TR201815154T4 - Depresi̇f bozukluklarin tedavi̇si̇ne yöneli̇k buprenorfi̇n i̇le kombi̇nasyon hali̇nde sami̇dorfan (alks 33). - Google Patents

Abstract

Buluş, buprenorfin ve bir µ opioid reseptör antagonisti ihtiva eden bir bileşim ile ilgilidir, burada bileşim, yaklaşık 0.7 ile yaklaşık 2.2 arasında bir Agonist Antagonist Aktivite İndeksi (AAnAI) ile karakterize edilir.

Description

Tarifname DEPRESIF BOZUKLUKLARIN TEDAVISINE YÖNELIK BUPRENORFIN ILE KOMBINASYON HALINDE SAMIDORFAN (ALKS 33) ARKA PLAN Opioid nöropeptit sistemi, duygu durum bozukluklarinin düzenlenmesinde önemli bir rol peptitleri ve bunlarin reseptörleri, yeni antidepresan tedavisinin gelismesi için potansiyel adaylardir. Endojenöz opioidler ve opiatlarin hareketlerine üç reseptör türü (p, 8 ve K] aracilik eder, bunlar farkli hücre içi efektör sistemlere baglanir. [Berrocoso E. et. al., türlerinin bir veya daha fazlasinin hareketini seçicilik ve duyarlilik ile modüle edebilen ajanlar, Opioid sistem ile regüle edilen çesitli hastaliklar ve bozukluklari tedavi etmek üzere önemlidir. u-opioid sistemi, duygusal durumda derin bir etkiye sahiptir ve duygusal durumdaki major depresif bozukluklar [MDD] ve degisiklikler baglaminda modüle edilir. u-opioid reseptörleri mevcuttur ve stres yükleyicilere ve duygusal olarak önemli uyaricinin regülasyonu ve entegrasyonuna yanit olarak dahil olan beyin bölgelerinde yogun sekilde dagitilir. Bunlar, rostral anterior singulat, prefrontal korteks dahil kortikal bölgeleri ihtiva 1145-53]. Kortikal alti olarak u-opioid sisteminin, striatopallidal yolakta (nukleus akumbens ventral pallidum) ve ödüllendirme ve ödüllendirmeme gibi dikkat çeken uyariciya yanit ve degerlendirmeye dahil olan iliskili devrelerde (örnegin amigdala, talamus, insüler korteks) baskin regülatör bir role sahip oldugu bilinir [Anderson AK ve hosnutsuzluk algisinin artmasi dahil anti-depresan etkilere katkida bulunabilen dopamini arttirir ancak dopamindeki artis, depresyon semptomlarini tedavi etmek üzere gerekli olandan daha yüksek oldugunda asiri kullanmaya yol açacaktir.

Insanlarda pozitron emisyon tomografisi (PET) çalismalari, duygu durum regülasyonunda u-opioid sisteminin fonksiyonel etkilerini göstermistir. Amigdala alti temporal korteksteki in vivo u-opioid reseptör mevcudiyetinin, negatif duygusal bir zorlugun sunumuna bu bölgelerin metabolik yanitlari ile ters olarak iliskili oldugu bulunmustur [Liberzon, Proc normal insan özneler, SSRl yanit veren MDD'ye sahip hastalar, tedaviye dirençli depresyonu olan hastalar arasinda beyin u aktivitesindeki ilave farkliliklari ortaya K-reseptör aktivasyonunun blokajinin, depresyon tedavisinde faydali bir etkiye sahip olacagi varsayiminda bulunulmustur. Hipotez, esas olarak geçen yirmi yil boyunca olusan insan ve hayvan kanitina dayanir. Asagidaki açiklama, Knoll ve Carlezon, ]r. tarafindan son aktivasyonu, insanlarda duygu durumun yükselmesi ile sonuçlanirken K-opioid reseptörünün aktivasyonu, hosnutsuzluk ve zevk alamama dahil duygu durum üzerindeki Anatomik olarak K-opioid reseptörü ve dinorfin, primer endojenöz K ligandi, depresyonun patofizyolojisinde belirtilen limbik beyin alanlari boyunca ifade edilir. Hosnutsuzluk ve zevk alamama durumuna ek olarak K aktivasyonunun kaçinmali etkilerinin bazi açilarinin yüksek anksiyete ihtiva ettigi görünür. K-opioid reseptörleri ve dinorfin, amigdala ve genisletilmis Amigdala dahil olmak üzere korku ve anksiyetede bulunan beyin alanlari blokajinin etkisi, henüz insanlarda test edilecektir; farmasötik olarak kabul edilebilir bir prob, tibbi kimya çalismalarinda akla getirilmemistir.

Tedaviye dirençli depresyon [TRD), MDD'li hastalarin monoamin yeterli bir yanit elde edemedigi yaygin bir hastalik, inhibitör anti-depresan terapisini yeniden alir. Son yillarda yeni birçok terapötik ajanin ortaya çikmasina ragmen TRD, hastalara, ailelere ve bir bütün olarak toplama önemli olumsuz sonuçlara neden olan major klinik ve ortak bir sagli Psychiatry, 62 Suppl ve trisiklik antidepresanlarin (TCA'lar) gelisinden önce Opioidler, depresyon için primer terapötik modeldi. Endojenöz Opioid sisteminin modern karakterizasyonu, hem stres yanit davranislari hem de hedonik tonun regülasyonunda opioidergik peptitlerin rolünü detaylandirmistir. Buprenorfin, kismi bir u-opioid agonistinin diger mevcut terapilerin basarisiz oldugu hastalardaki depresyonun tedavi edilmesinde faydali oldugu 49-57,1995].

Opioid agonistleri, anti-depresan etkilere sahipken bunlar genellikle depresyonu tedavi etmek üzere kullanilmaz. Bir tam ii-opioid agonistinin uzun süreli kullanimi, hastalardaki opioid-bagimliliginin gelismesi ile sonuçlanabilir. Ek olarak bagimlilik potansiyeli, sedasyon, solunum depresyonu, bulanti ve akut ve kronik Opioid kullanimina eslik edecek kabizlik dahil istenmeyen diger yan etkiler mevcuttur. Buprenorfin, heroin ve metadon gibi tam agonistlerinkinden daha kisa olan maksimal etkiler üretirken bagimlilik potansiyeli ve solunum depresyonu gibi yan etkiler ve tipik u-opioid agonist etkileri üreten bir u-opioid kismi agonistidir. Buprenorfin, Opioid-bagimli bireylerin geri çekilme semptomlari yasamaksizin opioidlerin yanlis kullanimina devam etmemesini saglamak üzere yeterli u-agonist etkisi üretir.

Birçok iyi bilinen opioid reseptör baglama bilesikleri bulunurken antidepresanlarin seyrine yanit veremeyen depresyon yönetimini yönlendirmek üzere az miktarda kanit mevcuttur. Tedaviye tepki vermeyen depresyon, önemli bir ortak saglik problemidir ve klinik pratigini bildirmek için genis pragmatik çalismalar gereklidir. [Stimpson et al. The bozukluklar olmak üzere duygu durum bozukluklarinin etkili tedavilerini gelistirmeye Resistant Depression", Psvchiatrv/Alkermes-lnitiates-Clinical-Studv-of-ALKS-5461-for-Treatment-Resistant- Depressionhtml adresinde Alkermes, tedaviye dirençli depresyon için bir ALKS 33 ve buprenorfin kombinasyonu olan ALKSS461'in bir faz 1/2 çalismasinin baslangicini belirtmistir.

BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Bulus, 1:1 olan bir kütle oraninda buprenorfin ile Bilesik-1 ihtiva eden bir bilesim ile ilgilidir, burada Bilesik-1 asagidaki yapiya sahiptir: Bazi düzenlemelerde bilesim 2 mg ila 50 mg buprenorfin ihtiva eder. Bazi diger düzenlemelerde bilesim 1.0 ila 25 mg Bilesik-1 ihtiva eder. Bazi diger düzenlemelerde bilesim 1.0 ila 10 mg Bilesik-1 ihtiva eder. Bazi diger düzenlemelerde bilesim 1.0 ila 8 mg Bilesik-1 ihtiva eder. Bazi diger düzenlemelerde bilesim 2 mg ila 8 mg buprenorfin ihtiva eder. Bazi diger düzenlemelerde bilesim 1.0 ila 4 mg Bilesik-1 ihtiva eder. Bazi diger düzenlemelerde bilesim 2 mg ila 4 mg buprenorfin ihtiva eder. Bazi diger düzenlemelerde bilesim ng buprenorfin ihtiva eder.

Bulus ayrica bir depresif bozuklugun tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanim için yukarida tanimlan bilesim ile ilgilidir.

Bazi düzenlemelerde the depresif bozukluk major depresif bozukluk, kronik depresyon, ciddi ünipolar nükseden major depresif vakalar, distimik bozukluk, depresif nevroz ve nörotik depresyon, melankolik depresyon, atipik depresyon, reaktif depresyon, tedaviye dirençli depresyon, mevsimsel duygu durum bozuklugu ve pediyatrik depresyon; premenstrual sendrom, premenstrual disforik bozukluk, ani ates basmasi, bipolar bozukluklar veya manik depresyon, bipolar I bozukluk, bipolar II bozukluk ve siklotimik bozukluktan seçilir. Bir düzenlemede depresif bozukluk, major depresif bozukluktur.

SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Bulusun daha önce belirtilen ve diger amaçlari, özellikleri ve avantajlari, benzer referans karakterlerinin, farkli görünüsler boyunca ayni parçalara refere ettigi ekli çizimlerde gösterildigi üzere, bulusun tercih edilen düzenlemelerinin asagidaki daha belirgin açiklamasindan görünür olacaktir. Çizimlerin ölçeklendirilmesine gerek yoktur, bunun yerine bulus prensiplerini gösteren kisa vurgu yapilir. mg/kg ve 1 mg/kg dozlarda buprenorfin uygulamasindan sonra nukleus akumbens SEKIL 2: Artan dozlarda buprenorfin (SC) uygulamasini takiben ortalama dopamin SEKIL 3: Bilesik-1 ve Buprenorfin (0.1 mg/kg) ile referans bilesikler Bilesik-10, naltrekson ve nalmefen uygulamasini takiben nukleus akumbens kabugunda SEKIL 4: Bilesik-1 ve Buprenorfin (0.1 mg/kg) ile referans bilesikler Bilesik-10, naltrekson ve nalmefen için dopamin sizintisina karsi Log Aktivite Indeksi [Log SEKIL 5: Buprenorfin (0.1 mg/kg] ile tedavi edilen WKY siçanlarinda zorunlu yüzme testinde artan Bilesik-1 konsantrasyonlarini takiben hareketsizlikteki artis.

SEKIL 6: Buprenorfin (0.1 mg/kg) ile tedavi sonrasinda zorunlu yüzme testine tabi tutulan WKY siçanlarinda Bilesik-Tin dopamin sizintisi üzerindeki etkisi.

SEKIL 7: Buprenorfin [0.1 mg/kg) ile tedavi sonrasinda zorunlu yüzme testine tabi tutulan WKY siçanlarinda S-Hidroksindoleasetik asit (S-HIAA] saliminda Bilesik- 1'in sizintisi.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bulus, ekli istemlerde açiklanan sekildedir.

Ayrica burada buprenorfin ve bir diger opioid reseptör baglayici bilesik ihtiva eden bir bilesim açiklanir, burada opioid reseptör baglayici bilesik bir opioid reseptör antagonistidir ve bilesim, yaklasik 0.70 ile yaklasik 2.2 arasinda bir Agonist:Antag0nist Aktivite Indeksine [AAnAl] sahiptir; burada; burada ECso, nM olarak ifade edilen, buprenorfinin yari maksimal etkili serum konsantrasyonunu temsil eder; leo, nM olarak ifade edilen, insanlarda u opioid antagonistinin yari maksimal inhibitör konsantrasyonunu temsil eder; Cmaxmum, nM olarak ifade edilen, buprenorfinin pik serumu veya plazma konsantrasyonu ve/veya buprenorfinin bir n opioid reseptör agonist metabolitini temsil eder ve Cmax(ANTAGONIST)i nM olarak ifade edilen, u opioid antagonistinin pik serum konsantrasyonu ve/veya söz konusu p opioid antagonistinin bir u opioid reseptör antagonist metabolitini temsil eder.

Buprenorfin (BUP), çesitli miktarlarda opioid antagonist, Bilesik-1 ile kombinasyon halinde çalisilmistir. Bu çalisma, uygulanan her bir ilaç (mg cinsinden) miktari ile tanimlanan oranlar ile, n opioid reseptör antagonist Bilesik-1 ve buprenorfinin iki oranini kullanmistir: hastalardaki güvenligi ve tolere edilebilirligi degerlendirmek üzere a] 1:8 ve b] 1:1. 1:8 [Bilesikl-BUP], bir anti-depresif etki göstermistir ancak plasebodan bu degisim istatiksel olarak önemli degildir. 1:1 orani, sadece iyi tolere edildigi degil ayni zamanda beklenmedik sekilde bu deneme süresince depresyonda belirgin bir gelisme [plaseboya karsi istatiksel olarak önemli ve klinik olarak anlamli) sagladigi kanitlanmistir. Herhangi bir belirli teoriye bagli kalinmak istenmezken daha düsük oranda (1:8) daha büyük u agonist aktivitesinin, anti-depresif etkilerden daha büyük gelisme sagladigi düsünülmüstür. Daha yüksek oran (1:1) ile örneklendirildigi üzere az ;1 aktivitesinin, bir anti-depresif etki uygulamak için sadece yetersiz olmadigi ayni zamanda etkilerin, 1:8 oranla gözlenenden daha büyük oldugu ön görülmemis bir bulgudur. Yukaridaki oranlar, dagitilan ilaç kütlesine bagli iken moleküler farmakoloji, elde edilen sistemik konsantrasyonlar [tasarlanan yol ve klirens ile biyoyararlanimin bir fonksiyonu) ve nispi agonist:antagonist aktivite derecesi degerlendirildiginde hem 1:8 hem de 1:1 oraninda net bir opioid agonist aktivitesinin bulundugu belirgindir. Bu yaklasim, örnegin opioidlerin bagimlilik potansiyeli ile iliskili yüksek, istenmeyen etkiler ortadan kaldirilirken bir anti- depresif gösterimi için agonist ile antagonist aktivitesi arasindaki tercih edilen denge derecesinin belirlenmesine olanak tanimistir. Bilesik-1:BUP'nun 1:8 orani, depresyonda istatiksel veya klinik açisindan anlamli bir gelisme ile sonuçlanmamistir ve bu oranda hastalar halan “yüksek derece” ve sedasyon belirtmistir; hesaplanan "agonistzantagonist aktivite indeksi" (AAnAI) 13.4'tür. Bunun aksine 1:1 orani için AAnAI, 1.3'tür. Burada kullanildigi üzere “bagimlilik potansiyeli” terimi, bir bilesik veya maddenin yasadisi fizyolojik bagimlilik, tolerans kaniti veya geri çekilme için kabiliyeti olarak tanimlanan, madde bagimligina yönelik mevcut Ruhsal Bozukluklarin Tanisal Ve Istatistiksel El Kitabi anti-depresif etkiyi elde etmek üzere tercih edilen AAnAI'nin yaklasik 0.5 ve 5.0, tercihen yaklasik 0.7 ile yaklasik 2.2 degerleri arasinda oldugu düsünülür. AAnAl, yaklasik 0.6 ile 4.0 arasinda olabilir. AAnAI yaklasik 0.7 ile 3.0 arasinda olabilir. AAnAl, yaklasik 0.8 ile yaklasik 2.1 arasinda, tercihen yaklasik 1.0 ile yaklasik 2.0 arasinda, tercihen yaklasik 1.0 ile yaklasik 1.8 arasinda, tercihen yaklasik 1.1 ile yaklasik 1.6 arasinda, tercihen yaklasik 1.2 ile yaklasik 1.4 arasinda, en çok tercihen yaklasik 1.3 olabilir.

Bir AAnAl, bir u reseptör antagonist olarak karakterize edilen buprenorfin ve herhangi bir bilesik için belirlenebilir. Asagidaki bilgi, u reseptör antagonisti için gereklidir: GTPyS analizine bagli ICso ve 2] dozlamayi takiben Cmax konsantrasyon. Buprenorfin için asagidakiler gereklidir: 1] GTPyS analizine bagli EC50 ve 2] dozlamayi takiben Cmax konsantrasyonlari. Diger fonksiyonel analizler ayrica reseptör aktivasyonunu takiben cAMP veya diger akis asagi uç noktalara dayanarak kullanilabilir; ancak GTPyS tercih edilen yaklasimdir. buprenorfin veya u opioid reseptör antagonisti için bir Cmax degeri veren doz, uygulama yolu ile degiskenlik gösterebilir. AAnAI'nin Cmax degerine bagli olmasi nedeniyle bu, kombinasyon için herhangi bir uygulama yoluna yönelik hesaplanabilir.

Dolaysiyla AAnAl, asagida gösterildigi üzere buprenorfin ve bir n reseptör antagonist aktiviteleri arasindaki orandir: Buprenorfin (BUP) ve Bilesik-1 için ECsn ve [Csn degerleri, asagidaki Tablo 1'de gösterilir.

Bu degerler, GTPyS fonksiyonel analiz kullanilarak belirlenmistir.

Buprenorfin Bilesik-1 EC50 [nM] Emax ICso [nM] [max 0.11 %32 0.9 > %95 Buprenorfin ve Bilesik-Tin plazma konsantrasyonlari, farkli dozlama paradigmalarini takiben hastalarda belirlenmistir. [Tablo 2) Cmax degerleri, her bir ilaç için asagida belirtilir. Cmax degerleri tipik olarak kütle/mL olarak belirtilir. Bu parametreler, buprenorfin ve p. opioid reseptör antagonistinin potansiyelini yansitir.

