NO340563B1

NO340563B1 - Nye salter av 6-heterocyklylsubstituerte heksahydrofenantridinderivater

Info

Publication number: NO340563B1
Application number: NO20161404A
Authority: NO
Inventors: Rolf-Peter Hummel; Christian Scheufler; Ulrich Kautz; Matthias Webel
Original assignee: Takeda Gmbh
Priority date: 2016-09-05
Filing date: 2016-09-05
Publication date: 2017-05-15
Also published as: NO20161404A1

Description

Nye salter av 6-heterocyklylsubstituerte heksahydrofenantridinderivater

Oppfinnelsens anvendelsesområde

Oppfinnelsen vedrører salter av aktive forbindelser, som kan anvendes i den farmasøytiske industri for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger.

Kjent teknisk bakgrunn

De internasjonale patentsøknader W099/57118 og WO02/05616 beskriver 6-fenylfenantridiner som PDE4-inhibitorer.

I den internasjonale patentsøknad WO99/05112 beskrives substituerte 6-alkylfenantridiner som bron-kial terapeutika.

I den europeiske patentsøknad EP 0490823 beskrives dihydroisokinolinderivater som sies å være nyttige i behandlingen av astma.

Den internasjonale patentsøknad WO00/42019 beskriver 6-arylfenantridiner som PDE4-inhibitorer. Den internasjonale patentsøknad WO02/06270 beskriver 6-heteroarylfenantridiner som PDE4-inhibitorer.

Den internasjonale patentsøknad W097/35854 bringer for dagen fenantridiner substituert i 6-stillingen som PDE4-inhibitorer.

De internasjonale patentsøknader WO2004/019944 og WO2004/019945 beskriver hydroksy-substituerte 6-fenylfenantridiner som PDE4-inhibitorer.

Den internasjonale patentsøknad WO2005/085225 beskriver hydroksyl-6-heteroarylfenantridinderivater som aktive forbindelser, hvis redegjørelse er innlemmet heri.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Det har nå blitt funnet at de nye forbindelser (dvs. salter av aktive frie baser) beskrevet i større detalj under har overraskende og spesielt fordelaktige egenskaper.

Foregående oppfinnelse vedrører kun de spesifikke forbindelser som omfattes av kravene. Alle andre strukturer er referanse utførelsesformer.

Oppfinnelsen vedrører dermed oppfinnelsen vedrører, i et første aspekt, salt valgt fra gruppen bestående av

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-hydroklorid;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-metansulfonat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-citrat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-L-tartrat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-m 1 H-pyridin-2-on-D-tartrat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-meso-tartrat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-D-malat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-L-malat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-fumarat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-maleinat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-2-oksoglutarat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-oksalat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-D-glukonat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-edisilat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-esilat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-hydrobromid;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-tosylat;

og et solvatform eller hydratform av disse salter.

Det er kjent for fagmannen at forbindelser, når de isoleres, for eksempel, i krystallinsk form, kan inne-holde forskjellige mengder løsningsmidler. Oppfinnelsen omfatter derfor også alle solvater og spesielt alle hydrater av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse.

Videre inkluderer oppfinnelsen alle tenkelige tautomere former av forbindelsene av foreliggende oppfinnelse i ren form samt alle blandinger derav.

Videre inkluderer oppfinnelsen alle tenkelige polymorfe former av forbindelsene av foreliggende oppfinnelse i ren form samt alle blandinger derav.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres utgangsforbindelser kan fremstilles, for eksempel, på en måte som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler, eller analogt eller på lignende vis dertil, eller som beskrevet i den internasjonale søknad WO2005/085225 (PCT/EP2005/050931) hvis redegjørelse innlemmes heri.

Salter oppnås ved å løse den frie forbindelse i et passende løsningsmiddel (f.eks. et keton, slik som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, en eter, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, et klorert hydrokarbon, slik som metylenklorid eller kloroform, eller en lavmolekylær alifatisk alkohol, slik som metanol, etanol eller isopropanol) som inneholder den ønskede syre, eller til hvilket den ønskede syre deretter tilsettes. Saltene oppnås ved filtrering, represipitering, presipitering med et ikke-løsningsmiddel for addisjonssaltet eller ved inndamping av løsningsmidlet. Oppnådde salter kan omdannes til de frie forbindelser, som i tur kan omdannes til salter ved surgjøring. På denne måte kan farmakologisk ikke-akseptable salter omdannes til farmakologisk akseptable salter.

Eventuelt kan saltene ifølge denne oppfinnelse omdannes i et passende løsningsmiddel ved hjelp av en passende base til de frie forbindelser, som kan isoleres på en måte kjent per se.

Solvatene eller spesielt hydratene av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan fremstilles på en måte kjent per se, f.eks. i nærvær av det passende løsningsmiddel. Hydrater kan oppnås fra vann eller fra blandinger av vann med polare organiske løsningsmidler (for eksempel alkoholer, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol, eller ketoner, f.eks. aceton).

Passende kan omdannelsene nevnt i denne oppfinnelse utføres analogt eller på lignende vis med metoder som er velkjente per se for fagmannen.

Fagmannen kjenner på grunnlag av hans/hennes kunnskap og på grunnlag av de synteseruter som er vist og beskrevet innenfor beskrivelsen av denne oppfinnelse, hvordan man kan finne andre mulige synteseruter for forbindelser ifølge denne oppfinnelse. Alle disse andre mulige synteseruter er også del av denne oppfinnelse.

Eksemplene under illustrerer oppfinnelsen i mer detalj..

Enhver eller alle forbindelsene ifølge denne oppfinnelse som er nevnt som sluttforbindelser i de følgen-de eksempler er en foretrukket gjenstand av foreliggende oppfinnelse.

I eksemplene står smp. for smeltepunkt, h for time(r), min for minutter, Rf for retensjonsfaktor i tynn-sjiktkromatografi, sp. for sinterpunkt, EF for empirisk formel, MW for molekylvekt, MS for masse-spektrum, M for molekylion, fnd. for funnet, kalk. for beregnet, andre forkortelser har sine betydninger vanlige per se for den erfarne person.

I henhold til vanlig praksis i stereokjemi anvendes symbolene RS og SR for å angi den spesifikke konfi-gurasjon til hvert av de kirale sentre i et racemat. I mer detalj står, for eksempel, begrepet "(2RS,4aRS,10bRS)" for et racemat (racemisk blanding) omfattende den ene enantiomer som har konfigurasjonen (2R,4aR,10bR) og den andre enantiomer som har konfigurasjonen (2S,4aS,10bS).

