TWI401237B - ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備 - Google Patents

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Description

3-[(1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]酚之製備
本發明係關於一種經過改良之用以製備3-[(1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]酚鹽酸鹽之方法。
tapentadol係3-[(1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]酚鹽酸鹽之國際非專利名稱，該化合物以化學式表示如下：
tapentadol之化學結構已以化合物(+21)揭露於歐洲專利案EP-A-0,693,475中。tapentadol之合成已於範例1及範例24之步驟1至3中描述，且使用於前述歐洲專利案EP-A-0,693,475所提及之化合物編號概述於下：
上圖中tapentadol之合成前趨物質係(2R,3R)-3-(3-甲氧苯基)-N,N,2-三甲基戊胺(上圖之中間產物(+23))，其可藉由將(2S,3R)-1-(二甲基氨基)-3-(3-(甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇之三級羥基去除，接者由亞硫醯氯轉換為相應之鹵化物，然後用硼氫化鋅、氰硼氫化鋅及/或氰硼氫化錫處理將氯去除後而製得。
本方法之缺點在於該鹵化物之化合物使用過量亞硫醯氯而製備，其係一具攻擊性之氯化劑。此外，氫化劑如硼氫化鋅、氰硼氫化鋅及氰硼氫化錫具釀成火災及健康上之危險性，當其等用於工業量級時。
世界專利案WO-2004/108658揭露另一種製備(2R,3R)-3-(3-甲氧苯基)-N,N,2-三甲基戊胺之方法，其係將(2S,3S)-1-(二甲基氨基)-3-(3-(甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇轉換成一種由(2R,3R)及(2R,3S)-3-(3-甲氧苯基)-N,N,2-三甲基戊胺組成之混合物，如下所述：
由(2R,3R)及(2R,3S)-3-(3-甲氧苯基)-N,N,2-三甲基戊胺組成之混合物必須被分離成個別之立體異構物，如此才能得到所要之(2R,3R)-3-(3-甲氧苯基)-N,N,2-三甲基戊胺，其然後才能例如藉由與濃縮之氫溴酸如於歐洲專利案EP-A-0,693,475中所述共熱而被轉換成tapentadol。
世界專利案WO-2005/000788揭露另一種製備(2R,3R)-3-(3-甲氧苯基)-N,N,2-三甲基戊胺之方法，其係將(2S,3S)-1-(二甲基氨基)-3-(3-(甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇轉換成一種由(2R,3R)及(2R,3S)-3-(3-甲氧苯基)-N,N,2-三甲基戊胺組成之混合物，如下所述：
由(2R,3R)及(2R,3S)-3-(3-甲氧苯基)-N,N,2-三甲基戊胺組成之混合物必須被分離成個別之立體異構物，為了得到所要之(2R,3R)-3-(3-甲氧苯基)-N,N,2-三甲基戊胺，其然後才能例如藉由與濃縮之氫溴酸如於歐洲專利案EP-A-0,693,475中所述共熱而被轉換成tapendtaol。
世界專利案WO-2004/108658及世界專利案WO-2005/00078之兩種替代方法之缺點為[3-(3-甲氧苯基)-N,N,2-三甲基戊胺係以(2R,3R)及(2R,3S)立體異構物之混合物而製得，其必須被分離為以得到所要之(2R,3R)立體異構物。該非所要之(2R,3S)立體異構物因不能被轉換為所要之(2R,3R)立體異構物，而必須被當作化學廢棄物，其在節約方面不利於任何工業上之量產。
本發明之目的係提供一種經過改良之用以合成(2R,3R)-3-(3-甲氧苯基)-N,N,2-三甲基戊胺之方法，其比先前習知之方法更方便且更具效率。
本發明藉由提供一種經過改良之用以製備(2R,3R)-3-(3-甲氧苯基)-N,N,2-三甲基戊胺或一種其之酸加成鹽類之方法而達成本目的。
本發明係關於一種方法，其特徵為下列步驟：
a)用醯化劑將一通式(VI)之化合物加上醯基，其中R代表C1-6之烷基、C3-8之環烷基、C1-6之烷基羰基、四氫吡喃基或被苯基或萘基取代之C1-3之烷基，前提係R=CH3之可能性被排除。
b)將由此方法製得之通式(VII)化合物進行立體異構物選擇性之氫解反應，其使用一適當之催化劑於一反應呈惰性之溶劑中於氫之存在下進行，結果產生一產物VIII，其具R1=氫原子(已於步驟b)中被去除保護)或保護基R仍為產物VIII之部分。在(化合物VIII中R1≠氫原子)之情形中，所製得通式VIII化合物之R基可於步驟c)中被去除保護。
以及d)於必要時將所製得之去除保護產物轉換成酸加成鹽類。
偏好於通式(VI)、(VII)及(VIII)之化合物中，R代表乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級-丁基、正戊基、正己基、環丙基、環丁基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯甲基、苯乙基、四氫吡喃基、甲基羰基[-(C=O)-CH3]、乙基羰基[-(C=O)-CH2CH3]或異丁基羰基[-(C=O)-C(CH3)3]。較偏好為於通式(VI)、(VII)及(VIII)之化合物中，R代表乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯甲基、苯乙基、四氫吡喃基或甲基羰基[-(C=O)- CH3]。甚至更偏好為於通式(VI)、(VII)及(VIII)之化合物中，R代表苯甲基或四氫吡喃基。
例如當R=苯甲基時，則去除保護步驟c)即非必要，因為化合物VII已直接用R1=氫原子經由氫化步驟被轉成化合物VIII。苯甲基非常受偏好作為取代基R，其可於必要時被例如鹵素取代基及/或硝基取代。
步驟a)中之醯化劑係一有機醯基鹵化物或有機酸酐，其選自於乙酸酐、氯化乙醯、三氟乙酸酐、氯乙酸酐、氯乙醯氯、二氯乙酸酐、三氯乙酸酐、苯甲酸酐、苯甲醯氯、鄰苯二甲酸酐、鄰苯二甲醯二氯(phtaloyl dichloride)、對苯二甲醯二氯(terephthaloyldichloride)、琥珀酸酐、琥珀醯氯、乙基草醯氯、甲基草醯氯、2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮(Meldrum’s acid)、乙基氯化甲酸、甲基氯化甲酸、乙醯水楊醯氯或任何其他適用之醯化劑。
步驟b)中之催化劑係選自於一含鈀(palladium)之催化劑或任何其他適用之催化劑，例如雷尼鎳(Raney nickle)、鉑(platinum)、鉑碳、釕(ruthenium)或銠碳。
含鈀(Pd)之催化劑可為一同質性之鈀催化劑，例如乙酸鈀[Pd(OAc)2]、氯化鈀[PdCl2]、四(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)[Pd2(dba)3(tris(dibenzylidene acetone)dipalladium)]、鈀硫甲基苯基戊二醯胺金屬配位環狀錯合物(palladium thiomethylphenylglutaramide metallacycle)等等或一異質性之鈀催化劑，例如鈀炭、鈀金屬氧化物、鈀沸石。偏好者為鈀催化劑係一異質性之鈀催化劑，較偏好者為鈀炭或鈀碳(Pd/C)。Pd/C係一可被還原之催化劑，其性質安定且相對便宜。它可輕易地從反應混合物中 (利用過濾)分離出來，藉此降低鈀殘留於最終產物之危險性。使用鈀碳(Pd/C)亦可避免需要用到配位子(ligand)，例如膦配位子，其價格昂貴、具毒性且為合成產物之污染物質。
步驟b)中反應呈惰性之溶劑係選自於二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其等之混合物。
步驟c)中偏好用於去除保護之試劑為三甲基碘矽烷(iodotrimethylsilane)、乙基硫化鈉(sodium ethyl sulphide)、碘化鋰(lithium iodide)、溴化氫等；較受偏好者為溴化氫。
於本發明之一實施方式中，步驟a)及步驟b)係以「一鍋合成」之方法進行。
本發明亦關於通式(VII)之新穎化合物。
通式(VII)化合物中之醯基係代表甲基羰基[CH3-CO-]、三氯甲基羰基[CF3-CO-]、氯甲基羰基[CH2Cl-CO-]、二氯甲基羰基[CHCl2-CO-]、三氯甲基羰基[CCl3-CO-]、甲氧基羰基羰基[CH3O-CO-CO-]、甲氧基羰基[CH3O-CO-]、乙基羰基[CH3CH2-CO-]、乙基羰基羰基[CH3CH2O-CO-CO-]、苯基羰基[phenyl-CO-]、或間-乙醯氧基苯基羰基[meta-CH3COO-phenyl-CO-]，當被用來製備上述通式(III)化合物之醯化劑係選自於乙酸酐、氯化乙醯、三氟乙酸酐、氯乙酸酐、氯乙醯氯、二氯乙酸酐、三氯乙酸酐、甲基草醯 氯、乙基草醯氯、甲基氯化甲酸、乙基氯化甲酸、苯甲酸酐、苯甲醯氯或乙醯水楊醯氯。通式(VII)化合物中之R官能基係代表C1-6之烷基、C3-8之環烷基、C1-6之烷基羰基、四氫吡喃基或被苯基或萘基取代之C1-3之烷基，前提係R=甲基之可能性被排除。
本發明一受偏好之實施方式(R=苯甲基)詳細說明於下文中：本發明方法之起始物質，即(2S,3R)-1-(二甲基氨基-3-(3-(苯甲氧基)苯基-)-2-甲基-3-戊醇(化合物4)，係經由將(2S)-3-(二甲基氨基)-1-(3-(苯甲氧基)苯基)-2-甲基-1-丙酮(化合物3)及乙基溴化鎂(ethylmagnesium bromide)於四氫呋喃(THF)中在Grignard反應條件下製備而得。
Grignard反應試劑與酮化合物(3)之反應產生第二個不對稱碳原子。(2S)-3-(二甲基氨基)-1-(3-(苯甲氧基)苯基)-2-甲基-1-丙酮(化合物3)及乙基鹵化鎂之Grignard反應具高度立體空間專一性，因為3-[(1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]酚鹽酸鹽之旋光性純度達到99%。
化合物(4)可用「一鍋合成」之方法由下列步驟轉變成化合物(5)： 1)將化合物(4)用三氟乙酸酐加以醯化，且2)接著經由鈀催化劑及用2-甲基四氫呋喃為溶劑將苯甲基醚殘基進行氫分解及斷裂，且3)以氯化氫為沈澱劑。
本反應步驟具高度立體空間專一性，因為3-[(1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]酚鹽酸鹽之旋光性純度達到99%。
形成化合物(5)之鹽類可進一步改善化合物(5)之旋光性純度。
實驗部份
範例1：3-(二甲基氨基)-1-(3-(苯甲氧基)苯基)-2-甲基-1-丙酮(1)之合成。
於室溫下，將(145.0公克；0.6莫耳)之1-(3-(苯甲氧基)苯基)丙-1-酮溶解於(375毫升)之乙腈中，其被盛裝於一個裝配有一頂上 攪拌器及一溫度計之500毫升三頸圓底瓶中，於攪拌下加入(57.0公克；0.61莫耳)之N-甲基-N-亞甲基甲烷氯化銨及(5毫升)之氯化乙醯。添加完畢後，將溫度升高10℃。將反應混合物於室溫下隔夜攪拌，接著加入(375毫升)之二乙醚，並藉由將溫度於3小時內冷卻5℃至10℃而將產物結晶出來。所得之固體物質以抽吸法過濾且於45℃及100毫巴下乾燥。最後所得之產物係無色之固體，其產率為50%(94公克)。
範例2：(2S)-3-(二甲基氨基)-1-(3-(苯甲氧基)苯基)-2-甲基-1-丙酮(3)之合成及分離
於一個裝配有一溫度計之500毫升反應容器中，在溫度加熱至35℃至40℃下將(78.0公克；0.2莫耳)之二苯甲醯酒石酸(一水合物)溶解於(360毫升)之無水酒精中。冷卻該混合物至室溫，接著於該混合物中加入一種由(2RS)-3-(二甲基氨基)-1-(3-(苯甲氧基)苯基)-2-甲基-1-丙酮(1)溶解於(230毫升)無水酒精所形成之溶液。為完成結晶形成，該混合物於5℃至8℃下攪拌16小時。將所形成之結晶過 濾，並以酒精洗滌，然後於45℃/100毫巴下乾燥16小時。最後所得之產物係無色之固體，其產率為65%(85.0公克)。
於一個裝配有一溫度計之1000毫升反應容器中，將(85.5公克；0.13莫耳)之(2S)-3-(二甲基氨基)-1-(3-(苯甲氧基)苯基)-2-甲基-1-丙酮(L)-(-)-二苯甲醯酒石酸溶解於水中，接者於該混合物中加入(200毫升)之3-戊酮。以氫氧化鈉水溶液(32%；25毫升；0.28莫耳)將酸鹼值調整為12至13。將相加以分離，有機相部份用硫酸鈉加以乾燥，最後於真空且40℃至50℃及5毫巴至10毫巴下將溶劑完全去除。最後所得之產物係為油狀物質，其產率為87%(33.6公克)，[α]=+17°。
範例3：(2S,3R)-1-(二甲基氨基)-3-(3-(苯甲氧基)苯基)-2-甲基-3-戊醇(4)之合成
於一個裝配有一頂上攪拌器、一溫度計、惰性氣體輸送管線及添加用漏斗之500毫升三頸圓底瓶中於10℃及氮氣供應下將乙基溴化鎂溶液(1M in THF；0.15莫耳；150毫升)加入。將溶解於(150毫升)四氫呋喃中之(33.0公克；0.11莫耳)之(2S)-3-(二甲基氨基)-1-(3-(苯甲氧基)苯基)-2-甲基-1-丙酮(3)於10℃至15℃下以滴流之方式加至該溶液中。添加完畢後，將該混合液於室溫下攪拌16小 時，然後以(150毫升)硫酸氫銨溶液急速冷卻。將相加以分離，水相則以(150毫升)之3-戊酮再淬取。將收集在一起之有機相用硫酸鈉加以乾燥，而溶劑則在減壓濃縮機上於45℃至50℃及<10毫巴下被完全去除。最後得到淡黃色之油狀物，其產率為89%(32.0公克)，[α]=-10.5℃°。
範例4：3-[(1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]酚鹽酸鹽(5)之合成
於一個裝配有一攪拌器及一溫度計之標準實驗室容器內將(21.0公克；0.064莫耳)之(2S,3R)-1-(二甲基氨基)-3-(3-(苯甲氧基)苯基)-2-甲基-3-戊醇(4)溶解於(125毫升)之甲基四氫呋喃中，並將(20公克；0.095莫耳)之三氟乙酸酐加入其中。混合物於攪拌下被加熱至40℃至45℃達4小時。然後將混合物冷卻至室溫，並於1氮氣大氣壓下將(5%；2.5公克；1.9%(莫耳))之鈀碳(Pd/C)加入混合物中。將混合物移入一氫化設備中且於3巴/800 rpm下進行氫化反應16小時。將催化劑過濾除去，且將所得之溶液於冰浴中冷卻至5℃到10℃。加入(1.1公克；0.06莫耳)之水且以滴流方式滴入(6.95公克；0.064莫耳)之三甲基氯矽烷。為了形成結晶，該混合物於5℃ 至8℃下攪拌16小時。將所生成之結晶過濾除去，並以丙酮洗滌，然後於乾燥箱中在40℃至45℃及100毫巴下乾燥16小時。最後所得之產物係無色之結晶，其產率為89%(14.7公克；熔點201℃；鏡像異構物之純度：99%，純度：97.7%；(HPLC)；試驗：95.5%(HPLC))。
根據範例5之步驟所製備之化合物(5)含有96.9%之所要之(2R,3R)鏡像異構物、1%之(2S,3S)鏡像異構物及2.1%之(2R,3S)鏡像異構物。

Claims (15)

  1. 一種製備通式(VIII)之化合物或該化合物之酸加成鹽類之方法，其特徵為下列步驟：a)用醯化劑將一通式(VI)之化合物加上醯基，其R代表C3-8之環烷基、C1-6之烷基羰基、四氫吡喃基或被苯基或萘基取代之C1-3之烷基， b)將由此方法製得之通式(VII)化合物進行氫解反應， 其使用一適當之催化劑於一反應呈惰性之溶劑中且於氫之存在下進行，結果產生一具R1=R或氫原子之產物VIII： c)必要時將通式VIII化合物之殘基R1去除保護，當R1≠氫原子時，且d)必要時將所製得去除保護之產物轉換成酸加成鹽類。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中，步驟a)之醯化劑係一有機醯基鹵化物或有機酸酐。
  3. 根據申請專利範圍第2項所述之方法，其中，該有機醯基鹵化物或有機酸酐係選自於乙酸酐、氯化乙醯、三氟乙酸酐、氯乙酸酐、氯乙醯氯、二氯乙酸酐、三氯乙酸酐、苯甲酸酐、苯甲醯氯、鄰苯二甲酸酐、鄰苯二甲醯二氯、對苯二甲醯二氯、琥珀酸酐、琥珀醯氯、乙基草醯氯、甲基草醯氯、2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮(Meldrum’s acid)、乙基氯化甲酸、甲基氯化甲酸或乙醯水楊醯氯。
  4. 根據申請專利範圍第3項所述之方法，其中，該酸酐係三氟乙酸酐。
  5. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中，步驟b)之催化劑係選自於雷尼鎳、鈀、鈀碳、鉑、鉑碳、釕或銠碳或任何其他適用之催化劑。
