JP5818851B2 - 選択的オピオイド化合物 - Google Patents
選択的オピオイド化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5818851B2 JP5818851B2 JP2013209067A JP2013209067A JP5818851B2 JP 5818851 B2 JP5818851 B2 JP 5818851B2 JP 2013209067 A JP2013209067 A JP 2013209067A JP 2013209067 A JP2013209067 A JP 2013209067A JP 5818851 B2 JP5818851 B2 JP 5818851B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- heteroaryl
- alkylene
- heterocycle
- opioid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
Description
本出願は、2008年2月14日に出願された米国特許仮出願第61/028,780号および2008年8月8日に出願された米国特許仮出願第61/087,295号の恩典を主張する。上記の出願の内容は参照により本明細書に援用される。
本発明は、痛覚消失の媒介、薬物中毒、アルコール中毒、薬物過剰摂取、精神病、膀胱機能不全、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿失禁、早漏、炎症性の痛み、末梢媒介性および神経病性の痛み、咳、肺水腫、下痢、心臓障害、心臓保護、鬱病、および認知、呼吸器、下痢、過敏性腸症候群および胃腸障害の対処、免疫調節ならびに抗腫瘍剤として有用であり得るμ、κおよび/またはδ受容体オピオイド化合物として有用なモルフィナン化合物、ならびにこれを含む医薬に関する。
オピオイド薬物は、典型的には、生物学的系内の3つの型の内因性オピオイド受容体(すなわち、μ、δ、およびκ受容体)を標的化する。モルヒネなどの多くのアヘン剤は、多くの場合、脳および中枢神経系(CNS)内でのμオピオイド受容体のその活性化によるひどい痛みの治療のための鎮痛薬として使用されるμオピオイドアゴニストである。しかしながら、オピオイド受容体はCNSに限定されず、全身の他の組織、すなわちCNSに対して末梢に見られ得る。オピオイド薬物のいくつかの副作用は、これらの末梢受容体の活性化によって引き起こされ得る。例えば、μオピオイドアゴニストの投与により、しばしば、胃壁内の多くの受容体による腸機能不全が引き起こされる(非特許文献1;非特許文献2)。具体的には、オピオイドは、一般的に、悪心および嘔吐ならびに動物および人の正常な推進的胃腸機能の阻害を引き起し(非特許文献3)、例えば、便秘などの副作用をもたらすことが公知である。
〔1〕式IまたはII:
(式中、
R1は、水素、ハロゲン、ORa、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、S(O)NRbRc、SO2NRbRc、NRb-Q-Rc、CN、(C=W)NRbRc、C(O)ORa、CH2ORa、CH2NRbRc、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される;
Ra、Rb、Rcはそれぞれ独立して
(i) 水素;
(ii) アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;
(iii) 複素環または置換複素環;および
(iv) それぞれO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;それぞれO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニルまたは置換-C2〜C8アルキニル;-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキル;-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル
から選択されるか;
あるいは、RbおよびRcは共に複素環または置換複素環を形成する;
Qは非存在であるか、または(C=O)、(SO2)、(C=NH)、(C=S)または(CONRa)から選択される;
WはO、S、NORaまたはNRaである;
R2は独立して、水素、ハロゲン、ORa、SRa、NRbRcからなる群より選択されるか;
あるいはR1およびR2は共に、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環を形成する;
R3は独立して、
(v) 水素;
(vi) アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール;
(vii) 複素環または置換複素環;および
(viii) それぞれO、SまたはNから選択される0、1、2または3個以上のヘテロ原子を含む-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニルまたは-C2〜C8アルキニル;それぞれO、SまたはNから選択される0、1、2または3個以上のヘテロ原子を含む置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル;-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキル;-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル
からなる群より選択される;
R4は水素、ORaまたはNRb-Q1Rc(式中Q1は非存在であるか、または(C=O)もしくは(SO2)から選択される)である;
R5は水素、ハロゲン、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、S(O)NRbRc、SO2NRbRc、NRb-Q-Rc、CN、(C=W)NRbRc、C(O)ORa、CH2ORa、CH2NRbRc、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される;
Yは水素、低級アルキル(akyl)または低級アルコキシである;
V1はC=O、SO2、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンである;
V2は非存在、アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン;複素環、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oである;
V3は非存在、アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン;複素環、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oである;
V4は非存在、アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン;複素環、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oである;
nは1、2、3または4であり、それぞれの繰り返し単位は同じであり得るかまたは異なり得る;
Zは水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、C(O)NHOH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか;
あるいは、
は天然または非天然アミノ酸およびペプチド模倣物からなる群より選択され得る;ならびに
は炭素-炭素単結合または二重結合を示す)
の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得るそれらの塩、プロドラッグおよび溶媒和物、
〔2〕化合物が式V
(式中、A1は非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンである;A2は水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである;ならびにn、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは〔1〕に規定のとおりである)
の化合物である、単独、または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わされた、〔1〕記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグ、
〔3〕化合物が式VI
(式中、R30は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環または置換複素環である;A1は非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンである;A2は水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである;ならびにn、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは〔1〕に規定のとおりである)
の化合物である、単独、または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わされた、〔1〕記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグ、
〔4〕化合物が式VII
(式中、X-はハロゲン化物、硫酸、リン酸、硝酸および陰イオン荷電有機種からなる群より選択される対イオンである;R30およびR31は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環または置換複素環である;A1は非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンである;A2は水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである;ならびにn、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは〔1〕に規定のとおりである)
の化合物である、単独、または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わされた、〔1〕記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグ、
〔5〕化合物が式VIII
(式中、A1は非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンである;A2は水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである;ならびにn、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは〔1〕に規定のとおりである)
の化合物である、単独、または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わされた、〔1〕記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグ、
〔6〕化合物が式IX
(式中、R30は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環または置換複素環である;A1は非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンである;A2は水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである;ならびにn、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは〔1〕に規定のとおりである)
の化合物である、単独、または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わされた、〔1〕記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグ、
〔7〕化合物が、式X
(式中、R30およびR31は独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環または置換複素環である;A1は非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンである;A2は水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである;ならびにn、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは〔1〕に規定のとおりである)
の化合物である、単独、または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わされた、〔1〕記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグ、
〔8〕表A
中の化合物から選択される、単独、または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わされた、〔1〕記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグ、
〔9〕少なくとも1つのオピオイドをさらに含む、〔1〕記載の医薬組成物、
〔10〕オピオイドがアルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン(ペチジン)、メタドン、ナロキソン、ナルトレキソン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニル、トラマドールまたはそれらの混合物である、〔9〕記載の医薬組成物、
〔11〕患者に有効量の〔1〕記載の化合物を含む組成物を投与する工程を含む、オピオイドレセプターへの結合に関連する状態または疾患の予防または治療を必要とする患者における、オピオイドレセプターへの結合に関連する状態または疾患の予防または治療方法、
〔12〕結合がオピオイドレセプターの活性に拮抗する、〔11〕記載の方法、
〔13〕状態または疾患が疼痛、胃腸機能障害またはイレウスである、〔12〕記載の方法、
〔14〕イレウスが術後イレウスである、〔13〕記載の方法、
〔15〕状態が疼痛であり、組成物が有効量のオピオイドをさらに含む、〔13〕記載の方法、
〔16〕化合物がオピオイドレセプターに結合する、〔12〕記載の方法、
〔17〕μオピオイドレセプターが中枢神経系に位置する、〔16〕記載の方法、
〔18〕μオピオイドレセプターが中枢神経系の末梢に位置する、〔16〕記載の方法、
〔19〕化合物が実質的に血液脳関門を通過しない、〔12〕記載の方法、
〔20〕オピオイドに関連する副作用の治療または予防を必要とする患者に、有効量の〔1〕記載の化合物を含む組成物を投与する工程を含む、オピオイドに関連する副作用の治療または予防方法、
〔21〕オピオイドが内因性である、〔20〕記載の方法、
〔22〕オピオイドが外因性である、〔20〕記載の方法、
〔23〕組成物が有効量の少なくとも1つのオピオイドをさらに含む、〔20〕記載の方法、
〔24〕副作用が、便秘、オピオイド誘導性腸機能障害、吐き気、嘔吐およびそれらの組合せからなる群より選択される、〔20〕記載の方法、
〔25〕投与工程が、少なくとも1つのオピオイドを投与する工程の前、間または後に起こる、〔20〕記載の方法、
〔26〕オピオイドがアルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン(ペチジン)、メタドン、ナロキソン、ナルトレキソン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニル、トラマドールまたはそれらの混合物である、〔23〕記載の方法
に関する。
本発明は、胃腸管または血液脳関門(BBB)のいずれかにおける薬物の脂質透過性を低下させることによりCNS外のオピオイド受容体活性、特に胃腸管と関連している受容体の調節を標的化するモルフィナンの誘導体および3-カルボキサミド-6-アミノ-置換4,5エポキシモルフィナンに関する。
を有する化合物またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供し、式中:
R1は、水素、ハロゲン、ORa、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、S(O)NRbRc、SO2NRbRc、NRb-Q-Rc、CN、(C=W)NRbRc、C(O)ORa、CH2ORa、CH2NRbRc、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
Ra、Rb、Rcは、各々、独立して:
(i)水素;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;
(iii)複素環式または置換複素環式;および
