NO339416B1 - Nye salter av 6-heterocyklylsubstituerte heksahydrofenantridinderivater - Google Patents

Nye salter av 6-heterocyklylsubstituerte heksahydrofenantridinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO339416B1
NO339416B1 NO20074843A NO20074843A NO339416B1 NO 339416 B1 NO339416 B1 NO 339416B1 NO 20074843 A NO20074843 A NO 20074843A NO 20074843 A NO20074843 A NO 20074843A NO 339416 B1 NO339416 B1 NO 339416B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
salt according
ethoxy
salt
title compound
Prior art date
Application number
NO20074843A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20074843L (no
Inventor
Rolf-Peter Hummel
Christian Scheufler
Ulrich Kautz
Matthias Webel
Original Assignee
Takeda Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Gmbh filed Critical Takeda Gmbh
Publication of NO20074843L publication Critical patent/NO20074843L/no
Publication of NO339416B1 publication Critical patent/NO339416B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/05—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing at least two sulfo groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

Nye salter av 6-heterocyklylsubstituerte heksahydrofenantridinderivater
Oppfinnelsens anvendelsesområde
Oppfinnelsen vedrører et salt av en aktive forbindelse, som kan anvendes i den farmasøytiske industri for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger.
Kjent teknisk bakgrunn
De internasjonale patentsøknader W099/57118 og WO02/05616 beskriver 6-fenylfenantridiner som PDE4-inhibitorer.
I den internasjonale patentsøknad WO99/05112 beskrives substituerte 6-alkylfenantridiner som bron-kial terapeutika.
I den europeiske patentsøknad EP 0490823 beskrives dihydroisokinolinderivater som sies å være nyttige i behandlingen av astma.
Den internasjonale patentsøknad WO00/42019 beskriver 6-arylfenantridiner som PDE4-inhibitorer. Den internasjonale patentsøknad WO02/06270 beskriver 6-heteroarylfenantridiner som PDE4-inhibitorer.
Den internasjonale patentsøknad W097/35854 bringer for dagen fenantridiner substituert i 6-stillingen som PDE4-inhibitorer.
De internasjonale patentsøknader WO2004/019944 og WO2004/019945 beskriver hydroksy-substituerte 6-fenylfenantridiner som PDE4-inhibitorer.
Den internasjonale patentsøknad WO2005/085225 beskriver hydroksyl-6-heteroarylfenantridinderivater som aktive forbindelser, hvis redegjørelse er innlemmet heri.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Det har nå blitt funnet at det nye saltet beskrevet i større detalj under har overraskende og spesielt fordelaktige egenskaper.
Oppfinnelsen vedrører følgende salt
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantri-din-2-ol-hydroklorid.
Det er kjent for fagmannen at salter, når de isoleres, for eksempel, i krystallinsk form, kan inneholde forskjellige mengder løsningsmidler. Oppfinnelsen omfatter derfor også alle solvater og spesielt alle hydrater av saltet ifølge denne oppfinnelse.
Videre inkluderer oppfinnelsen alle tenkelige tautomere former av saltet av foreliggende oppfinnelse i ren form samt alle blandinger derav.
Saltet ifølge oppfinnelsen og dets utgangsforbindelser kan fremstilles, for eksempel, på en måte som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler, eller analogt eller på lignende vis dertil, eller som beskrevet i den internasjonale søknad WO2005/085225 (PCT/EP2005/050931) hvis redegjørelse innlem-mes heri.
Salter oppnås ved å løse den frie forbindelse i et passende løsningsmiddel (f.eks. et keton, slik som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, en eter, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, et klorert hydrokarbon, slik som metylenklorid eller kloroform, eller en lavmolekylær alifatisk alkohol, slik som metanol, etanol eller isopropanol) som inneholder den ønskede syre, eller til hvilket den ønskede syre deretter tilsettes. Saltene oppnås ved filtrering, represipitering, presipitering med et ikke-løsningsmiddel for addisjonssaltet eller ved inndamping av løsningsmidlet. Oppnådde salter kan omdannes til de frie forbindelser, som i tur kan omdannes til salter ved surgjøring. På denne måte kan farmakologisk ikke-akseptable salter omdannes til farmakologisk akseptable salter.
Eventuelt kan saltet ifølge denne oppfinnelse omdannes i et passende løsningsmiddel ved hjelp av en passende base til de frie forbindelser, som kan isoleres på en måte kjent per se.
Solvatene eller spesielt hydratene av saltet ifølge denne oppfinnelse kan fremstilles på en måte kjent per se, f.eks. i nærvær av det passende løsningsmiddel. Hydrater kan oppnås fra vann eller fra blandinger av vann med polare organiske løsningsmidler (for eksempel alkoholer, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol, eller ketoner, f.eks. aceton).
Passende kan omdannelsene nevnt i denne oppfinnelse utføres analogt eller på lignende vis med metoder som er velkjente per se for fagmannen.
Fagmannen kjenner på grunnlag av hans/hennes kunnskap og på grunnlag av de synteseruter som er vist og beskrevet innenfor beskrivelsen av denne oppfinnelse, hvordan man kan finne andre mulige synteseruter for saltet ifølge denne oppfinnelse.
Eksemplene under illustrerer oppfinnelsen i mer detalj.
I eksemplene står smp. for smeltepunkt, h for time(r), min for minutter, Rf for retensjonsfaktor i tynn-sjiktkromatografi, EF for empirisk formel, MW for molekylvekt, MS for massespektrum, M for moleky-lion, fnd. for funnet, kalk. for beregnet, andre forkortelser har sine betydninger vanlige per se for den erfarne person.
I henhold til vanlig praksis i stereokjemi anvendes symbolene RS og SR for å angi den spesifikke konfi-gurasjon til hvert av de kirale sentre i et racemat. I mer detalj står, for eksempel, begrepet "(2RS,4aRS,10bRS)" for et racemat (racemisk blanding) omfattende den ene enantiomer som har konfigurasjonen (2R,4aR,10bR) og den andre enantiomer som har konfigurasjonen (2S,4aS,10bS).
Eksempler
Sluttforbindelser
Startende fra de passende frie baser nevnt under (forbindelser 1 og 2) og den passende syre kan de tilsvarende salter oppnås, for eksempel, i henhold til den følgende generelle prosedyre, eller analogt eller på lignende vis dertil: Ca 1 g av den frie base løses i ca 10 ml av et passende løsningsmiddel ved romtemperatur eller ved hevet temperatur. Til denne løsning tilsettes ca 1,1 ekv. av den passende syre i én porsjon under om-røring. Blandingen omrøres natten over mens saltet presipiterer. Saltet filtreres fra, vaskes med ca 2 ml av et passende løsningsmiddel og tørkes natten over ved ca 50 °C in vacuo. Passende løsningsmidler kan inkludere, uten å være begrenset dertil, organiske løsningsmidler, slik som, for eksempel, lavere alkoholer (f.eks. metanol, etanol, isopropanol eller lignende), eterløsningsmidler (f.eks. THF, dioksan, dietyleter eller lignende) eller ketonløsningsmidler (f.eks. aceton, metylisobutylketon eller lignende), samt blandinger av organiske løsningsmidler, eller blandinger derav med vann, eller vann, med eller uten oppvarming.
Således kan, for eksempel, i tilfelle med saltsyre eller hydrobromsyre et eter- eller alkohol- eller keton-løsningsmiddel (f.eks. dioksan, THF, dietyleter, metanol, etanol, isopropanol, metylisobutylketon eller lignende), eller i tilfellet med organiske syrer, slik som f.eks. fumarsyre, vinsyre, 2-oksoglutarsyre eller en sulfonsyre eller lignende, et ketonløsningsmiddel (f.eks. aceton eller metylisobutylketon), et eterløs-ningsmiddel (f.eks. THF) eller et alkolholløsningsmiddel (f.eks. isopropanol) være passende.
Representativt eksempel: (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantri-din-2-ol-hydroklorid
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantri-din-2-ol (1,5 g; 3,6 mmol) løses i 9 ml 2-propanol. Løsningen varmes opp til 60 °C. 760 pl (3,8 mmol) HCI (c=5 mol/l i 2-propanol) tilsettes. Løsningen avkjøles ned til romtemperatur og omrøres natten over. Løsningen inokuleres med noen krystaller av tittelforbindelsen. Etter krystallisasjon omrøres suspensjo-nen natten over. Krystallene filtreres fra og tørkes for å oppnå 0,3 g (19 %) av tittelforbindelsen (smp.: 164 °C).
Eventuelt kan de ovennevnte salter omdannes i et passende løsningsmiddel ved hjelp av en passende base til de frie forbindelser, som kan isoleres på en måte kjent per se.
Frie baser
1. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,1Ob-heksahydro-fenantridin-2-ol
423 mg eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-
1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester (forbindelse 3) løst i 1 ml diklormetan og 9 ml metanol settes til 152 mg cesiumkarbonat og løsningen omrøres i 19 h. Reaksjonsblandingen adsorberes på silikagel og renses ved flashkromatografi for å gi 229 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
EF: C23H28N2O5; MW: kalk.: 412,49 MS: fnd.: 413,3 (MH<+>)
Startende fra de passende esterforbindelser, som er nevnt eller beskrevet eksplisitt under (forbindelse 4) oppnås følgende forbindelse i henhold til prosedyren som beskrevet i forbindelse 1 eller analogt eller på lignende vis dertil.
2. (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksa-hydro-fenantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 4 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for forbindelse 1. Alternativt kan tittelforbindelsen oppnås ved kromatografisk separasjon av det tilsvarende racemat (forbindelse 1) ved å anvende en kolonne som beskrevet under.
EF: C23H28N205; MW: kalk.: 412,49 MS: fnd.: 413,3
Kromatografisk separasjon:
Alternativt til de over beskrevne synteseprosedyrer kan enantiomert rene forbindelser oppnås fra de tilsvarende racemater ved kromatografisk separasjon, som kan leveres med én eller flere av de føl-gende kirale kolonner:
CHIRALPAK<®>AD-H 5um (250 x 20 mm), 25 °C,
heptan/2-propanol/dietylamin= 90/10/0,1; 20 ml/min, deteksjon ved 340 nm;
CHIRALPAK<®>AD 20 pm (285 x 110 mm), 30 °C, acetonitril/isopropanol = 95:5; 570 ml/min, deteksjon ved 250 nm eller 280 nm;
CHIRALPAK<®>AD 20 pm (250 x 50 mm), omgivelsestemperatur, heptan/isopropanol = 95:5,120 ml/min, deteksjon ved 330 nm; eller
CHIRALPAK<®>50801 20pm (250 x 50 mm), 25 °C, metanol, 120 ml/min, deteksjon ved 330 nm.
3. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester
1,67 g fosforpentaklorid suspenderes i 5 ml diklormetan. 1,227 g ubearbeidet eddiksyre (1RS,3RS,4RS)-4-[[1-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)metanoyl]amino}-3-(3-etoksy-4-
metoksyfenyl)cykloheksyl-ester (forbindelse A1) løst i 15 ml diklormetan tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen avkjøles med et isbad og 20 ml trietylamin tilsettes, deretter forsiktig 10 ml vann med kraftig omrøring. Det organiske sjikt separeres, konsentreres og råproduktet renses ved flashkromatografi for å gi 715 mg av tittelforbindelsen.
EF: C25H30N2O6; MW: kalk.: 454,53
MS: fnd.: 455,2 (MH<+>)
Startende fra de passende forbindelser, som er nevnt eller beskrevet eksplisitt under (forbindelse A2) oppnås følgende forbindelse i henhold til prosedyren som beskrivit i forbindelse 3 eller analogt eller på lignende vis dertil. Om nødvendig kan cykliseringsreaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis-syre slik som f.eks. tinntetraklorid.
4. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-2-yl-ester
EF: C25H30N206; MW: kalk.: 454,53
MS: fnd.: 455,3
Utgangsmateriale r
A1. Eddiksyre (1RS,3RS,4RS)-4-{[1-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)metanoyl]amino}-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)cykloheksylester
555 mg 2,6-dimetoksynikotinsyre og 581 mg N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid plasseres i en kolbe under nitrogen. 778 mg eddiksyre (1RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)cykloheksylester (forbindelse B1) og 2 mg 4-dimetylaminopyridin begge som løsning i diklormetan tilsettes og løsningen omrøres i 1 h ved 40 °C, deretter 42 h ved romtemperatur. Reaksjonen stanses med 5 ml vann. Etter faseseparasjon vaskes det organiske sjikt med 2,5 ml mettet kalium-hydrogenkarbonatløsning. Etter tørking av det organiske sjikt med magnesiumsulfat fjernes løsnings-midlet for å gi 1,227 g av den ubearbeidede tittelforbindelse som anvendes i det følgende trinn uten ytterligere rensing.
MW: kalk.: 472,54 MS: fnd: 473,1
De følgende forbindelser kan fremstilles fra utgangsforbindelsen B1a og de passende kommersielt tilgjengelige eller kjente heteroaryl-karboksylsyrer i faget på en måte i henhold til forbindelse A1 eller analogt eller på lignende vis dertil.
A2. Eddiksyre (1R,3R,4R)-4-([1-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 472,54 MS: fnd: 473,2
B1. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester Startende fra forbindelse C1 nevnt under oppnås tittelforbindelsen analogt med prosedyren som i eksempel B2.
EF: C17H25NO4; MW: 307,39
MS: 308,0 (MH<+>)
B1a. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-4-amino-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
24,0 g (55,0 mmol) av pyroglutamatet av tittelforbindelsen (forbindelse B1 b) suspenderes i 150 ml vann, 100 ml diklormetan tilsettes, deretter mettet KHCC-3-løsning inntil gassutviklingen opphører. Etter faseseparasjon, reekstraksjon av vannsjiktet og tørking av de kombinerte organiske sjikt med natriumsulfat fjernes løsningsmidlet for å gi 16,9 g av den saltfrie tittelforbindelse.
Analytisk kolonnekromatografi (CHIRALPAK AD-H 250 x 4,6 mm 5 p No.ADH0CE-DB030, Eluent: n-heksan/iPrOH = 80/20 (v/v) + 0,1 % dietylamin): Retensjonstid: 6,54 min
B1b. Eddiksyre (1R,3R,4R)-4-amino-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester, salt med L-pyroglutaminsyre
Løsning A: 55,2 g (180 mmol) racemisk eddiksyre (1RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester (forbindelse B1) løses i 540 ml isopropylacetat.
Løsning B: 18,6 g (144 mmol) L-pyroglutaminsyre løses i 260 ml isopropanol under oppvarming, deretter tilsettes 290 ml isopropylacetat forsiktig.
Løsning B settes til løsning A og etterlates i 48 timer. Det faste stoff filtreres fra og vaskes med litt isopropylacetat for å gi etter tørking 32,48 g fargeløse krystaller med et forhold av enantiomerene på 97:3 i favør av tittelforbindelsen.
Smp.: 165-167 °C
B2. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)cykloheksyl-ester
En løsning av 10,37 g eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksyl-ester (forbindelse C2) i 240 ml etanol settes til et sink-kobber-par, fremstilt fra 16,8 g sinkpulver og 920 mg kobber(ll)acetat-monohydrat i eddiksyre, den resulterende suspensjon reflukseres og behandles med 26 ml eddiksyre, 3,2 ml vann og 26 ml etanol. Den resulterende blanding reflukseres i ytterligere 15 min. Presipitatet filtreres fra med sug og løsningsmidlet fjernes. Kromatografisk rensing på silikagel ved å anvende en blanding av petroleumseter/etylacetat/trietylamin i forholdet 2/7/1 og konsentrering av de tilsvarende eluatfraksjoner gir 5,13 g (55 % av teoretisk) av tittelforbindelsen som en blek brun olje.
Rf = 0,35 (petroleumseter/etylacetat/trietylamin = 2/7/1)
C1. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-nitrocykloheksyl-ester Startende fra forbindelse D1 nevnt under oppnås tittelforbindelsen i henhold til prosedyren som i referanseforbindelsen C2.
C2. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksyl-ester
10,18 g (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksanol (forbindelse D2) løses i 100 ml eddikanhydrid og løsningen varmes til 100 °C i 1-2 h. Etter fjerning av løsningsmidlet kromatograferes residuet på silikagel ved å anvende en blanding av petroleumseter/etylacetat i forholdet 2/1. Konsentrering av de tilsvarende eluatfraksjoner gir 10,37 g (89 % av teoretisk) av tittelforbindelsen som en olje.
Rf = 0,32 (petroleumseter/etylacetat = 2/1)
D1. (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-nitrocykloheksanol
Startende fra forbindelse E1 nevnt under oppnås tittelforbindelsen i henhold til prosedyren som i referanseforbindelsen D2.
D2. (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksanol
10 g (1RS,3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksanol (forbindelse E2) løses i 170 ml abso-lutt 1,2-dimetoksyetan. 14,3 ml av en 30 % løsning av natriummetanolat i metanol tilsettes dråpevis. Etter fullstendig tilsetning fortsetter omrøring i 10 min og en blanding bestående av 85 % fosforsyre og metanol tilsettes til pH 1. Ved tilsetning av mettet kaliumhydrogenkarbonatløsning nøytraliseres den resulterende suspensjon. Blandingen fortynnes med vann og diklormetan, det organiske sjikt separeres og ekstraheres med diklormetan. Løsningsmidlene fjernes under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en blek gul olje, som krystalliserer. Tittelforbindelsen anvendes uten ytterligere rensing i det neste trinn.
Rf = 0,29 (petroleumseter/etylacetat =1/1)
Smp.: 126-127 °C
E1. (1 RS,3RS,4SR)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-nitrocykloheksanol
Startende fra forbindelse F1 nevnt under oppnås tittelforbindelsen i henhold til prosedyren som i referanseforbindelsen E2.
E2. (1 RS,3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksanol
Under nitrogenatmosfære løses 16,76 g (3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksanon (forbindelse F2) i 300 ml tetrahydrofuran, løsningen avkjøles til -78 °C, og 75 ml 1 M løsning av kaliumtri-sek-butylborhydrid i tetrahydrofuran tilsettes dråpevis. Etter omrøring i ytterligere 1 h tilsettes en blanding bestående av 30 % hydrogenperoksidløsning og fosfatbufferløsning. Omrøring fortsetter i ytterligere 10 min, reaksjonsblandingen fortynnes med 400 ml etylacetat og det vandige sjikt ekstraheres med etylacetat, de kombinerte organiske faser konsentreres for å gi et skum, som renses ved kromatografi på silikagel ved å anvende en blanding av petroleumseter/etylacetat i forholdet 1/1 for å gi 10,18 g (60 % av teoretisk) av tittelforbindelsen.
EF: C14H19NO5; MW: 281,31
MS: 299,1 (MNH4<+>)
Rf = 0,29 (petroleumseter/etylacetat =1/1)
Smp.: 139-141 °C
F1. (3RS,4SR)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-nitrocykloheksanon
Startende fra forbindelse G1 nevnt under oppnås tittelforbindelsen i henhold til prosedyren som i referanseforbindelsen F2.
F2. (3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksanon
90,0 g 3,4-dimetoksy-cD-nitrostyren (forbindelse G2), 90 ml 2-trimetylsilyloksy-1,3-butadien og 180 ml abs. toluen puttes i en autoklav, hvor blandingen omrøres ved 140 °C i 2 dager og avkjøles deretter. Etter tilsetning av 1000 ml etylacetat dryppes 300 ml av en 2 N løsning av saltsyre under omrøring. Fa-sene separeres og det vandige sjikt ekstraheres tre ganger med diklormetan. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, tørkes over magnesiumsulfat og løs-ningsmidlene fjernes under redusert trykk for å gi 150 g av den ubearbeidede tittelforbindelse. Ytterligere rensing utføres ved kromatografi på silikagel ved å anvende petroleumseter/etylacetat i forholdet 1/1 som eluent for å gi 81,5 g (67 % av teoretisk) av den rene tittelforbindelse.
EF: C14H17NO5; MW: 279,30
MS: 279 (M<+>), 297,1 (MNH4<+>)
Rf = 0,47 (petroleumseter/etylacetat =1/1)
Smp.: 147-148 °C
G1. 3-etoksy-4-metoksy-®-nitrostyren
Startende fra kjente utgangsforbindelser i faget oppnås tittelforbindelsen i henhold til prosedyren som i referanseforbindelsen G2:
G2. 3,4-dimetoksy-a>-nitrostyren
207,0 g 3,4-dimetoksybenzaldehyd, 100,0 g ammoniumacetat og 125 ml nitrometan varmes til koking i 3-4 h i 1,0 I iseddiksyre. Etter avkjøling i et isbad filtreres presipitatet fra med sug, skylles med iseddiksyre og petroleumseter og tørkes. Smp.: 140-141 °C. Utbytte: 179,0 g.
Kommersiell anvendbarhet
Saltet ifølge oppfinnelsen har nyttige farmakologiske egenskaper som gjør det industrielt anvendelig. Som selektive cykliske nukleotidfosfodiesterase (PDE)-inhibitorer (spesielt av type 4), er det på den ene side egnet som bronkialterapeutika (for behandlingen av luftveisobstruksjoner på grunn av dets dilaterende virkning, men også på grunn av dets respirasjonsrate- eller respirasjonsdrivhevende virkning) og for fjerning av erektil dysfunksjon på grunn av dets vaskulærdilaterende virkning, men på den andre side spesielt for behandling av forstyrrelser, spesielt av inflammatorisk natur, f.eks. i luftveiene (astmaprofylakse), i huden, i tarmen, i øynene, i CNS og i leddene, som medieres av mediatorer slik som histamin, PAF (blodplateaktiverende faktor), arakidonsyrederivater slik som leukotriener og prostaglandiner, cytokiner, interlevkiner, kjemokiner, alfa-, beta- og gamma-interferon, tumornekrosefaktor (TNF) eller oksygen frie radikaler og proteaser. I denne sammenheng utmerker saltet ifølge oppfinnelsen seg ved en lav toksisitet, en god enteral absorpsjon (høy biotilgjengelighet), en stor terapeu-tisk bredde og fravær av signifikante bivirkninger.
På grunn av dets PDE-hemmende egenskaper, kan saltet ifølge oppfinnelsen anvendes i human- og veterinærmedisin som terapeutika, hvor det kan anvendes, for eksempel, for behandlingen og profylaksen av de følgende sykdommer: akutt og kronisk (spesielt inflammatoriske og allergeninduserte) luftveislidelser av varierende opprinnelse (bronkitt, allergisk bronkitt, bronkialastma, emfysem, KOLS); dermatoser (spesielt av proliferativ, inflammatorisk og allergisk type) slik som psoriasis (vulgaris), toksisk og allergisk kontakteksem, atopisk eksem, seboreisk eksem, Lichen simplex, solforbrenning, pruritus i det anogenitale område, alopecia areata, hypertrofiske arr, diskoid lupus erythematosus, follikulære og omfattende pyodermier, endogen og eksogen akne, acne rosacea og andre proliferative, inflammatoriske og allergiske hudlidelser; lidelser som er basert på en usedvanlig stor frigivelse av TNF og leukotriener, for eksempel lidelser av artritttypen (revmatoid artritt, revmatoid spondylitt, osteoartritt og andre artrittiske tilstander), lidelser i immunsystemet (AIDS, multippel sklerose), transplantat-mot-vert-reaksjon, allograft-avstøtinger, typer av sjokk (septisk sjokk, endotoksinsjokk, gramnegativ sepsis, toksisk sjokksyndrom og ARDS (akutt lungesviktsyndrom)) og også generaliserte inflammasjoner i det gastrointestinale område (Crohns sykdom og ulcerøs kolitt); lidelser som skyldes allergiske og/eller kroniske, immunologiske feil-aktige reaksjoner i området i de øvre luftveier (farynks, nese) og de nærliggende områder (paranasale sinuser, øyne), slik som allergisk rhinitt/sinusitt, kronisk rhinitt/sinusitt, allergisk konjunktivitt og også na-sale polypper; men også lidelser i hjerte som kan behandles med PDE-inhibitorer, slik som hjerteinsuffi-siens, eller lidelser som kan behandles på grunnlag av PDE-inhibitorenes vevsavslappende virkning, slik som, for eksempel, erektil dysfunksjon eller kolikk i nyrene og urinlederne i forbindelse med nyresteiner. I tillegg er forbindelsene av oppfinnelsen nyttige i behandlingen av diabetes insipidus og tilstander asso-siert med cerebral metabolsk hemming, slik som cerebral senilitet, senil demens (Alzheimers sykdom), hukommelsessvekkelse forbundet med Parkinsons sykdom eller multiinfarkt demens; og også sykdommer i sentralnervesystemet, slik som depresjoner eller arteriosklerotisk demens; samt for bedring av kognisjon. I tillegg er saltet av oppfinnelsen nyttig i behandlingen av diabetes mellitus, levkemi og oste-oporose.
I sammenheng med dets egenskaper, funksjoner og egnetheter nevnt heri er saltete ifølge foreliggende oppfinnelse forventet å utmerke seg ved verdifulle og ønskelige effekter relatert dertil, slik som f.eks. alle fordelaktige effekter relatert til dets terapeutiske og farmasøytiske velegnethet.
Saltet ifølge denne oppfinnelse, spesielt når det er i krystallinsk form, er forventet å ha ønskelige fysiko-kjemiske egenskaper og slike egenskaper kan fordelaktig påvirke, for eksempel, stabiliteten (slik som f.eks., uten å være begrenset dertil, den termiske stabilitet eller den hygroskopiske stabilitet eller lignende), samt den kjemiske og farmasøytiske bearbeiding, formulering og mekanisk håndtering i en kommersiell skala. Således kan dette krystallinske salt være spesielt egnet for fremstillingen av kommersielt mulige og farmasøytisk akseptable legemiddelsammensetninger eller doseringsformer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer saltet ifølge denne oppfinnelse i krystallinsk form.
Dessuten tilveiebringer foreliggende oppfinnelse saltet ifølge denne oppfinnelse isolert i renset eller ho-vedsakelig ren form, slik som f.eks. mer enn ca 50 %, mer nøyaktig ca 60 %, mer nøyaktig ca 70 %, mer nøyaktig ca 80 %, mer nøyaktig ca 90 %, mer nøyaktig ca 95 %, mer nøyaktig ca 97 %, mer nøyaktig ca 99 vekt% renhet som bestemt ved kjente metoder i faget.
Dessuten tilveiebringer foreliggende oppfinnelse saltet ifølge denne oppfinnelse i en farmasøytisk akseptabel form.
Dessuten tilveiebringer foreliggende oppfinnelse saltet ifølge denne oppfinnelse i fast eller flytende far-masøytisk akseptable doseringsformer, spesielt faste orale doseringsformer, slik som tabletter og kapsler, samt suppositorier og andre farmasøytiske doseringsformer.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere saltet ifølge oppfinnelsen for anvendelse i behandlingen og/eller profylaksen av sykdommer, spesielt de nevnte sykdommer.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av saltet ifølge oppfinnelsen for fremstillingen av farmasøy-tiske sammensetninger som anvendes for behandlingen og/eller profylaksen av de nevnte sykdommer.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av saltet ifølge oppfinnelsen for fremstillingen av farmasøy-tiske sammensetninger for behandling av lidelser som medieres av fosfodiesteraser, spesielt PDE4-medierte lidelser, slik som, for eksempel, de nevnt i beskrivelsen av denne oppfinnelse eller de som er åpenbare eller kjent for den erfarne person.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av saltet ifølge oppfinnelsen for fremstillingen av farmasøy-tiske sammensetninger med PDE4-hemmende aktivitet.
Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske sammensetninger for behandlingen og/eller profylaksen av de nevnte sykdommer omfattende saltet ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vedrører enda videre sammensetninger omfattende én eller flere forbindelser ifølge denne oppfinnelse og farmasøytisk akseptable hjelpestoffer og/eller eksipienser.
Oppfinnelsen vedrører enda videre sammensetninger omfattende saltet ifølge denne oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer. Nevnte sammensetninger kan anvendes i terapi, slik som f.eks. for behandling, forebygging eller bedring av én eller flere av de ovennevnte sykdommer.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere enda videre farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse som har PDE-, spesielt PDE4-, hemmende aktivitet.
De farmasøytiske sammensetninger fremstilles ved prosesser som er kjente per se og velkjente for fagmannen. Som farmasøytiske sammensetninger, anvendes saltet i henhold til oppfinnelsen (= aktive forbindelser) enten som sådan, eller fortrinnsvis i kombinasjon med passende farmasøytiske hjelpestoffer og/eller eksipienser, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, kapsler, småkapsler, suppositorier, plastre (f.eks. som TTS), emulsjoner, suspensjoner, geler eller løsninger, innholdet av den aktive forbindelse er fordelaktig mellom 0,1 og 95 % og hvor, ved det passende valg av hjelpestoffene og/eller eksipiensene, en farmasøytisk administrasjonsform (f.eks. en forsinket frigivelsesform eller en enterisk form) nøyaktig egnet for den aktive forbindelse og/eller for den ønskede virkningsinntreden kan oppnås.
Fagmannen er velkjent med hjelpestoffer, eksipienser, bærere, vehikler, fortynningsmidler eller ad-juvantia som er passende for de ønskede farmasøytiske formuleringer på grunnlag av hans/hennes fagkunnskap. I tillegg til løsningsmidler, geldannere, salvebaser og andre aktive forbindelseseksipi-enser kan for eksempel antioksidanter, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, konserveringsmidler, løselighetsformidlere, fargestoffer, kompleksdannere eller permeasjonsfremmere anvendes.
Administrasjonen av de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan utføres på enhver av de generelt aksepterte administrasjonsmåter tilgjengelige i faget. Illustrative eksempler på passende administrasjonsmåter inkluderer intravenøs, oral, nasal, parenteral, topisk, transdermal og rektal levering. Oral levering er foretrukket.
For behandlingen av lidelser i det respiratoriske system administreres saltet ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis også ved inhalasjon i form av en aerosol; aerosolpartiklene av fast, flytende eller blandet sammensetning har fortrinnsvis en diameter på 0,5 til 10 pm, fordelaktig på 2 til 6 pm.
Aerosolgenerering kan for eksempel utføres med trykkdrevne jet-forstøvere eller ultrasoniske forstø-vere, men fordelaktig ved drivmiddeldrevne doserte aerosoler eller drivmiddelfri administrasjon av mik-roniserte aktive forbindelser fra inhalasjonskapsler.
Avhengig av det anvendte inhalatorsystem inneholder administrasjonsformene, i tillegg til de aktive forbindelser, dessuten de nødvendige eksipienser, slik som, for eksempel, drivmidler (f.eks. Frigen i tilfellet med doserte aerosoler), overflateaktive substanser, emulgeringsmidler, stabilisatorer, konserveringsmidler, smaksstoffer, fyllstoffer (f.eks. laktose i tilfellet med pulverinhalatorer) eller, hvis passende, ytterligere aktive forbindelser.
For inhalasjonsformål er et stort antall apparater tilgjengelige med hvilke aerosoler med optimal partik-kelstørrelse kan genereres og administreres, ved å anvende en inhalasjonsteknikk som er så riktig som mulig for pasienten. I tillegg til anvendelsen av tilslutningsstykker (avstandsstykker, ekspandere) og pæreformede beholdere (f.eks. Nebulator®, Volumatic®), og automatiske anordninger som emitterer en pufferspray (Autohaler®), er for doserte aerosoler, spesielt i tilfellet med pulverinhalatorer, en rekke tekniske løsninger tilgjengelige (f.eks. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® eller inhalatoren beskrevet i europeisk patentsøknad EP 0 505 321), med hvis anvendelse en optimal administrasjon av aktiv forbindelse kan oppnås.
For behandlingen av dermatoser administreres saltet ifølge oppfinnelsen spesielt i form av de farma-søytiske sammensetninger som er passende for topisk applikasjon. For fremstillingen av de farmasøy-tiske sammensetninger blandes saltet ifølge oppfinnelsen (= aktive forbindelser) fortrinnsvis med passende farmasøytisk hjelpestoffer og bearbeides ytterligere for å gi passende farmasøytisk formuleringer. Passende farmasøytiske formuleringer er, for eksempel, pulvere, emulsjoner, suspensjoner, sprayer, oljer, salver, fete salver, kremer, pastaer, geler eller løsninger.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen fremstilles ved prosesser kjent per se. Dose-ringen av de aktive forbindelser utføres i størrelsesordenen vanlig for PDE-inhibitorer. Topiske anven-delsesformer (slik som salver) for behandlingen av dermatoser inneholder således de aktive forbindelser i en konsentrasjon på, for eksempel, 0,1-99 %. Dosen for administrasjon ved inhalasjon er vanligvis mellom 0,01 og 3 mg per dag. Den vanlige dose i tilfellet med systemisk terapi (p.o. eller i.v.) er mellom 0,003 og 3 mg/kg per dag. I en annen utførelsesform er dosen for administrasjon ved inhalasjon mellom 0,1 og 3 mg per dag, og dosen i tilfellet med systemisk terapi (p.o. eller i.v.) er mellom 0,03 og 3 mg/kg per dag.
Biologiske undersøkelser
Den andre messenger cyklisk AMP (cAMP) er velkjent for å hemme inflammatoriske og immunkompet-ente celler. PDE4-isoenzymet uttrykkes bredt i celler involvert i initieringen og propageringen av inflammatoriske sykdommer (H Tenor og C Schudt, i „Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, „The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996), og dens hemming fører til en økning av den intra-cellulære cAMP-konsentrasjon og således til hemmingen av cellulær aktivering (JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000).
Det antiinflammatoriske potensial til PDE4-inhibitorer in vivo i forskjellige dyremodeller har blitt beskrevet (MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). For undersøkelsen av PDE4-hemming på det cellulære nivå (in vitro), kan en stor variasjon av proinflammatoriske responser måles. Eksempler er superoksid-produksjon av nøytrofile (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) eller eosinofile (A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831,1995) granulocytter, som kan måles som luminol-forsterket kjemoluminescens, eller syntesen av tumornekrosefaktor-a i monocytter, makrofager eller dendrittiske celler (Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231,1997, og Pulmonary Pharmacol The-rap 12: 377-386,1999). I tillegg er det immunmodulerende potensial til PDE4-inhibitorer åpenbart fra hemmingen av T-celleresponser som cytokinsyntese eller proliferasjon (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973,1999). Substanser som hemmer sekresjonen av de forannevnte proinflammatoriske mediatorer er de som hemmer PDE4. PDE4-hemming av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er således en sentral indikator for undertrykkelsen av inflammatoriske prosesser.
Metoder for å måle hemming av PDE4-aktivitet
PDE4B2 (GB no. M97515) var en gave fra Prof. M. Conti (Stanford University, USA). Det ble amplifi-sert fra det originale plasmid (pCMV5) via PCR med primere Rb9 (5-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG -3') og Rb10 (5'- AGAGGGGGATTATGTATCCAC -3') og klonet inn i pCR-Bac-vektoren (Invitrogen, Groningen, NL).
Det rekombinante baculovirus ble fremstilt ved hjelp av homologen rekombinasjon i SF9-insektceller.
Ekspresjonsplasmidet ble kotransfektert med Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen, NL) eller Baculo-Gold DNA (Pharmingen, Hamburg) ved å anvende en standardprotokoll (Pharmingen, Hamburg). Wt virusfri rekombinant virussupernatant ble valgt ved å anvende plakkassaymetoder. Etter det ble høytiter virussupernatant fremstilt ved å amplifisere 3 ganger. PDE ble uttrykket i SF21-celler ved å infisere 2x10<6>celler/ml med en MOI (infeksjonsmultiplisitet) mellom 1 og 10 i serumfritt SF900-medium (Life Techno-logies, Paisley, UK). Cellene ble dyrket ved 28 °C i 48 - 72 timer, hvoretter de ble pelletert i 5-10 min ved 1000g og 4 °C.
SF21-insektcellene ble resuspendert, ved en konsentrasjon på omtrent 10<7>celler/ml, i iskald (4 °C) ho-mogeniseringsbuffer (20 mM Tris, pH 8,2, inneholdende de følgende tilsetninger: 140 mM NaCI, 3,8 mM KCI, 1 mM EGTA, 1 mM MgCb, 10 mM (3-merkaptoetanol, 2 mM benzamidin, 0,4 mM Pefablock, 10 |iM leupeptin, 10^M pepstatin A, 5 |j.M trypsininhibitor) og ødelagt ved ultrasonikering. Homogena-tet ble deretter sentrifugert i 10 min ved 1000xg og supernatanten ble lagret ved -80 °C inntil etterføl-gende bruk (se under). Proteininnholdet ble bestemt ved Bradford-metoden (BioRad, Munich) ved å anvende BSA som standarden.
PDE4B2-aktivitet hemmes av de nevnte forbindelser i en modifisert SPA-test (scintillasjonsnærhetsas-say), levert av Amersham Biosciences (se prosedyremessige instruksjoner "phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090"), utført i 96-brønns mikrotiterplater (MTP'er). Test-volumet er 100^l og inneholder 20 mM Tris-buffer (pH 7,4), 0,1 mg BSA (bovint serumalbumin)/ml, 5 mM Mg<2>+, 0,5^M cAMP (inklusive ca 50.000 cpm av [3H]cAMP), 1^l av den respektive substansfor-tynning i DMSO og tilstrekkelig rekombinant PDE (1000xg supernatant, se over) for å sikre at 10-20 % av cAMP omdannes under de nevnte eksperimentelle betingelser. Sluttkonsentrasjonen av DMSO i assayet (1 % vol/vol) påvirker ikke vesentlig aktiviteten til det undersøkte PDE. Etter en preinkubasjon på 5 min ved 37 °C startes reaksjonen ved å tilsette substratet (cAMP) og assayet inkuberes i ytterligere 15 min; etter det, stoppes det ved å tilsette SPA-kuler (50^l). I overensstemmelse med produsen-tens instruksjoner hadde SPA-kulene tidligere blitt resuspendert i vann, men ble deretter fortynnet 1:3 (vol/vol) i vann; den fortynnede løsning inneholder også 3 mM IBMX for å sikre en fullstendig stans av PDE-aktivitet. Etter at kulene hadde blitt sedimentert (>30 min) analyseres MTP'ene i kommersielt til-gjengelig luminescensdeteksjonsanordning. De tilsvarende ICso-verdier til forbindelsene for hemmingen av PDE-aktivitet bestemmes fra konsentrasjonseffektkurvene ved hjelp av ikke-lineær regresjon.

Claims (9)

1. (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantridin-2-ol-hydroklorid.
2 . Solvatform av saltet ifølge krav 1.
3. Hydratform av saltet ifølge krav 1.
4. Salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 i krystallinsk form.
5. Salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 i en fast doseringsform.
6. Salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for anvendelse i behandlingen av sykdommer.
7. Farmasøytisk sammensetning omfattende et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 sammen med et farmasøytisk hjelpestoff og/eller eksipiens.
8. Anvendelse av et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for fremstillingen av farmasøy-tiske sammensetninger for behandling av PDE4-medierte lidelser.
9. Anvendelse av et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for fremstillingen av farmasøy-tiske sammensetninger for behandling av diabetes mellitus.
NO20074843A 2005-03-02 2007-09-24 Nye salter av 6-heterocyklylsubstituerte heksahydrofenantridinderivater NO339416B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05101619 2005-03-02
EP05108442 2005-09-14
PCT/EP2006/060377 WO2006092422A1 (en) 2005-03-02 2006-03-01 Novel salts of 6-heterocyclyl substituted hexahydrophenanthridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20074843L NO20074843L (no) 2007-09-24
NO339416B1 true NO339416B1 (no) 2016-12-12

Family

ID=36295528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20074843A NO339416B1 (no) 2005-03-02 2007-09-24 Nye salter av 6-heterocyklylsubstituerte heksahydrofenantridinderivater

Country Status (24)

Country Link
US (4) US7718668B2 (no)
EP (3) EP2295423B1 (no)
JP (2) JP5478828B2 (no)
KR (2) KR101421914B1 (no)
AT (1) ATE450524T1 (no)
AU (1) AU2006219867B2 (no)
BR (1) BRPI0607645A2 (no)
CA (1) CA2598860C (no)
CY (1) CY1109753T1 (no)
DE (1) DE602006010824D1 (no)
DK (1) DK1856093T3 (no)
EA (1) EA015376B1 (no)
ES (2) ES2337083T3 (no)
HR (1) HRP20100086T1 (no)
IL (2) IL185276A (no)
ME (1) ME01172B (no)
MX (1) MX2007010400A (no)
NO (1) NO339416B1 (no)
NZ (2) NZ589278A (no)
PL (1) PL1856093T3 (no)
PT (1) PT1856093E (no)
RS (1) RS51345B (no)
SI (1) SI1856093T1 (no)
WO (1) WO2006092422A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7423046B2 (en) 2002-08-29 2008-09-09 Nycomed Gmbh 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
AU2005212857B2 (en) 2004-02-18 2011-04-28 Takeda Gmbh Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenenthridines as effective phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitors
RS53543B1 (en) 2004-03-03 2015-02-27 Takeda Gmbh NEW HYDROXY-6-HETEROARYLPHENANTRIDINES AND THEIR USE AS PDE4 INHIBITORS
CA2558391A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Altana Pharma Ag Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
KR101421914B1 (ko) 2005-03-02 2014-07-22 다케다 게엠베하 6-헤테로시클릴 치환된 헥사히드로페난트리딘 유도체의 신규한 염
NZ574710A (en) 2006-09-07 2012-02-24 Nycomed Gmbh Combination treatment comprising the PDE4 inhibitor Compound A ((2R,4aR, 10bR)6-(2,6-Dimethoxy-pyridin-3-yl)-9-ethoxy-8-methoxy-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-2-ol) for diabetes mellitus
WO2009109525A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Nycomed Gmbh Use of a specific pde4 inhibitor for the treatment and/or prophylaxis of non-alcoholic fatty liver disease
HUE041883T2 (hu) 2011-12-15 2019-06-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Samidorphan (ALKS 33) és buprenorfin kombináció, depressziós zavarok kezelésére
WO2015110394A1 (en) 2014-01-22 2015-07-30 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier)
WO2018037109A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Takeda Gmbh Treatment of nonalcoholic fatty liver disease
JP2020510071A (ja) 2017-03-16 2020-04-02 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 特発性肺線維症の治療

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042019A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
WO2002005616A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
WO2002006270A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-heteroarylphenanthridines
WO2004019944A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
WO2005085225A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-15 Altana Pharma Ag Novel hydroxy-6-heteroarylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DE59709437D1 (de) * 1996-01-31 2003-04-10 Altana Pharma Ag Neue phenanthridine
DE59708265D1 (de) * 1996-03-26 2002-10-24 Altana Pharma Ag Neue in 6-position substituierte phenanthridine
US6127378A (en) * 1996-03-26 2000-10-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridines substituted in the 6 position
US6008215A (en) 1996-11-11 1999-12-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzonaphthyridines as bronchial therapeutics
US6143759A (en) 1997-03-07 2000-11-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrazoles
WO1998055481A1 (en) 1997-06-03 1998-12-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzonaphthyridine
DK1000034T3 (da) 1997-07-25 2003-01-27 Altana Pharma Ag Substituerede 6-alkylphenanthridiner
CZ296064B6 (cs) * 1997-07-25 2006-01-11 Altana Pharma Ag 6-Fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostredek
ES2217575T3 (es) * 1997-07-25 2004-11-01 Altana Pharma Ag Nuevos derivados de tetrazol.
SI1075477T1 (en) 1998-05-05 2003-08-31 Altana Pharma Ag Novel Benzonaphthyridine-N-oxides
SI1109810T1 (en) 1998-08-31 2004-12-31 Altana Pharma Ag Benzonaphthyridine-n-oxides comprising a pde3 and pde4 inhibiting activity
AU2904300A (en) 1999-01-15 2000-08-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
NZ512872A (en) 1999-01-15 2003-07-25 Altana Pharma Ag Phenylphenanthridines with PDE-IV inhibiting activity
DE60019894T2 (de) * 1999-01-15 2006-01-12 Altana Pharma Ag Phenantrhridin-n-oxides mit pde-iv hemmender wirkung
AU2107700A (en) 1999-01-15 2000-08-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
CA2396026A1 (en) 2000-01-11 2001-07-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridine-n-oxides
WO2001070746A1 (fr) 2000-03-23 2001-09-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de furoisoquinoleine, leur procede de production et leur utilisation
AU2001267589A1 (en) 2000-07-14 2002-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines
PT1377574E (pt) * 2001-02-21 2005-05-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-fenilbenzonaftiridinas
US20060116518A1 (en) * 2002-08-17 2006-06-01 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines
US20060113968A1 (en) 2002-08-17 2006-06-01 Altana Pharma Ag Novel benzonaphthyridines
US7423046B2 (en) * 2002-08-29 2008-09-09 Nycomed Gmbh 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
AU2005212857B2 (en) 2004-02-18 2011-04-28 Takeda Gmbh Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenenthridines as effective phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitors
AR049419A1 (es) * 2004-03-03 2006-08-02 Altana Pharma Ag Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo
US20070191414A1 (en) * 2004-03-09 2007-08-16 Altana Pharma Ag Novel isoamido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines
BRPI0508473A (pt) 2004-03-10 2007-07-31 Altana Pharma Ag hidróxi-6-fenilfenantridinas contendo tiol e seu uso como inibidores de pde4
CA2558391A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Altana Pharma Ag Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
EP1725532A1 (en) * 2004-03-10 2006-11-29 Altana Pharma AG Novel difluoroethoxy-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
KR101421914B1 (ko) * 2005-03-02 2014-07-22 다케다 게엠베하 6-헤테로시클릴 치환된 헥사히드로페난트리딘 유도체의 신규한 염

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042019A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
WO2002005616A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
WO2002006270A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-heteroarylphenanthridines
WO2004019944A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
WO2005085225A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-15 Altana Pharma Ag Novel hydroxy-6-heteroarylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
NO20064221L (no) * 2004-03-03 2006-09-19 Takeda Gmbh Nye hydroksy-6-heteroarylfenantridiner og deres anvendelse som PDE4-inhibitorer

Also Published As

Publication number Publication date
EP2295423A1 (en) 2011-03-16
EA200701817A1 (ru) 2008-02-28
ATE450524T1 (de) 2009-12-15
KR20130108475A (ko) 2013-10-02
CA2598860C (en) 2017-01-17
AU2006219867A1 (en) 2006-09-08
MX2007010400A (es) 2008-01-11
EP2189454A1 (en) 2010-05-26
US20100190818A1 (en) 2010-07-29
US7718668B2 (en) 2010-05-18
NZ589278A (en) 2012-04-27
EA015376B1 (ru) 2011-08-30
DK1856093T3 (da) 2010-03-15
US8354535B2 (en) 2013-01-15
ES2337083T3 (es) 2010-04-20
US8754218B2 (en) 2014-06-17
HRP20100086T1 (hr) 2010-04-30
NZ560268A (en) 2010-12-24
KR101352687B1 (ko) 2014-02-17
JP5478828B2 (ja) 2014-04-23
CY1109753T1 (el) 2014-09-10
JP2008531655A (ja) 2008-08-14
US20080194587A1 (en) 2008-08-14
US20130096152A1 (en) 2013-04-18
JP2014040482A (ja) 2014-03-06
BRPI0607645A2 (pt) 2009-09-22
IL227565A (en) 2015-05-31
NO20074843L (no) 2007-09-24
IL185276A0 (en) 2008-02-09
US20140039001A1 (en) 2014-02-06
ME01172B (me) 2013-03-20
AU2006219867B2 (en) 2012-09-13
SI1856093T1 (sl) 2010-03-31
PT1856093E (pt) 2010-02-08
ES2440590T3 (es) 2014-01-29
KR101421914B1 (ko) 2014-07-22
WO2006092422A1 (en) 2006-09-08
RS51345B (en) 2011-02-28
DE602006010824D1 (de) 2010-01-14
EP1856093B1 (en) 2009-12-02
IL185276A (en) 2013-10-31
KR20070107157A (ko) 2007-11-06
CA2598860A1 (en) 2006-09-08
EP2295423B1 (en) 2013-10-02
EP2189454B1 (en) 2013-09-25
US8829189B2 (en) 2014-09-09
EP1856093A1 (en) 2007-11-21
PL1856093T3 (pl) 2010-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO339416B1 (no) Nye salter av 6-heterocyklylsubstituerte heksahydrofenantridinderivater
NO336538B1 (no) Nye hydroksy-6-heteroarylfenantridiner og deres anvendelse som PDE4-inhibitorer
EP1846390B1 (en) Novel 6-pyridylphenanthridines
NO340563B1 (no) Nye salter av 6-heterocyklylsubstituerte heksahydrofenantridinderivater
WO2018069210A1 (en) Tetrahydrofuro[3,4-c]isoquinolines as inhibitors of pde4

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: TAKEDA GMBH, DE

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: TAKEDA GMBH, DE

MM1K Lapsed by not paying the annual fees