JP6778234B2 - 酵素切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグとその任意選択のインヒビターとを含んでなる組成物 - Google Patents
酵素切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグとその任意選択のインヒビターとを含んでなる組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6778234B2 JP6778234B2 JP2018100108A JP2018100108A JP6778234B2 JP 6778234 B2 JP6778234 B2 JP 6778234B2 JP 2018100108 A JP2018100108 A JP 2018100108A JP 2018100108 A JP2018100108 A JP 2018100108A JP 6778234 B2 JP6778234 B2 JP 6778234B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- substituted
- cases
- prodrug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
ケトン含有オピオイドは、誤用、乱用、または過量服用され易い。従って、このような薬物の使用および入手手段を制限する必要がある。薬物の入手手段を制限すると投与費用が高額になり、また投薬のために来院できない患者が治療を受けられないことにつながり得る。例えば、急性痛を患う患者が、入院しない限りオピオイドによる治療を受けられないことになり得る。さらに、使用の制限は多くの場合に効果がなく、疾病率が高まって社会的に有害な影響が生じ得る。
本実施形態は、ケトン修飾オピオイドプロドラッグであって、ケトン修飾オピオイドプロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなり、トリプシンによるトリプシン切断可能部分の切断がケトン含有オピオイドの放出を仲介する、ケトン修飾オピオイドプロドラッグと;組成物の摂取後にケトン修飾オピオイドプロドラッグからのケトン含有オピオイドの酵素制御放出を仲介するトリプシンと相互作用するトリプシンインヒビターとを含んでなる組成物を含む。かかる切断は、ケトン含有オピオイド放出を惹起し、それに寄与し、またはそれを生じさせることができる。
Raは水素またはヒドロキシルであり;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4は、
各R6が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、R6およびR7は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Wが、独立して、−NR8−、−O−または−S−であり;
各R8が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各R6およびR8は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
pは1〜100の整数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
である。
Raは水素またはヒドロキシルであり;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4は、
各R6が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、R6およびR7は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Wが、独立して、−NR8−、−O−または−S−であり;
各R8が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各R6およびR8は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
pは1〜100の整数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
である。
Raは水素またはヒドロキシルであり;
R5は、(1−6C)アルキル、(1−6C)置換アルキル、−(CH2)q(C6H4)−COOH、−(CH2)q(C6H4)−COOCH3、および−(CH2)q(C6H4)−COOCH2CH3から選択され、ここでqは1〜10の整数であり;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し;
nは2または3であり;
R3は水素であり;
R4は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるL−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのN−アシル誘導体の残基;または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも2つのL−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのN−アシル誘導体の残基である。
Xはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−C(O)−NR5−(C(R1)(R2))n−NR3R4との共有結合に置換され;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR2基またはR3基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4は、
各R6が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、R6およびR7は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Wが、独立して、−NR8−、−O−または−S−であり;
各R8が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各R6およびR8は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
pは1〜100の整数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
である。
Xはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−C(O)−NR5−(C(R1)(R2))n−NR3R4との共有結合に置換され;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4は、
各R6が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、R6およびR7は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Wが、独立して、−NR8−、−O−または−S−であり;
各R8が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各R6およびR8は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
pは1〜100の整数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
である。
Xはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−C(O)−NR5−(C(R1)(R2))n−NR3R4との共有結合に置換され;
R5は、(1−6C)アルキル、(1−6C)置換アルキル、−(CH2)q(C6H4)−COOH、−(CH2)q(C6H4)−COOCH3、および−(CH2)q(C6H4)−COOCH2CH3から選択され、ここでqは1〜10の整数であり;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し;
nは2または3であり;
R3は水素であり;
R4は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるL−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのN−アシル誘導体の残基;または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも2つのL−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのN−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
である。
Xはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−C(O)−NR5−(C(R1)(R2))n−NR3R4との共有結合に置換され;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4はトリプシン切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である。
他で示さない限り、以下の用語は以下の意味を有する。任意の定義されていない用語は、それらの認識された意味を有する。
本発明についてさらに詳細に説明する前に、本発明は、記載された特定の実施形態に限定されるものではなく、当然のことながら多様であり得ることは理解されたい。また、本明細書において使用する用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とするものであって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、特定の実施形態に限定されることを意図していないことも理解されたい。
開示される化合物の合成に有用な一般に公知の化学合成スキームおよび条件を提供する一般的な参考文献が多く利用可能である(例えば、Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley−Interscience,2001;またはVogel,A Textbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative Organic Analysis,Fourth Edition,New York:Longman,1978を参照のこと)。
ここで様々な実施形態を詳細に参照する。本発明はこれらの実施形態に限定されないことは理解されるであろう。むしろ、認められる特許請求の範囲の趣旨および範囲に含まれ得るとおりの代替例、変形例、および均等物を網羅することが意図される。
「オピオイド」は、オピオイド受容体における相互作用によってその薬理学的作用を及ぼす化学物質を指す。オピオイドは、単離された天然産物、合成化合物または半合成化合物であってよい。「ケトン含有オピオイド」は、ケトン基を含有する一部のオピオイドを指す。本明細書で使用されるとき、ケトン含有オピオイドは、エノール化可能なケトン基を含有するオピオイドである。ケトン含有オピオイドは、芳香族基および脂肪族アミン基を構造上異なる方法でオピオイド受容体に提供するファルマコフォアを有する化合物である。例えば、Foye’s Principles of Medicinal Chemistry,Sixth Edition,ed.T.L.Lemke and D.A.Williams,Lippincott Williams & Wilkins,2008,特にChapter 24,653〜678頁を参照のこと。
本開示物は、ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を提供するケトン修飾オピオイドプロドラッグを提供する。ケトン修飾オピオイドプロドラッグでは、プロモイエティがケトン部分のエノール酸素原子を介してケトン含有オピオイドに結合する。ケトン修飾オピオイドプロドラッグでは、ケトン含有オピオイドの対応するエノール基の水素原子がプロモイエティとの共有結合に置き換えられている。
特定の実施形態によれば、ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を提供するケトン修飾オピオイドプロドラッグが提供される。本開示物は、プロモイエティが環化可能なスペーサー脱離基と切断可能部分とを含んでなるケトン修飾オピオイドを提供する。特定の実施形態では、ケトン含有オピオイドは、酵素切断可能な部分で保護された窒素求核種を有するスペーサー脱離基である置換基をエノール酸素原子が有する対応する化合物であり、スペーサー脱離基および窒素求核種の配置は、切断可能部分が酵素切断されると窒素求核種が環状尿素を形成し、スペーサー脱離基から化合物が遊離してケトン含有オピオイドを提供することが可能であるような配置である。
本開示物の組成物は、以下に示す式KC−(I)および式KC−(II)の化合物を含む。式KC−(I)および式KC−(II)の化合物は、オキシコドンおよびヒドロコドンのプロドラッグである。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式KC−(I)および式KC−(II)の化合物を企図する。
その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式KC−(Ia):
Raは水素またはヒドロキシルであり;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4は、
各R6が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、R6およびR7は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Wが、独立して、−NR8−、−O−または−S−であり;
各R8が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各R6およびR8は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
pは1〜100の整数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
を提供する。
Raは水素またはヒドロキシルであり;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4は、
各R6が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、R6およびR7は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Wが、独立して、−NR8−、−O−または−S−であり;
各R8が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各R6およびR8は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
pは1〜100の整数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
を提供する。
式KC−(II)の化合物は、R5が、(1−6C)アルキル、(1−6C)置換アルキル、−(CH2)q(C6H4)−COOH、−(CH2)q(C6H4)−COOCH3、および−(CH2)q(C6H4)−COOCH2CH3から選択され、ここでqは1〜10の整数であり;nが2または3であり;R3が水素であり;R4がL−アミノ酸またはペプチドであって、L−アミノ酸から構成され得るペプチドである式KC−(I)の化合物である。その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式KC−(II):
Raは水素またはヒドロキシルであり;
R5は、(1−6C)アルキル、(1−6C)置換アルキル、−(CH2)q(C6H4)−COOH、−(CH2)q(C6H4)−COOCH3、および−(CH2)q(C6H4)−COOCH2CH3から選択され、ここでqは1〜10の整数であり;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し;
nは2または3であり;
R3は水素であり;
R4は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるL−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのN−アシル誘導体の残基;または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも2つのL−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのN−アシル誘導体の残基である。
本開示物の組成物は、以下に示す式KC−(III)〜式KC−(V)の化合物を含む。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式KC−(III)〜式KC−(V)の化合物を企図する。
その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式KC−(IIIa):
Xはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−C(O)−NR5−(C(R1)(R2))n−NR3R4との共有結合に置換され;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR2基またはR3基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4は、
各R6が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、R6およびR7は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Wが、独立して、−NR8−、−O−または−S−であり;
各R8が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各R6およびR8は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
pは1〜100の整数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
を提供する。
Xはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−C(O)−NR5−(C(R1)(R2))n−NR3R4との共有結合に置換され;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4は、
各R6が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、R6およびR7は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Wが、独立して、−NR8−、−O−または−S−であり;
各R8が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各R6およびR8は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
pは1〜100の整数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
;式中、各R10は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつbは1〜5の数である。ある場合において、R1およびR2の一方は、
;式中、各R10は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。ある場合において、R1およびR2の一方は、
;式中、R10は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつbは1〜5の数である。ある場合において、R1およびR2の一方は、
式KC−(IV)の化合物は、R5が、(1−6C)アルキル、(1−6C)置換アルキル、−(CH2)q(C6H4)−COOH、−(CH2)q(C6H4)−COOCH3、および−(CH2)q(C6H4)−COOCH2CH3から選択され、ここでqは1〜10の整数であり;nが2または3であり;R3が水素であり;R4がL−アミノ酸またはペプチドであって、L−アミノ酸から構成され得るペプチドである式KC−(III)の化合物である。その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式KC−(IV):
Xはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−C(O)−NR5−(C(R1)(R2))n−NR3R4との共有結合に置換され;
R5は、(1−6C)アルキル、(1−6C)置換アルキル、−(CH2)q(C6H4)−COOH、−(CH2)q(C6H4)−COOCH3、および−(CH2)q(C6H4)−COOCH2CH3から選択され、ここでqは1〜10の整数であり;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し;
nは2または3であり;
R3は水素であり;
R4は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるL−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのN−アシル誘導体の残基;または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも2つのL−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのN−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
を提供する。
式KC−(V)の化合物は、R4がトリプシン切断可能部分である式KC−(III)の化合物である。
Xはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−C(O)−NR5−(C(R1)(R2))n−NR3R4との共有結合に置換され;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4はトリプシン切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
オキシコドン6−(N−メチル−N−(2−N’−アセチルアルギニルアミノ))エチルカルバメート:
ここでアミノ酸残基はL配置である。
式KC−(I)および式KC−(II)の化合物の代表的な合成を以下のスキームに示す。式KC−(III)〜式KC−(VI)の化合物もまた、開示される方法を用いて合成することができる。化合物KC203についての代表的な合成をスキームKC−1に示す。スキームKC−1における用語R1、R2、R5、およびnは、本明細書に定義される。用語PG1およびPG2はアミノ保護基である。
式:
式:
ケトン修飾オピオイドプロドラッグの酵素的に切断可能な部分を切断することが可能な酵素は、プロテアーゼであってもよい。特定の実施形態では、この酵素は、胃腸(GI)管にある酵素、即ち胃腸酵素、またはGI酵素である。この酵素は、胃、腸、膵臓もしくは刷子縁の酵素などの消化酵素またはペプチド加水分解に関与するものなどのGI微生物叢の酵素であってもよい。例として、ペプシンAまたはペプシンBなどのペプシン;トリプシン;キモトリプシン;エラスターゼ;カルボキシペプチダーゼAまたはカルボキシペプチダーゼBなどのカルボキシペプチダーゼ;アミノペプチダーゼNまたはアミノペプチダーゼAなどのアミノペプチダーゼ;エンドペプチターゼ;エキソペプチダーゼ;ジペプチジルアミノペプチダーゼIVなどのジペプチジルアミノペプチダーゼ;ジペプチダーゼ;トリペプチダーゼ;またはエンテロペプチダーゼが挙げられる。特定の実施形態では、酵素は、GI刷子縁上またはその中にある細胞質プロテアーゼである。特定の実施形態では、酵素はトリプシンである。従って、特定の実施形態では、対応する組成物は患者に経口投与される。
Q1は、−O−Q4または−Q4−COOHから選択され、ここでQ4はC1−C4アルキルであり;
Q2は、NまたはCHであり;かつ
Q3は、アリールまたは置換アリールである。
Q5は、−C(O)−COOHまたは−NH−Q6−Q7−SO2−C6H5であって、ここで、
Q6は−(CH2)p−COOHであり;
Q7は−(CH2)r−C6H5であり;
Q8はNHであり;
nは、0〜2の数であり;
oは、0または1であり;
pは、1〜3の整数であり;かつ
rは、1〜3の整数である。
Q5は、−C(O)−COOHまたは−NH−Q6−Q7−SO2−C6H5であって、ここで
Q6は−(CH2)p−COOHであり;
Q7は−(CH2)r−C6H5であり;かつ
pは、1〜3の整数であり;かつ
rは、1〜3の整数である。
Aは、以下の式の群を表し:
Rt8は、以下の式から選択される群を表し:
(1)水素原子、
(2)フェニル基、
(3)フェニル基により置換されたC1−4アルキル基、
(4)C1−10アルキル基、
(5)C1−10アルコキシル基、