(iv)各々、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;各々、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル;-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキル;-C3〜C12シクロアルケニル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル
から選択されるか;
あるいは、RbおよびRcは、結合している窒素原子と一緒になって複素環式または置換複素環式を形成しており;
Qは非存在であるか、または(C=O)、(SO2)、(C=NH)、(C=S)、もしくは(CONRa)から選択され;
Wは、O、S、NORaまたはNRaであり;
R2は、独立して、水素、ハロゲン、ORa、SRa、NRbRcからなる群より選択されるか;
あるいは、R1およびR2は、これらが結合している炭素と一緒になってヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式または置換複素環式(heterocylic)を形成しており;
R3は、独立して、
(i)水素;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;
(iii)複素環式または置換複素環式;および
(iv)各々、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;各々、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル;-C3-C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキル;-C3〜C12シクロアルケニル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択され:
R4は、水素、ORa、またはNRb-Q1Rc(式中、Q1は非存在であるか、または(C=O)もしくは(SO2)から選択される)であり;
R5は、水素、ハロゲン、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、S(O)NRbRc、SO2NRbRc、NRb-Q-Rc、CN、(C=W)NRbRc、C(O)ORa、CH2ORa、CH2NRbRc、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
Yは、水素、低級アルキル(akyl)、または低級アルコキシであり;
V1は、C=O、SO2、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンであり;V2は、非存在、アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン;複素環式、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oであり;V3は、非存在、アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン;複素環式、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oであり;V4は、非存在、アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン;複素環式、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oであり;
nは、1、2、3または4であり;ここで、各繰り返し単位は同じであっても異なっていてもよく;
Zは、水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、C(O)NHOH、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり;
あるいは、
は、天然または非天然アミノ酸およびペプチド模倣物からなる群より選択され得;
は炭素-炭素単一結合または二重結合を表す。
本発明の第1の態様は、単独または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わせた、上記の式IまたはIIで表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、n、R1、R2、R3、R4、R5、Y、V1、V2、V3、V4およびZは上記規定のとおりである。
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、A1は、非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンであり;A2は、水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;n、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは上記規定のとおりである。一例において、
は、リシン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)またはその組合せからなる群より選択される。
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、R30は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環式または置換複素環式であり; A1は、非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンであり;A2は、水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;n、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは上記規定のとおりである。一例において、
は、リシン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)またはその組合せからなる群より選択される。
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、X-は、ハライド、硫酸、リン酸、硝酸、およびアニオン電荷を有する有機種からなる群より選択される対イオンであり;R30およびR31は、独立して(inependently)、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環式または置換複素環式であり;A1は、非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンであり;A2は、水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;n、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは上記規定のとおりである。一例において、
は、リシン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)またはその組合せからなる群より選択される。
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、A1は、非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンであり;A2は、水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;n、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは上記規定のとおりである。一例において、
は、リシン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)またはその組合せからなる群より選択される。
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、R30は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環式または置換複素環式であり;A1は、非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンであり;A2は、水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;n、Y、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは上記規定のとおりである。一例において、
は、リシン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)またはその組合せからなる群より選択される。
