DE60108758T2 - 6-heteroarylphenanthridine - Google Patents

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Description

  • Anwendungsgebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue 6-Heteroarylphenanthridine, die in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
  • Bekannter technischer Hintergrund
  • In Chem. Ber. 1939, 72, 675–677, J. Chem. Soc., 1956, 4280–4283 und J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805 wird die Synthese von 6-Phenylphenanthridinen beschrieben. In den Internationalen Anmeldungen WO97/28131, WO97/35854, WO99/05111 und WO99/05113 werden 6-Phenyl- bzw. 6-Pyridyl-phenanthridine als PDE4-Inhibitoren beschrieben.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen neuen in 6-Position durch einen bi- oder tricyclischen Heteroarylrest substituierten Phenanthridine überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
  • Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I,
    Figure 00010001
    worin
    R1 1-2C-Alkoxy bedeutet,
    R2 1-2C-Alkoxy bedeutet,
    R3, R31, R4, R5 und R51 Wasserstoff bedeuten,
    Het einen unsubstituierten oder durch R6 und/oder R7 substituierten ausgewählt aus der Gruppe Benzofuran-2-yl, Benzothiophen-2-yl, Chinolin-2-yl, Chinolin-4-yl, Isochinolin-1- yl, Indol-2-yl, Furan-2-yl, Furan-3-yl, 1H-Pyrrol-2-yl, Pyrazol-3-yl, Thiazol-2-yl, Thiazol-3-yl, Isoxazol-4-yl, Isoxazol-5-yl und [1,2,3]-Thiadiazol-5-yl darstellt,
    wobei
    R6 Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Phenyl und
    R7 1-4C-Alkyl bedeutet,
    sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  • 1-2C-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Ethyl- und Methylrest.
  • 1-2C-Alkoxy steht für Reste, die neben dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise seien genannt der Ethoxy- und Methoxyrest.
  • Als beispielhafte unsubstituierte Heteroarylreste Het seien genannt Benzofuran-2-yl, Benzothiophen-2-yl, Chinolin-2-yl, Chinolin-4-yl, Isochinolin-1-yl, Indol-2-yl, Furan-2-yl, Furan-3-yl, 1H-Pyrrol-2-yl, Pyrazol-3-yl, Thiazol-2-yl, Isoxazol-4-yl, Isoxazol-5-yl und [1,2,3]-Thiadiazol-5-yl.
  • Als beispielhafte durch R6 und/oder R7 substituierte Heteroarylreste Het seien genannt 1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl, 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl, 5-Fluor-1H-indol-2-yl, 6-Methoxy-1H-2-yl, 3-Methylfuran-2-yl, 3,5-Dimethylisoxazol-4-yl, 4-Phenyl-[1,2,3]-thiadiazol-5-yl, 4-Methyl-[1,2,3]-thiadiazol-5-yl, 1,5-Dimethyl-1H-pyrazazol-3-yl, 3-Methylbenzofuran-2-yl, 5-Methoxybenzofuran-2-yl, 7-Methoxybenzofuran-2-yl, 7-Ethoxybenzofuran-2-yl, 5-Chlorbenzofuran-2-yl, 2-Chlorchinolin-4-yl, 6-Methoxychinolin-4-yl, 4-Methoxychinolin-2-yl, 1-Methylindol-2-yl, 5-Methylindol-2-yl, 7-Methylindol-2-yl, 4,6-Dimethoxyindol-2-yl, 5,6-Dimethoxyindol-2-yl und 5-Methoxyindol-2-yl.
  • Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I – je nach Substitution – alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren und Basen. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxasäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung – je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird – im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
  • Andererseits kommen auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
  • Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze überführt.
  • Dem Fachmann ist bekannt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als auch ihre Salze, wenn sie zum Beispiel in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten können. Die Erfindung umfaßt daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel f, sowie alle Solvate und insbesondere alte Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel I.
  • Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
    R1 Methoxy bedeutet,
    R2 Methoxy bedeutet,
    R3, R31, R4, R5 und R51 Wasserstoff bedeuten,
    Het Chinolin-4-yl, Chinolin-2-yl, 3-Methylfuran-2-yl, 3-Methylbenzofuran-2-yl, 7-Methoxybenzofuran-2-yl, 5-Methoxybenzofuran-2-yl, 1H-Indol-2-yl, 5-Fluor-1H-indol-2-yl oder 6-Methoxy-1H-indol-2-yl bedeutet,
    sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  • Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich um chirale Verbindungen mit Chiralitätszentren in den Positionen 4a und 10b und je nach Bedeutung der Substituenten R3, R31, R4, R5 und R51 weiteren Chiralitätszentren in den Positionen 1, 2, 3 und 4.
