KR101996108B1 - 부프레놀핀 및 뮤-오피오이드 수용체 길항물질의 조성물 - Google Patents

부프레놀핀 및 뮤-오피오이드 수용체 길항물질의 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 부프레놀핀 및 μ 오피오이드 수용체 길항물질을 포함하는 조성물에 관한 것이되, 조성물은 약 0.7 내지 약 2.2의 작용물질 길항물질 활성지수(AAnAI)를 특징으로 한다; 식:

Description

부프레놀핀 및 뮤-오피오이드 수용체 길항물질의 조성물{COMPOSITIONS OF BUPRENORPHINE AND MU-OPIOID RECEPTOR ANTAGONISTS}
관련 출원
본 출원은 2011년 12월 15일 출원된 미국 가특허출원 제61/576,233호의 우선권을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시는 본 명세서에 참조로서 포함된다.
오피오이드 신경펩타이드 시스템은 기분장애를 조절하는데 중요한 역할을 한다. [Machado-Viera R. et. al.; Depression and Anxiety, 28 (4) 2011, 267-281]. 오피오이드 펩타이드 및 그의 수용체는 신규한 항우울체 치료의 개발을 위한 잠재적 후보이다. 내인성 오피오이드 및 오피에이트의 작용은 3가지 수용체 유형(μ, δ 및 κ)에 의해 매개되는데, 이들은 상이한 세포내 효과기 시스템에 결합된다. [Berrocoso E. et. al., Current Pharmaceutical Design, 15(14) 2009, 1612-22]. 이와 같이, 선택성 및 민감성을 지니는 오피오이드 수용체 유형 중 하나 이상의 작용을 조절할 수 있는 작용제는 오피오이드 시스템에 의해 조절되는 다양한 질병 및 장애를 치료하는데 중요하다.
μ-오피오이드 시스템은 정서 상태에 대해 엄청난 효과를 가지며, 정서 상태에서 주요 우울 장애(주요 우울 장애: MDD) 및 변화와 관련하여 조절된다. μ-오피오이드 수용체는 스트레스원에 대한 반응 및 감정적으로 중요한 자극의 조절 및 통합에 연루된 뇌 영역에 존재하며, 빽빽하게 분포된다. 이들은 문측전두대상, 전전두피질을 포함하는 피질 영역을 포함한다[Eisenberger, Science 302, 2003, 290-2; Kennedy Arch Gen Psychiatry 63(11), 2006, 1199-208; Zubieta, Science, 293 2001, 311-5; Zubieta, Arch Gen Psychiatry, 60(11), 2003, 1145-53]. 피질 하에, μ-오피오이드 시스템은 보상과 무보상 둘 다에서 현저한 자극에 대한 평가 및 반응에 연루되는 선조체담창구(striatopallidal) 경로(중격의지핵, 배쪽창백(ventral pallidum)) 및 관련된 회로(예를 들어, 편도체, 시상, 섬 피질)에서 중요한 조절 역할을 하는 것으로 알려져 있다[Anderson AK, and Sobel N. Neuron 39(4) 2003, 581-3; Horvitz JC., Behav Neurosci. 114(5), 2000, 934-9; Koob and Le Alcoholism Clinical & Experimental Research, 2001 25(5 Suppl.) 2001, 144S-151S; Napier and Mitrovic, Ann N Y Acad Sci., 1999, 176-201; Price 2000; Quirarte, Brain Res., 808(2), 1998, 134-40.; Steiner and Gerfen, Exp Brain Res., 60-76, 1998; Zubieta, Science, 293 2001, 311-5]. μ-오피오이드 수용체의 활성화는 쾌락 정도 및 만족감의 향상을 포함하는 항우울 효과에 기여할 수 있는 도파민을 증가시키지만, 또한 도파민의 증가가 우울 증상을 치료하는데 필요한 것보다 더 높을 때, 남용을 야기할 것이다.
인간에서 양전자방출 단층촬영술(Positron emission tomography: PET)은 기분의 조절에서 μ-오피오이드 시스템의 기능적 효과를 나타내었다. 하부 편도체 측두엽에서 생체내 μ-오피오이드 수용체 이용가능성은 부정적인 감정 문제의 제시에 대한 이 영역의 대사 반응과 반대로 관련되는 것으로 발견되었다[Liberzon, Proc Natl Acad Sci. 99(10): 2002, 7084-9]. 후속 PET 연구에서, 감정 문제는 정상 인간 피험체, SSRI 반응 MDD를 지니는 환자 및 치료 저항성 우울증을 지니는 환자 간의 뇌 μ 활성에서 추가적인 차이를 유발하는 것으로 나타났다[Kennedy, Curr. Psychiatry Rep. 8(6), 2006, 437-44].
κ-수용체 활성화 차단은 우울증 치료에서 유리한 치료적 효과를 세울 것이라는 가설이 세워졌다. 가설은 주로 과거 20년 동안 발생된 인간 및 동물 증거에 기반한다. 다음의 논의는 Knoll 및 Carlezon, Jr.의 문헌[Brain Res. 2010, 56-73, 2010]의 최근의 검토로부터 적합하게 된다. 반면 μ-오피오이드 수용체 활성화는 인간 기분의 상승을 야기하며, κ-오피오이드 수용체의 활성화는 불행감 및 쾌감상실을 포함하는, 기분에 대한 유해효과와 관련된다[Pfeiffer, Horm Metab Res.,18(12): 1986, 842-8].
해부학적으로, κ-오피오이드 수용체 및 주된 내인성 κ 리간드인 다이놀핀은 우울감의 병태생리에 연루된 대뇌 변연계 영역 전체적으로 발현된다. 불행감 및 쾌감상실에 추가적으로, κ 활성화의 회피적 효과의 일부 양태는 증가된 불안감에 관련되는 것으로 나타난다. κ-오피오이드 수용체 및 다이놀핀은 편도체 및 확장 편도체를 포함하는 두려움 및 불안감에 관련된 뇌 영역 전체적으로 발현된다(Alheid 2003; Fallon and Leslie 1986; Mansour, 1995b]. 인간에서 κ 차단의 효과는 아직 인간에서 시험되고 있으며; 약제학적으로 허용가능한 프로브는 의약 화학적 수고를 피하였다.
치료저항성 우울증(treatment resistant depression: TRD)은, MDD를 지니는 환자가 모노아민 재흡수 저해제 항우울 치료에 대한 적절한 반응을 달성하지 못하는 경우에 만연한 질병이다. 최근 수십년간 다양한 새로운 치료제의 출현에도 불구하고, TRD는 전체적으로 환자, 가족 및 사회에 대해 상당한 유해한 결과를 야기하는 주된 임상적 및 공중 보건 문제로 남아있다[Gibson, J., Manag. Care, 16:370-377, 2010; Sackeim, J Clin Psychiatry, 62 Suppl 16:10-17, 2001]. 모노아민 옥시다제 저해제(monoamine oxidase inhibitor: MAOI) 및 트라이사이클릭 항우울제(tricyclic antidepressant: TCA)의 출현 전에, 오피오이드는 우울에 대한 주된 치료 양상이었다. 내인성 오피오이드 시스템의 현대적 특성규명은 스트레스 반응 거동과 불쾌도 둘 다의 조절에서 오피오이드 펩타이드의 역할을 상술하였다. 부분적 μ-오피오이드 작용물질인 부프레놀핀은 다른 이용가능한 치료가 실패한 경우 환자에서 우울증의 치료에 유용한 것으로 보고되었다[Callaway, Soc. Biol. Psychiatry, 39, 1996, 989-990; Emrich et. al., Neuropharmacology, 22, 1983, 385-388; Bodkin et. al., J. Clin. Psychopharmacology, 15, 49-57, 1995].
오피오이드 작용물질은 항우울 효과를 가지지만, 그것들은 일반적으로 우울증을 치료하는데 사용되지 않았다. 완전한 μ-오피오이드 작용물질의 장기간 사용은 환자에서 오피오이드 의존성의 발생을 초래할 수 있다. 추가로, 급성 및 만성 오피오이드 사용을 수반하는 중독 가능성, 진정 작용, 호흡 억제, 구역 및 변비를 포함하는 다른 바람직하지 않은 부작용이 있다. 부프레놀핀은 전형적인 μ-오피오이드 작용물질 효과 및 부작용, 예컨대 중독 가능성 및 호흡 억제를 만드는 한편, 헤로인 및 메타돈과 같은 완전한 작용물질의 효과보다 적은 최대 효과를 만드는 μ-오피오이드 부분적 작용물질이다. 부프레놀핀은 오피오이드 중독 개체가 금단 증상을 경험하는 일 없이 오피오이드의 오용을 중단할 수 있게 하는 충분한 μ-작용물질 효과를 만든다.
다수의 잘 알려진 오피오이드 수용체 결합 화합물이 있지만, 항우울제의 과정에 대해 반응되지 않은 우울증의 관리를 설명하는 증거는 거의 없다. 치료 불응성 우울증은 중요한 공중 보건 문제이며, 임상실행을 제공하는데 큰 실용적 시도가 필요로 된다. [Stimpson et al. The British Journal of Psychiatry, (2002) 181: 284-294]. 기분 장애, 특히 주요 우울 장애의 효과적인 치료를 개발하기 위한 필요가 여전히 남아있다.
본 발명은 부프레놀핀 및 μ 오피오이드 수용체 길항물질을 포함하는 조성물에 관한 것이되, 조성물은 약 0.70 내지 약 2.2의 하기 작용물질:길항물질 활성지수(Agonist:Antagonist Activity Index: AAnAI)를 특징으로 한다:
Figure 112014055462821-pct00001
상기 식에서, EC50은 nM로서 표현되는, 부프레놀핀의 절반의 최대 유효 혈청 농도를 나타내며;
IC50은 nM로서 표현되는, 인간에서 μ 오피오이드 길항물질의 절반의 최대 저해 농도를 나타내고;
Cmax ( BUP )는 nM로서 표현되는, 부프레놀핀 및/또는 부프레놀핀의 μ 오피오이드 수용체 작용물질 대사물질의 최대 혈청 또는 혈장 농도를 나타내며;
Cmax (길항물질)은 nM로서 표현되는, μ 오피오이드 길항물질 및/또는 상기 μ 오피오이드 길항물질의 μ 오피오이드 수용체 길항물질 대사물질의 최대 혈청 농도를 나타낸다.
