TR201809734T4 - Seçici opioid bileşikler. - Google Patents

Seçici opioid bileşikler. Download PDF

Info

Publication number
TR201809734T4
TR201809734T4 TR2018/09734T TR201809734T TR201809734T4 TR 201809734 T4 TR201809734 T4 TR 201809734T4 TR 2018/09734 T TR2018/09734 T TR 2018/09734T TR 201809734 T TR201809734 T TR 201809734T TR 201809734 T4 TR201809734 T4 TR 201809734T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
substituted
compound
opioid
pharmaceutically acceptable
heteroaryl
Prior art date
Application number
TR2018/09734T
Other languages
English (en)
Inventor
Arnelle Derrick
Deaver Daniel
L Reginald Dean Iii
Todtenkopf Mark
Original Assignee
Alkermes Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkermes Inc filed Critical Alkermes Inc
Publication of TR201809734T4 publication Critical patent/TR201809734T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, Formül I veya II'nin bileşikleri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzları, esterleri veya ön ilaçları ile ilgilidir: bu, mu, delta ve/veya kappa reseptör opioid bileşikleri ve analjezinin desteklenmesine, uyuşturucu bağımlılığı, alkol bağımlılığı, aşırı doz ilaç, akıl hastalığı, mesane işlev bozuklukları, nörojenik mesane, interstisyel sistit, idrar inkontinansı, erken boşalma, enflamatuar ağrı, periferal aracılı ve nöropatik ağrı, öksürük, akciğer ödemi, ishal, kardiyak bozukluklar, kardiyak korunum, depresyon ve kognitif, solunum, ishal, hassas bağırsak sendromu ve gastrointestinal bozukluklar, immünomodülasyon ile mücadele etmeye yönelik faydalı olabilen bunu içeren farmasötikler ve anti-tümör ajanlar olarak faydalı olan morfinan bileşikleri ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME SEÇICI OPIOID BILESIKLER TEKNIK SAHA Bu bulus, u, K ve/veya ö reseptör opioid bilesikleri ve analjezinin desteklenmesine, uyusturucu bagimliligi, alkol bagimliligi, asiri doz ilaç, akil hastaligi, mesane islev bozukluklari, nörojenik mesane, interstisyel sistit, idrar inkontinansi, erken bosalma, enflamatuar agri, periferal aracili ve nöropatik agri, öksürük, akciger ödemi, ishal, kardiyak bozukluklar, kardiyak korunum, depresyon ve kognitif, solunum, ishal, hassas bagirsak sendromu ve gastrointestinal bozukluklar, immünomodülasyon ile mücadele etmeye yönelik faydali olabilen bunu içeren farmasötikler olarak ve anti-tümör ajanlar olarak faydali olan morfinan bilesikleri ile ilgilidir.
BULUSUN ALTYAPISI Opioid ilaçlar tipik olarak biyolojik sistemlerde endojen opioid reseptörlerinin üç türünü (diger bir ifadeyle p, 6 ve K reseptörleri) hedef alir. Morfin gibi birçok opiat, bunlarin beyin ve merkezi sinir sisteminde (CNS) p opioid reseptörlerinin aktivasyonu nedeniyle siddetli agrinin tedavisine yönelik analjezikler olarak siklikla kullanilan p opioid agonistleridir. Ancak opioid reseptörler, CNS ile sinirli degildir ve vücudun tamamindaki, diger bir ifadeyle CNS'nin çevresindeki diger dokularda bulunabilir.
Opioid ilaçlarin birkaç yan etkisi, bu periferal reseptörlerin aktivasyonundan kaynaklanir. Örnegin, u opioid agonistlerinin uygulanmasi genel olarak bagirsak duvarinda çok sayida reseptör nedeniyle intestinal fonksiyon bozukluguna neden olur (Wittert, G., Hope, P. and Pyle, D., Biochemical and Biophysical Research kabizlik gibi yan etkilere neden olurken hayvanlarda ve insanlarda normal tahrik edici gastrointestinal fonksiyonun inhibisyonunun yani sira bulanti ve kusmaya neden oldugu bilinir (Reisine, T., and Pasternak, G., Goodman & Gilman's The Pharmacological Ameliyat ve dogum gibi biyolojik stres sirasinda ve/veya bundan sonra endojen opioidlerin dogal aktivitesinin inhibe edilmesi faydali olacaktir böylece bagirsak tikanmasi ve bagirsak fonksiyon bozuklugunun ilgili formlari önlenebilir ve/veya tedavi edilebilir. Mevcut durumda bagirsak tikanmasina yönelik terapiler, bagirsak yolunun fonksiyonel uyarilmasini, kabizlik giderici ilaçlari, Iaksativleri, yaglayicilari, intravenöz hidrasyonu ve nazogastrik baski azaltmayi içerir. Bu önceki teknik yöntemleri, örnegin ameliyat sonrasi veya dogum sonrasi bagirsak tikanikligina yönelik eksiklik spesifikligi gibi sorunlara maruz kalir. Ve bu önceki teknik yöntemleri, önlemeye yönelik herhangi bir araç sunmaz. Bagirsak tikanikliginin önlenebilmesi halinde hastanede kalma, iyilesme süresi ve tibbi harcamalar önemli derecede azalacak, ayrica hastanin rahatsizliginin minimuma düsürülmesinde faydali olacaktir. Bu nedenle seçici olarak bagirsakta opioid reseptörleri üzerinde etkisi olan ilaçlar, ameliyat sonrasi ve dogum sonrasi bagirsak tikanikliginin önlenmesine ve/veya tedavi edilmesine yönelik ideal adaylar olacaktir. Bunlar arasindan CNS'de opioid analjeziklerin etkilerine müdahale etmeyen ilaçlar, bunlarin sinirli yan etkilerle agri yönetimine yönelik es zamanli bir sekilde uygulanabilmesi açisindan özellikle faydali olacaktir.
CNS içinde kan-beyin bariyerini geçmeyen periferal opioid antagonistleri literatürde bilinir ve bunlarin GI yolu üzerindeki aktivitesi ile ilgili olarak test edilmistir. U.S. Patent No. 5,270,328 içinde periferal olarak seçici piperidin-N-alkilkarboksilat opioid antagonistleri, idiopatik kabizlik, hassas bagirsak sendromu ve opioid indüklü kabizligin tedavisinde faydali olarak açiklanir. Naltreksiyon yapisindan türetilen bazi periferal u antogonistleri, literatürde rapor edilmistir (U.S. Patent No. 4,806,556; Botros, 4,176,186 analjezik etkinligi azaltmadan narkotik analjeziklerin bagirsak hareketsizligi yan etkisini önledigi veya hafiflettigi söylenen noroksimorfonun (diger bir ifadeyle, metilnaltrekson) kuvaterner türevlerini açiklar. U.S. Patent No. 5,972,954 opioid uygulanmasiyle iliskili opioid- ve/veya opioid olmayan bir sekilde indüklenen yan etkilerin önlenmesine ve/veya tedavi edilmesine yönelik metilnaltrekson, enterik-kapli metilnaltrekson veya noroksimorfonun diger kuvaterner türevlerinin kullanimini açiklar.
Nalokson ve naltrekson gibi genel opioid antagonistleri ayni zamanda GI yolu hareketsizliginin tedavisinde faydali olarak gösterilmistir. Örnegin, U.S. Patent No. 8319, 261 idiopatik gastrointestinal hareketsizligin tedavisine yönelik nalokson ve diger morfinan-bazli opioid antagonistlerini (diger bir ifadeyle nalokson, naltrekson) açiklar.
Ayrica naloksonun ilacin GI yolunda veya beyinde dogrudan etki gösterebilecegini ifade ederek, opioid olmayan bir sekilde indüklenen bagirsak tikanmasini etkili bir sekilde tedavi ettigi gösterilmistir (Schang, J. C., Devroede, G., Am. J. Gastroenerol., saglayabilecegi gösterilmistir (Mack, D. J. Fulton, J. D., Br. J. Surg., 1989, 76, 10, 1101). Ancak nalokson ve ilgili ilaçlarin aktivitesinin periferal sistemlerle sinirli olmadigi ve opioid narkotiklerin analjezik etkilerini engelleyebilecegi iyi bilinir.
Periferal olarak etkileyen opioidlerdeki son gelismelere ragmen esas olarak herhangi bir merkezi mekanizma yan etkisi üretmeyen, özellikle opioid agonist analjezi üzerinde minimum etkisi olan eksojenöz opioidlerin uygulanmasiyla iliskili istenmeyen yan etkilerin önlenmesinde veya tedavi edilmesinde kullanima yönelik, etkili u, K ve/veya ö reseptör agonist aktiviteleri ile daha etkili ve güvenli opiod bilesiklerine yönelik bir ihtiyaç vardir.
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, gastrointestinal yolunda veya kan-beyin bariyerinde (BBB) ilacin lipid geçirgenligini azaltarak, özellikle gastrointestinal yol ile iliskili bu reseptörler olmak üzere CNS'nin disinda opioid reseptör aktivitesinin modülasyonunu hedef almak üzere morfinanlarin ve 3-karboksamido-6-amino-sübstitüeli 4,5 epoksimorfinanlarin türevleri ile ilgilidir.
Buna göre mevcut bulus, bir genel formül V veya Vll'ye sahip olan bir bilesigi: 2 (Výi A2 (vii veya tek basina veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu veya esterini saglar, burada A1 mevcut degildir, Ci'Cs alkilen, sübstitüe edilmis alkilen, Cz-Ce alkenilen veya Cz-Ce alkinilendir; A2 hidrojen, NRbRc, (C=W)NRbRc, NRa(C:W)NRbRc, (C=W)OH, heteroaril veya sübstitüe edilmis heteroarildir; n 1, 2, 3 veya 4'tür; R3, bagimsiz olarak asagidakilerden olusan gruptan seçilir: (i) hidrojen; (ii) aril; sübstitüe edilmis aril; heteroaril; sübstitüe edilmis heteroaril; (iii) heterosiklik veya sübstitüe edilmis heterosiklik; ve (iv) her biri 0, 8 veya N'den seçilen 0, 1, 2 veya 3 veya daha fazla heteroatomu içeren -C1-C8 alkil, -Cz-Ca alkenil veya -Cz-Ca alkinil; her biri 0, 8 veya N'den seçilen 0, 1, 2 veya 3 veya daha fazla heteroatomu içeren sübstitüe edilmis -01- Ce alkil, sübstitüe edilmis -C2-Ca alkenil veya sübstitüe edilmis 'Cz-Cs alkinil; - 03-012 sikloalkil veya sübstitüe edilmis -Cs-C1zsikloalkil; -Ca-Ciz sikloalkenil veya sübstitüe edilmis -Cg-C1zsikloalkenil; R30 hidrojen, Cg-Cssikloalkil, Cs-Cs sikloalkenil, heterosiklik veya sübstitüe edilmis heterosikliktir; V10=O, 802, C1-Ce alkilen, sübstitüe edilmis alkilen, Cg-Csalkenilen, C2- Csalkynilendir; V3 mevcut degildir, alkilen, sübstitüe edilmis alkilen, C2- Cs alkenilen, C2-Ce alkinilendir; heterosiklik, heteroaril, aril veya C=O; V4 mevcut degildir, alkilen, sübstitüe edilmis alkilen, C2-Ce alkenilen, Cz-Csalkinilen; heterosiklik, heteroaril, aril veya C=O`dur; W 0, S, NORa veya NRaldir; Re, Rb, RC her biri bagimsiz olarak asagidakilerden seçilir: i) hidrojen; (ii) aril; sübstitüe edilmis aril; heteroaril; sübstitüe edilmis heteroaril; (iii) heterosiklik veya sübstitüe edilmis heterosiklik; ve (iv) her biri 0, 8 veya N'den seçilen O, 1, 2 veya 3 heteroatomu içeren -01- Ce alkil, -Cz-Ca alkenil veya -Cz-Ca alkinil; her biri 0, 8 veya N'den seçilen 0, 'I, 2 veya 3 heteroatomu içeren sübstitüe edilmis -C1-Cs alkil, sübstitüe edilmis - Cz-Cs alkenil veya sübstitüe edilmis -C2-C8 alkinil; -Ca-C12 sikloalkil veya sübstitüe edilmis -Cg-Cizsikloalkil; -Cg-C12 sikloalkenil veya sübstitüe edilmis - Cg-Cizsikloalkenil; alternatif olarak Rb ve R0, bir heterosiklik veya sübstitüe edilmis heterosiklik olusturmak üzere bagli nitrojen atomu ile birlikte alinir; Y hidrojendir; Z hidrojen, NRbRC, (C=W)NRbRC, NRa(C=W)NRbRC, (C=W)OH, C(O)NHOH, heteroaril veya sübstitüe edilmis heteroarildir; alternatif olarak, kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilir; ve burada “sübstitüe edilmis" ifadesi, -F, -CI, -Br, -I, -OH, -NOz, -CN, -NH2, N3, alkoksi, tiyoalkoksi veya oksodan seçilen sübstitüentler ile üzerinde hidrojen atomlarinin bir, iki veya üç veya daha fazlasinin degistirilmesine refere eder.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Bulusun yukarida belirtilen ve diger amaçlari, özellikleri ve avantajlari, benzer referans karakterlerinin farkli görünümler boyunca ayni parçalara refere ettigi ekli sekillerde gösterildigi gibi bulusun tercih edilen düzenlemelerinin asagidaki daha spesifik tanimdan anlasilacaktir. Sekillerin ölçege göre çizilmesi gerekli degildir, bunun yerine vurgu, bulusun ilkelerinin gösterilmesine yöneliktir.
Sekil 1: Bilesik-12 ile PGEz-indüklü ishalin morfin blokajinin inhibisyonu.
Sekil 2: Bilesik-13 ile PGEz-indüklü ishalin morfin blokajinin inhibisyonu.
BULU UN DETAYLIA IKLAMASI Bulusun birinci bir düzenlemesi, tek basina veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde, yukarida açiklandigi üzere Formül V veya VI ile temsil edilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari veya esterleridir.