  6. 根據申請專利範圍第5項所述之方法，其中，該催化劑係鈀碳。
  7. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中，步驟b)中反應呈惰性之溶劑係選自於二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其等之混合物。
  8. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中，R代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯甲基、苯乙基、四氫吡喃基、甲基羰基[-(C=O)-CH3]、乙基羰基[-(C=O)-CH2CH3]或異丁基羰基[-(C=O)-C(CH3)3]。
  9. 根據申請專利範圍第8項所述之方法，其中，R代表苯甲基。
  10. 根據申請專利範圍第9項所述之方法，其中，(2R,3R)-3-(3-羥基苯基)-N,N,2-三甲基戊胺被轉換成其相應對之鹽酸加成鹽類。
  11. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中，步驟a)及步驟b)係以「一鍋合成」之方法進行。
  12. 一種通式(VII)之化合物，其中，R代表C3-8之環烷基、C1-6之烷基羰基、四氫吡喃基或被苯基或萘基取代之C1-3之烷基。
  13. 根據申請專利範圍第12項所述之通式(VII)之化合物，其中，醯基代表三氟甲基羰基[CF3-CO-]、氯甲基羰基[CH2Cl-CO-]、二氯甲基羰基[CHCl2-CO-]、三氯甲基羰基[CCl3-CO-]、甲氧基羰基[CH3O-CO-]、乙氧基羰基[CH3CH2O-CO-]、甲氧基羰基羰基[CH3O-CO-CO-]、乙氧基羰基羰基[CH3CH2O-CO-CO-]、苯基 羰基[phenyl-CO-]或間-乙醯氧基苯基羰基[meta-CH3COO-phenyl-CO-]。
  14. 根據申請專利範圍第13項所述之通式(VII)之化合物，其中，R代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯甲基、苯乙基、四氫吡喃基、甲基羰基[-(C=O)-CH3]、乙基羰基[-(C=O)-CH2CH3]或異丁基羰基[-(C=O)-C(CH3)3]。
  15. 根據申請專利範圍第14項所述之通式(VII)之化合物，其中，醯基代表三氟甲基羰基[CF3-CO-]且R代表苯甲基。
TW096120622A 2006-07-24 2007-06-08 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備 TWI401237B (zh)

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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007278224C1 (en) * 2006-07-24 2012-06-21 Grünenthal GmbH Preparation of (2R,3R)-3-(3-methoxyphenyl)-N,N,2-trimethylpentanamine
JP5706825B2 (ja) 2008-10-17 2015-04-22 シグネーチャー セラピューティクス, インク.Signature Therapeutics, Inc. フェノール性オピオイドの放出が減弱された医薬組成物
CN102002065B (zh) * 2009-09-02 2014-09-10 上海特化医药科技有限公司 他喷他多的制备方法及其中间体
US8288592B2 (en) * 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
IT1397189B1 (it) * 2009-12-01 2013-01-04 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
WO2011080756A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-07 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives
EP2542521A2 (en) 2010-03-05 2013-01-09 Actavis Group Ptc Ehf Improved resolution methods for isolating desired enantiomers of tapentadol intermediates and use thereof for the preparation of tapentadol
US20130096347A1 (en) 2010-04-05 2013-04-18 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing highly pure tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
ES2710617T3 (es) 2010-04-21 2019-04-26 Signature Therapeutics Inc Composiciones que comprenden profármacos de anfetamina escindibles enzimáticamente e inhibidores de los mismos
US20110262355A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
US9238020B2 (en) 2010-04-21 2016-01-19 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug
ITMI20100924A1 (it) * 2010-05-21 2011-11-22 Fidia Farmaceutici Nuovo metodo di sintesi delle due forme enantiomeriche del tapentadol
CN103168025B (zh) 2010-06-15 2015-02-25 格吕伦塔尔有限公司 用于制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法
IT1401109B1 (it) * 2010-07-02 2013-07-12 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
PL3650439T3 (pl) * 2010-07-23 2021-06-28 Grünenthal GmbH Sole lub kokryształy 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenolu
US8853456B2 (en) 2010-08-16 2014-10-07 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
WO2012038974A1 (en) * 2010-09-20 2012-03-29 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative
HUP1300623A2 (en) * 2010-12-30 2014-03-28 Zentiva Ks O-substituted (2r,3r)-3-(3-hidroxiphenil)-2-metyil-4-pentenoic acids and a method of obtaining the same
CA2814763C (en) 2011-01-11 2019-05-28 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
WO2012101649A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Symed Labs Limited A novel stereospecific synthesis of (-) (2s,3s)-1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl pentan-3-ol
CN102617501A (zh) 2011-01-31 2012-08-01 中国科学院上海药物研究所 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
KR102051800B1 (ko) * 2011-03-04 2019-12-04 그뤼넨탈 게엠베하 경구 투여를 위한 타펜타돌의 수성 약제학적 제형
EP2683394B1 (en) 2011-03-09 2021-01-06 Signature Therapeutics, Inc. Active agent prodrugs with heterocyclic linkers
WO2012146978A2 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Actavis Group Ptc Ehf A novel process for the preparation of tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2013105109A1 (en) 2011-11-09 2013-07-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
WO2013090161A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts
WO2013120466A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
EP2674414A1 (en) 2012-06-15 2013-12-18 Siegfried AG Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds
CN103159633B (zh) * 2012-07-06 2015-08-12 江苏恩华药业股份有限公司 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物
CN102924303B (zh) * 2012-10-31 2013-11-20 合肥市新星医药化工有限公司 盐酸他喷他多晶型c及其制备方法和应用
WO2014141296A2 (en) * 2013-03-09 2014-09-18 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of tapentadol via novel intermediate
EP3063125A4 (en) * 2013-11-01 2017-04-26 Sun Pharma Advanced Research Company Novel intermediate of tapentadol
CN103553940A (zh) * 2013-11-07 2014-02-05 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种新晶型盐酸他喷他多的制备方法
WO2015075678A1 (en) 2013-11-21 2015-05-28 Unimark Remedies Ltd. A novel process for the preparation of 1-phenyl-3-aminopropane derivatives
EP3083551B1 (en) 2013-12-16 2018-02-14 Farma GRS, d.o.o. Crystalline form of tapentadol intermediate
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
WO2016007823A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Mallinckrodt Llc Process for preparing substituted phenylalkanes
EP3995492A1 (en) 2015-07-10 2022-05-11 SpecGx LLC A two-step process for preparing 3-substituted phenylalkylamines
SK812017A3 (sk) 2017-08-18 2019-03-01 Saneca Pharmaceuticals A. S. Spôsob prípravy tapentadolu a jeho medziproduktov
EP4116288A1 (en) 2021-07-08 2023-01-11 KRKA, d.d., Novo mesto Racemization of (s) and/or (r)-3-(dimethylamino)-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylpropan-1- one and its mixtures

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248737B1 (en) * 1994-07-23 2001-06-19 Gruenenthal Gmbh 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effects

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4202327B2 (ja) * 1996-04-09 2008-12-24 ヤマサ醤油株式会社 １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン
DE19805370A1 (de) * 1997-03-14 1998-09-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminoverbindungen und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen
US6399828B1 (en) * 2001-10-29 2002-06-04 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Preparation of amphetamines from phenylpropanolamines
DE10326097A1 (de) 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE10328316A1 (de) 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
AU2007278224C1 (en) * 2006-07-24 2012-06-21 Grünenthal GmbH Preparation of (2R,3R)-3-(3-methoxyphenyl)-N,N,2-trimethylpentanamine

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248737B1 (en) * 1994-07-23 2001-06-19 Gruenenthal Gmbh 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effects

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Publication number Publication date
JP5357756B2 (ja) 2013-12-04
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NZ573906A (en) 2011-04-29
IL196626A0 (en) 2009-11-18

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