ES2692771T3 - Samidorfano (ALKS 33) en combinación con buprenorfina para el tratamiento de trastornos depresivos - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende una relación en masa 1:1 de buprenorfina a Compuesto 1, donde el Compuesto 1 tiene la estructura:**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION

Samidorfano (ALKS 33) en combinacion con buprenorfina para el tratamiento de trastornos depresivos Antecedentes

El sistema de los neuropeptidos opioides representa una parte importante en la regulacion de los trastornos del estado de animo. [Machado-Viera R. et. al.; Depression and Anxiety, 28 (4) 2011,267-281]. Los peptidos opioides y sus receptores son candidatos potenciales para el desarrollo de un nuevo tratamiento antidepresivo. Las acciones de los opioides endogenos y opiaceos estan mediadas por tres tipos de receptores (|j, 8 y k), que estan acoplados a diferentes sistemas efectores intracelulares. [Berrocoso E. et. al., Current Pharmaceutical Design, 15(14) 2009, 1612-22]. Por tanto, los agentes que pueden modular las acciones de uno o mas de los tipos de receptores opioides con selectividad y sensibilidad son importantes para tratar varias enfermedades y trastornos regulados por el sistema opioide.

El sistema opioide j tiene un efecto profundo en el estado emocional y esta modulado en el contexto de los trastornos depresivos mayores (TDM) y cambios en el estado emocional. Los receptores opioides j estan presentes y distribuidos densamente en las regiones del cerebro implicadas en la respuesta a los agentes estresantes y la regulacion e integracion de estfmulos emocionalmente significativos. Estas incluyen regiones corticales, que incluyen la corteza prefrontal cingulada rostral anterior [Eisenberger, Science 302, 2003, 290-2; Kennedy Arch Gen Psychiatry 63(11), 2006, 1199-208; Zubieta, Science, 293 2001,311-5; Zubieta, Arch Gen Psychiatry, 60(11), 2003, 1145-53]. Subcorticalmente, el sistema opioide j se conoce por tener una funcion reguladora prominente en la via estriatopalidal (nucleo accumbens, palido ventral) y circuitos asociados (por ejemplo, airngdala, talamo, corteza insular) implicados en la evaluacion y respuesta a estfmulos relevantes, compensatorios y no compensatorios [Anderson AK, y Sobel N. Neuron 39(4) 2003, 581-3; Horvitz JC., Behav Neurosci. 114(5), 2000, 934-9; Koob y Le Alcoholism Clinical & Experimental Research, 2001 25(5 Suppl.) 2001, 144S-151S; Napier y Mitrovic, Ann N Y Acad Sci., 1999, 176-201; Price 2000; Quirarte, Brain Res., 808(2), 1998, 134-40.; Steiner y Gerfen, Exp Brain Res., 60-76, 1998; Zubieta, Science, 293 2001,311-5]. La activacion de los receptores opioides j aumenta la dopamina que puede contribuir en los efectos antidepresivos incluida la potenciacion del tono hedonico y la sensacion de satisfaccion, pero conducira tambien al abuso cuando el aumento de dopamina para tratar los smtomas de la depresion es mayor que el requerido.

Los estudios de tomograffa por emision de positrones (PET) en seres humanos han mostrado efectos funcionales del sistema opioide j en la regulacion del estado de animo. Se ha encontrado que la disponibilidad de receptores opioides j in vivo en la corteza temporal subamigdalar se correlaciona con las respuestas metabolicas de esta region para la presentacion de un desaffo emocional negativo [Liberzon, Proc Natl Acad Sci. 99(10): 2002, 7084-9]. En un estudio PET posterior, se demostro que los desaffos emocionales provocaban diferencias adicionales en la actividad j cerebral entre los seres humanos normales, pacientes con TDM que responden a ISRS (inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina), y pacientes con depresion resistente al tratamiento [Kennedy, Curr. Psychiatry Rep. 8(6), 2006, 43744].

Se ha planteado la hipotesis de que el bloqueo de la activacion del receptor k tendra un efecto terapeutico beneficioso en el tratamiento de la depresion. La hipotesis se basa en la evidencia en seres humanos y animales generada principalmente durante las dos ultimas decadas. La siguiente descripcion esta adaptada a partir de una revision reciente por Knoll y Carlezon, Jr. [Brain Res. 2010, 56-73, 2010]. Mientras que la activacion del receptor opioide j produce una elevacion del estado de animo en los seres humanos, la activacion del receptor opioide k se asocia con efectos adversos en el estado de animo, que incluyen disforia y anhedonia [Pfeiffer, Horm Metab Res.,18(12): 1986, 842-8].

Anatomicamente, el receptor opioide k y la dinorfina, el ligando k endogeno primario, se expresan a traves de todas las areas lfmbicas del cerebro implicadas en la patofisiologfa de la depresion. Ademas de la disforia y la anhedonia, algunos aspectos de los efectos aversivos de la activacion k parecen implicar una ansiedad aumentada. Los receptores opioides k y la dinorfina se expresan por todas las areas del cerebro implicadas en el miedo y la ansiedad, incluida la airngdala y la airngdala extendida (Alheid 2003; Fallon y Leslie 1986; Mansour, 1995b]. El efecto del bloqueo k en los seres humanos todavfa no se ha evaluado en seres humanos; una sonda aceptable farmaceuticamente ha eludido los esfuerzos de la qrnmica medica.

La depresion resistente al tratamiento (DRT), una enfermedad generalizada en la que los pacientes con TDM no consiguen una respuesta adecuada a la terapia antidepresiva inhibidora de la recaptacion de monoaminas. A pesar de la aparicion de multiples nuevos agentes terapeuticos en las ultimas decadas, la DRT continua siendo un importante problema clmico y de la salud publica que produce consecuencias adversas significativas en pacientes, familias y en la sociedad en general [Gibson, J., Manag. Care, 16:370-377, 2010; Sackeim, J Clin Psychiatry, 62 Suppl 16:10-17, 2001]. Anteriormente a los inhibidores de la monoaminaoxidasa (IMAO) y antidepresivos tridclicos (ATC), los opioides eran la modalidad terapeutica primaria para la depresion. La caracterizacion moderna del sistema opioide endogeno ha elaborado la funcion de los peptidos opioidergicos en la regulacion de los comportamientos de respuesta al estres y del tono hedonico. Se ha informado que la buprenorfina, un agonista parcial opioide j, es util para tratar la depresion en pacientes en quienes no han funcionado las terapias disponibles. [Callaway, Soc. Biol. Psychiatry, 39, 1996, 989990; Emrich et. al., Neuropharmacology, 22, 1983, 385-388; Bodkin et. al., J. Clin. Psychopharmacology, 15, 49-57,

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1995].

Mientras que los agonistas opioides tienen efectos antidepresivos, generalmente no se usan para tratar la depresion. El uso prolongado de un agonista completo opioide p puede producir el desarrollo de dependencia a los opioides en los pacientes. Ademas, existen otros efectos secundarios indeseables que incluyen el potencial adictivo, la sedacion, el descenso de la respiracion, las nauseas y el estrenimiento que acompanaran al uso agudo y cronico de los opioides. La buprenorfina es un agonista parcial opioide p que produce efectos tfpicos de los agonistas opioides p y efectos secundarios tales como la depresion adictiva potencial y respiratoria mientras que producen efectos maximos que son inferiores a los de los agonistas completos como la heroma y la metadona. La buprenorfina produce un efecto agonista p suficiente para permitir que los individuos adictos a los opioides interrumpan el mal uso de los opioides sin experimentar smtomas de abstinencia.

Si bien existen muchos compuestos de union a receptores opioides bien conocidos, hay poca evidencia para guiar el manejo de la depresion que no haya respondido a un ciclo de antidepresivos. La depresion refractaria al tratamiento es un problema importante de salud publica y se necesitan grandes ensayos pragmaticos para informar a la practica clmica. [Stimpson et al. The British Journal of Psychiatry, (2002) 181: 284-294]. Sigue existiendo la necesidad de desarrollar tratamientos eficaces de los trastornos del estado de animo, en particular, de los trastornos depresivos mayores.

En "Alkermes comienza el estudio clmico de ALKS 5461 para la depresion resistente al tratamiento", URL:
http://www.pipelinereview.com/index.php/2011061543028/Neurology-and-Psychiatry/Alkermes-Initiates-Clinical- Study-of-ALKS-5461-for-Treatment-Resistant-Depression.html, de fecha 15 de junio de 2011, Alkermes anuncio el comienzo de un estudio de fase 1/2 de ALKS5461, una combinacion de ALKS 33 y buprenorfina para la depresion resistente al tratamiento.

