PT1856093E - Sal hcl de (2r,4ar,10br)-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-9-etoxi- 8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexa-hidrofenantridin-2-ol - Google Patents

Sal hcl de (2r,4ar,10br)-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-9-etoxi- 8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexa-hidrofenantridin-2-ol Download PDF

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methoxy
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Rolf-Peter Hummel
Christian Scheufler
Ulrich Kautz
Matthias Webel
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Nycomed Gmbh
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Description

DESCRIÇÃO "SAL HC1 DE (2R, 4aR, lObR)-6-(2,6-DIMETOXIPIRIDIN-3-IL)-9-ETOXI-8-METOXI-l,2,3,4,4a,10b-HEXA-HIDROFENANTRIDIN-2-OL"
Campo de aplicação da invenção A invenção refere-se a um sal de um composto activo que pode ser utilizado na indústria farmacêutica para a produção de composições farmacêuticas.
Antecedentes técnicos conhecidos
Os pedidos de Patente Internacional W099/57118 e W002/05616 descrevem 6-fenilfenantridinas como inibidores da PDE4.
No pedido de Patente internacional WO99/05112 são descritas 6-alquilfenantridinas substituídas como compostos terapêuticos para os brônquios.
No pedido de Patente Europeia EP0490823 são descritos derivados de di-hidroisoquinolina que são mencionados como úteis no tratamento de asma. 0 pedido de Patente internacional WO00/42019 divulga 6-arilfenantridinas como inibidores da PDE4. 0 pedido de Patente Internacional W002/06270 divulga 6-heteroarilfenantridinas como inibidores da PDE4. 1 0 pedido de Patente Internacional W097/35854 divulga fenantridinas substituídas na posição 6 como inibidores da PDE4.
Os pedidos de Patente Internacional W02004/019944 e W02004/019945 divulgam 6-fenilfenantridinas substituídas com hidroxilo como inibidores da PDE4. 0 pedido de Patente Internacional W02005/085225 divulga derivados de hidroxil-6-heteroarilfenantridina como compostos activos, cuja divulgação é aqui incorporada.
Descrição da invenção
Foi agora verificado que o novo sal descrito com maior detalhe abaixo possui propriedades surpreendentes e particularmente vantajosas. A invenção refere-se ao seguinte sal
Cloridratos de (2R,4aR,lObR)-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hidrofenantridin-2-ol. É conhecido do especialista na técnica que os sais, quando são isolados, por exemplo, sob a forma cristalina, podem conter diversas quantidades de solventes. Portanto, a invenção também compreende todos os solvatos e, em particular, todos os hidratos do sal de acordo com esta invenção.
Além disso, a invenção inclui todas as formas tautoméricas concebíveis do sal da presente invenção sob a forma pura e quaisquer suas misturas. 2 0 sal de acordo com a invenção e os seus compostos de partida podem ser preparados, por exemplo, de um modo como descrito a titulo de exemplo nos seguintes exemplos ou de um modo análogo ou semelhante, ou como descrito no pedido
Internacional W02005/085225 (PCT/EP2005/050931), cuja divulgação é aqui incorporada.
Os sais são obtidos por dissolução do composto livre num solvente adequado (e. g., uma cetona, tais como acetona, metil-etil-cetona ou metil-isobutil-cetona, um éter, tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano ou dioxano, um hidrocarboneto clorado, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, ou um álcool alifático de baixo peso molecular, tais como metanol, etanol ou isopropanol) que contém o ácido desejado ou ao qual o ácido desejado é adicionado depois. Os sais são obtidos por filtração, re-precipitação, precipitação com um não-solvente para o sal de adição ou por evaporação do solvente. Os sais obtidos podem ser convertidos nos compostos livres que, por sua vez, podem ser convertidos nos sais por acidif icação. Deste modo, os sais não aceitáveis farmacologicamente podem ser convertidos em sais farmacologicamente aceitáveis.
Opcionalmente, o sal de acordo com esta invenção pode ser convertido, num solvente adequado, com a ajuda de uma base adequada, no composto livre, o qual pode ser isolado de um modo conhecido per se.
Os solvatos ou particularmente os hidratos do sal de acordo com esta invenção podem ser preparados de um modo conhecido per se, e. g., na presença de um solvente adequado. Os hidratos podem ser obtidos a partir de água ou de misturas de água com solventes orgânicos polares (por exemplo, álcoois, e. g., 3 metanol, etanol ou isopropanol, ou cetonas, e. g., acetona).
De um modo adequado, as conversões mencionadas nesta invenção podem ser executadas de um modo análogo ou semelhante aos métodos que são familiares, per se, ao especialista na técnica. 0 especialista na técnica sabe, com base no seu conhecimento e na base destas vias sintéticas que são apresentadas e descritas dentro da descrição desta invenção, como encontrar outras vias sintéticas possíveis para o sal de acordo com esta invenção.
Os exemplos abaixo ilustram a invenção com maior detalhe.
