KR101352687B1 - 6-헤테로시클릴 치환된 헥사히드로페난트리딘 유도체의신규한 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 예를 들어 기도 질환 치료용 약학 조성물을 제조하기 위해 약학 산업에 사용될 수 있는 6-헤테로아릴 치환된 헥사히드로페난트리딘 PDE4 억제 화합물의 염에 관한 것이다.

Description

6-헤테로시클릴 치환된 헥사히드로페난트리딘 유도체의 신규한 염{NOVEL SALTS OF 6-HETEROCYCLYL SUBSTITUTED HEXAHYDROPHENANTHRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 약학 조성물의 제조를 위한 약학 산업에 사용될 수 있는 활성 화합물의 염에 관한 것이다.
국제 특허 출원 WO99/57118 및 WO02/05616에는 PDE4 억제제로서의 6-페닐페난트리딘이 기술되어 있다.
국제 특허 출원 WO99/05112에는 기관지 치료법으로서 치환된 6-알킬페난트리딘이 기술되어 있다.
유럽 특허 출원 EP 0490823에는 천식 치료에 유용한 것으로 일컬어지는 디히드로이소퀴놀린 유도체가 기술되어 있다.
국제 특허 출원 WO00/42019에는 PDE4 억제제로서 6-아릴페난트리딘이 개시되어 있다.
국제 특허 출원 WO02/06270에는 PDE4 억제제로서 6-헤테로아릴페난트리딘이 개시되어 있다.
국제 특허 출원 WO97/35854에는 PDE4 억제제로서 6 번 위치에 치환된 페난트리딘이 개시되어 있다.
국제 특허 출원 WO2004/019944 및 WO2004/019945에는 PDE4 억제제로서 히드록시 치환된 6-페닐페난트리딘이 개시되어 있다.
국제 특허 출원 WO2005/085225에는 활성 화합물로서 히드록실-6 헤테로아릴페난트리딘 유도체가 개시되어 있으며, 이의 개시는 본 발명에 인용된다.
하기에 보다 자세하게 기술되는 신규한 화합물(즉, 활성 유리 염기의 염)은 놀랍고도 특히 이로운 특성을 보유하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 제1 양태에서 본 발명은 하기 염에 관한 것이다.
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 염산염;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 염산염;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 메탄설포네이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 시트레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 L-타르트레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 D-타르트레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 메소-타르트레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 D-말레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 L-말레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 푸마레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 푸마레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 말레이네이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 2-옥소글루타레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 옥살레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 D-글루코네이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트; 및
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트.
이처럼 추가로, 제2 양태에서 본 발명은 또한 하기 염에 관한 것이다.
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 에디실레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 에실레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 히드로브로마이드;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 토실레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트; 및
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트.
화합물이, 예를 들어 결정 형태로 단리되는 경우, 이는 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 용매화물, 특히 수화물을 포함한다.
더욱이, 본 발명은 본 발명의 화합물의 생각할 수 있는 모든 호변이성체 형태를 순수 형태뿐만 아니라 이의 임의의 혼합물로서 포함한다.
더욱이, 본 발명은 본 발명의 화합물의 생각할 수 있는 모든 다형체 형태를 순수 형태뿐만 아니라 이의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 출발 화합물은 예를 들어 하기 실시예에 기술된 바와 같은 방법, 또는 이와 동일하거나 유사한 방법, 또는 국제 출원 WO2005/085225(PCT/EP2005/050931)에 기술된 바와 같은 방법으로 제조될 수 있으며, 이의 개시물은 본 발명에서 인용된다.
염은 소정의 산을 함유하거나 상기 소정의 산이 이후 첨가되는 적합한 용매(예를 들어, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 염화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 또는 저분자량 지방족 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)에 유리 화합물을 용해시켜 수득한다. 상기 염은 부가 염에 대한 비용매에 의해 여과, 재침전, 침전시키거나, 용매를 증발시켜 수득한다. 수득한 염은 산화에 의해, 결과적으로 염으로 전환될 수 있는 유리 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 방식으로, 약리학적으로 허용불가능한 염이 약리학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 염은 적합한 용매에서 적합한 염기에 의해 유리 화합물로 임의로 전환될 수 있으며, 이는 공지된 방법으로 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 용매화물, 특히 수화물은, 예를 들어 적절한 용매의 존재 하에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 수화물은 물, 또는 극성 유기 용매(예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 또는 케톤, 예컨대 아세톤)와 물의 혼합물로부터 수득될 수 있다.
적합하게는, 본 발명에서 언급되는 전환은 당업자에게 익숙한 방법과 동일하거나 유사하게 수행할 수 있다.
당업자는 본 발명의 설명 내에서 도시되고 기술되는 상기 당업자의 지식을 바탕으로, 및 이의 합성 경로를 바탕으로 본 발명에 따른 화합물에 대해 기타 가능한 합성 경로를 찾는 방법을 알게 된다. 이러한 모든 기타 가능한 합성 경로는 또한 본 발명의 일부이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 합성하는 데에 유용한 중간체를 비롯한 이의 염, 방법 및 공정에 관한 것이다.
본 발명을 자세하게 기술하는 데 있어서, 본 발명의 범위는 이의 기술되는 특성 또는 실시양태에 오로지 한정되지 않는다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 기술된 발명에 수정예, 동등예, 변경예, 유도예, 동등논리예 및 적용예를, 당업계의 지식을 바탕으로 및/또는, 특히 첨부된 청구의 범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위로부터 이탈함 없이 본 발명의 개시(예를 들어, 명백하거나 불분명하거나 원래의 개시)를 바탕으로 창안될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 이의 한정 없이 자세하게 예시한다.
하기 실시예에서 최종 화합물로서 언급되는 본 발명에 따른 일부 또는 모든 화합물이 본 발명의 바람직한 대상이다.
실시예에서, m.p.는 용융점을, h는 시간(들)을, min은 분을, Rf는 박층 크로마토그래피 중의 보유 인자를, s.p.는 소결점을, EP는 실험식을, Mw는 분자량을, MS는 질량 분석을, M은 분자이온을, fnd.는 실측치를, calc.는 이론치를 나타내며, 이들 약자는 당업자에게 공지된 이들 통상의 의미를 보유한다.
입체화학의 일반적인 관행에 따르면, 기호 RS 및 SR를 사용하여 라세미체 각각의 키랄 중심의 특정 배열을 나타낸다. 더욱 자세하게는, 예를 들어 용어 "(2RS,4aRS,1ObRS)"는 배열(2R,4aR,10bR)을 갖는 한 거울상이성질체 및 배열(2S,4aS,10bS)을 갖는 다른 하나의 거울상이성질체를 포함하는 라세미체(라세미 혼합물)를 의미한다.
최종 화합물
예를 들어, 하기의 일반적인 절차, 또는 이와 동일하거나 유사한 절차에 따라, 하기 언급되는 적절한 유리 염기(화합물 2 내지 17) 및 적절한 산으로부터 출발하여, 상응하는 염을 수득하였다:
실온 또는 승온에서 유리 염기 약 1 g을 적합한 용매 약 10 ml에 용해시켰다. 상기 용액에 적절한 산 약 1.1 당량을 교반 하에 일부 첨가하였다. 상기 혼합물을 염이 침전하는 동안 밤새 교반하였다. 상기 염을 여과 제거하고, 적절한 용매 약 2 ml로 세척하며, 약 50℃에서 밤새 진공 건조하였다. 적절한 용매로는, 가열하거나 가열하지 않는 유기 용매, 예컨대 저급 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 에테르 용매(예를 들어, THF, 디옥산, 디에텔에테르 등) 또는 케톤 용매(예를 들어, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤 등)뿐만 아니라, 유기 용매의 혼 합물, 또는 이와 물과의 혼합물, 또는 물을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
따라서, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산의 경우에는 에테르 또는 알콜 또는 케톤 용매(예를 들어, 디옥산, THF, 디에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 메틸 이소부틸 케톤 등)가, 또는 유기산, 예컨대 푸마르산, 타르타르산, 2-옥소글루타르산 또는 설폰산 등의 경우에는, 케톤 용매(예를 들어, 아세톤 또는 메틸 이소부틸 케톤), 에테르 용매(예를 들어, THF) 또는 알콜 용매(예를 들어, 이소프로판올)가 적합할 수 있다.
대표예:
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올(42.7 mg, 0.1 mmol)을 아세톤 0.5 ml에 용해시켰다. 2-옥소-펜탄디오익산 16.1 mg(0.11 mmol)(아세톤 0.5 ml에 용해됨)을 첨가하였다. 결정을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(m.p.: 124℃) 40.6 mg(71%)을 수득하였다.
추가 대표예:
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올(41.9 mg, 0.1 mmol)을 아세톤 0.5 ml에 용해시켰다. 푸마르산 12.8 mg(0.11 mmol)(아세톤과 이소프로판올의 82:18 혼합물 0.5 ml에 용해시킴)을 첨가하였다. 결정을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(m.p.: 170℃) 15.4 mg(29%)을 수득하였다.
추가 대표예:
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올(38.3 mg, 0.1 mmol)을 아세톤 0.5 ml에 용해하였다. 푸마르산 12.8 mg(0.11 mmol)(아세톤과 이소프로판올의 82:18 혼합물 0.5 ml에 용해시킴)을 첨가하였다. 결정을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(m.p.: 124℃) 32.1 mg(64%)를 수득하였다.
추가 대표예:
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올(42.7 mg, 0.1 mmol)을 아세톤 0.5 ml에 용해시켰다. L-타르타르산 16.5 mg(0.11 mmol)(아세톤과 이소프로판올의 75:15 혼합물 0.5 ml에 용해시킴)을 첨가하였다. 결정을 여과 제거하고 증발시켜 표제 화합물(m.p.: 249℃) 42.9 mg(74%)을 수득하였다.
추가 대표예:
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올(42.7 mg, 0.1 mmol)을 아세톤 0.5 ml에 용해시켰다. 푸마르산 12.8 mg(0.11 mmol)(아세톤과 이소프로판올의 82:18 혼합물 0.5 ml에 용해시킴)을 첨가하였다. 결정을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(m.p.: 123℃) 30.9 mg(57%)을 수득하였다.
추가 대표예:
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올(1.2 g; 2.9 mmol)을 4-메틸-2-펜탄온 7.2 ml에 용해시켰다. 상기 용액을 60℃ 이하로 가열하였다. 수성 HBr(W=47%) 350 μl(3.05 mmol)를 첨가하였다. 결정화 후, 현탁액을 밤새 교반하였다. 결정을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(m.p.: 163℃) 1.38 g(97%)을 수득하였다.
추가 대표예:
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메실레이트
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올(1.5 g; 3.6 mmol)을 테트라히드로푸란 9 ml에 용해시켰다. 상기 용액을 60℃ 이하로 가열하였다. 메탄설폰산 247 μg(3.8 mmol)을 첨가하였다. 결정화 후, 현탁액을 밤새 교반하였다. 결정을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(m.p.: 193℃) 1.73 g(95%)을 수득하였다.
추가 대표예:
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올(41.2 mg, 0.1 mmol)을 아세톤 0.5 ml에 용해시켰다. 푸마르산 12.8 mg(0.11 mmol)(아세톤과 이소프로판올의 82:18 혼합물 0.5 ml에 용해시킴)을 첨가하였다. 결정을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(m.p.: 194℃) 21.1 mg(40%)을 수득하였다.
추가 대표예:
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올(39.4 mg, 0.1 mmol)을 디클로로메탄 1.0 ml에 용해시켰다. 2-옥소-펜탄디오익산 16.1 mg(0.11 mmol)(아세톤 0.5 ml에 용해됨)을 첨가하였다. 결정을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(m.p.: 112℃) 30.9 mg(57%)을 수득하였다.
추가 대표예:
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올(1.5 g; 3.6 mmol)을 2-프로판올 9 ml에 용해시켰다. 상기 용액을 60℃ 이하로 가열하였다. HCl 760 μl(3.8 mmol)(c= 2-프로판올 중 5 mol/l)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 상기 용액을 표제 화합물의 일부 결정으로 접종하였다. 결정화 후, 현탁액을 밤새 교반하였다. 결정을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(m.p.: 164℃) 0.3 g(19%)을 수득하였다.
추가 대표예:
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에탄디설포네이트
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올(1.2 g; 2.9 mmol)을 테트라히드로푸란 8.2 ml에 용해시켰다. 상기 용액을 50℃ 이하로 가열하였다. 에탄디설폰산 580 mg(3.05 mmol)을 첨가하였다. 결정화 후, 에탄올 1 ml를 첨가하고, 현탁액을 밤새 교반하였다. 결정을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(m.p.: 233℃) 1.35 g(77%)을 수득하였다.
추가 대표예:
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에탄설포네이트
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올(1.5 g; 3.64 mmol)을 4-메틸-2-펜탄온 9 ml에 용해시켰다. 상기 용액을 50℃ 이하로 가열하였다. 에탄설폰산 312 μl(3.82 mmol)를 첨가하였다. 결정화 후, 4-메틸-2-펜탄온 3 ml를 첨가하고 현탁액을 밤새 교반하였다. 결정을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(m.p.: 216℃) 1.78 g(94%)을 수득하였다.
추가 대표예:
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올(42.7 mg, 0.1 mmol)을 디클로로메탄 1.0 ml에 용해시켰다. L-타르타르산 16.5 mg(0.11 mmol)(아세톤과 이소프로판올의 75:15 혼합물 0.5 ml에 용해시킴)을 첨가하였다. 결정을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(m.p.: 206℃) 33.3 mg(61%)을 수득하였다.
추가 대표예:
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올(39.4 mg, 0.1 mmol)을 디클로로메탄 1.0 ml에 용해시켰다. 푸마르산 12.8 mg(0.11 mmol)(아세톤과 이소프로판올의 82:18 혼합물 0.5 ml에 용해시킴)을 첨가하였다. 결정을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(m.p.: 210℃) 22.9 mg(45%)을 수득하였다.
추가 대표예:
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올(1.5 g; 3.6 mmol)을 2-프로판올 9 ml에 용해시켰다. 상기 용액을 60℃ 이하로 가열하였다. p-톨루엔설폰산 723 mg(3.8 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하엿다. 용액의 부분으로부터 종자 결정을 제조하고 잔류 용액에 첨가하였다. 결정을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(m.p.: 218℃) 1.98 g(94%)을 수득하였다.
추가 대표예:
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 2-옥소글루타레이트
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온(38.2 mg, 0.1 mmol)을 아세톤 0.5 ml에 용해시켰다. 2-옥소-펜탄디오익산 16.1 mg(0.11 mmol)(아세톤 0.5 ml에 용해됨)을 첨가하였다. 결정을 여과 제거하고 표제 화합물(m.p.: 147℃) 35.3 mg(67%)을 수득 하였다.
추가 대표예:
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 L-타르트레이트
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온(38.2 mg, 0.1 mmol)을 아세톤 0.5 ml에 용해시켰다. L-타르타르산 16.5 mg(0.11 mmol)(아세톤과 이소프로판올의 75:15 혼합물 0.5 ml에 용해시킴)을 첨가하였다. 결정을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(m.p.: 205℃) 44.2 mg(83%)을 수득하였다.
추가 대표예:
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 푸마레이트
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온(38.2 mg, 0.1 mmol)을 아세톤 0.5 ml에 용해시켰다. 푸마르산 12.8 mg(0.11 mmol)(아세톤과 이소프로판올의 82:18 혼합물 0.5 ml에 용해시킴)을 첨가하였다. 결정을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(m.p.: 156℃) 25.6 mg(51%)을 수득하였다.
추가 대표예:
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올(38.2 mg, 0.1 mmol)을 아세톤 0.5 ml에 용해시켰다. 푸마르산 12.8 mg(0.11 mmol)(아세톤과 이소프로판올의 82:18 혼합물 0.5 ml에 용해시킴)을 첨가하였다. 결정을 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(m.p.: 173℃) 26.0 mg(52%)을 수득하였다.
하기 염을 전술한 절차 또는 이와 동일하거나 유사한 절차 중 임의의 것에 따라 수득할 수 있다.
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 염산염;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 염산염;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 설페이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로 -페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 설페이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메탄설포네이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 메탄설포네이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 메탄설포네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 시트레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 시트레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 시트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트, m.p.: 166℃(아세톤/이소프로판올로부터임);
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트, m.p.: 177℃(아세톤/이소프로판올로부터임);
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트, m.p.: 203℃(아세톤/이소프로판올로부터임);
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트, m.p.: 249℃(아세톤/이소프로판올로부터임);
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트, m.p.: 190℃(아세톤/이소프로판올로부터임);
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트, m.p.: 206℃(아세톤/이소프로판올/디클로로메탄로부터임);
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-타르트레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 L-타르트레이트, m.p.: 205℃(아세톤/이소프로판올로부터임);
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 L-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트, m.p.: fnd.: 107℃에서 시작하여 분열(아세톤으로부터임);
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-타르트레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 D-타르트레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 D-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 메소-타르트레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 메소-타르트레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 메소-타르트레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-말레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 D-말레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 D-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 L-말레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 L-말레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 L-말레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트, m.p.: fnd.: 172℃에서 시작하여 분열(아세톤으로부터임);
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트, m.p.: 170℃(아세톤/이소프로판올로부터임);
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트, m.p.: 124℃(아세톤/이소프로판올로부터임);
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트, m.p.: 202℃(아세톤/이소프로판올로부터임);
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트, m.p.: 173℃(아세톤/이소프로판올로부터임);
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트, m.p. 123℃(아세톤/이소프로판올로부터임);
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트, m.p.: 194℃(아세톤/이소프로판올로부터임);
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트, m.p.: 210℃(아세톤/이소프로판올/디클로로메탄으로부터임);
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 푸마레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 푸마레이트, m.p.: 156℃(아세톤/이소프 로판올로부터임);
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 푸마레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 말레이네이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 말레이네이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 말레이네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트, m.p.: fnd.: 110℃에서 시작하여 분열(아세톤으로부터임);
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트, m.p.: 218℃(아세톤으로부터임);
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트, m.p.: 171℃(아세톤으로부터임);
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트, m.p.: 202℃(아세톤으로부터임);
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트, m.p.: 124℃(아세톤으로부터임);
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트, m.p.: 143℃(아세톤으로부터임);
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트, m.p.: 112℃(아세톤/디클로로메탄으로부터임);
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 2-옥소글루타레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 2-옥소글루타레이트, m.p.: 147℃(아세톤으로부터임);
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 2-옥소글루타레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에디실레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로 -페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 에디실레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 에디실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 에실레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 에실레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 에실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 히드로브로마이드;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 히드로브로마이드;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 히드로브로마이드;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로 -페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 토실레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 토실레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 토실레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트, m.p.: 126℃(아세톤으로부터임);
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트, m.p.: 181℃(아세톤으로부터임);
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 옥살레이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 옥살레이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(2-디메틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 D-글루코네이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 D-글루코네이트;
5-((2R,4aR,10bR)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-1-메틸-1H-피리미딘-2-온 D-글루코네이트;
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트, m.p.: 212.0℃(아세톤으로부터임); 및
(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 옥살레이트, m.p.: 170.6℃(아세톤으로부터임).
전술한 염은 적합한 용매에서 적합한 염기에 의해 유리 화합물로 임의로 전 환될 수 있으며, 이는 공지된 방법으로 단리될 수 있다.
유리 염기
1. (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-(2,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-올
아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르(화합물 18) 423 mg을 디클로로메탄 1 ml에 용해시키고, 메탄올 9 ml를 탄산세슘 152 mg에 첨가하며, 상기 용액을 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 폼으로서 표제 화합물 229 mg을 산출하였다.
EF: C23H28N2O5; MW: calc.: 412.49 MS: fnd.: 413.3 (MH+)
하기에 명확하게 언급하거나 기술하는 적절한 에스테르 화합물(화합물 19 내지 32)로부터 출발하여, 하기 화합물을 화합물 1에서와 같은 절차 또는 이와 동일하거나 유사한 절차에 따라 수득하였다.
2. (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-올
화합물 19로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 1에 대해 기술한 바와 동일한 방법으로 수득하였다.
EF: C20 H23 N3 O3; MW: calc.: 353.42 MS: fnd.: 354.3
3. (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(6- 피라졸 -1-일-피리딘-3-일)- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-올
화합물 20으로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 1에 대해 기술한 바와 동일한 방법으로 수득하였다.
EF: C24 H26 N4 O3; MW: calc.: 418.5 MS: fnd.: 419.4
[α]20 D = -84°
4. (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(2- 메톡시 -피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-올
화합물 21로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 1에 대해 기술한 바와 동일한 방법으로 수득하였다.
EF: C21 H25 N3 O4; MW: calc.: 383.45 MS: fnd.: 384.3
5. (2R,4 aR ,10 bR )-6-(2,4- 디메톡시 -피리미딘-5-일)-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-올
화합물 22로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 1에 대해 기술한 바와 동일한 방법으로 수득하였다.
EF: C22 H27 N3 O5; MW: calc.: 413.48 MS: fnd.: 414.3
6. (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -6-(6- 이미다졸 -1-일-피리딘-3-일)-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-올
화합물 23으로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 1에 대해 기술한 바와 동일한 방법으로 수득하였다.
EF: C24 H26 N4 O3; MW: calc.: 418.5 MS: fnd.: 419.3
7. (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히 드로- 페난트리딘 -2-올
화합물 24로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 1에 대해 기술한 바와 동일한 방법으로 수득하였다.
EF: C20 H23 N3 O3; MW: calc.: 353.42 MS: fnd.: 354.3
8. (2R,4 aR ,10 bR )-6-(2,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-올
화합물 25로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 1에 대해 기술한 바와 동일한 방법으로 수득하였다.
대안으로, 상기 표제 화합물은 본 내용 말미에 기술된 바와 같은 칼럼을 사용하여 상응하는 라세미체(화합물 1)를 크로마토그래피 분리하여 수득할 수 있었다.
EF: C23 H28 N2 O5; MW: calc.: 412.49 MS: fnd.: 413.3
9. 5-((2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일)-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
화합물 26으로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 1에 대해 기술한 바와 동일한 방법으로 수득하였다.
C22H26N2O4
calc.: 382.46 MS: Fnd. (MH+): 383.2
10. (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-올
화합물 27로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 1에 대해 기술한 바와 동일한 방법으로 수득하였다.
C22H26N2O4
calc.: 382.46 MS: Fnd. (MH+): 383.3
11. (2R,4 aR ,10 bR )-6-(2-디메틸아미노-4- 메톡시 -피리미딘-5-일)-9- 에톡시 -8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-올
화합물 28로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 1에 대해 기술한 바와 동일한 방법으로 수득하였다.
C23H30N404
calc.: 426.52 MS: Fnd. (MH<+>): 427.3
12. (2R,4 aR ,10 bR )-6-(4,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-올
화합물 29로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 1에 대해 기술한 바와 동일한 방법으로 수득하였다.
C23H28N2O5
calc.: 412.49 MS: Fnd. (MH+): 413.3
13. (2R,4 aR ,10 bR )-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-올
화합물 30으로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 1에 대해 기술한 바와 동일한 방법으로 수득하였다.
C22H28N4O3
calc.: 396.49 MS: Fnd. (MH+): 397.3
14. 5-((2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘-6- 일)-1- 메틸 -1H-피리미딘-2-온
화합물 31로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 1에 대해 기술한 바와 동일한 방법으로 수득하였다.
C21H25N3O4
calc.: 383.45 MS: Fnd. (MH+): 384.2
15. (2R,4 aR ,10 bR )-6-(3,6- 디메톡시 - 피리다진 -4-일)-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-올
화합물 32로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 1에 대해 기술한 바와 동일한 방법으로 수득하였다.
C22H27N3O5
calc.: 413.48 MS: Fnd. (MH+): 414.3
16. (2R,4 aR ,10 bR )-6-(5,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-올
화합물 33으로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 1에 대해 기술한 바와 동일한 방법으로 수득하였다.
C23H28N2O5
calc.: 412.49 MS: Fnd. (MH+): 413.3
17. (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(2- 메틸설파닐 -피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-올
화합물 34로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 1에 대해 기술한 바와 동일한 방법으로 수득하였다.
C21H25N3O3S
calc.: 399.52 MS: Fnd. (MH+): 400.3
크로마토그래피 분리:
전술한 합성 절차의 대안으로, 거울상이성질체로 순수한 화합물을 상응하는 라세미체로부터, 하나 이상의 하기 키랄 칼럼으로 구비될 수 있는 크로마토그래피 분리에 의해 수득할 수 있었다:
CHIRALPAK® AD-H 5μm (250 x 20 mm), 25℃, 헵탄/2-프로판올/디에틸아민= 90/10/0.1; 20 ml/분, 340 nm에서 검출;
CHIRALPAK® AD 20 μm (285 x 110 mm), 30℃, 아세토니트릴/이소프로판올 = 95:5; 570 ml/분, 250 nm 또는 280 nm에서 검출;
CHIRALPAK® AD 20 μm (250 x 50 mm), 상온, 헵탄/이소프로판올 = 95:5, 120 ml/분, 330 nm에서 검출; 또는
CHIRALPAK® 50801 20μm (250 x 50 mm), 25℃, 메탄올, 120 ml/분, 330 nm에서 검출.
18. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-(2,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)-9- 에톡시 -8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
오염화인 1.67 g을 디클로로메탄 5 ml에 현탁시켰다. 디클로로메탄 15 ml에 용해된 미정제 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-{[1-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)메탄오일]아미노}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)시클로헥실 에스테르(화합물 A1) 1.227 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음조로 냉각시키고, 트리에틸아민 20 ml를 첨가한 후, 격렬하게 교반하면서 물 10 ml를 주의하여 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 농축시키며, 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 715 mg을 산출하였다.
EF: C25H30N2O6; MW: calc.: 454.53
MS: fnd.: 455.2 (MH+)
하기에 명확하게 언급하거나 기술하는 적절한 화합물(화합물 A2 내지 A17)로부터 출발하여, 하기 화합물을 화합물 18에서와 같은 절차 또는 이와 동일하거나 유사한 절차에 따라 수득하였다. 필요한 경우, 고리화 반응을 촉매량의 루이스 산, 예컨대 주석 테트라클로라이드의 존재 하에 수행할 수 있었다.
19. 아세트산 (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-피리미딘-5-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C22 H25 N3 O4; MW: calc.: 395.46
MS: fnd.: 396.3
20. 아세트산 (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(6- 피라졸 -1-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C26 H28 N4 O4; MW: calc.: 460.54
MS: fnd.: 461.3
21. 아세트산 (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(2- 메톡시 -피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C23 H27 N3 O5; MW: calc.: 425.49
MS: fnd.: 426.3
22. 아세트산 (2R,4 aR ,10 bR )-6-(2,4- 디메톡시 -피리미딘-5-일)-9- 에톡시 -8- 메 톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C24 H29 N3 O6; MW: calc.: 455.52
MS: fnd.: 456.3
23. 아세트산 (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -6-(6- 이미다졸 -1-일-피리딘-3-일)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C26 H28 N4 O4; MW: calc.: 460.55
MS: fnd.: 461.3
24. 아세트산 (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-피라진-2-일-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C22 H25 N3 O4; MW: calc.: 395.46
MS: fnd.: 396.3
25. 아세트산 (2R,4 aR ,10 bR )-6-(2,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
EF: C25 H30 N2 O6; MW: calc.: 454.53
MS: fnd.: 455.3
26. 아세트산 (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로 -피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
C24H28N2O5
calc.: 424.50
Fnd. (MH+): 425.3
27. 아세트산 (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로- 페난트리딘 -2-일 에스테르
C24H28N2O5
calc.: 424.50
Fnd. (MH+): 425.2
28. 아세트산 (2R,4 aR ,10 bR )-6-(2-디메틸아미노-4- 메톡시 -피리미딘-5-일)-9-에톡시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
C25H32N4O5
calc.: 468.56
Fnd. (MH+): 469.3
29. 아세트산 (2R,4 aR ,10 bR )-6-(4,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)-9- 에톡시 -8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
C25H30N2O6
calc.: 454.53
Fnd. (MH+): 455.3
30. 아세트산 (2R,4 aR ,10 bR )-6-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-9- 에톡시 -8- 메톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
C24H30N4O4
calc.: 438.53
Fnd. (MH+): 439.3
31. 아세트산 (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디히 드로-피리미딘-5-일)-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
C23H27N3O5
calc.: 425.49
32. 아세트산 (2R,4 aR ,10 bR )-6-(3,6- 디메톡시 - 피리다진 -4-일)-9- 에톡시 -8- 메 톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
C24H29N3O6
calc.: 455.52
Fnd. (MH+): 456.3
33. 아세트산 (2R,4 aR ,10 bR )-6-(5,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)-9- 에톡시 -8- 메톡 시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
C25H30N2O6
calc.: 454.53
34. 아세트산 (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(2- 메틸설파닐 -피리미딘- 5-일)-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르
C23H27N3O4S
calc.: 441.55
출발 물질
A1. 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-{[1-(2,6- 디메톡시 -피리딘-3-일) 메탄오일 ]아미노}-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시페닐 ) 시클로헥실 에스테르
2,6-디메톡시니코틴산 555 mg 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 581 mg을 질소 하의 플라스크 내에 투입하였다. 디클로로메탄 중 용액으로서 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)시클로헥실 에스테르(화합물 B1) 778 mg 및 4-디메틸아미노피리딘 2 mg 둘 모두를 첨가하고, 상기 용액을 40℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 42 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 5 ml로 켄칭 처리하였다. 상분리 후, 유기층을 포화 탄산수소칼륨 용액 2.5 ml로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 제거하여 추가 정제 없이 하기 단계에 사용되는 미정제 표제 화합물 1.227 g을 산출하였다.
MW: calc.: 472.54 MS: fnd.: 473.1
하기 화합물을 화합물 A1에 따른 방법 또는 이와 동일하거나 유사한 방법으로 출발 화합물 B1a 및 시판되거나 공지된 적절한 헤테로아릴 카르복실산으로부터 제조할 수 있었다.
A2. 아세트산 (1R,3R,4R)-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4-[(1-피리미딘-5-일- 메탄오일)-아미노]- 시클로헥실 에스테르
MW calc.: 413.48 MS: fnd.: 414.1
A3. 아세트산 (1R,3R,4R)-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4-{[1-(6- 피라졸 -1-일-피리딘-3-일)- 메탄오일 ]-아미노}- 시클로헥실 에스테르
MW calc.: 478.55
A4. 아세트산 (1R,3R,4R)-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4-{[1-(2- 메톡시 -피리미딘-5-일)- 메탄오일 ]-아미노}- 시클로헥실 에스테르
MW calc.: 443.50 MS: fnd.: 444.2
A5. 아세트산 (1R,3R,4R)-4-{[1-(2,4- 디메톡시 -피리미딘-5-일)- 메탄오일 ]-아미노}-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르
MW calc.: 473.53 MS: fnd.: 474.2
A6. 아세트산 (1R,3R,4R)-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4-{[1-(6- 이미다졸 -1-일-피리딘-3-일)- 메탄오일 ]-아미노}- 시클로헥실 에스테르
MW calc.: 478.55 MS: fnd.: 479.3
A7. 아세트산 (1R,3R,4R)-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4-[(1-피라진-2-일- 메탄오일 )-아미노]- 시클로헥실 에스테르
MW calc.: 413.48 MS: fnd.: 414.2
A8. 아세트산 (1R,3R,4R)-4-{[1-(2,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)- 메탄오일 ]-아미노}-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르
MW calc.: 472.54 MS: fnd.: 473.2
A9. 아세트산 (1R,3R,4R)-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4-{[1-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로 -피리딘-3-일)- 메탄오일 ]-아미노}- 시클로헥실 에스테르
A10. 아세트산 (1R,3R,4R)-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4-{[1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 메탄오일 ]-아미노}- 시클로헥실 에스테르
A11. 아세트산 (1R,3R,4R)-4-{[1-(2-디메틸아미노-4- 메톡시 -피리미딘-5-일)-메탄오일]-아미노}-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르
A12. 아세트산 (1R,3R,4R)-4-{[1-(4,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)- 메탄오일 ]-아미노}-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르
A13. 아세트산 (1R,3R,4R)-4-{[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)- 메탄오일 ]-아미노}-3-(3-에 톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르
A14. 아세트산 (1R,3R,4R)-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4-{[1-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디히드로 -피리미딘-5-일)- 메탄오일 ]-아미노}- 시클로헥실 에스테르
A15. 아세트산 (1R,3R,4R)-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4-{[1-(3,6- 디메톡시 -피 리다진 -4-일)- 메탄오일 ]-아미노}- 시클로헥실 에스테르
A16. 아세트산 (1R,3R,4R)-4-{[1-(5,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)- 메탄오일 ]-아미노}-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르
A17. 아세트산 (1R,3R,4R)-4-{[1-(2- 메틸설파닐 -피리미딘-5-일)- 메탄오일 ]-아미노}-3-(3-에 톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르
B1. 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-아미노-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르
하기 언급되는 화합물 C1으로부터 출발하여, 실시예 B2에서와 같은 절차와 동일하게 표제 화합물을 수득하였다.
EF: C17H25NO4; MW: 307.39
MS: 308.0 (MH+)
B1a. 아세트산 (1R,3R,4R)-4-아미노-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르
표제 화합물(화합물 B1b)의 피로글루타메이트 24.0 g(55.0 mmol)을 물 150 ml에 현탁시키고, 디클로로메탄 100 ml를 첨가한 후, 기체 방출이 멈출 때까지 포화 KHCO3 용액을 첨가하였다. 상분리하고, 수층을 재추출하며 배합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 제거하여 염이 없는 표제 화합물 16.9 g을 산출하였다. 분석용 칼럼 크로마토그래피(CHIRALPAK AD-H 250 x 4.6 mm 5 μ NO.ADH0CE-DB030, 용리액: n-헥산/iPrOH = 80/20 (v/v) + 0.1% 디에틸아민): 체류 시간: 6.54 분
B1b. 아세트산 (1R,3R,4R)-4-아미노-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르, L-피로글루탐산에 의한 염
용액 A: 라세미 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르(화합물 B1) 55.2 g(180 mmol)을 이소프로필 아세테이트 540 ml에 용해시켰다.
용액 B: L-피로글루탐산 18.6 g(144 mmol)을 이소프로판올 260 ml에 가열하 면서 용해시킨 후, 이소프로필 아세테이트 290 ml를 주의하여 첨가하였다.
용액 B를 용액 A에첨가하고, 48 시간 동안 방치하였다. 고형분을 여과 제거하고, 소량의 이소프로필 아세테이트로 세척하여, 건조 후, 표제 화합물이 우세하게 97:3의 거울상이성질체 비율을 보유하는 무색의 결정 32.48 g을 산출하였다.
M.p.: 165-167℃
B2. 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-아미노-3-(3,4- 디메톡시페닐 ) 시클로헥실 에스테르
에탄올 240 ml 중 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥실 에스테르(화합물 C2) 10.37 g의 용액을, 아세트산 중 아연 분말 16.8 g 및 구리 (Ⅱ) 아세테이트 모노히드레이트 920 mg으로부터 제조한 아연-구리 커플에 첨가하고, 생성된 현탁액을 환류 처리하며, 아세트산 26 ml, 물 3.2 ml 및 에탄올 26 ml로 처리하였다. 생성된 혼합물을 추가 15 분 동안 환류 처리하였다. 침전물을 흡입으로 여과 제거하고, 용매를 제거하였다. 석유 에테르/에틸 아세테이트/트리에틸아민 2/7/1의 비율의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제하고, 상응하는 용리액 분획을 농축하여 담감색 오일로서 표제 화합물 5.13 g(이론상 55%)을 산출하였다.
Rf = 0.35 (석유 에테르/에틸 아세테이트/트리에틸아민 = 2/7/1 )
C1 . 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4- 니트로시클로헥 실 에스테르
하기 언급한 화합물 D1으로부터 출발하여, 표제 화합물을 참조 화합물 C2에서와 같은 절차에 따라 수득하였다.
C2 . 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-4- 니트로시클로헥실 에스테르
(1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥산올(화합물 D2) 10.18 g을 아세트산 무수물 100 ml에 용해시키고, 용액을 100℃에서 1~2 시간 동안 가열하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 2/1의 비율의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 상응하는 용리액 분획을 농축하여 오일로서 표제 화합물 10.37 g(이론상 89%)을 산출하였다.
Rf = 0.32 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)
D1 . (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4- 니트로시클로헥산올
하기 언급한 화합물 E1으로부터 출발하여, 표제 화합물을 참조 화합물 D2에서와 같은 절차에 따라 수득하였다.
D2 . (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-4- 니트로시클로헥산올
(1RS,3RS,4SR)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥산올(화합물 E2) 10 g을 무수 1,2-디메톡시에탄 170 ml에 용해시켰다. 메탄올 중 나트륨 메탄올레이트 30% 용액 14.3 ml를 적가하였다. 첨가 완료 후, 10 분 동안 계속 교반하고, 85% 인산 및 메탄올로 구성된 혼합물을 pH 1까지 첨가하였다. 포화 탄산수소칼륨 용액을 첨가하여, 생성된 현탁액을 중화시켰다. 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석시 키고, 유기층을 분리하며, 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 감압 하에서 제거하며, 결정화하는 담황색 오일로서 표제 화합물을 산출하였다. 표제 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Rf = 0.29 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)
M.p.: 126-127℃
E1 . (1 RS ,3 RS ,4 SR )-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4- 니트로시클로헥산올
하기 언급한 화합물 F1으로부터 출발하여, 표제 화합물을 참조 화합물 E2에서와 같은 절차에 따라 수득하였다.
E2 . (1 RS ,3 RS ,4 SR )-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-4- 니트로시클로헥산올
질소 분위기 하에서, (3RS,4SR)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥산온(화합물 F2) 16.76 g을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시키며, 테트라히드로푸란 중 칼륨 트리-sec-부틸보로히드라이드의 1 M 용액 75 ml를 적가하였다. 추가 1 시간 동안 교반한 후, 30% 과산화수소 용액 및 인산 완충액 용액으로 구성된 혼합물을 첨가하였다. 추가 10 분 동안 교반을 계속하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 400 ml로 희석시키며, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기상을 농축하여 폼을 형성시키며, 이는, 석유 에테르/에틸 아세테이트 1/1 비율의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 정제함으로써 표제 화합물 10.18 g(이론상 60%)을 산출하였다.
EF: C14H19NO5; MW: 281.31
MS: 299.1 (MNH4 +)
Rf = 0.29 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)
M.p.: 139-141℃
F1. (3 RS ,4 SR )-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4- 니트로시클로헥산온
하기 언급한 화합물 G1으로부터 출발하여, 표제 화합물을 참조 화합물 F2에서와 같은 절차에 따라 수득하였다.
F2. (3 RS ,4 SR )-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-4- 니트로시클로헥산온
3,4-디메톡시-ω-니트로스티렌(화합물 G2) 90.0 g, 2-트리메틸실릴옥시-1,3-부타디엔 90 ml 및 무수 톨루엔 180 ml를 오토클레이브에 투입하고, 여기서 상기 혼합물을 140℃에서 2일 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 1000 ml를 첨가한 후, 염산 2 N 용액 300 ml를 교반하면서 적가하였다. 상을 분리하고 수층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하여 미정제 표제 화합물 150 g을 산출하였다. 용리액으로서 1/1 비율의 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 추가 정제함으로써 순수한 표제 화합물 81.5 g(이론상 67%)을 산출하였다.
EF: C14H17NO5; MW: 279.30
MS: 279 (M+), 297.1 (MNH4 +)
Rf = 0.47 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)
M.p.: 147-148℃
G1 . 3- 에톡시 -4- 메톡시 -ω- 니트로스티렌
공지된 화합물로부터 출발하여, 표제 화합물을 참조 화합물 G2에서와 같은 절차에 따라 수득하였다.
G2 . 3,4- 디메톡시 -ω- 니트로스티렌
3,4-디메톡시벤즈알데히드 207.0 g, 암모늄 아세테이트 100.0 g 및 니트로메탄 125 ml를 빙초산 1.0 l에서 3-4 시간 동안 가열하고 비등시켰다. 얼음조에서 냉각시킨 후, 침전물을 흡입하여 여과 제거하고, 빙초산 및 석유 에테르로 세정하고 건조시켰다. M.p.: 140-141℃. 산출량: 179.O g
상업적 이용성
본 발명에 따른 화합물은 산업적으로 이용할 수 있는 유용한 약리학적 특성을 보유한다. 이들 화합물은, 선택적 고리형 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE) 억제제(특히 유형 4)로서, 한편으로는 (확장 작용 때문뿐만 아니라 호흡 속도 또는 호흡 구동 증가 작용으로 인한 기도 폐색의 치료를 위한) 기관지 치료제로서, 및 혈관 확장 작용으로 인한 발기 부전의 제거에 적합하지만, 다른 한편으로는, 예를 들어 기도 질환의 치료(천식 예방), 피부 질환의 치료, 장 질환의 치료, 안질환의 치료, CNS 질환의 치료 및 관절 질환의 치료, 특히 염증 특성을 보유하는 질환의 치료에 적합하며, 이는 매개자, 예컨대 히스타민, PAF(혈소판 활성화 인자), 아라키돈산 유도체, 예컨대 류코트리엔 및 프로스타글란딘, 시토킨, 인터로이 킨, 케모킨, 알파-, 베타-, 감마-인터페론, 종양 괴사 인자(TNF) 또는 산소 유리 라디칼 및 프로테아제에 의해 매개된다. 상기 내용에서, 본 발명에 따른 화합물은 낮은 독성, 우수한 외부 흡수(높은 생물학적 이용가능성), 넓은 치료 범위 및 주요 부작용의 부재에 의해 구별된다.
PDE 억제 특성으로 인해, 본 발명에 따른 화합물은 치료제로서 인간 및 동물 의약에 적용될 수 있으며, 이들 의약은, 예를 들어 하기 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다: 다양한 원인(기관지염, 알르레기성 기관지염, 기관지 천식, 폐기종, COPD)의 급성 및 만성 (특히, 염증성 및 알레르겐 유발성) 기도 질환; 피부염(특히, 증식성, 염증성 및 알레르기성 유형), 예컨대 건선(여드름), 독성 및 알르레기성 접촉 습진, 아토피성 습진, 지루성 습진, 단순 태선(Lichen simplex), 일광화상, 항문성기 부위 가려움증, 원형탈모증, 비후성 반흔, 원판상 홍반형 루프스, 여포성 광범위 농피증, 내생성 및 외생성 좌창, 주사 및 기타 증식성, 염증성 및 알르레기성 피부 질환; TNF 및 류코트리엔의 과잉 방출에 의한 질환, 예를 들어 관절염 유형의 질환(류머티즘성 관절염, 류머티즘성 척추염, 골관절염 및 기타 관절염성 병태), 면역 시스템 질환(AIDS, 다발성 경화증), 이식편 대 숙주 반응, 동종이식 거부반응, 쇼크 유형(패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군 및 ARDS(성인 호흡 장애 증후군)), 및 또한 위장 영역의 일반적인 염증(크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염); 상부 기도(인두, 코) 부위 및 근접 부위(부비강, 눈)의 알르레기성 및/또는 만성의 면역학적 가반응(immunological false reaction)에 의한 질환, 예컨대 알르레기성 비염/부비강염, 만성 비염/부비 강염, 알르레기성 결막염 및 비용종; 또한, PDE 억제제에 의해 치료될 수 있는 심장 질환, 예컨대 심부전증, 또는 PDE 억제제의 조직 이완 작용으로 치료될 수 있는 질환, 예컨대 발기 부전 또는 신장 결석과 연관한 신장 및 수뇨관 복통. 추가로, 본 발명의 화합물은 요붕증 및 뇌 대사작용 억제와 연관된 병태, 예컨대 뇌 노화, 노인성 치매(알츠하이머병), 파킨슨병 또는 다발경색 치매와 연관된 기억 장애; 및 또한 중추 신경계 질병, 예컨대 우울증 또는 동맥경화성 치매의 치료에 유용하고, 또한 인지력 강화에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 백혈병 및 골다공증의 치료에 유용하다.
본 발명에서 언급되는 이의 특성, 작용 및 이용성에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 이와 관련된 중요하고 바람직한 효과, 예컨대 이의 치료적 및 약학적 적합성과 관련된 임의의 이로운 효과로 구별될 것으로 기대된다.
특히, 결정 형태인 경우의 본 발명에 따른 화합물은 소정의 물리화학적 특성을 보유할 것으로 기대되고, 이러한 특성은, 예를 들어 안정성(예컨대 열적 안정성 또는 흡습 안정성 등(이에 한정되지 않음))뿐만 아니라, 상업 규모의 화학적 및 약학적 공정, 제형화 및 기계적 취급에 이로운 영향을 줄 수 있다. 따라서, 상기 결정질 화합물은 상업적으로 실용가능하고 약학적으로 허용가능한 약물 조성물 또는 제형의 제조에 특히 적합할 수 있다.
본 발명은 본 발명에 따른 결정 형태의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 정제되거나 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 공지된 방법으로 측정하여 순도가 약 50% 이상, 더욱 바람직하게는 약 60% 이상, 더욱 바람 직하게는 약 70% 이상, 더욱 바람직하게는 약 80% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상, 더욱 바람직하게는 약 95% 이상, 더욱 바람직하게는 약 97% 이상, 더욱 바람직하게는 약 99% 이상으로 단리된 본 발명에 따른 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 형태의 본 발명에 따른 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 고체 또는 액체의 약학적으로 허용가능한 제형, 특히 고체의 경구 제형, 예컨대 정제 및 캡슐뿐만 아니라, 좌약 및 기타 약학 제형의 본 발명에 따른 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 전술한 질병을 앓고 있는 포유류, 예컨대 인간을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 약리학적으로 활성이고 치료적 유효량 및 허용량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 상기 병든 포유류에 투여하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 질병, 특히 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하는 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방에 적용되는 약학 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포스포디에스테라제에 의해 매개된 질환, 특히 PDE4 매개된 질환, 예컨대 본 발명의 명세서에서 언급하는 질환 또는 당업자에게 명백하거나 공지된 질환의 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PDE4 억제 활성을 보유하는 약학 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는, 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 보조제 및/또는 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은, 요법, 예컨대 전술된 질환 중 하나 이상을 치료, 예방 및 개선하는 데 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명은 PDE, 특히 PDE4 억제 활성을 보유하는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 포장 물질 및 상기 포장 물질 내에 함유된 약학 제제를 포함하는 제조 물품에 관한 것이고, 여기서 상기 약학 제제는 유형 4의 고리형 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE4)의 효과에 길항하고, PDE4 매개된 질환 증상을 개선하는 데 치료적으로 유효하며, 상기 포장 물질은 상기 약학 제제가 PDE4 매개된 질환을 예방하거나 치료하는데 유용하다는 것을 명시하는 라벨 또는 포장 삽입물을 포함하고, 상기 약학 제제는 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포함한다. 그 이외에, 상기 포장 물질, 라벨 및 포장 삽입물은 관련 용도를 보유하는 약품용 표준 포장 물질, 라벨 및 포장 삽입물로서 일반적으로 여겨지는 것과 일치하거나 유사하다.
상기 약학 조성물은, 공지되어 있고, 당업자에게 익숙한 방법에 의해 제조된다. 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 화합물(=활성 화합물)은 그 자체로, 또는 바람직하게는 적합한 약학 보조제 및/또는 부형제와, 활성 화합물 함량이 이롭게는 0.1% 내지 95%가 되도록 조합하여, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 캡슐, 캐플릿, 좌약, 패치(예를 들어, TTS), 에멀션, 현탁액, 겔 또는 용액의 형태로 사용되고, 여기서 상기 보조제 및/또는 부형제를 적절히 선택하여 활성 화합물 및/또는 소정의 작용 개시에 정확하게 적합한 약학 투여 형태(예를 들어, 서방형 또는 장형)를 수득할 수 있다.
당업자는 그의 전문 지식에 있어서 소정의 약학 제제에 적합한 보조제, 부형제, 담체, 비히클, 희석제 또는 어쥬번트에 익숙하다. 용매 이외에, 겔 형성제, 연고 기제 및 기타 활성 화합물 부형제, 예컨대 항산화제, 분산제, 에멀션화제, 보존제, 가용화제, 착색제, 착물화제 또는 침투 촉진제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물 투여는 당업계에서 이용가능한 일반적으로 허용되는 투여 방식 중 임의의 방식으로 수행할 수 있다. 적합한 투여 방식의 실예로는 정맥 내, 경구, 비측, 비경구, 국부, 경피 및 직장 전달을 들 수 있다. 경구 전달이 바람직하다.
기도 질환의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물을 에어로졸 형태로 흡입에 의해 투여하는 것이 또한 바람직하다; 고체, 액체 또는 혼합 조성물의 에어로졸 입자는 직경이 0.5 μm 내지 10 μm, 이롭게는 2 μm 내지 6 μm인 것이 바람직하다.
에어로졸 생성은, 예를 들어 압력 구동 젯 분무기 또는 초음파 분무기, 이롭게는 추진제 구동 계량형 에어로졸, 또는 흡입 캡슐로부터 추진제를 사용하지 않는 미분화된 활성 화합물의 투여에 의해 수행할 수 있다.
사용되는 흡입기 시스템에 따라, 활성 화합물 이외에, 투여 형태는 추가로, 필요한 부형제, 예컨대 추진제(예를 들어 계량형 에어로졸의 경우 Frigen), 계면활성제, 에멀션화제, 안정화제, 보존제, 향미제, 충전제(예를 들어, 분말 흡입기의 경우 락토스) 또는, 필요한 경우, 추가 활성 화합물을 함유한다.
흡입의 목적으로, 환자에게 가능할 정도로 알맞은 흡입 기법을 이용하여 최적의 입도를 보유하는 에어로졸을 생성할 수 있는 많은 수의 장치가 이용가능하다. 어답터(스페이서, 확장제) 및 배형(pear-shaped) 컨테이너(예를 들어, Nebulator®, Volumatic®), 및 푸퍼(puffer) 분무를 방출하는 자동 장치(Autohaler®)를 사용하는 것 이외에, 계량형 에어로졸에 대해, 특히 분말 흡입기의 경우에, 수많은 기술 용액이 이용가능하며(예를 들어, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® 및 유럽 특허 출원 EP 0 505 321에 기술되어 있는 흡입기), 이를 사용하여 활성 화합물을 최적으로 투여할 수 있다.
피부염 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 특히 국부 적용에 적합한 약학 조성물의 형태로 투여된다. 약학 조성물 제조를 위해, 본 발명에 따른 화합물(=활성 화합물)을, 바람직하게는 적합한 약학 보조제와 혼합하고 추가로 가공하여 적합한 적합한 약학 제제를 산출한다. 적합한 약학 제제는, 예를 들어 분말, 에멀션, 현탁액, 분무, 오일, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 겔 또는 용액이 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 공지된 방법에 의해 제조된다. 활성 화합물의 투약은 PDE 억제제에 통상적인 범위에서 수행된다. 따라서, 피부염 치료용 국부 적용 형태(예컨대 연고)는 농도가, 예를 들어 0.1-99%인 활성 화합물을 함유한다. 흡입 투여를 위한 투여량은 1 일당 0.01 mg 내지 3 mg인 것이 통상적이다. 시스템 요법(경구 또는 정맥 내)의 경우의 통상 투여량은 1 일당 0.003 mg/kg 내지 3 mg/kg이다. 또다른 실시양태에서, 흡입 투여를 위한 투여량은 1 일당 0.1 mg 내지 3 mg이고, 시스템 요법(경구 또는 정맥 내)의 경우의 투여량은 1 일당 0.03 mg/kg 내지 3 mg/kg이다.
생물학적 분석
이차 전달자인 고리형 AMP(cAMP)는 염증성 및 면역성 세포를 억제하는 것으로 알려져 있다. PDE4 동질 효소는 염증성 질환의 개시 및 증식에 관여하는 세포에서 널리 발현하고(문헌[H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996]), 이의 억제는 세포내 cAMP 농도를 증가시켜 세포 활성을 억제하도록 유도한다(문헌[JE Sou ness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000])
다양한 동물 모델에서 생체 내 PDE4 억제제의 잠재적인 항염증성은 기술되어 있다(문헌[(MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997]). 세포 수준(생체 내)의 PDE4 억제 분석에서, 매우 다양한 염증전 반응을 측정할 수 있다. 예로는 호중성 과립구(문헌[C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991]) 또는 호산성 과립구(문헌[A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995])의 초산화물 생성이 있으며, 이는 루미놀 강화 화학발광, 또는 단핵세포, 대식세포 또는 수지상 세포 내의 종양 괴사 인자-α의 합성으로서 측정할 수 있다(문헌[Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999]). 추가로, PDE4 억제제의 잠재적인 면역조절성은 시토킨 합성 또는 증식과 같은 T-세포 반응의 억제로부터 명백하다(문헌[DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999]). 전술한 염증전 매개자의 분비를 억제하는 물질은 PDE4를 억제하는 물질이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물에 의한 PDE4 억제는 염증 진행 억제에 대한 주요 지표이다.
PDE4 활성 억제 측정 방법
PDE4B2(GB no. M97515)는 Prof. M. Conti(스탠포드 대학(Stanford University), USA 소재)의 산출물이였다. 이는 원래의 플라스미드(pCMV5)로부터 프라이머 Rb9 (5'-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3') 및 Rb10 (5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3')에 의한 PCR을 통해 증폭되고, pCR-Bac 벡터로 클로닝된다(인비트로겐(Invitrogen), 네덜란드 그로닝겐 소재).
재조합 바굴로바이러스는 SF9 곤충 세포내 상동 재조합에 의해 제조하였다. 발현 글라스미드는 표준 프로토콜(파밍겐(Pharmingen), 함부르크 소재)을 사용하여 Bac-N-Blue(인비트로겐, 네덜란드 그로닝겐 소재) 또는 Baculo-Gold DNA(파밍겐, 함부르크 소재)에 의해 형질감염시켰다. 야생형 바이러스를 함유하지 않는 재조합 바이러스 상청액을 플라그(plaque) 시험법을 이용하여 선별하였다. 이후, 고역가(high-titre)의 바이러스 상청액을 3 회 증폭하여 제조하였다. PDE를 무혈청 SF900 배지(라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 영국 페이즐리 소재)에서 1 내지 10의 MOI(감염다중도)로 2 x 106 세포/ml를 감염시켜 SF21 세포 내에서 발현시켰다. 상기 세포는 28℃에서 48-72 시간 동안 배양한 후, 4℃ 1000 g에서 5-10 분 동안 펠릿화시켰다.
SF21 곤충 세포를 대략 107 세포/ml 농도에서 얼음냉각(4℃) 균일화 완충액(20 mM 트리스, pH 8.2, 하기 첨가물 함유: 140 mM NaCI, 3.8 mM KCI, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl2, 10 mM β-메르캅토에탄올, 2 mM 벤즈아미딘, 0.4 mM Pefablock, 10 μM 류펩틴, 10 μM 펩스타틴 A, 5 μM 트립신 억제제)에 재현탁시키고, 초음파 처리하여 분쇄하였다. 이어서, 균일현탁액을 1000xg에서 10 분 동안 원심분리시키고, 상청액을 이후 사용시까지 -80℃에서 저장하였다(하기 참조). 단백질 함량은 표준으로서 BSA를 사용하여 브래드포드(Bradford) 방법(바이오래드(BioRad), 뮌헨 소재)에 의해 측정하였다.
PDE4B2 활성은 아머샴 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences)에 의해 공급되고(문헌[procedural instructions "phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090"] 참조), 96-웰 미량적정 플레이트(MTP)에서 수행되는, 수정 SPA(섬광근접측정법) 시험에서 상기 화합물에 의해 억제된다. 상기 시험 부피는 100 μl이고, 20 mM 트리스 완충액(pH 7.4), BSA(소의 혈청 알부민)/ml 0.1 mg, 5 mM Mg2+, 0.5 μM cAMP([3H]cAMP 약 50,000 cpm 포함), DMSO 중 각 물질 희석액 1 μl 및 충분한 재조합 PDE(1000xg 상청액, 상기 참조)를 함유하여 상기 실험 조건 하에서 cAMP 10-20%가 전환되도록 하였다. 상기 분석에서 DMSO 최종 농도(1% v/v)는 분석되는 PDE의 활성에 실질적으로 영향을 주지 않았다. 37℃에서 5 분 동안 예비 항온 처리한 후, 기재(cAMP)를 첨가하여 반응을 시작하고, 분석물을 추가 15 분 동안 항온 처리하였다; 이후, SPA 비드(50 μl)를 첨가하여 중지시켰다. 제조자의 지시에 따라, SPA 비드를 물에 미리 재현탁시킨 후, 물에 1:3 (v/v)로 희석시켰다; 현탁된 용액은 또한 3 mM IBMX를 함유하여 완전한 PDE 활성 중단을 확인하였다. 상기 비드를 침전시킨 후(> 30 분), 시판되는 발광 탐지 장치에서 MTP를 분석하였다. PDE 활성 억제에 대한 상기 화합물의 상응하는 IC50 값을 비선형 회귀에 의해 농도 효과 곡선으로부터 산출하였다.

Claims (16)

  1. 결정성 (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염.
  2. (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염 수화물.
  3. 결정성 (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염 수화물.
  4. 제1항에 따른 결정성 (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염을 약학 보조제, 부형제, 또는 이의 혼합물과 함께 포함하는 당뇨병(diabetes mellitus) 치료용 약학 조성물.
  5. 제2항에 따른 (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염 수화물을 약학 보조제, 부형제, 또는 이의 혼합물과 함께 포함하는 당뇨병 치료용 약학 조성물.
  6. 제3항에 따른 결정성 (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염 수화물을 약학 보조제, 부형제, 또는 이의 혼합물과 함께 포함하는 당뇨병 치료용 약학 조성물.
  7. 제1항에 따른 결정성 (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염을 약학 보조제, 부형제, 또는 이의 혼합물과 함께 포함하는 건선 또는 아토피성 습진 치료용 약학 조성물.
  8. 제2항에 따른 (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염 수화물을 약학 보조제, 부형제, 또는 이의 혼합물과 함께 포함하는 건선 또는 아토피성 습진 치료용 약학 조성물.
  9. 제3항에 따른 결정성 (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 염산염 수화물을 약학 보조제, 부형제, 또는 이의 혼합물과 함께 포함하는 건선 또는 아토피성 습진 치료용 약학 조성물.
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