(6)1〜3個の二重結合を有するC2−10アルケニル基、
(7)1〜2個の三重結合を有するC2−10アルキニル基、
(8)式:Rt15−C(O)XRt16の群、
式中、Rt15は単結合またはC1−8アルキレン基を表し、
Xは酸素原子またはNH基を表し、かつ
Rt16は、水素原子、C1−4アルキル基、フェニル基またはフェニル基により置換されたC1−4アルキル基を表す、または
(9)C3−7シクロアルキル基;
を表し、
構造
Rt14は、水素原子、フェニル基により置換されたC1−4アルキル基または式:COORt17の群を表し、式中Rt17は、水素原子、C1−4アルキル基またはフェニル基により置換されたC1−4アルキル基を表し;
ただし、Rt11、Rt12およびRt13が同時に水素原子を表すことはない、化合物またはその非毒性の塩、酸付加塩もしくは水和物である。
XはNHであり;
Nは0または1であり;かつ
Rt1は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノアシル、グアニジン、アミジノ、カルバミド、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、シアノおよび−(CH2)m−C(O)−O−(CH2)m−C(O)−N−Rn1Rn2から選択され、ここで各mは独立して0〜2であり;かつ;Rn1およびRn2は、水素およびC1−4アルキルから独立して選択される。
XはNHであり;
nは0または1であり;
Lt1は、−C(O)−O−;−O−C(O)−;−O−(CH2)m−O−;−OCH2−Art2−CH2O−;−C(O)−NRt3−;および−NRt3−C(O)−から選択され;
Rt3は、水素、C1−6アルキル、および置換C1−6アルキルから選択され;
Art1およびArt2は、独立して置換または非置換アリール基であり;
mは1〜3の数であり;かつ
Rt2は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノアシル、グアニジン、アミジノ、カルバミド、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、シアノおよび−(CH2)m−C(O)−O−(CH2)m−C(O)−N−Rn1Rn2から選択され、ここで各mは、独立して0〜2であり;かつRn1およびRn2は、水素およびC1−4アルキルから独立して選択される。
各XはNHであり;
各nは、独立して、0または1であり;
Lt1は、−C(O)−O−;−O−C(O)−;−O−(CH2)m−O−;−OCH2−Art2−CH2O−;−C(O)−NRt3−;および−NRt3−C(O)−から選択され;
Rt3は、水素、C1−6アルキル、および置換C1−6アルキルから選択され;
Art1およびArt2は、独立して、置換または非置換アリール基であり;かつ
mは1〜3の数である。
上記に考察されるとおり、本開示物は、トリプシンインヒビターと、切断されるとケトン含有オピオイドの放出を促進するトリプシン切断可能部分を含有するケトン修飾オピオイドプロドラッグとを含んでなる医薬組成物を提供する。ケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとを含有する組成物の例を以下に記載する。
本実施形態は、トリプシンインヒビターと、一般式KC−(I)〜一般式KC−(II)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。本実施形態は、式T−I〜式T−VIの化合物と、一般式KC−(I)〜一般式KC−(II)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。本実施形態は、化合物109と、一般式KC−(I)〜一般式KC−(II)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。
本実施形態は、トリプシンインヒビターと一般式KC−(III)〜一般式KC−(V)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。本実施形態は、式T−I〜式T−VIの化合物と一般式KC−(III)〜一般式KC−(V)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。本実施形態は、化合物109と一般式KC−(III)〜一般式KC−(V)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。
特定の実施形態は、化合物KC−2とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここでトリプシンインヒビターは以下の表に示される。
本開示物は、医薬組成物中に含まれるケトン修飾オピオイドプロドラッグとさらなるプロドラッグまたは薬物とを提供する。かかるプロドラッグまたは薬物は、さらなる鎮痛または他の利益を提供し得る。例として、オピオイド、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)および他の鎮痛薬が挙げられる。一実施形態では、オピオイド作動プロドラッグまたは薬物が、オピオイド拮抗プロドラッグまたは薬物と組み合わされ得る。他の例として、鎮痛以外に、または鎮痛に加えて利益を有する薬物またはプロドラッグが挙げられる。本実施形態は、ケトン修飾オピオイドプロドラッグと、アセトアミノフェンとを含んでなり、かつ場合によりトリプシンインヒビターを含んでなる医薬組成物を提供する。また、その薬学的に許容できる塩も含まれる。
本実施形態に従う医薬組成物は、薬学的に許容できるキャリアをさらに含んでなり得る。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、薄フィルム、粉末、懸濁液、溶液、シロップ、分散液またはエマルジョンとして経口(バッカルおよび舌下を含む)投与に適切な形態で簡便に製剤化される。組成物は、製剤における従来の成分、例えば、1つ以上のキャリア、結合剤、潤滑剤、賦形剤(例えば、制御放出の特徴を付与するため)、pH調整剤、甘味剤、充填剤、着色剤またはさらなる活性薬剤を含有することができる。
本開示物は、所望の薬物動態(PK)プロファイルを提供することができるプロドラッグおよびインヒビターの用量単位を提供する。用量単位は、本明細書に開示されるとおりの基準PKプロファイルと比較して改変されたPKプロファイルを提供することができる。改変PKプロファイルが改変された薬力学的(PD)プロファイルをもたらし得ることは理解されるであろう。そのような用量単位の複数の摂取もまた、所望のPKプロファイルを提供し得る。
用量単位におけるプロドラッグとインヒビターとの組み合わせは、単一用量の摂取後に所望の(または「予め選択された」)PKプロファイル(例えば、濃度−時間PKプロファイル)を提供することができる。そのような用量単位のPKプロファイルは、予め選択された薬物Cmax、予め選択された薬物Tmaxまたは予め選択された薬物曝露量のうちの1つ以上により特徴付けることができる。用量単位のPKプロファイルは、インヒビターの非存在下でプロドラッグの等価投薬量(即ち、インヒビターを欠いていることを除いては用量単位と同じである用量)により達成されるPKプロファイルと比較して改変されたものであり得る。
本開示物の用量単位は、複数の用量単位(例えば、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、またはそれ以上の用量単位)を摂取した後に所望のPKプロファイル(例えば、濃度−時間PKプロファイルまたは濃度−用量PKプロファイル)をもたらすように適合され得る。濃度−用量PKプロファイルは、選択されたPKパラメータと摂取される単一用量単位の数との間の関係を指す。このプロファイルは用量に比例して線形(線形性のPKプロファイル)または非線形(非線形性のPKプロファイル)であり得る。改変濃度−用量PKプロファイルは、単一用量単位中に含まれるプロドラッグとインヒビターとの相対量を調整することにより、および/または異なるプロドラッグおよび/またはインヒビターを使用することにより、提供することができる。
所望のPKプロファイル、例えば所望の濃度−時間PKプロファイルおよび/または所望の濃度−用量PKプロファイルをもたらす用量単位は、プロドラッグとインヒビターとを、患者が摂取した後に所望の薬物PKプロファイルをもたらす薬物の放出を提供するのに有効な相対量で用量単位中に組み合わせることにより作製され得る。
本開示物の用量単位は、当該技術分野において利用可能な製造方法を用いて作製することができ、例えば、錠剤、カプセル、薄フィルム、粉末、懸濁液、溶液、シロップ、分散液またはエマルジョンとして経腸(経口、口腔および舌下を含む)投与に好適な様々な形態であり得る。用量単位は、医薬製剤における従来の成分、例えば1つ以上のキャリア、結合剤、潤滑剤、賦形剤(例えば、制御放出特性を付与するため)、pH調整剤、香味剤(例えば、甘味剤)、充填剤、着色剤またはさらなる活性薬剤を含有することができる。本開示物の用量単位は、望ましい場合には、胃酸からの保護を促進する腸溶性コーティングまたは他の1つ以上の成分を含むことができる。
用量単位は、例えば本明細書に開示されるとおりのPKパラメータを抑制することによる、薬物を必要とする患者に対する薬物の副作用を低減し、および/または耐容性を向上する方法において利用が見出され、そのため有利である。従って本開示物は、薬物の投与に関連する副作用と比較したとき、および/またはインヒビターを伴わないプロドラッグの投与と比較したとき副作用の低減を提供するために、必要がある患者に本開示物の用量単位を投与することによる副作用の低減方法を提供する。本開示物はまた、薬物の投与と比較したとき、および/またはインヒビターを伴わないプロドラッグの投与と比較したとき耐容性の向上を提供するために、必要がある患者に本開示物の用量単位を投与するこによる薬物の耐容性の向上方法も提供する。
本開示物は、本明細書に開示される化合物とトリプシンインヒビターとを含んでなる組成物であって、薬物乱用の可能性を低減する組成物を提供する。トリプシンインヒビターは、使用者がインビトロでケトン含有オピオイドプロドラッグからのケトン含有オピオイドの放出を生じさせるためにトリプシンを適用することができないよう妨げ得る。例えば、乱用者がケトン含有オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとを含む本実施形態の組成物と共にトリプシンをインキュベートしようと試みた場合、トリプシンインヒビターが添加されたトリプシンの作用を低減し得るため、乱用目的でケトン含有オピオイドを放出させようとする試みが妨げられ得る。
実施例1
(S)−エチル4−(5−グアニジノ−2−(ナフタレン−2−スルホンアミド)ペンタノイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(化合物101)の合成
4−[(S)−5−({アミノ−[(E)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニルイミノ]−メチル}−アミノ)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(A)の合成
DMF(200mL)中Fmoc−Arg(Pbf)−OH1(25.0g、38.5mmol)の溶液に、室温でDIEA(13.41mL、77.1mmol)を添加した。室温で10分間、撹拌した後、反応混合物を約5℃にまで冷却した。反応混合物にHATU(16.11g、42.4mmol)を少しずつ添加し、そして20分間撹拌し、そしてDMF(50mL)中tert−ブチル−1−ピペラジンカルボキシレート(7.18g、38.5mmol)の溶液を滴下で添加した。反応混合物を約5℃で5分間、撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、そして2時間、撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣をEtOAc(500mL)に溶解し、水(2×750mL)、1%H2SO4(300mL)および塩水(750mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を取り除いて、100mLの全容積とした。化合物Aを、EtOAc溶液(100mL)として、次の工程のために採取した。LC−MS[M+H]817.5(C43H56N6O8S+H、計算値:817.4)。
4−[(S)−2−アミノ−5−({アミノ−[(E)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニルイミノ]−メチル}−アミノ)−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(B)の合成
室温でEtOAc(175mL)中化合物A(46.2mmol)の溶液にピペリジン(4.57mL、46.2mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間、撹拌した。次に溶媒を減圧下で取り除き、そして得られた残渣を、最小量のEtOAc(約50mL)に溶解し、そしてヘキサン(約1L)を添加した。沈殿した粗生成物を濾過して取り出し、EtOAc(約30mL)およびヘキサン(約750mL)で再び再結晶化させた。沈殿物を濾過して取り出し、ヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物B(28.0g、46.2mmol)を得た。LC−MS[M+H]595.4(C28H46N6O6S+H、計算値:595.3)。化合物Bを、さらなる精製を伴わずに使用した。
4−[(S)−5−({アミノ−[(E)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニルイミノ]−メチル}−アミノ)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(C)の合成
THF(250mL)中化合物B(28.0g、46.2mmol)の溶液に、1NのNaOH水溶液(171mL)を添加した。反応混合物を約5℃にまで冷却し、THF(125mL)中2−ナフタレンスルホニルクロリド(26.19g、115.6mmol)の溶液を滴下で添加した。反応混合物を約5℃で10分間、撹拌し、室温で2時間、撹拌を継続した。反応混合物をEtOAc(1L)で希釈し、1NのNaOH水溶液(1L)、水(1L)および塩水(1L)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で溶媒を取り除くことにより、化合物C(36.6g、46.2mmol)を得た。LC−MS[M+H]785.5(C38H52N6O8S2+H、計算値:785.9)。化合物Cを、さらなる精製を伴わずに使用した。
2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホン酸1−アミノ−1−[(S)−4−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−5−オキソ−5−ピペラジン−1−イル−ペンチルアミノ]−メト−(E)−イリデンアミド(D)の合成
ジオキサン(60mL)中化合物C(36.6g、46.2mmol)の溶液に、ジオキサン(58mL)中4MのHClを滴下で添加した。反応混合物を室温で1.5時間、撹拌した。Et2O(600mL)を反応混合物に添加し、沈殿した生成物を濾過して取り出し、Et2Oで洗浄し、そして最終的に、減圧下で乾燥して、化合物D(34.5g、46.2mmol)を得た。LC−MS[M+H]685.4(C33H44N6O6S2+H、計算値:685.9)。化合物Dを、さらなる精製を伴わずに使用した。
4−[(S)−5−({アミノ−[(E)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニルイミノ]−メチル}−アミノ)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル(E)の合成
CHCl3(50mL)中化合物D(8.0g、11.1mmol)の溶液に、DIEA(4.1mL、23.3mmol)を室温で添加し、そして15分間、撹拌した。混合物を約5℃にまで冷却し、エチルクロロホルメート(1.06mL、11.1mmol)を滴下で添加した。室温で一晩(約18時間)撹拌した後、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をMeOH(約25mL)に溶解し、そしてEt2O(約500mL)を添加した。沈殿した粗生成物を濾過して取り出し、Et2Oで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物E(8.5g、11.1mmol)を得た。LC−MS[M+H]757.6(C36H48N6O8S2+H、計算値:757.9)。化合物Eを、さらなる精製を伴わずに使用した。
5%m−クレゾール/TFA(50mL)の溶液を、室温で化合物E(8.5g、11.1mmol)に添加した。1時間、撹拌した後、反応混合物をEt2O(約500mL)で沈殿させた。沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、調製用逆相HPLCによって精製した。[カラム:VARIAN、LOAD&LOCK、L&L4002−2、パッキング:Microsorb100−10C18、注入容積:約15mL×2、注入流速:20mL/min、100%A、(水/0.1%TFA)、流速:100mL/min、分画:30秒間(50mL)方法:0%B(MeCN/0.1%TFA)/−60%B/60分/100mL/min/254nm]。減圧下で、純粋画分から溶媒を取り出した。2×i−PrOH(50ml)を伴う共エバポレーションによって、微量の水を取り出した。残渣を最小量のi−PrOHに溶解し、そしてEt2O中2MのHClで沈殿させた。生成物を濾過して取り出し、そしてEt2Oで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、HCl塩7として化合物101(3.78g、63%収率、99.4%純度)を得た。LC−MS[M+H]505.4(C38H52N6O8S2+H、計算値:505.6)。
(S)−エチル4−(5−グアニジノ−2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド)ペンタノイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(化合物102)の合成
4−[(S)−5−({アミノ−[(E)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニルイミノ]−メチル}−アミノ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル(F)の合成
DMF(10mL)中Boc−Arg(Pbf)−OH(13.3g、25.3mmol)の溶液に、DIEA(22.0mL、126.5mmol)を室温で添加し、そして15分間、撹拌した。次いで、反応混合物を約5℃にまで冷却し、そしてHATU(11.5g、30.3mmol)を少しずつ添加し、そして30分間、撹拌し、続いて、DMF(30mL)中エチル−1−ピペラジンカルボキシレート(4.0g、25.3mmol)を滴下で添加した。40分間後、反応混合物をEtOAc(400mL)で希釈し、そしてH2O(1L)に注いだ。EtOAc(2×400mL)で抽出し、そしてH2O(800mL)、2%H2SO4(500mL)、H2O(2×800mL)および塩水(800mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で取り除いた。得られた油性残渣を、減圧下で乾燥して、泡状固体として化合物F(16.4g、24.5mmol)を得た。LC−MS[M+H]667.2(C31H50N6O8S+H、計算値:667.8)。化合物Fを、さらなる精製を伴わずに使用した。
4−[(S)−2−アミノ−5−({アミノ−[(E)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5スルホニルイミノ]−メチル}−アミノ)−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル(G)の合成
ジクロロメタン(90mL)中化合物F(20.2g、30.2mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン(90mL、363.3mmol)中4.0NのHClで処置し、そして室温で2時間、撹拌した。次に、減圧下でほとんどのジクロロメタン(約90%)を取り除き、そしてEt2O(約1L)を添加した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、Et2Oで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物G(17.8g、30.2mmol)を得た。LC−MS[M+H]567.8(C26H42N6O6S+H、計算値:567.8)。化合物Gを、さらなる精製を伴わずに使用した。
4−[(S)−5−({アミノ−[(E)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニルイミノ]−メチル}−アミノ)−2−(2,4,6−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル(H)の合成
THF(7mL)中化合物G(1.0g、1.8mmol)の溶液に、3.1NのNaOH水溶液(4.0mL)を添加し、そして5分間、撹拌した。反応混合物を約5℃にまで冷却し、次いで、THF(5mL)中トリプシル(tripsyl)クロリド(2.2g、7.3mmol)の溶液を滴下で添加し、そして室温で一晩(約18時間)撹拌した。反応混合物をH2O(130mL)で希釈し、2%H2SO4(15mL)で酸性化し、そしてEtOAc(3×80mL)で抽出した。有機層を合わせ、そしてH2O(2×400mL)、飽和NaHCO3(100mL)、H2O(200mL)および塩水(200mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を取り除いて、(2.9g)の粗生成物を得た。これを、順相フラッシュクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)によって精製して、化合物H(0.52g、1.0mmol)を得た。LC−MS[M+H]833.8(C41H64N6O8S2+H、計算値:834.1)。
5%m−クレゾール/TFA(40mL)の溶液を、室温で化合物H(3.73g、3.32mmol)に添加した。45分間、撹拌した後、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、H2O(3×200mL)および塩水(200mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をジクロロメタン(約5mL)に溶解し、次いでヘキサン(約250mL)を添加し、そして沈殿物を形成させた。これをヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、粗生成物(1.95g)を得た。粗生成物を、逆相HPLCによって精製した[カラム:VARIAN、LOAD&LOCK、L&L4002−2、パッキング:Microsorb100−10C18、注入容積:約15mL、注入流速:20mL/min、100%A、(水/0.1%TFA)、流速:100mL/min、分画:30秒間(50mL)方法:25%B(MeCN/0.1%TFA)/70%B/98分/100mL/min/254nm]。減圧下で、純粋画分から溶媒を取り除いた。2×i−PrOH(50mL)を伴う共エバポレーションによって、微量の水を取り除いた。残渣を最小量のi−PrOHに溶解し、そしてEt2O中2MのHClで沈殿させた。生成物を濾過して取り除き、そしてEt2Oで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物102のHCl塩(0.72g、35%収率、99.8%純度)を得た。LC−MS[M+H]581.6(C28H48N6O5S+H、計算値:581.7)。
(S)−エチル1−(5−グアニジノ−2−(ナフタレン−2−スルホンアミド)ペンタノイル)ピペリジン−4−カルボキシレートHCl塩(化合物103)の合成
1−[boc−Arg(Pbf)]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(I)の合成
DMF(15mL)中Boc−Arg(Pbf)−OH(3.4g、6.36mmol)およびHATU(2.9g、7.63mmol)の溶液に、DIEA(7.4mL、42.4mmol)を添加し、そして反応混合物を10分間、室温で撹拌した。DMF(6mL)中エチルイソニペコテート(1.0g、6.36mmol)の溶液を、滴下で反応混合物に添加した。反応混合物を、室温で1時間、撹拌し、次いで、EtOAc(150mL)で希釈し、そして水(500mL)を注いだ。生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を、0.1NのHCl水溶液(200mL)、2%重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)、水(200mL)および塩水(200mL)で洗浄した。その後有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下でエバポレートした。得られた油性生成物を、減圧下で一晩乾燥して、粘性固体として化合物I(3.7g、5.57mmol)を得た。LC−MS[M+H]666.5(C32H51N5O8S+H、計算値:666.7)。化合物Iを、さらなる精製を伴わずに使用した。
1−[Arg(Pbf)]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルHCl塩(J)の合成
ジクロロメタン(25mL)中化合物I(4.7g、7.07mmol)の溶液に、ジオキサン中4NのHCl(25.0mL、84.84mmol)を添加し、そして反応混合物を、室温で2時間、撹拌した。反応混合物を、減圧下で、約20mLの溶媒にまで濃縮し、次いで、ジエチルエーテル(250mL)で希釈して、白色の微細沈殿物を生成させた。反応混合物を、1時間、撹拌し、そして固体をエーテル(50mL)で洗浄し、そして減圧下で一晩乾燥して、微粉として化合物J(4.3g、7.07mmol)を得た。LC−MS[M+H]566.5(C27H43N5O6S+H、計算値:566.7)。化合物Jを、さらなる精製を伴わずに使用した。
1−[5(S)−(N’−Pbf−グアニジノ)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−ペンタノイル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(K)の合成
THF(5mL)および水(3mL)の混合物中の化合物J(1.1g、1.6mmol)およびNaOH(260mg、5.9mmol)の溶液に、THF(10mL)中2−ナフタロスルホニルクロリド(0.91g、2.5mmol)の溶液を、約5℃で撹拌しながら滴下で添加した。反応混合物を室温で1時間、撹拌し、次いで、水(5mL)で希釈した。1NのHCl水溶液(5mL)を添加して、pH約3を得た。さらなる水を添加し(20mL)、そして生成物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を取り出し、次いで、2%重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)、水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。形成した油性生成物を、減圧下で一晩、乾燥して、油性泡状固体として化合物K(1.3g、1.6mmol)を得た。LC−MS[M+H]756.5(C37H49N5O8S2+H、計算値:756.7)。化合物Kを、さらなる精製を伴わずに使用した。
フラスコに、化合物K(1.3g、1.6mmol)を添加し、次いで、5%m−クレゾール/TFA(10mL)で処置した。反応混合物を室温で1時間、撹拌した。次に、反応混合物を、5mLの容積にまで、減圧下で濃縮した。次いで、ジエチルエーテル(200mL)を残渣に添加し、そして細かい白色の沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過して取り出し、そしてエーテル(2×25mL)で洗浄した。得られた固体を減圧下で一晩乾燥して、粗物質を得、調製用逆相HPLCによってこれを精製した。[Nanosyn−Pack Microsorb(100−10)C−18カラム(50×300mm);流速=100mL/min;注入容積12mL(DMSO−水、1:1、v/v);移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;290分における5%B〜55%Bの勾配溶離、254nmでの検出]。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残基をi−PrOH(50mL)に溶解し、そして減圧下でエバポレートした(2回反復した)。次に、残渣をi−PrOH(5mL)に溶解し、そして2NのHCl/エーテル(100mL、200mmol)で処置して、白色の沈殿物を得た。それを減圧下で一晩乾燥して、白色固体として化合物103(306mg、31%収率、95.7%純度)を得た。LC−MS[M+H]504.5(C24H33N5O5S+H、計算値:504.6)。
(S)−エチル1−(5−グアニジノ−2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド)ペンタノイル)ピペリジン−4−カルボキシレートHCl塩(化合物104)の合成
1−[5(S)−(N’−Pbf−グアニジノ)−2−(2,4,6−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ペンタノイル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(N)の合成
THF(5mL)および水(4mL)の混合物中の化合物J(1.0g、1.6mmol)およびNaOH(420.0mg、10.4mmol)の溶液に、2,4,6−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルクロリド(2.4g、8.0mmol)の溶液を、撹拌しながら滴下で添加し、そして約5℃で維持した。次いで、反応混合物を、反応の進行をモニタリングしながら、室温で1時間、撹拌し、次いで、水(20mL)で希釈し、そして1NのHCl水溶液(5mL)でpH約3にまで酸性にした。さらなる水を添加(30mL)し、そして生成物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を2%重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)、水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。形成した油性残渣を、減圧下で一晩、乾燥して、油性物質として化合物N(1.0g、1.2mmol)を得た。LC−MS[M+H]832.8(C42H65N5O8S2+H、計算値:832.7)。化合物Nを、さらなる精製を伴わずに使用した。
フラスコに、化合物N(2.3g、2.8mmol)を添加し、次いで、5%m−クレゾール/TFA(16mL)で処置した。反応混合物を室温で1時間、撹拌した。次いで、反応混合物を、5mLの容積にまで、減圧下で濃縮した。ヘキサン(200mL)を残渣に添加し、そしてデカンテーションにより取り出して、油性の沈殿物を得た。生成物を、調製用逆相HPLCによって精製した。[Nanosyn−Pack Microsorb(100−10)C−18カラム(50×300mm);流速=100mL/min;注入容積15mL(DMSO−水、1:1、v/v);移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;90分における35%B〜70%Bの勾配溶離、254nmでの検出]。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残基をi−PrOH(100mL)に溶解し、そして減圧下でエバポレートした(2回反復した)。残渣をi−PrOH(5mL)に溶解し、そして2NのHCl/エーテル(100mL、200mmol)で処置して、油性の残渣を得た。それを減圧下で一晩乾燥して、粘性固体として化合物104(1.08g、62.8%)を得た。LC−MS[M+H]580.6(C29H49N5O5S+H、計算値:580.8)。
(S)−6−(4−(5−グアニジノ−2−(ナフタレン−2−スルホンアミド)ペンタノイル)ピペラジン−1−イル)−6−オキソヘキサン酸(化合物105)の合成
6−{4−[(S)−5−({アミノ−[(E)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニルイミノ]−メチル}−アミノ)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−ペンタノイル]−ピペラジン−1−イル}−6−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル(O)の合成
CHCl3(50mL)中化合物D(1.5g、2.08mmol)の溶液に、DIEA(1.21mL、4.16mmol)を添加し、続いてアジポイルクロリド(0.83mL、6.93mmol)を滴下で添加した。反応混合物を室温で一晩(約18時間)、撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして残渣を減圧下で乾燥させて、化合物O(2.1g、定量値を超えた量)を得た。LC−MS[M+H]827.5(C40H54N6O9S2+H、計算値:827.3)。化合物Oを、さらなる精製を伴わずに使用した。
6−{4−[(S)−5−({アミノ−[(E)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニルイミノ]−メチル}−アミノ)−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−ペンタノイル]−ピペラジン−1−イル}−6−オキソヘキサン酸(P)の合成
THF(5mL)、H2O(5mL)中化合物O(2.1g、2.08mmol)の溶液に、2MのLiOH水溶液(6mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間、撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、次いで、残渣を、水(約50mL)に溶解し、飽和NaHSO4水溶液(約100mL)で酸性にし、そしてEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして溶媒を取り出すことにより、化合物P(1.72g、2.08mmol)を得た。LC−MS[M+H]813.5(C39H52N6O9S2+H、計算値:813.3)。化合物Pを、さらなる精製を伴わずに使用した。
5%m−クレゾール/TFA(25mL)の溶液を、室温で化合物P(1.72g、2.08mmol)に添加した。30分間、撹拌した後、反応混合物を、Et2O(約200mL)の添加により沈殿させた。沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、調製用逆相HPLCによって精製した[カラム:VARIAN、LOAD&LOCK、L&L4002−2、パッキング:Microsorb100−10C18、注入容積:約25mL、注入流速:20mL/min、95%A、(水/0.1%TFA)、流速:100mL/min、分画:30秒間(50mL)方法:5%B(MeCN/0.1%TFA)/5分/25%B/20分/25%B/15分/50%B/25分/100mL/min/254nm]。減圧下で、純粋画分から溶媒を取り除いた。i−PrOH(25mL)を伴う共エバポレーションによって、微量の水を取り除いた(2回反復した)。残渣を最小量のi−PrOHに溶解し、次いで、Et2O(約50mL)中2MのHClを添加し、そしてEt2O(約250mL)で希釈した。形成した沈殿物を濾過して取り出し、そしてEt2Oで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物105のHCl塩として生成物(0.74g、59%収率、98.9%純度)を得た。LC−MS[M+H]561.4(C26H36N6O6S+H、計算値:561.2)。
3−(4−カルバムイミドイルフェニル)−2−オキソプロパン酸(化合物107)の合成
化合物107、即ち、3−(4−カルバムイミドイルフェニル)−2−オキソプロパン酸は、Richter P et al,Pharmazie,1977,32,216−220およびそれに含有される参考文献に記載の方法のような当業者に既知の方法を使用して、生成することができる。本明細書において使用した化合物107の純度は、76%と見積もられ、見積もり値は、HPLCによってこの化合物の低いUV吸収性に起因した。質量スペクトルデータ:LC−MS[M+H]207.0(C10H10N2O3+H、計算値:207.1)。
(S)−5−(4−カルバムイミドイルベンジルアミノ)−5−オキソ−4−((R)−4−フェニル−2−(フェニルメチルスルホンアミド)ブタンアミド)ペンタン酸(化合物108)の合成
(S)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−酪酸ベンジルエステル(Q)の合成
DMF(50mL)中Boc−Glu(OBzl)−OH(7.08g、21.0mmol)、BOP(9.72g、22.0mmol)およびDIEA(12.18mL、70.0mmol)の溶液を、室温で20分間維持し、続いて、4−(アミノメチル)ベンゾニトリルヒドロクロリド(3.38g、20.0mmol)を添加した。反応混合物を室温でさらに1時間、撹拌し、そしてEtOAc(500mL)で希釈した。得られた溶液を、水(100mL)、5%NaHCO3水溶液(100mL)および水(2×100mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、エバポレートし、そして減圧下で乾燥させて、黄色がかったオイルとして化合物Q(9.65g、収量が定量値を超えた)を提供した。LC−MS[M+H]452.0(C25H29N3O5+H、計算値:452.4)。化合物Qを、さらなる精製を伴わずに使用した。
(S)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−[4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−ベンジルカルバモイル]−酪酸ベンジルエステル(R)の合成
エタノール(無水、150mL)中化合物Q(9.65g、20.0mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(2.10g、30.0mmol)およびDIEA(5.22mL、30.0mmol)の溶液を、6時間、還流した。反応混合物を室温にまで冷却し、そしてさらに16時間、撹拌した。次いで、溶媒を、減圧下でエバポレートした。得られた残渣を減圧下で乾燥して、黄色がかったオイルとして化合物R(14.8g、収量が定量値を超えた)を提供した。LC−MS[M+H]485.5(C25H32N4O6+H、計算値:485.8)。化合物Rを、さらなる精製を伴わずに使用した。
(S)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−[4−(N−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル)−ベンジルカルバモイル]−酪酸ベンジルエステル(S)の合成
酢酸(100mL)中化合物R(14.8g、20.0mmol)および無水酢酸(5.7mL、60.0mmol)の溶液を、室温で45分間、撹拌し、次いで、溶媒を、減圧下でエバポレートした。得られた残渣を、EtOAc(300mL)で希釈し、そして水(2×75mL)および塩水(75mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、エバポレートし、そして減圧下で乾燥させて、黄色がかった固体として化合物S(9.58g、18.2mmol)を提供した。LC−MS[M+H]527.6(C27H34N4O7+H、計算値:527.9)。化合物Sを、さらなる精製を伴わずに使用した。
(S)−4−[4−(N−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル)−ベンジルカルバモイル]−酪酸ベンジルエステル(T)の合成
化合物S(9.58g、18.2mmol)を1,4−ジオキサン(50mL)に溶解し、そして4NのHCl/ジオキサン(50mL、200mmol)により室温で1時間、処置した。次に、溶媒を、減圧下でエバポレートした。得られた残渣を、エーテル(200mL)と共に粉砕した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル(100mL)およびヘキサン(50mL)で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイト色固体として化合物T(9.64g、収量が定量値を超えた)を提供した。LC−MS[M+H]426.9(C22H26N4O5+H、計算値:427.3)。化合物Tを、さらなる精製を伴わずに使用した。
(R)−4−フェニル−2−フェニルメタンスルホニルアミノ−酪酸(U)の合成
1,4−ジオキサン(80mL)および水(50mL)の混合物中D−ホモ−フェニルアラニン(10.0g、55.9mmol)およびNaOH(3.35g、83.8mmol)の溶液を、約5℃にまで冷却し、続いて、pH>10を維持しながら、α−トルエンスルホニルクロリド(16.0g、83.8mmol;3.2gずつ5部分)および1.12MのNaOH(50mL、55.9mmol;10mLずつ5部分)を交互に添加した。反応混合物を、2%H2SO4水溶液で、pH=約2にまで酸性にした。得られた溶液を、EtOAc(2×200mL)で抽出した。得られた有機層を水(3×75mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させ、次いで、溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた残渣を、減圧下で乾燥して、白色固体として化合物U(12.6g、37.5mmol)を提供した。LC−MS[M+H]334.2(C17H19NO4S+H、計算値:333.4)。化合物Uを、さらなる精製を伴わずに使用した。
(S)−4−[4−(N−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル)−ベンジルカルバモイル]−4−((R)−4−フェニル−2−フェニルメタンスルホニルアミノ−ブチリルアミノ)−酪酸ベンジルエステル(V)の合成
DMF(250ml)中化合物U(5.9g、17.8mmol)、化合物Tジヒドロクロリド(18.0mmol)、BOP(8.65g、19.6mmol)およびDIEA(10.96mL、19.6mmol)の溶液を、室温で2時間、撹拌した。反応混合物を、EtOAc(750mL)で希釈し、そして水(200mL)で抽出した。次に、形成した沈殿物を濾過し、EtOAc(200mL)および水(200mL)で洗浄し、そして室温で一晩(約18時間)乾燥させて、オフホワイト色固体として化合物V(8.2g、11.0mmol)を提供した。LC−MS[M+H]743.6(C39H43N5O8S+H、計算値:743.9)。化合物Vを、さらなる精製を伴わずに使用した。
化合物V(8.0g、10.77mmol)を酢酸(700mL)に溶解し、続いて、水(50mL)中懸濁液としてPd/C(5%wt、3.0g)を添加した。反応混合物を、室温で3時間、水素化(Parr装置、5psiH2)に供した。触媒を、焼結ガラス漏斗上のCeliteのパッドにおいて濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色のオイルとして化合物108を提供した。LC−MS[M+H]594.2(C30H35N5O6S+H、計算値:594)。得られたオイルを水(150mL)に溶解し、そしてHPLC精製に供した。[Nanosyn−Pack YMC−ODS−A(100−10)C−18カラム(75×300mm);流速=250mL/min;注入容積150mL;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%アセトニトリル、0.1%TFA;4分における10%Bでの均一濃度溶離、18分における24%Bまでの勾配溶離、20分における24%Bでの均一濃度溶離、溶出68分における24%B〜58%Bの勾配溶離;254nmでの検出]。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残渣をi−PrOH(75mL)に溶解し、そして減圧下でエバポレートして(手順を2回反復した)、白色固体として化合物108(4.5g、70%収率、98.0%純度)を提供した。LC−MS[M+H]594.2(C30H35N5O6S+H、計算値:594)。保持時間*:3.55分。
*−[Chromolith SpeedRod RP−18eC18カラム(4.6×50mm);流速1.5mL/min;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B0.1%TFA/アセトニトリル;5%B〜100%Bで9.6分間の勾配溶離、検出254nm]。
実施例8:N,N−ビス(tert−ブチル)N’−2−(クロロカルボニル(メチル)アミノ)エチルカルバメートの合成
2−(アミノエチル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル(2.0g、9.6mmol)を室温でジクロロエテン(DCE)(20mL)に溶解した。トリエチルアミン(NEt3)(1.40mL、11.5mmol)を添加し、続いてジ−tert−ブチルジカーボネート(BOC2O)(10.5g、48mmol)およびジメチルアミノピリジン(DMAP)(120mg)を添加した。反応混合物を窒素(N2)下に室温で2時間、撹拌し、次いで、60℃で16時間、加熱した。次いで、反応混合物を濃縮した。残渣を、4/1のヘキサン/EtOAcを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、86%収率でP−1(3.4g、8.3mmol)を得た。MS:(m/z)計算値:408.2、実測値(M+Na+)431.9。
P−1(1.3g、3.18mmol)をメタノール/EtOAc(それぞれ10mL/3mL)に溶解した。混合物を脱気し、N2で飽和させた。炭素上のパラジウム(Pd/C)(330mg、炭素上5%)を添加した。混合物をParrハイドロジェネーターフラスコ(50psi H2)において4時間、振盪した。次いで、混合物をセリットパッドで濾過し、濾液を濃縮して、P−2(1.08g、収量が定量値(quantative)を超えた)を得た。P−2を、さらなる精製を伴わずに使用した。
P−2(500mg、1.82mmol)およびNEt3(0.4mL、2.74mmol)をジクロロメタン(4mL)中に共に混合した。混合物を、予め0℃に冷却したホスゲン溶液(5.5mL、トルエン中0.5M)に添加した。反応混合物を0℃で1時間、撹拌し、続いてエーテル(20mL)で希釈し、そして濾紙で濾過した。濾液を濃縮し、そしてショートシリカゲルカラム(10cm×3cm)に通過させ、3/1のヘキサン/EtOAcで溶離した。画分を濃縮して、無色の固体として定量的(quantative)収率でN,N−ビス(tert−ブチル)N’−2−(クロロカルボニル(メチル)アミノ)エチルカルバメート(E−8)(615mg、1.82mmol)を得た。MS:(m/z)計算値:336.1、実測値(M+Na+)359.8。
オキシコドン遊離塩基(6.5g、20.6mmol)を、脱気した乾燥テトラヒドロフラン(120mL)に溶解し、そしてドライアイス/アセトン浴を使用して混合物を−10℃に冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)(103.0mL、51.6mmol、トルエン中0.5M)を、カニューレを用いて添加した。混合物をN2下に−5℃未満で30分間、撹拌した。次いで、THF(30mL)中の、実施例8に説明するとおり調製したN,N−ビス(tert−ブチル)N’−2−(クロロカルボニル(メチル)アミノ)エチルカルバメート(8.0g、23.7mmol)(E−8)を、カニューレを用いて15分間で添加した。混合物を−5℃で30分間、撹拌した。THF(10mL)中塩化カルバモイル(4.0g、11.9mmol)のもう一つの分量を添加した。反応物を室温で2時間、撹拌した。重炭酸ナトリウム(10mL、飽和水溶液)を添加した。混合物を、その最初の容積の半分まで減圧下で濃縮した。EtOAc(50mL)を添加し、そして層を分離した。有機相を水(3×20mL)、塩水(40mL)でさらに洗浄し、次いで濃縮した。残渣を、DCM/MeOH(勾配100/1〜100/15)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の泡を55%収率(7.0g、13.4mmol)で得た。この物質を、室温でDCM/トリフルオロ酢酸(TFA)(20mL/20mL)の1:1混合物に溶解し、そして1時間、撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮して、濃厚な油としてオキシコドン6−(N−メチル−N−(2−アミノ)エチルカルバメート−2TFA(7.3g、11.4mmol、99%純度)を得た。MS:(m/z)計算値:415.2、実測値(M+H+)416.5。オキシコドン6−(N−メチル−N−(2−アミノ)エチルカルバメート−2TFA(E−9)を、さらなる精製なしに使用した。
実施例9に記載のとおりに調製したオキシコドン6−(N−メチル−N−(2−アミノ)エチルカルバメート−2TFA(7.3g、11.4mmol)を、ジメチルホルムアミド(DMF)(60mL)に溶解した。Boc−Arg(Pbf)−OH(6.0g、11.4mmol)、HATU(4.75g、12.5mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(6.0mL、34.4mmol)を、この順序で添加した。反応物を室温で2時間、撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をEtOAc/水(100mL/60mL)の間で分配した。有機層を、水(60mL)、塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、粗P−3(11.0g)を得た。P−3を、さらなる精製を伴わずに使用した。
上記のとおり調製したP−3(11.0g)をジオキサン(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジオキサン中塩酸(HCl)溶液(4N、30mL)を添加した。混合物を室温で3時間、撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。10gの粗混合物を、DCM(60mL)中DIPEA(5.0mL 28.5mmol)混合物に溶解した。無水酢酸(1.4mL、14.3mmol)を滴下で添加した。反応混合物を室温で2時間、撹拌した。次いで、NaHCO3(30mL、飽和水溶液)を添加した。層を分離し、そしてDCM層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、P−4(8.5g)を得た。P−4を、さらなる精製を伴わずに使用した。
P−4(8.5g)を、TFA(30mL)中m−クレゾール(3mL)の混合物に溶解した。混合物を室温で3時間、撹拌した。次いで、TFAを減圧下で取り除いた。残渣を、MeOH(10mL)に溶解し、そしてエーテル中の撹拌HCl溶液(40mL、2M)に滴下で添加した。白色の固体を濾過し、そしてエチルエーテル(4×30mL)で洗浄した。白色の固体を、分取HPLCによりさらに精製し(*RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流速1.5mL/min;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/アセトニトリル(CH3CN);勾配溶離)、化合物KC−2(3.5g、4.1mmol、96.6%純度)を得た。MS:(m/z)計算値:613.7、実測値(M+H+)614.5。
ACN(350mL)および水(7.8mL、436mmol)の混合物中N−メチルエチレンジアミン(27.0g、364mmol)およびトリフルオロ酢酸エチル(96.6mL、812mmol)の溶液を、一晩、撹拌しながら還流した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を、i−PrOH(3×100mL)と共に再エバポレートし、続いて加熱−冷却によりDCM(500mL)から結晶化させた。形成した結晶を濾過し、DCMで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色の固体粉末として化合物A(88.3g、85%)を提供した。
THF(350mL)中化合物A(88.2g、311mmol)およびDIEA(54.1mL、311mmol)の溶液を氷浴で冷却し、続いてTHF(150mL)中N−(ベンジルオキシカルボニル)スクシンイミド(76.6g、307mmol)の溶液を、滴下で20分間の期間、添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに30分間継続した。次いで、溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣をEtOAc(600mL)に溶解した。有機層を5%NaHCO3水溶液(2×150mL)および塩水(150mL)で抽出した。有機層をエバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物Bを提供した。LC−MS[M+H]305.1(C13H15F3N2O3+H、計算値:305.3)。化合物Bを、MeOH溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
MeOH(1.2L)中化合物B(約311mmol)の溶液に、水(120mL)中LiOH(14.9g、622mmol)の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で3時間、撹拌した。溶媒を最初の容積の75%にまでエバポレートし、続いて水(400mL)で希釈した。溶液をEtOAc(2×300mL)で抽出した。有機層を塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をエーテル(300mL)に溶解し、そして2NのHCl/エーテル(200mL)で処置した。形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色の固体として化合物Cの塩酸塩(67.8g、89%)を提供した。LC−MS[M+H]209.0(C11H16N2O2+H、計算値:209.3)。化合物Cを、DMF溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
DMF(150mL)中Boc−Arg(Pbf)−OH(16.0g、約30.4mmol)、化合物C塩酸塩(8.2g、33.4mmol)およびDIEA(16.9mL、97.2mmol)の溶液を、氷浴で冷却し、続いて、HATU(13.8g、36.4mmol)の溶液を、滴下で20分間で添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに1時間、継続した。反応混合物をEtOAc(1L)で希釈し、そして水(3×200mL)および塩水(200mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物D(24.4g、収量が定量値を超えた)を提供した。LC−MS[M+H]717.4(C35H52N6O8S+H、計算値:717.9)。化合物Dを、ジオキサン溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
化合物D(24.4g、約30.4mmol)をジオキサン(150mL)に溶解し、そして周囲温度で1時間、4NのHCl/ジオキサン(150mL、600mmol)で処置した。次いで、溶媒をエバポレートした。残渣をi−PrOH(100mL)に懸濁し、そして混合物をエバポレートした(手順を2回反復した)。次いで、残渣を減圧下で乾燥して、黄色がかった固体として化合物E(21.1g、収量が定量値を超えた)を提供した。LC−MS[M+H]617.5(C30H44N6O6S+H、計算値:617.8)。化合物Eを、DMF溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
DMF(100mL)中化合物E(21.1g、約30.4mmol)、マロン酸モノ−tert−ブチル(5.9mL、36.7mmol)、BOP(16.2g、36.7mmol)およびDIEA(14.9mL、83.5mmol)の溶液を周囲温度で1時間、維持した。反応混合物をEtOAc(1L)で希釈し、そして水(500mL)、5%NaHCO3水溶液(500mL)、水(3×500mL)および塩水(500mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、次いでエバポレートして、黄色がかった無定形固体として化合物F(24.5g、97%)を提供した。LC−MS[M+H]759.6(C37H54N6O9S+H、計算値:759.9)。化合物Fを、さらなる精製を伴わずに使用した。
化合物F(12.3g、16.7mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、続いて、水(2mL)中Pd/C(5%wt、2.0g)懸濁液を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間、水素化(Parr装置、70psi H2)に供した。次いで、触媒を濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色の無定形固体として化合物G(10.0g、99%)を提供した。LC−MS[M+H]625.5(C29H48N6O7S+H、計算値:625.8)。化合物Gを、さらなる精製を伴わずに使用した。
塩酸オキシコドン(10.0g、28.5mmol)をクロロホルム(150mL)に溶解し、そして5%NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、そしてエバポレートした。残渣を、一晩、減圧下で乾燥して、白色の固体としてオキシコドン遊離塩基(8.3g、93%)を提供した。
THF(400mL)中オキシコドン遊離塩基(6.6g、21.0mmol)の溶液を−20℃にまで冷却し、続いて、トルエン中KHMDSの0.5M溶液(46.3mL、23.1mmol)を添加した。次いで、得られた溶液を、THF(100mL)中4−ニトロ−クロロギ酸フェニル(4.3g、21.0mmol)の溶液に−20℃において滴下で20分間の期間、添加した。反応物を−20℃でさらに1時間、維持し、続いて、−20℃でTHF(200mL)中化合物G(10.0g、16.1mmol)の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度にまで加温させ、そして一晩、撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、そしてエーテル(1L)で沈殿させた。形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物H(13.6g、87%)を提供した。LC−MS[M+H]966.9(C48H67N7O12S+H、計算値:966.2)。
化合物H(13.6g、14.1mmol)を、5%m−クレゾール/TFA(100mL)混合物に溶解した。反応混合物を周囲温度で1時間、維持し、続いてエチルエーテル(1L)で希釈した。形成した沈殿物を濾過し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物KC−3のTFA塩(11.4g、81%)を提供した。LC−MS[M+H]658.6(C31H43N7O9+H、計算値:658.7)。
メタノール(60mL)中tert−ブチル2−アミノエチルカルバメート(6.4g、40.0mmol)の溶液に、ベンズアルデヒド(4.7g、44.0mmol)および分子篩3Åを添加した。周囲温度で一晩、撹拌した後、混合物を約−10℃にまで冷却し(氷/塩浴)、そして部分量ずつNaBH4(9.1g、240.0mmol)で30分間、処置した。すべて添加した後、浴槽を取り除き、そして反応混合物を周囲温度で16時間、撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をEtOAc(150mL)中に取り、そして水(100mL)に注いだ。有機層を0.5NのHCl(3×100mL)で抽出した。合わせた水溶液を0℃にまで冷却し、飽和NaHCO3で塩基性化し、そしてCHCl3(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(200mL)で洗浄した。MgSO4で乾燥および濾過した後、溶媒を減圧下でエバポレートして、無色のオイルとして化合物A(9.2g、36.8mmol、92%)を得た。LC−MS[M+H]251.2(C14H22N2O2+H、計算値:251.3)。TLC Rf(DCM/MeOH 9:1):0.30。化合物Aを、さらなる精製を伴わずに使用した。
クロロホルム(50mL)中化合物A(6.2g、25.0mmol)およびTEA(3.0g、29.7mmol、4.13mL)の冷却した(約5℃)溶液に、ヨードメタン(4.2g、29.7mmol、1.85mL)を添加した。圧力管を密封し、そして混合物を周囲温度で20時間、撹拌した。次いで、混合物をエーテル(300mL)で沈殿し;白色の固体を濾過して取り出し、そしてエーテル(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、そして残渣の黄色のオイル(5.2g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中2〜10%のMeOH勾配)により精製して、無色のオイルとして化合物B(3.3g、12.5mmol、50%)を得た。TLC Rf(DCM/MeOH 9:1):0.55。LC−MS[M+H]264.3(C15H24N2O2+H、計算値:264.4)。
フラスコに、炭素(3.1g)上の20%Pd(OH)2、MeOH(200mL)中化合物B(3.3g、12.5mmol)および水(10mL)を、H2(40psi)に曝露しながら添加した。2.5時間後、反応混合物をセリットで濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで、水を添加し(50mL)、そして混合物のpHを12にし(1NのNaOHを添加することにより)、そしてDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、無色のオイルとして化合物C(2.0g、11.7mmol、94%)を得た。LC−MS[M+H]686.5(C35H51N5O7S+H、計算値:685.9)。化合物Cを、さらなる精製を伴わずに使用した。
無水THF(150mL)中ヒドロコドン(2.9g、9.8mmol、遊離塩基)の冷却した(−5℃)溶液に、トルエン中KHMDSの0.5M溶液(11.6mmol、23.3mL)を20分間で滴下で添加した。黄色の溶液をこの温度で30分間、撹拌した。この溶液を、無水THF(40mL)中4−ニトロフェニルクロロホルメート(1.9g、9.5mmol)の冷却溶液(−30℃)にカニューレを用いて15分間、添加した。浴槽を取り除き、そして混合物を周囲温度で15分間、撹拌してから、無水THF(15mL)中化合物C(2.3g、11.6mmol)の溶液により10分間で滴下で処置した。周囲温度で18時間、撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(7mL)でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、EtOAc(30mL)で洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(300mL)中に取り、そして水(100mL)および2%H2SO4水溶液(30mL)の混合物で洗浄した。水層を2NのNaOHでpH12に塩基性化し、そしてEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×400mL)および塩水(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮すると、黄色がかった泡状固体(5.9g)が得られ、それをHPLCにより精製した。[Nanosyn−Pack Microsorb(100−10)C−18カラム(50×300mm);流速:100mL/min;注入容積:65mL;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%アセトニトリル、0.1%TFA;5分における10%Bでの均一濃度溶離、8分における18%Bまでの勾配溶離、20分における18%Bでの均一濃度溶離、44分における18%B〜40%Bでの勾配溶離;UV254nmでの検出]。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残渣をトルエン(30mL)で処置することにより微量の水を取り除き、続いて、減圧下でエバポレートした(手順を2回反復した)。分離した画分は、化合物Dおよびboc脱保護化合物E(4.37g、7.85mmol、83%)の1:1混合物である。LC−MS[M+H]500.2(C27H37N3O6+H、計算値:500.6)。保持時間[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流速:1.5mL/min;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%Bで9.6分間の勾配溶離、検出254nm]:3.52min(化合物D)、1.82(化合物E)。
DCM(40mL)中化合物D(4.4g、8.8mmol)の溶液を、ジオキサン(105mmol、26mL)中4MのHClで処置すると、いくらかの沈殿物の形成が生じた。アセトニトリル(20mL)を添加することにより混合物をホモジナイズし、そして周囲温度で45分間、撹拌した。エーテル(400mL)を添加し、そして得られた白色沈殿物を濾過し、エーテル(50mL)およびヘキサン(50mL)で洗浄して、次いで減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物E(2.4g、4.7mmol、58%)を得た。LC−MS[M+H]400.3(C22H29N3O4+H、計算値:400.5)。化合物Eを、さらなる精製を伴わずに使用した。
化合物E(2.0g、4.0mmol)、Boc−Arg(Pbf)−OH(2.0g、3.8mmol)およびHATU(1.7g、4.3mmol)をDMF(40mL)に溶解し、約5℃にし、そしてDIPEA(3.2mL、18.1mmol)により10分間で滴下で処置した。反応混合物を約5℃でさらに10分間、撹拌し、次いで周囲温度に加温し、続いて30分間、撹拌した。次いで反応物をEtOAc(200mL)で希釈し、水(250mL)に注いだ。層を分離し、水溶液をEtOAc(2×150mL)で抽出し、そして合わせた有機層を2%H2SO4水溶液(30mL)、水(2×250mL)および塩水(250mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色がかった泡状固体として化合物F(3.0g、3.2mmol、83%)を得た。LC−MS[M+H]908.7(C46H65N7O10S+H、計算値:909.1)。化合物Fを、さらなる精製を伴わずに使用した。
DCM(20mL)中化合物F(3.0g、3.3mmol)の溶液を、ジオキサン中4MのHCl(39mmol、9.8mL)で処置し、そして周囲温度で30分間、撹拌した。エーテル(500mL)を添加し、そして得られた白色の沈殿物を濾過し、エーテル(50mL)およびヘキサン(50mL)で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物Gを得た(2.7g、3.0mmol、93%)。LC−MS[M+H]808.7(C41H57N7O8S+H、計算値:809.0)。化合物Gを、さらなる精製を伴わずに使用した。
化合物G(2.7g、3.0mmol)の冷却溶液(約5℃)に、DMF(25mL)中マロン酸モノtert−ブチル(474mg、3.0mmol、438μL)を添加し、続いて、BOP(1.4g、3.2mmol)を5分間で添加し、そして最後にDIEA(1.6g、12.1mmol、2.1mL)を滴下で10分間で添加した。さらに15分後、氷浴を取り除き、そして混合物を周囲温度で撹拌した。45分後、反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、そして水(200mL)に注いだ。層を分離し、そして水層をEtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を水(500mL)、2%H2SO4水溶液(100mL)、水(3×500mL)および塩水(2×500mL)で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣を高真空下で乾燥して、黄色がかった固体としてH(1.7g、1.8mmol、58%)を得た。LC−MS[M+H]950.8(C48H67N7O11S+H、計算値:951.2)。化合物Hを、さらなる精製を伴わずに使用した。
5%m−クレゾール/TFA(45mL)中化合物H(1.7g、1.8mmol)の溶液を周囲温度で撹拌した。1時間後、混合物をエーテル(300mL)で希釈した。得られた微細懸濁液を濾過し、固体をエーテル(30mL)およびヘキサン(30mL)で洗浄し、そして減圧下で15分間、乾燥した。粗物質を水(35mL)に溶解し、そしてHPLCにより精製した[Nanosyn−Pack Microsorb(100−10)C−18カラム(50×300mm);流速:100mL/min;注入容積:35mL;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%アセトニトリル、0.1%TFA;10分における0〜10%Bでの勾配溶離、20分における10%Bでの均一濃度溶離、60分における10%B〜42%Bでの勾配溶離;UV254nmでの検出]。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残渣をトルエン(50mL)で処置して微量の水を取り除き、そして減圧下で共エバポレートした(手順を2回反復した)。残渣をアセトニトリル(5mL)に溶解し、エーテル(20mL)中2.0MのHClで処置し、続いて、エーテル(100mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、エーテル(20mL)およびヘキサン(20mL)で洗浄し、そして減圧下で一晩乾燥して、白色の固体の塩酸塩として化合物KC−4(1.1g、86%収率)を提供した。LC−MS[M+H]642.5(C31H43N7O8+H、計算値:642.7)。純度>95%(UV/254nm)。保持時間[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流速:1.5mL/min;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%Bで9.6分間の勾配溶離、検出254nm]:2.24分。
化合物A(26.8g、88.6mmol)を、周囲温度でDCM(200mL)に溶解した。NEt3(12.5mL、88.6mmol)を添加し、続いて、Cbz−Cl(Z−Cl)(12.5mL、88.6mmol)を添加した。反応混合物をN2下に周囲温度で2時間、撹拌した。反応混合物をNaHCO3(30mL、飽和水溶液)で処置した。層を分離し、そして有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、4/1ヘキサン/EtOAcを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色のオイルとして化合物B(22.5g、66.5mmol、75%)を得た。
化合物B(22.0g、50.4mmol)を、周囲温度でDCE(100mL)に溶解した。NEt3(8.5mL、61mmol)を添加し、続いて、(Boc)2O(33.0g、151.2mmol)およびDMAP(615mg、5.0mmol)を添加した。反応混合物をN2下に周囲温度で2時間、撹拌し、次いで、60℃で16時間、加熱した。反応混合物を濃縮し、そして残渣を、4/1ヘキサン/EtOAcを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色のオイルとして化合物C(23.2g、41.9mmol、86%)を得た。MS:(m/z)計算値:536.6、実測値(M+Na+)560.1。
化合物C(22.5g、41.9mmol)を、EtOH(50mL)に溶解した。混合物を脱気し、そしてN2で飽和した。Pd/C(500mg、炭素上5%)を添加した。混合物をParrハイドロジェネーターフラスコにおいて2atmのH2下で2時間、振盪した。次いで、混合物をセリットパッドで濾過し、そして濾液を濃縮して、無色のオイルとして粗化合物D(21.0g、52.2mmol、粗製)を得た。この物質を、さらなる精製を伴わずに使用した。
化合物D(21.0g、52.2mmol、粗化合物)およびNEt3(11.0mL、78.3mmol)をDCM(150mL)と共に混合した。混合物を、トルエン中の予め冷却した(氷/水浴)ホスゲン溶液(41.2mL、トルエン中20%wt、約83.3mmol)に添加した。反応混合物を0℃で2時間、撹拌した。次いで、これを、最初の容積の3分の1にまで濃縮し、エーテル(50mL)で希釈した。混合物を濾紙で濾過した。濾液を濃縮して、白色の固体として化合物E(20.0g、43.1mmol、82%)を得た MS:(m/z)計算値:464.2、実測値(M+Na+)487.7。化合物Eを、さらなる精製を伴わずに使用した。
オキシコドン遊離塩基(1.0g、3.2mmol)を、乾燥THF(脱気したもの)(15mL)に溶解し、そしてドライアイス/アセトン浴を使用して混合物を−10℃にまで冷却した。KHMDS(7.6mL、3.8mmol、トルエン中0.5M)を、シリンジを用いて添加した。混合物をN2下に−5℃を下回る温度で30分間、撹拌した。次いで、THF(10mL)中化合物E(1.5g、3.2mmol)を、シリンジを用いて5分間で添加した。混合物を−5℃で30分間、撹拌した。反応を周囲温度で2時間、継続した。NaHCO3(10mL、飽和水溶液)を添加した。混合物を、その最初の容積の半分にまで減圧下で濃縮した。EtOAc(20mL)を添加し、そして層を分離した。有機相を水(20mL)および塩水(20mL)でさらに洗浄し、続いて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH(勾配100/1〜100/15))により精製して、無色のオイル(約1.7g、3.1mmol、97%)を得た。この物質を、周囲温度でDCM/TFA(5mL/5mL)の混合物に溶解し、そして1時間、撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮して、そのTFA塩として化合物F(1.8g、2.7mmol、88%)を得た。MS:(m/z)計算値:543.7、実測値(M+H+)545.2。化合物Fを、さらなる精製を伴わずに使用した。
化合物F(1.8g、2.6mmol)を、撹拌しながらDMF(20mL)に溶解した。Boc−Arg(Pbf)−OH(1.4g、2.7mmol)、HATU(1.1g、2.9mmol)およびDIPEA(1.4mL、8.0mmol)を、撹拌しながら添加した。反応を周囲温度で2時間、継続した。次いで、混合物を濃縮し、そして残渣をEtOAcおよび水(30mL/20mL)の間で分配した。有機層を分離し、水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、粗化合物G(1.5g、1.4mmol、54%)を得た。MS:(m/z)計算値:1052.3、実測値(M+H+)1053.9。化合物Gを、さらなる精製を伴わずに使用した。
粗化合物G(1.5g、1.4mmol))をジオキサン(3mL)中に取り、そして氷/水浴で冷却した。ジオキサン(4N、10mL、40mmol)中HCl溶液を添加し、そして混合物を周囲温度で3時間、撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、白色の泡を得た。この物質を、DCM(20mL)中DIPEA(0.8mL 4.3mmol)の混合物に溶解した。無水酢酸(0.2mL、2.1mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間、撹拌した。NaHCO3(20mL、飽和水溶液)を添加した。層を分離し、そしてDCM層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、中間体化合物H(0.85g、粗化合物)を得た。化合物Hを、さらなる精製を伴わずに使用した。
化合物H(0.85g、粗化合物)を、TFA(20mL)中m−クレゾール(0.5mL)の混合物に溶解した。混合物を周囲温度で2時間、撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(3mL)中に取り、そしてエーテル中の撹拌HCl溶液(20mL、2M、40mmol)に滴下で添加した。得られた白色の固体(化合物I)を濾過し、そしてエーテル(3×10mL)で洗浄した。次いで、化合物Iを周囲温度でTHF/H2O(2mL/2mL)の混合物に溶解した。LiOH(41mg、1.7mmol)を一分量として添加した。混合物を4時間、撹拌した。次いで、AcOHを添加することにより混合物をpH約6まで酸性化した。次いで、混合物を濃縮し、そして残渣を、RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流速:1.5mL/min;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/CH3CN;勾配溶離を使用した分取HPLCにより精製した。回収した画分を凍結乾燥させて、白色の固体として化合物KC−5(TFA塩)を得た。この固体を0.1NのHCl(水溶液)で処置し、そして凍結乾燥して、白色の泡として化合物KC−5の対応するHCl塩を得た(406mg、化合物Eから38%、100%純度)。MS:(m/z)計算値:713.8、実測値(M+H+)714.5。
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アミノ−プロピオン酸(14.9g、73.2mmol)を、THF(45mL)および3NのNaOH水溶液(45mL)の混合物に溶解した。反応混合物を−10℃にまで冷却し、そして塩化ノシル(17.9g、80.5mmol)をTHF溶液(75mL)として滴下で30分間で添加した。反応混合物を−10℃で45分間、撹拌し、続いて、周囲温度で30分間、撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、2%H2SO4水溶液で(pH約2まで)酸性化し、そしてさらなる水(450mL)で希釈した。生成物をEtOAc(合計600mL)で抽出し、そして水(3×400mL)および塩水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、クリーム色の固体として化合物A(20.0g、70%収率)を得た。LC−MS[M+H−Boc]290.3(C14H19N3O8S+H、計算値:390.4)。純度>95%(UV/254nm)。化合物Aを、さらなる精製を伴わずに使用した。
サルコシンエチルエステルの遊離塩基形成手順:サルコシンエチルエステル塩酸塩(39.3g、256.8mmol)を、水(300mL)に溶解し、Et2O(2×100mL)で洗浄し、pHを約pH8に調整し、CHCl3(3×100mL)で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥し、最後に濾過した。
化合物B(8.0g、16.3mmol)をDMF(40mL)に溶解し、そして反応混合物を−10℃にまで冷却した。反応混合物にK2CO3(6.8g、49.1mmol)を添加し、続いて、MeI(5.1mL、81.9mmol)を滴下で添加し、そして0℃で1時間、撹拌した。反応混合物を濾過し、そしてEtOAcで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣を、EtOAc(250mL)に溶解し、そして水(500mL)に注ぎ、EtOAc(2×250mL)で抽出し、そして水(250mL)および塩水(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、クリーム色の固体として化合物C(8.1g、98%収率)を得た。LC−MS[M+H]503.1(C20H30N4O9S+H、計算値:503.5)。純度>95%(UV/254nm)。化合物Cを、さらなる精製を伴わずに使用した。
化合物C(6.9g、13.8mmol)をDCM(45mL)に溶解し、次いで、周囲温度でジオキサン(40mL)中4MのHClで処置した。反応混合物を周囲温度で90分間、撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、約25mLの全容積とし、そしてEt2O(400mL)を添加した。沈殿生成物を濾過して取り出し、Et2O(250mL)、およびヘキサン(250mL)で洗浄し、最後に減圧下で乾燥して、クリーム色の固体として化合物D(6.3g、100%収率)を得た。LC−MS[M+H]403.3(C15H22N4O7S+H、計算値:403.4)。純度>95%(UV/254nm)。化合物Dを、さらなる精製を伴わずに使用した。
DMF(35mL)中Boc−Arg(Pbf)−OH(7.3g、13.8mmol)、DIPEA(7.7mL、44.2mmol)の溶液に、HATU(5.8g、15.2mmol)を添加し、そして5℃で15分間、撹拌した。この反応混合物に、化合物D(6.3g、13.8mmol)を添加し、そして周囲温度で1時間、撹拌した。次いで、DMFを減圧下で取り除いて、約15mLの全容積とした。反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、そして水(500mL)に注ぎ、EtOAc(2×250mL)で抽出し、そして2%H2SO4水溶液(150mL)、水(150mL)および塩水(150mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いでエバポレートすると油性残渣が得られ、これを一晩、高真空下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物E(7.4g、59%)を得た。LC−MS[M+H]911.5(C39H58N8O13S+H、計算値:912.05)。純度>95%(UV/254nm)。化合物Eを、さらなる精製を伴わずに使用した。
DCM(24mL)中化合物E(7.4g、8.2mmol)を、周囲温度でジオキサン(24mL)中4MのHClで処置した。反応混合物を周囲温度で1時間、撹拌した。DCMおよびほとんどのジオキサンを減圧下で取り除いて、約15mLの全容積とし、そしてEt2O(300mL)を添加した。沈殿生成物を濾過して取り出し、Et2O(150mL)およびヘキサンで洗浄し、最後に減圧下で乾燥して、クリーム色の固体として化合物F(6.34g、100%収率)を得た。LC−MS[M+H]811.4(C34H50N8O11S2+H、計算値:811.94)。純度>95%(UV/254nm)。化合物Fを、さらなる精製を伴わずに使用した。
5℃でCHCl3(50mL)中化合物F(6.6g、7.8mmol)の溶液に、DIPEA(4.8mL、27.4mmol)を添加し、続いて、Ac2O(0.9mL、9.4mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で30分間、撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、次いで、残渣を水(500mL)およびEtOAc(500mL)で希釈した。有機層を分離し、そして水(300mL)、2%H2SO4水溶液(200mL)、水(2×300mL)および塩水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で取り除いて、化合物G(5.5g、82%)を得た。LC−MS[M+H]853.4(C36H52N8O12S2+H、計算値:853.9)。純度>95%(UV/254nm)。化合物Gを、さらなる精製を伴わずに使用した。
周囲温度でDMF(21mL)中化合物G(5.5g、6.5mmol)の溶液に、K2CO3(8.9g、64.5mmol)を添加し、続いて、チオグリセロール(5.6mL、64.5mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間、撹拌し、濾過して取り出し、そしてDMFを減圧下で取り除いた。残渣を水(500mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×300mL)およびCHCl3(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして溶媒を減圧下で取り除いて、粗生成物を得た。この粗生成物を、EtOAcで溶離し、続いてCHCl3中10%MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物H(1.3g、30%)を得た。LC−MS[M+H]668.3(C30H49N7O8S+H、計算値:667.8)。純度>95%(UV/254nm)。
−60℃でTHF(100mL)中オキシコドン遊離塩基(2.0g、6.3mmol)の溶液に、0.5MのKHMDS(13.9mL、7.0mmol)を滴下で添加した。反応混合物を30分間、撹拌し、次いで、−60℃でTHF(100mL)中4−ニトロフェニルクロロホルメート(1.3g)の溶液に移し、そして30分間、撹拌した。アミン化合物H(3.2g、4.9mmol)の溶液を、THF(20mL)溶液として反応混合物に添加した。−60℃で15分間、撹拌した後、冷却浴を取り除き、そして反応物を周囲温度で一晩、撹拌した。オキシコドン遊離塩基の別の分量(1.0g、3.2mmol)を、上記の手順を用いて活性化し、そして上記のとおり反応混合物に添加し、そして撹拌を一晩、継続した。反応の完了はLC−MSにより判断した。溶媒を取り除き、そして残渣をMeOH(約25mL)に溶解し、そしてEt2O(400mL)で沈殿した。沈殿物をEt2Oおよびヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥した。生成物を、水およびDMSOに溶解し、そしてHPLCにより精製した。[Nanosyn−Pack Microsorb(100−10)C−18カラム(50×300mm);流速:100mL/min;注入容積15mL;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;33分における0%〜33%Bでの勾配溶離、30分における33%Bでの均一濃度溶離、33分における33%B〜50%Bでの勾配溶離;254nmでの検出]。所望の画分を合わせ、そして減圧下で乾燥して、化合物I(5g、92%収率))を得た。LC−MS[M+H]979.6(C48H66N8O12S+H、計算値:980.15)。純度>95%(UV/254nm)。
化合物I(5g、4.5mmol)をTFA(25mL)中5%m−クレゾールで処置した。1時間後、エーテル(400mL)を反応混合物に添加した。沈殿生成物を濾過して取り出し、Et2Oおよびヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物J(3.2g、65%収率)を得た。LC−MS[M+H]757.7(C36H52N8O10+H、計算値:757.9)。純度>95%(UV/254nm)。化合物Jを、さらなる精製を伴わずに使用した。
化合物Jを2NのHCl水溶液(75mL)で処置し、そして55℃で6.5時間、加熱した。加熱を取り除き、そして反応混合物を約5℃にまで冷却し、そしてNaHCO3飽和水溶液でpHを約pH6に調整した。ほとんどの水を減圧下で取り除いて、約50mLの全容積とした。この溶液をHPLC精製に供した。[Nanosyn−Pack Microsorb(100−10)C−18カラム(50×300mm);流速:100mL/min;注入容積15mL;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;2分における0%Bでの均一濃度溶離、14分における0%〜8%Bでの勾配溶離、30分における8%Bでの均一濃度溶離、55分における8%B〜33%Bでの勾配溶離;254nmでの検出]。所望の画分を合わせ、そして減圧下で乾燥し、続いて、0.1NのHClを使用して凍結乾燥し、HCl塩として化合物KC−6(1.5g、48%収率)を得た。LC−MS[M+H]729.6(C34H48N8O10+H、計算値:729.8)。純度>95%(UV/254nm)。
実施例15:ラットへのPO投与後のオキシコドンプロドラッグの薬物動態
この例は、ラットにおいてオキシコドン6−(N−メチル−N−(2−N’−アセチルアルギニルアミノ))エチルカルバメート(実施例10に記載するとおり生成され、本明細書では化合物KC−2とも称される)またはオキシコドンを経口(PO)投与した後のオキシコドンの血漿中濃度を比較する。
この例は、オキシコドン6−(N−メチル−N−(2−N’−アセチルアルギニルアミノ))エチルカルバメート(実施例10に記載するとおり生成され、本明細書では化合物KC−2とも称される)を静脈内(IV)投与した後のラットにおけるプロドラッグおよびオキシコドンの血漿中濃度を比較する。
この実施例は、種々の容易に入手可能な家庭用化学品および酵素製剤に対するオキシコドン6−(N−メチル−N−(2−N’−アセチルアルギニルアミノ))エチルカルバメート(実施例10に記載するとおり生成され、本明細書では化合物KC−2とも称される)の安定性を実証する。
いくつかの候補トリプシンインヒビター、即ち化合物101〜105、107および108を、本明細書の実施例に記載するとおり生成した。化合物106(4−アミノベンズアミジンとしても公知である)、化合物109および化合物110は、Sigma−Aldrich(St.Louis,MO)から入手可能である。
化合物KC−2(実施例10に記載のとおり調製することができる)を、化合物109(カタログ番号N0289、Sigma−Aldrich)の非存在下または存在下で、ウシ膵臓由来のトリプシン(カタログ番号T8003、I型、約10,000BAEE単位/mgタンパク質、Sigma−Aldrich)と共にインキュベートした。化合物109をインキュベーション混合物の一部とした場合、化合物KC−2は他のインキュベーション成分の5分後に添加した。具体的には、反応は、0.523mg/mL(0.761mM)化合物KC−2・2HCl、0.0228mg/mLトリプシン、22.5mM塩化カルシウム、172mMトリスpH8、およびインキュベーションにインヒビターが含まれるかどうかに応じて0.00108mg/mL(2μM)化合物109または0.25%DMSOを含んだ。反応は37℃で24hr行った。サンプルを特定の時間点で回収し、アセトニトリル中の0.5%ギ酸中に移してトリプシン活性を停止させ、LC−MS/MSによる分析まで−70℃未満で貯蔵した。
表5に示すとおり、8.7μmol/kg(6mg/kg)の化合物KC−2の生理食塩水(実施例10に記載のとおり調製することができる)を、55μmol/kg(30mg/kg)の化合物109(カタログ番号3081、Tocris Bioscience,Ellisville,MO,USAまたはカタログ番号WS38665、Waterstone Technology,Carmel,IN,USA)の同時投与有りで、または無しで、経口投与前に16〜18hr絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Sprague Dawleyラット(1群あたり4匹)に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、5,400rpm、4℃で5分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから100マイクロリットル(μl)の血漿を、2μlの50%ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを5〜10秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでHPLC/MSによる分析まで−80℃のフリーザーに貯蔵した。
化合物KC−2(実施例10に記載のとおり調製することができる)の生理食塩水を、表6に示すとおりに、経口投与前に16〜18hr絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Sprague Dawleyラット(1群あたり4匹)に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、5,400rpm、4℃で5分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから100マイクロリットル(μl)の血漿を、2μlの50%ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを5〜10秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでHPLC/MSによる分析まで−80℃のフリーザーに貯蔵した。
化合物KC−2の生理食塩水を7.3μmol/kg(5mg/kg)および73μmol/kg(50mg/kg)で投与した。高いほうの用量を、経口投与前に16〜18hr絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Sprague Dawleyラット(1群あたり4匹)に、表7に示すとおり漸増濃度の化合物109(カタログ番号3081、Tocris Bioscienceまたはカタログ番号WS38665、Waterstone Technology)と強制経口投与によって同時投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、5,400rpm、4℃で5分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから100マイクロリットル(μl)の血漿を、2μlの50%ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを5〜10秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでHPLC/MSによる分析まで−80℃のフリーザーに貯蔵した。
この例は、組換えHEK−293細胞中で発現したミュー(μ)オピオイド受容体に対する化合物KC−2の親和性を計測する。
この実施例は、CHO細胞中で発現した組換えヒトμオピオイド受容体に曝露されたときに作動応答を生じさせる本開示物の特定の化合物の能力を計測する。
この実施例は、プロドラッグ化合物KC−2およびオキシコドンをラットに静脈内(IV)投与した後のそれぞれの化合物の血漿中および脳脊髄液(CSF)中濃度を比較する。血漿/CSF分配係数から、化合物の血液脳関門透過能力を予測することができる。
この実施例は、ラットに経口(PO)投与したいくつかの濃度の化合物KC−3の薬物動態を比較する。
この実施例は、化合物KC−3を静脈内(IV)投与した後のラットにおけるプロドラッグおよびオキシコドンの血漿中濃度を比較する。
この実施例は、本実施形態のプロドラッグを切断するトリプシンの能力およびそのような切断に対するトリプシンインヒビターの効果を実証する。
この実施例は、経口投与された化合物KC−3からの血漿中への薬物放出に影響を及ぼす本実施形態のトリプシンインヒビターの能力を実証する。
この実施例は、プロドラッグ化合物KC−3およびオキシコドンをラットに静脈内(IV)投与した後のそれぞれの化合物の血漿中および脳脊髄液(CSF)中濃度を比較する。血漿/CSF分配係数から、化合物の血液脳関門透過能力を予測することができる。
この実施例は、ラットに静脈内投与されたときに化合物KC−3が耐容されたことを実証する。
この実施例は、種々の容易に入手可能な家庭用化学品および酵素製剤に対する化合物KC−3の安定性を実証する。
この実施例は、化合物KC−4をラットに経口(PO)投与したときのヒドロコドンの血漿中への放出を実証する。
この実施例は、化合物KC−4を静脈内(IV)投与した後のラットにおけるプロドラッグおよびヒドロコドンの血漿中濃度を比較する。
この実施例は、経口投与した化合物KC−4からの血漿中への薬物放出に影響を及ぼす本実施形態のトリプシンインヒビターの能力を実証する。
この実施例は、化合物KC−5をラットに経口(PO)投与したときのオキシコドンの血漿中への放出を実証する。
ラットへのIV投与後の化合物KC−5の薬物動態
この例は、化合物KC−5を静脈内(IV)投与した後のラットにおけるプロドラッグおよびオキシコドンの血漿中濃度を比較する。
この実施例は、プロドラッグ化合物KC−5およびオキシコドンをラットに静脈内(IV)投与した後のそれぞれの化合物の血漿中および脳脊髄液(CSF)中濃度を比較する。血漿/CSF分配係数から、化合物の血液脳関門透過能力を予測することができる。
この実施例は、化合物KC−6をラットに経口(PO)投与したときのオキシコドンの血漿中への放出を実証する。
この実施例は、化合物KC−6を静脈内(IV)投与した後のラットにおけるプロドラッグおよびオキシコドンの血漿中濃度を比較する。
この実施例は、プロドラッグ化合物KC−6およびオキシコドンをラットに静脈内(IV)投与した後のそれぞれの化合物の血漿中および脳脊髄液(CSF)中濃度を比較する。血漿/CSF分配係数から、化合物の血液脳関門透過能力を予測することができる。
(1)式KC−(IIIa):
Xはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−C(O)−NR5−(C(R1)(R2))n−NR3R4との共有結合に置換され;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;
あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR2基またはR3基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4は、
各R6が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、R6およびR7は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Wが、独立して、−NR8−、−O−または−S−であり;
各R8が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各R6およびR8は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
pは1〜100の整数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
(2)式KC−(IIIb):
Xはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−C(O)−NR5−(C(R1)(R2))n−NR3R4との共有結合に置換され;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;
あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4は、
各R6が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、R6およびR7は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Wが、独立して、−NR8−、−O−または−S−であり;
各R8が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各R6およびR8は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
pは1〜100の整数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
(3)前記ケトン含有オピオイドは、アセチルモルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、メサドン、ナロキソン、N−メチルナロキソン、ナルトレキソン、N−メチルナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタモルフィン(pentamorphine)から選択される、(1)または(2)に記載の化合物。
(4)前記ケトン含有オピオイドはヒドロコドンまたはオキシコドンである、(1)または(2)に記載の化合物。
(5)式KC−(Ia):
Raは水素またはヒドロキシルであり;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;
あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4は、
各R6が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、R6およびR7は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Wが、独立して、−NR8−、−O−または−S−であり;
各R8が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各R6およびR8は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
pは1〜100の整数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
(6)式KC−(Ib):
Raは水素またはヒドロキシルであり;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;
あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4は、
各R6が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、R6およびR7は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Wが、独立して、−NR8−、−O−または−S−であり;
各R8が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各R6およびR8は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
pは1〜100の整数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
(7)Raは水素である、(5)または(6)に記載の化合物。
(8)Raはヒドロキシルである、(5)または(6)に記載の化合物。
(9)R5は(1−6C)アルキルである、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(10)R5は(1−4C)アルキルである、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(11)R5はメチルまたはエチルである、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(12)R5はメチルである、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(13)R5はカルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキル基である、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(14)R5は、−(CH2)n−COOH、−(CH2)n−COOCH3、または−(CH2)n−COOCH2CH3であり、式中nは1〜10の数である、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(15)R5はカルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアリールアルキル基である、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(16)R5は、−(CH2)q(C6H4)−COOH、−(CH2)q(C6H4)−COOCH3、または−(CH2)q(C6H4)−COOCH2CH3であり、式中qが1〜10の整数である、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(17)R5はアリールである、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(18)R5は置換アリールである、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(19)R5がカルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアリール基である、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(20)R5は、−(C6H4)−COOH、−(C6H4)−COOCH3、または−(C6H4)−COOCH2CH3である、(1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(21)R1およびR2は水素である、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(22)同じ炭素上にあるR1およびR2はアルキルである、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(23)同じ炭素上にあるR1およびR2はスピロ環を形成する、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(24)同じ炭素上にあるR1およびR2はメチルである、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(25)隣接するR1およびR1は双方ともアルキルであり、かつ隣接するR2およびR2は双方とも水素である、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(26)隣接するR1およびR1は双方ともメチルであり、かつ隣接するR2およびR2は双方とも水素である、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(27)R1またはR2は、分子内環化速度を調節することができる、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(28)R1またはR2は電子求引基または電子供与基を含んでなる、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(29)−[C(R1)(R2)]n−は、−CH(CH2F)CH(CH2F)−;−CH(CHF2)CH(CHF2)−;−CH(CF3)CH(CF3)−;−CH2CH(CF3)−;−CH2CH(CHF2)−;−CH2CH(CH2F)−;−CH2CH(F)CH2−;−CH2C(F2)CH2−;−CH2CH(C(O)NR20R21)−;−CH2CH(C(O)OR22)−;−CH2CH(C(O)OH)−;−CH(CH2F)CH2CH(CH2F)−;−CH(CHF2)CH2CH(CHF2)−;−CH(CF3)CH2CH(CF3)−;−CH2CH2CH(CF3)−;−CH2CH2CH(CHF2)−;−CH2CH2CH(CH2F)−;−CH2CH2CH(C(O)NR23R24)−;−CH2CH2CH(C(O)OR25)−;および−CH2CH2CH(C(O)OH)−から選択され、ここでR20、R21、R22およびR23は、それぞれ独立して、水素または(1−6C)アルキルを表し、かつR24およびR25は、それぞれ独立して、(1−6C)アルキルを表す、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(30)R1およびR2の一方はアミノアシルである、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(31)R1およびR2の一方は−C(O)NR10aR10bであり、式中、各R10aおよびR10bは、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから独立して選択される、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(32)R1およびR2の一方は−C(O)NR10aR10bであり、式中、R10aはアルキルであり、かつR10bは置換アルキルである、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(33)R1およびR2の一方は−C(O)NR10aR10bであり、式中、R10aはアルキルであり、かつR10bは、カルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキルである、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(34)R1およびR2の一方は−C(O)NR10aR10bであり、式中、R10aはメチルであり、かつR10bは、カルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキルである、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(35)R1およびR2の一方は、
;式中、各R10は、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから独立して選択され、かつR11はアルキルまたは置換アルキルである、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(36)R1およびR2の一方は、
(37)R10はアシルである、(36)に記載の化合物。
(38)R1およびR2の一方は、
;式中、各R10が独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつbが1〜5の数である、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(39)R1およびR2の一方は、
;式中、R10は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつbが1〜5の数である、(1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(40)隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、アリール基または置換アリール基を形成することができる、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(41)nは2または3である、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(42)R4は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるL−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのN−アシル誘導体の残基;または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも2つのL−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのN−アシル誘導体の残基である、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(43)前記N−アシル誘導体は、アセチル誘導体、ベンゾイル誘導体、マロニル誘導体、ピペロニル誘導体またはスクシニル誘導体である、(42)に記載の化合物。
(44)R4は、L−アルギニンまたはL−リジンの残基であるか、あるいはL−アルギニンまたはL−リジンのN−アシル誘導体の残基である、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(45)R6はアミノ酸の側鎖である、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(46)R6は、−CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2または−CH2CH2CH2CH2NH2である、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(47)Wは−NR8−であり、かつR8は水素またはアルキルである、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(48)R7は水素およびアシルから選択される、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(49)R7は、水素、アセチル、ベンゾイル、マロニル、ピペロニルおよびスクシニルから選択される、(1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(50)Wは−NR8−であり;R8は水素またはアルキルであり;かつR7は水素またはアシルである、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(51)pは1〜50の整数である、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の化合物。
(52)式KC−(IV):
Xはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−C(O)−NR5−(C(R1)(R2))n−NR3R4との共有結合に置換され;
R5は、(1−6C)アルキル、(1−6C)置換アルキル、−(CH2)q(C6H4)−COOH、−(CH2)q(C6H4)−COOCH3、および−(CH2)q(C6H4)−COOCH2CH3から選択され、ここでqは1〜10の整数であり;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;
あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し;
nは2または3であり;
R3は水素であり;
R4は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるL−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのN−アシル誘導体の残基;または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも2つのL−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのN−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
(53)式KC−(II):
Raは水素またはヒドロキシルであり;
R5は、(1−6C)アルキル、(1−6C)置換アルキル、−(CH2)q(C6H4)−COOH、−(CH2)q(C6H4)−COOCH3、および−(CH2)q(C6H4)−COOCH2CH3から選択され、ここでqは1〜10の整数であり;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;
あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基および置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し;
nは2または3であり;
R3は水素であり;
R4は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるL−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのN−アシル誘導体の残基;または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも2つのL−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのN−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
(54)式KC−(V):
Xはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−C(O)−NR5−(C(R1)(R2))n−NR3R4との共有結合に置換され;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;
あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4はトリプシン切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
(55)ケトン含有オピオイドは、アセチルモルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、メサドン、ナロキソン、N−メチルナロキソン、ナルトレキソン、N−メチルナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタモルフィン(pentamorphine)から選択される、(54)に記載の化合物。
(56)前記ケトン含有オピオイドはヒドロコドンまたはオキシコドンである、(54)に記載の化合物。
(57)R4は、リジン(L−リジンなど)、アルギニン(L−アルギニンなど)、ホモリジン、ホモアルギニン、およびオルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン(例えば、代謝物)、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジン(例えば、代謝物)から選択される、(54)に記載の化合物。
(58)以下の式:
(59)以下の式:
(60)以下の式:
(61)以下の式:
(62)以下の式:
(63)以下の式:
(64)(1)〜(63)のいずれか一項に記載の化合物;および
薬学的に許容できるキャリアを含んでなる組成物。
(65)トリプシンインヒビター;
(1)〜(63)のいずれか一項に記載の化合物;および
薬学的に許容できるキャリアを含んでなる組成物。
(66)前記トリプシンインヒビターは、ダイズから誘導される、(65)に記載の組成物。
(67)前記トリプシンインヒビターは、アルギニンミミックまたはリジンミミックである、(65)に記載の組成物。
(68)前記アルギニンミミックまたはリジンミミックは合成化合物である、(67)に記載の組成物。
(69)ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を提供するケトン修飾オピオイドプロドラッグと、前記プロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの前記酵素制御放出を仲介する1つ以上の酵素と相互作用することにより前記プロドラッグの酵素切断を減弱させる酵素インヒビターとを含んでなる、医薬組成物。
(70)ケトン修飾オピオイドプロドラッグを含有する組成物の薬物乱用の可能性を低減する方法であって、(1)〜(63)のいずれか一項に記載の化合物をトリプシンインヒビターと組み合わせる工程であって、前記トリプシンインヒビターが、トリプシンを添加することによって前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグから前記ケトン修飾オピオイドを放出させる使用者の能力を低減する工程を含んでなる、方法。
(71)(1)〜(68)のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の有効量を投与する工程を含んでなる、治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法。
(72)(1)〜(68)のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の有効量を投与する工程を含んでなる、治療を必要とする患者において疼痛を予防する方法。
(73)(1)に記載の化合物を調製する方法であって、
式:
(74)(5)に記載の化合物を調製する方法であって、
式:
(75)トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなるケトン修飾オピオイドプロドラッグであって、
トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、ケトン修飾オピオイドプロドラッグ;および
組成物の摂取後に前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を仲介する前記トリプシンと相互作用するトリプシンインヒビターを含んでなる組成物。
(76)(75)に記載の組成物を含んでなる用量単位であって、
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターが、摂取後に予め選択された薬物動態(PK)プロファイルをもたらすのに有効な量で前記用量単位中に存在する、用量単位。
(77)前記予め選択されたPKプロファイルが、インヒビターの非存在下で等価投薬量のケトン修飾オピオイドプロドラッグを摂取した後に放出されるケトン含有オピオイドのPKパラメータ値より低い少なくとも1つのPKパラメータ値を含んでなる、(76に記載の用量単位。
(78)前記PKパラメータ値が、ケトン含有オピオイドCmax値、ケトン含有オピオイド曝露値、および(1/ケトン含有オピオイドTmax)値から選択される、(77)に記載の用量単位。
(79)前記用量単位が、少なくとも2用量単位を摂取した後に予め選択されたPKプロファイルをもたらす、(76)に記載の用量単位。
(80)前記予め選択されたPKプロファイルが、インヒビターの非存在下で等価投薬量のケトン修飾オピオイドプロドラッグを摂取した後のPKプロファイルと比べて改変される、(79)に記載の用量単位。
(81)漸増数の前記用量単位の摂取により線形性のPKプロファイルがもたらされることを提供する、(79)に記載の用量単位。
(82)漸増数の前記用量単位の摂取により非線形性のPKプロファイルがもたらされることを提供する、(79)に記載の用量単位。
(83)前記PKパラメータ値が、ケトン含有オピオイドCmax値、(1/ケトン含有オピオイドTmax)値、およびケトン含有オピオイド曝露値から選択される、(79)に記載の組成物。
(84)患者に投与される組成物を収容するのに好適な容器;および
前記容器の中に配置された(76)に記載の組成物を含んでなる用量単位を含んでなる組成物。
(85)1マイクログラム〜2グラムの全重量を有する用量単位である、(75)に記載の組成物。
(86)ケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとを合わせた重量が前記組成物1グラム当たり0.1%〜99%である、(75)に記載の組成物。
(87)前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式KC−(Ia):
Raは水素またはヒドロキシルであり;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;
あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4は、
各R6が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、R6およびR7は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Wが、独立して、−NR8−、−O−または−S−であり;
各R8が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各R6およびR8は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
pは1〜100の整数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、(75)〜(86)のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(88)前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式KC−(Ib):
Raは水素またはヒドロキシルであり;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;
あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4は、
各R6が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、R6およびR7は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Wが、独立して、−NR8−、−O−または−S−であり;
各R8が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各R6およびR8は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
pは1〜100の整数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、(75)〜(86)のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(89)前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式KC−(II):
Raは水素またはヒドロキシルであり;
R5は、(1−6C)アルキル、(1−6C)置換アルキル、−(CH2)q(C6H4)−COOH、−(CH2)q(C6H4)−COOCH3、および−(CH2)q(C6H4)−COOCH2CH3から選択され、ここでqは1〜10の整数であり;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;
あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し;
nは2または3であり;
R3は水素であり;
R4は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるL−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのN−アシル誘導体の残基;または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも2つのL−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのN−アシル誘導体の残基である、化合物である、(75)〜(86)のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(90)前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式KC−(IIIa):
Xはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−C(O)−NR5−(C(R1)(R2))n−NR3R4との共有結合に置換され;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;
あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR2基またはR3基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4は、
各R6が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、R6およびR7は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Wが、独立して、−NR8−、−O−または−S−であり;
各R8が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各R6およびR8は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
pは1〜100の整数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、(75)〜(86)のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(91)前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式KC−(IIIb):
Xはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−C(O)−NR5−(C(R1)(R2))n−NR3R4との共有結合に置換され;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;
あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4は、
各R6が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、R6およびR7は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Wが、独立して、−NR8−、−O−または−S−であり;
各R8が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各R6およびR8は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
pは1〜100の整数であり;かつ
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、(75)〜(86)のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(92)前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式KC−(IV):
Xはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−C(O)−NR5−(C(R1)(R2))n−NR3R4との共有結合に置換され;
R5は、(1−6C)アルキル、(1−6C)置換アルキル、−(CH2)q(C6H4)−COOH、−(CH2)q(C6H4)−COOCH3、および−(CH2)q(C6H4)−COOCH2CH3から選択され、ここでqは1〜10の整数であり;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;
あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し;
nは2または3であり;
R3は水素であり;
R4は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるL−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのN−アシル誘導体の残基;または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも2つのL−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのN−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、(75)〜(86)のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(93)前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式KC−(V):
Xはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−C(O)−NR5−(C(R1)(R2))n−NR3R4との共有結合に置換され;
R5は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R1が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され;
各R2が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか;
あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基またはR2基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し;
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4はトリプシン切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、(75)〜(86)のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(94)(1)〜(93)のいずれか一項に記載の医薬組成物または用量単位を、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる、患者の治療方法。
(95)用量単位中に:
トリプシンにより切断可能なプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなるケトン修飾オピオイドプロドラッグであって、前記トリプシンによる前記プロモイエティの切断が、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、ケトン修飾オピオイドプロドラッグ;および
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を仲介する前記トリプシンと相互作用するトリプシンインヒビターを組み合わせる工程を含んでなる、用量単位の作製方法であって、
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターは、患者が複数の用量単位を摂取しても比例したケトン含有オピオイド放出をもたらさないように、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの放出を減弱させるのに有効な量で前記用量単位中に存在する、方法。
(96)前記薬物の放出が、インヒビターの非存在下での等価投薬量のプロドラッグによる薬物の放出と比較して減少する、(95)に記載の方法。
(97)ケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとトリプシンとを反応混合物に組み合わせる工程であって、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなり、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、工程;および
ケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換を検出する工程を含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法であって、
前記トリプシンインヒビターの非存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換と比較したときの前記トリプシンインヒビターの存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換の減少は、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
(98)ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを動物に投与する工程であって、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなり、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、工程;および
ケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換を検出する工程
を含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法であって、前記トリプシンインヒビターの非存在下でのケトン含有オピオイド変換と比較したときの前記トリプシンインヒビターの存在下でのケトン含有オピオイド変換の減少は、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
(99)前記投与する工程が、選択された一定用量のケトン修飾オピオイドプロドラッグと同時投与する漸増用量のインヒビターを前記動物に投与する工程を含んでなる、(98)に記載の方法。
(100)前記検出する工程が、予め選択された薬物動態(PK)プロファイルをもたらすインヒビターの用量およびケトン修飾オピオイドプロドラッグの用量の同定を促進する、(99)に記載の方法。
(101)前記方法がインビボアッセイを含んでなる、(98)に記載の方法。
(102)前記方法がエキソビボアッセイを含んでなる、(98)に記載の方法。
(103)ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを動物組織に投与する工程であって、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなり、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、工程;および
ケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換を検出する工程、を含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法であって、前記トリプシンインヒビターの非存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換と比較したときの前記トリプシンインヒビターの存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換の減少は、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す方法。
Claims (17)
- 以下の式KC−(Ia):
上記式中:
Raは水素またはヒドロキシルであり;
R5は、(1−6C)アルキル、−(CH2)x−COOCH3 、−(CH2)x−COOCH2CH3 、及び−(CH 2 ) x −COOHから選択され、ここでxは1〜10の整数であり;
各R1は、水素、及び(1−6C)アルキルから独立して選択され;
各R2は、水素、(1−6C)アルキル、及び
nは2〜4の整数であり;
R3は水素であり;
R4は、
各R6 は、−CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2、及び−CH2CH2CH2CH2NH 2 から独立して選択され;
Wは−NR8−であり;
R8は水素であり、
pは1〜10の整数であり;かつ
R7 は、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、ピペロニル、スクシニル、およびマロニルから選択される、化合物またはその塩。 - nが3であり、かつ各R1が、水素、及び(1−6C)アルキルから独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- 各R2が、水素、及び(1−6C)アルキルから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R6が、リジン及びアルギニンの側鎖から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R6がリジンの側鎖である、請求項1に記載の化合物。
- R6がアルギニンの側鎖である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を調製する方法であって、
式:
前記PG1及びPG2を脱離して式:
前記式:
前記PG3を脱離する工程を含む方法。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物;および薬学的に許容できるキャリアを含有する、疼痛の治療又は予防のための薬学的組成物。
- ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を提供する化合物と、トリプシンインヒビターとを含有し、前記化合物が請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物である、疼痛の治療又は予防のための薬学的組成物。
- トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなる化合物であって、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する化合物;及び
組成物の摂取後に前記化合物からの前記ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を仲介する前記トリプシンと相互作用するトリプシンインヒビターを含んでなり、
前記化合物が請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物である、疼痛の治療又は予防のための薬学的組成物。 - 用量単位に製剤化された請求項10に記載の組成物であって、
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターが、摂取後に予め選択された薬物動態(PK)プロファイルをもたらすのに有効な量で存在する、組成物。 - 前記用量単位が、少なくとも2用量単位を摂取した後に、予め選択されたPKプロファイルをもたらす、請求項11に記載の組成物。
- 請求項11に記載の組成物の製造方法であって、
前記化合物とトリプシンインヒビターとを混合する工程を含み、
前記化合物が請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物であり、
前記化合物及び前記トリプシンインヒビターを、前記化合物からのケトン含有オピオイドの放出を減弱させるのに有効な量で存在せしめ、患者が複数の用量単位を摂取したときはそれに比例したケトン含有オピオイド放出をもたらさない、方法。 - 用量単位に製剤化するのに好適な化合物及びトリプシンインヒビターを同定する方法であって、
前記化合物が請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物であり、
前記化合物とトリプシンインヒビターとトリプシンとを反応混合物中に混合する工程、または
前記化合物及びトリプシンインヒビターを非ヒト動物又は非ヒト動物組織に投与する工程であって、
前記化合物が、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含み、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、工程;及び
前記化合物の変換を検出する工程を含み、
前記トリプシンインヒビターの非存在下での前記化合物の変換と比較したときの前記トリプシンインヒビターの存在下での前記化合物の変換の減少が、前記化合物及びトリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。 - 必要とする患者の疼痛を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又は請求項8から12のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- ケトン修飾オピオイドプロドラッグを含有する組成物において、薬物乱用の可能性を低減した医薬を製造する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物をトリプシンインヒビターと混合する工程を含み、前記トリプシンインヒビターが、トリプシンを添加することによって、使用者における前記化合物からのケトン含有オピオイドの放出をする能力を低減する、方法。
- (a)下記式のオキシコドン6−(N−メチル−N−(2−N’−アセチルアルギニルアミノ))エチルカルバメート:
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24061109P | 2009-09-08 | 2009-09-08 | |
US61/240,611 | 2009-09-08 | ||
US28814809P | 2009-12-18 | 2009-12-18 | |
US61/288,148 | 2009-12-18 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015190867A Division JP2016041698A (ja) | 2009-09-08 | 2015-09-29 | 酵素切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグとその任意選択のインヒビターとを含んでなる組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018172387A JP2018172387A (ja) | 2018-11-08 |
JP2018172387A5 JP2018172387A5 (ja) | 2019-05-23 |
JP6778234B2 true JP6778234B2 (ja) | 2020-10-28 |
Family
ID=43732738
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012527871A Pending JP2013503862A (ja) | 2009-09-08 | 2010-04-21 | 酵素切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグとその任意選択のインヒビターとを含んでなる組成物 |
JP2015190867A Pending JP2016041698A (ja) | 2009-09-08 | 2015-09-29 | 酵素切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグとその任意選択のインヒビターとを含んでなる組成物 |
JP2018100108A Active JP6778234B2 (ja) | 2009-09-08 | 2018-05-25 | 酵素切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグとその任意選択のインヒビターとを含んでなる組成物 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012527871A Pending JP2013503862A (ja) | 2009-09-08 | 2010-04-21 | 酵素切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグとその任意選択のインヒビターとを含んでなる組成物 |
JP2015190867A Pending JP2016041698A (ja) | 2009-09-08 | 2015-09-29 | 酵素切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグとその任意選択のインヒビターとを含んでなる組成物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9493477B2 (ja) |
EP (1) | EP2475429B1 (ja) |
JP (3) | JP2013503862A (ja) |
CN (1) | CN102695545B (ja) |
AU (1) | AU2010293028B2 (ja) |
BR (1) | BR112012005124B1 (ja) |
CA (1) | CA2773340C (ja) |
HK (1) | HK1172283A1 (ja) |
IL (1) | IL218498A (ja) |
MX (1) | MX348262B (ja) |
RU (1) | RU2600736C2 (ja) |
SG (1) | SG179026A1 (ja) |
WO (1) | WO2011031350A1 (ja) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2010293028B2 (en) * | 2009-09-08 | 2014-12-18 | Signature Therapeutics, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof |
US20110262355A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Jenkins Thomas E | Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof |
CN102917589A (zh) * | 2010-04-21 | 2013-02-06 | 特色疗法股份有限公司 | 包含酶可剪切的阿片样物质的药物前体和其抑制剂的组合物 |
WO2011133348A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Pharmacofore, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable amphetamine prodrugs and inhibitors thereof |
US9901540B2 (en) | 2010-05-10 | 2018-02-27 | Euro-Celtique S.A. | Combination of active loaded granules with additional actives |
EA201291211A1 (ru) | 2010-05-10 | 2013-05-30 | Эро-Селтик С.А. | Фармацевтические композиции, содержащие гидроморфон и налоксон |
CN103002882B (zh) | 2010-05-10 | 2016-03-02 | 欧洲凯尔特公司 | 不含活性剂之颗粒及包含其之片剂的制备 |
AU2012205733B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-10-08 | Signature Therapeutics, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug |
EP2683394B1 (en) | 2011-03-09 | 2021-01-06 | Signature Therapeutics, Inc. | Active agent prodrugs with heterocyclic linkers |
WO2012122420A2 (en) | 2011-03-09 | 2012-09-13 | Pharmacofore, Inc. | Opioid prodrugs with heterocyclic linkers |
JP5977355B2 (ja) * | 2011-09-29 | 2016-08-24 | エコール ノルマル シュペリウール ドゥ リヨン | ペプチダーゼの蛍光発生基質 |
RU2573388C2 (ru) | 2011-10-26 | 2016-01-20 | Кемфарм Инк. | Бензойная кислота, производные бензойной кислоты и конъюгаты гетероарилкарбоновой кислоты с гидроморфоном, пролекарства, способы получения и их применение |
KR102194174B1 (ko) | 2013-11-13 | 2020-12-23 | 유로-셀티큐 에스.에이. | 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손 |
WO2015081891A1 (en) * | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Baikang (Suzhou) Co., Ltd | Bioreversable promoieties for nitrogen-containing and hydroxyl-containing drugs |
JP6462877B2 (ja) | 2014-12-02 | 2019-01-30 | ケムファーム・インコーポレーテッド | オキシモルホンの安息香酸、安息香酸誘導体及びヘテロアリールカルボン酸結合体、プロドラッグ、その製造法及び使用 |
DK3713939T3 (da) * | 2017-11-24 | 2021-09-13 | Byondis Bv | Forbedret fremgangsmåde til syntese af linker-lægemidlet vc-seco |
US10807995B2 (en) | 2018-07-13 | 2020-10-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Thienothiophene compounds for long-acting injectable compositions and related methods |
US10799496B2 (en) | 2018-07-13 | 2020-10-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Naphthylenyl compounds for long-acting injectable compositions and related methods |
TW202019887A (zh) * | 2018-07-27 | 2020-06-01 | 美商同心止痛劑股份有限公司 | 酚系trpv1促效劑之聚乙二醇化前藥 |
US10975099B2 (en) | 2018-11-05 | 2021-04-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Thiophene compounds for long-acting injectable compositions and related methods |
CN113624665A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-11-09 | 中国药科大学 | 一种抗肿瘤候选化合物在治疗结直肠癌药物中的应用及测定方法 |
Family Cites Families (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU527371B2 (en) | 1980-09-16 | 1983-03-03 | Torii & Co., Ltd. | Amidine |
US5109118A (en) | 1989-07-06 | 1992-04-28 | Yutaka Mizushima | Modified biologically active proteins |
CA2032420A1 (en) | 1989-12-22 | 1991-06-23 | Akira Okuyama | Guanidinobenzene derivatives |
US6692766B1 (en) | 1994-06-15 | 2004-02-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Controlled release oral drug delivery system |
EP0893437A4 (en) | 1996-04-10 | 2000-12-27 | Ono Pharmaceutical Co | GUANIDINO TRYPTASE INHIBITOR |
CA2353872C (en) | 1998-12-15 | 2011-05-03 | Tropix, Inc. | Multiple enzyme assays |
EP1161226B1 (en) * | 1999-02-18 | 2004-05-26 | SuperGen, Inc. | Phosphocholine linked prodrug derivatives |
US7060708B2 (en) | 1999-03-10 | 2006-06-13 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US20030180352A1 (en) | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6673574B2 (en) | 2000-11-30 | 2004-01-06 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides using enzyme-cleavable membrane translocators |
ES2364452T3 (es) * | 2001-06-11 | 2011-09-02 | Medarex, Inc. | Método para diseñar compuestos profármacos activados por cd10. |
US7169752B2 (en) * | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
US7375082B2 (en) * | 2002-02-22 | 2008-05-20 | Shire Llc | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
US7375083B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-05-20 | Shire Llc | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
RU2215741C1 (ru) * | 2002-11-05 | 2003-11-10 | Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" | Сложные эфиры n-замещенных 14-гидроксиморфинанов и способ их получения |
US20100092562A1 (en) | 2002-11-26 | 2010-04-15 | Hollenbeck R Gary | Sustained-release drug delivery compositions and methods |
KR101159477B1 (ko) | 2003-05-29 | 2012-07-02 | 샤이어 엘엘씨 | 남용 방지성 암페타민 화합물 |
JP2007508843A (ja) | 2003-10-24 | 2007-04-12 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 治療用化合物の同定のための方法および組成物 |
FR2881363B1 (fr) * | 2005-02-02 | 2008-03-14 | Commissariat Energie Atomique | Dispositif d'analyses biologiques avec detecteur integre |
US8163701B2 (en) | 2005-08-19 | 2012-04-24 | Signature Therapeutics, Inc. | Prodrugs of active agents |
JP2009506076A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・レランド・スタンフォード・ジュニア・ユニバーシティ | 三叉神経疼痛のための薬物送達のための治療手順 |
AU2006299424A1 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated inhibitors of gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties |
ZA200805511B (en) | 2005-12-05 | 2010-02-24 | Xenoport Inc | Levodopa prodrug mesylate, compositions thereof, and uses thereof |
WO2007120648A2 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-25 | Shire Llc | Mono and di-substituted oxycodone compounds and compositions |
EP2007389A2 (en) * | 2006-04-14 | 2008-12-31 | Shire LLC | Compositions and methods for enhancing analgesic potency of covalently bound compounds, attenuating its adverse side effects, and preventing their abuse |
RU2469038C2 (ru) | 2006-05-26 | 2012-12-10 | Фармакофор, Инк. | Контролируемое высвобождение фенольных опиатов |
WO2008101202A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Pharmacofore, Inc. | N-17-alkylated prodrugs of opioids |
WO2008101187A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Pharmacofore, Inc. | Pro-drugs of peripheral phenolic opioid antagonists |
US9023860B2 (en) | 2007-11-26 | 2015-05-05 | Signature Therapeutics, Inc. | Pro-drugs for controlled release of biologically active compounds |
WO2009080030A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Lifecycle Pharma A/S | Treatment of autoimmune hepatitis with a once daily oral dosage form comprising tacrolimus |
WO2009092073A2 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Shire Llc | Amino acid and peptide prodrugs of opioid analgesics with reduced gi side-effects |
EP2252150B1 (en) * | 2008-02-14 | 2018-04-11 | Alkermes, Inc. | Selective opioid compounds |
NZ589390A (en) | 2008-05-05 | 2011-11-25 | Oramed Ltd | Methods and compositions for oral administration of exenatide |
WO2010045599A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Pharmacofore, Inc. | Pharmaceutical compositions with attenuated release of phenolic opioids |
US20100286186A1 (en) | 2009-04-02 | 2010-11-11 | Shire Llc | Novel dicarboxylic acid linked amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof |
US20120270847A1 (en) | 2009-07-17 | 2012-10-25 | Shire Llc | Novel carbamate amino acid and peptide prodrugs of opiates and uses thereof |
AU2010293028B2 (en) * | 2009-09-08 | 2014-12-18 | Signature Therapeutics, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof |
EP2560491A1 (en) | 2010-04-21 | 2013-02-27 | Signature Therapeutics, Inc. | Peripheral opioid agonists and peripheral opioid antagonists |
US20110262360A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Jenkins Thomas E | Compositions Comprising Enzyme-Cleavable Phenol-Modified Opioid Prodrugs and Inhibitors Thereof |
US20110262355A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Jenkins Thomas E | Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof |
CN102917589A (zh) * | 2010-04-21 | 2013-02-06 | 特色疗法股份有限公司 | 包含酶可剪切的阿片样物质的药物前体和其抑制剂的组合物 |
US8497237B2 (en) | 2011-01-11 | 2013-07-30 | Signature Therapeutics, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug |
AU2012205733B2 (en) * | 2011-01-11 | 2015-10-08 | Signature Therapeutics, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug |
WO2012122420A2 (en) * | 2011-03-09 | 2012-09-13 | Pharmacofore, Inc. | Opioid prodrugs with heterocyclic linkers |
EP2683394B1 (en) * | 2011-03-09 | 2021-01-06 | Signature Therapeutics, Inc. | Active agent prodrugs with heterocyclic linkers |
-
2010
- 2010-04-21 AU AU2010293028A patent/AU2010293028B2/en active Active
- 2010-04-21 RU RU2012108874/04A patent/RU2600736C2/ru active
- 2010-04-21 MX MX2012002847A patent/MX348262B/es active IP Right Grant
- 2010-04-21 WO PCT/US2010/031956 patent/WO2011031350A1/en active Application Filing
- 2010-04-21 SG SG2012016036A patent/SG179026A1/en unknown
- 2010-04-21 EP EP10815769.4A patent/EP2475429B1/en active Active
- 2010-04-21 JP JP2012527871A patent/JP2013503862A/ja active Pending
- 2010-04-21 US US13/393,470 patent/US9493477B2/en active Active
- 2010-04-21 CA CA2773340A patent/CA2773340C/en active Active
- 2010-04-21 BR BR112012005124-5A patent/BR112012005124B1/pt active IP Right Grant
- 2010-04-21 CN CN201080048158.6A patent/CN102695545B/zh active Active
-
2012
- 2012-03-06 IL IL218498A patent/IL218498A/en active IP Right Grant
- 2012-12-18 HK HK12113064.0A patent/HK1172283A1/zh unknown
-
2015
- 2015-09-29 JP JP2015190867A patent/JP2016041698A/ja active Pending
-
2016
- 2016-10-05 US US15/285,818 patent/US10028945B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-25 JP JP2018100108A patent/JP6778234B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112012005124B1 (pt) | 2021-11-09 |
AU2010293028B2 (en) | 2014-12-18 |
IL218498A0 (en) | 2012-07-31 |
CN102695545B (zh) | 2016-08-17 |
JP2013503862A (ja) | 2013-02-04 |
WO2011031350A1 (en) | 2011-03-17 |
EP2475429A1 (en) | 2012-07-18 |
RU2600736C2 (ru) | 2016-10-27 |
HK1172283A1 (zh) | 2013-04-19 |
AU2010293028A1 (en) | 2012-04-05 |
CN102695545A (zh) | 2012-09-26 |
EP2475429B1 (en) | 2015-07-29 |
US9493477B2 (en) | 2016-11-15 |
JP2016041698A (ja) | 2016-03-31 |
US20120230916A1 (en) | 2012-09-13 |
EP2475429A4 (en) | 2013-04-03 |
CA2773340A1 (en) | 2011-03-17 |
JP2018172387A (ja) | 2018-11-08 |
MX348262B (es) | 2017-06-05 |
SG179026A1 (en) | 2012-04-27 |
RU2012108874A (ru) | 2013-09-20 |
MX2012002847A (es) | 2012-08-23 |
US20170119754A1 (en) | 2017-05-04 |
IL218498A (en) | 2017-03-30 |
US10028945B2 (en) | 2018-07-24 |
CA2773340C (en) | 2019-07-23 |
BR112012005124A2 (pt) | 2020-08-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6778234B2 (ja) | 酵素切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグとその任意選択のインヒビターとを含んでなる組成物 | |
JP6148182B2 (ja) | 複素環式リンカーを有する活性薬剤プロドラッグ | |
US9095627B2 (en) | Opioid prodrugs with heterocyclic linkers | |
RU2609412C2 (ru) | Композиции, содержащие расщепляемое ферментами пролекарство оксикодона | |
US11400062B2 (en) | Compositions comprising enzyme-cleavable amphetamine prodrugs and inhibitors thereof | |
US8497237B2 (en) | Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug | |
JP2013525348A (ja) | 酵素切断可能なオピオイドプロドラッグとそのインヒビターとを含んでなる組成物 | |
WO2011133178A1 (en) | Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug | |
US20130089504A1 (en) | Compositions Comprising Enzyme-Cleavable Hydromorphone Prodrug | |
JP2015199772A (ja) | 酵素切断可能なオピオイドプロドラッグとそのインヒビターとを含んでなる組成物 | |
WO2011133347A1 (en) | Compositions comprising trypsin-cleavable amphetamine prodrugs and inhibitors thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180619 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181123 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190410 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190531 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190829 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191029 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191129 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200331 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200623 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200831 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200923 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201009 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6778234 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |