt, die in Zusammenhang mit zyklisch-nukleotid Phosphodiesterasen des Typs 3 und 4 stehen, und wobei auf dem Sekundärpackmittel und/oder auf dem Beipackzettel des Handelsprodukts auf die Eignung des Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, die im Zusammenhang mit zyklisch-nukleotid Phosphodiesterasen des Typs 3 und 4 stehen, hingewiesen wird, und wobei das Arzneimittel ein oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 1 enthält. Das Sekundärpackmittel, das das Arzneimittel enthaltende Primärpackmittel und der Beipackzettel entsprechen ansonsten dem, was der Fachmann als Standard für Arzneimittel dieser Art ansehen würde.
In vorteilhafter Weise eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Kombination mit anderen Substanzen, die eine Stimulation von cAMP bewirken, wie Prostaglandine (PGE2, PGI2 bzw. Prostazyklin) und ihre Abkömmlinge, direkte Adenylatzyklase-Stimulatoren wie Forskolin und verwandte Substanzen, bzw. mittelbar die Adenylatzyklase stimulierende Substanzen wie Katecholamine und adrenerge Rezeptoragonisten, insbesondere Beta-Mimetika. Sie entfalten dabei in Kombination auf Grund ihrer den cAMP-Abbau hemmenden Wirkung eine synergistische, überadditive Wirksamkeit. Diese kommt z.B. bei ihrer Anwendung in Kombination mit PGE2 zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie zum Tragen.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als transdermale therapeutische Systeme, TTS), Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 beträgt und wobei sich durch die entsprechende Auswahl an Hilfsstoffen und/oder Trägern eine pharmazeutische Verabreichungsform (z.B. eine Retardform oder eine magensaftresitente Form) erzielen läßt, die genau auf den Wirkstoff und/oder das gewünschte Einsetzen der Wirkung zugeschnitten ist.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
Die Verabreichung der erfindungsegmäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann auf eine der im Stand der Technik verfügbaren allgemein akzeptierten Verabreichungsweisen erfolgen. Als Beispiele zur Erläuterung von geeigneten Verabreichungsweisen seien die intravenöse, die orale, die nasale, die parenterale, die topische, die transdermale und die rektale Verabreichung angeführt. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert, vorzugsweise in Form eines Aerosols, wobei die Aerosol-Teilchen fester, flüssiger oder gemischter Zusammensetzung einen Durchmesser von 0,5 bis 10 μm, vorteilhafterweise von 2 bis 6 μm haben.
Die Aerosolerzeugung kann beispielsweise durch druckgetriebene Düsenvernebler oder Ultraschallvernebler, vorteilhafterweise jedoch durch treibgasgetriebene Dosieraerosole oder treibgasfreie Anwendung von mikronisierten Wirkstoffen aus Inhalationskapseln erfolgen.
Je nach verwendetem Inhaliersystem enthalten die Darreichungsformen neben den Wirkstoffen noch die erforderlichen Hilfsstoffe, wie beispielsweise Treibgase (z.B. Frigen bei Dosieraerosolen), oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Aromastoffe, Füllstoffe (z.B. Lactose bei Pulverinhalatoren) oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Für die Zwecke der Inhalation stehen eine Vielzahl von Geräten zur Verfügung, mit denen Aerosole optimaler Partikelgröße erzeugt und unter Anwendung einer möglichst patientengerechten Inhalationstechnik appliziert werden können. Neben der Verwendung von Vorsatzstücken (Spacer, Expander) und birnenförmigen Behältern (z.B. Nebulator^®, Volumatic^®) sowie automatischen Sprühstoßauslösungen (Autohaler^®) für Dosieraerosole stehen insbesondere bei den Pulverinhalatoren eine Reihe von technischen Lösungen zur Verfügung (z.B. Diskhaler^®, Rotadisk^®, Turbohaler^® oder der in der europäischen Patentanmeldung EP 0 505 321 beschriebene Inhalator), mit denen eine optimale Wirkstoffapplikation erzielbar ist.
Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe üblichen Größenordnung. So enthalten topische Applikationsformen (wie z.B. Salben) für die Behandlung von Dermatosen die Wirkstoffe in einer Konzentration von beispielsweise 0,1-99 %. Die Dosis für die inhalative Applikation beträgt üblicherweise zwischen 0,1 und 3 mg pro Tag. Die übliche Dosis bei systemischer Therapie (p.o. oder i.v.) liegt zwischen 0,01 und 10 mg pro Kilogramm und Tag.
Biologische Untersuchungen
Der Second Messenger zyklisches AMP (cAMP) ist bekannt für die Hemmung von inflammatorischen und für die Immunantwort verantwortlichen Zellen. Das PDE4 Isoenzym ist weit verbreitet in Zellen, die mit der Initiierung und der Ausbreitung von entzündlichen Krankheiten in Verbindung stehen (H Tenor und C Schudt, in „Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, „The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press 1996); seine Hemmung führt zur Erhöhung der intrazellulären zyklischen AMP-Konzentration und damit zur Hemmung der zellulären Aktivierung (JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000).
Das antiinflammatorische Potential von PDE4 Inhibitoren in vivo ist in verschiedenen Tiermodellen beschrieben worden (MMTeixeira, TIPS 18: 164-170, 1997). Für die Untersuchung der PDE4 Hemmung auf zellulärer Ebene (in vitro) kann eine Vielzahl proinflammatorischer Antworten gemessen werden. Beispiele hierfür sind die Superoxid-Produktion von neutrophilen (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) oder eosinophilen (A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995) Granulozyten, die als Luminol-verstärkte Chemilumineszenz gemessen werden kann, oder die Synthese von Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) in Monozyten, Makrophagen oder dentritischen Zellen (Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997 und Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Zusätzlich wird das immunomodulatorische Potential der PDE4 Inhibitoren offensichtlich durch die Hemmung von T-Zell Antworten wie die Zytokin-Synthese oder Proliferation (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). Die PDE4-Hemmung durch die erfindungsgemäßen Substanzen ist damit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung von entzündlichen Prozessen.
Einige der Zellen, die an entzündlichen Prozessen beteiligt sind, enthalten neben dem PDE4 auch das PDE3 Isoenzym, das ebenfalls zum gesamt cAMP-Metabolismus dieser Zellen beiträgt. Beispiele hierfür sind Endothelzellen, Mastzellen, T-Zellen, Makrophagen und dentritische Zellen. Die Hemmwirkung von PDE4 Inhibitoren in diesen Zelltypen kann durch die zusätzliche PDE3-Hemmung verstärkt werden. Bei (Atemwegs-)Glattmuskelzellen ist die Hemmung der PDE3 Aktivität außerdem wichtig für die (Broncho-)Relaxation (A Hatzelmann et al., in „Phosphodiesterase Inhibitors", 147-160, „The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996).
A. Methodik
1. Hemmunq der PDE Isoenzyme
Die PDE-Aktivität wurde gemäß Thompson et al. (Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979) mit einigen Modifikationen (Bauer und Schwabe, Naunyn-Schmiedebergq's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980) bestimmt. Die Prüfproben enthielten 20 mM Tris (pH 7,4), 5 mM MgC1₂, 0,5 μM cAMP oder cGMP, [³H]cAMP oder [³H]cGMP (ca. 30.000 cpm/Probe), die unten näher beschriebenen PDE Isoenzym-spezifischen Zusätze, die angegebenen Konzentrationen an Hemmstoff und ein Aliquot der Enzymlösung bei einem Gesamtprobenvolumen von 200 μl. Verdünnungsreihen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in DMSO hergestellt und in den Proben weiter verdünnt [1:100 (v/v)], um die erwünschte Endkonzentration der Inhibitoren bei einer DMSO Konzentration von 1 % (v/v) zu erhalten, die ihrerseits die PDE-Aktivität nur sehr geringfügig beeinflußt.
Nach 5-minütiger Vorinkubation bei 37°C wurde die Reaktion durch Zugabe des Substrates (cAMP oder cGMP) in Gang gesetzt. Die Proben wurden für weitere 15 Min. bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 50 μl 0,2 N HCl wurde die Reaktion abgebrochen. Nach 10-minütiger Kühlung auf Eis und Zugabe von 25 μg 5'-Nukleotidase (Schlangengift von Crotalus atrox) wurde erneut für 10 Min. bei 37°C inkubiert und die Proben dann auf QAE Sephadex A-25-Säulen (1 ml Auftragsvolumen) aufgetragen. Die Säulen wurden mit 2 ml 30 mM Ammoniumformiat (pH 6,0) eluiert. Die Radioaktivität des Eluats wurde gemessen und um die entsprechenden Leerwerte (gemessen in der Anwesenheit von denaturiertem Protein) korrigiert; die Leerwerte lagen unter 5 der Gesamtradioaktivität. Der Anteil an hydrolysiertem Nucleotid überschritt in keinem Fall 30 der ursprünglichen Substratkonzentration.
PDE3 (cGMP-inhibiert) wurde in Homogenaten von menschlichen Blutplättchen (siehe Schudt et al., Biochem Pharmacol 1991: 42, 153-162] unter Verwendung von cAMP bzw. cGMP als Substrat untersucht.
PDE4 (cAMP-spezifisch) wurde im Zytosol von humanen polymorphonuclearen Leukozyten (PMNL) [isoliert aus Leukozytenkonzentraten, siehe Schudt et al., Arch Pharmacol 1991: 344, 682-690] unter Verwendung von cAMP als Substrat untersucht. Der PDE3-Hemmstoff Motapizon (1 μM) wurde verwendet, um die von verunreinigenden Blutplättchen ausgehende PDE3 Aktivität zu unterdrücken.
Die IC₅₀-Werte wurden aus den Konzentrations-Hemmkurven durch nichtlineare Regression ermittelt.
B. Ergebnisse
In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die gemäß Punkt A1 ermittelten Hemmkonzentrationen [Hemmkonzentrationen als –log IC₅₀ (mol/l)] für mehrere erfindungsgemäße Verbindungen für das PDE4- und das PDE3-Isoenzym angegeben. Die Nummer der Verbindungen entspricht den Nummern der Beispiele im Abschnitt Endprodukte. Tabelle 1

Verbindung PDE4 PDE3

[–log IC₅₀, mol/l]

1 9,8 7,3

2 9 7,6

3 9,4 7,5

4 9,3 7,4

5 9,2 7,1

6 9,2 7

7 9,6 7,5

8 9,6 7,3

11 8,9 7,1

12 8,8 7,1

Claims

Verbindungen der Formel 1
worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R3 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, oder worin R2 und R3 gemeinsam eine 1-2C-Alkylendioxygruppe bedeuten, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1-8C-Alkyl bedeutet, R6 Wasserstoff, 1-8C-Alkylcarbonyl, 3-7C-Cycloalkylcarbonyl, 3-7C-Cycloalkylmethylcarbonyl, Arylcarbonyl oder Aryl-1-4C-alkylcarbonyl bedeutet, Aryl Phenyl oder durch R7 und/oder R8 substituiertes Phenyl bedeutet, R7 Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, R8 Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, n 1 oder 2 bedeutet, und deren Salze und N-Oxide und die Salze letzterer.
Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkoxy, 3-6C-Cycloalkoxy, 3-6C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R3 1-4C-Alkoxy, 3-6C-Cycloalkoxy, 3-6C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R6 Wasserstoff, 1-4C-Alkylcarbonyl, 3-7C-Cycloalkylcarbonyl, 3-7C-Cycloalkylmethylcarbonyl, Arylcarbonyl oder Aryl-1-2C-alkylcarbonyl bedeutet, Aryl Phenyl oder durch R7 und/oder R8 substituiertes Phenyl bedeutet, R7 Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, R8 Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, n 1 oder 2 bedeutet, und deren Salze und N-Oxide und die Salze letzterer.
Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R1 Methyl bedeutet, R2 1-4C-Alkoxy bedeutet, R3 1-4C-Alkoxy bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 1-4C-Alkyl bedeutet, R6 Wasserstoff, 1-4C-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl oder Aryl-1-2C-alkylcarbonyl bedeutet, Aryl Phenyl oder durch R7 und/oder R8 substituiertes Phenyl bedeutet, R7 Nitro, 1-2C-Alkyl oder 1-2C-Alkoxy bedeutet, R8 1-2C-Alkoxy bedeutet, n 1 oder 2 bedeutet, und deren Salze und N-Oxide und die Salze letzterer.
Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R1 Methyl bedeutet, R2 Methoxy oder Ethoxy bedeutet, R3 Methoxy bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 Isopropyl bedeutet, und worin entweder R6 Wasserstoff, Phenylcarbonyl, Benzylcarbonyl, 4-Nitrophenylcarbonyl, 3,4-Dimethoxyphenylcarbonyl, 3,5-Dimethoxyphenylcarbonyl oder Acetyl bedeutet und n 1 bedeutet, oder R6 Phenylcarbonyl, Benzylcarbonyl oder 3,4-Dimethoxyphenylcarbonyl bedeutet und n 2 bedeutet, und deren Salze und N-Oxide und die Salze letzterer.
Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R1 Methyl bedeutet, R2 Methoxy oder Ethoxy bedeutet, R3 Methoxy bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 Isopropyl bedeutet, und worin entweder R6 Wasserstoff, Benzylcarbonyl, 4-Nitrophenylcarbonyl, 3,4-Dimethoxyphenylcarbonyl, 3,5-Dimethoxyphenylcarbonyl oder Acetyl bedeutet und n 1 bedeutet, oder R6 Phenylcarbonyl, Benzylcarbonyl oder 3,4-Dimethoxyphenylcarbonyl bedeutet und n 2 bedeutet, und deren Salze und N-Oxide und die Salze letzterer.
Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, ausgewählt aus Phenylessigsäure-(S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester, Benzoesäure-(S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester, 3,4-Dimethoxybenzoesäure-(S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester, 3,5-Dimethoxybenzoesäure-(S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester, Essigsäure-(S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester, Benzoesäure-3-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)butylester, Phenylessigsäure-3-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)butylester, (3,4-Dimethoxyphenyl)essigsäure-3-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)butylester, 4-Nitrobenzoesäure-(S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester 4-Nitrobenzoesäure-(R)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}isopropylamino)propylester, 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-N-((S)-2-hydroxy-1-methylethyl)-N-isopropylbenzamid, 4-((4aR,10bS)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-N-((R)-2-hydroxy-1-methylethyl)-N-isopropylbenzamid, und deren Salzen und N-Oxide und den Salzen letzterer.
Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, worin die Wasserstoffatome in Positionen 4a und 10b sich zueinander in der cis-Stellung befinden.
Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, die, bezogen auf die Chiralitätszentren, die in Formel (1*) oder (1**) gezeigte Konfiguration aufweisen:
Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung von Krankheiten.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen und/oder Trägerstoffen.
Verwendung von Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung von Atemwegserkrankungen und/oder Dermatosen.