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、X-は、ハライド、硫酸、リン酸、硝酸、およびアニオン電荷を有する有機種からなる群より選択される対イオンであり;R30およびR31は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環式または置換複素環式であり;A1は、非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンであり;A2は、水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;n、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは上記規定のとおりである。一例において、
は、リシン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)またはその組合せからなる群より選択される。
以下に記載のものは、本発明を説明するために使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、具体例において限定されていない限り、個々に、または大きな群の一部としてのいずれかで本明細書全体および特許請求の範囲において使用されている用語に対して適用される。
本発明の医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容され得る担体とともに調製された治療有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る担体」は任意の種類の非毒性、不活性固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、封入材料または調製助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体として機能を果たし得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖;コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン;セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース誘導体;粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤:ピーナッツ油、綿実油;ベニバナ油;ゴマ油;オリーブ油;コーン油およびダイズ油などの油;プロピレングリコールなどのグリコール;オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤;アルギニン酸;発熱源非含有水;等張食塩水;リンゲル溶液;エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性適合性滑剤であり、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、調味料および香料、保存料、抗酸化剤も、調剤者の判断に従って組成物中に存在し得る。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏または点滴で)、口内、または経口もしくは鼻腔スプレーで投与することができる。
以下のスキームおよび実施例の説明において使用される略語は:
ACN アセトニトリル;
Ac アセチル;
Boc tert-ブトキシカルボニル;
Bz ベンゾイル;
Bn ベンジル
CDI カルボニルジイミダゾール;
dba ジベンジリデンアセトン;
CDI 1,1'-カルボニルジイミダゾール;
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン;
DCM ジクロロメタン;
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート;
DMAP ジメチルアミノピリジン;
DMF ジメチルホルムアミド;
DMSO ジメチルスルホキシド;
dppb ジフェニルホスフィノブタン;
EtOAc 酢酸エチル;
HATU 2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
iPrOH イソプロパノール;
NaHMDS ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド;
NMO N-メチルモルホリンN-オキシド;
MeOH メタノール;
Ph フェニル;
POPd ジヒドロゲンジクロロビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)パラジウム(II);
TBAHS 硫酸水素テトラブチルアンモニウム;
TEA トリエチルアミン;
THF テトラヒドロフラン;
TPP トリフェニルホスフィン;
Tris トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン;
BME 2-メルカプトエタノール;
BOP ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;
COD シクロオクタジエン;
DAST ジエチルアミノスルファトリフルオリド;
DABCYL 6-(N-4'-カルボキシ-4-(ジメチルアミノ)アゾベンゼン)-アミノヘキシル-1-O-(2-シアノエチル)-(N,N-ジイソプロピル)-ホスホルアミダイト;
DCM ジクロロメタン;
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート;
DIBAL-H 水素化ジイソブチルアルミニウム;
DIEA ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP N,N-ジメチルアミノピリジン;
DME エチレングリコールジメチルエーテル;
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地;
DMF N,N-ジメチルホルムアミド;
DMSO ジメチルスルホキシド;
EDANS 5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ナフタレン-1スルホン酸;
EDCIまたはEDC 塩酸1-(3-ジエチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド;
EtOAc 酢酸エチル;
HATU O(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
Hoveyda's Cat. ジクロロ(o-イソプロポキシフェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(II);
KHMDS ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム;
Ms メシル;
EtOAc 酢酸エチル;
g グラム;
h 時間;
NMM N-4-メチルモルホリン;
PyBrOP ブロモ-トリ-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;
Ph フェニル;
RCM 閉環複分解;
RT 逆転写;
RT-PCR 逆転写ポリメラーゼ連鎖反応;
TEA トリエチルアミン;
TFA トリフルオロ酢酸;
MeOH メタノール;
mg ミリグラム;
min 分;
MS 質量分析;
NMR 核磁気共鳴;
rt 室温;
THF テトラヒドロフラン;
TLC 薄層クロマトグラフィー;
TPPまたはPPh3 トリフェニルホスフィン;
tBOCまたはBoc tert-ブチルオキシカルボニル;および
Xantphos 4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン
である。
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物が調製され得る方法を説明し、本発明の範囲の限定ではなく説明のみを意図する以下の合成スキームと関連して充分に理解されよう。開示される態様についての種々の変化および変更は当業者に明白であり、限定されることなく、本発明の化学構造、置換、誘導体、製造および/または方法に関するものを含むかかる変化および変更は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得る。