Sumario de la invencion

La invencion se refiere a una composicion que comprende una relacion en masa 1:1 de buprenorfina a Compuesto 1, donde el Compuesto 1 tiene la estructura:

imagen1

En algunas realizaciones, la composicion comprende de 2 mg a 50 mg de buprenorfina. En algunas realizaciones diferentes, la composicion comprende de 1,0 a 25 mg de Compuesto 1. En algunas realizaciones diferentes, la composicion comprende de 1,0 a 10 mg de Compuesto 1. En algunas realizaciones diferentes, la composicion comprende de 1,0 a 8 mg de Compuesto 1. En algunas realizaciones diferentes, la composicion comprende de 2 mg a 8 mg de buprenorfina. En algunas realizaciones diferentes, la composicion comprende de 1,0 a 4 mg de Compuesto 1. En algunas realizaciones diferentes, la composicion comprende de 2 mg a 4 mg de buprenorfina. En algunas realizaciones diferentes, la composicion comprende 2 mg de buprenorfina.

La invencion se refiere ademas a la composicion como se ha definido anteriormente para el uso en un metodo para tratar un trastorno depresivo.

En algunas realizaciones, el trastorno depresivo se selecciona entre el trastorno depresivo mayor, depresion cronica, episodios depresivos mayores recurrentes unipolares severos, trastorno distfmico, neurosis depresiva y depresion neurotica, depresion melancolica, depresion atfpica, depresion reactiva, depresion resistente al tratamiento, trastorno afectivo estacional y depresion pediatrica; smdrome premenstrual, trastorno disforico premenstrual, sofocos, trastornos bipolares o depresion mamaca, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotimico. En una realizacion, el trastorno depresivo es el trastorno depresivo mayor.

Breve descripcion de los dibujos

Los anteriores y otros objetos, caractensticas y ventajas de la invencion seran evidentes a partir de la siguiente descripcion mas particular de las realizaciones preferidas de la invencion, como se ilustra en los dibujos adjuntos en los que caracteres con la misma referencia se refieren a las mismas partes a lo largo de las diversas vistas. Los dibujos

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no estan necesariamente a escala, en su lugar se pone enfasis en ilustrar los principios de la invencion.

Figura 1: Salida de dopamina en la corteza del nucleo accumbens despues de la administracion de buprenorfina a 0,001 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,1 mg/kg y 1 mg/kg de dosis despues de la administracion subcutanea (SC).

Figura 2: Salida de dopamina promedio despues de la administracion (SC) de buprenorfina con dosis crecientes. Figura 3: Reduccion en la descarga de dopamina en la corteza del nucleo accumbens despues de la administracion del Compuesto 1, y compuestos de referencia Compuesto 10, naltrexona y nalmefeno con buprenorfina (0,1 mg/kg).

Figura 4: fndice logantmico de actividad (Log AAnAI) contra salida de dopamina para el Compuesto 1, y compuestos de referencia Compuesto 10, naltrexona y nalmefeno con buprenorfina (0,1 mg/kg).

Figura 5: Aumento en inmovilidad despues de las concentraciones de Compuesto 1 en la prueba de natacion forzada en ratas WKY tratadas con buprenorfina (0,1 mg/kg).

Figura 6: El efecto del Compuesto 1 sobre la descarga de dopamina en ratas WKY que se someten a la prueba de natacion forzada despues del tratamiento con buprenorfina (0,1 mg/kg).

Figura 7: La descarga del Compuesto 1 sobre la liberacion del acido 5-hidroxiindolacetico (5-HIAA) en ratas WKY sometidas a la prueba de natacion forzada despues del tratamiento con buprenorfina (0,1 mg/kg).

Descripcion detallada de la invencion

La invencion es tal como se describe en las reivindicaciones adjuntas.

Tambien se divulga en el presente documento una composicion que comprende buprenorfina y otro compuesto de union al receptor opioide, donde el compuesto de union al receptor opioide es un antagonista del receptor opioide p, y la composicion tiene un mdice de actividad Agonista:Antagonista (AAnAI) de entre aproximadamente 0,70 y aproximadamente 2,2; en la que;

AAnAI =

[^max.(BUP)/^^5o]

\Cmax(ANTAGONISTA)/ICso\

en la que, EC50 representa la mitad de la concentracion serica eficaz maxima de buprenorfina, expresada como nM;

IC50 representa la mitad de la concentracion inhibitoria maxima del antagonista opioide p en los seres humanos, expresada como nM;

Cmax(BUp) representa la concentracion maxima serica o plasmatica de buprenorfina y/o un metabolito agonista de los receptores opioides p de buprenorfina, expresada como nM; y Cmax(ANTAGONiSTA) representa la concentracion serica maxima del antagonista opioide p y/o un metabolito antagonista de los receptores opioides p de dicho antagonista opioide p, expresada como nM.

Se estudio la buprenorfina (BUP) en combinacion con cantidades variables de un antagonista opioide, Compuesto 1. Este estudio utilizo dos relaciones del antagonista de los receptores opioides p Compuesto 1 y buprenorfina, con las relaciones definidas por la cantidad de cada farmaco administrado (en mg): a) 1:8 y b) 1:1 para evaluar la seguridad y la tolerabilidad en los pacientes. La relacion 1:8 (Compuesto1-BUP) mostro un efecto antidepresivo, sin embargo, el cambio con respecto al placebo no fue estadfsticamente significativo. La relacion 1:1 no solo demostro ser mejor tolerada, sino que tambien proporciono inesperadamente una mejona evidente (estadfsticamente significativa y con significado clmico contra placebo) en la depresion durante la duracion de este ensayo. Sin desear quedar sujeto por teona particular alguna, se ha considerado que en la relacion mas baja (1:8), la actividad agonista p mayor producina mayor mejona en los efectos antidepresivos. Un descubrimiento inesperado fue que menos actividad de p segun se ejemplifico por la relacion mas alta (1:1), no solo era adecuada para ejercer un efecto antidepresivo, sino que los efectos fueron mayores que los observados con la relacion 1:8. Si bien las relaciones anteriores se basaban en la masa de farmaco administrada, cuando se evaluaron la farmacologfa molecular, las concentraciones sistemicas conseguidas (una funcion de la biodisponibilidad por la via prevista y eliminacion) y el grado relativo de actividad agonista:antagonista, fue evidente que una actividad agonista opioide neta estaba presente tanto en las relaciones 1:8 como 1:1. Este enfoque permitio la determinacion del grado preferido entre la actividad agonista y antagonista para la manifestacion de un antidepresivo eliminando a la vez los efectos indeseados, por ejemplo, la sensacion de sentirse drogado asociada con el potencial adictivo de los opioides. La relacion 1:8 de Compuesto 1:BUP no produjo una mejona significativa estadfstica o clmicamente en la depresion, y en esta relacion, los pacientes todavfa indicaron una sensacion de "sentirse drogado" y de sedacion; el "mdice de actividad agonista:antagonista" (AAnAI) calculado fue 13,4. Por el contrario, para la relacion 1:1, el AAnAI fue 1,3. Como se usa en el presente documento, la expresion "potencial adictivo" se refiere a la definicion actual del Manual diagnostico y estadfstico de los trastornos mentales (DSM-IV) para la dependencia de sustancias, se define como: la capacidad de un compuesto o sustancia para la dependencia fisiologica ilfcita, evidencia de tolerancia o retirada. Sin pretender quedar vinculado a teona particular alguna, se considera que para conseguir el efecto antidepresivo deseado, el AAnAI preferido esta entre los valores de aproximadamente 0,5 y 5,0, preferentemente, aproximadamente 0,7 y aproximadamente 2,2. El mdice AAnAI puede estar entre aproximadamente 0,6 y 4,0. El mdice AAnAI puede estar entre aproximadamente 0,7 y 3,0. El AAnAI puede

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estar entre aproximadamente 0,8 y aproximadamente 2,1, preferentemente entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 2,0, preferentemente entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 1,8, preferentemente entre aproximadamente 1,1 y aproximadamente 1,6, preferentemente entre aproximadamente 1,2 y aproximadamente 1,4, lo mas preferentemente aproximadamente 1,3.

Se puede determinar un AAnAI para la buprenorfina y cualquier compuesto caracterizado como un antagonista del receptor j. La siguiente informacion se requiere para el antagonista del receptor j: 1) IC50 basada en el ensayo GTPyS; y 2) Concentracion Cmax despues de la dosificacion. Para la buprenorfina, se requiere lo siguiente: 1) EC50 basada en el ensayo GTPyS; y 2) Concentraciones Cmax despues de la dosificacion. Tambien podnan usarse otros ensayos funcionales basados en cAMP u otros criterios de valoracion posteriores a la activacion del receptor; sin embargo, el GTPyS es el enfoque preferido. La dosis que produce un valor Cmax para buprenorfina o el antagonista del receptor opioide j puede variar con la via de administracion. Puesto que AAnAI se basa en Cmax puede calcularse para cualquier via de administracion para la combinacion. Por tanto, AAnAl es la relacion entre las actividades de buprenorfina y un antagonista del receptor j como se muestra a continuacion:

AAnAI =

[^max(BUP)/^^5o] [Cmax(ANTAGONISTA) /^^-So\

Los valores EC50 y IC50 para buprenorfina (BUP) y Compuesto 1 estan indicados en la Tabla 1 a continuacion. Estos valores se determinaron usando el ensayo funcional de GTPyS.

