ES2584634T3 - Composiciones que comprenden un profármaco de oxicodona escindible enzimáticamente - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que es: acido N-1-[3-(oxicodona-6-enol-carbonil-metil-amino)-2,2-dimetil-propilamina]-argininaglicina- malonico, Compuesto KC-8, que se muestra a continuacion:**Fórmula** o una sal, un solvato o un hidrato farmaceuticamente aceptables del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Composiciones que comprenden un profarmaco de oxicodona escindible enzimaticamente Introduccion
Los opioides que contienen cetonas, tales como la hidrocodona y la oxicodona, son susceptibles al mal uso, abuso o sobredosis. Por lo tanto, se necesita controlar el uso y el acceso a estos farmacos. El control del acceso a los farmacos es costoso de realizar y puede dar lugar a la denegacion de tratamiento a los pacientes que no sean capaces de presentarse para la dosificacion. Por ejemplo, a los pacientes que sufren dolor agudo se les puede negar el tratamiento con un opioide, a menos que hayan sido ingresados en un hospital. Ademas, el control del uso suele ser ineficaz, dando lugar a una morbilidad sustancial y a consecuencias sociales perjudiciales.
El documento EP 1782834 A2 (Controlled Chemicals, Inc.; 9 de mayo de 2007) describe ciertos conjugados de oxicodona (en los que el grupo alquilo o alquilo ciclico o fenolico o hidroxilo enolico del farmaco esta enlazado de manera covalente a un grupo acilo, formando un profarmaco de ester) con un menor potencial de mal uso y una duracion de la accion prolongada.
El documento WO 2010/112942 A1 (Shire LLC; 7 de octubre de 2010) describe ciertos profarmacos de aminoacidos y peptidos enlazados a acidos dicarboxilicos de analgesicos opioides y su uso, incluyendo metodos de alivio del dolor, reduciendo los efectos secundarios gastrointestinales adversos del analgesico opioide y aumentando la biodisponibilidad del analgesico opioide.
Sumario
Las realizaciones proporcionan el Compuesto KC-8, acido N-1-[3-(oxicodona-6-enol-carbonilmetil-amino)-2,2-dimetil- propilamina]-arginina-glicina-malonico, que se muestra a continuacion:
o sales, solvatos e hidratos aceptables del mismo. El Compuesto KC-8 es un profarmaco que proporciona una liberacion controlada de oxicodona.
Las realizaciones proporcionan una composicion que comprende acido N-1-[3-(oxicodona-6-enol-carbonil-metil- amino)-2,2-dimetil-propilamina]-arginina-glicina-malonico, Compuesto KC-8, que se muestra a continuacion:
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o sales, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceptables del mismo.
La divulgacion proporciona el Compuesto KC-8, un profarmaco opioide modificado con cetona que proporciona una liberacion controlada de oxicodona. En un profarmaco opioide modificado con cetona, hay un prorresto unido a la oxicodona a traves del atomo de ox^geno enolico de la oxicodona. En un profarmaco opioide modificado con cetona, el atomo de hidrogeno del grupo enolico correspondiente de oxicodona esta reemplazado por un enlace covalente con un prorresto. El prorresto comprende un resto escindible enzimaticamente y un grupo saliente espaciador ciclable, de modo que el Compuesto KC-8 proporciona una liberacion controlada de oxicodona a traves de la escision enzimatica, seguida de ciclacion intramolecular. El Compuesto KC-8 proporciona una administracion eficaz de oxicodona cuando se ingiere.
Tambien se describen en el presente documento composiciones farmaceuticas y sus metodos de uso, en los que las composiciones farmaceuticas comprenden un profarmaco, el compuesto KC-8, que proporciona una liberacion controla de oxicodona mediante escision enzimatica, seguida de ciclacion intramolecular. Dichas composiciones pueden proporcionar opcionalmente un inhibidor, tal como un inhibidor de la tripsina, que interactua con la enzima que media la liberacion controlada de oxicodona desde el profarmaco para atenuar la escision enzimatica del profarmaco. La divulgacion proporciona la enzima, que es una enzima gastrointestinal (GI), tal como la tripsina.
Breve descripcion de las Figuras
La Figura 1 es un esquema que representa el efecto de aumentar el nivel de un inhibidor de la tripsina ("inhibidor", eje X) en un parametro farmacocinetico (por ejemplo, Cmax del farmaco) (eje Y) para una dosis fija de profarmaco. El efecto del inhibidor sobre un parametro farmacocinetico del profarmaco puede variar de no detectable a moderado, para completar la inhibicion (es decir, liberacion del farmaco no detectable).
La Figura 2 proporciona esquemas de concentration de farmaco en plasma (eje Y) con el tiempo. El Panel A es un esquema de un perfil farmacocinetico (PK) tras la ingestion del profarmaco con un inhibidor de la tripsina (linea discontinua), en el que el la Cmax del farmaco se modifica con respecto a la del profarmaco sin inhibidor (linea continua). El Panel B es un esquema de un perfil PK tras la ingestion del profarmaco con inhibidor (linea discontinua), en el que la Cmax y el Tmax del farmaco se modifican con respecto a las del profarmaco sin inhibidor (linea continua). El Panel C es un esquema de un perfil PK tras la ingestion del profarmaco con inhibidor (linea discontinua), en el que el Tmax del farmaco se modifica con respecto a la del profarmaco sin inhibidor (linea continua).
La Figura 3 proporciona esquemas que representan los perfiles PK de concentracion-dosis diferenciales que se pueden producir como consecuencia de la dosificacion de multiplos de una unidad de dosis (eje X) de la presente divulgacion. Los diferentes perfiles PK (como se ilustran en el presente documento para un parametro PK representativo, Cmax del farmaco (eje Y)) se pueden proporcionar mediante el ajuste de la cantidad relativa de profarmaco e inhibidor de la tripsina contenidos en una sola unidad de dosificacion o mediante el uso de un profarmaco o inhibidor diferente en la unidad de dosis.
La Figura 4 compara las concentraciones medias en plasma a lo largo del tiempo de la liberacion de oxicodona despues de la administracion por via oral a ratas de dosis crecientes de profarmaco de Compuesto KC-8.
La Figura 5 compara las concentraciones medias en plasma de oxicodona a lo largo del tiempo despues de la administracion por via oral a perros de profarmaco de Compuesto KC-8, profarmaco de Compuesto KC-3, comprimidos de OxyContin® o HCl de oxicodona.
La Figura 6A y la Figura 6B comparan las concentraciones medias en plasma a lo largo del tiempo de la liberacion de la oxicodona despues de la administracion por via oral a ratas de dos dosis de Compuesto KC-8, cada una administrada junto con cantidades crecientes de Compuesto 109 inhibidor de la tripsina.
La Figura 7A compara las concentraciones medias en plasma a lo largo del tiempo de la liberacion de oxicodona despues de la administracion por via oral a ratas de una y varias dosis de profarmaco de Compuesto KC-8 en ausencia de inhibidor de la tripsina. La Figura 7B compara las concentraciones medias plasma a lo largo del tiempo de la liberacion de oxicodona despues de la administracion por via oral a ratas de unidades de una y varias dosis que comprenden profarmaco de Compuesto KC-8 y Compuesto 109 inhibidor de la tripsina.
La Figura 8 compara las concentraciones medias en plasma a lo largo del tiempo de la liberacion de oxicodona despues de la administracion por via oral a perros de profarmaco de Compuesto KC-8 en ausencia o en presencia de Compuesto 109 inhibidor de la tripsina.
Terminos y expresiones
Los siguientes terminos y expresiones tienen el siguiente significado a menos que se indique lo contrario. Cualquiera de los terminos no definidos tiene su significado reconocido en la tecnica.
"Unidad de dosis", como se usa en el presente documento, se refiere a una combination de un profarmaco escindible con tripsina (por ejemplo, profarmaco escindible con tripsina) y un inhibidor de la tripsina. Una "unidad monodosis" es una sola unidad de una combinacion de un profarmaco escindible con tripsina (por ejemplo, profarmaco escindible con tripsina) y un inhibidor de la tripsina, donde la unidad monodosis proporciona una cantidad terapeuticamente eficaz de farmaco (es decir, una cantidad suficiente de farmaco para efectuar un efecto terapeutico, por ejemplo, una dosis dentro de la ventana terapeutica o del intervalo terapeutico del respectivo
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farmaco). "Unidades multidosis" o "multiplos de una unidad de dosis" o un "multiplo de una unidad de dosis" se refieren a al menos dos unidades de dosis individuales.
"Enzima gastrointestinal" o "enzima GI" se refiere a una enzima ubicada en el tracto gastrointestinal (GI), que abarca los sitios anatomicos de la boca al ano. La tripsina es un ejemplo de una enzima GI.
"Resto escindible por una enzima gastrointestinal" o "resto escindible por una enzima GI" se refieren a un grupo que comprende un sitio susceptible a la escision por una enzima GI. Por ejemplo, un "resto escindible por tripsina" se refiere a un grupo que comprende un sitio susceptible a la escision por tripsina.
"Inhibidor de la enzima gastrointestinal" o "inhibidor de la enzima GI" se refiere a cualquier agente capaz de inhibir la accion de una enzima gastrointestinal sobre un sustrato. La expresion tambien abarca sales de inhibidores de la enzima gastrointestinal. Por ejemplo, un "inhibidor de la tripsina" se refiere a cualquier agente capaz de inhibir la accion de la tripsina sobre un sustrato.
"Paciente" incluye a los seres humanos, y tambien a otros mamiferos, tales como animales de granja, animales de zoologico y animales de compania, tales como un gato, un perro o un caballo.
"Composicion farmaceutica" se refiere a al menos un compuesto, y puede comprender ademas un vehiculo farmaceuticamente aceptable con el que el compuesto se administra a un paciente.
“Vehiculo farmaceuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehiculo con el que, o en el que, se administra un compuesto.
"Sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que posee la actividad farmacologica deseada del compuesto. Dichas sales incluyen: (1) sales de adicion de acido, formadas con acidos inorganicos tales como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico y similares; o las formadas con acidos organicos tales como acido acetico, acido propionico, acido hexanoico, acido ciclopentanopropionico, acido glicolico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido succinico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1,2-etano-disulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido 4-clorobencenosulfonico, acido 2-naftalensulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido alcanfosulfonico, acido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxNico, acido glucoheptonico, acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido butilacetico terciario, acido lauril-sulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salicilico, acido estearico, acido muconico y similares; o (2) sales formadas cuando un proton de caracter acido en el compuesto original esta reemplazado por un ion metalico, por ejemplo, un ion de un metal alcalino, un ion alcalinoterreo o un ion aluminio; o coordinados con una base organica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares.
"Perfil farmacodinamico (PD)" se refiere a un perfil de la eficacia de un farmaco en un paciente (o sujeto o usuario), que se caracteriza por los parametros PD. Los "parametros PD" incluyen "Emax del farmaco" (la maxima eficacia del farmaco), "CE50 del farmaco" (la concentracion del farmaco al 50 % de la Emax) y los efectos secundarios.
"Parametro PK" se refiere a una medida de la concentracion del farmaco en sangre o plasma, tal como: 1) "Cmax del farmaco", la concentracion maxima de farmaco alcanzada en la sangre o en el plasma; 2) "Tmax del farmaco", tiempo transcurrido tras la ingestion hasta alcanzarse la Cmax; y 3) "exposicion al farmaco", la concentracion total de farmaco presente en la sangre o en el plasma en un periodo de tiempo seleccionado, que se puede medir usando el area bajo la curva (AUC) de un curso de tiempo de liberation del farmaco durante un periodo de tiempo seleccionado (t). La modification de uno o mas parametros PK proporciona un perfil PK modificado.
"Perfil PK" se refiere a un perfil de concentracion de farmaco en sangre o plasma. Dicho perfil puede ser una relation de la concentracion de farmaco en el tiempo (es decir, un "perfil PK de concentracion-tiempo") o una relacion de la concentracion de farmaco frente al numero de dosis ingeridas (es decir, un "perfil PK de concentracion-dosis"). Un perfil PK esta caracterizado por los parametros PK.
"Prevenir" o "prevention" o "profilaxis" se refieren a una reduction del riesgo de que aparezca una afeccion, tal como dolor.
"Profarmaco" se refiere a un derivado de un agente activo que requiere una transformation dentro del organismo para liberar el agente activo. En ciertas realizaciones, la transformacion es una transformacion enzimatica. En ciertas realizaciones, la transformacion es una transformacion de ciclacion. En ciertas realizaciones, la transformacion es una combination de una transformacion enzimatica y una reaction de ciclacion. Con frecuencia, los profarmacos son, aunque no necesariamente, farmacologicamente inactivos hasta que se convierten en el agente activo.
"Prorresto" se refiere a una forma de grupo protector que, cuando se usa para enmascarar un grupo funcional dentro de un agente activo, convierte el agente activo en un profarmaco. Por lo general, el prorresto se unira al farmaco a
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traves de uno o varios enlaces que se escinden por medios enzimaticos o no enzimaticos in vivo.
"Solvato", como se usa en el presente documento, se refiere a un complejo o agregado formado por una o mas moleculas de un soluto, por ejemplo, un profarmaco o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y una o mas moleculas de un disolvente. Dichos solvatos normalmente son solidos cristalinos que tienen una relacion molar esencialmente fija de soluto y disolvente. Los disolventes representativos incluyen, a modo de ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, acido acetico, y similares. Cuando el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato.
"Cantidad terapeuticamente aceptable" significa la cantidad de un compuesto (por ejemplo, profarmaco) que, cuando se administra a un paciente para prevenir o tratar una afeccion tal como un dolor, es suficiente para efectuar dicho tratamiento. La "cantidad terapeuticamente aceptable" variara en funcion del compuesto, de la afeccion y de su gravedad, y de la edad, del peso, etc. del paciente.
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier afeccion, tal como dolor, se refiere, en ciertas realizaciones, a mejorar la afeccion (es decir, detener o reducir el desarrollo de la afeccion). En ciertas realizaciones "tratar" o "tratamiento" se refieren a mejorar al menos un parametro fisico, que puede no ser discernible por el paciente. En ciertas realizaciones, "tratar" o "tratamiento" se refiere a la inhibicion de la afeccion, ya sea fisicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un sintoma discernible), fisiologicamente (por ejemplo, estabilizacion de un parametro fisico), o ambos. En ciertas realizaciones, "tratar" o "tratamiento" se refieren a retrasar el inicio de la afeccion.
Descripcion detallada
Antes de seguir describiendo la presente invencion, se ha de entender que la presente invencion no se limita a las realizaciones descritas en particular, pues como tal, es evidente que puede variar.
Hay que senalar que, como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y “la" incluyen los referentes en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Cabe senalar ademas que las reivindicaciones se pueden redactar para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, dicha afirmacion pretende servir como base antecedente para el uso de terminologia excluyente tal como "solamente", "solo" y similares en relacion con la mencion del elemento de la reivindicacion o el uso de una limitacion “negativa".
Se ha de entender que, como se usa en el presente documento, la expresion "una" entidad se refiere a una o mas de esa entidad. Por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o mas compuestos. Como tal, los terminos "un" y "una", y las expresiones "uno o mas" y "al menos uno" se pueden usar indistintamente. Analogamente, las expresiones "que comprende", "que incluye" y "que tiene" se pueden usar indistintamente.
Las publicaciones descritas en el presente documento se proporcionan unicamente para su divulgacion antes de la fecha de presentacion de la presente solicitud. Nada en el presente documento debe interpretarse como una admision de que la presente invencion no tenga derecho a antedatar a dicha publicacion en virtud de la invencion anterior. Ademas, las fechas de publicacion proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicacion reales, que pueden necesitar ser confirmadas de forma independiente.
A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cienfificos usados en el presente documento tienen el mismo significado comunmente entendido por un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invencion. Aunque, en la practica o en el ensayo de la presente invencion, tambien se puede usar cualquier metodo y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento, ahora se describen los metodos y materiales preferidos.
A menos que se indique lo contrario, los metodos y las tecnicas de las presentes realizaciones, generalmente, se realizan de acuerdo con metodos convencionales bien conocidos en la tecnica y descritos en diversas referencias generales y mas especificas que se citan y se describen a lo largo de la presente memoria descriptiva. Vease, por ejemplo, London, “Organic Chemistry", cuarta edicion, Nueva York: Oxford University Press, 2002, pag. 360361,1084-1085; Smith y March, “March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, quinta edicion, Wiley-Interscience, 2001.
La nomenclatura usada en el presente documento para nombrar los presentes compuestos se ilustra en los ejemplos del presente documento. En ciertos casos, esta nomenclatura se obtiene usando el software AutoNom disponible en el mercado (MDL, San Leandro, Calif.).
Se aprecia que ciertas caracteristicas de la invencion, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, tambien pueden proporcionarse combinadas en una sola realizacion. Por el contrario, diversas caracteristicas de la invencion, que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola realizacion, tambien pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinacion adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones pertenecientes a los grupos quimicos representados por las variables estan englobadas
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espedficamente por la presente invencion y se desvelan en el presente documento como si todas y cada una de las combinaciones se desvelaran de forma individual y explicita, en la medida en que dichas combinaciones abarcan compuestos que son compuestos estables (es decir, compuestos que se pueden aislar, caracterizar y ensayar para determinar la actividad biologica). Ademas, todas las subcombinaciones de los grupos quimicos mencionados en las realizaciones que describen dichas variables tambien estan englobadas espedficamente por la presente invencion, y se desvelan en el presente documento como si todas y cada una de dichas subcombinaciones de grupos quimicos se divulgaran individual y explicitamente en el presente documento.
Procedimientos de sintesis generales
Hay muchas referencias generales que proporcionan esquemas y condiciones de sintesis quimica conocidas comunmente, que son utiles para sintetizar los compuestos desvelados (vease, por ejemplo, Smith y March, “March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", quinta edicion, Wiley-Interscience, 2001; o Vogel, “A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis", cuarta edicion, Nueva York: Longman, 1978).
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden purificar mediante cualquiera de los medios conocidos en la tecnica, incluyendo medios cromatograficos tales como cromatografia liquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografia en capa fina preparativa, cromatografia en columna ultrarrapida y cromatografia de intercambio de iones. Se puede usar cualquier fase estacionaria adecuada, incluyendo fases normales e inversas, asi como resinas ionicas. Vease, por ejemplo, “Introduction to Modern Liquid Chromatography", 2a edicion, ed. L. R. Snyder y J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; y “Thin Layer Chromatography", ed E. Stahl, Springer-Verlag, Nueva York, 1969.
Durante cualquiera de los procesos de preparacion de los compuestos de la presente divulgacion, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas implicadas. Esto se puede realizar por medio de grupos protectores convencionales segun lo descrito en obras convencionales tales como T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", cuarta edicion, Wiley, Nueva York 2006. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente usando metodos conocidos de la tecnica.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o mas centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como estereoisomeros tales como isomeros de doble enlace (es decir, isomeros geometricos), enantiomeros o diastereomeros. Por consiguiente, todos los posibles enantiomeros y estereoisomeros de los compuestos, incluyendo la forma estereoisomericamente pura (por ejemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura o diastereomericamente pura) y las mezclas enantiomericas y estereoisomericas se incluyen en la descripcion de los compuestos del presente documento. Las mezclas enantiomericas y estereoisomericas se pueden resolver en sus enantiomeros o estereoisomeros usando tecnicas de separacion o tecnicas de sintesis quiral bien conocidas por el experto en la materia. Los compuestos tambien pueden existir en varias formas tautomericas, incluyendo la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. Por consiguiente, las estructuras quimicas representadas en la presente memoria abarcan todas las posibles formas tautomericas de los compuestos ilustrados.
Los compuestos descritos tambien incluyen compuestos marcados isotopicamente, donde uno o mas atomos tienen una masa atomica diferente de la masa atomica encontrada convencionalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que se pueden incorporar a los compuestos desvelados en el presente documento incluyen, pero sin limitacion, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, etc. Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas, asi como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, los compuestos pueden estar hidratados o solvatados. Ciertos compuestos pueden existir en multiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas fisicas son equivalentes para los usos contemplados en el presente documento, y se pretende que esten dentro del alcance de la presente divulgacion.
Realizaciones representativas
Ahora, se hara referencia en detalle a diversas realizaciones. Se entendera que la invencion no se limita a estas realizaciones.
Las realizaciones proporcionan el Compuesto KC-8, acido N-1-[3-(oxicodona-6-enol-carbonilmetil-amino)-2,2-dimetil- propilamina]-arginina-glicina-malonico, que se muestra a continuacion:
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o sales, solvatos e hidratos aceptables del mismo.
Las realizaciones proporcionan una composicion que comprende acido N-1-[3-(oxicodona-6-enol-carbonil-metil- amino)-2,2-dimetil-propilamina]-arginina-glicina-malonico, Compuesto KC-8, que se muestra a continuacion:
o sales, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceptables del mismo.
La divulgacion proporciona el Compuesto KC-8, un profarmaco opioide modificado con cetona que proporciona una liberacion controlada de oxicodona. En un profarmaco opioide modificado con cetona, hay un prorresto unido a la oxicodona a traves del atomo de oxigeno enolico de la oxicodona. En un profarmaco opioide modificado con cetona, el atomo de hidrogeno del grupo enolico correspondiente de oxicodona esta reemplazado por un enlace covalente con un prorresto.
En el Compuesto KC-8, el prorresto comprende un grupo saliente espaciador ciclable y un resto escindible. En el Compuesto KC-8, el profarmaco de oxicodona modificado con cetona es un compuesto correspondiente en el que el atomo de oxigeno enolico se ha sustituido con un grupo saliente espaciador que porta un nucleofilo de nitrogeno que esta protegido con un resto escindible enzimaticamente, siendo la configuration del grupo saliente espaciador y del nucleofilo de nitrogeno tal que, tras la escision enzimatica del resto escindible, el nucleofilo de nitrogeno es capaz de formar una urea dclica, liberando el compuesto del grupo saliente espaciador, proporcionando oxicodona.