Nos exemplos, p.f. significa ponto de fusão, h significa hora(s), min significa minuto(s), Rf significa factor de retenção em cromatografia de camada fina, FE significa fórmula empírica, MW significa peso molecular, MS significa espectro de massa, M significa ião molecular, det. significa determinado, calc. significa calculado, as outras abreviaturas possuem o significado comum conhecido do especialista na técnica.
De acordo com a prática comum em estereoquímica, os símbolos RS e SR são utilizados para indicar a configuração específica de cada um dos centros quirais de um racemato. Em mais detalhe, por exemplo, o termo "(2RS, 4aRS, lObRS)" significa um racemato (mistura racémica) compreendendo o enantiómero com a configuração (2R, 4aR, lObR) e o outro enantiómero possuindo a configuração (2S, 4aS, lObS). 4
Exemplos
Compostos finais
Partindo das bases livres apropriadas mencionadas abaixo (compostos 1 e 2) e dos ácidos apropriados, podem ser obtidos os sais correspondentes, por exemplo, de acordo com o seguinte processo geral, ou de um modo análogo ou semelhante: É dissolvido cerca de 1 g da base livre em cerca de 10 mL de solvente adequado, à temperatura ambiente ou a temperatura elevada. Adiciona-se, a esta solução, cerca de 1,1 eq. do ácido apropriado, numa porção única e com agitação. A mistura é agitada de um dia para o outro enquanto o sal precipita. O sal é retirado por filtração, lavado com cerca de 2 mL de um solvente adequado e seco, de um dia para o outro a cerca de 50 °C, in vacuo. Solventes adequados podem incluir, sem estar restringido a estes, solventes orgânicos, tais como, por exemplo, álcoois inferiores (e. g., metanol, etanol isopropanol ou semelhantes), solventes de éter (e. g., THF, dioxano, éter dietilico ou semelhantes) ou solventes de cetona (e. g., acetona, metil-isobutil-cetona ou semelhantes), assim como misturas de solventes orgânicos ou suas misturas com água, ou água, com ou sem aquecimento.
Portanto, por exemplo, no caso do ácido clorídrico ou bromídrico, pode ser adequado um solvente de éter, álcool ou cetona (e. g., dioxano, THF, éter dietilico, metanol, etanol, isopropanol, metil-isobutil-cetona ou semelhante) ou, no caso de ácidos orgânicos, tais como, e. g., ácido fumárico, tartárico, 2-oxoglutárico ou sulfónico ou semelhantes, pode ser adequado um 5 solvente de cetona (e. g. acetona ou metil-isobutil-cetona) um solvente de éter (e. g., THF) ou um solvente de álcool (e. g., isopropanol).
Exemplo Representativo
Cloridrato de (2R,4aR,lObR)-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hidrofenantridin-2-ol
Dissolve-se (2R,4aR, lObR)-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hidrofenantridin-2-ol (1, 5 g; 3,6 mmol) em 9 mL de 2-propanol. A solução é aquecida até 60 °C. São adicionados 760 pL (3,8 mmol) de HC1 (c=5 mol/L em 2-propanol). A solução é arrefecida até à temperatura ambiente e agitada, de um dia para o outro. A solução é inoculada com alguns cristais do composto em titulo. Após cristalização, a suspensão é agitada, de um dia para o outro. Os cristais são separados por filtração e secos, para obter 0,3 g (19%) do composto em titulo (p.f.: 164 °C).
Opcionalmente, o sal supramencionado pode ser convertido, num solvente adequado, com a ajuda de uma base adequada, no composto livre, o qual pode ser isolado de um modo conhecido per se. 6
Bases livres 1. (2RS,4aRS,lObRS)-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-9-etoxi-8- metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexa-hidrofenantridin-2-ol
Adiciona-se 423 mg de éster (2RS,4aRS,lObRS)-6-(2,6- dimetoxipiridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-l,2,3,4,4a,lOb-hexa-hidrofenantridin-2-ílico de ácido acético (composto 3), dissolvido em 1 mL de diclorometano e 9 mL de metanol, a 152 mg de carbonato de césio e a solução é agitada durante 19 h, A mistura reaccional é absorvida em sílica gel e purificada por cromatografia flash para originar 229 mg do composto em título sob a forma de espuma incolor. FE: C23H28N2O5; MW: calc. : 412,49 MS: det.: 413,3 (MH+)
Partindo do composto éster apropriado, que é explicitamente mencionado ou descrito abaixo (composto 4), o seguinte composto é obtido de acordo com o processo descrito no composto 1 ou de um modo análogo ou semelhante. 2. (2R,4aR,lObR)-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-9-etoxi-8- metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexa-hidrofenantridin-2-ol
Partindo do composto 4, é obtido o composto em título, de um modo análogo ao descrito para o composto 1.
Em alternativa, o composto em título pode ser obtido por separação cromatográfica do racemato correspondente (composto 1) utilizando uma coluna como descrito abaixo. FE: C23H28N2O5; MW: calc.: 412,49 MS: det.: 413,3 7
Separação cromatográfica
Em alternativa aos processos de síntese descritos acima, podem ser obtidos compostos enantioméricos puros a partir dos correspondentes racematos por separação cromatográfica, que pode ser executada com uma ou mais das seguintes colunas quirais: CHIRALPAK® AD-H 5 pm (250 x 20 mm), 25 °C, heptano/2-propanol/dietilamina = 90/10/0,1; 20 mL/min, detecção a 340 nm; CHIRALPAK® AD 20 pm (285 x 110 mm), 30 °C, acetonitrilo/isopropanol = 95:5; 570 mL/min, detecção a 250 nm ou 280 nm; CHIRALPAK® AD 20 pm (250 x 50 mm), temperatura ambiente, heptano/isopropanol = 95:5; 120 mL/min, detecção a 330 nm; ou CHIRALPAK® 50801 20 pm (250 x 50 mm), 25 °C, metanol; 120 mL/min, detecção a 330 nm. 3. Ester de (2RS,4aRS,lObRS)-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-l,2,3,4,4a,lOb-hexa-hidrofenantridin-2-ílico de ácido acético
Suspende-se 1,67 g de pentacloreto de fósforo em 5 mL de diclorometano. Adiciona-se 1,227 g de éster (1RS, 3RS, 4RS)-4-{[1-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)metanoil]amino}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexílico de ácido acético bruto (composto Al) dissolvido em 15 mL de diclorometano e a mistura reaccional é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional é arrefecida com um banho de gelo e adiciona-se 20 mL de trietilamina e, depois, com cautela, 10 mL de água com agitação vigorosa. A camada orgânica é separada, concentrada e o produto bruto purificado por cromatografia flash, para originar 715 mg do composto em título. FE: C25H30N2O6; MW: calc. : 454,53 MS: det.: 455,2 (MH+)
Partindo do composto apropriado, que é explicitamente mencionado ou descrito abaixo (composto A2), o seguinte composto é obtido de acordo com o processo descrito no composto 3 ou de um modo análogo ou semelhante. Se necessário, a reacção de ciclização pode ser executada na presença de uma quantidade catalítica de dum ácido de Lewis, tal como, e. g., tetracloreto de estanho. 4. Éster (2R,4aR,lObR)-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hidrofenantridin-2-ilíco de ácido acético FE: C25H30N2O6,· MW: calc.: 454,53 MS: det. : 455,3 9
Materiais de partida
Al. Éster (1RS,3RS,4RS)-4{[1—(2,6-dimetoxipiridin-3-il) metanoil]amino}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)ciclo hexílico de ácido acético
Coloca-se 555 mg de ácido 2,6-dimetoxinicotínico e 581 mg de cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida num balão de vidro, sob azoto. Adiciona-se 778 mg de éster (1RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil) ciclo-hexílico de ácido acético (composto Bl) e 2 mg de 4-dimetilaminopiridina, ambos como solução em diclorometano, a solução é agitada durante 1 h, a 40 °C e, depois, 42 h à temperatura ambiente. A reacção é extinguida com 5 mL de água. Após separação das fases, a fase orgânica é lavada com 2,5 mL de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de potássio. Após secagem da camada orgânica com sulfato de magnésio, o solvente é removido, para originar 1,227 g do composto em titulo bruto que são utilizados para a etapa seguinte sem qualquer purificação. MW: calc. : 472,54 MS: fnd: 473,1
Os compostos seguintes podem ser preparados a partir do composto de partida Bla e dos ácidos carboxilicos apropriados disponíveis comercialmente ou conhecidos na técnica, de um modo de acordo com o do composto Al ou de um modo análogo ou semlhante. 10 Α2. Éster (IR,3R,4R)-4{[1-(2,6-dimetoxipiridin-3-il) metanoll]amino}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexílico de ácido acético MW cale.: 472,54 MS: fnd: 473,2
Bl. Éster (1RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil) ciclo-hexílico de ácido acético
Partindo do composto Cl mencionado abaixo, o composto em titulo pode ser obtido de um modo análogo ao processo do exemplo B2. FE: C17H25NO4; MW: 307,39 MS: 308, 0 (MH+)
Bla. Éster (IR, 3R, 4R)-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil) ciclo-hexílico de ácido acético
Suspende-se 24,0 g (55,0 mmol) do piroglutamato do composto em título (composto Blb) em 150 mL de água, adiciona-se 100 mL de diclorometano, depois uma solução saturada de KHCO3 até que a libertação de gás cesse. Após separação das fases, re-extraeção da camada aquosa e secagem das camadas orgânicas combinadas com sulfato de sódio, o solvente é removido para originar 16,9 g do sal livre do composto em título. Cromatografia em coluna analítica (CHIRALPAK AD-H 250 X 4,6 mm 5 μ N° ADHOCE-DB030, Eluente: n-hexano/iPrOH = 80/20 (v/v) + 0,1% dietilamina): Tempo de retenção: 6,54 min 11
Blb. Éster (IR,3R, 4R)-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil) ciclo-hexílico de ácido acético, sal com ácido L-piroglutâmico
Solução A: Dissolve-se 55,2 g (180 mmol) de éster (1RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexílico de ácido acético racémico (composto Bl) em 540 mL de acetato de isopropilo.
Solução B: Dissolve-se 18,6 g (144 mmol) de ácido L-piroglutâmico em 260 mL de isopropanol, com aquecimento, depois adiciona-se, cuidadosamente, 290 mL de acetato de isopropilo. A solução B é adicionada à solução A e deixada em repouso 48 h. O sólido é separado por filtração e lavado com um pouco de acetato de isopropilo para originar, após secagem, 32,48 g de cristais incolores, com uma razão de enantiómeros de 97:3 a favor do composto em titulo.
P.f.: 165-167 °C B2. Éster (1RS, 3RS,4RS)-4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)ciclo-hexílico de ácido acético É adicionada uma solução de 10,37 g de éster (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclo-hexílico de ácido acético (composto C2) em 240 mL de etanol a uma liga de zinco-cobre, preparada a partir de 16,8 g de zinco em pó e 920 mg de acetato mono-hidratado de cobre (li) em ácido acético, a solução resultante é submetida a refluxo e tratada com 26 mL de ácido acético, 3,2 mL de água e 26 mL de etanol. A mistura resultante é submetida a refluxo durante mais 15 min. O precipitado é 12 retirado por filtração, com sucção e o solvente é removido. Purificação cromatográfica em silica gel utilizando uma mistura de éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina numa razão de 2/7/1 e concentração das fracções eluídas correspondentes origina 5,13 g (55% em teoria) do composto em titulo, sob a forma de um óleo castanho pálido.
Rf = 0,35 (éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina = 2/7/1)
Cl. Éster (1RS, 3RS, 4RS)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4- nitrociclo-hexílico de ácido acético
Partindo do composto Dl mencionado abaixo, o composto em titulo é obtido de acordo com o processo para o composto de referência C2. C2. Éster (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclo-hexílico de ácido acético
Dissolve-se 10,18 g de (1RS, 3RS, 4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclo-hexanol (composto D2) em 100 mL de anidrido acético e a solução é aquecida a 100 °C durante 1-2 h. Após remoção do solvente, o resíduo é sujeito a cromatografia em sílica gel utilizando uma mistura de éter de petróleo/acetato de etilo, numa razão de 2/1. A concentração das fracções eluídas correspondentes fornece 10,37 g (89% em teoria) do composto em título, sob a forma de um óleo.
Rf = 0,32 (éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1) 13
Dl. (1RS,3RS,4RS)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-nitrociclo- hexanol
Partindo do composto EI mencionado abaixo, o composto em titulo é obtido de acordo com o processo para o composto de referência D2. D2. (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclo- hexanol
Dissolve-se 10 g de (1RS, 3RS, 4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanol (composto E2) em 170 mL de 1,2-dimetoxietano absoluto. Adiciona-se 14,3 mL de uma solução a 30% de metanolato de sódio em metanol, gota a gota. Após a adição completa, a agitação é continuada durante 10 min e é adicionada uma mistura consistindo em 85% de ácido fosfórico e metanol, a pH 1. A solução resultante é neutralizada adicionando uma solução saturada de hidrogenocarbonato de potássio. A mistura é diluída com água e diclorometano, a camada orgânica é separada e extraída com diclorometano. Os solventes são removidos, sob pressão reduzida para originar o composto em título sob a forma de óleo amarelo pálido, que cristaliza. O composto em título é utilizado sem qualquer purificação no passo seguinte.
Rf = 0,29 (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) P.f.: 126-127 °C.
El. (1RS,3RS,4SR)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-nitrociclo- hexanol
Partindo do composto Fl mencionado abaixo, o composto em 14 título é obtido de acordo com o processo para o composto de referência E2. E2. (1RS,3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclo- hexanol
Dissolve-se, sob atmosfera de azoto, 16,76 g de (3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclo-hexanona (composto F2) em 300 mL de tetra-hidrofurano, a solução é arrefecida até -78 °C e adiciona-se, gota a gota, 75 mL de uma solução 1 M de tri-sec-butilboro-hidreto de potássio em tetra-hidrofurano. Após agitação durante mais 1 h, é adicionada uma mistura consistindo numa solução a 30% de peróxido de hidrogénio e uma solução tampão de fosfato. Continua-se com a agitação durante mais 10 min, a mistura reaccional é diluída com 400 mL de acetato de etilo e a camada aquosa é extraída com acetato de etilo, as fases orgânicas combinadas são concentradas para originar uma espuma, que é purificada por cromatografia em sílica gel utilizando uma mistura de éter de petróleo/acetato de etilo com razão 1/1 para fornecer 10,18 g (60% em teoria) do composto em título. FE: C14H19NO5; MW: 281,31 MS :299, 1 (MNH4+)
Rf = 0,29 (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1)
P.f.: 139-141 °C
Fl. (3RS,4SR)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-nitrociclo- hexanona
Partindo do composto G1 mencionado abaixo, é obtido o 15 composto em título de acordo com o processo para o composto de referência F2. F2. (3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclo-hexanona
Coloca-se 90,0 g de 3,4-dimetoxi-m-nitroestireno (composto G2), 90 mL de 2-trimetilsililoxi-l,3-butadieno e 180 mL de tolueno absoluto num autoclave, onde a mistura é agitada a 140 °C, durante 2 dias e, depois, arrefecida. Após adição de 1000 mL de acetato de etilo, adiciona-se, gota a gota, 300 mL de uma solução 2 N de ácido clorídrico, com agitação. As fases são separadas e a camada aquosa é extraída três vezes com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados são lavados com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secos sobre sulfato de magnésio e os solventes são removidos sob pressão reduzida para originar 150 g do composto em título bruto. O produto é ainda purificado por cromatografia em sílica gel utilizando éter de petróleo/acetato de etilo numa razão de 1/1 como eluente para originar 81,5 g (67% em teoria) do composto em título puro. FE: C14H17NO5; MW: 279,30 MS: 279 (M+), 297, 1 (MNH4+)
Rf = 0,47 (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1)
P.f . : 147-148 °C G1. 3-etoxi-4-metoxi-w-nitroestireno
Partindo de compostos conhecidos na técnica, o composto em título é obtido de acordo com o processo para o composto de referência G2. 16 G2. 3, 4-dimetoxi-oo-nitroestireno
Aquece-se 207,0 g de 3,4-dimetoxibenzaldeído, 100,0 g de acetato de amónia e 125 mL de nitrometano, até à fervura, durante 3-4 h num 1,0 L de ácido acético glacial. Após arrefecimento num banho de gelo, o precipitado é retirado por filtração com sucção, lavado com ácido acético glacial de éter de petróleo e seco. P.f.: 140-141 °C. Rendimento: 179,0 g.
Utilidade comercial O sal de acordo com a invenção possui propriedades farmacológicas úteis o que o torna industrialmente utilizável. Como inibidor selectivo da fosfodiesterase dos nucleótidos ciclicos (PDE) (especificamente do tipo 4) é adequado, por um lado, na terapêutica dos brônquios (para o tratamento de obstruções das vias respiratórias, tendo em conta a sua acção de dilatação mas também tendo em conta a sua acção de aumento da taxa respiratória) e para a remoção da disfunção eréctil tendo em conta a sua acção de dilatação vascular, mas, por outro lado, especialmente no tratamento de distúrbios, em particular de natureza inflamatória, e. g., das vias respiratórias (profilaxia da asma), da pele, do intestino, dos olhos, do SNC e das articulações que são mediados por mediadores, tais como, histamina, PAF (factor de activação das plaquetas), derivados do ácido araquidónico, tais como, leucotrienos e prostaglandinas, citocinas, interleucinas, quimiocinas, interferões alfa, beta e gama, factor de necrose tumoral (TNF) ou radicais livres de oxigénio e proteases. Neste contexto, o sal de acordo com a invenção distingue-se pela toxicidade reduzida, boa absorção 17 entérica (bioavaliabilidade elevada), largo espectro terapêutico e ausência de efeitos secundários significativos.
Devido a estas propriedades de inibição da PDE, o sal de acordo com a invenção pode ser empregue em medicina humana e veterinária, como terapêutica, onde pode ser utilizado, por exemplo, no tratamento e profilaxia das seguintes doenças: distúrbios das vias respiratórias de diversas origens (bronquite, bronquite alérgica, asma brônquica, enfisema, COPD), agudos e crónicos (em particular, inflamatórios e induzidos por alergenos); dermatoses (especialmente do tipo proliferativo, inflamatório e alérgico), tais como psoriase (vulgaris), eczema de contacto tóxico e alérgico, eczema atópico, eczema seborreico, liquen simplex, queimaduras do sol, prurido na área anogenital, alopecia areata, cicatrizes hipertróficas, lúpus eritematoso discóide, piodermites foliculares e generalizadas, acne endógeno e exógeno, acne rosácea e outros distúrbios proliferativos, inflamatórios e alérgicos da pele; distúrbios que se baseiam numa libertação excessiva de TNF e leucotrionas, por exemplo, distúrbios do tipo artrite (artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite e outros estados artríticos), distúrbios do sistema imunitário (SIDA, esclerose múltipla), reacção do enxerto versus hospedeiro, rejeições do enxerto, tipos de choque (choque séptico, choque de endotoxinas, sépsia por gram-negativos, síndroma do choque tóxico e ARDS (Síndrome da Dificuldade Respiratória do Adulto)) e também inflamações generalizadas na zona gastrointestinal (doença de Crohn e colite ulcerativa); distúrbios baseados em reacções imunológicas falsas alérgicas e/ou crónicas na região das vias respiratórias superiores (faringe, nariz) e nas regiões adjacentes (seios perinasais, olhos), tais como, rinite/sinusite alérgica, rinite/sinusite crónica, conjuntivite alérgica e 18 também pólipos nasais; mas também distúrbios do coração que podem ser tratados com inibidores da PDE, tal como, insuficiência cardíaca, ou distúrbios que podem ser tratados tendo em conta a acção relaxante dos tecidos dos inibidores da PDE, tais como, por exemplo, disfunção eréctil, cólica renal ou dos ureteres ligada a pedras renais. Adicionalmente, os compostos da invenção são úteis no tratamento de diabetes insipidus e estados associados com inibição metabólica cerebral, tal como senilidade cerebral, demência senil (doença de Alzheimer), perda de memória associada à doença de Parkinson ou demência multienfarte; e também doenças do sistema nervoso central, tais como, depressões e demência arteriosclerótica; assim como para melhorar o conhecimento. Ainda, em adição, o sal da invenção é útil no tratamento de diabetes mellitus, leucemia e osteoporose.
No contexto das suas propriedades, funções e utilizações aqui mencionadas, é expectável que o sal de acordo com a presente invenção seja distinguível pelos efeitos valiosos e desejáveis, tais como, e. g., quaisquer efeitos relacionados com a sua adequabilidade terapêutica e farmacêutica. É expectável que o sal de acordo com esta invenção, especialmente na sua forma cristalina, possua propriedades físico-químicas desejáveis e que essas propriedades possam influenciar beneficamente, por exemplo, a estabilidade (tal como, e. g., sem estar limitado a, estabilidade térmica ou estabilidade higroscópica ou semelhantes), assim como o processamento químico e farmacêutico, formulação e manuseamento mecânico à escala comercial. Assim sendo, este sal cristalino pode ser particularmente adequado para o fabrico de composições ou formas de dosagem comercialmente viáveis e farmaceuticamente 19 aceitáveis . A presente invenção proporciona o sal de acordo com esta invenção na forma cristalina.
Também, a presente invenção proporciona o sal de acordo com esta invenção isolado numa forma pura ou substancialmente pura, tal como, e. g., pureza superior a cerca de 50%, mais precisamente a cerca de 60%, mais precisamente a cerca de 70%, mais precisamente a cerca de 80%, mais precisamente a cerca de 90%, mais precisamente a cerca de 95%, mais precisamente acerca de 97%, mais precisamente a cerca de 99% em peso, como determinado pelos métodos conhecidos na técnica. A presente invenção também proporciona o sal de acordo com esta invenção numa forma farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também proporciona o sal de acordo com esta invenção em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis sólidas ou liquidas, particularmente formas orais de dosagem tais como, comprimidos e cápsulas, assim como supositórios e outras formas de dosagem farmacêuticas. A invenção ainda se refere ao sal de acordo com a invenção para utilização no tratamento e/ou profilaxia de doenças, especialmente as doenças mencionadas. A invenção também se refere à utilização do sal de acordo com a invenção para a produção de composições farmacêuticas que são empregues no tratamento e/ou profilaxia das doenças mencionadas. 20 A invenção também se refere à utilização do sal de acordo com a invenção para a produção de composições farmacêuticas para o tratamento de distúrbios que são mediados por fosfodiesterases, em particular, distúrbios mediados pela PDE4, tais como, por exemplo, os mencionados na descrição desta invenção ou aqueles que são evidentes ou conhecidas do especialista. A invenção também se refere à utilização do sal de acordo com a invenção para o fabrico de composições farmacêuticas possuindo actividade inibidora da PDE4. A invenção ainda se refere a composições farmacêuticas para o tratamento e/ou profilaxia das doenças mencionadas compreendendo o sal de acordo com a invenção. A invenção refere-se ainda a composições compreendendo o sal de acordo com esta invenção e auxiliares e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A invenção refere-se ainda a composições compreendendo o sal de acordo com esta invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. As referidas composições podem ser utilizadas em terapia, tal como, e. g., para o tratamento, prevenção ou melhoramento de uma ou mais das supramencionadas doenças. A invenção também ainda se refere a composições farmacêuticas de acordo com esta invenção possuindo actividade inibidora da pde, particularmente da PDE4.
As composições farmacêuticas são preparadas por processos que são conhecidos per se e familiares ao especialista na 21 técnica. Como composições farmacêuticas, o sal de acordo com a invenção (= composto activo) é empregue como tal ou, de um modo preferido, em combinação com auxiliares e/ou excipientes farmacêuticos adequados, e. g., sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, pílulas, supositórios, emplastros (e. g., como TTS), emulsões, suspensões, géis ou soluções, o teor em composto activo situa-se vantajosamente entre 0,1 e 95% e, quando, pela escolha apropriada de auxiliares e/ou excipientes, a forma de administração farmacêutica (e. g., uma forma de libertação retardada ou uma forma entérica) adapta-se exactamente ao composto activo e/ou ao inicio de acção desejado. O especialista na técnica é familiar com auxiliares, excipientes, veículos, diluentes ou adjuvantes que são adequados para as formulações farmacêuticas desejadas, com base no seu conhecimento. Em adição aos solventes, podem ser utilizados formadores de gel, bases para unguentos e outros excipientes para compostos activos, por exemplo, anti-oxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes, corantes, agentes de complexação ou promotores de permeação. A administração das composições farmacêuticas de acordo com a invenção pode ser executada por qualquer um dos modos de administração geralmente aceites na técnica. Exemplos ilustrativos de modos de administração incluem entrega intravenosa, oral, nasal, parentérica, tópica, transdérmica e rectal. É preferida a administração oral.
Para o tratamento de distúrbios do tracto respiratório, o sal de acordo com a invenção é, de um modo preferido, também administrada por inalação sob a forma de um aerossol; a 22 composição para aerossol de partículas sólidas, líquidas ou mistas, de um modo preferido, com um diâmetro de 0,5 a 10 pm, vantajosamente com 2 a 6 pm. A geração do aerossol pode ser executada, por exemplo, por atomizadores de jacto impelidos por pressão ou atomizadores ultra-sónicos mas vantajosamente por aerossóis doseadores impelidos por propulsores ou administração sem propulsores de compostos activos micronizados a partir de cápsulas para inalação.
Dependendo do sistema de inalação utilizado, em adição aos compostos activos, as formas de administração contêm adicionalmente os excipientes necessários, tais como, por exemplo, propulsores (e. g., Frigen, no caso de aerossóis doseadores), substâncias activas na superfície, emulsionantes, estabilizadores, conservantes, aromas, enchimentos (e. g., lactose no caso dos inaladores de pó) ou, se apropriado, outros compostos activos.
Para o propósito de inalação, está disponível um vasto número de aparelhos com os quais podem ser gerados e administrados aerossóis com um tamanho de partícula óptimo, utilizando uma técnica de inalação que é a melhor possível para o doente. Em adição á utilização de adaptadores (espaçadores, expansores) e recipientes em forma de pêra (e. g., Nebulator®, Volumatic®) e dispositivos automáticos emitindo um sopro em spray (Autohaler®) para aerossóis doseadores, em particular para os inaladores de pó, estão disponíveis várias soluções técnicas (e. g., Diskhaler®, Rotadisk® ou o inalador descrito no Pedido de Patente Europeia EP0505321), cuja utilização pode alcançar uma administração óptima do composto activo. 23
Para o tratamento de dermatoses, o sal de acordo com a invenção é, em particular, administrado sob a forma daquelas composições farmacêuticas que são adequadas para aplicação tópica. Para a produção das composições farmacêuticas, o sal de acordo com a invenção (= composto activo) é, de um modo preferido, misturado com auxiliares farmaceuticamente adequados e ainda processado para originar formulações farmacêuticas adequadas. Formulações farmacêuticas adequadas são, por exemplo, pós, emulsões, suspensões, sprays, óleos, unguentos, unguentos gordos, cremes, pastas, géis ou soluções.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas por processos conhecidos per se. A dosagem do composto activo é realizada dentro da ordem de grandeza habitual para os inibidores da PDE. Assim sendo, formas de aplicação tópica (tal como unguentos) para o tratamento de dermatoses contêm o composto activo numa concentração de, por exemplo, 0,1-99%. A dose para administração por inalação é, normalmente, entre 0,01 e 3 mg por dia. A dose normal, no caso de terapia sistémica (p.o. ou i.v.) é entre 0,003 e 3 mg/Kg, por dia. Noutra forma de realização, a dose para administração por inalação é entre 0,1 e 3 mg por dia e a dose, no caso de terapia sistémica (p.o. ou i.v.), é entre 0,03 e 3 mg/Kg por dia.
Investigações biológicas O segundo mensageiro cíclico AMP (cAMP) é bem conhecido por inibir células inflamadas e imunocompetentes. A isoenzima PDE4 é largamente expressa em células envolvidas na iniciação e propagação de doenças inflamatórias (H Tenor e C Schudt, em "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of 24
Immunopharmacology", Academic Press, 1996) e a sua inibição conduz a um aumento da concentração do cAMP intracelular e, portanto, à inibição da activação celular (JE Souness et ai., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000).
Foi descrito o potencial anti-inflamatório dos inibidores da PDE4 in vivo em diversos modelos animais (MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). Para a investigação da inibição da PDE4 ao nivel celular {in vitro), pode ser medida uma larga variedade de respostas pró-inflamatórias. São exemplos a produção de superóxido em neutrofilicos (C Schudt et ai., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) ou eosinofilicos (A Hatzelmann et ai., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995), granulócitos, que podem ser medidos por quimioluminescência provocada por luminol ou a sintese do factor-α de necrose tumoral em monocitos, macrófagos ou células dendriticas (Gantner et ai., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997 e Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Adicionalmente, o potencial imunomodulador dos inibidores da PDE4 é evidente a partir da inibição da resposta das células T, tal como sintese ou proliferação de citocinas (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). Substancias que inibem a secreção dos supramencionados mediadores pró-inflamatórios são aquelas que inibem a PDE4. A inibição da PDE4 pelos compostos de acordo com a invenção é, assim, um indicador central para a supressão de processos inflamatórios. Métodos para medição da inibição da actividade de PDE4 A PDE4B2 (documento GB n° M97515) foi uma oferta do Prof. M. Conti (Universidade de Stanford, EUA). Foi amplificada a partir do plasmideo original (pCMV5) através de PCR com os 25 oligonucleótidos de iniciação Rb9 (5'-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3') e RblO (5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3') e clonada no vector pCR-Bac (Invitrogen, Groningen, NL). 0 baculovírus recombinante foi preparado por meio de recombinação homóloga em células de insecto SF9. 0 plasmídeo de expressão foi co-transfectado com Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen, NL) ou Báculo-Gold DNA (Pharmingen, Hamburgo) utilizando um protocolo padrão (Pharmingen, Hamburgo). 0 sobrenadante wt dos virus recombinantes, livre de virus, foi seleccionado utilizando métodos de ensaio em placa. Depois disso, foi preparado um sobrenadante de virus com um titulo elevado, amplificando 3 vezes. A PDE foi expressa em células SF21 infectando 2xl06 células/mL com um MOI (multiplicidade de infecção) entre 1 e 10 em meio SF900 livre de soro (Life
Technologies, Paisley, RU). As células foram cultivadas a 28 °C, durante 48-72 horas, após o que foram peletizadas durante 5-10 min a 1000 g e 4 °C.
As células de insecto SF21 foram ressuspensas, a uma concentração de, aproximadamente, 107 células/mL, num tampão de homogeneização (20 mM Tris, pH 8,2, contendo as seguintes
adições: 140 mM NaCl, 3,8 mM KC1, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl2, 10 mM β-mercaptoetanol, 2 mM benzamidina, 0,4 mM Pefablock, 10 μΜ leupeptina, 10 μΜ pepstatina A, 5 μΜ inibidor da tripsina), gelado (4 °C) e rebentadas por ultra-sonicação. O homogeneizado foi, depois, centrifugado durante 10 min a 1000 x g e o sobrenadante foi guardado a -80 °C até à utilização seguinte (ver abaixo) . O teor em proteína foi determinado pelo método de Bradford (BioRad, Munique) utilizando BSA como padrão. 26 A actividade da PDE4B2 é inibida pelos referidos compostos num teste SPA (ensaio de proximidade de cintilação) modificado, fornecido por Amersham Biosciences (ver instruções de procedimento "phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay, código TRKQ 7090"), realizado em placas de micro-titulação de 96 poços (MTP) . O volume do ensaio é 100 pL e contém 20 mM tampão Tris (pH 7,4), 0,1 mg BSA (albumina sérica bovina)/mL, 5 mM Mg2+, 0,5 μΜ cAMP (incluindo cerca de 50000 cpm de [3H]cAMP), 1 pL da respectiva diluição da substância em DMSO e PDE recombinante suficiente (sobrenadante 1000 x g, ver acima) para assegurar que 10-20% do cAMP é convertido, sobre as referidas condições experimentais. A concentração final de DMSO no ensaio (1% v/v) não afecta substancialmente a actividade da PDE investigada. Após uma pré-incubação de 5 min, a 37 °C, a reacção é iniciada pela adição do substrato (cAMP) e o ensaio é incubado durante mais 15 min; depois disso, é parado pela adição de esferas SPA (50 pL) . De acordo com as instruções do fabricante, as esferas SPA foram previamente ressuspensas em água, mas depois foram diluidas 1:3 (v/v) em água; a solução diluida também contém 3 mM de IBMX para assegurar uma completa paragem da actividade da PDE. Após a sedimentação das esferas (> 30 min), as MTP foram analisadas em dispositivos de detecção de luminescência disponíveis comercialmente. Os valores de IC50 correspondentes aos compostos para a inibição da actividade da PDE foram determinados a partir das curvas concentração/efeito, por regressão não-linear.
Lisboa, 1 de Fevereiro de 2010 27

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Cloridrato de (2R,4aR,lObR)-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-l,2,3,4,4a,lOb-hexa-hidrofenantridin-2-ol.
  2. 2. Forma solvatada do sal de acordo com a reivindicação 1.
  3. 3. Forma hidratada do sal de acordo com a reivindicação 1.
  4. 4. Sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 na forma cristalina.
  5. 5. Sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 numa forma de dosagem sólida.
  6. 6. Sal como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 4 para utilização no tratamento de doenças.
  7. 7. Composição farmacêutica compreendendo um sal como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 4 em conjunto com um auxiliar e/ou excipiente farmacêutico.
  8. 8. Utilização de um sal como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 4 para a produção de composições farmacêuticas para tratar distúrbios mediados por PDE4.
  9. 9. Utilização de um sal como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 4 para a produção de composições farmacêuticas para tratar diabetes mellitus. Lisboa, 1 de Fevereiro de 2010 1
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