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Tabla 1

Buprenorfina

Compuesto 1

CE50 (nM)

Emax IC50 (nM) Imax

0,11

32 % 0,9 > 95 %

Las concentraciones plasmaticas de buprenorfina y Compuesto 1 se determinaron en pacientes siguiendo los distintos paradigmas de dosificacion. (Tabla 2) Los valores Cmax se indican a continuacion para cada farmaco. Los valores Cmax 25 se indican tfpicamente como masa/ml. Estos parametros reflejan la potencia de la buprenorfina y el antagonista del receptor opioide j.

Tabla 2

Farmaco

Dosis (mg) Cmax observada (ng/ml) nM a Cmax Cmax/IC o EC50 indice AAnA

Compuesto 1

0,5 1,4 3,8 4,4 13,4

BUP

4 3,0 6,4 58,3

Compuesto 1

8 25,8 69,6 79,1 1,3

BUP

8 5,2 11,1 101,1

30 Cmax del Compuesto 1 vana de 3,7 a 77X su valor IC50 para inhibir el receptor opioide j, mientras que la buprenorfina Cmax vana de aproximadamente 57-99X su EC50 como un agonista parcial. En la relacion mas baja (1:8) dominara la actividad agonista j parcial. Mientras que en la relacion mas alta (1:1) la senalizacion j disminuina considerablemente. Esto concuerda con los datos clmicos observados. Tambien establece la relacion deseada que se requerina para cualquier antagonista j en combinacion con BUP para tratar la depresion mientras que se elimina la sensacion de 35 "sentirse drogado" y el desarrollo de dependencia. En intervalo deseado para esta relacion, definido en este documento como el AAnAI, sena aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 5 para cualquier farmaco que presente actividad antagonista en el receptor j, que incluye el Compuesto 1, naltrexona y nalmefeno. En estas relaciones, la senalizacion de j adecuada para ejercer un efecto antidepresivo, sin que el paciente experimente senales de estar asociado con el potencial adictivo de opioides, En particular, la buprenorfina.

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El AAnAI puede calcularse para cualquier antagonista opioide j. La naltrexona y nalmefeno son dos antagonistas opioidesj comunes. En el ejemplo a continuacion, el AAnAl para la naltrexona se muestra para un intervalo de valores Cmax basados en una dosis de buprenorfina d 8 mg. Puesto que el valor de IC50 funcional es 4,8 nM para la naltrexona, se requieren valores de Cmax mas altos para conseguir el mismo AAnAI que con el Compuesto 1. (Tabla 3) El intervalo 45 de dosis estimado de naltrexona estana entre 350 y 1050 mg para cubrir las relaciones de la relacion "actividad agonista:antagonista de BUP" de entre 1 y 2.

Tabla 3

Farmaco

Cmax (ng/ml) Cmax (nM) Cmax/IC50 AAnAI

naltrexona

10 29 6,1 16,6

50 146 30,5 3,3

100 293 61,0 1,7

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Farmaco

Cmax (ng/ml) Cmax (nM) Cmax/IC50 AAnAI

150 439 91,5 1,1

200 586 122 0,8

Ademas de las diferencias en potencia de los antagonistas, las propiedades ADME (Absorcion, Distribucion, Metabolismo y Excrecion) del compuesto ilustran por que una relacion simple basada en la dosis administrada no puede usarse para predecir la capacidad de la combinacion de buprenorfina y un antagonista opioide para tratar la depresion. Nuevamente, usando la naltrexona como ejemplo, se ilustran las concentraciones plasmaticas conseguidas con una dosis de 50 mg de naltrexona. La Cmax para la naltrexona es aproximadamente 10 ng/ml. La naltrexona presenta una farmacocinetica bastante proporcional a la dosis. Por consiguiente, la dosis oral de naltrexona necesitada para conseguir el AAnAI deseado estaffa entre aproximadamente 350 y 750 mg. De manera importante, para conseguir el mismo AAnAI que ha demostrado tener un claro beneficio clmico para la combinacion buprenorfina-Compuesto 1, la dosis de naltrexona requerida sena aproximadamente 625 mg y la relacion simple basada en la dosis oral sena de casi 80:1.

Se pueden realizar calculos similares para nalmefeno (Tabla 4) basados en los valores de la bibliograffa publicada para la IC50 (13 nM) y las concentraciones plasmaticas indicadas despues de la administracion oral. Con base en la bibliograffa disponible para conseguir el AAnAI deseado, se requieren concentraciones plasmaticas de aproximadamente 210 a 400 ng/ml.

Tabla 4

Farmaco

Cmax (ng/ml) Cmax (nM) Cmax/IC50 AAnAI

Nalmefeno

25 74 5,7 17,8

100 295 22,7 4,5

200 589 45,3 2,2

300 884 68,0 1,5

400 1178 90,7 1,1

500 1473 113,3 0,9

La IC50 para nalmefeno se determino usando los metodos descritos en el presente documento y se ha descubierto que es mas potente que la que se ha descrito previamente en la bibliograffa. Los valores de AAnAI basados en una IC50 de 2,2 nM se proporcionan a continuacion en la Tabla 4A.

Tabla 4A

Farmaco

Cmax (ng/ml) Cmax (nM) Cmax/IC50 AAnAI

Nalmefeno

6,25 18,5 8,4 12,0

12,5 37 16,8 6,0

25 74 33,6 3,0

100 295 134 0,75

200 589 267 0,38

La administracion de un antagonista que produce un AAnAI de entre aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 5,0, preferentemente entre aproximadamente 0,7 a 2,2, puede modular la liberacion de la dopamina. La administracion de una combinacion de buprenorfina y un antagonista de la invencion puede producir una disminucion en la produccion de dopamina en la corteza del nucleo accumbens en comparacion con la administracion de buprenorfina sola. La administracion de una combinacion de buprenorfina y Compuesto 1 que tiene un mdice de actividad de entre aproximadamente 0,7 y aproximadamente 2,2 puede producir una reduccion en la liberacion de dopamina en comparacion con la administracion de buprenorfina sola. La combinacion de buprenorfina y un antagonista divulgada en el presente documento puede producir un nivel promedio de dopamina de entre aproximadamente 1 pg/muestra a aproximadamente 2 pg/muestra mientras que la administracion de buprenorfina sola (0,1 mg/kg) puede producir aproximadamente 3 pg/muestra despues de 2 horas. La combinacion de buprenorfina y un antagonista divulgada en el presente documento que tiene un AAnAI de entre aproximadamente 0,7 hasta aproximadamente 2,2, puede producir una reduccion en la liberacion de dopamina de entre aproximadamente 25 % a aproximadamente 75 % en comparacion con la administracion de buprenorfina sola en una prueba de salida de dopamina estimulada. Sin pretender quedar vinculado a teoffa particular alguna, la reduccion en la liberacion de dopamina se postula util para reducir el gusto por los farmacos y el potencial adictivo de la buprenorfina, mientras que retiene las propiedades que contribuyen a un efecto antidepresivo. De manera importante, la atenuacion de la senalizacion del opioide p consiguiendo ademas un AAnAI inferior a 0,5 sena indeseable con una perdida de efecto antidepresivo.

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El antagonista del receptor opioide p divulgado en el presente documento puede ser un compuesto de Formula I:

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o una sal farmaceuticamente aceptable, ester o profarmaco del mismo en el que; s es 0, 1 o 2; t es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7;

X es S u O;

R1 se selecciona entre alifatico, alifatico sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido; cada R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente entre ausente, hidrogeno, halogeno, -OR20, -

SR20,

-NR20R21, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21 ,-N(R20)C(O)R21, -CF3, -CN, -NO2, -N3, acilo, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, dialquilamino, dialquilamino sustituido, alquiltio sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, alifatico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido;

cada R9 y R10 se selecciona entre hidrogeno, alifatico, alifatico sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido;

como alternativa, dos de R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 junto con los atomos a los que estan unidos para formar un anillo opcionalmente sustituido; alternativamente R2 y R3 junto con el carbono al que estan unidos para formar un grupo C=X;

donde cada R20 y R21 se selecciona independientemente entre ausente, hidrogeno, halogeno, -OH, -SH, -NH2, - CF3, -CN, -NO2, -N3, -C(O)OH, -C(O)NH2, acilo, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, dialquilamino, dialquilamino sustituido, alquiltio sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, alifatico, alifatico sustituido, arilo o arilo sustituido; y

como alternativa, R9 y R10 junto con el atomo al que estan unidos para formar un anillo opcionalmente sustituido; como alternativa, dos grupos R5, o un grupo R5 y uno R6, junto con el carbono al que estan unidos para formar un grupo C=X.

El antagonista del receptor p puede ser un compuesto de Formula II:

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o una sal farmaceuticamente aceptable, ester o profarmaco del mismo en el que;

X es S u O;

R1 es -(CH2)n-c-CaH5, -(CH2)n-c-C4H7, -(CH2)n-c-CsHg, -(CH2)n-CH=CH2 o -(CH2)n-CH=C(CHa)2 donde n y m son independientemente 0, 1, 2 o 3;

R6 y R7 son independientemente H, -OH o junto con R6 y R7 forman un grupo -O- o -S-; y R5 y R11 son independientemente H, -OH, OCH3 o junto con R5 y R1 forman un grupo =O o =CH2.