La enzima capaz de escindir el resto escindible enzimaticamente puede ser una peptidasa, tambien denominada proteasa - comprendiendo el prorresto el resto escindible enzimaticamente que esta enlazado al nucleofilo de nitrogeno a traves de un enlace de amida (por ejemplo, un peptido: -NHC(O)-). En algunas realizaciones, la enzima es una enzima digestiva de una proteina. La divulgacion proporciona una enzima que es una enzima GI, tal como tripsina y un resto escindible enzimaticamente que es un resto escindible por una enzima GI, tal como un resto escindible por tripsina.
El profarmaco correspondiente proporciona la liberacion controlada de la oxicodona activada tras la administration. El profarmaco requiere la escision enzimatica para iniciar la liberacion de la oxicodona y, por lo tanto, la velocidad de liberacion de la oxicodona depende tanto de la velocidad de escision enzimatica como de la velocidad de ciclacion. El Compuesto KC-8 proporciona una liberacion controlada eficaz de la oxicodona debido a una combination de una
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alta velocidad de escision enzimatica y una alta velocidad de ciclacion intramolecular. El profarmaco esta configurado de manera que no proporcione niveles excesivamente altos del farmaco activo en plasma si se administra de forma inapropiada, y no se puede descomponer facilmente, proporcionando el farmaco activo de otra manera que no sea mediante la escision enzimatica seguida de la ciclacion controlada.
El grupo ciclico formado cuando se libera la oxicodona es convenientemente farmaceuticamente aceptable, en particular, urea ciclica farmaceuticamente aceptable. Se apreciara que las ureas ciclicas, en general, son muy estables y tienen una baja toxicidad.
Procedimientos generales de sintesis para los compuestos
A continuacion, se muestran los esquemas de sintesis representativos para los compuestos desvelados en el presente documento. El Compuesto KC-8 se puede sintetizar mediante el uso de los metodos desvelados.
Esquemas de s^ntesis representativos
En el Esquema 1, se muestra una sintesis representativa para el Compuesto S-104. En el Esquema 1, para el Compuesto KC-8, n es 3; el primer y tercer R1 y R2 geminales son hidrogeno; el segundo R1 y R2 geminales son metilo; R5 es metilo; y PG1 es un grupo protector amino.
Esquema 1
En el Esquema 1, el Compuesto S-100 es un material de partida disponible en el mercado. Como alternativa, el Compuesto S-100 se puede sintetizar a traves de varias vias de sintesis diferentes usando materiales de partida disponibles en el mercado y/o materiales de partida preparados mediante metodos de sintesis convencionales.
Continuando con referencia al Esquema 1, el Compuesto S-100 se protege en el grupo amino con un grupo trifluoroacetilo para formar el Compuesto S-101. Se puede formar un grupo trifluoroacetilo con la reaccion usando reactivos tales como trifluoroacetato de etilo, cloruro de trifluoroacetilo o 1,1,1-tricloro-3,3,3-trifluoroacetona.
El Compuesto S-101 se protege en el otro grupo amino para formar el Compuesto S-102, en el que PG1 es un grupo protector amino. Los grupos protectores de amino se pueden encontrar en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", cuarta edicion, Wiley, Nueva York 2006. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero sin limitacion, grupos formilo; grupos acilo, por ejemplo, grupos alcanoilo tales como acetilo; grupos alcoxicarbonilo tales como terc-butoxicarbonilo (Boc); grupos arilmetoxicarbonilo tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); grupos arilmetilo tales como bencilo (Bn), tritilo (Tr) y 1,1-di-(4'-metoxifenil)metilo; grupos sililo tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS); y similares.
En ciertas realizaciones, PG1 es Boc. Las condiciones para la formacion de grupos Boc en el Compuesto S-102 se pueden encontrar en Greene y Wuts. Un metodo es la reaccion del Compuesto S-101 con dicarbonato de di-terc- butilo. La reaccion, opcionalmente, se puede ejecutar en presencia de un agente de activacion tal como DMAP. En el Esquema 1, en ciertas realizaciones, el grupo protector de trifluoroacetilo y PG1, tal como Boc, son grupos protectores ortogonales.
Continuando con referencia al Esquema 1, el grupo trifluoroacetilo del Compuesto S-102 se desprotege para formar el Compuesto S-103. Las condiciones para retirar el grupo trifluoroacetilo se pueden encontrar en Greene y Wuts. Los metodos para retirar el grupo trifluoroacetilo incluyen la hidrolisis del Compuesto S-102. Ciertas condiciones para la hidrolisis incluyen la reaccion con hidroxido de sodio o hidroxido de litio.
Continuando con referencia al Esquema 1, se anade el grupo R5 al Compuesto S-103 para formar el Compuesto S-
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104. La adicion del grupo R5 al grupo amino del Compuesto S-103 se puede facilitar con el uso de grupos protectores/activadores. En ciertas realizaciones, se anade un grupo nosilo al grupo amino del Compuesto S-103 antes de la adicion del grupo R5. Un grupo nosilo se puede anadir con el uso de cloruro de nosilo.
En ciertas realizaciones, el grupo R5 es metilo y se anade a traves del uso de yoduro de metilo. Tras la adicion del grupo R5, se puede retirar el grupo protector/activador para producir el Compuesto S-104. Por ejemplo, la retirada del grupo nosilo se puede realizar con tiofenol.
En el Esquema 2, se muestra una sintesis representativa para el Compuesto S-202. En el Esquema 2, para el Compuesto KC-8, Ra es hidroxilo; n es 3; el primer y tercer R1 y R2 geminales son hidrogeno; el segundo R1 y R2 geminales son metilo; R5 es metilo; y PG1 es un grupo protector de amino.
Esquema 2
En el Esquema 2, el Compuesto S-200 es un material de partida disponible en el mercado. Como alternativa, el Compuesto S-200 se puede obtener semisinteticamente de materiales naturales o sintetizados a traves de varias vias de sintesis diferentes usando materiales de partida disponibles en el mercado y/o materiales de partida preparados mediante metodos de sintesis convencionales.
Continuando con referencia al Esquema 2, el Compuesto S-200 se hace reaccionar con el Compuesto S-104 para formar el Compuesto S-201. En esta reaccion, el Compuesto S-200 reacciona con el grupo amino del Compuesto S- 104 con un reactivo de formacion de carbamato, produciendo el Compuesto S-201. Los reactivos de formacion de carbamato adecuados incluyen cloroformiatos tales como cloroformiato de 4-nitrofenilo.
Continuando con referencia al Esquema 2, el grupo protector PG1 se retira del Compuesto S-201 para formar el Compuesto S-202. Las condiciones para retirar grupos amino se pueden encontrar en Greene y Wuts. Cuando PG1 es un grupo Boc, el grupo protector se puede retirar en condiciones acidas, tales como el tratamiento con acido clorhidrico o acido trifluoroacetico.
En el Esquema 3, se muestra una sintesis representativa para el Compuesto S-303. En el Esquema 3, para el Compuesto KC-8, Ra es hidroxilo; n es 3; el primer y tercer R1 y R2 geminales son hidrogeno; el segundo R1 y R2 geminales son metilo; R5 es metilo; R6 es la cadena lateral de arginina; y PG2 es un grupo protector amino opcional.
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Esquema 3
Con referencia al Esquema 3, el Compuesto S-202 reacciona con el Compuesto S-301 para formar el Compuesto S- 302 en una reaccion de acoplamiento de peptidos. En ciertas realizaciones, R6 es la cadena lateral de arginina y esta opcionalmente protegido. Los grupos protectores de la cadena lateral de arginina son conocidos por los expertos en la materia, y se pueden encontrar en Greene y Wuts. En ciertos casos, el grupo protector para la cadena lateral de arginina es un grupo protector de tipo sulfonilo, tal como 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofurano (Pbf). Otros grupos protectores incluyen 2,2,5,7,8-pentametilcromano (Pmc) y 1,2-dimetilindol-3-sulfonilo (MIS).
Una reaccion de acoplamiento de peptidos normalmente emplea un reactivo de acoplamiento de peptidos convencional y se realiza en condiciones de reaccion de acoplamiento convencionales, normalmente, en presencia de una trialquilamina, tal como etildiisopropilamina o diisopropiletilamina (DIEA). Los reactivos de acoplamiento adecuados para su uso incluyen, a modo de ejemplo, carbodiimidas tales como etil-3-(3- dimetilamino)propilcarbodiimida (EDC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) y similares, y otros reactivos de acoplamiento bien conocidos tales como N,N'-carbonildiimidazol, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2- dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W',W'-tetrametiluronio (HATU) y similares. Opcionalmente, en esta reaccion, se pueden emplear promotores de acoplamiento bien conocidos, tales como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT), N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) y similares. Por lo general, esta reaccion de acoplamiento se realiza a una temperatura que varia de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 72 horas en un diluyente inerte, tal como THF o DMF. En ciertos casos, el Compuesto S-202 reacciona con el Compuesto S-301 para formar el Compuesto S-302 en presencia de HATU.
Continuando con referencia al Esquema 3, el Compuesto S-302 se transforma en el Compuesto S-303 con la retirada del grupo protector amino. Las condiciones para retirar grupos amino se pueden encontrar en Greene y Wuts. Cuando el PG2 es un grupo Boc, el grupo protector se puede retirar en condiciones acidas, tales como el tratamiento con acido clorhidrico o acido trifluoroacetico.
En el Esquema 4, se muestra una sintesis representativa para el Compuesto S-401. En el Esquema 4, para Compuesto KC-8, Ra es hidroxilo; n es 3; el primer y tercer R1 y R2 geminales son hidrogeno; el segundo R1 y R2 geminales son metilo; R5 es metilo; R6 es la cadena lateral de arginina; R7 es la cadena lateral de glicina; y R8 es el grupo malonilo.
Esquema 4
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En el Esquema 4, el Compuesto S-400 es un material de partida disponible en el mercado. Como alternativa, el Compuesto S-400 se puede sintetizar a traves de varias vias de smtesis diferentes usando materiales de partida disponibles en el mercado y/o materiales de partida preparados mediante metodos de sintesis convencionales.
Con referencia al Esquema 4, el Compuesto S-303 reacciona con el Compuesto S-400 para formar el Compuesto S- 401 en una reaccion de acoplamiento de peptidos. Una reaccion de acoplamiento de peptidos normalmente emplea un reactivo de acoplamiento de peptidos convencional y se realiza en condiciones de reaccion de acoplamiento convencionales, normalmente, en presencia de una trialquilamina, tal como etildiisopropilamina o diisopropiletilamina (DIEA). Los reactivos de acoplamiento adecuados para su uso incluyen, a modo de ejemplo, carbodiimidas tales como etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida (EDC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) y similares, y otros reactivos de acoplamiento bien conocidos tales como N,N'-carbonildiimidazol, 2-etoxi-1- etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'N'-tetrametiluronio (HATU) y similares. Opcionalmente, en esta reaccion, se pueden emplear promotores de acoplamiento bien conocidos, tales como N-hidroxisuccinimida, 1- hidroxibenzotriazol (HOBT), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT), N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) y similares. Por lo general, esta reaccion de acoplamiento se realiza a una temperatura que varia de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 72 horas en un diluyente inerte, tal como THF o DMF. En ciertos casos, el Compuesto S-303 reacciona con el Compuesto S-400 para formar el Compuesto S- 401 en presencia de HATU
En ciertos casos, en el Esquema 4, cuando se hace reaccionar el Compuesto S-400 con el Compuesto S-303 con R8 como hidrogeno, se anade el grupo R8 como un grupo malonilo despues de la reaccion de acoplamiento de aminoacidos. Se puede unir un grupo malonilo a traves de una reaccion con malonato de mono-terc-butilo. La reaccion usando malonato de mono-terc-butilo se puede ayudar del uso de reactivos de activacion tales como anhidridos simetricos, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (HBTU),
diisopropilcarbodiimida de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (DIC)/1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP). Tambien se puede unir un grupo malonilo usando terc-butilester de acido N-carboximetilmalonico.
Continuando con referencia al Esquema 4, se puede realizar la retirada de otros grupos protectores si se usan otros grupos protectores tales como los grupos protectores presentes en el resto R6. Las condiciones para la retirada de otros grupos protectores dependen de la identidad del grupo protector, y son conocidas por los expertos en la materia. Las condiciones tambien se pueden encontrar en Greene y Wuts.
Otros esquemas de smtesis representativos
En el Esquema 5, se muestra una smtesis representativa para el Compuesto S-503. En el Esquema 5, para el Compuesto KC-8, n es 3; el primer y tercer R1 y R2 geminales son hidrogeno; el segundo R1 y R2 geminales son metilo; R5 es metilo; y PG1 y PG2 son grupos protectores de amino opcionales.
Esquema 5
En el Esquema 5, el Compuesto S-500 es un material de partida disponible en el mercado. Como alternativa, el Compuesto S-500 se puede sintetizar a traves de varias vias de sintesis diferentes usando materiales de partida disponibles en el mercado y/o materiales de partida preparados mediante metodos de sintesis convencionales.
Continuando con referencia al Esquema 5, el Compuesto S-500 se protege en el grupo amino para formar el Compuesto S-501, en el que PG1 y PG2 son grupos protectores de amino. Los grupos protectores de amino se pueden encontrar en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", cuarta edicion, Wiley,
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Nueva York, 2006. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero sin limitacion, grupos formilo; grupos acilo, por ejemplo, grupos alcanoilo tales como acetilo; grupos alcoxicarbonilo tales como terc- butoxicarbonilo (Boc); grupos arilmetoxicarbonilo tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); grupos arilmetilo tales como bencilo (Bn), tritilo (Tr) y 1,1-di-(4'-metoxifenil)metilo; grupos sililo tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS); y similares.
En ciertas realizaciones, PG1 y PG2 son grupos Boc. Las condiciones de formacion de grupos Boc en el Compuesto S-501 se pueden encontrar en Greene y Wuts. Un metodo es la reaccion del Compuesto S-500 con dicarbonato de di-terc-butilo. La reaccion se puede ejecutar opcionalmente en presencia de un agente de activacion, tal como DMAP.
Continuando con referencia al Esquema 5, el grupo carboxibencilo del Compuesto S-501 se desprotege para formar el Compuesto S-502. Las condiciones para retirar el grupo carboxibencilo se pueden encontrar en Greene y Wuts. Los metodos de retirada del grupo carboxibencilo incluyen la hidrogenolisis del Compuesto S-501 o el tratamiento del Compuesto S-501 con HBr. Un metodo de retirada del grupo carboxibencilo es la reaccion del Compuesto S-501 con hidrogeno y paladio.
Continuando con referencia al Esquema 5, el Compuesto S-502 se hace reaccionar con fosgeno para formar el Compuesto S-503. La reaccion con fosgeno forma un cloruro de acilo en el grupo amino del Compuesto S-502. Otros reactivos pueden actuar como sustitutos de fosgeno, tales como difosgeno o trifosgeno.
En el Esquema 6, se muestra una sintesis representativa para el Compuesto S-602. En el Esquema 6, para el Compuesto KC-8, Ra es hidroxilo; n es 3; el primer y tercer R1 y R2 geminales son hidrogeno; el segundo R1 y R2 geminales son metilo; R5 es metilo; y PG1 y PG2 son grupos protectores de amino opcionales.
Esquema 6
En el Esquema 6, el Compuesto S-600 es un material de partida disponible en el mercado. Como alternativa, el Compuesto S-600 se puede obtener ser semisinteticamente de materiales naturales o sintetizados a traves de varias vias de sintesis diferentes usando materiales de partida disponibles en el mercado y/o materiales de partida preparados mediante metodos de sintesis convencionales.
Continuando con referencia al Esquema 6, el Compuesto S-600 se hace reaccionar con el Compuesto S-503 para formar el Compuesto S-601. En esta reaccion, el enolato del Compuesto S-600 reacciona con el cloruro de acilo del Compuesto S-503 para formar un carbamato.
Continuando con referencia al Esquema 6, los grupos protectores opcionales PG1 y PG2 se retiran del Compuesto S- 601 para formar el Compuesto S-602. Las condiciones para retirar los grupos amino se pueden encontrar en Greene y Wuts. Cuando PG1 y/o PG2 son grupos Boc, los grupos protectores se pueden retirar con condiciones acidas tales como el tratamiento con acido clorhidrico o acido trifluoroacetico.
El Compuesto S-602 se puede usar como en los esquemas anteriores, tales como los Esquemas 3 y 4, para
preparar el compuesto KC-8.
Como se describe mas detalladamente en el presente documento, se describen procesos y productos intermedios utiles para preparar los compuestos de la presente divulgacion, o una sal o un solvato o un estereoisomero de los 5 mismos. Por consiguiente, se describe un proceso de preparacion de un compuesto de la presente divulgacion, proceso que implica:
poner en contacto un compuesto de formula:
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con un compuesto de formula:
en la que Ra es hidroxilo; n es 3; el primer y tercer R1 y R2 geminales son hidrogeno; el segundo R1 y R2 15 geminales son metilo; R5 es metilo; y PG1 es un grupo protector de amino, en presencia de un reactivo de formacion de carbamato.
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Por consiguiente y como se describe mas detalladamente en el presente documento, se describe un proceso de preparacion de un compuesto, proceso que implica:
geminales son metilo; R5 es metilo; R6 es la cadena lateral de arginina; y PG2 es un grupo protector de amino.
Por consiguiente y como se describe mas detalladamente en el presente documento, se describe un proceso de preparacion de un compuesto, proceso que implica:
poner en contacto un compuesto de formula:
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con compuesto de la formula:
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en la que Ra es hidroxilo; n es 3; el primer y tercer R1 y R7 geminales son hidrogeno; el segundo R1 y R7 geminales son metilo; R5 es metilo; R6 es la cadena lateral de arginina; R7 es la cadena lateral de glicina; y R8 es malonilo.
En un caso, el proceso anterior puede implicar ademas una etapa de formacion de una sal de un compuesto de la presente divulgacion. Las realizaciones se dirigen a los otros procesos descritos en el presente documento; y al producto preparado mediante cualquiera de los procesos descritos en el presente documento.
Inhibidores de la tripsina
Como se divulga en el presente documento, la presente divulgacion tambien proporciona composiciones farmaceuticas, y su uso en los metodos de tratamiento, en los que las composiciones farmaceuticas comprenden un profarmaco, el Compuesto KC-8, que proporciona la liberacion controlada de oxicodona mediante la escision enzimatica, seguida de la ciclacion intramolecular, y un inhibidor de la tripsina que interactua con la enzima que media la liberacion mediada enzimaticamente de la oxicodona a partir del profarmaco para atenuar la escision enzimatica del profarmaco. Dicha divulgacion proporciona que la enzima es tripsina.
Como se usa en el presente documento, la expresion "inhibidor de la tripsina" se refiere a cualquier agente capaz de inhibir la accion de la tripsina sobre un sustrato. La expresion "inhibidor de la tripsina" tambien engloba las sales de los inhibidores de tripsina. La capacidad de un agente para inhibir la tripsina se puede medir usando ensayos bien conocidos en la tecnica. Por ejemplo, en un ensayo tipico, una unidad corresponde a la cantidad de inhibidor que reduce la actividad de la tripsina en una unidad de etilester de benzoil-L-arginina (BAEE-U). Una BAEE-U es la cantidad de enzima que aumenta la absorbancia a 253 nm en 0,001 por minuto a pH 7,6 y 25 °C. Vease, por ejemplo, K. Ozawa, M. Laskowski, 1966, J. Biol. Chem. 241, 3955 y Y. Birk, 1976, Meth. Enzymol. 45, 700. En ciertos casos, un inhibidor de la tripsina puede interactuar con un sitio activo de la tripsina, tal como el bolsillo S1 y el bolsillo S3/4. El bolsillo S1 tiene un resto de aspartato que tiene afinidad por un resto cargado positivamente. El bolsillo S3/4 es un bolsillo hidrofobo. La divulgacion proporciona inhibidores de tripsina especificos e inhibidores de serina proteasa no especificos.
Hay muchos inhibidores de tripsina conocidos en la tecnica, tanto los especificos de la tripsina como los que inhiben la tripsina y otras proteasas tales como la quimotripsina. La divulgacion proporciona inhibidores de tripsina que son proteinas, peptidos y moleculas pequenas. La divulgacion proporciona inhibidores de tripsina que son inhibidores irreversibles o inhibidores reversibles. La divulgacion proporciona inhibidores de tripsina que son inhibidores competitivos, inhibidores no competitivos o inhibidores incompetitivos. La divulgacion proporciona inhibidores de tripsina naturales, sinteticos o semisinteticos.
Los inhibidores de tripsina se pueden obtener de varias fuentes animales o vegetales: por ejemplo, soja, maiz, lima y otros granos, calabaza, girasol, pancreas y pulmon bovinos y de otros animales, clara de huevo de pollo y de pavo, formula infantil basada en soja y sangre de mamiferos. Los inhibidores de tripsina tambien pueden ser de origen microbiano, por ejemplo, antipaina; vease, por ejemplo, H. Umezawa, 1976, Meth. Enzymol. 45, 678. Un inhibidor de la tripsina puede ser tambien mimico de arginina o de lisina, u otro compuesto sintetico: por ejemplo, arilguanidina, benzamidina, 3,4-dicloroisocoumarina, fluorofosfato de diisopropilo, mesilato de gabexato, fluoruro de fenilmetanosulfonilo, o versiones sustituidas o analogos de los mismos. En ciertas realizaciones, los inhibidores de tripsina comprenden un grupo modificable de manera covalente, tal como un resto clorocetona, un resto aldehido o un resto epoxido. Otros ejemplos de inhibidores de la tripsina son aprotinina, camostat y pentamidina.
Como se usa en el presente documento, un mimico de arginina o lisina es un compuesto que es capaz de unirse al bolsillo P1 de la tripsina y/o interferir con la funcion del sitio activo de la tripsina. El mimico de arginina o lisina puede
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ser un resto escindible o no escindible.
En una realizacion, el inhibidor de la tripsina se obtiene de la soja. Los inhibidores de tripsina procedentes de la soja (Glycine max) se pueden obtener facilmente y se consideran seguros para el consumo humano. Estos incluyen, pero sin limitacion, SBTI, que inhibe la tripsina, y el inhibidor de Bowman-Birk, que inhibe la tripsina y la quimotripsina. Dichos inhibidores de la tripsina se encuentran disponibles, por ejemplo, en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE.UU.
Se apreciara que la composition farmaceutica de acuerdo con las realizaciones puede comprender ademas uno o mas de otros inhibidores de tripsina.