Bulusun bir düzenlemesi, Formül V ile temsil edilen bilesikler: NH2 OH A2 (V) veya tek basina veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya esteridir, burada A1 mevcut degildir, C1-Cs alkilen, sübstitüe edilmis alkilen, C2-C6 alkenilen veya C2- 05 alkinilendir; A2 hidrojen, NRbRc, (C=W)NRbRC, NRa(C=W)NRbRC, (C=W)OH, heteroaril veya sübstitüe edilmis heteroarildir; ve n, R3, V1, V3, V4, W, Ra, Rb, RC ve Z yukarida tanimlandigi gibidir; veya burada kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilir.
Bulusun bir düzenlemesi, Formül VI ile temsil edilen bilesikler: A2 (VI) veya tek basina veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya esteridir, burada R30 is hidrojen, Ca-Ce sikloalkil, C3-C6 sikloalkenil, heterosiklik veya sübstitüe edilmis heterosikliktir; burada A1 mevcut degildir, Ci-Cealkilen, sübstitüe edilmis alkilen, Cz- Cs alkenilen veya Cz-Cß alkinilendir; A2 hidrojen, NRbRc, (C=W)NRbRc, NRa(C=W)NRbRc, (C=W)OH, heteroaril veya sübstitüe edilmis heteroarildir; ve n, R3, V1, V3, V4, W, Ra, Rb, RC ve Z yukarida tanimlandigi gibidir; veya burada (Y/N`v1-S-v3-Viîz kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilir.
Bulusun bir düzenlemesi, Formül VII ile temsil edilen bilesikler: A2 (VII) veya tek basina veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya esteridir, burada X' ters yüklüdür; R30 ve R31 bagimsiz olarak hidrojen, Cg-Ce sikloalkil, Cg-Ce sikloalkenil, heterosiklik veya sübstitüe edilmis heterosikliktir; burada A1 mevcut degildir, Ci-Ce alkilen, sübstitüe edilmis alkilen, C2-Cs alkenilendir; A2 hidrojen, NRbRC, (C=W)NRbRc, NRa(C=W)NRbRc, (C=W)OH, heteroaril veya sübstitüe edilmis heteroarildir; ve n, R3, V1, V3, V4, W, Ra, Rb, Ro ve Z yukarida tanimlandigi gibidir; veya burada Iisin (K), arginin (R), histidin (H), aspartik asit (D), glutamik asit (E) ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilir.
Bulusa göre temsili bilesikler, asagidaki TABLO A'dan seçilenler veya bunun geometrik izomerleri, enantiyomerleri, diastereomerleri, rasematlari, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, ön ilaçlari ve solvatlaridir: Bilesik No. Yapi Bilesik No. Yapi Bilesik No.
Bilesik No. Yapi Bulusun bilesigi, bir opioidin periferal yan etkilerine karsi çikmak üzere uygulanabilir, burada mevcut bulusun bilesigi büyük oranda kan-beyin bariyerini geçmez ve opioidin faydali aktivitesini azaltmaz. Burada kullanildigi üzere ”büyük oranda geçmez” ifadesi, mevcut yöntemlerde kullanilan bilesigin agirlikça yaklasik %20isinden azinin kan-beyin bariyerini geçtigini, tercihen bilesigin agirlikça yaklasik %15'ten azinin, daha fazla tercih edildigi üzere agirlikça yaklasik %10'dan azinin, daha fazla tercih edildigi üzere agirlikça yaklasik %5'ten azinin ve en fazla tercih edildigi üzere agirlikça %Oiinin kan- beyin bariyerini geçtigini ifade eder. Seçilen bilesikler, I.V. Uygulamadan sonra plazma ve beyin seviyeleri degerlendirilerek CNS penetrasyonuna yönelik degerlendirilebilir.
Mevcut bulusun bir düzenlemesinde bulusun bilesimleri ayrica en az bir opioid içerebilir. Mevcut yöntemlerde ve bilesimlerde kullanima yönelik uygun olabilen çok çesitli opioidler mevcuttur. Tercih edilen düzenlemelerde mevcut yöntemler ve bilesimler, alfentanil, buprenorhin, diprenofhin, etorfin, nalorfin, naltrindol, butorfanol, kodein, dezosin, dihidrokodein, fentanil, hidrokodon, hidromorfon, Ievorfanol, meperidin (petidin), metadon, naltrekson, nalokson, nalmefen, nalmekson, morfin, nalbufin, oksikodon, oksimorfon, pentazosin, propiram, propoksifen, sufentanil ve/veya tramadolden seçilen bir opioidi içerebilir. Daha fazla tercih edildigi üzere opioid, morfin, naltrekson, nalokson, kodein, oksikodon, hidrokodon, dihidrokodein, propoksifen, fentanil, tramadol ve bunlarin karisimlarindan seçilir.
Bulusun bilesikleri ayrica geleneksel olarak analjezik ve/veya öksürük-soguk alginligi- antitussif kombinasyon ürünlerinde kullanilabilen bir veya daha fazla aktif içerik maddesini içerebilir. Bu tür geleneksel içerik maddeleri örnegin aspirin, asetaminofen, fenilpropanolamin, fenilefrin, klorfeniramin, kafein ve/veya gayafenesin içerebilir. Opioid bileseninde bulunabilen tipik veya geleneksel içerik maddeleri, örnegin buraya bütün olarak referans ile dahil edilen açiklama, Physicians' Desk Reference, 1999 içinde açiklanir.
Bir düzenlemede, bulusa ait bilesimler ayrica opioidin analjezik gücünü arttirmak ve/veya analjezik tolerans gelisimini azaltmak üzere tasarlanabilen bir veya daha fazla bilesigi içerebilir. Bu tür bilesikler örnegin dekstrometorfan veya diger NMDA inhibitörlerini (Bhargava, H. N. et al., Neuropeptides, 1996, 30, 219), PKC inhibitörlerini antagonistlerini veya antiserumu (Nichols, M. L. et al., Pain, 1997, 69, 317) içerir.
Bir düzenlemede, bulusa ait bilesikler ameliyat sonrasi veya opioid indüklü bagirsak tikanikliginin önlenmesine tedavi edilmesine yönelik yöntemlerde kullanilabilir. Diger bir düzenlemede bulusa ait bilesikler, analjezikler, anestetik maddeler, anti-pruritikler, antidiyareik ajanlar, anti-konvulsif maddeler, anti-tussifler ve/veya anoreksikler olarak kullanilabilir.
Mevcut bulusun bilesikleri, u opioid reseptörlerini baglamak üzere yöntemlerde kullanilabilir. Bu tür baglama, reseptörün bulusun bilesiginin etkili bir miktari ile temas ettirilmesiyle gerçeklestirilebilir. Opioid reseptörleri, merkezi sinir sistemine yerlestirilebilir veya merkezi sinir sistemine periferal olarak veya iki lokasyona yerlestirilebilir. Tercihen temas ettirme adimi, aköz bir ortamda, tercihen fizyolojik olarak ilgili iyonik dayaniklilikta, pH ve benzerinde gerçeklestirilir.
Bir düzenlemede bilesikler, opioid reseptör agonistleridir. Diger bir düzenlemede bilesikler, bir opioidin (endojen veya eksojen) neden oldugu bir durum veya hastaligi önler veya tedavi eder. Özellikle opiodin eksojen oldugu diger bir düzenlemede bulusun bilesikleri tercihen kan-beyin bariyerini büyük ölçüde geçmez.
Bir düzenlemede bilesikler, opioid reseptörlerinin aktivitesine karsi çikar. Diger bir tercih edilen düzenlemelerde bilesikler, bir 6, K veya u opioidinin (endojen veya eksojen) neden oldugu bir durum veya hastaligi önler veya tedavi eder. Özellikle opiodlerin eksojen oldugu diger düzenlemede bulusun bilesikleri tercihen kan-beyin bariyerini büyük ölçüde geçmez.
Mevcut bulusun bilesikleri, özellikle istenmeyen semptomlarin veya kosullarin eksojen opioidlerin uygulanmasinin yan etkileri oldugu durumlarda, opioid reseptörlerine karsi çikmak üzere yöntemlerde kullanilabilir. Ayrica bulusun bilesikleri, opioid reseptörlerine baglanarak iyilestirilen hastalik durumlarina sahip hastalari tedavi etmek üzere veya p opioid reseptör sisteminin geçici baskilanmasinin istendigi herhangi bir tedavide kullanilabilir.
Bu gibi semptomlar, durumlar veya hastaliklar, opioid kaynakli sedasyonun tam veya kismi antagonizmasini, konfüzyon, solunum depresyonu, öfori, disfori, halüsinasyonlar, pruritus (kasinti), artmis biliyer tonu, artmis biliyer kolik ve üriner retansiyon, ileus, emesis ve bagimlilik mesuliyeti; opioid ve kokain bagimliliginin önlenmesi veya tedavisi; hizli opioid detoksifikasyon; alkolizm tedavisi; alkol koma tedavisi; opioid kullanimi veya istismarin tespiti (gözbebegi testi); yeme bozukluklarinin tedavisi; obezitenin tedavisi; postkonküzyonel sendromun tedavisi; septik, hipovolemik veya endotoksin kaynakli sokta yardimci tedavi; opioid analjezi güçlendirilmesi (özellikle ultra düsük dozlarda); opioid toleransi ve fiziksel bagimliligin (özellikle ultra düsük dozlarda) tersine çevrilmesi veya önlenmesi; ani bebek ölüm sendromunun önlenmesi; psikoz tedavisi (özellikle sendromlarin sizofreni, sizofreniform rahatsizlik, sizoafektif bozukluk, ünipolaz bozukluk, bipolar bozukluk, psikoz depresyonu, Alzheimer hastaligi, Parkinson hastaligi, kompulsif bozukluklar ve semptromlar olarak psikoz ile diger psikiyatrik veya nörolojik bozukluklar ile iliskili oldugu durumlarda); diskinezi tedavisi, otizm tedavisi; endokrin sisteminin tedavisi (luteinize edici hormon saliminin artmasi, infertilitenin tedavisi, hayvancilikta çoklu gebelik artmasi ve erkek ve kadin cinsel davranislari dahil olmak üzere); immün sistemin ve opioid reseptörlerinin baglanmasi ile baglantili kanserlerin tedavisi; anksiyoliz tedavisi; diürez tedavisi; kan basincinin tedavisi ve düzenlenmesi; kulak çinlamasi veya zayif isitme tedavisi; epilepsi tedavisi; kaseksi tedavisi; genel bilissel islev bozukluklarinin tedavisi ve kleptomani tedavisini Mevcut bulusun bilesikleri ayni zamanda sitostatik maddeler, immüno-baskilayicilar, bagirsak baskilayicilar, antiartritik ajanlar, antialerjik ajanlar, virüsitler olarak, diyare tedavisinde, antipsikotikler, antisizofrenikler olarak, antidepresanlar olarak, ür0patik ajanlar olarak, antitüssif maddeler olarak antitussifler, anti-bagimlilik ajanlari olarak, alkolizm tedavisinde, hipotansif ajanlar olarak, travmatik iskemiden kaynaklanan felci, iskemik travmaya karsi genel nöroproteksiyonu tedavi etmek ve/veya önlemek için, yardimci olarak hiperaljezi ve sinir greftlerinin sinir büyüme faktörü tedavisine ek olarak, anti-diüretik olarak, uyarici olarak, anti-konvuisif olarak veya obeziteyi tedavi etmek üzere kullanilir. ilaveten, mevcut bilesikler Parkinson hastaliginin tedavisinde, L- dopa tedavisine bagli olarak ortaya çikan diskinezinin tedavisine yönelik L-dopa'nin bir adjuvani olarak kullanilabilir.
Belirli düzenlemelerde bulusa ait bilesikler, gastrointestinal disfonksiyonu önleme veya tedavi etme yöntemlerinde kullanilabilir, bunlarla sinirli olmamak üzere, irritabl bagirsak sendromu, opioid-barsak disfonksiyonu, kolit, cerrahi sonrasi ve opioid kaynakli kusma (mide bulantisi ve kusma), gastrik motilitede azalma ve bosalma, küçük ve/veya büyük bagirsak tahrikinin inhibisyonu, propulsif olmayan segmental kontraksiyonlarin artmis amplitüdü, Oddi sfinkterinin daralmasi, artmis anal sfinkter tonu, rektal distansiyonla bozulmus refleks gevsemesi, azalmis gastrik, safra, pankreas veya bagirsak salgilari, bagirsak içeriginden suyun emiliminin artmasi, gastroparezi, kramp, siskinlik, abdominal veya epigastrik agri ve rahatsizlik, gastrointestinal reflü, konstipasyon ve oral yoldan verilen ilaçlarin veya besleyici maddelerin gecikmis emilimi dahildir.
TANIMLAR Asagida bu bulusu tanimlamak üzere kullanilan çesitli ifadelerin tanimlari verilmistir. Bu tanimlar, spesifik örneklerde tek tek veya daha büyük bir grubun parçasi olarak aksine sinirlandirilmadiklari sürece, bu spesifikasyonda ve istemlerde kullanilan ifadelere uygulanir. sistemler üzerinde ve merkezi sinir sisteminin disindaki bilesenler üzerinde etkili oldugunu gösterir. Tercih edilen formda mevcut bulusun yöntemlerinde kullanilan periferal opioid antagonist bilesikleri, düsük ve tercihen büyük oranda sifir CNS aktivitesi gösterirken gastrointestinal doku gibi periferal dokuya göre yüksek özellikle bir doku veya organ sistemi üzerinde, bir ilaç ile üretilen ters etkiler olarak, bir ajanin veya ölçümünün kullanildigi disinda bir sonuca refere eder. Örnegin opioidler durumunda “yan etki” ifadesi, örnegin solunum depresyonu, akut sedasyon, konstipasyon, opioid-indüklü bagirsak fonksiyon bozuklugu, bulanti ve/veya kusma gibi durumlara refere edebilir. olmak üzere dogal bir amino asitin herhangi bir türevine refere eder. Burada dogal olmayan amino asit olarak siniflandirilan belirli amino asitlerin, örnegin hidroksiprolinin belirli bir organizmada veya belirli bir proteinde dogal olarak bulunabilecegi belirtilir.