본 발명은 추가로 치료가 필요한 피험체에 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 우울증의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 앞서 언급한 것 및 다른 목적, 특징 및 이점은 수반되는 도면에서 도시된 바와 같이 본 발명의 바람직한 실시형태의 하기의 더욱 특정한 기재로부터 명확하게 될 것이며, 이때 동일한 참조 특징은 상이한 도면 전체적으로 동일한 부분을 지칭한다. 도면은 반드시 강조점을 평가하지는 않지만, 대신 본 발명의 원칙을 도시하도록 놓인다.
도 1: 피하(SC) 투여 후 0.001㎎/㎏, 0.01㎎/㎏, 0.1㎎/㎏ 및 1㎎/㎏에서 부프레놀핀의 투여 후 측중격핵 껍질 내 도파민의 유출을 도시한 도면;
도 2: 증가되는 용량에서 부프레놀핀의 (SC) 투여 후 평균 도파민 유출을 도시한 도면;
도 3: 부프레놀핀(0.1㎎/㎏)을 지니는 화합물-1, 화합물-10, 날트렉손 및 날메펜의 투여 후 측중격핵 껍질 내 도파민의 유출에서의 감소를 도시한 도면;
도 4: 부프레놀핀(0.1㎎/㎏)을 지니는 화합물-1, 화합물-10, 날트렉손 및 날메펜에 대한 로그 활성지수(로그 AAnAI) 대 도파민 유출을 도시한 도면;
도 5: 부프레놀핀(0.1㎎/㎏)으로 처리한 WKY 래드에서의 강제 수영 시험에서 화합물-1의 증가된 농도 후 부동성의 증가를 도시한 도면;
도 6: 부프레놀핀(0.1㎎/㎏)으로 처리 후 강제 수영 시험을 겪은 WKY 래트에서 도파민 유출에 대한 화합물-1의 효과를 도시한 도면;
도 7: 부프레놀핀(0.1㎎/㎏)으로 처리 후 강제 수영 시험을 겪은 WKY 래트에서 5-하이드록시인돌아세트산(5-HIAA)에 대한 화합물-1의 유출을 도시한 도면.
본 발명은 부프레놀핀 및 다른 오피오이드 수용체 결합 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이되, 오피오이드 수용체 결합 화합물은 μ 오피오이드 수용체 길항물질이고, 조성물은 약 0.70 내지 약 2.2의 하기 작용물질:길항물질 활성지수(AAnAI)를 가진다;
Figure 112014055462821-pct00002
상기 식에서, EC50은 nM로서 표현되는, 부프레놀핀의 절반의 최대 유효 혈청 농도를 나타내며;
IC50은 nM로서 표현되는, 인간에서 μ 오피오이드 길항물질의 절반의 최대 저해 농도를 나타내고;
Cmax ( BUP )는 nM로서 표현되는, 부프레놀핀 및/또는 부프레놀핀의 μ 오피오이드 수용체 작용물질 대사물질의 최대 혈청 또는 혈장 농도를 나타내며;
Cmax (길항물질)은 nM로서 표현되는, μ 오피오이드 길항물질 및/또는 상기 μ 오피오이드 길항물질의 μ 오피오이드 수용체 길항물질 대사물질의 최대 혈청 농도를 나타낸다.
부프레놀핀(Buprenorphine: BUP)은 오피오이드 길항물질인 화합물-1의 양을 달리하는 것과 조합으로 연구되었다. 이 연구는 환자에서 안전성 및 내약성을 평가하기 위해, 투여되는 각 약물의 양(㎎)에 의해 정해지는 비로 μ 오피오이드 수용체 길항물질 화합물-1 및 부프레놀핀의 2가지 비: a) 1:8 및 b) 1:1을 이용하였다. 1:8(화합물1-BUP)은 항우울 효과를 나타내지만, 위약으로부터의 변화는 통계적으로 유의하지 않다는 것을 나타내었다. 1:1 비는 더 양호하게 용인되는 것으로 증명되었을 뿐만 아니라 예상치 못하게 이 시험의 지속기간에 걸쳐 우울증에서 명확한 개선을 제공하였다(위약에 대해 통계적으로 유의하고, 임상적으로 의미있음). 어떤 특정 이론에 구속되지 않고, 더 낮은 비에서(1:8) 더 큰 μ 작용물질 활성은 항우울 효과에서 더 큰 개선을 수득하는 것으로 생각되었다. 더 큰 비(1:1)에 의해 예시되는 바와 같은 더 적은 μ 활성은 항 우울 효과를 발휘하는데 적합할 뿐만 아니라, 효과가 1:8 비에 의해 관찰된 것보다 더 크다는 예상치 못한 발견이 있었다. 상기 비는 전달된 약물의 질량을 기준으로 하였지만, 분자 약리학, 달성된 전신 농도(의도된 경로 및 클리어런스에 의한 생체이용가능성의 작용) 및 작용물질:길항물질 활성의 상대적 정도는 순 오피오이드 작용물질 활성이 1:8과 1:1 비 둘다에서 존재하는 것이 분명한 것으로 평가되었다. 이 접근은 항 우울의 징후에 대한 작용물질과 길항물질 활성 간의 바람직한 균형 정도를 결정하게 하는 한편, 예를 들어 오피오이드의 중독 가능성과 크게 관련된 원치않는 효과를 제거한다. 화합물-1:BUP의 1:8 비는 우울증에서 통계학적 또는 임상적으로 의미있는 개선을 초래하지 않았으며, 이 비에서 환자는 여전히 "붕 뜸" 및 진정이 보고되었고; 계산된 "작용물질:길항물질 활성지수"(AAnAI)는 13.4였다. 대조적으로, 1:1 비에 대해 AAnAI은 1.3이었다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "중독 가능성"은 용인 또는 금단의 증거인 불법 생리학적 의존도에 대한 화합물 또는 물질 능력으로서 정의되는 물질 의존도에 대한 현재의 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)]의 정의를 지칭한다. 어떤 특정 이론에 구속되지 않고, 원하는 항우울 효과를 달성하기 위해, 바람직한 AAnAI는 약 0.5 내지 5.0, 바람직하게는 약 0.7 내지 약 2.2인 것으로 믿어진다. 일 실시형태에서, AAnAI는 약 0.6 내지 4.0이다. 일 실시형태에서, AAnAI는 약 0.7 내지 3.0이다. 바람직한 실시형태에서, AAnAI는 약 0.8 내지 약 2.1, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.8, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.6, 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.4, 가장 바람직하게는 약 1.3이다.
AAnAI는 부프레놀핀 및 μ 수용체 길항물질로서 특성규명되는 어떤 화합물에 대해 결정될 수 있다. 다음의 정보는 μ 수용체 길항물질에 대해 필요로 된다: 1) GTPγS 분석에 기반한 IC50; 및 2) 투약 후 Cmax 농도. 부프레놀핀에 대해, 다음이 필요하다: 1) GTPγS 분석에 기반한 EC50; 및 2) 투약 후 Cmax 농도. 다음의 기능적 분석은 또한 cAMP, 또는 수용체 활성화 후 다른 하류 말단 지점을 기반으로 사용될 수 있었지만; 그러나 GTPγS는 바람직한 접근이다. 부프레놀핀 또는 μ 오피오이드 수용체 길항물질에 대해 Cmax 값을 수득하는 용량은 투여 경로에 따라 다를 수 있다. AAnAI는 Cmax를 기준으로 하기 때문에, 이는 조합을 위한 어떤 투여경로에 대해 계산될 수 있다. 따라서, AAnAI는 이하에 나타내는 바와 같이 부프레놀핀과 μ 수용체 길항물질의 활성 간의 비이다:
Figure 112014055462821-pct00003
부프레놀핀(BUP) 및 화합물-1에 대한 EC50 및 IC50은 이하의 표-1에 나타낸다. 이들 값은 GTPγS 기능적 분석을 사용하여 결정되었다.
부프레놀핀 화합물-1
EC 50 (nM) Emax IC 50 (nM) Imax
0.11 32% 0.9 > 95%
부프레놀핀 및 화합물-1의 혈장 농도를 상이한 투약 패러다임에 따라 환자에서 결정하였다. (표 2) Cmax 값은 각 약물에 대해 이하에 보고한다. Cmax 값은 전형적으로 질량/㎖로서 보고된다. 이들 변수는 부프레놀핀 및 μ 오피오이드 수용체 길항물질의 효능을 반영한다.
약물 용량(㎎) 관찰된 C max ( ng /㎖) C max 에서 nM C max /IC 또는 EC 50 AAnA 지수
화합물-1 0.5 1.4 3.8 4.4 13.4
BUP 4 3.0 6.4 58.3
화합물-1 8 25.8 69.6 79.1 1.3
BUP 8 5.2 11.1 101.1
화합물-1 Cmax는 μ 오피오이드 수용체를 저해하기 위해 그것의 IC50 값의 3.7 내지 77X 범위에 있는 반면, 부프레놀핀 Cmax는 부분적 작용물질로서 그것의 EC50의 약 57 내지 99X 범위에 있다. 더 낮은 비에서(1:8), 부분적 μ 작용물질 활성은 지배적이다. 반면 더 높은 비에서(1:1) μ 신호처리는 크게 감소된다. 이는 관찰된 임상 데이터와 잘 일치된다. 또한 우울증을 치료하는 한편 "붕 뜸" 및 의존도의 발생을 제거하기 위해 BUP와 조합으로 어떤 μ 길항물질이 필요한 원하는 비를 확립한다. 본 명세서에서 AAnAI로서 정의되는 이런 비에 대해 원하는 범위는, 화합물-1, 날트렉손 및 날메펜을 포함하는 μ 수용체에서 길항물질 활성을 나타내는 임의의 약물에 대해 약 0.5 내지 약 5였다. 이들 비에서, μ 신호처리는 오피오이드, 특히 부프레놀핀의 중독 가능성과 관련된 징후를 경험한 환자 없이, 항우울 효과를 발휘하는데 적절하다.