Eksempler

Sluttforbindelser

Startende fra de passende frie baser nevnt under (forbindelser 2 til 17) og den passende syre kan de tilsvarende salter oppnås, for eksempel, i henhold til den følgende generelle prosedyre, eller analogt eller på lignende vis dertil: Ca 1 g av den frie base løses i ca 10 ml av et passende løsningsmiddel ved romtemperatur eller ved hevet temperatur. Til denne løsning tilsettes ca 1,1 ekv. av den passende syre i én porsjon under om-røring. Blandingen omrøres natten over mens saltet presipiterer. Saltet filtreres fra, vaskes med ca 2 ml av et passende løsningsmiddel og tørkes natten over ved ca 50 °C in vacuo. Passende løsnings-midler kan inkludere, uten å være begrenset dertil, organiske løsningsmidler, slik som, for eksempel, lavere alkoholer (f.eks. metanol, etanol, isopropanol eller lignende), eterløsningsmidler (f.eks. THF, dioksan, dietyleter eller lignende) eller ketonløsningsmidler (f.eks. aceton, metylisobutylketon eller lignende), samt blandinger av organiske løsningsmidler, eller blandinger derav med vann, eller vann, med eller uten oppvarming.

Således kan, for eksempel, i tilfelle med saltsyre eller hydrobromsyre et eter- eller alkohol- eller keton-løsningsmiddel (f.eks. dioksan, THF, dietyleter, metanol, etanol, isopropanol, metylisobutylketon eller lignende), eller i tilfellet med organiske syrer, slik som f.eks. fumarsyre, vinsyre, 2-oksoglutarsyre eller en sulfonsyre eller lignende, et ketonløsningsmiddel (f.eks. aceton eller metylisobutylketon), et eter-løsningsmiddel (f.eks. THF) eller et alkolholløsningsmiddel (f.eks. isopropanol) være passende.

Representativt eksempel: 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-2-oksoglutarat

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on (38,2 mg, 0,1 mmol) løses i 0,5 ml aceton. 16,1 mg (0,11 mmol) 2-okso-pentandisyre (løst i 0,5 ml aceton) tilsettes. Krystallene filtreres fra og tørkes for å oppnå 35,3 mg (67 %) av tittelforbindelsen (smp.: 147 °C).

Ytterligere representativt eksempel: 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-L-tartrat

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on (38,2 mg, 0,1 mmol) løses i 0,5 ml of aceton. 16,5 mg (0,11 mmol) L-vinsyre (løst i 0,5 ml av en 75:15 blanding av aceton og isopropanol) tilsettes. Krystallene filtreres fra og tørkes for å oppnå 44,2 mg (83 %) av tittelforbindelsen (smp.: 205 °C).

Ytterligere representativt eksempel: 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-fumarat

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on (38,2 mg, 0,1 mmol) løses i 0,5 ml aceton. 12,8 mg (0,11 mmol) fumarsyre (løst i 0,5 ml av en 82:18 blanding av aceton og isopropanol) tilsettes. Krystallene filtreres fra og tørkes for å oppnå 25,6 mg (51 %) av tittelforbindelsen (smp.: 156 °C).

De følgende salter kan oppnås i henhold til enhver av de ovennevnte prosedyrer eller analogt eller på lignende vis dertil: 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-hydroklorid;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-L-tartrat, smp.: 205 °C (fra aceton/isopropanol);

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-D-tartrat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-D-malat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-L-malat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-fumarat, smp.: 156 °C (fra aceton/isopropanol);

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-maleinat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-2-oksoglutarat, smp.: 147 °C (fra aceton);

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-edisilat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-esilat;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-hydrobromid;

5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-tosylat;

Eventuelt kan de ovennevnte salter omdannes i et passende løsningsmiddel ved hjelp av en passende base til de frie forbindelser, som kan isoleres på en måte kjent per se.

Frie baser

1. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-ol

423 mg eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester (forbindelse 18) løst i 1 ml diklormetan og 9 ml metanol settes til 152 mg cesiumkarbonat og løsningen omrøres i 19 h. Reaksjonsblandingen adsorberes på silikagel og renses ved flashkromatografi for å gi 229 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.

EF: C23H28N2O5; MW: kalk.: 412,49 MS: fnd.: 413,3 (MH<+>)

Startende fra de passende esterforbindelser, som er nevnt eller beskrevet eksplisitt under (forbindelse 19 til 32) oppnås de følgende forbindelser i henhold til prosedyren som i forbindelse 1 eller analogt eller på lignende vis dertil.

2. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrimidin-5-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-ol

Startende fra forbindelse 19 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for forbindelse 1.

EF: C20H23N303; MW: kalk.: 353,42 MS: fnd.: 354,3

3. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-pyrazol-1 -yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-ol

Startende fra forbindelse 20 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for forbindelse 1.

EF: C24H26N403; MW: kalk.: 418,5 MS: fnd.: 419,4

[a]<20>D = -84° 4. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,1Ob-heksahydro-fenantridin-2-ol

Startende fra forbindelse 21 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for forbindelse 1.

EF: C21H25N304; MW: kalk.: 383,45 MS: fnd.: 384,3

5. (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-ol

Startende fra forbindelse 22 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for forbindelse 1.

EF: C22H27N3Os; MW: kalk.: 413,48 MS: fnd.: 414,3

6. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-6-(6-imidazol-1 -yl-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-ol

Startende fra forbindelse 23 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for forbindelse 1.

EF: C24H26N403; MW: kalk.: 418,5 MS: fnd.: 419,3

7. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrazin-2-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-ol

Startende fra forbindelse 24 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for forbindelse 1.

EF: C20H23N303; MW: kalk.: 353,42 MS: fnd.: 354,3

8. (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-ol

Startende fra forbindelse 25 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for forbindelse 1.

Alternativt kan tittelforbindelsen oppnås ved kromatografisk separasjon av det tilsvarende racemat (forbindelse 1) ved å anvende en kolonne som beskrevet under ved slutten av kapittelet.

EF: C23H28N2Os; MW: kalk.: 412,49 MS: fnd.: 413,3

9. 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 -metyl-1 H-pyridin-2-on

Startende fra forbindelse 26 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for forbindelse 1.

C22H26N2O4

Kalk.: 382,46 MS: Funnet (MH<+>): 383,2

10. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,1Ob-heksahydrofenantridin-2-ol

Startende fra forbindelse 27 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for forbindelse 1.

C22H26N2O4

Kalk.: 382,46 MS: Funnet (MH<+>): 383,3

11. (2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-ol

Startende fra forbindelse 28 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for forbindelse 1.

C23H30N4O4

Kalk.: 426,52 MS: Funnet (MH<+>): 427,3

12. (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-ol

Startende fra forbindelse 29 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for forbindelse 1.

C23H28N2O5

Kalk.: 412,49 MS: Funnet (MH<+>): 413,3

13. (2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-ol

Startende fra forbindelse 30 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for forbindelse 1.

C22H28N4O3

Kalk.: 396,49 MS: Funnet (MH<+>): 397,3

14. 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyrimidin-2-on

Startende fra forbindelse 31 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for forbindelse 1.

C21H25N3O4

Kalk.: 383,45 MS: Funnet (MH<+>): 384,2

15. (2R,4aR,10bR)-6-(3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-ol

Startende fra forbindelse 32 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for forbindelse

4

C22H27N305

Kalk.: 413,48 MS: Funnet (MH<+>): 414,3

16. (2R,4aR,10bR)-6-(5,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-ol

Startende fra forbindelse 33 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for forbindelse 1.

C23H28N2O5

Kalk.: 412,49 MS: Funnet (MH<+>): 413,3

17. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-ol

Startende fra forbindelse 34 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for forbindelse 1.

C21H25N3O3S

Kalk.: 399,52 MS: Funnet (MH<+>): 400,3

Kromatografisk separasjon:

Alternativt til de over beskrevne synteseprosedyrer kan enantiomert rene forbindelser oppnås fra de tilsvarende racemater ved kromatografisk separasjon, som kan leveres med én eller flere av de følgen-de kirale kolonner:

CHIRALPAK<®>AD-H 5um (250 x 20 mm), 25 °C,

heptan/2-propanol/dietylamin= 90/10/0,1; 20 ml/min, deteksjon ved 340 nm;

CHIRALPAK<®>AD 20 pm (285 x 110 mm), 30 °C, acetonitril/isopropanol = 95:5; 570 ml/min, deteksjon ved 250 nm eller 280 nm;

CHIRALPAK<®>AD 20 pm (250 x 50 mm), omgivelsestemperatur, heptan/isopropanol = 95:5, 120 ml/min, deteksjon ved 330 nm; eller

CHIRALPAK<®>50801 20um (250 x 50 mm), 25 °C, metanol, 120 ml/min, deteksjon ved 330 nm.

18. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester

1,67 g fosforpentaklorid suspenderes i 5 ml diklormetan. 1,227 g ubearbeidet eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-{[1-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)metanoyl]amino}-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)cykloheksyl-ester (forbindelse A1) løst i 15 ml diklormetan tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen avkjøles med et isbad og 20 ml trietylamin tilsettes, deretter forsiktig 10 ml vann med kraftig omrøring. Det organiske sjikt separeres, konsentreres og råproduktet renses ved flashkromatografi for å gi 715 mg av tittelforbindelsen.

EF: C25H30N2O6; MW: kalk.: 454,53

MS: fnd.: 455,2 (MH<+>)

Startende fra de passende forbindelser, som er nevnt eller beskrevet eksplisitt under (forbindelse A2 til A17) oppnås de følgende forbindelser i henhold til prosedyren som i forbindelse 18 eller analogt eller på lignende vis dertil. Om nødvendig kan cykliseringsreaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis-syre slik som f.eks. tinntetraklorid.

19. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrimidin-5-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantridin-2-yl-ester

EF: C22H25N304; MW: kalk.: 395,46

MS: fnd.: 396,3

20. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-pyrazol-1-yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester

EF: C26H28N404; MW: kalk.: 460,54

MS: fnd.: 461,3

21. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester

EF: C23H27N3Os; MW: kalk.: 425,49

MS: fnd.: 426,3

22. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester

EF: C24H29N3Oe; MW: kalk.: 455,52

MS: fnd.: 456,3

23. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-6-(6-imidazol-1-yl-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester

EF: C26H28N404; MW: kalk.: 460,55

MS: fnd.: 461,3

24. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrazin-2-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantridin-2-yl-ester

EF: C22H25N304; MW: kalk.: 395,46

MS: fnd.: 396,3

25. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester

EF: C25H30N2Oe; MW: kalk.: 454,53

MS: fnd.: 455,3

26. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(1 -metyl-6-okso-1,6-dihydro-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester

C24H28N2O5

Kalk.: 424,50

Funnet (MH<+>): 425,3

27. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester

C24H28N2O5

Kalk.: 424,50

Funnet (MH<+>): 425,2

28. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester

C25H32N4O5

Kalk.: 468,56

Funnet (MH<+>): 469,3

29. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester

C25H30N2O6

Kalk.: 454,53

Funnet (MH<+>): 455,3

30. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester

C24H30N4O4

Kalk.: 438,53

Funnet (MH<+>): 439,3

31. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(1-metyl-2-okso-1,2-dihydro-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester

C23H27N3O5

Kalk.: 425,49

32. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester

C24H29N3O6

Kalk.: 455,52

Funnet (MH<+>): 456,3

33. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(5,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester

C25H30N2O6

Kalk.: 454,53

34. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester

C23H27N3O4S

Kalk.: 441,55

Utgangsmaterialer

A1. Eddiksyre (1RS,3RS,4RS)-4-{[1-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)metanoyl]amino}-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)cykloheksylester

555 mg 2,6-dimetoksynikotinsyre og 581 mg N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid plasseres i en kolbe under nitrogen. 778 mg eddiksyre (1RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)cykloheksylester (forbindelse B1) og 2 mg 4-dimetylaminopyridin begge som løsning i diklormetan tilsettes og løsningen omrøres i 1 h ved 40 °C, deretter 42 h ved romtemperatur. Reaksjonen stanses med 5 ml vann. Etter faseseparasjon vaskes det organiske sjikt med 2,5 ml mettet kalium-hydrogenkarbonatløsning. Etter tørking av det organiske sjikt med magnesiumsulfat fjernes løsnings-midlet for å gi 1,227 g av den ubearbeidede tittelforbindelse som anvendes i det følgende trinn uten ytterligere rensing.

MW: kalk.: 472,54 MS: fnd: 473,1

De følgende forbindelser kan fremstilles fra utgangsforbindelsen B1a og de passende kommersielt tilgjengelige eller kjente heteroaryl-karboksylsyrer i faget på en måte i henhold til forbindelse A1 eller analogt eller på lignende vis dertil.

A2. Eddiksyre (1R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-[(1-pyrimidin-5-yl-metanoyl)-amino]-cykloheksyl-ester

MW kalk.: 413,48 MS: fnd: 414,1

A3. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(6-pyrazol-1 -yl-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester

MW kalk.: 478,55

A4. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester

MW kalk.: 443,50 MS: fnd: 444,2

A5. Eddiksyre (1R,3R,4R)-4-{[1-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester

MW kalk.: 473,53 MS: fnd: 474,2

A6. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(6-imidazol-1 -yl-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester

MW kalk.: 478,55 MS: fnd: 479,3

A7. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-[(1 -pyrazin-2-yl-metanoyl)-amino]-cykloheksyl-ester

MW kalk.: 413,48 MS: fnd: 414,2

A8. Eddiksyre (1R,3R,4R)-4-{[1-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester

MW kalk.: 472,54 MS: fnd: 473,2

A9. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(1 -metyl-6-okso-1,6-dihydro-pyridin-3-yl) -metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester

A10. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(6-metoksy-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester

A11. Eddiksyre (1R,3R,4R)-4-{[1-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester

A12. Eddiksyre (1R,3R,4R)-4-{[1-(4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-phe nyl)-cykloheksyl-ester

A13. Eddiksyre (1R,3R,4R)-4-{[1-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester

A14. Eddiksyre (1R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1-(1-metyl-2-okso-1,2-dihydro-pyrimidin-5-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester

A15. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester

A16. Eddiksyre (1R,3R,4R)-4-{[1-(5,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester

A17. Eddiksyre (1R,3R,4R)-4-{[1-(2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester

B1. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester Startende fra forbindelse C1 nevnt under oppnås tittelforbindelsen analogt med prosedyren som i eksempel B2.

EF: C17H25NO4; MW: 307,39

MS: 308,0 (MH<+>)

B1a. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-4-amino-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester

24,0 g (55,0 mmol) av pyroglutamatet av tittelforbindelsen (forbindelse B1b) suspenderes i 150 ml vann, 100 ml diklormetan tilsettes, deretter mettet KHCC-3-løsning inntil gassutviklingen opphører. Etter faseseparasjon, reekstraksjon av vannsjiktet og tørking av de kombinerte organiske sjikt med natrium-sulfat fjernes løsningsmidlet for å gi 16,9 g av den saltfrie tittelforbindelse.

Analytisk kolonnekromatografi (CHIRALPAK AD-H 250 x 4,6 mm 5 u No.ADH0CE-DB030, Eluent: n-heksan/iPrOH = 80/20 (v/v) + 0,1 % dietylamin): Retensjonstid: 6,54 min

B1b. Eddiksyre (1R,3R,4R)-4-amino-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester, salt med L-pyroglutaminsyre

Løsning A: 55,2 g (180 mmol) racemisk eddiksyre (1RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester (forbindelse B1) løses i 540 ml isopropylacetat.

Løsning B: 18,6 g (144 mmol) L-pyroglutaminsyre løses i 260 ml isopropanol under oppvarming, deretter tilsettes 290 ml isopropylacetat forsiktig.

Løsning B settes til løsning A og etterlates i 48 timer. Det faste stoff filtreres fra og vaskes med litt isopropylacetat for å gi etter tørking 32,48 g fargeløse krystaller med et forhold av enantiomerene på 97:3 i favør av tittelforbindelsen.

Smp.: 165-167 °C

B2. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)cykloheksyl-ester

En løsning av 10,37 g eddiksyre (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksyl-ester (forbindelse C2) i 240 ml etanol settes til et sink-kobber-par, fremstilt fra 16,8 g sinkpulver og 920 mg kobber(ll)acetat-monohydrat i eddiksyre, den resulterende suspensjon reflukseres og behandles med 26 ml eddiksyre, 3,2 ml vann og 26 ml etanol. Den resulterende blanding reflukseres i ytterligere 15 min. Presipitatet filtreres fra med sug og løsningsmidlet fjernes. Kromatografisk rensing på silikagel ved å anvende en blanding av petroleumseter/etylacetat/trietylamin i forholdet 2/7/1 og konsentrering av de tilsvarende eluatfraksjoner gir 5,13 g (55 % av teoretisk) av tittelforbindelsen som en blek brun olje.

Rf= 0,35 (petroleumseter/etylacetat/trietylamin = 2/7/1)

C1. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-nitrocykloheksyl-ester

Startende fra forbindelse D1 nevnt under oppnås tittelforbindelsen i henhold til prosedyren som i referanseforbindelsen C2.

C2. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksyl-ester

10,18 g (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksanol (forbindelse D2) løses i 100 ml eddikanhydrid og løsningen varmes til 100 °C i 1-2 h. Etter fjerning av løsningsmidlet kromatograferes

residuet på silikagel ved å anvende en blanding av petroleumseter/etylacetat i forholdet 2/1. Konsentrering av de tilsvarende eluatfraksjoner gir 10,37 g (89 % av teoretisk) av tittelforbindelsen som en olje.

Rf = 0,32 (petroleumseter/etylacetat = 2/1)

D1. (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-nitrocykloheksanol

Startende fra forbindelse E1 nevnt under oppnås tittelforbindelsen i henhold til prosedyren som i referanseforbindelsen D2.

D2. (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksanol

10 g (1RS,3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksanol (forbindelse E2) løses i 170 ml abso-lutt 1,2-dimetoksyetan. 14,3 ml av en 30 % løsning av natriummetanolat i metanol tilsettes dråpevis. Etter fullstendig tilsetning fortsetter omrøring i 10 min og en blanding bestående av 85 % fosforsyre og metanol tilsettes til pH 1. Ved tilsetning av mettet kaliumhydrogenkarbonatløsning nøytraliseres den

resulterende suspensjon. Blandingen fortynnes med vann og diklormetan, det organiske sjikt separeres og ekstraheres med diklormetan. Løsningsmidlene fjernes under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en blek gul olje, som krystalliserer. Tittelforbindelsen anvendes uten ytterligere rensing i det neste trinn.

Rf = 0,29 (petroleumseter/etylacetat =1/1)

Smp.: 126-127 °C

E1. (1 RS,3RS,4SR)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-nitrocykloheksanol

Startende fra forbindelse F1 nevnt under oppnås tittelforbindelsen i henhold til prosedyren som i referanseforbindelsen E2.

E2. (1 RS,3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksanol

Under nitrogenatmosfære løses 16,76 g (3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksanon (forbindelse F2) i 300 ml tetrahydrofuran, løsningen avkjøles til -78 °C, og 75 ml 1 M løsning av kaliumtri-sek-butylborhydrid i tetrahydrofuran tilsettes dråpevis. Etter omrøring i ytterligere 1 h tilsettes en blanding bestående av 30 % hydrogenperoksidløsning og fosfatbufferløsning. Omrøring fortsetter i ytterligere 10 min, reaksjonsblandingen fortynnes med 400 ml etylacetat og det vandige sjikt ekstraheres med etylacetat, de kombinerte organiske faser konsentreres for å gi et skum, som renses ved kromatografi på silikagel ved å anvende en blanding av petroleumseter/etylacetat i forholdet 1/1 for å gi 10,18 g (60 % av teoretisk) av tittelforbindelsen.

EF: C14H19NO5; MW: 281,31

MS: 299,1 (MNH4<+>)

Rf = 0,29 (petroleumseter/etylacetat =1/1)

Smp.: 139-141 °C

F1. (3RS,4SR)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-nitrocykloheksanon

Startende fra forbindelse G1 nevnt under oppnås tittelforbindelsen i henhold til prosedyren som i referanseforbindelsen F2.

F2. (3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksanon

90,0 g 3,4-dimetoksy-co-nitrostyren (forbindelse G2), 90 ml 2-trimetylsilyloksy-1,3-butadien og 180 ml abs. toluen puttes i en autoklav, hvor blandingen omrøres ved 140 °C i 2 dager og avkjøles deretter. Etter tilsetning av 1000 ml etylacetat dryppes 300 ml av en 2 N løsning av saltsyre under omrøring. Fa-sene separeres og det vandige sjikt ekstraheres tre ganger med diklormetan. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, tørkes over magnesiumsulfat og løs-ningsmidlene fjernes under redusert trykk for å gi 150 g av den ubearbeidede tittelforbindelse. Ytterligere rensing utføres ved kromatografi på silikagel ved å anvende petroleumseter/etylacetat i forholdet 1/1 som eluent for å gi 81,5 g (67 % av teoretisk) av den rene tittelforbindelse.

EF: C14H17NO5; MW: 279,30

MS: 279 (M<+>), 297,1 (MNH4<+>)

Rf = 0,47 (petroleumseter/etylacetat =1/1)

Smp.: 147-148 °C

G1. 3-etoksy-4-metoksy-a>-nitrostyren

Startende fra kjente utgangsforbindelser i faget oppnås tittelforbindelsen i henhold til prosedyren som i referanseforbindelsen G2:

G2. 3,4-dimetoksy-a>-nitrostyren

207,0 g 3,4-dimetoksybenzaldehyd, 100,0 g ammoniumacetat og 125 ml nitrometan varmes til koking i 3-4 h i 1,0 I iseddiksyre. Etter avkjøling i et isbad filtreres presipitatet fra med sug, skylles med iseddiksyre og petroleumseter og tørkes. Smp.: 140-141 °C. Utbytte: 179,0 g.

Kommersiell anvendbarhet

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har nyttige farmakologiske egenskaper som gjør dem industrielt an-vendelig. Som selektive cykliske nukleotidfosfodiesterase (PDE)-inhibitorer (spesielt av type 4), er de på den ene side egnet som bronkialterapeutika (for behandlingen av luftveisobstruksjoner på grunn av sin dilaterende virkning, men også på grunn av sin respirasjonsrate- eller respirasjonsdrivhevende virkning) og for fjerning av erektil dysfunksjon på grunn av sin vaskulærdilaterende virkning, men på den andre side spesielt for behandling av forstyrrelser, spesielt av inflammatorisk natur, f.eks. i luftveiene (astmaprofylakse), i huden, i tarmen, i øynene, i CNS og i leddene, som medieres av mediatorer slik som histamin, PAF (blodplateaktiverende faktor), arakidonsyrederivater slik som leukotriener og prosta-glandiner, cytokiner, interlevkiner, kjemokiner, alfa-, beta- og gamma-interferon, tumornekrosefaktor (TNF) eller oksygen frie radikaler og proteaser. I denne sammenheng utmerker forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg ved en lav toksisitet, en god enteral absorpsjon (høy biotilgjengelighet), en stor terapeutisk bredde og fravær av signifikante bivirkninger.

På grunn av sine PDE-hemmende egenskaper, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i hu-man- og veterinærmedisin som terapeutika, hvor de kan anvendes, for eksempel, for behandlingen og profylaksen av de følgende sykdommer: akutt og kronisk (spesielt inflammatoriske og allergenin-duserte) luftveislidelser av varierende opprinnelse (bronkitt, allergisk bronkitt, bronkialastma, emfysem, KOLS); dermatoser (spesielt av proliferativ, inflammatorisk og allergisk type) slik som psoriasis (vulga-ris), toksisk og allergisk kontakteksem, atopisk eksem, seboreisk eksem, Lichen simplex, solforbren-ning, pruritus i det anogenitale område, alopecia areata, hypertrofiske arr, diskoid lupus erythematosus, follikulære og omfattende pyodermier, endogen og eksogen akne, acne rosacea og andre proliferative, inflammatoriske og allergiske hudlidelser; lidelser som er basert på en usedvanlig stor frigivelse av TNF og leukotriener, for eksempel lidelser av artritttypen (revmatoid artritt, revmatoid spondylitt, osteoartritt og andre artrittiske tilstander), lidelser i immunsystemet (AIDS, multippel sklerose), transplantat-mot-vert-reaksjon, allograftavstøtinger, typer av sjokk (septisk sjokk, endotoksinsjokk, gramnegativ sepsis, toksisk sjokksyndrom og ARDS (akutt lungesviktsyndrom)) og også generaliserte inflammasjoner i det gastrointestinale område (Crohns sykdom og ulcerøs kolitt); lidelser som skyldes allergiske og/eller kroniske, immunologiske feilaktige reaksjoner i området i de øvre luftveier (farynks, nese) og de nær-liggende områder (paranasale sinuser, øyne), slik som allergisk rhinitt/sinusitt, kronisk rhinitt/sinusitt, allergisk konjunktivitt og også nasale polypper; men også lidelser i hjerte som kan behandles med PDE-inhibitorer, slik som hjerteinsuffisiens, eller lidelser som kan behandles på grunnlag av PDE-inhibitorenes vevsavslappende virkning, slik som, for eksempel, erektil dysfunksjon eller kolikk i nyrene og urinlederne i forbindelse med nyresteiner. I tillegg er forbindelsene av oppfinnelsen nyttige i behandlingen av diabetes insipidus og tilstander assosiert med cerebral metabolsk hemming, slik som cerebral senilitet, senil demens (Alzheimers sykdom), hukommelsessvekkelse forbundet med Parkinsons sykdom eller multiinfarkt demens; og også sykdommer i sentralnervesystemet, slik som depresjoner eller a rte ri os kle roti s k demens; samt for bedring av kognisjon. I tillegg er forbindelsene av oppfinnelsen nyttige i behandlingen av diabetes mellitus, levkemi og osteoporose.

I sammenheng med deres egenskaper, funksjoner og egnetheter nevnt heri er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forventet å utmerke seg ved verdifulle og ønskelige effekter relatert dertil, slik som f.eks. alle fordelaktige effekter relatert til deres terapeutiske og farmasøytiske velegnethet.

Forbindelser ifølge denne oppfinnelse, spesielt når de er i krystallinsk form, er forventet å ha ønskelige fysikokjemiske egenskaper og slike egenskaper kan fordelaktig påvirke, for eksempel, stabiliteten (slik som f.eks., uten å være begrenset dertil, den termiske stabilitet eller den hygroskopiske stabilitet eller lignende), samt den kjemiske og farmasøytiske bearbeiding, formulering og mekanisk håndtering i en kommersiell skala. Således kan disse krystallinske forbindelser være spesielt egnet for fremstillingen av kommersielt mulige og farmasøytisk akseptable legemiddelsammensetninger eller doseringsformer.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser ifølge denne oppfinnelse i krystallinsk form.

Dessuten tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser ifølge denne oppfinnelse isolert i renset eller hovedsakelig ren form, slik som f.eks. mer enn ca 50 %, mer nøyaktig ca 60 %, mer nøyaktig ca 70 %, mer nøyaktig ca 80 %, mer nøyaktig ca 90 %, mer nøyaktig ca 95 %, mer nøyaktig ca 97 %, mer nøyaktig ca 99 vekt% renhet som bestemt ved kjente metoder i faget.

Dessuten tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser ifølge denne oppfinnelse i en farmasøytisk akseptabel form.

Dessuten tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser ifølge denne oppfinnelse i fast eller flytende farmasøytisk akseptable doseringsformer, spesielt faste orale doseringsformer, slik som tabletter og kapsler, samt suppositorier og andre farmasøytiske doseringsformer.

Oppfinnelsen vedrører ytterligere forbindelsene ifølge oppfinnelsen for anvendelse i behandlingen og/eller profylaksen av sykdommer, spesielt de nevnte sykdommer.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger som anvendes for behandlingen og/eller profylaksen av de nevnte sykdommer.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for behandling av lidelser som medieres av fosfodiesteraser, spesielt PDE4-medierte lidelser, slik som, for eksempel, de nevnt i beskrivelsen av denne oppfinnelse eller de som er åpenbare eller kjent for den erfarne person, spesiellt diabetes mellitus.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger med PDE4-hemmende aktivitet.

Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske sammensetninger for behandlingen og/eller profylaksen av de nevnte sykdommer omfattende én eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Oppfinnelsen vedrører enda videre sammensetninger omfattende én eller flere forbindelser ifølge denne oppfinnelse og farmasøytisk akseptable hjelpestoffer og/eller eksipienser.

Oppfinnelsen vedrører enda videre sammensetninger omfattende én eller flere forbindelser ifølge denne oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer. Nevnte sammensetninger kan anvendes i terapi, slik som f.eks. for behandling, forebygging eller bedring av én eller flere av de ovennevnte sykdommer.

Oppfinnelsen vedrører ytterligere enda videre farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse som har PDE-, spesielt PDE4-, hemmende aktivitet.

I tillegg vedrører oppfinnelsen en fremstillingsartikkel, som omfatter innpakningsmateriale og et farma-søytisk middel inneholdt i nevnte innpakningsmateriale, hvori det farmasøytiske middel er terapeutisk effektivt for å antagonisere effektene av den cykliske nucleotidfosfodiesterase av type 4 (PDE4), som bedrer symptomene på en PDE4-mediert lidelse, og hvori innpakningsmaterialet omfatter en etikett eller pakningsvedlegg som indikerer at det farmasøytiske middel er nyttige for å forebygge eller behandle PDE4-medierte lidelser, og hvori det farmasøytiske middel omfatter én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen. Innpakningsmaterialet, etiketten og pakningsvedlegget er på annen måte parallelt eller ligne på det som generelt anses som standard innpakningsmateriale, etiketter og pakningsvedlegg for farmasøytika som har beslektede anvendbarheter.

De farmasøytiske sammensetninger fremstilles ved prosesser som er kjente per se og velkjente for fagmannen. Som farmasøytiske sammensetninger, anvendes forbindelsene i henhold til oppfinnelsen (= aktive forbindelser) enten som sådan, eller fortrinnsvis i kombinasjon med passende farmasøytiske hjelpestoffer og/eller eksipienser, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, kapsler, småkapsler, suppositorier, plastre (f.eks. som TTS), emulsjoner, suspensjoner, geler eller løsninger, innholdet av den aktive forbindelse er fordelaktig mellom 0,1 og 95 % og hvor, ved det passende valg av hjelpestoffene og/eller eksipiensene, en farmasøytisk administrasjonsform (f.eks. en forsinket frigivelsesform eller en enterisk form) nøyaktig egnet for den aktive forbindelse og/eller for den ønskede virkningsinntreden kan oppnås.

Fagmannen er velkjent med hjelpestoffer, eksipienser, bærere, vehikler, fortynningsmidler eller ad-juvantia som er passende for de ønskede farmasøytiske formuleringer på grunnlag av hans/hennes fagkunnskap. I tillegg til løsningsmidler, geldannere, salvebaser og andre aktive forbindelseseksipi-enser kan for eksempel antioksidanter, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, konserveringsmidler, løselighetsformidlere, fargestoffer, kompleksdannere eller permeasjonsfremmere anvendes.

Administrasjonen av de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan utføres på enhver av de generelt aksepterte administrasjonsmåter tilgjengelige i faget. Illustrative eksempler på passende administrasjonsmåter inkluderer intravenøs, oral, nasal, parenteral, topisk, transdermal og rektal levering. Oral levering er foretrukket.

For behandlingen av lidelser i det respiratoriske system administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis også ved inhalasjon i form av en aerosol; aerosolpartiklene av fast, flytende eller blandet sammensetning har fortrinnsvis en diameter på 0,5 til 10 pm, fordelaktig på 2 til 6 pm.

Aerosolgenerering kan for eksempel utføres med trykkdrevne jet-forstøvere eller ultrasoniske forstøve-re, men fordelaktig ved drivmiddeldrevne doserte aerosoler eller drivmiddelfri administrasjon av mikro-niserte aktive forbindelser fra inhalasjonskapsler.

Avhengig av det anvendte inhalatorsystem inneholder administrasjonsformene, i tillegg til de aktive forbindelser, dessuten de nødvendige eksipienser, slik som, for eksempel, drivmidler (f.eks. Frigen i tilfellet med doserte aerosoler), overflateaktive substanser, emulgeringsmidler, stabilisatorer, konserveringsmidler, smaksstoffer, fyllstoffer (f.eks. laktose i tilfellet med pulverinhalatorer) eller, hvis passende, ytterligere aktive forbindelser.

For inhalasjonsformål er et stort antall apparater tilgjengelige med hvilke aerosoler med optimal partik-kelstørrelse kan genereres og administreres, ved å anvende en inhalasjonsteknikk som er så riktig som mulig for pasienten. I tillegg til anvendelsen av tilslutningsstykker (avstandsstykker, ekspandere) og pæreformede beholdere (f.eks. Nebulator®, Volumatic®), og automatiske anordninger som emitterer en pufferspray (Autohaler®), er for doserte aerosoler, spesielt i tilfellet med pulverinhalatorer, en rekke tekniske løsninger tilgjengelige (f.eks. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® eller inhalatoren beskrevet i europeisk patentsøknad EP 0 505 321), med hvis anvendelse en optimal administrasjon av aktiv forbindelse kan oppnås.

For behandlingen av dermatoser administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen spesielt i form av de farmasøytiske sammensetninger som er passende for topisk applikasjon. For fremstillingen av de far-masøytiske sammensetninger blandes forbindelsene ifølge oppfinnelsen (= aktive forbindelser) fortrinnsvis med passende farmasøytisk hjelpestoffer og bearbeides ytterligere for å gi passende farma-søytisk formuleringer. Passende farmasøytiske formuleringer er, for eksempel, pulvere, emulsjoner, suspensjoner, sprayer, oljer, salver, fete salver, kremer, pastaer, geler eller løsninger.

De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen fremstilles ved prosesser kjent per se. Dose-ringen av de aktive forbindelser utføres i størrelsesordenen vanlig for PDE-inhibitorer. Topiske anven-delsesformer (slik som salver) for behandlingen av dermatoser inneholder således de aktive forbindelser i en konsentrasjon på, for eksempel, 0,1-99 %. Dosen for administrasjon ved inhalasjon er vanligvis mellom 0,01 og 3 mg per dag. Den vanlige dose i tilfellet med systemisk terapi (p.o. eller i.v.) er mellom 0,003 og 3 mg/kg per dag. I en annen utførelsesform er dosen for administrasjon ved inhalasjon mellom 0,1 og 3 mg per dag, og dosen i tilfellet med systemisk terapi (p.o. eller i.v.) er mellom 0,03 og 3 mg/kg per dag.

Biologiske undersøkelser

Den andre messenger cyklisk AMP (cAMP) er velkjent for å hemme inflammatoriske og immunkompe-tente celler. PDE4-isoenzymet uttrykkes bredt i celler involvert i initieringen og propageringen av inflammatoriske sykdommer (H Tenor og C Schudt, i „Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, „The Hand-book of Immunopharmacology", Academic Press, 1996), og dens hemming fører til en økning av den intracellulære cAMP-konsentrasjon og således til hemmingen av cellulær aktivering (JE Souness et al., Immunopharmacology 47:127-162, 2000).

Det antiinflammatoriske potensial til PDE4-inhibitorer in vivo i forskjellige dyremodeller har blitt beskrevet (MM Teixeira, TiPS 18:164-170,1997). For undersøkelsen av PDE4-hemming på det cellulære nivå (in vit ro), kan en stor variasjon av proinflammatoriske responser måles. Eksempler er superoksid-produksjon av nøytrofile (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690,1991) eller eosinofile (A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831,1995) granulocytter, som kan måles som luminol-forsterket kjemoluminescens, eller syntesen av tumornekrosefaktor-cc i monocytter, makrofager eller dendrittiske celler (Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231,1997, og Pulmonary Pharmacol The-rap 12: 377-386,1999). I tillegg er det immunmodulerende potensial til PDE4-inhibitorer åpenbart fra hemmingen av T-celleresponser som cytokinsyntese eller proliferasjon (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973,1999). Substanser som hemmer sekresjonen av de forannevnte proinflammatoriske mediatorer er de som hemmer PDE4. PDE4-hemming av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er således en sentral indikator for undertrykkelsen av inflammatoriske prosesser.

Metoder for å måle hemming av PDE4-aktivitet

PDE4B2 (GB no. M97515) var en gave fra Prof. M. Conti (Stanford University, USA). Det ble amplifisert fra det originale plasmid (pCMV5) via PCR med primere Rb9 (5- GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG - 3') og Rb10 (5'- AGAGGGGGATTATGTATCCAC - 3^ og klonet inn i pCR-Bac-vektoren (Invitrogen, Groningen, NL).

Det rekombinante bacu lovi rus ble fremstilt ved hjelp av homologen rekombinasjon i SF9-insektceller.

Ekspresjonsplasmidet ble kotransfektert med Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen, NL) eller Baculo-Gold DNA (Pharmingen, Hamburg) ved å anvende en standardprotokoll (Pharmingen, Hamburg). Wt virusfri rekombinant virussupernatant ble valgt ved å anvende plakkassaymetoder. Etter det ble høytiter virussupernatant fremstilt ved å amplifisere 3 ganger. PDE ble uttrykket i SF21 -celler ved å infisere 2x10<6>celler/ml med en MOI (infeksjonsmultiplisitet) mellom 1 og 10 i serumfritt SF900-medium (Life Techno-logies, Paisley, UK). Cellene ble dyrket ved 28 °C i 48 - 72 timer, hvoretter de ble pelletert i 5-10 min ved 1000gog4°C.

SF21-insektcellene ble resuspendert, ved en konsentrasjon på omtrent 10<7>celler/ml, i iskald (4 °C) homogeniseirngsbuffer (20 mM Tris, pH 8,2, inneholdende de følgende tilsetninger: 140 mM NaCI,

3,8 mM KCI, 1 mM EGTA, 1 mM MgCb, 10 mM |3-merkaptoetanol, 2 mM benzamidin, 0,4 mM Pefab-lock, 10 nM leupeptin, 10 nM pepstatin A, 5 nM trypsininhibitor) og ødelagt ved ultrasonikering. Homo-genatet ble deretter sentrifugert i 10 min ved 1000xg og supernatanten ble lagret ved -80 °C inntil etter-følgende bruk (se under). Proteininnholdet ble bestemt ved Bradford-metoden (BioRad, Munich) ved å anvende BSA som standarden.

PDE4B2-aktivitet hemmes av de nevnte forbindelser i en modifisert SPA-test (scintillasjonsnærhetsas-say), levert av Amersham Biosciences (se prosedyremessige instruksjoner "phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090"), utført i 96-brønns mikrotiterplater (MTP'er). Test-volumet er 100 ul og inneholder 20 mM Tris-buffer (pH 7,4), 0,1 mg BSA (bovint serumalbumin)/ml, 5 mM Mg<2+>, 0,5 nM cAMP (inklusive ca 50.000 cpm av [3H]cAMP), 1 ul av den respektive substansfor-tynning i DMSO og tilstrekkelig rekombinant PDE (1000xg supernatant, se over) for å sikre at 10-20 % av cAMP omdannes under de nevnte eksperimentelle betingelser. Sluttkonsentrasjonen av DMSO i assayet (1 % vol/vol) påvirker ikke vesentlig aktiviteten til det undersøkte PDE. Etter en preinkubasjon på 5 min ved 37 °C startes reaksjonen ved å tilsette substratet (cAMP) og assayet inkuberes i ytterligere 15 min; etter det, stoppes det ved å tilsette SPA-kuler (50 ul). I overensstemmelse med produsen-tens instruksjoner hadde SPA-kulene tidligere blitt resuspendert i vann, men ble deretter fortynnet 1:3 (vol/vol) i vann; den fortynnede løsning inneholder også 3 mM IBMX for å sikre en fullstendig stans av PDE-aktivitet. Etter at kulene hadde blitt sedimentert (> 30 min) analyseres MTP'ene i kommersielt til-gjengelig luminescensdeteksjonsanordning. De tilsvarende ICso-verdier til forbindelsene for hemmingen av PDE-aktivitet bestemmes fra konsentrasjonseffektkurvene ved hjelp av ikke-lineær regresjon.

Claims

1. Salt valgt fra gruppen bestående av 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-hydroklorid; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-metansulfonat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-citrat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-L-tartrat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-D-tartrat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-meso-tartrat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-D-malat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-L-malat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-fumarat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-maleinat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-2-oksoglutarat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-oksalat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-D-glukonat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-edisilat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-esilat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-hydrobromid; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-tosylat; og et solvatform eller hydratform av disse salter.

2. Salt ifølge krav 1 som er valgt fra gruppen bestående av 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-hydroklorid; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-metansulfonat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-citrat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-L-tartrat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-D-tartrat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-meso-tartrat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-D-malat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-L-malat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-fumarat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-maleinat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-2-oksoglutarat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-oksalat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-D-glukonat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-edisilat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-esilat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-hydrobromid, og 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-tosylat;

3. Salt ifølge krav 1 valgt fra gruppen bestående av 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-hydroklorid; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-metansulfonat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-citrat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-L-tartrat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-D-tartrat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-meso-tartrat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-D-malat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-L-malat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-fumarat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-maleinat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3^ 1 H-pyridin-2-on-2-oksoglutarat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-oksalat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl^1 H-pyridin-2-on-D-glukonat; og et solvatform eller hydratform av disse salter.

4. Salt ifølge krav 3 valgt fra gruppen bestående av 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-hydroklorid; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-metansulfonat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-citrat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-L-tartrat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-D-tartrat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-meso-tartrat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-D-malat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-L-malat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-fumarat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-maleinat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3^ 1 H-pyridin-2-on-2-oksoglutarat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-oksalat; og 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl^1 H-pyridin-2-on-D-glukonat.

5. Salt ifølge krav 1 valgt fra gruppen bestående av 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-edisilat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-esilat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1H-pyridin-2-on-hydrobromid; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-tosylat; og et solvatform eller hydratform av disse salter.

6. Salt ifølge krav 5 valgt fra gruppen bestående av 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-edisilat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-esilat; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-hydrobromid; 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1 - metyl-1 H-pyridin-2-on-tosylat.

7. Salt ifølge krav 1 som er valgt fra gruppen bestående av 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-hydroklorid; og et solvatform eller hydratform av dette salt.

8. Salt ifølge krav 1 som er 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-hydroklorid.

9. Salt ifølge krav 1 som er valgt fra gruppen bestående av 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-fumarat; og et solvatform eller hydratform av dette salt.

10. Salt ifølge krav 1 som er 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-fumarat.

11. Salt ifølge krav 1 som er valgt fra gruppen bestående av 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-L-tartrat; og et solvatform eller hydratform av dette salt.

12. Salt ifølge krav 1 som er 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-L-tartrat.

13. Salt ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene 1 til 12 i krystallinsk form.

14. Salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 for anvendelse i behandlingen av sykdommer.

15. Farmasøytisk sammensetning omfattende ett eller flere salter ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 sammen med et farmasøytisk hjelpestoff og/eller eksipiens.

16. Anvendelse av et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 for fremstillingen av farma-søytiske sammensetninger for behandling av PDE-medierte lidelser.

17. Anvendelse av et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 for fremstillingen av farma-søytiske sammensetninger for behandling av diabetes mellitus.