Ilaç Doz (mg) Gözlenen Cmax (ng/mL) nM at Cmax Cmax/Ic veya ECso AAnA Indeksi Bilesik-1 0.5 1.4 3.8 4.4 Bilesik-1 Cmax, u opioid reseptörünün inhibe edilmesi için bunun leo degerinin 3.7 ila 77X araliginda iken buprenorfin Cmax. kismi bir agonist olarak bunun ECso degerinin yaklasik 57-99X araligindadir. Daha düsük oranda [1:8] kismi u agonist aktivitesi bakindir. Öte yandan daha yüksek oranda (1:1) u sinyallemesi, büyük ölçüde azaltilmistir. Bu, gözlemlenen klinik verilerle iyi bir uyum içindedir. Bu ayrica istenen oranin “yüksek” ve bagimlilik gelisimini ortadan kaldirirken depresyonu tedavi etmek üzere BUP ile kombinasyon halinde herhangi bir u antagonisti için gerekli oldugunu belirler. Burada AAnA] olarak tanimlanan, bu orana yönelik istenen aralik, Bilesik-1, naltrekson ve nalmefen dahil olmak üzere u reseptöründe antagonist aktivitesi gösteren herhangi bir ilaç için yaklasik 0.5 ila yaklasik 5 olur. Bu oranlarda hastalar özellikle buprenorfin olmak üzere opioidlerin bagimlilik potansiyeli ile iliskili belirtileri yasamaksizin, bir anti-depresif etki uygulamak üzere yeterli u sinyallemesi mevcuttur.

AAnAl, herhangi bir u opioid antagonisti için hesaplanabilir. Naltrekson ve nalmefen, iki yaygin u opioid antagonistidir. Asagidaki örnekte naltreksona yönelik AAnAl, 8 mg'lik bir buprenorfin dozuna bagli olarak Cmax degerlerinin bir araligi için gösterilir. Fonksiyonel leo degerinin, naltrekson için 4.8 nM olmasi nedeniyle daha yüksek Cmax degerleri, Bilesik- 1 ile ayni AAnAl'yi elde etmek üzere gereklidir. (Tablo 3] Naltreksonun ön görülen doz araligi, 1 ile 2 arasindaki "BUP agonistzantagonist aktivite" oranlarini kapsamak üzere 350 ile 1050 mg arasinda olur.

Ilaç Cmax (ng/ml] Cmax [nM] Cmax/ICSO AAnAI naltrekson 10 29 6.1 16.6 Antagonistlerin potansiyelindeki farkliliklara ek olarak bilesigin ADME (Absorpsiyon, Dagitim, Metabolizma ve Bosaltim] özellikleri, uygulanan doza dayali basit bir oranin, buprenorfin ve bir opioid antagonistinin kombinasyonunun depresyonu tedavi etme kabiliyetin tahmin etmek için neden kullanilamayacagini gösterir. Yine örnek olarak naltrekson kullanilarak 50 mg'lik bir naltrekson dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlari gösterilir. Naltrekson için Cmax yaklasik olarak 10 ng/mL'dir.

Naltrekson, tam anlamiyla doza oranli farmakokinetikleri gösterir. Sonuç olarak istenen AAnAl'yi elde etmek üzere gerekli olan oral naltrekson dozu, yaklasik 350 ile 750 mg arasinda olur. Önemli sekilde buprenorfin-Bilesik-l kombinasyonu için belirgin klinik bir faydaya sahip olmak üzere gösterilen ayni AAnAl'yi elde etmek üzere gerekli naltrekson dozu yaklasik 625 mg'dir ve oral doza bagli basit oran hemen hemen 80:1'dir.

Benzer hesaplamalar, oral uygulamayi takiben len (13 nM) ve belirtilen plazma konsantrasyonlari için yayinlanan literatür degerlerine dayanarak nalmefen [Tablo 4] için yapilabilir. Istenen AAnAl'yi elde etmek üzere mevcut literatüre bagli olarak yaklasik 210 ila 400 ng/mL'lik plazma konsantrasyonlari gereklidir.

Nalmefen Cmax (ng/ml) Cmax (nM) Cmax/ICSÜ 113.3 Nalmefen için [Cso degeri, burada açiklanan yöntemler kullanilarak belirlenmistir ve literatürde daha önce açiklanandan daha güçlü oldugu bulunmustur. 2.2 nM olan 1C50 degerine dayanan AAnAl degerleri, asagida Tablo 4A'da saglanir.

Nalmefen Cmax(ng/m1l Tablo 4A Cmax (nM) Cmax/ICSÜ Yaklasik 0.5 ila yaklasik 5.0 arasinda, tercihen yaklasik 0.7 ila 2.2 arasinda bir AAnAl ile sonuçlanan bir antagonistin uygulanmasi, dopamin salimini modüle edebilir. Bir buprenorfin ve bulusa ait bir antagonist kombinasyonunun uygulanmasi, tek basina huprenorfin uygulamasina kiyasla nukleus akumbens kabugundaki dopamin üretiminde bir azalma ile sonuçlanabilir. Yaklasik 0.7 ile yaklasik 2.2 arasinda bir aktivite indeksine sahip bir huprenorfin ve Bilesik-1 kombinasyonunun uygulanmasi, tek basina huprenorfin uygulamasina kiyasla dopamin saliminda bir azalma ile sonuçlanabilir. Burada açiklanan bir antagonist ve huprenorfin kombinasyonu, yaklasik 1 pg/numune ila yaklasik 2 pg/numune arasinda ortalama bir d0pamin seviyesi ile sonuçlanabilirken tek basina buprenorfin [0.1 mg/kg) uygulamasi, 2 saat sonra yaklasik 3 pg/numune ile sonuçlanabilir. Yaklasik 0.7 ila yaklasik 2.2 arasinda bir AAnAl'ye sahip burada açiklanan bir antagonist ve buprenorfin kombinasyonu, stimüle edilen d0pamin sizinti testinde tek balina buprenorfin uygulamasina kiyasla yaklasik %25 ila yaklasik %75 arasinda d0pamin saliminda bir azalma ile sonuçlanabilir. Belirli herhangi bir teoriye bagli kalinmaksizin d0pamin salimindaki azalmanin, bir anti-depresif etkiye katkida bulunan özellikler sürdürülürken ilaç begenme ve buprenorfinin bagimlilik potansiyelinin azaltilmasinda faydali oldugu kabul edilir. Önemli sekilde 0.5'ten daha az bir AAnAl'nin elde edilmesi ile u-opioid sinyallemesinin hafiflemesi, bir anti-depresif etki kaybi ile istenmez.

Burada açiklanan ii opioid reseptör antagonisti, Formül [l)'e ait bir bilesik: Formül (I)` veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, esteri veya ön ilaci olabilir, burada; 0, 1 veya 2'dir; X, 5 veya O'dur; R1, alifatik, sübstitüe alifatik, aril, sübstitüe aril, heterosiklil veya sübstitüe heterosiklilden seçilir; her bir R2, R3, R4, R5, R6, R7 ve R3 bagimsiz olarak mevcut olmayan, hidrojen, halojen, -ORZÜ, alkoksi, sübstitüe alkoksi, alkilamino, sübstitüe alkilamino, dialkilamino, sübstitüe dialkilamino, sübstitüe veya sübstitüe edilmemis alkiltiyo, sübstitüe veya sübstitüe edilmemis alkilsülfonil, istege bagli olarak sübstitüe edilen alifatik, istege bagli olarak sübstitüe edilen aril, heterosiklil veya sübstitüe heterosiklilden seçilir; her bir R9 ve Rm, hidrojen, alifatik, sübstitüe alifatik, aril, sübstitüe aril, heterosiklil veya sübstitüe heterosiklilden seçilir; alternatifolarak, baglandiklari atomlar ile birlikte R2, R3, R4, R5, R6, R7 ve Rg'den ikisi istege bagli olarak sübstitüe edilen bir halkayi olusturur; alternatif olarak R2 ve R3 baglandiklari karbon ile birlikte bir C=X grubunu olusturur; burada her bir Rzo ve R21 bagimsiz olarak mevcut olmayan, hidrojen, halojen,-OI-l, -SH, - NHz, -CF3, -CN, -NOz, -N3, -C[0)0H, -C[0)NH2, asil, alkoksi, sübstitüe alkoksi, alkilamino, sübstitüe alkilamino, dialkilamino, sübstitüe dialkilamino, sübstitüe veya sübstitüe edilmemis alkiltiyo, sübstitüe veya sübstitüe edilmemis alkilsülfonil, alifatik, sübstitüe alifatik, aril veya sübstitüe arilden seçilir; ve alternatif olarak baglandiklari atomlar ile birlikte R9 ve Rw, istege bagli olarak sübstitüe edilen bir halkayi olusturur; alternatif olarak iki R5 grubu veya bir R5 ve bir R6 grubu, baglandiklari karbon ile birlikte bir C=X grubunu olusturur. u reseptör antagonisti, Formül (11)'ye ait bir bilesik: Formül (II), veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, esteri veya ön ilaci olabilir, burada; X, 5 veya O'dur; CH=C(CH3]2'dir burada n ve m bagimsiz olarak 0, 1, 2 veya 3'tür; R6 ve R7 bagimsiz olarak H, -OH'dir veya birlikte R6 ve R7 bir -0- veya -S- grubunu olusturur; ve R5 ve R1] bagimsiz olarak H, -OH, OCI-lg'tür veya birlikte R5 ve R1 bir :0 veya :Cl-12 grubunu olusturur.

Bulusa göre u reseptör antagonisti asagidaki sekildedir: Bulus ayrica bir depresif bozuklugun tedavisinde kullanima yönelik bulusa göre bir bilesim ile ilgilidir. Tercih edilen bir düzenlemede depresif bozukluk major depresif bozukluk, kronik depresyon, ciddi ünipolar nükseden major depresif vakalar, distimik bozukluk, depresif nevroz ve nörotik depresyon, melankolik depresyon, atipik depresyon, reaktif depresyon, tedaviye dirençli depresyon, mevsimsel duygu durum bozuklugu ve pediyatrik depresyon; premenstrual sendrom, premenstrual disforik bozukluk, ani ates basmasi, bipolar bozukluklar veya manik depresyon, bipolar I bozukluk, bipolar II bozukluk ve siklotimik bozukluktan seçilir. Tercih edilen bir düzenlemede depresif bozukluk, bir major depresif bozukluktur. Daha çok tercih edilen bir düzenlemede depresif bozukluk, tedaviye dirençli depresyondur.

Ayrica burada Obsesif kompulsif bozukluk, bulimia nervosa, panik bozuklugu, posttravmatik stres bozuklugu (PTSD), premenstrual disforik bozukluk (PMDD), sosyal anksiyete bozuklugu ve genellestirilmis anksiyete bozuklugu [CAD] tedavisi açiklanir.

Asagida bu bulusu açiklamak üzere kullanilan çesitli terimlerin tanimlari listelenir. Bu tanimlar, ayri ayri veya daha büyük bir grubun parçasi olarak, spesifik örneklerde aksine sinirlandirilmadikça bu spesifikasyon ve istemler boyunca kullanildiklari terimlere uygulanir. ve/veya üçlü bag gibi bir veya daha fazla doymamislik birimleri ihtiva edebilen non- aromatik bir kisma refere eder. Bir alifatik grup düz Zincirli, dallanmis veya siklik olabilir, karbon, hidrojen veya istege bagli olarak bir veya daha fazla heteroatom ihtiva edebilen ve sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis olabilir. Alifatik hidrokarbon gruplarina ek olarak alifatik gruplar örnegin polialkilen glikoller, polîaminler ve poliiminler gibi polialkoksialkilleri ihtiva eder. Bu tür alifatik gruplar ayrica sübstitüe edilebilir. Alifatik gruplarin burada açiklandigi üzere alkil, sübstitüe alkil, alkenil, sübstitüe alkenil, alkinil, sübstitüe alkinil ve sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis sikloalkil gruplarini ihtiva edebildigi anlasilir. doymus veya tamamen doymus heterosikl, aril veya heteroaril ile sübstitüe edilen bir karbonile refere eder. Örnegin asil [ci-Ca] alkanoil [örnegin, formil, asetil, propionil, bütiril, valeril, kaproil, t-bütilasetil, vb.], (Cs-C6]sikloalkilkarbonil (örnegin, siklopropilkarbonil, siklobütilkarbonil, siklopentilkarbonil, siklohekzilkarbonil, vb.), heterosiklik karbonil [örnegin, pirolidinilkarbonil, pirolid-Z-on-S-karbonil, piperidinilkarbonil, piperazinilkarbonil, tetrahidrofuranilkarbonil, vb.), aroil [örnegin, benzoil] ve heteroaroil (örnegin, tiyofenil-Z-karbonil, tiyofenil-S-karbonil, furanil-Z- karbonil, furanil-B-karbonil, 1H-pirroil-2-karbonil, 1H-pirr0il-3-karbonil, benzo[b]tiy0fenil-2-karb0nil, vb.) gibi gruplari ihtiva eder. Ek olarak asil grubunun alkil, sikloalkil, heterosikl, aril ve heteroaril kismi, ilgili tanimlarda açiklanan gruplarin herhangi biri olabilir. "Istege bagli olarak sübstitüe edilmis” olarak gösterildiginde asil grubu, sübstitüe edilmemis veya “sübstitüe edilmis" taniminda asagida listelenen sübstitüentlere ait gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent [tipik olarak bir ila üç sübstitüent) ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis olabilir veya asil grubuna ait alkil, sikloalkil, heterosikl, aril ve heteroaril grubu, sirasiyla sübstitüentlerin tercih edilen veya daha çok tercih edilen listesinde yukarida açiklanan sekilde sübstitüe edilebilir. sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis, doymus alifatik hidrokarbon radikalleri/gruplari ihtiva ettigi düsünülür. Tercih edilen alkil gruplari yaklasik 1 ila yaklasik 24 karbon atomu ("Ci-C24"] ihtiva eder. Diger tercih edilen alkil gruplari yaklasik 1 ila yaklasik 8 karbon atomu ("Ci-Cs"] örnegin yaklasik 1 ila yaklasik 6 karbon atomu Cç, alkil radikallerinin örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere metil, etil, propil, izopropil, n-bütil, tert-bütil, n-pentil, neopentil ve n-hekzil radikallerini ihtiva eder. radikallere refere eder. Bu tür radikaller tercihen yaklasik iki ila yaklasik yirmi dört karbon atomu ("Cz-C24"] ihtiva eder. Tercih edilen diger alkenil radikalleri iki ila yaklasik on karbon atomu ("Cz-Cm") örnegin etenil, allil, propenil, bütenil ve 4-meti1bütenile sahip veya alternatif olarak "E" ve "Z" oryantasyonlarini ihtiva eder. refere eder. Bu tür radikaller yaklasik iki ila yaklasik yirmi dört karbon atomu ["Cg-C24") ihtiva eder. Diger tercih edilen alkinil radikalleri, iki ila yaklasik on karbon atomu örnegin propargil, 1-pr0pinil, Z-propinil, 1-bütin, 2-bütinil ve 1-pentinile sahip "düsük alkinildir".

Tercih edilen düsük alkil radikalleri 2 ila yaklasik 6 karbon atomu ("Cz-Ceii] ihtiva eder. karbosiklik radikallerine refere eder. "Sikloalkil" terimi, üç ila yaklasik on iki karbon atomuna sahip doymus karbosiklik radikallerini ihtiva eder. Bu tür radikallerin örnekleri siklopropil, siklobütil, siklopentil ve siklohekzil ihtiva eder. radikallerine refere eder. Iki çift bagi [konjuge edilmis veya edilmemis olabilir) ihtiva eden kismen doymamis karbosiklik radikalleri olan sikloalkenil radikalleri, "Sikloalkildienil" olarak adlandirilabilir. Daha çok tercih edilen sikloalkenil radikalleri, dört ila yaklasik sekiz karbon atomuna sahip "düsük sikloalkenil" radikalleridir. Bu tür radikallerin örnekleri siklobütenil, siklopentenil ve siklohekzenil ihtiva eder.

Burada kullanildigi üzere "alkilen" terimi, belirli sayida karbon atomuna sahip bir düz zincir veya dallanmis doymus hidrokarbon zincirinden elde edilen bir iki degerlikli gruba refere eder. Alkilen gruplarinin örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere etilen, propilen, bütilen, 3-metil-pentilen ve 5-etil-hekzilen ihtiva eder.

Burada kullanildigi üzere “alkenilen” terimi, en az bir karbon-karbon çift bagina sahip belirli sayida karbon atomunu ihtiva eden bir düz zincir veya dallanmis hidrokarbon kismindan elde edilen bir iki degerlikli grubu gösterir. Alkenilen gruplari bunlarla sinirli olmamak üzere örnegin, Z-propenilen, 2-bütenilen, 1-metil-2-buten-1-ilene ve benzeri ihtiva eder.

Burada kullanildigi üzere "alkinilen" terimi, en az bir karbon-karbon üçlü bagina sahip belirli sayida karbon atomu ihtiva eden düz zincir veya dallanmis hidrokarbon kismindan elde edilen bir iki degerlikli grubu gösterir. Temsili alkinilen gruplari bunlarla sinirli olmamak üzere örnegin propinilen, 1-bütinilen, 2-metil-3-hekzinilen ve benzeri ihtiva bir ila yaklasik on iki karbon atomunun alkil kisimlarina sahip lineer veya dallanmis oksi- ihtiva eden radikallere refere eder. Daha çok tercih edilen alkoksi radikalleri, bir yaklasik on karbon atomuna sahip ve daha çok tercihen bir ila yaklasik sekiz karbon atomuna sahip bütoksi ve tert-bütoksi ihtiva eder. dialkoksialkil radikallerini olusturmak üzere bir veya daha fazla alkoksi radikaline sahip Tek basina veya kombinasyon halinde “aril” terimi, bir, iki veya üç halka ihtiva eden bir aromatik sistemi ifade eder burada bu tür halkalar asili bir sekilde birlikte baglanabilir veya kaynasik hale getirilebilir. “Aril” terimi fenil, naftil, tetrahidronaftil, indan furanil, kinazolinil, piridil ve bifenil gibi aromatik radikalleri ihtiva eder. doymamis veya doymamis heteroatom ihtiva eden halka seklinde radikallere refere eder burada heteroatomlar nitrojen, sülfür ve oksijenden seçilebilir. Doymus heterosiklil radikallerinin örnekleri 1 ila 4 nitrojen atomu (örnegin pirolidinil, imidazolidinil, piperidino, piperazinil, vb.] ihtiva eden doymus 3 ila 6-üyeli heteromonosiklik grup; 1 ila 2 oksijen atomu ve 1 ila 3 nitrojen atomu (örnegin morfolinil, Vb.) ihtiva eden 3 ila 6-üyeli heteromonosiklik grup; 1 ila 2 sülfür atomu ve 1 ila 3 nitrojen atomu [örnegin, tiyazolidinil, vb.] ihtiva eden doymus 6 ila 6-üyeli heteromonosiklik grubu ihtiva eder.