非選択的オピオイドアンタゴニスト[3H]ジプレノルフィンの、別々の細胞株で発現されるμ、κおよびδオピオイドレセプターヒトクローンへの結合を阻害する一連の濃度のそれぞれの化合物の能力を試験して、化合物の有効性を決定する。GraphPad Prism version 5.00、Windows版(GraphPad Software, San Diego)を使用する、データの非線形分析によりIC50値を求める。IC50値のCheng-Prusoff補正によりK1値を求める。
レセプター結合法(DeHaven and DeHaven-Hudkins, 「Characterization of Opioid Receptors」, Current Protocols in Pharmacology (Enna S J and Williams M編) 1.4.1-1.4.12, John Wiley & Sons, Inc., New York (1998))は、Raynor, et al, Mol. Pharmacol. 45:330-334 (1994)の方法の改変である。35mmディッシュ中で70%コンフルエントのチャイニーズハムスター卵巣(CHO)-K1細胞に適切なcDNA構築物をトランスフェクトして、それぞれの全長ヒトμ、δおよびκオピオイドレセプターcDNAを発現する安定な細胞株を作製した。トランスフェクションの72時間後に回収した細胞を1000gで10分間遠心分離して、1mM EGTA、5mM MgCl2、10mg/Lロイペプチン、10mg/LペプスタチンA、200mg/Lバシトラシン、および0.5mg/Lアプロチニンを含む50mM TriszHCl、pH7.8に再懸濁し、前述のように遠心分離した。ペレットを同じバッファに再懸濁し、Polytronホモジナイザーを使用して細胞をホモジナイズした。ホモジネートを48,000gで20分間、4℃で遠心分離し、1mgタンパク質/mlで膜ペレットを前述と同じバッファ中に再懸濁し、使用するまでアリコートを80℃で保存した。上述のバッファ中で、チューブ当たり終濃度25〜100mgのタンパク質および1nMの[3H]ジプレノルフィンを、冷却した薬物有または無しで、終アッセイ容量を500mlにして室温で1時間インキュベートして実験を行った。室温で1時間インキュベーション後、水中の0.5%(w/v)ポリエチレンイミンおよび0.1%(w/v)ウシ血清アルブミンの溶液に前もって浸漬したGF/Bフィルターで試料をろ過した。ろ過物を、1mLの冷50mM Tris HCl、pH7.8で4回すすぎ、フィルターに残った放射能をシンチレーション分光術で測定した。滴定曲線の最小値で非特異的結合を決定し、10μMナロキソンを含む別のアッセイウェルで確認した。GraphPad Prism(登録商標) version 5.00、Windows版(GraphPad Software, San Diego, Calif)を使用して、12点の滴定曲線の非線形回帰適合度に由来するIC50値のCheng-Prusoff補正によりK1値を決定した。
(式中、Yは試験化合物のそれぞれの濃度で結合した放射性リガンドの量であり、Bottomは無限大濃度の試験化合物の存在下で結合した放射性リガンドの計算した量であり、Topは試験化合物の非存在下で結合した放射性リガンドの計算した量であり、Xは試験化合物の濃度の対数であり、LogIC50は結合した放射性リガンドの量がTopとBottomの半分となる試験化合物の濃度の対数であった)について、最良の非線形回帰適合度から、放射性リガンド結合の阻害の最大の半分を生じる濃度(IC50)を決定した。非線形回帰適合はプログラムPrism(登録商標)(GraphPad Software, San Diego, Calif.)を使用して実施した。次いで、以下の等式
(式中、[ligand]は放射性リガンドの濃度であり、Kdは放射性リガンドの平衡解離定数であった)によりEC50値からK1値を決定した。
μ、κまたはδオピオイドレセプターヒトクローンを含む膜へのアゴニスト刺激[35S]GTPγS結合を阻害するアンタゴニストの能力により、アンタゴニストの有効性を評価した。使用したアゴニストはμオピオイドレセプターについてはロペラミド、κオピオイドレセプターについてはU50488H、およびδオピオイドレセプターについてはBW373U86である。
(式中、Yはアンタゴニストのそれぞれの濃度で結合した[35S]GTPγSの量であり、Bottomは無限大濃度のアンタゴニストの存在下で結合した[35S]GTPγSの計算した量であり、Topは追加アンタゴニストの非存在下で結合した[35S]GTPγSの計算した量であり、Xはアンタゴニストの濃度の対数であり、LogIC50は、結合した[35S]GTPγSの量がBottomとTopの半分になったときのアンタゴニストの濃度の対数であった)について、データの非線形回帰最良適合度から決定した。非線形回帰適合は、GraphPad Prism(登録商標) version 5.00、Windows版(GraphPad Software, San Diego, Calif.)を使用して実施した。
Dajani et al. (1979) の方法に従ったプロスタグランジンE2(PGE2)誘導性下痢のモルヒネ阻害に拮抗するオピオイドアンタゴニストの能力を決定するために、20〜30gの体重のいずれかの性別のアルビノマウス(Swiss-Webster)を使用した。簡潔に、時間0で、モルヒネ1mg/kg s.c.およびオピオイドアンタゴニスト60、180、240、300、360、480もしくは720mg/kg経口または3、10、30、100もしくは140mg/kg i.p.、あるいは食塩水0.1ml/10 mg体重経口もしくはi.p.でマウスを処理した。次いで、30分の時点で、マウスをPGE2、320μg/kgで処理したところ、モルヒネの非存在下では一貫して水様便を生じた。水様便の有無についてパイ状のケージを15分ごとに観察した。経口についてオピオイドアンタゴニストの投与当たり11〜24匹のマウスを使用し、i.p.経路について6匹を使用する。フィッシャーの直接確率検定(Siegel, 1956)を使用してデータを分析した。ナルトレキソン0.005、0.01、0.05、0.1および5mg/kg i.p.ならびに0.5、1、2および4mg/kg経口を使用してこれらの試験を繰り返した。
モルヒネ誘導抗侵害受容に拮抗するオピオイドアンタゴニストの能力を決定するために、20〜30gの体重のいずれかの性別のアルビノマウス(Swiss-Webster)を使用した。Eddy et al. (1950; 1953) のホットプレート法を使用して抗侵害受容を測定した。ホットプレート表面温度を55℃に維持して、試験期間(session)は60秒を超えないようにした。
全ての試験について、Charles River Laboratoriesから入手した雄Swiss-Websterマウス(25〜30g)を使用する。マウスをポリカーボネートケージ中5匹/ケージで、餌および水に自由にありつけるように収容する。午前6:30に電気がつくように、マウスを12時間の明暗周期日程におく。全ての実験は明周期に行う。試験前夜にマウスを絶食させ、水には自由にありつけるようにする。
で%GITとして表されたGITでGITを決定する。
本発明の化合物および方法は、本発明の範囲の限定ではなく説明のみを意図する以下の実施例と関連してより充分に理解されよう。開示される態様について、種々の変化および変更は当業者に明白であり、限定されることなく、本発明の化学構造、置換、誘導体、製剤および/または方法に関連するものを含むかかる変化および変更は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得る。
Claims (6)
- 式V:
(式中、
A1は非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、またはC2〜C6アルキニレンである;
A2は水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである;
nは1である;
R3 は独立して、
(i) 水素;
(ii) アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
(iii) 複素環または置換複素環;および
(iv) -C 1 〜C 8 アルキル、-C 2 〜C 8 アルケニルもしくは-C 2 〜C 8 アルキニル;置換-C 1 〜C 8 アルキル、置換-C 2 〜C 8 アルケニル、もしくは置換-C 2 〜C 8 アルキニル;-C 3 〜C 12 シクロアルキルもしくは置換-C 3 〜C 12 シクロアルキル;または-C 3 〜C 12 シクロアルケニルもしくは置換-C 3 〜C 12 シクロアルケニル
からなる群より選択される;
V1 はC=O、SO 2 、C 1 〜C 6 アルキレン、置換アルキレン、C 2 〜C 6 アルケニレン、またはC 2 〜C 6 アルキニレンである;
V3 は非存在、アルキレン、置換アルキレン、C 2 〜C 6 アルケニレン、C 2 〜C 6 アルキニレン;複素環、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oである;
V4 は非存在、アルキレン、置換アルキレン、C 2 〜C 6 アルケニレン、C 2 〜C 6 アルキニレン;複素環、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oである;
WはO、S、NOR a またはNR a である;
Yは水素、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
Ra、Rb、Rc はそれぞれ独立して
(i) 水素;
(ii) アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii) 複素環または置換複素環;および
(iv) -C 1 〜C 8 アルキル、-C 2 〜C 8 アルケニル、もしくは-C 2 〜C 8 アルキニル;置換-C 1 〜C 8 アルキル、置換-C 2 〜C 8 アルケニルもしくは置換-C 2 〜C 8 アルキニル;-C 3 〜C 12 シクロアルキルもしくは置換-C 3 〜C 12 シクロアルキル;または-C 3 〜C 12 シクロアルケニルもしくは置換-C 3 〜C 12 シクロアルケニル
から選択されるか;
あるいは、R b およびR c は一緒になって複素環または置換複素環を形成する;ならびに
Zは水素、NR b R c 、(C=W)NR b R c 、NR a (C=W)NR b R c 、(C=W)OH、C(O)NHOH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 式VII:
(式中、
X-はハロゲン化物、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオンおよび陰イオン荷電有機種からなる群より選択される対イオンである;
R30およびR31は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環または置換複素環である;
A1は非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、またはC2〜C6アルキニレンである;
A2は水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである;ならびに
n、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、Rc 、YおよびZは請求項1に規定のとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項1〜3いずれか記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 少なくとも1つのオピオイドをさらに含む医薬組成物であって、該オピオイドがアルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン(ペチジン)、メタドン、ナロキソン、ナルトレキソン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニル、トラマドールまたはそれらの混合物である、請求項4記載の医薬組成物。
- オピオイドレセプターへの結合に関連する状態または疾患の予防または治療を必要とする患者における、オピオイドレセプターへの結合に関連する状態または疾患を予防または治療するための医薬の製造における、請求項1〜3いずれか記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2878008P | 2008-02-14 | 2008-02-14 | |
US61/028,780 | 2008-02-14 | ||
US8729508P | 2008-08-08 | 2008-08-08 | |
US61/087,295 | 2008-08-08 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010546933A Division JP2011512360A (ja) | 2008-02-14 | 2009-02-13 | 選択的オピオイド化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013256544A JP2013256544A (ja) | 2013-12-26 |
JP5818851B2 true JP5818851B2 (ja) | 2015-11-18 |
Family
ID=40955699
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010546933A Withdrawn JP2011512360A (ja) | 2008-02-14 | 2009-02-13 | 選択的オピオイド化合物 |
JP2013209067A Active JP5818851B2 (ja) | 2008-02-14 | 2013-10-04 | 選択的オピオイド化合物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010546933A Withdrawn JP2011512360A (ja) | 2008-02-14 | 2009-02-13 | 選択的オピオイド化合物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8354534B2 (ja) |
EP (1) | EP2252150B1 (ja) |
JP (2) | JP2011512360A (ja) |
AU (1) | AU2009214500B2 (ja) |
CA (1) | CA2714331C (ja) |
ES (1) | ES2671897T3 (ja) |
TR (1) | TR201809734T4 (ja) |
WO (1) | WO2009103004A1 (ja) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
MX2007010833A (es) | 2005-03-07 | 2009-02-17 | Univ Chicago | Uso de antagonistas opioides para atenuar proliferacion y migracion de células endoteliales. |
CA2714331C (en) | 2008-02-14 | 2016-08-09 | Alkermes, Inc. | Selective opioid compounds |
BRPI0919711A2 (pt) | 2008-10-17 | 2015-12-08 | Pharmacofore Inc | composições farmacêuticas com liberação atenuada de opióides fenólicos |
WO2011031350A1 (en) | 2009-09-08 | 2011-03-17 | Pharmacofore, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof |
EP2506712B8 (en) * | 2009-12-04 | 2019-06-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Morphinan derivatives for the treatment of drug overdose |
US10131672B2 (en) * | 2010-01-29 | 2018-11-20 | Toray Industries, Inc. | Therapeutic or prophylactic agent for biliary diseases |
US20110262355A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Jenkins Thomas E | Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof |
US9238020B2 (en) | 2010-04-21 | 2016-01-19 | Signature Therapeutics, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug |
WO2011133348A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Pharmacofore, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable amphetamine prodrugs and inhibitors thereof |