Peptitlerin kati faz sentezinde ani kullanimina yönelik uygun olan birçok farkli koruma grubu olan amino asitler ticari olarak temin edilebilir. Dogal olarak meydana gelen en yaygin yirmi amino asite ek olarak dogal olmayan amino asitlerin ve amino asit türevlerinin asagidaki örnekleri bulusa göre (parantez içinde yaygin kisaltmalar) kullanilabilir: ß-alanin (ß-ALA), y-aminobütirik asit (GABA), 2-amin0bütirik asit (2-Abu), or,ß-dehidro-Z-aminobütirik asit (8-AU), 1-aminosiklopropan-1-karboksilik asit (ACPC), aminoizobütirik asit (Aib), 2-amino-tiyazolin-4-karboksilik asit, 5-aminovalerik asit (5- Ava), 6-aminohekzanoik asit (ö-Ahx), 8-aminooktanoik asit (8-Aoc), 11- aminoundekanoik asit (11-Aun), 12-aminododekanoik asit (12-Ado), 2-amin0benzoik asit (2-Abz), 3-amin0benzoik asit (3-Abz), 4-aminobenzoik asit(4-Abz), 4-amino-3- hidroksi-G-metilheptanoik asit (Statine, Sta), aminooksiasetik asit (Aoa), 2- aminotetralin-2-karb0ksilik asit (ATC), 4-amino-5-siklosikI0-3-hidroksipentanoik asit (ACHPA), para-aminofenilalanin (4-NH2-Phe), bifenilalanin (Bip), para-bromofenilalanin (4-Br-Phe), orto-klorofenilalanin] (2-CI-Phe), meta-klorofenilalanin (3-Cl-Phe), para- klorofenilalanin (4-Cl-Phe), meta-klorotirosin (3-Cl-Tyr), para-benzoilfenilalanin (Bpa), tert-bütilglisin (TLG), siklosikloalanin (Cha), siklosikloglisin (Chg), 2,3-diaminopr0pionik asit (Dpr), 2,4-diaminobütirik asit (Dbu), 3,4-diklorofenilalanin (3,4-Cl2-Phe), 3,4- Phe), meta-fluorofenilalanin (3-F-Phe), para-fluorofenilalanin (4-F-Phe). meta- fluorotirosin (3-F-Tyr), homoserin (Hse), homofenilalanin (er), homotirosin (Htyr), 5- hidroksitryptophan (5-OH-Trp), hidroksiprolin (Hyp), para-iyodofenilalanin (4-1-Phe), 3- iyodotirosin (3-1-Tyr), indolin-2-karboksilik asit (Idc), izonipekotik asit (Inp), meta- metiltyrosine (3-Me-Tyr), 1-naftilalanin (1-Nal), 2-naftilalanin (2-Nal), para- nitrofenilalanin (4-N02-Phe), 3-nitrotirosin (3-NOz-Tyr), norlösin (Nle), norvalin (Nva), Ornitin (Orn), orto-fosfotirosin (H2P03-Tyr), oktahidroindoI-2-karb0ksilik asit (oik), penisillamin (Pen), pentafluorofenilalanin (F5-Phe), fenilglisin (Phg), pipekolik asit (Pip), propargliglisin (Pra), piroglutamik asit (PGLU), sarkosin (Sar), tetrahidroizokinolin-S- karboksilik asit (Tic) ve tiyazolidin4-karboksilik asit (tiyoprolin, Th). Ayrica aminin asillendigi veya alkillendigi amin içeren yan zincirlere (örnegin Lys ve Orn) sahip olan amino asitlerlerin yani sira N-alkilli amino asitler kullanilabilir. aktivitesini taklit edebilen ancak bundan sonra kimyasal yapisinda peptidik olmayan bir molekül anlamina gelir. Tam olarak tanimlandiginda bir peptidomimetik, herhangi bir peptit bagini (diger bir ifadeyle amino asitler arasinda amid baglar) içermeyen bir moleküldür. Ancak peptit mimetik ifadesi bazi durumlarda, psödo-peptitler, semi- peptitler ve peptitler gibi yapi olarak tam olarak peptidik olmayan molekülleri açiklamak üzere kullanilir. Tam olarak veya kismi olarak peptit olmamasina bakilmaksizin bu bulusa göre peptidomimetikler, peptidomimetigin bagli oldugu amino asit veya peptitte aktif gruplarin üç boyutlu düzenlemesine yakin bir sekilde benzeyen reaktif kimyasal parçalarin boyutsal bir düzenlemesini saglar. Bu benzer aktif-alan geometrisinin bir sonucu olarak peptidomimetik, amino asit veya peptitin biyolojik aktivitesine benzer olan biyolojik sistemler üzerinde etkilere sahiptir.
Burada kullanildigi üzere "C1-Ce alkil" veya "Ci-Cs alkil” ifadesi, sirasiyla bir ila alti veya bir ila sekiz karbon atomunu içeren doymus, düz veya dallanmis zincirli hidrokarbon radikallarine refere eder. Ci-Cs alkil radikallerinin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere metil, etil, propil, izopropil, n-bütil, tert-bütil, neopentil, n-hekzil radikallerini içerir; ve C1-Cg alkil radikallerinin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere metil, etil, propil, izopropil, n-bütil, tert-bütil, neopentil, n-hekzil, heptil, oktil radiallerini içerir.
Burada kullanildigi üzere "Cz-C6 alkenil" veya "Cz-Ca alkenil” ifadesi, bir hidrokarbon parçasindan türetilen bir grubu gösterir, burada hidrokarbon parçasi en az bir karbon- karbon çift bagina sahiptir ve sirasiyla iki ila alti veya iki ila sekiz karbon atomunu içerir.
Alkenil gruplari, bunlarla sinirli olmamak üzere örnegin etenil, propenil, bütenil, 1-metil- 2-büten-1-il, heptenil, oktenil ve benzerini içerir.
Burada kullanildigi üzere "C2-C6 alkinil" veya "02-08 alkinil” ifadesi, bir hidrokarbon parçasindan türetilen bir grubu gösterir, burada hidrokarbon parçasi en az bir karbon- karbon üçlü bagina sahiptir ve sirasiyla iki ila alti veya iki ila sekiz karbon atomunu içerir. Temsili alkinil gruplari, bunlarla sinirli olmamak üzere örnegin etinil, 1-propinil, 1- bütinil, heptinil, oktinil ve benzerini içerir.
Burada kullanildigi üzere "Ca-Cg-sikloalkil" veya “Ca-Ciz-sikloalkil" ifadesi, tek bir hidrojen atomunun uzaklastirilmasiyla bir monosiklik veya polisiklik doymus karbosiklik halka bilesiginden türetilen bir grubu gösterir, burada doymus karbosiklik halka bilesigi, sirasiyla 3 ila 8 veya 3 ila 12 halka atomuna sahiptir. Cs-Cs-sikloalkil örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil, siklopentil ve siklooktil içerir; ve Cg-Ciz-sikloalkil örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil, bisiklo [2.2.1] heptil ve bisiklo [2.2.2] oktil içerir.
Burada kullanildigi üzere "Cg-Cg-sikloalkenil" veya "Ca-C12-sikloalkenil" ifadesi, en az bir karbon-karbon çift bagina sahip olan bir monosiklik veya polisiklik karbosiklik halka bilesiginden türetilen bir grubu gösterir, burada karbosiklik halka bilesigi, sirasiyla 3 ila 8 veya 3 ila 12 halka atomuna sahiptir. C3-Cg-sikloalkenil örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere siklopropenil, siklobütenil, siklopentenil, siklohekzenil, sikloheptenil, siklooktenil ve benzerini içerir; ve Cg-C1z-sikloalkenil örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere siklopropenil, siklobütenil, siklopentenil, siklohekzenil, sikloheptenil, siklooktenil ve benzerlerini içerir.
Burada kullanildigi üzere “aril” ifadesi, bunlarla sinirli olmamak üzere fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, idenil ve benzerini içeren bir veya iki aromatik halkaya sahip olan bir mono-, bi- veya trisiklik karbosiklik halka sistemine refere eder.
Burada kullanildigi üzere “arilalkil” ifadesi, bir aril halkasina bagli bir C1-Cs alkil veya 01-08 alkil kalintisina refere eder. Örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere benzil, fenetil ve benzerini içerir.
Burada kullanildigi üzere “heteroaril” ifadesi, en az bir halka atomunun 8. O ve N'den seçildigi bes ila 15 halka atomuna sahip olan bir m0no-, bi- veya tri-siklik aromatik radikalre veya halkaya refere eder; burada halka içinde bulunan herhangi bir N veya 8, istege bagli olarak oksitlenebilir. Heteroaril örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere piridinil, pirazinil, pirimidinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, tiyazolil, oksazolil, izooksazolil, tiyadiazolil, oksadiazolil, tiyofenil, furanil, kinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, benzooksazolil, kinoksalinil ve benzerini içerir.
Burada kullanildigi üzere “heteroarilalkil” ifadesi, bir heteroaril halkasina bagli bir C1- C3 alkil veya Ci-Cs alkil kalintisina refere eder. Örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere piridinilmetil, pirimidiniletil ve benzerini içerir.
Burada kullanildigi üzere “sübstitüe edilmis" ifadesi, bunlarla sinirli olmamak üzere -F, - Cl, -Br, -I, -OH, korunmus hidroksi, -NOz, -CN, -NH2, N3, korunmus amino, alkoksi, tiyoalkoksi, oksa, -halo- C1-C12-alkil, -halo- C2-C1z-alkenil, -halo- C2-C12-alkinil, -haIo-Cg- sikloalkil, -NH -aril, -NH -heteroaril, -NH -heterosikloalkil, - dialkilamino, -diarilamino, - diheteroarilamino, -O-Ci-Ci2-alkil, -O-Cz-Ciz-alkenil, -O-Cz-C12-alkinil, -O-C3-C12- sikloalkil, -O-aril, -O-heteroaril, -O-heterosikloalkil, -C(O)-Ci-C12-alkil, -C(O)-Cz-Ciz- alkenil, -C(O)-Cz-C12-alkinil, -C(O)-Cs-Ciz-sikloalkil, - C(O)-aril, -C(O)-heter0aril, -C(O)- heterosikloalkil, -CONH2, -CONH- C1-C12-alkil, - CONH- Cz-C1z-alkenil, -CONH-Cz-C12- alkinil, -CONH-Cg-C12-sikloalkil, -CONH-aril, -CONH-heteroaril, -CONH-heterosikloalkil, -OCOz-C1-C12-alkll, -OCOz-Cz-C1z-alkenil, -OCOz- C2-C12-alkinil, -OCOz-Cs-C12- sikloalkil, -OCOz-aril, -OCOz-heteroaril, -OCOz-heterosikloalkil, -OCONHz, -OCONH- C1-C12-alkil, -OCONH-Cz-C12-alkenil, -OCONH-Cz-C12-alkinil, -OCONH-Cg-C12-sikloalkil, -OCONH- aril, - OCONH- heteroaril, -OCONH- heterosikloalkil, -NHC(O)- C1-C1z-alkil, - NHC(O)-Cz-C12-alkenil, -NHC(O)-Cg-C12-alkinil, -N HC(O)-C3-C12-sikloalkil, -NHC(O)-aril, - NHC(O)-heteroaril, -NHC(O)-heterosikloalkil, -NHCOz- Ci-Ciz-alkil, -NHCOz- C2-Ciz- alkenil, -NHCOz-Cz-C12-alkinil, -NHCOz-C3-Cig-sikloalkil, -NHCOz-aril, -NHCO2- heteroaril, -NHCOz- heterosikloalkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-Ci-Cqz-alkil, - NHC(O)NH-C2-C12-alkenil, -NHC(O)NH-C2-C12-alkinil, -NHC(O)NH-Cg-C12-sikloalkil. - NHC(O)NH-aril, -NHC(O)NH-heteroaril, -NHC(O)NH-heterosikloalkil, NHC(S)NH2, - NHC(S)NH- Ci-C12-alkil, -NHC(S)NH-Cz-C12-alkenil, -NHC(S)NH-Cz-C12-alkinil, - NHC(S)NH-Cg-C12-sikloalkil, -NHC(S)NH-aril, -NHC(S)NH-heteroaril, - NHC(S)NH- heterosikloalkil, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- C1-C12-alkil, - NHC(NH)NH-C2-C12- alkenil, -NHC(NH)NH-C2-C12-alkinil, -NHC(NH)NH-C3-C12-sikloalkil, -NHC(NH)NH-aril, - NHC(NH)NH-heteroaril, -NHC(NH)NH-heterosikloalkil, -NHC(NH)-C1-C12-alkil, - NHC(NH)-C2-C12-alkenil, -NHC(NH)-C2-C12-alkinil, -NHC(NH)-C3-C12-sikloalkil, NHC(NH)-aril, -NHC(NH)-heteroaril, - NHC(NH)-heterosikloalkil, -C(NH)NH-C1-Ciz-alkil, -C(NH)NH-Cz-C12-alkenil, - C(NH)NH-C2-Ciz-alkinil, -C(NH)NH-Ca-C12-sikl0alkil, - C(NH)NH-aril, -C(NH)NH-heteroaril, -C(NH)NH-heterosikloalkil, -S(O)-Ci-C12-alkil, - S(O)-Cz-C12-alkenil, - S(O)-Cz-C12-alkinil, -S(O)-C3-C12-sikloalkil, -S(O)-aril, - S(O)- heteroaril, - S(O)-heterosikloalkil -SO2NH2, -SOzNH-C1-C12-alkil, -SOzNH-Cz-C12- alkenil, -SOzNH-Cz-C12-alkInIl, -SOgNH-Cg-Ciz-sikloalkil, -SOzNH-aril, -SOzNH- heteroaril, -SOzNH-heterosikloalkil, -NHSOz-C1-C12-alkil, -NHSOz-Cg-C12-alkenil, - NHSOz-Cz-C2-alkinil, -NHSOz-Ca-C12-sikloalkil, -NHSOz-aril, -NHSOz-heteroaril, NHSOz-heterosikloalkil, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -aril, -arilalkil, -heteroaril, - heteroarilalkil, - heterosikloalkil, -Cs-Ciz-sikloalkil, polyalkoksialkil, polyalkoksi, - alkinil, -S-Cg-C12-sikloalkil, -S-aril, -S-heteroaril, -S-heterosikloalkil, metiltiyometil veya - L'-R' içeren sübstitüent ile üzerinde bir, iki veya üç veya daha fazla hidrojen atomunun bagimsiz degisimine refere eder, burada L' C1-Csalkilen. Cz-Cealkenilen veya C2- Csalkinilendir ve R' aril, heteroaril, heterosiklik, Cg-C1zsikloalkil veya Cs- Cizsikloalkenildir. Ariller, heteroariller, alkiller ve benzerinin ayrica sübstitüe edilebilecegi anlasilir. Bazi durumlarda sübstitüe edilmis bir parçadaki her bir sübstitüent, istege bagli olarak bir veya daha fazla grup ile sübstitüe edilir, her bir grup -F, -CI, -Br, -I, -OH, -N02, -CN, or -NH2 veya benzerini içerebilir.
