JP5357756B2 - ３−［（１ｒ，２ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールの製造 - Google Patents

Description

本発明は、３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール一塩酸塩の改良された製造方法に関する。

タペンタドール（ｔａｐｅｎｔａｄｏｌ）は３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール一塩酸塩のＩＮＮ（国際一般名）であり、この化合物は式：

によって表される。

タペンタドールの化学構造はＥＰ−Ａ−０，６９３，４７５に化合物（＋２１）として開示されている。タペンタドールの合成は実施例１および実施例２４の工程１〜３に記載されており、その概略を前記ＥＰ−Ａ−０，６９３，４７５に記載の化合物番号を使って以下に示す。

上記のスキームにおけるタペンタドールの合成前駆体は（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタンアミン（上記のスキームにおける中間体（＋２３））であり、これは、塩化チオニルで対応するハロゲン化物に変換した後、引き続いて水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素亜鉛および／またはシアノ水素化ホウ素スズによる処理でＣｌを除去するという方法で、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ペンタノールの３級ヒドロキシ基を除去することによって得ることができる。この手法には、ハロゲン化化合物が攻撃的な塩素化剤である過剰量の塩化チオニルを使って製造されるという欠点がある。そのうえ、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素亜鉛およびシアノ水素化ホウ素スズなどの水素化試薬は、工業的規模で使用した場合には、かなりの火災危険および健康危険を生じる。

ＷＯ−２００４／１０８６５８には、以下に概略を示すように、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ペンタノールを（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタンアミンの混合物に変換することによる、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタンアミンを得るための代替方法が開示されている。

得られた（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタンアミンの混合物は、所望の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタンアミンを得るために、個々の立体異性体に分離する必要があり、そうすれば、それをＥＰ−Ａ−０，６９３，４７５に記載されているように濃臭化水素酸と共に加熱するなどの方法でタペンタドールに変換することができる。

ＷＯ−２００５／０００７８８には、以下に概略を示すように、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ペンタノールを（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタンアミンの混合物に変換することによる、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタンアミンを得るための代替方法が開示されている。

得られた（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタンアミンの混合物は、所望の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタンアミンを得るために、個々の立体異性体に分離する必要があり、そうすれば、それをＥＰ−Ａ−０，６９３，４７５に記載されているように濃臭化水素酸と共に加熱するなどの方法でタペンタドールに変換することができる。

ＷＯ−２００４／１０８６５８とＷＯ−２００５／０００７８の代替方法はどちらも、［３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタンアミンが（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｒ，３Ｓ）立体異性体の混合物として得られ、所望の（２Ｒ，３Ｒ）立体異性体を得るにはそれらを分離する必要があるという欠点を持っている。所望でない（２Ｒ，３Ｓ）立体異性体は所望の（２Ｒ，３Ｒ）立体異性体に変換することができず、化学廃棄物として処分する必要があり、これはいかなる工業規模生産にとっても経済的に望ましくない。

本発明の目的は、以前から知られている方法よりも便利で、しかも効率の良い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタンアミンの改良された合成方法を提供することである。

本発明は、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタンアミン、またはその酸付加塩の改良された製造方法を提供することによって、この目的を達成する。

本発明は、
ａ）式（ＶＩ）の化合物

［式中、Ｒは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、テトラヒドロピラニル、またはフェニルもしくはナフチルで置換されたＣ_１−３アルキルを表す。ただし、Ｒ＝ＣＨ_３は除外される］
をアシル化剤でアシル化する工程；
ｂ）得られた式（ＶＩＩ）の化合物

を、反応不活性溶媒中、水素の存在下で、適切な触媒を使って立体選択的に水素化分解することにより、Ｒ^１＝Ｈ（工程ｂ）で既に脱保護されている）を持つ生成物ＶＩＩＩを得るか、保護基Ｒが依然として生成物ＶＩＩＩの一部であるような生成物ＶＩＩＩを得る工程［この場合（化合物ＶＩＩＩにおいてＲ^１≠Ｈ）は、得られた式ＶＩＩＩの化合物の基Ｒを、工程ｃ）において脱保護することができる］

およびｄ）場合によっては、得られた脱保護生成物を酸付加塩に変換する工程
を特徴とする方法に関する。

好ましくは、式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物において、Ｒは、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、フェニルエチル、テトラヒドロピラニル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ_３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ_３）_３を表す。より好ましくは、式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物において、Ｒは、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニルエチル、テトラヒドロピラニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ_３を表す。さらに好ましくは、式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物において、Ｒは、ベンジルまたはテトラヒドロピラニルを表す。

例えば、Ｒ＝ベンジルであるなら、脱保護工程ｃ）は必要ない。なぜなら化合物ＶＩＩは、水素化工程により、Ｒ^１＝ＨのＶＩＩＩに直接変換されるからである。ベンジル基は、置換基Ｒにとって非常に好ましく、場合によっては、例えばハロゲン置換基および／またはニトロ基で置換されていてもよい。

工程ａ）のアシル化剤は、無水酢酸、塩化アセチル、無水トリフルオロ酢酸、無水クロロ酢酸、塩化クロロアセチル、無水ジクロロ酢酸、無水トリクロロ酢酸、無水安息香酸、塩化ベンゾイル、無水フタル酸、二塩化フタロイル、二塩化テレフタロイル、無水コハク酸、塩化スクシニル、塩化エチルオキサリル、塩化メチルオキサリル、メルドラム酸、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチル、塩化アセチルサリチロイルから選択される有機アシルハライドもしくは有機酸無水物、または他の任意の適切なアシル化剤である。

工程ｂ）の触媒は、パラジウム触媒、または他の任意の適切な触媒、例えばラネーニッケル、白金、白金担持炭素、ルテニウムまたはロジウム担持炭素などから選択される。

パラジウム（Ｐｄ）触媒は、例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）、パラジウムチオメチルフェニルグルタルアミドメタラサイクルなどの均一Ｐｄ触媒であってもよいし、例えばパラジウム担持炭素、パラジウム担持酸化金属、パラジウム担持ゼオライトなどの不均一Ｐｄ触媒であってもよい。好ましくは、パラジウム触媒は不均一Ｐｄ触媒であり、より好ましくはパラジウム担持炭またはパラジウム担持炭素（Ｐｄ／Ｃ）である。Ｐｄ／Ｃは回収可能触媒であり、安定かつ比較的安価である。これは反応混合物から容易に分離（濾過）することができ、それによって最終生成物におけるＰｄ痕跡の危険が低減する。Ｐｄ／Ｃを使用することにより、高価で、有毒で、合成された生成物の夾雑物になる配位子（例えばホスフィン配位子など）も必要なくなる。

工程ｂ）の反応不活性溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたはその混合物より成る群から選ばれる。

工程ｃ）における脱保護のための好ましい薬剤は、ヨードトリメチルシラン、ナトリウムエチルスルフィド、ヨウ化リチウム、臭化水素酸であり、より好ましくは臭化水素酸である。

本発明の一実施形態では、工程ａ）およびｂ）が、「ワンポット合成」手法として遂行される。

本発明は、式（ＶＩＩ）の新規化合物

にも関係する。

上述のように式（ＩＩＩ）の化合物を製造するために使用されるアシル化剤が、無水酢酸、塩化アセチル、無水トリフルオロ酢酸、無水クロロ酢酸、塩化クロロアセチル、無水ジクロロ酢酸、無水トリクロロ酢酸、塩化メチルオキサリル、塩化エチルオキサリル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、無水安息香酸、塩化ベンゾイル、または塩化アセチルサリチロイルから選択される場合、式（ＶＩＩ）の化合物中のアシル基は、ＣＨ_３−ＣＯ−、ＣＦ_３−ＣＯ−、ＣＨ_２Ｃｌ−ＣＯ−、ＣＨＣｌ_２−ＣＯ−、ＣＣｌ_３−ＣＯ−、ＣＨ_３Ｏ−ＣＯ−ＣＯ−、ＣＨ_３Ｏ−ＣＯ−、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ−ＣＯ−、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ−ＣＯ−ＣＯ、フェニル−ＣＯ−、またはメタ−ＣＨ_３ＣＯＯ−フェニル−ＣＯ−を表す。式（ＶＩＩ）の化合物中のＲ基は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、テトラヒドロピラニル、またはフェニルもしくはナフチルで置換されたＣ_１−３アルキルを表す（ただし、Ｒ＝メチルは除外される）。

以下の段落では、典型例として、本発明の好ましい実施形態（Ｒ＝ベンジル）を詳しく説明する。

（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−メチル−１−プロパノン（化合物３）を、ＴＨＦ中、グリニャール反応条件下で臭化エチルマグネシウムと反応させることにより、本発明の方法にとっての出発物質、すなわち（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−）−２−メチル−３−ペンタノール（化合物４）を製造した。

グリニャール試薬がケトン化合物（３）と反応することによって、第２の不斉炭素原子が導入される。３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール一塩酸塩の光学純度は９９％なので、（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−メチル−１−プロパノン（化合物３）とエチルマグネシウムハライドとのグリニャール反応は、高度に立体特異的である。

化合物（４）は、
１）化合物（４）を無水トリフルオロ酢酸でアシル化し、
２）次に、溶媒として２−メチルテトラヒドロフランを使用して、パラジウム触媒上で、水素化分解およびベンジルエーテル基の切断を行い、そして
３）沈殿剤として塩化水素を使用することにより、
「ワンポット合成」手法で、化合物（５）に変換することができる。

３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール一塩酸塩の光学純度は９９％なので、この反応工程は高度に立体選択的である。化合物（５）の塩形成により、化合物（５）の光学純度はさらに改善される。

例１：３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−メチル−１−プロパノン（１）の合成

オーバーヘッドスターラーおよび温度計を備えた５００ｍｌ三口丸底フラスコ中、室温で、１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−オン（１４５．０ｇ；０．６ｍｏｌ）をアセトニトリル（３７５ｍｌ）に溶解し、撹拌下で、塩化Ｎ−メチル−Ｎ−メチレン−メタンアミニウム（５７．０ｇ；０．６１ｍｏｌ）および塩化アセチル（５ｍｌ）を加えた。添加後に温度は１０℃上昇した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ジエチルエーテル（３７５ｍｌ）を加え、３時間以内で５〜１０℃に冷却することにより、生成物を結晶化させた。得られた固体を吸引濾過し、４５℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。生成物は無色の固体として５０％の収率（９４ｇ）で得られた。

例２：（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−メチル−１−プロパノン（３）の合成および単離

温度計を備えた５００ｍｌ反応容器中で３５〜４０℃に温めることにより、ジベンゾイル酒石酸一水和物（７８．０ｇ；０．２ｍｏｌ）を無水エタノール（３６０ｍｌ）に溶解した。その混合物を室温まで冷却し、（２ＲＳ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−メチル−１−プロパノン（１）の無水エタノール（２３０ｍｌ）溶液に加えた。結晶化を完了させるために、そのバッチを５〜８℃で１６時間撹拌した。得られた結晶を濾別し、エタノールで洗浄し、４５℃／１００ｍｂａｒで１６時間乾燥した。生成物は無色の固体として６５％の収率（８５．０ｇ）で得られた。

温度計を備えた１０００ｍｌ反応容器中で、（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−メチル−１−プロパノン・（Ｌ）−（−）−ジベンゾイル酒石酸塩（８５．５ｇ；０．１３ｍｏｌ）を水に溶解し、３−ペンタノン（２００ｍｌ）を加えた。１２〜１３のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（３２％；２５ｍｌ；０．２８ｍｏｌ）で調節した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、４５〜５０℃および５〜１０ｍｂａｒで、溶媒を減圧下で完全に除去した。生成物は、油状物として、８７％の収率（３３．６ｇ）で得られた。［α］＝＋１７°。

例３：（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−（ベンゾイルオキシ）フェニル）−２−メチル−３−ペンタノール（４）の合成

オーバーヘッドスターラー、温度計、不活性ガス供給口および滴下漏斗を持つ５００ｍｌ三口丸底フラスコに、窒素下、１０℃で、臭化エチルマグネシウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液；０．１５ｍｏｌ；１５０ｍｌ）を投入した。この溶液に、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解した（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−メチル−１−プロパノン（３）（３３．０ｇ；０．１１ｍｏｌ）を、１０〜１５℃で滴下した。添加が終了した後、そのバッチを室温で１６時間撹拌し、硫酸水素アンモニウム溶液（１５０ｍｌ）でクエンチした。相を分離し、水相を３−ペンタノン（１５０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使って、４５〜５０℃および＜１０ｍｂａｒで、溶媒を完全に除去した。帯黄色油状物が８９％の収率（３２．０ｇ）で得られた。［α］＝−１０．５℃

例４：３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール一塩酸塩（５）の合成

スターラーおよび温度計を備えた標準的実験容器で、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−メチル−３−ペンタノール（４）（２１．０ｇ；０．０６４ｍｏｌ）をメチルテトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（２０ｇ、０．０９５）を加えた。その混合物を撹拌しながら４０〜４５℃に４時間加温した。次にその混合物を室温まで冷却し、Ｐｄ／Ｃ（５％；２．５ｇ；１．９ｍｏｌ−％）を窒素雰囲気下で加えた。その混合物を水素化装置に移し、３ｂａｒ／８００ｒｐｍで１６時間水素化した。触媒を濾去し、得られた溶液を氷浴で５〜１０℃に冷却した。水（１．１ｇ；０．０６ｍｏｌ）を加え、トリメチルクロロシラン（６．９５ｇ；０．０６４ｍｏｌ）を滴下した。結晶化のために、その混合物を５〜８℃で１６時間撹拌した。結晶を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥器中、４０〜４５℃および１００ｍｂａｒで、１６時間乾燥した。生成物は無色の結晶性固体として８９％の収率で得られた（１４．７ｇ；融点２０１℃、エナンチオマー純度：９９％、純度：９７．７％；（ＨＰＬＣ）；アッセイ：９５．５％（ＨＰＬＣ））。

実施例５の手法に従って製造した化合物（５）は、９６．９％の所望の（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマー、１％の（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーおよび２．１％の（２Ｒ，３Ｓ）エナンチオマーを含む。

Claims (7)

1. ａ）式（ＶＩ）
   

   

   ［式中、Ｒはベンジルを表す。］
   で表わされる化合物を無水酢酸、塩化アセチル、無水トリフルオロ酢酸、無水クロロ酢酸、塩化クロロアセチル、無水ジクロロ酢酸および無水トリクロロ酢酸から選択されるアシル化剤でアシル化する工程；
   ｂ）得られた化合物（ＶＩＩ）
   

   

   ［式中、Ｒは上述の意味を有し、アシル基はＣＨ_３−ＣＯ−、ＣＦ_３−ＣＯ−、ＣＨ_２Ｃｌ−ＣＯ−、ＣＨＣｌ_２−ＣＯ−またはＣＣｌ_３−ＣＯ−を示す。］
   を、反応不活性溶媒としてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたはその混合物中で、水素の存在下で、適するパラジウム触媒を用いて水素化分解することにより、Ｒ^１＝ＲまたはＨである生成物ＶＩＩＩ
   

   

   を得る工程；
   ｃ）場合によっては、Ｒ^１≠Ｈであるならば、式ＶＩＩＩの基Ｒ^１を脱保護する工程、および
   ｄ）場合によっては、得られた脱保護生成物を酸付加塩に変換する工程
   を特徴とする、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその酸付加塩を製造するための方法。
2. 前記アシル化剤が無水トリフルオロ酢酸である、請求項１記載の方法。
3. 前記触媒がパラジウム担持炭素である、請求項１または２記載の方法。
4. （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタンアミンがその対応する塩酸付加塩に変換される、請求項１記載の方法。
5. 工程ａ）およびｂ）がワンポット反応で行われる、請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
6. 式（ＶＩＩ）
   

   

   ［式中、Ｒは、ベンジルを表し、そしてアシル基はＣＨ_３−ＣＯ−、ＣＦ_３−ＣＯ−、ＣＨ_２Ｃｌ−ＣＯ−、ＣＨＣｌ_２−ＣＯ−またはＣＣｌ_３−ＣＯ−を示す。］
   で表わされる化合物。
7. アシルがＣＦ_３−ＣＯ−を表す、請求項６記載の式（ＶＩＩ）で表わされる化合物。