Kismen doymamis heterosiklil radikallerinin örnekleri dihidrotiyofen, dihidropiran, dihidrofuran ve dihidrotiyazol ihtiva eder. l-leterosiklil radikalleri tetrazolium ve piridinyum radikallerinde oldugu gibi bes degerlikli nitrojeni ihtiva edebilen. “Heterosikl” terimi ayrica heterosiklil radikallerinin aril veya sikloalkil radikalleri ile kaynasik oldugu radikalleri ihtiva eder. Bu tür kaynasik bisiklik radikallerin örnekleri benzofuran, benzotiyofen ve benzerini ihtiva eder.

”Heteroaril" terimi, doymamis aromatik heterosiklil radikallerine refere eder. Heteroaril radikallerinin örnekleri 1 ila 4 nitrojen atomu, örnegin pirolil, pirolinil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil (örnegin, 4H-1,2,4-triazolil, 1H- 1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil, vb.] tetrazolil (örnegin 1H-tetrazoli1, ZH-tetrazolil, vb.), vb. ihtiva eden doymamis 3 ila 6 üyeli heteromonosiklik grubu; 1 ila 5 nitrojen atomu, örnegin indolil, izoindolil, indolizinil, benzimidazolil, kinolil, izokinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil (örnegin, tetrazolo[1,5-b]piridazinil, vb.], vb. ihtiva eden doymamis yogunlastirilmis heterosiklil grubu; bir oksijen atomu, örnegin piranil, füril, vb. ihtiva eden doymamis 3 ila 6-üyeli heteromonosiklik grubu; bir sülfür atomu, örnegin tienil, vb. ihtiva eden doymamis 3 ila 6-üyeli heteromonosiklik grubu; 1 ila 2 oksijen atomu ve 1 ila 3 nitrojen atomu, örnegin oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil doymamis 3 ila 6-üyeli heteromonosiklik grubu; 1 ila 2 oksijen atomu ve 1 ila 3 nitrojen atomu [örnegin benzoksazolil, benzoksadiazolil, vb.) ihtiva eden doymamis yogunlastirilmis heterosiklil grubu; 1 ila 2 sülfür atomu ve 1 ila 3 nitrojen atomu, örnegin tiyazolil, tiyadiazolil (örnegin, 1,2,4- tiyadiazolil, 1,3,4-thiadiazolil, 1,2,5-thiadiazolil, vb.] vb. ihtiva eden doymamis 3 ila 6-üyeli heteromonosiklik grubu;1 ila 2 sülfür atomu ve 1 ila 3 nitrojen atomu [örnegin, benzotiyazolil, benzotiyadiazolil, vb.] ve benzeri ihtiva eden doymamis yogunlastirilmis heterosiklil grubu ihtiva eder. tercih edilen heterosikloalkil radikalleri, heterosiklo radikalinde bir ila alti karbon atomuna sahip “düsük heterosikloalkil" radikalleridir. atomunun, bir lineer veya dallanmis alkil radikalini ihtiva eden radikallerine refere eder.

Tercih edilen alkiltiyo radikalleri, bir ila yaklasik yirmi dört karbon atomu veya tercihen bir ila yaklasik on iki karbon atomunun alkil radikallerine sahiptir. Daha çok tercih edilen alkiltiyo radikalleri, bir ila yaklasik on karbon atomuna sahip “düsük alkiltiyo” radikalleri olan alkil radikallerine sahiptir. Bir ila yaklasik sekiz karbon atomunun düsük alkil radikallerine sahip alkiltiyo radikalleri daha çok tercih edilir. Bu tür düsük alkiltiyo radikallerinin örnekleri metiltiyo, etiltiyo, propiltiyo, bütiltiyo ve hekziltiyo ihtiva eder. gibi aril-sübstitüe edilmis alkil radikallerine refere eder. baglanan aralkil radikallerine refere eder.

Tercih edilen aminoalkil radikalleri, yaklasik bir ila yaklasik yirmi dört karbon atomu veya tercihen, bir ila yaklasik on iki karbon atomuna sahip alkil radikallerine sahiptir. Daha çok tercihen aminoalkil radikalleri, bir ila yaklasik on karbon atomuna sahip alkil radikallerine sahip "düsük aminoalkildir". Bir ila sekiz karbon atomuna sahip düsük alkil radikallerine sahip aminoalkil radikalleri daha çok tercih edilir. Bu tür radikallerin örnekleri aminometil, aminoetil ve benzeri ihtiva eder. gösterir. Tercih edilen alkilamino radikalleri, yaklasik bir ila yaklasik yirmi karbon atomu veya, tercihen, bir ila yaklasik on iki karbon atomuna sahip alkil radikallerine sahiptir.

Daha çok tercih edilen alkilamino radikalleri, bir ila yaklasik on karbon atomuna sahip alkil radikallerine sahip "düsük alkilaminodur". Bir ila yaklasik sekiz karbon atomuna sahip düsük alkil radikallerine sahip alkilamino radikalleri daha çok tercih edilir. Uygun düsük alkilamino, mono sübstitüe edilmis N-alkilamino veya disübstitüe edilmis N,N- alkilamino örnegin N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamin0 veya benzeri olabilir. bir sübstitüentin radikali ile belirli bir yapida bir veya daha fazla hidrojen radikallerinin degistirilmesine refere eder: halo, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterosiklil, tiyol, alkiltiyo, ariltiyo, alkiltiyoalkil, ariltiyoalkil, alkilsülfonil, alkilsülfonilalkil, arilsülfonilalkil, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, haloalkil, amino, trifluorometil, siyano, nitro, alkilamino, arilamino, alkilaminoalkil, arilaminoalkil, aminoalkilamino, hidroksi, alkoksialkil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonilalkil, asil, aralkoksikarbonil, karboksilik asit, sülfonik asit, sülfonil, fosfonik asit, aril, heteroaril, heterosiklik ve alifatik. Sübstitüentin ayrica sübstitüe edilebildigi anlasilir.

Basitlik amaciyla burada tanimlanan ve refere edilen kimyasal kisimlar, teknikte uzman kisiler için belirgin uygun yapisal durumlar altinda tek degerlikli kimyasal kisimlar mono degerlikli radikale [örnegin CH3-CH2-) refere edilebilir veya bazi durumlarda bir iki degerlikli baglama kismi "alkil" olabilir, bu durumda teknikte uzman kisiler alkilin, anlayacaktir. Benzer sekilde iki degerlikli kisimlarin gerekli oldugu ve "alkoksi", refere ettigini anlayacaktir.

Burada kullanildigi üzere "halojen” veya “halo" terimi, flüorin, klorin, bromin veya iyodinden seçilen bir atoma refere eder.

Burada kullanildigi üzere “bilesik", “ilaç" veya “ön ilaç" terimlerinin tümü burada belirtilen formüllere sahip bilesikler, ilaç ve ön ilaçlara ait farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, es-kristaller, solvatlar, hidratlar, polimorflar, enantiyomerler, diastereoizomerler, rasematlar ve benzerini ihtiva eder.

Bir halka üzerinde çesitli baglanti noktalari yoluyla baglandigi gösterilen sübstitüentler, halka yapisi üzerindeki mümkün olan herhangi bir pozisyona haglanabilir.

Burada kullanildigi üzere söz konusu tedavi yöntemine göre “söz konusu bilesiklerin etkili miktari”, istenen doz rejiminin parçasi olarak dagitildiginda hastalik veya bozuklugun klinik olarak kabul edilebilir standartlara göre yönetimine olanak taniyan söz konusu edilmesine yönelik bir yaklasima refere eder. Bu bulusun amaçlarina yönelik olarak faydali ve istenen klinik sonuçlar bunlarla sinirli olmamak üzere asagidakilerin bir veya daha fazlasini ihtiva eder: semptomlarin hafiflemesi, bir hastaligin derecesinin azalmasi, hastalik durumunun stabilizasyonu (diger bir ifadeyle kötülesmemesi), hastaligin olusmasinin veya nüksetmesinin önlenmesi, hastaligin ilerlemesinin gecikmesi veya yavaslamasi, hastalik durumunun iyilestirilmesi ve gerileme (kismi veya toplam).