Bulusa göre burada açiklanan ariller, sübstitüe edilmis ariller, heteroariller ve sübstitüe edilmis heteroarillerin herhangi biri aromatik grubun herhangi bir türü olabilir.
Burada açiklanan herhangi bir alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil ve sikloalkenil parçasinin ayrica bir alifatik grup, bir alisiklik grup veya bir heterosiklik grup olabilecegi anlasilir.
Bir “alifatik grup”, karbon atomlari, hidrojen atomlar, halojen atomlari, oksijen atomlari, nitrojen veya diger atomlarin herhangi bir kombinasyonunu içerebilen ve istege bagli olarak bir veya daha fazla doymamis, örnegin çift ve/veya üçlü bag birimini içeren aromatik olmayan bir parçadir. Bir alifatik grup, düz zincirli, dallanmis veya siklik olabilir ve tercihen yaklasik 1 ile yaklasik 24 arasinda karbon atomu, daha tipik olarak yaklasik 1 ile yaklasik 12 arasinda karbon atomunu içerir. Alifatik hidrokarbon gruplarina ek olarak alifatik gruplar örnegin polialkilen glikoller, poliaminler ve poliminler gibi polialkoksialkilleri içerir. Bu tür alifatik gruplar ayrica sübstitüe edilebilir. Alifatik gruplarin burada açiklanan alkil, alkenil, alkinil, alkilen, alkenilen ve alkinilen gruplarinin yerine kullanilabilir.
Burada kullanildigi üzere “alisiklik” ifadesi, bir monosiklik veya polisiklik doymus karbosiklik halka bilesiginden türetilen bir grubu gösterir. Örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil, bisiklo [2.2.1] heptil ve bisiklo [2.2.2] oktil içerir. Bu tür alisiklik gruplar ayrica sübstitüe edilebilir. olmayan 3-, 4-, 5-, 6- veya 7-üyeli bir halka veya bir bi- veya tri-siklik grup kaynasik sistemine refere eder, burada (i) her bir halka oksijen, sülfür ve nitrojenden bagimsiz olarak seçilen bir ile üç arasinda heteroatomu içerir, (ii) her bir 5-üyeli halka, 0 ila 1 çift bagina sahiptir ve her bir 6-üyeli halka 0 ila 2 çift bagina sahiptir, (iii) nitrojen ve sülfür heteroatomlari istege bagli olarak oksitlenebilir, (iv) nitrojen heteroatomu istege bagli olarak kuvaternize edilebilir, (v) yukaridaki halkalardan herhangi biri bir benzen halkasi ila kaynastirilabilir ve (vi) kalan halka atomlari, istege bagli olarak okso-sübstitüeli olabilen karbon atomlaridir. Temsili heterosikloalkil gruplari, bunlarla sinirli olmamak üzere [1,3]dioksalan, pirrolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, tiyazolidinil, izotiyazolidinil, kinoksalinil, piridazinonil ve tetrahidrofuril içerir. Bu tür heterosiklik gruplari ayrica sübstitüe edilmis heterosiklik vermek üzere sübstitüe edilebilir.
Bulusun çesitli düzenlemelerinde sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, sikloalkenil, sikloalkinil, arilalkil, heteroarilalkil ve heterosikloalkilin monovalent veya divalent olmasinin amaçlandigi belirgin olacaktir. Bu nedenle alkilen, alkenilen ve alkinilen, sikloaklilen, sikloalkenilen, sikloalkinilen, arilalkilen, hetoerarilalkilen ve heterosikloalkilen gruplari yukaridaki tanimlara dahil edilecek ve uygun degerlikli buradaki formülleri saglamak üzere uygulanabilirdir.
Burada kullanildigi üzere “hidroksi aktiflestirme grubu" ifadesi, teknikte bir hidroksi grubunu aktiflestirdigi bilinen bir kararsiz kimyasal parçaya refere eder, böylece bu bir sübstitüsyon veya eliminasyon reaksiyonu gibi sentetik prosedürler sirasinda ayrilacaktir. Hidroksi aktiflestirme grubunun örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere mesilat, tosilat, triflat, p-nitrobenzoat, fosfonat ve benzerini içerir.
Burada kullanildigi üzere “aktive edilmis hidroksi” ifadesi, örnegin mesilat, tosilat, triflat, p-nitrobenzoat, fosfonat gruplarini içeren, yukarida tanimlandigi üzere bir hidroksi aktiflestirme grubu ile aktiflestirilen bir hidroksi grubuna refere eder.
Burada kullanildigi üzere “korunmus hidroksi" ifadesi, benzoil, asetil, trimetilsilili trietilsilil, metoksimetil gruplarini içeren, asagida tanimlandigi üzere bir hidroksi koruma grubu ile korunan bir hidroksi grubuna refere eder.
Burada kullanildigi üzere “halo” ve “halojen" ifadeleri, fluorin, klorin, bromin ve iyodinden seçilen bir atoma refere eder.
Burada açiklanan bilesikler, bir veya daha fazla asimetrik merkez içerir ve bu nedenle enantiyomerleri, diastereomerleri ve mutlak stereokimya bakimindan amino asitlere yönelik (R)- veya (8)- olarak veya (D)- veya (L)- olarak tanimlanabilen diger stereoizomerik formlara neden olur. Mevcut bulusun tüm bu tür olasi izomerlerin yani sira rasemik ve optik olarak saf formlarini içermesi amaçlanir. Optik izomerler, burada açiklanan prosedürlerle ilgili optik olarak aktif öncülerinden veya rasemik karisimlari çözerek hazirlanabilir. Çözünürlük, çözünmekte olan bir maddenin varliginda, kromatografiyle veya tekrarlanan kristallestirme ile veya teknikte uzman kisiler tarafindan bilinen bazi tekniklerin bir kombinasyonu ile gerçeklestirilebilir. Çözünürlükle ilgili diger ayrintilar Jacques et al., Enantiyomers, Racemates ve Resolutions'da (John Wiley & Sons, 1981) bulunabilir. Burada açiklanan bilesikler, olefinik çift baglar veya baska geometrik asimetri merkezleri içerdiginde ve aksi belirtilmedikçe bilesiklerin E ve Z geometrik izomerlerini içermesi amaçlanir. Ayni sekilde, tüm totomerik formlarin da dahil edilmesi amaçlanir. Burada görünen herhangi bir karbon-karbon ikili baginin konfigürasyonu, sadece kolaylik saglamak üzere seçilir ve metinde böyle bir durum olmadigi sürece belirli bir konfigürasyonu belirlemez; dolayisiyla burada rastgele olarak trans olarak tasvir edilen bir karbon-karbon ikili bagi, cis, trans veya herhangi bir oranda ikisinin bir karisimi olabilir.
Burada kullanilan "özne“ ifadesi, bir memeliye refere eder. Bu nedenle özne, örnegin, köpekler, kediler, atlar, inekler, domuzlar, kobaylar ve benzerlerine refere eder.
Tercihen özne bir insandir. Öznenin bir insan olmasi halinde özne burada bir hasta olarak refere edilebilir.
Burada kullanildigi üzere, "farmasötik olarak kabul edilebilen tuz" ifadesi, saglikli tibbi yargilama kapsaminda insanlar ve alt hayvanlardaki dokularla temas halinde kullanilmak üzere uygun mevcut bulusun islemi ile olusturulan bilesiklerin tuzlarina refere eder. Asiri toksisite olmaksizin, tahris, alerjik tepki ve benzerleri gibi yan etkilere neden olabilir ve makul fayda/risk orani ile orantilidir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar teknikte iyi bilinir.
Burada kullanildigi üzere, "hidroksi koruyucu grup" ifadesi, sentez prosedürleri sirasinda istenmeyen reaksiyonlara karsi bir hidroksi grubunun korunmasina yönelik teknikte bilinen degisken bir kimyasal gruba refere eder. Söz konusu sentetik islemler sonrasinda burada açiklanan hidroksi koruyucu grup seçici olarak uzaklastirilabilir.
Bilindigi üzere hidroksi koruyucu gruplar, genel olarak T.H. Greene and P.G., S. M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999) içinde açiklanir. Hidroksi koruma gruplarinin örnekleri benziloksikarbonil, 4-nitr0benziloksikarbonil, 4-br0mobenziloksikarboniI, 4-metoksibenziloksikarbonil, metoksikarbonil, teit-butoksikarbonil, izopropoksikarbonil, difenilmetoksikarbonil, 2,2,2- trikloroetoksikarbonil, 2- (trimetilsilil) etoksikarbonil, 2-furfuriloksikarb0nil, alliloksikarbonil, asetil, formil, kloroasetil, trifloroasetil, metoksiasetil, fenoksiasetil, bütenil, aIIiI, benzil, para-metoksibenzildifenilmetil, trifenilmetil (tritil), tetrahidrofuril, metoksimetil, metiltiometil, benziloksimetil, 2,2,2-triflloroetoksimetil, 2- (trimetilsilil) etoksimetil, metansülfonil, para-toluensülfonil, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil ve benzerlerini içerir. Mevcut bulusa yönelik tercih edilen hidroksi koruma gruplari asetil (Ac veya -C(O)CH3), benzoil (82 veya -C(O)C5H5) ve trimetilsilildir (TMS veya -SI kabul edilebilir tuzlari açiklar. Tuzlar, bulusa ait bilesiklerin nihai izolasyonu ve saflastirilmasi esnasinda yerinde hazirlanabilir veya serbest baz islevini uygun bir organik asit ile reaksiyona sokmak suretiyle ayri ayri hazirlanabilir. Farmasötik açidan kabul gören tuzlarin örnekleri arasinda toksik olmayan asit ilaveli tuzlar, örnegin inorganik asitler ile olusturulan bir amino grubunun tuzlari, örnegin hidroklorik asit, hidrobromik asit, fosforik asit, sülfürik asit ve perklorik asit veya maleik asit, tartarik asit, sitrik asit, süksinik asit ya da malonik asit gibi iyon degisimi gibi teknikte kullanilan diger yöntemler kullanilarak organik asitler içerebilir. Diger farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, bunlarla sinirli olmamak üzere, adipat, aljinat, askorbat, aspartat, benzensülfonat, benzoat, bisülfat, borat, bütirat, kamforat, kamforsulfonat, sitrat, siklopentanpropiyonat, diglukonat, dodesilsülfat, etansülfonat, format, fumarat, glukohonat, hemisülfat, heptanoat, hekzanoat, hidroiyodid, 2-hidroksi-etansülfonat, naftalinsülfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persülfat, 3- fenilpropiyonat, fosfat, pikrat, pivalat, propiyonat, stearat, süksinat, sülfat, tartrat, tiyosiyanat, p-toluensülfonat, undekanoat, valerat tuzlari ve benzerlerini içerir. Temsili alkali veya alkalin toprak metali tuzlari sodyum, Iityum, potasyum, kalsiyum, magnezyum ve benzerini içerir. Diger farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, uygun oldularinda, toksik olmayan amonyum, kuaterner amonyum ve halid gibi karsiiyonlari kullanarak olusturulan amin katyonlari, hidroksit, karboksilat, sülfat, fosfat, nitrat, 1 ila 6 karbon atomuna sahip alkil, sülfonat ve aril sülfonattir.
Burada kullanildigi Üzere, "amino koruyucu grup" ifadesi, bir amino grubunun sentetik islemler sirasinda istenmeyen reaksiyonlara karsi korunmasina yönelik teknikte bilinen degisken bir kimyasal gruba refere eder. Söz konusu sentetik islemler sonrasinda burada açiklanan hidroksi koruyucu grup seçici olarak uzaklastirilabilir. Bilindigi üzere amino koruyucu gruplar, genel olarak T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999) içinde açiklanir. Amino koruyucu gruplarinin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, t- bütoksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil, benziloksikarbonil ve benzerini içerir.
Burada kullanildiginda "farmasötik olarak kabul edilebilir ester" ifadesi, mevcut bulusun islemi ile in vivo hidrolize bilesiklerin esterlerini belirtir ve bunlar, ana bilesik veya bunun bir tuzunu birakmak üzere insan vücudunda kolaylikla parçalananlari içerir. Uygun ester gruplari, örnegin her alkil veya alkenil parçasinin avantajli olarak 6'dan fazla karbon atomu içermedigi farmasötik açidan kabul gören alifatik karboksilik asitler, özellikle alkanoik, alkenoik, sikloalkanoik ve alkandioik asitlerden türetilen esterleri içerir. Belirli esterlerin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, formatlar, asetatlar, propiyonatlar, butiratlar, akrilatlar ve etilsüksinat içerir.
Burada kullanildigi üzere, "farmasötik açidan kabul ön ilaç" ifadesi, bu bulusun islemi ile olusturulan bilesiklerin, saglikli tibbi yargilama kapsaminda, insan dokulari ve alt hayvanlarla temas halinde kullanilmaya elverisli olan ön ilaçlara deginmektedir, makul bir fayda/risk orani ile orantili olan ve mümkün olan haliyle mevcut bulusa ait bilesiklerin zwitteriyonik formlarinin yani sira amaçlanan kullanimlarina yönelik etkili olan asiri toksisite, tahris, alerjik tepki ve benzerleri anlamina gelir. Burada kullanildigi üzere "ön ilaç", bu bulusun formüllerine göre tanimlanan herhangi bir bilesigi elde etmek üzere in vivo olarak metabolik yollarla (örnegin hidroliz yoluyla) dönüstürülebilir olan bir bilesik anlamindadir. Çesitli ön ilaç formlari, örnegin Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed), Methods iri Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002) içinde açiklandigi gibi teknikte bilinir. karbonik asitler, sülfonik asitler ve fosfor asitler dahil olmak üzere asitlerden türetilen kalintilari içerir. Örnekler, alifatik karboniller, aromatik karboniller, alifatik sülfoniller, aromatik sülfiniller, alifatik sülfiniller, aromatik fosfatlar ve alifatik fosfatlari içerir. Alifatik karbonil örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, asetil, propiyonil, 2- floroasetil, bütiril, 2-hidroksi asetil ve benzerleri yer alir.
Burada kullanildigi haliyle "aprotik solvent" ifadesi, proton etkinligine nispeten inert olan, diger bir ifadeyle bir proton verici olarak islev görmeyen bir solvente refere eder. Örnekler bunlarla sinirli olmamak üzere, hekzan ve toluen gibi hidrokarbonlar, örnegin, metilen klorid, etilen klorid, kloroform ve benzerleri gibi halojenli hidrokarbonlar, örnegin, tetrahidrofuran ve N-metilpirolidinon gibi eterler ve dietil eter, bis-metoksimetil eter gibi eterleri içerir. Bu tür solventler, teknikte uzman kisiler tarafindan iyi bilinir ve ayri solventler veya bunlarin karisimlari, örnegin reaktiflerin çözünebilirligi, reaktiflerin reaktivitesi ve tercih edilen sicaklik araliklari gibi faktörlere bagli olarak spesifik bilesiklere ve reaksiyon kosullarina yönelik tercih edilebilir. Aprotik solventlerin diger tartismalari, organik kimya kitaplarinda veya özellestirilmis monograflarda bulunabilir, örnegin: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. Il, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Burada kullanildigi üzere “protojenik organik solvent” veya “protik solvent” ifadeleri, örnegin metanol, etanol, propanol, izopropanol, bütanol, t-bütanol ve benzeri bir alkol gibi protonlari saglama egilimi gösteren bir solvente refere eder. Bu tür solventler, teknikte uzman kisiler tarafindan iyi bilinir ve ayri solventler veya bunlarin karisimlari, örnegin reaktiflerin çözünebilirligi, reaktiflerin reaktivitesi ve tercih edilen sicaklik araliklari gibi faktörlere bagli olarak spesifik bilesiklere ve reaksiyon kosullarina yönelik tercih edilebilir. Protojenik solventlerin diger tartismalari, organik kimya kitaplarinda veya özellestirilmis monograflarda bulunabilir, örnegin: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Bu bulus tarafindan öngörülen sübstitüentlerin ve degiskenlerin kombinasyonlari, sadece stabil bilesiklerin olusumuna neden olanlardir. Burada kullanildigi üzere "stabil" ifadesi, üretime olanak saglayan yeterli kararliliga sahip olan ve burada açiklanan amaçlara yönelik yararli olmak üzere yeterli bir süre boyunca bilesigin bütünlügünü koruyan bilesiklere refere eder (örnegin bir hastaya terapötik veya profilaktik uygulama).
Sentezlenen bilesikler bir reaksiyon karisimindan ayrilabilir ve kolon kromatografisi, yüksek basinçli sivi kromatografisi veya yeniden kristallestirme gibi bir yöntemle daha da saflastirilabilir. Ek olarak, çesitli sentetik adimlar, arzu edilen bilesiklerin elde edilmesine yönelik alternatif bir sirayla veya sirada gerçeklestirilebilir. Buna ek olarak, burada tarif edilen solventler, sicakliklar, reaksiyon süreleri vb. sadece örnekleme amaciyla verilmistir ve reaksiyon kosullarinin degisimi, mevcut bulusun arzulanan köprülü makrosiklik ürünleri üretebilir. Burada tarif edilen bilesiklerin sentezinde faydali sentetik kimya dönüsümleri ve koruma grubu metodolojileri (koruma ve korumanin kaldirilmasi) örnegin, Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) 'da tarif edilenler; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Bu bulusun bilesikleri, seçici biyolojik özellikleri arttirmak üzere burada tarif edilen sentetik araçlar vasitasiyla çesitli islevselliklerin eklenmesiyle modifiye edilebilir. Bu modifikasyonlar, belirli bir biyolojik sisteme (örnegin, kan, Ienfatik sistem, merkezi sinir sistemi) biyolojik penetrasyonu arttiran, oral kullanilabilirligi arttiran, enjeksiyon yoluyla verilmesine olanak saglayan çözünürlügü arttiran, metabolizmayi degistiren ve bosaltim hizini degistiren modifikasyonlar içerir.
FARMASÖTIK BILESIMLER Mevcut bulusa ait farmasötik bilesimler bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici madde ile birlikte formüle edilmis bu bulusa ait bir bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarini içerir. Burada kullanildigi üzere "farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici" ifadesi, toksik olmayan, inert kati, yari kati veya sivi dolgu maddesi, seyreltici, kapsülleyici materyal veya formülasyon yardimci maddesini ifade eder.
Farmasötik açidan kabul edilebilir tasiyicilar olarak islev görebilen bazi materyal örnekleri, Iaktoz, glükoz ve sükroz gibi sekerler; misir nisastasi ve patates nisastasi gibi nisastalar; selüloz ve sodyum karboksimetil selüloz gibi türevleri, etil selüloz ve selüloz asetat; toz haline getirilmis kitre; malt; jelatin; talk; kakao yagi ve süpozituvar mumlari gibi eksipiyanlar; yer fistigi yagi, pamuk tohumu yagi gibi yaglar; aspur yagi; susam yagi; zeytin yagi; misirözü yagi ve soya yagi; glikoller; örnegin propilen glikol; etil oleat ve etil Iaurat gibi esterler; agar; magnezyum hidroksit ve alüminyum hidroksit gibi tamponlama ajanlari; aljinik asit; pirojensiz su; izotonik tuzlu su; Ringer çözeltiu; etil alkol ve fosfat tampon çözeltilarinin yanisira sodyum Iauril sülfat ve magnezyum stearat gibi toksik olmayan diger yaglayici maddelerin yanisira renklendirici maddeler, kalip ayirici ajanlar, kaplama maddeleri, tatlandirici, tat verici ve parfüm maddeleri, koruyucular ve antioksidanlar formülatörün kararina göre kompozisyonda bulunabilir.
Bu bulusun farmasötik kompozisyonlari, insanlara ve diger hayvanlara oral, rektal, parenteral, intrasisternal, intravajinal, intraperitoneal, topikal olarak (tozlar, merhemler veya damlalar gibi) agiz yoluyla veya oral veya burun spreyi seklinde uygulanabilir.
Bu bulusun farmasötik bilesimleri agizdan, parenteral yoldan, solunum spreyi, topikal, rektal, nazal, burun içinden, vajinal yoldan veya implante edilmis bir rezervuar vasitasiyla, tercihen oral yoldan uygulama veya enjeksiyon yoluyla uygulama yoluyla verilebilir. Bu bulusun farmasötik kompozisyonlari, toksik olmayan herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, adjuvan veya araç içerebilir. Bazi durumlarda, formülasyonun pH'i, formüle edilmis bilesigin veya uygulama formunun stabilitesini arttirmak üzere farmasötik açidan kabul gören asitler, bazlar veya tamponlar ile ayarlanabilir. Burada kullanilan parenteral ifade, subkutanöz, intrakutanöz, intravenöz, intramüsküler, intraartiküler, intraarteriyel, intrasynovial, intrasternal, intratekal, intralezyonel ve intrakarial enjeksiyon veya infüzyon tekniklerini kapsar.
Oral uygulamaya yönelik likit dozaj formlari, farmasötik olarak kabul edilebilir emülsiyon, mikroemülsiyonlar, solüsyonlar, süspansiyonlar, suruplar ve iksirleri içerir.
Aktif bilesiklere ek olarak sivi dozaj formlari, teknikte yaygin olarak kullanilan inert seyrelticileri, örnegin su ve diger solventler, çözündürücü ajanlar ve emülsiyonlastiricilar örnegin etil alkol, izopropil alkol, etil karbonat, etil asetat, benzil alkol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-bütilen glikol, demietilformamid, yaglar (özellikle pamuk tohumu, yer fistigi, misir, öz, hint ve susam yaglari), gliserol, tetrahidrofurfuril alkol, polietilen glikoller ve sorbitanin yag asidi esterleri ve bunlarin karisimlarini içerir. Inert seyrelticilerin yani sira, oral bilesimler ayrica islatici ajanlar, emülsiyonlastirici ve süspanse edici ajanlar, tatlandirici, Iezzetlendirici ve koku verici ajanlar gibi adjuvanlari içerebilir.
Enjekte edilebilir preparatlar, örnegin, steril enjekte edilebilir aköz veya oleajinöz süspansiyonlar, uygun dagitici veya islatma ajanlarini ve süspanse edici ajanlari kullanarak bilinen teknige göre formüle edilebilir. Steril enjekte edilebilir preparat ayni zamanda örnegin 1,3-bütandiol içinde bir solüsyon olarak toksik olmayan parental olarak kabul edilebilir seyreltici veya solvent içinde steril bir enjekte edilebilir solüsyon, süspansiypn veya emülsiypn olabilir. Kullanilabilen kabul edilebilir araçlar ve solventler arasinda su, Ringer solüsyonu, U.SP. ve izotonik sodyum klorid solüsyonu vardir. Ek olarak, steril, sabit yaglar geleneksel olarak bir solvent veya süspanse edici ortam olarak kullanilir. Bu amaca yönelik olarak, sentetik mono- veya digliseridler dahil herhangi bir sabit orta siddette yag kullanilabilir. Ayrica, enjekte edilebilir maddelerin hazirlanmasinda oleik asit gibi yag asitleri kullanilir.
Enjekte edilebilir formülasyonlar, örnegin bir bakteriyel tutucu, kullanim öncesi filtreden geçirilerek filtre edilerek veya steril su veya diger steril enjekte edilebilir ortamda çözülüp dagilabilen steril kati bilesimler biçiminde sterilize edici maddeler ilave edilerek sterilize edilebilir.
Ilacin etkisini uzatmak amaciyla, subkütanöz veya intramüsküler enjeksiyondan ilacin absorpsiyonunu yavaslatmak istenebilir. Bu, suda çözünürlügü zayif olan kristalin veya amorf bir maddenin sivi bir süspansiyonu kullanilarak gerçeklestirilebilir. Ilacin absorpsiyon hizi, karsilik olarak kristal boyutuna ve kristalin formuna bagli olabilecek çözülme hizina baglidir. Alternatif olarak, parenteral yoldan uygulanan ilaç formunun gecikmeli absorpsiyonu, ilacin bir sivi yag aracinda çözülmesi veya süspanse edilmesiyle gerçeklestirilir. Enjekte edilebilir depo formlari, ilacin biyolojik olarak parçalanabilir polimerler, örnegin polilaktid veya polilaktid-ko-glikolid gibi mikroenapsül matrisleri olusturularak yapilir. Ilacin polimere oranina ve kullanilan belirli polimerin yapisina bagli olarak ilaç saliminin orani kontrol edilebilir. Diger biyolojik olarak parçalanabilir polimer örnekleri, poli (ortoesterler) ve poli (anhidritler) içerir. Depo enjekte edilebilir formülasyonlar ayni zamanda ilacin vücut dokusu ile uyumlu olan lipozomlar veya mikroemülsiyonlar içine sikistirilmasiyla hazirlanir.
Rektal veya vajinal uygulamaya yönelik bilesimler, tercihen, bu bulusa ait bilesiklerin, ortam sicakliginda kati fakat vücut sicakliginda sivi halde olan, kakao yagi, polietilen glikol veya süpozituvar mumu gibi uygun tahris edici olmayan eksipiyanlar veya tasiyicilarla karistirilmasiyla hazirlanabilen süpozituvarlardir ve dolayisiyla rektum veya vajinal boslukta erir ve aktif bilesigi serbest birakir.
Oral uygulamaya yönelik kati dozaj formlari, kapsülleri, tabletleri, haplari, tozlari ve granülleri içerir. Bu gibi kati dozaj sekillerinde aktif bilesik, sodyum sitrat veya dikalsiyum fosfat gibi en az bir atil, farmasötik olarak kabul edilen eksipiyan veya tasiyici ve/veya a) nisastalar, Iaktoz, sükroz, glükoz, manitol ve silisik asit gibi dolgu maddeleri veya katki maddeleri, b) örnegin karboksimetilselüloz, aljinatlar, jelatin, polivinilpirolidinon, sükroz ve akasya gibi baglayicilar, c) gliserol gibi nemlendiriciler, d) agar-agar, kalsiyum karbonat, patates veya tapyoka nisastasi, aljinik asit, bazi silikatlar ve sodyum karbonat gibi dagitici ajanlar, e) örnegin parafin gibi çözelti geciktirici maddeler, f) kuaterner amonyum bilesikleri gibi absorpsiyon hizlandiricilar, g) örnegin setil alkol ve gliserol monostearat gibi islatma maddeleri, h) kaolin ve bentonit kili gibi emici maddeler ve i) talk, kalsiyum stearat, magnezyum stearat, kati polietilen glikoller, sodyum lauril sülfat ve bunlarin karisimlari gibi yaglayicilari içerir. Kapsüller, tabletler ve haplar durumunda, dozaj formu ayrica tamponlayici ajanlar da içerebilir.
Bir uygulamada, Iloprosta ilaveten iloprost veya baska bir farmasötik maddenin bulundugu mikropartiküllerin uygulanmasi, iloprosta ek olarak lokal veya plazma konsantrasyonlarini, tasarlanan salinim süresi boyunca yaklasik sabit degerlerde sürdürür. (örnegin günde bir, iki kez, üç kez, dört kez veya günde dörtten fazla dozajlamayi saglamak üzere 2 ila 24 saate kadar). Mikropartikül formülasyonlari, hastalarin tedavileri daha az siklikla almasina ve daha uzun süreli ve daha istikrarli bir rahatlama elde etmesine olanak saglayabilir.
Benzer bir tipteki kati bilesimler ayrica, Iaktoz veya süt sekeri gibi katki maddelerinin yani sira yüksek molekül agirlikli polietilen glikoller ve benzeri kullanilarak yumusak ve sert doldurulmusjelatin kapsüllerde dolgu maddesi olarak kullanilabilir.
Aktif bilesikler ayrica, yukarida belirtildigi üzere bir veya daha fazla eksipiyan ile mikrokapsüllü formda olabilirler. Tabletlerin, drajelerin, kapsüllerin, haplarin ve granüllerin kati dozaj formlari, enterik kaplamalar, salimi kontrol eden kaplamalar ve farmasötik formülasyon tekniginde iyi bilinen diger kaplamalar gibi kaplamalar ve kabuklarla hazirlanabilir. Bu gibi kati dozaj formlarinda, aktif bilesik, sükroz, Iaktoz veya nisasta gibi en azindan bir eylemsiz seyreltici ile karistirilabilir. Bu tür dozaj biçimleri, normal uygulamada oldugu gibi, inert seyrelticiler haricindeki ilave maddeler, örnegin tabletleme yaglayicilari ve bir magnezyum stearat ve mikrokristalin selüloz gibi diger tabletleme yardimcilarini da içerebilir. Kapsüller, tabletler ve haplar durumunda, dozaj biçimleri ayni zamanda tamponlama maddeleri içerebilir. Istege bagli olarak opaklastirici ajanlar içerebilirler ve aktif terkip maddelerini sadece veya tercihen bagirsak kanalinin belirli bir bölümünde, istege bagli olarak geciktirilmis bir sekilde serbest birakan bir bilesim olabilirler. Kullanilabilen gömme bilesimlerinin örnekleri, polimerik maddeleri ve vakslari içerir.
Bu bulusa ait bir bilesigin topikal veya transdermal uygulanmasina yönelik dozaj biçimleri merhemler, macunlar, kremler, Iosyonlar, jeller, tozlar, çözeltiler, Spreyler, inhalanlar veya ekler içerir. Aktif bilesen steril kosullar altinda, farmasötik olarak kabul edilen bir tasiyici ve gerekli olabilecek herhangi bir koruyucu veya tampon ile karistirilir. Oftalmik formülasyon, kulak damlalari, göz merhemleri, tozlar ve çözeltiler de bu bulusun kapsaminda düsünülmektedir.
Merhemler, macunlar, kremler ve jeller, bu bulusun aktif bir bilesigine ilaveten hayvansal ve bitkisel yaglar, yaglar, mumlar, parafinler, nisasta, tragasant, selüloz türevleri, polietilen glikoller, silikonlar, bentonitler, silisik asit, talk ve çinko oksit ya da bunlarin karisimlari gibi ekpisiyanlar içerebilir.
Tozlar ve Spreyler, bu bulusun bilesiklerine ek olarak, Iaktoz, talk, silik asit, alüminyum hidroksit, kalsiyum silikatlar ve poliamit tozu gibi eksipiyanlar veya bu maddelerin karisimlarini içerebilir. Spreyler ayrica kloroflorohidrokarbonlar gibi bilinen iticiler ihtiva edebilir.
Transdermal yamalar, bir bilesigin vücuda kontrollü olarak verilmesini saglama avantajina sahiptir. Bu tür dozaj biçimleri, bilesigin uygun ortamda çözündürülmesi veya dagitilmasi ile yapilabilir. Emilim arttiricilar, bilesigin derideki akisini arttirmak üzere de kullanilabilir. Oran, bir hiz kontrol membrani saglayarak veya bilesigi bir polimer matrisi veya jelinde dagitilarak kontrol edilebilir.
Tek veya bölünmüs dozlar halinde bir hastaya uygulanan bu bulusa ait bilesiklerin toplam günlük inhibitör dozu, örnegin 0.01 ila 50 mg/kg vücut agirligi veya daha genel olarak 0.1 ila 25 mg/kg vücut agirligi miktarlarinda olabilir. Tek doz bilesimleri, günlük dozu meydana getirmek üzere, bu miktarlari ya da alt-katlarini ihtiva edebilecektir.
Genel olarak, bu bulusa göre tedavi rejimleri, bu bulusa ait bilesik(ler)in yaklasik 10 mg ila yaklasik 1000 mg'i arasinda günlük tekli veya çoklu dozlar halinde bu türlü bir tedaviye ihtiyaç duyan bir hastaya uygulanir.
Burada açiklanan bulusun bilesiklerine yönelik uygun günlük oral dozajlari, burada açiklanan her bir aktif ajanin yaklasik 0.01 mg ila yaklasik 1,000 mg düzenindedir.
Istenen bir sekilde her bir oral dozaj, fonksiyon bozuklugunun bir karsiliginin tedavisine yönelik uygulanan mevcut bulusun (örnegin her bir opioid antagonisti ve her bir periferal sinirli opioid agonisti) bilesimindeki her bir aktif içerik maddesinin 0.01 ila içerir. Herhangi bir belirli hastaya yönelik spesifik doz, bunlarla sinirli olmamak üzere kullanilan spesifik bilesik; hastanin yasi, vücut agirligi, genel sagligi, cinsiyeti ve beslenmesi; uygulama süresi, ekskresyon hizi; ilaç kombinasyonu; tedavi edilen belirli hastaligin siddeti; ve uygulama formu dahil olmak üzere çesitli faktörlere bagli olarak degisiklik gösterecektir. Tipik olarak in vitro dozaj etkileri, hasta uygulamasina yönelik uygun dozlarla ilgili faydali kilavuz saglar. Hayvan modellerle ilgili çalismalar ayrica yardimcidir. Uygun doz seviyelerinin belirlenmesine yönelik hususlar teknikte iyi bilinir.
Dozlama programlari, optimal terapötik yanit saglamak üzere ayarlanabilir. Örnegin, bir gün ila birkaç gün, haftalar, aylar ve hatta yillar boyunca günlük bir ile üç kez uygulamak ve hastanin ömrü boyunca olabilir. Pratik olarak, bulusun herhangi bir bilesiminin veya aktif ajanin bir birim dozu, klinisyenin kararina, hastanin ihtiyaçlarina ve benzerlerine bagli olarak çesitli doz programlarinda uygulanabilir. Spesifik doz programi teknikte normal tecrübeye sahip kisiler tarafindan bilinir veya rutin yöntemler kullanilarak deneysel olarak belirlenebilir. Örnek doz programlari sinirlama olmaksizin günde bes kez, günde dört kez, günde üç kez, günde iki kez, günde bir kez, gün asiri, haftada üç kez, haftada iki kez, haftada bir kez, ayda bir kez ve benzeri sekilde uygulamayi içerir.
Anlik kombinasyon terapisindeki aktif ajanlarin agirlik orani (örnegin bir opioid antagonisti ve bir periferal olarak sinirli opioid agonisti) degisiklik gösterebilir ve her bir içerik maddesinin etkili dozuna bagli olacaktir. Genel olarak her birinin etkili bir dozu kullanilacaktir. Bu nedenle örnegin bir opioid antagonisti, periferal olarak sinirli bir opioid agonisti ile kombine edildiginde opioid antagonistinin periferal olarak sinirli ajanlarin bilesimleri (örnegin bir opioid antagonisti ve bir periferal olarak sinirli opioid agonisti) genel olarak yukarida bahsedilen aralikta olacaktir ancak her bir durumda her bir aktif içerik maddesinin etkili bir dozunun kullanilmasi gerekir.
Bir veya daha fazla steril konteyner içinde bulusun morfinan bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktari ile birlikte bir opioidin terapötik olarak etkili bir miktarini içeren örnegin agrinin tedavisinde faydali olan farmasötik kitler ayni zamanda mevcut bulusun alanindadir. Konteynerin sterilizasyonu, teknikte uzman kisiler tarafindan iyi bilinen geleneksel sterilizasyon metodolojisi kullanilarak gerçeklestirilebilir. Materyallerin steril konteynerleri, istenilmesi halinde UNIVIAL® iki parçali konteyner (Abbott Labs, Chicago, III. tarafindan temin edilen) ile örneklendirilebildigi üzere ayri konteynerleri veya bir veya daha fazla çok parçali konteyneri içerebilir. Bulusun opioid bilesigi ve bilesikleri, ayri veya yukarida açiklandigi üzere tek bir dozaj formunda kombine edilmis halde olabilir. Bu tür kitler ayrica istenmesi halinde, teknikte uzman kisiler tarafindan kolaylikla açik olacagi üzere örnegin farmasötik olarak kabul edilebilir bir veya daha fazla tasiyici, bilesenlerin karistirilmasina yönelik ilave viyaller, vb. gibi çesitli klasik farmasötik kit bilesenlerinin bir veya daha fazlasini içerebilir. Ekler olarak veya etiketler olarak, uygulanacak olan bilesenlerin miktarlarini gösteren talimatlar, uygulamaya yönelik kilavuzlar ve/veya bilesenlerin karistirilmasina yönelik kilavuzlar ayrica kite dahil edilebilir.
Aksi belirtilmedikçe, burada kullanilan tüm teknik ve bilimsel ifadeler, teknikte normal tecrübeye sahip kisilerce yaygin sekilde bilinen anlamlara sahiptir.
KISALTMALAR Semalarin ve örneklerin açiklamalarinda kullanilan kisaltmalar asagidaki gibidir: asetonitril için ACN; asetil için Ac; benzoil için 82; benzil için En; karbonildiimidazol için CDI; dibenziliden aseton için dba; 1,1'-karb0nildiimidizol için CDI; 1,8-diazabisiklo[5.4.0]undek-7-en için DBU; diklorometan için DCM; diizopropilazodikarboksilat Için DIAD; 4-dimetilaminopiridin DMAP; dimetil formamid için DMF; dimetil sülfoksit için DMSO; difenilfosfino bütan için dppb; etil asetat için EtOAc; 2-(7-Aza-1H-benzotriazoI-i-iI)-1,1,3,3-tetrametiluronyum hekzafluorofosfat için izopropanol için iPrOH; sodyum bis(trimetilsilil)amid için NaHMDS; N-metilmorfolin N-oksit için NMO; metanol için MeOH; fenil için Ph; dihidrojen diklorobis(di-Iert-bütiIfosfin0)palladyum(lI) için POPd; tetrabütil amonym hidrojen sülfat için TBAHS; trietilamin için TEA; tetrahidrofuran için THF; trifenilfosfin için TPP; Tris(hidroksimetil)aminometan için Tris; 2-merkapt0etanol için BME; benzotriazol-1-iIoksi-tris(dimetilamino)fosfonyum hekzafluorofosfat için BOP; siklooktadien için COD; dietilaminosülfür trifluorid için DAST; 6-(N-4'-karb0ksi-4-(dimetilamin0)azobenzen)-amin0hekziI-1-O-(2-siyanoetil)- (N,N-diizopropiI)-fosforamidit Için DABCYL; diklorometan Için DCM; diizopropil azodikarboksilat için DIAD; diizobütilalüminyum hidrit için DIBAL-H; diizopropil etilamin için DIEA; N,N-dimetilaminopiridin için DMAP; etilen glikol dimetil eter için DME; Dulbeccoinun Modifiye Eagles Ortami için DMEM; dimetilsülfoksit için DMSO; -(2-Amino-etilamino)-naftalen-1-sülfonik asit için EDANS; 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilkarb0diimid hidroklorid için EDCI veya EDC; etil asetat için EtOAc; O(7-AzabenzotriazoI-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronyum hekzafluorofosfat için Diklor0(o-izopropoksifenilmetilen) (trisiklohekzilfosfin)rutenyum(lI) için Hoveyda's Cat; KHMDS potasyum bis(trimetilsilil) amittir; mesil için Ms; etil asetat için EtOAc; gram için 9; saat için h; N-4-metilm0rf0lin için NMM; Bromo-tri-pirolidino-fosfonyum hekzafluorofosfat için PyBrOP; fenil için Ph; halka kapatma metatezi için RCM; ters transkripsiyon için RT; ters transkripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu için RT-PCR; trietil amin için TEA; metanol için MeOH; milligram için mg; dakika için min; kütle spektrometrisi için MS; nükleer manyetik rezonans için NMR; oda sicakligi için rt; tetrahidrofuran için THF; ince tabaka kromatografisi için TLC; trifenilfosfin için TPP veya PPh3; tert-bütiloksi karbonil için tBOC veya 800; ve 4,5-Bis-difenilfosfanil-9,9-dimetiI-9H-ksanten için Xantphos.
SENTETIK YÖNTEMLER Mevcut bulusun bilesikleri ve prosesleri, sadece açiklama amaci olan ve bulusun kapsamini sinirlandirmayan, bulusun bilesiklerinin hazirlanabilecegi yöntemleri gösteren asagidaki sentetik semalar ile baglantili olarak daha iyi anlasilacaktir.
Açiklanan düzenlemelerde çesitli degisiklikler ve modifikasyonlar, teknikte tecrübeli kisilerce anlasilacaktir ve sinirlama olmaksizin, bulusun kimyasal yapilari. sübstitüentleri, türevleri, formülasyonlari ve/veya yöntemleri ile ilgili olanlar, bulusun özünden ve ekteki istemlerin kapsamindan ayrilmaksizin yapilabilir.
Mevcut bulusa göre morfinan bilesikleri. buraya bütün olarak referans ile eklenen sentezlenebilir. Optik olarak aktif ve ticari olarak temin edilebilen naltrekson, buraya bütün olarak referans ile dahil edilen U.S. Patent No. 3,332,950 içinde ögretilen genel prosedür ile hazirlanabilen mevcut bilesiklerin sentezinde baslangiç materyali olarak kullanilmistir.
Sema 1, bulusun bilesiklerinin hazirlanmasina yönelik bir yöntemi örneklendirmistir.
N/ 1) dibenziamin OH OH benzoik asit; PhNTfZ: p-TSA l-BLOHITHF 2.› Ne& i-JCN; o ifo etanol HO N CO; PdzjOAci, 1i0cc DMSO OH 1 Ç" N/ OH 0 0 W 2) lig_ Pdi'C o 0 u- X 1".DCC b: ”3ng HQ HN ,0 2)TFA.H;›O NOH Biyoloiik Analizler Bilesiklerin potansiyelleri, seçici olmayan opioid antagonisti, [3H]diprenorfinin ayri hücre hatlarinda ifade edilen klonlanmis insan u, K ve 6 opioid reseptörlerine baglanmasini inhibe etmek üzere her bir bilesigin bir grup konsantrasyonunun yeteneginin test edilmesiyle belirlenir. |C50 degerleri, Windows GraphPad Prism versiyonu kullanilarak verilerin dogrusal olmayan analizi ile elde edilir. Kidegerleri, ICso degerlerinin Cheng-Prusoff Reseptör Baglama (in vitro Analiz) Reseptör baglama yöntemi (DeHaven and DeHaven-Hudkins, "Characterization of Opioid Receptors", Current Protocols in Pharmacology (Eds. Enna 8 J and Williams M) insan mu, delta ve kappa Opioid reseptörü cDNA'Iari ifade eden stabil hücre hatlari, uygun cDNA yapisi ile 35-mm kaplar içinde %70 birlesik Çin hamsteri overi (CHO)-K1 hücreleri transfekte edilerek üretilmistir. Transfeksiyondan 72 saat sonra toplanan hücreler, 10 dakika boyunca 1000 g*da santrifüjlenmistir, 1 mM EGTA, 5 mM MgCI2, 10mg/Iitre Iöpeptin, 10 mg/Iitre pepstatin A, 200 mg/Iitre basitrasin ve 0.5 mg/Iitre aprotinin içeren, pH 7.8 olan, 50mM TriszHCI içinde yeniden süspanse edilmistir ve önceki gibi santrifüjlenmistir. Pellet, ayni tampon içinde yeniden süspanse edilmistir ve hücreler, bir Polytron homojenlestirici kullanilarak homojen hale getirilmistir.
Homojenar, 4°C'de 20 dakika boyunca 48,0009'de santrifüjlenmistir, membran pellet, ayni tampon içinde önceden oldugu gibi 1 mg protein/ml'de yeniden süspanse edilmistir ve alikuotlar kullanilarana kadar 80°C'de saklanmistir. Deneyler, oda sicakliginda 1 saat boyunca 300 mi bir nihai analiz hacminde yukarida açiklanan tamponun içinde soguk ilaç ile veya bu olmadan tüp basina 25 ila 100 mg protein ve 1 nM [3H]dipren0rfin bir nihai konsantrasyon inkübe edilerek gerçeklestirilmistir. Bir saat boyunca oda sicakliginda inkübasyondan sonra numuneler, su içinde %05 (w/v) polietilenimin ve %01 (w/v) bovin serum albumin solüsyonunda önceden islatilmis GF/B filtreleri ile filtrelenmistir. Filtreler, pH 7.8'de ve sintilasyon spektrometresi ile belirlenen filtreler üzerinde kalan radyoaktivitede 1 mL soguk 50 mM Tris HCI ile 4 kere temizlenmistir. Spesifik olmayan baglama, titrasyon egrilerinin minimum degerleri ile belirlenmistir ve 10 uM nalokson içeren ayri analiz gözleri ile dogrulanmistir.
Ki degerleri, Windows GraphPad Prism® versiyonu 5.00 (GraphPad Software, San Diego, Kaliforniya) kullanilarak 12 nokta titrasyon egrilerinin dogrusal olmayan regresyun fitlerinden türerilen ICso degerlerinin Cheng-Prusoff dogrulamalari ile belirlenmistir.
Inhibitörlere (Ki) yönelik denge bozunum katsayisini belirlemek üzere test bilesiklerinin çesitli konsantrasyonlarinin varliginda radioligand bagi (cpm) ölçülmüstür. Radioligand baglamanin yari-maksimal inhibisyonunu (le0) vermek üzere konsantrasyon, asagidaki denkleme en iyi dogrusal olmayan bir gerileme fitinden belirlenmistir.
)= Alt t` (USt`Ait) burada Y, test bilesiginin her bir konsantrasyonunda radioligand bagin miktaridir, Alt, test bilesiginin sonsuz bir konsantrasyonunun varliginda radioligand baginin hesaplanmis miktaridir, Üst, test bilesiginin yoklugunda radioligand baginin hesaplanmis miktaridir, X, test bilesiginin konsantrasyonunun Iogaritmasidir ve LogIC50, test bilesiginin konsantrasyonunun Iogaritmasidir burada radioligand baginin miktari; Üst ile Alt arasindadir. Dogrusal olmayan gerileme fiti, program Prism® (GraphPad Software, San Diego, Kaliforniya) kullanilarak gerçeklestirilmistir.
Ki degerleri akabinde asagidaki denklem ile ECso degerlerinden belirlenir, burada [Iigand], radioligandin konsantrasyonudur ve Kd, radioliganda yönelik denge bozunum katsayisid ir.
Opioid Reseptör Araci/i [“58] GTPyS Baglama Antagonistlerin potansiyelleri, klonlanmis insan u, K veya 6 opioid reseptörlerini içeren membranlara agonist ile stimüle edilmis [358]GTPyS baglamayi inhibe etmek üzere yetenekleri ile degerlendirilmistir. Kullanilan agonistler, u opioid reseptörüne yönelik loperamid, K opioid reseptörüne yönelik U50488H ve 6 opioid reseptörüne yönelik BW373U86'dir.
Agonist ile stimüle edilmis [35S]GTPvS baglamanin yari-maksimal inhibisyonunu vermek üzere konsantrasyon olan ICso degerini belirlemek üzere agonistin sabit bir konsantrasyonunun ve antagonistin çesitli konsantrasyonlarinin varliginda [358]GTPyS bagi miktari ölçülmüstür. Agonistin sabit konsantrasyonu, [3581GTPVS baglamanin ilgili maksimum stimülasyonunun %80'ini vermek üzere konsantrasyon olan agoniste yönelik ECaoydIr. ICso degeri, asagidaki denkleme en iyi dogrusal olmayan gerileme fitinden belirlenmistir, 14: Alt e~ burada Y, antagonistin her bir konsantrasyonunda [358]GTPyS bagin miktaridir, Alt, antagonistin sonsuz bir konsantrasyonunun varliginda [35S]GTPyS baginin hesaplanmis miktaridir, Üst, antagonistin yoklugunda [35S]GTPyS baginin hesaplanmis miktaridir, X, antagonistin konsantrasyonunun logaritmasidir ve LoglC50, antagonistin konsantrasyonunun logaritmasidir burada [358]GTPVS baginin miktari, AIt ile Üst arasindadir. Dogrusal olmayan gerileme fiti, Windows GraphPad Prism® versiyonu kullanilarak gerçeklestirilmistir.
Farelerde Morfin ile Inhibe Edilmis Diyarenin Antagonizmi (in vivo analiz) -30 9 agirlinda herhangi bir cinsiyette albino fareler (Swiss-Webster), Dajani et al. inhibisyonuna karsi çikmak üzere bir opioid antagonistinin yetenegini belirlemek üzere kullanilmistir. Kisaca fareler, süre 0'da morfin, 1 mg/kg 5.0. ve bir opioid antagonisti, 140 mg/kg i.p; veya salin, 0.1 mI/10 gm vücut agirligi agiz yoluyla veya i.p olarak muamele edilmistir. Fareler akabinde morfin yoklugunda sürekli olarak sulu diski üreten PGE2, 320 ug/kg ile 30 dakikada muamele edilmistir. Daire seklinde kafesler, sulu diskilarin yoklugunun varligina yönelik 15 dakikada gözlemlenmistir. On bir ila 24 fare, oral uygulamaya yönelik bir opioid antagonistinin dozu basina kullanilmistir ve 6 tanesi i.p. yollarina yönelik kullanilmistir. Veriler, Fisher'in kesin olasilik testi (Siegel, 1956) kullanilarak analiz edilmistir. Bu çalismalar, agiz yolundan naltrekson, 0.005, 0.01, Farelerde Morfin indüklü Antinosisepsiyonunun Antagonizmi (in vivo analiz) -30 9 agirlinda herhangi bir cinsiyette albino fareler (Swiss-Webster), Dajani morfin indüklü antinosisepsiyona karsi çikmak üzere bir opioid antagonistinin yetenegini belirlemek üzere kullanilmistir. Antinosisepsiyon, Eddy et al.'e (1950; 1953) ait sicak plaka yöntemi kullanilarak ölçülmüstür. Sicak plaka yüzeyi sicakligi, 55°C'de muhafaza edilmistir ve test bölümünün 60 saniyeden fazla olmasina izin verilmemistir.
Fareler, süre 0'de ilaç olmayan bir taban çizgisi yanitina yönelik test edilmistir. Testten sonra fareler, 45 dakikada morfin, 15 mg/kg ip. ile muamale edilir ve 15 dakika sonra bir opioid antagonisti, 10 ve 30 mg/kg i.p. veya salin, 0.1 mI/109 vücut agirligi i.p akabinde test ile muamale edilir. Baslica ön islem yanit süreleri, morfin uygulanmasindan sonra elde edilen maksimum yanit süreleri ile karsilastirilmistir. 45 veya daha fazla saniyelik yanittaki bir artis, antinosisepsiyon olarak degerlendirilmistir.
Morfin ile ilgili yanit süresindeki istatistik olarak önemli bir azalma, morfin etkisinin tersi olarak alinmistir. Salin veya bir opioid antagonisti 10 ve 30 mg/kg ile islemden sonra sicak plaka testi üzerinde antinosisepsiyonu gösteren farelerin sayisi, bir tek yönlü ANOVA kullanilarak karsilastirilmistir. Sekiller 1 ve 2, PGEz-indüklü diyarenin morfin blokajinin bilesik-12 ile inhibisyonunu gösterir.
Fare Gastraintestinal Geçisi (GH) Analizi (in vivo Analiz) Charles River Laboratuvarlarindan elde edilen erkek Swiss-Webster fareler (25-30 9), bütün deneylere yönelik kullanilir. Fareler, istenildigi kadar mevcut olan yiyecek ve su ile polikarbonat kafeslerinde 5/kafeste tutulur. Fareler, ögleden önce 6.30'da isiklar ile 12 saat aydinlikzkaranlik programindadir. Bütün deneyler, isik döngüsü sirasinda gerçeklestirilir. Fareler, istenildigi kadar mevcut olan su ile deneyden önceki gece boyunca aç birakilmistir.
Farelere GlT'nin belirlenmesinden 2 veya 6 saat önce agiz yolundan araç (su) veya test bilesigi (10 mg/kg) uygulanir. Bilesikler, vücut agirliginin 0.1 ml/10 g hacminde uygulanir. Morfin (1-3 mg/kg) veya araç (%09 selin) GITlnin belirlenmesinden 35 dakika önce s.c olarak uygulanir. Morfin isleminden on dakika sonra farelere, agiz yolundan 0.2 ml bir kömür yemegi uygulanir. Kömür yemegi, asagidaki oranda (1 :28, w:w:v) kömür, un ve suyun karisimindan olusur. Kömür yemeginin alinmasindan yirmi bes dakika sonra farelere CO2 ile ötenazi uygulanmistir ve bagirsaklari çikartilmistir.
GIR, asagidaki formüle göre %GIT olarak ifade edilen GIT ile belirlenir: (ön kenarin kömür yemegine mesafesi (cm)) (ince bagirsagin toplam uzunlugu (cm)) Her bir bilesigi yönelik bir % Antagonizm (%A) degeri, 2 ve 6 saatlik antagonist ön islemine yönelik belirlenir. Her bir tedavi grubuna yönelik ortala %GIT kullanilarak % A, asagidaki formül kullanilarak hesaplanir: (ortalama araç yaniti - ortalama antagonist + morfin yaniti)) ÖRNEKLER Mevcut bulusa ait bilesikler ve prosesler, yalnizca örneksel olarak gösterilen ve bulusun kapsamini sinirlamayan asagidaki örneklerle baglantili olarak daha iyi anlasilacaktir. Açiklanan uygulamalarda çesitli degisiklikler ve modifikasyonlar, teknikte tecrübeli kisilerce anlasilacaktir ve sinirlama olmaksizin, bulusun kimyasal yapilari, sübstitüentleri, türevleri, formülasyonlari ve/veya yöntemleri ile ilgili olanlar, ekteki istemlerin kapsamindan ayrilmaksizin yapilabilir.
Bulus çesitli tercih edilen uygulamalara göre açiklanmis olmasina ragmen, bununla sinirlandirilmasi amaçlanmamistir, fakat teknikte tecrübeli kisiler, istemlerin kapsami dahilindeki degisiklikler ve modifikasyonlarin yapilabilecegini takdir edeceklerdir.

Claims (9)

ISTEMLER
1. Formül V veya Vlinin bir bilesigi: NH2 OH A2 (V) NH2 OH A2 (v1) veya tek basina veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya esteridir, burada A1 mevcut degildir, Ci-Cs alkilen, sübstitüe edilmis alkilen, Cz-Ce alkenilen veya Cz-Ce alkinilendir; heteroarildir; n 1, 2, 3 veya 4'tür; R3, bagimsiz olarak asagidakilerden olusan gruptan seçilir: (i) hidrojen; (ii) aril; sübstitüe edilmis aril; heteroaril; sübstitüe edilmis heteroaril; (iii) heterosiklik veya sübstitüe edilmis heterosiklik; ve A2 hidrojen, (C=W)NRbRc, NRa(C=W)NRbRc, (C=W)OH, heteroaril veya sübstitüe edilmis (iv) her biri 0, 8 veya N`den seçilen 0, 1, 2 veya 3 veya daha fazla heteroatomu içeren -C1-Ca alkil, -Cz-Cs alkenil veya -Cz-Cs alkinil; her biri 0, 8 veya N'den seçilen 0, 1, 2 veya 3 veya daha fazla heteroatomu içeren sübstitüe edilmis -C1-Cs alkil, sübstitüe edilmis -Cz-Cs alkenil veya sübstitüe edilmis -Cz-Cs alkinil; -Ca-C12 sikloalkil veya sübstitüe edilmis - Cs-C1zsikloalkilç -C3-C12 sikloalkenil veya sübstitüe edilmis -C3- Cizsikloalkenil; R30 hidrojen, Ca-Cs sikloalkil, Cs-Cs sikloalkenil, heterosiklik veya sübstitüe edilmis heterosikliktir; V1 C=O, 802, 01-06 alkilen, sübstitüe edilmis alkilen, Cz-Csalkenilen, C2- C5 alkynilendir; V3 mevcut degildir, alkilen, sübstitüe edilmis alkilen, C2- 05 alkenilen, C2-C6 alkinilendir; heterosiklik, heteroaril, aril veya C=O; V4 mevcut degildir, alkilen, sübstitüe edilmis alkilen, Cz-Ce alkenilen, Cz-Cs alkinilen; heterosiklik, heteroaril, aril veya C=O'dur; W 0, S, NORa veya NRa'dir; Ra, Rb, Ro her biri bagimsiz olarak asagidakilerden seçilir: (i) hidrojen; (ii) aril; sübstitüe edilmis aril; heteroaril; sübstitüe edilmis heteroaril; (iii) heterosiklik veya sübstitüe edilmis heterosiklik; ve (iv) her biri 0, 8 veya N'den seçilen 0, 1, 2 veya 3 heteroatomu içeren - Ci-Ca alkil, -C2-Cs alkenil veya -C2-Cs alkinil; her biri 0, 8 veya N”den seçilen O, 1, 2 veya 3 heteroatomu içeren sübstitüe edilmis -C1-Ca alkil, sübstitüe edilmis -Cz-Ca alkenil veya sübstitüe edilmis -C2-C8 alkinil; -Cs- veya sübstitüe edilmis -Ca-C1gsikloalkenil; alternatif olarak Rb ve R,, bir heterosiklik veya sübstitüe edilmis heterosiklik olusturmak üzere bagli nitrojen atomu ile birlikte alinir; Y hidrojendir; Z hidrojen, NRbRc, (C=W)NRbRc, NRa(C:W)NRbRC, (C=W)OH, C(O)NHOH, heteroaril veya sübstitüe edilmis heteroarildir; alternatif olarak, lisin, arginin, histidin, aspartik asit, glutamik asit ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilir; ve burada “sübstitüe edilmis” ifadesi, -F, -CI, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN, -NH2, N3, alkoksi, tiyoalkoksi veya oksodan seçilen sübstitüentler ile üzerinde hidrojen atomlarinin bir, iki veya üç veya daha fazlasinin degistirilmesine refere eder. . Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi bilesigin Formül V'e ait olmasi: NH2 OH veya tek basina veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri olmasidir, burada n, R3, V1, V3, V4, A1, A2, Y ve Z istem 1'de tanimlandigi gibidir; veya burada lisin, arginin, histidin, aspartik asit, glutamik asit ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilir. . Istem lie göre bilesik olup, özelligi bilesigin Formül Vl'ya ait olmasi: NH
2 OH veya tek basina veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya 5 eksipiyan ile kombinasyon halinde bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri olmasidir, burada A1, A2, n, R3, V1, V
3, V4, Rso, Y ve Z istem 1'de tanimlandigi gibidir; veya burada kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilir.
4. Formül Vll'nin bir bilesigi:Xe NH2 OH glutamik asit ve bunlarin veya tek basina veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri olup, özelligi X"nin, halid, sülfat, fosfat, nitrat ve anyonik-yüklü organik türlerden olusan gruptan seçilen ters yüklü olmasidir; Rso ve R31 bagimsiz olarak hidrojen, Cs-Ce sikloalkil, Ca-Cs sikloalkenil, heterosiklik veya sübstitüe edilmis heterosikliktir; burada “sübstitüe edilmis” ifadesi, bunun üzerinde hidrojen atomlarinin bir, iki veya üç veya daha fazlasinin -F, -Cl, -Br, - sübstitüentler ile degistirilmesine refere eder; ve A1, A2, n, V1, V3, V4, Y ve Z istem 1`de tanimlandigi gibidir; veya burada lisin, arginin, histidin, aspartik asit, glutamik asit ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilir.
5. Tek basina veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde Tablo A'daki bilesiklerden seçilen istem 1'e göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteridir: Bilesik No. Yapi Bilesik No. Yapi
6. Tek basina veya kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde Tablo B'daki bilesiklerden seçilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteridir: Bilesik No. Yap' Bilesik No. Yapi
7. Farmasötik bir bilesim olup, özelligi istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre tanimlanan bir bilesigi içermesidir.
8. Istem 7'ye göre farmasötik bilesim olup, özelligi ayrica en az bir opioidi içermesidir.
9. istem 8'e göre farmasötik bilesim olup, özelligi opioidin alfentanil, buprenorfin, 10 butoifanol, kodein, dezosin, dihidrokodein, fentanil, hidrokodon, hidromorfon, oksikodon, oksimorfon, pentazosin, propiram, propoksifen, süfentanil, tramadol veya bunlarin karisimi olmasidir. istemler 1 ila 6”dan herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi analjezikler, anestetik maddeler, anti-pruritikler, anti-diyareik ajanlar, anti-konvulsif maddeler, anti-tussifler ve/veya anoreksikler olarak kullanima yönelik olmasidir. istemler 1 ila 6`dan birine göre bir bilesik olup, özelligi agri, gastrointestinal fonksiyon bozuklugu veya bagirsak tikanmasi, tercihen ameliyat sonra bagirsak tikanmasindan seçilen bir durumun önlenmesine veya tedavi edilmesine yönelik olmasidir. istem 11'e göre kullanima yönelik bir bilesik olup, özelligi durumun agri olmasidir ve bilesik, ayrica etkili bir miktarda bir opioid içeren bir bilesim olarak saglanir. Istem 10ia göre kullanima yönelik bilesik olup, özelligi bilesigin büyük oranda kan-beyin bariyerini geçmemesidir. Bir opioid ile iliskili bir yan etkinin tedavi edilmesinde veya önlenmesinde kullanima yönelik istemler 1 ila 6'dan herhangi birinde tanimlanan bir bilesik olup, özelligi yan etkinin konstipasyon, opioid-indüklü bagirsak fonksiyon bozuklugu, bulanti, kusma ve bunlarin kombinasyonlardan olusan gruptan seçilmesidir. Istem 14,e göre kullanima yönelik bilesik olup, özelligi opioidin endojen veya eksojen olmasidir. istem 14'e göre kullanima yönelik bir bilesik olup, özelligi bilesigin ayrica etkili bir miktarda en az bir opioid içeren bir bilesim olarak saglanmasidir. Istem 14'e göre kullanima yönelik bir bilesik olup, özelligi bilesigin en az bir opioidin uygulanmasi adimindan önce, bu sirada veya sonra uygulanacak olmasidir. istem 17'ye göre bilesik olup, özelligi opioidin alfentanil, buprenorfin, butorfanol, kodein, dezosin, dihidrokodein, fentanil, hidrokodon, hidromorfon, Ievorfanol, meperidin (petidin), metadon, nalokson, naltrekson, morfin, nalbufin, oksikodon, oksimorfon, pentazosin, propiram, propoksifen, süfentanil, tramadol veya bunlarin karisimi olmasidir.
TR2018/09734T 2008-02-14 2009-02-13 Seçici opioid bileşikler. TR201809734T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2878008P 2008-02-14 2008-02-14
US8729508P 2008-08-08 2008-08-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809734T4 true TR201809734T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=40955699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09734T TR201809734T4 (tr) 2008-02-14 2009-02-13 Seçici opioid bileşikler.

Country Status (8)

Country Link
US (4) US8354534B2 (tr)
EP (1) EP2252150B1 (tr)
JP (2) JP2011512360A (tr)
AU (1) AU2009214500B2 (tr)
CA (1) CA2714331C (tr)
ES (1) ES2671897T3 (tr)
TR (1) TR201809734T4 (tr)
WO (1) WO2009103004A1 (tr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
EP1861096B1 (en) 2005-03-07 2018-12-26 The University of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
TR201809734T4 (tr) 2008-02-14 2018-07-23 Alkermes Inc Seçici opioid bileşikler.
CN102186467B (zh) 2008-10-17 2014-06-04 特色疗法股份有限公司 具有减弱释放酚类阿片样物质的药用组合物
CA2773340C (en) 2009-09-08 2019-07-23 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof
PT2506712T (pt) * 2009-12-04 2019-05-31 Alkermes Pharma Ireland Ltd Derivados de morfinano para o tratamento da overdose por fármaco
MY173491A (en) * 2010-01-29 2020-01-29 Toray Industries Therapeutic or prophylactic agent for biliary tract diseases
US20110262355A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
ES2710617T3 (es) 2010-04-21 2019-04-26 Signature Therapeutics Inc Composiciones que comprenden profármacos de anfetamina escindibles enzimáticamente e inhibidores de los mismos
WO2011133178A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Pharmacofore, Inc Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug
LT2608670T (lt) 2010-08-23 2019-01-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Antipsichotikų sukelto padidėjusio svorio sumažinimo būdai
US8987293B2 (en) * 2010-12-23 2015-03-24 Phoenix Pharmalabs, Inc. Morphinans useful as analgesics
RU2609412C2 (ru) 2011-01-11 2017-02-01 Сигничер Терапьютикс, Инк. Композиции, содержащие расщепляемое ферментами пролекарство оксикодона
WO2012096886A1 (en) 2011-01-11 2012-07-19 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
EP2675276A4 (en) * 2011-02-14 2014-08-13 Alkermes Inc PERIPHERAL MY OPIOID ANTAGONISTS
EP2683394B1 (en) 2011-03-09 2021-01-06 Signature Therapeutics, Inc. Active agent prodrugs with heterocyclic linkers
WO2012122420A2 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Pharmacofore, Inc. Opioid prodrugs with heterocyclic linkers
US9211293B2 (en) 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
US8822488B2 (en) * 2011-12-15 2014-09-02 Alkermes Pharma Ireland Limited Compositions of buprenorphine and μ antagonists
WO2013119954A1 (en) * 2012-02-08 2013-08-15 Walter Reed Army Institute Of Research Department Of The Army Induction of highly specific antibodies to a hapten but not to a carrier peptide by immunization
US8637538B1 (en) 2012-12-14 2014-01-28 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treatment of pruritis
US20140179727A1 (en) 2012-12-14 2014-06-26 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treating pruritus
US8987289B2 (en) 2012-12-14 2015-03-24 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treating pruritus
WO2014190271A2 (en) 2013-05-24 2014-11-27 Alkermes Pharma Ireland Limted Methods for treating depressive symptoms
CA2911231C (en) 2013-05-24 2021-12-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Morphan and morphinan analogues, and methods of use
US10335406B2 (en) 2015-10-01 2019-07-02 Elysium Therapeutics, Inc. Opioid compositions resistant to overdose and abuse
JP2018534269A (ja) 2015-10-01 2018-11-22 エリージウム セラピューティクス， インコーポレイテッド 過剰摂取および乱用に抵抗性のポリサブユニットオピオイドプロドラッグ
AU2018234911B2 (en) 2017-03-17 2024-04-18 Elysium Therapeutics, Inc. Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse
WO2019100057A1 (en) * 2017-11-20 2019-05-23 Phoenix Pharmalabs, Inc. Use of morphinans for treating cocaine addiction, pruritis, and seizure disorders
BR122023024228A2 (pt) 2018-07-23 2024-02-20 Trevi Therapeutics, Inc. Usos de uma composição compreendendo nalbufina para o tratamento de falta de ar e dispneia
EP4243768A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Immediate release multilayer tablet

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU196376B (en) * 1985-05-23 1988-11-28 Sandoz Ag Process for preparing morphinane derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
GB8803076D0 (en) 1988-02-10 1988-03-09 Erba Carlo Spa 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines
US4912114A (en) * 1988-03-18 1990-03-27 Sandoz Ltd. Morphinan derivatives
DE69321525T2 (de) * 1992-01-23 1999-03-04 Toray Industries Morphinan-derivate und medizinische verwendung
CN1111900A (zh) 1993-06-30 1995-11-15 东丽株式会社 止咳药
EP0663401B1 (en) 1993-07-23 2000-06-07 Toray Industries, Inc. Morphinan derivative and medicinal use
WO2002080918A1 (fr) * 2001-04-02 2002-10-17 Toray Industries, Inc. Agent therapeutique ou prophylactique en cas de miction frequente ou d'incontinence urinaire
WO2004043964A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Mallinckrodt Inc. Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts
US20060063792A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Adolor Corporation Substituted morphinans and methods of their use
EP1762569A1 (en) 2005-09-12 2007-03-14 Alcasynn Pharmaceuticals Gmbh Novel 6-amino-morphinan derivatives, method of manufacturing them and their application as analgesics
TR201809734T4 (tr) 2008-02-14 2018-07-23 Alkermes Inc Seçici opioid bileşikler.
EP2387577A4 (en) 2009-01-16 2012-10-17 Univ Virginia Commonwealth STRONG AND SELECTIVE NON-PEPTIDYL MU OPIOID RECEPTOR ANTAGONISTS

Also Published As

Publication number Publication date
CA2714331C (en) 2016-08-09
JP2011512360A (ja) 2011-04-21
AU2009214500B2 (en) 2014-10-23
US9040552B2 (en) 2015-05-26
JP5818851B2 (ja) 2015-11-18
AU2009214500A1 (en) 2009-08-20
EP2252150A1 (en) 2010-11-24
US20160082004A1 (en) 2016-03-24
JP2013256544A (ja) 2013-12-26
CA2714331A1 (en) 2009-08-20
US20170042882A1 (en) 2017-02-16
EP2252150A4 (en) 2011-10-26
US20140005215A1 (en) 2014-01-02
US20090209569A1 (en) 2009-08-20
EP2252150B1 (en) 2018-04-11
WO2009103004A1 (en) 2009-08-20
US8354534B2 (en) 2013-01-15
ES2671897T3 (es) 2018-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201809734T4 (tr) Seçici opioid bileşikler.
CN101627049B (zh) 合成酞酰胺
US9321810B2 (en) Uses of kappa opioid synthetic peptide amides
TR201811077T4 (tr) İmmünomodülatörler olarak 1,3,4-oksadiazol ve 1,3,4-tiyadiyazol türevleri.
WO2021255085A1 (en) Small molecule modulators of il-17
EP3536335A1 (en) Cyclic tetrapeptide stereoisomers
US11141452B2 (en) Bifunctional compounds for relief of pain comprising an opioid receptor agonist moiety and a NK1 receptor antagonist moiety and methods for treating pain
WO2009064953A1 (en) Use of bridged macrolides or tylosin derivatives in treating inflammatory bowel diseases
US20220024978A1 (en) Peptides comprising opioid receptor agonist and nk1 receptor antagonist activities