JP6148182B2 - 複素環式リンカーを有する活性薬剤プロドラッグ - Google Patents
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Description
本願は、本明細書によって全体として参照により援用される2011年3月9日に出願された米国仮特許出願第61/451,019号明細書および2012年1月5日に出願された米国仮特許出願第61/583,523号明細書の利益を主張する。
式中
Xは、ケトン含有活性薬剤の残基(ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);フェノール性活性薬剤の残基(ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);およびアミド含有活性薬剤の残基(ここで−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される)から選択され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xは、ケトン含有オピオイドの残基(ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);フェノール性オピオイドの残基(ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);およびアミド含有オピオイドの残基(ここで−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される)から選択され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xはケトン含有活性薬剤の残基を表し、ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xはフェノール性活性薬剤の残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xはアミド含有活性薬剤の残基を表し、ここで−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xはアセトアミノフェンを表し、ここでアセトアミノフェンのフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換されるか;あるいは−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアセトアミノフェンのアミド基の酸素を介してアセトアミノフェンに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
他で示さない限り、以下の用語は以下の意味を有する。任意の定義されていない用語は、それらの認識された意味を有する。
本発明についてさらに詳細に説明する前に、本発明は、記載された特定の実施形態に限定されるものではなく、当然のことながら多様であり得ることは理解されたい。また、本明細書において使用する用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とするものであって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、特定の実施形態に限定されることを意図していないことも理解されたい。
開示される化合物の合成に有用な一般に公知の化学合成スキームおよび条件を提供する一般的な参考文献が多く利用可能である(例えば、Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley−Interscience,2001;またはVogel,A Textbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative Organic Analysis,Fourth Edition,New York:Longman,1978を参照のこと)。
ここで様々な実施形態を詳細に参照する。本発明はこれらの実施形態に限定されないことは理解されるであろう。むしろ、認められる特許請求の範囲の趣旨および範囲に含まれ得るとおりの代替例、変形例、および均等物を網羅することが意図される。
「活性薬剤」は、薬理作用を及ぼす化学物質を指す。活性薬剤の例として、誤用、乱用、または過量服用され易い活性薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性薬剤の特定の例として、オピオイド、NSAIDs、他の鎮痛薬、GABA作動薬、GABA拮抗薬、および精神刺激薬が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示物の化合物は、以下に示す式Iの化合物を含む。本開示物の組成物もまた、以下に示す式Iの化合物を含む。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式Iの化合物を企図する。
式中
Xは、ケトン含有活性薬剤の残基(ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);フェノール性活性薬剤の残基(ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);およびアミド含有活性薬剤の残基(ここで−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される)から選択され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
「オピオイド」は、オピオイド受容体において相互作用することによりその薬理作用を及ぼす化学物質を指す。オピオイドは、天然産物、合成化合物または半合成化合物であってよい。特定の実施形態では、オピオイドは、芳香族基および脂肪族アミン基を構造上異なる方法でオピオイド受容体に提示するファルマコフォアを有する化合物である。例えば、Foye’s Principles of Medicinal Chemistry,Sixth Edition,ed.T.L.Lemke and D.A.Williams,Lippincott Williams & Wilkins,2008、特にChapter 24,653〜678頁を参照のこと。
本開示物の化合物は、以下に示す式IIの化合物を含む。本開示物の組成物もまた、以下に示す式IIの化合物を含む。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式IIの化合物を企図する。
式中
Xは、ケトン含有オピオイドの残基(ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);フェノール性オピオイドの残基(ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);およびアミド含有オピオイドの残基(ここで−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される)から選択され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
本開示物は、ケトン含有活性薬剤の制御放出を提供するケトン修飾活性薬剤プロドラッグを提供する。ケトン修飾活性薬剤プロドラッグにおいては、プロモイエティが、ケトン部分のエノール酸素原子を介してケトン含有活性薬剤に結合する。ケトン修飾活性薬剤プロドラッグにおいて、ケトン含有活性薬剤のエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、プロモイエティとの共有結合により置換される。
本開示物の化合物は、以下に示す式III〜式VIの化合物を含む。本開示物の組成物もまた、以下に示す式III〜式VIの化合物を含む。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式III〜式VIの化合物を企図する。式番号に対する参照は、「a」および「b」の両バージョンの式番号の化合物を含むことが意図される。
式中
Xはケトン含有活性薬剤の残基を表し、ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Raは、水素またはヒドロキシルであり;
Rbは、水素またはアルキルであり;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xはケトン含有活性薬剤の残基を表し、ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xはケトン含有活性薬剤の残基を表し、ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、GI酵素切断可能部分である−C(O)−CH(R5)−N(R3)−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、GI酵素切断可能部分である−C(O)−CH(R5)−N(R3)−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
N−(オキシコドン−6−エノール−カルボニル)−R−(ピペリジン−2−メチルアミン)−L−アルギニン−グリシン−マロネート(化合物KC−17):
N−(オキシコドン−6−エノール−カルボニル)ピペリジン−2−メチルアミン−L−アルギニン−マロネート(化合物KC−12):
N−(オキシコドン−6−エノール−カルボニル)ピペリジン−2−メチルアミン−L−アルギニン−L−アラニン−アセテート(化合物KC−13):
N−(オキシコドン−6−エノール−カルボニル)ピペリジン−2−メチルアミン−L−アルギニン−グリシン−アセテート(化合物KC−14):
N−(オキシコドン−6−エノール−カルボニル)ピペリジン−2−メチルアミン−L−アルギニン−L−アラニン−マロネート(化合物KC−15):
N−(オキシコドン−6−エノール−カルボニル)ピペリジン−2−メチルアミン−L−アルギニン−グリシン−マロネート(化合物KC−16):
N−(ヒドロコドン−6−エノール−カルボニル)−R−(ピペリジン−2−メチルアミン)−L−アルギニン−グリシン−マロネート(化合物KC−31):
本開示物は、フェノール性活性薬剤の制御放出を提供するフェノール性活性薬剤プロドラッグを提供する。フェノール性活性薬剤プロドラッグにおいては、プロモイエティがフェノール酸素原子を介してフェノール性活性薬剤に結合する。フェノール性活性薬剤プロドラッグにおいて、フェノール性活性薬剤のフェノール基の酸素原子は、プロモイエティとの共有結合により置換される。
本開示物の化合物は、以下に示す式VII〜式Xの化合物を含む。本開示物の組成物もまた、以下に示す式VII〜式Xの化合物を含む。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式VII〜式Xの化合物を企図する。式番号に対する参照は、「a」および「b」の両バージョンの式番号の化合物を含むことが意図される。
式中
Xはフェノール性活性薬剤の残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Raは、水素またはヒドロキシルであり;
Rbは、水素またはアルキルであり;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xはフェノール性活性薬剤の残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xはフェノール性活性薬剤の残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、GI酵素切断可能部分である−C(O)−CH(R5)−N(R3)−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、GI酵素切断可能部分である−C(O)−CH(R5)−N(R3)−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
N−(タペンタドール−カルボニル)ピペリジン−2−メチルアミン−L−アルギニン−マロネート(化合物TP−5):
本開示物は、アミド含有活性薬剤の制御放出を提供するアミド修飾活性薬剤プロドラッグを提供する。以下に示すとおり、アミド修飾活性薬剤プロドラッグにおいては、プロモイエティが、アミドエノール部分のエノール酸素原子を介するか、あるいはイミン互変異性体の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合する。アミド修飾活性薬剤プロドラッグでは、アミド含有活性薬剤のアミドエノールまたはイミン互変異性体の対応するエノール基の水素原子が、プロモイエティとの共有結合により置換される。特定の実施形態では、アミド含有活性薬剤のアミドエノールまたはイミン互変異性体の対応するエノール基の水素原子に置き換わるプロモイエティは、結合点としてアシル基を含有する。
本開示物の化合物は、以下に示す式XI〜式XIIIの化合物を含む。本開示物の組成物もまた、以下に示す式XI〜式XIIIの化合物を含む。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式XI〜式XIIIの化合物を企図する。式番号に対する参照は、「a」および「b」の両バージョンの式番号の化合物を含むことが意図される。
式中
Xはアミド含有活性薬剤の残基を表し、ここで−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xはアミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xはアミド含有活性薬剤の残基を表し、ここで−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xはアミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xはアミド含有活性薬剤の残基を表し、ここで−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、GI酵素切断可能部分である−C(O)−CH(R5)−N(R3)−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xはアミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、GI酵素切断可能部分である−C(O)−CH(R5)−N(R3)−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
「アセトアミノフェン」(即ち、パラ−アセチルアミノフェノール、パラセタモール、またはAPAP)は、COX−2などのシクロオキシゲナーゼ(COX)を阻害することによりその薬理作用を及ぼす化学物質を指す。アセトアミノフェンは、合成化合物または半合成化合物であってよい。特定の実施形態では、アセトアミノフェンは、COX(例えば、COX−2)を阻害し、かつ鎮痛および解熱効果を有するファルマコフォアを有する化合物である。例えば、Foye’s Principles of Medicinal Chemistry,Sixth Edition,ed.T.L.Lemke and D.A.Williams,Lippincott Williams & Wilkins,2008、特にChapter 36,959〜965頁を参照のこと。
本開示物の化合物は、以下に示す式XIVの化合物を含む。本開示物の組成物もまた、以下に示す式XIVの化合物を含む。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式XIVの化合物を企図する。
式中
Xはアセトアミノフェンを表し、ここでアセトアミノフェンのフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換されるか;あるいは−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアセトアミノフェンのアミド基の酸素を介してアセトアミノフェンに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され;
A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、A環は複素環式6〜12員環であり;およびA環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式XV〜式XVII
本開示物の化合物は、以下に示す式XV〜式XVIIの化合物を含む。本開示物の組成物もまた、以下に示す式XV〜式XVIIの化合物を含む。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式XV〜式XVIIの化合物を企図する。
式中
Xは、ケトン含有活性薬剤の残基(ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);フェノール性活性薬剤の残基(ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);およびアミド含有活性薬剤の残基(ここで−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される)から選択され;
A1、A2、A4、およびA5は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され;
A3は炭素または窒素であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xは、ケトン含有オピオイドの残基(ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);フェノール性オピオイドの残基(ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);およびアミド含有オピオイドの残基(ここで−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される)から選択され;
A1、A2、A4、およびA5は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され;
A3は炭素または窒素であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xは、ケトン含有活性薬剤の残基(ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);フェノール性活性薬剤の残基(ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);およびアミド含有活性薬剤の残基(ここで−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される)から選択され;
A1、A2、A4、およびA5は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され;
A3は炭素または窒素であり;
Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xは、ケトン含有オピオイドの残基(ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);フェノール性オピオイドの残基(ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);およびアミド含有オピオイドの残基(ここで−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される)から選択され;
A1、A2、A4、およびA5は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され;
A3は炭素または窒素であり;
Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖であり;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xは、ケトン含有活性薬剤の残基(ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);フェノール性活性薬剤の残基(ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);およびアミド含有活性薬剤の残基(ここで−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される)から選択され;
A1、A2、A4、およびA5は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され;
A3は炭素または窒素であり;
Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、GI酵素切断可能部分である−C(O)−CH(R5)−N(R3)−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式中
Xは、ケトン含有オピオイドの残基(ここでケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);フェノール性オピオイドの残基(ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);およびアミド含有オピオイドの残基(ここで−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される)から選択され;
A1、A2、A4、およびA5は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され;
A3は炭素または窒素であり;
Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、GI酵素切断可能部分である−C(O)−CH(R5)−N(R3)−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表し;
bは0〜100の数であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。
式I〜式XIVにおいて、A環は複素環式5〜12員環であってもよい。
「アミノ酸」はポリペプチドの構成要素を意味する。本明細書で使用されるとき、「アミノ酸」には、20個の一般的な天然に存在するL−アミノ酸および全てのアミノ酸バリアントが含まれる。特定の実施形態では、アミノ酸は胃腸酵素にとって切断可能な物質である。
2−アミノインダン−2−カルボン酸、2−アミノイソ酪酸、4−アミノ−フェニルアラニン、5−ヒドロキシリジン、ビフェニルアラニン、シトルリン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ジエチルグリシン、ジプロピルグリシン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ホモフェニルアラニン、ホモプロリン、ホモセリン、ホモチロシン、ヒドロキシプロリン、ランチオニン、ナフチルアラニン、ノルロイシン、オルニチン、フェニルアラニン(4−フルオロ)、フェニルアラニン(4−ニトロ)、フェニルグリシン、ピペコリン酸、tert−ブチルアラニン、tert−ブチルグリシン、tert−ロイシン、テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、α−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、2,3−ジアミノプロプリオン酸(diaminoproprionic acid)、フェニルアラニン(2,3,4,5,6ペンタフルオロ)、アミノヘキサン酸およびこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
本明細書に開示される化合物の代表的な合成スキームを以下に示す。式I〜式XVIIの化合物は、本開示の方法を用いることにより合成することができる。
化合物S1−104の代表的な合成をスキーム1に示す。スキーム1において、X、A環、Y、およびcは、本明細書に定義される。PG1はアミノ保護基である。
化合物S2−104の代表的な合成をスキーム4に示す。スキーム4において、Ra、A環、Y、およびcは、本明細書に定義される。PG1はアミノ保護基である。本明細書のスキームは、式I〜式XVIIのXについてモルフィナン構造を示すが、式I〜式XVIIに適用できる活性薬剤としてのXの全範囲が企図される。
化合物S−404の代表的な合成をスキーム7に示す。スキーム7において、A環、Y、c、およびR5は、本明細書に定義される。PG1およびPG2はアミノ保護基である。本明細書のスキームは、R1およびR2を水素、およびaを1として示すが、式I〜式XVIIに適用可能なあらゆる範囲のR1、R2、およびaが企図される。
オピオイドプロドラッグの酵素的に切断可能な部分を切断することが可能な酵素は、プロテアーゼとも称されるペプチダーゼであってもよい。特定の実施形態では、この酵素は、胃腸(GI)管に位置する酵素、即ち胃腸酵素、またはGI酵素である。この酵素は消化酵素、例えば、胃、腸、膵臓もしくは刷子縁の酵素またはGI微生物叢の酵素、例えばペプチド加水分解に関与するものなどであってもよい。例として、ペプシンAまたはペプシンBなどのペプシン;トリプシン;キモトリプシン;エラスターゼ;カルボキシペプチダーゼAまたはカルボキシペプチダーゼBなどのカルボキシペプチダーゼ;アミノペプチダーゼ(アミノペプチダーゼNまたはアミノペプチダーゼAなど;エンドペプチターゼ;エキソペプチダーゼ;ジペプチジルアミノペプチダーゼIVなどのジペプチジルアミノペプチダーゼ;ジペプチダーゼ;トリペプチダーゼ;またはエンテロペプチダーゼが挙げられる。特定の実施形態では、酵素は、GI刷子縁上またはその中にある細胞質プロテアーゼである。特定の実施形態では、酵素はトリプシンである。従って、特定の実施形態では、対応する組成物は患者に経口投与される。
本明細書で使用する用語「トリプシンインヒビター」は、トリプシンの基質に対する作用を阻害することが可能な任意の因子を指す。用語「トリプシンインヒビター」はまた、トリプシンインヒビターの塩も包含する。トリプシンを阻害する因子の能力は、当該技術分野において周知のアッセイを用いて測定することができる。例えば、典型的なアッセイでは、1単位が、1ベンゾイル−L−アルギニンエチルエステル単位(BAEE−U)だけトリプシン活性を低減するインヒビターの量に対応する。1BAEE−Uは、pH7.6および25℃における253nmの吸光度を1分間あたり0.001だけ増加させる酵素の量である。例えば、K.Ozawa,M.Laskowski,1966,J.Biol.Chem.241,3955およびY.Birk,1976,Meth.Enzymol.45,700を参照のこと。ある場合において、トリプシンインヒビターは、S1ポケットおよびS3/4ポケットなどのトリプシンの活性部位と相互作用することができる。S1ポケットはアスパラギン酸残基を有し、この残基は正に帯電した部分に対して親和性を有する。S3/4ポケットは疎水性ポケットである。本開示物は、特異的トリプシンインヒビターおよび非特異的セリンプロテアーゼインヒビターを提供する。
Q1は、−O−Q4または−Q4−COOHから選択され、ここでQ4はC1−C4アルキルであり;
Q2は、NまたはCHであり;かつ
Q3は、アリールまたは置換アリールである。
Q5は、−C(O)−COOHまたは−NH−Q6−Q7−SO2−C6H5であって、ここで、
Q6は−(CH2)p−COOHであり;
Q7は−(CH2)r−C6H5であり;Q
8はNHであり;n
は、0〜2の数であり;o
は、0または1であり;
pは、1〜3の整数であり;かつ
rは、1〜3の整数である。
Q5は、−C(O)−COOHまたは−NH−Q6−Q7−SO2−C6H5であって、ここで
Q6は−(CH2)p−COOHであり;
Q7は−(CH2)r−C6H5であり;かつ
pは、1〜3の整数であり;かつ
rは、1〜3の整数である。
Aは、以下の式の群を表し:
(1)水素原子、
(2)フェニル基、
(3)フェニル基により置換されたC1−4アルキル基、
(4)C1−10アルキル基、
(5)C1−10アルコキシル基、
(6)1〜3個の二重結合を有するC2−10アルケニル基、
(7)1〜2個の三重結合を有するC2−10アルキニル基、
(8)式:Rt15−C(O)XRt16の群、
式中、Rt15は単結合またはC1−8アルキレン基を表し、
Xは酸素原子またはNH基を表し、かつ
Rt16は、水素原子、C1−4アルキル基、フェニル基またはフェニル基により置換されたC1−4アルキル基を表す、または
(9)C3−7シクロアルキル基;
を表し、
構造
Rt14は、水素原子、フェニル基により置換されたC1−4アルキル基または式:COORt17の群を表し、式中Rt17は、水素原子、C1−4アルキル基またはフェニル基により置換されたC1−4アルキル基を表し;
ただし、Rt11、Rt12およびRt13が同時に水素原子を表すことはない、化合物
またはその非毒性の塩、酸付加塩もしくは水和物である。
XはNHであり;
Nは0または1であり;かつ
Rt1は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノアシル、グアニジン、アミジノ、カルバミド、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、シアノおよび−(CH2)m−C(O)−O−(CH2)m−C(O)−N−Rn1Rn2から選択され、ここで各mは独立して0〜2であり;かつ;Rn1およびRn2は、水素およびC1−4アルキルから独立して選択される。
XはNHであり;
nは0または1であり;L
t1は、−C(O)−O−;−O−C(O)−;−O−(CH2)m−O−;−OCH2−Art2−CH2O−;−C(O)−NRt3−;および−NRt3−C(O)−から選択され;
Rt3は、水素、C1−6アルキル、および置換C1−6アルキルから選択され;
Art1およびArt2は、独立して置換または非置換アリール基であり;
mは1〜3の数であり;かつ
Rt2は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノアシル、グアニジン、アミジノ、カルバミド、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、シアノおよび−(CH2)m−C(O)−O−(CH2)m−C(O)−N−Rn1Rn2から選択され、ここで各mは、独立して0〜2であり;かつRn1およびRn2は、水素およびC1−4アルキルから独立して選択される。
各XはNHであり;
各nは、独立して、0または1であり;L
t1は、−C(O)−O−;−O−C(O)−;−O−(CH2)m−O−;−OCH2−Art2−CH2O−;−C(O)−NRt3−;および−NRt3−C(O)−から選択され;
Rt3は、水素、C1−6アルキル、および置換C1−6アルキルから選択され;
Art1およびArt2は、独立して、置換または非置換アリール基であり;かつ
mは1〜3の数である。
上記に開示されるとおり、本開示物は医薬組成物、およびその使用方法も提供し、ここで本医薬組成物は、活性薬剤の制御放出を提供する活性薬剤プロドラッグと、プロドラッグからの活性薬剤の制御放出を仲介するトリプシンと相互作用してプロドラッグの酵素切断を減弱させるトリプシンインヒビターとを含んでなる。
本開示物は、医薬組成物中に含まれる本実施形態の活性薬剤プロドラッグとさらなるプロドラッグまたは薬物とを提供する。
本開示物は、式I〜式XVIIの化合物を含んでなる組成物、例えば医薬組成物を提供する。本実施形態に従うような医薬組成物は、薬学的に許容できるキャリアをさらに含んでなり得る。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、薄フィルム、粉末、懸濁液、溶液、シロップ、分散液またはエマルジョンとして経口(バッカルおよび舌下を含む)投与に適切な形態で簡便に製剤化される。組成物は、製剤における従来の成分、例えば、1つ以上のキャリア、結合剤、潤滑剤、賦形剤(例えば、制御放出の特徴を付与するため)、pH調整剤、甘味剤、充填剤、着色剤またはさらなる活性薬剤を含有することができる。
本実施形態は、(a)GI酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合した活性薬剤を含んでなる式I〜式XVIIの活性薬剤プロドラッグであって、GI酵素によるGI酵素切断可能部分の切断が活性薬剤の放出を仲介する、活性薬剤プロドラッグと(b)組成物の摂取後にプロドラッグからの活性薬剤の酵素制御放出を仲介するGI酵素と相互作用するGI酵素インヒビターとを含んでなる組成物を含む。一実施形態において、GI酵素はトリプシンであり、GI酵素切断可能部分はトリプシン切断可能部分であり、およびGI酵素インヒビターはトリプシンインヒビターである。
本開示物は、所望の薬物動態(PK)プロファイルを提供することができるプロドラッグおよびインヒビターの用量単位を提供する。用量単位は、本明細書に開示されるとおりの基準PKプロファイルと比較して改変されたPKプロファイルを提供することができる。改変PKプロファイルが改変された薬力学的(PD)プロファイルをもたらし得ることは理解されるであろう。そのような用量単位の複数の摂取もまた、所望のPKプロファイルを提供し得る。
用量単位におけるプロドラッグとインヒビターとの組み合わせは、単一用量の摂取後に所望の(または「予め選択された」)PKプロファイル(例えば、濃度−時間PKプロファイル)を提供することができる。そのような用量単位のPKプロファイルは、予め選択された薬物Cmax、予め選択された薬物Tmaxまたは予め選択された薬物曝露量のうちの1つ以上により特徴付けることができる。用量単位のPKプロファイルは、インヒビターの非存在下でプロドラッグの等価投薬量(即ち、インヒビターを欠いていることを除いては用量単位と同じである用量)により達成されるPKプロファイルと比較して改変されたものであり得る。
本開示物の用量単位は、複数の用量単位(例えば、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、またはそれ以上の用量単位)を摂取した後に所望のPKプロファイル(例えば、濃度−時間PKプロファイルまたは濃度−用量PKプロファイル)をもたらすように適合され得る。濃度−用量PKプロファイルは、選択されたPKパラメータと摂取される単一用量単位の数との間の関係を指す。このプロファイルは用量に比例して線形(線形性のPKプロファイル)または非線形(非線形性のPKプロファイル)であり得る。改変濃度−用量PKプロファイルは、単一用量単位中に含まれるプロドラッグとインヒビターとの相対量を調整することにより、および/または異なるプロドラッグおよび/またはインヒビターを使用することにより、提供することができる。
所望のPKプロファイル、例えば所望の濃度−時間PKプロファイルおよび/または所望の濃度−用量PKプロファイルをもたらす用量単位は、プロドラッグとインヒビターとを、患者が摂取した後に所望の薬物PKプロファイルをもたらす薬物の放出を提供するのに有効な相対量で用量単位中に組み合わせることにより作製され得る。
本開示物の用量単位は、当該技術分野において利用可能な製造方法を用いて作製することができ、例えば、錠剤、カプセル、薄フィルム、粉末、懸濁液、溶液、シロップ、分散液またはエマルジョンとして経腸(経口、口腔および舌下を含む)投与に好適な様々な形態であり得る。用量単位は、医薬製剤における従来の成分、例えば1つ以上のキャリア、結合剤、潤滑剤、賦形剤(例えば、制御放出特性を付与するため)、pH調整剤、香味剤(例えば、甘味剤)、充填剤、着色剤またはさらなる活性薬剤を含有することができる。本開示物の用量単位は、望ましい場合には、胃酸からの保護を促進する腸溶性コーティングまたは他の1つ以上の成分を含むことができる。
用量単位は、例えば本明細書に開示されるとおりのPKパラメータを抑制することによる、薬物を必要とする患者に対する薬物の副作用を低減し、および/または耐容性を向上する方法において利用が見出され、そのため有利である。従って本開示物は、薬物の投与に関連する副作用と比較したとき、および/またはインヒビターを伴わないプロドラッグの投与と比較したとき副作用の低減を提供するために、必要がある患者に本開示物の用量単位を投与することによる副作用の低減方法を提供する。本開示物はまた、薬物の投与と比較したとき、および/またはインヒビターを伴わないプロドラッグの投与と比較したとき耐容性の向上を提供するために、必要がある患者に本開示物の用量単位を投与するこによる薬物の耐容性の向上方法も提供する。
本開示物は、本明細書に開示される化合物とトリプシンインヒビターとを含んでなる組成物であって、薬物乱用の可能性を低減する組成物を提供する。トリプシンインヒビターは、使用者がインビトロで活性薬剤プロドラッグからの活性薬剤の放出を生じさせるためにトリプシンを適用することができないよう妨げ得る。例えば、乱用者が活性薬剤プロドラッグとトリプシンインヒビターとを含む本実施形態の組成物と共にトリプシンをインキュベートしようと試みた場合、トリプシンインヒビターがその添加されたトリプシンの作用を低減し得るため、乱用目的で活性薬剤を放出させようとする試みが妨げられ得る。
実施例1:オキシコドン6−(N−メチル−N−(2−アミノ)エチルカルバメート(化合物KC−19)の合成
2−(アミノエチル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル(2.0g、9.6mmol)を室温でジクロロエテン(DCE)(20mL)に溶解した。トリエチルアミン(NEt3)(1.40mL、11.5mmol)を添加し、続いてジ−tert−ブチルジカーボネート(BOC2O)(10.5g、48mmol)およびジメチルアミノピリジン(DMAP)(120mg)を添加した。反応混合物を窒素(N2)下に室温で2時間、撹拌し、次いで、60℃で16時間、加熱した。次いで、反応混合物を濃縮した。残渣を、4/1のヘキサン/EtOAcを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、86%収率で化合物A(3.4g、8.3mmol)を得た。MS:(m/z)計算値:408.2、実測値(M+Na+)431.9。
化合物A(1.3g、3.18mmol)をメタノール/EtOAc(それぞれ10mL/3mL)に溶解した。混合物を脱気し、N2で飽和させた。炭素上のパラジウム(Pd/C)(330mg、炭素上5%)を添加した。混合物をParrハイドロジェネーターフラスコ(50psi H2)において4時間、振盪した。次いで、混合物をセリットパッドで濾過し、濾液を濃縮して、化合物B(1.08g、収量が定量値を超えた)を得た。化合物Bを、さらなる精製を伴わずに使用した。
化合物B(500mg、1.82mmol)およびNEt3(0.4mL、2.74mmol)をジクロロメタン(4mL)中に共に混合した。混合物を、予め0℃に冷却したホスゲン溶液(5.5mL、トルエン中0.5M)に添加した。反応混合物を0℃で1時間、撹拌し、続いてエーテル(20mL)で希釈し、そして濾紙で濾過した。濾液を濃縮し、そしてショートシリカゲルカラム(10cm×3cm)に通過させ、3/1のヘキサン/EtOAcで溶離した。画分を濃縮して、無色の固体として定量的収率でN,N−ビス(tert−ブチル)N’−2−(クロロカルボニル(メチル)アミノ)エチルカルバメート(化合物C)(615mg、1.82mmol)を得た。MS:(m/z)計算値:336.1、実測値(M+Na+)359.8。
ACN(350mL)および水(7.8mL、436mmol)の混合物中N−メチルエチレンジアミン(27.0g、364mmol)およびトリフルオロ酢酸エチル(96.6mL、812mmol)の溶液を、一晩、撹拌しながら還流した。溶媒を真空内でエバポレートした。残渣を、i−PrOH(3×100mL)と共に再エバポレートし、続いて加熱−冷却によりDCM(500mL)から結晶化させた。形成した結晶を濾過し、DCMで洗浄し、そして真空内で乾燥して、白色の固体粉末として化合物D(88.3g、85%)を提供した。
THF(350mL)中化合物D(88.2g、311mmol)およびDIEA(54.1mL、311mmol)の溶液を氷浴で冷却し、続いてTHF(150mL)中N−(ベンジルオキシカルボニル)スクシンイミド(76.6g、307mmol)の溶液を、滴下で20分間の期間、添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに30分間継続した。次いで、溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣をEtOAc(600mL)に溶解した。有機層を5%NaHCO3水溶液(2×150mL)および塩水(150mL)で抽出した。有機層をエバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物Eを提供した。LC−MS[M+H]305.1(C13H15F3N2O3+H、計算値:305.3)。化合物Eを、MeOH溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
MeOH(1.2L)中化合物D(約311mmol)の溶液に、水(120mL)中LiOH(14.9g、622mmol)の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で3時間、撹拌した。溶媒を最初の容積の75%にまでエバポレートし、続いて水(400mL)で希釈した。溶液をEtOAc(2×300mL)で抽出した。有機層を塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をエーテル(300mL)に溶解し、そして2NのHCl/エーテル(200mL)で処置した。形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色の固体として化合物Fの塩酸塩(67.8g、89%)を提供した。LC−MS[M+H]209.0(C11H16N2O2+H、計算値:209.3)。化合物Fを、DMF溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
DMF(150mL)中Boc−Arg(Pbf)−OH(16.0g、約30.4mmol)、化合物F塩酸塩(8.2g、33.4mmol)およびDIEA(16.9mL、97.2mmol)の溶液を、氷浴で冷却し、続いて、HATU(13.8g、36.4mmol)の溶液を、滴下で20分間で添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに1時間、継続した。反応混合物をEtOAc(1L)で希釈し、そして水(3×200mL)および塩水(200mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物G(24.4g、収量が定量値を超えた)を提供した。LC−MS[M+H]717.4(C35H52N6O8S+H、計算値:717.9)。化合物Gを、ジオキサン溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
化合物G(24.4g、約30.4mmol)をジオキサン(150mL)に溶解し、そして周囲温度で1時間、4NのHCl/ジオキサン(150mL、600mmol)で処置した。次いで、溶媒をエバポレートした。残渣をi−PrOH(100mL)に懸濁し、そして混合物をエバポレートした(手順を2回反復した)。次いで、残渣を減圧下で乾燥して、黄色がかった固体として化合物H(21.1g、収量が定量値を超えた)を提供した。LC−MS[M+H]617.5(C30H44N6O6S+H、計算値:617.8)。化合物Hを、DMF溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
DMF(100mL)中化合物H(21.1g、約30.4mmol)、マロン酸モノ−tert−ブチル(5.9mL、36.7mmol)、BOP(16.2g、36.7mmol)およびDIEA(14.9mL、83.5mmol)の溶液を周囲温度で1時間、維持した。反応混合物をEtOAc(1L)で希釈し、そして水(500mL)、5%NaHCO3水溶液(500mL)、水(3×500mL)および塩水(500mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、次いでエバポレートして、黄色がかった無定形固体として化合物I(24.5g、97%)を提供した。LC−MS[M+H]759.6(C37H54N6O9S+H、計算値:759.9)。化合物Iを、さらなる精製を伴わずに使用した。
化合物I(12.3g、16.7mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、続いて、水(2mL)中Pd/C(5%wt、2.0g)懸濁液を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間、水素化(Parr装置、70psi H2)に供した。触媒を濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色の無定形固体として化合物J(10.0g、99%)を提供した。LC−MS[M+H]625.5(C29H48N6O7S+H、計算値:625.8)。化合物Jを、さらなる精製を伴わずに使用した。
塩酸オキシコドン(10.0g、28.5mmol)をクロロホルム(150mL)に溶解し、そして5%NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、そしてエバポレートした。残渣を、一晩、減圧下で乾燥して、白色の固体としてオキシコドン遊離塩基(8.3g、93%)を提供した。
THF(400mL)中オキシコドン遊離塩基(6.6g、21.0mmol)の溶液を−20℃にまで冷却し、続いて、トルエン中KHMDSの0.5M溶液(46.3mL、23.1mmol)を添加した。次いで、得られた溶液を、THF(100mL)中4−ニトロ−クロロギ酸フェニル(4.3g、21.0mmol)の溶液に−20℃において滴下で20分間の期間、添加した。反応物を−20℃でさらに1時間、維持し、続いて、−20℃でTHF(200mL)中化合物J(10.0g、16.1mmol)の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度にまで加温させ、そして一晩、撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、そしてエーテル(1L)で沈殿させた。形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物K(13.6g、87%)を提供した。LC−MS[M+H]966.9(C48H67N7O12S+H、計算値:966.2)。
化合物K(13.6g、14.1mmol)を、5%m−クレゾール/TFA(100mL)混合物に溶解した。反応混合物を周囲温度で1時間、維持し、続いてエチルエーテル(1L)で希釈した。形成した沈殿物を濾過し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物KC−3のTFA塩(11.4g、81%)を提供した。LC−MS[M+H]658.6(C31H43N7O9+H、計算値:658.7)。
塩酸オキシコドン(21.0g、59.7mmol)を水(250mL)に溶解した。この溶液をNaHCO3飽和水溶液で(pH8〜9に)塩基性化し、そしてDCM(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濾過した;減圧下で溶媒を取り除き、白色固体として98%収率で化合物L(18.5g、58.8mmol)を得た。LC−MS[M+H]316.1(C18H21NO4+H、計算値:316.2)。化合物Lを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
−60℃でTHF(250mL)中化合物L(14.71g、46.7mmol)の溶液に、THF(103mL)中0.5M KHMDS溶液を滴下で添加した。−60℃で30分間撹拌した後、反応混合物を、THF(200mL)中−60℃の4−ニトロフェニルクロロホルメート(9.41g、46.7mmol)の溶液に添加した。次いで、この反応混合物を−60℃で30分間、撹拌し、続いて、本明細書では(R,S)−ピペリジン−2−イル−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルとも称される、ピペリジン−2−イル−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g、23.3mmol)を、部分量ずつ添加した。反応物を周囲温度にまで加温させ、次いで18時間、撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、そして残渣をEtOAc(500mL)で希釈した。次いで、混合物を水(2×250mL)および塩水(250mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。減圧下で溶媒を取り除き、粗化合物Nを得た。粗化合物Nを、100%EtOAcを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。減圧下で溶媒を取り除き、白色固体として50%収率で化合物N(6.5g、11.7mmol)を得た。LC−MS[M+H]556.1(C30H41N3O7+H、計算値:555.3)。
1,4−ジオキサン(100mL)中化合物N(6.5g、11.7mmol)の溶液を、塩化水素(1,4−ジオキサン、100mL中4.0M溶液)で処理した。1時間後、ほとんどの1,4−ジオキサンを減圧下で取り除き、残り約20mLとした。この溶液に、Et2O(約750mL)を添加した。次いで、生成物がHCl塩として沈殿した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色固体として97%収率で化合物KC−11(5.96g、11.3mmol)を得た。LC−MS[M+H]456.3(C25H33N3O5+H、計算値:456.2)。化合物KC−11を、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
約0℃でDMF(100mL)中Boc−Arg(Pbf)−OH(5.94g、11.3mmol)、化合物KC−11(5.95g、11.3mmol)およびDIEA(8.24mL、47.4mmol)の溶液に、HATU(4.28g、11.3mmol)を部分量ずつ10分間で添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに1時間、継続した。DMFを減圧下で取り除き、そして反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、水(3×150mL)および塩水(150mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。減圧下で溶媒を取り除き、粗化合物Oを得た。この化合物を、CHCl3および0%から20%のMeOHを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧下で溶媒を取り除き、泡状固体として23%収率で化合物O(2.5g、2.6mmol)を得た。LC−MS[M+H]964.8(C49H69N7O11S+H、計算値:964.5)。
1,4−ジオキサン(50mL)中化合物O(2.5g、2.6mmol)の溶液を、塩化水素(1,4−ジオキサン、50mL中4.0M溶液)で処理した。1時間後、約10mLが残るまで、ほとんどの1,4−ジオキサンを減圧下で取り除いた。この溶液に、Et2O(約500mL)を添加した。生成物はHCl塩として沈殿した。沈殿物を濾過して取り出し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色固体として52%収率で化合物P(1.25g、1.33mmol)を得た。LC−MS[M+H]864.6(C44H61N7O9S+H、計算値:863.4)。化合物Pを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
5℃でDMF(10mL)中Boc−Ala−OH(0.13g、0.66mmol)、化合物P(0.62g、0.66mmol)、およびDIEA(0.48mL、2.77mmol)の溶液に、HATU(0.25g、0.66mmol)を部分量ずつ5分間で添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに1時間、継続した。DMFを減圧下で取り除いた。次いで、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、そして水(3×50mL)および塩水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。減圧下で溶媒を取り除き、オフホワイトの固体として粗化合物Qを得て、収量は定量値を超えた(0.69g、0.66mmol)。LC−MS[M+H]1035.6(C52H74N8O12S+H、計算値:1035.5)。化合物Qを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
1,4−ジオキサン(10mL)中化合物Q(0.69g、0.66mmol)の溶液を、塩化水素(1,4−ジオキサン、10mL中4.0M溶液)で処理した。1時間後、約2mLが残るまで、ほとんどの1,4−ジオキサンを減圧下で取り除いた。この溶液に、Et2O(約100mL)を添加した。生成物はHCl塩として沈殿した。沈殿物をエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として粗化合物Rを得て、収量は定量値を超えた(0.67g、0.66mmol)。LC−MS[M+H]935.8(C47H66N8O10S+H、計算値:935.5)。化合物Rを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
CHCl3(50mL)中約0℃に冷却した化合物R(0.67g、0.66mmol)およびDIEA(0.37mL、2.1mmol)の溶液に、無水酢酸(Ac2O)(0.07mL、0.7mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で30分間、撹拌した。反応混合物をCHCl3(50mL)で希釈し、そして水(2×100mL)および塩水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。減圧下で溶媒を取り除き、オフホワイトの固体として粗化合物Sを得て、収量は定量値を超えた(0.65g、0.66mmol)。LC−MS[M+H]977.4(C49H68N8O11S+H、計算値:977.5)。化合物Sを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
化合物S(0.65g,0.66mmol)を、TFA(15mL)中5%m−クレゾールで1時間、処理した。Et2O(100mL)を添加することにより、生成物を沈殿させた。沈殿物をEt2O(2×100mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、粗化合物KC−13を得た。この生成物を水(15mL)に溶解し、そして溶液をHPLC精製に供した。[Nanosyn−Pack Microsorb(100−10)C−18カラム(50×300mm);流速:100mL/分;注入量15mL;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;5分における0%Bでの均一濃度溶離、20分における0%〜20%Bの勾配溶離、20分における20%Bでの均一濃度溶離、40分における20%B〜45%Bの勾配溶離;254nmでの検出]。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残渣をACN(約2mL)および0.1N HCl(約8mL)に溶解し、そして一晩、凍結乾燥して、白色固体として90%収率で化合物KC−13の塩酸塩(0.65g、0.59mmol、93.1%純度)を提供した。LC−MS[M+H]725.8(C36H52N8O8+H、計算値:725.4)。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(化合物T)(3.0g、8.61mmol)の溶液を、HCl(1,4−ジオキサン、20mL中4.0M溶液)で1時間、処理した。溶媒を、残りの容積が約10mLになるまで減圧下で取り除き、その後、Et2O(500mL)を添加した。沈殿物を濾過して取り出し、Et2O(2×100mL)で洗浄し、そして乾燥して、白色固体として定量的収率で粗化合物U(2.87g、8.61mmol)を得た。LC−MS[M+H]249.3(C19H28N2O4+H、計算値:249.3)。化合物Uを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
DMF(100mL)中Boc−Arg(Pbf)−OH(4.54g、8.61mmol)、化合物U(2.87g、8.61mmol)、およびDIEA(3.9mL、22.4mmol)の溶液を、0℃に(氷浴中で)冷却し;HATU(3.5g、8.61mmol)を部分量ずつ15分間で添加した。反応混合物を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに2時間、継続した。次いで、DMFを減圧下で取り除き、そして残渣をEtOAc(500mL)で希釈し、そして水(3×100mL)および塩水(100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で取り除き、粗化合物Vを得て、これを、CHCl3およびMeOHを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、泡状固体として45%収率で化合物V(2.9g、3.83mmol)を得た。LC−MS[M+H]757.6(C38H56N6O8S+H、計算値:757.4)。
MeOH(100mL)中化合物V(2.7g、3.57mmol)の溶液を、パラジウム(活性炭担持5wt.%、0.6g)で処理し、そして70psiで1時間、水素化に供した。反応混合物を、Celiteパッドを使用して濾過した。MeOHを取り除き、泡状固体として99%収率で化合物W(2.19g、3.51mmol)を得た。LC−MS[M+H]623.6(C30H50N6O6S+H、計算値:623.4)。化合物Wを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
CHCl3(15mL)中タペンタドール塩酸塩(0.5g、1.94mmol)およびDIEA(0.34mL、1.94mmol)の溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート(0.38g、1.89mmol)を添加し、そして反応混合物を30分間、超音波処理した。この反応混合物に、5℃でDMF(5mL)中化合物W(1.18g、1.89mmol)を添加した。得られた反応混合物を周囲温度にまで加温し、次いで、2時間、撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、そして水(2×50mL)および塩水(25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濾過した;溶媒を減圧下で取り除き、油として定量的収率で化合物X(1.7g、1.94mmol)を得た。LC−MS[M+H]870.8(C45H71N7O8S+H、計算値:870.5)。化合物Xを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
1,4−ジオキサン(10mL)中化合物X(1.7g、1.94mmol)の溶液を、HCl(1,4−ジオキサン、10mL中4.0M溶液)で30分間、処理した。次いで、溶媒を、約5mLの容積に達するまで取り除き、その後、Et2O(250mL)を添加した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、Et2O(2×75mL)で洗浄し、そして乾燥させて、粗化合物Yを得た。この粗化合物を水(15mL)に溶解し、そして溶液をHPLC精製に供した。[Nanosyn−Pack Microsorb(100−10)C−18カラム(50×300mm);流速:100mL/分;注入量15mL;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;5分における0%Bでの均一濃度溶離、30分における0%〜30%Bの勾配溶離、20分における30%Bでの均一濃度溶離、40分における30%B〜50%Bの勾配溶離;254nmでの検出]。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をMeCN(約2mL)および0.1N HCl(約8mL)に溶解し、一晩凍結乾燥して、泡状固体として53%収率で化合物Y(0.84g、1.00mmol)を提供した。LC−MS[M+H]770.4(C40H63N7O6S+H、計算値:770.5)。
5℃でDMF(15mL)中化合物Y(0.75g、0.89mmol)、マロン酸モノ−tert−ブチル(0.13mL、1.08mmol)、およびDIEA(0.46mL、2.7mmol)の溶液に、BOP(0.39g、1.08mmol)を部分量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で1時間、撹拌した。DMFを減圧下で取り除き、そして残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、そして水(2×50mL)および塩水(25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濾過した;溶媒を取り除き、油として定量的収率で化合物Z(1.2g、0.89mmol)を得た。LC−MS[M+H]912.8(C47H73N7O9S+H、計算値:912.5)。化合物Zを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
TFA(10mL)中化合物Z(1.2g、0.89mmol)の溶液を、5%m−クレゾールで1時間、処理した。Et2O(100mL)を添加することにより、生成物を沈殿させた。沈殿物をEt2O(2×100mL)で洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた生成物を水(15mL)に溶解し、そして溶液をHPLC精製に供した。[Nanosyn−Pack Microsorb(100−10)C−18カラム(50×300mm);流速:100mL/分;注入量15mL;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;30分における0%〜20%Bの勾配溶離、30分における20%Bでの均一濃度溶離、35分における20%B〜45%Bの勾配溶離;254nmでの検出]。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をMeCN(約2mL)および0.1N HCl(約8mL)に溶解し、そして一晩凍結乾燥して、泡状固体として88%収率で化合物TP−5(0.56g、0.79mmol、95.0%純度)を提供した。LC−MS[M+H]604.5(C30H49N7O6+H、計算値:604.4)。
イソプロパノール(50ml)中2−アミノメチル−ピラジン(5.0g、45.87mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル−ピロカーボネート(12.0g、55.84mmol)を添加した;混合物を周囲温度で2時間、撹拌した。次に、溶媒をエバポレートし、そして残渣をDCM(30ml)に溶解し、そしてシリカゲル精製(クロロホルム/メタノール勾配100分で0−>30%)に供した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、エバポレートした。残渣を減圧下で乾燥して、無定形固体として定量的収率で化合物AA(10.22g、99%純度)を提供した。LC−MS:(m/z)実測値(M+H+)210.5(C10H15N3O2+H 計算値:210.3)。
化合物AA(10.22g、45.87mmol)をメタノール(350ml)に溶解し、続いて1,1,2−トリクロロエタン(9.39ml、100.91mmol)、活性炭担持パラジウム(10wt.%、488mg)および活性炭担持白金(10wt.%、897mg)の水(20ml)中懸濁液を添加した。混合物を、Parr装置において周囲温度で3時間、水素(70psi)に供した。次いで、反応混合物をceliteパッドで濾過して濾液を分離し、そしてエバポレートした。残渣をイソプロパノールに再懸濁し、そして再エバポレートした。得られた固形物を減圧下、周囲温度で一晩、乾燥して、オフホワイトの固体として定量的収率で化合物BBの塩酸塩(14.05g、99%純度)を提供した。LC−MS:(m/z)実測値(M+H+)216.5(C10H21N3O2+H 計算値:216.3)。所望の生成物を、さらなる精製を伴わずに直接使用した。
EtOH(無水、200ml)中化合物BB(7.00g、22.79mmol)の溶液に、ジエチルピロカーボネート(3.35ml、22.79mmol)を部分量ずつ(330μl×10)5分間で添加した。出発物質が完全に消費されるまで、反応をLC−MSによってモニタリングした。完了後、形成された沈殿物を濾過し、廃棄した。濾液を乾固するまでエバポレートし、次いで減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として94%収率で化合物CCの塩酸塩(6.75g、99%純度)を提供した。LC−MS:(m/z)実測値(M+H+)288.2(C13H25N3O4+H 計算値:288.4)。
2−ブロモイソニコチン酸(20.2g、100mmol)を、周囲温度でDMF(500mL)に溶解した。Cs2CO3(32.6g、100mmol)を一分量として添加し、続いてMeI(6.3mL、100mmol)を添加した。混合物を周囲温度で15時間、撹拌し、続いて水(500mL)を添加した。混合物をEtOAc(500mL)で抽出した。有機層を水(500mL)、塩水(500mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。次いで、有機層を濾過し、濃縮して、80%収率で白色固体として化合物DD(17.4g、80.5mmol)を得た。LC−MS:[M+H]217.0(C7H6BrNO2+H、計算値:216.1)。化合物DDを、さらなる精製を伴わずに直接使用した。
化合物DD(17.4g、80.5mmol)をDMF(160mL)に溶解し、続いてZn(CN)2(5.7g、48.53mmol)を一分量として添加した。窒素を用いて混合物を脱気し、次いでPd(PPh3)4(4.7g)を添加した。混合物を再度脱気し、次いで、油浴(120℃)で加熱した。2.5時間後、反応物を周囲温度に冷却し、水(200mL)を添加した。混合物を30分間、撹拌し、次いでフリットで濾過した。回収した固形物を水(2×100mL)で洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、84%収率で化合物EE(11.0g、67.9mmol)を得た。LC−MS:[M+H]163.2(C8H6N2O2+H、計算値:162.1)。化合物EEを、さらなる精製を伴わずに直接使用した。
化合物EE(20.0g、123.4mmol)をIPA(500mL)に溶解した。Boc2O(37.7g、172.8mmol)、硫酸バリウム担持Pd/5%(6.0g)およびNEt3(35mL、246.9mmol)を反応混合物に添加した。混合物を、55psiで4時間、Parr水添器において水素化した。次いで、混合物をCeliteパッドで濾過し、次いでceliteパッドをMeOH(3×80mL)で洗浄した。次いで、合わせた濾液を濃縮し、残渣をEtOAc(300mL)および水(100mL)の間で分配した。有機層を10%クエン酸(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、続いてNa2SO4で乾燥した。次に、混合物を濾過し、そして濃縮して、86%収率で化合物FF(28.0g、106.8mmol)を得た。LC−MS:[M+H]267.4(C13H18N2O4+H、計算値:266.5)。化合物FFを、さらなる精製を伴わずに直接使用した。
MeOH(25mL)中化合物FF(1.50g、5.64mmol)の溶液に、窒素下で、10%Pd/C(250mg)、10%Pt/C(200mg)および1,1,2−トリクロロエタン(630mL、6.8mmol、1.2当量)を慎重に添加した。反応混合物を65psiで一晩、撹拌した。完了後、反応混合物をCeliteパッド付きガラスフリットで濾過し、MeOH(3×20mL)で洗浄した。濾液を、約10mLの容積まで減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル(100mL)を添加した。得られた微細な白色の沈殿物を濾過し、エーテル(2×50mL)で洗浄し、そして高減圧下で乾燥した。得られたHCl塩を超音波処理しながら水(30mL)に溶解し、1N NaOH水溶液(10mL)を添加した。反応混合物をDCM(3×25mL)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、そして油性生成物を高減圧下で一晩、乾燥した。これにより、化合物GG(1.08g、72.5%)を得た。LC−MS:[M+H]267.2(C13H18N2O4+H、計算値:267.1)。保持時間[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流速:1.5mL/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;9.6分で5%B〜100%Bの勾配溶離):2.79分。
THF(50mL)中ヒドロコドン遊離塩基(1.90g、6.35mmol)の溶液を−78℃に冷却し、次いで、KHMDS(12.7mL、6.35mmol)の0.5Mトルエン溶液を、窒素下、5分間で滴下して添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、THF(25mL)中4−ニトロフェニルクロロホルメート(1.35g、6.35mmol)の溶液に、窒素下、5分間で滴下して添加し、ドライアイス/アセトンで冷却した。完了後、ジエチルエーテル(25mL)およびエーテル(100mL)中2M HClを、反応混合物に滴下して添加すると、微細な白色の沈殿物が生成された。沈殿物をガラスフリットで濾過し、そしてエーテル(3×50mL)で洗浄した。固形物を高減圧下で一晩、乾燥し、次いで、5%KH2PO4水溶液(200mL)に溶解し、DCM(2×50mL)で抽出した。有機相をNa2SO4(無水)で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で、約10mLの容積まで濃縮した。この混合物に、ジエチルエーテル(20mL)およびエーテル(100mL)中HClの2M溶液を添加した。得られた微細な白色の沈殿物を濾過して取り出し、エーテル(2×50mL)で洗浄し、そして高減圧下で乾燥して、66.1%収率で化合物HH(2.1g、4.20mmol)を得た。LC−MS[M+H]:465.3(C25H24N2O7+H、計算値:464.2)。保持時間[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流速:1.5mL/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;9.6分で5%B〜100%Bの勾配溶離、検出254nm]:4.94分。
化合物GG(6.0g、22.0mmol)および化合物HH(12.5g、24.0mmol)をDMF(40mL)に溶解し、そしてDIEA(15.3mL、88mmol)を添加した。反応混合物を、全ての出発アミンGGが消費されるまで、40℃で約4時間、撹拌した。反応の完了後、DMFをエバポレートし、得られた油性生成物をDCM(700mL)に溶解した。次いで、混合物を5%リン酸ナトリウム(2×700mL)、0.1N HCl水溶液(500mL)および塩水(750mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4(無水)で乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートした。油性生成物を高減圧下で一晩、乾燥して、91.2%収率で化合物II(12.2g、20.1)を得た。LC−MS:[M+H]578.6(C32H43N3O8+H、計算値:578.7)。保持時間[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流速:1.5mL/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;9.6分で5%B〜100%Bの勾配溶離、検出254nm):4つの異性体として、5.90分(A1)、5.94分(A2)、6.47分(B)、6.58分(C)。
DCM(100mL)中化合物II(12.2g、21.2mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン(50mL)中の4M塩化水素溶液で処理した。1時間後、溶媒を、残りが約50mLになるまで減圧下で取り除いた。ジエチルエーテル(約500mL)を反応混合物に添加すると、微細な白色の沈殿物が生成された。沈殿物を濾過して取り出し、エーテル(3×150mL)で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物JJのHCl塩を微細な白色固体として得た。この固形物を水(70mL)および酢酸(10mL)に溶解し、そして溶液をHPLC精製に5ラン供した:[Nanosyn−Pack Microsorb(100−10)C−18カラム(50×300mm);流速:100mL/分;注入量:4×5mL;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%アセトニトリル、0.1%TFA;60分における5%〜30%Bの勾配溶離;UV 254nmでの検出。主要な異性体を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた油性残渣を、イソプロパノール(3×100mL)で共エバポレートした。油性生成物を、エーテル(20mL)中2M HClおよびエーテル(400mL)で処理すると、微細な白色の沈殿物が生成した。沈殿物を濾過して取り出し、エーテル(2×50mL)で洗浄し、そして高減圧下で乾燥して、69.2%収率で化合物JJの2つの主要な異性体を得た(8.1g、14.7mmol)。LC−MS、[M+H]498.4(C27H35N3O6+H、計算値:498.6)。保持時間[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流速:1.5mL/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;9.6分で5%B〜100%Bの勾配溶離、検出254nm]:2つの異性体として:2.81分(主要1)、2.96分(主要2)。
5℃でDMF(200mL)中Boc−Arg(Pbf)−OH(18.96g、36.0mmol)、化合物JJ(19.6g、34.3mmol)およびHATU(13.3g、37.7mmol)の溶液に、DIEA(24.0mL、137mmol)を5分間で滴下して添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに1時間、継続した。反応の完了後、DMFを減圧下で取り除き、次いで、反応混合物をDCM(300mL)で希釈し、2%H2SO4水溶液(500mL)で洗浄し、次いで5%リン酸ナトリウム(500mL)および塩水(750mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4(無水)で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。油性生成物を高減圧下で一晩、乾燥して、97.2%収率で泡状固体として化合物KKを得た。(34.2g、33.3mmol) LC−MS:[M+H]1007.1(C51H71N7O12S+H、計算値:1007.2)。保持時間[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流速:1.5mL/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;9.6分で5%B〜100%Bの勾配溶離、検出254nm):5.43分。
DCM(100mL)中化合物KK(34.3g、34.0mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン(150mL)中4.0M塩化水素溶液を添加した。1時間後、溶媒を約50mLまで減圧下でエバポレートし、そして反応混合物にジエチルエーテル(500mL)を添加すると、微細な白色の沈殿物が生成した。沈殿物を濾過して取り出し、エーテル(3×150mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、微細な白色固体として82.7%収率で化合物LLのHCl塩(23.9g、28.1mmol)を得た。LC−MS、[M+H]906.6(C46H63N7O10S+H、計算値:906.1)。保持時間[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流速:1.5mL/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;9.6分で5%B〜100%Bの勾配溶離、検出254nm]:4.46分。
5℃でDMF(100mL)中HO−Gly−NAc(3.0g、25.5mmol)、化合物LL(23.4g、24.3mmol、1当量)およびHATU(9.7g、25.5mmol)の溶液に、DIEA(17mL、100mmol)を5分間で滴下して添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに1時間、継続した。反応の完了後、DMFを高減圧下で取り除き、そして反応混合物をDCM(300mL)で希釈し、2%H2SO4水溶液(500mL)で洗浄し、次いで5%リン酸ナトリウム(500mL)および塩水(750mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4(無水)で乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートした。油性生成物を高減圧下で一晩、乾燥して、黄色油として93.8%収率で化合物MM(22.9g、23.9mmol)を得た。LC−MS:[M+H]1005.7(C50H68N8O12S+H、計算値:1005.2)。保持時間[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流速:1.5mL/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;9.6分で5%B〜100%Bの勾配溶離、検出254nm):4.75分。
5℃でメタノール(120nL)中化合物MM(22.8g、22.9mmol)の溶液に、水(50mL)中LiOH(1.6g、70mmol)の水溶液を添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに2時間、継続した。反応の完了後、反応混合物を、酢酸でpH約4.0まで中和し、メタノールを減圧下でエバポレートした。得られた溶液を分取HPLC精製に供した。[Nanosyn−Pack Microsorb(100−10)C−18カラム(50×300mm);流速:100mL/分;注入量:4×5mL;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%アセトニトリル、0.1%TFA;20分における5%〜30%Bの勾配溶離;15分における均一濃度30%B、25分における30%〜65%;UV 254nmでの検出。純生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた油性残渣をトルエン(3×100mL)と共エバポレートした。油性生成物を高減圧下で乾燥して、54.9%収率で化合物NN(12.4g、12.6mmol)を得た。LC−MS、[M+H]991.7(C49H66N8O12S+H、計算値:991.5)。保持時間[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流速:1.5mL/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;9.6分で5%B〜100%Bの勾配溶離、検出254nm]:4.59分。
化合物NN(7.9g、7.9mmol)をTFA(50mL)に溶解し、1時間、撹拌した。次に、TFAを減圧下でエバポレートし、そして得られた油性残渣を酢酸/DCM(10mL/10mL)に溶解し、2M HCl/エーテルで処理した。形成された白色沈殿物を濾過して取り出し、そしてエーテル(2×50mL)で洗浄した。固形物を水(60mL)に溶解し、そして分取HPLC精製に供した。[Nanosyn−Pack Microsorb(100−10)C−18カラム(50×300mm);流速:100mL/分;注入量:4×5mL;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%アセトニトリル、0.1%TFA;60分における5%〜30%Bの勾配溶離;UV 210nmでの検出。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた油性残渣をトルエン(3×100mL)と共エバポレートした。油性生成物を高減圧下で乾燥して、固形物を得た。得られた固形物を0.1M HCl(50mL)に溶解し、そして凍結乾燥して、61.9%収率で化合物KC−40(3.2g、4.9mmol)を得た。LC−MS、[M+H]739.7(C36H50N8O9+H、計算値:739.4)。保持時間[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流速:1.5mL/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;9.6分で5%B〜100%Bの勾配溶離、検出210nm]:3.11分。
この実施例は、本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグをラットに経口(PO)投与したときの血漿中へのオピオイドの放出を実証する。
この実施例は、本実施形態のケトン修飾オキシコドンプロドラッグをイヌに経口(PO)投与したときの血漿中へのオキシコドンの放出を実証する。この実施例はまた、そのような放出を、これらの実施形態のプロドラッグと異なり、その環化可能なスペーサー脱離基における複素環を欠いているオキシコドンプロドラッグである化合物KC−3と比較する。また、オキシコドンまたはOxyContin(登録商標)錠を投与したイヌにおけるオキシコドン血漿中濃度も比較する。
この実施例は、本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグをラットに経口(PO)投与したときの血漿中へのオピオイドの放出を実証する。
この実施例は、本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグを切断するトリプシンの能力を評価する。この実施例はまた、トリプシン切断可能部分を欠いているがそれぞれの環化可能なスペーサー脱離基に結合したオキシコドンは保持している化合物による環化およびオキシコドン放出速度も評価する。
この実施例は、ケトン修飾オピオイドプロドラッグがトリプシンインヒビターと同時にラットに経口投与されたときの、本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグの血漿中へのオピオイド放出能力に影響を及ぼすトリプシンインヒビターの能力を実証する。
この実施例は、本実施形態のフェノール性オピオイドプロドラッグを切断するトリプシンの能力を実証する。この実施例はさらに、そのようなインビトロでのトリプシン仲介性放出に対する本実施形態のトリプシンインヒビターの効果を実証する。
この実施例は、プロドラッグがラットに経口投与されたときの、本実施形態のフェノール性オピオイドプロドラッグの血漿中へのオピオイド放出能力に影響を及ぼす本実施形態のトリプシンインヒビターの能力を実証する。
この実施例は、漸増用量の本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグをラットに経口(PO)投与したときの血漿中へのオピオイドの放出を実証する。
この実施例は、本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグを切断するトリプシンの能力を評価する。
この実施例は、本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグをラットに経口(PO)投与したときの血漿中へのオピオイドの放出を実証する。
この実施例は、ケトン修飾オピオイドプロドラッグがトリプシンインヒビターと同時にラットに経口投与されたときの、本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグの血漿中へのオピオイド放出能力に影響を及ぼすトリプシンインヒビターの能力を実証する。
この実施例は、本実施形態のケトン修飾ヒドロコドンプロドラッグをイヌに経口(PO)投与したときの血漿中へのヒドロコドン放出を実証する。
この実施例は、本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグ化合物KC−55をラットに経口(PO)投与したときの血漿中へのオピオイドの放出を実証する。
この実施例は、プロドラッグをトリプシンインヒビターと同時にラットに経口投与したときの、ケトン修飾オピオイドプロドラッグ化合物KC−55の血漿中へのオピオイド放出能力に影響を及ぼすトリプシンインヒビターの能力を実証する。
Claims (21)
- 以下の式の化合物であって:
Xは、ケトン含有活性薬剤の残基(ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);フェノール性活性薬剤の残基(ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);およびアミド含有活性薬剤の残基(ここで−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介して前記アミド含有活性薬剤に結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される)から選択され;
前記A環は、複素環式5〜12員環であり;
各Yは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
cは0〜3の数であり;
各R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され;
各R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ;
aは1〜8の整数であり;
ただし、aが1のとき、前記A環は複素環式6〜12員環であり;および前記A環が複素環式5員環のとき、aは2〜8の整数であるものとし;
各R3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
bは0〜100の数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、
化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。 - Xはケトン含有活性薬剤の残基を表し、ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される、請求項1に記載の化合物。
- Xはケトン含有活性薬剤の残基を表し、ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換され;
R5は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、およびオルニチンから選択されるアミノ酸の側鎖であり;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖である、請求項1に記載の化合物。 - Xはフェノール性活性薬剤の残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される、請求項1に記載の化合物。
- Xはフェノール性活性薬剤の残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換され;
R5は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、およびオルニチンから選択されるアミノ酸の側鎖であり;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖である、請求項1に記載の化合物。 - Xはアミド含有活性薬剤の残基を表し、ここで−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤と結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される、請求項1に記載の化合物。
- Xはアミド含有活性薬剤の残基を表し、ここで−C(O)−N[(A環)−Yc]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤と結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され;
R5は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、およびオルニチンから選択されるアミノ酸の側鎖であり;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖である、請求項1に記載の化合物。 - 以下の式の化合物であって:
Xは、ケトン含有活性薬剤の残基(ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);フェノール性活性薬剤の残基(ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7との共有結合により置換される);およびアミド含有活性薬剤の残基(ここで−C(O)−N[(A環)−Y]−(CR1R2)a−NH−C(O)−CH(R5)−N(R3)−[C(O)−CH(R6)−N(R3)]b−R7がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される)から選択され;
A1、A2、A4、およびA5は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され;
A3は炭素または窒素である、
請求項1に記載の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。 - R 5は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、およびオルニチンから選択されるアミノ酸の側鎖であり;
各R6は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖である、請求項8に記載の化合物。 - Xがオピオイドである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物;および
薬学的に許容できる担体
を含んでなる組成物。 - トリプシンインヒビター;
請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物;および
薬学的に許容できる担体
を含んでなる組成物。 - 組成物を調製する方法であって、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物をトリプシンインヒビターと組み合わせる工程を含む、方法。
- (i)GI酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合した活性薬剤を含んでなる活性薬剤プロドラッグであって、GI酵素による前記GI酵素切断可能部分の切断が前記活性薬剤の放出を仲介し、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物である、活性薬剤プロドラッグと、
(ii)組成物の摂取後に前記活性薬剤プロドラッグからの前記活性薬剤の酵素制御放出を仲介する前記GI酵素と相互作用するGI酵素インヒビターと
を含んでなる組成物。 - 請求項14に記載の組成物を含んでなる用量単位に製剤化された医薬組成物であって、
前記活性薬剤プロドラッグおよび前記インヒビターが、前記用量単位中に、摂取後に予め選択された薬物動態(PK)プロファイルをもたらすのに有効な量で存在する、医薬組成物。 - 用量単位に製剤化された医薬組成物の作製方法であって、
前記用量単位中に:
(i)GI酵素により切断可能なプロモイエティに共有結合した活性薬剤を含んでなる活性薬剤プロドラッグであって、前記GI酵素による前記プロモイエティの切断が、前記活性薬剤プロドラッグからの前記活性薬剤の放出を仲介し、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物である、活性薬剤プロドラッグと、
(ii)前記活性薬剤プロドラッグからの前記活性薬剤の酵素制御放出を仲介する前記GI酵素と相互作用するGI酵素インヒビターと
を組み合わせる工程を含んでなり、
前記活性薬剤プロドラッグおよび前記GI酵素インヒビターが、前記用量単位中に、患者が複数の用量単位を摂取しても比例した活性薬剤放出をもたらさないように前記活性薬剤プロドラッグからの前記活性薬剤の放出を減弱させるのに有効な量で存在する、方法。 - 用量単位に製剤化するための活性薬剤プロドラッグおよびGI酵素インヒビターの好適な組み合わせを同定する方法であって、
活性薬剤プロドラッグ、GI酵素インヒビター、およびGI酵素を反応混合物中に組み合わせる工程、または動物に活性薬剤プロドラッグおよびGI酵素インヒビターを投与する工程であって、前記活性薬剤プロドラッグが、GI酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合した活性薬剤を含んでなり、前記GI酵素による前記GI酵素切断可能部分の切断が前記活性薬剤の放出を仲介し、前記活性薬剤プロドラッグが請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物である、工程と、
活性薬剤の放出を検出する工程と、
を含んでなる方法であって、
前記GI酵素インヒビターの非存在下での活性薬剤の放出と比較したときの前記GI酵素インヒビターの存在下での活性薬剤の放出の減少が、用量単位に製剤化するための前記活性薬剤プロドラッグおよび前記GI酵素インヒビターの好適な組み合わせであることを示す、方法。 - GI酵素がトリプシンであり、GI酵素切断可能部分がトリプシン切断可能部分であり、GI酵素インヒビターがトリプシンインヒビターである、請求項14または15に記載の組成物。
- ヒトまたは動物の治療に用いるための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、または請求項11、12、14、15および18のいずれか一項に記載の組成物。
- 疼痛を治療または予防するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、または請求項11、12、14、15および18のいずれか一項に記載の組成物。
- GI酵素がトリプシンであり、GI酵素切断可能部分がトリプシン切断可能部分であり、GI酵素インヒビターがトリプシンインヒビターである、請求項16または17に記載の方法。
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