De acuerdo con la invencion, el antagonista del receptor p es:

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La invencion se refiere ademas a una composicion de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento de un trastorno depresivo. En una realizacion preferida, el trastorno depresivo se selecciona entre el trastorno depresivo mayor, depresion cronica, episodios depresivos mayores recurrentes unipolares severos, trastorno distfmico, neurosis depresiva y depresion neurotica, depresion melancolica, depresion atfpica, depresion reactiva, depresion resistente al tratamiento, trastorno afectivo estacional y depresion pediatrica; smdrome premenstrual, trastorno disforico premenstrual, sofocos, trastornos bipolares o depresion mamaca, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotfmico. En una realizacion preferida, el trastorno depresivo es un trastorno depresivo mayor. En una realizacion mas preferida, el trastorno depresivo es la depresion resistente al tratamiento.

Tambien se divulga en el presente documento el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo, bulimia nerviosa, trastorno de panico, trastorno de estres postraumatico (TEPT), trastorno disforico premenstrual (TDPM), trastorno de ansiedad social y trastorno de ansiedad generalizada (TAG).

Definiciones

A continuacion se presentan definiciones de diversos terminos usados para describir la presente invencion. Estas definiciones se aplican a los terminos segun se usan a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, salvo que se limiten de otro modo en casos espedficos, tanto individualmente o como parte de un grupo mas grande.

La expresion "grupo alifatico" o "alifatico" se refiere a un resto no aromatico que puede estar saturado (por ejemplo, enlace simple) o contener una o mas unidades de insaturacion, por ejemplo, dobles y/o triples enlaces. Un grupo alifatico puede ser de cadena lineal, ramificado o dclico, contiene carbono, hidrogeno u, opcionalmente, uno o mas heteroatomos y puede estar sustituido o sin sustituir. Ademas de grupos de hidrocarburos alifaticos, los grupos alifaticos incluyen, por ejemplo, polialcoxialquilos, tales como polialquilenglicoles, poliaminas y poliiminas, por ejemplo. Tales grupos alifaticos pueden estar sustituidos adicionalmente. Se entiende que los grupos alifaticos pueden incluir grupos alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido y cicloalquilo sustituido o sin sustituir, como se describe en el presente documento.

El termino "acilo" se refiere a un carbonilo sustituido con hidrogeno, alquilo, cicloalquilo parcialmente saturado o totalmente saturado, heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado, arilo o heteroarilo. Por ejemplo, acilo incluye grupos tales como (Ci-Ca) alcanoilo (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caproilo, t- butilacetilo, etc.), cicloalquilcarbonilo (C3-Ca) (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), carbonilo heterodclico (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, pirrolid-2-ona-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetrahidrofuranoilcarbonilo, etc.), aroflo (por ejemplo, benzoflo) y heteroaroMo (por ejemplo,tiofenil-2-carbonilo, tiofenil-3-carbonilo, furanil-2-carbonilo, uranil-3-carbonilo, 1 H-pirroil-2-carbonilo, 1H- pirroil-3-carbonilo, benzo[b]tiofenil-2-carbonilo, etc.). Ademas, el alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y porcion heteroarilo del grupo acilo pueden ser uno cualquiera de los grupos descritos en las definiciones respectivas. Cuando se indica como que esta "opcionalmente sustituido", el grupo acilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes (tfpicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes enumerados mas adelante en la definicion para "sustituido" o el alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y porcion heteroarilo del grupo acilo pueden estar sustituidos como se ha descrito anteriormente en la lista de

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sustituyentes preferidos y mas preferidos, respectivamente.

El termino "alquilo" pretende incluir la cadena ramificada y la lineal, los radicales/grupos de hidrocarburos alifaticos saturados sustituidos o sin sustituir que tienen el numero especificado de carbonos. Los grupos alquilo preferidos comprenden aproximadamente de 1 a aproximadamente 24 atomos de carbono ("C1-C24"). Otros grupos alquilo preferidos comprenden aproximadamente de 1 a aproximadamente 8 atomos de carbono ("Ci-Cs") tal como aproximadamente de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono ("C1-C6"), o tal como aproximadamente de 1 a aproximadamente 3 atomos de carbono ("C1-C3"). Ejemplos de radicales alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, neopentilo y n-hexilo.

El termino "alquenilo" se refiere a radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono- carbono. Dichos radicales contienen preferentemente de aproximadamente dos a aproximadamente veinticuatro atomos de carbono ("C2-C24"). Otros radicales alquenilo preferidos son radicales "alquenilo inferiores" que tienen hasta aproximadamente diez atomos de carbono ("C2-C10") tal como etenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los radicales alquenilo inferiores preferidos incluyen de 2 a aproximadamente 6 atomos de carbono ("C2-C6"). Las expresiones "alquenilo" y "alquenilo inferior", abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o como alternativa, orientaciones "E" y "Z".

El termino "alquinilo" se refiere a radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Dichos radicales contienen preferentemente de aproximadamente dos a aproximadamente veinticuatro atomos de carbono ("C2-C24"). Otros radicales alquinilo preferidos son radicales "alquinilo inferiores" que tienen de dos a aproximadamente diez atomos de carbono tal como propargilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butino, 2-butinilo y 1- pentinilo. Los radicales alquinilo inferiores preferidos incluyen de 2 a aproximadamente 6 atomos de carbono ("C2-C6").

El termino "cicloalquilo" se refiere a radicales carbodclicos saturados que tienen de tres a aproximadamente doce atomos de carbono ("C3-C12"). El termino "cicloalquilo" abarca radicales carbodclicos saturados que tienen de tres a aproximadamente doce atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El termino "cicloalquenilo" se refiere a radicales carbodclicos parcialmente insaturados que tienen de tres a doce atomos de carbono. Los radicales cicloalquenilo que son radicales carbodclicos parcialmente insaturados que contienen dos dobles enlaces (que pueden estar conjugados o no) pueden llamarse "cicloalquildienilo". Son radicales cicloalquenilo mas preferidos, radicales "cicloalquenilo inferiores" que tienen de cuatro a aproximadamente ocho atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.

El termino "alquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo divalente derivado de una cadena hidrocarbonada saturada de cadena lineal o ramificada que tienen numeros especificados de atomos de carbono. Ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a, etileno, propileno, butileno, 3-metil-pentileno y 5-etil- hexileno.

El termino "alquenileno", como se usa en el presente documento, representa un grupo divalente derivado de un resto hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene el numero especificado de atomos de carbono que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenileno incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenileno, 2-propenileno, 2-butenileno, 1-metil-2-buten-1-ileno y similares.

El termino "alquinileno", como se usa en el presente documento, representa un grupo divalente derivado de un resto hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene el numero especificado de atomos de carbono que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinileno representativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, propinileno, 1-butinileno, 2-metil-3-hexinileno y similares.

El termino "alcoxi" se refiere a radicales que contienen oxi lineales o ramificados, teniendo cada uno porciones de alquilo de uno a aproximadamente veinticuatro atomos de carbono o, preferentemente, de uno a aproximadamente doce atomos de carbono. Son radicales alcoxi mas preferidos, radicales "alcoxi inferiores" que tienen de uno a aproximadamente diez atomos de carbono y mas preferentemente que tienen de uno a aproximadamente ocho atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ferc-butoxi.

El termino "alcoxialquilo" se refiere a radicales alquilo que tienen uno o mas radicales alcoxi unidos al radical alquilo, es decir, forman radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo.

El termino "arilo", solo o en combinacion, significa un sistema aromatico carbodclico que contiene uno, dos o tres anillos, en el que dichos anillos pueden estar unidos entre sf de manera pendiente o pueden estar fusionados. El termino "arilo" abarca radicales aromaticos, tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano furanilo, quinazolinilo, pirridilo y bifenilo.

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Los terminos "heterociclilo", "heterociclo", "heterodclico" o "heterociclo" se refieren a radicales en forma de anillo que contienen heteroatomos saturados, insaturados y parcialmente insaturados, que tambien pueden llamarse "heterociclilo", "heterocicloalquenilo" y "heteroarilo" correspondientemente, donde los heteroatomos pueden seleccionarse entre nitrogeno, azufre y oxfgeno. Los ejemplos de radicales de heterociclilo saturado incluyen un grupo heteromonodclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 atomos de nitrogeno (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.); un grupo heteromonodclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de oxfgeno y de 1 a 3 atomos de nitrogeno (por ejemplo, morfolinilo, etc.); un grupo heteromonodclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitrogeno (por ejemplo, tiazolidinilo, etc.). Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente insaturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. Los radicales heterociclilo pueden incluir un nitrogeno pentavalente, tal como en radicales tetrazolio y piridinio. El termino "heterociclo" tambien abarca radicales donde los radicales heterociclilo estan fusionados con radicales arilo o cicloalquilo. Los ejemplos de tales radicales bidclicos fusionados incluyen benzofurano, benzotiofeno y similares.

El termino "heteroarilo" se refiere a radicales heterociclilo aromaticos insaturados. Los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen un grupo heteromonodclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 atomos de nitrogeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2h- tetrazolilo, etc.), etc.; un grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene de 1 a 5 atomos de nitrogeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.), etc.; un grupo heteromonodclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un atomo de oxfgeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; un grupo heteromonodclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un atomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; un grupo heteromonodclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de oxfgeno y de 1 a 3 atomos de nitrogeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.) etc.; un grupo heterociclilo monodclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 atomos de oxfgeno y de 1 a 3 atomos de nitrogeno (por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); un grupo heteromonodclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitrogeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.) etc.; un grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene de 1 a 2 atomos de oxfgeno y de 1 a 3 atomos de nitrogeno (por ejemplo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.) y similares.

El termino "heterocicloalquilo" se refiere a radicales alquilo heterociclo sustituidos. Son radicales heterocicloalquilo mas preferidos, los radicales "heterocicloaquilo inferiores" que tienen de uno a seis atomos de carbono en el radical heterociclo.

El termino "alquiltio" se refiere a radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a aproximadamente diez atomos de carbono unidos a un atomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio preferidos tienen radicales alquilo de aproximadamente veinticuatro atomos de carbono o, preferentemente, de uno a aproximadamente doce atomos de carbono. Los radicales alquiltio mas preferidos que tienen radicales alquilo son radicales "alquiltio inferiores" que tienen de uno a aproximadamente diez atomos de carbono. Los mas preferidos son radicales alquiltio que tienen radicales alquilo inferiores de uno a aproximadamente ocho atomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquitio inferiores incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio.

Los terminos "aralquilo" o "arilalquilo" se refieren a radicales alquilo, arilo sustituidos, tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo.

El termino "ariloxi" se refiere a radicales arilo unidos mediante un atomo de oxfgeno a otros radicales.

Los terminos "aralcoxi" o "arilalcoxi" se refieren a radicales aralquilo unidos mediante un atomo de oxfgeno a otros radicales.

El termino "aminoalquilo" se refiere a radicales alquilo sustituidos con radicales amino. Los radicales aminoalquilo preferidos tienen radicales alquilo que tienen de aproximadamente uno a veinticuatro atomos de carbono o, preferentemente, de uno a aproximadamente doce atomos de carbono. Los radicales aminoalquilo mas preferidos son "aminoalquilo inferiores" que tienen radicales alquilo que tienen de uno a aproximadamente diez atomos de carbono. Los mas preferidos son radicales aminoalquilo que tienen radicales alquilo inferiores que tienen de uno a ocho atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo y similares.

El termino "alquilamino" representa grupos amino que estan sustituidos con uno o dos radicales alquilo. Los radicales alquilamino preferidos tienen radicales alquilo que tienen de aproximadamente uno a aproximadamente veinte atomos de carbono o, preferentemente, de uno a aproximadamente doce atomos de carbono. Los radicales alquilamino mas preferidos son "alquilamino inferiores" que tienen radicales alquilo que tienen de uno a aproximadamente diez atomos de carbono. Los mas preferidos son radicales alquilamino que tienen radicales alquilo inferiores que tienen de uno a aproximadamente ocho atomos de carbono. El alquilamino inferior adecuado puede ser N-alquilamino monosustituido o N,N-alquilamino disustituido, tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino o similares.

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El termino "sustituido" se refiere a la sustitucion de uno o mas radicales hidrogeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado que incluye, pero sin limitacion: halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, acido carbox^lico, acido sulfonico, sulfonilo, acido fosfonico, arilo, heteroarilo, heterodclico y alifatico. Se entiende que el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente.

Por simplicidad, los restos qmmicos que se definen y a los que se hace referencia a lo largo del documento pueden ser restos qmmicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.) o restos multivalentes en las circunstancias estructurales adecuadas claras para los expertos en la materia. Por ejemplo, un resto "alquilo" puede referirse a un radical monovalente (por ejemplo, CH3-CH2-), o en otros casos, un resto enlazador bivalente puede ser "alquilo," en cuyo caso, los expertos en la materia comprenderan que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH2-CH2-), que es equivalente al termino "alquileno". De manera similar, en circunstancias en las que se requieren restos divalentes y se indican como que son "alcoxi", "alquilamino", "ariloxi", "alquiltio", “arilo", "heteroarilo", "heterodclico", "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alifatico" o "cicloalquilo", los expertos en la materia comprenderan que los terminos "alcoxi", "alquilamino", "ariloxi", "alquiltio", "arilo", "heteroarilo", "heterodclico", "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alifatico" o "cicloalquilo" se refieren al resto divalente correspondiente.

Los terminos "halogeno" o "halo", como se usan en el presente documento, se refieren a un atomo seleccionado de fluor, cloro, bromo y yodo.

Los terminos "compuesto", "farmaco", y "profarmaco" como se usan en el presente documento incluyen todos sales farmaceuticamente aceptables, cocristales, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiomeros, diaestereoisomeros, racematos y similares de los compuestos, farmacos y profarmacos que tienen las formulas segun se expone en el presente documento.

Los sustituyentes indicados como unidos mediante puntos de union variables pueden estar unidos a cualquier posicion disponible en la estructura de anillo.

Como se usa en el presente documento, la expresion "cantidad terapeuticamente eficaz de los compuestos objeto", con respecto al metodo de tratamiento objeto, se refiere a una cantidad del compuesto objeto que, cuando se libera como parte de una pauta posologica deseada, lleva al manejo de la enfermedad o trastorno a estandares clfnicamente aceptables.

"Tratamiento" o "tratar" se refiere a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados en un paciente. Para los fines de la presente invencion, los resultados clfnicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, uno o mas de los siguientes: alivio de los smtomas, disminucion del grado de una enfermedad, estabilizacion (es decir, sin empeoramiento) de un estado de enfermedad, prevenir la aparicion o recidiva de la enfermedad, retraso o ralentizacion de la progresion de la enfermedad, mejora del estado de la enfermedad y remision (ya sea parcial o total).

Como se usa en el presente documento, la expresion "trastorno depresivo mayor" (TDM) se usa como se entiende en la tecnica, y se refiere a un diagnostico que esta guiado por los criterios de diagnostico enumerados en el Manual diagnostico y estadfstico de los trastornos mentales, Cuarta edicion (DSM-IV) o ICD-10, o en nomenclaturas similares.

Los pacientes que padecen de "depresion resistente al tratamiento" incluyen (1) aquellos que no responden a las dosis estandares (es decir, significativamente superiores al placebo en estudios doble ciego) de antidepresivos (tales como los inhibidores de la monoaminaoxidasa (iMAO), antidepresivos tridclicos (ATC), antidepresivos tetradclicos (ATeC), inhibidores selectivos de la recaptacion de la serotonina (ISRS), e inhibidores de la recaptacion de la serotonina y la norepinefrina (IRSN)) administrados continuamente durante una duracion minima de 6 semanas, y (2) aquellos que no responden a las dosis estandares de un antidepresivo (tales como los inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAO), antidepresivos tridclicos (ATC), antidepresivos tetradclicos (ATeC), inhibidores selectivos de la recaptacion de la serotonina (ISRS), e inhibidores de la recaptacion de la serotonina y de la norepinefrina (IRSN)) (monoterapia) administrados continuamente durante una duracion minima de 12 semanas. Un criterio para determinar si la depresion de un paciente es resistente al tratamiento a un antidepresivo es si en la Escala de Impresion Clfnica Global de Mejona (CGI-I) no se alcanza una puntuacion de 1 (muy mejorada) o 2 (bastante mejorada) al final de un ensayo de 6, 8 o 12 semanas. La escala CGI-I se define en Guy, W. (ed.): ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology, Revisado, DHEW Pub. n.° (ADM) 76-338, Rockville, Md., National Institute of Mental Health, 1976. EJEMPLOS

Ejemplo 1 - Se realizo un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo evaluando la seguridad y tolerabilidad de una combinacion de buprenorfina con Compuesto 1. El estudio se realizo en 32 adultos con trastorno depresivo mayor que tuvieron una respuesta inadecuada a la terapia con antidepresivos. En este estudio, los sujetos recibieron una dosis diaria sublingual de placebo o Compuesto 1-BUP a relaciones de dosis de 1:8 o 1:1 con dosis crecientes correspondientes de 0,25:2 mg/0,5:4 mg y 4:4 mg/8:8 mg, respectivamente, durante 7 dfas.

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Entre los efectos adversos mas comunes se hallaban mareo, nauseas, vomitos y sedacion (todos ellos informados mas frecuentemente por los sujetos en el grupo de la relacion 1:8 (Cohorte A) contra los sujetos en la relacion 1:1 (Cohorte B) o grupos con placebo). Por ejemplo, mientras que aproximadamente el 28,5 % de la Cohorte A informo sedacion o somnolencia, solo el 7 % de la Cohorte B informo sedacion o somnolencia. La aparicion de mareo tambien fue significativamente mas alta en la Cohorte A (57 %) en comparacion con la Cohorte B (29 %). En la Tabla A se proporciona un sumario de los efectos adversos mas comunes (es decir, aquellos informados por >10 % de los sujetos en cualquier grupo de tratamiento):

Tabla A: Comparacion de los efectos adversos mas comunes (>10 % en cualquier grupo) entre placebo, Cohorte A y

Cohorte B

Termino preferido del efecto adverso (N, %)

Placebo (N=4) Cohorte A (N=14) Cohorte B (N=14)

Mareo

0 8(57) 4(29)

Nauseas

1(25) 4(29) 3(21)

Vomitos

0 4(29)* 2(14)*

Hiperhidrosis

1(25) 2(14) 0

Menorragia

1(25) 0 0

Dolor en extremidad

1(25) 0 1(7)

Estrenimiento

0 2(14) 3(21)

Sedacion o somnolencia

0 4(28,5) 1(7)

Fatiga

0 2(14) 1(7)

Sentimiento anormal

0 0 2(14)

Enrojecimiento

0 2(14) 0

*Un sujeto de cada grupo activo interrumpio debido a los vomitos. Cohorte A: relacion 1:8 de Compuesto 1: buprenorfina (0,25 mg:2 mg para los dfas 1 a 3 y 0,5 mg:4 mg para los dfas 4 a 7) Cohorte B: relacion 1:1 de Compuesto 1: buprenorfina (4 mg:4 mg para los dfas 1 a 3 y 8 mg:8 mg para los dfas 4 a 7

Se midio la eficacia por los cambios desde el valor inicial hasta el Dfa 7 en la Escala de evaluacion de Hamilton de 17 items (HAM-D-17) y la Escala de evaluacion de la depresion de Montgomery-Asberg (MADRS). Para sujetos con el Compuesto 1- BUP en las relaciones de dosis 1:8 y 1:1 o placebo, los cambios medios (desviacion estandar) desde el valor inicial hasta el dfa 7 en las puntuaciones totales de HAM-D-17 fueron -5,0 (6,1), -6,7 (3,4), y -1,0 (4,2), respectivamente (p=0,032 para la relacion 1:1 contra placebo) y los cambios medios (SD) desde el valor inicial hasta el dfa 7 en las puntuaciones totales de MADRS fueron -8,5 (0,4), -11,4 (6,6), y -3,5 (5,8), respectivamente. Veanse Tablas B y C.

TABLA B: Comparacion de la eficacia del tratamiento entre placebo. Cohorte A y Cohorte B evaluada por la Escala _____________________de puntuacion 17 de la depresion de Hamilton (Puntuacion Total) ___________________

Parametro

Placebo (PBO) Cohorte A (1:8) Cohorte B (1:1)

Puntuacion inicial

# sujetos N=4 N=14 N=14

media (SD) 19,0 (3,2) 17,5 (2,0) 19,4 (2,7)

media 18,5 17,5 19,0

Cambio desde el valor inicial en

# sujetos N=4 N=13 N=13

el Dfa 7

media (SD) -1,0 (4,2) -5,0 (6,1) -6,7 (3,4)

media 0 -4,0 -6,0

Comparacion de cambios desde el valor inicial

Cohorte A contra PBO Cohorte B contra PBO

media (SD) -4 (5,78) -5,69 (3,57)

valor P* 0,337 0,032

* valor p desde la prueba exacta de Wilcoxon Cohorte A: relacion 1:8 de Compuesto 1: buprenorfina (0,25 mg:2 mg para los dfas 1 a 3 y 0,5 mg:4 mg para los dfas 4 a 7) Cohorte B: relacion 1:1 de Compuesto 1: buprenorfina (4 mg:4 mg para los dfas 1 a 3 y 8 mg:8 mg para los dfas 4 a 7

TABLA C: Comparacion de la eficacia del tratamiento entre placebo. Cohorte A y Cohorte B evaluada por la Escala de puntuacion de la depresion de Montgomery-Asberg (Puntuacion Total)

Parametro

Placebo Cohorte A (1:8) Cohorte B (1:1)

Puntuacion inicial

# sujetos media (SD) Media N=4 24,5 (7,9) 26,0 N=14 23,3 (4,1) 23,5 N=14 26,4 (4,4) 26,0

Cambio desde el valor inicial en el Dfa 7

# sujetos media (SD) media N=4 -3,5 (5,8) -2,5 N=13 -8,5 (7,4) -9,0 N=13 -11,4 (6,6) -13,0

Comparacion de cambios desde el valor inicial

Cohorte A contra PBO Cohorte B contra PBO

media (SD) valor P* -4,96 (7,10) 0,256 -7,88 (6,41) 0,054

Cohorte A: relacion 1:8 de Compuesto 1: buprenorfina (0,25 mg:2 mg para los dfas 1 a 3 y 0,5 mg:4 mg para los dfas 4 a 7) Cohorte B: relacion 1:1 de Compuesto 1: buprenorfina (4 mg:4 mg para los dfas 1 a 3 y 8 mg:8 mg para los dfas 4 a 7

Se usaron escalas visuales analogicas (EVA) para evaluar el gusto por los farmacos y otros efectos de los farmacos subjetivos. Los sujetos con farmaco activo en la relacion 1:8 experimentaron mayores experiencias subjetivas de "Sentirse drogado" (Tabla D) y "Sentirse sedado" (Tabla E) en comparacion con la relacion 1:1. Los resultados de EVA 5 se informan como puntuaciones antes de la dosis y despues de la dosis demostrando la magnitud de la diferencia en las experiencias subjetivas. Por ejemplo, en el Dfa 7, la puntuacion EVA de la Cohorte A antes de la dosis para "Sentirse drogado" fue 5,8 y la puntuacion despues de la dosis fue 32,9, mostrando una diferencia de puntuacion de 27,1 antes y despues de la dosis. En el caso de la Cohorte B, la puntuacion EVA antes de la dosificacion fue 14,5 y despues de la dosificacion fue 19,6 demostrando solo un aumento de 5,1. La comparacion entre las dos cohortes 10 muestra que la Cohorte A experimento un aumento significativo en "Sentirse drogado" despues de la dosificacion en comparacion con la Cohorte B.

TABLA D: Resultados de la Escala visual analogica (EVA) para "sentirse drogado"

Punto de tiempo

Placebo (media[SD]) Cohorte A (1:8) (media[SD]) Cohorte B (1:1) (media[SD])

Dfa 1

Antes de la dosis Despues de la dosis 18.0 (20,98) 48.0 (32,04) 8,6 (19,58) 54,4 (36,63) 9,1 (13,70) 29,4 (30,87)

Dfa 2

Antes de la dosis 6,8 (4,65) 14,8 (16,97) 22,5 (23,63)

Despues de la dosis 9,0 (8,76) 39,3 (29,40) 31,5 (29,02)

Dfa 3

Antes de la dosis 7,3 (2,63) 7,2 (11,35) 22,7 (27,21)

Despues de la dosis 6,3 (8,66) 41,8 (30,31) 35,5 (32,42)

Dfa 4

Antes de la dosis 6,3 (4,92) 10,2 (9,94) 17,5 (22,92)

Despues de la dosis 7,8 (10,97) 57,1 (30,21) 19,1 (23,19)

Dfa 5

Antes de la dosis 7,3 (10,59) 6,3 (4,52) 15,7 (20,68)

Despues de la dosis 23,8 (33,05) 35,1 (34,95) 19,5 (27,58)

Dfa 6

Antes de la dosis 22,8 (25,68) 4,6 (3,29) 15,5 (21,99)

Despues de la dosis 29,3 (32,35) 43,7 (30,21) 22,1 (30,36)

Dfa 7

Antes de la dosis 24,5 (26,85) 5,8 (5,37) 14,5 (23,57)

Despues de la dosis 9,0 (8,76) 32,9 (30,14) 19,6 (29,51)

15

TABLA E: Resultados de la Escala visual analogica (EVA) para "sentirse sedado"

Punto de tiempo

Placebo (media[SD]) Cohorte A (1:8) (media[SD]) Cohorte B (1:1) (media[SD])

Dfa 1

Antes de la dosis Despues de la dosis 5,3 (9,24) 36,5 (38,73) 17,5 (26,98) 60,4 (28,73) 3,0 (4,96) 34,3 (31,51)

Dfa 2

Antes de la dosis 5,5 (6,61) 11,5 (12,80) 13,8 (15,42)

Despues de la dosis 6,3 (6,75) 48,9 (28,69) 37,8 (31,21)

Dfa 3

Antes de la dosis Despues de la dosis 5.5 (5,32) 4.5 (3,87) 8,2 (8,64) 49,0 (32,63) 21,6 (27,76) 31,2 (29,48)

Dfa 4

Antes de la dosis Despues de la dosis 5.8 (6,02) 2.8 (2,22) 12,2 (15,80) 38,4 (34,01) 22,4 (25,55) 22,2 (24,54)

Dfa 5

Antes de la dosis 4,0 (3,56) 9,5 (13,69) 13,9 (18,05)

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Punto de tiempo

Placebo (media[SD]) Cohorte A (1:8) (media[SD]) Cohorte B (1:1) (media[SD])

Despues de la dosis 30,0 (34,55) 37,0 (31,65) 20,2 (23,79)

Dfa 6

Antes de la dosis Despues de la dosis 9,8 (14,93) 21,3 (25,62) 6,5 (5,68) 44,8 (31,26) 10,6 (14,65) 19,5 (24,77)

Dfa 7

Antes de la dosis Despues de la dosis 10,8 (10,53) 5,3 (3,77) 17,0 (21,21) 30,3 (25,12) 9,7 (12,91) 14,5 (24,22)

Metodo bioanalftico usado para determinar la Cmax para el Compuesto 1: Se valido un metodo para medir el Compuesto 1 en el plasma humano (K2EDTA). Se analizaron las muestras usando un volumen alfcuota de 50 pl y un procedimiento de extraccion por precipitacion de protemas seguido de la cromatograffa Kquida/espectrometna de masas en tandem (LC/MS/MS). Las concentraciones de Compuesto 1 se calcularon con una regresion lineal 1/x2 en un intervalo de concentracion de 0,250 a 100 ng/ml usando naltrexona-d3 como estandar interno. Una dilucion de diez veces se evaluo con exito a 400 ng/ml para ambos analitos. Se opero el API 5000 en el modo Monitorizacion de reaccion seleccionada (SRM) en condiciones optimizadas para la deteccion del Compuesto 1, Los iones positivos en naltrexona-d3 formados por ionizacion por electronebulizacion.

Metodo bioanalftico usado para determinar la Cmax para la buprenorfina: Se valido un metodo para medir la buprenorfina en el plasma humano (K2EDTA). Se analizaron las muestras usando un volumen aftcuota de 400 pl y un procedimiento de extraccion por precipitacion de protemas en fase solida seguido de la cromatograffa ftquida/espectrometna de masas en tandem (LC/MS/MS). Las concentraciones de buprenorfina se calcularon con una regresion lineal 1/x2 en un intervalo de concentracion de 0,250 a 100 ng/ml. Se opero el API 5000 en el modo Monitorizacion de reaccion seleccionada (SRM) en condiciones optimizadas para la deteccion de buprenorfina y buprenorfina-iones positivos d4 formados por ionizacion por electronebulizacion.

El ensayo [35S]GTPyS mide las propiedades funcionales de un compuesto cuantificando el nivel de activacion de la protema G despues de la union del agonista en estudios que usan celulas transfectadas de manera estable, y se considera como una medida de la eficacia de un compuesto. En los experimentos, se usaron las membranas de celulas de CHO (Ovario de hamster chino) que expresaron de manera estable el receptor opioide p clonado humano. En un volumen final de 0,5 ml, 12 concentraciones diferentes de Compuesto 1 se incubaron con 7,5 pg de membranas de celulas de CHO que expresaron de manera estable el receptor opioide p humano. El tampon de ensayo consistio en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, MgCb 3 mM, EGTA 0,2 mM, GDP 3 pM y NaCl 100 mM. La concentracion final de [35S]GTPyS fue 0,080 nM. La union no espedfica se midio por inclusion de GTPyS 10 pM. La union se inicio por la adicion de las membranas. Despues de una incubacion de 60 min a 30 °C, se filtraron las muestras a traves de filtros de fibra de vidrio n.° 32 de Schleicher & Schuell. Se lavaron los filtros tres veces con Tris-HCl fno 50 mM, pH 7,5, y se contaron en 2 ml de ftquido de centelleo Ecoscint. Los datos son los valores medios Emax y EC50 ± S.E.M. Para el calculo de los valores Emax, la union de [35S]GTPyS basal se establecio al 0 %, y el 100 % del nivel de union de [35S]GTPyS se establecio en la union maxima conseguida con DAMGO.

Ejemplo 2 - Se realizaron experimentos en ratas para evaluar la capacidad de los antagonistas opioides para modular la descarga de dopamina inducida por buprenorfina en la region de la corteza del Nucleo Accumbens (NAc-sh) de la region mesoftmbica del cerebro. Para el estudio se usaron ratas macho que pesaban 300-400 gramos. Para medir la descarga de dopamina en la corteza del nucleo accumbens, se utilizo un metodo de microdialisis in vivo en ratas en movimiento libre. Este metodo permite la toma de muestras de ftquido cefalorraqrndeo (LCR) extracelular desde las regiones de interes espedficas del cerebro y la medicion de las concentraciones de neurotransmisores despues del analisis de dializado de muestreo por HPLC-EC.

Cada rata experimento la implantacion de canulas grna para microdialisis (CMA 12, CMA Microdialysis) para facilitar la insercion de la sonda de microdialisis mas adelante. Las ratas se anestesiaron con una mezcla de ketamina/xilacina (80/6 mg/kg IP) y se colocaron en un aparato estereotaxico. Usando el bregma y el craneo como puntos de referencia, las coordenadas finales se determinaron por The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates (Paxinos y Watson, 2006) para la corteza del nucleo accumbens (+1,7 A/P, +-0,80 M/l, -7,8 D/V) y las canulas grna se bajaron verticalmente hasta su posicion (D/V = -5,8 desde el craneo) y se fijaron al craneo con acnlico dental con ionomero de vidrio. Unas canulas grna se taparon con sondas falsas hasta la insercion de la sonda de microdialisis. El dfa antes de la experimentacion (3-4 dfas despues de la cirugfa), se pesaron los animales para determinar la dosis apropiada para los artmulos de la prueba. Una sonda para microdialisis (CMA 12, membrana de 2 mm, CMA Microdialysis) se inserto despues a traves de las canulas grna. Las sondas para microdialisis se conectaron a un sistema de fijacion permitiendo el movimiento libre y se bombeo LCR artificial esteril (LCRa) (CMA microdialysis) mediante bombas de microjeringas a una velocidad de 0,25 pl/min a traves de la sonda durante la noche aproximadamente 16 horas antes de la experimentacion. El dfa despues de la insercion de la sonda, se aumento la perfusion de LCRa esteril hasta 2,0 pl/min y se establecio un penodo de equilibrio previo al inicio durante al menos 1,5 horas antes de iniciar la recogida continua de LCR. Despues del penodo de equilibrio, se determinaron los niveles de neurotransimisores iniciales para cada animal durante 1,75 horas. Despues de este penodo inicial, se administraron el antagonista mas la buprenonorfina (0,1 mg/kg, SC) y se realizo una toma de muestras continua del microdializado durante 4,25 horas adicionales. Mientras que se recogfa continuamente, el LCR se fracciono automaticamente en periodos de 15 minutos usando un colector de

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microfracciones enfriadas para el periodo de recogida entero de 6,0 horas (fase inicial de 1,75 y fase de tratamiento de 4,25 horas). Cada muestra se analizo mediante HPLC-EC para determinar la concentracion de neurotransmisores de dopamina basandose en una curva estandar de seis puntos. El promedio de dopamina por muestra durante la fase de tratamiento de 4,25 se uso en todas las comparaciones entre los grupos de tratamiento.

En las ratas, la buprenorfrina produjo aumentos dependientes de la dosis en la descarga de dopamina de la corteza del nucleo accumbens entre dosis de 0,01 y 1 mg por kg (Figuras 1 y 2). En dosis de 0,1 y 1,0 mg por kg, se observaron efectos de comportamiento de la buprenorfina, que inclrnan sedacion inicial seguida de hiperactividad. En consecuencia, todos los experimentos adicionales con antagonista opioide p usaron una dosis de 0,1 mg por kg de buprenorfina puesto que esta representaba la dosis mas baja asociada con efectos de comportamiento claros. Como se muestra en la Figura 3 cada uno de los cuatro antagonistas evaluados produjo disminuciones lineales dependientes de la dosis en la descarga de dopamina de la corteza del nucleo accumbens. Sin embargo, el intervalo en las potencias aparentes fue considerable. Con base en el concepto AAnAI, se esperaba este resultado puesto que no se tienen en cuenta ni las diferencias en potencia en el receptor opioide p ni en las propiedades farmacocineticas de los antagonistas.

TABLA F: Valores de Cmax para Compuesto 1, y compuestos de referencia Compuesto 10, naltrexona y nalmefeno _________________________________con buprenorfina (0,1 mg/kg)__________________________________

Dosis de Antagonista mg por kg

Antagonista

0,03 0,1 0,3 1,0

Compuesto 1

— — 11,8 75,5

Compuesto 10

2,24 18,1 29,5 ---

naltrexona

--- 19,27 76,9 169

Nalmefeno

--- 14,13 25,6 162

Ejemplo 3 - El concepto de AAnAI se aplico a los resultados del estudio obtenidos donde la descarga de dopamina de la corteza del nucleo accumbens se atenuo con dosis crecientes de los cuatro antagonistas del receptor opioide p. Debido al estres menor inherente asociado con la toma de muestras de PK, y la sensibilidad de la qmmica neural a este estres, se requirieron distintos grupos de animales para establecer concentraciones circulantes de buprenorfina y se evaluaron los antagonistas en cada nivel de dosis. Las ratas macho que pesaban entre 300 - 400 gramos, el mismo intervalo de peso que se uso en los estudios de microdialisis, se usaron para estos experimentos PK. Puesto que todos los animales recibieron una dosis fija de buprenorfina, se diluyo una formulacion comercial de buprenorfina (Buprenex (Reckitt Benckiser)) hasta 0,1 mg/ml con solucion salina esteril y despues se uso como el vefuculo para las dosis requeridas de Compuesto 1, Compuesto 10, naltrexona y nalmefeno. Este enfoque aseguro que en cada dosis del antagonista estudiado la dosis concomitante de buprenorfrina sena 0,1 mg por kg. Todas las inyecciones se hicieron por la via subcutanea en las dosis indicadas en la Tabla G. Las soluciones esteriles de las formulaciones de prueba (combinacion de antagonista con 0,1 mg/kg de buprenorfina) se administraron por via subcutanea (designado como tiempo 0). Se recogieron muestras de sangre en 5, 15, 30, 60 y 120 minutos despues de la dosificacion. Para cada punto de tiempo de la toma de muestras de sangre, las ratas se anestesiaron ligeramente usando anestesia de (3 %) isoflourano y aproximadamente 200 pl de sangre se extrajeron de la vena lateral de la cola usando una aguja de 27,5 de calibre y se coloco en tubos enfriados de K2 EDTA. Los tubos de recogida se invirtieron 10-15 veces y despues se mantuvieron en hielo antes de la centrifugacion. Se obtuvo el plasma centrifugando las muestras durante 2 minutos a 14.000 X g (11.500 RPM usando un rotor centnfugo de Eppendorf 5417R) a 4 °C. Las muestras recogidas de plasma se congelaron a -80 °C hasta que se evaluaron la buprenorfina y los antagonistas (Compuesto 1, Compuesto 10, naltrexona o nalmefeno). Los valores de Cmax para cada antagonista en las dosis evaluadas se muestran en la Tabla F. Estos valores se usaron para calcular el mdice de AAnAI asociados con las reducciones en DA en la corteza del nucleo accumbens con las dosis administradas crecientes del antagonista, teniendo en cuenta las diferencias en la potencia y las propiedades de PK entre estos compuestos. Como puede observarse a partir de la figura 3, la variabilidad en la dopamina en la corteza del nucleo accumbens mostrada en la Tabla E a traves del antagonista se elimino esencialmente para el Compuesto 1, El Compuesto 10 y naltrexona teniendo en cuenta la potencia in vitro y la Cmax conseguida. Nalmefeno aparecio mas potente en la atenuacion de la descarga de dopamina en la corteza del nucleo accumbens inducido por buprenorfina, indicando que en las ratas otros factores pueden influir en la respuesta de la dopamina en la corteza del nucleo accumbens al nalmefeno.

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TABLA G: Valores de AAnAI calculados para dosis variables de Compuesto 1, y compuestos de referencia ________________Compuesto 10, naltrexona y nalmefeno con buprenorfina (0,1 mg/kg)________________

Dosis de Antagonista mg por kg

Antagonista

Antagonista IC50 (nM) 0,03 0,1 0,3 1,0

Compuesto 1

0,9 — --- 2,04 0,33

Compuesto 10

0,23 2,58 0,92 0,2 ---

naltrexona

4,8 --- 5,79 1,47 0,67

Nalmefeno

13 --- 3,83 2,02 0,31

Ejemplo 4 - El intervalo deseado del AAnAI para lograr un efecto antidepresivo clmico esta entre los valores de aproximadamente 0,5 y 5, y preferentemente aproximadamente 0,7 y 2,2. Estos intervalos tienen en cuenta la variabilidad inherente en los metodos de ensayo usados para determinar experimentalmente los valores para la EC50 de buprenorfina y su concentracion en el plasma, y la IC50 de antagonistas opioides y sus concentraciones en el plasma tanto para estudios clmicos como para no clmicos. Como se cita en el Ejemplo 1, con valores de Cmax en plasma para buprenorfina y Compuesto 1 que producen valores de AAnAI superiores a 5, los pacientes informaron que experimentaron mayores sensaciones subjetivas de sentirse drogados y de sedacion; caractensticas indeseables para una combinacion de buprenorfina y antagonista opioide prevista para el tratamiento de la depresion. En la "prueba de natacion forzada" (FST), las ratas se colocaron en un tanque de agua, del cual no podfan escapar, durante dos dfas sucesivos; 15 minutos en el primer dfa y 5 minutos en el segundo dfa. Mientras que se encuentren en el agua nadaran, intentaran escalar la pared del recipiente o se volveran "inmoviles" flotando en el agua. El tiempo total que las ratas estan inmoviles aumenta entre el primer y el segundo dfa. Los farmacos que tienen efectos antidepresivos en los seres humanos reducen el tiempo de inmovilidad en el dfa 2 y este modelo se usa frecuentemente para evaluar la actividad de tipo antidepresiva potencial de los farmacos. La tension de la rata puede afectar tambien al tiempo de inmovilidad total, con la tension de Wistar-Kyoto (WKY) mostrando tiempos de inmovilidad elevados. La rata WKY es espontaneamente hipertensa y presenta anomalfas de comportamiento de tipo hormonales y depresivas. Para explorar el extremo mas bajo del intervalo del AAnAI, se realizo un experimento usando tres grupos de ratas en el paradigma de FST. Las ratas recibieron tres inyecciones subcutaneas separadas de cada vehmulo solo o una combinacion de buprenorfina (0,1 mg/kg) y Compuesto 1 (0,3 o 3,0 mg/kg) 1, 19 y 23 h despues de la primera exposicion a los tanques de natacion. 24 h despues de la primera natacion, se volvieron a evaluar las ratas durante 5 minutos. Los videos se puntuaron manualmente para el tiempo de inmovilidad (en segundos) usando un cronometro manual en intervalos de 60 segundos por un evaluador cegado a los grupos de tratamiento. Se considero que una rata estaba inmovil si solo estaba haciendo los movimientos necesarios para mantener su cabeza por encima del agua. Los resultados para este estudio se muestran en la Figura 5. El tiempo de inmovilidad fue significativamente inferior (p<0,05) en ratas a las que se administro la combinacion de buprenorfina y Compuesto 1 a 0,3 mg/kg, indicando una accion de tipo antidepresivo. Un valor de AAnAI de aproximadamente 2 estaba asociado con esta combinacion de dosis de buprenorfina y Compuesto 1. El efecto de tipo antidepresivo de la combinacion se perdio cuando la dosis de antagonista se elevo a 3,0 mg/kg cuando se consiguio un AAnAI inferior a 0,3. Estos datos, junto con los datos clmicos mostrados en el Ejemplo 1 ilustran la importancia de los lfmites superior e inferior del AAnAI para conseguir una actividad antidepresiva sin efectos secundarios indeseados. Las Figuras 6 y 7, muestran la atenuacion completa de los efectos de la buprenorfina a las dosis mas altas de Compuesto 1 para dopamina y 5-HIAA en la corteza del nucleo accumbens. Estos datos ilustran ademas que los efectos de la combinacion de dosis deseables de buprenorfina estan siendo modulados, pero no eliminados, por el Compuesto 1.

Claims (12)

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   REIVINDICACIONES

   1. Una composicion que comprende una relacion en masa 1:1 de buprenorfina a Compuesto 1, donde el Compuesto 1 tiene la estructura:

   imagen1
2. 2. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende de 2 mg a 50 mg de buprenorfina.
3. 3. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende de 1,0 a 25 mg de Compuesto 1.
4. 4. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende de 1,0 a 10 mg de Compuesto 1.
5. 5. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende de 1,0 a 8 mg de Compuesto 1.
6. 6. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende de 2 mg a 8 mg de buprenorfina.
7. 7. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende de 1,0 a 4 mg de Compuesto 1.
8. 8. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende de 2 mg a 4 mg de buprenorfina.
9. 9. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende 2 mg de buprenorfina.
10. 10. Una composicion segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso en un metodo para el tratamiento de un trastorno depresivo, donde el Compuesto 1 tiene la estructura:

    imagen2
11. 11. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en la que dicho trastorno depresivo se selecciona entre el trastorno depresivo mayor, depresion cronica, episodios depresivos mayores recurrentes unipolares severos, trastorno distfmico, neurosis depresiva y depresion neurotica, depresion melancolica, depresion atfpica, depresion reactiva, depresion resistente al tratamiento, trastorno afectivo estacional y depresion pediatrica; smdrome premenstrual, trastorno disforico premenstrual, sofocos, trastornos bipolares o depresion mamaca, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotimico.
12. 12. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en la que dicho trastorno depresivo es el trastorno depresivo mayor.