Como se ha indicado anteriormente, un inhibidor de la tripsina puede ser un mimico de arginina o de lisina u otro compuesto sintetico. En ciertas realizaciones, el inhibidor de la tripsina es un mimico de arginina o un mimico de lisina, en el que el mimico de arginina o el mimico de lisina es un compuesto sintetico.
Q1 se selecciona entre -O-Q4 o -Q4 -COOH, donde Q4 es alquilo C1-C4;
Q2 es N o CH; y
Q3 es arilo o arilo sustituido.
Ciertos inhibidores de la tripsina incluyen compuestos de formula:
en la que:
Q5 es -C(O)-COOH o -NH-Q6-Q7-SO2-CsH5, donde Q6 es -(CH2)p-COOH;
Q7 es -(CH2VC6H5;
Q8 es NH;
n es un numero de cero a dos; o es cero o uno;
p es un numero entero de uno a tres; y r es un numero entero de uno a tres.
Ciertos inhibidores de la tripsina incluyen compuestos de formula:
en la que:
Q5 es -C(O)-COOH o -NH-Q6-Q7-SO2-CsH5, donde Q6 es -(CH2)p-COOH;
5 Q7 es -(CH2)r-C6H5; y
p es un numero entero de uno a tres; y r es un numero entero de uno a tres.
Ciertos inhibidores de la tripsina son las siguientes:
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- Compuesto 101
- V vCQ A H 0 ANyNH2 NH 4-(5-gi!afiidin-2-(nafta!en-2-sulfonamido)pentanoil)piperazin- 1-caitooxiiato (S)-etilico
- Compuesto 102
- 1 HN'\ O ANyNH2 NH 4-(5-guansdi n-2- (2 A. 6-1 ri isopropi Iter i Isutfonami do )pentano il )pi perazin-1 -cartooxi I ato (S)-etil ico
- Compuesto 103
- V °,£Q 0 u A T 1 H O AnyNH2 NH (S}-eflil-1-(5-gLmidin-2-{naf!alen-2-su1fonannido)pentanoi!)pipericiin-4-carbo)(ilato
- Compuesto 104
- ^ Ay'' A t vC ^NrS » O k^N^NH, NH 1-(5-guanidin-2-(2.4,6-tnEopropi[fenilsu1fonamido)pentanoil)piperidii-4-cart]oxi!ato (Syetilico
- Compuesto 105
- °\ vCO A i o NH2 NH acid o (,9) B (4-( 5-g ua n id i n-2-(naftalen-2-su lion ami do jpentanoii )pi perazin-1 -i i j-S-oxotiexa n oi co
- Compuesto 106
- m2 HN^ Q m2 4-aminobenciniidamida (tambien 4-amino benzamidina)
- Compuesto 107
- m2 HN=<f y=o HO acido 3-(4-carbamimidoitfenil)-2-oxopropanoico
- Compuesto 108
- V0H NH Oa-AA O acid o (5>5-(4-carf >a mim idoi I ben ci I amin o )-5-oxo-4-((R)-4 -Ten il-2- (fenilmetilsulfonamido)butanamido)pentanoico
- Compuesto 109
- fpYNYNHz NH2 NH 6-ca rOam i mid o i lnaftalen-2- il-4-{ d iam i nometi tenam ino)benzoato
- Compuesto 110
- X^Ynh2 NH NH 4,4'- (pentan -i, 5-d i f I b is(ox i) jcliben cim i clam ida
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En la publicacion internacional PCT n.° WO 2010/045599A1, publicada el 22 de abril de 2010, se proporciona una descripcion de los metodos de preparacion del Compuesto 101, Compuesto 102, Compuesto 103, Compuesto 104, Compuesto 105, Compuesto 107 y Compuesto 108. El Compuesto 106, el Compuesto 109 y el Compuesto 110 se encuentran disponibles en el mercado, por ejemplo, en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE.UU.
En ciertas realizaciones, el inhibidor de la tripsina es SBTI, BBSI, Compuesto 101, Compuesto 106, Compuesto 108, Compuesto 109 o Compuesto 110. En ciertas realizaciones, el inhibidor de la tripsina es camostat.
En ciertas realizaciones, el inhibidor de la tripsina es un Compuesto de formula T-l:
en la que
A representa un grupo de la siguiente formula:
cada Rt9 y Rt10 representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4, Rt8 representa un grupo seleccionado entre las siguientes formulas:
en las
(1) un atomo de hidrogeno,
(2) un grupo fenilo,
(3) un grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo fenilo,
(4) un grupo alquilo C1-10,
(5) un grupo alcoxilo C1-10,
(6) un grupo alquenilo C2-10 que tiene de 1 a 3 dobles enlaces,
(7) un grupo alquinilo C2-10 que tiene de 1 a 2 triples enlaces,
(8) un grupo de formula: Rt15-C(O)XRt16,
en la que Rt15 representa un enlace simple o un grupo alquileno C1-8,
X representa un atomo de oxigeno o un grupo NH- y
Rt16 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo fenilo o un grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo fenilo, o
(9) un grupo cicloalquilo C3-7; la estructura:
representa un hetero-anillo monodclico de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de nitrogeno o de oxigeno,
Rt14 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo fenilo o un grupo de formula: COORt17, en la que Rt17 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo fenilo;
siempre que Rt11, Rt12 y Rt13 no representen simultaneamente atomos de hidrogeno; o sales no toxicas, sales de adicion de acido o sus hidratos.
5 En ciertas realizaciones, el inhibidor de la tripsina es un compuesto seleccionado entre:
10 o
En ciertas realizaciones, el inhibidor de la tripsina es un de formula T-II:
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en la que X es NH;
20 n es cero o uno; y
R11 se selecciona entre hidrogeno, halogeno, nitro, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, aminoacilo, guanidina, amidino, carbamida, amino, amino sustituido, hidroxilo, ciano y -(CH2)m-C(O)-O- (CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2, en las que cada m es independientemente de cero a 2; y Rn1 y Rn2 se seleccionan independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-4.
25
En ciertas realizaciones, en la formula T-II, R11 es guanidino o amidino.
En ciertas realizaciones, en la formula T-II, R11 es -(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2, en la que m es uno, y Rn1 y Rn2 son metilo.
En ciertas realizaciones, el inhibidor de la tripsina es un compuesto de formula T-III:
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en la que
X es NH; n es cero o uno;
Lt1 se selecciona entre -C(O)-O-; -O-C(O)-; -O-(CH2)m-O-;-OCH2-Art2-CH2o-; -C(O)-NR13-; y - NRt3-C(O)-;
Rt3 se selecciona entre hidrogeno, alquilo Ci-6 y alquilo Ci-6 sustituido;
Art1 y Art2 son independientemente un grupo arilo sustituido o no sustituido; m es un numero de 1 a 3; y
Rt2 se selecciona entre hidrogeno, halogeno, nitro, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, aminoacilo, guanidina, amidino, carbamida, amino, amino sustituido, hidroxilo, ciano y -(CH2)m-C(O)-O- (CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2, en las que cada m es independientemente de cero a 2; y Rn1 y Rn2 se seleccionan independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-4.
En ciertas realizaciones, en la formula T-III, Rt2 es guanidino o amidino.
En ciertas realizaciones, en la formula T-III, Rt2 es -(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2, en la que m es uno, y Rn1 y Rn2 son metilo.
En ciertas realizaciones, el inhibidor de la tripsina es un compuesto de formula T-IV:
en la que
cada X es NH;
cada n es independientemente cero o uno;
L11 se selecciona entre -C(O)-O-; -O-C(O)-; -O-(CH2)m-O-;-OCH2-Art2-CH2O-; -C(O)-NRt3-; y - NRt3-C(O)-; R13 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-6 y alquilo sustituido C1-6;
Ar11 y Art2 son independientemente un grupo arilo sustituido o no sustituido; y m es un numero de 1 a 3.
En ciertas realizaciones, en la formula T-IV, Art1 o Art2 es fenilo.
En ciertas realizaciones, en la formula T-IV, Art1 o Art2 es naftilo.
En ciertas realizaciones, el inhibidor de la tripsina es el Compuesto 109.
En ciertas realizaciones, el inhibidor de la tripsina es
En ciertas realizaciones, el inhibidor de la tripsina es el Compuesto 110 o una variante de bis-arilamidina del mismo; vease, por ejemplo, J. D. Geratz, M. C.-F. Cheng y R. R. Tidwell (1976) J Med. Chem. 19, 634-639.
Se ha de apreciar que se pueden usar inhibidores de otras enzimas implicadas en la asimilacion de proteinas en combinacion con el Compuesto KC-8 para atenuar la liberacion de la oxicodona a partir del profarmaco.
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Combinaciones de profarmaco e inhibidor de la tripsina
Como se ha descrito anteriormente, la presente divulgacion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de la tripsina y el Compuesto KC-8, un profarmaco de oxicodona modificado con cetona, que comprende un prorresto que comprende un resto escindible por la tripsina que, cuando se escinde, facilita la liberacion de la oxicodona. A continuacion, se describen ejemplos de composiciones que contienen el Compuesto KC-8 y un inhibidor de la tripsina.
Las realizaciones proporcionan una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formulas T-I a T-IV y el Compuesto KC-8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Las realizaciones proporcionan una composicion farmaceutica que comprende el Compuesto 109 y el Compuesto KC-8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ciertas realizaciones proporcionan una combinacion de Compuesto KC-8 y un inhibidor de la tripsina, en la que el inhibidor de la tripsina se muestra en la siguiente tabla.
- Profarmaco
- Inhibidor de la tripsina
- Compuesto KC-8
- SBTI
- Compuesto KC-8
- BBSI
- Compuesto KC-8
- Compuesto 101
- Compuesto KC-8
- Compuesto 106
- Compuesto KC-8
- Compuesto 108
- Compuesto KC-8
- Compuesto 109
- Compuesto KC-8
- Compuesto 110
- Compuesto KC-8
- camostat
Combinaciones de Compuesto KC-8 y otros farmacos
La divulgacion proporciona el Compuesto KC-8 y un profarmaco o farmaco adicional incluido en una composicion farmaceutica. Dicho profarmaco o farmaco proporcionaria analgesia adicional u otros beneficios. Los ejemplos incluyen opioides, acetaminofeno, farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y otros analgesicos. En una realizacion, el Compuesto KC-8 se combinaria con un profarmaco o farmaco antagonista de opioides. Otros ejemplos incluyen farmacos o profarmacos que tienen beneficios distintos de, o ademas de, la analgesia. Las realizaciones proporcionan una composicion farmaceutica que comprende el Compuesto KC-8 y el acetaminofeno, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Dichas composiciones tambien pueden comprender un inhibidor de la tripsina. En ciertas realizaciones, el inhibidor de la tripsina se selecciona entre SBTI, BBSI, Compuesto 101, Compuesto 106, Compuesto 108, Compuesto 109 y Compuesto 110. En ciertas realizaciones, el inhibidor de la tripsina es el Compuesto 109. En ciertas realizaciones, el inhibidor de la tripsina es camostat.
En ciertas realizaciones, una composicion farmaceutica puede comprender el Compuesto KC-8, un farmaco no opioide y al menos un opioide o profarmaco de opioide.
Composiciones farmaceuticas y metodos de uso
Como se desvela en el presente documento, las realizaciones proporcionan una composicion que comprende acido W-1-[3-(oxicodona-6-enol-carbonil-metil-amino)-2,2-dimetil-propilamina]-arginina-glicina-mal6nico, Compuesto KC-8. La composicion farmaceutica de acuerdo con las realizaciones puede comprender ademas un vehiculo farmaceuticamente aceptable. La composicion se formula convenientemente en una forma adecuada para la administracion oral (incluyendo bucal y sublingual), por ejemplo, como un comprimido, una capsula, una pelicula delgada, un polvo, una suspension, una solucion, un jarabe, una dispersion o una emulsion. La composicion puede contener componentes convencionales en preparados farmaceuticos, por ejemplo, uno o mas vehiculos, aglutinantes, lubricantes, excipientes (por ejemplo, para conferir caracteristicas de liberacion controlada), modificadores del pH, edulcorantes, agentes de carga, agentes colorantes o agentes activos adicionales.
Los pacientes pueden ser seres humanos y tambien otros mamiferos tales como animales de granja, animales de zoologico y animales de compania, tales como un gato, perro o caballo.
En otro aspecto, las realizaciones proporcionan una composicion farmaceutica segun lo descrito anteriormente en el presente documento para su uso en el tratamiento del dolor. La composicion farmaceutica de acuerdo con las realizaciones es util, por ejemplo, en el tratamiento de un paciente que padece o esta en riesgo de padecer dolor. Por consiguiente, el Compuesto KC-8 y sus composiciones se desvelan para su uso en metodos de tratamiento o prevencion del dolor en un sujeto, metodos que implican la administracion al sujeto de una composicion desvelada.
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La presente divulgacion proporciona una composicion desvelada para su uso en la terapia o la prevention o como un medicamento. La presente divulgacion tambien proporciona el uso de una composicion desvelada para la fabrication de un medicamento, especialmente, para la fabrication de un medicamento para el tratamiento o la prevencion del dolor.
Las composiciones de la presente divulgacion se pueden usar en el tratamiento o en la prevencion del dolor incluyendo, pero sin limitation a incluir, dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor traumatico agudo, dolor artritico, dolor artrosico, dolor de artritis reumatoide, dolor muscular esqueletico , dolor dental postquirurgico, dolor dental, dolor miofascial, dolor por cancer, dolor visceral, dolor diabetico, dolor muscular, dolor neuralgico postherpetico, dolor pelvico cronico, dolor por endometriosis, dolor inflamatorio pelvico y dolor relacionado con el parto. El dolor agudo incluye, pero sin limitacion, dolor traumatico o postquirurgico agudo. El dolor cronico incluye, pero sin limitacion, dolor neuropatico, dolor artritico, dolor osteoartritico, dolor de artritis reumatoide, dolor esqueletico muscular, dolor dental, dolor miofascial, dolor por cancer, dolor diabetico, dolor visceral, dolor muscular, dolor neuralgico postherpetico, dolor pelvico cronico, dolor por endometriosis, dolor inflamatorio pelvico y dolor de espalda.
La presente divulgacion tambien proporciona el Compuesto KC-8 para su uso en un metodo de tratamiento del dolor. La presente divulgacion tambien proporciona el Compuesto KC-8 para su uso en un metodo de prevencion del dolor. La presente divulgacion proporciona el uso del Compuesto KC-8 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del dolor. La presente divulgacion proporciona el uso del Compuesto KC-8 en la fabricacion de un medicamento para la prevencion del dolor. En otro aspecto, las realizaciones proporcionan una composicion farmaceutica del Compuesto KC-8 para su uso en un metodo de tratamiento del dolor en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de una composicion farmaceutica como se ha descrito anteriormente en el presente documento. En otro aspecto, las realizaciones proporcionan el Compuesto KC-8 o una composicion del mismo para su uso en un metodo de prevencion del dolor en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de una composicion farmaceutica como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
La cantidad de composicion desvelada en el presente documento que se administrara a un paciente para que sea eficaz (es decir,, proporcionando niveles en sangre de oxicodona suficientes para que sean eficaces en el tratamiento o en la profilaxis del dolor) dependera de la biodisponibilidad de la composicion en particular, de la susceptibilidad de la composicion en particular hacia la activation de la enzima en el intestino, asi como de otros factores tales como la especie, la edad, el peso, el genero y el estado del paciente, la forma de administration y el juicio del medico tratante. Si la composicion tambien comprende un inhibidor de la tripsina, la cantidad de composicion desvelada en el presente documento que se administrara a un paciente tambien dependera de la cantidad y de la potencia del inhibidor de la tripsina presente en la composicion. En general, la dosis de la composicion puede ser tal que el Compuesto KC-8 este en el intervalo de 0,01 miligramos de profarmaco por kilogramo a 20 miligramos de profarmaco por kilogramo de peso corporal (mg/kg).
Por ejemplo, una composicion que comprende el Compuesto KC-8 se puede administrar a una dosis equivalente a la administracion de oxicodona libre en el intervalo de 0,02 a 0,5 mg/kg de peso corporal o de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal o de 0,01 a 2 mg/kg de peso corporal. En una realization, la composicion se puede administrar a una dosis tal que el nivel de oxicodona alcanzado en la sangre esta en el intervalo de 0,5 ng/ml a 10 ng/ml.
Como se ha desvelado anteriormente, la presente divulgacion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de la tripsina y el Compuesto KC-8, un profarmaco de oxicodona modificado con fenol, que comprende un prorresto que comprende un resto escindible por la tripsina que, cuando se escinde, facilita la liberation de la oxicodona. En dichas composiciones farmaceuticas, la cantidad de un inhibidor de la tripsina que se administrara al paciente para que sea eficaz (es decir, para atenuar la liberacion de la oxicodona cuando la administracion del Compuesto KC-8 solo llevaria a la sobreexposicion de la oxicodona) dependera de la dosis eficaz del Compuesto KC-8 y de la potencia del inhibidor de la tripsina en particular, asi como de otros factores tales como la especie, la edad, el peso, el genero y el estado del paciente, el modo de administracion y el juicio del medico prescriptor. En general, la dosis de inhibidor de la tripsina puede estar en el intervalo de 0,05 mg a 50 mg por mg de Compuesto KC-8. En una determinada realizacion, la dosis de inhibidor de la tripsina puede estar en el intervalo de 0,001 mg a 50 mg por mg de Compuesto KC-8. En una realizacion, la dosis de inhibidor de la tripsina puede estar en el intervalo de 0,01 nanomoles a 100 micromoles por mg de Compuesto KC-8
Realizaciones representativas de unidades de dosis de profarmaco de Compuesto KC-8 e inhibidor de la tripsina con un perfil farmacocinetico deseado
Las realizaciones incluyen una composicion que comprende (a) un profarmaco que comprende oxicodona unida covalentemente a traves del oxigeno enolico a un prorresto que comprende un resto escindible por la tripsina, en el que la escision del resto escindible por la tripsina mediante la tripsina media la liberacion de la oxicodona, en la que el profarmaco es el Compuesto KC-8 y (b) un inhibidor de la tripsina que interacciona con la tripsina que media la liberacion controlada enzimaticamente de la oxicodona a partir del profarmaco tras la ingestion de la composicion.
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Las realizaciones incluyen una unidad de dosis que comprende una composicion, tal como una composicion farmaceutica que comprende el Compuesto KC-8, un profarmaco modificado con cetona y un inhibidor de la tripsina, donde el Compuesto KC-8 y el inhibidor de la tripsina estan presentes en la unidad de dosis en una cantidad eficaz, proporcionando un perfil farmacocinetico (PK) preseleccionado tras la ingestion. En realizaciones adicionales, el perfil PK preseleccionado comprende al menos un valor de parametro PK que es inferior al valor de parametro PK de la oxicodona liberada tras la ingestion de una dosis equivalente de Compuesto KC-8 en ausencia de inhibidor. En realizaciones adicionales, el valor de parametro PK se selecciona entre un valor de Cmax de la oxicodona, un valor de exposition de la oxicodona y un valor de (1/Tmax de la oxicodona).
En ciertas realizaciones, la unidad de dosis proporciona un perfil PK preseleccionado tras la ingestion de al menos dos unidades de dosis. En realizaciones relacionadas, el perfil PK preseleccionado de dichas unidades de dosis se modifica en relation con el perfil PK tras la ingestion de una dosis equivalente de Compuesto KC-8 sin inhibidor. En realizaciones relacionadas, dicha unidad de dosis proporciona que la ingestion de un numero creciente de las unidades de dosis proporcione un perfil PK lineal. En realizaciones relacionadas, dicha unidad de dosis proporciona que la ingestion de un numero creciente de las unidades de dosis proporciona un perfil PK no lineal. En realizaciones relacionadas, el valor de parametro PK del perfil PK de dicha unidad de dosis se selecciona entre un valor de Cmax de oxicodona, un valor de (1/Tmax de la oxicodona) y un valor de exposicion de la oxicodona.
Las realizaciones incluyen el Compuesto KC-8 y un inhibidor de la tripsina o unidades de dosis de los mismos para su uso en metodos de tratamiento de un paciente que comprenden administrar cualquiera de las composiciones, tales como composiciones farmaceuticas, que comprenden el Compuesto KC-8 y un inhibidor de la tripsina o unidades de dosis descritas en el presente documento a un paciente que lo necesita. Estas incluyen metodos para reducir los efectos secundarios de una terapia que comprende la administration de cualquiera de dichas composiciones, por ejemplo, composiciones farmaceuticas, o unidades de dosis descritas en el presente documento a un paciente que lo necesita. Las realizaciones incluyen el uso de KC-8, o sus composiciones, para su uso en metodos para mejorar la observancia por parte del paciente de una terapia prescrita por un medico que comprende dirigir la administracion de cualquiera de dichas composiciones, por ejemplo, composiciones farmaceuticas, o unidades de dosis descritas en el presente documento a un paciente que lo necesita. Dichas realizaciones pueden proporcionar la mejora de la observancia por parte del paciente de una terapia prescrita en comparacion con la observancia del paciente de una terapia prescrita usando el farmaco y/o usando el profarmaco sin inhibidor en comparacion con el profarmaco con inhibidor.
Las realizaciones incluyen el Compuesto KC-8, o sus composiciones, para su uso en metodos de reduction del riesgo de sobredosis no intencionada de oxicodona, que comprenden dirigir la administracion de cualquiera de dichas composiciones, por ejemplo, composiciones farmaceuticas o unidades de dosis descritas en el presente documento a un paciente en necesidad de tratamiento. Las realizaciones incluyen metodos de fabrication de una unidad de dosis que comprenden combinar el Compuesto KC-8 y un inhibidor de la tripsina en una unidad de dosis, en los que el Compuesto KC-8 y el inhibidor de la tripsina estan presentes en la unidad de dosis en una cantidad eficaz para atenuar la liberation de la oxicodona a partir del Compuesto KC-8.
Las realizaciones incluyen el uso de KC-8, sus composiciones o unidades de dosis para su uso en metodos disuasorios del uso indebido o abuso de multiples unidades de dosis del Compuesto KC-8, que comprenden combinar el Compuesto KC-8 y un inhibidor de la tripsina en una unidad de dosis, en los que el Compuesto KC-8 y el inhibidor de la tripsina estan presentes en la unidad de dosis en una cantidad eficaz para atenuar la liberacion de la oxicodona a partir del Compuesto KC-8, de modo que la ingestion de multiplos de unidades de dosis por un paciente no proporcione una liberacion proporcional de oxicodona. En metodos adicionales, la liberacion de farmaco se reduce en comparacion con la liberacion de farmaco por una dosis equivalente de profarmaco en ausencia de inhibidor.
En el presente documento, tambien se describe un metodo de identification de un inhibidor de la tripsina y profarmaco de Compuesto KC-8 adecuado para la formulation en una unidad de dosis. Dicho metodo se puede realizar en forma de, por ejemplo, un ensayo in vitro, un ensayo in vivo o un ensayo ex vivo.
En el presente documento, tambien se describen metodos de identificacion de un inhibidor de la tripsina y profarmaco de Compuesto KC-8 adecuados para la formulacion en una unidad de dosis, que comprenden combinar el profarmaco de Compuesto KC-8, un inhibidor de la tripsina y tripsina en una mezcla de reaction, y detectar la conversion del profarmaco, en los que una reduccion de la conversion del profarmaco en presencia del inhibidor de la tripsina en comparacion con la conversion del profarmaco en ausencia del inhibidor de la tripsina indica que el inhibidor de la tripsina y el profarmaco de Compuesto KC-8 son adecuados para la formulacion en una unidad de dosis.
En el presente documento, tambien se describen metodos de identificacion de un inhibidor de la tripsina y profarmaco de Compuesto KC-8 adecuados para la formulacion en una unidad de dosis, que comprenden administrar a un animal un inhibidor de la tripsina y profarmaco de Compuesto KC-8, y detectar la conversion de profarmaco, en los que una reduccion de la conversion de la oxicodona en presencia del inhibidor de la tripsina en comparacion con la conversion de la oxicodona en ausencia del inhibidor de la tripsina indica que el inhibidor de la
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tripsina y el profarmaco de Compuesto KC-8 son adecuados para la formulacion en una unidad de dosis. En ciertos metodos, la administracion comprende la administracion al animal de dosis crecientes de inhibidor administradas junto con una dosis fija seleccionada de profarmaco. La deteccion de la conversion del profarmaco puede facilitar la identificacion de una dosis de inhibidor y una dosis de profarmaco que proporcione un perfil farmacocinetico (PK) preseleccionado. Dichos metodos se pueden realizar en forma de, por ejemplo, un ensayo in vivo o un ensayo ex vivo.
En el presente documento, tambien se describen metodos de identificacion de un inhibidor de la tripsina y profarmaco de Compuesto KC-8 adecuados para la formulacion en una unidad de dosis, que comprenden administrar a un tejido animal un inhibidor de la tripsina y profarmaco de Compuesto KC-8, y detectar la conversion del profarmaco, en los que una reduccion de la conversion del profarmaco en presencia del inhibidor de la tripsina en comparacion con la conversion del profarmaco en ausencia del inhibidor de la tripsina indica que el inhibidor de la tripsina y el profarmaco de Compuesto KC-8 son adecuados para la formulacion en una unidad de dosis.
Unidades de dosis de profarmaco de Compuesto KC-8 e inhibidor de la tripsina con un perfil farmacocinetico deseado
La presente divulgacion proporciona unidades de dosis de profarmaco e inhibidor que pueden proporcionar un perfil farmacocinetico (PK) deseado. Las unidades de dosis pueden proporcionar un perfil PK modificado en comparacion con un perfil PK de referencia segun lo desvelado en el presente documento. Se apreciara que un perfil PK modificado puede proporcionar un perfil farmacodinamico (PD) modificado. La ingestion de multiplos de dicha unidad de dosis tambien puede proporcionar un perfil PK deseado.
A menos que se indique especificamente lo contrario, "unidad de dosis", como se usa en el presente documento, se refiere a una combinacion de un profarmaco escindible por la tripsina y un inhibidor de la tripsina. Una "unidad de dosis individual" es una sola unidad de una combinacion de un profarmaco de escindible por la tripsina y un inhibidor de la tripsina, donde la unidad de dosis individual proporciona una cantidad terapeuticamente eficaz de farmaco (es decir, una cantidad suficiente de farmaco para efectuar un efecto terapeutico, por ejemplo, una dosis dentro de la ventana terapeutica o del intervalo terapeutico del farmaco respectivo). "Unidades de dosis multiples" o "multiplos de una unidad de dosis" o un "multiplo de una unidad de dosis" se refieren a al menos dos unidades de dosis individuales.
Como se usa en el presente documento, un "perfil PK" se refiere a un perfil de concentration de farmaco en sangre o en plasma. Dicho perfil puede ser una relation de la concentracion de farmaco en el tiempo (es decir, una "perfil PK de concentracion-tiempo") o una relacion de la concentracion de farmaco en funcion del numero de dosis ingeridas (es decir, un "perfil PK de concentracion-dosis"). Un perfil PK se caracteriza por parametros PK.
Como se usa en el presente documento, un "parametro PK" se refiere a una medida de la concentracion del farmaco en sangre o en plasma, tal como: 1) "Cmax del farmaco", la concentracion maxima de farmaco alcanzada en la sangre o en el plasma; 2) "Tmax del farmaco", el tiempo transcurrido tras la ingestion hasta alcanzar la Cmax; y 3) “exposition al farmaco", la concentracion total de farmaco presente en la sangre o en el plasma en un periodo de tiempo seleccionado, que se puede medir usando el area bajo la curva (AUC) de un transcurso de tiempo de liberation del farmaco durante un periodo seleccionado de tiempo (t). La modification de uno o mas parametros PK proporciona un perfil PK modificado.
Con el fin de describir las caracteristicas de las unidades de dosis de la presente divulgacion, los "valores de los parametros PK" que definen un perfil PK incluyen la Cmax del farmaco (por ejemplo, Cmax de la oxicodona), la exposicion total al farmaco (por ejemplo, area bajo la curva) (por ejemplo, la exposicion a la oxicodona ) y 1/(Tmax del farmaco) (de manera que una disminucion de 1/Tmax es indicativa de un retraso de Tmax en relacion con un Tmax de referencia) (por ejemplo, 1/Tmax de la oxicodona). Por lo tanto, una disminucion de un valor de parametro PK con relacion a un valor de parametro PK de referencia puede indicar, por ejemplo, una disminucion de la Cmax del farmaco, una disminucion de la exposicion al farmaco y/o un Tmax retardado.
Las unidades de dosis de la presente divulgacion se pueden adaptar, proporcionando un perfil PK modificado, por ejemplo, un perfil PK que sea diferente del alcanzado a partir de la dosificacion de una dosis dada de profarmaco en ausencia de inhibidor (es decir, sin inhibidor). Por ejemplo, las unidades de dosis pueden proporcionar al menos una de entre la reduccion de la Cmax del farmaco, el retardo del Tmax del farmaco y/o la reduccion de la exposicion al farmaco en comparacion con la ingestion de una dosis de profarmaco en la misma cantidad, pero en ausencia de inhibidor. Dicha modificacion se debe a la inclusion de un inhibidor en la unidad de dosis.
Como se usa en el presente documento, "un perfil farmacodinamico (PD)" se refiere a un perfil de la eficacia de un farmaco en un paciente (o sujeto o usuario), que se caracteriza por parametros PD. Los "parametros PD" incluyen "Emax del farmaco" (la eficacia maxima del farmaco), "CE50 del farmaco" (la concentracion de farmaco al 50 % de la Emax) y los efectos secundarios.
La Figura 1 es un esquema que ilustra un ejemplo del efecto de aumentar las concentraciones de inhibidor en el
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parametro PK de Cmax del farmaco para una dosis fija de profarmaco. A bajas concentraciones de inhibidor, puede que no haya ningun efecto detectable en la liberation del farmaco, como se ilustra con la parte de la meseta de la grafica de Cmax del farmaco (eje Y) frente a la concentration de inhibidor (eje X). A medida que aumenta la concentration de inhibidor, se alcanza una concentracion a la que se atenua la liberacion del farmaco a partir del profarmaco, causando una reduction o supresion de la Cmax del farmaco. Por lo tanto, el efecto del inhibidor sobre un parametro PK del profarmaco para una unidad de dosis de la presente divulgation puede variar de no detectable a moderada, para completar la inhibition (es decir, la liberacion del farmaco no detectable).
Una unidad de dosis se puede adaptar, proporcionando un perfil PK deseado (por ejemplo, un perfil PK de concentracion-tiempo) tras la ingestion de una sola dosis. Una unidad de dosis se puede adaptar, proporcionando un perfil PK deseado (por ejemplo, un perfil PK de concentracion-dosis) tras la ingestion de multiples unidades de dosis (por ejemplo, al menos 2, al menos 3, al menos 4 o mas unidades de dosis).
Unidades de dosis que proporcionan perfiles PK modificados
Una combination de un profarmaco y un inhibidor en una unidad de dosis puede proporcionar un perfil PK deseado (o "preseleccionado") (por ejemplo, un perfil PK de concentracion-tiempo) tras la ingestion de una sola dosis. El perfil Pk de dicha unidad de dosis se puede caracterizar por uno o mas de entre Cmax del farmaco preseleccionada, un Tmax del farmaco preseleccionado o exposition al farmaco preseleccionada. El perfil PK de la unidad de dosis se puede modificar en comparacion con un perfil PK alcanzado a partir de la dosis equivalente de profarmaco en ausencia de inhibidor (es decir, una dosis que es igual a la unidad de dosis excepto que carece de inhibidor).
Un perfil PK modificado puede tener una disminucion del valor de parametro PK con respecto a un valor de parametro PK de referencia (por ejemplo, un valor de parametro PK de un perfil PK tras la ingestion de una dosis de profarmaco que es equivalente a una unidad de dosis, excepto sin inhibidor). Por ejemplo, una unidad de dosis puede proporcionar una reduccion de la Cmax del farmaco, una reduccion de la exposicion al farmaco y/o un retardo del Tmax del farmaco.
La Figura 2 presenta graficos esquematicos que muestran ejemplos de perfiles PK de concentracion-tiempo modificados de una unidad de dosis individual. El panel A es un esquema de la concentracion de farmaco en sangre o en plasma (eje Y) despues de un periodo de tiempo (eje X) tras la ingestion de profarmaco en ausencia o presencia de inhibidor. La linea superior continua del Panel A muestra un ejemplo de la concentracion del farmaco tras la ingestion de profarmaco sin inhibidor. La linea inferior discontinua del Panel A representa la concentracion de farmaco tras la ingestion de la misma dosis de profarmaco con inhibidor. La ingestion de inhibidor con profarmaco proporciona una reduccion de la Cmax del farmaco con respecto a la Cmax del farmaco producida como consecuencia de la ingestion de la misma cantidad de profarmaco en ausencia de inhibidor. El Panel A tambien ilustra que la exposicion total al farmaco tras la ingestion del profarmaco con inhibidor tambien se reduce con respecto a la ingestion de la misma cantidad de profarmaco sin inhibidor.
El Panel B de la Figura 2 proporciona otro ejemplo de una unidad de dosis que tiene un perfil PK de concentracion- tiempo modificado. Al igual que en el Panel A, la linea superior continua representa la concentracion de farmaco en el tiempo en la sangre o en el plasma tras la ingestion del profarmaco sin inhibidor, mientras que la linea inferior discontinua representa la concentracion del farmaco tras la ingestion de la misma cantidad de profarmaco con inhibidor. En este ejemplo, la unidad de dosis proporciona un perfil PK que tiene una reduccion de la Cmax del farmaco, una reduccion de la exposicion al farmaco y un retardo del Tmax del farmaco (es decir, reduccion de (1/Tmax del farmaco) con respecto a la ingestion de la misma dosis de profarmaco sin inhibidor.
El Panel C de la Figura 2 proporciona otro ejemplo de una unidad de dosis que tiene un perfil PK de concentracion- tiempo modificado. Al igual que en el Panel A, la linea continua representa la concentracion de farmaco a lo largo del tiempo en la sangre o en el plasma tras la ingestion del profarmaco sin inhibidor, mientras que la linea discontinua representa la concentracion de farmaco tras la ingestion de la misma cantidad de profarmaco con inhibidor. En este ejemplo, la unidad de dosis proporciona un perfil PK que tiene un retardo del Tmax del farmaco (es decir, reduccion de (1/Tmax del farmaco) con respecto a la ingestion de la misma dosis de profarmaco sin inhibidor.
Las unidades de dosis que proporcionan un perfil PK modificado (por ejemplo, una reduccion de la Cmax del farmaco y/o un retardo del Tmax del farmaco en comparacion con un perfil PK de farmaco o un perfil PK de profarmaco sin inhibidor) encuentran uso en la adaptation de la dosis de farmaco de acuerdo con las necesidades del paciente (por ejemplo, a traves de la selection de una determinada unidad de dosis y/o la selection de una pauta posologica), la reduccion de los efectos secundarios y/o la mejora de la observancia del tratamiento por parte del paciente (en comparacion con los efectos secundarios o la observancia del tratamiento por parte del paciente asociados con el farmaco o con el profarmaco sin inhibidor). Como se usa en el presente documento, "observancia del tratamiento por parte del paciente" se refiere a si un paciente sigue las directrices de un clinico (por ejemplo, un medico) incluyendo la ingestion de una dosis que no sea significativamente superior ni significativamente inferior a la prescrita. Dichas unidades de dosis tambien reducen el riesgo de uso indebido, abuso o sobredosis por un paciente en comparacion con dicho/s riesgo/s asociado/s con el farmaco o profarmaco sin inhibidor. Por ejemplo, las unidades de dosis con una menor Cmax del farmaco proporcionan menos placer tras su ingestion que una dosis de
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la misma cantidad de farmaco y/o la misma cantidad de profarmaco sin inhibidor.
Unidades de dosis que proporcionan perfiles PK modificados tras la ingestion de multiples unidades de dosis
Una unidad de dosis de la presente divulgacion se puede adaptar, proporcionando un perfil PK deseado (por ejemplo, un perfil PK de concentracion-tiempo o un perfil PK de concentracion-dosis) tras la ingestion de multiplos de una unidad de dosis (por ejemplo, al menos 2, al menos 3, al menos 4 o mas unidades de dosis). Un perfil PK de concentracion-dosis se refiere a la relacion entre un parametro PK seleccionado y un numero de unidades de dosis individuales ingeridas. Dicho perfil puede ser proporcional a la dosis, lineal (un perfil PK lineal) o no lineal (un perfil PK no lineal). Un perfil de PK de concentracion-dosis modificado se puede proporcionar mediante el ajuste de las cantidades relativas de profarmaco e inhibidor contenidas en una sola unidad de dosis y/o mediante el uso de un profarmaco y/o inhibidor diferente.
La Figura 3 proporciona esquemas de ejemplos de perfiles PK de concentracion-dosis (ilustrados por la Cmax del farmaco, eje Y) que se pueden proporcionar mediante la ingestion de multiplos de una unidad de dosis (eje X) de la presente divulgacion. Cada perfil puede compararse con un perfil PK de concentracion-dosis proporcionado por dosis crecientes de farmaco solo, en el que la cantidad de farmaco en sangre o plasma de una dosis representa una cantidad terapeuticamente eficaz equivalente a la cantidad de farmaco liberada en la sangre o en el plasma por una unidad de dosis de la divulgacion. Dicho un perfil PK de "farmaco solo" normalmente es proporcional a la dosis, con una pendiente lineal positiva en angulo de cuarenta y cinco grados. Tambien se ha de apreciar que un perfil PK de concentracion-dosis resultante de la ingestion de multiplos de una unidad de dosis de la divulgacion tambien se puede comparar con otras referencias tales como un perfil PK de concentracion-dosis proporcionado por la ingestion de un numero creciente de dosis de profarmaco sin inhibidor, en el que la cantidad de farmaco liberada en la sangre o en el plasma por una sola dosis de profarmaco en ausencia de inhibidor representa una cantidad terapeuticamente eficaz equivalente a la cantidad de farmaco liberada en la sangre o en el plasma en una unidad de dosis de la divulgacion.
Como se ilustra mediante la relacion entre la concentracion de profarmaco y de inhibidor en la Figura 1, una unidad de dosis puede incluir inhibidor en una cantidad que no afecte de forma detectable a la liberacion del farmaco tras la ingestion. La ingestion de multiplos de dicha unidad de dosis pueden proporcionar un perfil PK de concentracion- dosis tal que la relacion entre el numero de unidades de dosis ingeridas y el valor de parametro PK sea lineal con una pendiente positiva, lo que es similar a, por ejemplo, un perfil PK proporcional a la dosis de cantidades crecientes de profarmaco solo. El Panel A de la Figura 3 representa dicho perfil. Las unidades de dosis que proporcionan un perfil PK de concentracion-dosis que tiene dicho cambio no detectable en la Cmax del farmaco in vivo en comparacion con el perfil de profarmaco solo pueden encontrar uso en la inhibition de la conversion enzimatica del profarmaco a partir de una unidad de dosis que tenga suficiente inhibidor para reducir o prevenir la escision in vitro del profarmaco escindible enzimaticamente por su respectivo enzima.
El Panel B de la Figura 3 representa un perfil PK de concentracion-dosis tal que la relacion entre el numero de unidades de dosis ingeridas y un valor de parametro PK es lineal con pendiente positiva, en el que el perfil presenta una pendiente reducida con relacion al panel A. Dicha unidad de dosis proporciona un perfil que tiene un valor de parametro PK reducido (por ejemplo, Cmax del farmaco) en relacion con un valor de parametro PK de referencia que presenta proporcionalidad de la dosis.
Los perfiles PK de concentracion-dosis tras la ingestion de multiplos de una unidad de dosis pueden ser no lineales. El Panel C de la Figura 3 representa un ejemplo de un perfil PK de concentracion-dosis no lineal, bifasico. En este ejemplo, el perfil PK de concentracion-dosis bifasico contiene una primera fase durante la que el perfil PK de concentracion-dosis tiene un aumento positivo, y luego una segunda fase durante la que la relacion entre el numero de unidades de dosis ingeridas y un valor de parametro PK (por ejemplo, Cmax del farmaco) es relativamente plana (sustancialmente lineal con pendiente cero). Para dicha unidad de dosis, por ejemplo, la Cmax del farmaco se puede aumentar para un numero seleccionado de unidades de dosis (por ejemplo, 2, 3 o 4 unidades de dosis). Sin embargo, la ingestion de unidades de dosis adicionales no proporciona un aumento significativo de la Cmax del farmaco.
El Panel D de la Figura 3 representa otro ejemplo de un perfil PK de concentracion-dosis no lineal, bifasico. En este ejemplo, el perfil PK de concentracion-dosis bifasico se caracteriza por una primera fase durante la que el perfil PK de concentracion-dosis tiene un aumento positivo, y una segunda fase durante la que la relacion entre el numero de unidades de dosis ingeridas y un valor de parametro PK (por ejemplo, Cmax del farmaco) se reduce. Las unidades de dosis que proporcionan este perfil PK de concentracion-dosis proporcionan un aumento de la Cmax del farmaco para un numero seleccionado de unidades de dosis ingeridas (por ejemplo, 2, 3, o 4 unidades de dosis). Sin embargo, la ingestion de mas unidades de dosis adicionales no proporciona un aumento significativo de la Cmax del farmaco y, en su lugar, proporciona la reduction de la Cmax del farmaco.
El Panel E de la Figura 3 representa un perfil PK de concentracion-dosis en el que la relacion entre el numero de unidades de dosis ingeridas y un parametro PK (por ejemplo, Cmax del farmaco) es lineal con pendiente cero.
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Dichas unidades de dosis no proporcionan un aumento ni una reduccion significativos de la Cmax del farmaco con la ingestion de multiplos de unidades de dosis.
El Panel F de la Figura 3 representa un perfil PK de concentracion-dosis en el que la relacion entre el numero de unidades de dosis ingeridas y un valor de parametro PK (por ejemplo, Cmax del farmaco) es lineal con una pendiente negativa. Asi pues, la Cmax del farmaco disminuye a medida que aumenta el numero de unidades de dosis ingeridas.
Las unidades de dosis que proporcionan perfiles PK de concentracion-dosis cuando se ingieren multiplos de una unidad de dosis encuentran uso en la adaptation de una pauta posologica, proporcionando un nivel terapeutico de farmaco liberado al tiempo que reducen el riesgo de sobredosis, mal uso o abuso. Dicha reduccion del riesgo se puede comparar con una referencia, por ejemplo, con la administration de farmaco solo o profarmaco solo. En una realization, se reduce el riesgo en comparacion con la administracion de un farmaco o profarmaco que proporciona un perfil PK de concentracion-dosis proporcional. Una unidad de dosis que proporciona un perfil PK de concentracion-dosis puede reducir el riesgo de sobredosis para el paciente a traves de la ingestion accidental de unidades de dosis por encima de una dosis prescrita. Dicha unidad de dosis puede reducir el riesgo de uso indebido del paciente (por ejemplo, mediante automedicacion). Dicha unidad de dosis puede desalentar el abuso a traves de la ingestion deliberada de multiples unidades de dosis. Por ejemplo, una unidad de dosis que proporciona un perfil PK de concentracion-dosis bifasico puede permitir un aumento de la liberation del farmaco para un numero limitado de unidades de dosis ingeridas, tras el que no se produzca un aumento de la liberacion del farmaco con la ingestion de mas unidades de dosis. En otro ejemplo, una unidad de dosis que proporciona un perfil PK de concentracion- dosis de pendiente cero puede permitir la retention de un perfil de liberacion del farmaco similar, con independencia del numero de unidades de dosis ingeridas.
La ingestion de multiplos de una unidad de dosis puede proporcionar el ajuste de un valor de parametro PK respecto a la ingestion de multiplos de la misma dosis (ya sea como farmaco solo o como un profarmaco) en ausencia de inhibidor de manera que, por ejemplo, la ingestion de un numero seleccionado (por ejemplo, 2, 3, 4 o mas) de una unidad de dosis individual proporciona una disminucion de un valor de parametro PK en comparacion con la ingestion del mismo numero de dosis en ausencia de inhibidor.
Las composiciones farmaceuticas incluyen aquellas que tienen un inhibidor, proporcionando la protection de un compuesto terapeutico de la degradation en el tracto GI. El inhibidor se pueden combinar con un farmaco (es decir, no un profarmaco), proporcionando la proteccion del farmaco de la degradacion en el sistema GI. En este ejemplo, la composition de inhibidor y farmaco proporciona un perfil PK modificado mediante el aumento de un parametro PK. El inhibidor tambien se puede combinar con un profarmaco que sea susceptible a la degradacion por un enzima GI y que tenga un sitio de action fuera del tracto GI. En esta composicion, el inhibidor protege el profarmaco ingerido en el tracto GI antes de su distribution fuera del tracto GI y de la escision en un sitio de accion deseado.
Metodos usados para definir las cantidades relativas de profarmaco e inhibidor en una unidad de dosis
Se pueden elaborar unidades de dosis que proporcionen un perfil PK deseado, tales como un perfil PK de concentracion-tiempo deseado y/o un perfil PK de concentracion-dosis deseado, mediante la combination de un profarmaco y un inhibidor en una unidad de dosis en cantidades relativas eficaces, proporcionando la liberacion del farmaco que proporcione un perfil PK de farmaco deseado tras ser ingerida por un paciente.
Los profarmacos se pueden seleccionar como adecuados para su uso en una unidad de dosis mediante la determination de la competencia de liberacion de farmaco mediada por la tripsina del profarmaco. Esto se puede realizar in vitro, in vivo o ex vivo.
Se pueden realizar ensayos in vitro mediante la combinacion de un profarmaco con tripsina en una mezcla de reaction. La tripsina se puede proporcionar en la mezcla de reaction en una cantidad suficiente para catalizar la escision del profarmaco. Los ensayos se realizan en condiciones adecuadas y, opcionalmente, pueden realizarse en condiciones que imiten a las que se encuentran en el tracto GI de un sujeto, por ejemplo, de un ser humano. La "conversion del profarmaco" se refiere a la liberacion de farmaco a partir del profarmaco. La conversion del profarmaco puede evaluarse mediante la detection de un nivel de un producto de la conversion del profarmaco (por ejemplo, farmaco liberado) y/o mediante la deteccion de un nivel de profarmaco que se mantiene en presencia de tripsina. La conversion del profarmaco tambien puede evaluarse mediante la deteccion de la velocidad a la que se produce un producto de conversion del profarmaco o la velocidad a la que desaparece el profarmaco. Un aumento del farmaco liberado, o una disminucion del profarmaco, indican que se ha producido la conversion del profarmaco. Los profarmacos que presentan un nivel aceptable de conversion del profarmaco en presencia de tripsina dentro de un periodo de tiempo aceptable son adecuados para su uso en una unidad de dosis en combinacion con un inhibidor de la tripsina.
Los ensayos in vivo pueden evaluar la idoneidad de un profarmaco para su uso en una unidad de dosis mediante la administracion del profarmaco a un animal (por ejemplo, un ser humano o un animal, por ejemplo, rata, perro, cerdo, etc.). Dicha administracion puede ser enteral (por ejemplo, administracion oral). La conversion del profarmaco se
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puede detectar, por ejemplo, mediante la deteccion de un producto de la conversion del profarmaco (por ejemplo, farmaco liberado o un metabolito de farmaco liberado) o la deteccion de profarmaco en sangre o plasma del animal en uno o varios puntos temporales deseados despues de la administracion.
Los ensayos ex vivo, tales como un ensayo de bucle intestinal o ensayo de bucle intestinal invertido, pueden evaluar la idoneidad de un profarmaco para su uso en una unidad de dosis, por ejemplo, mediante la administracion del profarmaco en una seccion ligada del intestino de un animal. La conversion de profarmaco se puede detectar, por ejemplo, detectando un producto de la conversion del profarmaco (por ejemplo, farmaco liberado o un metabolito de farmaco liberado) o detectando el profarmaco en el bucle intestinal ligado del animal en uno o varios puntos temporales deseados tras la administracion.
En general, los inhibidores se seleccionan basandose, por ejemplo, en la actividad de interaccion con la tripsina que media la liberacion de farmaco a partir de un profarmaco con el que el inhibidor se va a administrar. Dichos ensayos pueden realizarse en presencia de la enzima ya sea con o sin profarmaco. Los inhibidores tambien se pueden seleccionar de acuerdo con propiedades tales como la semivida en el sistema GI, la potencia, la avidez, la afinidad, el tamano molecular y/o el perfil de inhibicion enzimatica (por ejemplo, la pendiente de la curva de inhibition en un ensayo de actividad enzimatica, la velocidad de inicio de la inhibicion). Los inhibidores para su uso en combinaciones profarmaco-inhibidor se pueden seleccionar mediante el uso de ensayos in vitro, in vivo y/o ex vivo.
Una realization es un metodo de identification de un profarmaco y un inhibidor de la tripsina adecuados para la formulation en una unidad de dosis, metodo que comprende combinar un profarmaco (por ejemplo, el Compuesto KC-8), un inhibidor de la tripsina y tripsina en una mezcla de reaction, y detectar la conversion del profarmaco. Dicha combination se ensaya para determinar una interaccion entre el profarmaco, el inhibidor y la enzima, es decir, se ensaya para determinar como el inhibidor va a interactuar con la enzima que media la liberacion controlada enzimaticamente del farmaco a partir del profarmaco. En una realizacion, una disminucion de la conversion de profarmaco en presencia del inhibidor de la tripsina en comparacion con la conversion de profarmaco en ausencia del inhibidor de la tripsina indica que el profarmaco y el inhibidor de la tripsina son adecuados para la formulacion en una unidad de dosis. Dicho metodo puede ser un ensayo in vitro.
Tambien se describe en el presente documento un metodo de identificacion de un profarmaco y un inhibidor de la tripsina adecuados para la formulacion en una unidad de dosis, metodo que comprende administrar a un animal un profarmaco (por ejemplo, el Compuesto KC-8) y un inhibidor de la tripsina, y detectar la conversion de profarmaco. En una realizacion, una disminucion de la conversion de profarmaco en presencia del inhibidor de la tripsina en comparacion con la conversion de profarmaco en ausencia del inhibidor de la tripsina indica que el profarmaco y el inhibidor de la tripsina son adecuados para la formulacion en una unidad de dosis. Dicho metodo puede ser un ensayo in vivo; por ejemplo, el profarmaco y el inhibidor de la tripsina se pueden administrar por via oral. Dicho metodo tambien puede ser un ensayo ex vivo; por ejemplo, el profarmaco y el inhibidor de la tripsina se pueden administrar por via oral o en un tejido tal como un intestino, puesto al descubierto al menos temporalmente. La deteccion puede producirse en la sangre o en el plasma o en el tejido respectivo. Como se usa en el presente documento, tejido se refiere al propio tejido y tambien puede referirse al contenido del tejido.
Una realizacion es un metodo de identificacion de un profarmaco y un inhibidor de la tripsina adecuados para la formulacion en una unidad de dosis, metodo que comprende administrar un profarmaco y un inhibidor de la tripsina a un tejido animal que se ha extirpado de un animal, y detectar la conversion de profarmaco. En una realizacion, una disminucion de la conversion de profarmaco en presencia del inhibidor de la tripsina en comparacion con la conversion de profarmaco en ausencia del inhibidor de la tripsina indica que el profarmaco y el inhibidor de la tripsina son adecuados para la formulacion en una unidad de dosis.
Los ensayos in vitro pueden realizarse mediante la combinacion de un profarmaco, un inhibidor de la tripsina y tripsina en una mezcla de reaccion. La tripsina se puede proporcionar en la mezcla de reaccion en una cantidad suficiente para catalizar la escision del profarmaco, y realizar los ensayos en condiciones adecuadas, opcionalmente, en condiciones que imitan a las que se encuentran en un tracto GI de un sujeto, por ejemplo, un ser humano. La conversion de profarmaco se puede evaluar mediante la deteccion de un nivel de un producto de la conversion del profarmaco (por ejemplo, farmaco liberado) y/o mediante la deteccion de un nivel de profarmaco mantenido en presencia de tripsina. La conversion de profarmaco tambien puede evaluarse mediante la deteccion de la velocidad a la que se produce un producto de conversion de profarmaco o la velocidad a la que desaparece el profarmaco. La conversion de profarmaco que se modifica en presencia de inhibidor en comparacion con un nivel de conversion de profarmaco en ausencia de inhibidor indica que el inhibidor es adecuado para atenuar la conversion del profarmaco y para su uso en una unidad de dosis. Las mezclas de reaccion que tienen una cantidad fija de profarmaco y cantidades crecientes de inhibidor, o una cantidad fija de inhibidor y cantidades crecientes de profarmaco, se pueden usar para identificar las cantidades relativas de profarmaco e inhibidor que proporcionan una modification deseada de la conversion de profarmaco.
Los ensayos in vivo pueden evaluar combinaciones de profarmacos e inhibidores mediante la administracion conjunta de profarmaco e inhibidor a un animal. Dicha administracion conjunta puede ser enteral. "Administracion conjunta" se refiere a la administracion de profarmaco e inhibidor como dosis separadas o una dosis combinada (es
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dedr, en la misma formulacion). La conversion de profarmaco se puede detectar mediante, por ejemplo, la detection de un producto de la conversion del profarmaco (por ejemplo, farmaco o metabolito de farmaco liberado) o la deteccion de profarmaco en la sangre o el plasma del animal en uno o varios puntos temporales deseados tras la administration. Se pueden identificar combinaciones de profarmaco e inhibidor que proporcionen un nivel de conversion de profarmaco que produzca un perfil PK deseado en comparacion con, por ejemplo, el profarmaco sin inhibidor.
Las combinaciones de cantidades relativas de profarmaco e inhibidor que proporcionan un perfil PK deseado se pueden identificar mediante la administracion a animales de una cantidad fija de profarmaco y cantidades crecientes de inhibidor, o de una cantidad fija de inhibidor y cantidades crecientes de profarmaco. Luego, se pueden determinar uno o mas parametros PK, por ejemplo, Cmax del farmaco, Tmax del farmaco y la exposition al farmaco. Las cantidades relativas de profarmaco e inhibidor que proporcionan un perfil PK deseado se identifican como las cantidades de profarmaco e inhibidor para su uso en una unidad de dosis. El perfil PK de la combination de profarmaco e inhibidor se puede caracterizar, por ejemplo, por una reduction del valor del parametro PK en relation con el profarmaco sin inhibidor. Una disminucion del valor del parametro PK de una combinacion de inhibidor con respecto al profarmaco (por ejemplo, una disminucion de la Cmax del farmaco, una reduccion de 1/Tmax del farmaco (es decir, un retardo del Tmax del farmaco) o una reduccion de la exposicion al farmaco) con relacion a un valor del parametro PK correspondiente despues de la administracion de profarmaco sin inhibidor puede ser indicativo de una combinacion de inhibidor con respecto a profarmaco que puede proporcionar un perfil PK deseado. Los ensayos se pueden realizar con diferentes cantidades relativas de inhibidor y profarmaco.
Se pueden usar ensayos in vivo para identificar combinaciones de profarmaco e inhibidor que proporcionen unidades de dosis que proporcionen un perfil PK de concentracion-dosis deseado tras la ingestion de multiplos de la unidad de dosis (por ejemplo, al menos 2, al menos 3, al menos 4 o mas). Los ensayos ex vivo se pueden realizar mediante la administracion directa de profarmaco e inhibidor en un tejido y/o su contenido de un animal, tal como el intestino, incluyendo la introduction mediante inyeccion en el lumen de un intestino ligado (por ejemplo, un ensayo de bucle intestinal o asa intestinal, o un ensayo de intestino invertido). Un ensayo ex vivo tambien se puede realizar mediante la escision de un tejido y/o su contenido de un animal y la introduccion de profarmaco e inhibidor en dichos tejidos y/o contenidos.
Por ejemplo, se selecciona una dosis de profarmaco que se desee para una unidad de dosis individual (por ejemplo, una cantidad que proporcione un nivel eficaz de farmaco en plasma). Un multiplo de unidades de dosis individuales para el que luego se seleccione una relacion entre ese multiplo y un parametro PK que se vaya a ensayar. Por ejemplo, si se va a disenar un perfil PK de concentracion-dosis para la ingestion de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 unidades de dosis, entonces se determina la cantidad de profarmaco equivalente a la ingestion de ese mismo numero de dosis (denominada "dosis alta"). El multiplo de unidades de dosis se puede seleccionar basandose en el numero de pildoras ingeridas a la que la Cmax del farmaco se modifica con respecto a la ingestion de la unidad de dosis individual. Si, por ejemplo, el perfil se va a proporcionar para disuadir del abuso, entonces, se puede seleccionar un multiplo de 10, por ejemplo. Se puede ensayar varios inhibidores diferentes (por ejemplo, de un panel de inhibidores) usando diferentes cantidades relativas de inhibidor y profarmaco. Los ensayos se pueden usar para identificar una o varias combinaciones adecuadas de inhibidor y profarmaco para obtener una sola unidad de dosis que sea terapeuticamente eficaz, de manera que dicha combinacion, cuando se ingiera como un multiplo de unidades de dosis, proporcione un parametro PK modificado en comparacion con la ingestion del mismo multiplo de solo farmaco o profarmaco (en el que una sola dosis bien de farmaco o de profarmaco solo libere en la sangre o en el plasma la misma cantidad de farmaco que es liberada por una sola unidad de dosis).
Entonces, se administran conjuntamente cantidades crecientes de inhibidor a los animales con la dosis alta de profarmaco. Se identifica el nivel de dosis de inhibidor que proporciona una Cmax del farmaco deseada tras la ingestion de la dosis alta de profarmaco y se determina la proportion de inhibidor con respecto al profarmaco resultante.
Entonces, se administran el profarmaco y el inhibidor conjuntamente en cantidades equivalentes a la proporcion de inhibidor con respecto al profarmaco que proporcione el resultado deseado a la dosis alta de profarmaco. Despues, se evalua el valor del parametro PK de interes (por ejemplo, la Cmax del farmaco). Si se produce un valor del parametro PK deseado tras la ingestion de la unidad de dosis equivalente, entonces se identifican las unidades de dosis individuales que proporcionan un perfil PK de concentracion-dosis deseado. Por ejemplo, cuando se desea un perfil lineal de dosis cero, la Cmax del farmaco tras la ingestion de una unidad de dosis individual no aumenta significativamente tras la ingestion de un numero multiple de las unidades de dosis individuales.
Metodos de fabrication, formulacion y envasado de unidades de dosis
Las unidades de dosis de la presente divulgation se pueden fabricar usando metodos de fabricacion disponibles en la tecnica, y pueden ser de varias formas adecuadas para la administracion enteral (incluyendo oral, bucal y sublingual), por ejemplo, como un comprimido, capsula, pelicula delgada, en polvo, suspension, solution, jarabe, dispersion o emulsion. La unidad de dosis puede contener componentes convencionales en las preparaciones farmaceuticas, por ejemplo, uno o mas vehiculos, aglutinantes, lubricantes, excipientes (por ejemplo, para conferir
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caracteristicas de liberacion controlada), modificadores del pH, agentes aromatizantes (por ejemplo, edulcorantes), agentes de carga, agentes colorantes o agentes activos adicionales. Las unidades de dosis de la presente divulgacion pueden incluir un recubrimiento enterico o de otro/s componente/s para facilitar la protection del acido del estomago, cuando se desee.
Las unidades de dosis pueden ser de cualquier tamano o forma adecuados. La unidad de dosis puede ser de cualquier forma adecuada para la administration enteral, por ejemplo, elipsoide, lenticular, circular, rectangular, cilindrica, y similares.
Las unidades de dosis proporcionadas como unidades de dosis en seco pueden tener un peso total de aproximadamente 1 microgramo a aproximadamente 1 gramo, y pueden ser de aproximadamente 5 microgramos a 1,5 gramos, de aproximadamente 50 microgramos a 1 gramo, de aproximadamente 100 microgramos a 1 gramo, de 50 microgramos a 750 miligramos, y puede ser de aproximadamente 1 microgramo a 2 gramos.
Las unidades de dosis pueden comprender componentes en cualquier cantidad relativa. Por ejemplo, las unidades de dosis pueden ser del aproximadamente 0,1 % al 99 % en peso de principios activos (es decir, profarmacos e inhibidor) por peso total de la unidad de dosis (del 0,1 % al 99 % de peso total combinado de profarmaco e inhibidor por peso total de unidad de dosis individual). En algunas realizaciones, las unidades de dosis pueden ser del 10 % al 50 %, del 20 % al 40 %, o del aproximadamente 30 % en peso de principios activos por unidad de dosis de peso total.
Las unidades de dosis se pueden proporcionar en varias formas diferentes y, opcionalmente, proporcionarse en una forma adecuada para el almacenamiento. Por ejemplo, las unidades de dosis pueden estar dispuestas dentro de un recipiente adecuado para contener una composition farmaceutica. El recipiente puede ser, por ejemplo, un bote (por ejemplo, con un dispositivo de cierre, tal como una tapa), un paquete de ampollas (por ejemplo, que pueda proporcionar el recinto de una o mas unidades de dosis por ampolla), un vial, envases flexibles (por ejemplo, bolsas de plastico o Mylar selladas), una ampolla (para las unidades de dosis individuales en solution), un cuentagotas, una pelicula delgada, un tubo y similares.
Los recipientes pueden incluir una tapa (por ejemplo, tapon de rosca) que este conectada de manera desmontable al recipiente sobre una abertura a traves de la cual se pueda acceder a las unidades de dosis dispuestas dentro del recipiente.
Los recipientes pueden incluir un sello que puede servir como un elemento resistente a prueba de manipulation y/o manipulation indebida, de manera que el sello se rompa al acceder a una unidad de dosis dispuesta dentro del recipiente. Dichos elementos de sellado pueden ser, por ejemplo, un elemento frangible que se rompa o se modifique de otro modo cuando se acceda a una unidad de dosis dispuesta dentro del recipiente. Los ejemplos de dichos elementos de sellado frangibles incluyen un sello colocado sobre una abertura del recipiente de manera que el acceso a una unidad de dosis dentro del recipiente requiera la interruption del sello (por ejemplo, mediante el pelado y/o la perforation del sello). Los ejemplos de elementos de sellado frangibles incluyen un anillo frangible dispuesto alrededor de una abertura del recipiente y en conexion con una tapa de manera que el anillo se rompa tras abrir la tapa para acceder a las unidades de dosis del recipiente.
Se pueden colocar unidades de dosis en secos y liquidas en un recipiente (por ejemplo, bote o envase, por ejemplo, una bolsa flexible) de un tamano y una configuration adaptados a mantener la estabilidad de las unidades de dosis durante un periodo en el que las unidades de dosis se dispensen bajo prescription. Por ejemplo, los recipientes pueden ser de un tamano y una configuracion que contenga 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 o mas unidades de dosis individuales secas o liquidas. Los recipientes pueden estar sellados o con cierre. Los recipientes se pueden envasar en un carton (por ejemplo, para el envio desde un fabricante a una farmacia u otro dispensario). Dicho carton puede ser cajas, tubos, o tener otra configuracion, y pueden ser de cualquier material (por ejemplo, carton, plastico y similares). El sistema de envasado y/o recipientes dispuestos en su interior pueden tener una o mas etiquetas adosadas (por ejemplo, proporcionando information tal como el numero de lote, el tipo de unidad de dosis, fabricante, y similares).
El recipiente puede incluir una barrera a la humedad y/o barrera a la luz, por ejemplo, para facilitar el mantenimiento de la estabilidad de los principios activos en las unidades de dosis contenidas en el mismo. Cuando la unidad de dosis es una unidad de dosis en seco, el recipiente puede incluir un paquete de desecante que este dispuesto dentro del recipiente. El recipiente puede estar adaptado para contener una unidad de dosis individual o multiplos de una unidad de dosis. El recipiente puede incluir un mecanismo de control de la dispensation, tal como un mecanismo de bloqueo que facilite el mantenimiento de la pauta posologica.
Las unidades de dosis se pueden proporcionar en forma solida o semisolida, y pueden ser una unidad de dosis en seco. "Unidad de dosis en seco" se refiere a una unidad de dosis que esta en una forma que no sea completamente liquida. Los ejemplos de unidades de dosis en seco incluyen, por ejemplo, comprimidos, capsulas (capsulas solidas, capsulas que contienen liquido), pelicula delgada, microparticulas, granulos, polvo y similares. Las unidades de dosis se pueden proporcionar como unidades de dosis liquidas, de manera que las unidades de dosis se pueden
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proporcionar como dosis individuals o multiples de una formulacion que contenga profarmaco e inhibidor en forma Kquida. Las dosis individuals de una unidad de dosis en seco o liquida pueden estar dispuestas dentro de un recipiente sellado, y los recipientes sellados, opcionalmente, se proporcionan en un sistema de envasado, por ejemplo, para proporcionar un numero prescrito de dosis, para proporcionar el envio de unidades de dosis, y similares.
Las unidades de dosis se pueden formular de manera que el profarmaco y el inhibidor esten presentes en el mismo vehiculo, por ejemplo, disueltos o suspendidos dentro de la misma matriz. Como alternativa, las unidades de dosis pueden estar compuestas de dos o mas porciones, en las que el profarmaco y el inhibidor se pueden proporcionar en la misma o diferentes porciones, y se pueden proporcionar en porciones adyacentes o no adyacentes.
Las unidades de dosis pueden proporcionarse en un recipiente en el que se dispongan, y se pueden proporcionar como parte de un sistema de envasado (opcionalmente, con instrucciones de uso). Por ejemplo, las unidades de dosis que contienen diferentes cantidades de profarmaco se pueden proporcionar en recipientes separados, recipientes que se pueden disponer en un recipiente de mayor tamano (por ejemplo, para facilitar la proteccion de las unidades de dosis para el envio). Por ejemplo, se pueden proporcionar una o mas unidades de dosis descritas en el presente documento en recipientes separados, en los que se proporcionen unidades de dosis de diferente composition en recipientes separados, y que los recipientes separados esten dispuestos dentro del envase para su dispensation.
En otro ejemplo, las unidades de dosis se pueden proporcionar en un dispensador de doble camara, en el que una primera camara contiene una formulacion de profarmaco y una segunda camara contiene una formulacion de inhibidor. El dispensador puede estar adaptado a proporcionar la mezcla de una formulacion de profarmaco y una formulacion de inhibidor antes de la ingestion. Por ejemplo, las dos camaras del dispensador pueden estar separadas por una pared extraible (por ejemplo, pared frangible) que se rompa o se retire antes de la administration para permitir la mezcla de las formulaciones de las dos camaras. Las primera y segunda camaras pueden terminar en una salida de dispensacion, opcionalmente, a traves de una camara comun. Las formulaciones se pueden proporcionar en forma seca o liquida, o una combination de las mismas. Por ejemplo, la formulacion de la primera camara puede ser liquida y la formulacion de la segunda camara puede ser seca, ambas pueden ser secas, o ambas pueden ser liquidas.
En la presente divulgation, se contemplan las unidades de dosis que proporcionan una liberation controlada de profarmaco, de inhibidor, o tanto de profarmaco como de inhibidor, en las que "liberacion controlada" se refiere a la liberacion de uno o tanto de profarmaco como de inhibidor de la unidad de dosis durante un periodo seleccionado de tiempo y/o de una manera seleccionada previamente.
Metodos de uso de unidades de dosis
Las unidades de dosis son ventajosas debido a que encuentran uso en metodos de reduction de los efectos secundarios y/o de mejora de la tolerabilidad de los farmacos en pacientes que lo necesitan mediante, por ejemplo, la limitation de un parametro PK desvelado en el presente documento. Tambien se describen en el presente documento metodos de reduccion de los efectos secundarios mediante la administracion de una unidad de dosis de la presente divulgacion a un paciente que lo necesite para proporcionar una reduccion de los efectos secundarios en comparacion con los asociados con la administracion del farmaco y/o en comparacion con la administracion de profarmaco sin inhibidor. Tambien se describen en el presente documento metodos de mejora de la tolerancia de los farmacos mediante la administracion de una unidad de dosis de la presente divulgacion a un paciente que lo necesite para proporcionar la mejora de la tolerabilidad en comparacion con la administracion del farmaco y/o en comparacion con la administracion del profarmaco sin inhibidor.
Las unidades de dosis encuentran uso en metodos de aumento de la observancia del tratamiento por parte de un paciente con una terapia prescrita por un medico, implicando dichos metodos dirigir la administracion de una unidad de dosis descrita en el presente documento a un paciente en necesidad de terapia para proporcionar una mayor conformidad del paciente en comparacion con una terapia que implique la administracion de farmacos y/o en comparacion con administraciones de profarmaco sin inhibidor. Dichos metodos pueden ayudar a aumentar la probabilidad de que una terapia especificada por un medico tenga lugar segun lo prescrito.
Las unidades de dosis pueden proporcionar una mayor observancia del tratamiento por parte del paciente y un mayor control clinico. Por ejemplo, al limitar un parametro PK (por ejemplo, la Cmax del farmaco o la exposition al farmaco) cuando se ingieran multiples unidades de dosis (por ejemplo, dos o mas, tres o mas, o cuatro o mas), un paciente que requiera una dosis mayor de farmaco debe buscar la ayuda de un medico. Las unidades de dosis pueden proporcionar el control del grado al que un paciente pueda "automedicarse" facilmente y, ademas, pueden permitir que el paciente se ajuste la dosis a una dosis dentro de un intervalo permisible. Las unidades de dosis pueden proporcionar efectos secundarios reducidos, por ejemplo, proporcionando la administracion de farmaco a una dosis eficaz, pero con un perfil PK modificado durante un periodo de tratamiento, por ejemplo, segun lo definido por un parametro PK reducido (por ejemplo, Cmax del farmaco reducida, exposicion al farmaco reducida).
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Las unidades de dosis encuentran uso en metodos de reduction del riesgo de sobredosis involuntaria de farmaco que puede seguir a la ingestion de multiples dosis tomadas al mismo tiempo o en un corto periodo de tiempo. Dichos metodos de la presente divulgation pueden proporcionar la reduccion del riesgo de sobredosis involuntaria en comparacion con el riesgo de sobredosis involuntaria de farmaco y/o en comparacion con el riesgo de sobredosis involuntaria de profarmaco sin inhibidor. Dichos metodos implican dirigir la administration de una dosis descrita en el presente documento a un paciente en necesidad de farmaco liberado mediante la conversion del profarmaco. Dichos metodos pueden ayudar a evitar la sobredosis involuntaria debido al mal uso voluntario o involuntario de la unidad de dosis.
La presente divulgacion proporciona metodos de reduccion del mal uso y el abuso de un farmaco, asi como de reduccion del riesgo de sobredosis, que puede acompanar a la ingestion de multiplos de dosis de un farmaco, por ejemplo, ingeridas al mismo tiempo. Dichos metodos, en general, implican la combination en una unidad de dosis de un profarmaco y un inhibidor de la tripsina que media la liberation del farmaco a partir del profarmaco, estando el inhibidor presente en la unidad de dosis en una cantidad eficaz para atenuar la liberacion del farmaco a partir del profarmaco, por ejemplo, tras la ingestion de multiplos de unidades de dosis por un paciente. Dichos metodos proporcionan un perfil PK de concentracion-dosis modificado, al tiempo que proporcionan niveles terapeuticamente eficaces de una unidad de dosis individual, segun lo prescrito por el medico tratante. Dichos metodos pueden proporcionar, por ejemplo, la reduccion de los riesgos que pueden acompanar al mal uso y/o abuso de un profarmaco, en particular, cuando la conversion del profarmaco proporciona la liberacion de un narcotico u otra droga (por ejemplo, opioides). Por ejemplo, cuando el profarmaco proporciona la liberacion de un farmaco susceptible al consumo excesivo, las unidades de dosis pueden proporcionarse para la reduccion del placer que puede seguir a la ingestion de multiplos de unidades de dosis de farmaco de este tipo.
Las unidades de dosis pueden proporcionar a los medicos una mayor flexibilidad en la prescription de farmacos. Por ejemplo, un medico puede prescribir una pauta posologica que implique diferentes concentraciones de dosis, que pueda implicar dos o mas unidades de dosis diferentes de profarmaco e inhibidor que tengan diferentes cantidades relativas de profarmaco, diferentes cantidades de inhibidor o diferentes cantidades tanto de profarmaco como de inhibidor. Dichas unidades de dosis de diferente concentration pueden proporcionar la administracion del farmaco de acuerdo con diferentes parametros PK (por ejemplo, la exposition al medicamento, la Cmax del farmaco y similares segun lo descrito en el presente documento). Por ejemplo, una primera unidad de dosis puede proporcionar la administracion de una primera dosis del farmaco tras la ingestion, y una segunda unidad de dosis puede proporcionar la administracion de una segunda dosis de farmaco tras la ingestion. La primera y segunda dosis de profarmacos de las unidades de dosis pueden ser de diferente concentracion, por ejemplo, la segunda dosis puede ser mayor que la primera dosis. Por lo tanto, un medico puede prescribir un conjunto de dos o mas, o tres o mas unidades de dosis de diferente concentracion, que pueden ir acompanadas de instrucciones para facilitar un grado de automedicacion, por ejemplo, para aumentar la administracion de un farmaco opioide de acuerdo con las necesidades del paciente para tratar el dolor.
Impedimento de la manipulacion mediante la liberacion mediada por la tripsina de oxicodona desde el profarmaco
La divulgacion proporciona una composition que comprende el Compuesto KC-8 y un inhibidor de la tripsina que reduce el potencial de abuso del farmaco. Un inhibidor de la tripsina puede frustrar la capacidad de un usuario para aplicar tripsina con el fin de efectuar la liberacion de oxicodona a partir del profarmaco de oxicodona modificado con cetona, el Compuesto KC-8, in vitro. Por ejemplo, si un consumidor intenta incubar tripsina con una composicion de las realizaciones que incluye Compuesto KC-8 y un inhibidor de la tripsina, el inhibidor de la tripsina puede reducir la action de la tripsina anadida, frustrando de esta manera los intentos de liberar oxicodona con el fin de consumirla en exceso.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se exponen para proporcionar a los expertos habituales en la materia una divulgacion y description completas de como hacer y usar las realizaciones, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invention ni pretenden representar que los experimentos que se presentan a continuation sean todos o los unicos experimentos realizados. Se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los numeros usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deberian tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular medio en peso, la temperatura esta en grados centigrados y la presion es la presion atmosferica o proxima. Se pueden usar abreviaturas convencionales.
Sintesis de profarmacos opioides modificados con cetona
Ejemplo 1: Sintesis de 6-(N-metil-N-(2-amino)etilcarbamato de oxicodona (Compuesto KC-19)
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Se disolvio bencilester de acido 2-(aminoetil)metil-carbamico (2,0 g, 9,6 mmol) en dicloroeteno (DCE) (20 ml) a temperatura ambiente. Se anadio trietilamina (NEt3) (1,40 ml, 11,5 mmol), seguida de dicarbonato de di-terc-butilo (BOC2O) (10,5 g, 48 mmol) y dimetilaminopiridina (DMAP) (120 mg). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno (N2) durante 2 h y despues se calento a 60 °C durante 16 h. A continuacion, se concentro la mezcla de reaccion. Se purifico el residuo mediante cromatografia en gel de silice, usando hexanos/EtOAc 4/1, dando el Compuesto A en un rendimiento del 86 % (3,4 g, 8,3 mmol). MS: (m/z) calc.: 408,2; observ.: (M+Na+) = 431,9.
Preparacion del Compuesto B
Se disolvio el Compuesto A (1,3 g, 3,18 mmol) en metanol/EtOAc (10 ml/3 ml, respectivamente). La mezcla se desgasifico y se saturo con N2. Se anadio paladio sobre carbono (Pd/C) (330 mg, 5 % sobre carbono). La mezcla se agito en un matraz hidrogenador Parr (344,738 kPa [50 psi] de H2) durante 4 h. A continuacion, se filtro la mezcla a traves de un lecho corto de celite, y se concentro el filtrado, dando el Compuesto B (1,08 g, el rendimiento supero el cuantitativo). El Compuesto B se uso sin purificacion adicional.
Preparacion del Compuesto C
Se mezclaron el Compuesto B (500 mg, 1,82 mmol) y NEt3 (0,4 ml, 2,74 mmol) entre si en diclorometano (4 ml). Se anadio la mezcla a una solucion de fosgeno previamente enfriada hasta 0 °C (5,5 ml, 0,5 M en tolueno). Se agito la mezcla de reaccion a 0 °C durante 1 h, seguido de la dilucion con eter (20 ml) y la filtracion a traves de papel de filtro. Se concentro el filtrado y se paso a traves de una columna corta de gel de silice (10 cm x 3 cm), y se eluyo con hexanos/EtOAc 3/1. Se concentraron las fracciones, dando N,N-bis(terc-butil)N'-2-
(clorocarbonil(metil)amino)etilcarbamato (Compuesto C) en forma de un solido incoloro con un rendimiento cuantitativo (615 mg, 1,82 mmol). MS: (m/z) calc.: 336,1; observ. (M+Na+) = 359,8.
Sintesis de 6-(N-metil-N-(2-amino)etilcarbamato de oxicodona (Compuesto KC-19)
2.TFA/DCM
NH2
Se disolvio base libre de oxicodona (6,5 g, 20,6 mmol) en tetrahidrofurano desgasificado, seco (120 ml), y se enfrio la mezcla hasta -10 °C usando un bano de hielo seco/acetona. Se anadio bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS) (103,0 ml, 51,6 mmol, 0,5 M en tolueno) mediante una canula. La mezcla se agito bajo N2 por debajo de -5 °C durante 30 min. A continuacion, se anadio W,W-bis(ferc-butil)W'-2-(clorocarbonil(metil)amino)etilcarbamato (8,0 g, 5 23,7 mmol), (Compuesto C) en THF (30 ml) a traves de una canula durante 15 min. La mezcla se agito a -5 °C
durante 30 min. Se anadio otra porcion de cloruro de carbamoilo (4,0 g, 11,9 mmol) en THF (10 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio bicarbonato de sodio (10 ml, ac. sat.). Se concentro la mezcla al vacio hasta la mitad de su volumen inicial. Se anadio EtOAc (50 ml), y se separaron las capas. La fase organica se lavo adicionalmente con agua (3 x 20 ml) y salmuera (40 ml), y despues se concentro. El residuo se purifico por 10 cromatografia en gel de silice, usando DCM/MeOH (gradiente de 100/1 a 100/15), produciendose una espuma
blanca con un rendimiento del 55 % (7,0 g, 13,4 mmol). Este material se disolvio en una mezcla 1:1 de DCM/acido trifluoroacetico (TFA) (20 ml/20 ml) a temperatura ambiente, y se agito durante 1 h. Despues, se concentro la solucion al vacio, proporcionando una sal de TFA de 6-(N-metil-N-(2-amino)etilcarbamato de oxicodona (Compuesto KC-19) en forma de un aceite espeso (7,3 g, 11,4 mmol, 99 % de pureza) . MS: (m/z) calc.: 415,2; observ.: (M+H+) = 15 416,5.
Ejemplo 2: Sintesis de acido N-1-[2-(oxicodona-6-enol-carboml-metil-ammo)etilamma]-argmma-mal6mco (Compuesto KC-3) [tambien denominado: acido N-{(S)-4-guanidino-1-[2-(metil-[(5R,9R,13S,14S)-4,5a-epoxi- 6,7-dideshidro-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-oxi]carbonil-amino)etilcarbamoil]butil}mal6nico]
\
IN—y
OF jCiOjOEL ACM. agua
7-OSu, THF
HCL/dioxano
Preparacion del Compuesto D
5 Se sometio a reflujo una solucion de N-metiletilendiamina (27,0 g, 364 mmol) y trifluoroacetato de etilo (96,6 ml, 812 mmol) en una mezcla de ACN (350 ml) y agua (7,8 ml, 436 mmol) con agitacion durante la noche. Se evaporaron los disolventes al vado. Se volvio a evaporar el residuo con /-PrOH (3 x 100 ml), seguido de la cristalizacion de frio-calor en DCM (500 ml). Se filtraron los cristales formados, se lavaron con DCM y se secaron al vado, proporcionando el Compuesto D (88,3 g, 85 %) en forma de un polvo solido blanco.
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Se enfrio una solucion del Compuesto D (88,2 g, 311 mmol) y DIEA (54,1 ml, 311 mmol) en THF (350 ml) en un bano de hielo, seguido de la adicion de una solucion de W-(benciloxicarbonil)succinimida (76,6 g, 307 mmol) en THF (150 ml) gota a gota durante el periodo de 20 min. Se elevo la temperatura de la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente y se continuo agitando durante 30 min mas. Se evaporaron los disolventes y el residuo resultante se disolvio en EtOAc (600 ml). Se extrajo la capa organica con solucion acuosa de NaHCO3 al 5 % (2 x 150 ml) y salmuera (150 ml). Se evaporo la capa organica, proporcionando el Compuesto E en forma de un aceite amarillento. LC-MS [M+H] 305,1 (C13H15F3N2O3 + H; calc.: 305,3). El Compuesto E se uso directamente en la siguiente reaccion sin purificacion como una solucion de MeOH.
Preparacion del Compuesto F
A una solucion de Compuesto E (~311 mmol) en MeOH (1,2 l) se anadio una solucion de LiOH (14,9 g, 622 mmol) en agua (120 ml). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporaron los disolventes hasta el 75 % del volumen inicial, seguido de la dilucion con agua (400 ml). Se extrajo la solucion con EtOAc (2 x 300 ml). Se lavo la capa organica con salmuera (200 ml), se seco sobre MgSO4 y se evaporo al vado. El residuo se disolvio en eter (300 ml) y se trato con HCl 2 N/eter (200 ml). Se filtro el precipitado formado, se lavo con eter y se seco al vado, proporcionando la sal clorhidrato del Compuesto F (67,8 g, 89 %) en forma de un solido blanco. LC- MS [M+H] 209,0 (C11H16N2O2 + H; calc: 209,3). El Compuesto F se uso directamente en la siguiente reaccion sin purificacion como una solucion de DMF.
Preparacion del Compuesto G
Se enfrio una solucion de Boc-Arg(Pbf)-OH (16,0 g, ~30,4 mmol), clorhidrato del Compuesto F (8,2 g, 33,4 mmol) y DIEA (16,9 ml, 97,2 mmol) en DMF (150 ml) en un bano de hielo, seguido de la adicion de una solucion de HATU (13,8 g, 36,4 mmol) gota a gota durante 20 min. Se elevo la temperatura de la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente, y se siguio agitando durante 1 h mas. Se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc (1 l) y se extrajo con agua (3 x 200 ml) y salmuera (200 ml). Se seco la capa organica sobre MgSO4 y se evaporo, proporcionando el Compuesto G (24,4 g, rendimiento superior al cuantitativo) en forma de un aceite amarillento. LC- MS [M+H] 717,4 (C35H52N6O8S + H, calc.: 717,9). El Compuesto G se uso directamente en la siguiente reaccion sin purificacion como una solucion de dioxano.
Preparacion del Compuesto H
Se disolvio el Compuesto G (24,4 g, ~30,4 mmol) en dioxano (150 ml) y se trato con HCl 4 N/dioxano (150 ml, 600 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. A continuacion, se evaporo el disolvente. El residuo se suspendio en /'-PrOH (100 ml), y se evaporo la mezcla (el procedimiento se repitio dos veces). Luego, se seco el residuo al vado, proporcionando el Compuesto H (21,1 g, rendimiento superior al cuantitativo) en forma de un solido amarillento. LC-MS [M+H] 617,5 (C30H44N6O6S + H, calc.: 617,8). El Compuesto H se uso directamente en la siguiente reaccion sin purificacion en forma de una solucion de DMF.
Preparacion del Compuesto I
Se mantuvo una solucion del Compuesto H (21,1 g, ~30,4 mmol), malonato de mono-terc-butilo (5,9 ml, 36,7 mmol), BOP (16,2 g, 36,7 mmol) y DIEA (14,9 ml, 83,5 mmol) en DMF (100 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc (1 l) y se extrajo con agua (500 ml), solucion acuosa de NaHCO3 al 5 % (500 ml), agua (3 x 500 ml) y salmuera (500 ml). Se seco la capa organica sobre MgSO4, se filtro y despues se evaporo, proporcionando el Compuesto I (24,5 g, 97 %) en forma de un solido amorfo amarillento. LC-MS [M+H] 759,6 (C37H54N6O9S + H, calc.: 759,9). El Compuesto I se uso sin purificacion adicional.
Preparacion del Compuesto J
Se disolvio el Compuesto I (12,3 g, 16,7 mmol) en metanol (100 ml), seguido de la adicion de una suspension de Pd/C (5 % en peso, 2,0 g) en agua (2 ml). Se sometio la mezcla de reaccion a hidrogenacion (aparato Parr, 482,633 kPa [70 psi] de H2) a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtro el catalizador y se lavo con metanol. Se evaporo el filtrado al vado, proporcionando el Compuesto J (10,0 g, 99 %) en forma de un solido amorfo incoloro. LC-MS [M+H] 625,5 (C29H48N6O7S + H, calc.: 625,8). El Compuesto J se uso sin purificacion adicional.
Preparacion de base libre de oxicodona
Se disolvio clorhidrato de oxicodona (10,0 g, 28,5 mmol) en cloroformo (150 ml) y se lavo con solucion acuosa de NaHCO3 al 5 % (50 ml). Se seco la capa organica sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se seco durante la noche al vado, proporcionando la base libre de oxicodona (8,3 g, 93 %) en forma de un solido blanco.
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Se enfrio una solucion de la base libre de oxicodona (6,6 g, 21,0 mmol) en THF (400 ml) hasta -20°°C, seguido de la adicion de una solucion 0,5 M de KHMDS en tolueno (46,3 ml, 23,1 mmol). Se anadio entonces la solucion obtenida a una solucion de cloroformiato de 4-nitro-fenilo (4,3 g, 21,0 mmol) en THF (100 ml) gota a gota durante el periodo de 20 min a -20 °C. La reaccion se mantuvo a -20 °C durante 1 h mas, seguido de la adicion de una solucion del Compuesto J (10,0 g, 16,1 mmol) en THF (200 ml) a -20 °C. Se dejo que la mezcla de reaccion se calentara hasta la temperatura ambiente y se agito durante la noche. Se evaporaron los disolventes al vacio. Se disolvio el residuo resultante en EtOAc (20 ml) y se precipito con eter (1 l). Se filtro el precipitado formado, se lavo con eter y se seco al vacio, proporcionando el Compuesto K (13,6 g, 87 %) en forma de un solido blanquecino. LC-MS [M+H] 966,9 (C48H67N7O12S + H, calc.: 966,2).
Sntesis de acido N-1-[2-(oxicodona-6-enol-carbonil-metil-amino)etilamina]-arginina-malonico (Compuesto KC-3)
Se disolvio el Compuesto K (13,6 g, 14,1 mmol) en una mezcla de m-cresol al 5 %/TFA (100 ml). La mezcla de reaccion se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h, seguido de la dilucion con eter etilico (1 l). Se filtro el precipitado formado, se lavo con eter y hexano, y se seco al vacio, proporcionando una sal de TFA del Compuesto KC-3 (11,4 g, 81 %) en forma de un solido de color blanquecino. LC-Ms [M+H] 658,6 (C31H43N7O9 + H, calc.: 658,7).
Se disolvio la sal de TFA del Compuesto KC-3 en bruto (11,4 g, 11,4 mmol) en agua (50 ml). Se sometio la solucion obtenida a purification por HPLC. [columna Nanosyn-Pack YMC-GEL-ODS A (100-10) C-18 (75 x 500 mm); caudal: 250 ml/min; volumen de inyeccion de 50 ml; fase movil A: agua al 100 %, TFA al 0,1 %; fase movil B: ACN al 100 %, TFA al 0,1 %; elucion isocratica de B al 0 % en 4 min, elucion en gradiente de B del 0 % al 10 % en 20 min, elucion isocratica de B al 10 % en 30 min, gradiente de elucion de B del 10 % al 30 % en 41 min; detection a 254 nm]. Se combinaron las fracciones que contienen el Compuesto KC-3 y se concentraron al vacio. Se reemplazo el contraion de TFA de este ultimo por un contraion de HCl mediante liofilizacion usando HCl 0,1 N, proporcionando una sal HCl del Compuesto KC-3 (4,2 g, rendimiento del 41 %) en forma de un solido blanco. LC-MS [M+H] 658,6 (C31H43N7O9 + H, calc.: 658,7).
Ejemplo 3: Sintesis de N-1-[3-(oxicodona-6-enol-carboml-metil-ammo)-2,2-dimetil propilamina] (Compuesto KC-2 2) y acido N-1-[3-(oxicodona-6-enol-carbonil-metil-amino)-2,2-dimetil-propilamina]-arginina-glicina- malonico (Compuesto KC-8)
Se enfrio una solucion de 2,2-dimetil-1,3-diamino-propano (Compuesto L) (48,0 g, 470,6 mmol) en THF (1,0 l) en un bano de hielo. Se anadio trifluoroacetato de etilo (56 ml, 471 mmol) durante 30 min mediante una jeringa. Se dejo que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente, y se siguio agitando durante 14 h. Despues, se concentro la mezcla al vacio hasta la mitad de su volumen original, dando el Compuesto M en bruto en forma de una solucion de THF, que se uso sin purificacion adicional en la siguiente reaccion. LC-MS [M+H] 199,6 (C7H13F3N2O + H, calc.: 199,1).
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A una solucion del Compuesto M en bruto (de la etapa anterior) en THF (500 ml) y enfriada en un bano de hielo, se anadio (Boc)2O en pequenas porciones durante 15 min. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 15 h. Despues, se concentro la reaccion al vado, dando el Compuesto intermedio N con un rendimiento del 84 % (en dos etapas) (120,0 g, 402,4 mmol) en forma de un aceite pegajoso. LC-MS [M+H] 299,2 (C12H21F3N2O3 + H, calc.: 299,2). El Compuesto N se uso directamente en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
Preparacion del Compuesto O
Se disolvio el Compuesto N (120 g, 403 mmol) en CH3OH (500 ml), y se agito a la temperatura ambiente. Se anadio NaOH (100 ml, 10 N ac.) gota a gota. Despues, se agito la mezcla en un bano de aceite precalentado a 50 °C durante 3 h. Se enfrio la mezcla a temperatura ambiente y se diluyo con agua (500 ml). Se retiraron los disolventes al vacio. El residuo se extrajo con CHCb (3 x 100 ml). Se seco la solucion de CHCb combinada sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio, proporcionando el Compuesto O en bruto con un rendimiento del 95 % (77,0 g, 381 mmol). LC-MS [M+H] 203,8 (C10H22N2O2 + H, calc.: 203,2). El Compuesto O se uso directamente en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
Preparacion del Compuesto P
Se disolvio el Compuesto O (97,0 g, 480 mmol) en CH2Cl2 (750 ml). A esto, se anadio K2CO3 (75,0 g, 542,6 mmol) en una porcion, seguido de la adicion en porciones de cloruro de 2-nosilo (108,0 g, 487,3 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 15 h. Despues, se anadio agua (200 ml), y se separaron las capas. Se volvio a extraer la capa acuosa con CH2Cl2. Se seco la solucion de CH2Ch combinada sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El residuo se purifico por cromatografia en gel de silice usando hexanos/EtOAc 3/1,dando el Compuesto intermedio P en un rendimiento del 83 % (155,0 g, 400,5 mmol) en forma de un solido blanco. LC-MS [M+H] 388,8 (C16H25N3O6S + H, calc.: 388,1).
Preparacion del Compuesto R
Se disolvio el Compuesto P (155,0 g, 400,5 mmol) en DMF (500 ml) a temperatura ambiente. Se anadio K2CO3 (83,0 g, 600 mmol) en una porcion. Se enfrio la mezcla en un bano de agua con hielo. Se anadio Mel (37,0 ml, 593 mmol) en pequenas porciones mediante una jeringa durante 10 min. Despues, se calento la mezcla hasta la temperatura ambiente, y se siguio agitando a esta temperatura durante otras 2 h. Se concentro la mezcla al vacio hasta que quedaron ~50 ml. El resto de la mezcla que contenia el Compuesto intermedio Q se enfrio en un bano de agua helada. Mientras se agitaba, se anadio tiofenol (100 ml, 978 mmol) mediante una jeringa. Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 6 h. Se anadio agua (500 ml). Se extrajo la mezcla con EtOAc (100 ml, luego 2 x 500 ml). Se extrajeron los extractos de EtOAc combinados con HCl 2 N (400 ml, luego 2 x 200 ml). Se combinaron los extractos de HCl y se lavaron con DCM (500 ml). Despues, se enfrio la solucion acida en un bano de agua helada y se basifico mediante la adicion de NaOH 10 N hasta pH ~13. A continuacion, se uso CHCb (400 ml, luego 2 x 200 ml) para extraer la solucion acuosa. Se seco la solucion de CHCb combinada sobre Na2SO4 y se filtro. La evaporacion de los disolventes al vacio proporciono el Compuesto R con un rendimiento del 67 % (58,0 g, 268,5 mmol) en forma de un aceite ligeramente amarillento. LC-MS [M+H] 217,6 (C11H24N2O2 + H, calc.: 217,2).
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KHMDS;
4-Nitrofen il-clorofo nniato
'NHBw
0oc AfgtPbQ-OM
HATU
HCI
dioxano
HATU
T- f-
try Iiuiiil
k;: n
Preparacion del Compuesto S
Se disolvio base libre de oxicodona (10,0 g, 31,75 mmol) en THF seco (150 ml), y la mezcla se enfrio hasta -70 °C usando un bano de hielo seco/acetona. Se anadio KHMDS (64,0 ml, 128,0 mmol, 0,5 M en tolueno) mediante una jeringa durante 15 min. La mezcla se agito bajo N2 durante 30 min mas (temperatura del bano de -70 °C). En un matraz separado, se anadieron cloroformiato de 4-nitrofenilo (6,4 g, 31,75 mmol) y THF (10 ml). Esta mezcla tambien se enfrio hasta -70 °C usando un bano de hielo seco/acetona. Despues, se transfirio la mezcla del primer matraz (que contenia oxicodona desprotonada) mediante una canula al segundo matraz (que contenia cloroformiato de 4-nitrofenilo). La transferencia tuvo lugar durante ~30 min, manteniendose la temperatura de ambos matraces a - 70 °C en el transcurso de la transferencia. Se agito la mezcla de reaccion resultante adicionalmente a -70 °C durante 30 min. Despues, se anadio una solucion del Compuesto R (6,9 g, 31,94 mmol) en THF (15 ml) mediante una jeringa. Se dejo agitando la mezcla a -70 °C durante 30 min, y despues se concentro al vacio, proporcionando un residuo de tipo gel (~90 % de elimination del disolvente). Se dejo el residuo en reposo a temperatura ambiente durante 15 h. A continuation, se recogio en EtOAc (200 ml) y se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 (5 x 50 ml), agua (3 x 40 ml) y salmuera (50 ml). Despues, se purifico el residuo de la capa de EtOAc concentrada mediante cromatografia en gel de silice, usando CH3Cl/MeOH 10/1, dando Compuesto S en un rendimiento del 62 % (11,0 g, 19,7 mmol). LC-MS [M+H] 559,1 (C30H43N3O7 + H, calc.: 558,3).
Preparacion de N-1 -[3-(oxicodona-6-enol-carbonil-metil-amino)-2,2-dimetil propilamina] (Compuesto KC-22)
Se trato una solucion del Compuesto S (11,0 g, 19,7 mmol) con una mezcla de TFA y DCM (30 ml/30 ml) durante 2 h a temperatura ambiente. Se retiraron los disolventes al vacio hasta que quedo un volumen de ~5 ml. Se anadio ET2O (250 ml) para precipitar el producto. Se filtro el precipitado resultante, se lavo con ET2O (50 ml) y se seco, proporcionando el Compuesto KC-22 en bruto en un rendimiento del 97 % (11,0 g, 19,2 mmol, 90 % de pureza) en forma de un solido blanco. LC-MS [M+H] 458,9 (C25H35N3O5 + H, calc.: 458,3). El Compuesto KC-22 se uso directamente en la siguiente reaccion sin purification adicional.
Preparacion del Compuesto U
Se enfrio una solucion de Boc-Arg(Pbf)-OH (9,4 g, 17,8 mmol), Compuesto KC-22 (11,0 g, 19,7 mmol, 90 % de pureza) y NEt3 (10,0 ml, 71,7 mmol) en DMF (80 ml) en un bano de hielo, seguido de la adicion de HATU (6,8 g, 17,9 mmol) en porciones durante 10 min. Despues, se retiro el bano de hielo, y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 h mas. Se diluyo la mezcla con EtOAc (150 ml) y se extrajo con agua (3 x 50 ml) y
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salmuera (50 ml). Se seco la capa organica sobre Na2SO4 y se filtro; la retirada de los disolventes al vado proporciono el Compuesto U en bruto. El Compuesto U se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando CH2Cl2 y MeOH, proporcionando el Compuesto U con un rendimiento del 79 % (13,7 g, 14,2 mmol) en forma de un solido espumoso. LC-MS [M+H] 967,5 (C49H71N7O11S + H, calc.: 966,5).
Preparacion del Compuesto V
Se trato una solucion del Compuesto U (13,7 g, 14,2 mmol) con HCl (solucion 4,0 M en 1,4-dioxano, 40 ml) a temperatura ambiente durante 90 min. Se retiraron los disolventes al vado, y el residuo se trato con ET2O (100 ml). Se separo el precipitado resultante por filtracion, se lavo con Et2O (2 x 25 ml) y se seco, proporcionando el Compuesto V en bruto en un rendimiento del 91 % (12,1 g, 12,9 mmol) en forma de un solido blanco. LC-MS [M+H] 867,8 (C44H63N7O9S + H, calc.: 866,4). El Compuesto V se uso directamente en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
Preparacion del Compuesto X
A una solucion de Compuesto V (73,3 g, 78,14 mmol, como sal HCl), ester terc-butilico del acido N-carboximetil- malonico (Compuesto W) (17,0 g, 78,34 mmol) y NEt3 (33,0 ml, 236,7 mmol) en DMF (500 ml) a 0 °C, se anadio HATU (30,6 g, 80,47 mmol) en porciones durante 10 min. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio agua (500 ml) y se extrajo a mezcla con EtOAc (750 ml). Se lavaron los extractos de EtOAc con agua (2 x 250 ml), NaHCO3 (2 x 200 ml) y salmuera (250 ml). Se seco la capa organica sobre Na2SO4 y se filtro. Se concentro la solucion, y el residuo se purifico mediante una columna de gel de silice, usando un gradiente de MeOH al 1-10 % en CH2Ch, proporcionando el Compuesto X con un rendimiento del 43 % (36,0 g, 33,8 mmol) en forma de un solido blanco. LC-mS [M+H] 1067,2 (C53H76N8O13S + H, calc: 1065,5).
Preparacion de acido N-1-[3-(oxicodona-6-enol-carbonil-metil-amino)-2,2-dimetil-propilamina]-arginina-glicina- malonico (Compuesto KC-8)
Se trato el Compuesto X (36,0 g, 33,8 mmol) con una mezcla de TFA (60 ml) y m-cresol (2,0 ml) a temperatura ambiente. Se monitorizo el progreso de la reaccion mediante LC/MS. Despues de 4 h, se concentro la mezcla al vado para eliminar la mayor parte de las sustancias volatiles (~90 % de disolvente eliminado). Se trato el residuo con eter etilico (1 l), y se formo un precipitado blanco. Se retiro el sobrenadante transparente y el precipitado se lavo con eter etilico (1 l). Se concentro el solido y se sometio a purificacion por HPLC. [columna Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) C-18 (50 x 300 mm); caudal: 100 ml/min; volumen de inyeccion de 15 ml; fase movil A: agua al 100 %, TFA al 0,1 %; fase movil B: ACN al 100 %, TFA al 0,1 %; elucion en gradiente de B del 0 % al 20 % en 30 min, elucion isocratica de B al 20 % en 30 min, elucion en gradiente de B del 20 % al 45 % B en 35 min; deteccion a 254 nm]. Se combinaron las fracciones que contenian el compuesto deseado y se concentraron al vado. El residuo se disolvio en ACN (60 ml) y HCl 0,1 N (200 ml), y se liofilizo, proporcionando el Compuesto KC-8 con un rendimiento del 69,6 % (19,5 g, 23,5 mmol, pureza del 99,4 %) en forma de una espuma blanca. LC-MS [M+H] 758,5 (C56H52N8O10 + H, calc.: 757,4).
Datos biologicos
Ejemplo 4: Farmacocinetica del Compuesto KC-8 tras la administracion por via oral a ratas
El presente ejemplo demuestra la liberacion de oxicodona en el plasma cuando el Compuesto KC-8 se administra por via oral a ratas.
Se administraron soluciones salinas de Compuesto KC-8 (que se pueden preparar como se describe en los ejemplos del presente documento) como se indica en la Tabla 1 mediante sonda nasogastrica a ratas macho Sprague Dawley con una canula en la vena yugular (4 por grupo) que se habian mantenido en ayunas durante 16-18 h antes de la dosificacion oral. En los puntos temporales especificados, se extrajeron muestras de sangre, se recogieron para el plasma a traves de centrifugacion a 5.400 rpm a 4 °C durante 5 min, y se transfirieron 100 microlitros (|jl) de plasma de cada muestra a un tubo reden preparado que contenia 2 jl de acido formico al 50 %. Se agitaron los tubos con movimientos vorticiales durante 5-10 segundos, se colocaron inmediatamente en hielo seco, y luego se almacenaron en un congelador a -80 °C hasta su analisis por HPLC/MS.
La Tabla 1 y la Figura 4 proporcionan los resultados de la exposition a la oxicodona de ratas que recibieron diferentes dosis de Compuesto KC-8. Los resultados de la Tabla 1 se presentan, para cada grupo de ratas, como (a) la concentration maxima en plasma (Cmax) de oxicodona (OC) (media ± desviacion tipica); (b) el tiempo tras la administracion del Compuesto KC-8 para alcanzarse la concentracion maxima de oxicodona (Tmax) (media ± desviacion tipica); y (c) el area bajo la curva (AUC) de 0 a 24 h (media ± desviacion tipica).
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Tabla 1. Valores de Cmax, Tmax y AUC de la oxicodona en plasma de rata
- Dosis, mg/kg
- Dosis, pmol/kg Cmax de OC ± desviacion tipica, ng/ml Tmax ± desviacion tipica, h AUC ± desviacion tipica, (ng x h)/ml
- 2,8
- 3,4 0,281 ± 0,49* 2,00 ± 0,0 0,373 ± 0,65
- 5
- 6,0 1,39 ± 0,84A 2,00 ± 0,0 5,34 ± 1,9
- 10
- 12 3,47 ± 1,6* 2,25 ± 0,50 13,9 ± 3,2
- 23
- 28 10,4 ± 3,0A 1,75 ± 0,50 41,1 ± 18
- 45
- 54 14,7 ± 9,3* 2,75 ± 1,5 52,9 ± 24
- 50
- 60 21,9 ± 5,3* 2,00 ± 0,0 83,8 ± 24
- *El limite inferior de la cuantificacion fue de 0,500 ng/ml AEl limite inferior de la cuantificacion fue de 0,100 ng/ml
La Figura 4 compara las concentraciones medias en plasma a lo largo del tiempo de la liberacion de oxicodona tras la administration por via oral de dosis crecientes de Compuesto KC-8 a ratas.
Los resultados de la Tabla 1 y la Figura 4 indican que las concentraciones en plasma de oxicodona aumentan proporcionalmente con dosis del Compuesto KC-8 en ratas.
Ejemplo 5: Farmacocinetica del Compuesto KC-8 tras la administracion por via oral a perros
El presente ejemplo demuestra la liberacion de oxicodona en plasma al administrarse el Compuesto KC-8 por via oral a perros. El presente ejemplo tambien compara dicha liberacion con la del Compuesto KC-3, un profarmaco de oxicodona que, a diferencia de Compuesto KC-8, no contiene grupos dimetilo geminales en su grupo saliente espaciador ciclable y carece de glicina en su resto escindible por la tripsina. Tambien se comparan los niveles en plasma de oxicodona de los perros que reciben oxicodona o comprimidos OxyContin®.
Estudio A
Se mantuvieron perros Beagle de pura raza machos adultos jovenes/adultos en ayunas durante la noche. Se administraron dosis crecientes de Compuesto KC-8 (como se indica en la Tabla 2A), 4,15 mg/kg (5,7 |jmol/kg) de Compuesto KC-3 (pudiendose preparar cada uno de ellos como se describe en los ejemplos del presente documento) o 2 mg/kg (5,7 jmol/kg) de HCl de oxicodona (Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, West Deptford, NJ, EE.UU.) en agua a traves de una sonda nasogastrica (la Tabla 2a indica el numero de perros por grupo). Ademas, se administro a un grupo de 4 perros un comprimido de 20 mg de OxyContin® (de liberacion controlada de HCl de oxicodona) C-II por perro (NDC 59011-420-10, Purdue Pharma, Stamford, CT, EE.UU.). A la dosis de comprimido le siguieron aproximadamente 5 ml de agua para facilitar la deglucion. Las dosis de oxicodona y de comprimidos de OxyContin® se seleccionaron para proporcionar cantidades aproximadamente equimolares. Se recogio sangre de cada animal a traves de una vena yugular en varios momentos durante un periodo de 24 h, se centrifugo y se transfirieron 0,8 ml de plasma a un tubo recien preparado que contenia 8 jl de acido formico; las muestras se agitaron en movimientos vorticiales, despues se colocaron inmediatamente en hielo seco y se almacenaron en un congelador a -80°C hasta su analisis por HPLC/MS.
La Tabla 2A y la Figura 5 proporcionan los resultados de la exposition a la oxicodona de perros que recibieron los compuestos indicados. Los resultados de la Tabla 2A se presentan, para cada grupo de perros, como (a) la concentration maxima en plasma (Cmax) de oxicodona (OC) (media ± desviacion tipica); (b) el tiempo tras la administracion del compuesto para alcanzarse la concentracion maxima de oxicodona (Tmax) (media ± desviacion tipica); y (c) el area bajo la curva (AUC) de 0 a 24 h (media ± desviacion tipica).
Tabla 2A. Valores de Cmax, Tmax y AUC de oxicodona en plasma de perro
- Compuesto
- Dosis, mg/kg Dosis, pmol/kg Cmax de OC ± desviacion tipica, ng/ml Tmax ± desviacion tipica, h AUC ± desviacion tipica, (ng x h)/ml 0-24 h Numero de perros
- KC-8
- 4,55 5,5 23,5 ± 1,8 1,00 ± 0,0 159 ± 12 3
- 9,1 11 36,2 ± 4,4 2,33 ± 1,2 277 ± 20 3
- KC-3
- 4,15 5,7 10,2 ± 3,3 4,00 ± 0,00 65,6 ± 22 4
- Oxicodona
- 2 5,7 193 ± 69 0,50 ± 0,00 418 ± 54 4
- OxyContin®
- Comprimido de 20 mg 64,7 ± 8,8 2,75 ± 0,96 329±160 4
- El limite inferior de la cuantificacion fue de 0,0250 ng/ml
La Figura 5 compara las concentraciones medias en plasma a lo largo del tiempo de la oxicodona despues de la administracion por via oral del Compuesto KC-8, Compuesto KC-3, comprimidos de OxyContin® o HCl de oxicodona a perros.
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Los resultados de la Tabla 2A y la Figura 5 indican que la administracion oral del Compuesto KC-8 a los perros conduce a una supresion de la Cmax de la oxicodona, un retardo del Tmax de la oxicodona y una prolongacion del tiempo de exposicion a la oxicodona (AUC) en comparacion con la administracion de oxicodona. El Compuesto KC-8 tambien proporciona una liberacion significativamente mejor de oxicodona en el plasma de los perros (Cmax y AUC superiores) que el Compuesto KC-3. El perfil PK en plasma de liberacion de oxicodona por el Compuesto KC-8 administrado por via oral a los perros se asemeja al de los comprimidos de OxyContin® mas que al de la oxicodona; la duracion de la exposicion al farmaco es al menos tan larga para el Compuesto KC-8 como para los comprimidos de OxyContin®.
Estudio B
Tambien se administro Compuesto KC-8 a los perros en un experimento separado a las dosis indicadas en la Tabla 2B, y se recogieron muestras en diversos momentos durante un periodo de 48-h. En cuanto al resto, los procedimientos fueron iguales a los descritos para el Estudio A.
La Tabla 2B proporciona los resultados de la exposicion a la oxicodona para los perros que recibieron dosis crecientes de Compuesto KC-8. Los resultados se presentan como se ha descrito para la Tabla 2A, a excepcion del AUC, que se calcula de 0 a 48 h.
Tabla 2B. Valores de Cmax, Tmax y AUC de oxicodona^ en plasma de perro
- Compuesto
- Dosis, mg/kg Dosis, pmol/kg Cmax de OC ± desviacion tipica, ng/ml Tmax ± desviacion tipica, h AUC ± desviacion tipica, (ng x h)/ml 0-48 h Numero de perros
- KC-8
- 4,55 5,48 17,2 ± 9,8** 2,00 ± 1,4 123 ± 42 4
- KC-8
- 9,1# 11,0 29,8 ± 9,1 § 2,00 ± 0,0 264 ± 71 4
- KC-8
- 18,2 21,9 63,1 ± 5,4** 3,50 ± 1,7 589 ± 56 4
- §El limite inferior de la cuantificacion fue de 0,100 ng/ml **El limite inferior de la cuantificacion fue de 0,0125 ng/ml #Administrado en un dia diferente
Los resultados de la Tabla 2B muestran que el Compuesto KC-8 tiene un perfil PK oral reproducible en los perros que es proporcional a la dosis.
Ejemplo 6: Escision de profarmaco mediada por la tripsina in vitro y velocidad de ciclacion del grupo saliente espaciador del Compuesto KC-8
El presente ejemplo evalua la capacidad de la tripsina para escindir el profarmaco de oxicodona Compuesto KC-8. El presente ejemplo tambien evalua la velocidad de ciclacion y de liberacion de oxicodona por el Compuesto KC-22, que es identico al Compuesto KC-8, excepto que el Compuesto KC-22 carece del resto escindible por la tripsina.
Se incubo el Compuesto KC-8 con tripsina de pancreas bovino (n.° de catalogo T8003, Tipo I, ~10.000 unidades de BAEE/mg de proteina, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE.UU.). En concreto, las reacciones incluian 0,761 mM del Compuesto KC-8 • 2HCl, cloruro de calcio 22,5 mM, Tris 40-172 mM pH 8 y DMSO al 0,25 % con actividades variables de tripsina. Las reacciones se realizaron a 37 °C durante 24 h. Las muestras se recogieron en puntos temporales especificados, se transfirieron a acido formico al 0,5 % en acetonitrilo para detener la actividad de la tripsina y se almacenaron a menos de -70 °C hasta el analisis por LC-MS/MS.
Las velocidades de liberacion de ciclacion se midieron siguiendo la velocidad de desaparicion del Compuesto KC-22 (concentracion inicial de 2,18 mM) en un tampon fosfato 50 mM a pH 7,4 a 20 °C.
La Tabla 3 indica los resultados de la exposicion del Compuesto KC-8 a la tripsina. Los resultados se expresan como la semivida del profarmaco cuando se expone a la tripsina (es decir, semivida de la tripsina del farmaco) en horas y la velocidad de formacion de oxicodona en |jmoles por hora por unidad por unidad de BAEE (|jmol/h/U de BAEE) de tripsina. La Tabla 3 tambien indica la velocidad de ciclacion del grupo saliente espaciador ciclable del Compuesto KC-22. Los resultados se expresan como la semivida de la desaparicion del compuesto.
Tabla 3. Escision de Compuesto KC-8 mediada por la tripsina in vitro y velocidad de ciclacion del _________________________________Compuesto KC-22 _______________________________
- Profarmac o
- Semivida de tripsina del profarmaco, h Velocidad de formacion de OC, Mmol/h/U de BAEE Compuesto Semivida de desaparicion, h
- KC-8
- 0,188 ± 0,0080 0,296 ± 0,044 KC-22 10,4 ± 0,0060
- *Ajustado a 4.815 U de BAEE/ml de tripsina
Los resultados de la Tabla 3 indican que el Compuesto KC-8 puede ser escindido por la tripsina, y que el grupo saliente espaciador del Compuesto KC-8 puede ciclarse, mostrandose este ultimo resultado directamente por la
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Ejemplo 7: Administracion oral del Compuesto KC-8 junto con el Compuesto 109 inhibidor de la tripsina a ratas
El presente ejemplo demuestra la capacidad de un inhibidor de la tripsina para afectar a la capacidad del Compuesto KC-8 para liberar la oxicodona en plasma cuando el Compuesto KC-8 se administra por via oral a ratas.
Se administraron soluciones salinas de profarmaco Compuesto KC-8 (que se pueden preparar como se describe en los ejemplos del presente documento) como se indica en la Tabla 4. Se administraron tambien concentraciones crecientes de Compuesto 109 inhibidor de la tripsina (n.° de catalogo 3081, Tocris Bioscience, Ellisville, MO, EE.UU., o n.° de catalogo WS38665, Waterstone Technology, Carmel, IN, EE.UU.) a traves de una sonda nasogastrica a ratas macho Sprague Dawley con una canula en la vena yugular (4 por grupo) que se habian mantenido en ayunas durante 16-18 h antes de la dosificacion oral. En los puntos temporales especificados, se extrajeron muestras de sangre, se recogieron para el plasma a traves de centrifugacion a 5.400 rpm a 4 °C durante 5 min, y se transfirieron 100 microlitros (|jl) de plasma de cada muestra a un tubo recien preparado que contenia 2 jl de acido formico al 50 %. Se agitaron los tubos con movimientos vorticiales durante 5-10 segundos, se colocaron inmediatamente en hielo seco, y luego se almacenaron en un congelador a -80 °C hasta su analisis por HPLC/MS.
Tabla 4. Administracion conjunta de profarmaco Compuesto KC-8 y Compuesto 109 inhibidor de la tripsina ^
- Dosis de Compuesto KC- 8, mg/kg
- Dosis de Compuesto KC-8, ^mol/kg Dosis de Compuesto 109, mg/kg Dosis de Compuesto 109, ^mol/kg
- 5
- 6 0 0
- 5
- 6 0,1 0,2
- 5
- 6 0,5 0,9
- 5
- 6 1 1,9
- 50
- 60 0 0
- 50
- 60 1 1,9
- 50
- 60 5 9
- 50
- 60 10 19
La Figura 6A y la Figura 6B proporcionan los resultados de exposicion a la oxicodona para las ratas que recibieron con diferentes dosis de Compuesto KC-8 en presencia o en ausencia del Compuesto 109.
La Figura 6A compara las concentraciones medias en plasma a lo largo del tiempo de la liberation de la oxicodona despues de la administracion por via oral de 5 mg/kg (6 jmol/kg) de profarmaco Compuesto KC-8 con cantidades crecientes de Compuesto 109 inhibidor de la tripsina administrado conjuntamente a ratas.
La Figura 6B compara las concentraciones medias en plasma a lo largo del tiempo de la liberacion de la oxicodona despues de la administracion por via oral de 50 mg/kg (60 jmol/kg) de profarmaco Compuesto KC-8 con cantidades crecientes de Compuesto 109 inhibidor de la tripsina administrado conjuntamente a ratas.
Los resultados de la Figura 6A y la Figura 6B indican la capacidad del Compuesto 109 para atenuar la capacidad del Compuesto KC-8 para liberar la oxicodona en ratas de una manera dependiente de la dosis, como se indica por la Cmax suprimida y/o el Tmax retardado.
Ejemplo 8: Administracion oral de una unidad de dosis individual y de multiples unidades de dosis de una composicion que comprende profarmaco Compuesto KC-8 y Compuesto 109 inhibidor de la tripsina en ratas
El presente ejemplo demuestra el efecto de la administracion oral de unidades de dosis individuales y multiples que comprenden profarmaco Compuesto KC-8 y Compuesto 109 inhibidor de la tripsina a ratas.
Se administraron soluciones salinas de Compuesto KC-8 (que se pueden preparar como se describe en los ejemplos del presente documento) por via oral a ratas (4 ratas por grupo) a concentraciones crecientes que variaban de 5 a 50 mg/kg (6-60 jmol/kg), de modo que una dosis individual se representa como 5 mg/kg (6 jmol/kg) de Compuesto KC-8 en ausencia de inhibidor de la tripsina.
Se administraron a un segundo conjunto de ratas (4 ratas por grupo) conjuntamente por via oral profarmaco Compuesto KC-8 y Compuesto 109 inhibidor de la tripsina (n.° de catalogo 3081, Tocris Bioscience, o n.° de catalogo WS38665, Waterstone Technology) como se describe a continuation y se indica en la Tabla 5. En concreto, se administro una solution salina de una composicion que comprendia 5 mg/kg (6 jmol/kg) de Compuesto KC-8 y 0,5 mg/kg (1 jmol/kg) de Compuesto 109, representativos de una unidad de dosis individual, a traves de una sonda nasogastrica a un grupo de 4 ratas. Cabe senalar que la relation molar del inhibidor de la tripsina con respecto al profarmaco (109 con respecto a KC-8) es de 0,17 con respecto a 1; como tal, dicha unidad de dosis se denomina en el presente documento unidad de dosis de 109 con respecto a KC-8 (0,17 con respecto a 1). De igual
manera, se administraron soluciones salinas representativas de 2 unidades de dosis, 3 unidades de dosis, 4 unidades de dosis, 6 unidades de dosis, 8 unidades de dosis y 10 unidades de dosis (es decir, como se indica en la Tabla 5) de la unidad de dosis de 109 con respecto a KC-8 (0,17 con respecto a 1) a grupos adicionales de 4 ratas.
5 Todas las ratas eran ratas Sprague Dawley macho con una canula aplicada en la vena yugular que se habian
mantenido en ayunas durante 16 a 18 h antes de la dosificacion oral. Los procedimientos de administracion,
muestreo y analisis fueron similares a los descritos en el Ejemplo 4.
La Tabla 5 (mitad superior) y la Figura 7A proporcionan los resultados de la exposition a la oxicodona en plasma 10 para ratas que recibieron 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 dosis de Compuesto KC-8 en ausencia de inhibidor de la tripsina. La
Tabla 5 (mitad inferior) y la Figura 7B proporcionan los resultados de la exposicion a la oxicodona en plasma para
ratas que recibieron 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 unidades de dosis de la unidad de dosis de 109 con respecto a KC-8 (0,17 con respecto a 1). Los valores de la Cmax, Tmax y AUC de la oxicodona se presentan como se describe en el Ejemplo 4.
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Tabla 5. Valores de la Cmax, Tmax y AUC de la oxicodona en plasma de rata
- Cantidad (multiplo)
- Dosis de KC-8, mg/kg Dosis de KC-8, pmol/kg Dosis de 109, mg/kg Dosis de 109, pmol/kg Cmax de OC ± desviacion tipica, ng/ml Tmax ± desviacion tipica, h AUC ± desviacion tipica, (ng x h)/ml
- 1 dosis de KC-8
- 5 6 0 0* 1,39 ± 0,84 2,00 ± 0,0 5,34 ± 1,9
- 2 dosis de KC-8
- 10 12 0 0# 3,47 ± 1,6 2,25 ± 0,50 13,9 ± 3,2
- 3 dosis de KC-8
- 15 18 0 0A 4,23 ± 2,2 2,50 ± 0,58 24,3 ± 16
- 4 dosis de KC-8
- 20 24 0 0A 3,68 ± 1,7 2,25 ± 0,50 25,2 ± 14
- 6 dosis de KC-8
- 30 36 0 0A 7,42 ± 1,7 3,50 ± 3,0 65,1 ± 25
- 8 dosis de KC-8
- 40 48 0 0A 9,16 ± 5,3 2,25 ± 0,50 45,1 ± 26
- 10 dosis de KC-8
- 50 60 0 0# 21,9 ± 5,3 2,00 ± 0,0 83,8 ± 24
- 1 unidad de dosis
- 5 6 0,5 1* 1,09 ± 0,55 3,25 ± 1,3 5,66 ± 2,0
- 2 unidades de dosis
- 10 12 1 2A 2,82 ± 0,97 3,50 ± 1,0 11,6 ± 1,5
- 3 unidades de dosis
- 15 18 1,5 3A 2,13 ± 0,75 4,50 ± 1,0 10,3 ± 4,3
- 4 unidades de dosis
- 20 24 2 4A 3,34 ± 2,1 7,25 ± 1,5 14,6 ± 9,1
- 6 unidades de dosis
- 8 unidades de dosis
- 40 48 4 7A 4,63 ± 3,3 4,50 ± 1,0 45,2 ± 39
- 10 unidades de dosis
- 50 60 5 9# 4,24 ± 0,71 6,50 ± 1,7 20,0 ± 3,5
- *El limite inferior de la cuantificacion fue de 0,100 ng/ml AEl limite inferior de la cuantificacion fue de 0,0500 ng/ml #El limite inferior de la cuantificacion fue de 0,500 ng/ml
La Figura 7A compara las concentraciones medias en plasma a lo largo del tiempo de la liberation de la oxicodona despues de la administracion por via oral de una dosis individual y de dosis multiples de Compuesto KC-8 20 administrado en ausencia de inhibidor de la tripsina.
La Figura 7B compara las concentraciones medias en plasma a lo largo del tiempo de la liberacion de la oxicodona despues de la administracion por via oral de una unidad de dosis individual y multiples unidades de dosis de una composition que comprende profarmaco Compuesto KC-8 y Compuesto 109 inhibidor de la tripsina.
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Los resultados de la Tabla 5, la Figura 7A y la Figura 7B indican que la administracion de multiples unidades de dosis (como se ilustra por 1,2, 3, 4, 6, 8 y 10 unidades de dosis de 109 con respecto a KC-8 (de 0,17 con respecto a 1) da lugar a un perfil Pk de concentracion-tiempo de oxicodona en plasma que no es proporcional a la dosis al perfil PK de concentracion-tiempo de oxicodona en plasma de la unidad de dosis individual. Ademas, el perfil PK de las
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multiples unidades de dosis (por ejemplo, Figura 7B) se modifico en comparacion con el perfil PK de la dosis equivalente de profarmaco en ausencia de inhibidor de la tripsina (por ejemplo, Figura 7A).
Ejemplo 9: Administracion oral del Compuesto KC-8 administrado junto con el Compuesto 109 inhibidor de la tripsina a perros
El presente ejemplo demuestra la capacidad de un inhibidor de la tripsina para afectar a la capacidad del Compuesto KC-8 para liberar la oxicodona en plasma cuando el Compuesto KC-8 se administra por via oral a perros.
Se mantuvieron perros Beagle de pura raza machos adultos jovenes/adultos en ayunas durante la noche. Se administro Compuesto KC-8 (que se puede preparar como se describe en los ejemplos del presente documento) a 18,2 mg/kg (22 |jmol/kg) con o sin la administracion conjunta de 1,8 mg/kg (3,3 |jmol/kg) de Compuesto 109 (n.° de catalogo 3081, Tocris Bioscience, o n.° de catalogo WS38665, Waterstone Technology) en agua a traves de una sonda nasogastrica como se indica en la Tabla 6. Se recogio la sangre, se trato y se analizo como en el Ejemplo 5.
La Tabla 6 y la Figura 8 proporcionan los resultados de exposicion a la oxicodona para perros que recibieron Compuesto KC-8, en presencia o ausencia del Compuesto 109. Los resultados de la Tabla 6 se presentan para cada grupo de cuatro perros, como se describe en el Ejemplo 5.
Tabla 6. Administracion por via oral a perros del Compuesto KC-8 en ausencia o en presencia del __________________________________Compuesto 109_________________________________
- Dosis de KC-8, mg/kg
- Dosis de KC- 8, pmol/kg Dosis de Compuesto 109, mg/kg Dosis de Compuesto 109, pmol/kg Cmax de OC ± desviacion tipica, ng/ml Tmax ± desviacion tipica, h AUC ± desviacion tipica, (ng x h)/ml
- 18,2
- 22 0 0 63,1 ± 5,4 3,50 ± 1,7 589 ± 56
- 18,2
- 22 1,8 3,3 8,86 ± 1,8 8,00 ± 0,0 98,4 ± 25
- El limite inferior de la cuantificacion fue de 0,0125 ng/ml
La Figura 8 compara las concentraciones medias en plasma a lo largo del tiempo de la liberacion de la oxicodona despues de la administracion por via oral a perros del Compuesto KC-8 con o sin la administracion conjunta de Compuesto 109 inhibidor de la tripsina.
Los resultados de la Tabla 6 y de la Figura 8 indican capacidad del Compuesto 109 para atenuar la capacidad del Compuesto KC-8 para liberar la oxicodona, tanto mediante la supresion de la Cmax y de la AUC, como mediante el retardo de Tmax.
Claims (18)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Un compuesto que es: acido W-1-[3-(oxicodona-6-enol-carbonil-metil-amino)-2,2-dimetil-propilamina]-arginina-
imagen1 o una sal, un solvato o un hidrato farmaceuticamente aceptables del mismo. - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es el Compuesto KC-8 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es el Compuesto KC-8.
- 4. Una composicion que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
- 5. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde la composicion comprende el Compuesto KC-8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
- 6. Una composicion de acuerdo con las reivindicaciones 4 o 5, que comprende ademas un inhibidor de la tripsina.
- 7. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que el inhibidor de la tripsina es:
imagen2 Q1 esta seleccionado entre -O-Q4 o -Q4-COOH, donde Q4 es alquilo C1-C4;Q2 es N o CH; yQ3 es arilo o arilo sustituido;(b) un compuesto de formula:510152025303540imagen3 en la que:Q5 es -C(O)-COOH o -NH-Q6-Q7-SO2-CsH5, dondeQ6 es -(CH2)p-COOH;Q7 es -(CH2VC6H5;Q8 es NH;n es un numero de cero a dos; o es cero o uno;p es un numero entero de uno a tres; y r es un numero entero de uno a tres;(c) un compuesto de formula:NHimagen4 en la que:Q5 es -C(O)-COOH o -NH-Q6-Q7-SO2-C6H5, dondeQ6 es -(CH2)p-COOH;Q7 es -(CH2)r-C6H5; y p es un numero entero de uno a tres; y r es un numero entero de uno a tres;(d) un compuesto de formula:imagen5 en la que X es NH;n es cero o uno; yRt1 esta seleccionado entre hidrogeno, halogeno, nitro, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, aminoacilo, guanidina, amidino, carbamida, amino, amino sustituido, hidroxilo, ciano y -(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2, en donde cada m es independientemente cero a 2; y Rn1 y Rn2 estan seleccionados independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-4;(e) un compuesto de formula:510152025303540455055imagen6 en la queX es NH; n es cero o uno;Lt1 esta seleccionado entre -C(O)-O-; -O-C(O)-; -O-(CH2)m-O-; -OCH2-Art2-CH2O-; -C(O)-NRt3-; y -NRt3-C(O)-; Rt3 esta seleccionado entre hidrogeno, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido;Art1 y Art2 son independientemente un grupo arilo sustituido o no sustituido; m es un numero de 1 a 3; yRt2 esta seleccionado entre hidrogeno, halogeno, nitro, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, aminoacilo, guanidina, amidino, carbamida, amino, amino sustituido, hidroxilo, ciano y -(CH2)o-C(O)-O-(CH2)o-C(O)-N-Rn1Rn2, en donde cada o es independientemente cero a 2; y Rn1 y Rn2 estan seleccionados independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-4;(f) un compuesto de formula:imagen7 en la quecada X es NH;cada n es independientemente cero o uno;Lt1 esta seleccionado entre -C(O)-O-; -O-C(O)-; -O-(CH2)m-O-; -OCH2-Art2-CH2O-; -C(O)-NRt3-; y -NRt3-C(O)-; Rt3 esta seleccionado entre hidrogeno, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido;Art1 y Art2 son independientemente un grupo arilo sustituido o no sustituido; y m es un numero de 1 a 3; o(g) esta seleccionado entre:4-(5-guanidino-2-(naftaleno-2-sulfonamido)pentanoil)piperazin-1-carboxilato (S)-etNico; 4-(5-guanidino-2-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonamido)pentanoil)piperazin-1-carboxilato (S)-etNico; 1-(5-guanidino-2-(naftaleno-2-sulfonamido)pentanoil)piperidin-4-carboxilato (S)-etMico; 1-(5-guanidino-2-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonamido)pentanoil)piperidin-4-carboxilato (S)-etMico; acido (S)-6-(4-(5-guanidino-2-(naftaleno-2-sulfonamido)pentanoil)piperazin-1-il)-6-oxohexanoico; 4-aminobencimidamida; acido 3-(4-carbamimidoilfenil)-2-oxopropanoico;acido (S)-5-(4-carbamimidoilbencilamino)-5-oxo-4-((R)-4-fenil-2-(fenilmetilsulfonamido)butanamido)- pentanoico;6-carbamimidoilnaftalen-2-il-4-(diaminometilenamino)benzoato (Compuesto 109); y 4,4'-(pentano-1,5-diNbis(oxi))dibencimidamida. - 8. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que el carbamimidoilnaftalen-2-il-4-(diaminometilenamino)benzoato (Compuesto 109).
- 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, para su uso en terapia medica.
- 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, para su uso en un metodo de tratamiento o de prevencion del dolor.
- 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, para su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion del dolor.inhibidor de la tripsina es 6- una composicion de acuerdo con5101520253035404550
- 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o su composicion para su uso en un metodo de reduccion del potencial de abuso del farmaco, metodo que comprende:combinar dicho compuesto con un inhibidor de la tripsina, de modo que dicho inhibidor de la tripsina reduzca la capacidad de un usuario para liberar oxicodona desde dicho compuesto mediante la adicion de tripsina.
- 13. Una unidad de dosis que comprende una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que el compuesto y el inhibidor de la tripsina estan presentes en la unidad de dosis en una cantidad eficaz para proporcionar un perfil farmacocinetico (PK) previamente seleccionado tras la ingestion.
- 14. Una unidad de dosis de acuerdo con la reivindicacion 13, en la que la unidad de dosis proporciona un perfil PK previamente seleccionado tras la ingestion de al menos dos unidades de dosis.
- 15. Un metodo de fabricacion de una unidad de dosis, metodo que comprende: combinar en una unidad de dosis:un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; yun inhibidor de la tripsina que interactua con la tripsina que media la liberacion controlada enzimaticamente de la oxicodona desde el compuesto;en donde el compuesto y el inhibidor de la tripsina estan presentes en la unidad de dosis en una cantidad eficaz para atenuar la liberacion de oxicodona desde el compuesto, de modo que la ingestion de multiplos de unidades de dosis por un paciente no proporciona una liberacion proporcional de oxicodona.
- 16. Un metodo de identificacion de un compuesto y un inhibidor de la tripsina adecuados para la formulacion en una unidad de dosis, metodo que comprende:combinar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, un inhibidor de la tripsina ytripsina en una mezcla de reaccion, ydetectar la conversion del compuesto en oxicodona,en el que una reduccion de la conversion del compuesto en presencia del inhibidor de la tripsina en comparacion con la conversion del compuesto en ausencia del inhibidor de la tripsina indica que el compuesto y el inhibidor de la tripsina son adecuados para la formulacion en una unidad de dosis.
- 17. Un metodo de identificacion de un compuesto y un inhibidor de la tripsina adecuados para la formulacion en una unidad de dosis, metodo que comprende:administrar en un tejido animal que ha sido extirpado de un animal, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un inhibidor de la tripsina, ydetectar la conversion del compuesto, en donde una reduccion de la conversion del compuesto en presencia del inhibidor de la tripsina en comparacion con la conversion del compuesto en ausencia del inhibidor de la tripsina indica que el compuesto y el inhibidor de la tripsina son adecuados para la formulacion en una unidad de dosis.
- 18. Un metodo de identificacion de un compuesto y un inhibidor de la tripsina adecuados para la formulacion en una unidad de dosis, metodo que comprende:administrar no terapeuticamente a un animal no humano un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un inhibidor de la tripsina; y detectar la conversion del compuesto en oxicodona,en donde una reduccion de la conversion del compuesto en presencia del inhibidor de la tripsina en comparacion con la conversion del compuesto en ausencia del inhibidor de la tripsina indica que el compuesto y el inhibidor de la tripsina son adecuados para la formulacion en una unidad de dosis.
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