  • Figure 00040001
  • Die Erfindung umfaßt daher alle denkbaren reinen Diastereomeren und reinen Enantiomeren sowie deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis, einschließlich der Racemate. Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 10b cis-ständig zueinander sind. Besonders bevorzugt sind die reinen cis-Enantiomeren.
  • Insbesondere bevorzugt sind in diesem Zusammenhang solche Verbindungen der Formel I, die in den Positionen 4a und 10b dieselbe absolute Konfiguration haben wie die als Ausgangsprodukt einsetzbare Verbindung (–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol mit dem optischen Drehwert [α] 20 / D = –58,5°(c = 1, Ethanol).
  • Die Enantiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entsprechender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden. Vorzugsweise erfolgt eine Enantiomerentrennung auf Stufe der Ausgangsverbindungen der Formel IV
    Figure 00040002
    beispielsweise über Salzbildung der racemischen Verbindungen der Formel IV mit optisch aktiven Carbonsäuren. Beispielhaft genannt seien in diesem Zusammenhang die enantiomeren Formen der Mandelsäure, Weinsäure, O,O'-Dibenzoylweinsäure, Camphersäure, Chinasäure, Glutaminsäure, Äpfelsäure, Camphersulfonsäure, 3-Bromcamphersulfonsäure, α-Methoxyphenylessigsäure, α-Methoxy-α-trifluormethylphenylessigsäure und der 2-Phenylpropionsäure.
  • Alternativ können enantiomerenreine Ausgangsverbindungen der Formel IV auch über asymmetrische Synthesen dargestellt werden.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 und Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und ihrer Salze kann beispielsweise nach dem nachfolgend näher beschriebenen Verfahren erfolgen.
  • Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II
    Figure 00050001
    in denen R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 und Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclokondensiert und gewünschtenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze der Verbindungen der Formel I in die freien Verbindungen überführt.
  • Desweiteren können die Verbindungen der Formel I zum Beispiel mit Hilfe von Wasserstoffperoxid in Methanol oder mit Hilfe von m-Chlorperoxibenzoesäure in Dichlormethan gewünschtenfalls in ihre N-Oxide überführt werden. Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung der N-Oxidation im einzelnen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.
  • Die Cyclokondensation erfolgt auf eine dem Fachmann an sich bekannte Weise gemäß Bischler Napieralski (z.B. so, wie in J. Chem. Soc., 1956, 4280–4282 beschrieben) in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie beispielsweise Polyphosphorsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxid oder bevorzugt Phosphoroxytrichlorid, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, oder in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Xylol, oder einem sonstigen inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, oder ohne weiteres Lösungsmittel unter Verwendung eines Über schusses an Kondensationsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs- bzw. Kondensationsmittels.
  • Verbindungen der Formel II, worin R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 und Het die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin R1, R2, R3, R31, R4, R5 und R51 die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel III,
    Figure 00060001
    worin Het die oben angegebenen Bedeutungen hat und X eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Chloratom darstellt, zugänglich. Beispielsweise wird die Acylierung bzw. Benzoylierung wie in den nachfolgenden Beispielen oder wie in J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805–1808 beschrieben durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel II, worin R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 und Het die oben angegebenen Bedeutungen haben, können alternativ zum oben beschriebenen Verfahren auch aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin R1, R2, R3, R31, R4, R5 und R51 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Verbindungen der Formel III, worin Het die oben angegeben Bedeutungen hat und X für Hydroxy steht, durch Umsetzung mit dem Fachmann bekannten Amidbindungs-Knüpfungsreagenzien hergestellt werden. Als beispielhafte dem Fachmann bekannte Amidbindungs-Knüpfungsreagenzien seien beispielsweise genannt die Carbodiimide (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid), Azodicarbonsäurederivate (z.B. Diethylazodicarboxylat), Uroniumsalze [z.B. O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat] und N,N'-Carbonyldiimidazol.
  • Dieses alternative Herstellungsverfahren eignet sich insbesondere für die Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin Het durch Amino- oder Hydroxy-Substituenten substituiert ist, oder worin Het für ein mindestens einen aromatischen Ring und eine -NH-Gruppierung enthaltendes kondensiertes bi- oder tricyclisches Ringsystem steht.
  • Verbindungen der Formel III und Verbindungen der Formel IV sind entweder bekannt oder können auf bekannte Weise hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IV lassen sich z.B. aus Verbindungen der Formel V,
    Figure 00070001
    worin R1, R2, R3, R31, R4, R5 und R51 die oben genannten Bedeutungen haben, durch Reduktion der Nitrogruppe darstellen.
  • Die Reduktion erfolgt auf eine dem Fachmann bekannte Weise, beispielsweise so wie in J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben.
  • Die Reduktion kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Raney-Nickel, in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol bei Raumtemperatur und unter Normal- oder erhöhtem Druck erfolgen. Gewünschtenfalls kann dem Lösungsmittel eine katalytische Menge einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure zugesetzt werden.
  • Vorzugsweise wird die Reduktion jedoch mit Metallen wie Zink oder Eisen mit organischen Säuren wie Essigsäure oder Mineralsäuren wie Salzsäure durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel IV, worin R1, R2, R3, R31 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5 und R51 gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel V durch selektive Reduktion der Nitrogruppe auf eine dem Fachmann bekannte Weise, beispielsweise in Gegenwart von Raney-Nickel in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel unter Verwendung von Hydrazinhydrat als Wasserstoffdonator, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel V, worin R1, R2, R3, R31 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5 und R51 Wasserstoff bedeuten, sind entweder bekannt oder können aus entsprechenden Verbindungen der Formel V, worin R5 und R51 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bedeuten, hergestellt werden. Die Reaktion kann auf eine dem Fachmann bekannte Weise erfolgen, vorzugsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, z.B. so wie in J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805–1808 beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel V, worin R5 und R51 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bedeuten, sind entweder bekannt oder können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VI,
    Figure 00080001
    worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel VII, R3-CH=C(R4)-C(R4)=CH-R31 (VII)worin R3, R31 und R4 die oben genannten Bedeutungen besitzen, erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel V, worin R5 und R51 gemeinsam eine zusätzliche Bindung und R3 und R31 gemeinsam eine 1-4C-Alkylengruppe bedeuten, können beispielsweise durch Umsetzung von cyclischen Verbindungen der Formel VII, worin R4 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R3 und R31 gemeinsam eine 1-4C-Alkylengruppe bedeuten [z.B. Cyclohexa-1,3-dien, 2,3-Dimethylcyclohexa-1,3-dien, Cyclohepta-1,3-dien, 2,3-Dimethylcyclohepta-1,3-dien oder Cycloocta-1,3-dien] mit Verbindungen der Formel VI, worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten werden.
  • Die Cycloaddition erfolgt dabei auf eine dem Fachmann bekannte Weise gemäß Diels-Alder, z.B. so wie in J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 oder in J. Org. Chem. 1952, 17, 581 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben.
  • Bei der Cycloaddition erhaltene Verbindungen der Formel V, worin der Phenylring und die Nitrogruppe trans-ständig zueinander sind, können in einer dem Fachmann bekannten Weise in die entsprechenden cis-Verbindungen überführt werden, z.B. so wie in J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 oder wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formeln VI und VII sind entweder bekannt oder können auf bekannte Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel VI können beispielsweise auf eine dem Fachmann bekannte Weise aus entsprechenden Verbindungen der Formel VIII, so wie z.B. in J. Chem. Soc. 1951, 2524 oder in J. Org. Chem. 1944, 9, 170 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel VIII,
    Figure 00090001
    worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind entweder bekannt oder können auf eine dem Fachmann bekannte Weise, so wie z.B. in Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203 beschrieben, hergestellt werden.
  • Dem Fachmann ist bekannt, daß es im Fall mehrerer reaktiver Zentren an einer Ausgangs- oder Zwischenverbindung notwendig sein kann, ein oder mehrere reaktive Zentren temporär durch Schutzgruppen zu blockieren, um eine Reaktion gezielt am gewünschten Reaktionszentrum ablaufen zu lassen. Eine ausführliche Beschreibung zur Anwendung einer Vielzahl bewährter Schutzgruppen findet sich beispielsweise in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
  • Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
  • Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. einem Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol wie Ethanol oder Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze überführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden.
  • In den Beispielen steht Schmp. für Schmelzpunkt, h für Stunde(n), RT für Raumtemperatur, SF für Summenformel, MG für Molgewicht, ber. für berechnet, gef. für gefunden. Die in den Beispielen genannten Verbindungen und ihre Salze sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung.
  • MS-Methode: EI-MS; Elektronenstoßionisations-MS. HPLC-Methode:
    Figure 00100001
  • Beispiele
  • Endprodukte
  • 1. (–)-1-cis-8,9-Dimethoxy-6-chinolin-4-yl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
  • Eine Lösung von 4,0 g (–)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-chinolin-4-carbonsäureamid (Verbindung A1) in 30 ml Acetonitril wird bei RT innerhalb von 30 min zu 10 g Phosphorpentachlorid in 20 ml Acetonitril getropft. Nach 3 h Rühren bei RT wird mit Essigsäureethylester verdünnt und durch Zugabe von Wasser hydrolisiert. Die organische Phase wird mit 1N Natronlauge und Wasser extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und anschliessend unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether/Essigsäureethylester/Triethylamin im Verhältnis 5/4/1 über Kieselgel chromatographiert.
    MS: ber.: C24H24N2O2 (372,42); gef.: [MH+] 373,3
    Spezifische Rotation: [α] 20 / D –87,5° (c = 0,2, DMF)
  • 2. cis-8,9-Dimethoxy-6-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
  • 94 mg (–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol (Verbindung B2) und 92 mg N-Dimethylaminoethyl-N'-ethylcarbodiimid werden zu einer Lösung von 44,83 mg Furan-2-carbonsäure in 2800 μl Dichlormethan gegeben, und die so erhaltene Mischung wird 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf eine mit 3 g Siliciumdioxid und 3 g neutralem Aluminiumoxid gefüllte Kartusche gegeben und mit Essigsäureethylester eluiert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und wieder in 1600 μl Acetonitril gelöst. Diese Lösung wird mit 100 mg Phosphorpentachlorid versetzt, und die so erhaltene Mischung wird 16 h bei RT gerührt und anschließend mit 900 μl Natronlauge (10%) versetzt. Nach weiteren 2 h Rühren bei RT wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und die Titelverbindung durch Flash-Chromatographie aufgereinigt.
    MS: ber.: C20H24N2O (324,43); gef.: [M + 1]: 325,4
  • Die folgenden Beispiele wurden analog Verbindung 2 dargestellt:
  • 3. cis-8,9-Dimethoxy-6-(5-methyl-3-phenylisoxazo-4-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
    • MS: ber.: C25H26N2O3 (402,50); gef.: [M + 1]: 403,3
  • 4. cis-8,9-Dimethoxy-6-(furan-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
    • MS: ber.: C19H21NO3 (311,38); gef.: [M + 1]: 312,3 HPLC [min]: 5,36
  • 5. cis-8,9-Dimethoxy-6-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
    • MS: ber.: C19H22N2O2 (310,40); gef.: [M + 1]: 311,3
  • 6. cis-8,9-Dimethoxy-6-(furan-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
    • MS: ber.: C19H21NO3 (3111,38); gef.: [M + 1]: 312,3 HPLC [min]: 5,44
  • 7. cis-8,9-Dimethoxy-6-(1H-indol-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridintrifluoracetat
    • MS: ber.: C25H25F3N2O4 (360,46); gef.: [M + 1]: 361,3
  • 8. cis-8,9-Dimethoxy-6-(5-fluor-1H-indol-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridintrifluoracetat
    • MS: ber.: C25H24F4N2O4 (378,45); gef.: [M + 1]: 379,4
  • 9. cis-8,9-Dimethoxy-6-(6-methoxy-1H-indol-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridintrifluoracetat
    • MS: ber.: C26H27F3N2O5 (390,49); gef.: [M + 1]: 391,4
  • 10. cis-8,9-Dimethoxy-6-(benzofuran-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
    • MS: ber.: C23H23NO3 (361,44); gef.: [M + 1]: 362,3
  • 11. cis-8,9-Dimethoxy-6-(chinolin-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
    • MS: ber.: C24H23NO3 (372,47); gef.: [M + 1]: 373,3 HPLC [min): 6,32
  • 12. cis-8,9-Dimethoxy-6-(3-methylfuran-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
    • MS: ber.: C20H23NO3 (325,41); gef.: [M + 1]: 326,3
  • 13. cis-8,9-Dimethoxy-6-(benzo[b]thiophen-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
    • MS: ber.: C23H23NO2S (377,51); gef.: [M + 1]: 378,3
  • 14. cis-8,9-Dimethoxy-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
    • MS: ber.: C20H24N2O3 (340,43); gef.: [M + 1]: 341,3
  • 15. cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-phenyl-[1,2,3]-thiadiazol-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
    • MS: ber.: C23H23N3O2S (405,52); gef.: [M + 1]: 406,0
  • 16. cis-8,9-Dimethoxy-6-(3-methylbenzofuran-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
    • MS: ber.: C24H25NO3 (375,47); gef.: [M + 1]: 376,3 HPLC [min): 6,80
  • 17. cis-8,9-Dimethoxy-6-(7-methoxybenzofuran-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
    • MS: ber.: C24H25NO4 (391,47); gef.: [M + 1]: 392,3 HPLC [min]: 6,75
  • 18. cis-8,9-Dimethoxy-6-(5-methoxybenzofuran-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
    • MS: ber.: C24H25NO4 (391,47); gef.: [M + 1]: 392,3 HPLC [min]: 6,75
  • 19. cis-8,9-Dimethoxy-6-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
    • MS: ber.: C20H25N3O2 (339,44); gef.: [M + 1]: 340,4
  • 20. cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-methyl-[1,2,3]-thiadiazol-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
    • MS: ber.: C18H21N3O2S (343,45); gef.: [M + 1]: 344,1
  • 21. cis-8,9-Dimethoxy-6-(isoxazol-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
    • MS: ber.: C18H20N2O3 (312,37); gef.: [M + 1]: 313,3
  • 22. cis-8,9-Dimethoxy-6-(isochinolin-1-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
    • MS: ber.: C24H26N2O2 (372,47); gef.: [M + 1]: 373,4 HPLC [min]: 5,92
  • Ausgangsverbindungen
  • A1. (–)cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-chinolin-4-carbonsäureamid
  • 4,0 g (–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol (Verbindung B2) werden in 50 ml Dichlormethan und 10 ml Triethylamin gelöst. Man tropft bei RT eine Lösung von 3,9 g 4-Chinolincarbonsäurechlorid in 50 ml Dichlormethan zu, extrahiert nach Rühren über Nacht mit je 100 ml Wasser, 2 N Salzsäure, ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals Wasser. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Essigsäureethylester/Petrolether kristallisiert.
    Schmp.: 149–152°C
    Drehwert: [α] 20 / D = –29,5° (c = 0,2, Ethanol)
  • B1. (+/–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol
  • 125 g (+/–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohexyl)benzol und 120 g Zinkpulver oder -grieß werden in 1300 ml Ethanol suspendiert. In der Siedehitze werden 220 ml Essigsäure zugetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Salzsäure aufgenommen und mit Toluol extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 50%iger Natronlauge alkalisch gestellt, der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 98 g der Titelverbindung als kristallisierendes Öl.
  • Alternativ:
  • 8,5 g (+/–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohexyl)benzol werden in 400 ml Methanol gelöst und bei RT innerhalb von 8 h portionsweise mit 7 ml Hydrazinhydrat und 2,5 g Raney-Nickel versetzt. Nach Rühren über Nacht bei RT wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit einer Mischung aus Toluol/Essigsäureethylester/Triethylamin = 4/2/0,5 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als Öl.
  • B2. (–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol
  • 12,0 g (+/–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol und 6,2 g (–)-Mandelsäure werden in 420 ml Dioxan und 60 ml Tetrahydrofuran gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Der Feststoff wird abgesaugt, getrocknet, mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 4,8 g der Titelverbindung mit
    Schmp.: 80–81,5°C.
    Drehwert: [α] 20 / D = –58,5° (c = 1, Ethanol).
  • C1. (+/–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol
  • 10,0 g (+/–)-trans-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol und 20,0 g Kaliumhydroxid werden in 150 ml Ethanol und 35 ml Dimethylformamid gelöst. Anschließend wird eine Lösung von 17,5 ml konz. Schwefelsäure in 60 ml Ethanol so zugetropft, daß die Innentemperatur 4°C nicht übersteigt. Nach 1 h Rühren wird auf 1 l Eiswasser gegeben, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 8,6 g der Titelverbindung vom Schmp. 82,5–84°C erhalten.
  • C2. (+/–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohexyl)benzol
  • 8,4 g (+/–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol werden in 450 ml Methanol gelöst, mit 2 ml konz. Salzsäure versetzt und nach Zugabe von 500 mg Pd/C 10%ig hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Schmp.: 84–86,5°C.
  • D1. (+/–)-trans-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol
  • 50,0 g 3,4-Dimethoxy-ω-nitrostyrol und 1,0 g (9,1 mmol) Hydrochinon werden in 200 ml abs. Toluol suspendiert und bei –70°C mit 55,0 g (1,02 mol) flüssigem 1,3-Butadien versetzt. Die Mischung wird im Autoklaven 6 Tage bei 160°C gerührt und dann abgekühlt. Ein Teil des Lösungsmittels wird am Rotationsverdampfer entfernt, der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und in Ethanol umkristallisiert. Schmp.: 113,5–115,5°C.
  • E1. 3,4-Dimethoxy-ω-nitrostyrol
  • 207,0 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, 100,0 g Ammoniumacetat und 125 ml Nitromethan werden in 1,0 l Eisessig 3–4 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen im Eisbad wird der Niederschlag abgesaugt, mit Eisessig und Petrolether nachgespült und getrocknet. Schmp.: 140–141°C. Ausbeute: 179,0 g.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Als selektive zyklisch-nukleotid Phosphodiesterase(PDE)-Hemmstoffe (und zwar des Typs 4) eignen sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegsobstruktionen aufgrund ihrer dilatierenden, aber auch aufgrund ihrer atemfrequenz- bzw. atemantriebssteigernden Wirkung) und zur Behebung von erektiler Dysfunktion aufgrund der gefäßdilatierenden Wirkung, andererseits jedoch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere entzündlicher Natur, z.B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des zentralen Nervensystems, des Darms, der Augen und der Gelenke, die vermittelt werden durch Mediatoren, wie Histamin, PAF (Plättchen-aktivierender Faktor), Arachidonsäure-Abkömmlinge wie Leukotriene und Prostaglandine, Zytokine, Interleukine, Chemokine, alpha-, beta- und gamma-Interferon, Tumornekrosisfaktor (TNF) oder Sauerstoff-Radikale und Proteasen. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine geringe Toxizität, eine gute enterale Resorption (hohe Bioverfügbarkeit), eine große therapeutische Breite und das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen aus.
  • Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, wobei sie beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender Krankheiten verwendet werden können: akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale, Emphysema, COPD); Dermatosen (vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie beispielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pruritus im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer überhöhten Freisetzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z.B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Leiden), Erkrankungen des Immunsystems (AIDS, Multiple Sklerose), Graft-versus-Host-Reaktionen, Transplanationsabstoßungsreaktionen, Erscheinungsformen des Schocks [septischer Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis, toxisches Schock-Syndrom und das ARDS (adult respiratory distress syndrom)] sowie generalisierte Entzündungen im Magen-Darm-Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (Nasennebenhöhlen, Augen) beruhen, wie beispielsweise allergische Rhinitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Conjunctivitis sowie Nasenpolypen; aber auch Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispielsweise Herzinsuffizienz, oder Erkrankungen, die aufgrund der gewebsrelaxierenden Wirkung der PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispielsweise erektile Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nierensteinen. Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Diabetes insipidus und Erkrankungen im Zusammenhang mit Störungen des Hirnstoffwechsels, wie z.B. zerebrale Senilität, senile Demenz (Alzheimer-Demenz), Multiinfarkt-Demenz oder auch Erkrankungen des ZNS, wie beispielsweise Depressionen oder arteriosklerotische Demenz eingesetzt werden.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere den genannten Krankheiten.
  • Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
  • Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Handelsprodukt, bestehend aus einem üblichen Sekundärpackmittel, einem das Arzneimittel enthaltenden Primärpackmittel (beispielsweise eine Ampulle oder ein Blister) und gewünschtenfalls einen Beipackzettel, wobei das Arzneimittel antagonistische Wirkung gegen zyklisch-nukleotid Phosphodiesterasen des Typs 4 (PDE4) zeigt und zur Abschwächung der Symptome von Krankheiten führt, die in Zusammenhang mit zyklisch-nukleotid Phosphodiesterasen des Typs 4 stehen, und wobei auf dem Sekundärpackmittel und/oder auf dem Beipackzettel des Handelsprodukts auf die Eignung des Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, die im Zusammenhang mit zyklisch-nukleo tid Phosphodiesterasen des Typs 4 stehen, hingewiesen wird, und wobei das Arzneimittel ein oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I enthält. Das Sekundärpackmittel, das das Arzneimittel enthaltende Primärpackmittel und der Beipackzettel entsprechen ansonsten dem, was der Fachmann als Standard für Arzneimittel dieser Art ansehen würde.
  • Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
  • Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
  • Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ in Form eines Aerosols appliziert, wobei die Aerosolteilchen fester, flüssiger oder gemischter Zusammensetzung bevorzugt einen Durchmesser von 0,5 bis 10 μm, vorteilhafterweise von 2 bis 6 μm haben.
  • Die Aerosolerzeugung kann beispielsweise durch druckgetriebene Düsenvernebler oder Ultraschallvernebler, vorteilhafterweise jedoch durch treibgasgetriebene Dosieraerosole oder treibgasfreie Anwendung von mikronisierten Wirkstoffen aus Inhalationskapseln erfolgen.
  • Je nach verwendetem Inhaliersystem enthalten die Darreichungsformen neben den Wirkstoffen noch die erforderlichen Hilfsstoffe, wie beispielsweise Treibgase (z.B. Frigen bei Dosieraerosolen), oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Aromastoffe, Füllstoffe (z.B. Lactose bei Pulverinhalatoren) oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
  • Für die Zwecke der Inhalierung stehen eine Vielzahl von Geräten zur Verfügung, mit denen Aerosole optimaler Partikelgröße erzeugt und unter Anwendung einer möglichst patientengerechten Inhalationstechnik appliziert werden können. Neben der Verwendung von Vorsatzstücken (Spacer, Expander) und birnenförmigen Behältern (z.B. Nebulator®, Volumatic®) sowie automatischen Sprühstoßauslösungen (Autohaler®) für Dosieraerosole stehen insbesondere bei den Pulverinhalatoren eine Reihe von technischen Lösungen zur Verfügung (z.B. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® oder der in der europäischen Patentanmeldung EP 0 505 321 beschriebene Inhalator), mit denen eine optimale Wirkstoffapplikation erzielbar ist.
  • Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe üblichen Größenordnung. So enthalten topische Applikationsformen (wie z.B. Salben) für die Behandlung von Dermatosen die Wirkstoffe in einer Konzentration von beispielsweise 0,1–99%. Die Dosis für die inhalative Applikation beträgt üblicherweise zwischen 0,1 und 3 mg pro Tag. Die übliche Dosis bei systemischer Therapie (p. o. oder i. v.) liegt zwischen 0,03 und 3 mg pro Kilogramm und Tag.
  • Biologische Untersuchungen
  • Es ist gut bekannt, daß der sekundäre Bote cyclisches AMP (cAMP) entzündliche und immunkompetente Zellen hemmt. Das PDE4-Isoenzym wird allgemein gesagt in an der Entstehung und Fortpflanzung entzündlicher Krankheiten beteiligten Zellen exprimiert (N Tenor und C Schudt, in „Phosphodiesterase Inhibitors", 21–40, „The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996), und dessen Hemmung führt zu einer erhöhten intrazellulären cAMP-Konzentration und somit zu einer Inhibierung der Zellaktivierung (JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127–162, 2000).
  • Das entzündungshemmende Potential von PDE4-Inhibitoren wurde in vivo in verschiedenen Tiermodellen beschrieben (MM Teixeira, TiPS 18: 164–170, 1997). Zur Untersuchung der PDE4-Inhibierung auf dem zellulären Niveau (in vitro) lassen sich eine große Zahl verschiedener proinflammatorischer Reaktionen messen. Beispiele hierfür sind die Superoxidproduktion von neutrophilen (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682–690, 1991) oder eosinophilen (A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821–831, 1995) Granulozyten, die sich als Luminol-verstärkte Chemilumineszenz messen läßt, oder die Synthese von Tumornekrosefaktor-α in Monozyten, Makrophagen oder dendritischen Zellen (Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221– 231, 1997, und Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377–386, 1999). Darüber hinaus ist das immunomodulatorische Potential von PDE4-Inhibitoren aus der Inhibierung von T-Zellen-Reaktionen wie der Cytokinsynthese oder Proliferation ersichtlich (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965–973, 1999). Substanzen, die die Sekretion der obenerwähnten proinflammatorischen Mediatoren hemmen, sind somit die, die PDE4 hemmen. Die PDE4-Inhibierung durch die erfindungsgemäßen Verbindungen ist somit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung entzündlicher Prozesse.
  • Verfahren zur Messung der Inhibierung PDE4-Aktivität
  • Die PDE4-Aktivität wurde wie von Thompson et al. (Adv Cycl Nucl Res 10: 69–92, 1979) beschrieben bestimmt, mit einigen Modifikationen (Bauer und Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193–198, 1980). Bei einem Assay-Endvolumen von 200 μl (Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen) enthielt die Assaymischung 20 mM Tris (ph 7,4), 5 mM MgCl2, 0,5 μM cAMP, [3H]cAMP (etwa 30 000 cpm/Assay), die Testverbindung und ein Aliquot des Cytosols aus humanen Neutrophilen, das hauptsächlich PDE4-Aktivität enthält, wie von Schudt et al. (Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682–690, 1991) beschrieben; zur Unterdrückung von aus verunreinigenden Thrombozyten stammender PDE3-Aktivität wurde der PDE3-spezifische Inhibitor Motapizon (1 μM) zugesetzt. Die Verbindungen wurden mit DMSO rein verdünnt und in den Assays weiter 1:100 (v/v) verdünnt, so daß man die gewünschte Endkonzentrationen an Inhibitoren bei einer DMSO-Konzentration von 1% (v/v) erhielt, was für sich die PDE4-Aktivität nur in geringem Maße beeinträchtigte.
  • Nach 5 min Präinkubation bei 37°C wurde die Umsetzung durch Zugabe des Substrats (cAMP) gestartet, und die Assays wurden weitere 15 min bei 37°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 50 μl 0,2 N HCl gestoppt, und die Assays wurden etwa 10 min auf Eis belassen. Nach 10minütiger Inkubation mit 25 μg 5'-Nukleotidase (Schlangengift von Crotalus atrox) bei 37°C wurden die Assays auf QAE Sephadex A-25 (Bettvolumen 1 ml) aufgetragen. Die Säulen wurden mit 2 ml 30 mM Ammoniumformiat (pH 6,0) eluiert, und das Eluat wurde auf Radioaktivität ausgezählt. Die Ergebnisse wurden für die Leerwerte (gemessen in Gegenwart von denaturiertem Protein), die unter 5% der Gesamtradioaktivität betrugen, korrigiert. Die Menge an hydrolysierten cyclischen Nukleotiden betrug nicht mehr als 30% der ursprünglichen Substratkonzentration. Die IC50-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich der Inhibierung der PDE4-Aktivität wurden durch nicht-lineare Regression aus den Konzentrations-Inhibierungs-Kurven bestimmt.
  • Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmten Hemmwerte sind aus der folgenden Tabelle A ersichtlich, wobei die Nummern der Verbindungen den Nummern der Beispiele entsprechen.
  • Tabelle A Inhibierung der PDE4-Aktivität [gemessen als –logIC50(mol/I)]
    Figure 00220001

Claims (8)

  1. Verbindungen der Formel I,
    Figure 00230001
    worin R1 1-2C-Alkoxy bedeutet, R2 1-2C-Alkoxy bedeutet, R3, R31, R4, R5 und R51 Wasserstoff bedeuten, Het einen unsubstituierten oder durch R6 und/oder R7 substituierten ausgewählt aus der Gruppe Benzofuran-2-yl, Benzothiophen-2-yl, Chinolin-2-yl, Chinolin-4-yl, Isochinolin-1-yl, Indol-2-yl, Furan-2-yl, Furan-3-yl, 1H-Pyrrol-2-yl, Pyrazol-3-yl, Thiazol-2-yl, Thiazol-3-yl, Isoxazol-4-yl, Isoxazol-5-yl und [1,2,3]-Thiadiazol-5-yl darstellt, wobei R6 Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Phenyl und R7 1-4C-Alkyl bedeutet, sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 Methoxy bedeutet, R2 Methoxy bedeutet, R3, R31, R4, R5 und R51 Wasserstoff bedeuten, Het Chinolin-4-yl, Chinolin-2-yl, 3-Methylfuran-2-yl, 3-Methylbenzofuran-2-yl, 7-Methoxybenzofuran-2-yl, 5-Methoxybenzofuran-2-yl, 1H-Indol-2-yl, 5-Fluor-1H-indol-2-yl oder 6-Methoxy-1H-indol-2-yl bedeutet, sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe (–)-cis-8,9-Dimethoxy-6-chinolin-4-yl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(5-methyl-3-phenylisoxazo-4-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(furan-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(furan-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(1H-indol-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(5-fluor-1H-indol-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(6-methoxy-1H-indol-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(benzofuran-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(chinolin-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(3-methylfuran-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(benzo[b]thiophen-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-phenyl-[1,2,3]-thiadiazol-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(3-methylbenzofuran-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(7-methoxybenzofuran-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(5-methoxybenzofuran-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-methyl-[1,2,3]-thiadiazol-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(isoxazol-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(isochinolin-1-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe cis-8,9-Dimethoxy-6-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(5-methyl-3-phenylisoxazo-4-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(furan-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(furan-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(1H-indol-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(5-fluor-1H-indol-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(6-methoxy-1H-indol-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(benzofuran-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(chinolin-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(3-methylfuran-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(benzo[b]thiophen-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-phenyl-[1,2,3]-thiadiazol-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(3-methylbenzofuran-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(7-methoxybenzofuran-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(5-methoxybenzofuran-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-methyl-[1,2,3]-thiadiazol-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(isoxazol-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; cis-8,9-Dimethoxy-6-(isochinolin-1-yl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin; sowie die Salze, die N-Oxide und die Salze der N-Oxide dieser Verbindungen.
  5. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, die in den Positionen 4a und 10b dieselbe absolute Konfiguration besitzen wie die als Ausgangsprodukt einsetzbare Verbindung (–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol mit dem optischen Drehwert [α] 20 / D = –58,5° (c = 1, Ethanol).
  6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten.
  7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
  8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Atemwegserkrankungen.
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