SI2608670T1 (sl) | 2010-08-23 | 2019-04-30 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Postopki za zdravljenje pridobivanja teže, ki je posledica uporabe antipsihotičnih zdravil |
WO2012088494A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Pheonix Pharmalabs, Inc. | Novel morphinans useful as analgesics |
US8497237B2 (en) | 2011-01-11 | 2013-07-30 | Signature Therapeutics, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug |
ES2584634T3 (es) | 2011-01-11 | 2016-09-28 | Signature Therapeutics, Inc. | Composiciones que comprenden un profármaco de oxicodona escindible enzimáticamente |
WO2012112525A1 (en) * | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Alkermes, Inc. | PERIPHERIALLY ACTING μ OPIOID ANTAGONISTS |
US8685916B2 (en) | 2011-03-09 | 2014-04-01 | Signature Therapeutics, Inc. | Opioid prodrugs with heterocyclic linkers |
BR112013022946A2 (pt) | 2011-03-09 | 2017-07-18 | Signature Therapeutics Inc | pró-fármacos de agentes ativos com ligantes heterocíclocos |
US9211293B2 (en) | 2011-12-15 | 2015-12-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Opioid agonist antagonist combinations |
AU2012351806C1 (en) * | 2011-12-15 | 2016-06-16 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Compositions of buprenorphine and mu-opioid receptor antagonists |
WO2013119954A1 (en) * | 2012-02-08 | 2013-08-15 | Walter Reed Army Institute Of Research Department Of The Army | Induction of highly specific antibodies to a hapten but not to a carrier peptide by immunization |
US8987289B2 (en) | 2012-12-14 | 2015-03-24 | Trevi Therapeutics, Inc. | Methods for treating pruritus |
US8637538B1 (en) | 2012-12-14 | 2014-01-28 | Trevi Therapeutics, Inc. | Methods for treatment of pruritis |
US20140179727A1 (en) | 2012-12-14 | 2014-06-26 | Trevi Therapeutics, Inc. | Methods for treating pruritus |
AU2014268361B2 (en) | 2013-05-24 | 2018-09-06 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Morphan and morphinan analogues, and methods of use |
EP3003311A2 (en) | 2013-05-24 | 2016-04-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Methods for treating depressive symptoms |
US10335406B2 (en) | 2015-10-01 | 2019-07-02 | Elysium Therapeutics, Inc. | Opioid compositions resistant to overdose and abuse |
US9808452B2 (en) | 2015-10-01 | 2017-11-07 | Elysium Therapeutics, Inc. | Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse |
AU2018234911B2 (en) | 2017-03-17 | 2024-04-18 | Elysium Therapeutics, Inc. | Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse |
WO2019100057A1 (en) * | 2017-11-20 | 2019-05-23 | Phoenix Pharmalabs, Inc. | Use of morphinans for treating cocaine addiction, pruritis, and seizure disorders |
MX2021000908A (es) | 2018-07-23 | 2021-06-08 | Trevi Therapeutics Inc | Tratamiento de la tos cronica, la dificultad respiratoria y la disnea. |
EP4243768A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-09-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Immediate release multilayer tablet |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU196376B (en) * | 1985-05-23 | 1988-11-28 | Sandoz Ag | Process for preparing morphinane derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
US4730048A (en) | 1985-12-12 | 1988-03-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Gut-selective opiates |
GB8803076D0 (en) | 1988-02-10 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines |
US4912114A (en) | 1988-03-18 | 1990-03-27 | Sandoz Ltd. | Morphinan derivatives |
ES2121988T3 (es) * | 1992-01-23 | 1998-12-16 | Toray Industries | Derivado de morfinano y uso medicinal. |
AU683664B2 (en) | 1993-06-30 | 1997-11-20 | Toray Industries, Inc. | Antitussive |
NZ268969A (en) * | 1993-07-23 | 1997-06-24 | Toray Industries | Morphinan derivatives and pharmaceutical compositions |
WO2002080918A1 (fr) * | 2001-04-02 | 2002-10-17 | Toray Industries, Inc. | Agent therapeutique ou prophylactique en cas de miction frequente ou d'incontinence urinaire |
CA2504262C (en) * | 2002-11-08 | 2012-01-10 | Mallinckrodt, Inc. | Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts |
US20060063792A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Adolor Corporation | Substituted morphinans and methods of their use |
EP1762569A1 (en) | 2005-09-12 | 2007-03-14 | Alcasynn Pharmaceuticals Gmbh | Novel 6-amino-morphinan derivatives, method of manufacturing them and their application as analgesics |
CA2714331C (en) | 2008-02-14 | 2016-08-09 | Alkermes, Inc. | Selective opioid compounds |
EP2387577A4 (en) | 2009-01-16 | 2012-10-17 | Univ Virginia Commonwealth | STRONG AND SELECTIVE NON-PEPTIDYL MU OPIOID RECEPTOR ANTAGONISTS |
-
2009
- 2009-02-13 CA CA2714331A patent/CA2714331C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-13 US US12/371,334 patent/US8354534B2/en active Active
- 2009-02-13 WO PCT/US2009/034128 patent/WO2009103004A1/en active Application Filing
- 2009-02-13 EP EP09710456.6A patent/EP2252150B1/en not_active Not-in-force
- 2009-02-13 TR TR2018/09734T patent/TR201809734T4/tr unknown
- 2009-02-13 ES ES09710456.6T patent/ES2671897T3/es active Active
- 2009-02-13 JP JP2010546933A patent/JP2011512360A/ja not_active Withdrawn
- 2009-02-13 AU AU2009214500A patent/AU2009214500B2/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-12-04 US US13/693,662 patent/US9040552B2/en active Active
-
2013
- 2013-10-04 JP JP2013209067A patent/JP5818851B2/ja active Active
-
2015
- 2015-04-24 US US14/695,184 patent/US20160082004A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-08-17 US US15/239,754 patent/US20170042882A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2714331A1 (en) | 2009-08-20 |
US20160082004A1 (en) | 2016-03-24 |
ES2671897T3 (es) | 2018-06-11 |
EP2252150B1 (en) | 2018-04-11 |
EP2252150A1 (en) | 2010-11-24 |
WO2009103004A1 (en) | 2009-08-20 |
US20090209569A1 (en) | 2009-08-20 |
JP2013256544A (ja) | 2013-12-26 |
CA2714331C (en) | 2016-08-09 |
US20170042882A1 (en) | 2017-02-16 |
AU2009214500A1 (en) | 2009-08-20 |
US20140005215A1 (en) | 2014-01-02 |
EP2252150A4 (en) | 2011-10-26 |
US8354534B2 (en) | 2013-01-15 |
US9040552B2 (en) | 2015-05-26 |
AU2009214500B2 (en) | 2014-10-23 |
JP2011512360A (ja) | 2011-04-21 |
TR201809734T4 (tr) | 2018-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5818851B2 (ja) | 選択的オピオイド化合物 | |
JP7299372B2 (ja) | シラノールベースの治療用ペイロード | |
ES2394377T3 (es) | Amidas de péptidos sintéticos | |
US8906859B2 (en) | Uses of kappa opioid synthetic peptide amides | |
CA2754984C (en) | Morphinan derivatives with high oral bioavailability | |
JP2013523599A (ja) | 新規なオピオイドのジカルボン酸結合アミノ酸及びペプチドプロドラッグ並びにその用途 | |
JP6794602B2 (ja) | ポリアミド化合物及びその使用 | |
AU2019331993B2 (en) | Highly active sting protein agonist compound | |
JP2012528187A (ja) | Iap阻害剤 | |
JP2022051738A (ja) | 化合物 | |
JP2004538256A (ja) | N−ブト−3−エチル=ノルブプレノルフィン及び使用方法 | |
WO2021255085A1 (en) | Small molecule modulators of il-17 | |
JP2012503004A (ja) | Iap阻害剤 | |
WO2022171140A1 (zh) | 一种前药化合物及其制备方法和用途 | |
AU2020454871A1 (en) | Peptides for treatment of medical disorders | |
CN111315758A (zh) | 短肽季铵盐化合物及其用途 | |
JP2022526979A (ja) | Atp競合性akt阻害剤gdc-0068とe3リガーゼリガンドとの結合によるaktの分解および使用方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131101 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131101 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20141030 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141105 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150128 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150304 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150403 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150501 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150904 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150929 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5818851 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |