JP2015199772A

JP2015199772A - 酵素切断可能なオピオイドプロドラッグとそのインヒビターとを含んでなる組成物

Info

Publication number: JP2015199772A
Application number: JP2015127573A
Authority: JP
Inventors: イー．ジェンキンス，トーマス; E Jenkins Thomas; オー．フスフェルド，クレイグ; O Husfeld Craig; ディー．セローギー，ジュリー; D Seroogy Julie; ダブリュー．レイ，ジョナサン; W Wray Jonathan
Original assignee: Signature Therapeutics Inc
Current assignee: Signature Therapeutics Inc
Priority date: 2015-06-25
Filing date: 2015-06-25
Publication date: 2015-11-12

Abstract

【課題】誤用、乱用又は過剰服用されやすいオピオイドを、使用及び入手制限することなく適切に投与できる医薬組成物の提供。
【解決手段】オピオイドが胃腸（ＧＩ）酵素切断可能部分を含むプロモイエティ（保護基）に共有結合し、ＧＩ酵素による該切断可能部分の切断によりオピオイドの酵素制御放出が仲介されるオピオイドプロドラッグ、及び摂取後に該オピオイドの酵素制御放出を仲介する該ＧＩ酵素と相互作用するＧＩ酵素インヒビターとを含有する医薬組成物。
【選択図】なし

Description

オピオイドは、誤用、乱用、または過量服用され易い。従って、このような薬物の使用および入手手段を制限する必要がある。薬物の入手手段を制限すると投与費用が高額になり、また投薬のために来院できない患者が治療を受けられないことにつながり得る。例えば、急性痛を患う患者が、入院しない限りオピオイドによる治療を受けられないことになり得る。さらに、使用の制限は多くの場合に効果がなく、疾病率が高まって社会的に有害な影響が生じ得る。

本開示は、オピオイドの酵素制御放出を提供するオピオイドプロドラッグと、プロドラッグからのオピオイドの酵素制御放出を仲介する１つまたは複数の酵素と相互作用してプロドラッグの酵素切断を減弱させる酵素インヒビターとを含んでなる医薬組成物、およびその使用方法を提供する。

一態様によれば、本実施形態は、胃腸（ＧＩ）酵素切断可能なオピオイドプロドラッグとＧＩ酵素インヒビターとを含んでなる医薬組成物を含む。「ＧＩ酵素切断可能なオピオイドプロドラッグ」は、ＧＩ酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティを含んでなるオピオイドプロドラッグである。ＧＩ酵素切断可能部分は、ＧＩ酵素による切断を受け易い部位を有する。

本実施形態は、ＧＩ酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合した薬物を含んでなるプロドラッグであって、ＧＩ酵素によるＧＩ酵素切断可能部分の切断が薬物の放出を仲介する、プロドラッグと；組成物の摂取後にプロドラッグからの薬物の酵素制御放出を仲介するＧＩ酵素と相互作用するＧＩ酵素インヒビターとを含んでなる組成物を含む。かかる切断は、薬物放出を惹起し、それに寄与し、またはそれを生じさせることができる。

本実施形態は、プロドラッグとＧＩ酵素インヒビターとを含んでなる組成物を含んでなる用量単位を含み、プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターは、摂取後に予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすのに有効な量で用量単位中に存在する。さらなる実施形態において、予め選択されたＰＫプロファイルは、インヒビターの非存在下で等価投薬量のプロドラッグを摂取した後に放出される薬物のＰＫパラメータ値より低い少なくとも１つのＰＫパラメータ値を含んでなる。さらなる実施形態において、ＰＫパラメータ値は、薬物Ｃｍａｘ値、薬物曝露値、および（１／フェノール性オピオイドＴｍａｘ）値から選択される。

特定の実施形態では、用量単位は、少なくとも２用量単位を摂取した後に予め選択されたＰＫプロファイルをもたらす。関連する実施形態において、かかる用量単位の予め選択されたＰＫプロファイルは、インヒビターなしに等価投薬量のフェノール修飾オピオイドプロドラッグを摂取した後のＰＫプロファイルと比べて改変される。関連する実施形態において、かかる用量単位は、漸増数の用量単位の摂取により線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する。関連する実施形態において、かかる用量単位は、漸増数の用量単位の摂取により非線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する。関連する実施形態において、かかる用量単位のＰＫプロファイルのＰＫパラメータ値は、薬物Ｃｍａｘ値、（１／薬物Ｔｍａｘ）値、および薬物曝露値から選択される。

本実施形態は、患者に投与される組成物を収容するのに好適な容器と；容器の中に配置された本明細書に記載されるとおりの用量単位とを含んでなる組成物を含む。

本実施形態は、プロドラッグとＧＩ酵素インヒビターとの用量単位を含み、用量単位は１マイクログラム〜２グラムの全重量を有する。本実施形態は、プロドラッグとＧＩ酵素インヒビターとの医薬組成物を含み、プロドラッグとＧＩ酵素インヒビターとを合わせた重量は、組成物１グラム当たり０．１％〜９９％である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（Ｉ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基、または、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体の残基を表す。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式ＰＣ−（ＩＩａ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（ＩＩａ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式ＰＣ−（ＩＩｂ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（ＩＩｂ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式ＰＣ−（ＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（ＩＩＩ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式ＰＣ−（ＩＶ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基、または、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体の残基を表す。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式ＰＣ−（Ｖａ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式ＰＣ−（Ｖｂ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式ＰＣ−（ＶＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式ＰＣ−（ＶＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＶＩＩ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式ＰＣ−（ＶＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＶＩＩＩ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式ＰＣ−（ＩＸ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式ＰＣ−（Ｘ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＸＩ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はＧＩ酵素切断可能部分である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＸＩＩ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はＧＩ酵素切断可能部分である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はＧＩ酵素切断可能部分である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はＧＩ酵素切断可能部分である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドであり、ここでヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３）（Ｒ^６）との共有結合に置換され；
Ｙは、−ＮＲ^５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜４の整数であり；
各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^６は、
であり；
各Ｒ^４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜１０の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；および
各Ｒ^８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に、各Ｒ^４およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物であり、式中：
Ｘは、フェノールを含んでなるオピオイドであり、ここでフェノールの水素原子は、−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｙは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４または−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｎ（Ｒ^１８）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは
であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^２０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^１９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^１９およびＲ^２０が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２０およびＲ^２１が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｎは０〜５の整数であり；
Ｒ^１１は、
であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２２およびＲ^２３が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数であり；
ただし、ＺはＸ−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−に対してパラ位またはオルト位に配向し、かつＲ^１８およびＲ^１１のいずれも水素ではないものとする。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物であり、式中：
Ｘは、フェノールを含んでなるオピオイドであり、ここでＸはフェノールにより結び付けられ；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_ｋ ^２６は、それぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４および−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４の１つまたは複数からなる群から独立して選択され、およびｋは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１８は水素またはメチルであり；
Ｒ^２２は、アミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ））−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）Ａ− （ＰＣ−（ＸＶＩＩＩ）
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であり、式中：
Ｘは、フェノールを含んでなるオピオイドであり、ここでフェノールの水素原子は、−（Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ）−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）との共有結合により置換され；
Ｒ^３１ａおよびＲ^３２ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａｒは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^３４ａ、−Ｏ⁻、−ＯＲ^３４ａ、−ＳＲ^３４ａ、−Ｓ−、−ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ’’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ’’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（Ｏ’’）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（ＯＲ^３５ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３４ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｓ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３７ａＣ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａまたは−Ｃ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａで置換されているか、あるいはポリマーに結合したアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^３４ａ、Ｒ^３５ａ、Ｒ^３６ａおよびＲ^３７ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^３４およびＲ^３５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｙは、−ＮＲ^３５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^３１およびＲ^３２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^３１基またはＲ^３２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^３４は、
であり；
各Ｒ^３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^３６およびＲ^３７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜５の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^３８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^３８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^３６およびＲ^３８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ａ’はアニオンを表す。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式ＫＣ−（Ｉａ）：
の化合物であって、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ^６およびＲ^８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでオピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（Ｉｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ^６およびＲ^８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＩＩａ）：
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合に置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ^６およびＲ^８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＩＩｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合に置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ^６およびＲ^８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＶ）：
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合に置換され；
Ｒ^５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式ＫＣ−（Ｖａ）：
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合に置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４はトリプシン切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式ＫＣ−（Ｖｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４はＧＩ酵素切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
の化合物であり、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｙは、−ＮＲ^５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜４の整数であり；
各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜１０の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；および
各Ｒ^８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に、各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物であり、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、共有結合−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｙは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４または−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｎ（Ｒ^１８）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは
であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^２０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^１９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^１９およびＲ^２０が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２０およびＲ^２１が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｎは０〜５の整数であり；
Ｒ^１１は、
であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２２およびＲ^２３が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数であり；
ただし、ＺはＸ−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−に対してパラ位またはオルト位に配向し、かつＲ^１８およびＲ^１１のいずれも水素ではないものとする。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物であり、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_ｋ ^２６は、それぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４および−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４の１つまたは複数からなる群から独立して選択され、およびｋは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１８は水素またはメチルであり；
Ｒ^２２は、アミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ））−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）Ａ− （ＫＣ−（ＩＸ））
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であり、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−（Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ）−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）との共有結合により置換され；
Ｒ^３１ａおよびＲ^３２ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａｒは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^３４ａ、−Ｏ⁻、−ＯＲ^３４ａ、−ＳＲ^３４ａ、−Ｓ−、−ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ’’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ’’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（Ｏ’’）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（ＯＲ^３５ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３４ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｓ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３７ａＣ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａまたは−Ｃ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａで置換されているか、あるいはポリマーに結合したアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^３４ａ、Ｒ^３５ａ、Ｒ^３６ａおよびＲ^３７ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^３４およびＲ^３５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｙは、−ＮＲ^３５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^３１およびＲ^３２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^３１基またはＲ^３２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^３４は、
であり；
各Ｒ^３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^３６およびＲ^３７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜５の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^３８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^３８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^３６およびＲ^３８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ａ’はアニオンを表す。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物であり、式中：
Ｘは、アミンを含んでなるオピオイドであり、ここで第一級または第二級アミンの水素原子が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換されるか、あるいは第三級アミンの電子の孤立電子対が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｙは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４または−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｎ（Ｒ^１８）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは
であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^２０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^１９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^１９およびＲ^２０が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２０およびＲ^２１が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｎは０〜５の整数であり；
Ｒ^１１は、
であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２２およびＲ^２３が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数であり；
ただし、ＺはＸ−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−に対してパラ位またはオルト位に配向し、かつＲ^１８およびＲ^１１のいずれも水素ではないものとする。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物であり、式中：
Ｘは、アミンを含んでなるオピオイドであり、ここで第一級または第二級アミンの水素原子が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換されるか、あるいは第三級アミンの電子の孤立電子対が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_ｋ ^２６は、それぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４および−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４の１つまたは複数からなる群から独立して選択され、およびｋは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１８は水素またはメチルであり；
Ｒ^２２は、アミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ））−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）Ａ− （ＱＳ−（ＩＩＩ）
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であり、式中：
Ｘはオピオイドの残基であり、ここでアミノ窒素の電子の孤立電子対は、−（Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ）−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）との結合により置換され；
Ｒ^３１ａおよびＲ^３２ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａｒは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^３４ａ、−Ｏ⁻、−ＯＲ^３４ａ、−ＳＲ^３４ａ、−Ｓ−、−ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ’’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ’’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（Ｏ’’）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（ＯＲ^３５ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３４ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｓ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３７ａＣ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａまたは−Ｃ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａで置換されているか、あるいはポリマーに結合したアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^３４ａ、Ｒ^３５ａ、Ｒ^３６ａおよびＲ^３７ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^３４およびＲ^３５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｙは、−ＮＲ^３５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^３１およびＲ^３２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^３１基またはＲ^３２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^３４は、
であり；
各Ｒ^３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^３６およびＲ^３７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜５の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^３８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^３８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^３６およびＲ^３８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ａ’はアニオンを表す。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
の化合物であって、式中：
Ｘは、アミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；および
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
の化合物であり、式中：
Ｘは、アミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ｒ^５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、式中、ｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４はＧＩ酵素切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である。

本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでプロドラッグは、式：
の化合物であって、式中：
Ｘは、アミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−ＣＯ−Ｃ（Ｒ^６）−ＮＲ^８Ｒ^７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である。

本実施形態は、患者を治療する方法を含み、この方法は、本明細書に記載される組成物または用量単位のいずれかを、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる。本実施形態は、治療法の副作用を低減する方法を含み、この方法は、本明細書に記載される組成物または用量単位のいずれかを、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる。本実施形態は、臨床医により処方された治療法に関する患者コンプライアンスを向上させる方法を含み、この方法は、本明細書に記載される組成物または用量単位のいずれかの投与を、それを必要とする患者に指示する工程を含んでなる。この実施形態は、インヒビターを伴うプロドラッグと比較したときの薬物を使用する、および／またはインヒビターを伴わずプロドラッグを使用する処方の治療法に関する患者コンプライアンスと比較して、処方された治療法に関する患者コンプライアンスの向上をもたらすことができる。

本実施形態は、薬物の偶発的過量服用のリスクを低減する方法を含み、この方法は、本明細書に記載される医薬組成物または用量単位のいずれかの投与を、治療を必要とする患者に指示する工程を含んでなる。

本実施形態は、プロドラッグとＧＩ酵素インヒビターとを用量単位に組み合わせる工程を含んでなる、用量単位の作製方法を含み、ここでプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターは、プロドラッグからの薬物の放出を減弱させるのに有効な量で用量単位中に存在する。

本実施形態は、プロドラッグとＧＩ酵素インヒビターとを用量単位に組み合わせる工程を含んでなる、複数用量単位のプロドラッグの誤用または乱用を防止する方法を含み、ここでプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターは、患者が複数の用量単位を摂取しても比例した薬物の放出をもたらさないようにプロドラッグからの薬物の放出を減弱させるのに有効な量で用量単位中に存在する。さらなる実施形態において、薬物の放出は、インヒビターの非存在下での等価投薬量のプロドラッグによる薬物の放出と比較して減少する。

一実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法である。この方法は、例えば、インビトロアッセイ、インビボアッセイ、またはエキソビボアッセイとして実施することができる。

本実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法を含み、この方法は、プロドラッグとＧＩ酵素インヒビターと酵素とを反応混合物に組み合わせる工程と、プロドラッグ変換を検出する工程とを含んでなり、ここでＧＩ酵素インヒビターの非存在下でのプロドラッグ変換と比較したときのＧＩ酵素インヒビターの存在下でのプロドラッグ変換の減少は、そのプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す。

本実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法を含み、この方法は、プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを動物に投与する工程と、プロドラッグ変換を検出する工程とを含んでなり、ここでＧＩ酵素インヒビターの非存在下での薬物変換と比較したときのＧＩ酵素インヒビターの存在下での薬物変換の減少は、そのプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す。特定の実施形態では、投与する工程は、選択された一定用量のプロドラッグと同時投与する漸増用量のインヒビターを投与する工程を含んでなる。プロドラッグ変換を検出する工程は、予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすインヒビターの用量およびプロドラッグの用量の同定を促進し得る。かかる方法は、例えば、インビボアッセイまたはエキソビボアッセイとして実施することができる。

本実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法を含み、プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを動物組織に投与する工程と、プロドラッグ変換を検出する工程とを含んでなり、ここでＧＩ酵素インヒビターの非存在下でのプロドラッグ変換と比較したときのＧＩ酵素インヒビターの存在下でのプロドラッグ変換の減少は、そのプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す。

一定用量のプロドラッグについてのＧＩ酵素インヒビター（「インヒビター」、Ｘ軸）のレベル上昇がＰＫパラメータ（例えば、薬物Ｃｍａｘ）（Ｙ軸）に及ぼす影響を表す概略図である。インヒビターのプロドラッグＰＫパラメータに対する影響は、検出不能から中程度、完全阻害（即ち、検出可能な薬物の放出がない）までの範囲をとり得る。時間（Ｘ軸）の経過に伴う血漿中薬物濃度（Ｙ軸）の概略図を提供する。パネルＡは、プロドラッグをＧＩ酵素インヒビターと共に摂取した後の薬物動態（ＰＫ）プロファイル（破線）の概略図であり、ここでその薬物Ｃｍａｘは、インヒビターを伴わないプロドラッグの場合（実線）と比べて改変されている。パネルＢは、プロドラッグをインヒビターと共に摂取した後のＰＫプロファイル（破線）の概略図であり、ここでその薬物Ｃｍａｘおよび薬物Ｔｍａｘは、インヒビターを伴わないプロドラッグの場合（実線）と比べて改変されている。時間（Ｘ軸）の経過に伴う血漿中薬物濃度（Ｙ軸）の概略図を提供する。パネルＣは、プロドラッグをインヒビターと共に摂取した後のＰＫプロファイル（破線）の概略図であり、ここで薬物Ｔｍａｘは、インヒビターを伴わないプロドラッグの場合（実線）と比べて改変されている。本開示物の用量単位（Ｘ軸）の複数を投与することにより生じ得る異なる濃度−用量ＰＫプロファイルを表す概略図を提供する。異なるＰＫプロファイル（本明細書では代表的なＰＫパラメータである薬物Ｃｍａｘ（Ｙ軸）について例証されるとおり）は、単一の用量単位に含まれるプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターの相対量を調整することによるか、またはその用量単位で異なるプロドラッグもしくはインヒビターを使用することにより提供され得る。化合物ＰＣ−１を単独で、および化合物ＰＣ−１を様々な量のグリシン・マックス（Ｇｌｙｃｉｎｅｍａｘ）（ダイズ）由来トリプシンインヒビター（ＳＢＴＩ）と共にラットにＰＯ投与した後のヒドロモルホン（ＨＭ）の経時的な平均血中濃度を比較するグラフである。化合物ＰＣ−１を単独で、化合物ＰＣ−１をオボアルブミン（ＯＶＡ）と共に、および化合物ＰＣ−１をオボアルブミンおよびＳＢＴＩと共にラットにＰＯ投与した後のヒドロモルホン（ＨＭ）の経時的な平均血漿中濃度を比較するグラフである。化合物ＰＣ−１を単独で、および化合物ＰＣ−１をボウマン−バーク（Ｂｏｗｍａｎ−Ｂｉｒｋ）トリプシン−キモトリプシンインヒビター（ＢＢＳＩ）と共にラットにＰＯ投与した後のヒドロモルホン（ＨＭ）の経時的な個体血中濃度を比較するグラフである。化合物ＰＣ−２を単独で、および化合物ＰＣ−２をＳＢＴＩと共にラットにＰＯ投与した後のヒドロモルホン（ＨＭ）放出の経時的な平均血漿中濃度を比較するグラフである。化合物ＰＣ−３を単独で、および化合物ＰＣ−３をＳＢＴＩと共にラットにＰＯ投与した後のヒドロモルホン（ＨＭ）放出の経時的な平均血漿中濃度を比較するグラフである。化合物ＰＣ−４を単独で、および化合物ＰＣ−４をＳＢＴＩと共にラットにＰＯ投与した後のヒドロモルホン（ＨＭ）放出の経時的な平均血漿中濃度を比較するグラフである。いかなるトリプシンインヒビターも存在しない場合、またはＳＢＴＩ、化合物１０７、化合物１０８、もしくは化合物１０９が存在する場合における化合物ＰＣ−４とトリプシンとの特定の組み合わせのインビトロでの曝露結果を示すグラフである。図１０Ａは、このような条件下における経時的な化合物ＰＣ−４の消失を示す。いかなるトリプシンインヒビターも存在しない場合、またはＳＢＴＩ、化合物１０７、化合物１０８、もしくは化合物１０９が存在する場合における化合物ＰＣ−４とトリプシンとの特定の組み合わせのインビトロでの曝露結果を示すグラフである。図１０Ｂはヒドロモルホンの出現を示す。化合物ＰＣ−３を単独で、および化合物ＰＣ−３を化合物１０１と共にラットにＰＯ投与した後のヒドロモルホン（ＨＭ）放出の経時的な平均血漿中濃度を比較するグラフである。化合物ＰＣ−４を単独で、および化合物ＰＣ−４を化合物１０１と共にラットにＰＯ投与した後のヒドロモルホン（ＨＭ）放出の経時的な平均血漿中濃度を比較するグラフである。漸増用量のプロドラッグ化合物ＰＣ−５をラットにＰＯ投与した後のヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。漸増用量のプロドラッグ化合物ＰＣ−５をラットにＰＯ投与した後のヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。プロドラッグ化合物ＰＣ−５を漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９の同時投与を伴いラットにＰＯ投与した後のヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。プロドラッグ化合物ＰＣ−５単独又はそれとトリプシンインヒビター化合物１０９とを含んでなる組成物の単一用量単位および複数用量単位をラットにＰＯ投与した後のヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。プロドラッグ化合物ＰＣ−５とトリプシンインヒビター化合物１０９とを含んでなる組成物の単一用量単位および複数用量単位をラットにＰＯ投与した後のヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。漸増用量のプロドラッグ化合物ＰＣ−６をラットにＰＯ投与した後のヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。プロドラッグ化合物ＰＣ−６を漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９の同時投与を伴いラットにＰＯ投与した後のヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。プロドラッグ化合物ＰＣ−６とトリプシンインヒビター化合物１０９とを含んでなる組成物の単一用量単位および複数用量単位をラットにＰＯ投与した後のヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。ラットにおいてオキシコドンプロドラッグを経口（ＰＯ）投与した後のオキシコドン生成の血漿中濃度経時変化を示す。ラットにおいてオキシコドンプロドラッグを静脈内（ＩＶ）投与した後のオキシコドン生成の血漿中濃度経時変化を示す。種々の容易に入手可能な家庭用化学品または酵素製剤に曝露したオキシコドンプロドラッグからのオキシコドンの放出を示す。トリプシンインヒビターの非存在下または存在下でプロドラッグおよびトリプシンをインビトロでインキュベートした後のオキシコドンプロドラッグの消失およびオキシコドンの出現を示す。プロドラッグ化合物ＫＣ−２を単独で、および化合物ＫＣ−２をトリプシンインヒビター化合物１０９と共にラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。漸増用量のプロドラッグ化合物ＫＣ−２をラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。プロドラッグ化合物ＫＣ−２を漸増量の同時投与されるトリプシンインヒビター化合物１０９と共にラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。漸増用量の化合物ＫＣ−３のをラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。ラットにおいてプロドラッグ化合物ＫＣ−３を静脈内（ＩＶ）投与した後のオキシコドン生成の血漿中濃度経時変化を示す。プロドラッグ化合物ＫＣ−３を漸増量の同時投与されるトリプシンインヒビター化合物１０９と共にラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。種々の家庭用化学品および酵素製剤に曝露したプロドラッグ化合物ＫＣ−３からのオキシコドンの放出を示す。ラットにおいてプロドラッグ化合物ＫＣ−４を静脈内（ＩＶ）投与した後のオキシコドン生成の血漿中濃度経時変化を示す。プロドラッグ化合物ＫＣ−４をトリプシンインヒビターの同時投与有りで、または無しでＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。化合物ＫＣ−５をＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を示す。ラットにおいてプロドラッグ化合物ＫＣ−５を静脈内（ＩＶ）投与した後のオキシコドン生成の血漿中濃度経時変化を示す。化合物ＫＣ−６をラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を示す。ラットにおいてプロドラッグ化合物ＫＣ−６を静脈内（ＩＶ）投与した後のオキシコドン生成の血漿中濃度経時変化を示す。

定義
他で示さない限り、以下の用語は以下の意味を有する。任意の定義されていない用語は、それらの認識された意味を有する。

本明細書において使用する用語「アルキル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、親のアルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される飽和の分枝鎖または直鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基として、メチル；エチル、プロパン−１−イルまたはプロパン−２−イルなどのプロピル類；およびブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イルまたは２−メチル−プロパン−２−イルなどのブチル類が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含んでなる。他の実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含んでなる。なお他の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、例えば、１〜４個の炭素原子を含んでなる。

「アルカニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、アルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される飽和の分枝鎖、直鎖または環式のアルキルラジカルを指す。典型的なアルカニル基として、メタニル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなどのプロパニル類；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどのブタニル類などが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルキレン」は、一般的には１〜４０個の炭素原子、より一般的には１〜１０個の炭素原子およびさらにより一般的には１〜６個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）などの基により例示される。

「アルケニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、アルケンの単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖または環式のアルキルラジカルを指す。基は、二重結合についてシス配座またはトランス配座のいずれで存在してもよい。典型的なアルケニル基として、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イルなどのプロペニル類；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのブテニル類など；およびその他が挙げられるが、これらに限定されない。

「アルキニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、アルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖または環式のアルキルラジカルを指す。典型的なアルキニル基として、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのプロピニル類；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのブチニルなど；およびその他が挙げられるが、これらに限定されない。

「アシル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０を指し、ここで、Ｒ^３０は、本明細書に定義するように、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびその置換バージョンである。代表的な例として、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、ピペロニル、スクシニル、およびマロニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「アミノアシル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２を指し、ここで、Ｒ^２１およびＲ^２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群から選択され、そしてここで、Ｒ^２１およびＲ^２２は、場合により、それに対する窒素結合と共に接続されて、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環は、本明細書において定義されるとおりである。

「アルコキシ」は、それ自体、または別の置換基の一部として、ラジカル−ＯＲ^３１を指し、ここで、Ｒ^３１は、本明細書において定義するアルキルまたはシクロアルキル基を表す。代表的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルコキシカルボニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３１を指し、ここで、Ｒ^３１は、本明細書において定義するアルキルまたはシクロアルキル基を表す。代表的な例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「アリール」は、それ自体、または別の置換基の一部として、芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される一価の芳香族炭化水素ラジカルを指す。典型的なアリール基として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン（ｈｅｘａｌｅｎｅ）、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子を含んでなる。特定の実施形態では、アリール基は、６〜１２個の炭素原子を含んでなる。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルがある。

「アリールアルキル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的に、末端またはｓｐ^３炭素原子に結合した水素原子のうちの１つが、アリール基によって置き換えられる非環式アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基として、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図される場合、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルが用いられる。特定の実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ_７−Ｃ_３０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は（Ｃ_１−Ｃ_１０）であり、アリール部分は（Ｃ_６−Ｃ_２０）である。特定の実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ_７−Ｃ_２０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は（Ｃ_１−Ｃ_８）であり、アリール部分は（Ｃ_６−Ｃ_１２）である。

「アリールアリール」は、それ自体、または別の置換基の一部として、２個以上の同じまたは同じでない芳香環系が互いに単結合によって連結される環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される一価の炭化水素基を指し、ここでそのような直接的な環連結の数は、関与する芳香環系の数より１つ少ない。典型的なアリールアリール基として、ビフェニル、トリフェニル、フェニル−ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、ビナフチル、ビフェニル−ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）などが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアリール基中の炭素原子の数が指定されるとき、その数は各芳香環を含んでなる炭素原子を指す。例えば、（Ｃ_５−Ｃ_１４）アリールアリールは、各芳香環が５〜１４個の炭素を含んでなるアリールアリール基、例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニルナプチル（ｐｈｅｎｙｌｎａｐｔｈｙｌ）などである。特定の実施形態では、アリールアリール基の各芳香環系は独立して（Ｃ_５−Ｃ_１４）芳香族である。特定の実施形態では、アリールアリール基の各芳香環系は独立して（Ｃ_５−Ｃ_１０）芳香族である。特定の実施形態では、各芳香環系は同じであり、例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなどである。

「シクロアルキル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、飽和または不飽和環式アルキルラジカルを指す。特定の飽和レベルが意図される場合、命名法「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」が用いられる。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、シクロアルキル基は（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルである。

「
ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、１個以上の炭素原子（および任意の会合した水素原子）が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられる飽和または不飽和環式アルキルラジカルを指す。炭素原子を置き換えるための典型的なヘテロ原子として、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の飽和レベルが意図される場合、命名法「ヘテロシクロアルカニル」または「ヘテロシクロアルケニル」が用いられる。典型的なヘテロシクロアルキル基としては、エポキシド類、アジリン類、チイラン類、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、それぞれ、１個以上の炭素原子（および任意の会合した水素原子）が、独立して、同じまたは異なるヘテロ芳香族基で置き換えられるアルキル基、アルカニル基、アルケニル基およびアルキニル基を指す。これらの基に含まれ得る典型的なヘテロ原子基として、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ^３７Ｒ^３８−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＰＲ^４１−、−Ｐ（Ｏ）_２−、−ＰＯＲ^４２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）_２−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｓ−（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＳｎＲ^４３Ｒ^４４−などが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３およびＲ^４４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。

「ヘテロアリール」は、それ自体、または別の置換基の一部として、ヘテロ芳香環系の単一の原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される一価のヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基として、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、ベンゾジオキソールなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜２０員環ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０員環ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導されるものである。

「ヘテロアリールアルキル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的に、末端またはｓｐ^３炭素原子に結合した水素原子のうちの１つが、ヘテロアリール基によって置き換えられる非環式アルキルラジカルを指す。特定のアルキル部分が意図される場合、命名法ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロリールアルキニル（ｈｅｔｅｒｏｒｙｌａｌｋｙｎｙｌ）が用いられる。特定の実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６〜３０員環ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、１〜１０員環であり、そしてヘテロアリール部分は、５〜２０員環ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６〜２０員環ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、１〜８員環であり、そしてヘテロアリール部分は、５〜１２員環ヘテロアリールである。

「芳香環系」は、それ自体、または別の置換基の一部として、共役π電子系を有する非飽和の環式または多環式環系を指す。具体的には、環のうちの１つ以上が芳香族性であり、そして環のうちの１つ以上が、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどの飽和または不飽和である縮合環系が、「芳香環系」の定義内に含まれる。典型的な芳香環系として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン（ｈｅｘａｌｅｎｅ）、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロ芳香環系」は、それ自体、または別の置換基の一部として、１個以上の炭素原子（および任意の会合した水素原子）が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられる芳香環系を指す。炭素原子を置き換えるための典型的なヘテロ原子として、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、環のうちの１つ以上が芳香族性であり、そして環のうちの１つ以上が、例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどの飽和または不飽和である縮合環系が、「親のヘテロ芳香環系」の定義内に含まれる。典型的なヘテロ芳香環系として、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「置換された」は、１個以上の水素原子が、独立して、同じまたは異なる置換基で置き換えられる基を指す。典型的な置換として、アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、−Ｍ、−Ｒ^６０、−Ｏ⁻、＝Ｏ、−ＯＲ^６０、−ＳＲ^６０、−Ｓ⁻、＝Ｓ、−ＮＲ^６０Ｒ^６１、＝ＮＲ^６０、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６０、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^６０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^６０）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^６０）（ＯＲ^６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６０Ｒ^６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^６０、−ＮＲ^６２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６０Ｒ^６１、−ＮＲ^６２Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６０Ｒ^６１、−ＮＲ^６２Ｃ（ＮＲ^６３）ＮＲ^６０Ｒ^６１および−Ｃ（ＮＲ^６２）ＮＲ^６０Ｒ^６１が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｍはハロゲンであり；Ｒ^６０、Ｒ^６１、Ｒ^６２およびＲ^６３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは場合により、Ｒ^６０およびＲ^６１は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；およびＲ^６４およびＲ^６５は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは場合により、Ｒ^６４およびＲ^６５は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。特定の実施形態では、置換基として、−Ｍ、−Ｒ^６０、＝Ｏ、−ＯＲ^６０、−ＳＲ^６０、−Ｓ⁻、＝Ｓ、−ＮＲ^６０Ｒ^６１、＝ＮＲ^６０、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６０、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^６０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^６０）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^６０）（ＯＲ^６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６０Ｒ^６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−ＮＲ^６２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６０Ｒ^６１が挙げられる。特定の実施形態では、置換基として、−Ｍ、−Ｒ^６０、＝Ｏ、−ＯＲ^６０、−ＳＲ^６０、−ＮＲ^６０Ｒ^６１、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^６０）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^６０）（ＯＲ^６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６０Ｒ^６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻が挙げられる。特定の実施形態では、置換基として、−Ｍ、−Ｒ^６０、＝Ｏ、−ＯＲ^６０、−ＳＲ^６０、−ＮＲ^６０Ｒ^６１、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６０、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^６０）（ＯＲ^６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻が挙げられ、ここで、Ｒ^６０、Ｒ^６１およびＲ^６２は上記に定義されるとおりである。例えば、置換基は、メチレンジオキシ置換基か、またはハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルコキシ基から選択される１個、２個、もしくは３個の置換基を有し得る。

本明細書において使用する「用量単位」は、ＧＩ酵素切断可能なプロドラッグ（例えば、トリプシン切断可能なプロドラッグ）とＧＩ酵素インヒビター（例えば、トリプシンインヒビター）との組み合わせを指す。「単一用量単位」は、ＧＩ酵素切断可能なプロドラッグ（例えば、トリプシン切断可能なプロドラッグ）とＧＩ酵素インヒビター（例えば、トリプシンインヒビター）との組み合わせの単一の単位であり、ここで単一用量単位は薬物の治療有効量（即ち、治療効果を生じるのに十分な量の薬物、例えば、それぞれの薬物の治療ウィンドウ、即ち治療域の範囲内の用量）を提供する。「複数用量単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅｄｏｓｅｕｎｉｔｓ）」または「複数の用量単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｏｆａｄｏｓｅｕｎｉｔ）」またはある「複数の用量単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅｏｆａｄｏｓｅｕｎｉｔ）」は、少なくとも２つの単一用量単位を指す。

「ＰＫプロファイル」は、血中または血漿中における薬物濃度のプロファイルを指す。このプロファイルは、時間に対する薬物濃度の関係（即ち、「濃度−時間ＰＫプロファイル」）または薬物濃度の摂取用量数に対する関係（即ち、「濃度−用量ＰＫプロファイル」）であり得る。ＰＫプロファイルはＰＫパラメータにより特徴付けられる。

「ＰＫパラメータ」は、血中または血漿中における薬物濃度の尺度を指し、例えば：１）「薬物Ｃｍａｘ」、血中または血漿中で達成される薬物の最高濃度；２）「薬物Ｔｍａｘ」、摂取後Ｃｍａｘに達するまでの経過時間；および３）「薬物曝露量」、特定の期間にわたり血中または血漿中に存在する薬物の総濃度（これは特定の期間（ｔ）にわたる薬物放出の経時変化の曲線下面積（ＡＵＣ）を使用して計測することができる）である。１つ以上のＰＫパラメータを改変することにより改変ＰＫプロファイルが提供される。

「薬力学的（ＰＤ）プロファイル」は、患者（または対象または使用者）における薬物の効力のプロファイルを指し、これはＰＤパラメータにより特徴付けられる。「ＰＤパラメータ」には、「薬物Ｅｍａｘ」（最大薬物効力）、「薬物ＥＣ５０」（Ｅｍａｘの５０％での薬物濃度）および副作用が含まれる。

「胃腸酵素」または「ＧＩ酵素」は、口から肛門に至る解剖学的部位を包含する胃腸（ＧＩ）管にある酵素を指す。トリプシンはＧＩ酵素の例である。

「胃腸酵素切断可能部分」または「ＧＩ酵素切断可能部分」は、ＧＩ酵素による切断を受け易い部位を含んでなる基を指す。例えば、「トリプシン切断可能部分」は、トリプシンによる切断を受け易い部位を含んでなる基を指す。

「胃腸酵素インヒビター」または「ＧＩ酵素インヒビター」は、胃腸酵素の基質に対する作用を阻害することが可能な任意の因子を指す。この用語はまた、胃腸酵素インヒビターの塩も包含する。例えば、「トリプシンインヒビター」は、トリプシンの基質に対する作用を阻害することが可能な任意の因子を指す。

「医薬組成物」は少なくとも１つの化合物を指し、さらに、それと共に化合物が患者に投与される薬学的に許容できるキャリアを含んでなってもよい。

「薬学的に許容できる塩」は、化合物の所望される薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩として：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸によって形成されるか；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸によって形成される酸付加塩；または（２）化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する場合に形成される塩が挙げられる。

本明細書において使用する用語「溶媒和物」は、溶質、例えばプロドラッグまたはその薬学的に許容できる塩の１つ以上の分子と溶媒の１つ以上の分子とによって形成される複合体または凝集体を指す。かかる溶媒和物は、典型的に、実質的に一定のモル比の溶質と溶媒とを有する結晶性固体である。代表的な溶媒として、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。

「薬学的に許容できるキャリア」は、それと共に、またはその中にあって化合物が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤またはビヒクルを指す。

「予防する」または「予防」または「予防法」は、疼痛などの病態の発生リスクを低減することを指す。

「プロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために体内での転換を必要とする活性薬剤の誘導体を指す。特定の実施形態では、転換は酵素転換である。プロドラッグは、必ずではないが、多くの場合に活性薬剤に変換されるまで薬理学的に不活性である。

「プロモイエティ」は、活性薬剤中の官能基を遮蔽するために使用する場合、活性薬剤をプロドラッグに変換する保護基の形態を指す。典型的には、プロモイエティは、生体内で酵素的または非酵素的手段により切断される１つ以上の結合を介して薬物に結合し得る。

疼痛などの任意の病態を「治療する」または「治療」は、特定の実施形態において、病態を改善すること（即ち、病態の発達を阻止または低減すること）を指す。特定の実施形態では、「治療する」または「治療」は、患者によって認識され得ない少なくとも１つの物理パラメータを改善することを指す。特定の実施形態では、「治療する」または「治療」は、物理的に（例えば、認識可能な徴候の安定化）、生理学的（例えば、物理パラメータの安定化）、またはその両方のいずれかで病態を阻害することを指す。特定の実施形態では、「治療する」または「治療」は、病態の発生を遅延させることを指す。

「治療有効量」は、疼痛などの病態を防止または治療するために患者に投与する場合の化合物の量（例えばプロドラッグ）が、そのような治療を生じさせるのに十分であることを意味する。「治療有効量」は、化合物、患者の病態およびその重症度ならびに年齢、重量などに依存して、変動する。

本発明についてさらに詳細に説明する前に、本発明は、記載された特定の実施形態に限定されるものではなく、当然のことながら多様であり得ることは理解されたい。また、本明細書において使用する用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とするものであって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、特定の実施形態に限定されることを意図していないことも理解されたい。

本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別段文脈が明示しない限り、複数の指示対象も含むことが留意されなければならない。特許請求の範囲は、任意の随意的要素を除外するために起案され得ることもさらに留意される。従って、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙と関連して、「単に」、「唯一の」などのような排他的用語を使用するため、または「消極的な」限定を使用するための前提として働くように意図される。

本明細書において使用する用語「ａ」実体または「ａｎ」実体は、その実体の１つ以上を指すことを理解すべきである。例えば、化合物（ａｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、１つ以上（ｏｎｅｏｒｍｏｒｅ）の化合物を指す。従って、用語「ａ」、「ａｎ」、「１つ以上（ｏｎｅｏｒｍｏｒｅ）」および「少なくとも１つ（ａｔｌｅａｓｔｏｎｅ）」は、同義的に使用することができる。同様に、用語「含んでなる」、「含む」および「有する」も、同義的に使用することができる。

本明細書において考察する刊行物は、本出願の出願日前に開示されたもののみ提供している。本明細書には、先行本発明に基づいて、本発明がそのような刊行物に先行する権利を有さないものと承認するように解釈されるものは含まれていない。さらに、提供した公開日は、実際の公開日とは異なることもあるため、独立して確認する必要があり得る。

別段定義しない限り、本明細書において使用するすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当該技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または等価なあらゆる方法および材料は、本発明の実践または試験にも使用することができるが、ここで、好適な方法および材料について説明する。本明細書において言及するすべての刊行物は、引用する刊行物に関連する方法および／または材料を開示および説明するために、本明細書において参考として援用される。

別段留意する場合を除いて、本実施形態の方法および教示内容は、一般的に、当該技術分野において周知の従来の方法に従って、ならびに本明細書を通して引用および考察した様々な一般的および特定の参考文献において記載のとおりに、実施される。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＦｏｕｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＮｅｗＹｏｒｋ：ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，２００２，ｐｐ．３６０−３６１，１０８４−１０８５；ＳｍｉｔｈａｎｄＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，ＦｉｆｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照のこと。

主題化合物を命名するために本明細書において使用する命名法を、本明細書の実施例に例示する。可能である場合、この命名法は、一般的に、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，ＳａｎＬｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆ．）を使用して誘導した。

明確にするため個別の実施形態との関連において説明される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態に組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔にするため単一の実施形態との関連において説明される本発明の様々な特徴が、個別に、または任意の好適な部分的組み合わせで提供されてもよい。可変基により表現される化学基に関する実施形態のあらゆる組み合わせが、本発明に具体的に包含され、および一つ一つの組み合わせが安定な化合物（即ち、分離し、特性決定し、および生物活性について試験することができる化合物）である化合物を包含する限りにおいて、かかる組み合わせがまさに個々にかつ明示的に開示されたものとして本明細書に開示される。加えて、かかる可変基を説明する実施形態に列挙される化学基のあらゆる部分的な組み合わせもまた、具体的に本発明に包含され、および化学基の一つ一つのかかる部分的な組み合わせがまさに個々にかつ明示的に本明細書に開示されたものとして本明細書に開示される。

一般的合成手順
開示される化合物の合成に有用な一般に公知の化学合成スキームおよび条件を提供する一般的な参考文献が多く利用可能である（例えば、ＳｍｉｔｈａｎｄＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，ＦｉｆｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；またはＶｏｇｅｌ，ＡＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩｎｃｌｕｄｉｎｇＱｕａｌｉｔａｔｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＡｎａｌｙｓｉｓ，ＦｏｕｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＮｅｗＹｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照のこと）。

本明細書に記載されるとおりの化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフ手段を含め、当該技術分野において公知の手段のいずれかにより精製することができる。順相および逆相ならびにイオン性樹脂を含む任意の好適な固定相を使用することができる。例えば、ＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｏＭｏｄｅｒｎＬｉｑｕｉｄＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．ＳｎｙｄｅｒａｎｄＪ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９７９；およびＴｈｉｎＬａｙｅｒＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄＥ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９６９を参照のこと。

本開示物の化合物の調製方法のいずれかの間、対象の分子のいずれかにおける感受性または反応性の基を保護することが必要となる、および／または望ましいことがあり得る。これは、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ２００６などの標準的な著書に説明されるとおりの従来の保護基を用いて達成することができる。保護基は、好都合な後続の段階で当該技術分野により公知の方法を用いて取り除くことができる。

本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含んでもよく、従って、二重結合異性体（即ち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してもよい。従って、立体異性的に純粋な（例えば、幾何学的に純粋、エナンチオマー的に純粋またはジアステレオマー的に純粋な）形態を含む化合物のすべての可能なエナンチオマーおよび立体異性体ならびにエナンチオマーおよび立体異性混合物が、本明細書における化合物の説明に含まれる。エナンチオマーおよび立体異性混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの成分のエナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。化合物はまた、エノール型、ケト型およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性型で存在してもよい。従って、本明細書において示す化学的構造は、例示される化合物のすべての可能な互変異性体型を包含する。記載される化合物はまた、同位体標識化合物を含み、ここで１個以上の原子は、天然において従来見出される原子質量とは異なる原子質量を有する。本明細書に開示される化合物に組み入れられ得る同位体の例として、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏなどが挙げられるが、これらに限定されない。化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在してもよい。一般に、化合物は水和または溶媒和されていてもよい。特定の化合物は複数の結晶質形態または非晶質形態で存在してもよい。一般に、すべての物理形態は、本明細書で考慮される使用について等価であり、本開示物の範囲内にあることが意図される。

ここで様々な実施形態を詳細に参照する。本発明はこれらの実施形態に限定されないことは理解されるであろう。むしろ、認められる特許請求の範囲の趣旨および範囲に含まれ得るとおりの代替例、変形例、および均等物を網羅することが意図される。

本開示物は、医薬組成物、およびその使用方法を提供し、この医薬組成物は、オピオイドの酵素制御放出を提供するオピオイドプロドラッグと、プロドラッグからのオピオイドの酵素制御放出を仲介する１つまたは複数の酵素と相互作用することによりプロドラッグの酵素切断を減弱させる酵素インヒビターとを含んでなる。本開示物は、酵素インヒビターと、切断されるとオピオイドの放出を促進する酵素切断可能部分を含むオピオイドプロドラッグとを含んでなる医薬組成物を提供する。

一態様によれば、本実施形態は、ＧＩ酵素切断可能なオピオイドプロドラッグとＧＩ酵素インヒビターとを含んでなる医薬組成物を含む。オピオイドプロドラッグおよび酵素インヒビターの例を以下に記載する。

オピオイドプロドラッグ
「オピオイド」は、オピオイド受容体における相互作用によってその薬理学的作用を及ぼす化学物質を指す。オピオイドは、天然産物、合成化合物または半合成化合物であってよい。特定の実施形態では、オピオイドは、芳香族基および脂肪族アミン基を構造上異なる方法でオピオイド受容体に提示するファルマコフォアを有する化合物である。例えば、Ｆｏｙｅ’ｓＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＳｉｘｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｔ．Ｌ．ＬｅｍｋｅａｎｄＤ．Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００８，特にＣｈａｐｔｅｒ２４，６５３−６７８頁を参照のこと。

本開示物は、オピオイドの酵素制御放出を提供するオピオイドプロドラッグを提供する。本開示物は、オピオイド上の任意の構造的部分を介してオピオイドに結合するプロモイエティを提供し、この構造的部分は反応基を有する。オピオイド上の任意のタイプの反応基が、プロモイエティとの結合点用の手を提供することができる。オピオイド上の反応基の例として、限定はされないが、アルコール（フェノールなど）、ケトン、アミノ、およびアミドが挙げられる。オピオイド上のアルコール（フェノールなど）は、カルバメート、エーテル、またはエステルなどの連結を形成する反応により、プロモイエティとの結合点を提供することができる。オピオイド上のケトンは、カルバミン酸エノールなどの連結を形成する反応により、プロモイエティとの結合点を提供することができる。オピオイド上のアミノ基は、第四級塩を含むアミノ連結基、またはアミドを形成する反応により、プロモイエティとの結合点を提供することができる。オピオイド上のアミドは、アミドエノールまたはＮ−アシル化アミドなどの連結を形成する反応により、プロモイエティとの結合点を提供することができる。

アルコール含有（フェノール含有など）オピオイドは、アルコール基（フェノール基など）を含有するオピオイドの一部を指す。フェノール性オピオイドは、フェノール基を含有するオピオイドの一部を指す。例えば、以下のオピオイドが、プロモイエティとの結合点となり得るアルコール（フェノール基など）を含有する：ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、ジプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロモルホン、レボルファノール、モルヒネ、ナルメフェン、ナロキソン、Ｎ−メチルジプレノルフィン、Ｎ−メチルナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルナルテキソン（ｍｅｔｈｙｌｎａｌｔｅｘｏｎｅ）、オキシモルホン、オリパビン、ケトベミドン、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、メプタジノール、ｏ−デスメチルトラマドール、タペンタドール、およびナロルフィン。以下のオピオイドもまた、プロモイエティとの結合点となり得るアルコール（フェノールなど）を含有する：ベンジルモルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、エチルモルヒネ、ロペラミド、メチルジヒドロモルヒネ、ノルモルヒネ、Ｎ−メチルナルメフェン、オルメフェンタニル（ｏｌｍｅｆｅｎｔａｎｙｌ）、オキシコドン、ペンタモルホン、フォルコジン、およびトラマドール。

ケトン含有オピオイドは、ケトン基を含有するオピオイドの一部を指す。例えば、以下のオピオイドが、プロモイエティとの結合点となり得るケトン基を含有する：アセチルモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、メタドン、ナロキソン、Ｎ−メチルナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタモルホン。

アミノ含有オピオイドは、アミノ基を含有するオピオイドの一部を指す。例えば、以下のオピオイドが、第四級アンモニウム塩としてプロモイエティとの結合点となり得るアミノ基を含有する：アセチルモルフィン、アルフェンタニル、ベンジルモルフィン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カーフェンタニル、コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジアセチルヒドヒドロモルフィン（ｄｉａｃｅｔｙｌｈｉｄｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルフィン、ジフェノキシラート、ジプレノルフィン、ジプロパノイルモルフィン、エチルモルヒネ、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、レバ−α−アセチルメタドール、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタドン、メチルジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ニココデイン、ニコモルピン（ｎｉｃｏｍｏｒｐｉｎｅ）、ノルモルヒネ、オルメフェンタニル（ｏｌｍｅｆｅｎｔａｎｙｌ）、オリパビン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタモルホン、ペンタゾシン、フェナゾシン、フォルコジン、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、テバイン、チリジン、トラマドール、およびｏ−デスメチルトラマドール。例えば、以下のオピオイドが、プロモイエティとの結合点となり得るアミノ基を含有する：デゾジン（ｄｅｚｏｚｉｎｅ）。

アミド含有オピオイドは、アミド基を含有するオピオイドの一部を指す。例えば、以下のオピオイドが、プロモイエティとの結合点となり得るアミド基を含有する：アルフェンタニル、カーフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、ロペラミド、オルメフェンタニル（ｏｌｍｅｆｅｎｔａｎｙｌ）、レミフェンタニル、およびスフェンタニル。

本明細書に記載される官能性の少なくとも一部を有するオピオイドが開発されることが考えられる；そのようなオピオイドは本開示物の範囲の一部として含まれる。

特定の実施形態では、プロモイエティは、アルコール（フェノールなど）の部分の修飾によってアルコール性（フェノール性など）のオピオイドに結合することができる。オピオイドの放出は、アルコール性（フェノール性など）のオピオイドからのプロモイエティの酵素切断により仲介される。特定の実施形態では、プロモイエティはケトン部分のエノール酸素原子を介してケトン含有オピオイドに結合することができる。オピオイドの放出は、ケトン含有オピオイドからのプロモイエティの酵素切断により仲介される。特定の実施形態では、プロモイエティは、アミノ部分を介してアミノ含有オピオイドに結合することができる。オピオイドの放出は、アミノ含有オピオイドからのプロモイエティの酵素切断により仲介される。特定の実施形態では、プロモイエティは、アミド部分またはイミン互変異性体のエノール酸素を介してアミド含有オピオイドに結合することができる。オピオイドの放出は、アミド含有オピオイドからのプロモイエティの酵素切断により仲介される。いずれの場合も、プロモイエティは、ＧＩ酵素による切断を受け易い酵素切断可能部分を含んでなる。かかる切断は、薬物放出を惹起し、それに寄与し、またはそれを生じさせることができる。

アルコール修飾オピオイドプロドラッグ
本開示物は、アルコール含有オピオイドの酵素制御放出を提供するアルコール修飾オピオイドプロドラッグを提供する。アルコール修飾オピオイドプロドラッグでは、アルコール部分の修飾によってプロモイエティがアルコール含有オピオイドに結合される。アルコール修飾オピオイドプロドラッグでは、アルコール含有オピオイドのヒドロキシル基の水素原子がプロモイエティとの共有結合により置換される。アルコール修飾オピオイドプロドラッグのプロモイエティはアルコール部分を介してアルコール含有オピオイドに結合することができ、このアルコール部分はフェノールであってもよく、または、第一級、第二級、および第三級アルコール部分を含め、フェノール以外のアルコール部分であってもよい。

オピオイドの放出は、アルコール含有オピオイドからのプロモイエティの酵素切断により仲介される。本開示物は、アルコール含有オピオイドからのプロモイエティのＧＩ酵素切断（例えば、トリプシン切断）によるオピオイドの放出を提供する。切断は、薬物放出を惹起し、それに寄与し、またはそれを生じさせることができる。

アルコール修飾オピオイドプロドラッグの構造の例を、式ＰＣ−（Ｉ）〜式ＰＣ−（ＸＶＩＩＩ）に示し、式中、Ｘはアルコール含有オピオイドである。プロモイエティとの結合は、オピオイドのヒドロキシル基の修飾による。

例えば、式ＰＣ−（Ｉ）〜式ＰＣ−（ＶＩ）において、Ｘはアルコール含有オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合により置換される。例えば、式ＰＣ−（ＶＩＩ）〜式ＰＣ−（ＸＩＶ）において、Ｘはアルコール含有オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６との共有結合により置換される。例えば、式ＰＣ−（ＸＶ）において、Ｘはアルコール含有オピオイドであり、ここでヒドロキシル基の水素原子が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３）（Ｒ^４）との共有結合により置換される。

例えば、式ＰＣ−（ＸＶＩ）において、Ｘはヒドロキシル基を含んでなるオピオイドであり、ここでヒドロキシル基の水素原子は、−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換される。例えば、式ＰＣ−（ＸＶＩＩ）において、Ｘはヒドロキシル基を含んでなるオピオイドであり、ここでＸは、ヒドロキシル基の修飾によってプロモイエティに結合される。

例えば、式ＰＣ−（ＸＶＩＩＩ）において、Ｘはヒドロキシル基を含んでなるオピオイドであり、ここでヒドロキシル基の水素原子は、−（Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ）−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）との共有結合により置換される。

アルコール修飾オピオイドプロドラッグの例
特定のアルコール修飾オピオイドプロドラッグの例を以下に示す。式ＣＣ−（Ｉ）〜式ＣＣ−（ＸＩＶ）において、ＡＡはアミノ酸の側鎖を表し得る。アミノ酸については、アミノ酸バリアントを含め、本明細書の一節で考察する。

式ＣＣ−（Ｉ）
特定の例は、式ＣＣ−（Ｉ）：
の化合物であり、式中
Ｘはアルコール含有オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＡＡ）−ＮＲ^ｃｃ１Ｒ^ｃｃ２との共有結合により置換され；
ＡＡはアミノ酸の側鎖であり；および
Ｒ^ｃｃ１およびＲ^ｃｃ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択される。

式ＣＣ−（ＩＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＩＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘはアルコール含有オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｃｃ３）−ＣＨ（ＡＡ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚとの共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；
ＡＡはアミノ酸の側鎖であり；
Ｚは、ＮＨ−Ｒ^ｃｃ４、Ｏ−Ｒ^ｃｃ４、ＯＨ、およびＮＨ_２から選択され；および
Ｒ^ｃｃ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。

式ＣＣ−（ＩＩＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＩＩＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘはアルコール含有オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｃｃ５との共有結合により置換され；および
Ｒ^ｃｃ５は、
から選択される。

式ＣＣ−（ＩＶ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＩＶ）：
の化合物であり、式中
Ｘはアルコール含有オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はベンゾイル基との共有結合により置換され；および
Ｚはアミジノまたはグアニジノである。

式ＣＣ−（Ｖ）
特定の例は、式ＣＣ−（Ｖ）：
の化合物であり、式中
Ｘはアルコール含有オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ６およびＲ^ｃｃ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され；
ｎは０〜２の数であり；
ＺはＯまたはＮＨであり；
ＡＡはアミノ酸の側鎖であり；および
Ｒ^ｃｃ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。

式ＣＣ−（ＶＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＶＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘはアルコール含有オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ９は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；
ＺはＯまたはＮＨであり；
ＡＡはアミノ酸の側鎖であり；および
Ｒ^ｃｃ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。

式ＣＣ−（ＶＩＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＶＩＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘはアルコール含有オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ１１およびＲ^ｃｃ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ^ｃｃ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；
ＺはＯまたはＮＨであり；および
ＡＡはアミノ酸の側鎖である。

式ＣＣ−（ＶＩＩＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＶＩＩＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘはアルコール含有オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ１４およびＲ^ｃｃ１５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され；
ｎは０〜２の数であり；
ＡＡはアミノ酸の側鎖であり；および
ＺはＯまたはＮであり；
Ｒ^ｃｃ１６およびＲ^ｃｃ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され、ここでＺがＯである場合、Ｒ^ｃｃ１７は存在しない。

式ＣＣ−（ＩＸ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＩＸ）：
の化合物であり、式中
Ｘはアルコール含有オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ１８、Ｒ^ｃｃ１９、Ｒ^ｃｃ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択される。

式ＣＣ−（Ｘ）
特定の例は、式ＣＣ−（Ｘ）：
の化合物であり、式中
Ｘはアルコール含有オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ２１およびＲ^ｃｃ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ^ｃｃ２３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；および
ＡＡはアミノ酸の側鎖である。

式ＣＣ−（ＸＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘはアルコール含有オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；および
ＡＡはアミノ酸の側鎖である。

式ＣＣ−（ＸＩＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＩＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘはアルコール含有オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ２５およびＲ^ｃｃ２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ^ｃｃ２７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；および
ＡＡはアミノ酸の側鎖である。

式ＣＣ−（ＸＩＩＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＩＩＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘはアルコール含有オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ２８およびＲ^ｃｃ２９は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ^ｃｃ３０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；および
ＡＡはアミノ酸の側鎖である。

式ＣＣ−（ＸＩＶ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＩＶ）：
の化合物であり、式中
Ｘはアルコール含有オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ３１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；
ＺはＯまたはＮＨであり；
Ｒ^ｃｃ３２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；および
ＡＡはアミノ酸の側鎖である。

フェノール修飾オピオイドプロドラッグ
本開示物は、フェノール性オピオイドの酵素制御放出を提供するフェノール修飾オピオイドプロドラッグを提供する。フェノール修飾オピオイドプロドラッグでは、フェノール部分の修飾によってプロモイエティがフェノール性オピオイドに結合される。フェノール修飾オピオイドプロドラッグはまた、フェノール性オピオイドプロドラッグとも称され得る。フェノール修飾オピオイドプロドラッグでは、フェノール性オピオイドのフェノール性ヒドロキシル基の水素原子がプロモイエティとの共有結合により置換される。

本明細書に開示されるとおり、胃腸（ＧＩ）酵素切断可能フェノール修飾オピオイドプロドラッグは、ＧＩ酵素による切断を受け易い部位を有するＧＩ酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティを含んでなるフェノール修飾オピオイドプロドラッグである。かかるプロドラッグは、ＧＩ酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合するフェノール性オピオイドを含んでなり、ここでＧＩ酵素によるＧＩ酵素切断可能部分の切断が薬物の放出を仲介する。切断は、薬物放出を惹起し、それに寄与し、またはそれを生じさせることができる。

環化可能なスペーサー脱離基と切断可能部分とを含んでなるプロモイエティを有するフェノール修飾オピオイドプロドラッグ
特定の実施形態によれば、フェノール性オピオイドの酵素制御放出を提供するフェノール修飾オピオイドプロドラッグが提供される。本開示物は、プロモイエティが環化可能なスペーサー脱離基と切断可能部分とを含んでなるフェノール修飾オピオイドプロドラッグを提供する。特定の実施形態では、フェノール修飾オピオイドプロドラッグは、酵素的に切断可能な部分で保護された窒素求核種を有するスペーサー脱離基でフェノール水素原子が置換されている対応する化合物であり、スペーサー脱離基および窒素求核種の配置は、切断可能部分が酵素切断されると窒素求核種が環状尿素を形成し、スペーサー脱離基から化合物が遊離してフェノール性オピオイドを提供することが可能であるような配置である。

酵素的に切断可能な部分を切断する能力を有する酵素は、プロテアーゼとも称されるペプチダーゼであってもよい−酵素的に切断可能な部分を含んでなるプロモイエティはアミド（例えばペプチド：−ＮＨＣ（Ｏ）−）結合を介して求核性窒素に連結される。いくつかの実施形態において、酵素はタンパク質の消化酵素である。

対応するプロドラッグは、投与後に活性化される制御されたフェノール性オピオイド放出を提供する。プロドラッグはフェノール性オピオイドの放出を惹起するのに酵素切断を必要とし、従ってフェノール性オピオイドの放出速度が酵素切断の速度および環化の速度の双方に依存する。従ってこのプロドラッグは、意図的な過量服用によるか、注射によるなどの不適切な経路での投与か、または即時利用可能な家庭用化学品を使用した化学修飾によるかに関わらず、偶発的過量服用または乱用が起こり難くなっている。このプロドラッグは、それが不適切に投与されても過剰に高い血漿中活性薬物濃度を提供しないように構成され、および酵素切断と、それに続く制御された環化による以外には、容易には分解されず、活性薬物を提供することができない。

アミド結合を介して窒素求核種に連結される酵素切断可能部分は、例えば、アミノ酸またはペプチド、またはアミノ酸もしくはペプチドの（α）Ｎ−アシル誘導体（例えば薬学的に許容できるカルボン酸のＮ−アシル誘導体）の残基であってもよい。ペプチドは、例えば、最大約１００アミノ酸残基を含み得る。各アミノ酸は有利には、Ｌ−アミノ酸などの、天然に存在するアミノ酸であってよい。天然に存在するアミノ酸の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンである。従って、酵素切断可能な部分の例として、以上に列挙するＬ−アミノ酸およびそのＮ−アシル誘導体、ならびに以上に列挙するＬ−アミノ酸の少なくとも２つから形成されるペプチド、およびそのＮ−アシル誘導体の残基が挙げられる。

フェノール性オピオイドが放出されるときに形成される環状の基は、好都合には薬学的に許容できるものであり、特に薬学的に許容できる環状尿素である。環状尿素は概して極めて安定しており、毒性が低いことは理解されるであろう。

式ＰＣ−（Ｉ）〜式ＰＣ−（ＶＩ）
環化可能なスペーサー脱離基と切断可能部分とを有するフェノール修飾オピオイドプロドラッグの例を、式ＰＣ−（Ｉ）〜式ＰＣ−（ＶＩ）に示し、ここで切断可能部分のＲ^４は、アルギニンまたはリジンの側鎖であってもよい。ここで式ＰＣ−（Ｉ）〜式ＰＣ−（ＶＩ）を以下にさらに詳細に記載する。

式ＰＣ−（Ｉ）
一態様によれば、本実施形態は、一般式ＰＣ−（Ｉ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（Ｉ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を含み、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基、または、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体の残基を表す。

式ＰＣ−（Ｉ）の化合物は、国際公開第２００７／１４０２７２号パンフレットに開示される化合物に対応し、ここでは求核性窒素原子がＬ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基に結合している。

Ｘに提供されるとおりのフェノール性オピオイドの値の例は、オキシモルホン、ヒドロモルホン、およびモルヒネである。

Ｒ^１の値の例は、メチル基およびエチル基である。

Ｒ^２およびＲ^３の各々の値の例は水素原子である。

ｎの値の例は２である。

一実施形態において、Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２を表す。

Ｒ^５に関して、特定の値の例は以下である：
Ｎ−アシル基について：アセチルなどのＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルなどのＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；
アミノ酸について：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン；および
ジペプチドについて：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから独立して選択される任意の２つのアミノ酸の組み合わせ。

アミノ酸は天然に存在するアミノ酸であってもよい。天然に存在するアミノ酸は通常Ｌ配置を有することが理解されるであろう。

Ｒ^５の特定の値の例は以下である：
水素原子；
Ｎ−アシル基について：アセチルなどのＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルなどのＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；および
アミノ酸、ジペプチド、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体の残基について：グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル。

一実施形態において、Ｒ^５は、Ｎ−アセチル、Ｎ−グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル、例えばＮ−アセチルを表す。

−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）により表される基の例は、Ｎ−アセチルアルギニルである。

詳細な実施形態において、式ＰＣ−（Ｉ）の化合物は、ヒドロモルホン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート、またはその薬学的に許容できる塩である。この化合物は、国際公開第２００７／１４０２７２号パンフレットの実施例３に記載されている。

式ＰＣ−（ＩＩ）
本実施形態は、一般式ＰＣ−（ＩＩａ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（ＩＩａ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供し、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す。

本実施形態は、一般式ＰＣ−（ＩＩｂ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（ＩＩｂ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供し、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す。

式ＰＣ−（ＩＩ）に対する参照は、式ＰＣ−（ＩＩａ）およびＰＣ−（ＩＩｂ）の化合物を含むことが意図される。

式ＰＣ−（ＩＩ）において、Ｘに提供されるとおりのフェノール性オピオイドの値の例は、オキシモルホン、ヒドロモルホン、およびモルヒネである。

式ＰＣ−（ＩＩ）において、Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され得る。ある場合において、Ｒ^１は（１−６Ｃ）アルキルである。他の場合には、Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキルである。他の場合には、Ｒ^１はメチルまたはエチルである。他の場合には、Ｒ^１はメチルである。ある場合には、Ｒ^１はエチルである。

ある場合に、式ＰＣ−（ＩＩ）において、Ｒ^１は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ^１は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基で置換されているアルキル基である。ある場合において、Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＣＨ_３、または−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、式中、ｎは１〜１０の数である。ある場合において、Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_５−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_５−ＣＯＯＣＨ_３、または−（ＣＨ_２）_５−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

ある場合に、式ＰＣ−（ＩＩ）において、Ｒ^１はアリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。ある場合において、Ｒ^１はアリールアルキルである。ある場合において、Ｒ^１は置換アリールアルキルである。ある場合において、Ｒ^１は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基で置換されたアリールアルキル基である。ある場合において、Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、または−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、式中、ｑは１〜１０の整数である。ある場合において、Ｒ^１は、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、または−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

ある場合に、式ＰＣ−（ＩＩ）において、Ｒ^１はアリールである。ある場合において、Ｒ^１は置換アリールである。ある場合において、Ｒ^１は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基でオルト置換、メタ置換またはパラ置換されたアリール基である。ある場合において、Ｒ^１は、−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、または−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

式ＰＣ−（ＩＩ）において、各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され得る。ある場合において、Ｒ^２は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ^２は水素である。ある場合において、Ｒ^２はアルキルである。ある場合において、Ｒ^２はアシルである。ある場合において、Ｒ^２はアミノアシルである。

式ＰＣ−（ＩＩ）において、各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され得る。ある場合において、Ｒ^３は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ^３は水素である。ある場合において、Ｒ^３はアルキルである。ある場合において、Ｒ^３はアシルである。ある場合において、Ｒ^３はアミノアシルである。

ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３は水素である。ある場合において、同じ炭素上のＲ^２およびＲ^３は双方ともアルキルである。ある場合において、同じ炭素上のＲ^２およびＲ^３はメチルである。ある場合において、同じ炭素上のＲ^２およびＲ^３はエチルである。

ある場合において、隣接するＲ^２およびＲ^２は双方ともアルキルであり、かつ隣接するＲ^３およびＲ^３は双方とも水素である。ある場合において、隣接するＲ^２およびＲ^２は双方ともエチルであり、かつ隣接するＲ^３およびＲ^３は双方とも水素である。ある場合において、隣接するＲ^２およびＲ^２は双方ともメチルであり、かつ隣接するＲ^３およびＲ^３は双方とも水素である。

ある場合に、式ＰＣ−（ＩＩ）中の−［Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３）］_ｎ−の鎖において、すべての炭素が置換されるとは限らない。ある場合に、−［Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３）］_ｎ−の鎖には、メチルまたはエチルなどの異なるアルキル置換基の組み合わせがある。

ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３のうち一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ^１はアルキルである。ある場合において、隣接するＲ^２およびＲ^２は双方ともアルキルであり、かつ隣接するＲ^３およびＲ^３は双方とも水素であり、かつＲ^１はアルキルである。ある場合において、隣接するＲ^２およびＲ^２は双方ともエチルであり、かつ隣接するＲ^３およびＲ^３は双方とも水素であり、かつＲ^１はアルキルである。ある場合において、隣接するＲ^２およびＲ^２は双方ともメチルであり、かつ隣接するＲ^３およびＲ^３は双方とも水素であり、かつＲ^１はアルキルである。

ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３のうち一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ^１は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３のうち一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ^１は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基で置換されているアルキル基である。ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３のうち一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ^１は、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、または−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、式中、ｑは１〜１０の整数である。ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３のうち一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ^１はカルボキサミドである。

式ＰＣ−（ＩＩ）において、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基を形成することができる。それ故、ある場合において、同じ炭素上のＲ^２およびＲ^３はスピロ環を形成する。ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合する炭素と共に、置換シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換シクロアルキル基を形成することができる。

ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合する炭素と共に、アリール基または置換アリール基を形成することができ、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基は、それらが結合する炭素原子と共に、アリール基または置換アリール基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基は、それらが結合する炭素原子と共に、フェニル環を形成する。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換フェニル環を形成する。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基は、それらが結合する炭素原子と共に、ナフチル環を形成する。

ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３のうち一方はアミノアシルである。

ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３のうち一方は、フェニレンジアミンを含んでなるアミノアシルである。ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３のうち一方または両方は、
であり；式中、各Ｒ^１０は、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから独立して選択され、およびＲ^１１はアルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ^１０のうち少なくとも１つはアシルである。ある場合において、Ｒ^１０のうち少なくとも１つはアルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ^１０のうち少なくとも１つは水素である。ある場合において、Ｒ^１０の両方が水素である。

ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３のうち一方は、
であり；式中、Ｒ^１０は、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。ある場合において、Ｒ^１０はアシルである。ある場合において、Ｒ^１０はアルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ^１０は水素である。

ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３のうち一方は、
であり；式中、各Ｒ^１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、およびｂは１〜５の数である。ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３のうち一方は、
であり；式中、各Ｒ^１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３のうち一方は、
であり；式中、Ｒ^１０ａはアルキルであり、および各Ｒ^１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。

ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３のうち一方は、
であり；式中、Ｒ^１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、およびｂは１〜５の数である。ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３のうち一方は、
であり；式中、Ｒ^１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。

ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３のうち一方はアミノアシル基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０ｂであり、式中、各Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂは、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから独立して選択される。ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３のうち一方はアミノアシル基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０ｂであり、式中、Ｒ^１０ａはアルキルであり、かつＲ^１０ｂは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３のうち一方はアミノアシル基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０ｂであり、式中、Ｒ^１０ａはアルキルであり、かつＲ^１０ｂは、カルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキルである。ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３のうち一方はアミノアシル基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０ｂであり、式中、Ｒ^１０ａはメチルであり、かつＲ^１０ｂは、カルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキルである。

ある場合において、Ｒ^２またはＲ^３は分子内環化速度を調節することができる。Ｒ^２またはＲ^３は、Ｒ^２およびＲ^３が双方とも水素である場合の対応する分子と比較したとき、分子内環化速度を速めることができる。ある場合において、Ｒ^２またはＲ^３は電子求引基または電子供与基を含んでなる。ある場合において、Ｒ^２またはＲ^３は電子求引基を含んでなる。ある場合において、Ｒ^２またはＲ^３は電子供与基を含んでなる。

電子求引置換基として機能することが可能な原子および基は、有機化学の分野で周知されている。それらには、電気陰性原子および電気陰性原子を含む基が含まれる。かかる基は、電子密度を誘導的に求引することによってβ位の求核性窒素の塩基性度またはプロトン化状態を低下させる働きをする。かかる基はまた、アルキレン鎖に沿った他の位置に位置することもできる。例として、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子）、アシル基（例えばアルカノイル基、アロイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアミノカルボニル基（カルバモイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基またはアリールアミノカルボニル基など））、オキソ（＝Ｏ）置換基、ニトリル基、ニトロ基、エーテル基（例えばアルコキシ基）およびオルト位、パラ位またはオルト位およびパラ位の双方の置換基を有するフェニル基（各置換基は、ハロゲン原子、フルオロアルキル基（トリフルオロメチルなど）、ニトロ基、シアノ基およびカルボキシル基から独立して選択される）が挙げられる。電子求引置換基の各々は、これらから独立して選択することができる。

ある場合において、−［Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３）］_ｎは、−ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＣＨ（ＣＨＦ_２）−；−ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＨ（ＣＦ_３）−；−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）−；−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨＦ_２）−；−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）−；−ＣＨ_２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ_２−；−ＣＨ_２Ｃ（Ｆ_２）ＣＨ_２−；−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１）−；−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２２）−；−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−；−ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨＦ_２）−；−ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨＦ_２）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２５）−；および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−から選択され、式中、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は各々独立して水素または（１−６Ｃ）アルキルを表し、かつＲ^２４およびＲ^２５は各々独立して（１−６Ｃ）アルキルを表す。

式ＰＣ−（ＩＩ）において、ｎは２〜４の整数を表す。ｎの値の例は２である。ｎの値の例は３である。ｎの値の例は４である。

式ＰＣ−（ＩＩ）において、一実施形態では、Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２を表す。別の実施形態において、Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表す。

式ＰＣ−（ＩＩ）において、Ｒ^５に関して、特定の値の例は以下である：
Ｎ−アシル基について：アセチルなどのＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルなどのＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；
アミノ酸について：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン；および
ジペプチドについて：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから独立して選択される任意の２つのアミノ酸の組み合わせ。

式ＰＣ−（ＩＩ）において、Ｒ^５の特定の値の例は以下である：
水素原子；
Ｎ−アシル基について：アセチルなどのＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルなどのＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；および
アミノ酸、ジペプチド、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体の残基について：グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル。

式ＰＣ−（ＩＩ）において、一実施形態では、Ｒ^５は、Ｎ−アセチル、グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル、例えばＮ−アセチルを表す。

式ＰＣ−（ＩＩ）において、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）により表される基の例は、Ｎ−アセチルアルギニルまたはＮ−アセチルリジニルである。

式ＰＣ−（ＩＩ）において、ある場合に、Ｒ^５は置換アシルを表す。ある場合において、Ｒ^５はマロニルまたはスクシニルであってもよい。

式ＰＣ−（ＩＩ）において、ある場合に、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）により表される基は、Ｎ−マロニルアルギニル、Ｎ−マロニルリジニル、Ｎ−スクシニルアルギニルおよびＮ−スクシニルリジニルである。

式ＰＣ−（ＩＩＩ）
本実施形態は、一般式ＰＣ−（ＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（ＩＩＩ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供し、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す。

式ＰＣ−（ＩＩＩ）において、Ｘに提供されるとおりのフェノール性オピオイドの値の例は、オキシモルホン、ヒドロモルホン、およびモルヒネである。

式ＰＣ−（ＩＩＩ）において、Ｒ^１の値の例はメチル基およびエチル基である。

式ＰＣ−（ＩＩＩ）において、Ｒ^２およびＲ^３の各々の値の例は水素原子である。

式ＰＣ−（ＩＩＩ）において、ｎの値の例は２である。

式ＰＣ−（ＩＩＩ）において、一実施形態では、Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２を表す。別の実施形態において、Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表す。

式ＰＣ−（ＩＩＩ）において、Ｒ^５に関して、特定の値の例は以下である：
Ｎ−アシル基について：アセチルなどのＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルなどのＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；
アミノ酸について：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン；および
ジペプチドについて：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから独立して選択される任意の２つのアミノ酸の組み合わせ。

式ＰＣ−（ＩＩＩ）において、Ｒ^５の特定の値の例は以下である：
水素原子；
Ｎ−アシル基について：アセチルなどのＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルなどのＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；および
アミノ酸、ジペプチド、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体の残基について：グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル。

式ＰＣ−（ＩＩＩ）において、一実施形態では、Ｒ^５は、Ｎ−アセチル、グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル、例えばＮ−アセチルを表す。

式ＰＣ−（ＩＩＩ）において、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）により表される基の例は、Ｎ−アセチルアルギニルまたはＮ−アセチルリジニルである。

式ＰＣ−（ＩＩＩ）において、ある場合に、Ｒ^５は置換アシルを表す。ある場合において、Ｒ^５はマロニルまたはスクシニルであってもよい。

式ＰＣ−（ＩＩＩ）において、ある場合に、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）により表される基は、Ｎ−マロニルアルギニル、Ｎ−マロニルリジニル、Ｎ−スクシニルアルギニルおよびＮ−スクシニルリジニルである。

式ＰＣ−（ＩＶ）
本実施形態は、一般式ＰＣ−（ＩＶ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供し、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基、または、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体の残基を表す。

式ＰＣ−（ＩＶ）において、Ｒ^ａの特定の例は水素である。式ＰＣ−（ＩＶ）において、Ｒ^ａの特定の例はヒドロキシルである。

式ＰＣ−（ＩＶ）において、Ｒ^ｂの特定の例はオキソ（＝Ｏ）である。式ＰＣ−（ＩＶ）において、Ｒ^ｂの特定の例はヒドロキシルである。

式ＰＣ−（ＩＶ）において、破線の特定の例は二重結合である。式ＰＣ−（ＩＶ）において、破線の特定の例は単結合である。

式ＰＣ−（ＩＶ）において、Ｒ^１の値の例はメチル基およびエチル基である。

式ＰＣ−（ＩＶ）において、Ｒ^２およびＲ^３の各々の値の例は水素原子である。

式ＰＣ−（ＩＶ）において、ｎの値の例は２である。

式ＰＣ−（ＩＶ）において、一実施形態では、Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２を表す。

式ＰＣ−（ＩＶ）において、Ｒ^５に関して、特定の値の例は以下である：
Ｎ−アシル基について：アセチルなどのＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルなどのＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；
アミノ酸について：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン；および
ジペプチドについて：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから独立して選択される任意の２つのアミノ酸の組み合わせ。

式ＰＣ−（ＩＶ）において、Ｒ^５の特定の値の例は以下である：
水素原子；
Ｎ−アシル基について：アセチルなどのＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルなどのＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；および
アミノ酸、ジペプチド、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体の残基について：グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル。

式ＰＣ−（ＩＶ）において、一実施形態では、Ｒ^５は、Ｎ−アセチル、グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル、例えばＮ−アセチルを表す。

式ＰＣ−（ＩＶ）において、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）により表される基の例は、Ｎ−アセチルアルギニルである。

式ＰＣ−（Ｖ）
本実施形態は、一般式ＰＣ−（Ｖａ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供し、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す。

本実施形態は、一般式ＰＣ−（Ｖｂ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供し、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す。

式ＰＣ−（Ｖ）に対する参照は、式ＰＣ−（Ｖａ）およびＰＣ−（Ｖｂ）の化合物を含むことが意図される。

式ＰＣ−（Ｖ）において、Ｒ^ａの特定の例は水素である。式ＰＣ−（Ｖ）において、Ｒ^ａの特定の例はヒドロキシルである。

式ＰＣ−（Ｖ）において、Ｒ^ｂの特定の例はオキソ（＝Ｏ）である。式ＰＣ−（Ｖ）において、Ｒ^ｂの特定の例はヒドロキシルである。

式ＰＣ−（Ｖ）において、破線の特定の例は二重結合である。式ＰＣ−（Ｖ）において、破線の特定の例は単結合である。

式ＰＣ−（Ｖ）において、Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され得る。ある場合において、Ｒ^１は（１−６Ｃ）アルキルである。他の場合には、Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキルである。他の場合には、Ｒ^１はメチルまたはエチルである。他の場合には、Ｒ^１はメチルである。ある場合には、Ｒ^１はエチルである。

ある場合に、式ＰＣ−（Ｖ）において、Ｒ^１は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ^１は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基で置換されているアルキル基である。ある場合において、Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＣＨ_３、または−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、式中、ｎは１〜１０の数である。ある場合において、Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_５−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_５−ＣＯＯＣＨ_３、または−（ＣＨ_２）_５−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

ある場合に、式ＰＣ−（Ｖ）において、Ｒ^１はアリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。ある場合において、Ｒ^１はアリールアルキルである。ある場合において、Ｒ^１は置換アリールアルキルである。ある場合において、Ｒ^１は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基で置換されたアリールアルキル基である。ある場合において、Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、または−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、式中、ｑは１〜１０の整数である。ある場合において、Ｒ^１は、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、または−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

ある場合に、式ＰＣ−（Ｖ）において、Ｒ^１はアリールである。ある場合において、Ｒ^１は置換アリールである。ある場合において、Ｒ^１は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基でオルト置換、メタ置換またはパラ置換されたアリール基である。ある場合において、Ｒ^１は、−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、または−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

式ＰＣ−（Ｖ）において、各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され得る。ある場合において、Ｒ^２は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ^２は水素である。ある場合において、Ｒ^２はアルキルである。ある場合において、Ｒ^２はアシルである。ある場合において、Ｒ^２はアミノアシルである。

式ＰＣ−（Ｖ）において、各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され得る。ある場合において、Ｒ^３は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ^３は水素である。ある場合において、Ｒ^３はアルキルである。ある場合において、Ｒ^３はアシルである。ある場合において、Ｒ^３はアミノアシルである。

ある場合に、式ＰＣ−（Ｖ）中の−［Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３）］_ｎ−の鎖において、すべての炭素が置換されるとは限らない。ある場合に、−［Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３）］_ｎ−の鎖には、メチルまたはエチルなどの異なるアルキル置換基の組み合わせがある。

式ＰＣ−（Ｖ）において、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基を形成することができる。それ故、ある場合において、同じ炭素上のＲ^２およびＲ^３はスピロ環を形成する。ある場合において、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合する炭素と共に、置換シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換シクロアルキル基を形成することができる。

電子求引置換基として機能することが可能な原子および基は、有機化学の分野で周知である。それらには、電気陰性原子および電気陰性原子を含む基が含まれる。かかる基は、電子密度を誘導的に求引することによってβ位の求核性窒素の塩基性度またはプロトン化状態を低下させる働きをする。かかる基はまた、アルキレン鎖に沿った他の位置に位置することもできる。例として、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子）、アシル基（例えばアルカノイル基、アロイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアミノカルボニル基（カルバモイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基またはアリールアミノカルボニル基など））、オキソ（＝Ｏ）置換基、ニトリル基、ニトロ基、エーテル基（例えばアルコキシ基）およびオルト位、パラ位またはオルト位およびパラ位の双方の置換基を有するフェニル基（各置換基は、ハロゲン原子、フルオロアルキル基（トリフルオロメチルなど）、ニトロ基、シアノ基およびカルボキシル基から独立して選択される）が挙げられる。電子求引置換基の各々は、これらから独立して選択することができる。

ある場合において、−［Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３）］_ｎ−は、−ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＣＨ（ＣＨＦ_２）−；−ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＨ（ＣＦ_３）−；−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）−；−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨＦ_２）−；−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）−；−ＣＨ_２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ_２−；−ＣＨ_２Ｃ（Ｆ_２）ＣＨ_２−；−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１）−；−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２２）−；−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−；−ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨＦ_２）−；−ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨＦ_２）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２５）−；および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−から選択され、式中、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は各々独立して水素または（１−６Ｃ）アルキルを表し、かつＲ^２４およびＲ^２５は各々独立して（１−６Ｃ）アルキルを表す。

式ＰＣ−（Ｖ）において、ｎは２〜４の整数を表す。ｎの値の例は２である。ｎの値の例は３である。ｎの値の例は４である。

式ＰＣ−（Ｖ）において、一実施形態では、Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２を表す。別の実施形態において、Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表す。

式ＰＣ−（Ｖ）において、Ｒ^５に関して、特定の値の例は以下である：
Ｎ−アシル基について：アセチルなどのＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルなどのＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；
アミノ酸について：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン；および
ジペプチドについて：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから独立して選択される任意の２つのアミノ酸の組み合わせ。

式ＰＣ−（Ｖ）において、Ｒ^５の特定の値の例は以下である：
水素原子；
Ｎ−アシル基について：アセチルなどのＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルなどのＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；および
アミノ酸、ジペプチド、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体の残基について：グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル。

式ＰＣ−（Ｖ）において、一実施形態では、Ｒ^５は、Ｎ−アセチル、グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル、例えばＮ−アセチルを表す。

式ＰＣ−（Ｖ）において、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）により表される基の例は、Ｎ−アセチルアルギニルまたはＮ−アセチルリジニルである。

式ＰＣ−（Ｖ）において、ある場合に、Ｒ^５は置換アシルを表す。ある場合において、Ｒ^５はマロニルまたはスクシニルであってもよい。

式ＰＣ−（Ｖ）において、ある場合に、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）により表される基は、Ｎ−マロニルアルギニル、Ｎ−マロニルリジニル、Ｎ−スクシニルアルギニルおよびＮ−スクシニルリジニルである。

式ＰＣ−（ＶＩ）
本実施形態は、一般式ＰＣ−（ＶＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供し、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す。

式ＰＣ−（ＶＩ）において、Ｒ^ａの特定の例は水素である。式ＰＣ−（ＶＩ）において、Ｒ^ａの特定の例はヒドロキシルである。

式ＰＣ−（ＶＩ）において、Ｒ^ｂの特定の例はオキソ（＝Ｏ）である。式ＰＣ−（ＶＩ）において、Ｒ^ｂの特定の例はヒドロキシルである。

式ＰＣ−（ＶＩ）において、破線の特定の例は二重結合である。式ＶＩにおいて、破線の特定の例は単結合である。

式ＰＣ−（ＶＩ）において、Ｒ^１の値の例はメチル基およびエチル基である。

式ＰＣ−（ＶＩ）において、Ｒ^２およびＲ^３の各々の値の例は水素原子である。

式ＰＣ−（ＶＩ）において、ｎの値の例は２である。

式ＰＣ−（ＶＩ）において、一実施形態では、Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２を表す。別の実施形態において、Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表す。

式ＰＣ−（ＶＩ）において、Ｒ^５に関して、特定の値の例は以下である：
Ｎ−アシル基について：アセチルなどのＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルなどのＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；
アミノ酸について：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン；および
ジペプチドについて：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから独立して選択される任意の２つのアミノ酸の組み合わせ。

式ＰＣ−（ＶＩ）において、Ｒ^５の特定の値の例は以下である：
水素原子；
Ｎ−アシル基について：アセチルなどのＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルなどのＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；および
アミノ酸、ジペプチド、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体の残基について：グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル。

式ＰＣ−（ＶＩ）において、一実施形態では、Ｒ^５は、Ｎ−アセチル、グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル、例えばＮ−アセチルを表す。

式ＰＣ−（ＶＩ）において、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）により表される基の例は、Ｎ−アセチルアルギニルまたはＮ−アセチルリジニルである。

式ＰＣ−（ＶＩ）において、ある場合に、Ｒ^５は置換アシルを表す。ある場合において、Ｒ^５はマロニルまたはスクシニルであってもよい。

式ＰＣ−（ＶＩ）において、ある場合に、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）により表される基は、Ｎ−マロニルアルギニル、Ｎ−マロニルリジニル、Ｎ−スクシニルアルギニルおよびＮ−スクシニルリジニルである。

本明細書に示されるとおり、式ＰＣ−（Ｉ）は式ＰＣ−（ＩＩ）の化合物を示し、式中、Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基であり；Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；およびＲ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体の残基を表す。

式ＰＣ−（ＩＩＩ）は式ＰＣ−（ＩＩ）の化合物を示し、式中、Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基であり；Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；およびＲ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す。

式ＰＣ−（ＩＶ）は式ＰＣ−（Ｉ）の化合物を示し、式中、「Ｘ」は構造的に特定のフェノール性オピオイドに置換される。

同様に本明細書に示されるとおり、式ＰＣ−（ＩＶ）は式ＰＣ−（Ｖ）の化合物を示し、式中、Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基であり；Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；およびＲ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体の残基を表す。

式ＰＣ−（ＶＩ）は式ＰＣ−（Ｖ）の化合物を示し、式中、Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基であり；Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；およびＲ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す。

式ＰＣ−（Ｉ）〜式ＰＣ−（ＩＩＩ）について、Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換される。

式ＰＣ−（ＶＩＩ）〜式ＰＣ−（Ｘ）
環化可能なスペーサー脱離基と切断可能部分とを有するフェノール修飾オピオイドプロドラッグの例を、式ＰＣ−（ＶＩＩ）〜式ＰＣ−（Ｘ）に示し、ここでＲ^６はトリプシン切断可能部分である。ここで式ＰＣ−（ＶＩＩ）〜式ＰＣ−（Ｘ）を以下にさらに詳細に記載する。

本実施形態は、一般式ＰＣ−（ＶＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＶＩＩ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を含み、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨＲ^６との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である。

本実施形態は、一般式ＰＣ−（ＶＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＶＩＩＩ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供し、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨＲ^６との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である。

本実施形態は、一般式ＰＣ−（ＩＸ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供し、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である。

本実施形態は、一般式ＰＣ−（Ｘ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供し、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である。

式ＰＣ−（ＶＩＩ）〜式ＰＣ−（Ｘ）において、Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である。トリプシン切断可能部分は、トリプシンによって切断可能な構造部分である。ある場合において、トリプシン切断可能部分は、トリプシンの活性部位に適合することができ、かつプロドラッグを切断可能な結合で切断されるように配向させることが可能な荷電部分を含んでなる。例えば、この荷電部分は、生理学的ｐＨで荷電部分として存在する塩基性部分であってもよい。

特定の実施形態では、式ＰＣ−（ＶＩＩ）〜式ＰＣ−（Ｘ）において、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）であり、式中、Ｒ^４は、トリプシン切断可能部分であるＲ^６をもたらすアミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体を表す。誘導体は、修飾、部分的置換、ホモログ化、トランケーション、または酸化状態の変化により別の物質から変化した物質を指す。

例えば、トリプシン切断可能部分を形成するため、Ｒ^４はリジン（Ｌ−リジンなど）、アルギニン（Ｌ−アルギニンなど）、ホモリジン、ホモアルギニン、およびオルニチンの側鎖を含むことができるが、これらに限定されない。Ｒ^６の他の値は、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン（例えば、代謝物）、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジン（例えば、代謝物）を含むが、これらに限定されない。アルギニンミミックおよびリジンミミックの例として、アリールグアニジン、アリールアミジン（置換ベンズアミジン）、ベンジルアミンおよび（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタンアミンおよびその誘導体が挙げられる。

ある場合に、式ＰＣ−（ＶＩＩ）〜式ＰＣ−（Ｘ）において、Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応する。

式ＰＣ−（ＶＩＩ）〜式ＰＣ−（Ｘ）において、Ｒ^５は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。ある場合において、Ｒ^５はアミノ酸またはアミノ酸のＮ−アシル誘導体である。ある場合において、Ｒ^５はペプチドまたはかかるペプチドのＮ−アシル誘導体であり、ここでペプチドは１〜１００アミノ酸を含んでなり、かつ各アミノ酸は独立して選択され得る。ある場合において、ペプチドには１〜５０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには１〜９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１００アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約７５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約５０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約９アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約８アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約７アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約６アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約４アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約３アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１アミノ酸がある。

式ＰＣ−（ＸＩ）〜式ＰＣ−（ＸＩＶ）
環化可能なスペーサー脱離基と切断可能部分とを有するフェノール修飾オピオイドプロドラッグの例を、式ＰＣ−（ＸＩ）〜式ＰＣ−（ＸＩＶ）に示し、ここで切断可能部分はＧＩ酵素切断可能部分である。ここで式ＰＣ−（ＸＩ）〜式ＰＣ−（ＸＩＶ）を以下にさらに詳細に記載する。

本実施形態は、一般式ＰＣ−（ＸＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＸＩ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を含み、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はＧＩ酵素切断可能部分である。

本実施形態は、一般式ＰＣ−（ＸＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＸＩＩ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供し、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はＧＩ酵素切断可能部分である。

本実施形態は、一般式ＰＣ−（ＸＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供し、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はＧＩ酵素切断可能部分である。

本実施形態は、一般式ＰＣ−（ＸＩＶ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供し、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はＧＩ酵素切断可能部分である。

式ＰＣ−（ＸＩ）〜式ＰＣ−（ＸＩＶ）において、Ｒ^６はＧＩ酵素切断可能部分である。ＧＩ酵素切断可能部分は、ＧＩ酵素によって切断可能な構造的部分である。

特定の実施形態では、式ＰＣ−（ＸＩ）〜式ＰＣ−（ＸＩＶ）において、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）であり、式中、Ｒ^４は、ＧＩ酵素切断可能部分であるＲ^６をもたらすアミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体を表す。誘導体は、修飾、部分的置換、ホモログ化、トランケーション、または酸化状態の変化により別の物質から変化した物質を指す。

例えば、ＧＩ酵素切断可能部分を形成するため、Ｒ^４は、リジン（Ｌ−リジンなど）、アルギニン（Ｌ−アルギニンなど）、ホモリジン、ホモアルギニン、およびオルニチンの側鎖を含むことができるが、これらに限定されない。Ｒ^６の他の値は、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン（例えば、代謝物）、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジン（例えば、代謝物）を含むが、これらに限定されない。アルギニンミミックおよびリジンミミックの例として、アリールグアニジン、アリールアミジン（置換ベンズアミジン）、ベンジルアミン、および（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタンアミンおよびその誘導体が挙げられる。

ある場合に、式ＰＣ−（ＸＩ）〜式ＰＣ−（ＸＩＶ）において、Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応する。

式ＰＣ−（ＸＩ）〜式ＰＣ−（ＸＩＶ）において、Ｒ^５は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。ある場合において、Ｒ^５はアミノ酸またはアミノ酸のＮ−アシル誘導体である。ある場合において、Ｒ^５はペプチドまたはかかるペプチドのＮ−アシル誘導体であり、ここでペプチドは１〜１００アミノ酸を含んでなり、かつ各アミノ酸は独立して選択され得る。ある場合において、ペプチドには１〜５０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには１〜９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１００アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約７５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約５０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約９アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約８アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約７アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約６アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約４アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約３アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１アミノ酸がある。

式ＰＣ−（ＸＶ）
本実施形態は、一般式ＰＣ−（ＸＶ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を含んでなる医薬組成物を含み、
式中：
Ｘはフェノール性オピオイドであり、ここでヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３）（Ｒ^６）との共有結合に置換され
Ｙは、−ＮＲ^５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜４の整数であり；
各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^６は、
であり；
各Ｒ^４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜１０の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；および
各Ｒ^８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に、各Ｒ^４およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。

式ＰＣ−（ＸＶ）の化合物はまた、全体として参照により本明細書に援用される国際公開第２００７／１４０２７２号パンフレットにも記載される。

式ＰＣ−（Ｉ）〜式ＰＣ−（ＸＶ）の化合物の一般的合成手順
式ＰＣ−（Ｉ）の化合物は、国際公開第２００７／１４０２７２号パンフレットに記載される特定のプロドラッグであり、式ＰＣ−（Ｉ）の化合物の合成はそこに記載される。

国際公開第２００７／１４０２７２号パンフレットの合成のスキームおよび手順はまた、式ＰＣ−（ＩＩ）〜式ＰＣ−（ＸＶ）の化合物の合成にも用いることができる。本明細書に記載される化合物は、一般的にスキームＰＣ−１に示す経路を経て得ることができる。

本明細書に記載されるプロモイエティは、当業者に公知の手順により調製し、フェノールを含有する薬物に結合させることができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅｔａｌ．，’’ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，’’（Ｗｉｌｅｙ，２^ｎｄｅｄ．１９９１）；Ｈａｒｒｉｓｏｎｅｔａｌ．，’’ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＯｒｇａｎｉｃＭｅｔｈｏｄｓ，’’Ｖｏｌｓ．１−８（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９７１−１９９６）；’’ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，’’ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｆｅｉｓｅｒｅｔａｌ．，’’ＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，’’Ｖｏｌｕｍｅｓ１−１７，（ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）；Ｔｒｏｓｔｅｔａｌ．，’’ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，’’（ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９９１）；’’Ｔｈｅｉｌｈｅｉｍｅｒ’ｓＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，’’Ｖｏｌｕｍｅｓ１−４５，（Ｋａｒｇｅｒ，１９９１）；Ｍａｒｃｈ，’’ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，’’（ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），１９９１；Ｌａｒｏｃｋ ’’ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，’’（ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，’’ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，’’（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５），Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，’’ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，’’（ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ，１９８４）；Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，’’ＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，’’（ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ，１９８４）を参照のこと。さらに、出発物質は商業的供給元から得てもよく、または上記の、十分に確立された合成手順によって得てもよい。

ここで上記のスキームＰＣ−１および式ＰＣ−（Ｉ）を参照すると（ここでは説明する目的から、ＴはＮＨであり、ＹはＮＲ^１であり、ＷはＮＨであり、ｐは１であり、Ｒ^１、Ｒ^４、およびＲ^５は先に定義したとおりであり、Ｘはフェノール性オピオイドであり、Ｐは保護基であり、およびＭは脱離基である）、化合物ＰＣ１−１が適切なカルボン酸またはカルボン酸等価物でアシル化されて化合物ＰＣ１−２を提供してもよく、次にその化合物ＰＣ１−２が脱保護されると化合物ＰＣ１−３が得られ得る。次に化合物ＰＣ１−３が活性炭酸等価物ＰＣ１−４と反応して化合物ＰＣ１−５が提供される。

式ＰＣ−（ＩＩ）〜式ＰＣ−（ＶＩ）の化合物について、−（Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_３））_ｎ−は、ＹとＴとの間の−（ＣＨ_２−ＣＨ_２）−部分に対応する。従って、式ＰＣ−（ＩＩ）〜式ＰＣ−（ＶＩ）の化合物の合成について、化合物ＰＣ１−１は−（Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_３））_ｎ−に適切な実体を有することで、式ＰＣ−（ＩＩ）〜式ＰＣ−（ＶＩ）の化合物の合成をもたらし得る。式ＰＣ−（ＶＩＩ）〜式ＰＣ−（ＸＶ）の化合物はまた、本明細書のスキームに開示される方法を用いても合成することができる。

電子的にデカップリングするスペーサーと切断可能部分とを含んでなるプロモイエティを有するフェノール修飾オピオイドプロドラッグ
本開示物は、プロモイエティで官能化されるフェノール性オピオイドのプロドラッグを提供し、ここでプロモイエティはスペーサー基と切断可能部分とを含み、このスペーサー基は、とりわけ、切断可能部分から活性薬剤を電子的にデカップリングし、および／または物理的に分離し得る。従って、本明細書に開示されるプロドラッグは、概して、ヘテロ原子を介してスペーサーに結合されたオピオイドであって、そのスペーサーがさらに切断可能部分に結合されるオピオイドを含んでなる。一実施形態において、切断可能部分は、トリプシン切断可能部分などのＧＩ酵素切断可能部分である。

様々なスペーサーが当該技術分野において公知であり、例として、および限定としてではなく、アルキル、ヘテロアルキル、非環式ヘテロ原子架橋、アリール、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコール、アミンなどが挙げられる。従って、スペーサーは、例えば、一重、二重、三重または芳香族の炭素−炭素結合、窒素−窒素結合、炭素−窒素結合、炭素−酸素結合および／または炭素−硫黄結合を含むことができ、従って、カルボニル、エーテル、チオエーテル、カルボキサミド、スルホンアミド、尿素、ウレタン、ヒドラジン等の官能性を含み得る。一実施形態において、スペーサーは、キノンメチドをクエンチすることができるアルコールまたはアミンであってもよい。好適なスペーサーの例には、アリール、ビアリール、ヘテロアリール等が含まれるが、これらに限定されない。

切断可能部分は、アミノ酸、ペプチド、エステル、ポリエステル、チオエステル、ポリチオエステルまたは当業者に公知の任意の他の切断可能な基を含んでなり得る。概して、切断可能部分は生理学的条件下で切断されることができる。切断可能部分は、化学的に（例えば、加水分解）または酵素的に切断され得る。いくつかの実施形態において、切断可能部分は酵素的に切断される。概して、本明細書に記載される化合物は水溶液中で安定であるが、切断可能部分を化学的に（例えば、加水分解）または酵素的に切断できないほどの安定性はない。

式ＰＣ−（ＸＶＩ）
本実施形態は、一般式ＰＣ−（ＸＶＩ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、式中：
Ｘは、フェノールを含んでなるオピオイドであり、ここでフェノールの水素原子は、−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｙは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４または−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｎ（Ｒ^１８）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは
であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^２０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^１９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^１９およびＲ^２０が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２０およびＲ^２１が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｎは０〜５の整数であり；
Ｒ^１１は、
であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２２およびＲ^２３が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数であり；
ただし、ＺはＸ−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−に対してパラ位またはオルト位に配向し、かつＲ^１８およびＲ^１１のいずれも水素ではないものとする。

式ＰＣ−（ＸＶＩＩ）
本実施形態は、一般式ＰＣ−（ＸＶＩＩ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、式中：
Ｘは、フェノールを含んでなるオピオイドであり、ここでＸはフェノールにより結び付けられ；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_ｋ ^２６は、それぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４および−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４の１つまたは複数からなる群から独立して選択され、およびｋは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１８は水素またはメチルであり；
Ｒ^２２は、アミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数である。

式ＰＣ−（ＸＶＩ）およびＰＣ−（ＸＶＩＩ）において、Ｒ^２２はアミノ酸の側鎖を表し得る。アミノ酸については、アミノ酸バリアントを含め、本明細書の一節で考察する。特定の実施形態では、Ｒ^２２はアミノ酸の側鎖の誘導体である。かかる誘導体は本明細書に記載される。

特定の実施形態では、式ＰＣ−（ＸＶＩ）およびＰＣ−（ＸＶＩＩ）において、Ｒ^２２は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンなどのアミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ^２２は、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グリシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシンまたはＬ−バリンなどのＬ−アミノ酸の側鎖である。特定の実施形態では、Ｒ^２２は、アミノ酸の側鎖の誘導体である。かかる誘導体は本明細書に記載される。

ある場合に、式ＰＣ−（ＸＶＩ）およびＰＣ−（ＸＶＩＩ）において、Ｒ^２２は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^２２が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置と一致する。

式ＰＣ−（ＸＶＩ）およびＰＣ−（ＸＶＩＩ）において、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ^２２）−Ｕ−Ｒ^２４はＧＩ酵素切断可能部分である。ＧＩ酵素切断可能部分は、ＧＩ酵素によって切断可能な構造的部分である。ある場合において、ＧＩ酵素切断可能部分は、ＧＩ酵素の活性部位に適合することができ、かつプロドラッグを切断可能な結合で切断されるように配向させることが可能な荷電部分を含んでなる。例えば、この荷電部分は、生理学的ｐＨで荷電部分として存在する塩基性部分であってもよい。例えば、ＧＩ酵素切断可能部分を形成するため、Ｒ^２２は、リジン（Ｌ−リジンなど）の側鎖、アルギニン（Ｌ−アルギニンなど）の側鎖、ホモリジンの側鎖、ホモアルギニンの側鎖、およびオルニチンの側鎖を含むことができるが、これらに限定されない。ＧＩ酵素切断可能部分の他の値は、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン（例えば、代謝物）、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジン（例えば、代謝物）を含むが、これらに限定されない。アルギニンミミックおよびリジンミミックの例として、アリールグアニジン、アリールアミジン（置換ベンズアミジン）、ベンジルアミンおよび（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタンアミンおよびその誘導体が挙げられる。

ある場合に、式ＰＣ−（ＸＶＩ）およびＰＣ−（ＸＶＩＩ）において、Ｒ^２４はペプチドまたはかかるペプチドのＮ−アシル誘導体であり、ここでペプチドは１〜１００アミノ酸を含んでなり、かつ各アミノ酸は独立して選択され得る。ある場合において、ペプチドには１〜５０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには１〜９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１００アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約７５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約５０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約９アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約８アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約７アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約６アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約４アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約３アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１アミノ酸がある。

式ＰＣ−（ＸＶＩ）〜式ＰＣ−（ＸＶＩＩ）の化合物の一般的合成手順
本明細書に記載される化合物は、スキームＰＣＱ−１〜２に示される合成方法により得ることができる。本明細書に記載されるプロモイエティは、当業者に公知の確立された手順により調製し、活性薬剤に結合させることができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅｔａｌ．，’’ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ’’，（Ｗｉｌｅｙ，２ｎｄｅｄ．１９９１）；Ｈａｒｒｉｓｏｎｅｔａｌ．，’’ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＯｒｇａｎｉｃＭｅｔｈｏｄｓ’’，Ｖｏｌｓ．１−８（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９７１−１９９６）；’’ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，’’ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｆｅｉｓｅｒｅｔａｌ．，’’ＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，’’Ｖｏｌｕｍｅｓ１−１７，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｔｒｏｓｔｅｔａｌ．，’’ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，’’ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９９１；’’Ｔｈｅｉｌｈｅｉｍｅｒ’ｓＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，’’Ｖｏｌｕｍｅｓ１−４５，Ｋａｒｇｅｒ，１９９１；Ｍａｒｃｈ，’’ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，’’ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１；Ｌａｒｏｃｋ ’’ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，’’ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，’’ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，’’ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５，Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，’’ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，’’ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ，１９８４；Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，’’ＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，’’ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ，１９８４を参照のこと）。

本明細書に記載されるプロドラッグの他の合成方法が当業者には容易に明らかであろうとともに、本明細書に記載される化合物の合成に用いることができる。従って、本明細書のスキームに提示される方法は、包括的というより例示的なものである。

上記のスキームＰＣＱ−１に示されるとおりの、式ＰＣＱ−Ｉのプロドラッグの一合成方法。ここで、化合物ＰＣＱ１（式中、Ｎは脱離基に変換可能であり、かつＲ^２、Ｒ^３、ＹおよびＺは先に定義したとおりである）と化合物ＰＣＱ２（式中、Ａ、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｕおよびｏは先に定義したとおりである）とを標準的な条件下で反応させると、官能化された誘導体が提供される。化合物ＰＣＱ３を標準的な条件下で化合物ＰＣＱ４に変換し、次にここで標準的な条件下で活性薬剤ＸＨと反応させると、式ＰＣＱ−Ｉのプロドラッグが提供される。活性薬剤ＸＨは商業的供給元から購入してもよく、または公知の手順を用いて合成してもよい。

上記のスキームＰＣＱ−２に示されるのは、ＺがＮＲ^１Ｒ^８である場合の化合物ＰＣＱ１０を合成するための合成戦略である。ここで、化合物ＰＣＱ５（式中、Ｑは脱離基に変換可能であり、かつＲ^２、Ｒ^３、およびＹは先に定義したとおりである）と化合物ＰＣＱ６（式中、Ｂ、Ｒ^１２、Ｒ^１１、Ｗおよびｎは先に定義したとおりである）とを標準的な条件下で反応させると、化合物ＰＣＱ７が形成される。化合物ＰＣＱ７を従来の条件下で化合物ＰＣＱ２と反応させて、化合物ＰＣＱ８を生じさせ得る。化合物ＰＣＱ８を標準的な条件下で化合物ＰＣＱ９に変換し、次にここで従来の条件下で活性薬剤ＸＨと反応させると、化合物ＰＣＱ１０のプロドラッグが提供される。

電子的にデカップリングするスペーサーと、環化可能なスペーサー脱離基と、切断可能部分とを含んでなるプロモイエティを有するフェノール修飾オピオイドプロドラッグ
本実施形態は、一般式ＰＣ−（ＸＶＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ））−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）Ａ− （ＰＣ−（ＸＶＩＩＩ）
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、式中：
Ｘは、フェノールを含んでなるオピオイドであり、ここでフェノールの水素原子は、−（Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ）−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）との共有結合により置換され；
Ｒ^３１ａおよびＲ^３２ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａｒは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^３４ａ、−Ｏ⁻、−ＯＲ^３４ａ、−ＳＲ^３４ａ、−Ｓ−、−ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ’’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ’’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（Ｏ’’）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（ＯＲ^３５ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３４ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｓ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３７ａＣ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａまたは−Ｃ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａで置換されているか、あるいはポリマーに結合したアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^３４ａ、Ｒ^３５ａ、Ｒ^３６ａおよびＲ^３７ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^３４およびＲ^３５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｙは、−ＮＲ^３５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^３１およびＲ^３２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^３１基またはＲ^３２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^３４は、
であり；
各Ｒ^３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^３６およびＲ^３７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜１００の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^３８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^３８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^３６およびＲ^３８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ａ’はアニオンを表す。

式ＰＣ−（ＸＶＩＩＩ）の化合物において、オピオイド中のフェノールは、酵素的に切断可能な部分（Ｒ^３４）で保護された窒素求核種を有するスペーサー基で置換されており、スペーサー脱離基および窒素求核種の配置は、切断可能部分が酵素切断されると窒素求核種がスペーサー脱離基から化合物を遊離して、患者に化合物の制御された放出をもたらすことが可能であるような配置である。

Ｎ−Ｒ^３４アミド結合が酵素切断されると、窒素求核種が遊離し、カルボニル基と再び環化して環状尿素を形成し、かつ化合物を放出するが、この放出された化合物が自発的な１，６−脱離を行いオピオイドを放出することは理解されるであろう。

式ＰＣ−（ＸＶＩＩＩ）の化合物の一般的合成手順
本明細書に記載される化合物は、一般的にスキームＰＣＨ−１〜４に示す経路を経て得ることができる。

本明細書に記載されるプロモイエティは、当業者に公知の手順により調製し、フェノールを含有する化合物に結合させることができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅｔａｌ．，’’ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，’’（Ｗｉｌｅｙ，２^ｎｄｅｄ．１９９１）；Ｈａｒｒｉｓｏｎｅｔａｌ．，’’ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＯｒｇａｎｉｃＭｅｔｈｏｄｓ，’’ Ｖｏｌｓ．１−８（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９７１−１９９６）；’’ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，’’ ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｆｅｉｓｅｒｅｔａｌ．，’’ＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，’’ Ｖｏｌｕｍｅｓ１−１７，（ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）；Ｔｒｏｓｔｅｔａｌ．，’’ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，’’（ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９９１）；’’Ｔｈｅｉｌｈｅｉｍｅｒ’ｓＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，’’ Ｖｏｌｕｍｅｓ１−４５，（Ｋａｒｇｅｒ，１９９１）；Ｍａｒｃｈ，’’ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，’’（ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），１９９１；Ｌａｒｏｃｋ ’’ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，’’（ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，’’ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，’’（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５），Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，’’ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，’’（ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ，１９８４）；Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，’’ＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，’’（ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ，１９８４を参照のこと）。さらに、出発物質は商業的供給元から得てもよく、または上記の、十分に確立された合成手順によって得てもよい。

ここで上記のスキームＰＣＨ−１および式ＰＣ−（ＸＸＩ）を参照すると（ここでは説明する目的から、Ｔは−ＮＲ^３であり、Ｙは、ＮＲ^５、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｗは、ＮＲ^８、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｎは２であり、Ｒ^１およびＲ^２は水素であり、ｐ、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は先に定義したとおりであり、Ｒ_１Ｒ_２Ｒ_３Ｎ−はオピオイドの残基を表し、Ｘは、適切な、任意選択的に置換されているフェノール、任意選択的に置換されているチオール、または任意選択的に置換されているアニリン（例えば、式ＨＯ−（Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ））−Ａｒ−ＺＨの化合物）であり、Ｐは保護基であり、およびＭは脱離基である）、化合物ＰＣＨ１が適切なカルボン酸またはカルボン酸等価物でアシル化されて化合物ＰＣＨ２を提供してもよく、次にその化合物ＰＣＨ２が脱保護されると化合物ＰＣＨ３が生じ得る。次に化合物ＰＣＨ３が活性炭酸等価物ＰＣＨ４と反応して所望の化合物ＰＣＨ５が提供される。次に化合物ＰＣＨ５がオピオイドの第三級窒素とカップリングすると、化合物ＰＣＨ−Ａの合成が完了する。

ここで上記のスキームＰＣＨ−２および式ＰＣ−（ＸＸＩ）を参照すると（ここでは説明する目的から、Ｔは−ＮＲ^３であり、ＹはＮＣＨ_３であり、Ｗは、ＮＲ^８、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｎは２であり、Ｒ^１およびＲ^２は水素であり、ｐ、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は先に定義したとおりであり、Ｒ_１Ｒ_２Ｒ_３Ｎ−はオピオイドの残基を表し、Ｘは、適切な、任意選択的に置換されているフェノール、任意選択的に置換されているチオール、または任意選択的に置換されているアニリンであり、Ｐは保護基であり、およびＭは脱離基である）、化合物ＰＣＨ６が適切なカルボン酸またはカルボン酸等価物でアシル化されて化合物ＰＣＨ７が提供される。次に化合物ＰＣＨ７が脱保護され、活性炭酸等価物ＰＣＨ４と反応して所望の化合物ＰＣＨ９が提供される。次に化合物ＰＣＨ９がオピオイドの第三級窒素とカップリングすると、化合物ＰＣＨ−Ｂの合成が完了する。

ここで上記のスキームＰＣＨ−３および式ＰＣ−（ＸＸＩ）を参照すると（ここでは説明する目的から、ＴはＮＣＨ_３であり、Ｙは、ＮＲ^５、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｗは、ＮＲ^８、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｎは２であり、Ｒ^１およびＲ^２は水素であり、ｐ、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は先に定義したとおりであり、Ｒ_１Ｒ_２Ｒ_３Ｎ−はオピオイドの残基を表し、Ｘは、適切な、任意選択的に置換されているフェノール、任意選択的に置換されているチオール、または任意選択的に置換されているアニリンであり、Ｐは保護基であり、およびＭは脱離基である）、化合物ＰＣＨ１０が適切なカルボン酸またはカルボン酸等価物でアシル化されて化合物ＰＣＨ１１が提供され、化合物ＰＣＨ１１は、必要に応じて脱保護および官能基内変換（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐｉｎｔｒａｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）された後、化合物ＰＣＨ１２に変換される。化合物ＰＣＨ１２の活性炭酸等価物ＰＣＨ４との反応により所望の化合物ＰＣＨ１３が提供される。次に化合物ＰＣＨ１３がオピオイドの第三級窒素とカップリングすると、化合物ＰＣＨ−Ｃの合成が完了する。

ここで上記のスキームＰＣＨ−４および式ＰＣ−（ＸＸＩ）を参照すると（ここでは説明する目的から、ＴおよびＹはＮＣＨ_３であり、Ｗは、ＮＲ^８、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｎは２であり、Ｒ^１およびＲ^２は水素であり、ｐ、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は先に定義したとおりであり、Ｒ_１Ｒ_２Ｒ_３Ｎ−はオピオイドの残基を表し、Ｘは、適切な、任意選択的に置換されているフェノール、任意選択的に置換されているチオール、または任意選択的に置換されているアニリンであり、Ｐは保護基であり、およびＭは脱離基である）、化合物ＰＣＨ１４が適切なカルボン酸またはカルボン酸等価物でアシル化されて化合物ＰＣＨ１５が提供される。化合物ＰＣＨ１５の活性炭酸等価物ＰＣＨ４との反応により所望の化合物ＰＣＨ１６が提供される。次に化合物ＰＣＨ１６がオピオイドの第三級窒素とカップリングすると、化合物ＰＣＨ−Ｄの合成が完了する。

フェノール修飾オピオイドプロドラッグの例
特定のフェノール修飾オピオイドプロドラッグの例を以下に示す。式ＣＣ−（ＸＶ）〜式ＣＣ−（ＸＸＶＩＩＩ）において、ＡＡはアミノ酸の側鎖を表し得る。アミノ酸については、アミノ酸バリアントを含め、本明細書の一節で考察する。

式ＣＣ−（ＸＶ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＶ）：
の化合物であり、式中
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＡＡ）−ＮＲ^ｃｃ１Ｒ^ｃｃ２との共有結合により置換され；
ＡＡはアミノ酸の側鎖であり；および
Ｒ^ｃｃ１およびＲ^ｃｃ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択される。

式ＣＣ−（ＸＶＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＶＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｃｃ３）−ＣＨ（ＡＡ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚとの共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；
ＡＡはアミノ酸の側鎖であり；
Ｚは、ＮＨ−Ｒ^ｃｃ４、Ｏ−Ｒ^ｃｃ４、ＯＨ、およびＮＨ_２から選択され；および
Ｒ^ｃｃ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。

式ＣＣ−（ＸＶＩＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＶＩＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｃｃ５との共有結合により置換され；および
Ｒ^ｃｃ５は、
から選択される。

式ＣＣ−（ＸＶＩＩＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＶＩＩＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はベンゾイル基との共有結合により置換され；および
Ｚはアミジノまたはグアニジノである。

式ＣＣ−（ＸＩＸ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＩＸ）：
の化合物であり、式中
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ６およびＲ^ｃｃ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され；
ｎは０〜２の数であり；
ＺはＯまたはＮＨであり；
ＡＡはアミノ酸の側鎖であり；および
Ｒ^ｃｃ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。

式ＣＣ−（ＸＸ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸ）：
の化合物であり、式中
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ９は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；
ＺはＯまたはＮＨであり；
ＡＡはアミノ酸の側鎖であり；および
Ｒ^ｃｃ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。

式ＣＣ−（ＸＸＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ１１およびＲ^ｃｃ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ^ｃｃ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；
ＺはＯまたはＮＨであり；および
ＡＡはアミノ酸の側鎖である。

式ＣＣ−（ＸＸＩＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＩＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ１４およびＲ^ｃｃ１５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され；
ｎは０〜２の数であり；
ＡＡはアミノ酸の側鎖であり；および
ＺはＯまたはＮであり；
Ｒ^ｃｃ１６およびＲ^ｃｃ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され、ここでＺがＯである場合、Ｒ^ｃｃ１７は存在しない。

式ＣＣ−（ＸＸＩＩＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＩＩＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ１８、Ｒ^ｃｃ１９、Ｒ^ｃｃ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択される。

式ＣＣ−（ＸＸＩＶ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＩＶ）：
の化合物であり、式中
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ２１およびＲ^ｃｃ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ^ｃｃ２３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；および
ＡＡはアミノ酸の側鎖である。

式ＣＣ−（ＸＸＶ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＶ）：
の化合物であり、式中
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；および
ＡＡはアミノ酸の側鎖である。

式ＣＣ−（ＸＸＶＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＶＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ２５およびＲ^ｃｃ２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ^ｃｃ２７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；および
ＡＡはアミノ酸の側鎖である。

式ＣＣ−（ＸＸＶＩＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＶＩＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ２８およびＲ^ｃｃ２９は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ^ｃｃ３０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；および
ＡＡはアミノ酸の側鎖である。

式ＣＣ−（ＸＸＶＩＩＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＶＩＩＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでヒドロキシル基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ３１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；
ＺはＯまたはＮＨであり；
Ｒ^ｃｃ３２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；および
ＡＡはアミノ酸の側鎖である。

ケトン修飾オピオイドプロドラッグ
本開示物は、ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を提供するケトン修飾オピオイドプロドラッグを提供する。本明細書で使用されるとき、ケトン含有オピオイドは、エノール化可能なケトン基を含有するオピオイドである。ケトン修飾オピオイドプロドラッグでは、プロモイエティがケトン部分のエノール酸素原子を介してケトン含有オピオイドに結合する。ケトン修飾オピオイドプロドラッグでは、ケトン含有オピオイドの対応するエノール基の水素原子がプロモイエティとの共有結合に置き換えられる。

本明細書に開示されるとおり、トリプシン切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグは、トリプシン切断可能部分、即ちトリプシンによる切断を受け易い部位を有する部分を含んでなるプロモイエティを含んでなるケトン修飾オピオイドプロドラッグである。そのようなプロドラッグは、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなり、ここでトリプシンによるトリプシン切断可能な部分の切断が、薬物の放出を仲介する。切断は薬物放出を惹起し、それに寄与し、またはそれを生じさせることができる。

環化可能なスペーサー脱離基と切断可能部分とを含んでなるプロモイエティを有するケトン修飾オピオイドプロドラッグ
特定の実施形態によれば、ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を提供するケトン修飾オピオイドプロドラッグが提供される。本開示物は、プロモイエティが環化可能なスペーサー脱離基と切断可能部分とを含んでなるケトン修飾オピオイドを提供する。特定の実施形態では、ケトン含有オピオイドは、酵素切断可能な部分で保護された窒素求核種を有するスペーサー脱離基である置換基をエノール酸素原子が有する対応する化合物であり、スペーサー脱離基および窒素求核種の配置は、切断可能部分が酵素切断されると窒素求核種が環状尿素を形成し、スペーサー脱離基から化合物が遊離してケトン含有オピオイドを提供することが可能であるような配置である。

対応するプロドラッグは、投与後に活性化される制御されたケトン含有オピオイド放出を提供する。プロドラッグはケトン含有オピオイドの放出を惹起するのに酵素切断を必要とし、従ってケトン含有オピオイドの放出速度は酵素切断の速度および環化の速度の双方に依存する。従ってこのプロドラッグは、意図的な過量服用によるか、注射によるなどの不適切な経路での投与か、または即時利用可能な家庭用化学品を使用した化学修飾によるかに関わらず、偶発的過量服用または乱用され易さが抑えられている。このプロドラッグは、それが不適切に投与されても過剰に高い血漿中活性薬物濃度を提供しないように構成され、および酵素切断と、それに続く制御された環化による以外には容易に分解されず、活性薬物を提供することができない。

アミド結合を介して窒素求核種に連結された酵素切断可能な部分は、例えば、アミノ酸もしくはペプチド、またはアミノ酸もしくはペプチドの（α）Ｎ−アシル誘導体（例えば薬学的に許容できるカルボン酸のＮ−アシル誘導体）の残基であってよい。ペプチドは、例えば、最大約１００アミノ酸残基を含み得る。各アミノ酸は有利には、Ｌ−アミノ酸などの、天然に存在するアミノ酸であってよい。天然に存在するアミノ酸の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンである。従って、酵素切断可能な部分の例としては、以上に列挙するＬ−アミノ酸およびそのＮ−アシル誘導体、ならびに以上に列挙するＬ−アミノ酸の少なくとも２つから形成されるペプチドおよびそのＮ−アシル誘導体の残基が挙げられる。

ケトン含有オピオイドが放出されるときに形成される環状の基は、好都合には薬学的に許容できるものであり、特に薬学的に許容できる環状尿素である。環状尿素は概して極めて安定しており、毒性が低いことは理解されるであろう。

式ＫＣ−（Ｉ）および式ＫＣ−（ＩＩ）
本開示物の組成物は、以下に示す式ＫＣ−（Ｉ）および式ＫＣ−（ＩＩ）の化合物を含む。式ＫＣ−（Ｉ）および式ＫＣ−（ＩＩ）の化合物は、オキシコドンおよびヒドロコドンのプロドラッグである。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式ＫＣ−（Ｉ）および式ＫＣ−（ＩＩ）の化合物を企図する。

式ＫＣ−（Ｉ）
その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＫＣ−（Ｉａ）：
の化合物であって、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ^６およびＲ^８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＫＣ−（Ｉｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ^６およびＲ^８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

式ＫＣ−（Ｉ）に対する参照は、式ＫＣ−（Ｉａ）および式ＫＣ−（Ｉｂ）の化合物を含むことが意図される。

式ＫＣ−（Ｉ）において、Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり得る。ある場合において、Ｒ^ａは水素である。他の場合には、Ｒ^ａはヒドロキシルである。

式ＫＣ−（Ｉ）において、Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択されてもよい。ある場合において、Ｒ^５は（１−６Ｃ）アルキルである。他の場合には、Ｒ^５は（１−４Ｃ）アルキルである。他の場合には、Ｒ^５はメチルまたはエチルである。他の場合には、Ｒ^５はメチルである。ある場合において、Ｒ^５はエチルである。

ある場合において、Ｒ^５は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ^５は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基で置換されたアルキル基である。ある場合において、Ｒ^５は、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＣＨ_３、または−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、ここでｎは１〜１０の数である。ある場合において、Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_５−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_５−ＣＯＯＣＨ_３、または−（ＣＨ_２）_５−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

ある場合において、式ＫＣ−（Ｉ）においてＲ^５は、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。ある場合において、式ＫＣ−（Ｉ）においてＲ^５はアリールアルキルである。ある場合において、Ｒ^５は置換アリールアルキルである。ある場合において、Ｒ^５は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基で置換されたアリールアルキル基である。ある場合において、Ｒ^５は、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、または−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、ここでｑは１〜１０の整数である。ある場合において、Ｒ^５は、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、または−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

ある場合において、式ＫＣ−（Ｉ）においてＲ^５はアリールである。ある場合において、Ｒ^５は置換アリールである。ある場合において、Ｒ^５は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基でオルト置換、メタ置換またはパラ置換されたアリール基である。ある場合において、Ｒ^５は、−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、または−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

式ＫＣ−（Ｉ）において、各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され得る。ある場合において、Ｒ^１は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ^１は水素である。ある場合において、Ｒ^１はアルキルである。ある場合において、Ｒ^１はアシルである。ある場合において、Ｒ^１はアミノアシルである。

式ＫＣ−（Ｉ）において、各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され得る。ある場合において、Ｒ^２は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ^２は水素である。ある場合において、Ｒ^２はアルキルである。ある場合において、Ｒ^２はアシルである。ある場合において、Ｒ^２はアミノアシルである。

ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２は水素である。ある場合において、同じ炭素上のＲ^１およびＲ^２は双方ともアルキルである。ある場合において、同じ炭素上のＲ^１およびＲ^２はメチルである。ある場合において、同じ炭素上のＲ^１およびＲ^２はエチルである。

ある場合において、隣接するＲ^１およびＲ^１は双方ともアルキルであり、かつ隣接するＲ^２およびＲ^２は双方とも水素である。ある場合において、隣接するＲ^１およびＲ^１は双方ともエチルであり、かつ隣接するＲ^２およびＲ^２は双方とも水素である。ある場合において、隣接するＲ^１およびＲ^１は双方ともメチルであり、かつ隣接するＲ^２およびＲ^２は双方とも水素である。

ある場合において、式ＫＣ−（Ｉ）中の−［Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）］_ｎ−の鎖におけるすべての炭素が置換されるとは限らない。ある場合において、−［Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）］_ｎ−の鎖には、メチルまたはエチルなどの異なるアルキル置換基の組み合わせがある。

ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ^５はアルキルである。ある場合において、隣接するＲ^１およびＲ^１は双方ともアルキルであり、かつ隣接するＲ^２およびＲ^２は双方とも水素であり、かつＲ^５はアルキルである。ある場合において、隣接するＲ^１およびＲ^１は双方ともエチルであり、かつ隣接するＲ^２およびＲ^２は双方とも水素であり、かつＲ^５はアルキルである。ある場合において、隣接するＲ^１およびＲ^１は双方ともメチルであり、かつ隣接するＲ^２およびＲ^２は双方とも水素であり、かつＲ^５はアルキルである。

ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ^５は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ^５は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基で置換されたアルキル基である。ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ^５は、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、または−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、ここでｑは１〜１０の整数である。ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ^５は、カルボキサミドで置換されたアルキル基である。

式ＫＣ−（Ｉ）では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基を形成することができる。それ故、ある場合において、同じ炭素上のＲ^１およびＲ^２は、スピロ環を形成する。ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、置換シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ^１またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ^１またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換シクロアルキル基を形成することができる。

式ＫＣ−（Ｉ）において、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、アリール基または置換アリール基を形成し得るか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、アリール基または置換アリール基を形成し得る。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、フェニル環を形成する。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換フェニル環を形成する。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、ナフチル環を形成する。

ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２のうち一方はアミノアシルである。

ある場合において、Ｒ^１およびＲ^１のうち一方または両方は、フェニレンジアミンを含んでなるアミノアシルである。

ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２のうち一方は、
であって；ここで、各Ｒ^１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから選択され、そしてＲ^１１は、アルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ^１０のうち少なくとも１つは、アシルである。ある場合において、Ｒ^１０のうち少なくとも１つは、アルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ^１０のうち少なくとも１つは、水素である。ある場合において、Ｒ^１０のうち両方が水素である。

ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２のうち一方は
であり；ここで、Ｒ^１０は、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。ある場合において、Ｒ^１０はアシルである。ある場合において、Ｒ^１０はアルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ^１０は水素である。

ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は
であり；式中、各Ｒ^１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつｂは１〜５の数である。ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は
であり；式中、各Ｒ^１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は
であり；式中、Ｒ^１０ａはアルキルであり、かつ各Ｒ^１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。

ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は
であり；式中、Ｒ^１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつｂは１〜５の数である。ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は
であり；式中、Ｒ^１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。

ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０ｂなどのアミノアシル基であり、式中、各Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂは、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから独立して選択される。ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０ｂなどのアミノアシル基であり、式中、Ｒ^１０ａはアルキルであり、かつＲ^１０ｂは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０ｂなどのアミノアシル基であり、式中、Ｒ^１０ａはアルキルであり、かつＲ^１０ｂは、カルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキルである。ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０ｂなどのアミノアシル基であり、式中、Ｒ^１０ａはメチルであり、かつＲ^１０ｂは、カルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキルである。

ある場合において、Ｒ^１またはＲ^２は、分子内環化の速度をモジュレートすることができる。Ｒ^１またはＲ^２は、Ｒ^１およびＲ^２が両方とも水素である対応する分子と比較して、分子内環化の速度を増加することができる。ある場合において、Ｒ^１またはＲ^２は、電子吸引基または電子供与基を含んでなる。ある場合において、Ｒ^１またはＲ^２は、電子吸引基を含んでなる。ある場合において、Ｒ^１またはＲ^２は、電子供与基を含んでなる。

電子吸引置換基を官能化することが可能な原子および基は、有機化学の分野において周知である。それらは、電気陰性原子および電気陰性原子を含有する基を含む。そのような基は、電子密度の誘導性吸引を介して、β位における求核性窒素の塩基度またはプロトン化状態を低下するように機能する。そのような基はまた、アルキレン鎖に沿った他の位置上に位置することができる。例として、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子）、アシル基（例えば、アルカノイル基、アロイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアミノカルボニル基（例えば、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルもしくはアリールアミノカルボニル基））、オキソ（＝Ｏ）置換基、ニトリル基、ニトロ基、エーテル基（例えば、アルコキシ基）およびオルト位、パラ位またはオルト位およびパラ位の両方において置換基を有するフェニル基（各置換基は、ハロゲン原子、フルオロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ基、シアノ基およびカルボキシル基から独立して選択される）が挙げられる。電子吸引置換基のそれぞれは、独立して、これらから選択することができる。

ある場合において、−［Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）］_ｎ−は、−ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＣＨ（ＣＨＦ_２）−；−ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＨ（ＣＦ_３）−；−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）−；−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨＦ_２）−；−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）−；−ＣＨ_２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ_２−；−ＣＨ_２Ｃ（Ｆ２）ＣＨ_２−；−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１）−；−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２２）−；−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−；−ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨＦ_２）−；−ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨＦ_２）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２５）−；および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−から選択され、式中、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルを表し、そしてＲ^２４およびＲ^２５は、それぞれ独立して、（１−６Ｃ）アルキルを表す。

式ＫＣ−（Ｉ）において、ｎは２〜４の整数であってもよい。ある場合において、ｎは２である。他の場合には、ｎは３である。他の場合には、ｎは４である。

式ＫＣ−（Ｉ）において、Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであってもよい。ある場合において、Ｒ^３は水素またはメチルである。ある場合において、Ｒ^３は水素である。ある場合において、Ｒ^３はメチルである。ある場合において、Ｒ^３はエチルである。ある場合において、Ｒ^３はプロピルまたはブチルである。

式ＫＣ−（Ｉ）において、Ｒ^４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基であり得る。そのようなペプチドは、２〜約１００アミノ酸長であり得る。Ｎ−アシル誘導体の例として、アセチル誘導体、ベンゾイル誘導体、マロニル誘導体、ピペロニル誘導体またはスクシニル誘導体が挙げられる。

ある場合において、Ｒ^４は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基であるか、あるいはＬ−アルギニンまたはＬ−リジンのＮ−アシル誘導体の残基である。

ある場合において、式ＫＣ−（Ｉ）におけるｐが１より大きいとき、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）の窒素に隣接するＲ^４は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基である。ある場合において、ｐが１より大きいとき、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）の窒素に隣接するＲ^４は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基であり、かつ第１の残基が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも１つのさらなるＬ−アミノ酸残基に結合する。ペプチドの末端残基は、そのようなＬ−アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体であってもよい。ある場合において、Ｒ^４は、ジペプチドまたはそのＮ−アシル誘導体である。ある場合において、Ｒは、トリペプチドまたはそのＮ−アシル誘導体である。

式ＫＣ−（Ｉ）において、Ｒ^４は
である。

式ＫＣ−（Ｉ）において、各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されてもよく、あるいは場合により、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい。

ある場合において、式ＫＣ−（Ｉ）においてＲ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される。ある場合において、Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される。ある場合において、Ｒ^６は水素である。ある場合において、Ｒ^６はアルキルである。ある場合において、Ｒ^６は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ^６は、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。ある場合において、Ｒ^６は、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。

ある場合において、Ｒ^６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンなどのアミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ^６は、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グリシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシンまたはＬ−バリンなどのＬ−アミノ酸の側鎖である。

ある場合において、Ｒ^６は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２である。

式ＫＣ−（Ｉ）において、各Ｗは独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であってもよい。ある場合において、Ｗは−ＮＲ^８−である。ある場合において、Ｗは−Ｏ−である。ある場合において、Ｗは−Ｓ−である。

式ＫＣ−（Ｉ）において、各Ｒ^８は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであってもよく、あるいは場合により、各Ｒ^６およびＲ^８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。

ある場合において、式ＫＣ−（Ｉ）においてＲ^８は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ^８は水素である。ある場合において、Ｒ^８はアルキルである。ある場合において、Ｒ^８はアリールである。ある場合において、Ｒ^６およびＲ^８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。

式ＫＣ−（Ｉ）において、ｐは１〜１００の整数であってもよく、かつ各Ｒ^６は任意のアミノ酸の側鎖から独立して選択されてもよい。ある場合において、ｐは１〜５０の整数である。ある場合において、ｐは、１〜９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０の整数である。ある場合において、ｐは約１００である。ある場合において、ｐは約７５である。ある場合において、ｐは約５０である。ある場合において、ｐは約２５である。ある場合において、ｐは約２０である。ある場合において、ｐは約１５である。ある場合において、ｐは約１０である。ある場合において、ｐは約９である。ある場合において、ｐは約８である。ある場合において、ｐは約７である。ある場合において、ｐは約６である。ある場合において、ｐは約５である。ある場合において、ｐは約４である。ある場合において、ｐは約３である。ある場合において、ｐは約２である。ある場合において、ｐは約１である。

ある場合において、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）の窒素に隣接するＲ^４のＲ^６は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２であり、かつ任意のさらなるＲ^６が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンから独立して選択される任意のアミノ酸の側鎖であってよい。

式ＫＣ−（Ｉ）において、Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され得る。

ある場合において、Ｒ^７は、水素、アルキル、アシル、または置換アシルである。ある場合において、Ｒ^７は水素である。ある場合において、Ｒ^７はアルキルである。ある場合において、Ｒ^７はアシルまたは置換アシルである。ある場合において、Ｒ^７はアシルである。ある場合において、Ｒ^７は置換アシルである。ある場合において、Ｒ^７は、アセチル、ベンゾイル、マロニル、ピペロニルまたはスクシニルであってもよい。

式ＫＣ−（ＩＩ）
式ＫＣ−（ＩＩ）の化合物は、Ｒ^５が、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；ｎが２または３であり；Ｒ^３が水素であり；Ｒ^４がＬ−アミノ酸またはペプチドであって、Ｌ−アミノ酸から構成され得るペプチドである式ＫＣ−（Ｉ）の化合物である。その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＫＣ−（ＩＩ）：
の化合物を提供し、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である。

式ＫＣ−（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ^４は、アルギニンおよびリジンから選択されるＬ−アミノ酸の残基である。

ある場合において、式ＫＣ−（ＩＩ）においてＲ^４が２個以上のアミノ酸を含んでなるペプチドであるとき、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）の窒素に隣接するＲ^４は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基である。ある場合において、Ｒ^４は、ジペプチドまたはそのＮ−アシル誘導体である。ある場合において、Ｒ^４は、トリペプチドまたはそのＮ−アシル誘導体である。

式ＫＣ−（ＩＩ）における特定の実施形態では、Ｒ^４は、そのＮ−アシル誘導体の残基である。ある場合において、Ｒ^４は、そのＮ−アシル誘導体の残基であり、ここでＮ−アシル誘導体は、限定はされないがマロニルおよびスクシニルなど、置換されている。

式ＫＣ−（ＩＩＩ）〜式ＫＣ−（Ｖ）
本開示物の組成物は、以下に示す式ＫＣ−（ＩＩＩ）〜式ＫＣ−（Ｖ）の化合物を含む。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式ＫＣ−（ＩＩＩ）〜式ＫＣ−（Ｖ）の化合物を企図する。

式ＫＣ−（ＩＩＩ）
その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＫＣ−（ＩＩＩａ）：
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合に置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ^６およびＲ^８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＫＣ−（ＩＩＩｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合に置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ^６およびＲ^８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

式ＫＣ−（ＩＩＩ）に対する参照は、式ＫＣ−（ＩＩＩａ）およびＫＣ−（ＩＩＩｂ）の化合物を含むことが意図される。

式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され得る。ある場合において、Ｒ^５は（１−６Ｃ）アルキルである。他の場合には、Ｒ^５は（１−４Ｃ）アルキルである。他の場合には、Ｒ^５はメチルまたはエチルである。他の場合には、Ｒ^５はメチルである。ある場合において、Ｒ^５はエチルである。

ある場合において、式ＫＣ−（ＩＩＩ）においてＲ^５は、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。ある場合において、式ＫＣ−（ＩＩＩ）においてＲ^５はアリールアルキルである。ある場合において、Ｒ^５は置換アリールアルキルである。ある場合において、Ｒ^５は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基で置換されたアリールアルキル基である。ある場合において、Ｒ^５は、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、または−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、ここでｑは１〜１０の整数である。ある場合において、Ｒ^５は、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、または−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

ある場合において、式ＫＣ−（ＩＩＩ）においてＲ^５はアリールである。ある場合において、Ｒ^５は置換アリールである。ある場合において、Ｒ^５は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基でオルト置換、メタ置換またはパラ置換されたアリール基である。ある場合において、Ｒ^５は、−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、または−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され得る。ある場合において、Ｒ^１は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ^１は水素である。ある場合において、Ｒ^１はアルキルである。ある場合において、Ｒ^１はアシルである。ある場合において、Ｒ^１はアミノアシルである。

式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され得る。ある場合において、Ｒ^２は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ^２は水素である。ある場合において、Ｒ^２はアルキルである。ある場合において、Ｒ^２はアシルである。ある場合において、Ｒ^２はアミノアシルである。

ある場合において、式ＫＣ−（ＩＩＩ）中の−［Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）］_ｎ−の鎖におけるすべての炭素が置換されるとは限らない。ある場合において、−［Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）］_ｎ−の鎖には、メチルまたはエチルなどの異なるアルキル置換基の組み合わせが存在する。

式ＫＣ−（ＩＩＩ）では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基を形成することができる。それ故、ある場合において、同じ炭素上のＲ^１およびＲ^２は、スピロ環を形成する。ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、置換シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換シクロアルキル基を形成することができる。

ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、アリール基または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、アリール基または置換アリール基を形成し得る。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、フェニル環を形成する。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換フェニル環を形成する。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、ナフチル環を形成する。

ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２のうち一方または両方は、フェニレンジアミンを含んでなるアミノアシルである。

ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２のうち一方は
であって；ここで、各Ｒ^１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから選択され、そしてＲ^１１は、アルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ^１０のうち少なくとも１つは、アシルである。ある場合において、Ｒ^１０のうち少なくとも１つは、アルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ^１０のうち少なくとも１つは、水素である。ある場合において、Ｒ^１０のうち両方が水素である。

ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、
であり；式中、各Ｒ^１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつｂは１〜５の数である。ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、
であり；式中、各Ｒ^１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、
であり；式中、Ｒ^１０ａはアルキルであり、かつ各Ｒ^１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。

ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、
であり；式中、Ｒ^１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつｂは１〜５の数である。ある場合において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、
であり；式中、Ｒ^１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。

ある場合において、−［Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）］_ｎ−は、−ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＣＨ（ＣＨＦ_２）−；−ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＨ（ＣＦ_３）−；−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）−；−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨＦ_２）−；−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）−；−ＣＨ_２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ_２−；−ＣＨ_２Ｃ（Ｆ_２）ＣＨ_２−；−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１）−；−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２２）−；−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−；−ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨＦ_２）−；−ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨＦ_２）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４）−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２５）−；および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−から選択され、式中、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルを表し、そしてＲ^２４およびＲ^２５は、それぞれ独立して、（１−６Ｃ）アルキルを表す。

式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、ｎは２〜４の整数であってもよい。ある場合において、ｎは２である。他の場合には、ｎは３である。他の場合には、ｎは４である。

式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであってもよい。ある場合において、Ｒ^３は水素またはメチルである。ある場合において、Ｒ^３は水素である。ある場合において、Ｒ^３はメチルである。ある場合において、Ｒ^３はエチルである。ある場合において、Ｒ^３はプロピルまたはブチルである。

式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、Ｒ^４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基であってもよい。そのようなペプチドは、２〜約１００アミノ酸長であり得る。Ｎ−アシル誘導体の例として、アセチル誘導体、ベンゾイル誘導体、マロニル誘導体、ピペロニル誘導体またはスクシニル誘導体が挙げられる。

ある場合において、式ＫＣ−（ＩＩＩ）においてｐが１より大きいとき、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）の窒素に隣接するＲ^４は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基である。ある場合において、ｐが１より大きいとき、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）の窒素に隣接するＲ^４は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基であり、かつ第１の残基が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも１つのさらなるＬ−アミノ酸残基に結合する。ペプチドの末端残基は、このようなアミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体であってもよい。ある場合において、Ｒ^４は、ジペプチドまたはそのＮ−アシル誘導体である。ある場合において、ＲはトリペプチドまたはそのＮ−アシル誘導体である。式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、Ｒ^４は、
である。

式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され得るか、あるいは場合により、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し得る。

ある場合において、式ＫＣ−（ＩＩＩ）においてＲ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される。ある場合において、Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される。ある場合において、Ｒ^６は水素である。ある場合において、Ｒ^６はアルキルである。ある場合において、Ｒ^６は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ^６は、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。ある場合において、Ｒ^６は、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。

式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、各Ｗは独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であってもよい。ある場合において、Ｗは−ＮＲ^８−である。ある場合において、Ｗは−Ｏ−である。ある場合において、Ｗは−Ｓ−である。

式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、各Ｒ^８は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであってもよく、あるいは場合により、各Ｒ^６およびＲ^８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。

ある場合において、式ＫＣ−（ＩＩＩ）においてＲ^８は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ^８は水素である。ある場合において、Ｒ^８はアルキルである。ある場合において、Ｒ^８はアリールである。ある場合において、Ｒ^６およびＲ^８は、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。

式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、ｐは１〜１００の整数であってもよく、かつ各Ｒ^６は任意のアミノ酸の側鎖から独立して選択されてもよい。ある場合において、ｐは１〜５０の整数である。ある場合において、ｐは、１〜９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０の整数である。ある場合において、ｐは約１００である。ある場合において、ｐは約７５である。ある場合において、ｐは約５０である。ある場合において、ｐは約２５である。ある場合において、ｐは約２０である。ある場合において、ｐは約１５である。ある場合において、ｐは約１０である。ある場合において、ｐは約９である。ある場合において、ｐは約８である。ある場合において、ｐは約７である。ある場合において、ｐは約６である。ある場合において、ｐは約５である。ある場合において、ｐは約４である。ある場合において、ｐは約３である。ある場合において、ｐは約２である。ある場合において、ｐは約１である。

ある場合において、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）の窒素に隣接するＲ^４のＲ^６は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２であり、そして任意のさらなるＲ^６が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンから独立して選択される任意のアミノ酸の側鎖であってよい。

式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され得る。

式ＫＣ−（ＩＶ）
式ＫＣ−（ＩＶ）の化合物は、Ｒ^５が、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；ｎが２または３であり；Ｒ^３が水素であり；Ｒ^４がＬ−アミノ酸またはペプチドであって、Ｌ−アミノ酸から構成され得るペプチドである式ＫＣ−（ＩＩＩ）の化合物である。その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＫＣ−（ＩＶ）：
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ
^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合に置換され；
Ｒ^５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

式ＫＣ−（ＩＶ）における特定の実施形態では、Ｒ^４は、アルギニンおよびリジンから選択されるＬ−アミノ酸の残基である。

ある場合には、式ＫＣ−（ＩＶ）においてＲ^４が２個以上のアミノ酸を含んでなるペプチドであるとき、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）の窒素に隣接するＲ^４は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基である。ある場合において、Ｒ^４は、ジペプチドまたはそのＮ−アシル誘導体である。ある場合において、Ｒ^４はトリペプチドまたはそのＮ−アシル誘導体である。

式ＫＣ−（ＩＶ）における特定の実施形態では、Ｒ^４は、そのＮ−アシル誘導体の残基である。ある場合において、Ｒ^４は、そのＮ−アシル誘導体の残基であり、ここでＮ−アシル誘導体は、限定はされないがマロニルおよびスクシニルなど、置換されている。

式ＫＣ−（Ｖ）
式ＫＣ−（Ｖａ）の化合物は、Ｒ^４がトリプシン切断可能部分である式ＫＣ−（ＩＩＩ）の化合物である。

その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＫＣ−（Ｖａ）：
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合に置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４はトリプシン切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

式ＫＣ−（Ｖａ）において、Ｒ^４はトリプシン切断可能部分である。トリプシン切断可能部分は、トリプシンにより切断されることが可能な構造部分である。ある場合において、トリプシン切断可能部分は、トリプシンの活性部位に適合することができ、かつプロドラッグを切断可能な結合で切断されるように配置することが可能な荷電部分を含んでなる。例えば、この荷電部分は、生理学的ｐＨで荷電部分として存在する塩基性部分であってもよい。

特定の実施形態では、式ＫＣ−（Ｖａ）においてＲ^４は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^６ａ）−ＮＨ（Ｒ^７ａ）であり、式中、Ｒ^６ａは、トリプシン切断可能部分であるＲ^４をもたらすアミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体を表す。誘導体は、修飾、部分的置換、ホモログ化、トランケーション、または酸化状態の変更により別の物質から変化した物質を指す。

例えば、トリプシン切断可能部分を形成するため、Ｒ^６ａは、リジン（Ｌ−リジンなど）、アルギニン（Ｌ−アルギニンなど）、ホモリジン、ホモアルギニン、およびオルニチンの側鎖を含むことができるが、これらに限定されない。Ｒ^４の他の値は、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン（例えば、代謝物）、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジン（例えば、代謝物）を含むが、これらに限定されない。アルギニンミミックおよびリジンミミックの例としては、アリールグアニジン類、アリールアミジン類（置換ベンズアミジン類）、ベンジルアミン類、および（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタンアミンおよびその誘導体が挙げられる。

ある場合において、式ＫＣ−（Ｖａ）においてＲ^６ａは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応する。

式ＫＣ−（Ｖａ）において、Ｒ^７ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。ある場合において、Ｒ^７ａは、アミノ酸またはアミノ酸のＮ−アシル誘導体である。ある場合において、Ｒ^７ａは、ペプチドまたはそのようなペプチドのＮ−アシル誘導体であり、ここでペプチドは１〜１００アミノ酸を含んでなり、かつ各アミノ酸は独立して選択され得る。ある場合において、ペプチドには１〜５０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには１〜９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１００アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約７５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約５０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約９アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約８アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約７アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約６アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約４アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約３アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１アミノ酸がある。

式ＫＣ−（Ｖｂ）
式ＫＣ−（Ｖｂ）の化合物は、Ｒ^４がＧＩ酵素切断可能部分である式ＫＣ−（ＩＩＩ）の化合物である。

その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＫＣ−（Ｖｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４はＧＩ酵素切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

式ＫＣ−（Ｖｂ）において、Ｒ^４はＧＩ酵素切断可能部分である。ＧＩ酵素切断可能部分は、ＧＩ酵素によって切断可能な構造的部分である。

特定の実施形態では、式ＫＣ−（Ｖｂ）において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^６）−ＮＨ（Ｒ^５）であり、式中、Ｒ^６は、ＧＩ酵素切断可能部分であるＲ^４をもたらすアミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体を表す。誘導体は、修飾、部分的置換、ホモログ化、トランケーション、または酸化状態の変化により別の物質から変化した物質を指す。

例えば、ＧＩ酵素切断可能部分を形成するため、Ｒ^６は、リジン（Ｌ−リジンなど）、アルギニン（Ｌ−アルギニンなど）、ホモリジン、ホモアルギニン、およびオルニチンの側鎖を含むことができるが、これらに限定されない。Ｒ^４の他の値は、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン（例えば、代謝物）、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジン（例えば、代謝物）を含むが、これらに限定されない。アルギニンミミックおよびリジンミミックの例として、アリールグアニジン、アリールアミジン（置換ベンズアミジン）、ベンジルアミン、および（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタンアミンおよびその誘導体が挙げられる。

ある場合に、式ＫＣ−（Ｖｂ）において、Ｒ^６は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^６が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置と一致する。

式ＫＣ−（Ｖｂ）において、Ｒ^５は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。ある場合において、Ｒ^５はアミノ酸またはアミノ酸のＮ−アシル誘導体である。ある場合において、Ｒ^５はペプチドまたはかかるペプチドのＮ−アシル誘導体であり、ここでペプチドは１〜１００アミノ酸を含んでなり、かつ各アミノ酸は独立して選択され得る。ある場合において、ペプチドには１〜５０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには１〜９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１００アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約７５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約５０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約９アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約８アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約７アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約６アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約４アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約３アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１アミノ酸がある。

式ＫＣ−（ＶＩ）
その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＫＣ−（ＶＩ）：
の化合物を提供し、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｙは、−ＮＲ^５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜４の整数であり；
各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜１０の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；および
各Ｒ^８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に、各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。

詳細な目的の化合物、およびその塩または溶媒和物または立体異性体としては：
オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート：
ヒドロコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート：
オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−マロニルアルギニルアミノ））エチルカルバメート：
オキシコドン６−（Ｎ−５’−カルボキシペンチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート：
ヒドロコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−マロニルアルギニルアミノ））エチルカルバメート：
オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチル−アセトアミド））エチルカルバメート：
が挙げられ、
ここでアミノ酸残基はＬ配置である。

本実施形態は、一般式ＫＣ−（Ｉ）〜ＫＣ−（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。

本実施形態は、一般式ＫＣ−（ＩＩＩ）〜ＫＣ−（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。

本実施形態は、一般式ＫＣ−（Ｉ）〜ＫＣ−（ＩＩ）の化合物以外の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。

式ＫＣ−（Ｉ）〜ＫＣ−（ＶＩ）の一般的合成手順
式ＫＣ−（Ｉ）および式ＫＣ−（ＩＩ）の化合物の代表的な合成を以下のスキームに示す。式ＫＣ−（ＩＩＩ）〜式ＫＣ−（ＶＩ）の化合物もまた、開示される方法を用いて合成することができる。化合物ＫＣ２０３についての代表的な合成をスキームＫＣ−１に示す。スキームＫＣ−１における用語Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、およびｎは、本明細書に定義される。用語ＰＧ^１およびＰＧ^２はアミノ保護基である。

スキームＫＣ−１において、化合物ＫＣ２００は市販の出発物質である。あるいは、化合物ＫＣ２００は、市販の出発物質および／または従来の合成方法により調製された出発物質を使用して、様々な異なる合成経路を経て合成することができる。

引き続きスキームＫＣ−１を参照すると、化合物ＫＣ２００がアミノ基で保護されて化合物ＫＣ２０１が形成され、ここでＰＧ^１およびＰＧ^２はアミノ保護基である。アミノ保護基については、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ２００６に見出すことができる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル基；アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル基が挙げられるが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、ＰＧ^１およびＰＧ^２はＢｏｃ基である。化合物ＫＣ２０１上にＢｏｃ基を形成するための条件は、ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓに見出すことができる。一つの方法は、化合物ＫＣ２００のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの反応である。この反応は場合により、ＤＭＡＰなどの活性化剤の存在下で実行されてもよい。

引き続きスキームＫＣ−１を参照すると、化合物ＫＣ２０１上のカルボキシベンジル基が脱保護されて化合物ＫＣ２０２が形成される。カルボキシベンジル基を除去する条件は、ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓに見出すことができる。カルボキシベンジル基を除去する方法には、化合物ＫＣ２０１の水素化分解または化合物ＫＣ２０１のＨＢｒによる処理が含まれる。カルボキシベンジル基を除去する一つの方法は、化合物ＫＣ２０１を水素およびパラジウムと反応させることである。

引き続きスキームＫＣ−１を参照すると、化合物ＫＣ２０２をホスゲンと反応させることにより化合物ＫＣ２０３が形成される。ホスゲンと反応させると、化合物ＫＣ２０２のアミノ基に塩化アシルが形成される。ホスゲンの代わりとして、ジホスゲンまたはトリホスゲンなどの他の試薬が機能し得る。

化合物ＫＣ３０２についての代表的な合成をスキームＫＣ−２に示す。スキーム２における用語Ｒ^ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、およびｎは、本明細書に定義される。用語ＰＧ^１およびＰＧ^２はアミノ保護基である。

スキームＫＣ−２において、化合物ＫＣ３００は市販の出発物質である。あるいは、化合物ＫＣ３００は、市販の出発物質および／または従来の合成方法により調製された出発物質を使用して、様々な異なる合成経路を経て合成することができる。

引き続きスキームＫＣ−２を参照すると、化合物ＫＣ３００を化合物ＫＣ２０３と反応させることにより化合物ＫＣ３０１が形成される。この反応では、化合物ＫＣ３００のエノラートが化合物ＫＣ２０３の塩化アシルと反応してカルバメートを形成する。

引き続きスキームＫＣ−２を参照すると、保護基ＰＧ^１およびＰＧ^２が化合物ＫＣ３０１から除去されて化合物ＫＣ３０２を形成する。アミノ基を除去する条件は、ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓに見出すことができる。ＰＧ^１およびＰＧ^２がＢｏｃ基である場合、保護基は、トリフルオロ酢酸による処理など、酸性条件で除去することができる。

化合物ＫＣ４０２についての代表的な合成をスキームＫＣ−３に示す。スキームＫＣ−３における用語Ｒ^ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびｎは、本明細書に定義される。用語ＰＧ^３はアミノ保護基である。

スキームＫＣ−３において、化合物ＫＣ４００は市販の出発物質である。あるいは、化合物ＫＣ４００は、市販の出発物質および／または従来の合成方法により調製された出発物質を使用して、様々な異なる合成経路を経て合成することができる。

引き続きスキームＫＣ−３を参照すると、化合物ＫＣ３０２を化合物ＫＣ４００と反応させることにより、ペプチドカップリング反応で化合物ＫＣ４０１が形成される。ペプチドカップリング反応は、典型的には従来のペプチドカップリング試薬を用い、典型的にはエチルジイソプロピルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などのトリアルキルアミンの存在下で、従来のカップリング反応条件に基づき行われる。使用に好適なカップリング試薬として、例えば、エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカルボジイミド類、およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの他の周知されているカップリング試薬が挙げられる。場合により、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの周知のカップリングプロモーターがこの反応に用いられてもよい。典型的には、このカップリング反応は、約０℃〜約６０℃の範囲の温度で約１〜約７２時間にわたりＴＨＦまたはＤＭＦなどの不活性希釈剤中で行われる。ある場合には、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＥＡの存在下で化合物ＫＣ３０２を化合物ＫＣ４００と反応させて化合物ＫＣ４０１が形成される。

引き続きスキームＫＣ−３を参照すると、化合物ＫＣ４０１はアミノ保護基が除去され、かつＲ^７基が付加されて、化合物ＫＣ４０２に転換される。ある場合にはアミノ保護基がＲ^７であり、アミノ保護基の除去は任意選択である。

本明細書に開示されるとおり、代表的なアミノ保護基としては、ホルミル基；アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル基などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ＰＧ^３はＢｏｃ基である。ＰＧ^３がＢｏｃ基である場合、保護基は、トリフルオロ酢酸による処理など、酸性条件で除去することができる。

ある場合において、化合物ＫＣ４０１にＲ^７基が付加される。Ｒ^７を付加するための条件はＲ^７のアイデンティティに依存し、当業者には公知である。ある場合において、Ｒ^７は、アセチル、ベンゾイル、マロニル、ピペロニルまたはスクシニルなどのアシル基である。

式ＫＣ−（Ｉ）の化合物のＮ−アシル誘導体は、好都合には、適切なアシル化剤、例えば無水酢酸（Ｎ−アセチル化合物を調製するため）などの無水物または酸ハロゲン化物を使用して式ＫＣ−（Ｉ）の対応する化合物をアシル化することにより調製されてもよい。反応は、好都合には、非反応性の塩基、例えばトリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下に実施される。好都合な溶媒として、ジメチルホルムアミドなどのアミド類が挙げられる。反応を実施する温度は好都合には、周囲温度など、０〜１００℃の範囲である。

引き続きスキームＫＣ−３を参照すると、Ｒ^６部分に存在する保護基などの他の保護基が用いられた場合には、他の保護基の除去が実施され得る。他の保護基を除去するための条件はその保護基のアイデンティティに依存し、当業者には公知である。それらの条件はまた、ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓにも見出すことができる。

本明細書でさらに詳細に説明するとおり、本開示物は、本開示物の化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を調製するのに有用な方法および中間体を提供する。従って本開示物は、本開示物の化合物の調製方法を提供し、この方法は：
式：
の化合物を、式
の化合物と接触させる工程を含み、式中、ＰＧ^１およびＰＧ^２はアミノ保護基である。

従って、および本明細書でさらに詳細に説明するとおり、本開示物は、本開示物の化合物の調製方法を提供し、この方法は：
式：
の化合物を、式
の化合物と接触させる工程を含み、式中、ＰＧ^３はアミノ保護基である。

ある場合において
、上記の方法は、本開示物の化合物の塩を形成する工程をさらに含む。実施形態は本明細書に記載される他の方法に関し；および本明細書に記載される方法のいずれかにより調製された生成物に関する。

電子的にデカップリングするスペーサーと切断可能部分とを含んでなるプロモイエティを有するケトン修飾オピオイドプロドラッグ
本開示物は、プロモイエティで官能化されるケトン含有オピオイドのプロドラッグを提供し、ここでプロモイエティはスペーサー基と切断可能部分とを含み、このスペーサー基は、とりわけ、切断可能部分から活性薬剤を電子的にデカップリングし、および／または物理的に分離し得る。従って、本明細書に開示されるプロドラッグは、概して、ヘテロ原子を介してスペーサーに結合されたオピオイドであって、そのスペーサーがさらに切断可能部分に結合されるオピオイドを含んでなる。一実施形態において、切断可能部分は、トリプシン切断可能部分などのＧＩ酵素部分である。

様々なスペーサーが当該技術分野において公知であり、例として、および限定としてではなく、アルキル、ヘテロアルキル、非環式ヘテロ原子架橋、アリール、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなどが挙げられる。従って、スペーサーは、例えば、一重、二重、三重または芳香族の炭素−炭素結合、窒素−窒素結合、炭素−窒素結合、炭素−酸素結合および／または炭素−硫黄結合を含むことができ、従って、カルボニル、エーテル、チオエーテル、カルボキサミド、スルホンアミド、尿素、ウレタン、ヒドラジン等の官能性を含み得る。一実施形態において、スペーサーは、キノンメチドをクエンチすることができるアルコールまたはアミンであってもよい。好適なスペーサーの例には、アリール、ビアリール、ヘテロアリール等が含まれるが、これらに限定されない。

式ＫＣ−（ＶＩＩ）
本実施形態は、一般式ＫＣ−（ＶＩＩ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、共有結合−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｙは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４または−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｎ（Ｒ^１８）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは
であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^２０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^１９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^１９およびＲ^２０が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２０およびＲ^２１が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｎは０〜５の整数であり；
Ｒ^１１は、
であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２２およびＲ^２３が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数であり；
ただし、ＺはＸ−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−に対してパラ位またはオルト位に配向し、かつＲ^１８およびＲ^１１のいずれも水素ではないものとする。

式ＫＣ−（ＶＩＩＩ）
本実施形態は、一般式ＫＣ−（ＶＩＩＩ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_ｋ ^２６は、それぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４および−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４の１つまたは複数からなる群から独立して選択され、およびｋは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１８は水素またはメチルであり；
Ｒ^２２は、アミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数である。

式ＫＣ−（ＶＩＩ）および式ＫＣ−（ＶＩＩＩ）において、Ｒ^２２はアミノ酸の側鎖を表し得る。アミノ酸については、アミノ酸バリアントを含め、本明細書の一節で考察する。特定の実施形態では、Ｒ^２２はアミノ酸の側鎖の誘導体である。かかる誘導体は本明細書に記載される。

特定の実施形態では、式ＫＣ−（ＶＩＩ）および式ＫＣ−（ＶＩＩＩ）において、Ｒ^２２は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンなどのアミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ^２２は、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グリシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシンまたはＬ−バリンなどのＬ−アミノ酸の側鎖である。特定の実施形態では、Ｒ^２２は、アミノ酸の側鎖の誘導体である。かかる誘導体は本明細書に記載される。

ある場合において、式ＫＣ−（ＶＩＩ）および式ＫＣ−（ＶＩＩＩ）において、Ｒ^２２は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^２２が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置と一致する。

式ＫＣ−（ＶＩＩ）および式ＫＣ−（ＶＩＩＩ）において、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ^２２）−Ｕ−Ｒ^２４はＧＩ酵素切断可能部分である。ＧＩ酵素切断可能部分は、ＧＩ酵素によって切断可能な構造的部分である。ある場合において、ＧＩ酵素切断可能部分は、ＧＩ酵素の活性部位に適合することができ、かつプロドラッグを切断可能な結合で切断されるように配向させることが可能な荷電部分を含んでなる。例えば、この荷電部分は、生理学的ｐＨで荷電部分として存在する塩基性部分であってもよい。例えば、ＧＩ酵素切断可能部分を形成するため、Ｒ^２２は、リジン（Ｌ−リジンなど）の側鎖、アルギニン（Ｌ−アルギニンなど）の側鎖、ホモリジンの側鎖、ホモアルギニンの側鎖、およびオルニチンの側鎖を含むことができるが、これらに限定されない。ＧＩ酵素切断可能部分の他の値は、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン（例えば、代謝物）、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジン（例えば、代謝物）を含むが、これらに限定されない。アルギニンミミックおよびリジンミミックの例として、アリールグアニジン、アリールアミジン（置換ベンズアミジン）、ベンジルアミンおよび（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタンアミンおよびその誘導体が挙げられる。

ある場合に、式ＫＣ−（ＶＩＩ）および式ＫＣ−（ＶＩＩＩ）において、−［ＣＯ−Ｃ（Ｒ^２２）−Ｕ］−Ｒ^２４はペプチドまたはかかるペプチドのＮ−アシル誘導体であり、ここでペプチドは１〜１００アミノ酸を含んでなり、かつ各アミノ酸は独立して選択され得る。ある場合において、ペプチドには１〜５０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには１〜９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１００アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約７５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約５０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約９アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約８アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約７アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約６アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約４アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約３アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１アミノ酸がある。

式ＫＣ−（ＶＩＩ）〜式ＫＣ−（ＶＩＩＩ）の化合物の一般的合成手順
式ＰＣ−（ＸＶＩ）〜式ＰＣ−（ＸＶＩＩ）についての本明細書に開示される合成のスキームおよび手順はまた、式ＫＣ−（ＶＩＩ）〜式ＫＣ−（ＶＩＩＩ）の化合物の合成にも用いることができる。

電子的にデカップリングするスペーサーと、環化可能なスペーサー脱離基と、切断可能部分とを含んでなるプロモイエティを有するケトン修飾オピオイドプロドラッグ
本実施形態は、一般式ＫＣ−（ＩＸ）：
Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ））−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）Ａ− （ＫＣ−（ＩＸ）
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−（Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ）−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）との共有結合により置換され；
Ｒ^３１ａおよびＲ^３２ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａｒは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^３４ａ、−Ｏ⁻、−ＯＲ^３４ａ、−ＳＲ^３４ａ、−Ｓ−、−ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ’’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ’’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（Ｏ’’）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（ＯＲ^３５ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３４ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｓ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３７ａＣ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａまたは−Ｃ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａで置換されているか、あるいはポリマーに結合したアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^３４ａ、Ｒ^３５ａ、Ｒ^３６ａおよびＲ^３７ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^３４およびＲ^３５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｙは、−ＮＲ^３５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^３１およびＲ^３２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^３１基またはＲ^３２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^３４は、
であり；
各Ｒ^３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^３６およびＲ^３７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜５の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^３８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^３８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^３６およびＲ^３８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ａ’はアニオンを表す。

式ＫＣ−（ＩＸ）の化合物において、オピオイド中の対応するケトンのエノール酸素は、酵素的に切断可能な部分（Ｒ^３４）で保護されている窒素求核種を有するスペーサー基で置換されており、スペーサー脱離基および窒素求核種の配置は、切断可能部分が酵素切断されると窒素求核種がスペーサー脱離基から化合物を遊離して、患者に化合物の制御された放出をもたらすことが可能であるような配置である。

Ｎ−Ｒ^３４アミド結合が酵素切断されると窒素求核種が遊離し、カルボニル基と再び環化して環状尿素を形成し、かつ化合物を放出するが、この放出された化合物が自発的な１，６−脱離を行いオピオイドを放出することは理解されるであろう。

式ＫＣ−（ＩＸ）の化合物の一般的合成手順
式ＰＣ−（ＸＶＩＩＩ）についての本明細書に開示される合成のスキームおよび手順はまた、式ＫＣ−（ＩＸ）の化合物の合成にも用いることができる。

ケトン修飾オピオイドプロドラッグの例
特定のケトン修飾オピオイドプロドラッグの例を以下に示す。式ＣＣ−（ＸＸＩＸ）〜式ＣＣ−（ＸＸＸＸＩＩＩ）において、ＡＡはアミノ酸の側鎖を表し得る。アミノ酸については、アミノ酸バリアントを含め、本明細書の一節で考察する。

式ＣＣ−（ＸＸＩＸ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＩＸ）：
の化合物であり、式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＡＡ）−ＮＲ^ｃｃ１Ｒ^ｃｃ２との共有結合により置換され；
ＡＡはアミノ酸の側鎖であり；および
Ｒ^ｃｃ１およびＲ^ｃｃ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択される。

式ＣＣ−（ＸＸＸ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＸ）：
の化合物であり、式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｃｃ３）−ＣＨ（ＡＡ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚとの共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；
ＡＡはアミノ酸の側鎖であり；
Ｚは、ＮＨ−Ｒ^ｃｃ４、Ｏ−Ｒ^ｃｃ４、ＯＨ、およびＮＨ_２から選択され；および
Ｒ^ｃｃ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。

式ＣＣ−（ＸＸＸＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＸＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｃｃ５との共有結合により置換され；および
Ｒ^ｃｃ５は、
から選択される。

式ＣＣ−（ＸＸＸＩＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＸＩＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子はベンゾイル基との共有結合により置換され；および
Ｚはアミジノまたはグアニジノである。

式ＣＣ−（ＸＸＸＩＩＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＸＩＩＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ６およびＲ^ｃｃ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され；
ｎは０〜２の数であり；
ＺはＯまたはＮＨであり；
ＡＡはアミノ酸の側鎖であり；および
Ｒ^ｃｃ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。

式ＣＣ−（ＸＸＸＩＶ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＸＩＶ）：
の化合物であり、式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ９は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；
ＺはＯまたはＮＨであり；
ＡＡはアミノ酸の側鎖であり；および
Ｒ^ｃｃ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。

式ＣＣ−（ＸＸＸＶ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＸＶ）：
の化合物であり、式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ１１およびＲ^ｃｃ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ^ｃｃ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；
ＺはＯまたはＮＨであり；および
ＡＡはアミノ酸の側鎖である。

式ＣＣ−（ＸＸＸＶＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＸＶＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ１４およびＲ^ｃｃ１５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され；
ｎは０〜２の数であり；
ＡＡはアミノ酸の側鎖であり；および
ＺはＯまたはＮであり；
Ｒ^ｃｃ１６およびＲ^ｃｃ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され、ここでＺがＯである場合、Ｒ^ｃｃ１７は存在しない。

式ＣＣ−（ＸＸＸＶＩＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＸＶＩＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ１８、Ｒ^ｃｃ１９、Ｒ^ｃｃ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択される。

式ＣＣ−（ＸＸＸＶＩＩＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ２１およびＲ^ｃｃ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ^ｃｃ２３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；および
ＡＡはアミノ酸の側鎖である。

式ＣＣ−（ＸＸＸＩＸ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＸＩＸ）：
の化合物であり、式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；および
ＡＡはアミノ酸の側鎖である。

式ＣＣ−（ＸＸＸＸ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＸＸ）：
の化合物であり、式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ２５およびＲ^ｃｃ２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ^ｃｃ２７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；および
ＡＡはアミノ酸の側鎖である。

式ＣＣ−（ＸＸＸＸＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＸＸＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ２８およびＲ^ｃｃ２９は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ^ｃｃ３０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；および
ＡＡはアミノ酸の側鎖である。

式ＣＣ−（ＸＸＸＸＩＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＸＸＩＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子はカルボニル基との共有結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ３１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；
ＺはＯまたはＮＨであり；
Ｒ^ｃｃ３２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；および
ＡＡはアミノ酸の側鎖である。

アミノ修飾オピオイドプロドラッグ
本開示物は、アミノ含有オピオイドの酵素制御放出を提供するアミノ修飾オピオイドプロドラッグを提供する。アミノ修飾オピオイドプロドラッグにおいて、プロモイエティは、第四級アンモニウム塩などを介する、またはアミドとしての、アミノ部分の修飾によって結合される。オピオイドの放出は、アミノ含有オピオイドからのプロモイエティの酵素切断により仲介される。本開示物は、アミノ含有オピオイドからのプロモイエティの酵素切断を介したオピオイドの放出を提供する。

電子的にデカップリングするスペーサーと切断可能部分とを含んでなるプロモイエティを有するアミノ修飾オピオイドプロドラッグ
本開示物は、プロモイエティで官能化されるアミノ基を有するオピオイドのプロドラッグを提供し、ここでプロモイエティはスペーサー基と切断可能部分とを含み、このスペーサー基は、とりわけ、切断可能部分から活性薬剤を電子的にデカップリングし、および／または物理的に分離し得る。従って、本明細書に開示されるプロドラッグは、概して、ヘテロ原子を介してスペーサーに結合されたオピオイドであって、そのスペーサーがさらに切断可能部分に結合されるオピオイドを含んでなる。特定の実施形態では、オピオイドは第四級アンモニウム塩としてのアミノ基の修飾によってプロモイエティに結合される。一実施形態において、切断可能部分は、トリプシン切断可能部分などのＧＩ酵素切断可能部分である。かかる切断は、薬物放出を惹起し、それに寄与し、またはそれを生じさせることができる。

様々なスペーサーが当該技術分野において公知であり、例として、および限定としてではなく、アルキル、ヘテロアルキル、非環式ヘテロ原子架橋、アリール、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなどが挙げられる。従ってスペーサーは、例えば、一重、二重、三重または芳香族の炭素−炭素結合、窒素−窒素結合、炭素−窒素結合、炭素−酸素結合および／または炭素−硫黄結合を含むことができ、従って、カルボニル、エーテル、チオエーテル、カルボキサミド、スルホンアミド、尿素、ウレタン、ヒドラジン等の官能性を含み得る。一実施形態において、スペーサーは、キノンメチドをクエンチすることができるアルコールまたはアミンであってもよい。好適なスペーサーの例には、アリール、ビアリール、ヘテロアリール等が含まれるが、これらに限定されない。

式ＱＳ−（Ｉ）
本開示物は、プロモイエティが第四級アンモニウム塩としてのアミノ基を介して結合されるアミノ修飾オピオイドプロドラッグを提供する。本開示物は、一般式ＱＳ−（Ｉ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、式中：
Ｘは、アミンを含んでなるオピオイドであり、ここで第一級または第二級アミンの水素原子が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換されるか、あるいは第三級アミンの電子の孤立電子対が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｙは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４または−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｎ（Ｒ^１８）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは
であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^２０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^１９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^１９およびＲ^２０が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２０およびＲ^２１が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｎは０〜５の整数であり；
Ｒ^１１は、
であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２２およびＲ^２３が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数であり；
ただし、ＺはＸ−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−に対してパラ位またはオルト位に配向し、かつＲ^１８およびＲ^１１のいずれも水素ではないものとする。

式ＱＳ−（ＩＩ）
本開示物は、一般式ＱＳ−（ＩＩ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、式中：
Ｘは、アミンを含んでなるオピオイドであり、ここで第一級または第二級アミンの水素原子が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換されるか、あるいは第三級アミンの電子の孤立電子対が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_ｋ ^２６は、それぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４および−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４の１つまたは複数からなる群から独立して選択され、およびｋは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１８は水素またはメチルであり；
Ｒ^２２は、アミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数である。

式ＱＳ−（Ｉ）および式ＱＳ−（ＩＩ）において、Ｒ^２２はアミノ酸の側鎖を表し得る。アミノ酸については、アミノ酸バリアントを含め、本明細書の一節で考察する。特定の実施形態では、Ｒ^２２はアミノ酸の側鎖の誘導体である。かかる誘導体は本明細書に記載される。

特定の実施形態では、式ＱＳ−（Ｉ）および式ＱＳ−（ＩＩ）において、Ｒ^２２は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンなどのアミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ^２２は、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グリシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシンまたはＬ−バリンなどのＬ−アミノ酸の側鎖である。特定の実施形態では、Ｒ^２２は、アミノ酸の側鎖の誘導体である。かかる誘導体は本明細書に記載される。

ある場合に、式ＱＳ−（Ｉ）および式ＱＳ−（ＩＩ）において、Ｒ^２２は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^２２が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置と一致する。

式ＱＳ−（Ｉ）および式ＱＳ−（ＩＩ）において、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ^２２）−Ｕ−Ｒ^２４はＧＩ酵素切断可能部分である。ＧＩ酵素切断可能部分は、ＧＩ酵素によって切断可能な構造的部分である。ある場合において、ＧＩ酵素切断可能部分は、ＧＩ酵素の活性部位に適合することができ、かつプロドラッグを切断可能な結合で切断されるように配向させることが可能な荷電部分を含んでなる。例えば、この荷電部分は、生理学的ｐＨで荷電部分として存在する塩基性部分であってもよい。例えば、ＧＩ酵素切断可能部分を形成するため、Ｒ^２２は、リジン（Ｌ−リジンなど）の側鎖、アルギニン（Ｌ−アルギニンなど）の側鎖、ホモリジンの側鎖、ホモアルギニンの側鎖、およびオルニチンの側鎖を含むことができるが、これらに限定されない。ＧＩ酵素切断可能部分の他の値は、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン（例えば、代謝物）、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジン（例えば、代謝物）を含むが、これらに限定されない。アルギニンミミックおよびリジンミミックの例として、アリールグアニジン、アリールアミジン（置換ベンズアミジン）、ベンジルアミンおよび（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタンアミンおよびその誘導体が挙げられる。

ある場合に、式ＱＳ−（Ｉ）および式ＱＳ−（ＩＩ）において、−［ＣＯ−Ｃ（Ｒ^２２）−Ｕ］−Ｒ^２４はペプチドまたはかかるペプチドのＮ−アシル誘導体であり、ここでペプチドは１〜１００アミノ酸を含んでなり、かつ各アミノ酸は独立して選択され得る。ある場合において、ペプチドには１〜５０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには１〜９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１００アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約７５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約５０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約９アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約８アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約７アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約６アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約４アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約３アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１アミノ酸がある。

式ＱＳ−（Ｉ）〜式ＱＳ−（ＩＩ）の化合物の一般的合成手順
式ＰＣ−（ＸＶＩ）〜式ＰＣ−（ＸＶＩＩ）についての本明細書に開示される合成のスキームおよび手順はまた、式ＱＳ−（Ｉ）〜式ＱＳ−（ＩＩ）の化合物の合成にも用いることができる。

電子的にデカップリングするスペーサーと、環化可能なスペーサー脱離基と、切断可能部分とを含んでなるプロモイエティを有するアミノ修飾オピオイドプロドラッグ
本実施形態は、一般式ＱＳ−（ＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ））−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）Ａ− （ＱＳ−（ＩＩＩ）
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、式中：
Ｘはオピオイドの残基であり、ここでアミノ窒素の電子の孤立電子対は、−（Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ）−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）との結合により置換され；
Ｒ^３１ａおよびＲ^３２ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａｒは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^３４ａ、−Ｏ⁻、−ＯＲ^３４ａ、−ＳＲ^３４ａ、−Ｓ−、−ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ’’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ’’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（Ｏ’’）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（ＯＲ^３５ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３４ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｓ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３７ａＣ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａまたは−Ｃ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａで置換されているか、あるいはポリマーに結合したアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^３４ａ、Ｒ^３５ａ、Ｒ^３６ａおよびＲ^３７ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^３４およびＲ^３５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｙは、−ＮＲ^３５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^３１およびＲ^３２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^３１基またはＲ^３２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^３４は、
であり；
各Ｒ^３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^３６およびＲ^３７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜１００の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^３８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^３８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^３６およびＲ^３８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ａ’はアニオンを表す。

式ＱＳ−（ＩＩＩ）の化合物において、オピオイド中のアミノ基は、酵素的に切断可能な部分（Ｒ^３４）で保護されている窒素求核種を有するスペーサー基で置換されており、スペーサー脱離基および窒素求核種の配置は、切断可能部分が酵素切断されると窒素求核種がスペーサー脱離基から化合物を遊離して、患者に化合物の制御された放出をもたらすことが可能であるような配置である。

式ＱＳ−（ＩＩＩ）の化合物の一般的合成手順
式ＰＣ−（ＸＶＩＩＩ）についての本明細書に開示される合成のスキームおよび手順はまた、式ＱＳ−（ＩＩＩ）の化合物の合成にも用いることができる。

アミノ修飾オピオイドプロドラッグの例
特定のアミノ修飾オピオイドプロドラッグの例を以下に示す。式ＣＣ−（ＸＸＸＸＩＩＩ）〜式ＣＣ−（ＸＸＸＸＩＶ）において、ＡＡはアミノ酸の側鎖を表し得る。アミノ酸については、アミノ酸バリアントを含め、本明細書の一節で考察する。

式ＣＣ−（ＸＸＸＸＩＩＩ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＸＸＩＩＩ）：
の化合物であり、式中
Ｘはオピオイドの残基であり、ここでアミノ窒素の電子の孤立電子対は、−Ｃ（Ｒ^ｃｃ３３Ｒ^ｃｃ３４）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−ＯＺとの結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ３３およびＲ^ｃｃ３４は、水素、ハロゲン化物、アルキル、およびシクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ^ｃｃ３３およびＲ^ｃｃ３４が、それらが結合する炭素との組み合わせでシクロアルキル基を形成することができ；および
Ｚは水素またはアルキルである。

ＣＣ−（ＸＸＸＸＩＩＩ）の特定の式を以下に示す：
式中
Ｒ^ｃｃ３３およびＲ^ｃｃ３４は、水素、ハロゲン化物、アルキル、およびシクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ^ｃｃ３３およびＲ^ｃｃ３４が、それらが結合する炭素との組み合わせでシクロアルキル基を形成することができ；
Ｚは水素またはアルキルであり；
Ｒは水素またはメチルであり；および
Ｒ’は水素またはヒドロキシルである。

式ＣＣ−（ＸＸＸＸＩＶ）
特定の例は、式ＣＣ−（ＸＸＸＸＩＶ）：
の化合物であり、式中
Ｘはオピオイドの残基であり、ここでアミノ窒素の電子の孤立電子対は、−Ｃ（Ｒ^ｃｃ３３Ｒ^ｃｃ３４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＡＡ）−ＮＺＺとの結合により置換され；
Ｒ^ｃｃ３５およびＲ^ｃｃ３６は、水素、ハロゲン化物、アルキル、およびシクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ^ｃｃ３５およびＲ^ｃｃ３６が、それらが結合する炭素との組み合わせでシクロアルキル基を形成することができ；
ＡＡはアミノ酸の側鎖であり；および
Ｚは、水素、アルキル、またはアシルである。

ＣＣ−（ＸＸＸＸＩＶ）の特定の式を以下に示す：
式中
Ｒ^ｃｃ３５およびＲ^ｃｃ３６は、水素、ハロゲン化物、アルキル、およびシクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ^ｃｃ３５およびＲ^ｃｃ３６が、それらが結合する炭素との組み合わせでシクロアルキル基を形成することができ；
ＡＡはアミノ酸の側鎖であり；
Ｚは、水素、アルキル、またはアシルであり；および
Ｒは水素またはメチルであり；および
Ｒ’は水素またはヒドロキシルである。

アミド修飾オピオイドプロドラッグ
本開示物は、アミド含有オピオイドの酵素制御放出を提供するアミド修飾オピオイドプロドラッグを提供する。アミド修飾オピオイドプロドラッグでは、プロモイエティが、アミドエノール部分のエノール酸素原子を介して、またはイミン互変異性体の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合される。アミド修飾オピオイドプロドラッグでは、アミド含有オピオイドのアミドエノールまたはイミン互変異性体の対応するエノール基の水素原子が、プロモイエティとの共有結合により置換されている。特定の実施形態では、アミド含有オピオイドのアミドエノールまたはイミン互変異性体の対応するエノール基の水素原子に置き換わるプロモイエティは、結合点としてアシル基を含有する。

オピオイドの放出は、アミド含有オピオイドからのプロモイエティの酵素切断により仲介される。プロモイエティは酵素切断可能な部分を含んでなる。一実施形態において、切断可能部分は、トリプシン切断可能部分などのＧＩ酵素切断可能部分である。かかる切断は、薬物放出を惹起し、それに寄与し、またはそれを生じさせることができる。

環化可能なスペーサー脱離基と切断可能部分とを含んでなるプロモイエティを有するアミド修飾オピオイドプロドラッグ
特定の実施形態によれば、アミド含有オピオイドの酵素制御放出を提供するアミド修飾オピオイドプロドラッグが提供される。アミド含有オピオイドは、アミドエノール部分のエノール酸素原子またはイミン互変異性体の酸素が、酵素的に切断可能な部分で保護されている窒素求核種を有するスペーサー脱離基である置換基を有する対応する化合物であり、スペーサー脱離基および窒素求核種の配置は、切断可能部分が酵素切断されると窒素求核種が環状尿素を形成し、スペーサー脱離基から化合物が遊離してアミド含有オピオイドを提供することが可能であるような配置である。

化合物の放出を惹起するには酵素切断が必要であるため、およびアミド含有オピオイドの放出速度が酵素切断の速度および環化の速度の双方に依存するため、対応する化合物（本開示におけるプロドラッグ）は、投与後に活性化される制御されたアミド含有オピオイド放出を提供する。従ってこのプロドラッグは、意図的な過量服用によるか、注射によるなどの不適切な経路での投与か、または即時利用可能な家庭用化学品を使用した化学修飾によるかに関わらず、偶発的過量服用または乱用が起こり難くなっている。このプロドラッグは、それが不適切に投与されても過剰に高い血漿中活性薬物濃度を提供しないように構成され、および酵素切断と、それに続く制御された環化による以外には、容易には分解されず、活性薬物を提供することができない。

アミド含有オピオイドが放出されるときに形成される環状の基は、好都合には薬学的に許容できるものであり、特に薬学的に許容できる環状尿素である。環状尿素は概して極めて安定しており、毒性が低いことは理解されるであろう。

式ＡＥ−（Ｉ）
その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＡＥ−（Ｉ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、アミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；および
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

式ＡＥ−（ＩＩ）
式ＡＥ−（ＩＩ）の化合物は、Ｒ^５が、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、式中、ｑが１〜１０の整数であり；ｎが２または３であり；Ｒ^３が水素であり；Ｒ^４がアミノ酸またはペプチドである（ここでペプチドはアミノ酸から構成されてもよい）、式ＡＥ−（Ｉ）の化合物である。その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＡＥ−（ＩＩ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、アミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ｒ^５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、式中、ｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４はＧＩ酵素切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

式ＡＥ−（ＩＩ）において、Ｒ^４はＧＩ酵素切断可能部分である。ＧＩ酵素切断可能部分は、ＧＩ酵素によって切断可能な構造的部分である。

特定の実施形態では、式ＡＥ−（ＩＩ）において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^６）−ＮＨ（Ｒ^５）であり、式中、Ｒ^６は、ＧＩ酵素切断可能部分であるＲ^４をもたらすアミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体を表す。誘導体は、修飾、部分的置換、ホモログ化、トランケーション、または酸化状態の変化により別の物質から変化した物質を指す。

例えば、ＧＩ酵素切断可能部分を形成するため、Ｒ^６として、限定はされないが、リジン（Ｌ−リジンなど）、アルギニン（Ｌ−アルギニンなど）、ホモリジン、ホモアルギニン、およびオルニチンを挙げることができる。ＧＩ酵素切断可能部分の他の値は、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン（例えば、代謝物）、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジン（例えば、代謝物）を含むが、これらに限定されない。アルギニンミミックおよびリジンミミックの例として、アリールグアニジン、アリールアミジン（置換ベンズアミジン）、ベンジルアミン、および（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタンアミンおよびその誘導体が挙げられる。

ある場合に、式ＡＥ−（ＩＩ）において、Ｒ^６は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^６が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置と一致する。

式ＡＥ−（ＩＩ）において、Ｒ^５は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。ある場合において、Ｒ^５はアミノ酸またはアミノ酸のＮ−アシル誘導体である。ある場合において、Ｒ^５はペプチドまたはかかるペプチドのＮ−アシル誘導体であり、ここでペプチドは１〜１００アミノ酸を含んでなり、かつ各アミノ酸は独立して選択され得る。ある場合において、ペプチドには１〜５０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには１〜９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１００アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約７５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約５０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約９アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約８アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約７アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約６アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約４アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約３アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１アミノ酸がある。

式ＡＥ−（Ｉ）〜式ＡＥ−（ＩＩ）の化合物の一般的合成手順
式ＰＣ−（Ｉ）〜式ＰＣ−（ＸＶ）についての本明細書に開示される合成のスキームおよび手順はまた、式ＡＥ−（Ｉ）〜式ＡＥ−（ＩＩ）の化合物の合成にも用いることができる。

アミノ酸プロモイエティとの結合を有するアミド修飾オピオイドプロドラッグ
特定の実施形態によれば、アミド含有オピオイドの酵素制御放出を提供するアミド修飾オピオイドプロドラッグが提供される。アミド含有オピオイドは、アミド基の窒素の電子の孤立電子対がプロモイエティとの結合に置き換えられた対応する化合物である。

その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＡＥ−（ＩＩＩ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、アミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−ＣＯ−Ｃ（Ｒ^６）−ＮＲ^８Ｒ^７がアミド基の酸素を介してアミド含有オピオイドに結合し、アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

式ＡＥ−（ＩＩＩ）の化合物の一般的合成手順
式ＡＥ−（ＩＩＩ）の化合物は標準的なペプチドカップリング化学で作製することができる。

プロドラッグ中に存在するアミノ酸
「アミノ酸」はポリペプチドの構成要素を意味する。本明細書で使用されるとき、「アミノ酸」には、２０個の一般的な天然に存在するＬ−アミノ酸および全てのアミノ酸バリアントが含まれる。特定の実施形態では、アミノ酸は胃腸酵素にとって切断可能な物質である。

「天然に存在するアミノ酸」は、２０個の一般的な天然に存在するＬ−アミノ酸、即ち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを意味する。

「アミノ酸バリアント」は、２０個の一般的な天然に存在するＬ−アミノ酸のいずれでもない、天然に存在するＬ−アミノ酸を加水分解するプロテアーゼの能力と同様の方法でプロテアーゼにより加水分解可能であるアミノ酸を意味する。従ってアミノ酸バリアントには、２０個の天然に存在するアミノ酸以外のアミノ酸またはアミノ酸の類似体が含まれる。アミノ酸バリアントには合成アミノ酸が含まれる。アミノ酸バリアントにはまたアミノ酸誘導体も含まれる。誘導体は、ＧＩ酵素により切断される能力を保ちながら、修飾、部分的置換、ホモログ化、トランケーション、または酸化状態の変化により別の物質から変化した物質を指す。

アミノ酸バリアントの特定の例としては：
２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−アミノイソ酪酸、４−アミノ−フェニルアラニン、５−ヒドロキシリジン、ビフェニルアラニン、シトルリン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ジエチルグリシン、ジプロピルグリシン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ホモフェニルアラニン、ホモプロリン、ホモセリン、ホモチロシン、ヒドロキシプロリン、ランチオニン、ナフチルアラニン、ノルロイシン、オルニチン、フェニルアラニン（４−フルオロ）、フェニルアラニン（４−ニトロ）、フェニルグリシン、ピペコリン酸、ｔｅｒｔ−ブチルアラニン、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、α−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、２，３−ジアミノプロプリオン酸（ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｃａｃｉｄ）、フェニルアラニン（２，３，４，５，６ペンタフルオロ）、アミノヘキサン酸およびこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。

アミノ酸バリアントの特定の例は、Ｎ−メチルアミノ酸を含むが、これに限定されない。例えば、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチルアスパラギン酸、Ｎ−メチル−グルタミン酸、Ｎ−メチル−グリシン（サルコシン）が、Ｎ−メチルアミノ酸である。

アミノ酸バリアントの特定の例は、デヒドロアラニン、エチオニン、ハイプシン、ランチオニン、ピロリシン、α−アミノイソ酪酸、セレノメチオニンおよびこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。

アミノ酸バリアントの特定の例は、（３，２−アミノ安息香酸、２−アミノメチル安息香酸、２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、２−アミノ−３−メトキシ安息香酸、２−アミノ−３−ウレイドプロピオン酸、３−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−アミノメチル安息香酸、４−ニトロアントラニル酸、５−アセトアミド−２−アミノ安息香酸、ブタン酸（ＨＭＢ）、グルタチオン、ホモシステイン、スタチン、タウリン、β−アラニン、２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）、（３，４）−ジアミノ安息香酸、（３，５）−ジアミノ安息香酸およびこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。

アミノ酸バリアントの特定の例は、（２アミノエチル）システイン、２−アミノ−３−エチオキシブタン酸（ｅｔｈｙｏｘｙｂｕｔａｎｏｉｃａｃｉｄ）、ブチオニン、シスタチオン、システイン酸、エチオニン、エトキシテオリン（ｅｔｈｏｘｙｔｈｅｏｒｉｎｅ）、メチルセリン、Ｎ−ε−ε−ジメチル−リジン、Ｎ−ω−ニトロ−アルギニン、サッカロピン、そのイソセリン誘導体、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない

アミノ酸バリアントの特定の例は、ｌ−カルニチン、セレノシステイン、ｌ−サルコシン、ｌ−リシノール、安息香酸、クエン酸、コリン、ＥＤＴＡまたはコハク酸およびこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。

アミノ酸バリアントの特定の例はアミノアルコールである。アミノアルコールの例は、アラニノール、インダノ（ｉｎｄａｎｏ）、ノルエフェドリン、アスパラギノール、アスパルチモール（ａｓｐａｒｔｉｍｏｌ）、グルタモール、ロイシノール、メチオニノール、フェニルアラニノール、プロリノール、トリプトファノール、バリノール、イソロイシノール、アルギニノール、セリノール、チロシノール、トレオニノール、システイノール、リシノール、ヒスチジノールおよびこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。

酵素インヒビター
オピオイドプロドラッグの酵素的に切断可能な部分を切断することが可能な酵素は、プロテアーゼとも称されるペプチダーゼであってもよい。特定の実施形態では、この酵素は、胃腸（ＧＩ）管に位置する酵素、即ち胃腸酵素、またはＧＩ酵素である。この酵素は消化酵素、例えば、胃、腸、膵臓もしくは刷子縁の酵素またはＧＩ微生物叢の酵素、例えばペプチド加水分解に関与するものなどであってもよい。例として、ペプシンＡまたはペプシンＢなどのペプシン；トリプシン；キモトリプシン；エラスターゼ；カルボキシペプチダーゼＡまたはカルボキシペプチダーゼＢなどのカルボキシペプチダーゼ；アミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼＮまたはアミノペプチダーゼＡなど；エンドペプチターゼ；エキソペプチダーゼ；ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶなどのジペプチジルアミノペプチダーゼ；ジペプチダーゼ；トリペプチダーゼ；またはエンテロペプチダーゼが挙げられる。特定の実施形態では、酵素は、ＧＩ刷子縁上またはその中にある細胞質プロテアーゼである。特定の実施形態では、酵素はトリプシンである。従って、特定の実施形態では、対応する組成物は患者に経口投与される。

本開示物は、ＧＩ酵素インヒビターを含んでなる組成物を提供する。かかるインヒビターは、本明細書に開示されるＧＩ酵素のいずれかの少なくとも１つを阻害することができる。ＧＩ酵素インヒビターの例は、トリプシンインヒビターなどのプロテアーゼインヒビターである。

本明細書で使用されるとき、用語「ＧＩ酵素インヒビター」は、ＧＩ酵素の基質に対する作用を阻害することが可能な任意の因子を指す。ＧＩ酵素を阻害する因子の能力は、当該技術分野において周知のアッセイを用いて測定することができる。

特定の実施形態では、酵素的に切断可能な部分を切断することが可能なＧＩ酵素は、プロテアーゼであり得る−酵素的に切断可能な部分を含んでなるプロモイエティは、アミド（例えばペプチド：−ＮＨＣ（Ｏ）−）結合を介してオピオイドまたはプロドラッグに連結される。本開示物は、プロテアーゼのインヒビターを提供する。

プロテアーゼはエキソペプチダーゼまたはエンドペプチターゼとして分類することができる。エキソペプチダーゼの例として、アミノペプチダーゼおよびカルボキシペプチダーゼ（Ａ、Ｂ、またはＹ）が挙げられる。エンドペプチターゼの例として、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、ペプシン、およびパパインが挙げられる。本開示物は、エキソペプチダーゼおよびエンドペプチターゼのインヒビターを提供する。

いくつかの実施形態において、酵素はタンパク質の消化酵素である。本開示物は、消化酵素のインヒビターを提供する。胃相にはペプシンなどの胃酵素が関与する。腸相には、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼＡ、およびカルボキシペプチダーゼＢなどの小腸十二指腸の酵素が関与する。腸刷子縁相には、アミノペプチダーゼＮ、アミノペプチダーゼＡ、エンドペプチターゼ、ジペプチダーゼ、ジペプチジルアミノペプチダーゼ、およびジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶなどの小腸刷子縁の酵素が関与する。腸細胞内相には、ジペプチダーゼ（即ちイミノペプチダーゼ）およびアミノペプチダーゼなどの細胞内ペプチダーゼが関与する。

特定の実施形態では、開示される組成物中の酵素インヒビターはペプチダーゼインヒビターまたはプロテアーゼインヒビターである。特定の実施形態では、この酵素は、ペプチド加水分解に関与するものなど、胃、膵臓または刷子縁の酵素などの消化酵素である。例として、ペプシン、トリプシン、キモトリプシン、コリパーゼ、エラスターゼ、アミノペプチダーゼＮ、アミノペプチダーゼＡ、ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ、トリペプチダーゼまたはエンテロペプチダーゼが挙げられる。

プロテアーゼは、天然に存在するペプチドまたはタンパク質インヒビターによるか、または小分子の天然に存在するまたは合成のインヒビターにより阻害され得る。プロテアーゼインヒビターであるタンパク質またはペプチドインヒビターの例は、ヒト血漿由来のα１−アンチトリプシン、アプロチニン、ダイズ由来のトリプシンインヒビター（ＳＢＴＩ）、ダイズ由来のボーマン・バークインヒビター（ＢＢＳＩ）、卵白由来のトリプシンインヒビター（オボムコイド）、クロモスタチン、およびジャガイモ由来のカルボキシペプチダーゼインヒビターを含むが、これらに限定されない。プロテアーゼインヒビターである小分子不可逆インヒビターの例は、ＴＰＣＫ（１−クロロ−３−トシルアミド−４−フェニル−２−ブタノン）、ＴＬＣＫ（１−クロロ−３−トシルアミド−７−アミノ−２−ヘプトン）、およびＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル（ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｆｌｏｒｉｄｅ））を含むが、これらに限定されない。プロテアーゼインヒビターである小分子不可逆インヒビターの例は、ベンズアミジン、アピキサバン、カモスタット、３，４−ジクロロイソクマリン、ε−アミノカプロン酸（ａｍｉｎｏｃａｐｒｉｏｎｉｃａｃｉｄ）、アマスタチン、リシアナ二酸（ｌｙｓｉａｎａｄｉｏｉｃａｃｉｄ）、１，１０−フェナントロリン、システアミン、およびベスタチンを含むが、これらに限定されない。小分子インヒビターの他の例は、化合物１０１、化合物１０２、化合物１０３、化合物１０４、化合物１０５、化合物１０６、化合物１０７、化合物１０８、化合物１０９および化合物１１０である。

以下の表は、胃腸（ＧＩ）プロテアーゼの例、それらの対応する基質の例、および対応するインヒビターの例を示す。

トリプシンインヒビター
本明細書で使用する用語「トリプシンインヒビター」は、トリプシンの基質に対する作用を阻害することが可能な任意の因子を指す。用語「トリプシンインヒビター」はまた、トリプシンインヒビターの塩も包含する。トリプシンを阻害する因子の能力は、当該技術分野において周知のアッセイを用いて測定することができる。例えば、典型的なアッセイでは、１単位が、１ベンゾイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル単位（ＢＡＥＥ−Ｕ）だけトリプシン活性を低減するインヒビターの量に対応する。１ＢＡＥＥ−Ｕは、ｐＨ７．６および２５℃における２５３ｎｍの吸光度を１分間あたり０．００１だけ増加させる酵素の量である。例えば、Ｋ．Ｏｚａｗａ，Ｍ．Ｌａｓｋｏｗｓｋｉ，１９６６，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４１，３９５５およびＹ．Ｂｉｒｋ，１９７６，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．４５，７００を参照のこと。ある場合において、トリプシンインヒビターは、Ｓ１ポケットおよびＳ３／４ポケットなどのトリプシンの活性部位と相互作用することができる。Ｓ１ポケットはアスパラギン酸残基を有し、この残基は正に帯電した部分に対して親和性を有する。Ｓ３／４ポケットは疎水性ポケットである。本開示物は、特異的トリプシンインヒビターおよび非特異的セリンプロテアーゼインヒビターを提供する。

当該技術分野において公知のトリプシンインヒビターは、トリプシンに特異的なインヒビターならびにトリプシンおよびその他のキモトリプシンなどのプロテアーゼを阻害するインヒビターの双方とも、多く存在する。本開示物は、タンパク質、ペプチド、および小分子であるトリプシンインヒビターを提供する。本開示物は、不可逆的インヒビターまたは可逆的インヒビターであるトリプシンインヒビターを提供する。本開示物は、競合的インヒビター、非競合的インヒビター、または不競合的インヒビターであるトリプシンインヒビターを提供する。本開示物は、天然、合成または半合成トリプシンインヒビターを提供する。

トリプシンインヒビターは様々な動物または植物供給源から誘導することができる：例えば、ダイズ、トウモロコシ、ライマメおよび他のマメ、カボチャ、ヒマワリ、ウシならびに他の動物の膵臓および肺、ニワトリおよびシチメンチョウの卵白、ダイズベースの調製粉乳、および哺乳動物の血液。トリプシンインヒビターはまた微生物起源であってもよい：例えば、アンチパイン；例えば、Ｈ．Ｕｍｅｚａｗａ，１９７６，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．４５，６７８を参照のこと。

一実施形態において、トリプシンインヒビターはダイズから誘導される。ダイズ（Ｇｌｙｃｉｎｅｍａｘ）から誘導されるトリプシンインヒビターは容易に入手可能であり、ヒトの食用として安全であると考えられる。これには、トリプシンを阻害するＳＢＴＩ、ならびにトリプシンおよびキモトリプシンを阻害するＢｏｗｍａｎ−Ｂｉｒｋインヒビターが含まれるが、それらに限定されない。このようなトリプシンインヒビターは、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから入手可能である。

トリプシンインヒビターは、天然化合物または合成化合物のいずれかの、アルギニンミミックまたはリジンミミックであり得る。特定の実施形態では、トリプシンインヒビターはアルギニンミミックまたはリジンミミックであり、ここでアルギニンミミックまたはリジンミミックは合成化合物である。本明細書で使用されるとき、アルギニンミミックまたはリジンミミックとは、トリプシンのＰ^１ポケットに対する結合能および／またはトリプシン活性部位機能の阻害能を有する化合物を含み得る。アルギニンまたはリジンミミックは切断可能な部分であっても、または切断不可能な部分であってもよい。

アルギニンミミックおよび／またはリジンミミックであるトリプシンインヒビターの例として、アリールグアニジン、ベンズアミジン、３，４−ジクロロイソクマリン、ジイソプロピルフルオロホスフェート、メシル酸ガベキサート、およびフェニルメタンスルホニルフルオリド、またはその置換型もしくは類似体が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは、クロロケトン部分、アルデヒド部分、またはエポキシド部分などの共有結合的に修飾可能な基を含んでなる。トリプシンインヒビターの他の例は、アプロチニン、カモスタットおよびペンタミジンである。

トリプシンインヒビターの他の例は、以下の式の化合物を含み：
式中：
Ｑ^１は、−Ｏ−Ｑ^４または−Ｑ^４−ＣＯＯＨから選択され、ここでＱ^４はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｑ^２は、ＮまたはＣＨであり；かつ
Ｑ^３は、アリールまたは置換アリールである。

特定のトリプシンインヒビターは、以下の式の化合物を含み：
式中：
Ｑ^５は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−Ｑ^６−Ｑ^７−ＳＯ_２−Ｃ_６Ｈ_５であって、ここで、
Ｑ^６は−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＯＨであり；
Ｑ^７は−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_６Ｈ_５であり；
Ｑ^８はＮＨであり；
ｎは、０〜２の数であり；
ｏは、０または１であり；
ｐは、１〜３の整数であり；かつ
ｒは、１〜３の整数である。

トリプシンインヒビターの別の例は、以下の式の化合物を含み：
式中：
Ｑ^５は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−Ｑ^６−Ｑ^７−ＳＯ_２−Ｃ_６Ｈ_５であって、ここで
Ｑ^６は−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＯＨであり；
Ｑ^７は−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_６Ｈ_５であり；かつ
ｐは、１〜３の整数であり；かつ
ｒは、１〜３の整数である。

特定のトリプシンインヒビターは以下を含む：

特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは、ＳＢＴＩ、ＢＢＳＩ、化合物１０１、化合物１０６、化合物１０８、化合物１０９、または化合物１１０である。特定の実施形態では、トリプシンインヒビターはカモスタットである。

特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは式Ｔ−Ｉ：
の化合物であって、式中、
Ａは、以下の式の群を表し：
Ｒ^ｔ９およびＲ^ｔ１０は、各々が独立して水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表し、
Ｒ^ｔ８は、以下の式から選択される群を表し：
式中、Ｒ^ｔ１１、Ｒ^ｔ１２およびＲ^ｔ１３は、各々が独立して、
（１）水素原子、
（２）フェニル基、
（３）フェニル基により置換されたＣ_１−４アルキル基、
（４）Ｃ_１−１０アルキル基、
（５）Ｃ_１−１０アルコキシル基、
（６）１〜３個の二重結合を有するＣ_２−１０アルケニル基、
（７）１〜２個の三重結合を有するＣ_２−１０アルキニル基、
（８）式：Ｒ^ｔ１５−Ｃ（Ｏ）ＸＲ^ｔ１６の群、
式中、Ｒ^ｔ１５は単結合またはＣ_１−８アルキレン基を表し、
Ｘは酸素原子またはＮＨ基を表し、かつ
Ｒ^ｔ１６は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル基、フェニル基またはフェニル基により置換されたＣ_１−４アルキル基を表す、または
（９）Ｃ_３−７シクロアルキル基；
を表し、
構造
は、１〜２個の窒素原子または酸素原子を含む４〜７員単環式へテロ環を表し、
Ｒ^ｔ１４は、水素原子、フェニル基により置換されたＣ_１−４アルキル基または式：ＣＯＯＲ^ｔ１７の群を表し、式中Ｒ^ｔ１７は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル基またはフェニル基により置換されたＣ_１−４アルキル基を表し；
ただし、Ｒ^ｔ１１、Ｒ^ｔ１２およびＲ^ｔ１３が同時に水素原子を表すことはない、化合物またはその非毒性の塩、酸付加塩もしくは水和物である。

特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは、以下から選択される化合物である：

特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは、式Ｔ−ＩＩ：
の化合物であり、式中、
ＸはＮＨであり；
Ｎは０または１であり；かつ
Ｒ^ｔ１は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノアシル、グアニジン、アミジノ、カルバミド、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、シアノおよび−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ^ｎ１Ｒ^ｎ２から選択され、ここで各ｍは独立して０〜２であり；かつ；Ｒ^ｎ１およびＲ^ｎ２は、水素およびＣ_１−４アルキルから独立して選択される。

特定の実施形態では、式Ｔ−ＩＩにおいてＲ^ｔ１は、グアニジノまたはアミジノである。

特定の実施形態では、式Ｔ−ＩＩにおいてＲ^ｔ１は、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ^ｎ１Ｒ^ｎ２であり、ここでｍは１であり、かつＲ^ｎ１およびＲ^ｎ２はメチルである。

特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは式Ｔ−ＩＩＩ：
の化合物であり、式中、
ＸはＮＨであり；
ｎは０または１であり；
Ｌ^ｔ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−；−ＯＣＨ_２−Ａｒ^ｔ２−ＣＨ_２Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｔ３−；および−ＮＲ^ｔ３−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ^ｔ３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、および置換Ｃ_１−６アルキルから選択され；
Ａｒ^ｔ１およびＡｒ^ｔ２は、独立して置換または非置換アリール基であり；
ｍは１〜３の数であり；かつ
Ｒ^ｔ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノアシル、グアニジン、アミジノ、カルバミド、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、シアノおよび−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ^ｎ１Ｒ^ｎ２から選択され、ここで各ｍは、独立して０〜２であり；かつＲ^ｎ１およびＲ^ｎ２は、水素およびＣ_１−４アルキルから独立して選択される。

特定の実施形態では、式Ｔ−ＩＩＩにおいて、Ｒ^ｔ２はグアニジノまたはアミジノである。

特定の実施形態では、式Ｔ−ＩＩＩにおいて、Ｒ^ｔ２は、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ^ｎ１Ｒ^ｎ２であり、ここでｍは１であり、かつＲ^ｎ１およびＲ^ｎ２はメチルである。

特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは、式Ｔ−ＩＶ：
の化合物であり、式中、
各ＸはＮＨであり；
各ｎは、独立して、０または１であり；
Ｌ^ｔ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−；−ＯＣＨ_２−Ａｒ^ｔ２−ＣＨ_２Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｔ３−；および−ＮＲ^ｔ３−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ^ｔ３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、および置換Ｃ_１−６アルキルから選択され；
Ａｒ^ｔ１およびＡｒ^ｔ２は、独立して、置換または非置換アリール基であり；かつ
ｍは１〜３の数である。

特定の実施形態では、式Ｔ−ＩＶにおいて、Ａｒ^ｔ１またはＡｒ^ｔ２はフェニルである。

特定の実施形態では、式Ｔ−ＩＶにおいて、Ａｒ^ｔ１またはＡｒ^ｔ２はナフチルである。

特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは化合物１０９である。

特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは
である。

特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは化合物１１０またはそのビス−アリールアミジンバリアントである；例えば、Ｊ．Ｄ．Ｇｅｒａｔｚ，Ｍ．Ｃ．−Ｆ．ＣｈｅｎｇａｎｄＲ．Ｒ．Ｔｉｄｗｅｌｌ（１９７６）ＪＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９，６３４−６３９を参照のこと。

本
実施形態による医薬組成物が１つ以上の他のトリプシンインヒビターをさらに含んでなり得ることは理解されるであろう。

本発明はまた、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、もしくはバリンのアミノ酸またはそのアミノ酸バリアントを含んでなる本明細書に開示されるプロドラッグと組み合わせて使用することができるタンパク質同化に関わる他の酵素のインヒビターも含むことは理解されるべきである。

プロドラッグと酵素インヒビターとの組み合わせ
上記に考察されるとおり、本開示物は、トリプシンインヒビターと、切断されるとオピオイドの放出を促進するトリプシン切断可能部分を含有するオピオイドプロドラッグとを含んでなる医薬組成物を提供する。

アルコール修飾オピオイドプロドラッグと酵素インヒビターとの組み合わせ
アルコール修飾オピオイドプロドラッグ（例えば、フェノール修飾オピオイドプロドラッグ）と、酵素インヒビター（例えば、トリプシンインヒビター）とを含有する組成物の例を以下に記載する。

式ＰＣ−（Ｉ）〜式ＰＣ−（ＶＩ）と酵素インヒビターとの組み合わせ
本実施形態は、酵素インヒビターと、一般式ＰＣ−（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。

本実施形態は、酵素インヒビターと、一般式ＰＣ−（ＩＩ）〜ＰＣ−（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。

本実施形態は、式Ｔ−Ｉ〜式Ｔ−ＩＶの化合物と、一般式ＰＣ−（Ｉ）〜ＰＣ−（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。本実施形態は、化合物１０９と、一般式ＰＣ−（Ｉ）〜ＰＣ−（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。

本実施形態は、酵素インヒビターと、一般式ＰＣ−（Ｉ）の化合物以外の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。

本実施形態は、酵素インヒビターと、一般式ＰＣ−（ＩＩ）〜ＰＣ−（ＶＩ）の化合物以外の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。

特定の実施形態は、式の化合物ＰＣ−（Ｉ）と酵素インヒビターとの組み合わせを提供し、ここで式ＰＣ−（Ｉ）のフェノール性オピオイドおよび酵素インヒビターを以下の表に示す。

特定の実施形態は、式ＰＣ−（ＩＩ）の化合物と酵素インヒビターとの組み合わせを提供し、ここで式ＰＣ−（ＩＩ）のフェノール性オピオイドおよび酵素インヒビターを以下の表に示す。

特定の実施形態は、式ＰＣ−（ＩＩＩ）の化合物と酵素インヒビターとの組み合わせを提供し、ここで式ＰＣ−（ＩＩＩ）のフェノール性オピオイドおよび酵素インヒビターを以下の表に示す。

特定の実施形態は、化合物ＰＣ−１と酵素インヒビター、化合物ＰＣ−２と酵素インヒビター、化合物ＰＣ−３と酵素インヒビター、化合物ＰＣ−４と酵素インヒビター、化合物ＰＣ−５と酵素インヒビター、および／または化合物ＰＣ−６と酵素インヒビターとの組み合わせを提供し、ここで酵素インヒビターを以下の表に示す。化合物ＰＣ−１はヒドロモルホン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメートである（これは、２００７年１２月６に公開された国際公開第２００７／１４０２７２号パンフレットの実施例３に記載されるとおり生成することができる）。化合物ＰＣ−２、化合物ＰＣ−３、化合物ＰＣ−４、化合物ＰＣ−５、および化合物ＰＣ−６は、各々、実施例に記載される。かかる化合物と酵素インヒビターとの組み合わせの例を以下の表に提供する。

式ＰＣ−（ＶＩＩ）〜式ＰＣ−（Ｘ）と酵素インヒビターとの組み合わせ
本実施形態は、酵素インヒビターと一般式ＰＣ−（ＶＩＩ）〜ＰＣ−（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。

本実施形態は、式Ｔ−Ｉ〜式Ｔ−ＩＶの化合物と一般式ＰＣ−（ＶＩＩ）〜ＰＣ−（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。本実施形態は、化合物１０９と、一般式ＰＣ−（ＶＩＩ）〜ＰＣ−（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。

本実施形態は、酵素インヒビターと一般式ＰＣ−（Ｉ）〜ＰＣ−（ＶＩ）の化合物以外の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。

特定の実施形態は、式ＰＣ−（ＶＩＩ）の化合物と酵素インヒビターとの組み合わせを提供し、ここで式ＰＣ−（ＶＩＩ）のフェノール性オピオイドおよび酵素インヒビターを以下の表に示す。

特定の実施形態は、式ＰＣ−（ＶＩＩＩ）の化合物と酵素インヒビターとの組み合わせを提供し、ここで式ＰＣ−（ＶＩＩＩ）のフェノール性オピオイドおよび酵素インヒビターを以下の表に示す。

ケトン修飾オピオイドプロドラッグと酵素インヒビターとの組み合わせ
ケトン修飾オピオイドプロドラッグと酵素インヒビター（例えば、トリプシンインヒビター）とを含有する組成物の例を以下に記載する。

式ＫＣ−（Ｉ）〜式ＫＣ−（ＩＩ）と酵素インヒビターとの組み合わせ
本実施形態は、酵素インヒビターと一般式ＫＣ−（Ｉ）〜ＫＣ−（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。本実施形態は、式Ｔ−Ｉ〜Ｔ−ＶＩの化合物と、一般式ＫＣ−（Ｉ）〜ＫＣ−（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。本実施形態は、化合物１０９と、一般式ＫＣ−（Ｉ）〜ＫＣ−（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。

特定の実施形態は、式ＫＣ−（Ｉ）の化合物と酵素インヒビターとの組み合わせを提供し、ここで式ＫＣ−（Ｉ）のケトン含有オピオイドおよび酵素インヒビターを以下の表に示す。特定の実施形態は、式ＫＣ−（ＩＩ）の化合物と酵素インヒビターとの組み合わせを提供し、ここで式ＫＣ−（ＩＩ）のケトン含有オピオイドおよび酵素インヒビターもまた以下の表に示す。

式ＫＣ−（ＩＩＩ）〜式ＫＣ−（Ｖ）と酵素インヒビターとの組み合わせ
本実施形態は、酵素インヒビターと一般式ＫＣ−（ＩＩＩ）〜ＫＣ−（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。本実施形態は、式Ｔ−Ｉ〜Ｔ−ＶＩの化合物と、一般式ＫＣ−（ＩＩＩ）〜ＫＣ−（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。本実施形態は、化合物１０９と、一般式ＫＣ−（ＩＩＩ）〜ＫＣ−（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。

本実施形態は、酵素インヒビターと、一般式ＫＣ−（Ｉ）〜ＫＣ−（ＩＩ）の化合物以外の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。

特定の実施形態は、式ＫＣ−（ＩＩＩ）の化合物と酵素インヒビターとの組み合わせを提供し、ここで式ＫＣ−（ＩＩＩ）のケトン含有オピオイドおよび酵素インヒビターを以下の表に示す。特定の実施形態は、式ＫＣ−（ＩＶ）の化合物と酵素インヒビターとの組み合わせを提供し、ここで式ＫＣ−（ＩＶ）のケトン含有オピオイドおよび酵素インヒビターを以下の表に示す。特定の実施形態は、式ＫＣ−（Ｖ）の化合物と酵素インヒビターとの組み合わせを提供し、ここで式ＫＣ−（Ｖ）のケトン含有オピオイドおよび酵素インヒビターを以下の表に示す。

化合物ＫＣ−２と酵素インヒビターとの組み合わせ
特定の実施形態は、化合物ＫＣ−２と酵素インヒビターとの組み合わせを提供し、ここで酵素インヒビターを以下の表に示す。

オピオイドプロドラッグと他の薬物との組み合わせ
本開示物は、医薬組成物中に含まれるオピオイドプロドラッグとさらなるプロドラッグまたは薬物とを提供する。かかるプロドラッグまたは薬物は、さらなる鎮痛または他の利益を提供し得る。例として、オピオイド、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）および他の鎮痛薬が挙げられる。一実施形態において、オピオイド作動プロドラッグまたは薬物が、オピオイド拮抗プロドラッグまたは薬物と組み合わされ得る。他の例として、鎮痛以外に、または鎮痛に加えて利益を有する薬物またはプロドラッグが挙げられる。本実施形態は、オピオイドプロドラッグとアセトアミノフェンとを含んでなり、かつ任意選択的に酵素インヒビターを含んでなる医薬組成物を提供する。また、その薬学的に許容できる塩も含まれる。

特定の実施形態では、酵素インヒビターは、ＳＢＴＩ、ＢＢＳＩ、化合物１０１、化合物１０６、化合物１０８、化合物１０９、および化合物１１０から選択される。特定の実施形態では、酵素インヒビターがカモスタットである。

特定の実施形態では、医薬組成物は、オピオイドプロドラッグと、非オピオイド薬物と、少なくとも１つのオピオイドまたはオピオイドプロドラッグとを含んでなり得る。

医薬組成物および使用方法
本実施形態に従う医薬組成物は、薬学的に許容できるキャリアをさらに含んでなり得る。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、薄フィルム、粉末、懸濁液、溶液、シロップ、分散液またはエマルジョンとして経口（バッカルおよび舌下を含む）投与に適切な形態で簡便に製剤化される。組成物は、製剤における従来の成分、例えば、１つ以上のキャリア、結合剤、潤滑剤、賦形剤（例えば、制御放出の特徴を付与するため）、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤、着色剤またはさらなる活性薬剤を含有することができる。

患者は、ヒトであっても、また他の哺乳動物、例えば、家畜、動物園の動物、ならびにネコ、イヌまたはウマなどの伴侶動物であってもよい。

別の態様において、本実施形態は、疼痛の治療に使用される上記のとおりの医薬組成物を提供する。本実施形態に係る医薬組成物は、例えば、疼痛を患う、または疼痛を患うリスクがある患者の治療において有用である。従って、本開示物は、対象において疼痛を治療または予防する方法を提供し、この方法は、本開示物の組成物を対象に投与する工程を含む。本開示物は、治療もしくは予防において使用される、または医薬品として使用される本開示物の組成物を提供する。本開示物はまた、医薬品を製造するための、特に疼痛の治療用または予防用医薬品を製造するための本開示物の組成物の使用も提供する。

本開示物の組成物は、限定はされないが、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、急性外傷痛、関節炎痛、骨関節炎痛、関節リウマチ痛、筋肉骨格痛、口腔外科術後痛、歯痛、筋筋膜痛、癌性疼痛、内臓痛、糖尿病性疼痛、筋肉痛、ヘルペス後神経痛、慢性骨盤痛、子宮内膜症痛、骨盤内炎症性疼痛および分娩関連疼痛を含む疼痛の治療または予防において使用することができる。急性痛として、急性外傷痛または術後痛が挙げられるが、これらに限定はされない。慢性痛として、神経因性疼痛、関節炎痛、骨関節炎痛、関節リウマチ痛、筋肉骨格痛、歯痛、筋筋膜痛、癌性疼痛、糖尿病性疼痛、内臓痛、筋肉痛、ヘルペス後神経痛、慢性骨盤痛、子宮内膜症痛、骨盤内炎症性疼痛および背痛が挙げられるが、これらに限定はされない。

本開示物は、疼痛の治療におけるオピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとの使用を提供する。本開示物は、疼痛の予防におけるオピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとの使用を提供する。

本開示物は、疼痛の治療用医薬品の製造におけるオピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとの使用を提供する。本開示物は、疼痛の予防用医薬品の製造におけるオピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとの使用を提供する。

別の態様において、本実施形態は、治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法を提供し、この方法は、上記に記載されるとおりの医薬組成物の有効量を投与する工程を含んでなる。別の態様において、本実施形態は、治療を必要とする患者において疼痛を予防する方法を提供し、この方法は、上記に記載されるとおりの医薬組成物の有効量を投与する工程を含んでなる。

本明細書に開示される組成物が患者に投与されて有効となる（即ち、疼痛の治療または予防に有効であるのに十分なフェノール性オピオイドの血中濃度を提供する）ための量は、特定の組成物のバイオアベイラビリティ、特定の組成物の消化管における酵素活性化に対する感受性、組成物中に存在するトリプシンインヒビターの量および効力、ならびに患者の人種、年齢、体重、性別および状態、投与方法および処方医師の判断などの他の要因に依存し得る。一般に、組成物の用量は、オピオイドプロドラッグが体重１キログラムあたり０．０１ミリグラムのプロドラッグ〜１キログラムあたり２０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）のプロドラッグの範囲となる用量であってよい。例えば、オピオイドの残基を含んでなる組成物は、０．０２〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重または０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重または０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の遊離オピオイドを投与するのと等価な用量で投与することができる。組成物がオピオイドプロドラッグを含んでなる一実施形態において、組成物は、血中で達成されるオピオイドのレベルが０．５ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌの範囲であるような用量で投与することができる。

トリプシンインヒビターが患者に投与されて有効となる（即ち、本明細書に開示されるオピオイドプロドラッグを単独投与するとオピオイドの過剰な曝露がもたらされるであろう場合にオピオイドの放出を減弱させる）ための量は、特定のプロドラッグの有効用量および特定のインヒビターの効力、ならびに患者の人種、年齢、体重、性別および状態、投与方法および処方医師の判断などの他の要因に依存し得る。一般に、インヒビターの用量は、本明細書に開示されるプロドラッグ１ｍｇあたり０．０５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であり得る。特定の実施形態では、インヒビターの用量は、本明細書に開示されるプロドラッグ１ｍｇあたり０．００１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であり得る。一実施形態において、インヒビターの用量は、本明細書に開示されるプロドラッグ１マイクロモルあたり０．０１ナノモル〜１００マイクロモルの範囲であり得る。

所望の薬物動態プロファイルを有するプロドラッグおよびインヒビターの用量単位
本開示物は、所望の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを提供することができるプロドラッグおよびインヒビターの用量単位を提供する。用量単位は、本明細書に開示されるとおりの基準ＰＫプロファイルと比較して改変されたＰＫプロファイルを提供することができる。改変ＰＫプロファイルが改変された薬力学的（ＰＤ）プロファイルをもたらし得ることは理解されるであろう。そのような用量単位の複数の摂取もまた、所望のＰＫプロファイルを提供し得る。

特に具体的に明記されない限り、本明細書で使用される「用量単位」は、ＧＩ酵素切断可能なプロドラッグ（例えば、トリプシン切断可能なプロドラッグ）とＧＩ酵素インヒビター（例えば、トリプシンインヒビター）との組み合わせを指す。「単一用量単位」は、ＧＩ酵素切断可能なプロドラッグ（例えば、トリプシン切断可能なプロドラッグ）とＧＩ酵素インヒビター（例えば、トリプシンインヒビター）との組み合わせの単一の単位であり、ここで単一用量単位は薬物の治療有効量（即ち、治療効果を生じさせるのに十分な量の薬物、例えば、それぞれの薬物の治療ウィンドウ、即ち治療域の範囲内の用量）を提供する。「複数用量単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅｄｏｓｅｕｎｉｔｓ）」または「複数の用量単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｏｆａｄｏｓｅｕｎｉｔ）」またはある「複数の用量単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅｏｆａｄｏｓｅｕｎｉｔ）」は、少なくとも２つの単一用量単位を指す。

本明細書で使用されるとき、「ＰＫプロファイル」は、血中または血漿中における薬物濃度のプロファイルを指す。そのようなプロファイルは、時間に対する薬物濃度の関係（即ち、「濃度−時間ＰＫプロファイル」）または薬物濃度の摂取用量数に対する関係（即ち、「濃度−用量ＰＫプロファイル」）であり得る。ＰＫプロファイルはＰＫパラメータにより特徴付けられる。

本明細書で使用されるとき、「ＰＫパラメータ」は、血中または血漿中における薬物濃度の尺度を指し、例えば：１）「薬物Ｃｍａｘ」、血中または血漿中で達成される薬物の最高濃度；２）「薬物Ｔｍａｘ」、摂取後Ｃｍａｘに達するまでの経過時間；および３）「薬物曝露量」、特定の期間にわたり血中または血漿中に存在する薬物の総濃度（これは特定の期間（ｔ）にわたる薬物放出の経時変化の曲線下面積（ＡＵＣ）を使用して計測することができる）である。１つ以上のＰＫパラメータを改変することにより改変されたＰＫプロファイルがもたらされる。

本開示物の用量単位の特徴を説明するため、ＰＫプロファイルを定義する「ＰＫパラメータ値」は、薬物Ｃｍａｘ（例えば、フェノール性オピオイドＣｍａｘ）、全薬物曝露量（例えば、曲線下面積）（例えば、フェノール性オピオイド曝露量）および１／（薬物Ｔｍａｘ）（１／Ｔｍａｘの低下が基準Ｔｍａｘに対するＴｍａｘの遅延を示すように）（例えば、１／フェノール性オピオイドＴｍａｘ）を含む。従って基準ＰＫパラメータ値に対するＰＫパラメータ値の低下は、例えば、薬物Ｃｍａｘの低下、薬物曝露量の低下、および／またはＴｍａｘの遅延を示し得る。

本開示物の用量単位は、改変ＰＫプロファイル、例えば、インヒビターの非存在下で（即ち、インヒビターなしで）所与の用量のプロドラッグを投与することにより達成されるものと異なるＰＫプロファイルを提供するように適合され得る。例えば用量単位は、同じ量だがインヒビターが存在しない場合のプロドラッグ用量の摂取と比較して、薬物Ｃｍａｘの低下、薬物Ｔｍａｘの遅延および／または薬物曝露量の低下のうちの少なくとも１つをもたらし得る。このような改変は、用量単位にインヒビターを含めることによるものである。

本明細書で使用されるとき、「薬力学的（ＰＤ）プロファイル」は、患者（または対象または使用者）における薬物の効力のプロファイルを指し、これはＰＤパラメータにより特徴付けられる。「ＰＤパラメータ」には、「薬物Ｅｍａｘ」（最大薬物効力）、「薬物ＥＣ５０」（Ｅｍａｘの５０％での薬物濃度）、および副作用が含まれる。

図１は、一定用量のプロドラッグについての、インヒビター濃度の増加がＰＫパラメータ薬物Ｃｍａｘに対して及ぼす影響の例を示す概略図である。低濃度のインヒビターでは、薬物Ｃｍａｘ（Ｙ軸）のインヒビター濃度（Ｘ軸）に対するプロットのプラトー部分により示されるとおり、薬物放出に対する検出可能な影響はないこともある。インヒビター濃度が上昇すると、プロドラッグからの薬物放出が減弱される濃度に達して薬物Ｃｍａｘが低下し、または抑制される。従って、本開示物の用量単位についてのインヒビターのプロドラッグＰＫパラメータに対する影響は、検出不能から中程度、完全阻害（即ち、検出可能な薬物の放出がない）までの範囲をとり得る。

用量単位は、単一用量の摂取後に所望のＰＫプロファイル（例えば、濃度−時間ＰＫプロファイル）をもたらすように適合され得る。用量単位は、複数用量単位（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４またはそれ以上の用量単位）の摂取後に所望のＰＫプロファイル（例えば、濃度−用量ＰＫプロファイル）を提供するように適合され得る。

改変ＰＫプロファイルを提供する用量単位
用量単位におけるプロドラッグとインヒビターとの組み合わせは、単一用量の摂取後に所望の（または「予め選択された」）ＰＫプロファイル（例えば、濃度−時間ＰＫプロファイル）を提供することができる。そのような用量単位のＰＫプロファイルは、予め選択された薬物Ｃｍａｘ、予め選択された薬物Ｔｍａｘまたは予め選択された薬物曝露量のうちの１つ以上により特徴付けることができる。用量単位のＰＫプロファイルは、インヒビターの非存在下でプロドラッグの等価投薬量（即ち、インヒビターを欠いていることを除いては用量単位と同じである用量）により達成されるＰＫプロファイルと比較して改変されたものであり得る。

改変ＰＫプロファイルは、基準ＰＫパラメータ値（例えば、インヒビターを含まないことを除き用量単位と等価なプロドラッグ投薬量を摂取した後のＰＫプロファイルのＰＫパラメータ値）と比べて低下したＰＫパラメータ値を有し得る。例えば用量単位は、薬物Ｃｍａｘの低下、薬物曝露量の低下、および／または薬物Ｔｍａｘの遅延をもたらすことができる。

図２は、単一用量単位の改変濃度−時間ＰＫプロファイルの例を示す概略的なグラフを提示する。パネルＡは、インヒビターの非存在下または存在下におけるプロドラッグの摂取からある期間（Ｘ軸）経った後の血中または血漿中薬物濃度（Ｙ軸）の概略図である。パネルＡにおける上側の実線は、インヒビターなしでプロドラッグを摂取した後の薬物濃度の例を提供する。パネルＡにおける下側の破線は、同じ用量のプロドラッグをインヒビターと共に摂取した後の薬物濃度を表す。インヒビターをプロドラッグと共に摂取すると、インヒビターの非存在下で同量のプロドラッグを摂取して得られる薬物Ｃｍａｘと比べ、薬物Ｃｍａｘの低下がもたらされる。パネルＡはまた、プロドラッグをインヒビターと共に摂取した後の全薬物曝露量もまた、インヒビターを伴わない同量のプロドラッグの摂取と比べて低下することも示す。

図２のパネルＢは、改変濃度−時間ＰＫプロファイルを有する用量単位の別の例を提供する。パネルＡと同じく、上側の実線が、インヒビターなしにプロドラッグを摂取した後の経時的な血中または血漿中薬物濃度を表し、一方、下側の破線が、同量のプロドラッグをインヒビターと共に摂取した後の薬物濃度を表す。この例では、用量単位は、薬物Ｃｍａｘの低下、薬物曝露量の低下、および薬物Ｔｍａｘの遅延（即ち、インヒビターを伴わない同用量のプロドラッグの摂取と比べたときの（１／薬物Ｔｍａｘ）の低下）を有するＰＫプロファイルを提供する。

図２のパネルＣは、改変濃度−時間ＰＫプロファイルを有する用量単位の別の例を提供する。パネルＡと同じく、実線が、インヒビターなしにプロドラッグを摂取した後の経時的な血中または血漿中薬物濃度を表し、一方、破線が、同量のプロドラッグをインヒビターと共に摂取した後の薬物濃度を表す。この例では、用量単位は、薬物Ｔｍａｘの遅延（即ち、インヒビターを伴わない同用量のプロドラッグの摂取と比べたときの（１／薬物Ｔｍａｘ）の低下）を有するＰＫプロファイルを提供する。

改変されたＰＫプロファイル（例えば、薬物のＰＫプロファイルまたはインヒビターを伴わないプロドラッグのＰＫプロファイルと比較したときの薬物Ｃｍａｘの低下および／または薬物Ｔｍａｘの遅延）をもたらす用量単位は、患者の必要性に合わせた薬物用量の調整（例えば、特定の用量単位の選択および／または投薬レジメンの選択による）、副作用の低減、および／または患者コンプライアンスの向上（薬物またはインヒビターを伴わないプロドラッグに関連する副作用または患者コンプライアンスと比較したとき）に利用が見出される。本明細書で使用されるとき、「患者コンプライアンス」は、処方された用量を著しく上回ることも、または著しく下回ることもない用量の摂取を含め、患者が臨床医（例えば、医師）の指示に従うかどうかを指す。かかる用量単位はまた、患者による誤用、乱用または過量服用のリスクを、薬物またはインヒビターを伴わないプロドラッグに関連するそのようなリスクと比較して低減する。例えば、薬物Ｃｍａｘが低下した用量単位は、摂取に対する報酬が、同量の薬物、および／またはインヒビターを伴わない同量のプロドラッグの用量がもたらす報酬と比べて少ない。

複数用量単位の摂取時に改変ＰＫプロファイルを提供する用量単位
本開示物の用量単位は、複数の用量単位（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、またはそれ以上の用量単位）を摂取した後に所望のＰＫプロファイル（例えば、濃度−時間ＰＫプロファイルまたは濃度−用量ＰＫプロファイル）をもたらすように適合され得る。濃度−用量ＰＫプロファイルは、選択されたＰＫパラメータと摂取される単一用量単位の数との間の関係を指す。このプロファイルは用量に比例して線形（線形性のＰＫプロファイル）または非線形（非線形性のＰＫプロファイル）であり得る。改変濃度−用量ＰＫプロファイルは、単一用量単位中に含まれるプロドラッグとインヒビターとの相対量を調整することにより、および／または異なるプロドラッグおよび／またはインヒビターを使用することにより、提供することができる。

図３は、本開示物の用量単位（Ｘ軸）を複数摂取することにより提供され得る濃度−用量ＰＫプロファイル（薬物Ｃｍａｘにより例示される、Ｙ軸）の例の概略図を提供する。各プロファイルは、漸増用量の薬物単独によって提供される濃度−用量ＰＫプロファイルと比較することができ、ここでは１用量による血中または血漿中薬物量が、本開示物の１用量単位によって血中または血漿中に放出される薬物量と等価な治療有効量に相当する。このような「薬物単独」ＰＫプロファイルは、典型的には用量に比例し、４５度の正の直線の傾きを有する。また、本開示物の用量単位を複数摂取して得られる濃度−用量ＰＫプロファイルはまた、他の基準、例えばインヒビターなしでプロドラッグの漸増用量数を摂取することにより提供される濃度−用量ＰＫプロファイルと比較してもよいことも理解されるべきであり、ここでは、インヒビターの非存在下で単一用量のプロドラッグにより血中または血漿中に放出される薬物量が、本開示物の１用量単位によって血中または血漿中に放出される薬物量と等価な治療有効量に相当する。

図１におけるプロドラッグおよびインヒビター濃度間の関係によって示されるとおり、用量単位はインヒビターを、摂取後の薬物放出に検出可能な影響を及ぼすことのない量で含むことができる。そのような用量単位の複数の摂取により、例えば漸増量のプロドラッグ単独の用量比例性ＰＫプロファイルと同様の、摂取される用量単位数とＰＫパラメータ値との間の関係が正の傾きの直線となるような濃度−用量ＰＫプロファイルを提供することができる。図３のパネルＡがそのようなプロファイルを示す。プロドラッグ単独のプロファイルと比較して、インビボでそのような薬物Ｃｍａｘの変化を検出不能な濃度−用量ＰＫプロファイルを提供する用量単位は、酵素切断可能なプロドラッグのそのそれぞれの酵素によるインビトロでの切断を低減または防止するのに十分なインヒビターを有する用量単位からのプロドラッグの酵素変換を妨げることに利用が見出され得る。

図３のパネルＢは、摂取される用量単位数とＰＫパラメータ値との間の関係が正の傾きの直線となるような濃度−用量ＰＫプロファイルを表し、ここでこのプロファイルはパネルＡと比べて小さい傾きを呈する。この用量単位は、用量比例性を呈する基準ＰＫパラメータ値と比べて低下したＰＫパラメータ値（例えば、薬物Ｃｍａｘ）を有するプロファイルを提供する。

複数の用量単位を摂取した後の濃度−用量ＰＫプロファイルは非線形性であってもよい。図３のパネルＣは、非線形性で二相性の濃度−用量ＰＫプロファイルを表す。この例では、二相性の濃度−用量ＰＫプロファイルは第１の相を含み、この相にわたっては濃度−用量ＰＫプロファイルは正の上昇を有し、次に第２の相を含み、この相にわたっては摂取される用量単位数とＰＫパラメータ値（例えば、薬物Ｃｍａｘ）との間の関係は比較的平坦（実質的に傾きがゼロの直線）である。このような用量単位について、例えば、薬物Ｃｍａｘは選択された用量単位数（例えば、２、３、または４用量単位）に対しては増加し得る。しかしながらそれ以上の用量単位を摂取しても、薬物Ｃｍａｘの大幅な上昇はもたらされない。

図３のパネルＤは、非線形性で二相性の濃度−用量ＰＫプロファイルの別の例を表す。この例では、二相性の濃度−用量ＰＫプロファイルは、濃度−用量ＰＫプロファイルが正の上昇を有する第１の相と、摂取される用量単位数とＰＫパラメータ値（例えば、薬物Ｃｍａｘ）との間の関係が下降する第２の相とにより特徴付けられる。この濃度−用量ＰＫプロファイルを提供する用量単位は、選択された数の摂取用量単位（例えば、２、３、または４用量単位）に対しては薬物Ｃｍａｘの増加をもたらす。しかしながら、それ以上の用量単位を摂取しても、薬物Ｃｍａｘの大幅な上昇はもたらされず、むしろ薬物Ｃｍａｘの低下がもたらされる。

図３のパネルＥは、摂取される用量単位数とＰＫパラメータ（例えば、薬物Ｃｍａｘ）との間の関係が、傾きがゼロの直線である濃度−用量ＰＫプロファイルを表す。このような用量単位は、複数の用量単位の摂取によっても薬物Ｃｍａｘの大幅な上昇または低下はもたらされない。

図３のパネルＦは、摂取される用量単位数とＰＫパラメータ値（例えば、薬物Ｃｍａｘ）との間の関係が負の傾きの直線である濃度−用量ＰＫプロファイルを表す。従って摂取する用量単位数が増加するほど薬物Ｃｍａｘは低下する。

複数の用量単位が摂取されたときに濃度−用量ＰＫプロファイルを提供する用量単位は、過量服用、誤用、または乱用のリスクを低減する一方で治療レベルの薬物放出を提供するように投薬レジメンを調整することに利用が見出される。このようなリスクの低減は、基準、例えば薬物単独またはプロドラッグ単独での投与と比較することができる。一実施形態では、比例性の濃度−用量ＰＫプロファイルを提供する薬物またはプロドラッグの投与と比較してリスクが低減される。濃度−用量ＰＫプロファイルを提供する用量単位は、処方投薬量を上回る用量単位を不注意に摂取することによる患者の過量服用のリスクを低減することができる。このような用量単位は、患者の誤用（例えば、セルフメディケーションによる）のリスクを低減することができる。このような用量単位は、複数用量単位を意図的に摂取することによる乱用を抑止することができる。例えば、二相性の濃度−用量ＰＫプロファイルをもたらす用量単位は、限られた数の摂取用量単位については薬物放出の増加を許容し得るが、その後さらなる用量単位を摂取しても、薬物放出の増加は実現されない。別の例において、傾きがゼロの濃度−用量ＰＫプロファイルをもたらす用量単位では、摂取される用量単位数にかかわらず同様の薬物放出プロファイルを維持することが可能となり得る。

複数の用量単位の摂取は、例えば、選択された数（例えば、２、３、４またはそれ以上）の単一用量単位の摂取により、インヒビターの非存在下での同じ数の用量の摂取と比較してＰＫパラメータ値の低下がもたらされるように、インヒビターの非存在下で同じ用量の複数を（薬物単独として、あるいはプロドラッグとして）摂取する場合と比べてＰＫパラメータ値の調整を提供することができる。

医薬組成物には、治療化合物がＧＩ管で分解されないよう保護を提供するインヒビターを有するものが含まれる。インヒビターを薬物（即ち、プロドラッグでない）と組み合わせることにより、薬物がＧＩ系で分解されないよう保護をもたらすことができる。この例では、インヒビターと薬物との組成物が、ＰＫパラメータを増加させることによって改変ＰＫプロファイルをもたらす。インヒビターはまた、ＧＩ酵素によって分解され易く、かつＧＩ管外に作用部位を有するプロドラッグと組み合わせてもよい。この組成物では、インヒビターは摂取されたプロドラッグを、それがＧＩ管外に分布して所望の作用部位で切断されるまでのＧＩ管内で保護する。

用量単位中のプロドラッグとインヒビターとの相対量を確定するために用いられる方法
所望のＰＫプロファイル、例えば所望の濃度−時間ＰＫプロファイルおよび／または所望の濃度−用量ＰＫプロファイルをもたらす用量単位は、プロドラッグとインヒビターとを、患者が摂取した後に所望の薬物ＰＫプロファイルをもたらす薬物の放出を提供するのに有効な相対量で用量単位中に組み合わせることにより作製され得る。

プロドラッグは、プロドラッグのＧＩ酵素仲介性の薬物放出能力を決定することにより、用量単位中での使用に好適なものとして選択することができる。これは、インビトロ、インビボまたはエキソビボで達成することができる。

インビトロアッセイは、反応混合物中にプロドラッグをＧＩ酵素（例えば、トリプシン）と組み合わせることにより行われ得る。ＧＩ酵素はプロドラッグの切断を触媒するのに十分な量で反応混合物中に提供され得る。アッセイは好適な条件下で行われ、場合により、対象、例えばヒトのＧＩ管内に認められる条件を模倣する条件下であってもよい。「プロドラッグ変換」は、プロドラッグからの薬物の放出を指す。プロドラッグ変換は、プロドラッグ変換の生成物（例えば、放出された薬物）のレベルを検出することにより、および／またはＧＩ酵素の存在下で維持されるプロドラッグのレベルを検出することにより評価することができる。プロドラッグ変換はまた、プロドラッグ変換の生成物が生じる速度、またはプロドラッグが消失する速度を検出することによっても評価することができる。放出薬物の増加、またはプロドラッグの減少は、プロドラッグ変換が起こったことを示す。許容できる期間内にＧＩ酵素の存在下で許容できるレベルのプロドラッグ変換を呈するプロドラッグが、プロドラッグ変換を仲介することが示されているＧＩ酵素のインヒビターと組み合わせて用量単位中に使用するのに好適である。

インビボアッセイは、プロドラッグを動物（例えば、ヒトまたは非ヒト動物、例えば、ラット、イヌ、ブタ等）に投与することにより、そのプロドラッグが用量単位中に使用するのに適切かどうかを評価することができる。この投与は経腸（例えば経口投与）であってもよい。プロドラッグ変換の検出は、例えばプロドラッグ変換の生成物（例えば、放出された薬物または放出された薬物の代謝物）を検出するか、または投与後の１つ以上の所望の時間点における動物の血中または血漿中のプロドラッグを検出することにより行うことができる。

エキソビボアッセイ、例えば腸ループ（ｇｕｔｌｏｏｐ）または逆腸ループ（ｉｎｖｅｒｔｅｄｇｕｔｌｏｏｐ）アッセイは、例えばプロドラッグを動物の腸の結紮部分に投与することにより、あるプロドラッグが用量単位中に使用するのに適切かどうかを評価することができる。プロドラッグ変換の検出は、例えば、プロドラッグ変換の生成物（例えば、放出された薬物または放出された薬物の代謝物）を検出するか、または投与後の１つ以上の所望の時間点における動物の結紮した腸ループ中のプロドラッグを検出することにより行うことができる。

概して
インヒビターは、例えば、それと共にインヒビターが同時投与されるプロドラッグからの薬物の放出を仲介する１つ以上のＧＩ酵素との相互作用における活性に基づき選択される。このようなアッセイは、酵素の存在下でプロドラッグと共に、またはプロドラッグなしで行われ得る。インヒビターはまた、ＧＩ系での半減期、効力、アビディティ、アフィニティ、分子の大きさおよび／または酵素阻害特性（例えば、酵素活性アッセイにおける阻害曲線の傾き度、阻害開始速度）などの特性に従い選択することができる。プロドラッグ−インヒビターの組み合わせに使用されるインヒビターは、インビトロ、インビボおよび／またはエキソビボアッセイを用いて選択することができる。

一実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法であり、この方法は、プロドラッグ（例えば、フェノール修飾オピオイドプロドラッグ）と、ＧＩ酵素インヒビター（例えば、トリプシンインヒビター）と、ＧＩ酵素（例えば、トリプシン）とを反応混合物中に組み合わせる工程と、プロドラッグ変換を検出する工程とを含んでなる。このような組み合わせは、プロドラッグとインヒビターと酵素との間の相互作用について試験され、即ち、インヒビターがプロドラッグからの薬物の酵素制御放出を仲介する酵素とどのように相互作用するかを決定するために試験される。一実施形態において、ＧＩ酵素インヒビターの非存在下におけるプロドラッグ変換と比較したときのＧＩ酵素インヒビターの存在下におけるプロドラッグ変換の低下は、そのプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す。このような方法はインビトロアッセイであってもよい。

一実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法であり、この方法は、プロドラッグ（例えば、フェノール修飾オピオイドプロドラッグ）およびＧＩ酵素インヒビター（例えば、トリプシンインヒビター）を動物に投与する工程と、プロドラッグ変換を検出する工程とを含んでなる。一実施形態において、ＧＩ酵素インヒビターの非存在下におけるプロドラッグ変換と比較したときのＧＩ酵素インヒビターの存在下におけるプロドラッグ変換の低下は、そのプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す。このような方法はインビボアッセイであってもよい；例えば、プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターは経口投与され得る。このような方法はまたエキソビボアッセイであってもよい；例えば、プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターは経口投与されるか、または腸などの、少なくとも一時的に露出される組織に投与されてもよい。検出は、血中または血漿中またはそれぞれの組織において行われ得る。本明細書で使用される組織とは、組織それ自体を指し、また組織内の内容物を指すこともある。

一実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法であり、この方法は、プロドラッグおよび胃腸（ＧＩ）酵素インヒビターを動物から取り出された動物組織に投与する工程と、プロドラッグ変換を検出する工程とを含んでなる。一実施形態において、ＧＩ酵素インヒビターの非存在下におけるプロドラッグ変換と比較したときのＧＩ酵素インヒビターの存在下におけるプロドラッグ変換の低下は、そのプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す。

インビトロアッセイは、プロドラッグとインヒビターとＧＩ酵素とを反応混合物に組み合わせることにより行われ得る。ＧＩ酵素は、プロドラッグの切断を触媒するのに十分な量で反応混合物中に提供されてもよく、およびアッセイは好適な条件下で、場合により対象、例えばヒトのＧＩ管内に認められる条件を模倣する条件下で行われてもよい。プロドラッグ変換は、プロドラッグ変換の生成物（例えば、放出された薬物）のレベルを検出することにより、および／またはＧＩ酵素の存在下で維持されるプロドラッグのレベルを検出することにより評価することができる。プロドラッグ変換はまた、プロドラッグ変換の生成物が生じる速度、またはプロドラッグが消失する速度を検出することにより評価することもできる。インヒビターの非存在下におけるプロドラッグ変換のレベルと比較したときインヒビターの存在下での改変されたプロドラッグ変換は、そのインヒビターが、プロドラッグ変換を減弱させ、かつ用量単位中に使用するのに好適であることを示す。一定量のプロドラッグと漸増量のインヒビターとを有するか、または一定量のインヒビターと漸増量のプロドラッグとを有する反応混合物を使用して、プロドラッグ変換の所望の改変をもたらすプロドラッグとインヒビターとの相対量を同定することができる。

インビボアッセイは、プロドラッグとインヒビターとを動物に同時投与することによりプロドラッグとインヒビターとの組み合わせを評価することができる。そのような同時投与は経腸であってもよい。「同時投与」は、プロドラッグとインヒビターとの別個の用量としての、または組み合わせた用量としての（即ち、同じ製剤中での）投与を指す。プロドラッグ変換の検出は、例えば、プロドラッグ変換の生成物（例えば、放出された薬物または薬物代謝物）を検出することによるか、または投与後の１つ以上の所望の時間点における動物の血中または血漿中のプロドラッグを検出することにより行うことができる。例えばインヒビターを伴わないプロドラッグと比較したときに所望のＰＫプロファイルをもたらすプロドラッグ変換レベルを提供するプロドラッグとインヒビターとの組み合わせを同定することができる。

所望のＰＫプロファイルをもたらすプロドラッグとインヒビターとの相対量の組み合わせは、動物に一定量のプロドラッグと漸増量のインヒビターとを、または一定量のインヒビターと漸増量のプロドラッグとを投与することにより同定することができる。次に、１つ以上のＰＫパラメータ、例えば、薬物Ｃｍａｘ、薬物Ｔｍａｘ、および薬物曝露量を評価することができる。所望のＰＫプロファイルをもたらすプロドラッグとインヒビターとの相対量は、用量単位中に使用されるプロドラッグおよびインヒビターの量として同定される。プロドラッグとインヒビターとの組み合わせのＰＫプロファイルは、例えばインヒビターを伴わないプロドラッグと比べたときのＰＫパラメータ値の低下により特徴付けることができる。インヒビターを伴わずプロドラッグを投与した後の対応するＰＫパラメータ値と比べたインヒビター対プロドラッグの組み合わせのＰＫパラメータ値の低下（例えば、薬物Ｃｍａｘの低下、１／薬物Ｔｍａｘの低下（即ち、薬物Ｔｍａｘの遅延）または薬物曝露量の低下）は、所望のＰＫプロファイルを提供することのできるインヒビター対プロドラッグの組み合わせを示し得る。アッセイは、インヒビターとプロドラッグとの種々の相対量で行うことができる。

インビボアッセイを使用して、複数（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４またはそれ以上）の用量単位を摂取した後に所望の濃度−用量ＰＫプロファイルをもたらす用量単位を提供するプロドラッグとインヒビターとの組み合わせを同定することができる。エキソビボアッセイは、プロドラッグおよびインヒビターを、結紮した腸の管腔内への注入による導入（例えば、腸ループ、または腸管ループアッセイ、または逆腸アッセイ（ｉｎｖｅｒｔｅｄｇｕｔａｓｓａｙ））によることを含め、腸などの、動物の組織および／またはその内容物に直接投与することにより行うことができる。エキソビボアッセイはまた、動物から組織および／またはその内容物を切除し、かかる組織および／または内容物にプロドラッグおよびインヒビターを導入することにより行うこともできる。

例えば、単一用量単位に望ましいプロドラッグの用量（例えば、効果的な血漿中薬物レベルを提供する量）が選択される。次に、単一用量単位の複数であって、当該の複数とＰＫパラメータとの間の関係が試験されるべき複数が、選択される。例えば、濃度−用量ＰＫプロファイルが２、３、４、５、６、７、８、９または１０用量単位の摂取に対して設計される場合、当該の同じ用量単位数の摂取と等価なプロドラッグの量が決定される（「高用量」と称される）。用量単位の複数は、単一用量単位の摂取と比べて薬物Ｃｍａｘが改変される時点で摂取された丸薬数に基づき選択されてもよい。例えば、プロファイルが乱用の抑止をもたらすべき場合、複数としては例えば１０が選択され得る。インヒビターとプロドラッグとの異なる相対量を用いて様々な異なるインヒビター（例えば、インヒビターのパネルからの）を試験することができる。アッセイを用いることにより、治療上有効な単一用量単位を達成するのに好適なインヒビターとプロドラッグとの１つ以上の組み合わせを同定することができ、ここでかかる組み合わせは、複数の用量単位として摂取されるとき、同じ複数の薬物またはプロドラッグ単独での摂取と比較して改変されたＰＫパラメータを提供する（ここで薬物またはプロドラッグ単独のいずれかの単一用量は、単一用量単位により放出される量と同量の薬物を血中または血漿中に放出する）。

次に
漸増量のインヒビターが動物に対して高用量のプロドラッグと同時投与される。高用量のプロドラッグの摂取後に所望の薬物Ｃｍａｘを提供するインヒビターの用量レベルが同定され、得られるインヒビター対プロドラッグ比が決定される。

次に
プロドラッグとインヒビターとが、高用量のプロドラッグで所望の結果を提供したインヒビター対プロドラッグ比と等価な量で同時投与される。次に対象のＰＫパラメータ値（例えば、薬物Ｃｍａｘ）が評価される。単一用量単位等価量の摂取後に所望のＰＫパラメータ値が得られた場合、次に所望の濃度−用量ＰＫプロファイルをもたらす単一用量単位が同定される。例えば、ゼロ用量線形プロファイルが所望される場合、複数の数の単一用量単位を摂取した後にも単一用量単位摂取後の薬物Ｃｍａｘが著しく増加することはない。

用量単位の製造、製剤化、および包装方法
本開示物の用量単位は、当該技術分野において利用可能な製造方法を用いて作製することができ、例えば、錠剤、カプセル、薄フィルム、粉末、懸濁液、溶液、シロップ、分散液またはエマルジョンとして経腸（経口、口腔および舌下を含む）投与に好適な様々な形態であり得る。用量単位は、医薬製剤における従来の成分、例えば１つ以上のキャリア、結合剤、潤滑剤、賦形剤（例えば、制御放出特性を付与するため）、ｐＨ調整剤、香味剤（例えば、甘味剤）、充填剤、着色剤またはさらなる活性薬剤を含有することができる。本開示物の用量単位は、望ましい場合には、胃酸からの保護を促進する腸溶性コーティングまたは他の１つ以上の成分を含むことができる。

用量単位は任意の好適なサイズまたは形状であってよい。用量単位は、経腸投与に好適な任意の形状、例えば、楕円体、レンズ形、円形、矩形、円柱形などであってよい。

乾燥
用量単位として提供される用量単位は、約１マイクログラム〜約１グラムの全重量を有することができ、約５マイクログラム〜１．５グラム、約５０マイクログラム〜１グラム、約１００マイクログラム〜１グラム、５０マイクログラム〜７５０ミリグラムであることができ、約１マイクログラム〜２グラムであってもよい。

用量単位は、成分を任意の相対量で含んでなることができる。例えば用量単位は、用量単位の全重量あたり約０．１重量％〜９９重量％の活性成分（即ち、プロドラッグおよびインヒビター）（単一用量単位の全重量あたり０．１％〜９９％のプロドラッグとインヒビターとを合わせた総重量）であってもよい。いくつかの実施形態において、用量単位は、用量単位の全重量あたり１０重量％〜５０重量％、２０重量％〜４０重量％、または約３０重量％の活性成分であってもよい。

用量単位は、様々な異なる形態で提供されてもよく、場合により保存に好適な方法で提供されてもよい。例えば用量単位は、医薬組成物の収容に好適な容器内に配置することができる。容器は、例えば、瓶（例えば、キャップなどの密閉手段を備える）、ブリスターパック（例えばこれは、１つ以上の用量単位をブリスターごとに封入することを提供し得る）、バイアル、軟質包装材（例えば、封着式マイラー（Ｍｙｌａｒ）またはプラスチック袋）、アンプル（溶液状の単一用量単位用）、ドロッパー、薄フィルム、チューブなどであってもよい。

容器はキャップ（例えば、スクリューキャップ）を含んでもよく、これは容器内に配置された用量単位にアクセスできるようにするための開口部に被せる形で容器に着脱可能に連結される。

容器は開封明示要素および／または不正開封防止要素として機能し得るシールを備えてもよく、このシールは容器内に配置された用量単位にアクセスした時点で破損する。このようなシール要素は、例えば、容器内に配置された用量単位にアクセスした時点で壊れるか、または他の形で改変される易壊性要素であってもよい。そのような易壊性シール要素の例として、容器の開口部を覆って配置されたシールであって、容器内の用量単位にアクセスするには破損させる必要があるシール（例えばシールを剥がす、および／またはシールに穴を開けることにより）が挙げられる。易壊性シール要素の例として、容器の開口部を囲み、かつキャップと接続した状態で配置された易壊性リングであって、容器内の用量単位にアクセスするためキャップを開けたときに壊れるリングが挙げられる。

乾燥および液体用量単位は、用量単位が投薬ごとに分注される期間にわたり用量単位の安定性を維持するように適合されたサイズおよび構成の容器（例えば、瓶またはパッケージ、例えば軟質バッグ）に入れることができる。例えば容器は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはそれ以上の単一の乾燥または液体用量単位を収容するサイズおよび構成であってもよい。容器は密封することができるか、または再密封可能であり得る。容器はカートンに包装されてもよい（例えば、製造者から薬局または他の調剤所に出荷するため）。そのようなカートンは、箱、筒、または他の構成であってよく、任意の材料（例えば、厚紙、プラスチックなど）で作製され得る。包装システムおよび／またはそこに配置される容器は、１つ以上の添付ラベルを（例えば、ロット番号、用量単位の種類、製造者などの情報を提供するため）有し得る。

容器は、例えば防湿層および／または遮光層を備えてもよく、それによりそこに収容される用量単位中の活性成分の安定性の維持が促進される。用量単位が乾燥用量単位である場合、容器は、容器内に配置された乾燥剤パックを含んでもよい。容器は単一用量単位または複数の用量単位を収容するように適合され得る。容器は、投与レジメンの管理を促進するロックアウト機構などの分注制御機構を含んでもよい。

用量単位は固形または半固形の形態で提供されてもよく、および乾燥用量単位であってもよい。「乾燥用量単位」は、完全に液状の形態である以外の用量単位を指す。乾燥用量単位の例として、例えば、錠剤、カプセル（例えば、固形カプセル、液体を収容するカプセル）、薄フィルム、微粒子、顆粒、粉末などが挙げられる。用量単位は液体用量単位として提供されてもよく、ここで用量単位は、液状形態でプロドラッグとインヒビターとを含有する製剤の単一用量または複数用量として提供され得る。乾燥または液体用量単位の単一用量が密封容器内に配置され、場合により密封容器が、例えば処方された用量数を提供する包装システムに提供されてもよく、それにより用量単位の出荷が提供されるなどしてもよい。

用量単位は、プロドラッグとインヒビターとが同じキャリアに、例えば同じマトリックス中に可溶化または懸濁されて存在するように製剤化されてもよい。あるいは、用量単位は２つ以上の部分から構成されてもよく、ここでプロドラッグとインヒビターとは同じ部分または異なる部分に提供されてもよく、および隣接する部分または隣接しない部分に提供されてもよい。

用量単位は、それらが配置される容器に提供することができ、包装システムの一部として（場合により使用説明書付きで）提供されてもよい。例えば、異なる量のプロドラッグを含有する用量単位を別個の容器に提供することができ、それらの容器をより大きい容器に配置する（例えば、それにより出荷のため用量単位の保護を促進する）ことができる。例えば、本明細書に記載されるとおりの１つ以上の用量単位を別個の容器に提供することができ、ここでは異なる組成の用量単位が別個の容器に提供され、かつ別個の容器を分注用のパッケージの中に配置することができる。

別の例において、用量単位は２チャンバ型ディスペンサーに提供されてもよく、ここで第１のチャンバがプロドラッグ製剤を収容し、かつ第２のチャンバがインヒビター製剤を収容する。このディスペンサーは、摂取前にプロドラッグ製剤とインヒビター製剤との混合をもたらすように適合され得る。例えば、ディスペンサーの２つのチャンバは取り外し可能な壁（例えば、易壊性の壁）により隔てられていてもよく、その壁が投与前に壊されるか、または取り外されることで２つのチャンバの製剤を混合することが可能となる。第１のチャンバおよび第２のチャンバは終端が、場合により共通のチャンバを介して、分注出口に至り得る。製剤は乾燥形態または液状形態、またはそれらの組み合わせで提供することができる。例えば、第１のチャンバの製剤が液体であってもよく、かつ第２のチャンバの製剤が乾燥体であってもよく、双方が乾燥体であってもよく、または双方が液体であってもよい。

プロドラッグの制御放出、インヒビターの制御放出、またはプロドラッグとインヒビターとの双方の制御放出をもたらす用量単位が本開示によって企図され、ここで「制御放出」は、用量単位からのプロドラッグおよびインヒビターの一方または双方の、選択された期間にわたる、および／または予め選択された形での放出を指す。

用量単位の使用方法
用量単位は、例えば本明細書に開示されるとおりのＰＫパラメータを抑制することによる、薬物を必要とする患者に対する薬物の副作用を低減し、および／または耐容性を向上する方法において利用が見出され、そのため有利である。従って本開示物は、薬物の投与に関連する副作用と比較したとき、および／またはインヒビターを伴わないプロドラッグの投与と比較したとき副作用の低減を提供するために、必要がある患者に本開示物の用量単位を投与することによる副作用の低減方法を提供する。本開示物はまた、薬物の投与と比較したとき、および／またはインヒビターを伴わないプロドラッグの投与と比較したとき耐容性の向上を提供するために、必要がある患者に本開示物の用量単位を投与するこによる薬物の耐容性の向上方法も提供する。

用量単位は、臨床医により処方された治療法に対する患者の患者コンプライアンスを向上させる方法において利用が見出され、この方法には、薬物の投与が関わる治療法と比較したとき、および／またはインヒビターを伴わないプロドラッグの投与と比較したとき患者コンプライアンスの向上をもたらすために、本明細書に記載される用量単位の投与を、治療法を必要とする患者に指示する工程が含まれる。この方法は、臨床医により指定された治療法が処方どおりに行われる可能性を高めることに役立つ。

用量単位は、患者コンプライアンスおよび臨床医の管理の亢進をもたらすことができる。例えば、複数（例えば、２以上、３以上、または４以上）の用量単位が摂取されるときのＰＫパラメータ（例えば、薬物Ｃｍａｘまたは薬物曝露量など）を制限することにより、より高用量の薬物を必要とする患者は臨床医の助力を求めざるを得ない。用量単位は、患者が容易に行うことのできる「セルフメディケーション」の程度の管理をもたらし得るとともに、さらには患者による用量の調整が許容範囲内の用量となることをもたらし得る。用量単位は、例えば、例えばＰＫパラメータの低下（例えば、薬物Ｃｍａｘの低下、薬物曝露量の低下）により定義されるとおりの、有効用量ながらＰＫプロファイルが改変された薬物の送達を治療期間にわたってもたらすことにより、副作用の低減をもたらし得る。

用量単位は、同時に、または短期間で服用される複数用量の摂取に伴い起こり得る薬物の偶発的過量服用のリスクを低減する方法において利用が見出される。本開示物のこの方法は、薬物の偶発的過量服用のリスクと比較したとき、および／またはインヒビターを伴わないプロドラッグの偶発的過量服用のリスクと比較したとき、偶発的過量服用のリスクの低減をもたらし得る。この方法には、プロドラッグの変換により放出される薬物を必要とする患者に対し、本明細書に記載される投薬量の投与を指示する工程が含まれる。この方法は、意図的な、または意図的でない用量単位の誤用による偶発的過量服用を回避することに役立ち得る。

本開示物は、薬物の誤用および乱用を低減し、ならびに例えば同時に摂取された、複数の薬物用量の摂取に伴い起こり得る過量服用のリスクを低減する方法を提供する。これらの方法には、概して、プロドラッグと、プロドラッグからの薬物の放出を仲介するＧＩ酵素のインヒビターとを用量単位中に組み合わせる工程が含まれ、ここでインヒビターは、例えば患者が複数の用量単位を摂取した後の、プロドラッグからの薬物の放出を減弱させるのに有効な量で用量単位中に存在する。これらの方法は、改変された濃度−用量ＰＫプロファイルをもたらす一方で、処方臨床医が指示したとおりの単一用量単位からの治療上有効なレベルを提供する。これらの方法は、特にプロドラッグの変換が麻薬または他の乱用薬物（例えば、オピオイド）の放出をもたらす場合に、例えばプロドラッグの誤用および／または乱用に伴い起こり得るリスクの低減をもたらし得る。例えば、プロドラッグが乱用薬物の放出をもたらすとき、用量単位は乱用薬物の用量単位を複数摂取した後に生じ得る報酬の低減をもたらし得る。

用量単位は、臨床医の薬物処方における柔軟性の亢進を提供し得る。例えば臨床医は、異なる用量強度を含む投薬レジメンを処方することができ、これには、プロドラッグの相対量が異なるか、インヒビターの量が異なるか、またはプロドラッグおよびインヒビターの双方の量が異なる２つ以上の異なる用量単位のプロドラッグおよびインヒビターが関わり得る。このような異なる強度の用量単位は、異なるＰＫパラメータ（例えば、本明細書に記載されるとおりの薬物曝露量、薬物Ｃｍａｘなど）に従う薬物の送達をもたらし得る。例えば、第１の用量単位が摂取後に第１の用量の薬物の送達をもたらすことができ、かつ第２の用量単位が摂取後に第２の用量の薬物の送達をもたらすことができる。これらの用量単位の第１のプロドラッグ用量と第２のプロドラッグ用量とは異なる強度であってよく、例えば第２の用量が第１の用量より高くてもよい。従って臨床医は、異なる強度の２用量単位以上、または３用量単位以上の一群を処方することができ、これは、例えば患者の疼痛治療の必要性に従いオピオイド薬物の送達を増加させるため、セルフメディケーションの程度を促進する指示を伴い得る。

プロドラッグからのオピオイドの酵素仲介性放出による不正変換の防止
本開示物は、本明細書に開示される化合物と酵素インヒビターとを含んでなる組成物であって、薬物乱用の可能性を低減する組成物を提供する。酵素インヒビターは、使用者がインビトロでオピオイドプロドラッグからのオピオイドの放出を生じさせるために酵素を適用することができないよう妨げ得る。例えば、乱用者がオピオイドプロドラッグと酵素インヒビターとを含む本実施形態の組成物と共に酵素をインキュベートしようと試みた場合、酵素インヒビターがその添加された酵素の作用を低減し得るため、乱用目的でオピオイドを放出させようとする試みが妨げられ得る。

以下の実施例は、当業者に、本実施形態をどのように作製し、そして使用するかについて完全な開示および説明を提供するように記載されており、本発明者らが自らの発明と考えている範囲を限定することを意図するものではなく、また下記の実験が、実施されるすべてまたは唯一の実験として表すことを意図するものでもない。使用する数字（例えば、量、温度など）に関して、正確性を確実にする努力は行ってきたが、いくつかの実験誤差および偏差は考慮されるべきである。別段示さない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセルシウス度であり、そして圧力は大気またはその付近におけるものである。標準的な略称を使用し得る。

小分子トリプシンインヒビターの合成
実施例１
（Ｓ）−エチル４−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０１）の合成
調製１
４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ）の合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ１（２５．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＥＡ（１３．４１ｍＬ、７７．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間、撹拌した後、反応混合物を約５℃にまで冷却した。反応混合物にＨＡＴＵ（１６．１１ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして２０分間撹拌し、そしてＤＭＦ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート（７．１８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。反応混合物を約５℃で５分間、撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、そして２時間、撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、水（２×７５０ｍＬ）、１％Ｈ_２ＳＯ_４（３００ｍＬ）および塩水（７５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を取り除いて、１００ｍＬの全容積とした。化合物Ａを、ＥｔＯＡｃ溶液（１００ｍＬ）として、次の工程のために採取した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８１７．５（Ｃ_４３Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_８Ｓ＋Ｈ、計算値：８１７．４）。

調製２
４−［（Ｓ）−２−アミノ−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ）の合成
室温でＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）中化合物Ａ（４６．２ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（４．５７ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間、撹拌した。次に溶媒を減圧下で取り除き、そして得られた残渣を、最小量のＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）に溶解し、そしてヘキサン（約１Ｌ）を添加した。沈殿した粗生成物を濾過して取り出し、ＥｔＯＡｃ（約３０ｍＬ）およびヘキサン（約７５０ｍＬ）で再び再結晶化させた。沈殿物を濾過して取り出し、ヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物Ｂ（２８．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９５．４（Ｃ_２８Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_６Ｓ＋Ｈ、計算値：５９５．３）。

調製３
４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ）の合成
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中化合物Ｂ（２８．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１７１ｍＬ）を添加した。反応混合物を約５℃にまで冷却し、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中２−ナフタレンスルホニルクロリド（２６．１９ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。反応混合物を約５℃で１０分間、撹拌し、室温で２時間、撹拌を継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１Ｌ）、水（１Ｌ）および塩水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を取り除くことにより、化合物Ｃ（３６．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７８５．５（Ｃ_３８Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_８Ｓ_２＋Ｈ、計算値：７８５．９）。

調製４
２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸１−アミノ−１−［（Ｓ）−４−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−５−オキソ−５−ピペラジン−１−イル−ペンチルアミノ］−メト−（Ｅ）−イリデンアミド（Ｄ）の合成
ジオキサン（６０ｍＬ）中化合物Ｃ（３６．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５８ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを滴下で添加した。反応混合物を室温で１．５時間、撹拌した。Ｅｔ_２Ｏ（６００ｍＬ）を反応混合物に添加し、沈殿した生成物を濾過して取り出し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、そして最終的に、減圧下で乾燥して、化合物Ｄ（３４．５ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６８５．４（Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_６Ｓ_２＋Ｈ、計算値：６８５．９）。化合物Ｄを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製５
４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（Ｅ）の合成
ＣＨＣｌ_３（５０ｍｌ）中化合物Ｄ（８．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．１ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして１５分間、撹拌した。混合物を約５℃にまで冷却し、エチルクロロホルメート（１．０６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。室温で一晩（約１８時間）撹拌した後、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をＭｅＯＨ（約２５ｍｌ）に溶解し、そしてＥｔ_２Ｏ（約５００ｍＬ）を添加した。沈殿した粗生成物を濾過して取り出し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物Ｅ（８．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５７．６（Ｃ_３６Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_８Ｓ_２＋Ｈ、計算値：７５７．９）。化合物Ｅを、さらなる精製を伴わずに使用した。

（Ｓ）−エチル４−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０１）の合成
５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（５０ｍｌ）の溶液を、室温で化合物Ｅ（８．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）に添加した。１時間、撹拌した後、反応混合物をＥｔ_２Ｏ（約５００ｍＬ）で沈殿させた。沈殿物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、調製用逆相ＨＰＬＣによって精製した。［カラム：ＶＡＲＩＡＮ、ＬＯＡＤ＆ＬＯＣＫ、Ｌ＆Ｌ４００２−２、パッキング：ＭｉｃｒｏｓｏＲｂ１００−１０Ｃ１８、注入容積：約１５ｍＬ×２、注入流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、１００％Ａ、（水／０．１％ＴＦＡ）、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ、分画：３０秒間（５０ｍＬ）方法：０％Ｂ（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）／−６０％Ｂ／６０分／１００ｍｌ／ｍｉｎ／２５４ｎｍ］。減圧下で、純粋画分から溶媒を取り出した。２×ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍｌ）を伴う共エバポレーションによって、微量の水を取り出した。残渣を最小量のｉ−ＰｒＯＨに溶解し、そしてＥｔ_２Ｏ中２ＭのＨＣｌで沈殿させた。生成物を濾過して取り出し、そしてＥｔ_２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、ＨＣｌ塩７として化合物１０１（３．７８ｇ、６３％収率、９９．４％純度）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０５．４（Ｃ_３８Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_８Ｓ_２＋Ｈ、計算値：５０５．６）。

実施例２
（Ｓ）−エチル４−（５−グアニジノ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０２）の合成

調製６
４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（Ｆ）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（１３．３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２２．０ｍＬ、１２６．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして１５分間、撹拌した。次いで、反応混合物を約５℃にまで冷却し、そしてＨＡＴＵ（１１．５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして３０分間、撹拌し、続いて、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中エチル−１−ピペラジンカルボキシレート（４．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。４０分間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、そしてＨ_２Ｏ（１Ｌ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出し、そしてＨ_２Ｏ（８００ｍＬ）、２％Ｈ_２ＳＯ_４（５００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２×８００ｍＬ）および塩水（８００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で取り除いた。得られた油性残渣を、減圧下で乾燥して、泡状固体として化合物Ｆ（１６．４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６６７．２（Ｃ_３１Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_８Ｓ＋Ｈ、計算値：６６７．８）。化合物Ｆを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製７
４−［（Ｓ）−２−アミノ−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（Ｇ）の合成
ジクロロメタン（９０ｍＬ）中化合物Ｆ（２０．２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（９０ｍＬ、３６３．３ｍｍｏｌ）中４．０ＮのＨＣｌで処置し、そして室温で２時間、撹拌した。次に、減圧下でほとんどのジクロロメタンを取り除き、そしてＥｔ_２Ｏ（約１Ｌ）を添加した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物Ｇ（１７．８ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６７．８（Ｃ_２６Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_６Ｓ＋Ｈ、計算値：５６７．８）。

調製８
４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（Ｈ）の合成
ＴＨＦ（７ｍＬ）中化合物Ｇ（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３．１ＮのＮａＯＨ水溶液（４．０ｍＬ）を添加し、そして５分間、撹拌した。反応混合物を約５℃にまで冷却し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中トリプシル（ｔｒｉｐｓｙｌ）クロリド（２．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加し、そして室温で一晩（約１８時間）撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１３０ｍＬ）で希釈し、２％Ｈ_２ＳＯ_４（１５ｍＬ）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、そしてＨ_２Ｏ（２×４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を取り除いて、（２．９ｇ）の粗生成物を得た。これを、順相フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、化合物Ｈ（０．５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８３３．８（Ｃ_４１Ｈ_６４Ｎ_６Ｏ_８Ｓ_２＋Ｈ、計算値：８３４．１）。

（Ｓ）−エチル４−（５−グアニジノ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０２）の合成
５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（４０ｍｌ）の溶液を、室温で化合物Ｈ（３．７３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）に添加した。４５分間、撹拌した後、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（３×２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をジクロロメタン（約５ｍＬ）に溶解し、次いでヘキサン（約２５０ｍＬ）を添加し、そして沈殿物を形成させた。これをヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、粗生成物（１．９５ｇ）を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製した［カラム：ＶＡＲＩＡＮ、ＬＯＡＤ＆ＬＯＣＫ、Ｌ＆Ｌ４００２−２、パッキング：Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ１００−１０Ｃ１８、注入容積：約１５ｍＬ、注入流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、１００％Ａ、（水／０．１％ＴＦＡ）、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ、分画：３０秒間（５０ｍＬ）方法：２５％Ｂ（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）／７０％Ｂ／９８分／１００ｍｌ／ｍｉｎ／２５４ｎｍ］。減圧下で、純粋画分から溶媒を取り除いた。２×ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍｌ）を伴う共エバポレーションによって、微量の水を取り除いた。残渣を最小量のｉ−ＰｒＯＨに溶解し、そしてＥｔ_２Ｏ中２ＭのＨＣｌで沈殿させた。生成物を濾過して取り除き、そしてＥｔ_２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物１０２のＨＣｌ塩（０．７２ｇ、３５％収率、９９．８％純度）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８１．６（Ｃ_２８Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_５Ｓ＋Ｈ、計算値：５８１．７）。

実施例３
（Ｓ）−エチル１−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペリジン−４−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１０３）の合成
調製９
１−［ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｉ）の合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（３．４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７．４ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１０分間、室温で撹拌した。ＤＭＦ（６ｍＬ）中エチルイソニペコテート（１．０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で反応混合物に添加した。反応混合物を、室温で１時間、撹拌し、次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５００ｍＬ）を注いだ。生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、０．１ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、２％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下でエバポレートした。得られた油性生成物を、減圧下で一晩乾燥して、粘性固体として化合物Ｉ（３．７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６６６．５（Ｃ_３２Ｈ_５１Ｎ_５Ｏ_８Ｓ＋Ｈ、計算値：６６６．７）。化合物Ｉを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製１０
１−［Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルＨＣｌ塩（Ｊ）の合成
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中化合物Ｉ（４．７ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２５．０ｍＬ、８４．８４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、室温で２時間、撹拌した。反応混合物を、減圧下で、約２０ｍＬの溶媒にまで濃縮し、次いで、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈して、白色の微細沈殿物を生成させた。反応混合物を、１時間、撹拌し、そして固体をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下で一晩乾燥して、微粉として化合物Ｊ（４．３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６６．５（Ｃ_２７Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_６Ｓ＋Ｈ、計算値：５６６．７）。

調製１１
１−［５（Ｓ）−（Ｎ’−Ｐｂｆ−グアニジノ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｋ）の合成ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）
の混合物中の化合物Ｊ（１．１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２６０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２−ナフタロスルホニルクロリド（０．９１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、約５℃で撹拌しながら滴下で添加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈した。１ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加して、ｐＨ約３を得た。さらなる水を添加し（２０ｍＬ）、そして生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を取り出し、次いで、２％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。形成した油性生成物を、減圧下で一晩、乾燥して、油性泡状固体として化合物Ｋ（１．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５６．５（Ｃ_３７Ｈ_４９Ｎ_５Ｏ_８Ｓ_２＋Ｈ、計算値：７５６．７）。

（Ｓ）−エチル１−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペリジン−４−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１０３）の合成
フラスコに、化合物Ｋ（１．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処置した。反応混合物を室温で１時間、撹拌した。次に、反応混合物を、５ｍＬの容積にまで、減圧下で濃縮した。次いで、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を残渣に添加し、そして細かい白色の沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過して取り出し、そしてエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧下で一晩乾燥して、粗物質を得、調製用逆相ＨＰＬＣによってこれを精製した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−ＰａｃｋＭｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速＝１００ｍｌ／ｍｉｎ；注入容積１２ｍｌ（ＤＭＳＯ−水、１：１、ｖ／ｖ）；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；２９０分における５％Ｂ〜５５％Ｂの勾配溶離、２５４ｎｍでの検出］。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残基をｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、そして減圧下でエバポレートした（２回反復した）。次に、残渣をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（１００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）で処置して、白色の沈殿物を得た。それを減圧下で一晩乾燥して、白色固体として化合物１０３（３０６ｍｇ、３１％収率、９５．７％純度）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０４．５（Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_５Ｓ＋Ｈ、計算値：５０４．６）。

実施例４
（Ｓ）−エチル１−（５−グアニジノ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド）ペンタノイル）ピペリジン−４−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１０４）の合成
調製１２
１−［５（Ｓ）−（Ｎ’−Ｐｂｆ−グアニジノ）−２−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｎ）の合成ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（４ｍＬ）
の混合物中の化合物Ｊ（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４２０．０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルクロリド（２．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら滴下で添加し、そして約５℃で維持した。次いで、反応混合物を、反応の進行をモニタリングしながら、室温で１時間、撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、そして１ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でｐＨ約３にまで酸性にした。さらなる水を添加（３０ｍＬ）し、そして生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を２％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。形成した油性残渣を、減圧下で一晩、乾燥して、油性物質として化合物Ｎ（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８３２．８（Ｃ_４２Ｈ_６５Ｎ_５Ｏ_８Ｓ_２＋Ｈ、計算値：８３２．７）。

（Ｓ）−エチル１−（５−グアニジノ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド）ペンタノイル）ピペリジン−４−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１０４）の合成
フラスコに、化合物Ｎ（２．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（１６ｍＬ）で処置した。反応混合物を室温で１時間、撹拌した。次いで、反応混合物を、５ｍＬの容積にまで、減圧下で濃縮した。ヘキサン（２００ｍＬ）を残渣に添加し、そしてデカンテーションにより取り出して、油性の沈殿物を得た。生成物を、調製用逆相ＨＰＬＣによって精製した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−ＰａｃｋＭｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速＝１００ｍｌ／ｍｉｎ；注入容積１５ｍｌ（ＤＭＳＯ−水、１：１、ｖ／ｖ）；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；９０分における３５％Ｂ〜７０％Ｂの勾配溶離、２５４ｎｍでの検出］。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残基をｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、そして減圧下でエバポレートした（２回反復した）。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（１００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）で処置して、油性の残渣を得た。それを減圧下で一晩乾燥して、粘性固体として化合物１０４（１．０８ｇ、６２．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８０．６（Ｃ_２９Ｈ_４９Ｎ_５Ｏ_５Ｓ＋Ｈ、計算値：５８０．８）。

実施例５
（Ｓ）−６−（４−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサン酸（化合物１０５）の合成
調製１３
６−｛４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−イル｝−６−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル（Ｏ）の合成
ＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）中化合物Ｄ（１．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．２１ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアジポイルクロリド（０．８３ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温で一晩（約１８時間）、撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして残渣を減圧下で乾燥させて、化合物Ｏ（２．１ｇ、定量値を超える量）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８２７．５（Ｃ_４０Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_９Ｓ_２＋Ｈ、計算値：８２７．３）。化合物Ｏを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製１４
６−｛４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−イル｝−６−オキソヘキサン酸（Ｐ）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）中化合物Ｏ（２．１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間、撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、次いで、残渣を、水（約５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＳＯ_４水溶液（約１００ｍｌ）で酸性にし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして溶媒を取り出すことにより、化合物Ｐ（１．７２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８１３．５（Ｃ_３９Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ_２＋Ｈ、計算値：８１３．３）。化合物Ｐを、さらなる精製を伴わずに使用した。

（Ｓ）−６−（４−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサン酸（化合物１０５）の合成
５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（２５ｍｌ）の溶液を、室温で化合物Ｐ（１．７２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）に添加した。３０分間、撹拌した後、反応混合物を、Ｅｔ_２Ｏ（約２００ｍＬ）の添加により沈殿させた。沈殿物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、調製用逆相ＨＰＬＣによって精製した［カラム：ＶＡＲＩＡＮ、ＬＯＡＤ＆ＬＯＣＫ、Ｌ＆Ｌ４００２−２、パッキング：Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ１００−１０Ｃ１８、注入容積：約２５ｍＬ、注入流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、９５％Ａ、（水／０．１％ＴＦＡ）、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ、分画：３０秒間（５０ｍＬ）方法：５％Ｂ（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）／５分／２５％Ｂ／２０分／２５％Ｂ／１５分／５０％Ｂ／２５分／１００ｍｌ／ｍｉｎ／２５４ｎｍ］。減圧下で、純粋画分から溶媒を取り除いた。ｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍｌ）を伴う共エバポレーションによって、微量の水を取り除いた（２回反復した）。残渣を最小量のｉ−ＰｒＯＨに溶解し、次いで、Ｅｔ_２Ｏ（約５０ｍＬ）中２ＭのＨＣｌを添加し、そしてＥｔ_２Ｏ（約２５０ｍＬ）で希釈した。形成した沈殿物を濾過して取り出し、そしてＥｔ_２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物１０５のＨＣｌ塩として生成物（０．７４ｇ、５９％収率、９８．９％純度）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６１．４（Ｃ_２６Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_６Ｓ＋Ｈ、計算値：５６１．２）。

実施例６
３−（４−カルバムイミドイルフェニル）−２−オキソプロパン酸（化合物１０７）の合成
化合物１０７、即ち、３−（４−カルバムイミドイルフェニル）−２−オキソプロパン酸は、ＲｉｃｈｔｅｒＰｅｔａｌ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，１９７７，３２，２１６−２２０およびそれに含有される参考文献に記載の方法のような当業者に既知の方法を使用して、生成することができる。本明細書において使用した化合物１０７の純度は、７６％と見積もられ、見積もり値は、ＨＰＬＣによってこの化合物の低いＵＶ吸収性に起因した。質量スペクトルデータ：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２０７．０（Ｃ_１０Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_３＋Ｈ、計算値：２０７．１）。

実施例７
（Ｓ）−５−（４−カルバムイミドイルベンジルアミノ）−５−オキソ−４−（（Ｒ）−４−フェニル−２−（フェニルメチルスルホンアミド）ブタンアミド）ペンタン酸（化合物１０８）の合成
調製１５
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−酪酸ベンジルエステル（Ｑ）の合成
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（７．０８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（９．７２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２．１８ｍｌ、７０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０分間維持し、続いて、４−（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリド（３．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１時間、撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を、水（１００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）および水（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、エバポレートし、そして減圧下で乾燥させて、黄色がかったオイルとして化合物Ｑ（９．６５ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５２．０（Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５＋Ｈ、計算値：４５２．４）。化合物Ｑを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製１６
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルカルバモイル］−酪酸ベンジルエステル（Ｒ）の合成
エタノール（無水、１５０ｍｌ）中化合物Ｑ（９．６５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２．１０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．２２ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、６時間、還流した。反応混合物を室温にまで冷却し、そしてさらに１６時間、撹拌し、次いで、溶媒を、減圧下でエバポレートした。得られた残渣を減圧下で乾燥して、黄色がかったオイルとして化合物Ｒ（１４．８ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８５．５（Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_６＋Ｈ、計算値：４８５．８）。化合物Ｒを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製１７
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルカルバモイル］−酪酸ベンジルエステル（Ｓ）の合成
酢酸（１００ｍｌ）中化合物Ｒ（１４．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５．７ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４５分間、撹拌し、次いで、溶媒を、減圧下でエバポレートした。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×７５ｍｌ）および塩水（７５ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、エバポレートし、そして減圧下で乾燥させて、黄色がかった固体として化合物Ｓ（９．５８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５２７．６（Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_７＋Ｈ、計算値：５２７．９）。化合物Ｓを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製１８
（Ｓ）−４−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルカルバモイル］−酪酸ベンジルエステル（Ｔ）の合成
化合物Ｓ（９．５８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、そして４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）により室温で１時間、処置した。次に、溶媒を、減圧下でエバポレートした。得られた残渣を、エーテル（２００ｍｌ）と共に粉砕した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（１００ｍｌ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイト色固体として化合物Ｔ（９．６４ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２６．９（Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_５＋Ｈ、計算値：４２７．３）。化合物Ｔを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製１９：（Ｒ）−４−フェニル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−酪酸（Ｕ）の合成
１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合物中Ｄ−ホモ−フェニルアラニン（１０．０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３．３５ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）の溶液を約５℃にまで冷却し、続いてｐＨ＞１０を維持しながら、α−トルエンスルホニルクロリド（１６．０ｇ、８３．８ｍｍｏｌ；３．２ｇずつ５部分）および１．１２ＭのＮａＯＨ（５０ｍｌ、５５．９ｍｍｏｌ；１０ｍｌずつ５部分）を交互に添加した。反応混合物を２％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液でｐＨ＝約２に酸性にした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（３×７５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた残渣を減圧下で乾燥して、白色固体として化合物Ｕ（１２．６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３４．２（Ｃ_１７Ｈ_１９ＮＯ_４Ｓ＋Ｈ、計算値：３３３．４）。化合物Ｕを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製２０：（Ｓ）−４−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルカルバモイル］−４−（（Ｒ）−４−フェニル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−ブチリルアミノ）−酪酸ベンジルエステル（Ｖ）の合成
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中化合物Ｕ（５．９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、化合物Ｔジヒドロクロリド（１８．０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（８．６５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０．９６ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間、撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）で抽出した。形成した沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で洗浄し、そして室温で一晩（約１８時間）乾燥させて、オフホワイト色の固体として化合物Ｖ（８．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７４３．６（Ｃ_３９Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_８Ｓ＋Ｈ、計算値：７４３．９）。化合物Ｖを、さらなる精製を伴わずに使用した。

（Ｓ）−５−（４−カルバムイミドイルベンジルアミノ）−５−オキソ−４−（（Ｒ）−４−フェニル−２−（フェニルメチルスルホンアミド）ブタンアミド）ペンタン酸（化合物１０８）の合成
化合物Ｖ（８．０ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）を酢酸（７００ｍｌ）に溶解し、続いて、水（５０ｍｌ）中懸濁液としてＰｄ／Ｃ（５％ｗｔ、３．０ｇ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間、水素化（Ｐａｒｒ装置、５ｐｓｉ）に供した。触媒を、焼結ガラスフィルタ上のＣｅｌｉｔｅのパッドにおいて濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色のオイルとして化合物１０８を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９４．２（Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_６Ｓ＋Ｈ、計算値：５９４）。得られたオイルを水（１５０ｍｌ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ精製に供した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−ＰａｃｋＹＭＣ−ＯＤＳ−Ａ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（７５×３００ｍｍ）；流速＝２５０ｍｌ／ｍｉｎ；注入容積１５０ｍｌ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；４分における１０％Ｂでの均一濃度溶離、１８分における２４％Ｂまでの勾配溶離、２０分における２４％Ｂでの均一濃度溶離、６８分における２４％Ｂ〜５８％Ｂの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出］。所望の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（７５ｍｌ）に溶解し、そして減圧下でエバポレートして（手順を２回反復した）、白色固体として化合物１０８（４．５ｇ、７０％収率、９８．０％純度）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９４．２（Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_６Ｓ＋Ｈ、計算値：５９４）。保持時間^＊：３．５５分。
^＊−［ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲｏｄＲＰ−１８ｅＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速１．５ｍｌ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル；５％Ｂ〜１００％Ｂで９．６分間の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］

フェノール性オピオイドプロドラッグの合成
実施例８
［２−（（Ｓ）−２−アミノ−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ヒドロモルフィル（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｙｌ）エステル（化合物ＰＣ−２）の合成
調製２１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−アセトアミド（Ｘ）の合成
アセトニトリル（３５０ｍＬ）および水（７．８ｍＬ、４３６ｍｍｏｌ）の混合物中Ｎ−メチルエチレンジアミン（２７．０ｇ、３６４．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸エチル（９６．６ｍＬ、８３８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、撹拌しながら還流した。次いで溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をイソプロパノール（３×１００ｍＬ）と共に再エバポレートした。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、室温で一晩放置した。形成した結晶を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色固体粉末として化合物Ｘ（９６．８ｇ、９４％）を提供した。

調製２２：メチル−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｙ）の合成
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中化合物Ｘ（９６．８ｇ、３４０．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５９．３ｍＬ、３４０．７ｍｍｏｌ）の溶液を約５℃にまで冷却し、続いてＴＨＦ（１５０ｍＬ）中Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド（８４．０ｇ、３３７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で２０分間の期間、添加した。反応混合物の温度を室温にまで上昇させ、撹拌をさらに３０分間継続し、続いて溶媒をエバポレートした。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃを５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、エバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物Ｙ（１０３．０ｇ、３４０．７ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０５．３（Ｃ_１３Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３＋Ｈ、計算値：３０５．３）。化合物Ｙを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製２３：（２−アミノ−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｚ）の合成
ＭｅＯＨ（１２００ｍＬ）中化合物Ｙ（１０３．０ｇ、３４０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２０ｍＬ）中ＬｉＯＨ（１６．４ｇ、６８１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間、撹拌した。溶媒を最初の容積の４分の３にまでエバポレートし、続いて水（４００ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。得られた残渣をエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（２００ｍＬ）で処理した。形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色固体として化合物Ｚの塩酸塩（５４．５ｇ、２６１．２ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２０９．５（Ｃ_１１Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２＋Ｈ、計算値：２０９．３）。

調製２４：｛（Ｓ）−４−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−１−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡＡ）の合成
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（３．３３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．８８ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．４ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０分間維持し、続いて化合物Ｃの塩酸塩（１．４５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌をさらに１時間、継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×７５ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、次いでエバポレートして、黄色がかった無定形固体として化合物ＡＡ（４．１４ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７１７．６（Ｃ_３５Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_８Ｓ＋Ｈ、計算値：７１７．９）。化合物ＡＡを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製２５：（Ｓ）−２−アミノ−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−ペンタン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド（ＢＢ）の合成
化合物ＡＡ（４．１４ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３３０μｌ、５．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、続いて水（５ｍＬ）中Ｐｄ／Ｃ（５％ｗｔ、８８０ｍｇ）懸濁液を添加した。反応混合物を室温で２．５時間、水素化（Ｐａｒｒ装置、７５ｐｓｉ）に供した。触媒を、焼結ガラス漏斗上のＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、黄色がかった無定形固体として化合物ＢＢ（１．９６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８３．２（Ｃ_２２Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４Ｓ＋Ｈ、計算値：４８３．２）。化合物ＢＢを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製２６：｛（Ｓ）−４−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−１−［２−（ヒドロモルフィルカルボニル−メチル−アミノ）−エチルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＣ）の合成
クロロホルム（４ｍＬ）中塩酸ヒドロモルホン（３３２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７９μｌ、１．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、超音波浴において室温で１時間、超音波処理した。これに続いて、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１６２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、超音波浴において室温でさらに１時間、超音波処理し、続いて、ＤＭＦ（４ｍＬ）中化合物ＢＢ（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（１５４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩（約１８時間）撹拌し、続いて溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル（５００ｍＬ）を添加して沈殿させた。形成された沈殿物を濾過し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイト色の固体として化合物ＣＣ（５２０ｍｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８９４．６（Ｃ_４５Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_１０Ｓ＋Ｈ、計算値：８９４．９）。化合物ＣＣを、さらなる精製を伴わずに使用した。

［２−（（Ｓ）−２−アミノ−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ヒドロモルフィルエステル（化合物ＰＣ−２）の合成
化合物ＣＣ（６７９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で１時間、維持し、続いてエーテル（５００ｍＬ）で希釈した。形成された沈殿物を濾過し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイト色の固体として粗化合物ＰＣ−２（４４１ｍｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４２．４（Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_５＋Ｈ、計算値：５４２）。

粗化合物ＰＣ−２を水（１０ｍＬ）に溶解し、そして分取逆相ＨＰＬＣ精製に供した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−ＰａｃｋＭｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積１０ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；５分における０％Ｂでの均一濃度溶離、６分における６％Ｂまでの勾配溶離、２３分における６％Ｂでの均一濃度溶離、６６分における６％Ｂ〜５５％Ｂの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出］。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、そして減圧下でエバポレートした（手順を２回反復した）。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）で処理して、白色固体として化合物ＰＣ−２の塩酸塩（８０ｍｇ、１７％収率、９８％純度）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４２．０（Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_５＋Ｈ、計算値：５４２．９）。保持時間^＊：２．０４分。
^＊−［ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲｏｄＲＰ−１８ｅＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速１．５ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂで９．６分間の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］

実施例９
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−６−アミノ−ヘキサン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミドヒドロモルホンエステル（化合物ＰＣ−３）の合成
調製２７：｛（Ｓ）−１−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチルカルバモイル］−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（ＤＤ）の合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２．０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．３８ｍＬ、１３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、撹拌した。次いで反応混合物を約５℃にまで冷却し、続いてＨＡＴＵ（１．９５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を部分量ずつ添加し、そして３０分間、撹拌した。この反応混合物にＣＢＺ−ジアミン（１．０５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２時間、撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）および塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を取り除いて、化合物ＤＤ（２．３ｇ、８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６５９．６（Ｃ_３７Ｈ_４６Ｎ_４Ｏ_７＋Ｈ、計算値：６５９．７）。化合物ＤＤを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製２８：｛（Ｓ）−５−アミノ−５−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチルカルバモイル］−ペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＥＥ）の合成
ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）中化合物ＤＤ（２．３ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．３４ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間、撹拌し、次いで溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を最小量のＥｔＯＡｃに溶解し、次いでＥｔ_２Ｏで沈殿させた。沈殿物を濾取し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、そして乾燥して、化合物ＥＥ（１．４ｇ、９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３７．６（Ｃ_２２Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_５＋Ｈ、計算値：４３７．５）。化合物ＥＥを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製２９：｛（Ｓ）−５−アセチルアミノ−５−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチルカルバモイル］−ペンチル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル（ＦＦ）の合成
室温でＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）中化合物ＥＥ（１．４ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＡｃ_２Ｏ（０．８５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間、撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、次いで残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を１０％クエン酸（７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（７５ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で取り除いて、化合物ＦＦ（１．４５ｇ、９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７９．５（Ｃ_２４Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_６＋Ｈ、計算値：４７９．５）。化合物ＦＦを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製３０：［（Ｓ）−５−アセチルアミノ−５−（２−メチルアミノ−エチルカルバモイル）−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＧＧ）の合成
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中化合物ＦＦ（１．４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。この反応混合物を７０ｐｓｉで２時間、水素化に供した。次に、反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドで濾過し、ＭｅＯＨをロータリーエバポレータで取り除いて、化合物ＧＧ（１．０２ｇ、９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３４４．９（Ｃ_１６Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_４＋Ｈ、計算値：３４５．４）。化合物ＧＧを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製３１：［（Ｓ）−５−アセチルアミノ−５−（２−メチルアミノ−エチルカルバモイル）−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロモルホン−ジ−エステル（ＩＩ）。
ヒドロモルホンＨＣｌ塩（１．２４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（１２ｍＬ）に懸濁し、そして室温で１時間、超音波処理した。反応混合物に４−ニトロフェニルクロロホルメート（６００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１００分間、超音波処理した。この活性化したヒドロモルホン反応混合物に、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中化合物ＧＧ（１．０２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．５２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加し、そして室温で一晩（約１８時間）撹拌した。次いで溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣を最小量のＭｅＯＨに溶解し、過剰のＥｔ_２Ｏで沈殿させた。沈殿物を濾取し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物ＩＩを得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６５６．９（Ｃ_３４Ｈ_４９Ｎ_５Ｏ_８＋Ｈ、計算値：６５６．７）。この粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。［カラム：ＶＡＲＩＡＮ、ＬＯＡＤ＆ＬＯＣＫ、Ｌ＆Ｌ４００２−２パッキング：Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ１００−１０Ｃ１８、注入容積：約１５ｍＬ、注入流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、１００％Ａ、（水／０．１％ＴＦＡ）、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ、画分：３０秒（５０ｍＬ）方法：０％Ｂ（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）／２分／７５％Ｂ／９６分／１００ｍＬ／ｍｉｎ／２５４ｎｍ］。純粋な画分を合わせ、そして溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（４×１００ｍＬ）で共エバポレートして、黄色いオイルとしてとして化合物ＩＩ（０．９０ｇ、４６％）を得た。

（Ｓ）−２−アセチルアミノ−６−アミノ−ヘキサン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミドヒドロモルホンエステル（化合物ＰＣ−３）の合成
化合物ＩＩ（０．９０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をジオキサン（約２ｍＬ）に懸濁し、超音波処理し、そして室温において４．０ＮのＨＣｌ／ジオキサン（約２０ｍＬ）で処理した。直ちに白色沈殿物が形成された。次に混合物をＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）、ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾取し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物ＰＣ−３（０．６７ｇ、７８％収率、９７．５％純度）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５６．３（Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_６＋Ｈ、計算値：５５６．６）。

実施例１０
［２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−エチル］−エチル−カルバミン酸ヒドロモルホンエステル（化合物ＰＣ−４）の合成
調製３２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−エチルアミノ−エチル）−アセトアミド（ＪＪ）の合成
アセトニトリル（１１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）の混合物中Ｎ−エチルエチレンジアミン（１０．０ｇ、１１３．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸エチル（３２．０ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩（約１８時間）、撹拌しながら還流した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（３×１００ｍＬ）と共に再エバポレートした。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、そして室温で一晩、放置した。形成した結晶を濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色固体粉末として化合物ＪＪ（２４．６ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）を提供した。

調製３３：｛エチル−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（ＫＫ）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中化合物ＪＪ（２４．６ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４．３ｍＬ、８２．４ｍｍｏｌ）の溶液を約５℃にまで冷却し、続いてＴＨＦ（７５ｍＬ）中Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド（２０．３ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で２０分間かけて添加した。反応混合物の温度を室温にまで上昇させ、そして撹拌をさらに３０分間、継続した。溶媒をエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解した。有機層を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をエバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物ＫＫ（２４．９ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３１９．０（Ｃ_１４Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３＋Ｈ、計算値：３１９．２）。化合物ＫＫを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製３４：（２−アミノ−エチル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル（ＬＬ）の合成
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中化合物ＫＫ（２４．９ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍＬ）中ＬｉＯＨ（３．８ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で５時間、撹拌した。次に、溶媒を、最初の容積の４分の３までエバポレートし、続いて水（２００ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、そして有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（２００ｍＬ）で処理した。形成された沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色固体として化合物ＬＬの塩酸塩（１２．１ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２２２．９（Ｃ_１２Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２＋Ｈ、計算値：２２３．２）。

調製３５：｛２−［ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノエチル｝−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル（ＭＭ）の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（３．０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、化合物ＬＬ（１．６２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．１７ｍＬ、１８．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．５９ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間、撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×７５ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、次いでエバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物ＭＭ（５．９７ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７３１．５（Ｃ_３６Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_８Ｓ＋Ｈ、計算値：７３１．７）。化合物ＭＭを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製３６：｛２−［Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノエチル｝−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル（ＮＮ）の合成
化合物ＭＭ（５．６９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、そして４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）で室温において１時間、処理した。次いで溶媒を減圧下で取り除き、続いてｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁し、そして最後に溶媒をエバポレートして、残留溶媒を取り除いた（手順を２回反復した）。粗反応混合物を減圧下で乾燥して、黄色がかった固体として化合物ＮＮ（５．９７、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６３１．５（Ｃ_３１Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_６Ｓ＋Ｈ、計算値：６３１．２）。化合物ＮＮを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製３７：｛２−［Ａｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノエチル｝−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル（ＯＯ）の合成
クロロホルム（２０ｍＬ）中化合物ＮＮ（５．６９ｍｍｏｌ）、Ａｃ_２Ｏ（６４９μｌ、６．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．９７ｍＬ、１７．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間、撹拌した。それに続いて、２ＭのＥｔＮＨ_２／ＴＨＦ（１．７１ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに３０分間、撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（７５ｍＬ）、２％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（７５ｍＬ）、水（３×７５ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そしてエバポレートして、黄色がかった固体として化合物ＯＯ（３．９９ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６７３．６（Ｃ_３３Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_７Ｓ＋Ｈ、計算値：６７２．９）。化合物ＯＯを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製３８：Ｎ−［Ａｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−Ｎ’−エチル−エタン−１，２−ジアミン（ＰＰ）の合成
化合物ＯＯ（５．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、続いて水（５ｍＬ）中Ｐｄ／Ｃ（５％ｗｔ、１ｇ）懸濁液を添加した。反応混合物を室温で１時間、水素化（Ｐａｒｒ装置、８０ｐｓｉ）に供した。完了後、触媒を焼結ガラス漏斗上のＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色のオイルとして化合物ＰＰ（３．０６ｇ、定量的収率）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３９．５（Ｃ_２５Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ＋Ｈ、計算値：５３９．９）。化合物ＰＰを、さらなる精製を伴わずに使用した。

［２−（２−アセチルアミノ−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−エチル］−エチル−カルバミン酸ヒドロモルホンエステル（化合物ＰＣ−４）の合成
クロロホルム（８ｍＬ）中塩酸ヒドロモルホン（２．７５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４９ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、超音波浴において室温で１時間、超音波処理し、続いて４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．３８ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、超音波浴において室温でさらに１時間、超音波処理し、続いて、ＤＭＦ（８ｍＬ）中化合物ＰＰ（３．０６ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３１ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩（約１８時間）撹拌し、続いて溶媒を減圧下でエバポレートした。粗反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、エーテル（５００ｍＬ）で沈殿させた。形成された沈殿物を濾過し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイト色の固体としてＰｂｆ保護された化合物ＰＣ−４（６．９６ｇ収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８５０．６（Ｃ_４３Ｈ_５９Ｎ_７Ｏ_９Ｓ＋Ｈ、計算値：８５０．２）。

Ｐｂｆ保護された化合物ＰＣ−４を、５％のｍ−クレゾール／ＴＦＡ（１００ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で１時間、維持し、続いてエーテル（２Ｌ）で希釈した。沈殿物が形成され、その後、焼結ガラス漏斗で濾過し、エーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイト色の固体として粗化合物ＰＣ−４（５．２ｇ、９７％）を提供した。この粗化合物ＰＣ−４（５．２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ精製に供した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−ＰａｃｋＭｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積５０ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；５分における０％Ｂでの均一濃度溶離、６分における６％Ｂまでの勾配溶離、１３分における６％Ｂでの均一濃度溶離、７６分における６％Ｂ〜５５％Ｂの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出］。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして減圧下でエバポレートした（手順を２回反復した）。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（２００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）で処理して、白色固体として化合物ＰＣ−４の塩酸塩（１．２６ｇ、３２％収率、９５．７％純度）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９８．４（Ｃ_３０Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_６＋Ｈ、計算値：５９８．７）。保持時間^＊：２．５３分
^＊−［ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲｏｄＲＰ−１８ｅＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速１．５ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂで９．６分間の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］

実施例１１
［２−（（Ｓ）−２−マロニルアミノ−４−アミノ−ペンタノイルアミノ）−エチル］−エチル−カルバミン酸ヒドロモルホンエステル（化合物ＰＣ−５）の合成
調製３９：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−エチルアミノ−エチル）−アセトアミド（ＱＱ）の合成
アセトニトリル（１１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）の混合物中Ｎ−エチルエチレンジアミン（１０．０ｇ、１１３．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸エチル（３２．０ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩（約１８時間（ｈｒ、ｈ））、撹拌しながら還流した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をイソプロパノール（３×１００ｍＬ）と共に再エバポレートした。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、室温（ｒｔ）で一晩放置した。形成した結晶を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し（１００ｍＬ）、そして減圧下で乾燥して、白色固体粉末として化合物ＱＱ（２４．６ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）を提供した。

調製４０：エチル−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（ＲＲ）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中化合物ＱＱ（２４．６ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４．３ｍＬ、８２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、約５℃にまで冷却し、続いて、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド（２０．３ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で２０分かけて添加した。反応混合物の温度を室温にまで上昇させ、撹拌をさらに３０分間（ｍｉｎ）継続した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した。有機層を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をエバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物ＲＲ（２４．９ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３１９．０（Ｃ_１４Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３＋Ｈ、計算値：３１９．２）。化合物ＲＲを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製４１：（２−アミノ−エチル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル（ＳＳ）の合成
メタノール（３００ｍＬ）中化合物ＲＲ（２４．９ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍＬ）中ＬｉＯＨ（３．８ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で５時間、撹拌した。次に、溶媒を最初の容積の７５％にまでエバポレートし、続いて水（２００ｍＬ）で希釈した。この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、そして有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（２００ｍＬ）で処理した。形成された沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色固体として化合物ＳＳの塩酸塩（１２．１ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２２２．９（Ｃ_１２Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２＋Ｈ、計算値：２２３．２）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。

調製４２：｛２−［Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）］−アミノエチル｝−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル（ＴＴ）の合成
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２５．０２ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物ＳＳ（１３．８２ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＨＡＴＵ（２２．３ｇ、５８．７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液に、氷／水浴で冷却した、および３０分間撹拌して、ＤＩＥＡ（２８ｍＬ、１６０．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間、撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、そして水（２×２．５Ｌ）および塩水（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、次いでエバポレートすると油性残渣が得られ、これを一晩、減圧下（１２０ｍｂａｒ）で乾燥して、黄褐色の粘性固体として化合物ＴＴ（３９．５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６７２．５（Ｃ_３８Ｈ_４８Ｎ_４Ｏ_７＋Ｈ、計算値：６７２．７）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物ＴＴを、精製を伴わずに使用した。

調製４３：｛２−［Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）］−アミノエチル｝−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル（ＵＵ）の合成
超音波処理および撹拌を用いて全ての成分の溶解を補助しながら、化合物ＴＴ（１８．５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびピペリジン（３．１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を酢酸エチル（１２５ｍＬ）に溶解した。ＬＣ／ＭＳで反応の進行をモニタリングしながら、反応混合物を周囲温度で５時間、撹拌した。完了後、次いで、約１５ｍＬになるまで溶媒を減圧下で取り除き、次いで、この生成物をヘキサン（２５０ｍＬ）で粉砕すると、油性残渣が得られた。ヘキサンをデカントし、そして残渣をさらなるヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下で一晩、乾燥して、黄色がかった固体として化合物ＵＵ（１３．５ｇ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５１．３（Ｃ_２３Ｈ_４３８Ｎ_４Ｏ_５＋Ｈ、計算値：４５１．３）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物ＵＵを、精製を伴わずに使用した。

調製４４：｛２−［ｔ−Ｂｏｃ−マロニル−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）］−アミノエチル｝−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル（ＶＶ）の合成
化合物ＵＵ（１２．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＥＡ（１０．９ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）およびＢＯＰ（１２．２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして反応混合物に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中モノ−ｔ−ブチル−マロネート（４．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液を、氷／水浴で冷却し、かつ３０分間撹拌しながら、添加した。反応を２時間で完了させ、そして溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を酢酸エチル（７００ｍＬ）に溶解し、そして水（１．２Ｌ）および次に塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、そして水相を酢酸エチル（４００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして溶媒を減圧下でエバポレートすると、油性残渣が得られた。この生成物を減圧下で一晩、乾燥すると、淡黄色のオイルとして化合物ＶＶ（１９．２ｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９３．７（Ｃ_３０Ｈ_４８Ｎ_４Ｏ_８＋Ｈ、計算値：５９３．４）。化合物ＶＶを、精製を伴わずに使用した。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。

調製４５：Ｎ−［ｔ−Ｂｏｃ−マロニル−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）］Ｎ’−エチル−エタン−１，２−ジアミン（ＸＸ）の合成
化合物ＶＶ（１９．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に懸濁し、そして無機塩類から濾取した。水（１０ｍＬ）中Ｐｄ／Ｃ（５％ｗｔ、２．４ｇ）懸濁液を添加し、そして反応混合物を、周囲温度で２時間、水素化した（Ｐａｒｒ装置、８０ｐｓｉ）。反応完了後、触媒を、焼結ガラスフリット上のＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、そしてメタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートすると、油性残渣が得られた。この生成物を減圧下で一晩、乾燥すると、淡黄色のオイルとして化合物ＸＸ（１７．３ｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５９．４（Ｃ_２２Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_６＋Ｈ、計算値：４５９．３）。化合物ＸＸを、精製を伴わずに使用した。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。

調製４６：［ｔ−Ｂｏｃ−マロニル−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）］−エチル−カルバミン酸ヒドロモルホンエステル（ＹＹ）の合成
クロロホルム（７０ｍＬ）中塩酸ヒドロモルホン（１０．５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（５．７ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、超音波浴において周囲温度で１時間、超音波処理し、続いて４−ニトロフェニルクロロホルメート（５．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を、超音波浴において周囲温度でさらに１時間、超音波処理し、続いてＤＭＦ（５０ｍＬ）中化合物ＸＸ（１７．３ｇ、２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液を添加した。反応混合物を一晩（約１８時間）、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物をガラスフリットで濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。粗反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル（５００ｍＬ）で沈殿させると、油性の黄色残渣が得られた。それをメタノール／エーテル（５０ｍＬ／５００ｍＬ）から再沈殿させると、粘性生成物が形成され、これを減圧下で一晩、乾燥して、泡状淡黄色固体として粗化合物ＹＹ（１８．８ｇ、９８％収率）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］６７０．１（Ｃ_４０Ｈ_５９Ｎ_５Ｏ_１０＋Ｈ−ｂｏｃ、計算値：６７０．２）。純度約５０％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。

粗生成物ＹＹ（５．２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を混合物ＤＭＳＯ／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ／４０ｍＬ）に溶解し、そして水（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をＨＰＬＣ精製に供した：Ｎａｎｏｓｙｎ−ＰａｃｋＭｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積５０ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；４分における１０％Ｂでの均一濃度溶離、２７分における１０％〜２８％Ｂの勾配溶離、３０分における２８％Ｂでの均一濃度溶離、２９分における２８％Ｂ〜４２％Ｂの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残渣をイソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解し、そして減圧下で共エバポレートした（手順を２回反復した）。得られた固体を減圧下で一晩、乾燥して、泡状白色固体として化合物ＹＹ（１０．２ｇ、４８％収率）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］６７０．１（Ｃ_４０Ｈ_５９Ｎ_５Ｏ_１０＋Ｈ−ｂｏｃ、計算値：６７０．２）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。

［２−（（Ｓ）−２−マロニルアミノ−４−アミノ−ペンタノイルアミノ）−エチル］−エチル−カルバミン酸ヒドロモルホンエステル（化合物ＰＣ−５）の合成
化合物ＹＹ（１０．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（５０ｍＬ）で処理した。反応混合物を、ＬＣ／ＭＳで反応の進行をモニタリングしながら、周囲温度で１時間、撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下でエバポレートして、淡黄色のオイルを得た。それをイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）で処理すると、直ちに濃厚な白色沈殿物が得られた。それをエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、そして濾取した。固体をエーテル（２×５０ｍＬ）およびヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、白色固体として化合物ＰＣ−５：（６．８ｇ、８６．１％収率、９６．８％純度）２５４ｎｍ／ＵＶにより）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６１４．２（Ｃ_３１Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_８＋Ｈ、計算値：６１４．３）。保持時間^＊：１．９３分 ^＊−［ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲｏｄＲＰ−１８ｅＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速１．５ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂで９．６分間の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］

実施例１２
［２−（２−マロニル−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−エチル］−エチル−カルバミン酸ヒドロモルホンエステル（化合物ＰＣ−６）の合成
調製４７：｛２−［Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノエチル｝−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル（ＡＡＡ）の合成
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（１０．０ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０．６ｍＬ、６０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７．２１ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）を添加した；混合物を５℃で１５分間、撹拌した。この反応混合物に、本明細書（調製４１）に記載されるとおり生成した化合物ＳＳ（５．４０ｇ、２４．３２ｍｍｏｌ）を添加し、そして周囲温度で２時間、撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（７５０ｍＬ）で希釈し、そして水（２×５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、次いでエバポレートすると、油性残渣が得られ、これを一晩、減圧下で乾燥して、オフホワイト色の固体として化合物ＡＡＡ（２０．０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７３１．９（Ｃ_３６Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_８Ｓ＋Ｈ、計算値：７３１．３）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物ＡＡＡを、精製を伴わずに使用した。

調製４８：Ｎ−［Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−Ｎ’−エチル−エタン−１，２−ジアミン（ＢＢＢ）の合成
化合物ＡＡＡ（２０．０ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、続いて水（５ｍＬ）中Ｐｄ／Ｃ（５％ｗｔ、２．０ｇ）懸濁液を添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間、水素化（Ｐａｒｒ装置、７０ｐｓｉ）に供した。完了後、触媒を、焼結ガラス漏斗上のＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドにおいて濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、泡状固体として化合物ＢＢＢ（１１．５３ｇ、定量的収率）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９７．６（Ｃ_２８Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_６Ｓ＋Ｈ、計算値：５９７．３）。化合物ＢＢＢを、精製を伴わずに使用した。

調製４９：［Ｎ−Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−エチル−カルバミン酸ヒドロモルホンエステル（ＣＣＣ）の合成
クロロホルム（３０ｍＬ）中塩酸ヒドロモルホン（７．９４ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（４．２９ｍＬ、２４．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、超音波浴において周囲温度で１時間、超音波処理し、続いて、４−ニトロフェニルクロロホルメート（４．２１ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を周囲温度でさらに１時間、超音波処理し、続いて、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中化合物ＢＢＢ（１１．５３ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．３３ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩、撹拌した。次に、反応混合物をガラスフリットで濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。粗反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル（５００ｍＬ）で沈殿させた。沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で一晩、乾燥させて、淡黄色の固体として粗化合物ＣＣＣ（２３．０ｇ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９０８．８（Ｃ_４６Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_１０Ｓ＋Ｈ、計算値：９０８．４５）。純度約６０％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物ＣＣＣを、精製を伴わずに使用した。

調製５０：｛２−［Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノエチル｝−エチル−カルバミン酸ヒドロモルホンエステル（ＤＤＤ）の合成
化合物ＣＣＣ（２３．０ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ）をジオキサン（７５ｍＬ）に溶解し、そして４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（４５．０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）で周囲温度で１時間、処理した。次いで、溶媒を約５０ｍＬまで減圧下で取り除き、続いてエーテル（約５００ｍＬ）で沈殿させた。沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で一晩、乾燥させて、淡黄色の固体として粗化合物ＤＤＤ（２２．６ｇ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８０８．８（Ｃ_４１Ｈ_５７Ｎ_７Ｏ_８Ｓ＋Ｈ、計算値：８０８．４）。純度約６０％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。

粗生成物ＤＤＤ（２２．６ｇ）を水（７０ｍＬ）に溶解した。溶液をＨＰＬＣ精製に供した：Ｎａｎｏｓｙｎ−ＰａｃｋＭｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積１５ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；５分における０％Ｂでの均一濃度溶離、３０分における０％〜３０％Ｂの勾配溶離、２０分における３０％Ｂでの均一濃度溶離、４０分における３０％Ｂ〜５０％Ｂの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残渣をイソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解し、そして減圧下で共エバポレートした（手順を２回反復した）。残渣を約２５ｍＬのイソプロパノールに溶解し、エーテル（１００ｍＬ）中２．０ＭのＨＣｌを添加した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し（２×１００ｍＬ）、そして減圧下で一晩、乾燥して、白色固体として化合物ＤＤＤ（１０．０ｇ、６０％収率）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８０８．８（Ｃ_４１Ｈ_５７Ｎ_７Ｏ_８Ｓ＋Ｈ、計算値：８０８．４）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。

調製５１：［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−マロニル−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノエチル］−エチル−カルバミン酸ヒドロモルホンエステル（ＥＥＥ）の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中モノ−ｔｅｒｔ−ブチルマロネート（１８２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５９２ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（５０２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した；混合物を５℃で１５分間、撹拌した。この反応混合物に、化合物ＤＤＤ（１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で３時間、撹拌した。完了後、次いで溶媒を約５ｍＬまで減圧下で取り除き、続いてエーテル（１５０ｍＬ）で沈殿させた。沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で一晩、乾燥して、淡黄色の固体として粗化合物ＥＥＥ（１．６４ｇ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９５０．４（Ｃ_４８Ｈ_６７Ｎ_７Ｏ_１１Ｓ、計算値：９５０．４）。純度約６０％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物ＥＥＥを、精製を伴わずに使用した。

［２−（２−マロニル−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−エチル］−エチル−カルバミン酸ヒドロモルホンエステル（化合物ＰＣ−６）の合成
化合物ＥＥＥ（１．６４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ中５％ｍ−クレゾールにおいて周囲温度で１時間、処理した。完了後、反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で沈殿させた。沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で一晩、乾燥して、淡黄色の固体として粗化合物ＰＣ−６（１．７ｇ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６４２．７（Ｃ_３１Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_８、計算値：６４２．３）。純度約６０％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。

粗化合物ＰＣ−６（１．７ｇ）を水（１５ｍＬ）に溶解した。溶液をＨＰＬＣ精製に供した：Ｎａｎｏｓｙｎ−ＰａｃｋＭｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積１５ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；５分における０％Ｂでの均一濃度溶離、１２分における０％〜１２％Ｂの勾配溶離、２０分における１２％Ｂでの均一濃度溶離、４３分における１２％Ｂ〜４０％Ｂの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出。所望の生成物を含む画分を合わせて、そして減圧下で濃縮した。残渣をイソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解し、そして減圧下で共エバポレートした（手順を２回反復した）。残渣を約５ｍＬのイソプロパノールに溶解し、そしてエーテル（５０ｍＬ）中２．０ＭのＨＣｌを添加した。生成物がＨＣｌ塩として沈殿した。得られた固体を濾過し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で一晩、乾燥して、白色固体として化合物ＰＣ−６（４６８ｍｇ、６２％収率）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６４２．７（Ｃ_３１Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_８、計算値：６４２．３）。純度９８．８％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。

フェノール修飾オピオイドプロドラッグの生物学的データ
実施例１３
ラットへの化合物ＰＣ−１およびＳＢＴＩトリプシンインヒビターの経口投与
ヒドロモルホン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート（これは、２００７年１２月６日に公開された国際公開第２００７／１４０２７２号パンフレットの実施例３に記載されるとおり生成することができ、以下、化合物ＰＣ−１と称する）およびＳＢＴＩ（グリシン・マックス（Ｇｌｙｃｉｎｅｍａｘ）（ダイズ）由来のトリプシンインヒビター）（カタログ番号９３６２０、約１０，０００単位／ｍｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、各々、生理食塩水に溶解した。

化合物ＰＣ−１およびＳＢＴＩの生理食塩水を、表１に示すとおりに、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットに強制経口投与によって投与した；１群あたり４匹のラットに投与した。ＳＢＴＩを投与する場合、それは化合物ＰＣ−１の５分（ｍｉｎ）前に投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、メタノール中にクエンチし、１４，０００ｒｐｍ、４℃で遠心し、高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで−８０℃で貯蔵した。

表１は、一定量の化合物ＰＣ−１および様々な量のＳＢＴＩを投与したラットについての結果を示す。結果は、４匹のラットの群ごとに、ヒドロモルホンの最大血中濃度（平均±標準偏差）として報告する。

表１の結果は、ＳＢＴＩが、高いＳＢＴＩ濃度でほぼ１００％の減弱に達し得る用量依存的な形で化合物ＰＣ−１のヒドロモルホン放出能力を減弱させることを示す。

表１に示すラットから得られたデータは図４にも提供され、この図４は、２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＰＣ−１を、（ａ）単独で（黒い丸の記号の実線）、（ｂ）１０ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩと共に（白い四角の記号の破線）、（ｃ）１００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩと共に（白い三角の記号の点線）、（ｄ）５００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩと共に（×記号の実線）、または（ｅ）１０００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩと共に（黒い四角の実線）ラットにＰＯ投与した後の、ヒドロモルホンの経時的な平均血中濃度（±標準偏差）を比較する。図４の結果は、化合物ＰＣ−１のヒドロモルホン放出能力のＳＢＴＩによる減弱が、化合物ＰＣ−１および１０、１００、５００または１０００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩを投与されたラットの血液中へのかかるヒドロモルホン放出のＣｍａｘを抑制し、Ｔｍａｘを遅延させることを示す。

実施例１４
オボアルブミンの存在下における、ラットへの化合物ＰＣ−１およびＳＢＴＩトリプシンインヒビターの経口投与
ＳＢＴＩの役割を理解するため、非トリプシンインヒビタータンパク質対照としてオボアルブミンを使用した。ニワトリ卵白由来のアルブミン（オボアルブミン）（カタログ番号Ａ７６４１、グレードＶＩＩ、凍結乾燥粉末、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を生理食塩水に溶解した。

化合物ＰＣ−１およびＳＢＴＩ（実施例１３に記載するとおり）の生理食塩水、およびオボアルブミンの生理食塩水を組み合わせ、表２に示すとおりに、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、１μｌのギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで貯蔵した。

表２は、指示されるとおりの種々の量のオボアルブミン（ＯＶＡ）および／またはＳＢＴＩと共にまたはそれ無しに化合物ＰＣ−１を投与したラットについての結果を示す。結果は、４匹のラットの群ごとに、ヒドロモルホンの最大血漿中濃度（平均±標準偏差）として報告する。

表２の結果は、オボアルブミンが、ヒドロモルホンを放出する化合物ＰＣ−１の能力またはかかる放出を減弱させるＳＢＴＩの能力に有意な影響を及ぼさないことを示す。

表２の行１、行４および行６に示すラットから得られたデータは図５にも提供され、この図５は、２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＰＣ−１を、（ａ）単独で（丸い記号の実線）、（ｂ）５００ｍｇ／ｋｇのＯＶＡと共に（三角の記号の破線）、または（ｃ）５００ｍｇ／ｋｇのＯＶＡおよび５００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩと共に（四角の記号の点線）ラットにＰＯ投与した後の、ヒドロモルホンの経時的な平均血漿中濃度（±標準偏差）を比較する。図５の結果は、化合物ＰＣ−１のヒドロモルホン放出能力のＳＢＴＩによる減弱が、オボアルブミンの存在下であっても、血漿中のかかるヒドロモルホンのＣｍａｘを抑制し、Ｔｍａｘを遅延させることを示す。２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＰＣ−１を５００ｍｇ／ｋｇのＯＶＡおよび５００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩと共に投与されたラットは、８．０ｈｒの血漿中Ｔｍａｘを示し、一方、２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＰＣ−１を単独で投与されたラットは２．３ｈｒの血漿中Ｔｍａｘを示した。表２および図５の結果はまた、ＳＢＴＩが、非特異的な形でなく、トリプシンを阻害することにより特異的に作用することも示している。

実施例１５
ラットへの化合物ＰＣ−１およびＢＢＳＩインヒビターの経口投与
化合物ＰＣ−１およびＢＢＳＩ（グリシン・マックス（Ｇｌｙｃｉｎｅｍａｘ）（ダイズ）由来のボウマン−バーク（Ｂｏｗｍａｎ−Ｂｉｒｋ）トリプシン−キモトリプシンインヒビター、カタログ番号Ｔ９７７７、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、各々、生理食塩水に溶解した。

化合物ＰＣ−１およびＢＢＳＩの生理食塩水を、表３に示すとおりに投与した。投与、サンプル採取および分析の手順は、実施例１３に記載するとおりであった。

表３は、化合物ＰＣ−１をＢＢＳＩと共にまたはそれ無しに投与したラットについての結果を示す。結果は、４匹のラットの群ごとに（ｎ＝４）、ならびに化合物ＰＣ−１およびＢＢＳＩを投与した４匹のラットのうち３匹について（ｎ＝３）、ヒドロモルホンの最大血中濃度（平均±標準偏差）として報告する。

表３の結果は、ＢＢＳＩが化合物ＰＣ−１のヒドロモルホン放出能力を減弱させることができることを示す。

表３の行１および行３に示す個々のラットから得られたデータを図６に提供し、この図６は、２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＰＣ−１を、（ａ）単独で（実線）、または（ｂ）１００ｍｇ／ｋｇのＢＢＳＩと共に（点線）ラットにＰＯ投与した後の、ヒドロモルホンの経時的な個々の血中濃度を比較する。図６の結果は、化合物ＰＣ−１のヒドロモルホン放出能力のＢＢＳＩによる減弱が、化合物ＰＣ−１およびＢＢＳＩを投与された４匹のラットのうち少なくとも３匹について、血中のかかるヒドロモルホンのＣｍａｘを抑制し、Ｔｍａｘを遅延させることを示す。

実施例１６
ラットへの化合物ＰＣ−２およびＳＢＴＩトリプシンインヒビターの経口投与
化合物ＰＣ−２およびＳＢＴＩの生理食塩水を、表４に示すとおりに、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。ＳＢＴＩを投与する場合、それは化合物ＰＣ−２の５分前に投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、実施例１４に記載するとおり処理および分析した。

表４および図７は、指示するとおり、２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＰＣ−２を５００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩと共にまたはそれ無しに投与したラットについての結果を提供する。表４の結果は、４匹のラットの群ごとに、（ａ）ヒドロモルホン（ＨＭ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｂ）化合物ＰＣ−２をＳＢＴＩと共にまたはそれ無しに投与した後に、最大ヒドロモルホン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）として報告する。

図７は、２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＰＣ−２を単独で（実線）または５００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩと共に（点線）ラットにＰＯ投与した後の、ヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度（±標準偏差）を比較する。

表４および図７の結果は、ＳＢＴＩが化合物ＰＣ−２のヒドロモルホン放出能力を、Ｃｍａｘの抑制およびＴｍａｘの遅延の双方に関連して減弱させることを示す。

実施例１７
ラットへの化合物ＰＣ−３およびＳＢＴＩトリプシンインヒビターの経口投与
化合物ＰＣ−３およびＳＢＴＩの生理食塩水を、表５に示すとおりに投与した。投与、サンプル採取および分析の手順は、実施例１６に記載するとおりであった。

表５および図８は、指示するとおり、２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＰＣ−３を５００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩと共にまたはそれ無しに投与したラットについての結果を提供する。表５の結果は、４匹のラットの群ごとに、血漿中ヒドロモルホンのＣｍａｘおよびＴｍａｘとして報告する。

図８は、２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＰＣ−３を、単独で（実線）、または５００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩと共に（点線）ラットにＰＯ投与した後の、ヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度（±標準偏差）を比較する。

表５および図８の結果は、ＳＢＴＩが化合物ＰＣ−３のヒドロモルホン放出能力を、Ｃｍａｘの抑制およびＴｍａｘの遅延の双方に関連して減弱させることを示す。

実施例１８
ラットへの化合物ＰＣ−４およびＳＢＴＩトリプシンインヒビターの経口投与
化合物ＰＣ−４およびＳＢＴＩの生理食塩水を、表６に示すとおりに投与した。投与、サンプル採取および分析の手順は、インヒビター無しでの化合物ＰＣ−４を７匹のラットに投与したことを除き、実施例１６に記載するとおりであった。

表６および図９は、指示するとおり、２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＰＣ−４を５００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩと共にまたはそれ無しに投与したラットについての結果を提供する。表６の結果は、４匹のラットの群ごとに、血漿中ヒドロモルホンのＣｍａｘおよびＴｍａｘとして報告する。

図９は、２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＰＣ−４を単独で（実線）、または５００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩと共に（点線）ラットにＰＯ投与した後の、ヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度（±標準偏差）を比較する。

表６および図９の結果は、ＳＢＴＩが化合物ＰＣ−４のヒドロモルホン放出能力を、少なくともＴｍａｘの遅延に関連して減弱させることを示す。

実施例１９
インビトロＩＣ５０データ
いくつかの候補トリプシンインヒビター、即ち化合物１０１〜１０５、１０７および１０８を、本明細書に記載するとおり生成した。化合物１０６（４−アミノベンズアミジンとしても知られる）、化合物１０９および化合物１１０は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手可能である。

化合物１０１〜１１０の各々ならびにＳＢＴＩおよびＢＢＳＩの最大半数阻害濃度（ＩＣ５０またはＩＣ_５０）値を、Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ，ＨＵｅｔａｌ，１９７４，ＭｅｔｈｏｄｓｏｆＥｎｚｙｍａｔｉｃＡｎａｌｙｓｉｓＶｏｌｕｍｅ１，２^ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ，５１５−５１６，Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ，ＨＵ，ｅｄ．，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹにより記載されるとおりの改良トリプシンアッセイを用いて決定した。

表７は、指定されるトリプシンインヒビターの各々についてのＩＣ５０値を示す。

表７の結果は、化合物１０１〜１１０の各々が、トリプシン阻害活性を呈することを示す。

実施例２０
化合物ＰＣ−４からのヒドロモルホンのインビトロでのトリプシン仲介性トリプシン放出に対するトリプシンインヒビターの効果
化合物ＰＣ−４を、以下のトリプシンインヒビター：ＳＢＴＩ、化合物１０７、化合物１０８または化合物１０９のうちの１つの非存在下または存在下で、ウシ膵臓由来のトリプシン（カタログ番号Ｔ８００３、タイプＩ、約１０，０００ＢＡＥＥ単位／ｍｇタンパク質、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と共にインキュベートした。トリプシンインヒビターがインキュベーション混合物の一部であった場合、化合物ＰＣ−４は他のインキュベーション成分の５分後に添加した。反応は３７℃で２４時間行った。特定の時間点でサンプルを回収し、アセトニトリル中０．５％ギ酸に移してトリプシン活性を停止させ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析まで−７０℃未満で貯蔵した。

最終インキュベーション混合物は、以下の成分からなった：

図１０Ａおよび図１０Ｂは、任意のトリプシンインヒビターの非存在下（菱形の記号）、または１０ｍｇ／ｍＬのＳＢＴＩ（丸の記号）、１．６７ｍｇ／ｍＬの化合物１０７（上向き三角の記号）、１．６７ｍｇ／ｍＬの化合物１０８（四角の記号）または１．６７ｍｇ／ｍＬの化合物１０９（下向き三角の記号）の存在下で、０．５１ｍｇ／ｍＬの化合物ＰＣ−４を２２．８ｎｇ／ｍＬのトリプシンに曝露した結果を示す。具体的には、図１０Ａは、これらの条件下における経時的な化合物ＰＣ−４の消失を示し、図１０Ｂはヒドロモルホンの出現を示す。

図１０Ａおよび図１０Ｂの結果は、本実施形態のトリプシンインヒビターが、トリプシンを利用して化合物ＰＣ−４からヒドロモルホンの放出を生じさせる使用者の能力を妨げ得ることを示す。

実施例２１
ラットへの化合物ＰＣ−３および化合物１０１トリプシンインヒビターの経口投与
化合物ＰＣ−３および化合物１０１の生理食塩水を、表８に示すとおりに投与した。投与、サンプル採取および分析の手順は、投与のため化合物ＰＣ−３と化合物１０１とを合わせたことを除き、実施例１６に記載するとおりであった。

表８および図１１は、指示するとおり、２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＰＣ−３を１０ｍｇ／ｋｇの化合物１０１と共にまたはそれ無しに投与したラットについての結果を提供する。表８の結果は、４匹のラットの群ごとに、血漿中ヒドロモルホンのＣｍａｘおよびＴｍａｘとして報告する。

図１１は、２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＰＣ−３を単独で（実線）、または１０ｍｇ／ｋｇ化合物１０１と共に（点線）ラットにＰＯ投与した後の、ヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度（±標準偏差）を比較する。

表８および図１１の結果は、化合物１０１が化合物ＰＣ−３のヒドロモルホン放出能力を、Ｃｍａｘの抑制およびＴｍａｘの遅延の双方に関連して減弱させることを示す。

実施例２２
ラットへの化合物ＰＣ−４および化合物１０１トリプシンインヒビターの経口投与
化合物ＰＣ−４および化合物１０１の生理食塩水を、表９に示すとおりに投与した。投与、サンプル採取および分析の手順は、投与のため化合物ＰＣ−４と化合物１０１とを合わせたこと、およびインヒビター無しでの化合物ＰＣ−４を７匹のラットに投与したことを除き、実施例１６に記載するとおりであった。

表９および図１２は、指示するとおり、２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＰＣ−４を１０ｍｇ／ｋｇの化合物１０１と共にまたはそれ無しに投与したラットについての結果を提供する。表９の結果は、４匹のラットの群ごとに、血漿中ヒドロモルホンのＣｍａｘおよびＴｍａｘとして報告する。

図１２は、２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＰＣ−４を単独で（実線）、または１０ｍｇ／ｋｇ化合物１０１と共に（点線）ラットにＰＯ投与した後の、ヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度（±標準偏差）を比較する。

表９および図１２の結果は、化合物１０１が化合物ＰＣ−４のヒドロモルホン放出能力を、Ｃｍａｘの抑制およびＴｍａｘの遅延の双方に関連して減弱させることを示す。

実施例２３
プロドラッグのヒドロモルホンへのインビトロでのトリプシン変換およびトリプシンインヒビターによる阻害
この実施例は、プロドラッグのヒドロモルホンへのトリプシン変換を実証する。化合物ＰＣ−１、化合物ＰＣ−４、化合物ＰＣ−５および化合物ＰＣ−６を、各々、ウシ膵臓由来のトリプシン（カタログ番号Ｔ８００３、タイプＩ、約１０，０００ＢＡＥＥ単位／ｍｇタンパク質、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈと共にインキュベートした。化合物ＰＣ−４はまた、トリプシンインヒビターの化合物１０９（カタログ番号３０８１、ＴｏｃｒｉｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）の存在下で、上記のとおりのトリプシンと共にインキュベートした；この試験では、化合物１０９およびトリプシンを３７℃で５分間、予めインキュベートしてから、化合物ＰＣ−４を添加した。具体的には、反応には、０．０２〜０．０２２８ｍｇ／ｍＬのトリプシン、１７．５〜２２．５ｍＭの塩化カルシウム、４０〜１７２ｍＭのトリスｐＨ８、およびインヒビターがインキュベーションに含まれるかどうかに応じて、０．２５％ＤＭＳＯか、または表１１に示すとおりの化合物１０９かのいずれかの存在下で、０．７６１ｍＭの化合物ＰＣ−１・２ＨＣｌ、化合物ＰＣ−４・２ＨＣｌ、化合物ＰＣ−５・２ＨＣｌまたは化合物ＰＣ−６・２ＨＣｌを含んだ。反応は３７℃で２４時間行った。特定の時間点でサンプルを回収し、アセトニトリル中０．５％ギ酸に移してトリプシン活性を停止させ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析まで−７０℃未満で貯蔵した。

表１０は、任意のトリプシンインヒビターの非存在下で化合物ＰＣ−１、化合物ＰＣ−４、化合物ＰＣ−５、および化合物ＰＣ−６をトリプシンに曝露した結果を示し、表１１は、トリプシンインヒビターの存在下での化合物ＰＣ−４についての結果を示す。結果は、トリプシンに曝露したときのプロドラッグの時間単位の半減期（即ち、プロドラッグトリプシン半減期）およびトリプシンの単位あたりのＨＭ形成速度として表す。

表１０および表１１の結果は、トリプシンがそれぞれの化合物からヒドロモルホンを放出させ得ること、および本実施形態のトリプシンインヒビターがトリプシン仲介性のヒドロモルホン放出を減弱させ得ることを示す。

実施例２４
ラットへのＰＯ投与後の化合物ＰＣ−５の薬物動態
化合物ＰＣ−５の生理食塩水を、表１２Ａおよび表１２Ｂに示すとおりに、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表１２Ａ、表１２Ｂ、図１３Ａおよび図１３Ｂは、種々の用量の化合物ＰＣ−５を投与したラットについてのヒドロモルホン曝露の結果を提供する。表１２Ａおよび表１２Ｂの結果は、４匹のラットの群ごとに、（ａ）ヒドロモルホン（ＨＭ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＰＣ−５の投与後に最大ヒドロモルホン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）１．５ｍｇ／ｋｇの化合物ＰＣ−５の用量を除く全ての用量についての０〜２４ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）（１．５ｍｇ／ｋｇの用量ではＡＵＣを０〜８ｈｒで計算した）として報告する。

図１３Ａおよび図１３Ｂは、それぞれ表１２Ａおよび表１２Ｂに報告される試験の漸増用量の化合物ＰＣ−５をＰＯ投与した後のヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。

表１２Ａ、表１２Ｂ、図１３Ａおよび図１３Ｂの結果は、ヒドロモルホンの血漿中濃度が化合物ＰＣ−５の用量に比例して増加することを示す。

実施例２５
トリプシンインヒビター化合物１０９と同時投与される化合物ＰＣ−５のラットへの経口投与
化合物ＰＣ−５の生理食塩水を、表１３に示すとおりに、漸増同時投与用量の化合物１０９（カタログ番号３０８１，ＴｏｃｒｉｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ，ＵＳＡまたはカタログＷＳ３８６６５，ＷａｔｅｒｓｔｏｎｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｍｅｌ，ＩＮ，ＵＳＡ）と共に、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表１３および図１４は、化合物ＰＣ−５および漸増用量のトリプシンインヒビターを投与したラットについてのヒドロモルホン曝露の結果を提供する。表１３の結果は、４匹のラットの群ごとに、（ａ）ヒドロモルホン（ＨＭ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＰＣ−５の投与後に最大ヒドロモルホン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜２４ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）として報告する。

図１４は、化合物ＰＣ−５を漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９との同時投与でＰＯ投与した後のヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。

表１３および図１４の結果は、ＣｍａｘおよびＡＵＣの抑制およびＴｍａｘの遅延の双方により、化合物ＰＣ−５のヒドロモルホン放出能力を用量依存的に減弱させる化合物１０９の能力を示す。

実施例２６
ラットにおけるプロドラッグ化合物ＰＣ−５およびトリプシンインヒビター化合物１０９を含んでなる組成物の単一用量単位および複数用量単位の経口投与
単一用量単位を代表する、０．８７μｍｏｌ／ｋｇ（０．６ｍｇ／ｋｇ）の化合物ＰＣ−５と１．９μｍｏｌ／ｋｇ（１ｍｇ／ｋｇ）の化合物１０９とを含んでなる組成物の生理食塩水を、４匹のラットの群に強制経口投与によって投与した。トリプシンインヒビター対プロドラッグ（１０９対ＰＣ−５）のモル対モル比は２．２対１であるため、この用量単位は、本明細書では１０９対ＰＣ−５（２．２対１）用量単位と称されることは注記されるべきである。１０９対ＰＣ−５（２．２対１）用量単位の（ａ）２用量単位（即ち、１．７μｍｏｌ／ｋｇ（１．２ｍｇ／ｋｇ）の化合物ＰＣ−５と３．８μｍｏｌ／ｋｇ（２ｍｇ／ｋｇ）の化合物１０９とを含んでなる組成物）、（ｂ）３用量単位（即ち、２．６μｍｏｌ／ｋｇ（１．８ｍｇ／ｋｇ）の化合物ＰＣ−５と５．７μｍｏｌ／ｋｇ（３ｍｇ／ｋｇ）の化合物１０９とを含んでなる組成物）、および（ｃ）１０用量単位（即ち、８．７μｍｏｌ／ｋｇ（６ｍｇ／ｋｇ）の化合物ＰＣ−５と１９μｍｏｌ／ｋｇ（１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物１０９とを含んでなる組成物）を代表する生理食塩水を、４匹のラットのさらなる群に同様に投与した。全てのラットは、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットであった。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表１４Ａおよび図１５Ａは、単一用量単位または１０用量単位の１０９対ＰＣ−５（２．２対１）用量単位を投与したラットについてのヒドロモルホン曝露の結果を提供する。また、実施例２５に記載するとおりに得られた、トリプシンインヒビターなしに０．８７μｍｏｌ／ｋｇ（０．６ｍｇ／ｋｇ）または８．７μｍｏｌ／ｋｇ（６ｍｇ／ｋｇ）の化合物ＰＣ−５を投与したラットについての結果も提供する。表１４Ｂおよび図１５Ｂは、１、２、３または１０用量単位の１０９対ＰＣ−５（２．２対１）用量単位を投与したラットについてのヒドロモルホン曝露の結果を比較する。表１４Ａおよび表１４Ｂの結果は、４匹のラットの群ごとに、（ａ）ヒドロモルホン（ＨＭ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＰＣ−５の投与後に最大ヒドロモルホン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜２４ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）として報告する。

図１５Ａおよび図１５Ｂは、プロドラッグ化合物ＰＣ−５とトリプシンインヒビター化合物１０９とを含んでなる組成物の単一用量単位および複数用量単位をＰＯ投与した後のヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。

表１４Ａ、表１４Ｂ、図１５Ａおよび図１５Ｂの結果は、複数用量単位（２、３および１０用量単位の１０９対ＰＣ−５（２．２対１）用量単位により例示されるとおり）の投与により、血漿中ヒドロモルホン濃度−時間ＰＫプロファイルが単一用量単位の血漿中ヒドロモルホン濃度−時間ＰＫプロファイルに用量比例しなかったことを示す。加えて、複数用量単位のＰＫプロファイルは、トリプシンインヒビターの非存在下における等価投薬量のプロドラッグのＰＫプロファイルと比較して改変された。

実施例２７
ラットへのＰＯ投与後の化合物ＰＣ−６の薬物動態
化合物ＰＣ−６の生理食塩水を、表１５に示すとおりに、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表１５および図１６は、種々の用量の化合物ＰＣ−６を投与したラットについてのヒドロモルホン曝露の結果を提供する。表１５の結果は、４匹のラットの群ごとに、（ａ）ヒドロモルホン（ＨＭ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＰＣ−６の投与後に最大ヒドロモルホン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜２４ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）として報告する。

図１６は、漸増用量の化合物ＰＣ−６をＰＯ投与した後のヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。

表１５および図１６の結果は、ヒドロモルホンの血漿中濃度が化合物ＰＣ−６の用量と比例して増加することを示す。

実施例２８
トリプシンインヒビター化合物１０９と同時投与される化合物ＰＣ−６のラットへの経口投与
化合物ＰＣ−６の生理食塩水を、表１６に示すとおりに、漸増同時投与用量の化合物１０９（カタログ番号３０８１、ＴｏｃｒｉｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅまたはカタログ番号ＷＳ３８６６５、ＷａｔｅｒｓｔｏｎｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）と共に、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表１６および図１７は、化合物ＰＣ−６および漸増用量のトリプシンインヒビターを投与したラットについてのヒドロモルホン曝露の結果を提供する。表１６の結果は、４匹のラットの群ごとに、（ａ）ヒドロモルホン（ＨＭ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＰＣ−６の投与後に最大ヒドロモルホン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜２４ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）として報告する。

図１７は、化合物ＰＣ−６を漸増量のトリプシンインヒビターとの同時投与でＰＯ投与した後のヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。

表１６および図１７の結果は、ＣｍａｘおよびＡＵＣの抑制およびＴｍａｘの遅延の双方により、化合物ＰＣ−６のヒドロモルホン放出能力を用量依存的に減弱させる化合物１０９の能力を示す。

実施例２９
ラットにおけるプロドラッグ化合物ＰＣ−６とトリプシンインヒビター化合物１０９とを含んでなる組成物の単一用量単位および複数用量単位の経口投与
単一用量単位を代表する、０．８４μｍｏｌ／ｋｇ（０．６ｍｇ／ｋｇ）の化合物ＰＣ−６と５．５μｍｏｌ／ｋｇ（３ｍｇ／ｋｇ）の化合物１０９とを含んでなる組成物の生理食塩水を、４匹のラットの群に強制経口投与によって投与した。トリプシンインヒビター対プロドラッグ（１０９対ＰＣ−６）のモル対モル比は６．５対１であり；そのためこの用量単位は、本明細書では１０９対ＰＣ−６（６．５対１）用量単位と称されることは注記されるべきである。１０用量単位（即ち、８．４μｍｏｌ／ｋｇ（６ｍｇ／ｋｇ）の化合物ＰＣ−６と５５μｍｏｌ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｋｇ）の化合物１０９とを含んでなる組成物）の１０９対ＰＣ−６（６．５対１）用量単位を代表する組成物の生理食塩水を、第２の群の４匹のラットに同様に投与した。全てのラットは、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットであった。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表１７および図１８は、単一用量単位または１０用量単位の１０９対ＰＣ−６（６．５対１）用量単位を投与したラットについてのヒドロモルホン曝露の結果を提供する。また、実施例２８に記載するとおりに得られた、トリプシンインヒビターなしに０．８４μｍｏｌ／ｋｇ（０．６ｍｇ／ｋｇ）または８．４μｍｏｌ／ｋｇ（６ｍｇ／ｋｇ）の化合物ＰＣ−６を投与したラットについての結果も提供する。表１７の結果は、４匹のラットの群ごとに、（ａ）ヒドロモルホン（ＨＭ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＰＣ−６の投与後に最大ヒドロモルホン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜２４ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）として報告する。

図１８は、プロドラッグ化合物ＰＣ−６とトリプシンインヒビター化合物１０９とを含んでなる組成物の単一用量単位および複数用量単位をＰＯ投与した後のヒドロモルホン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。

表１７および図１８の結果は、複数用量単位（１０用量単位の１０９対ＰＣ−６（６．５対１）用量単位により例示されるとおり）の投与により、血漿中ヒドロモルホン濃度−時間ＰＫプロファイルが単一用量単位の血漿中ヒドロモルホン濃度−時間ＰＫプロファイルに用量比例しなかったことを示す。加えて、複数用量単位のＰＫプロファイルは、トリプシンインヒビターの非存在下における等価投薬量のプロドラッグのＰＫプロファイルと比較して改変された。

ケトン修飾オピオイドプロドラッグの合成
実施例３０：Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）Ｎ’−２−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）エチルカルバメートの合成
［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−ジカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ−１）の合成
２−（アミノエチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロエテン（ＤＣＥ）（２０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（ＮＥｔ_３）（１．４０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ_２Ｏ）（１０．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を窒素（Ｎ_２）下に室温で２時間、撹拌し、次いで、６０℃で１６時間、加熱した。次いで、反応混合物を濃縮した。残渣を、４／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８６％収率でＰ−１（３．４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：４０８．２、実測値（Ｍ＋Ｎａ^＋）４３１．９。

Ｎ１，Ｎ１−ビス−ＢＯＣ−Ｎ２−メチルエタン−１，２−ジアミン（Ｐ−２）の合成
Ｐ−１（１．３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をメタノール／ＥｔＯＡｃ（それぞれ１０ｍＬ／３ｍＬ）に溶解した。混合物を脱気し、Ｎ_２で飽和させた。炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（３３０ｍｇ、炭素上５％）を添加した。混合物をＰａｒｒハイドロジェネーターフラスコ（５０ｐｓｉＨ_２）において４時間、振盪した。次いで、混合物をセリットパッドで濾過し、濾液を濃縮して、Ｐ−２（１．０８ｇ、収量が定量値（ｑｕａｎｔａｔｉｖｅ）を超えた）を得た。Ｐ−２を、さらなる精製を伴わずに使用した。

Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）Ｎ’−２−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）エチルカルバメート（Ｅ−８）の合成
Ｐ−２（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ_３（０．４ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に共に混合した。混合物を、予め０℃に冷却したホスゲン溶液（５．５ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ）に添加した。反応混合物を０℃で１時間、撹拌し、続いてエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、そして濾紙で濾過した。濾液を濃縮し、そしてショートシリカゲルカラム（１０ｃｍ×３ｃｍ）に通過させ、３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離した。画分を濃縮して、無色の固体として定量的（ｑｕａｎｔａｔｉｖｅ）収率でＮ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）Ｎ’−２−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）エチルカルバメート（Ｅ−８）（６１５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：３３６．１、実測値（Ｍ＋Ｎａ^＋）３５９．８。

実施例３１：オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ）エチルカルバメート−２ＴＦＡの合成
オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ）エチルカルバメート−２ＴＦＡの合成
オキシコドン遊離塩基（６．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、脱気した乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解し、そしてドライアイス／アセトン浴を使用して混合物を−１０℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）（１０３．０ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を、カニューレを用いて添加した。混合物をＮ_２下に−５℃未満で３０分間、撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、本明細書の実施例に説明するとおり調製したＮ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）Ｎ’−２−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）エチルカルバメート（８．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）（Ｅ−８）を、カニューレを用いて１５分間で添加した。混合物を−５℃で３０分間、撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中塩化カルバモイル（４．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のもう一つの分量を添加した。反応物を室温で２時間、撹拌した。重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ、飽和水溶液）を添加した。混合物を、その最初の容積の半分まで減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、そして層を分離した。有機相を水（３×２０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）でさらに洗浄し、次いで濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（勾配１００／１〜１００／１５）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の泡を５５％収率（７．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）で得た。この物質を、室温でＤＣＭ／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２０ｍＬ／２０ｍＬ）の１：１混合物に溶解し、そして１時間、撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮して、濃厚な油としてオキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ）エチルカルバメート−２ＴＦＡ（７．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、９９％純度）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：４１５．２、実測値（Ｍ＋Ｈ^＋）４１６．５。オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ）エチルカルバメート−２ＴＦＡ（Ｅ−９）を、さらなる精製なしに使用した。

実施例３２：オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート（化合物ＫＣ−２）の合成
調製５２：オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−Ｂｏｃ−アルギニル（Ｐｂｆ）アミノ））エチルカルバメート（Ｐ−３）の合成
本明細書の実施例に記載のとおりに調製したオキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ）エチルカルバメート−２ＴＦＡ（７．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、（Ｅ−９）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）に溶解した。Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（６．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．７５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６．０ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を、この順序で添加した。反応物を室温で２時間、撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ／水（１００ｍＬ／６０ｍＬ）の間で分配した。有機層を、水（６０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、粗Ｐ−３（１１．０ｇ）を得た。Ｐ−３を、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製５３：オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニル（Ｐｂｆ）アミノ））エチルカルバメート（Ｐ−４）の合成
上記のとおり調製したＰ−３（１１．０ｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジオキサン中塩酸（ＨＣｌ）溶液（４Ｎ、３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間、撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。１０ｇの粗混合物を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中ＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ２８．５ｍｍｏｌ）混合物に溶解した。無水酢酸（１．４ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温で２時間、撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ、飽和水溶液）を添加した。層を分離し、そしてＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、Ｐ−４（８．５ｇ）を得た。Ｐ−４を、さらなる精製を伴わずに使用した。

ビス−ＴＦＡ塩としてのオキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート（化合物ＫＣ−２）の合成
Ｐ−４（８．５ｇ）を、ＴＦＡ（３０ｍＬ）中ｍ−クレゾール（３ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、ＴＦＡを減圧下で取り除いた。残渣を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル中の撹拌ＨＣｌ溶液（４０ｍＬ、２Ｍ）に滴下で添加した。白色の固体を濾過し、そしてエチルエーテル（４×３０ｍＬ）で洗浄した。白色の固体を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製し（＊ＲＰ−１８ｅＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速１．５ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）；勾配溶離）、化合物ＫＣ−２（３．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、９６．６％純度）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：６１３．７、実測値（Ｍ＋Ｈ^＋）６１４．５。

実施例３３：Ｎ−｛（Ｓ）−４−グアニジノ−１−［２−（メチル−［（５Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−４，５ａ−エポキシ−６，７−ジデヒドロ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オキシ］カルボニル−アミノ）−エチルカルバモイル］−ブチル｝−マロンアミド酸（化合物ＫＣ−３）の合成
調製５４：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−アセトアミド（Ａ）の合成
ＡＣＮ（３５０ｍＬ）および水（７．８ｍＬ、４３６ｍｍｏｌ）の混合物中Ｎ−メチルエチレンジアミン（２７．０ｇ、３６４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸エチル（９６．６ｍＬ、８１２ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、撹拌しながら還流した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を、ｉ−ＰｒＯＨ（３×１００ｍＬ）と共に再エバポレートし、続いて加熱−冷却によりＤＣＭ（５００ｍＬ）から結晶化させた。形成した結晶を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色の固体粉末として化合物Ａ（８８．３ｇ、８５％）を提供した。

調製５５：メチル−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｂ）の合成
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中化合物Ａ（８８．２ｇ、３１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４．１ｍＬ、３１１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、続いてＴＨＦ（１５０ｍＬ）中Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド（７６．６ｇ、３０７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で２０分間の期間、添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに３０分間継続した。次いで、溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解した。有機層を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をエバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物Ｂを提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０５．１（Ｃ_１３Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３＋Ｈ、計算値：３０５．３）。化合物Ｂを、ＭｅＯＨ溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。

調製５６：（２−アミノ−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｃ）の合成ＭｅＯＨ（１．２Ｌ）
中化合物Ｂ（約３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２０ｍＬ）中ＬｉＯＨ（１４．９ｇ、６２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間、撹拌した。溶媒を最初の容積の７５％にまでエバポレートし、続いて水（４００ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（２００ｍＬ）で処置した。形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色の固体として化合物Ｃの塩酸塩（６７．８ｇ、８９％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２０９．０（Ｃ_１１Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２＋Ｈ、計算値：２０９．３）。化合物Ｃを、ＤＭＦ溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。

調製５７：｛２−［ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノエチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｄ）の合成
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（１６．０ｇ、約３０．４ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ塩酸塩（８．２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６．９ｍＬ、９７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で冷却し、続いて、ＨＡＴＵ（１３．８ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で２０分間で添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに１時間、継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、そして水（３×２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そしてエバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物Ｄ（２４．４ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７１７．４（Ｃ_３５Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_８Ｓ＋Ｈ、計算値：７１７．９）。化合物Ｄを、ジオキサン溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。

調製５８：｛２−［Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノエチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｅ）の合成
化合物Ｄ（２４．４ｇ、約３０．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、そして周囲温度で１時間、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）で処置した。次いで、溶媒をエバポレートした。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁し、そして混合物をエバポレートした（手順を２回反復した）。次いで、残渣を減圧下で乾燥して、黄色がかった固体として化合物Ｅ（２１．１ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６１７．５（Ｃ_３０Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_６Ｓ＋Ｈ、計算値：６１７．８）。化合物Ｅを、ＤＭＦ溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。

調製５９：｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブチルマロニル−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノエチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｆ）の合成
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中化合物Ｅ（２１．１ｇ、約３０．４ｍｍｏｌ）、マロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１６．２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４．９ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間、維持した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、そして水（５００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）、水（３×５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、次いでエバポレートして、黄色がかった無定形固体として化合物Ｆ（２４．５ｇ、９７％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５９．６（Ｃ_３７Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_９Ｓ＋Ｈ、計算値：７５９．９）。化合物Ｆを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製６０：Ｎ−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブチルマロニル−Ａｒｇ（Ｐｆｂ）］｝−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミン（Ｇ）の合成
化合物Ｆ（１２．３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、続いて、水（２ｍＬ）中Ｐｄ／Ｃ（５％ｗｔ、２．０ｇ）懸濁液を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間、水素化（Ｐａｒｒ装置、７０ｐｓｉＨ_２）に供した。触媒を濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色の無定形固体として化合物Ｇ（１０．０ｇ、９９％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６２５．５（Ｃ_２９Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_７Ｓ＋Ｈ、計算値：６２５．８）。化合物Ｇを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製６１：オキシコドン遊離塩基
塩酸オキシコドン（１０．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、そして５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そしてエバポレートした。残渣を、一晩、減圧下で乾燥して、白色の固体としてオキシコドン遊離塩基（８．３ｇ、９３％）を提供した。

調製６２：Ｎ−｛（Ｓ）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル−グアニジノ）−１−［２−（メチル−［（５Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−４，５ａ−エポキシ−６，７−ジデヒドロ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オキシ］カルボニル−アミノ）−エチルカルバモイル］−ブチル｝−マロンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｈ）の合成
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中オキシコドン遊離塩基（６．６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃にまで冷却し、続いて、トルエン中ＫＨＭＤＳの０．５Ｍ溶液（４６．３ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中４−ニトロ−クロロギ酸フェニル（４．３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃において滴下で２０分間の期間、添加した。反応物を−２０℃でさらに１時間、維持し、続いて、−２０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中化合物Ｇ（１０．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度にまで加温させ、そして一晩、撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル（１Ｌ）で沈殿させた。形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物Ｈ（１３．６ｇ、８７％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９６６．９（Ｃ_４８Ｈ_６７Ｎ_７Ｏ_１２Ｓ＋Ｈ、計算値：９６６．２）。

Ｎ−｛（Ｓ）−４−グアニジノ−１−［２−（メチル−［（５Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−４，５ａ−エポキシ−６，７−ジデヒドロ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オキシ］カルボニル−アミノ）−エチルカルバモイル］−ブチル｝−マロンアミド酸（化合物ＫＣ−３）の合成
化合物Ｈ（１３．６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を、５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（１００ｍＬ）混合物に溶解した。反応混合物を周囲温度で１時間、維持し、続いてエチルエーテル（１Ｌ）で希釈した。形成した沈殿物を濾過し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物ＫＣ−３のＴＦＡ塩（１１．４ｇ、８１％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６５８．６（Ｃ_３１Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_９＋Ｈ、計算値：６５８．７）。

粗化合物ＫＣ−３のＴＦＡ塩（１１．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＨＰＬＣ精製に供した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−ＰａｃｋＹＭＣ−ＧＥＬ−ＯＤＳＡ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（７５×５００ｍｍ）；流速：２５０ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積５０ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；４分における０％Ｂでの均一濃度溶離、２０分における０％〜１０％Ｂでの勾配溶離、３０分における１０％Ｂでの均一濃度溶離、４１分における１０％Ｂ〜３０％Ｂでの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出］。化合物ＫＣ−３を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。そのＴＦＡ対イオンを、０．１ＮのＨＣｌを使用した凍結乾燥によってＨＣｌ対イオンに置き換えて、白色の固体として化合物ＫＣ−３のＨＣｌ塩（４．２ｇ、４１％収率）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６５８．６（Ｃ_３１Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_９＋Ｈ、計算値：６５８．７）。

実施例３４：Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［（ジヒドロコデイン−６−エニルオキシカルボニル）−メチルアミノ］−エチルカルバモイル−４−グアニジノ｝−ブチル）−マロンアミド酸（化合物ＫＣ−４）の合成
調製６３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルアミノ）エチルカルバメート（Ａ）の合成
メタノール（６０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（６．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（４．７ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）および分子篩３Åを添加した。周囲温度で一晩、撹拌した後、混合物を約−１０℃にまで冷却し（氷／塩浴）、そして部分量ずつＮａＢＨ_４（９．１ｇ、２４０．０ｍｍｏｌ）で３０分間、処置した。すべて添加した後、浴槽を取り除き、そして反応混合物を周囲温度で１６時間、撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に取り、そして水（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を０．５ＮのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水溶液を０℃にまで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、そしてＣＨＣｌ_３（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥および濾過した後、溶媒を減圧下でエバポレートして、無色のオイルとして化合物Ａ（９．２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２５１．２（Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２＋Ｈ、計算値：２５１．３）。ＴＬＣＲ_ｆ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）：０．３０。化合物Ａを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製６４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルカルバメート（Ｂ）の合成
クロロホルム（５０ｍＬ）中化合物Ａ（６．２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、４．１３ｍＬ）の冷却した（約５℃）溶液に、ヨードメタン（４．２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ）を添加した。圧力管を密封し、そして混合物を周囲温度で２０時間、撹拌した。次いで、混合物をエーテル（３００ｍＬ）で沈殿し；白色の固体を濾過して取り出し、そしてエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、そして残渣の黄色のオイル（５．２ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２〜１０％のＭｅＯＨ勾配）により精製して、無色のオイルとして化合物Ｂ（３．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、５０％）を得た。ＴＬＣＲ_ｆ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）：０．５５。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２６４．３（Ｃ_１５Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２＋Ｈ、計算値：２６４．４）。

調製６５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルアミノ）エチルカルバメート（Ｃ）の合成
フラスコに、炭素（３．１ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中化合物Ｂ（３．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を、Ｈ_２（４０ｐｓｉ）に曝露しながら添加した。２．５時間後、反応混合物をセリットで濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで、水を添加し（５０ｍＬ）、そして混合物のｐＨを１２にし（１ＮのＮａＯＨを添加することにより）、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、無色のオイルとして化合物Ｃ（２．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６８６．５（Ｃ_３５Ｈ_５１Ｎ_５Ｏ_７Ｓ＋Ｈ、計算値：６８５．９）。化合物Ｃを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製６６：［２−（Ｎ−ジヒドロコデイン−６−エニルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ）の合成
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中ヒドロコドン（２．９ｇ、９．８ｍｍｏｌ、遊離塩基）の冷却した（−５℃）溶液に、トルエン中ＫＨＭＤＳの０．５Ｍ溶液（１１．６ｍｍｏｌ、２３．３ｍＬ）を２０分間で滴下で添加した。黄色の溶液をこの温度で３０分間、撹拌した。この溶液を、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−３０℃）にカニューレを用いて１５分間、添加した。浴槽を取り除き、そして混合物を周囲温度で１５分間、撹拌してから、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中化合物Ｃ（２．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液により１０分間で滴下で処置した。周囲温度で１８時間、撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（７ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に取り、そして水（１００ｍＬ）および２％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（３０ｍＬ）の混合物で洗浄した。水層を２ＮのＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×４００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し_、濾過し、そして減圧下で濃縮すると、黄色がかった泡状固体（５．９ｇ）が得られ、それをＨＰＬＣにより精製した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−ＰａｃｋＭｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積：６５ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；５分における１０％Ｂでの均一濃度溶離、８分における１８％Ｂまでの勾配溶離、２０分における１８％Ｂでの均一濃度溶離、４４分における１８％Ｂ〜４０％Ｂでの勾配溶離；ＵＶ２５４ｎｍでの検出］。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（３０ｍＬ）で処置することにより微量の水を取り除き、続いて、減圧下でエバポレートした（手順を２回反復した）。分離した画分は、化合物Ｄおよびｂｏｃ脱保護化合物Ｅ（４．３７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、８３％）の１：１混合物である。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５００．２（Ｃ_２７Ｈ３_７Ｎ_３Ｏ_６＋Ｈ、計算値：５００．６）。保持時間［ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲｏｄＲＰ−１８ｅＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂで９．６分間の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］：３．５２ｍｉｎ（化合物Ｄ）、１．８２（化合物Ｅ）。

調製６７：ジヒドロコデイン−６−エニル−２−アミノエチルメチルカルバメート（Ｅ）の合成
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中化合物Ｄ（４．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（１０５ｍｍｏｌ、２６ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで処置すると、いくらかの沈殿物の形成が生じた。アセトニトリル（２０ｍＬ）を添加することにより混合物をホモジナイズし、そして周囲温度で４５分間、撹拌した。エーテル（４００ｍＬ）を添加し、そして得られた白色沈殿物を濾過し、エーテル（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄して、次いで減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物Ｅ（２．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ、５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４００．３（Ｃ_２２Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４＋Ｈ、計算値：４００．５）。化合物Ｅを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製６８：｛２−［ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノメチル｝−エチルカルバミン酸ヒドロコドンエステル（Ｆ）の合成
化合物Ｅ（２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（２．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、約５℃にし、そしてＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）により１０分間で滴下で処置した。反応混合物を約５℃でさらに１０分間、撹拌し、次いで周囲温度に加温し、続いて３０分間、撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を２％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（３０ｍＬ）、水（２×２５０ｍＬ）および塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色がかった泡状固体として化合物Ｆ（３．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９０８．７（Ｃ_４６Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_１０Ｓ＋Ｈ、計算値：９０９．１）。化合物Ｆを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製６９：｛２−［Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノメチル｝−エチルカルバミン酸ヒドロコドンエステル（Ｇ）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中化合物Ｆ（３．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３９ｍｍｏｌ、９．８ｍＬ）で処置し、そして周囲温度で３０分間、撹拌した。エーテル（５００ｍＬ）を添加し、そして得られた白色の沈殿物を濾過し、エーテル（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物Ｇを得た（２．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ、９３％）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８０８．７（Ｃ_４１Ｈ_５７Ｎ_７Ｏ_８Ｓ＋Ｈ、計算値：８０９．０）。化合物Ｇを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製７０：Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［（ジヒドロコデイン−６−エニルオキシカルボニル）−メチルアミノ］−エチルカルバモイル−４−グアニジノ（Ｐｂｆ））−ブチル｝−マロンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｈ）の合成
化合物Ｇ（２．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（約５℃）に、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中マロン酸モノｔｅｒｔ−ブチル（４７４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、４３８μＬ）を添加し、続いて、ＢＯＰ（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を５分間で添加し、そして最後にＤＩＥＡ（１．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ）を滴下で１０分間で添加した。さらに１５分後、氷浴を取り除き、そして混合物を周囲温度で撹拌した。４５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして水（２００ｍＬ）に注いだ。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）、２％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（１００ｍＬ）、水（３×５００ｍＬ）および塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣を高真空下で乾燥して、黄色がかった固体としてＨ（１．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９５０．８（Ｃ_４８Ｈ_６７Ｎ_７Ｏ_１１Ｓ＋Ｈ、計算値：９５１．２）。化合物Ｈを、さらなる精製を伴わずに使用した。

Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［（ジヒドロコデイン−６−エニルオキシカルボニル）−メチルアミノ］−エチルカルバモイル−４−グアニジノ−ブチル）−マロンアミド酸（化合物ＫＣ−４）の合成
５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（４５ｍＬ）中化合物Ｈ（１．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で撹拌した。１時間後、混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。得られた微細懸濁液を濾過し、固体をエーテル（３０ｍＬ）およびヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で１５分間、乾燥した。粗物質を水（３５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣにより精製した［Ｎａｎｏｓｙｎ−ＰａｃｋＭｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積：３５ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；１０分における０〜１０％Ｂでの勾配溶離、２０分における１０％Ｂでの均一濃度溶離、６０分における１０％Ｂ〜４２％Ｂでの勾配溶離；ＵＶ２５４ｎｍでの検出］。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（５０ｍＬ）で処置して微量の水を取り除き、そして減圧下で共エバポレートした（手順を２回反復した）。残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、エーテル（２０ｍＬ）中２．０ＭのＨＣｌで処置し、続いて、エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、エーテル（２０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で一晩乾燥して、白色の固体の塩酸塩として化合物ＫＣ−４（１．１ｇ、８６％収率）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６４２．５（Ｃ_３１Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_８＋Ｈ、計算値：６４２．７）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。保持時間［ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲｏｄＲＰ−１８ｅＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂで９．６分間の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］：２．２４分。

実施例３５：６−｛［２−（２−アセチルアミノ−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−エチル］−［（５Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−４，５ａ−エポキシ−６，７−ジデヒドロ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オキシ］−１−エニルオキシカルボニル−アミノ｝−ヘキサン酸（化合物ＫＣ−５）の合成
調製７１：６−［ベンジルオキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−アミノ］−ヘキサン酸エチルエステル（Ｂ）の合成
化合物Ａ（２６．８ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）を、周囲温度でＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。ＮＥｔ_３（１２．５ｍＬ、８８．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｃｂｚ−Ｃｌ（Ｚ−Ｃｌ）（１２．５ｍＬ、８８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ_２下に周囲温度で２時間、撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ、飽和水溶液）で処置した。層を分離し、そして有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色のオイルとして化合物Ｂ（２２．５ｇ、６６．５ｍｍｏｌ、７５％）を得た。

調製７２：中間体（Ｃ）の合成
化合物Ｂ（２２．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を、周囲温度でＤＣＥ（１００ｍＬ）に溶解した。ＮＥｔ_３（８．５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３３．０ｇ、１５１．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６１５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ_２下に周囲温度で２時間、撹拌し、次いで、６０℃で１６時間、加熱した。反応混合物を濃縮し、そして残渣を、４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色のオイルとして化合物Ｃ（２３．２ｇ、４１．９ｍｍｏｌ、８６％）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：５３６．６、実測値（Ｍ＋Ｎａ^＋）５６０．１。

調製７３：中間体（Ｄ）の合成
化合物Ｃ（２２．５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を脱気し、そしてＮ_２で飽和した。Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、炭素上５％）を添加した。混合物をＰａｒｒハイドロジェネーターフラスコにおいて２ａｔｍのＨ_２下で２時間、振盪した。次いで、混合物をセリットパッドで濾過し、そして濾液を濃縮して、無色のオイルとして粗化合物Ｄ（２１．０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、粗製）を得た。この物質を、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製７４：中間体（Ｅ）の合成
化合物Ｄ（２１．０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、粗化合物）およびＮＥｔ_３（１１．０ｍＬ、７８．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）と共に混合した。混合物を、トルエン中の予め冷却した（氷／水浴）ホスゲン溶液（４１．２ｍＬ、トルエン中２０％ｗｔ、約８３．３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を０℃で２時間、撹拌した。次いで、これを、最初の容積の３分の１にまで濃縮し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾紙で濾過した。濾液を濃縮して、白色の固体として化合物Ｅ（２０．０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ、８２％）を得たＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：４６４．２、実測値（Ｍ＋Ｎａ^＋）４８７．７。化合物Ｅを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製７５：中間体（Ｆ）の合成
オキシコドン遊離塩基（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（脱気したもの）（１５ｍＬ）に溶解し、そしてドライアイス／アセトン浴を使用して混合物を−１０℃にまで冷却した。ＫＨＭＤＳ（７．６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を、シリンジを用いて添加した。混合物をＮ_２下に−５℃を下回る温度で３０分間、撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中化合物Ｅ（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて５分間で添加した。混合物を−５℃で３０分間、撹拌した。反応を周囲温度で２時間、継続した。ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ、飽和水溶液）を添加した。混合物を、次にその最初の容積の半分にまで減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、そして層を分離した。有機相を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）でさらに洗浄し、続いて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（勾配１００／１〜１００／１５））により精製して、無色のオイル（約１．７ｇ、３．１ｍｍｏｌ、９７％）を得た。この物質を、周囲温度でＤＣＭ／ＴＦＡ（５ｍＬ／５ｍＬ）の混合物に溶解し、そして１時間、撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮して、そのＴＦＡ塩として化合物Ｆ（１．８ｇ、２．７ｍｍｏｌ、８８％）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：５４３．７、実測値（Ｍ＋Ｈ^＋）５４５．２。化合物Ｆを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製７６：中間体（Ｇ）の合成
化合物Ｆ（１．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（１．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら添加した。反応を周囲温度で２時間、継続した。次いで、混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃおよび水（３０ｍＬ／２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、粗化合物Ｇ（１．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、５４％）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：１０５２．３、実測値（Ｍ＋Ｈ^＋）１０５３．９。化合物Ｇを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製７７：中間体（Ｈ）の合成
粗化合物Ｇ（１．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ））をジオキサン（３ｍＬ）中に取り、そして氷／水浴で冷却した。ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中ＨＣｌ溶液を添加し、そして混合物を周囲温度で３時間、撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、白色の泡を得た。この物質を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ４．３ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。無水酢酸（０．２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間、撹拌した。ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ、飽和水溶液）を添加した。層を分離し、そしてＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、中間体化合物Ｈ（０．８５ｇ、粗化合物）を得た。化合物Ｈを、さらなる精製を伴わずに使用した。

６−｛［２−（２−アセチルアミノ−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−エチル］−［（５Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−４，５ａ−エポキシ−６，７−ジデヒドロ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オキシ］−１−エニルオキシカルボニル−アミノ｝−ヘキサン酸（化合物ＫＣ−５）の合成
化合物Ｈ（０．８５ｇ、粗化合物）を、ＴＦＡ（２０ｍＬ）中ｍ−クレゾール（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を周囲温度で２時間、撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に取り、そしてエーテル中の撹拌ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、２Ｍ、４０ｍｍｏｌ）に滴下で添加した。得られた白色の固体（化合物Ｉ）を濾過し、そしてエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、化合物Ｉを周囲温度でＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ（４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を一分量として添加した。混合物を４時間、撹拌した。次いで、ＡｃＯＨを添加することにより混合物をｐＨ約６まで酸性化した。次いで、混合物を濃縮し、そして残渣を、ＲＰ−１８ｅＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ０．１％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ；勾配溶離を使用した分取ＨＰＬＣにより精製した。回収した画分を凍結乾燥させて、白色の固体として化合物ＫＣ−５（ＴＦＡ塩）を得た。この固体を０．１ＮのＨＣｌ（水溶液）で処置し、そして凍結乾燥して、白色の泡として化合物ＫＣ−５の対応するＨＣｌ塩を得た（４０６ｍｇ、化合物Ｅから３８％、１００％純度）。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：７１３．８、実測値（Ｍ＋Ｈ^＋）７１４．５。

実施例３６：（｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−３−［（オキシコドン−エニルオキシカルボニル）−メチル−アミノ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸（化合物ＫＣ−６）
調製７８：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸（Ａ）
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アミノ−プロピオン酸（１４．９ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４５ｍＬ）および３ＮのＮａＯＨ水溶液（４５ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を−１０℃にまで冷却し、そして塩化ノシル（１７．９ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（７５ｍＬ）として滴下で３０分間で添加した。反応混合物を−１０℃で４５分間、撹拌し、続いて、周囲温度で３０分間、撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、２％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液で（ｐＨ約２まで）酸性化し、そしてさらなる水（４５０ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（合計６００ｍＬ）で抽出し、そして水（３×４００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、クリーム色の固体として化合物Ａ（２０．０ｇ、７０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］２９０．３（Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_８Ｓ＋Ｈ、計算値：３９０．４）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物Ａを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製７９：｛［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル（Ｂ）
サルコシンエチルエステルの遊離塩基形成手順：サルコシンエチルエステル塩酸塩（３９．３ｇ、２５６．８ｍｍｏｌ）を、水（３００ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ｐＨを約ｐＨ８に調整し、ＣＨＣｌ_３（３×１００ｍＬ）で抽出し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、最後に濾過した。

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中化合物Ａ（１０．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（５．２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を−１０℃にまで冷却した。この反応混合物に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（５．４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を部分量ずつ１０分間で添加し、そして−１０℃で２０分間、撹拌した。反応混合物に、ＣＨＣｌ_３（３００ｍＬ）中サルコシンエチルエステル（２５６．８ｍｍｏｌ）を滴下で３０分間で添加した。反応混合物をこの温度で３０分間、撹拌し、続いて、周囲温度で一晩、撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、水（３×３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２×３００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、クリーム色の固体として化合物Ｂ（１１．５ｇ、９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８９．５（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_９Ｓ＋Ｈ、計算値：４８９．３）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物Ｂを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製８０：（｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［メチル−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（Ｃ）
化合物Ｂ（８．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、そして反応混合物を−１０℃にまで冷却した。反応混合物にＫ_２ＣＯ_３（６．８ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＭｅＩ（５．１ｍＬ、８１．９ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、そして０℃で１時間、撹拌した。反応混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、そして水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、そして水（２５０ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、クリーム色の固体として化合物Ｃ（８．１ｇ、９８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０３．１（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_９Ｓ＋Ｈ、計算値：５０３．５）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物Ｃを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製８１：（｛（Ｓ）−２−アミノ−３−［メチル−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（Ｄ）
化合物Ｃ（６．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶解し、次いで、周囲温度でジオキサン（４０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで処置した。反応混合物を周囲温度で９０分間、撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、約２５ｍＬの全容積とし、そしてＥｔ_２Ｏ（４００ｍＬ）を添加した。沈殿生成物を濾過して取り出し、Ｅｔ_２Ｏ（２５０ｍＬ）、およびヘキサン（２５０ｍＬ）で洗浄し、最後に減圧下で乾燥して、クリーム色の固体として化合物Ｄ（６．３ｇ、１００％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０３．３（Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_７Ｓ＋Ｈ、計算値：４０３．４）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物Ｄを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製８２：（｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｚ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノイルアミノ］−３−［メチル−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（Ｅ）
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（７．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．７ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして５℃で１５分間、撹拌した。この反応混合物に、化合物Ｄ（６．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして周囲温度で１時間、撹拌した。次いで、ＤＭＦを減圧下で取り除いて、約１５ｍＬの全容積とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、そして２％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、次いでエバポレートすると油性残渣が得られ、これを一晩、高真空下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物Ｅ（７．４ｇ、５９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９１１．５（Ｃ_３９Ｈ_５８Ｎ_８Ｏ_１３Ｓ＋Ｈ、計算値：９１２．０５）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物Ｅを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製８３：（｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−アミノ−５−（｛アミノ−［（Ｚ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−ペンタノイルアミノ］−３−［メチル−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（Ｆ）
ＤＣＭ（２４ｍＬ）中化合物Ｅ（７．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、周囲温度でジオキサン（２４ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで処置した。反応混合物を周囲温度で１時間、撹拌した。ＤＣＭおよびほとんどのジオキサンを減圧下で取り除いて、約１５ｍＬの全容積とし、そしてＥｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）を添加した。沈殿生成物を濾過して取り出し、Ｅｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）およびヘキサンで洗浄し、最後に減圧下で乾燥して、クリーム色の固体として化合物Ｆ（６．３４ｇ、１００％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８１１．４（Ｃ_３４Ｈ_５０Ｎ_８Ｏ_１１Ｓ_２＋Ｈ、計算値：８１１．９４）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物Ｆを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製８４：（｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−アセチルアミノ−５−（｛アミノ−［（Ｚ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−ペンタノイルアミノ］−３−［メチル−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（Ｇ）
５℃でＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）中化合物Ｆ（６．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ａｃ_２Ｏ（０．９ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間、撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、次いで、残渣を水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水（３００ｍＬ）、２％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（２００ｍＬ）、水（２×３００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で取り除いて、化合物Ｇ（５．５ｇ、８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８５３．４（Ｃ_３６Ｈ_５２Ｎ_８Ｏ_１２Ｓ_２＋Ｈ、計算値：８５３．９）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物Ｇを、さらなる精製を伴わずに使用した。

調製８５：（｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−アセチルアミノ−５−（｛アミノ−［（Ｚ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−ペンタノイルアミノ］−３−メチルアミノ−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（Ｈ）
周囲温度でＤＭＦ（２１ｍＬ）中化合物Ｇ（５．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８．９ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、チオグリセロール（５．６ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間、撹拌し、濾過して取り出し、そしてＤＭＦを減圧下で取り除いた。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして溶媒を減圧下で取り除いて、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃで溶離し、続いてＣＨＣｌ_３中１０％ＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｈ（１．３ｇ、３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６６８．３（Ｃ_３０Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_８Ｓ＋Ｈ、計算値：６６７．８）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。

調製８６：（｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−アセチルアミノ−５−（｛アミノ−［（Ｚ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−ペンタノイルアミノ］−３−［（オキシコドン−エニルオキシカルボニル）−メチル−アミノ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（Ｉ）
−６０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中オキシコドン遊離塩基（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ＭのＫＨＭＤＳ（１３．９ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を３０分間、撹拌し、次いで、−６０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．３ｇ）の溶液に移し、そして３０分間、撹拌した。アミン化合物Ｈ（３．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液として反応混合物に添加した。−６０℃で１５分間、撹拌した後、冷却浴を取り除き、そして反応物を周囲温度で一晩、撹拌した。オキシコドン遊離塩基の別の分量（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、上記の手順を用いて活性化し、そして上記のとおり反応混合物に添加し、そして撹拌を一晩、継続した。反応の完了はＬＣ−ＭＳにより判断した。溶媒を取り除き、そして残渣をＭｅＯＨ（約２５ｍＬ）に溶解し、そしてＥｔ_２Ｏ（４００ｍＬ）で沈殿した。沈殿物をＥｔ_２Ｏおよびヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥した。生成物を、水およびＤＭＳＯに溶解し、そしてＨＰＬＣにより精製した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−ＰａｃｋＭｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積１５ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；３３分における０％〜３３％Ｂでの勾配溶離、３０分における３３％Ｂでの均一濃度溶離、３３分における３３％Ｂ〜５０％Ｂでの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出］。所望の画分を合わせ、そして減圧下で乾燥して、化合物Ｉ（５ｇ、９２％収率））を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９７９．６（Ｃ_４８Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_１２Ｓ＋Ｈ、計算値：９８０．１５）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。

調製８７：（｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−３−［（オキシコドン−エニルオキシカルボニル）−メチル−アミノ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（Ｊ）
化合物Ｉ（５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２５ｍＬ）中５％ｍ−クレゾールで処置した。１時間後、エーテル（４００ｍＬ）を反応混合物に添加した。沈殿生成物を濾過して取り出し、Ｅｔ_２Ｏおよびヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物Ｊ（３．２ｇ、６５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５７．７（Ｃ_３６Ｈ_５２Ｎ_８Ｏ_１０＋Ｈ、計算値：７５７．９）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物Ｊを、さらなる精製を伴わずに使用した。

（｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−３−［（オキシコドン−エニルオキシカルボニル）−メチル−アミノ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸（化合物ＫＣ−６）
化合物Ｊを２ＮのＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）で処置し、そして５５℃で６．５時間、加熱した。加熱を取り除き、そして反応混合物を約５℃にまで冷却し、そしてＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でｐＨを約ｐＨ６に調整した。ほとんどの水を減圧下で取り除いて、約５０ｍＬの全容積とした。この溶液をＨＰＬＣ精製に供した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−ＰａｃｋＭｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積１５ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；２分における０％Ｂでの均一濃度溶離、１４分における０％〜８％Ｂでの勾配溶離、３０分における８％Ｂでの均一濃度溶離、５５分における８％Ｂ〜３３％Ｂでの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出］。所望の画分を合わせ、そして減圧下で乾燥し、続いて、０．１ＮのＨＣｌを使用して凍結乾燥し、ＨＣｌ塩として化合物ＫＣ−６（１．５ｇ、４８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７２９．６（Ｃ_３４Ｈ_４８Ｎ_８Ｏ_１０＋Ｈ、計算値：７２９．８）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。

生物学的データ
実施例３７：ラットへのＰＯ投与後のオキシコドンプロドラッグの薬物動態
この例は、ラットにおいてオキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート（本明細書の実施例に記載するとおり生成され、化合物ＫＣ−２とも称される）またはオキシコドンを経口（ＰＯ）投与した後のオキシコドンの血漿中濃度を比較する。

化合物ＫＣ−２およびオキシコドンを各々生理食塩水に溶解し、等モル用量（それぞれ２０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）で内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットに強制経口投与によって投与した；１群あたり４匹のラットに投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、１μｌのギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで貯蔵した。

表１８は、４匹のラットの各群についてのオキシコドンの血漿中Ｃ_ｍａｘ（最大血漿中濃度）値およびＴ_ｍａｘ（最大血漿中濃度に達したときの投与後の経過時間）値（平均±標準偏差）を示す。また、オキシコドンの代謝物であるオキシモルホンについてのＣ_ｍａｘ値およびＴ_ｍａｘ値も示す。

図１９は、２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＫＣ−２（実線）または１０ｍｇ／ｋｇのオキシコドン（破線）をラットにＰＯ投与した後のオキシコドンの経時的な平均血漿中濃度（±標準偏差）を比較する。

表１８および図１９の結果は、化合物ＫＣ−２の投与が、オキシコドンの投与と比較してＣ_ｍａｘの抑制およびＴ_ｍａｘの遅延を呈するオキシコドン血漿中濃度をもたらすことを示す。

実施例３８：ラットへのＩＶ投与後のオキシコドンプロドラッグの薬物動態
この例は、オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート（本明細書の実施例に記載するとおり生成され、化合物ＫＣ−２とも称される）を静脈内（ＩＶ）投与した後のラットにおけるプロドラッグおよびオキシコドンの血漿中濃度を比較する。

化合物ＫＣ−２を生理食塩水に溶解し、４匹の内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットに２ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈注射した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、１μｌのギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで貯蔵した。

表１９は、化合物ＫＣ−２、オキシコドンおよびオキシモルホン（オキシコドンの代謝物）の血漿中Ｃ_ｍａｘ値（平均±標準偏差）を示す。

図２０は、２ｍｇ／ｋｇの化合物ＫＣ−２をラットにＩＶ投与した後の化合物ＫＣ−２（実線）およびオキシコドン（破線）の経時的な平均血漿中濃度（±標準偏差）を比較する。Ｙ軸上の数値はまた、それぞれ化合物ＫＣ−２およびオキシコドンのＣ_ｍａｘ値も表す。

表１９および図２０は、化合物ＫＣ−２をＩＶ投与されたラットにおけるオキシコドンの血漿中濃度が、化合物ＫＣ−２の血漿中濃度の僅か０．０３％であることを実証し、化合物ＫＣ−２のＩＶ投与が、オキシコドンの有意な放出をもたらさないことを示している。

実施例３９：オキシコドンプロドラッグのインビトロ安定性
この実施例は、種々の容易に入手可能な家庭用化学品および酵素製剤に対するオキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート（本明細書の実施例に記載するとおり生成され、化合物ＫＣ−２とも称される）の安定性を実証する。

化合物ＫＣ−２を室温（ＲＴ）または８０℃で１時間または２４時間（ｈｒ）のいずれかにわたり以下の家庭用化学品に曝露した：ウォッカ（４０％アルコール）、重曹（飽和重炭酸ナトリウム溶液、ｐＨ９）、Ａｍｍｏｎｉａ−Ｄ（ｐＨ１１）入りＷＩＮＤＥＸ（登録商標）および酢（５％酢酸）。化合物ＫＣ−２はまた、以下の酵素含有組成物にも、ＲＴで１ｈｒまたは２４ｈｒにわたり曝露した：ＧＮＣ（登録商標）ＳｕｐｅｒＤｉｇｅｓｔｉｖｅ（５ｍＬの水に溶解した２カプセルのＧＮＣＳｕｐｅｒＤｉｇｅｓｔｉｖｅＥｎｚｙｍｅｓ）、軟化剤（Ａｄｏｌｆの食肉軟化剤、主にパパイン、濃度が０．１２３ｇ／ｍＬとなるよう水に溶解し、瓶のラベルに掲載されているマリネの濃度を近似した）、およびサブチリシン（ｓｕｂｔｉｌｉｓｎ）（４ｍＬの水に溶解した８錠のＵＬＴＲＡＺＹＭＥ（登録商標）コンタクトレンズ洗浄剤（ＡｄｖａｎｃｅｄＭｅｄｉｃａｌＯｐｔｉｃｓ））。サンプルを記載のとおりにインキュベートし、１ｈｒおよび２４ｈｒでアリコートを取り出し、各々を８５％リン酸溶液の５０％または１００％の溶液に添加してｐＨ４以下の最終ｐＨを達成して安定化させた。次に安定化したアリコートを水で４倍〜６倍希釈し、ボルテックス混合してＨＰＬＣにかけた。

図２１は、化合物ＫＣ−２を上記の様々な家庭用化学品および酵素含有組成物に曝露したときのオキシコドンの放出を実証する。曝露後の化合物ＫＣ−２の残留率が黒色のバーで示され、化合物ＫＣ−２のオキシコドンへの変換率が、黒線の輪郭を有する薄い陰影付きのバーで示される。これらの結果は、化合物ＫＣ−２をこれらの様々な条件に曝露して生じるオキシコドンへの変換が実質的に１０％未満であることを示している。

実施例４０：いくつかの候補トリプシンインヒビターのインビトロＩＣ５０データ
いくつかの候補トリプシンインヒビター、即ち化合物１０１〜１０５、１０７および１０８を、本明細書の実施例に記載するとおり生成した。化合物１０６（４−アミノベンズアミジンとしても公知である）、化合物１０９および化合物１１０は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手可能である。

化合物１０１〜１１０ならびにＳＢＴＩおよびＢＢＳＩの各々の最大半数阻害濃度（ＩＣ５０またはＩＣ_５０）値を、Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ，ＨＵｅｔａｌ，１９７４，ＭｅｔｈｏｄｓｏｆＥｎｚｙｍａｔｉｃＡｎａｌｙｓｉｓＶｏｌｕｍｅ１，２^ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ，５１５−５１６，Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ，ＨＵ，ｅｄ．，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹに記載されるとおりの改良トリプシンアッセイを用いて決定した。

表２０は、指定されるトリプシンインヒビターの各々についてのＩＣ５０値を示す。

表２０の結果は、化合物１０１〜１１０のそれぞれがトリプシン阻害活性を呈することを示している。

実施例４１：インビトロでの化合物ＫＣ−２からのオキシコドンのトリプシン仲介性トリプシン放出に対するトリプシン阻害効果
化合物ＫＣ−２（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）を、化合物１０９（カタログ番号Ｎ０２８９、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の非存在下または存在下で、ウシ膵臓由来のトリプシン（カタログ番号Ｔ８００３、Ｉ型、約１０，０００ＢＡＥＥ単位／ｍｇタンパク質、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と共にインキュベートした。化合物１０９をインキュベーション混合物の一部とした場合、化合物ＫＣ−２は他のインキュベーション成分の５分後に添加した。具体的には、反応は、０．７６１ｍＭ化合物ＫＣ−２・２ＨＣｌ、０．０２２８ｍｇ／ｍＬトリプシン、２２．５ｍＭ塩化カルシウム、４０〜１７２ｍＭトリスｐＨ８、およびインキュベーションにインヒビターが含まれるかどうかに応じて０．００１０８ｍｇ／ｍＬ（２μＭ）化合物１０９または０．２５％ＤＭＳＯを含んだ。反応は３７℃で２４ｈｒ行った。サンプルを特定の時間点で回収し、アセトニトリル中の０．５％ギ酸中に移してトリプシン活性を停止させ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析まで−７０℃未満で貯蔵した。

図２２は、いかなるトリプシンインヒビターも存在しない場合（黒色の記号）または化合物１０９が存在する場合（白色の記号）に化合物ＫＣ−２をトリプシンに曝露した結果を示す。四角形の記号は、この実施例に記載される条件下における経時的な化合物ＫＣ−２の消失を示し、三角形の記号はオキシコドンの出現を表す。

図２２の結果は、本実施形態のトリプシンインヒビターが化合物ＫＣ−２からのオキシコドンのトリプシン仲介性放出を減弱させることができることを示す。加えて、このようなトリプシンインヒビターは、トリプシンを利用して化合物ＫＣ−２からオキシコドンの放出を生じさせる使用者の能力を妨げることができる。

表２１は、化合物１０９の非存在下および存在下で化合物ＫＣ−２をトリプシンに曝露した結果を示す。結果は、トリプシンに曝露されたときのプロドラッグの時間単位の半減期（即ち、プロドラッグトリプシン半減期）およびトリプシンに対する単位あたりのオキシコドン形成速度として表す。

表２１の結果は、トリプシンが本実施形態のプロドラッグからのオキシコドンの放出に影響を及ぼすことができること、および本実施形態のトリプシンインヒビターがトリプシン仲介性のオキシコドン放出を減弱させることができることを示す。

実施例４２：ラットに対する化合物ＫＣ−２およびトリプシンインヒビター化合物１０９の経口投与
表２２に示すとおり、８．７μｍｏｌ／ｋｇ（６ｍｇ／ｋｇ）の化合物ＫＣ−２の生理食塩水（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）を、５５μｍｏｌ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｋｇ）の化合物１０９（カタログ番号３０８１、ＴｏｃｒｉｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ，ＵＳＡまたはカタログ番号ＷＳ３８６６５、ＷａｔｅｒｓｔｏｎｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｍｅｌ，ＩＮ，ＵＳＡ）の同時投与有りで、または無しで、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表２２および図２３は、トリプシンインヒビターの非存在下または存在下で化合物ＫＣ−２を投与したラットについてのオキシコドン曝露の結果を提供する。表２２の結果は、（ａ）オキシコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｂ）化合物ＫＣ−２の投与後に最大オキシコドン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）として報告する。

図２３は、トリプシンインヒビターとの同時投与有りで、または無しで化合物ＫＣ−２をＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。

表２２および図２３の結果は、化合物１０９が化合物ＫＣ−２のオキシコドン放出能力を、Ｃｍａｘの抑制およびＴｍａｘの遅延の双方によって減弱させることを示す。

実施例４３：ラットへのＰＯ投与後の化合物ＫＣ−２の薬物動態
化合物ＫＣ−２（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）の生理食塩水を、表２３に示すとおりに、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表２３および図２４は、異なる用量の化合物ＫＣ−２を投与したラットについてのオキシコドン曝露の結果を提供する。表２３の結果は、ラット群ごとに、（ａ）オキシコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＫＣ−２の投与後に最大オキシコドン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜２４ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）（平均±標準偏差）として報告する。

図２４は、漸増用量の化合物ＫＣ−２をＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。

表２４および２３の結果は、オキシコドンの血漿中濃度が化合物ＫＣ−２用量に比例して増加することを示す。

実施例４４：トリプシンインヒビター化合物１０９と同時投与される化合物ＫＣ−２のラットへの経口投与
化合物ＫＣ−２の生理食塩水を７．３μｍｏｌ／ｋｇ（５ｍｇ／ｋｇ）および７３μｍｏｌ／ｋｇ（５０ｍｇ／ｋｇ）で投与した。高いほうの用量を、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に、表２４に示すとおり漸増濃度の化合物１０９（カタログ番号３０８１、ＴｏｃｒｉｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅまたはカタログ番号ＷＳ３８６６５、ＷａｔｅｒｓｔｏｎｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）と強制経口投与によって同時投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表２４および図２５は、種々の用量の化合物ＫＣ−２を投与したラットについてのオキシコドン曝露の結果を提供する。表２４の結果は、ラット群ごとに、（ａ）オキシコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＫＣ−２の投与後に最大オキシコドン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜２４ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）（平均±標準偏差）として報告する。

図２５は、化合物ＫＣ−２を漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９との同時投与でＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。

表２４および図２５の結果は、オキシコドンを用量依存的に放出する化合物ＫＣ−２の能力を、ＣｍａｘおよびＡＵＣの抑制とＴｍａｘの遅延との双方によって減弱させる化合物１０９の能力を示す。

実施例４５：インビトロヒトμオピオイド受容体結合アッセイ
この例は、組換えＨＥＫ−２９３細胞中で発現したミュー（μ）オピオイド受容体に対する化合物ＫＣ−２の親和性を計測する。

全般的な手順は、Ｗａｎｇ，Ｊ．−Ｂ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｐ．Ｓ．，Ｐｅｒｓｃｉｏ，Ａ．Ｍ．，Ｈａｗｋｉｎｓ，Ａ．Ｌ．，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｃ．Ａ．およびＵｈｌ，Ｇ．Ｒ．（１９９４）．ＦＥＢＳＬｅｔｔ．，３３８：２１７−２２２により記載されるプロトコルに従う。より具体的に、アッセイは必要に応じて、オキシコドンまたは化合物ＫＣ−２（実施例１０に記載のとおり調製することができる）ならびに細胞表面上でヒトμオピオイド受容体を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞、基準化合物［ｄ−Ａｌａ^２，Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ^４，Ｇｌｙ^５−オール］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）、放射性リガンド［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（０．５ｎＭ）および非特異的リガンドのナロキソン（１０ｕＭ）を含んだ。反応混合物を２２℃で２時間インキュベートした。次いで、サンプルをシンチレーション計数に供した。

これらのアッセイでは、試験化合物の受容体に対する特異的結合は、過剰量の非標識リガンドの存在下で測定される全結合量と非特異的結合量との差として定義される。結果は特異的結合のコントロールの割合として、および試験化合物の存在下で得られたコントロール特異的結合の阻害割合として表される。ＩＣ_５０値（［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯ結合を５０％阻害するのに必要な競合リガンドの濃度）、およびヒル係数（ｎＨ）を、ヒルの式の曲線の当てはめを用いた競合曲線の非線形回帰分析により決定した。

表２５は、オキシコドンおよび化合物ＫＣ−２のＩＣ_５０値を示す。

これらのデータは、化合物ＫＣ−２が、オキシコドンと比べて約２倍低い親和性でμオピオイド受容体に結合することを実証する。

実施例４６：インビトロでのヒトμオピオイド受容体作動薬の細胞機能アッセイ
この実施例は、ＣＨＯ細胞中で発現した組換えヒトμオピオイド受容体に曝露されたときに作動応答を生じさせる本開示物の特定の化合物の能力を計測する。

全般的な手順は、Ｗａｎｇ，Ｊ．−Ｂ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｐ．Ｓ．，Ｐｅｒｓｃｉｏ，Ａ．Ｍ．，Ｈａｗｋｉｎｓ，Ａ．Ｌ．，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｃ．Ａ．およびＵｈｌ，Ｇ．Ｒ．（１９９４）．ＦＥＢＳＬｅｔｔ．，３３８：２１７−２２２に記載されるプロトコルに従う。より具体的には、アッセイは、表９に示す化合物のそれぞれと、細胞表面上でヒトμオピオイド受容体を発現する組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞とを含んだ。コントロール反応は、１μＭのＤＡＭＧＯを含んだ。反応混合物を３７℃で１０分間インキュベートし、反応産物はサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）であった。サンプルをホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ（登録商標））に供した。Ｈｉｌｌｐｌｏｔソフトウェアを使用した非線形回帰の当てはめにより、ＥＣ_５０値（最大半数の特異的応答を生じる濃度）を決定した。

表２６は、３つの別個の実験からの結果を示す。化合物ＫＣ−２、化合物ＫＣ−３、化合物ＫＣ−５、および化合物ＫＣ−６（この各々は、それぞれ本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）についてのＥＣ_５０値が提供され、それぞれの同じ実験で計測したオキシコドンについてのＥＣ_５０値と比較される。また、同じ実験で計測した化合物ＫＣ−４（実施例１２に記載のとおり調製することができる）およびヒドロコドンについてのＥＣ_５０値も示す。表２６はまた、オキシコドンまたはヒドロコドンの、それぞれの当該薬物のプロドラッグに対する薬物対プロドラッグ（薬物／プロドラッグ）相対効力（即ち、ヒトμオピオイド受容体におけるＥＣ_５０）も提供する。

表２６の結果は、本実施形態のプロドラッグが、１より大きい薬物／プロドラッグ相対効力を呈することを示し；従って本実施形態のプロドラッグのヒトμオピオイド受容体における効力は、それが放出するそれぞれの薬物の効力より低い。

実施例４７：化合物ＫＣ−２またはオキシコドンをラットにＩＶ投与した後の薬物動態：血漿中および脳脊髄液中への移行
この実施例は、プロドラッグ化合物ＫＣ−２およびオキシコドンをラットに静脈内（ＩＶ）投与した後のそれぞれの化合物の血漿中および脳脊髄液（ＣＳＦ）中濃度を比較する。血漿／ＣＳＦ分配係数から、化合物の血液脳関門透過能力を予測することができる。

１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物ＫＣ−２（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）、または等モル用量のオキシコドンを、各々生理食塩水に溶解し、４匹の雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットに尾静脈注射した。１５分後、ラットを二酸化炭素窒息により麻酔し、血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。ポリウレタンカテーテル型ＭＲＥ−０４０チュービング（ＢｒａｉｎｔｒｅｅＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ，ＭＡ）に接続した２２×１インチゲージ針を使用して、ＣＳＦ液を回収した。針は、大後頭孔の範囲で項部稜の直下に挿入した；透明なＣＳＦ液をカテーテルに回収し、回収チューブに移した。ＣＳＦサンプルを５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心し、各サンプルから１００μｌのＣＳＦ液を新しいチューブに移した。血漿およびＣＳＦサンプルを直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表２７の結果は、４匹のラットの群ごとに、血漿中またはＣＳＦ中の示される化合物の平均濃度として報告する。表２７はまた、血漿対ＣＳＦ（血漿／ＣＳＦ）分配係数、即ち、示される化合物についての血漿中濃度のＣＳＦ中濃度に対する比も提供する。

表２７の結果は、化合物ＫＣ−２のオキシコドンに対する相対血漿／ＣＳＦ分配係数が約１１６（即ち、４３９／３．８）であり；即ち化合物ＫＣ−２はＣＳＦ中への移行がオキシコドンより約１１６倍低いことを示している。加えて、本明細書の実施例に示されるとおり、化合物ＫＣ−２の薬物／プロドラッグ相対効力は約４．１である。従って、化合物ＫＣ−２は、等モル量で静脈内投与されるとき、ＣＮＳμオピオイド受容体における有効性がオキシコドンより約４７５倍（即ち、１１６×４．１）低いと予想することができる。

実施例４８：ラットへのＰＯ投与後の化合物ＫＣ−３の薬物動態
この実施例は、ラットに経口（ＰＯ）投与したいくつかの濃度の化合物ＫＣ−３の薬物動態を比較する。

化合物ＫＣ−３（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）の生理食塩水を、表２８に示すとおりに、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹、但し３匹のラットを使用した場合の用量４６ｍｇ／ｋｇＫＣ−３は例外とする）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表２８および図２８は、種々の用量の化合物ＫＣ−３を投与したラットについてのオキシコドン曝露の結果を提供する。表２８の結果は、ラット群ごとに、すべての用量について（ａ）オキシコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＫＣ−３の投与後に最大オキシコドン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜２４ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）として報告し、但し０〜８ｈｒのＡＵＣ値（平均±標準偏差）を計算した場合の１．４ｍｇ／ｋｇおよび２２ｍｇ／ｋｇの用量は例外とする。

図２６は、漸増用量の化合物ＫＣ−３をＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。

表２８および図２６の結果は、オキシコドンの血漿中濃度が、化合物ＫＣ−３の用量に比例して増加することを示す。

実施例４９：ラットへのＩＶ投与後の化合物ＫＣ−３の薬物動態
この実施例は、化合物ＫＣ−３を静脈内（ＩＶ）投与した後のラットにおけるプロドラッグおよびオキシコドンの血漿中濃度を比較する。

化合物ＫＣ−３（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）を生理食塩水に溶解し、２ｍｇ／ｋｇの用量で４匹の内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットに尾静脈注射した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表２９および図２７は、化合物ＫＣ−３を静脈内投与したラット群についての化合物ＫＣ−３およびオキシコドン曝露の結果を提供する。表２９の結果は、それぞれ化合物ＫＣ−３およびオキシコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）として報告する。

表２９および図２７は、化合物ＫＣ−３を静脈内投与したラットにおけるオキシコドンの血漿中濃度が化合物ＫＣ−３の血漿中濃度の僅か０．０４％であることを実証し、化合物ＫＣ−３のＩＶ投与がオキシコドンの血漿中への有意な放出をもたらさないことが示される。

実施例５０：ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの薬物のインビトロでのトリプシン仲介性トリプシン放出に対するトリプシン阻害効果
この実施例は、本実施形態のプロドラッグを切断するトリプシンの能力およびそのような切断に対するトリプシンインヒビターの効果を実証する。

化合物ＫＣ−３、化合物ＫＣ−４、化合物ＫＣ−５、または化合物ＫＣ−６を、それぞれウシ膵臓由来のトリプシン（カタログ番号Ｔ８００３、Ｉ型、約１０，０００ＢＡＥＥ単位／ｍｇタンパク質、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と共にインキュベートした。具体的に反応は、０．７６１ｍｍの化合物ＫＣ−３・２ＨＣｌ、化合物ＫＣ−５・２ＨＣｌ、化合物ＫＣ−４・２ＨＣｌ、または化合物ＫＣ−６・２ＨＣｌと、２２．５ｍＭの塩化カルシウム、４０〜１７２ｍＭのトリスｐＨ８および０．２５％ＤＭＳＯを含み、表３０Ａに示すとおりの異なるトリプシン活性を有した。反応を３７℃で２４時間行った。特定の時間点でサンプルを回収し、アセトニトリル中０．５％ギ酸に移してトリプシン活性を停止させ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析まで−７０℃未満で貯蔵した。

化合物ＫＣ−３はまた、２マイクロモル濃度の（μＭ）トリプシンインヒビター化合物１０９の存在下でもインキュベートした。この場合、化合物ＫＣ−３は他のインキュベーション成分の５分後に添加した。他の反応およびサンプル処置条件は上記に記載したとおりとした。

表３０Ａおよび表３０Ｂは、トリプシンインヒビターの非存在下または存在下で試験化合物をトリプシンに曝露した結果を示す。結果は、時間単位におけるトリプシンに曝露されたときのプロドラッグの半減期（即ち、プロドラッグトリプシン半減期）および時間あたりＢＡＥＥ単位のトリプシンあたりのマイクロモル単位（ｕｍｏｌ／ｈ／ＢＡＥＥＵ）におけるオキシコドンまたはヒドロコドンの形成速度として表す。

表３０Ａの結果は、トリプシンが本実施形態のプロドラッグからのオキシコドンまたはヒドロコドンの放出を仲介し得ることを示す。表３０Ｂの結果は、本実施形態のトリプシンインヒビターが、本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグからのトリプシン仲介性の薬物放出を減弱させ得ることを示す。

実施例５１：化合物ＫＣ−３およびトリプシンインヒビター化合物１０９のラットへの経口投与
この実施例は、経口投与された化合物ＫＣ−３からの血漿中への薬物放出に影響を及ぼす本実施形態のトリプシンインヒビターの能力を実証する。

化合物ＫＣ−３（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）の生理食塩水を、６．８μｍｏｌ／ｋｇ（５ｍｇ／ｋｇ）および６８μｍｏｌ／ｋｇ（５０ｍｇ／ｋｇ）の化合物ＫＣ−３で、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に、表３１に示すとおりの漸増濃度の化合物１０９（カタログ番号３０８１、ＴｏｃｒｉｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅまたはカタログ番号ＷＳ３８６６５、ＷａｔｅｒｓｔｏｎｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の同時投与有りで、または無しで強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表３１および図２８は、トリプシンインヒビターの非存在下または存在下で化合物ＫＣ−３を投与したラットについてのオキシコドン曝露の結果を提供する。表３１の結果は、（ａ）オキシコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＫＣ−３の投与後に最大オキシコドン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜２４ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）（平均±標準偏差）として報告する。

図２８は、トリプシンインヒビターとの同時投与有りで、または無しで化合物ＫＣ−３をＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。

表３１および図２８の結果は、化合物１０９が化合物ＫＣ−３のオキシコドン放出能力を、ＣｍａｘおよびＡＵＣの抑制とＴｍａｘの遅延との双方によって減弱させることを示している。

実施例５２：化合物ＫＣ−３またはオキシコドンをラットにＩＶ投与した後の薬物動態：血漿中および脳脊髄液中への移行
この実施例は、プロドラッグ化合物ＫＣ−３およびオキシコドンをラットに静脈内（ＩＶ）投与した後のそれぞれの化合物の血漿中および脳脊髄液（ＣＳＦ）中濃度を比較する。血漿／ＣＳＦ分配係数から、化合物の血液脳関門透過能力を予測することができる。

１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物ＫＣ−３（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）、または等モル用量のオキシコドンを、各々生理食塩水に溶解し、４匹の雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットに尾静脈注射した。２分後、ラットを二酸化炭素窒息により麻酔し、血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。ポリウレタンカテーテル型ＭＲＥ−０４０チュービング（ＢｒａｉｎｔｒｅｅＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）に接続した２２×１インチゲージ針を使用して、ＣＳＦ液を回収した。針は、大後頭孔の範囲で項部稜の直下に挿入した；透明なＣＳＦ液をカテーテルに回収し、回収チューブに移した。ＣＳＦサンプルを５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心し、各サンプルから１００μｌのＣＳＦ液を新しいチューブに移した。血漿およびＣＳＦサンプルを直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。化合物ＫＣ−３およびオキシコドンの経時的な血漿中およびＣＳＦ中への移行を調べるため、４匹のラットのさらなる群について上記のとおりの化合物を投与し、特定の時間点で麻酔した。上記のとおり血漿およびＣＳＦを回収して分析した。これらのラットの結果から、投与後に血漿およびＣＳＦコンパートメントで急速に平衡に達したこと、およびＣＳＦと血漿との間での分配程度が全時間点を通じて一貫していたことが示された。従って、表３２には２分における時間点データのみを報告する。

表３２の結果は、４匹のラットの群ごとに、血漿中またはＣＳＦ中の示される化合物の平均濃度として報告する。表３２はまた、血漿対ＣＳＦ（血漿／ＣＳＦ）分配係数、即ち、示される化合物についての血漿中濃度のＣＳＦ中濃度に対する比も提供する。

表３２の結果は、化合物ＫＣ−３のオキシコドンに対する相対血漿／ＣＳＦ分配係数が約３６４（即ち、１，７３７／４．８）であり；即ち化合物ＫＣ−３はＣＳＦ中への移行がオキシコドンより約３６４倍低いことを示している。加えて、本明細書の実施例に示されるとおり、化合物ＫＣ−３の薬物／プロドラッグ相対効力は約４０である。従って、化合物ＫＣ−３は、等モル量で静脈内投与されるとき、ＣＮＳμオピオイド受容体における有効性がオキシコドンより約１４，５００倍（即ち、３６４×４０）低いと予想することができる。

実施例５３：ラットにおける化合物ＫＣ−３のインビボ耐容性
この実施例は、ラットに静脈内投与されたときに化合物ＫＣ−３が耐容されたことを実証する。

本試験では、雄性ナイーブＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用量あたり４匹使用した。ラットを計量し、次にヒートランプの下に１５〜２０分間置いて外側尾静脈を拡張した。投与量は体重に基づいた（１ｍＬ／ｋｇ）；化合物ＫＣ−３（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）の投与は表３３に示すとおりであった。投与前、ラットをブルーム（Ｂｒｏｏｍｅ）型拘束器に入れ、シリンジおよび針を使用して薬物を尾静脈の一つに導入した。投与後、タイマーをセットし、臨床徴候についてラットを観察した。投与後５分に伏在静脈から血液サンプルを回収した。ラットは最長２４時間まで観察した。結果を表３３に示す。

表３３の結果は、ラットが９７μｍｏｌ／ｋｇの用量の化合物ＫＣ−３を耐容し、２分以内に正常な活動を回復することを示す。

実施例５４：オキシコドンプロドラッグ化合物ＫＣ−３のインビトロ安定性
この実施例は、種々の容易に入手可能な家庭用化学品および酵素製剤に対する化合物ＫＣ−３の安定性を実証する。

化合物ＫＣ−３（本発明の実施例に記載のとおり調製することができる）を室温（ＲＴ）または８０℃で１時間または２４時間（ｈｒ）のいずれかにわたり以下の家庭用化学品に曝露した：ウォッカ（４０％アルコール）、重曹（飽和重炭酸ナトリウム溶液、ｐＨ９）、Ａｍｍｏｎｉａ−Ｄ入りＷＩＮＤＥＸ（登録商標）（ｐＨ１１）および酢（５％酢酸）。化合物ＫＣ−３はまた、以下の酵素含有組成物にも、ＲＴで１ｈｒまたは２４ｈｒにわたり曝露した：ＧＮＣ（登録商標）ＳｕｐｅｒＤｉｇｅｓｔｉｖｅ（５ｍＬの水中に溶解した２カプセルのＧＮＣＳｕｐｅｒＤｉｇｅｓｔｉｖｅＥｎｚｙｍｅｓ）、軟化剤（Ａｄｏｌｆの食肉軟化剤、主にパパイン、濃度が０．１２３ｇ／ｍＬとなるよう水に溶解し、瓶のラベルに掲載されているマリネの濃度を近似した）、およびサブチリシン（ｓｕｂｔｉｌｉｓｎ）（４ｍＬの水に溶解した８錠のＵＬＴＲＡＺＹＭＥ（登録商標）コンタクトレンズ洗浄剤（ＡｄｖａｎｃｅｄＭｅｄｉｃａｌＯｐｔｉｃｓ））。サンプルを記載のとおりにインキュベートした。１ｈｒおよび２４ｈｒでアリコートを取り出し、各々を８５％リン酸溶液の５０％または１００％の溶液に添加してｐＨ４以下の最終ｐＨを達成して安定化させた。次に安定化したアリコートを水で４倍〜６倍希釈し、ボルテックス混合してＨＰＬＣにかけた。

図２９は、化合物ＫＣ−３を上記の様々な家庭用化学品および酵素含有組成物に曝露したときのオキシコドンの放出を実証する。曝露後の化合物ＫＣ−３の残留率が黒色のバーで示され、化合物ＫＣ−３のオキシコドンへの変換率が、黒線の輪郭を有する薄い陰影付きのバーで示される。これらの結果は、化合物ＫＣ−３をこれらの様々な条件に曝露して生じるオキシコドンへの変換が実質的に１０％未満であることを示している。

実施例５５：ラットへのＰＯ投与後の化合物ＫＣ−４の薬物動態
この実施例は、化合物ＫＣ−４をラットに経口（ＰＯ）投与したときのヒドロコドンの血漿中への放出を実証する。

化合物ＫＣ−４（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）の生理食塩水を、表３４に示すとおり、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表３４は、化合物ＫＣ−４を経口投与したラットについてのヒドロコドン曝露の結果を提供する。表３４の結果は、（ａ）ヒドロコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＫＣ−４の投与後に最大ヒドロコドン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜２４ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）（平均±標準偏差）として報告する。

表３４の結果は、化合物ＫＣ−４の経口投与が、本実施形態のヒドロコドンプロドラッグによるヒドロコドンの放出をもたらすことを示す。

実施例５６：化合物ＫＣ−４をラットにＩＶ投与した後の薬物動態
この実施例は、化合物ＫＣ−４を静脈内（ＩＶ）投与した後のラットにおけるプロドラッグおよびヒドロコドンの血漿中濃度を比較する。

化合物ＫＣ−４（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）を生理食塩水に溶解し、４匹の内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットに２ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈注射した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表３５および図３０は、化合物ＫＣ−４を静脈内投与したラットについての化合物ＫＣ−４およびヒドロコドン曝露結果を提供する。表３５の結果は、化合物ＫＣ−４およびヒドロコドン（ＨＣ）のそれぞれの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）として報告する。

表３５および図３０は、化合物ＫＣ−４を静脈内投与したラットにおけるヒドロコドンの血漿中濃度が、化合物ＫＣ−４の血漿中濃度の僅か０．００６％であることを実証し、化合物ＫＣ−４のＩＶ投与がヒドロコドンの血漿中への有意な放出をもたらさないことが示される。

実施例５７：ラットに対する化合物ＫＣ−４およびトリプシンインヒビター化合物１０９の経口投与
この実施例は、経口投与した化合物ＫＣ−４からの血漿中への薬物放出に影響を及ぼす本実施形態のトリプシンインヒビターの能力を実証する。

化合物ＫＣ−４（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）の生理食塩水を８．４μｍｏｌ／ｋｇ（６ｍｇ／ｋｇ）で、表３６に示すとおり５５μｍｏｌ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｋｇ）の化合物１０９（カタログ番号３０８１、ＴｏｃｒｉｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅまたはカタログ番号ＷＳ３８６６５、ＷａｔｅｒｓｔｏｎｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の同時投与有りで、または無しで、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表３６および図３１は、トリプシンインヒビターの非存在下または存在下で化合物ＫＣ−４を投与したラットについてのヒドロコドン曝露結果を提供する。表３６の結果は、（ａ）ヒドロコドン（ＨＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＫＣ−４の投与後に最大ヒドロコドン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜２４ｈｒの曲線下面積（平均±標準偏差）として報告する。

図３１は、トリプシンインヒビターとの同時投与有りで、または無しで化合物ＫＣ−４をＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。

表３６および図３１の結果は、化合物１０９が、化合物ＫＣ−４のヒドロコドン放出能力を、ＣｍａｘおよびＡＵＣの抑制とＴｍａｘの遅延との双方によって減弱させることを示す。

実施例５８：ラットへのＰＯ投与後の化合物ＫＣ−５の薬物動態
この実施例は、化合物ＫＣ−５をラットに経口（ＰＯ）投与したときのオキシコドンの血漿中への放出を実証する。

化合物ＫＣ−５（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）の生理食塩水を、表３７に示すとおり、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表３７および図３２は、化合物ＫＣ−５を経口投与したラットについてのオキシコドン曝露の結果を提供する。表３７の結果は、（ａ）オキシコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＫＣ−５の投与後に最大オキシコドン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜８ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）（ｎｇ×ｈｒ）／ｍＬ（平均±標準偏差）として報告する。

図３２は、化合物ＫＣ−５をＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を実証する。

表３７および図３２の結果は、化合物ＫＣ−５の経口投与が、オキシコドンの投与（本明細書の実施例を参照）と比較してＣｍａｘおよびＡＵＣの抑制ならびにＴｍａｘの遅延を呈するオキシコドン血漿中濃度をもたらすことを示す。

実施例５９：
ラットへのＩＶ投与後の化合物ＫＣ−５の薬物動態
この例は、化合物ＫＣ−５を静脈内（ＩＶ）投与した後のラットにおけるプロドラッグおよびオキシコドンの血漿中濃度を比較する。

化合物ＫＣ−５（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）を生理食塩水に溶解し、４匹の内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットに２ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈注射した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表３８および図３３は、化合物ＫＣ−５を静脈内投与したラットについての化合物ＫＣ−５およびオキシコドン曝露の結果を提供する。表３８の結果は、化合物ＫＣ−５およびオキシコドン（ＯＣ）のそれぞれの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）として報告する。

表３８および図３３は、化合物ＫＣ−５をＩＶ投与したラットにおけるオキシコドンの血漿中濃度が、化合物ＫＣ−５の血漿中濃度の僅か０．０２８％であることを実証し、化合物ＫＣ−５のＩＶ投与がオキシコドンの血漿中への有意な放出をもたらさないことが示される。

実施例６０：化合物ＫＣ−５またはオキシコドンをラットにＩＶ投与した後の薬物動態：血漿中および脳脊髄液中への移行
この実施例は、プロドラッグ化合物ＫＣ−５およびオキシコドンをラットに静脈内（ＩＶ）投与した後のそれぞれの化合物の血漿中および脳脊髄液（ＣＳＦ）中濃度を比較する。血漿／ＣＳＦ分配係数から、化合物の血液脳関門透過能力を予測することができる。

１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物ＫＣ−５（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）、または等モル用量のオキシコドンを、各々生理食塩水に溶解し、４匹の雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットに尾静脈注射した。２分後、ラットを二酸化炭素窒息により麻酔し、血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。ポリウレタンカテーテル型ＭＲＥ−０４０チュービング（ＢｒａｉｎｔｒｅｅＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）に接続した２２×１インチゲージ針を使用して、ＣＳＦ液を回収した。針は大後頭孔の範囲で項部稜の直下に挿入し、透明なＣＳＦ液をカテーテルに回収して回収チューブに移した。ＣＳＦサンプルを５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心し、各サンプルから１００μｌのＣＳＦ液を新しいチューブに移した。血漿およびＣＳＦサンプルを直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。化合物ＫＣ−５およびオキシコドンの経時的な血漿中およびＣＳＦ中への移行を調べるため、４匹のラットのさらなる群について上記のとおりの化合物を投与し、特定の時間点で麻酔した。上記のとおり血漿およびＣＳＦを回収して分析した。これらのラットの結果から、投与後に血漿およびＣＳＦコンパートメントで急速に平衡に達したこと、およびＣＳＦと血漿との間での分配程度が全時間点を通じて一貫していたことが示された。従って、表３９には２分における時間点データのみを報告する。

表３９の結果は、４匹のラットの群ごとに、血漿中またはＣＳＦ中の示される化合物の平均濃度として報告する。表３９はまた、血漿対ＣＳＦ（血漿／ＣＳＦ）分配係数、即ち、示される化合物についての血漿中濃度のＣＳＦ中濃度に対する比も提供する。

表３９の結果は、化合物ＫＣ−５のオキシコドンに対する相対血漿／ＣＳＦ分配係数が約３１６（即ち、１，５０８／４．８）であり；即ち化合物ＫＣ−５はＣＳＦ中への移行がオキシコドンより約３１６倍低いことを示している。加えて、本明細書の実施例に示されるとおり、化合物ＫＣ−５の薬物／プロドラッグ相対効力は約５０である。従って、化合物ＫＣ−５は、等モル量で静脈内投与されるとき、ＣＮＳμオピオイド受容体における有効性がオキシコドンより約１５，８００倍（即ち、３１６×５０）低いと予想することができる。

実施例６１：ラットへのＰＯ投与後の化合物ＫＣ−６の薬物動態
この実施例は、化合物ＫＣ−６をラットに経口（ＰＯ）投与したときのオキシコドンの血漿中への放出を実証する。

化合物ＫＣ−６（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）の生理食塩水を、表４０に示すとおり、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表４０および図３４は、化合物ＫＣ−６を経口投与したラットについてのオキシコドン曝露の結果を提供する。表４０の結果は、（ａ）オキシコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＫＣ−６の投与後に最大オキシコドン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜８ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）（ｎｇ×ｈｒ）／ｍＬ（平均±標準偏差）として報告する。

図３４は、化合物ＫＣ−６をＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を実証している。

表４０および図３４の結果は、化合物ＫＣ−６の経口投与が、オキシコドンの投与（本明細書の実施例を参照）と比較してＣｍａｘおよびＡＵＣの抑制ならびにＴｍａｘの遅延を呈するオキシコドン血漿中濃度をもたらすことを示す。

実施例６２：ラットへのＩＶ投与後の化合物ＫＣ−６の薬物動態
この実施例は、化合物ＫＣ−６を静脈内（ＩＶ）投与した後のラットにおけるプロドラッグおよびオキシコドンの血漿中濃度を比較する。

化合物ＫＣ−６（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）を生理食塩水に溶解し、４匹の内頸静脈カテーテルを挿入した雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットに２ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈注射した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。

表４１および図３５は、化合物ＫＣ−６を静脈内投与したラットについての化合物ＫＣ−６およびオキシコドン曝露の結果を提供する。表４１の結果は、化合物ＫＣ−６およびオキシコドン（ＯＣ）のそれぞれの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）として報告する。

表４１および図３５は、化合物ＫＣ−６を静脈内投与したラットにおけるオキシコドンの血漿中濃度が、化合物ＫＣ−６の血漿中濃度の僅か０．０１５％であることを実証し、化合物ＫＣ−６のＩＶ投与が、オキシコドンの血漿中への有意な放出をもたらさないことが示される。

実施例６３：化合物ＫＣ−６をラットにＩＶ投与した後の薬物動態：血漿中および脳脊髄液中への移行
この実施例は、プロドラッグ化合物ＫＣ−６およびオキシコドンをラットに静脈内（ＩＶ）投与した後のそれぞれの化合物の血漿中および脳脊髄液（ＣＳＦ）中濃度を比較する。血漿／ＣＳＦ分配係数から、化合物の血液脳関門透過能力を予測することができる。

７．５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物ＫＣ−６（本明細書の実施例に記載のとおり調製することができる）、および７．５ｍｇ／ｋｇの用量のオキシコドンを、各々生理食塩水に溶解し、４匹の雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットに尾静脈注射した。２分後、ラットを二酸化炭素窒息により麻酔し、血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。ポリウレタンカテーテル型ＭＲＥ−０４０チュービング（ＢｒａｉｎｔｒｅｅＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）に接続した２２×１インチゲージ針を使用して、ＣＳＦ液を回収した。針は大後頭孔の範囲で項部稜の直下に挿入し、透明なＣＳＦ液をカテーテルに回収して回収チューブに移した。ＣＳＦサンプルを５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心し、各サンプルから１００μｌのＣＳＦ液を新しいチューブに移した。血漿およびＣＳＦサンプルを直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。化合物ＫＣ−６およびオキシコドンの経時的な血漿中およびＣＳＦ中への移行を調べるため、４匹のラットのさらなる群について上記のとおりの化合物を投与し、特定の時間点で麻酔した。上記のとおり血漿およびＣＳＦを回収して分析した。これらのラットの結果から、投与後に血漿およびＣＳＦコンパートメントで急速に平衡に達したこと、およびＣＳＦと血漿との間での分配程度が全時間点を通じて一貫していたことが示された。従って、表４２には２分における時間点データのみを報告する。

表４２の結果は、４匹のラットの群ごとに、血漿中またはＣＳＦ中の示される化合物の平均濃度として報告する。表２５はまた、血漿対ＣＳＦ（血漿／ＣＳＦ）分配係数、即ち、示される化合物についての血漿中濃度のＣＳＦ中濃度に対する比も提供する。

表４２の結果は、化合物ＫＣ−６のオキシコドンに対する相対血漿／ＣＳＦ分配係数が約１７１（即ち、８１５／４．８）であり；即ち化合物ＫＣ−６はＣＳＦ中への移行がオキシコドンより約１７１倍低いことを示している。加えて、本明細書の実施例に示されるとおり、化合物ＫＣ−６の薬物／プロドラッグ相対効力は約２３である。従って、化合物ＫＣ−６は、等モル量で静脈内投与されるとき、ＣＮＳμオピオイド受容体における有効性がオキシコドンより約３，９４０倍（即ち、１７１×２３）低いと予想することができる。

本発明について、その特定の実施形態を参考にして説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行ってもよく、かつ同等のものと置き換えてもよいことが、当業者によって理解されるべきである。加えて、本発明の対照、趣旨および範囲に特定の状況、材料、組成物、プロセス、処理工程または工程を適応するために、多くの改変がなされ得る。そのような改変は、本明細書に添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。

本発明は以下の態様を含む。
（Ａ１）ＧＩ酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したオピオイドを含んでなるオピオイドプロドラッグであって、ＧＩ酵素による前記ＧＩ酵素切断可能部分の切断が、前記オピオイドの放出を仲介する、オピオイドプロドラッグと、
前記組成物の摂取後に前記オピオイドプロドラッグからの前記オピオイドの酵素制御放出を仲介する前記ＧＩ酵素と相互作用するＧＩ酵素インヒビターとを含んでなる組成物。
（Ａ２）前記オピオイドプロドラッグおよび前記ＧＩ酵素インヒビターが、摂取後に予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすのに有効な量で前記用量単位中に存在する、（Ａ１）に記載の組成物を含んでなる用量単位。
（Ａ３）前記予め選択されたＰＫプロファイルが、インヒビターの非存在下で等価投薬量のオピオイドプロドラッグを摂取した後に放出されるオピオイドのＰＫパラメータ値より低い少なくとも１つのＰＫパラメータ値を含んでなる、（Ａ２）に記載の用量単位。
（Ａ４）前記ＰＫパラメータ値が、オピオイドＣｍａｘ値、オピオイド曝露値、および（１／オピオイドＴｍａｘ）値から選択される、（Ａ３）に記載の用量単位。
（Ａ５）少なくとも２用量単位を摂取した後に予め選択されたＰＫプロファイルをもたらす、（Ａ２）に記載の用量単位。
（Ａ６）前記予め選択されたＰＫプロファイルが、インヒビターの非存在下で等価投薬量のオピオイドプロドラッグを摂取した後のＰＫプロファイルと比べて改変される、（Ａ５）に記載の用量単位。
（Ａ７）漸増数の前記用量単位の摂取により線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する、（Ａ５）に記載の用量単位。
（Ａ８）漸増数の前記用量単位の摂取により非線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する、（Ａ５）に記載の用量単位。
（Ａ９）前記ＰＫパラメータ値が、オピオイドＣｍａｘ値、（１／オピオイドＴｍａｘ）値、およびオピオイド曝露値から選択される、（Ａ５）に記載の組成物。
（Ａ１０）患者に投与される組成物を収容するのに好適な容器と、
前記容器の中に配置された（Ａ１）に記載の組成物を含んでなる用量単位とを含んでなる組成物。
（Ａ１１）１マイクログラム〜２グラムの全重量を有する用量単位である、（Ａ１）に記載の組成物。
（Ａ１２）前記組成物１グラム当たり０．１％〜９９％のオピオイドプロドラッグとＧＩ酵素インヒビターとを合わせた重量を有する、（Ａ１）に記載の組成物。
（Ａ１３）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（Ｉ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（Ｉ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基、または、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体の残基を表す、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ１４）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（ＩＩａ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（ＩＩａ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ１５）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（ＩＩｂ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（ＩＩｂ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す、（Ａ１）〜（Ａ１２）いずれかに記載の組成物。
（Ａ１６）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（ＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（ＩＩＩ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ１７）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（ＩＶ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基、または、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体の残基を表す、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ１８）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（Ｖａ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ１９）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（Ｖｂ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ２０）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（ＶＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ２１）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（ＶＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＶＩＩ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ２２）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（ＶＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＶＩＩＩ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ２３）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（ＩＸ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ２４）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（Ｘ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ２５）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（ＸＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＸＩ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はＧＩ酵素切断可能部分である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ２６）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（ＸＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＸＩＩ））
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はＧＩ酵素切断可能部分である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ２７）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（ＸＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はＧＩ酵素切断可能部分である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ２８）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（ＸＩＶ）：
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はＧＩ酵素切断可能部分である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ２９）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（ＸＶ）：
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドであり、ここでヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３）（Ｒ^６）との共有結合に置換され
Ｙは、−ＮＲ^５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜４の整数であり；
各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^６は、
であり；
各Ｒ^４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜１０の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；および
各Ｒ^８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に、各Ｒ^４およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ３０）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（ＸＶＩ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物であり、式中：
Ｘは、フェノールを含んでなるオピオイドであり、ここでフェノールの水素原子は、−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｙは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４または−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｎ（Ｒ^１８）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは
であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^２０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^１９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^１９およびＲ^２０が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２０およびＲ^２１が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｎは０〜５の整数であり；
Ｒ^１１は、
であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２２およびＲ^２３が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数であり；
ただし、ＺはＸ−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−に対してパラ位またはオルト位に配向し、かつＲ^１８およびＲ^１１のいずれも水素ではないものとする、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ３１）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（ＸＶＩＩ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物であり、式中：
Ｘは、フェノールを含んでなるオピオイドであり、ここでＸは前記フェノールにより結び付けられ；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_ｋ ^２６は、それぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４および−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４の１つまたは複数からなる群から独立して選択され、およびｋは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１８は水素またはメチルであり；
Ｒ^２２は、アミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ３２）前記オピオイドプロドラッグが、式ＰＣ−（ＸＶＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ））−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）Ａ− （ＰＣ−（ＸＶＩＩＩ）
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であり、式中：
Ｘは、フェノールを含んでなるオピオイドであり、ここで前記フェノールの水素原子は、−（Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ）−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）との共有結合により置換され；
Ｒ^３１ａおよびＲ^３２ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａｒは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^３４ａ、−Ｏ⁻、−ＯＲ^３４ａ、−ＳＲ^３４ａ、−Ｓ−、−ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ’’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ’’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（Ｏ’’）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（ＯＲ^３５ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３４ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｓ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３７ａＣ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａまたは−Ｃ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａで置換されているか、あるいはポリマーに結合したアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^３４ａ、Ｒ^３５ａ、Ｒ^３６ａおよびＲ^３７ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^３４およびＲ^３５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｙは、−ＮＲ^３５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^３１およびＲ^３２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^３１基またはＲ^３２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^３４は、
であり；
各Ｒ^３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^３６およびＲ^３７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜５の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^３８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^３８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^３６およびＲ^３８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ａ’はアニオンを表す、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ３３）前記オピオイドプロドラッグが、式ＫＣ−（Ｉａ）：
の化合物であって、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；および
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物
またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ３４）前記オピオイドプロドラッグが、式ＫＣ−（Ｉｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；および
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物
またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ３５）前記オピオイドプロドラッグが、式ＫＣ−（ＩＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、式中、ｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２個のＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ３６）前記オピオイドプロドラッグが、式ＫＣ−（ＩＩＩａ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；および
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物
またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ３７）前記オピオイドプロドラッグが、式ＫＣ−（ＩＩＩｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；および
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物
またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ３８）前記オピオイドプロドラッグが、式ＫＣ−（ＩＶ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｒ^５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、式中、ｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２個のＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物
またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ３９）前記オピオイドプロドラッグが、式ＫＣ−（Ｖａ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４はトリプシン切断可能部分である、化合物
またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ４０）前記オピオイドプロドラッグが、式ＫＣ−（Ｖｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４はＧＩ酵素切断可能部分である、化合物
またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ４１）前記オピオイドプロドラッグが、式ＫＣ−（ＶＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｙは、−ＮＲ^５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜４の整数であり；
各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜１０の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；および
各Ｒ^８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に、各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ４２）前記オピオイドプロドラッグが、式ＫＣ−（ＶＩＩ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物であり、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、共有結合−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｙは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４または−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｎ（Ｒ^１８）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは
であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^２０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^１９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^１９およびＲ^２０が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２０およびＲ^２１が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｎは０〜５の整数であり；
Ｒ^１１は、
であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２２およびＲ^２３が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数であり；
ただし、ＺはＸ−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−に対してパラ位またはオルト位に配向し、かつＲ^１８およびＲ^１１のいずれも水素ではないものとする、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ４３）前記オピオイドプロドラッグが、式ＫＣ−（ＶＩＩＩ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物であり、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_ｋ ^２６は、それぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４および−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４の１つまたは複数からなる群から独立して選択され、およびｋは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１８は水素またはメチルであり；
Ｒ^２２は、アミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ４４）前記オピオイドプロドラッグが、式ＫＣ−（ＩＸ）：
Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ））−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）Ａ− （ＫＣ−（ＩＸ））
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であり、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−（Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ）−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）との共有結合により置換され；
Ｒ^３１ａおよびＲ^３２ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａｒは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^３４ａ、−Ｏ⁻、−ＯＲ^３４ａ、−ＳＲ^３４ａ、−Ｓ−、−ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ’’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ’’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（Ｏ’’）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（ＯＲ^３５ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３４ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｓ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３７ａＣ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａまたは−Ｃ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａで置換されているか、あるいはポリマーに結合したアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^３４ａ、Ｒ^３５ａ、Ｒ^３６ａおよびＲ^３７ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^３４およびＲ^３５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｙは、−ＮＲ^３５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^３１およびＲ^３２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^３１基またはＲ^３２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^３４は、
であり；
各Ｒ^３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^３６およびＲ^３７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜５の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^３８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^３８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^３６およびＲ^３８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ａ’はアニオンを表す、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ４５）前記オピオイドプロドラッグが、式ＱＳ−（Ｉ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物であり、式中：
Ｘは、アミンを含んでなるオピオイドであり、ここで第一級または第二級アミンの水素原子が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換されるか、あるいは第三級アミンの電子の孤立電子対が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｙは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４または−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｎ（Ｒ^１８）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは
であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^２０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^１９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^１９およびＲ^２０が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２０およびＲ^２１が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｎは０〜５の整数であり；
Ｒ^１１は、
であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２２およびＲ^２３が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数であり；
ただし、ＺはＸ−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−に対してパラ位またはオルト位に配向し、かつＲ^１８およびＲ^１１のいずれも水素ではないものとする、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ４６）前記オピオイドプロドラッグが、式ＱＳ−（ＩＩ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物であり、式中：
Ｘは、アミンを含んでなるオピオイドであり、ここで第一級または第二級アミンの水素原子が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換されるか、あるいは第三級アミンの電子の孤立電子対が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_ｋ ^２６は、それぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４および−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４の１つまたは複数からなる群から独立して選択され、およびｋは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１８は水素またはメチルであり；
Ｒ^２２は、アミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ４７）前記オピオイドプロドラッグが、式ＱＳ−（ＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ））−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）Ａ− （ＱＳ−（ＩＩＩ））
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であり、式中：
Ｘはオピオイドの残基であり、ここでアミノ窒素の電子の孤立電子対は、−（Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ）−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）との結合により置換され；
Ｒ^３１ａおよびＲ^３２ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａｒは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^３４ａ、−Ｏ⁻、−ＯＲ^３４ａ、−ＳＲ^３４ａ、−Ｓ−、−ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ’’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ’’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（Ｏ’’）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（ＯＲ^３５ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３４ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｓ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３７ａＣ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａまたは−Ｃ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａで置換されているか、あるいはポリマーに結合したアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^３４ａ、Ｒ^３５ａ、Ｒ^３６ａおよびＲ^３７ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^３４およびＲ^３５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｙは、−ＮＲ^３５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^３１およびＲ^３２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^３１基またはＲ^３２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^３４は、
であり；
各Ｒ^３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^３６およびＲ^３７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜５の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^３８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^３８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^３６およびＲ^３８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ａ’はアニオンを表す、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ４８）前記オピオイドプロドラッグが、式ＡＥ−（Ｉ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、アミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４がアミド基の酸素を介して前記アミド含有オピオイドに結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；および
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物
またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ４９）前記オピオイドプロドラッグが、式ＡＥ−（ＩＩ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、アミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４がアミド基の酸素を介して前記アミド含有オピオイドに結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ｒ^５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、式中、ｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４はＧＩ酵素切断可能部分である、化合物
またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ５０）前記オピオイドプロドラッグが、式ＡＥ−（ＩＩＩ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、アミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−ＣＯ−Ｃ（Ｒ^６）−ＮＲ^８Ｒ^７がアミド基の酸素を介して前記アミド含有オピオイドに結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物
またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、（Ａ１）〜（Ａ１２）のいずれかに記載の組成物。
（Ａ５１）（Ａ１）〜（Ａ５０）のいずれかに記載の医薬組成物または用量単位を、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる、患者の治療方法。
（Ａ５２）用量単位中に：
ＧＩ酵素により切断可能なプロモイエティに共有結合した薬物を含んでなるプロドラッグであって、前記酵素による前記プロモイエティの切断が、前記プロドラッグからの前記薬物の放出を仲介するプロドラッグ；および
前記プロドラッグからの前記薬物の酵素制御放出を仲介する前記酵素と相互作用するＧＩ酵素インヒビターを組み合わせる工程を含んでなる、用量単位の作製方法であって、
前記プロドラッグおよび前記ＧＩ酵素インヒビターは、患者が複数の用量単位を摂取しても比例した薬物の放出をもたらさないように前記プロドラッグからの前記薬物の放出を減弱させるのに有効な量で前記用量単位中に存在する方法。
（Ａ５３）前記薬物の放出が、インヒビターの非存在下での等価投薬量のプロドラッグによる薬物の放出と比較して減少する、（Ａ５２）に記載の方法。
（Ａ５４）プロドラッグとＧＩ酵素インヒビターと酵素とを反応混合物に組み合わせる工程であって、前記プロドラッグが、ＧＩ酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合した薬物を含んでなり、前記酵素による前記ＧＩ酵素切断可能部分の切断が前記薬物の放出を仲介する工程と
プロドラッグ変換を検出する工程とを含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法であって、
前記ＧＩ酵素インヒビターの非存在下でのプロドラッグ変換と比較したときの前記ＧＩ酵素インヒビターの存在下でのプロドラッグ変換の減少が、前記プロドラッグおよび前記ＧＩ酵素インヒビターは用量単位に製剤化するのに好適であることを示す方法。
（Ａ５５）プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを動物に投与する工程であって、前記プロドラッグがＧＩ酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合した薬物を含んでなり、前記酵素による前記ＧＩ酵素切断可能部分の切断が前記薬物の放出を仲介する工程と
プロドラッグ変換を検出する工程とを含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法であって、
前記ＧＩ酵素インヒビターの非存在下での薬物変換と比較したときの前記ＧＩ酵素インヒビターの存在下での薬物変換の減少が、前記プロドラッグおよび前記ＧＩ酵素インヒビターは用量単位に製剤化するのに好適であることを示す方法。
（Ａ５６）前記投与する工程が、選択された一定用量のプロドラッグと同時投与する漸増用量のインヒビターを動物に投与する工程を含んでなる、（Ａ５５）に記載の方法。
（Ａ５７）前記検出する工程が、予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすインヒビターの用量およびプロドラッグの用量の同定を促進する、（Ａ５５）に記載の方法。
（Ａ５８）インビボアッセイを含んでなる、（Ａ５５）に記載の方法。
（Ａ５９）エキソビボアッセイを含んでなる、（Ａ５５）に記載の方法。
（Ａ６０）プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを動物組織に投与する工程であって、前記プロドラッグが、ＧＩ酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合した薬物を含んでなり、前記酵素による前記ＧＩ酵素切断可能部分の切断が前記薬物の放出を仲介する、工程と、
プロドラッグ変換を検出する工程とを含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法であって、
前記ＧＩ酵素インヒビターの非存在下でのプロドラッグ変換と比較したときの前記ＧＩ酵素インヒビターの存在下でのプロドラッグ変換の減少が、前記プロドラッグおよび前記ＧＩ酵素インヒビターは用量単位に製剤化するのに好適であることを示す方法。

本発明は更に以下の態様を含む。
（Ｂ１）ＧＩ酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したオピオイドを含んでなるオピオイドプロドラッグであって、ＧＩ酵素による前記ＧＩ酵素切断可能部分の切断が、前記オピオイドの放出を仲介する、オピオイドプロドラッグと、
組成物の摂取後に前記オピオイドプロドラッグからの前記オピオイドの酵素制御放出を仲介する前記ＧＩ酵素と相互作用するＧＩ酵素インヒビターとを含んでなる組成物。
（Ｂ２）前記オピオイドプロドラッグおよび前記ＧＩ酵素インヒビターが、摂取後に予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすのに有効な量で用量単位中に存在する、（Ｂ１）に記載の組成物を含んでなる用量単位。
（Ｂ３）少なくとも２用量単位を摂取した後に予め選択されたＰＫプロファイルをもたらす、（Ｂ２）に記載の用量単位。
（Ｂ４）漸増数の前記用量単位の摂取により非線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する、（Ｂ３）に記載の用量単位。
（Ｂ５）（ａ）患者に投与される組成物を収容するのに好適な容器と、前記容器の中に配置された（Ｂ１）に記載の組成物を含んでなる用量単位とを含んでなる組成物、
（ｂ）組成物が１マイクログラム〜２グラムの全重量を有する用量単位である、（Ｂ１）に記載の組成物、及び
（ｃ）組成物が組成物１グラム当たり０．１％〜９９％のオピオイドプロドラッグとＧＩ酵素インヒビターとを合わせた重量を有する、（Ｂ１）に記載の組成物からなる群から選択される組成物。
（Ｂ６）ＧＩ酵素切断可能部分がトリプシン切断可能部分であり、ＧＩ酵素インヒビターがトリプシンインヒビターである、（Ｂ１）から（Ｂ５）のいずれかに記載の組成物。
（Ｂ７）前記オピオイドプロドラッグが、
（ａ）式ＰＣ−（Ｉ）
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（Ｉ））
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基、または、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体の残基を表す、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｂ）式ＰＣ−（ＩＩａ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（ＩＩａ））
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｃ）式ＰＣ−（ＩＩｂ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（ＩＩｂ））
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｄ）式ＰＣ−（ＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（ＩＩＩ））
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｅ）式ＰＣ−（ＩＶ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基、または、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体の残基を表す、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｆ）式ＰＣ−（Ｖａ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｇ）式ＰＣ−（Ｖｂ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｈ）式ＰＣ−（ＶＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｉ）式ＰＣ−（ＶＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＶＩＩ））
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｊ）式ＰＣ−（ＶＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＶＩＩＩ））
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｋ）式ＰＣ−（ＩＸ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｌ）式ＰＣ−（Ｘ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｍ）式ＰＣ−（ＸＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＸＩ））
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はＧＩ酵素切断可能部分である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｎ）式ＰＣ−（ＸＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＸＩＩ））
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はＧＩ酵素切断可能部分である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｏ）式ＰＣ−（ＸＩＩＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はＧＩ酵素切断可能部分である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｐ）式ＰＣ−（ＸＩＶ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はＧＩ酵素切断可能部分である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、及び
（ｑ）式ＰＣ−（ＸＶ）：
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドであり、ここでヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３）（Ｒ^６）との共有結合に置換され
Ｙは、−ＮＲ^５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜４の整数であり；
各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^６は、
であり；
各Ｒ^４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜１０の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；および
各Ｒ^８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に、各Ｒ^４およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する、化合物、
からなる群から選択される、（Ｂ１）から（Ｂ６）のいずれかに記載の組成物。
（Ｂ８）前記オピオイドプロドラッグが、
（ａ）式ＰＣ−（ＸＶＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｘは、フェノールを含んでなるオピオイドであり、ここでフェノールの水素原子は、−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｙは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４または−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｎ（Ｒ^１８）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは
であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^２０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^１９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^１９およびＲ^２０が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２０およびＲ^２１が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｎは０〜５の整数であり；
Ｒ^１１は、
であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２２およびＲ^２３が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数であり；
ただし、ＺはＸ−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−に対してパラ位またはオルト位に配向し、かつＲ^１８およびＲ^１１のいずれも水素ではないものとする、化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、
（ｂ）式ＰＣ−（ＸＶＩＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｘは、フェノールを含んでなるオピオイドであり、ここでＸは前記フェノールにより結び付けられ；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_ｋ ^２６は、それぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４および−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４の１つまたは複数からなる群から独立して選択され、およびｋは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１８は水素またはメチルであり；
Ｒ^２２は、アミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数である、化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、及び、
（ｃ）式ＰＣ−（ＸＶＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ））−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）Ａ− （ＰＣ−（ＸＶＩＩＩ）
の化合物であり、式中：
Ｘは、フェノールを含んでなるオピオイドであり、ここで前記フェノールの水素原子は、−（Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ）−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）との共有結合により置換され；
Ｒ^３１ａおよびＲ^３２ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａｒは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^３４ａ、−Ｏ⁻、−ＯＲ^３４ａ、−ＳＲ^３４ａ、−Ｓ−、−ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ’’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ’’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（Ｏ’’）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（ＯＲ^３５ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３４ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｓ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３７ａＣ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａまたは−Ｃ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａで置換されているか、あるいはポリマーに結合したアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^３４ａ、Ｒ^３５ａ、Ｒ^３６ａおよびＲ^３７ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^３４およびＲ^３５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｙは、−ＮＲ^３５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^３１およびＲ^３２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^３１基またはＲ^３２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^３４は、
であり；
各Ｒ^３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^３６およびＲ^３７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜５の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^３８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^３８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^３６およびＲ^３８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ａ’はアニオンを表す、化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、
からなる群から選択される、（Ｂ１）から（Ｂ６）のいずれかに記載の組成物。
（Ｂ９）前記オピオイドプロドラッグが、
（ａ）式ＫＣ−（Ｉａ）：
の化合物であって、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；および
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、
（ｂ）式ＫＣ−（Ｉｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；および
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、
（ｃ）式ＫＣ−（ＩＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、式中、ｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２個のＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物、
（ｄ）式ＫＣ−（ＩＩＩａ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；および
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、
（ｅ）式ＫＣ−（ＩＩＩｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；および
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、
（ｆ）式ＫＣ−（ＩＶ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｒ^５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、式中、ｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２個のＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、
（ｇ）式ＫＣ−（Ｖａ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４はトリプシン切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、及び、
（ｈ）式ＫＣ−（Ｖｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４はＧＩ酵素切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、及び、
（ｉ）式ＫＣ−（ＶＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｙは、−ＮＲ^５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜４の整数であり；
各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜１０の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；および
各Ｒ^８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に、各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する、化合物、
からなる群から選択される、（Ｂ１）から（Ｂ６）のいずれかに記載の組成物。
（Ｂ１０）前記オピオイドプロドラッグが、
（ａ）式ＫＣ−（ＶＩＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、共有結合−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｙは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４または−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｎ（Ｒ^１８）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは
であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^２０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^１９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^１９およびＲ^２０が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２０およびＲ^２１が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｎは０〜５の整数であり；
Ｒ^１１は、
であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２２およびＲ^２３が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数であり；
ただし、ＺはＸ−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−に対してパラ位またはオルト位に配向し、かつＲ^１８およびＲ^１１のいずれも水素ではないものとする、化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、
（ｂ）式ＫＣ−（ＶＩＩＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_ｋ ^２６は、それぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４および−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４の１つまたは複数からなる群から独立して選択され、およびｋは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１８は水素またはメチルであり；
Ｒ^２２は、アミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数である、化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、及び、
（ｃ）式ＫＣ−（ＩＸ）：
Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ））−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）Ａ− （ＫＣ−（ＩＸ））
の化合物であり、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−（Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ）−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）との共有結合により置換され；
Ｒ^３１ａおよびＲ^３２ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａｒは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^３４ａ、−Ｏ⁻、−ＯＲ^３４ａ、−ＳＲ^３４ａ、−Ｓ−、−ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ’’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ’’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（Ｏ’’）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（ＯＲ^３５ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３４ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｓ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３７ａＣ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａまたは−Ｃ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａで置換されているか、あるいはポリマーに結合したアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^３４ａ、Ｒ^３５ａ、Ｒ^３６ａおよびＲ^３７ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^３４およびＲ^３５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｙは、−ＮＲ^３５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^３１およびＲ^３２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^３１基またはＲ^３２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^３４は、
であり；
各Ｒ^３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^３６およびＲ^３７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜５の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^３８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^３８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^３６およびＲ^３８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ａ’はアニオンを表す、化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物
からなる群から選択される、（Ｂ１）から（Ｂ６）のいずれかに記載の組成物。
（Ｂ１１）前記オピオイドプロドラッグが、
（ａ）式ＱＳ−（Ｉ）：
の化合物であり、式中：
Ｘは、アミンを含んでなるオピオイドであり、ここで第一級または第二級アミンの水素原子が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換されるか、あるいは第三級アミンの電子の孤立電子対が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｙは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４または−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｎ（Ｒ^１８）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは
であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^２０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^１９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^１９およびＲ^２０が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２０およびＲ^２１が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｎは０〜５の整数であり；
Ｒ^１１は、
であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２２およびＲ^２３が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数であり；
ただし、ＺはＸ−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−に対してパラ位またはオルト位に配向し、かつＲ^１８およびＲ^１１のいずれも水素ではないものとする、化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、
（ｂ）式ＱＳ−（ＩＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｘは、アミンを含んでなるオピオイドであり、ここで第一級または第二級アミンの水素原子が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換されるか、あるいは第三級アミンの電子の孤立電子対が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_ｋ ^２６は、それぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４および−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４の１つまたは複数からなる群から独立して選択され、およびｋは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１８は水素またはメチルであり；
Ｒ^２２は、アミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数である、化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、及び、
（ｃ）式ＱＳ−（ＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ））−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）Ａ− （ＱＳ−（ＩＩＩ））
の化合物であり、式中：
Ｘはオピオイドの残基であり、ここでアミノ窒素の電子の孤立電子対は、−（Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ）−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）との結合により置換され；
Ｒ^３１ａおよびＲ^３２ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａｒは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^３４ａ、−Ｏ⁻、−ＯＲ^３４ａ、−ＳＲ^３４ａ、−Ｓ−、−ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ’’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ’’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（Ｏ’’）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（ＯＲ^３５ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３４ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｓ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３７ａＣ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａまたは−Ｃ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａで置換されているか、あるいはポリマーに結合したアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^３４ａ、Ｒ^３５ａ、Ｒ^３６ａおよびＲ^３７ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^３４およびＲ^３５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｙは、−ＮＲ^３５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^３１およびＲ^３２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^３１基またはＲ^３２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^３４は、
であり；
各Ｒ^３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^３６およびＲ^３７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜５の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^３８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^３８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^３６およびＲ^３８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ａ’はアニオンを表す、化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物
からなる群から選択される、（１）から（Ｂ６）のいずれかに記載の組成物。
（Ｂ１２）前記オピオイドプロドラッグが、
（ａ）式ＡＥ−（Ｉ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、アミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４がアミド基の酸素を介して前記アミド含有オピオイドに結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；および
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、
（ｂ）式ＡＥ−（ＩＩ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、アミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４がアミド基の酸素を介して前記アミド含有オピオイドに結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ｒ^５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、式中、ｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４はＧＩ酵素切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、及び、
（ｃ）式ＡＥ−（ＩＩＩ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、アミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−ＣＯ−Ｃ（Ｒ^６）−ＮＲ^８Ｒ^７がアミド基の酸素を介して前記アミド含有オピオイドに結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
からなる群から選択される、（Ｂ１）から（Ｂ６）のいずれかに記載の組成物。
（Ｂ１３）（Ｂ１）から（Ｂ１２）のいずれかに記載の組成物または用量単位を含んでなる、疾患を治療するための医薬。
（Ｂ１４）用量単位中に：
ＧＩ酵素により切断可能なプロモイエティに共有結合したオピオイドを含んでなるオピオイドプロドラッグであって、前記酵素による前記プロモイエティの切断が、前記オピオイドプロドラッグからの前記オピオイドの放出を仲介する、オピオイドプロドラッグ；および
前記オピオイドプロドラッグからの前記オピオイドの酵素制御放出を仲介する前記酵素と相互作用するＧＩ酵素インヒビター
を組み合わせる工程を含んでなる、用量単位の作製方法であって、
前記オピオイドプロドラッグおよび前記ＧＩ酵素インヒビターは、患者が複数の用量単位を摂取しても比例したオピオイドの放出をもたらさないように前記オピオイドプロドラッグからの前記オピオイドの放出を減弱させるのに有効な量で前記用量単位中に存在する方法。
（Ｂ１５）前記オピオイドの放出が、インヒビターの非存在下での等価投薬量のオピオイドプロドラッグによるオピオイドの放出と比較して減少する、（Ｂ１４）に記載の方法。
（Ｂ１６）オピオイドプロドラッグとＧＩ酵素インヒビターとＧＩ酵素とを反応混合物に組み合わせる工程、又は、オピオイドプロドラッグとＧＩ酵素インヒビターとを動物又は動物組織に投与する工程であって、前記オピオイドプロドラッグが、ＧＩ酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したオピオイドを含んでなり、前記ＧＩ酵素による前記ＧＩ酵素切断可能部分の切断が前記オピオイドの放出を仲介する工程と
プロドラッグ変換を検出する工程とを含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なオピオイドプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法であって、
前記ＧＩ酵素インヒビターの非存在下でのプロドラッグ変換と比較したときの前記ＧＩ酵素インヒビターの存在下でのプロドラッグ変換の減少が、前記オピオイドプロドラッグおよび前記ＧＩ酵素インヒビターは用量単位に製剤化するのに好適であることを示す方法。
（Ｂ１７）ＧＩ酵素切断可能部分がトリプシン切断可能部分であり、ＧＩ酵素インヒビターがトリプシンインヒビターである、（Ｂ１３）ら（Ｂ１６）のいずれかに記載の方法。

本発明は更に以下の態様を含む。
（Ｃ１）経腸投与に適した用量単位を含む組成物であって、当該組成物は、
ＧＩプロテアーゼ切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したオピオイドを含んでなるオピオイドプロドラッグであって、ＧＩプロテアーゼによる前記ＧＩプロテアーゼ切断可能部分の切断が、前記オピオイドの放出を仲介するオピオイドプロドラッグと、
組成物の摂取後に前記オピオイドプロドラッグからの前記オピオイドの酵素制御放出を仲介する前記ＧＩプロテアーゼと相互作用するＧＩプロテアーゼインヒビターとを含んでなり、
前記オピオイドプロドラッグおよび前記ＧＩプロテアーゼインヒビターは、１用量単位中に、少なくとも２用量単位の摂取後に予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすのに有効な量で存在し、
前記予め選択されたＰＫプロファイルが、インヒビター不存在下での等量のプロドラッグの摂取と比較した際の、オピオイドＣｍａｘの低下、オピオイドＴｍａｘの遅延、およびオピオイド曝露量の低下のうちの少なくとも１つである組成物。
（Ｃ２）前記用量単位の摂取数の増加により非線形的にＰＫプロファイルがもたらされる、（Ｃ１）に記載の組成物。
（Ｃ３）ＧＩプロテアーゼ切断可能部分がトリプシン切断可能部分であり、ＧＩプロテアーゼインヒビターがトリプシンインヒビターである、（Ｃ１）又は（Ｃ２）に記載の組成物。
（Ｃ４）前記オピオイドプロドラッグが、
（ａ）式ＰＣ−（Ｉ）
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（Ｉ））
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基、または、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体の残基を表す、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｂ）式ＰＣ−（ＩＩａ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（ＩＩａ））
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｃ）式ＰＣ−（ＩＩｂ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（ＩＩｂ））
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｄ）式ＰＣ−（ＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）（ＰＣ−（ＩＩＩ））
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＮＨ（Ｒ^５）との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｅ）式ＰＣ−（ＩＶ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基、または、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体の残基を表す、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｆ）式ＰＣ−（Ｖａ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｇ）式ＰＣ−（Ｖｂ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｈ）式ＰＣ−（ＶＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を表し、Ｒ^４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；および
Ｒ^５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の、ジペプチドの、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）の残基を表す、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｉ）式ＰＣ−（ＶＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＶＩＩ））
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｊ）式ＰＣ−（ＶＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＶＩＩＩ））
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｋ）式ＰＣ−（ＩＸ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｌ）式ＰＣ−（Ｘ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はトリプシン切断可能部分である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｍ）式ＰＣ−（ＸＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＸＩ））
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６との共有結合に置換され；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はＧＩ酵素切断可能部分である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｎ）式ＰＣ−（ＸＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６（ＰＣ−（ＸＩＩ））
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドの残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−（Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３））_ｎ−ＮＨ−Ｒ^６との共有結合に置換され；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はＧＩプロテアーゼ切断可能部分である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｏ）式ＰＣ−（ＸＩＩＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；および
Ｒ^６はＧＩプロテアーゼ切断可能部分である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
（ｐ）式ＰＣ−（ＸＩＶ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^ｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
破線は二重結合または単結合であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；および
Ｒ^６はＧＩプロテアーゼ切断可能部分である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩、及び
（ｑ）式ＰＣ−（ＸＶ）：
の化合物であり、式中：
Ｘはフェノール性オピオイドであり、ここでヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３）（Ｒ^６）との共有結合に置換され
Ｙは、−ＮＲ^５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜４の整数であり；
各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^６は、
であり；
各Ｒ^４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜１０の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；および
各Ｒ^８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に、各Ｒ^４およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する、化合物、
からなる群から選択される、（Ｃ１）から（Ｃ３）のいずれかに記載の組成物。
（Ｃ５）前記オピオイドプロドラッグが、
（ａ）式ＰＣ−（ＸＶＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｘは、フェノールを含んでなるオピオイドであり、ここでフェノールの水素原子は、−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｙは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４または−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｎ（Ｒ^１８）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは
であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^２０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^１９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^１９およびＲ^２０が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２０およびＲ^２１が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｎは０〜５の整数であり；
Ｒ^１１は、
であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２２およびＲ^２３が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数であり；
ただし、ＺはＸ−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−に対してパラ位またはオルト位に配向し、かつＲ^１８およびＲ^１１のいずれも水素ではないものとする、化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、
（ｂ）式ＰＣ−（ＸＶＩＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｘは、フェノールを含んでなるオピオイドであり、ここでＸは前記フェノールにより結び付けられ；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_ｋ ^２６は、それぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４および−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４の１つまたは複数からなる群から独立して選択され、およびｋは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１８は水素またはメチルであり；
Ｒ^２２は、アミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数である、化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、及び、
（ｃ）式ＰＣ−（ＸＶＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ））−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）Ａ− （ＰＣ−（ＸＶＩＩＩ）
の化合物であり、式中：
Ｘは、フェノールを含んでなるオピオイドであり、ここで前記フェノールの水素原子は、−（Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ）−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）との共有結合により置換され；
Ｒ^３１ａおよびＲ^３２ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａｒは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^３４ａ、−Ｏ⁻、−ＯＲ^３４ａ、−ＳＲ^３４ａ、−Ｓ−、−ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ’’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ’’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（Ｏ’’）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（ＯＲ^３５ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３４ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｓ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３７ａＣ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａまたは−Ｃ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａで置換されているか、あるいはポリマーに結合したアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^３４ａ、Ｒ^３５ａ、Ｒ^３６ａおよびＲ^３７ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^３４およびＲ^３５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｙは、−ＮＲ^３５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^３１およびＲ^３２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^３１基またはＲ^３２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^３４は、
であり；
各Ｒ^３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^３６およびＲ^３７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜５の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^３８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^３８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^３６およびＲ^３８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ａ’はアニオンを表す、化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、
からなる群から選択される、（Ｃ１）から（Ｃ３）のいずれかに記載の組成物。
（Ｃ６）前記オピオイドプロドラッグが、
（ａ）式ＫＣ−（Ｉａ）：
の化合物であって、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；および
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、
（ｂ）式ＫＣ−（Ｉｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；および
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、
（ｃ）式ＫＣ−（ＩＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｒ^ａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ^５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、式中、ｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２個のＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物、
（ｄ）式ＫＣ−（ＩＩＩａ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^２基またはＲ^３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；および
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、
（ｅ）式ＫＣ−（ＩＩＩｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；および
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、
（ｆ）式ＫＣ−（ＩＶ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｒ^５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、式中、ｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２個のＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、
（ｇ）式ＫＣ−（Ｖａ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４はトリプシン切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、及び、
（ｈ）式ＫＣ−（Ｖｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４はＧＩプロテアーゼ切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、及び、
（ｉ）式ＫＣ−（ＶＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４との共有結合により置換され；
Ｙは、−ＮＲ^５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜４の整数であり；
各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜１０の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；および
各Ｒ^８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に、各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する、化合物、
からなる群から選択される、（Ｃ１）から（Ｃ３）のいずれかに記載の組成物。
（Ｃ７）前記オピオイドプロドラッグが、
（ａ）式ＫＣ−（ＶＩＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、共有結合−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｙは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４または−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｎ（Ｒ^１８）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは
であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^２０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^１９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^１９およびＲ^２０が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２０およびＲ^２１が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｎは０〜５の整数であり；
Ｒ^１１は、
であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２２およびＲ^２３が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数であり；
ただし、ＺはＸ−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−に対してパラ位またはオルト位に配向し、かつＲ^１８およびＲ^１１のいずれも水素ではないものとする、化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、
（ｂ）式ＫＣ−（ＶＩＩＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_ｋ ^２６は、それぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４および−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４の１つまたは複数からなる群から独立して選択され、およびｋは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１８は水素またはメチルであり；
Ｒ^２２は、アミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数である、化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、及び、
（ｃ）式ＫＣ−（ＩＸ）：
Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ））−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）Ａ− （ＫＣ−（ＩＸ））
の化合物であり、式中：
Ｘは、ケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−（Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ）−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）との共有結合により置換され；
Ｒ^３１ａおよびＲ^３２ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａｒは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^３４ａ、−Ｏ⁻、−ＯＲ^３４ａ、−ＳＲ^３４ａ、−Ｓ−、−ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ’’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ’’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（Ｏ’’）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（ＯＲ^３５ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３４ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｓ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３７ａＣ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａまたは−Ｃ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａで置換されているか、あるいはポリマーに結合したアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^３４ａ、Ｒ^３５ａ、Ｒ^３６ａおよびＲ^３７ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^３４およびＲ^３５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｙは、−ＮＲ^３５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^３１およびＲ^３２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^３１基またはＲ^３２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^３４は、
であり；
各Ｒ^３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^３６およびＲ^３７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜５の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^３８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^３８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^３６およびＲ^３８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ａ’はアニオンを表す、化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物
からなる群から選択される、（Ｃ１）から（Ｃ３）のいずれかに記載の組成物。
（Ｃ８）前記オピオイドプロドラッグが、
（ａ）式ＱＳ−（Ｉ）：
の化合物であり、式中：
Ｘは、アミンを含んでなるオピオイドであり、ここで第一級または第二級アミンの水素原子が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換されるか、あるいは第三級アミンの電子の孤立電子対が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｙは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４または−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｎ（Ｒ^１８）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは
であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^２０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^１９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^１９およびＲ^２０が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２０およびＲ^２１が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｎは０〜５の整数であり；
Ｒ^１１は、
であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２２およびＲ^２３が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数であり；
ただし、ＺはＸ−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−に対してパラ位またはオルト位に配向し、かつＲ^１８およびＲ^１１のいずれも水素ではないものとする、化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、
（ｂ）式ＱＳ−（ＩＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｘは、アミンを含んでなるオピオイドであり、ここで第一級または第二級アミンの水素原子が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換されるか、あるいは第三級アミンの電子の孤立電子対が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１１との共有結合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_ｋ ^２６は、それぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^１４、−Ｏ⁻、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ⁻、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ⁻）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４および−Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１４の１つまたは複数からなる群から独立して選択され、およびｋは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１８は水素またはメチルであり；
Ｒ^２２は、アミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体であり；
各Ｕは、独立して、−ＮＲ^２３−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^２３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^２３およびＲ^２４が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；および
ｏは１〜１００の整数である、化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、及び、
（ｃ）式ＱＳ−（ＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ））−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）Ａ− （ＱＳ−（ＩＩＩ））
の化合物であり、式中：
Ｘはオピオイドの残基であり、ここでアミノ窒素の電子の孤立電子対は、−（Ｃ（Ｒ^３１ａ）（Ｒ^３２ａ）−Ａｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）との結合により置換され；
Ｒ^３１ａおよびＲ^３２ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａｒは、任意選択的に１つまたは複数の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ^３４ａ、−Ｏ⁻、−ＯＲ^３４ａ、−ＳＲ^３４ａ、−Ｓ−、−ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ’’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４ａ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ’’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（Ｏ’’）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３４ａ）（ＯＲ^３５ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３４ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３６ａＣ（Ｓ）ＮＲ^３４ａＲ^３５ａ、−ＮＲ^３７ａＣ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａまたは−Ｃ（ＮＲ^３６ａ）ＮＲ^３５ａＲ^３４ａで置換されているか、あるいはポリマーに結合したアリール、ヘテロアリールまたはアリールアリールであり；
Ｒ^３４ａ、Ｒ^３５ａ、Ｒ^３６ａおよびＲ^３７ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは任意選択的にＲ^３４およびＲ^３５が、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｙは、−ＮＲ^３５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいはＲ^３１およびＲ^３２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^３１基またはＲ^３２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^３４は、
であり；
各Ｒ^３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは任意選択的にＲ^３６およびＲ^３７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは１〜５の整数であり；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^３８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^３８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^３６およびＲ^３８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ａ’はアニオンを表す、化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物
からなる群から選択される、（Ｃ１）から（Ｃ３）のいずれかに記載の組成物。
（Ｃ９）前記オピオイドプロドラッグが、
（ａ）式ＡＥ−（Ｉ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、アミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４がアミド基の酸素を介して前記アミド含有オピオイドに結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ^３は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４は、
であり；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗは、独立して、−ＮＲ^８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；および
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、
（ｂ）式ＡＥ−（ＩＩ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、アミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４がアミド基の酸素を介して前記アミド含有オピオイドに結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ｒ^５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、式中、ｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ^１基またはＲ^２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４はＧＩプロテアーゼ切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、及び、
（ｃ）式ＡＥ−（ＩＩＩ）：
の化合物であって、式中：
Ｘは、アミド含有オピオイドの残基を表し、ここで−ＣＯ−Ｃ（Ｒ^６）−ＮＲ^８Ｒ^７がアミド基の酸素を介して前記アミド含有オピオイドに結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
各Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは任意選択的にＲ^６およびＲ^７が、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは任意選択的に各Ｒ^６およびＲ^８が、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
からなる群から選択される、（Ｃ１）から（Ｃ３）のいずれかに記載の組成物。
（Ｃ１０）（Ｃ１）から（Ｃ９）のいずれかに記載の組成物を含んでなる、疾患を治療するための医薬。
（Ｃ１１）ＧＩプロテアーゼにより切断可能なプロモイエティに共有結合したオピオイドを含んでなるオピオイドプロドラッグであって、前記ＧＩプロテアーゼによる前記プロモイエティの切断が、オピオイドプロドラッグからのオピオイドの放出を仲介する、オピオイドプロドラッグ；および
前記オピオイドプロドラッグからのオピオイドのＧＩプロテアーゼ制御放出を仲介する前記ＧＩプロテアーゼと相互作用するＧＩプロテアーゼインヒビターを、用量単位で混合する工程を含んでなる、請求項１に記載の組成物の製造方法であって、
前記オピオイドプロドラッグおよび前記ＧＩプロテアーゼインヒビターを、患者が複数の用量単位を摂取しても比例したオピオイドの放出をもたらさないように前記オピオイドプロドラッグからのオピオイドの放出を減弱させるのに有効な量で前記用量単位中に存在せしめる方法。
（Ｃ１２）前記オピオイドの放出が、インヒビターの非存在下での等価投薬量のオピオイドプロドラッグによるオピオイドの放出と比較して減少する、（Ｃ１１）に記載の方法。
（Ｃ１３）（Ｃ１）に記載の組成物を用量単位で製剤化するのに適したオピオイドプロドラッグおよびＧＩプロテアーゼインヒビターを同定する方法であって、
オピオイドプロドラッグとＧＩプロテアーゼインヒビターとＧＩプロテアーゼとを反応混合物で混合する工程、又は、オピオイドプロドラッグとＧＩプロテアーゼインヒビターとを非ヒト動物又は動物組織に投与する工程であって、前記オピオイドプロドラッグが、ＧＩプロテアーゼ切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したオピオイドを含んでなり、前記ＧＩプロテアーゼによる前記ＧＩプロテアーゼ切断可能部分の切断がオピオイドの放出を仲介する工程と、
プロドラッグ変換を検出する工程とを含み、
ＧＩプロテアーゼインヒビターの非存在下でのプロドラッグ変換と比較したときのＧＩプロテアーゼインヒビターの存在下でのプロドラッグ変換の減少が、当該オピオイドプロドラッグおよびＧＩプロテアーゼインヒビターが用量単位での製剤化に適することを示す方法。
（Ｃ１４）前記ＧＩプロテアーゼ切断可能部分がトリプシン切断可能部分であり、前記ＧＩプロテアーゼインヒビターがトリプシンインヒビターである、（Ｃ１１）から（Ｃ１３）のいずれかに記載の方法。
（Ｃ１５）前記オピオイドプロドラッグおよびＧＩプロテアーゼインヒビターが、オピオイドプロドラッグからのオピオイドの放出を低下させるのに有効な量で用量単位に存在し、患者による複数の用量単位の摂取が比例したオピオイドの放出をもたらさない、（Ｃ１）から（Ｃ９）のいずれかに記載の組成物。
（Ｃ１６）１マイクログラム〜２グラムの全重量を有する、（Ｃ１）から（Ｃ９）のいずれかに記載の組成物。
（Ｃ１７）組成物１グラム当たりに、オピオイドプロドラッグとＧＩプロテアーゼインヒビターとを合計重量で０．１％〜９９％含有する、（Ｃ１）から（Ｃ９）のいずれかに記載の組成物。
（Ｃ１８）患者を治療するための、（Ｃ１）から（Ｃ９）のいずれかに記載の組成物。
（Ｃ１９）前記医薬が容器内に収容された、（Ｃ１０）に記載の医薬。

Claims

明細書に記載された発明。