AAnAI는 어떤 μ 오피오이드 길항물질에 대해 계산될 수 있다. 날트렉손 및 날메펜은 2가지 흔한 μ 오피오이드 길항물질이다. 이하의 예에서, 날트렉손에 대한 AAnAI는 8㎎의 부프레놀핀의 용량을 기준으로 Cmax 값의 범위에 대해 나타낸다. 작용성 IC50 값은 날트렉손에 대해 4.8nM이기 때문에, 화합물-1에서와 같은 동일한 AAnAI를 달성하기 위해 더 높은 Cmax 값이 필요하다(표 3). 날트록손의 추정된 용량 범위는 1 내지 2의 "BUP 작용물질:길항물질 활성"의 비를 포괄하는 350 내지 1050㎎이다.
약물 Cmax(ng/㎖) Cmax(nM) Cmax/IC50 AAnAI
날트렉손 10 29 6.1 16.6
50 146 30.5 3.3
100 293 61.0 1.7
150 439 91.5 1.1
200 586 122 0.8
길항물질의 효능에서의 차이에 추가로, 화합물의 ADME(흡수(Absorption), 분포(Distribution), 대사(Metabolism) 및 배출(Excretion)) 특성은 투여된 용량을 기준으로 한 단순비가 우울증을 치료하기 위한 부프레놀핀 및 오피오이드 길항물질의 조합 능력을 예측하는데 사용될 수 없는 이유를 설명한다. 또한, 예로서 날트렉손을 사용하여, 50㎎ 용량의 날트렉손으로 달성된 혈장 농도가 설명된다. 날트렉손에 대한 Cmax는 대략 10ng/㎖이다. 날트렉손은 상당히 용량 비례적인 약물 동력학을 나타낸다. 결과적으로, 원하는 AAnAI를 달성하는데 필요한 날트렉손의 경구 용량은 약 350 내지 750㎎이었다. 중요하게는, 부프레놀핀-화합물-1 조합에 대해 명확한 임상적 이점을 가지는 것으로 나타난 동일한 AAnAI를 달성하기 위해, 필요한 날트렉손의 용량은 약 625㎎이었고, 경구 용량을 기준으로한 단순비는 거의 80:1이었다.
유사한 계산은 경구 투여 후 IC50(13nM) 및 보고된 혈장 농도에 대해 공개된 문헌 값을 기준으로 날메펜에 대해 만들어질 수 있다(표 4). 원하는 AAnAI를 달성하기 위해 이용가능한 문헌에 기반하여, 약 210 내지 400ng/㎖의 혈장 농도가 필요하다.
약물 Cmax(ng/㎖) Cmax(nM) Cmax/IC50 AAnAI
날메펜 25 74 5.7 17.8
100 295 22.7 4.5
200 589 45.3 2.2
300 884 68.0 1.5
400 1178 90.7 1.1
500 1473 113.3 0.9
날메펜에 대한 IC50은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 결정되며, 문헌에 이미 기재된 것보다 더 효능있는 것으로 발견되었다. 2.2nM의 IC50에 기반한 AAnAI 값을 이하의 표 4A에서 제공한다.
(표 4A)
Figure 112014055462821-pct00004
일부 실시형태에서, 약 0.5 내지 약 5.0, 바람직하게는 약 0.7 내지 2.2의 AAnAI를 초래하는 길항물질의 투여는 도파민 방출을 조절한다. 일 실시형태에서, 부프레놀핀과 본 발명의 길항물질의 조합 투여는 부프레놀핀 단독의 투여에 비해 측중격핵 껍질에서 도파민의 생성 감소를 초래한다. 바람직한 실시형태에서, 약 0.7 내지 약 2.2의 활성지수를 갖는 화합물-1과 부프레놀핀의 조합투여는 부프레놀핀 단독 투여에 비해 도파민 방출의 감소를 초래한다. 바람직한 실시형태에서, 부프레놀핀과 본 발명의 길항물질의 조합은 약 1pg/샘플 내지 약 2 pg/샘플의 평균 도파민 수준을 초래하는 반면, 부프레놀핀 단독(0.1㎎/㎏)의 투여는 2시간 후 약 3pg/샘플을 초래한다. 일 실시형태에서, 약 0.7 내지 약 2.2의 AAnAI를 갖는 본 발명의 길항물질과 부프레놀핀의 조합은 자극된 도파민 유출 시험에서 부프레놀핀 단독 투여에 비해 약 25% 내지 약 75%의 도파민 방출의 감소를 초래한다. 어떤 특정 이론에 구속되지 않고, 도파민 방출의 감소는 부프레놀핀의 약물 선호 및 중독 가능성을 감소시키는 한편, 항우울 효과에 기여하는 특성을 보유하는데 유용하게 되는 것으로 상정된다. 중요하게는 추가로 0.5 미만의 AAnAI를 달성하는 것에 의한 μ-오피오이드 신호처리 감소는 항우울 효과의 손실과 함께 바람직하지 않다.
바람직한 실시형태에서, μ 오피오이드 수용체 길항물질은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 프로드러그이다:
[화학식 I]
Figure 112014055462821-pct00005
s는 0, 1 또는 2이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이며;
X는 S 또는 O이고;
R1은 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
각각의 R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 없거나, 수소, 할로겐, -OR20, -SR20, -NR20R21, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -N(R20)C(O)R21, -CF3, -CN, -NO2, -N3, 아실, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 다이알킬아미노, 치환된 다이알킬아미노, 치환된 또는 미치환 알킬티오, 치환된 또는 미치환된 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9 및 R10은 수소, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
대안적으로, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 고리를 형성하고; 대안적으로 R2 및 R3은 이들이 부착되는 탄소와 함께 C=X 기를 형성하며;
각각의 R20 및 R21은 없거나, 수소, 할로겐, -OH, -SH, -NH2, -CF3, -CN, -NO2, -N3, -C(O)OH, -C(O)NH2, 아실, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 다이알킬아미노, 치환된 다이알킬아미노, 치환된 또는 미치환 알킬티오, 치환된 또는 미치환된 알킬설포닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 또는 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로 R9 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 고리를 형성하고; 대안적으로 2개의 R5 기, 또는 R5 및 R6 기는 그들이 부착된 탄소와 함께 C=X 기를 형성한다.
더 바람직한 실시형태에서, μ 수용체 길항물질은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 프로드러그이다:
[화학식 II]
Figure 112014055462821-pct00006
상기 식에서;
X는 S 또는 O이고;
R1은 -(CH2)n-c-C3H5, -(CH2)n-c-C4H7, -(CH2)n-c-C5H9, -(CH2)n-CH=CH2 또는 -(CH2)n-CH=C(CH3)2이며, 여기서 n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, -OH이거나 또는 함께 R6 및 R7은 -O- 또는 -S- 기를 형성하며;
R5 및 R11은 독립적으로 H, -OH, OCH3이거나 또는 함께 R5 및 R1은 =O 또는 =CH2 기를 형성한다.
더 바람직한 실시형태에서, μ 수용체 길항물질은 하기로부터 선택된다:
Figure 112014055462821-pct00007
Figure 112014055462821-pct00008
본 발명은 추가로 치료가 필요한 피험체에 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 우울 장애의 치료에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 우울 장애는 주요 우울 장애, 만성 우울증, 중증의 단극 재발성 주유 우울증 삽화, 감정부전장애, 우울신경증 및 신경성 우울증, 멜랑콜리아 우울증, 비정형 우울증, 반응성 우울증, 치료 저항성 우울증, 계절성 우울증 및 소아 우울증; 월경전 증후군, 월경전 불쾌장애, 일과성 열감, 양극성 장애 또는 조울증, 양극성 장애 I형, 양극성 장애 II형 및 순환성 장애로부터 선택된다. 바람직한 실시형태에서, 우울 장애는 주요 우울 장애이다. 더 바람직한 실시형태에서, 우울 장애는 치료 저항성 우울증이다.
본 발명은 추가로 강박장애, 신경성 식용 항진증, 공황장애, 외상 후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder: PTSD), 월경전 불쾌장애(premenstrual dysphoric disorder: PMDD), 사회 공포증 및 범불안장애(generalized anxiety disorder: GAD)의 치료에 관한 것이다.
정의
본 발명을 설명하기 위해 사용한 다양한 용어의 정의가 이하에 열거된다. 이들 정의는 달리 구체적 예로 제한되지 않는다면, 개별적으로 또는 더 거대한 기의 부분으로서 본 명세서 및 특허청구범위 전체적으로 사용된다.
용어 "지방족 기" 또는 "지방족"은 포화되거나(예를 들어, 단일 결합) 또는 하나 이상의 불포화 단위, 예를 들어 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 비방향족 모이어티를 지칭한다. 지방족 기는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭일 수 있으며, 탄소, 수소 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 치환 또는 미치환될 수 있다. 지방족 탄화수소 기에 추가로, 지방족 기는, 예를 들어, 폴리알콕시알킬, 예컨대 폴리알킬렌 글라이콜, 폴리아민 및 폴리이민을 포함한다. 이러한 지방족 기는 추가로 치환될 수 있다. 지방족 기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 및 치환된 또는 미치환된 사이클로알킬 기를 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "아실"은 수소, 알킬, 부분적으로 포화 또는 완전히 포화된 사이클로알킬, 부분적으로 포화 또는 완전히 포화된 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환된 카보닐을 지칭한다. 예를 들어, 아실은 (C1-C6) 알카노일(예를 들어, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 뷰티릴, 발레릴, 카프로일, t-뷰틸아세틸 등), (C3-C6)사이클로알킬 카보닐(예를 들어, 사이클로프로필카보닐, 사이클로뷰틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐 등), 헤테로사이클릭 카보닐(예를 들어, 피롤리디닐카보닐, 피롤리드-2-온-5-카보닐, 피페리디닐카보닐, 피페라지닐카보닐, 테트라하이드로푸라닐카보닐 등), 아로일(예를 들어, 벤조일) 및 헤테로아로일(예를 들어, 티오페닐-2-카보닐, 티오페닐-3-카보닐, 푸라닐-2-카보닐, 푸라닐-3-카보닐, 1H-피로일-2-카보닐, 1H-피로일-3-카보닐, 벤조[b]티오페닐-2-카보닐 등)과 같은 기를 포함한다. 추가로, 아실 기의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 각각의 정의에서 기재되는 기 중 어느 하나일 수 있다. "선택적으로 치환된"이 되는 것으로 표시될 때, 아실 기는 미치환되거나 또는 "치환된"에 대한 정의에서 이하에 열거되는 치환체의 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체(전형적으로, 1 내지 3개의 치환체)로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 아실 기의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 각각 치환체의 바람직한 및 더 바람직한 열거에서 상기 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "알킬"은 분지쇄와 직쇄, 치환된 또는 미치환된 포화 지방족 탄화수소 라디칼/구체화된 탄소 수를 갖는 기를 포함하는 것으로 의도된다. 바람직한 알킬기는 약 1 내지 약 24개의 탄소 원자("C1-C24")를 포함한다. 다른 바람직한 알킬기는 약 1 내지 약 8개의 탄소 원자("C1-C8"), 예컨대 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자("C1-C6") 또는 예컨대 약 1 내지 약 3개의 탄소 원자("C1-C3")를 포함한다. C1-C6 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실 라디칼을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 지칭한다. 이러한 라디칼은 바람직하게는 약 2 내지 약 24개의 탄소 원자("C2-C24")를 함유한다. 다른 바람직한 알케닐 라디칼은 2 내지 약 10개의 탄소 원자("C2-C10")를 갖는 "저급 알케닐" 라디칼, 예컨대 에테닐, 알릴, 프로페닐, 뷰테닐 및 4-메틸뷰테닐이다. 바람직한 저급 알케닐 라디칼은 2 내지 약 6개의 탄소 원자("C2-C6")를 포함한다. 용어 "알케닐" 및 "저급 알케닐"은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 지칭한다. 이러한 라디칼은 바람직하게는 약 2 내지 약 24개의 탄소 원자("C2-C24")를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 지칭한다. 다른 바람직한 알키닐 라디칼은 2 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알키닐" 라디칼, 예컨대 프로파길, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-뷰틴, 2-뷰티닐 및 1-펜티닐이다. 바람직한 저급 알키닐 라디칼은 2 내지 약 6개의 탄소 원자("C2-C6")를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12개의 탄소 원자("C3-C12")를 갖는 포화된 탄소고리 라디칼을 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄소고리 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "사이클로알케닐"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 부분적으로 불포화된 탄소고리 라디칼을 지칭한다. 2개의 이중 결합을 함유하는(컨쥬게이트될 수도 있고, 컨쥬게이트되지 않을 수도 있음) 부분적으로 불포화된 탄소고리 라디칼인 사이클로알케닐 라디칼은 "사이클로알킬다이에닐"로 불릴 수 있다. 더 바람직한 사이클로알케닐 라디칼은 4 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 사이클로알케닐" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 사이클로뷰테닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌"은 구체화된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 2가의 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 예는 에틸렌, 프로필렌, 뷰틸렌, 3-메틸-펜틸렌 및 5-에틸-헥실렌을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 구체화된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 모이어티로부터 유래된 2가의 기를 의미한다. 알케닐렌 기는, 예를 들어, 에테닐렌, 2-프로페닐렌, 2-뷰테닐렌, 1-메틸-2-뷰텐-1-일렌 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알키닐렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 구체화된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 모이어티로부터 유래된 2가의 기를 의미한다. 대표적인 알키닐렌 기는, 예를 들어, 프로피닐렌, 1-뷰티닐렌, 2-메틸-3-헥시닐렌 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "알콕시"는 1 내지 약 24개의 탄소 원자 또는 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자의 알킬 부분을 각각 갖는 선형 또는 분지형 옥시 함유 라디칼을 지칭한다. 더 바람직한 알콕시 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 가지고, 더 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 가지는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시 및 tert-뷰톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬 라디칼에 부착된 하나 이상의 알콕시 라디칼을 갖는, 즉, 모노알콕시알킬 및 다이알콕시알킬 라디칼을 형성하는 알킬 라디칼을 지칭한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합으로 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 방향족 시스템을 의미하되, 이러한 고리는 현수 방식으로 함께 부착될 수 있거나 또는 융합될 수 있다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단 푸라닐, 퀴나졸리닐, 피리딜 및 바이페닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클로"는 포화, 부분적으로 불포화 및 불포화된 헤테로원자-함유 고리 형상 라디칼을 지칭하며, 또한 대응적으로 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알케닐" 및 "헤테로아릴"로 불릴 수 있는데, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 포화된 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 기(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 등); 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 기(예를 들어, 모폴리닐 등); 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 기(예를 들어, 티아졸리디닐 등)를 포함한다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 다이하이드로티오펜, 다이하이드로피란, 다이하이드로푸란 및 다이하이드로티아졸을 포함한다. 헤테로사이클릴 라디칼은 테트라졸륨 및 피리디늄 라디칼에서와 같은 5가 질소를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 또한 라디칼을 포함하며, 여기서 헤테로사이클릴 라디칼은 아릴 또는 사이클로알킬 라디칼과 융합된다. 이러한 융합된 바이사이클릭 라디칼의 예는 벤조푸란, 벤조티오펜 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 불포화 방향족 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들어 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트라이아졸릴(예를 들어, 4H-1,2,4-트라이아졸릴, 1H-1,2,3-트라이아졸릴, 2H-1,2,3-트라이아졸릴 등) 테트라졸릴(예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등; 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로사이클릴 기, 예를 들어, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 테트라졸로피리다지닐(예를 들어, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등) 등; 산소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들어, 피라닐, 푸릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들어 티에닐 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3- 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들어, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴(예를 들어, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴 등) 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로사이클릴 기(예를 들어, 벤즈옥사졸릴, 벤족사다이아졸릴 등); 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들어, 티아졸릴, 티아다이아졸릴(예를 들어, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴 등) 등; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로사이클릴 기(예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴 등) 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 헤테로사이클로-치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 더 바람직한 헤테로사이클로알킬 라디칼은 헤테로사이클로 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 헤테로사이클로알킬" 라디칼이다.
용어 "알킬티오"는 2가의 황 원자에 부착된 1 내지 약 10개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 지칭한다. 바람직한 알킬티오 라디칼은 1 내지 약 24개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 가진다. 더 바람직한 알킬티오 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬티오" 라디칼인 알킬 라디칼을 가진다. 1 내지 약 8개의 탄소 원자의 저급 알킬 라디칼을 갖는 알킬티오 라디칼이 가장 바람직하다. 이러한 저급 알킬티오 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 뷰틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
용어 "아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼, 예컨대 벤질, 다이페닐메틸, 트라이페닐메틸, 페닐에틸 및 다이페닐에틸을 지칭한다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 지칭한다.
용어 "아르알콕시" 또는 "아릴알콕시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 아랄킬 라디칼을 지칭한다.
용어 "아미노알킬"은 아미노라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 바람직한 아미노알킬 라디칼은 약 1 내지 약 24개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 가진다. 더 바람직한 아미노알킬 라디칼은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는 "저급 아미노알킬"이다. 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼을 갖는 아미노알킬 라디칼이 가장 바람직하다. 이러한 라디칼의 예는 아미노메틸, 아미노에틸 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노 기를 의미한다. 바람직한 알킬아미노 라디칼은 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 가진다. 더 바람직한 알킬아미노 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노"이다. 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼을 갖는 알킬아미노 라디칼이 가장 바람직하다. 적합한 저급 알킬아미노는 일치환된 N-알킬아미노 또는 이치환된 N,N-알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 등일 수 있다.
용어 "치환된"은 주어진 구조 내 하나 이상의 수소 라디칼의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 나이트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬아미노, 하이드록시, 알콕시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐알킬, 아실, 아르알콕시카보닐, 카복실산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 및 지방족을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 구체화된 치환체의 라디칼로 대체를 지칭한다. 치환체는 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
단순함을 위해, 정의되고, 전체적으로 지칭되는 화학적 모이어티는 당업자에게 명확한 적절한 구조적 환경하에서 일가의 화학적 모이어티(예를 들어, 알킬, 아릴 등) 또는 다가의 모이어티일 수 있다. 예를 들어, "알킬" 모이어티는 일가의 라디칼(예를 들어, CH3-CH2-)을 지칭할 수 있거나, 또는 다른 예에서 2가의 연결 모이어티는 "알킬"일 수 있고, 이 경우에 당업자는 알킬이 용어 "알킬렌"과 동등한 2가의 라디칼(예를 들어, -CH2-CH2-)이 되는 것을 이해할 것이다. 유사하게, 2가의 모이어티가 필요하고, "알콕시", "알킬아미노", "아릴옥시", "알킬티오", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로사이클릭", "알킬" "알케닐", "알키닐", "지방족", 또는 "사이클로알킬"이 되는 것으로 언급되는 환경에서, 당업자는 용어 "알콕시", "알킬아미노", "아릴옥시", "알킬티오", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로사이클릭", "알킬", "알케닐", "알키닐", "지방족" 또는 "사이클로알킬"이 대응되는 2가의 모이어티를 지칭한다는 것을 이해할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "화합물" "약물" 및 "프로드러그"는 모두 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 용매화물, 수소화물, 다형체, 거울상체, 부분입체이성질체, 라세미체 등, 본 명세서에 제시된 화학식을 갖는 약물 및 프로드러그를 포함한다.
다양한 부착지점을 통해 부착된 것으로 표시된 치환체는 고리 구조 상의 어떤 이용가능한 위치에 부착될 수 있다.
대상 치료 방법에 대해 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "대상 화합물의 유효량"은, 원하는 용량 섭생의 부분으로서 전달될 때, 임상적으로 허용가능한 표준으로 질병 또는 장애의 관리를 초래하는 대상 화합물의 양을 지칭한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 환자에서 유리한 또는 원하는 임상적 결과를 얻기 위한 접근을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 유리한 또는 원하는 임상적 결과는 다음 중 하나를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 증상의 경감, 질병 정도의 감소, 질병 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질병의 발생 또는 재발 방지, 질병 진행의 지연 또는 늦춤, 질병 상태의 개선 및 차도(부분적이든 또는 전체적이든).
본 명세서에서 사용되는 용어 "주요 우울 장애"(MDD)는 이 용어가 당업계에서 이해되는 바와 같이 사용되며, 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition(DSM-IV) 또는 ICD-10]에서 열거된 진단 기준 또는 유사한 명명법에 의해 설명되는 진단을 지칭한다.
"치료 저항성 우울증"에 걸린 환자는 (1) 최소 6주의 지속기간 동안 지속적으로 투여된 항우울제(예컨대, 모노아민 옥시다제 저해제(MAOI), 트라이사이클릭 항우울제(TCA), 테트라사이클릭 항우울제(tetracyclic antidepressant: TeCA), 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(selective serotonin reuptake inhibitor: SSRI) 및 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor: SNRI))의 표준 용량(즉, 이중맹검 연구에서 위약보다 유의하게 우수한)에 반응하지 않는 환자, 및 (2) 최소 12주의 지속기간 동안 지속적으로 투여된 항우울제의 표준 용량에 반응하지 않는 환자(예컨대, 모노아민 옥시다제 저해제((MAOI), 트라이사이클릭 항우울제(TCA), 테트라사이클릭 항우울제(TeCA), 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI) 및 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRI))(단일치료)를 포함한다. 환자의 우울증이 항우울제에 대해 저항성인 치료 인지 여부를 결정하기 위한 하나의 기준은 전반적 임상인상 척도(Clinical Global Impression-Improvement: CGI-I) 스코어 1(매우 많이 개선됨) 또는 2(많이 개선됨)가 제6주, 제8주 또는 제12주 시험의 마지막까지 달성되지 않는지 여부이다. CGI-I 척도는 문헌[Guy, W. (ed.): ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology, Revised, DHEW Pub. No. (ADM) 76-338, Rockville, Md., National Institute of Mental Health, 1976]에서 정의된다.
실시예
실시예 1 - 무작위, 이중맹검, 위약대조군 연구를 수행하여 부프레놀핀과 화합물-1 조합의 안전성 및 내약성을 평가하였다. 항우울제 치료에 대해 부적절한 반응을 가진 주요 우울 장애를 지니는 32명의 성인에서 연구를 수행하였다. 이 연구에서, 피험체는 7일 동안 각각 0.25:2㎎/0.5:4㎎ 및 4:4㎎/8:8㎎의 대응되는 상승 용량으로 1:8 또는 1:1의 용량비에서 위약 또는 화합물-1-BUP의 1일 1회 설하 용량을 받았다.
가장 흔한 유해사례 중에서 현기증, 구역, 구토 및 진정이 있다(이들 모두는 1:8 비 그룹에서의 피험체(코호트 A) 대 1:1 비에서의 피험체(코호트 B) 또는 위약 그룹에 의해 더 빈번하게 보고되었다). 예를 들어, 코호트 A의 약 28.5%가 진정 또는 졸음을 보고한 반면, 코호트 B의 7%만이 진정 또는 졸음을 보고하였다. 현기증의 발생은 또한 코호트 B(29%)에 비해 코호트 A(57%)에서 유의하게 더 높았다. 가장 흔한 유해 사례의 요약(즉, 어떤 처리군에서 피험체의 10% 이하로 보고된 것)을 표 A에서 제공한다:
(표 A)
Figure 112014055462821-pct00009
우울증에 대해 17-항목 해밀턴 등급 척도(HAM-D-17) 및 몽고메리-아스버그 우울 등급 척도(MADRS)에서 기준으로부터 제7일까지 변화에 의해 효능을 측정하였다. 1:8 및 1:1 용량 비에서 화합물-1-BUP 또는 위약으로 처리한 피험체에 대해, HAM-D-17 전체 스코어에서 기준으로부터 제7일까지 평균(표준 편차) 변화는 각각 -5.0(6.1), -6.7(3.4) 및 -1.0(4.2)였고(위약에 대한 1:1 비에 대하여 p=0.032), MADRS 전체 스코어에서 기준으로부터 제7일까지 평균(SD) 변화는 각각 -8.5(.4), -11.4(6.6) 및 -3.5 (5.8)였다. 표 B 및 C를 참조한다.
(표 B)
Figure 112014055462821-pct00010
(표 C)
Figure 112014055462821-pct00011
시각적 통증 척도(visual analog scale: VAS)를 사용하여 약물 선호 및 다른 주관적 약물 효과를 평가하였다. 1:8 비에서 활성 약물에 대한 피험체는 1:1 비에 비해 "붕 뜨는 느낌"(표 D) 및 "진정된 느낌"(표 E)의 더 크게 주관적인 경험을 하였다. VAS 결과를 주관적 경험의 차이 규모를 나타내는 투약 전 및 투약 후 스코어로서 보고한다. 예를 들어, 제7일에, "붕 뜨는 느낌"에 대한 투약 전 코호트 A VAS 스코어는 5.8이었고, 투약 후 스코어는 32.9였는데, 이는 투약 전 및 후 27.1 스코어의 차이를 나타낸다. 코호트 B의 경우에, 투약 전 VAS 스코어는 14.5였고, 투약 후 19.6였는데, 이는 단지 5.1의 증가를 나타낸다. 두 코호트 간의 비교는 코호트 A가 코호트 B에 비해 투약 후 "붕 뜨는 느낌"의 유의한 증가를 경험하였다는 것을 나타낸다.
(표 D)
Figure 112014055462821-pct00012
(표 E)
Figure 112014055462821-pct00013
화합물-1에 대한 Cmax를 결정하기 위해 사용한 생물분석 방법: 방법은 인간 혈장(K2EDTA) 내 화합물-1을 측정하는 것에 대해 승인되었다. 50㎕ 알리쿼트 용적 및 단백질-침전 추출 과정 다음에 액체 크로마토그래피/이중질량분석법(LC/MS/MS)을 사용하여 샘플을 분석하였다. 내부 표준으로서 날트렉손-d3을 사용하여 0.250 내지 100ng/㎖의 농도 범위에 걸쳐 1/x2 선형 회귀로 화합물-1 농도를 계산하였다. 분석물 둘 다에 대해 400ng/㎖에서 10배 희석을 성공적으로 시험하였다. 화합물-1, 전기분무이온화에 의해 형성된 날트렉손-d3 양이온의 검출을 위해 최적화된 조건 하에 선택 반응 모니터링(Selected Reaction Monitorin: SRM)에서 API 5000을 작동시켰다.
부프레놀핀에 대한 Cmax를 결정하기 위해 사용한 생물분석 방법: 방법은 인간 혈장(K2EDTA) 내 부프레놀핀을 측정하는 것에 대해 승인되었다. 400㎕ 알리쿼트 용적 및 고체상 추출 과정 다음에 액체 크로마토그래피/이중질량분석법(LC/MS/MS)을 사용하여 샘플을 분석하였다. 0.250 내지 100ng/㎖의 농도 범위에 걸쳐 1/x2 선형 회귀로 부프레놀핀 농도를 계산하였다. 부프레놀핀 및 전기분무 이온화에 의해 형성된 부프레놀핀-d4 양이온의 검출을 위해 최적화된 조건 하에 선택 반응 모니터링(SRM)에서 API 5000을 작동시켰다.
[35S]GTPγS 분석은 안정하게 형질감염된 세포를 사용하는 연구에서 작용물질 결합 후 G-단백질 활성화 수준을 정량함으로써 화합물의 기능적 특성을 측정하고, 화합물의 효능 측정이 되는 것으로 생각한다. 클로닝한 인간 μ 오피오이드 수용체를 안정하게 발현시킨 CHO(중국 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary)) 세포로부터의 막을 실험에서 사용하였다. 최종 0.5㎖의 용적에서, 12가지의 상이한 화합물-1 농도를 인간 μ 오피오이드 수용체를 안정하게 발현시킨 7.5㎍의 CHO 세포막과 함께 인큐베이션시켰다. 분석 완충제는 50mM Tris-HCl, pH 7.4, 3 mM MgCl2, 0.2 mM EGTA, 3μM GDP 및 100mM NaCl로 이루어졌다. [35S]GTPγS의 최종 농도는 0.080nM이었다. 비특이적 결합을 10μM GTPγS의 포함에 의해 측정하였다. 결합을 막의 첨가에 의해 개시하였다. 30℃에서 60분의 인큐베이션 후, 샘플을 슐라이허 앤드 슈엘(Schleicher & Schuell) No. 32 유리 섬유 필터를 통해 여과시켰다. 필터를 차가운 50 mM Tris-HCl, pH 7.5로 3회 세척하였고, 2㎖의 에코신트(Ecoscint) 신틸레이션 유체 중에서 계측하였다. 데이터는 평균 Emax 및 EC50 값 ± S.E.M.이다. Emax 값의 계산을 위해, 기본적 [35S]GTPγS 결합을 0%에서 설정하였고, 100% [35S]GTPγS 결합 수준을 DAMGO에 의해 달성된 최대 결합에서 설정하였다.
실시예 2 - 뇌의 중변연 영역의 측중격핵 껍질(NAc-sh) 영역에서 부프레놀핀 유발 도파민 유출을 조절하기 위한 오피오이드 길항물질의 능력을 평가하기 위해 래트에서 실험을 수행하였다. 300그램 내지 400그램의 무게가 나가는 수컷 래트를 모든 연구에 대해 사용하였다. NAc-sh에서 도파민 유출을 측정하기 위해, 자유롭게 움직이는 래트에서 생체내 미소투석법을 이용하였다. 이 방법으로 관심 대상의 구체적 뇌 영역으로부터 세포밖 뇌척수액(cerebrospinal fluid: CSF)을 샘플링하고, HPLC-EC에 의한 샘플링한 투석물의 분석 후 신경전달물질 농도의 측정한다.
각각의 래트는 나중에 미소투석법 프로브의 삽입을 용이하게 하기 위해 미소투석법 가이드 캐뉼라(CMA 12, CMA 미소투석법)의 수술적 이식을 받았다. 래트를 케타민/자일라진의 혼합물(80/6㎎/㎏ IP)로 마취시켰고, 정위 장치에 놓았다. 기준점으로서 브레그마 및 두개골을 사용하여, 측중격핵 껍질(+1.7 A/P, +-0.80 M/L, -7.8 D/V)에 대해 정위 좌표 내 래트 뇌에 의해 최종 좌표를 결정하였고(Paxinos and Watson, 2006), 가이드 캐뉼라를 위치로 수직으로 낮추었으며(두개골로부터 D/V = -5.8), 글라스 아이노머 치과용 아크릴로 두개골을 고정시켰다. 미소투석법 프로브 삽입까지 가이드 캐뉼라를 모조 프로브로 캡핑하였다. 실험 전날에(수술 후 3일 내지 4일), 동물의 무게를 재고 시험 항목을 위한 적절한 용량을 결정하였다. 미소투석법 프로브(CMA 12, 2㎜ 막, CMA 미소투석법)를 그 다음에 가이드 캐뉼라를 통해 삽입하였다. 미소투석법 프로브를 자유롭게 움직이게 하는 테터 시스템에 연결하였고, 멸균 인공 CSF(aCSF)(CMA 미소투석법)를 실험 전 대략 16시간 동안 밤새 프로브를 통해 0.25 ㎕/분의 속도에서 마이크로주사기 펌프를 통해 펌핑하였다. 프로브 삽입 다음 날, 멸균 aCSF 관류를 2.0㎕/분으로 증가시켰고, CSF의 지속적 수집을 개시하기 전 적어도 1.5시간 동안 사전 기준 평형 기간을 확립하였다. 평형 기간 후, 기준 신경전달물질 수준을 1.75시간에 걸쳐 각 동물에 대해 결정하였다. 이 기준 기간 후, 길항물질 + 부프레놀핀(0.1㎎/㎏, SC)을 투여하였고, 마이크로투석물의 지속적 샘플링을 추가 4.25 시간 동안 수행하였다. 지속적으로 수집하는 동안, 전체 6.0 시간 수집 기간(1.75 시간 기준 단계 및 4.25시간 처리 단계) 동안 냉각 마이크로분획 수집기를 사용하여 15분 기간으로 CSF를 자동으로 분획화하였다. 각 샘플을 HPLC-EC를 통해 분석하여 6점 표준 곡선에 기반한 도파민의 신경전달물질 농도를 결정하였다. 4.25시간 처리 단계를 거쳐서 샘플 당 평균 도파민을 처리군 중의 모든 비교에서 사용하였다.
래트에서 부프레놀핀은 ㎏ 당 0.01 내지 1㎎의 용량의 NAc-sh 도파민 유출에서 용량 의존적 증가를 초래하였다(도 1 및 2). ㎏ 당 0.1 및 1.0㎎의 용량에서, 초기 진정 후 과잉행동을 포함하는 부프레놀핀의 거동 효과를 관찰하였다. 결과적으로 μ 오피오이드 길항물질에 의한 모든 추가적인 실험은 부프레놀핀의 ㎏ 당 0.1㎎의 용량을 사용하였는데, 그것이 분명한 거동 효과와 관련된 가장 낮은 용량을 나타내었기 때문이다. 도 3에서 나타낸 바와 같이, 4가지 길항물질의 각각은 NAc-sh 도파민 유출에서 선형의 용량 의존적 감소를 초래하였다. 그러나, 명백한 효능에서의 범위는 상당하였다. AAnAI 개념에 기반하여, 이 결과가 예상되었는데, μ 오피오이드 수용체에서의 효능에서도 또는 길항물질의 약동학적 특성에서도 차이는 고려되지 않기 때문이다.
(표 F)
Figure 112014055462821-pct00014
실시예 3 - 4가지 μ-오피오이드 수용체 길항물질 길항물질의 용량을 증가시킴에 따라 NAc-sh 도파민 유출이 약화되는 경우 얻은 연구 결과에 AAnAI 개념을 적용하였다. PK 샘플링과 관련된 내재하는 부수적 스트레스 및 이 스트레스에 대한 신경 화학의 민감성에 기인하여, 상이한 그룹의 동물은 각각의 평가한 용량 수준에서 부프레놀핀 및 길항물질의 농도를 순환시키는 것을 확립하는 것이 필요하였다. 미소투석법 연구에서 사용한 동일한 체중 범위인 300 내지 400그램의 무게가 나가는 수컷 래트를 이 PK 실험을 위해 사용하였다. 모든 동물은 고정된 용량의 부프레놀핀을 받았기 때문에, 부프레놀핀(부프레넥스(Buprenex)(렉킷 벤키저(Reckitt Benckiser)))의 상업적 제형을 멸균 식염수에 의해 0.1 ㎎/㎖로 희석시킨 다음, 필요한 용량의 화합물 1, 화합물-10, 날트렉손 및 날메펜에 대해 비히클로서 사용하였다. 이 접근은 연구한 각 길항물질의 용량에서 부프레놀핀의 수반되는 용량이 ㎏ 당 0.1㎎이라는 것을 보장하였다. 모든 주사는 표 G에 나타낸 용량에서 피하 경로에 의해 만들어졌다. 시험 제형의 멸균 용액(0.1㎎/㎏ 부프레놀핀과 길항물질의 조합물)을 피하로 제공하였다(시간 0으로서 지정함). 혈액 샘플을 투약 후 5, 15, 30, 60 및 120분에 수집하였다. 각각의 혈액 샘플링 시점에 대해, 래트를 (3%) 아이소플루란 마취를 사용하여 가볍게 마취시켰고, 대략 200㎕의 혈액을 27.5 게이지 니들을 사용하여 옆쪽 꼬리 정맥으로부터 회수하였으며, 냉각 K2 EDTA 관 내로 넣었다. 수집관을 10 내지 15회 뒤집은 다음, 원심분리 전 얼음 위에 두었다. 4℃에서 14,000 X g(에펜도르프 5417R 원신분리 로터를 사용하여 11,500RPM)에서 2분 동안 혈장을 원심분리 샘플에 의해 얻었다. 부프레놀핀 및 길항물질(화합물 1, 화합물 10, 날트렉손 또는 날메펜)에 대해 분석할 때까지 혈장의 채취한 샘플을 -80℃에서 냉동시켰다. 평가한 용량에서 각 길항물질에 대한 Cmax 값을 표 F에 나타낸다. 이들 값을 사용하여 길항물질의 투여 용량이 증가됨에 따른 NAc-sh DA의 감소와 관련된 AAnAI 지수를 계산하였고, 이들 화합물 중에서 효능 및 PK 특성의 차이를 고려하였다. 도 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 달성된 시험관내 효능 및 Cmax를 고려함으로써 길항물질을 거쳐서 표 E에서 나타낸 NAc-sh 도파민에서의 변동성을 화합물 1, 화합물-10 및 날트렉손에 대해 본질적으로 제거하였다. 날메펜은 부프레놀핀- 유발 NAc-sh 도파민 유출을 약화시키는데 더 효능이 있는 것으로 나타났는데, 이는 래트에서 다른 인자가 날메펜에 대한 NAc-sh 도파민 반응에 영향을 미칠 수 있다는 것을 나타낸다.
(표 G)
Figure 112014055462821-pct00015
실시예 4 - 임상적 항 우울 효과를 달성하기 위해 원하는 범위의 AAnA는 약 0.5 내지 5, 및 바람직하게는 약 0.7 내지 2.2의 값이다. 이들 범위는 비임상 연구와 임상연구 둘 다에 대해 부프레놀핀 및 혈장 내 그것의 농도의 EC50, 및 오피오이드 길항물질 및 혈장 내 그것의 농도의 IC50을 실험적으로 결정하는데 사용되는 분석 방법에서 고유한 변동성을 고려한다. 실시예 1에서 인용되는 바와 같이, 5 초과의 AAnAI 값을 야기하는 부프레놀핀 및 화합물 1에 대한 혈장 Cmax 값에 의해, 환자는 더 큰 주관적인 붕 뜨는 느낌 및 진정; 우울증의 치료를 위해 의도된 부프레놀핀 및 오피오이드 길항물질 조합에 대한 바람직하지 않은 특성을 경험하는 것을 보고하였다. "강제 수영 시험(forced swim test: FST)"에서, 래트를 2연속일에 이들이 탈출할 수 없는 물 탱크에 넣는다; 제1일에 15분 및 제2일에 5분. 수중에서 이들이 수영하는 동안, 용기 벽을 오르는 시도를 하거나 또는 수중에서 "부동" 유동적이 된다. 래트가 부동상태가 되는 전체 시간은 제1일과 제2일 사이에 증가된다. 인간에서 항우울 효과를 갖는 약물은 제2일에 부동 시간을 감소시켰고, 이 모델은 약물의 잠재적 항우울 유사 활성을 평가하기 위해 사용된다. 래트 변종은 또한 전체 부동 시간에 영향을 미칠 수 있는데, 위스터-교토(Wistar-Kyoto: WKY) 변종은 높은 부동 시간을 나타낸다. WKY 래트는 자발적 고혈압이며, 호르몬 및 우울증 유사 거동 이상을 나타낸다. AAnAI 범위의 하한을 연구하기 위해, FST 패러다임에서 3그룹의 래트를 사용하여 실험을 수행하였다. 래트는 수영 탱크에 첫 번째 노출 후 1, 19 및 23시간에 비히클 단독 또는 부프레놀핀(0.1㎎/㎏)과 화합물-1(0.3 또는 3.0㎎/㎏)의 조합 중 하나의 3회 별개 피하 주사를 받았다. 첫 번째 수영 후 24시간에, 래트를 5분 동안 재시험하였다. 처리군에 대해 평가자 맹검에 의해 60초 간격으로 수동 정지 시계를 사용하여 부동 시간(초)에 대해 비디오를 수동으로 스코어링하였다. 래트가 그것의 머리를 물 위로 유지하는데 필요한 움직임만을 하는지 여부로, 래트가 부동인지를 판단하였다. 이 연구를 위한 결과를 도 5에 나타낸다. 부동 시간은 0.3㎎/㎏에서 부푸레놀핀과 화합물 1의 조합이 주어진 래트에서 유의하게 더 낮았는데(p<0.05), 이는 항우울 유사 행동을 나타낸다. 대략 2의 AAnAI 값은 부프레놀핀과 화합물 1의 이런 용량 조합과 관련되었다. 조합의 항우울 유사 효과는 길항물질의 용량이 3.0㎎/㎏으로 상승되었을 때, 0.3 미만의 AAnAI가 달성되었을 때, 상실되었다. 실시예 1에 나타낸 임상 데이터와 마찬가지로 이들 데이터는 원치않는 부작용이 없는 항우울 활성을 달성하기 위한 AAnAI의 상한과 하한의 중요성을 설명한다. 도 6 및 7은 NAc-sh 도파민 및 5-HIAA에 대한 화합물 1의 가장 높은 용량에서 부프레놀핀 효과의 완전한 약화를 나타낸다. 이들 데이터는 바람직한 용량 조합에서 부프레놀핀의 조합 효과가 조절되지만, 화합물 1에 의해 제거되지 않는다는 것을 추가로 설명한다.
본 발명은 이들의 바람직한 실시형태를 참조로 하여 구체적으로 나타내고, 기재되었지만, 당업자는 형태 및 상세한 설명에서 다양한 변화가 첨부되는 특허청구범위에 의해 포함되는 본 발명의 범주로부터 벗어나는 일 없이 만들어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims (69)

  1. 우울 장애, 강박장애, 신경성 식용 항진증, 공황장애, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 월경전 불쾌장애(PMDD), 사회 공포증 및 범불안장애(generalized anxiety disorder: GAD)로부터 선택되는 질환 혹은 장애를 치료하기 위한, 부프레놀핀 및 μ 오피오이드 수용체 길항물질을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 0.7 내지 2.2의 하기 작용물질 길항물질 활성지수(Agonist Antagonist Activity Index: AAnAI)를 특징으로 하고,
    Figure 112018115058755-pct00016

    상기 식에서, EC50은 nM로서 표현되는, 부프레놀핀의 절반의 최대 유효 혈청 농도를 나타내며;
    IC50은 nM로서 표현되는, 인간에서 μ 오피오이드 길항물질의 절반의 최대 저해 농도를 나타내고;
    Cmax(BUP)는 nM로서 표현되는, 부프레놀핀, 부프레놀핀의 μ 오피오이드 수용체 작용물질 대사물질, 또는 부프레놀핀 및 부프레놀핀의 μ 오피오이드 수용체 작용물질 대사물질의 최대 혈청 또는 혈장 농도를 나타내며;
    Cmax(길항물질)은 nM로서 표현되는, μ 오피오이드 길항물질, 상기 μ 오피오이드 길항물질의 μ 오피오이드 수용체 길항물질 대사물질, 또는 μ 오피오이드 길항물질 및 상기 μ 오피오이드 길항물질의 μ 오피오이드 수용체 길항물질 대사물질의 최대 혈청 농도를 나타내고,
    상기 μ 오피오이드 수용체 길항물질은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염인 조성물:
    [화학식 I]
    Figure 112018115058755-pct00041

    s는 0, 1 또는 2이고;
    t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이며;
    X는 S 또는 O이고;
    R1은 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    각각의 R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 없거나, 수소, 할로겐, -OR20, -SR20, -NR20R21, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -N(R20)C(O)R21, -CF3, -CN, -NO2, -N3, 아실, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 다이알킬아미노, 치환된 다이알킬아미노, 치환된 또는 미치환 알킬티오, 치환된 또는 미치환된 알킬설포닐, 치환된 또는 미치환된 지방족, 치환된 또는 미치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R9 및 R10은 수소, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    대안적으로, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 또는 미치환된 고리를 형성하고; 대안적으로 R2 및 R3은 이들이 부착되는 탄소와 함께 C=X 기를 형성하고; 각각의 R20 및 R21은 없거나, 수소, 할로겐, -OH, -SH, -NH2, -CF3, -CN, -NO2, -N3, -C(O)OH, -C(O)NH2, 아실, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 다이알킬아미노, 치환된 다이알킬아미노, 치환된 또는 미치환 알킬티오, 치환된 또는 미치환된 알킬설포닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 또는 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    대안적으로 R9 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 혹은 미치환된 고리를 형성하고; 대안적으로 2개의 R5 기, 또는 R5 및 R6 기는 이들이 부착되는 탄소와 함께 C=X 기를 형성하고,
    여기서, "치환된"은 주어진 구조 내 하나 이상의 수소 라디칼을 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 나이트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬아미노, 하이드록시, 알콕시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐알킬, 아실, 아르알콕시카보닐, 카복실산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 및 지방족으로부터 선택되는 치환체로의 대체를 가리킨다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 AAnAI는 0.8 내지 2.1, 또는 0.9 내지 2.0, 또는 1.0 내지 1.8, 또는 1.1 내지 1.6, 또는 1.2 내지 1.4인 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 길항물질은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 조성물:
    [화학식 II]
    Figure 112018115058755-pct00018

    상기 식에서;
    R1은 -(CH2)n-c-C3H5, -(CH2)n-c-C4H7, -(CH2)n-c-C5H9, -(CH2)n-CH=CH2 또는 -(CH2)n-CH=C(CH3)2이며, n 은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, -OH이거나 또는 함께 R6 및 R7은 -O- 또는 -S- 기를 형성하며;
    R5 및 R11은 독립적으로 H, -OH, OCH3이거나 또는 함께 R5 및 R1은 =O 또는 =CH2 기를 형성한다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 길항물질은 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 조성물:
    Figure 112018115058755-pct00019

    Figure 112018115058755-pct00020
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은,
    Figure 112019042425472-pct00025
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 혹은 장애가 우울 장애인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 우울 장애는 주요 우울 장애, 만성 우울증, 중증의 단극 재발성 주유 우울증 삽화, 감정부전장애, 우울신경증 및 신경성 우울증, 멜랑콜리아 우울증, 비정형 우울증, 반응성 우울증, 치료 저항성 우울증, 계절성 우울증 및 소아 우울증; 월경전 증후군, 월경전 불쾌장애, 일과성 열감, 양극성 장애 또는 조울증, 양극성 장애 I형, 양극성 장애 II형 및 순환성 장애로부터 선택된 것인, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 우울 장애는 주요 우울 장애인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 주요 우울 장애는 2종 이상의 항우울제에 저항성인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 항우울제는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(selective serotonin reuptake inhibitor: SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor: SNRI), 모노아민 옥시다제 저해제((monoamine oxidase inhibitor: MAOI) 및 트라이사이클릭 항우울제(tricyclic antidepressant: TCA)를 포함하는 군으로부터 선택된 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 상기 우울 장애는 치료 저항성 우울증인 조성물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 경구로 또는 설하로 투여되는 조성물.
  13. 제6항에 있어서, 상기 우울 장애는 과민성, 절망 및 무력함의 감정, 집중불능, 슬픔, 불면증, 식욕 상실, 생명활동에서 관심의 결여, 자살의 생각, 현기증, 구역, 다한증, 극심한 통증, 변비, 진정, 피로, 비정상적 감정, 홍조 및 졸음으로부터 선택되는 하나 이상의 우울 증상을 나타내는 조성물.
  14. 우울장애, 강박장애, 신경성 식용 항진증, 공황장애, 외상 후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder: PTSD), 월경전 불쾌장애(premenstrual dysphoric disorder: PMDD), 사회 공포증 및 범불안장애(generalized anxiety disorder: GAD)로부터 선택되는 질환 혹은 장애를 치료하기 위한, 1mg 내지 100㎎의 부프레놀핀 및 0.25 내지 100㎎의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
    [화학식 I]
    Figure 112019042425472-pct00043

    s는 0, 1 또는 2이고;
    t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이며;
    X는 S 또는 O이고;
    R1은 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    각각의 R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 없거나, 수소, 할로겐, -OR20, -SR20, -NR20R21, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -N(R20)C(O)R21, -CF3, -CN, -NO2, -N3, 아실, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 다이알킬아미노, 치환된 다이알킬아미노, 치환된 또는 미치환 알킬티오, 치환된 또는 미치환된 알킬설포닐, 치환된 또는 미치환된 지방족, 치환된 또는 미치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R9 및 R10은 수소, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    대안적으로, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 혹은 미치환된 고리를 형성하고; 대안적으로 R2 및 R3은 이들이 부착되는 탄소와 함께 C=X 기를 형성하고; 각각의 R20 및 R21은 없거나, 수소, 할로겐, -OH, -SH, -NH2, -CF3, -CN, -NO2, -N3, -C(O)OH, -C(O)NH2, 아실, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 다이알킬아미노, 치환된 다이알킬아미노, 치환된 또는 미치환 알킬티오, 치환된 또는 미치환된 알킬설포닐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 또는 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    대안적으로 R9 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 또는 미치환된 고리를 형성하고; 대안적으로 2개의 R5 기, 또는 R5 및 R6 기는 이들이 부착되는 탄소와 함께 C=X 기를 형성하고,
    여기서, "치환된"은 주어진 구조 내 하나 이상의 수소 라디칼을 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 나이트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬아미노, 하이드록시, 알콕시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐알킬, 아실, 아르알콕시카보닐, 카복실산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 및 지방족으로부터 선택되는 치환체로의 대체를 가리킨다.
  15. 제14항에 있어서, 2㎎ 내지 50㎎의 부프레놀핀을 포함하는 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 1㎎ 내지 25㎎의 부프레놀핀을 포함하는 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 1㎎ 내지 10㎎의 부프레놀핀을 포함하는 것인 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 0.25㎎ 내지 50㎎의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 0.5㎎ 내지 25㎎의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 1.0㎎ 내지 20㎎의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 2.0㎎ 내지 10㎎의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물.
  22. 제14항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
    [화학식 II]
    Figure 112019042425472-pct00044

    상기 식에서;
    X는 S 또는 O이고;
    R1은 -(CH2)n-c-C3H5, -(CH2)n-c-C4H7, -(CH2)n-c-C5H9, -(CH2)n-CH=CH2 또는 -(CH2)n-CH=C(CH3)2이며, 여기서 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, -OH이거나 또는 함께 R6 및 R7은 -O- 또는 -S- 기를 형성하며;
    R5 및 R11은 독립적으로 H, -OH, OCH3이거나 또는 함께 R5 및 R1은 =O 또는 =CH2 기를 형성한다.
  23. 제14항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염인 조성물:
    Figure 112019042425472-pct00027

    Figure 112019042425472-pct00028
  24. 제20항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염인 조성물:
    Figure 112019042425472-pct00045

    Figure 112019042425472-pct00046
  25. 제23항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은,
    Figure 112019042425472-pct00029
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은,
    Figure 112019042425472-pct00047
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 조성물.
  27. 제14항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 우울 장애는 주요 우울 장애, 만성 우울증, 중증의 단극 재발성 주유 우울증 삽화, 감정부전장애, 우울신경증 및 신경성 우울증, 멜랑콜리아 우울증, 비정형 우울증, 반응성 우울증, 치료 저항성 우울증, 계절성 우울증 및 소아 우울증; 월경전 증후군, 월경전 불쾌장애, 일과성 열감, 양극성 장애 또는 조울증, 양극성 장애 I형, 양극성 장애 II형 및 순환성 장애로부터 선택되는, 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 우울 장애는 주요 우울 장애인 조성물.
  29. 제1항 내지 제5항 및 제14항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 1.3의 AAnAI를 가지는 것인 조성물.
  30. 우울 장애를 치료하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 부프레놀핀 대 화합물-1의 1:1 중량비를 포함하되, 화합물-1은 하기 구조를 갖는, 조성물:
    Figure 112019042425472-pct00038
  31. 제30항에 있어서, 1.0 내지 20㎎의 화합물-1을 포함하는, 조성물.
  32. 제30항에 있어서, 1.0 내지 10㎎의 화합물-1을 포함하는, 조성물.
  33. 제30항에 있어서, 1.0 내지 8㎎의 화합물-1을 포함하는, 조성물.
  34. 제30항에 있어서, 1.0 내지 4㎎의 화합물-1을 포함하는, 조성물.
  35. 제30항에 있어서, 2㎎의 화합물-1을 포함하는, 조성물.
  36. 제30항에 있어서, 2㎎ 내지 50㎎의 부프레놀핀을 포함하는, 조성물.
  37. 제30항에 있어서, 2㎎ 내지 8㎎의 부프레놀핀을 포함하는, 조성물.
  38. 제30항에 있어서, 2㎎ 내지 4㎎의 부프레놀핀을 포함하는, 조성물.
  39. 제30항에 있어서, 2㎎의 부프레놀핀을 포함하는, 조성물.
  40. 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 우울 장애는 주요 우울 장애, 만성 우울증, 중증의 단극 재발성 주유 우울증 삽화, 감정부전장애, 우울신경증 및 신경성 우울증, 멜랑콜리아 우울증, 비정형 우울증, 반응성 우울증, 치료 저항성 우울증, 계절성 우울증 및 소아 우울증; 월경전 증후군, 월경전 불쾌장애, 일과성 열감, 양극성 장애 또는 조울증, 양극성 장애 I형, 양극성 장애 II형 및 순환성 장애로부터 선택된, 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 우울 장애는 주요 우울 장애인, 조성물.
  42. 우울 장애를 치료하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 2㎎ 내지 25㎎의 부프레놀핀 및 치료적 유효량의 화합물-1을 포함하며,
    상기 조성물은 0.7 내지 2.2의 하기 작용물질 길항물질 활성지수(Agonist Antagonist Activity Index: AAnAI)를 특징으로 하고,
    Figure 112019042425472-pct00048

    상기 식에서, EC50은 nM로서 표현되는, 부프레놀핀의 절반의 최대 유효 혈청 농도를 나타내며;
    IC50은 nM로서 표현되는, 인간에서 μ 오피오이드 길항물질의 절반의 최대 저해 농도를 나타내고;
    Cmax(BUP)는 nM로서 표현되는, 부프레놀핀, 부프레놀핀의 μ 오피오이드 수용체 작용물질 대사물질, 또는 부프레놀핀 및 부프레놀핀의 μ 오피오이드 수용체 작용물질 대사물질의 최대 혈청 또는 혈장 농도를 나타내며;
    Cmax(길항물질)은 nM로서 표현되는, μ 오피오이드 길항물질, 상기 μ 오피오이드 길항물질의 μ 오피오이드 수용체 길항물질 대사물질, 또는 μ 오피오이드 길항물질 및 상기 μ 오피오이드 길항물질의 μ 오피오이드 수용체 길항물질 대사물질의 최대 혈청 농도를 나타내고,
    상기 화합물-1은 하기 구조를 갖는, 조성물:
    Figure 112019042425472-pct00039
  43. 제42항에 있어서, 1.0 내지 20㎎의 화합물-1을 포함하는, 조성물.
  44. 제42항에 있어서, 1.0 내지 10㎎의 화합물-1을 포함하는, 조성물.
  45. 제42항에 있어서, 1.0 내지 8㎎의 화합물-1을 포함하는, 조성물.
  46. 제42항에 있어서, 1.0 내지 4㎎의 화합물-1을 포함하는, 조성물.
  47. 제42항에 있어서, 2㎎의 화합물-1을 포함하는, 조성물.
  48. 제42항에 있어서, 2㎎ 내지 8㎎의 부프레놀핀을 포함하는, 조성물.
  49. 제42항에 있어서, 2㎎ 내지 4㎎의 부프레놀핀을 포함하는, 조성물.
  50. 제42항에 있어서, 2㎎의 부프레놀핀을 포함하는, 조성물.
  51. 제42항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 우울 장애는 주요 우울 장애, 만성 우울증, 중증의 단극 재발성 주유 우울증 삽화, 감정부전장애, 우울신경증 및 신경성 우울증, 멜랑콜리아 우울증, 비정형 우울증, 반응성 우울증, 치료 저항성 우울증, 계절성 우울증 및 소아 우울증; 월경전 증후군, 월경전 불쾌장애, 일과성 열감, 양극성 장애 또는 조울증, 양극성 장애 I형, 양극성 장애 II형 및 순환성 장애로부터 선택된, 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 우울 장애는 주요 우울 장애인, 조성물.
  53. 우울 장애를 치료하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 0.5㎎ 내지 20㎎의 화합물-1 및 치료적 유효량의 부프레놀핀을 포함하며,
    상기 조성물은 0.7 내지 2.2의 하기 작용물질 길항물질 활성지수(Agonist Antagonist Activity Index: AAnAI)를 특징으로 하고,
    Figure 112019042425472-pct00049

    상기 식에서, EC50은 nM로서 표현되는, 부프레놀핀의 절반의 최대 유효 혈청 농도를 나타내며;
    IC50은 nM로서 표현되는, 인간에서 μ 오피오이드 길항물질의 절반의 최대 저해 농도를 나타내고;
    Cmax(BUP)는 nM로서 표현되는, 부프레놀핀, 부프레놀핀의 μ 오피오이드 수용체 작용물질 대사물질, 또는 부프레놀핀 및 부프레놀핀의 μ 오피오이드 수용체 작용물질 대사물질의 최대 혈청 또는 혈장 농도를 나타내며;
    Cmax(길항물질)은 nM로서 표현되는, μ 오피오이드 길항물질, 상기 μ 오피오이드 길항물질의 μ 오피오이드 수용체 길항물질 대사물질, 또는 μ 오피오이드 길항물질 및 상기 μ 오피오이드 길항물질의 μ 오피오이드 수용체 길항물질 대사물질의 최대 혈청 농도를 나타내고,
    상기 화합물-1은 하기 구조를 갖는, 조성물:
    Figure 112019042425472-pct00040
    .
  54. 제53항에 있어서, 1.0 내지 10㎎의 화합물-1을 포함하는, 조성물.
  55. 제53항에 있어서, 1.0 내지 8㎎의 화합물-1을 포함하는, 조성물.
  56. 제53항에 있어서, 1.0 내지 4㎎의 화합물-1을 포함하는, 조성물.
  57. 제53항에 있어서, 2㎎의 화합물-1을 포함하는, 조성물.
  58. 제53항에 있어서, 2㎎ 내지 50㎎의 부프레놀핀을 포함하는, 조성물.
  59. 제53항에 있어서, 2㎎ 내지 8㎎의 부프레놀핀을 포함하는, 조성물.
  60. 제53항에 있어서, 2㎎ 내지 4㎎의 부프레놀핀을 포함하는, 조성물.
  61. 제53항에 있어서, 2㎎의 부프레놀핀을 포함하는, 조성물.
  62. 제53항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 우울 장애는 주요 우울 장애, 만성 우울증, 중증의 단극 재발성 주유 우울증 삽화, 감정부전장애, 우울신경증 및 신경성 우울증, 멜랑콜리아 우울증, 비정형 우울증, 반응성 우울증, 치료 저항성 우울증, 계절성 우울증 및 소아 우울증; 월경전 증후군, 월경전 불쾌장애, 일과성 열감, 양극성 장애 또는 조울증, 양극성 장애 I형, 양극성 장애 II형 및 순환성 장애로부터 선택된, 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 상기 우울 장애는 주요 우울 장애인, 조성물.
  64. 삭제
  65. 삭제
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  67. 삭제
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