Burada kullanildigi üzere "major depresif bozukluk" [MDD) terimi, teknikte kullanilan terim olarak kullanilir ve Ruhsal Bozukluklarin Tanisal Ve Istatistiksel El Kitabi, Dördüncü Baski (DSM-IV] veya ICD-10 veya benzer bilimsel terimlerde listelenen tanisal kriterler ile yönlendirilen bir taniya refere eder. süresince sürekli olarak uygulanan antidepresanlarin [monoamin oksidaz inhibitörleri seçici serotonin geri alim inhibitörleri (SSRI'lar) ve serotonin-norepinefrin geri alim inhibitörleri (SNRI'lar) gibi] standart dozlarina (diger bir ifadeyle, çift kör çalismalarda plasebodan önemli derecede üstün] yanit vermeyenleri ve (2) 12 haftalik minimum bir bekleme süresince sürekli olarak uygulanan bir antidepresanin [monoamin oksidaz inhibitörleri [MAOl'lar], trisiklik antidepresanlar (TCA'lar), tetrasiklik antidepresanlar alim inhibitörleri [SNRI'lar] gibi) [m0noterapi] standart dozlarina yanit vermeyenleri ihtiva eder. Bir hasta depresyonunun bir antidepresana dirençli tedavi olup olmadiginin belirlenmesine yönelik bir kriter, 1 (oldukça çok gelismis) veya 2 [çok gelismis) olan bir Klinik Global Izlem-Iyilesme [CGI-I] skorunun 6, 8 veya 12 haftalik bir deneme sonunda elde edilip edilmemesidir. CGI-l ölçegi, Guy, W. (ed): ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology, Revised, DHEW Pub. No. [ADM] 76-338, Rockville, Md., National ÖRNEKLER Örnek 1 - Bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalisma, buprenorfinin Bilesik-1 ile bir kombinasyonun güvenligi ve tolere edilmesinin degerlendirilmesi ile gerçeklestirilmistir. Çalisma, antidepresan terapisine yetersiz yanit veren major depresif bozuklugu olan 32 yetiskinde gerçeklestirilmistir. Bu çalismada özneler, 7 gün sirasiyla 0.25:2mg/0.5:4mg ve 4:4mg/8z8mg'lik uygun artan dozlar ile 1:8 veya 1:1 doz oranlarinda plasebo veya Bilesik- 1-BUP'nin günlük sublingual dozunu bir kez almistir.

En yaygin olumsuz durumlar arasinda bas dönmesi, bulanti, kusma ve sedasyon bulunur gruptaki (Kohort A) özneler tarafindan daha siklikta belirtilmistir]. Örnegin yaklasik ve uyusukluk belirtmistir. Bas dönmesinin ortaya çikisi da Kohort B (%29) ile karsilastirildiginda Kohort A'da [%57] önemli ölçüde daha yüksektir. En yaygin olumsuz durumlarin (diger bir ifadeyle herhangi bir tedavi grubunda 2%10 özne tarafindan belirtilenler] kisa bir açiklamasi Tablo A'da saglanir: Tablo A: En a in olumsuz durumlarin herhan ibir ru ta >°/ 10 lasebo KohortAve Kohort B arasinda karsilastirilmasi Olumsuz Olay Tercih Edilen Terim (N, %] Plasebo (N=4) KohortA [N=14) Kohort B (N=14) Bas dönmesi 0 8[57) 4(29) Bulanti 1(25) 4[29) 3[21) Hiperhidroz 1[25) 2[14) 0 Menoraji 1[25) 0 O Kabizlik 0 2[14) 3(21] Olumsuz Olay Tercih Edilen Terim (N, %) Plasebo (N=4) KohortA (N=14) Kohort B (N=14) Sedasyon veya uyusukluk 0 4(28.5) 1(7) Yorgunluk 0 2(14) 1(7) Anormal hissetme 0 0 2(14) Cilt kizarmasi 0 2(14) 0 *Her bir aktif gruba ait bir denek, kusma nedeniyle devam etmemistir. 0.5mgz4mg) Etkinlik, 17-maddeli Hamilton Depresyon Degerlendirme Ölçegi (HAM-D-17) ve Montgomery-Asberg Depresyon Degerlendirme Ölçeginde (MADRS) Gün 7'ye kadar taban degerden olan degisiklikler ile ölçülmüstür. 1:8 ve 1:1 doz oranlarinda Bilesik-l-BUP veya plasebo ile tedavi edilen özneler için HAM-D-17 toplam skorunda gün 7'ye kadar taban degerden olan ortalama (standart sapma) degisiklikler, sirasiyla (plaseboya karsi 1:1 orani 7'ye kadar taban degerden olan ortalama (SD) degisiklikler, sirasiyla -8.5 (.4), -11.4 (6.6) ve -3.5 (5.8) olmustur. Bakiniz Tablo B ve C.

TABLO B: Hamilton Denresvon Degerlendirme Ölcegi-17 (Toplam Skor) ile degerlendirilen plasebo. KohortA ve Kohort B arasindaki tedavi etkinliginin karsilastirilmasi Parametre Plasebo Kohort A (1:8) Kohort B (1:1) Taban deger skoru # denekler N=4 N=14 N=14 medyan 18.5 17.5 19.0 7. günde taban degerden # denekler N=4 N=13 N=13 degisim medyan 0 -4.0 -6.0 Taban degerden degisikliklerin karsilastirilmasi ortalama (SD) P degeri* * Tam Wilcoxon testinden elde edilen p degeri PBO'ya karsi Kohort A -4 (5.78) 0.337 PBO'ya karsi Kohort B -5.69 (3.57) 0.5mgz4mg) TABLO C: Montaomerv-Asbera Denresvon Degerlendirme Ölcegi f Toplam Skor] ile degerlendirilen plasebo. Kohort A ve Kohort B arasindaki tedavi etkinliginin karsilastirilmasi Parametre Taban deger skor 7. günde taban degerden degisim Taban degerden degisikliklerin karsilastirilmasi ortalama [SD] Medyan ortalama (SD) medyan ortalama [SD] P degeri* Plasebo KohortA (1:8) (7.9) -3.5 (5.8) 23.3 (4.1) -8.5 (7.4) PBO'ya karsi Kohort A -4.96 (7.10) 0.256 Kohort B [1:1] 26.4 (4.4) -11.4 (6.6) -13.0 PBO'ya karsi Kohort B -7.88 (6.41) Görsel analog ölçek (VAS), ilaci begenme ve diger nesnel ilaç etkilerini degerlendirmek üzere kullanilmistir. 1:8 oraninda aktif ilaçtaki özneler, 1:1 oranina kiyasla "Yüksek Hissetme” (Tablo D) ve “Yatismis Hissetme" (Tablo E) konusunda daha nesnel deneyimler yasamistir. VAS sonuçlari, nesnel deneyimlerdeki farkliligin büyüklügünü gösteren doz öncesi ve doz sonrasi Skorlar olarak belirtilir. Örnegin Gün 7'de “Yüksek Hissetmeye" yönelik doz öncesi Kohort A VAS skoru, 5.8'dir ve doz sonrasi skor 32.9'dur, bu, dozlamadan önceki ve sonraki 27.1'lik bir skor farkini gösterir. Kohort B durumunda dozlama önce VAS skoru, 14.5'tir ve dozlama sonrasi 19.6'd1r, bu sadece 5.1'lik bir artisi gösterir. Iki kohort arasindaki karsilastirma, Kohort A'nin Kohort B'ye kiyasla dozlama sonrasinda “Yüksek Hissetmede" önemli bir artis yasadigini gösterir.

TABLO D: “Yüksek hissetmeve” vönelik görsel analog ÖlÇek (VAS) sonuclari Zaman noktasi Plasebo (ortalama[SD]) Kohort A (1:8) Kohort B (1:1) TABLO E: “Yatismis hissetmeve” Vönelik görsel analog ölcek (VASl sonuclari Zaman noktasi Plasebo (ortalama[SD]) Kohort A (1:8) Kohort B (1:1) (ortalama[SD]) (ortalama[SD]) Bilesik-1 için Cmax degerinin belirlenmesine yönelik kullanilan biyoanalitik yöntem: Bir yöntem, insan plazmasindaki (KZEDTA) Bilesik-Tin ölçülmesine yönelik onaylanmistir.

Numuneler, 50 uL'lik bir alikuot hacmi ve bir protein-çöküntü ekstraksiyon prosedürü akabinde sivi kromatografisi/tandem kütle spektrometrisi (LC/MS/MS) kullanilarak analiz edilmistir. Bilesik-1 konsantrasyonlari, bir iç standart olarak naltrekson-d3 kullanilarak 0.250 ila 100 ng/mL'lik bir konsantrasyon araliginda bir 1/x2 lineer regresyon ile hesaplanmistir. On-kat dilüsyon, her iki analit için 400 ng/mL'de basarili sekilde test edilmistir. APl 5000, elektrosprey iyonizasyonu ile olusturulan Bilesik-1, naltrekson-d3 pozitif iyonlarinin tespiti için optimize edilmis kosullar altinda Seçici Reaksiyon Izlemede (SRM) kullanilmistir.

Buprenorfin için Cmax degerinin belirlenmesine yönelik kullanilan biyoanalitik yöntem: Bir yöntem, insan plazmasindaki (KZEDTA) buprenorfinin ölçülmesine yönelik onaylanmistir.

Numuneler, 400 uL'lik bir alikuot hacmi ve bir kati-faz ekstraksiyon prosedürü akabinde sivi kromatografisi/tandem kütle spektrometrisi [LC/MS/MS) kullanilarak analiz edilmistir. Buprenorfin konsantrasyonlari, 0.250 ila 100 ng/mL'lik bir konsantrasyon araliginda bir 1/)(2 lineer regresyon ile hesaplanmistir. API 5000, elektrosprey iyonizasyonu ile olusturulan buprenorfin ve buprenorfin-di pozitif iyonlarinin tespiti için optimize edilmis kosullar altinda Seçici Reaksiyon Izlemede (SRM) kullanilmistir. agonist baglanmasini takiben G-proteini aktivasyonunun seviyesinin miktarinin belirlenmesi ile bir bilesigin fonksiyonel özelliklerini ölçer ve bir bilesigin bir etkinlik Ölçümü oldugu düsünülür. Stabil olarak klonlanmis insan u opioid reseptörünü ifade eden CHO [Çin Hamster Yumurtaligi) hücrelerinden alinan membranlar, deneylerde kullanilmistir. 0.5 mL'lik nihai bir hacimde Bilesik-1'in 12 farkli konsantrasyonu, stabil olarak insan u opioid reseptörünü ifade eden 7.5 ug CHO hücre membrani ile inkübe edilmistir. Analiz tamponu 50mM Tris-HCl, pH 7.4, 3 mM MgClz, 0.2 mM EGTA, 3 uM GDP ve 100 mM NaCl'dan olusmustur. Nihai [3SS]GTPyS konsantrasyonu, 0.080 nM'dir.

Spesifik olmayan baglanma islemi, 10 uM GTPyS'nin inklüzyonu ile ölçülmüstür. Baglanma islemi, membranlarin ilavesi ile baslatilmistir. 30°C'de 60 dakikalik bir inkübasyondan sonra numuneler, Schleicher & Schuell No. 32 cam fiber filtreler yoluyla filtrelenmistir.

Filtreler, pH 7.5 olan soguk 50 mM Tris-HCl ile üç kez yikanmistir ve 2 mL'lik Ecoscint sintilasyon sivisinda sayilmistir. Veriler, ortalama Emax ve ECso degerleri ± S.E.M'dir. Emax degerlerinin hesaplanmasi için temel [355]GTPyS baglanma islemi, %O'da ayarlanmistir ve ayarlanmistir. Örnek 2 - Deneyler, opioid antagonistlerinin beynin mezolimbik bölgesinin Nukleus Akumbens kabugu [NAc-sh) bölgesindeki buprenorfin-indüklü dopamin sizintisini modüle etme kabiliyetini degerlendirmek üzere siçanlarda gerçeklestirilmistir. 300-400 gram agirligindaki erkek siçanlar, tüm çalismalar için kullanilmistir. NAc-sh içindeki dopamin sizintisini ölçmek üzere bir in vi'vo mikrodiyaliz yöntemi, serbest dolasan siçanlarda kullanilmistir. Bu yöntem, hücre disi serebrospinal sivinin (GSF) ilgili spesifik beyin bölgelerinden numune olarak alinmasi ve HPLC-EC ile numunesi alinan diyalizat analizini takiben nörotransmitter konsantrasyonlarin ölçümüne olanak tanir.

Her bir siçana, mikrodiyaliz probunun daha sonra yerlestirilmesini kolaylastirmak üzere mikrodiyaliz kilavuz kanülün [CMA 12, CMA Mikrodiyaliz] cerrahi implantasyonu yapilmistir. Siçanlara, bir ketamin/ksilazin (80/6 mg/kg IP] karisimi ile anestezi uygulanmistir ve bir stereotaksik aparata yerlestirilmistir. Referans noktalar olarak bregma ve kafatasi kullanilarak nihai koordinatlar nukleus akumbens kabugu (+1.7 A/P, +-0.80 M/L, -7.8 D/V) için The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates [Paxinos ve Watson, 2006] ile belirlenmistir ve kilavuz kanül, dikey olarak pozisyona [D/V = kafatasindan -5.8) alçaltilmistir ve cam-iyonomer dental akrilik ile kafatasina sabitlenmistir. Kilavuz kanül, mikrodiyaliz prob yerlesimine kadar model problar ile kapatilmistir. Deneyden önceki gün tartilmistir. Bir mikrodiyaliz probu (CMA 12, 2mm membran, CMA mikrodiyaliz) daha sonra kilavuz kanül yoluyla yerlestirilmistir. Mikrodiyaliz problari, serbest harekete olanak taniyan bir ip sistemine baglanmistir ve steril yapay CSF (aCSF) (CMA mikrodiyaliz), deneyden önce yaklasik olarak 16 saat bir gece prob yoluyla 0.25 uL/dakikalik bir hizda mikrosiringa pompalar vasitasiyla pompalanmistir. Prob yerlestirilmesini takip eden gün steril aCSF perfüzyonu, 2.0ul/dakikaya arttirilmistir ve bir ön-taban dengeleme periyodu, sürekli CSF toplanmasi baslamadan en az 1.5 saat önce olusturulmustur. Dengeleme periyodundan sonra taban deger nörotransmitter seviyeleri, 1.75 saat her bir hayvan için belirlenmistir. Bu taban periyodunu takiben antagonist arti buprenonorfin [0.1mg/kg, SC] uygulanmistir ve sürekli mikrodiyalizat numune alimi, ek bir 4.25 saat gerçeklestirilmistir. Sürekli olarak toplanirken CSF, bütün 6.0 saatlik toplama periyodunda (1.75 taban faz ve 4.25 saatlik tedavi fazi] sogutulmus bir mikrofraksiyon toplama cihazi kullanilarak 15 dakikalik periyotlarda otomatik olarak fraksiyonlarina bölünmüstür. Her bir numune, alti noktali standart bir egriye dayanarak dopaminin nörotransmitter konsantrasyonunu belirlemek üzere HPLC-EC vasitasiyla analiz edilmistir. 4.25 tedavi fazinda numune basina ortalama dopamin, tedavi gruplari arasinda tüm karsilastirmalarda kullanilmistir.

Siçanlarda buprenorfrin, kg basina 0.01 ve 1 mg'lik dozlar arasinda NAc-sh dopamin sizintisinda doza bagimli artislar ile sonuçlanmistir (Sekiller 1 ve 2). Kg basina 0.1 ve 1.0 mg'lik dozlarda, hiperaktiviteyi takiben ilk sedasyon dahil buprenorfinin davranis etkileri gözlenmistir. Sonuç olarak il opioid antagonist ile ek tüm deneylerde, belirgin davranis etkileri ile iliskili en düsük dozu sunmasi nedeniyle buprenorfinin kg'si basina 0.1 mg'lik bir doz kullanilmistir. Sekil 3'te gösterildigi üzere degerlendirilen dört antagonistin her biri, NAc-sh dopamin sizintisinda lineer doz-bagimli azalmalar ile sonuçlanmistir. Ancak görünen potansiyellerdeki aralik dikkate degerdir. AAnAI konseptine bagli olarak, u opioid reseptörde veya antagonistlerin farmakokinetik özelliklerindeki potansiyel farkliliklarinin göz önüne alinmasi nedeniyle bu sonuç ön görülmüstür. naltrekson ve nalmefen icin Cß degerleri kg basina Antagonist Dozu mg Antagonist 0.03 0.1 0.3 1.0 Bilesik-1 --- --- 11.8 75.5 Örnek 3 - AAnAI konsepti, elde edilen çalisma sonuçlarina uygulanmistir burada NAc-sh dopamin sizintisi dört u-opioid reseptör antagonistinin artan dozlari ile azaltilmistir. PK numune alma ile iliskili dogustan minör stres ve bu strese nöral kimya duyarliligi nedeniyle farkli hayvan gruplari, degerlendirilen her bir doz seviyesinde buprenorfin ve antagonistlerin sirküle eden konsantrasyonlarini belirlemek üzere gereklidir. 300 - 400 gram arasinda agirliga sahip erkek siçanlar, ayni agirlik araligi mikrodiyaliz çalismalarinda kullanilmistir, bu PK deneyleri için kullanilmistir. Tüm hayvanlar, sabit bir buprenorfin dozu aldigindan ticari bir buprenorfin [Buprenex [Reckitt Benckiser]) formülasyonu, steril salin ile 0.1 mg/ml'ye seyreltilmistir ve daha sonra gerekli Bilesik 1, Bilesik-10, naltrekson ve nalmefen dozlari için araç olarak kullanilmistir. Bu yaklasim, çalisilan her bir antagonist dozunda eslik eden buprenorfrin dozunun kg basina 0.1 mg olmasini saglamistir. Tüm enjeksiyonlar, Tablo 0'de gösterilen dozlarda subkütanöz yol ile yapilmistir. Test formülasyonlarinin steril solüsyonlari [0.1 mg/kg buprenorfin ile antagonist kombinasyonu) subkütanöz olarak verilmistir (süre 0 olarak gösterilmistir). Kan numunesi alimi zaman noktasi için siçanlara, (%3) izofluran anestezi kullanilarak hafif sekilde anestezi uygulanmistir ve yaklasik olarak 200ul kan, 27.5 kalibrelik bir igne kullanilarak lateral damardan çekilmistir ve sogutulmus K2 EDTA tüplerine yerlestirilmistir. Toplama tüpleri, 10-15 kez ters çevrilmistir ve daha sonra santrifüjleme rotoru kullanilarak 2 dakika numunelerin santrifüjlenmesi ile elde edilmistir.

Plazmanin hasat edilen numuneleri, buprenorfin ve antagonistler (Bilesik 1, Bilesik 10, naltrekson veya nalmefen) için analiz edilene kadar -80°C'de dondurulmustur.

Degerlendirilen dozlarda her bir antagonist için Cmax degerleri Tablo F'de gösterilir. Bu degerler, bu bilesikler arasindaki potansiyel ve PK özelliklerindeki farkliliklar göz önüne alinarak, antagonistin artan sekilde uygulanan dozlarinda NAc-sh DA'daki azalmalar ile iliskili AAnAl indeksini hesaplamak üzere kullanilmistir. Sekil 3'ten görülebildigi üzere antagonist boyunca Tablo E'de gösterilen NAc-sh dopamindeki degiskenlik esas olarak, in vitro potansiyel ve elde edilen Cmax degeri göz önüne alinarak Bilesik 1, Bilesik-10 ve naltrekson için çikartilmistir. Nalmefen, siçanlarda diger faktörlerin nalfemene NAc-sh dopamin yanitini etkileyebildigi gösterilerek hafifleyen buprenorfin-indüklü NAc-sh dopamin sizintisinda daha güçlü görünmüstür. naltrekson ve nalmefenin degisken dozlarina yönelik hesaplanan AAnAl degerleri kg basina Antagonist Dozu mg Antagonist Antagonist [Csg [nM] 0.03 0.1 0.3 1.0 Bilesik-1 0.9 --- 2.04 0.33 Örnek 4 - Klinik bir anti-depresif etki elde etmek üzere istenen AAnAI araligi, yaklasik 0.5 ve 5 ve tercihen yaklasik 0.7 ve 2.2 arasindadir. Bu araliklar, plazmadaki buprenorfin ve konsantrasyonunun ECso degeri ve hem klinik disi hem de klinik çalismalar için plazmadaki opioid antagonistleri ve bunlarin konsantrasyonlarinin leu degeri için degerleri deneysel olarak belirlemek üzere kullanilan analiz yöntemlerindeki dogal degiskenligi göz önünde bulundurur. Örnek 1'de belirtildigi üzere S'ten daha büyük AAnAI degerleri ile sonuçlanan buprenorfin ve Bilesik 1 için plazma Cmax degerleri ile hastalar, yüksek ve sedasyon ile ilgili daha çok nesnel hisleri yasadiklarini belirtmistir; bir buprenorfin ve opioid antagonist kombinasyonu için istenmeyen nitelikler depresyon tedavisi için tasarlanmistir. “Zorunlu yüzme testinde" (FST) siçanlar, iki ardisik gün buradan kaçamayacaklari bir su tankina yerlestirilir, birinci gün 15 dakika ve ikinci gün 5 dakika. Suyun içinde yüzerlerken konteyner duvarindan tirmanmaya çalisirlar veya su içinde “hareketsiz" sekilde duragan olurlar. Siçanlarin hareketsiz oldugu toplam süre birinci ile ikinci gün arasinda artar. Insanlarda antidepresan etkilere sahip olan ilaçlar, 2. günde hareketsizlik süresini azaltir ve bu model siklikla ilaçlarin potansiyel anti-depresif benzeri aktivitesini degerlendirmek üzere kullanilir. Siçan susu ayrica yüksek hareketsizlik süresi gösteren Wistar-Kyoto (WKY) susu ile toplam hareketsizlik süresini etkileyebilir. WKY siçani spontan olarak hipertansiftir ve hormonal ve depresif benzeri davranis anormallikleri gösterir. AAnAl araliginin alt ucunu kesfetmek üzere FST paradigmasinda üç Siçan grubu kullanilarak bir deney gerçeklestirilmistir. Siçanlar, tek basina her bir aracin üç ayri subkütanöz enjeksiyonunu ve yüzme tanklarina birinci mg/kg] kombinasyonu almistir. Birinci yüzmeden 24 saat sonra siçanlar, 5 dakika yeniden test edilmistir. Tedavi gruplarina karartilan bir degerlendirici ile 60 saniyelik araliklarda manuel bir durma saati kullanilarak hareketsizlik süresi (saniyeler cinsinden) içim manuel olarak Videolar kaydedilmistir. Bir Siçan, sadece kafasini suyun üzerinde tutmak için gerekli hareketleri yapmasi halinde hareketsiz olarak degerlendirilmistir. Bu çalismaya yönelik sonuçlar Sekil 5'te gösterilir. Hareketsizlik süresi, bir anti-depresif benzeri etki göstererek, 0.3 mg/kg'de buprenorfin ve Bilesik 1 kombinasyonu verilen siçanlarda önemli ölçüde düsüktür (p<0.05). Yaklasik olarak 2 olan bir AAnAl degeri, bu buprenorfin ve Bilesik 1 kombinasyon dozu ile iliskilidir. Kombinasyonun anti-depresif benzeri etkisi, 0.3'ten daha az olan bir AAnAl elde edildiginde antagonist dozu 3.0 mg/kg'ye yükseltildiginde kaybolmustur. Örnek 1'de gösterilen klinik veriler ile birlikte bu veriler, istenmeyen yan etkiler olmaksizin bir anti-depresan aktivitesi elde etmek amaciyla üst ve alt AAnAI sinirlarinin önemini gösterir. Sekiller 6 ve 7, NAc-sh dopamin ve S-HIAA için en yüksek Bilesik 1 dozunda buprenorfin etkilerinin tamamen hafifledigini gösterir. Bu veriler ayrica istenen buprenorfin doz kombinasyon etkilerinin modüle edildigini ancak Bilesik 1 ile ortadan kaldirilmadigini gösterir.

Taban Deger Dopamin Yüzdesi f$`$$gßßßâ&g$$s& 0 1 2 3 4 Süre (saat) Ortalama Dopamin (10 pL basina pg) Buprenorfin (mg/kg, SC) Ortalama Dopamin Buprenorfin (071mgr'kg) i.. Naltrekson -a-*s- Nalmeîen w Bilesik-1 -V- Bilesik-10 03_ 1 10 Antagonist Ilaç Dozu (mglkg. SC) Ortalama Dopamin (10 pL basina pg) ww Bilesik-1 + Bilesik -10 -I- Naltrekson Nalmefen Aktivite indeksi 3%:me _zmw H 693 giêQQmI Taban Deger Dopamin Yüzdesi Bup & Bilesik 1 (sc) -o- Bup + Bilesik-1 (0.3mpk) 4- Bup (0.1 mpk) -i- Bup + Bilesik-1 (3mpk) -1 0 1 2 3 4 Süre (saat) SEKIL e Taban Deger Yüzdesi 5-HIAA 170. Bup & Bilesik 1 -0- Bup + Bilesik-1(Ü.3mpk) -i- Bup + Bilesik-“3 mg/kg) Süre (saat)

Claims (10)

ISTEMLER

1. 1:1'lik bir kütle oraninda Buprenorfin ile Bilesik-1'e ait bir bilesim olup, burada Bilesik-1 asagidaki yapiya sahiptir:

2. lstem 1'e göre bilesim olup, özelligi 2 mg ila 50 mg buprenorfin ihtiva etmesidir.

3. Istem 1'e göre bilesim olup, özelligi 1.0 ila 25 mg Bilesik-1 ihtiva etmesidir.

4. Istem 1'e göre bilesim olup, özelligi 1.0 ila 10 mg Bilesik-1 ihtiva etmesidir.

5. lstem 1'e göre bilesim olup, özelligi 1.0 ila 8 mg Bilesik-1 ihtiva etmesidir.

6. Istem 1'e göre bilesim olup, özelligi 2 mg ila 8 mg buprenorfin ihtiva etmesidir.

7. lstem 1'e göre bilesim olup, özelligi 1.0 ila 4 mg Bilesik-1 ihtiva etmesidir.

8. lstem 1'e göre bilesim olup, özelligi 2 mg ila 4 mg buprenorfin ihtiva etmesidir.

9. istem 1'e göre bilesim olup, özelligi ng buprenorfin ihtiva etmesidir.

10. Bir depresif bozuklugun tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere istem 1 ila 9'dan herhangi birine göre sunulan bir bilesim olup, burada Bilesik-1 asagidaki yapiya sahiptir: lstem 10'a göre kullanima yönelik bilesim olup, özelligi söz konusu depresif bozuklugun major depresif bozukluk, kronik depresyon, siddetli ünipolar nükseden major depresif vakalar, distimik bozukluk, depresif nevroz ve nörotik depresyon, melankolik depresyon, atipik depresyon, reaktif depresyon, tedaviye dirençli depresyon, mevsimsel duygu durum bozuklugu ve pediyatrik depresyon; premenstrual sendrom, premenstrual disforik bozukluk, ani ates basmasi, bipolar bozukluklar veya manik depresyon, bipolar I bozukluk, bipolar ll bozukluk ve siklotimik bozukluktan seçilmesidir. lstem 10'a göre kullanima yönelik bilesim olup, özelligi söz konusu depresif bozuklugun major depresif bozukluk olmasidir.