BR112012005124B1 - Pro-fármaco de opioide modificado por cetona, seu método de preparação, sua composição farmacêutica, sua unidade de dose, métodos e usos - Google Patents

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Abstract

profármaco de opioide modificado por cetona, seu método de preparação, sua composição farmacêutica, sua unidade de dose, métodos e usos. a presente invenção refere-se a um método para prover a um paciente liberação controlada de um opioide contendo cetona usando um profármaco capaz, por ativação enzimática e ciclização intramolecular, de liberar o opioide contendo cetona. a divulgação também provê esses compostos profármacos e composições farmacêuticas compreendendo esses compostos. essas composições farmacêuticas podem opcionalmente incluir um inibidor enzimático que interage com a(s) enzima(s) para mediar a liberação controlada de modo enzimático do opioide contendo cetona a partir do profármaco, de modo a modificar a clivagem enzimática do profármaco. também são incluídos métodos de utilização desses compostos e composições farmacêuticas.

Description

Introdução
[0001] Opioides contendo cetona são suscetíveis a uso indevido, uso abusivo, ou uso em dose excessiva. Em consequência, é necessário controlar o uso e acesso a estes fármacos. O controle do acesso aos fármacos é dispendioso de administrar e pode originar negação do tratamento para pacientes que não são capazes de apresentar-se para dosagem. Por exemplo, pacientes que sofrem de dor aguda podem ver negado o tratamento com um opioide a menos que tenham sido admitidos em um hospital. Além disso, o controle do uso é muitas vezes ineficaz, conduzindo a morbidez substancial e consequências sociaisdeletérias.
Sumário
[0002] As modalidades incluem composições compreendendo um profármaco de opioide com cetona modificada, em que o profármaco de opioide com cetona modificada compreende um opioide contendo cetona ligado de modo covalente a uma fração transportadora compreendendo uma fração clivável por tripsina, em que a clivagem por tripsina da fração clivável por tripsina medeia a liberação do opioide contendo cetona; e um inibidor de tripsina que interage com a tripsina que medeia a liberação controlada de modo enzimático do opioide contendo cetona a partir do profármaco de opioide com cetona modificadaapós ingestão da composição. Essa clivagem pode iniciar, contribuir ou efetivar a liberação do opioide contendo cetona.
[0003] As modalidades incluem unidades de dose compreendendo composições que compreendem um profármaco de opioide com ceto- na modificada e um inibidor de tripsina, em que o profármaco de opioi- de com cetona modificada e inibidor de tripsina estão presentes na unidade de dose em uma quantidade eficaz para prover um perfil far- macocinético (FC) pré-selecionado após ingestão. Em outras modalidades, o perfil FC pré-selecionado compreende pelo menos um valor de parâmetro FC que é menor do que o valor de parâmetro FC do opi- oide contendo cetona liberado após ingestão de uma dosagem equivalente de profármaco de opioide com cetona modificada na ausência de inibidor. Em outras modalidades, o valor de parâmetro FC é selecionado de um valor Cmax de opioide contendo cetona, um valor de exposição de opioide contendo cetona, e um valor (1/ Tmax de opioide contendo cetona).
[0004] Em certas modalidades, a unidade de dose provê um perfil FC pré-selecionado após ingestão de pelo menos duas unidades de dose. Em modalidades relacionadas, o perfil FC pré-selecionado dessas unidades de dose é modificado relativamente ao perfil FC após ingestão de uma dosagem equivalente de profármaco de opioide com cetona modificada sem inibidor. Em modalidades relacionadas, essa unidade de dose provê que a ingestão de um número crescente das unidades de dose proveja um perfil FC linear. Em modalidades relacionadas, essa unidade de dose provê que a ingestão de um número crescente das unidades de dose proveja um perfil FC não linear. Em modalidades relacionadas, o valor de parâmetro FC do perfil FC dessas unidades de dose é selecionado de um valor Cmax de opioide contendo cetona, um valor (1/ Tmax de opioide contendo cetona), e um valor de exposição de opioide contendo cetona.
[0005] As modalidades incluem composições compreendendo um recipiente adequado para conter uma composição destinada a administração a um paciente, e uma unidade de dose como descrito aqui disposta dentro do recipiente.
[0006] As modalidades incluem unidades de dose de um profár- maco de opioide com cetona modificada e um inibidor de tripsina, em que a unidade de dose tem um peso total desde 1 micrograma até 2 gramas. As modalidades incluem composições farmacêuticas de um profármaco de opioide com cetona modificada e um inibidor de tripsi- na, em que o peso combinado de profármaco de opioide com cetona modificada e inibidor de tripsina vai desde 0,1% até 99% por grama da composição.
[0007] As modalidades incluem composições e unidades de dose em que o profármaco de opioide com cetona modificada é um composto de fórmula KC-(Ia):
Figure img0001
em que: Raé hidrogênio ou hidroxila; R5é selecionado de alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, arila e arila substituída; cada R1é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído; n é um número inteiro desde 2 até 4; R3 é hidrogênio;
Figure img0002
cada R6 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, heteroalquila, heteroalquila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituído, ou opcionalmente, R6 e R7, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; cada W é independentemente -NR8-, -O- ou -S-; cada R8 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila e arila substituído, ou opcionalmente, cada R6 e R8 independentemente, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel Ciclo-heteroalquila ou Ciclo- heteroalquila substituído; p é um número inteiro desde um até 100; e R7 é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acila substituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituído, ari- la, arila substituído, arilalquila, e arilalquila substituído; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
[0008] As modalidades incluem composições e unidades de dose em que o profármaco de opioide com cetona modificada é um composto de fórmula KC-(Ib):
Figure img0003
em que: Raé hidrogênio ou hidroxila; R5é selecionado de alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, arila e arila substituída; cada R1é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo ci- cloalquila ou cicloalquila substituído; n é um número inteiro desde 2 até 4; R3 é hidrogênio;
Figure img0004
R4 é R6 p ; cada R6 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, heteroalquila, heteroalquila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituído, ou opcionalmente, R6 e R7, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel Ciclo-heteroalquila ou Ciclo-heteroalquila substituído; cada W é independentemente -NR8-, -O- ou -S-; cada R8 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila e arila substituído, ou opcionalmente, cada R6 e R8 independentemente, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel Ciclo-heteroalquila ou Ciclo- heteroalquila substituído; p é um número inteiro desde um até 100; e R7é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acila substituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituído, ari- la, arila substituído, arilalquila, e arilalquila substituído; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
[0009] As modalidades incluem composições e unidades de dose em que o profármaco de opioide com cetona modificada é um compos- to de fórmula KC-(II):
Figure img0005
Raé hidrogênio ou hidroxila; R5é selecionado de (1-6C)alquila, (1-6C) alquila substituí do, -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, e -(CH2)q(CθH4)- COOCH2CH3, em que q é um número inteiro desde um até 10; cada R1é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo ci- cloalquila ou cicloalquila substituído; n é 2 ou 3; R3é hidrogênio; R4é um resíduo de um L-aminoácido selecionado de alani- na, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenila- lanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, ou um re-síduo de um derivado N-acila de quaisquer dos referidos aminoácidos; ou um resíduo de um peptídeo composto de pelo menos dois resíduos de L-aminoácidos selecionados independentemente de alanina, argini- na, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glu- tâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, pro-lina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, ou um resíduo de um seu derivado N-acila.
[00010] As modalidades incluem composições e unidades de dose em que o profármaco de opioide com cetona modificada é um composto de fórmula KC-(IIIa):
Figure img0006
em que: X representa um resíduo de um opioide contendo cetona, em que o átomo de hidrogênio do grupo enólico correspondente da ce- tona está substituído por uma ligação covalente com -C(O)-NR5- (C(R1)(R2))n-NR3R4; R5 é selecionado de alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, arila e arila substituída; cada R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído, ou dois grupos R2 ou R3 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído; n é um número inteiro desde 2 até 4; R3 é hidrogênio;
Figure img0007
cada R6é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, heteroalquila, heteroalquila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituído, ou opcionalmente, R6 e R7, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel Ciclo-heteroalquila ou Ciclo-heteroalquila substituído; cada W é independentemente -NR8-, -O- ou -S-; cada R8é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila e arila substituído, ou opcionalmente, cada R6 e R8 independentemente, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel Ciclo-heteroalquila ou Ciclo- heteroalquila substituído; p é um número inteiro desde um até 100; e R7é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acila substituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituído, ari- la, arila substituído, arilalquila, e arilalquila substituído; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
[00011] As modalidades incluem composições e unidades de dose em que o profármaco de opioide com cetona modificada é um composto de fórmula KC-(IIIb):
Figure img0008
em que: X representa um resíduo de um opioide contendo cetona, em que o átomo de hidrogênio do grupo enólico correspondente da ce- tona está substituído por uma ligação covalente com -C(O)-NR5- (C(R1)(R2))n-NR3R4; R5é selecionado de alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, arila e arila substituída; cada R1é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo ci- cloalquila ou cicloalquila substituído; n é um número inteiro desde 2 até 4; R3é hidrogênio;
Figure img0009
cada R6 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, heteroalquila, heteroalquila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituído, ou opcionalmente, R6 e R7, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; cada W é independentemente -NR8-, -O- ou -S-; cada R8 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila e arila substituído, ou opcionalmente, cada R6 e R8 independentemente, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo- heteroalquila substituído; p é um número inteiro desde um até 100; e R7é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acila substituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituído, ari- la, arila substituído, arilalquila, e arilalquila substituído; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
[00012] As modalidades incluem composições e unidades de dose em que o profármaco de opioide com cetona modificada é um composto de fórmula KC-(IV):
Figure img0010
em que: x representa um resíduo de um opioide contendo cetona, em que o átomo de hidrogênio do grupo enólico correspondente da ce- tona está substituído por uma ligação covalente com -C(O)-NR5- (C(R1)(R2))n-NR3R4; R5 é selecionado de (1-6C)alquila, (1-6C) alquila substituído, -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, e -(CH2MC6H4)- COOCH2CH3, em que q é um número inteiro desde um até 10; cada R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo ci- cloalquila ou cicloalquila substituído; n é 2 ou 3; R3é hidrogênio; R4é um resíduo de um L-aminoácido selecionado de alani- na, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenila- lanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, ou um resíduo de um derivado N-acila de quaisquer dos referidos aminoácidos; ou um resíduo de um peptídeo composto de pelo menos dois resíduos de L-aminoácidos selecionados independentemente de alanina, argini- na, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glu- tâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, ou um resíduo de um derivado N-acila do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
[00013] As modalidades incluem composições e unidades de dose em que o profármaco de opioide com cetona modificada é um composto de fórmula KC-(V):
Figure img0011
em que: x representa um resíduo de um opioide contendo cetona, em que o átomo de hidrogênio do grupo enólico correspondente da ce- tona está substituído por uma ligação covalente com -C(O)-NR5- (C(R1)(R2))n-NR3R4; R5 é selecionado de alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, arila e arila substituída; cada R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído; n é um número inteiro desde 2 até 4; R3é hidrogênio; R4é uma fração clivável por tripsina; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
[00014] As modalidades incluem métodos de tratamento de um paciente, compreendendo administrar a um paciente necessitado qualquer uma das composições ou unidades de dose descritas aqui. As modalidades incluem métodos de redução de efeitos secundários de uma terapia, compreendendo administrar a um paciente necessitado qualquer uma das composições ou unidades de dose descritas aqui. As modalidades incluem métodos de melhoramento da concordância de um paciente com uma terapia prescrita por um clínico, compreendendo administrar diretamente a um paciente necessitado qualquer uma das composições ou unidades de dose descritas aqui. Essas modalidades podem prover concordância melhorada de um paciente com uma terapia prescrita, em comparação com a concordância de um paciente com uma terapia prescrita usando fármaco e/ou usando pro- fármaco sem inibidor comparada com profármaco com inibidor.
[00015] As modalidades incluem métodos de redução do risco de uso em dose excessiva acidental de um opioide contendo cetona, compreendendo administrar diretamente a um paciente necessitado de tratamento qualquer uma das composições farmacêuticas ou unidades de dose descritas aqui.
[00016] As modalidades incluem métodos de preparação de uma unidade de dose, compreendendo combinar um profármaco de opioide com cetona modificada e um inibidor de tripsina em uma unidade de dose, em que o profármaco de opioide com cetona modificada e inibidor de tripsina estão presentes na unidade de dose em uma quantidade eficaz para atenuar a liberação do opioide contendo cetona a partir do profármaco de opioide com cetona modificada.
[00017] As modalidades incluem métodos de impedimento de uso indevido ou uso abusivo de múltiplas unidades de dose de um profár- maco de opioide com cetona modificada, compreendendo combinar um profármaco de opioide com cetona modificada e um inibidor de tripsina em uma unidade de dose, em que o profármaco de opioide com cetona modificada e inibidor de tripsina estão presentes na unidade de dose em uma quantidade eficaz para atenuar a liberação do opioide contendo cetona a partir do profármaco de opioide com cetona modificada, de modo que a ingestão de múltiplos de unidades de dose por um paciente não provê uma liberação proporcional de opioide contendo cetona. Em outras modalidades, a liberação de fármaco é decrescida em comparação com a liberação de fármaco por uma dosagem equivalente de profármaco na ausência de inibidor.
[00018] Uma modalidade é um método de identificação de um pro- fármaco e um inibidor enzimático GI adequados para formulação em uma unidade de dose. Esse método pode ser conduzido, por exemplo, na forma de um ensaio in vitro, um ensaio in vivo, ou um ensaio ex vivo.
[00019] As modalidades incluem métodos de identificação de um profármaco de opioide com cetona modificada e um inibidor de tripsina adequados para formulação em uma unidade de dose, compreendendo combinar um profármaco de opioide com cetona modificada, um inibidor de tripsina, e tripsina em uma mistura reacional, e detectar a conversão do profármaco de opioide com cetona modificada, em que um decréscimo da conversão do profármaco de opioide com cetona modificada na presença do inibidor de tripsina, em comparação com a conversão do profármaco de opioide com cetona modificada na ausência do inibidor de tripsina, indica que o profármaco de opioide com cetona modificada e inibidor de tripsina são adequados para formulação em uma unidade de dose.
[00020] As modalidades incluem métodos de identificação de um profármaco de opioide com cetona modificada e um inibidor de tripsina adequados para formulação em uma unidade de dose, compreendendo administrar a um animal um profármaco de opioide com cetona modificada e um inibidor de tripsina e detectar a conversão do profár- maco de opioide com cetona modificada, em que um decréscimo da conversão em opioide contendo cetona na presença do inibidor de tripsina, em comparação com a conversão em opioide contendo ceto- na na ausência do inibidor de tripsina, indica que o profármaco de opi- oide com cetona modificada e inibidor de tripsina são adequados para formulação em uma unidade de dose. Em certas modalidades, a ad-ministração compreende administrar ao animal doses crescentes de inibidor codoseadas com uma dose fixa selecionada de profármaco de opioide com cetona modificada. A detecção da conversão de profár- maco pode facilitar a identificação de uma dose de inibidor e uma dose de profármaco de opioide com cetona modificada que provêm um perfil farmacocinético (FC) pré-selecionado. Tais métodos podem ser con-duzidos, por exemplo, na forma de um ensaio in vivo ou um ensaio ex vivo.
[00021] As modalidades incluem métodos de identificação de um profármaco de opioide com cetona modificada e um inibidor de tripsina adequados para formulação em uma unidade de dose, compreendendo administrar a um tecido de um animal um profármaco de opioide com cetona modificada e um inibidor de tripsina e detectar a conver- são do profármaco de opioide com cetona modificada, em que um de-créscimo da conversão do profármaco de opioide com cetona modificada na presença do inibidor de tripsina, em comparação com a conversão do profármaco de opioide com cetona modificada na ausência do inibidor de tripsina, indica que o profármaco de opioide com cetona modificada e inibidor de tripsina são adequados para formulação em uma unidade de dose.
Breve Descrição das figuras
[00022] A figura 1 é um gráfico esquemático que representa o efeito do aumento do nível de um inibidor enzimático GI ("inibidor", eixo X) em um parâmetro FC (por exemplo, Cmax de fármaco) (eixo Y) para uma dose fixa de profármaco. O efeito do inibidor em um parâmetro FC do profármaco pode variar desde não detectável, até moderado, até inibição completa (isto é, sem liberação detectável de fármaco).
[00023] A figura 2 provê gráficos esquemáticos da concentração de fármaco em plasma (eixo Y) ao longo do tempo (eixo X). O Painel A é um gráfico esquemático de um perfil farmacocinético (FC) após ingestão de profármaco com um inibidor enzimático GI (linha tracejada), em que Cmax de fármaco é modificada relativamente à de profármaco sem inibidor (linha contínua). O Painel B é um gráfico esquemático de um perfil FC após ingestão de profármaco com inibidor (linha tracejada), em que Cmax de fármaco e Tmax de fármaco são modificados relativamente aos de profármaco sem inibidor (linha contínua). O Painel C é um gráfico esquemático de um perfil FC após ingestão de profár- maco com inibidor (linha tracejada), em que Tmax de fármaco é modificado relativamente ao de profármaco sem inibidor (linha contínua).
[00024] A figura 3 provê gráficos esquemáticos que representam perfis FC concentração-dose diferenciais que podem resultar da dosagem de múltiplos de uma unidade de dose (eixo X) da presente divulgação. Diferentes perfis FC (exemplificados aqui para um parâmetro FC representativo, Cmax de fármaco (eixo Y)) podem ser providos por ajustamento da quantidade relativa de profármaco e inibidor enzimáti- co GI contidos em uma única unidade de dose, ou por utilização de um diferente profármaco ou inibidor na unidade de dose.
[00025] A figura 4 mostra um decurso temporal, em concentração no plasma, da produção de oxicodona após dosagem oral (PO) de um profármaco de oxicodona em ratos.
[00026] A figura 5 mostra um decurso temporal, em concentração no plasma, da produção de oxicodona após dosagem intravenosa (IV) de um profármaco de oxicodona em ratos.
[00027] A figura 6 mostra a liberação de oxicodona a partir de um profármaco de oxicodona exposto a uma variedade de químicos do-mésticos facilmente disponíveis ou preparações enzimáticas.
[00028] A figura 7 mostra o desaparecimento de um profármaco de oxicodona e aparecimento de oxiconona após incubação in vitro do profármaco e tripsina, na ausência ou presença de um inibidor de trip- sina.
[00029] A figura 8 compara concentrações médias no plasma, ao longo do tempo, de liberação de oxicodona após administração PO a ratos de profármaco Composto KC-2 isoladamente e Composto KC-2 com inibidor de tripsina Composto 109.
[00030] A figura 9 compara concentrações médias no plasma, ao longo do tempo, de liberação de oxicodona após administração PO a ratos de doses crescentes de profármaco Composto KC-2.
[00031] A figura 10 compara concentrações médias no plasma, ao longo do tempo, de liberação de oxicodona após administração PO a ratos de profármaco Composto KC-2 com quantidades crescentes de inibidor de tripsina Composto 109 codoseado.
[00032] A figura 11 compara concentrações médias no plasma, ao longo do tempo, de liberação de oxicodona após administração PO a ratos de doses crescentes de Composto KC-3.
[00033] A figura 12 mostra um decurso temporal, em concentração no plasma, da produção de oxicodona após dosagem intravenosa (IV) do profármaco Composto KC-3 em ratos.
[00034] A figura 13 compara concentrações médias no plasma, ao longo do tempo, de liberação de oxicodona após administração PO a ratos de profármaco Composto KC-3 com quantidades crescentes de inibidor de tripsina Composto 109 codoseado.
[00035] A figura 14 demonstra a liberação de oxicodona a partir do profármaco Composto KC-3 exposto a uma variedade de químicos domésticos e preparações enzimáticas.
[00036] A figura 15 mostra um decurso temporal, em concentração no plasma, da produção de oxicodona após dosagem intravenosa (IV) do profármaco Composto KC-4 em ratos.
[00037] A figura 16 compara concentrações médias no plasma, ao longo do tempo, de liberação de hidrocodona após administração PO a ratos de profármaco Composto KC-4 com ou sem uma codose de inibidor de tripsina.
[00038] A figura 17 demonstra concentrações médias no plasma, ao longo do tempo, de liberação de oxicodona após administração PO a ratos de Composto KC-5.
[00039] A figura 18 mostra um decurso temporal, em concentração no plasma, da produção de oxicodona após dosagem intravenosa (IV) do profármaco Composto KC-5 em ratos.
[00040] A figura 19 demonstra concentrações médias no plasma, ao longo do tempo, de liberação de oxicodona após administração PO a ratos de Composto KC-6.
[00041] A figura 20 mostra um decurso temporal, em concentração no plasma, da produção de oxicodona após dosagem intravenosa (IV) do profármaco Composto KC-6 em ratos.
Definições
[00042] Os termos seguintes têm os significados seguintes, a menos que indicado em contrário. Quaisquer termos não definidos têm os seus significados reconhecidos na área.
[00043] Como usado aqui, o termo "alquila", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia ramificada ou linear derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano paterno. Grupos alquila típicos incluem mas não estão limitados a metila; etila, propilas, tais como propan-1-ila ou propan-2-ila, e butilas, tais como butan-1-ila, butan-2-ila, 2-metil-propan-1-ila ou 2- metil-propan-2-ila. Em algumas modalidades, um grupo alquila compreende desde 1 até 20 átomos de carbono. Em outras modalidades, um grupo alquila compreende desde 1 até 10 átomos de carbono. Ainda em outras modalidades, um grupo alquila compreende desde 1 até 6 átomos de carbono, tal como desde 1 até 4 átomos de carbono.
[00044] "Alcanila", por si próprio ou como parte de outro substituin- te, refere-se a um radical alquila saturado de cadeia ramificada, linear ou cíclico derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano. Grupos alcanila típicos incluem mas não estão limitados a metanila; etanila; propanilas, tais como pro- pan-1-ila, propan-2-ila (isopropila), ciclopropan-1-ila, etc.; butanilas, tais como butan-1-ila, butan-2-ila (sec-butila), 2-metil-propan-1-ila (isobutila), 2-metil-propan-2-ila (t-butila), ciclobutan-1-ila, etc.; e similares.
[00045] "Alquileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada ramificada ou não ramificada, usualmente possuindo desde 1 até 40 átomos de carbono, mais usualmente 1 até 10 átomos de carbono e ainda mais usualmente 1 até 6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2- ), os isômeros do propileno (por exemplo, -CH2CH2CH2- e - CH(CH3)CH2-) e similares.
[00046] "Alcenila", por si próprio ou como parte de outro substituin- te, refere-se a um radical alquila insaturado de cadeia ramificada, linear ou cíclico possuindo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alceno. O grupo pode estar na conformação cis ou trans em redor da(s) ligação(ligações) dupla(s). Grupos alcenila típicos incluem mas não estão limitados a etenila; propenilas, tais como prop-1-en-1-ila, prop-1-en-2-ila, prop-2-en-1-ila (alila), prop- 2-en-2-ila, cicloprop-1-en-1-ila; ciclo-prop-2-en-1-ila; butenilas, tais como but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, 2-metil-prop-1-en-1-ila, but-2-en-1- ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-2-ila, buta-1,3-dien-1-ila, buta-1,3-dien-2- ila, ciclobut-1-en-1-ila, ciclo-but-1-en-3-ila, ciclobuta-1,3-dien-1-ila, etc., e similares.
[00047] "Alcinila", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical alquila insaturado de cadeia ramificada, linear ou cíclico possuindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcino. Grupos alcinila típicos incluem mas não estão limitados a etinila; propinilas, tais como prop-1-in-1-ila, prop-2-in-1- ila, etc.; butinilas, tais como but-1-in-1-ila, but-1-in-3-ila, but-3-in-1-ila, etc., e similares.
[00048] "Acila", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical -C(O)R30, em que R30é hidrogênio, alquila, ci- cloalquila, Ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroari- la, heteroarilalquila, como definido aqui, e suas versões substituídas. Exemplos representativos incluem mas não estão limitados a formila, acetila, ciclohexilcarbonila, ciclohexilmetilcarbonila, benzoíla, benzil-carbonila, piperonila, succinila, e malonila, e similares.
[00049] O termo "aminoacila" refere-se ao grupo -C(O)NR21R22, em que R21 e R22são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alcenila, alcenila substituída, alcinila, alcinila substituída, arila, arila substituída, cicloal- quila, cicloalquila substituída, cicloalcenila, cicloalcenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substi-tuído, e em que R21 e R22estão opcionalmente reunidos ao nitrogênio a eles ligado, formando um grupo heterocíclico ou heterocíclico substi-tuído, e em que alquila, alquila substituída, alcenila, alcenila substituída, alcinila, alcinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ci- cloalcenila, cicloalcenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são como definidos aqui.
[00050] "Alcóxi", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical -OR31 em que R31 representa um grupo alquila ou cicloalquila, como definido aqui. Exemplos representativos incluem mas não estão limitados a metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclohexiloxi e similares.
[00051] "Alcoxicarbonila", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical -C(O)OR31 em que R31 representa um grupo alquila ou cicloalquila, como definido aqui. Exemplos repre-sentativos incluem mas não estão limitados a metoxicarbonila, etoxi- carbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila, ciclohexiloxicarbonila e similares.
[00052] "Arila", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema em anel aromático. Grupos arila típicos incluem mas não estão limitados a grupos derivados de aceantrileno, acenafti- leno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s- indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno e similares. Em certas modalidades, um grupo arila compreende desde 6 até 20 átomos de carbono. Em certas mo-dalidades, um grupo arila compreende desde 6 até 12 átomos de car-bono. Exemplos de um grupo arila são fenila e naftila.
[00053] "Arilalquila", por si próprio ou como parte de outro substi- tuinte, refere-se a um radical alquila acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, está substituído por um grupo arila. Grupos arilalquila típicos incluem mas não estão limitados a benzila, 2- feniletan-1-ila, 2-fenileten-1-ila, naftilmetila, 2-naftiletan-1-ila, 2- naftileten-1-ila, naftobenzila, 2-naftofeniletan-1-ila e similares. Quando forem pretendidas frações alquila específicas, será usada a nomenclatura arilalcanila, arilalcenila e/ou arilalcinila. Em certas modalidades, um grupo arilalquila é (C7-C30) arilalquila, por exemplo, a fração alcani- la, alcenila ou alcinila do grupo arilalquila é (C1-C10) e a fração arila é (C6-C20). Em certas modalidades, um grupo arilalquila é (C7-C20) arilal- quila, por exemplo, a fração alcanila, alcenila ou alcinila do grupo ari- lalquila é (C1-C8) e a fração arila é (C6-C12).
[00054] "Arilarila", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo hidrocarboneto monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema em anel no qual dois ou mais sistemas em anel aromáti-cosidênticos ou não idênticos estão reunidos diretamente por uma li-gação simples, em que o número dessas junções diretas de anéis é o número de sistemas em anel aromáticos envolvidos menos um. Grupos arilarila típicos incluem mas não estão limitados a bifenila, trifenila, fenil-naftila, binaftila, bifenil-naftila e similares. Quando for especificado o número de átomos de carbono em um grupo arilarila, os números re-ferem-se aos átomos de carbono compreendendo cada anel aromático. Por exemplo, (C5-C14) arilarila é um grupo arilarila no qual cada anel aromático compreende desde 5 até 14 carbonos, por exemplo, bifenila, trifenila, binaftila, fenilnaftila, etc. Em certas modalidades, cada sistema em anel aromático de um grupo arilarila é independentemente um (C5-C14) aromático. Em certas modalidades, cada sistema em anel aromático de um grupo arilarila é independentemente um (C5C10) aromático. Em certas modalidades, cada sistema em anel aromáticoé idêntico, por exemplo, bifenila, trifenila, binaftila, trinaftila, etc.
[00055] "Cicloalquila", por si próprio ou como parte de outro substi- tuinte, refere-se a um radical alquila cíclico saturado ou insaturado. Quando for pretendido um nível específico de saturação, será usada a nomenclatura "cicloalcanila" ou "cicloalcenila". Grupos cicloalquila típicos incluem mas não estão limitados a grupos derivados de ciclopro- pano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano e similares. Em certas modalidades, o grupo cicloalquila é (C3-C10) cicloalquila. Em certas modalidades, o grupo cicloalquila é (C3-C7) cicloalquila.
[00056] "Ciclo-heteroalquila" ou "heterociclila", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical alquila cíclico saturado ou insaturado no qual um ou mais átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) estão independentemente substituídos por um heteroátomo igual ou diferente. Heteroátomos típicos para substituir o(s) átomo(s) de carbono incluem mas não estão limitados a N, P, O, S, Si, etc. Quando for pretendido um nível específico de saturação, será usada a nomenclatura "cicloheteroalcanila" ou "cicloheteroalcenila". Grupos Ciclo-heteroalquila típicos incluem mas não estão limitados a grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiiranos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina e similares.
[00057] "Heteroalquila, Heteroalcanila, Heteroalcenila e Heteroalci- nila", por si próprios ou como parte de outro substituinte, referem-se a grupos alquila, alcanila, alcenila e alcinila, respectivamente, nos quais um ou mais dos átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) estão independentemente substituídos por grupos he- teroatômicos iguais ou diferentes. Grupos heteroatômicos típicos que podem ser incluídos em esses grupos incluem mas não estão limitados a -O-, -S-, -S-S-, -O-S-, -NR37R38-, .=N-N=, -N=N-, -N=N-NR39R40, - PR41-, -P(O)2-, -POR42-, -O-P(O)2-, -S-O-, -S-(O)-, -SO2-, -SnR43R44- e similares, em que R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 e R44são indepen-dentementehidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, Ciclo-heteroalquila, Ciclo-heteroalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroari- lalquila ou heteroarilalquila substituída.
[00058] "Heteroarila", por si próprio ou como parte de outro substi- tuinte, refere-se a um radical heteroaromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de um sistema em anel heteroaromático. Grupos heteroarila típicos incluem mas não estão limitados a grupos derivados de acridina, arsindol, car- bazol, β-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, in- dazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxa- zol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tia- diazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, benzodioxol e similares. Em certas modalidades, o grupo heteroarila é heteroarila com 5-20 membros. Em certas modalidades, o grupo heteroarila é heteroarila com 5-10 membros. Em certas modalidades, grupos heteroarila são os derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quino- lina, imidazol, oxazol e pirazina.
[00059] "Heteroarilalquila", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical alquila acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, está substituído por um grupo hete- roarila. Quando forem pretendidas frações alquila específicas, será usada a nomenclatura heteroarilalcanila, heteroarilalcenila e/ou hete- roarilalcinila. Em certas modalidades, o grupo heteroarilalquila é um heteroarilalquila com 6-30 membros, por exemplo, a fração alcanila, alcenila ou alcinila do heteroarilalquila tem 1-10 membros e a fração heteroarila é um heteroarila com 5-20 membros. Em certas modalidades, o grupo heteroarilalquila é heteroarilalquila com 6-20 membros, por exemplo, a fração alcanila, alcenila ou alcinila do heteroarilalquila tem 1-8 membros e a fração heteroarila é um heteroarila com 5-12 membros.
[00060] "Sistema em Anel Aromático", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um sistema em anel insaturado cíclico ou policíclico com um sistema de elétrons π conjugados. Na definição de "sistema em anel aromático" estão especificamente incluídos sistemas de anéis fundidos nos quais um ou mais dos anéis são aromáticos e um ou mais dos anéis são saturados ou insaturados, tais como, por exemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, etc. Sistemas de anéis aromáticos típicos incluem mas não estão limitados a acean- trileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, oc- tafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pen- tafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, piran- treno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno e similares.
[00061] "Sistema em Anel Heteroaromático", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um sistema em anel aromático no qual um ou mais átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) estão independentemente substituídos por heteroá- tomos iguais ou diferentes. Heteroátomos típicos para substituir os átomos de carbono incluem mas não estão limitados a N, P, O, S, Si, etc. Na definição de "sistemas de anéis heteroaromáticos" estão espe-cificamenteincluídos sistemas de anéis fundidos nos quais um ou mais dos anéis são aromáticos e um ou mais dos anéis são saturados ou insaturados, tais como, por exemplo, arsindol, benzodioxano, ben-zofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. Sistemas de anéis heteroaromáticos típicos incluem mas não estão limitados a ar- sindol, carbazol, β-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imi- dazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadi-azol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidi- na, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno e similares.
[00062] "Substituído"refere-se a um grupo no qual um ou mais átomos de hidrogênio estão independentemente substituídos por subs- tituinte(s) igual(iguais) ou diferente(s). Substituintes típicos incluem mas não estão limitados a alquilenodioxi (como metilenodioxi), -M, - R60, -O-, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R60, -OS(O)2O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), - C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61,-C(O)O-, -C(S)OR60, - NR62C(O)NR60R61, -NR62C(S)NR60R61, -NR62C(NR63)NR60R61 e - C(NR62)NR60R61 em que M é halogênio; R60, R61, R62 e R63são inde- pendentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, ci- clo-heteroalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila ou he- teroarila substituída, ou opcionalmente R60 e R61, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel ciclo- heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; e R64 e R65são inde-pendentementehidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, cicloalqui- la, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila subs-tituída, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída, ou opcionalmente R64 e R65, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo- heteroalquila substituído. Em certas modalidades, substituintes incluem -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, - OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2R60, -OS(O)2O-, -OS(O)2R60, - P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(S)R60, - C(O)OR60, -C(O)NR60R61,-C(O)O-, -NR62C(O)NR60R61. Em certas modalidades, substituintes incluem -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -NR60R61, - CF3, -CN, -NO2, -S(O)2R60, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), - C(O)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-. Em certas modalidades, substituintes incluem -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, - NO2, -S(O)2R60, -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(O)OR60, -C(O)O-, em que R60, R61 e R62são como definidos acima. Por exemplo, um grupo substituído pode conter um substituinte metilenodioxi ou um, dois ou três substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo (1-4C)alquila e um grupo (1-4C)Alcóxi.
[00063] "Unidade de dose", como usado aqui, refere-se a uma combinação de um profármaco clivável por enzima GI (por exemplo, profármaco clivável por tripsina) e um inibidor enzimático GI (por exemplo, um inibidor de tripsina). Uma "única unidade de dose"é uma única unidade de uma combinação de um profármaco clivável por en- zima GI (por exemplo, profármaco clivável por tripsina) e um inibidor enzimático GI (por exemplo, um inibidor de tripsina), em que a única unidade de dose provê uma quantidade terapeuticamente eficaz de fármaco (isto é, uma quantidade suficiente de fármaco para originar um efeito terapêutico, por exemplo, uma dose situada na respectiva janela terapêutica, ou intervalo terapêutico, do fármaco). "Múltiplas unidades de dose" ou "múltiplos de uma unidade de dose" ou um "múltiplo de uma unidade de dose" refere-se a pelo menos duas únicas unidades de dose.
[00064] "Perfil FC" refere-se a um perfil de concentração de fárma- co em sangue ou plasma. Esse perfil pode consistir em uma relação de concentração de fármaco ao longo do tempo (isto é, um "perfil FC concentração-tempo") ou uma relação de concentração de fármaco versusnúmero de doses ingeridas (isto é, um "perfil FC concentração- dose"). Um perfil FC é caracterizado por parâmetros FC.
[00065] "Parâmetro FC" refere-se a uma medida de concentração de fármaco em sangue ou plasma, tal como: 1) "Cmax de fármaco", a concentração máxima de fármaco alcançada em sangue ou plasma; 2) "Tmax de fármaco", o tempo decorrido após a ingestão para alcançar Cmax; e 3) "exposição de fármaco", a concentração total de fármaco presente em sangue ou plasma ao longo de um período de tempo se-lecionado, que pode ser mensurado usando a área debaixo da curva (ADC) de um decurso temporal de liberação de fármaco ao longo de um período de tempo selecionado (t). A modificação de um ou mais parâmetros FC provê um perfil FC modificado.
[00066] "Perfil farmacodinâmico (FD)" refere-se a um perfil da eficácia de um fármaco em um paciente (ou sujeito ou usuário), que é caracterizado por parâmetros FD. "Parâmetros FD" incluem "Emax de fármaco"(a eficácia máxima de fármaco), "EC50 de fármaco"(a concentração de fármaco a 50% da Emax) e efeitos secundários.
[00067] "Enzima gastrointestinal" ou "enzima GI" refere-se a uma enzima localizada no trato gastrointestinal (GI), que abrange os sítios anatômicos desde a boca até ao ânus. Tripsina é um exemplo de uma enzima GI.
[00068] "Fração clivável por enzima gastrointestinal" ou "fração cli- vável por enzima GI" refere-se a um grupo compreendendo um sítio suscetível a clivagem por uma enzima GI. Por exemplo, uma "fração clivável por tripsina" refere-se a um grupo compreendendo um sítio suscetível a clivagem por tripsina.
[00069] "Inibidor enzimático gastrointestinal" ou "inibidor enzimático GI" refere-se a qualquer agente capaz de inibir a ação de uma enzima gastrointestinal em um substrato. O termo também abrange sais de inibidores enzimáticos gastrointestinais. Por exemplo, um "inibidor de tripsina" refere-se a qualquer agente capaz de inibir a ação de tripsina em um substrato.
[00070] "Composição farmacêutica"refere-se a pelo menos um composto e também pode compreender um veículo farmaceuticamen- te aceitável, com o qual o composto é administrado a um paciente.
[00071] "Sal farmaceuticamente aceitável"refere-se a um sal de um composto que possui a atividade farmacológica desejada do composto. Esses sais incluem: (1) sais de adição de ácidos, formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido he- xanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido ma- leico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido3-(4-hidroxibenzoíl) benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano- dissulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-cloro-benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct- 2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptônico, ácido 3-fenilpropiônico, áci-dotrimetilacético, ácido (butil terciário) acético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares; ou (2) sais formados quando um próton acídico presente no composto é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino- terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenados com uma base orgânica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N- metilglucamina e similares.
[00072] O termo "solvato", como usado aqui, refere-se a um complexo ou agregado formado por uma ou mais moléculas de um soluto, por exemplo, um profármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e uma ou mais moléculas de um solvente. Esses solvatos são tipi-camentesólidos cristalinos que têm uma razão molar substancialmente fixa de soluto e solvente. Solventes representativos incluem, a título exemplificativo, água, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético e si-milares. Quando o solvente é água, o solvato formado é um hidrato.
[00073] "Veículo farmaceuticamente aceitável"refere-se a um dilu- ente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual ou no qual é administrado um composto.
[00074] "Prevenir" ou "prevenção"ou "profilaxia" refere-se a uma redução do risco de ocorrência de uma condição, como dor.
[00075] "Profármaco"refere-se a um derivado de um agente ativo que requer uma transformação no interior do corpo para liberar o agente ativo. Em certas modalidades, a transformação é uma transformação enzimática. É frequente, mas não necessário, que os pro- fármacos sejam farmacologicamente inativos até serem convertidos no agente ativo.
[00076] "Fração transportadora" refere-se a uma forma de grupo protetor que, quando usada para mascarar um grupo funcional em um agente ativo, converte o agente ativo em um profármaco. Tipicamente, a fração transportadora será ligada ao fármaco através de liga- ção(ligações) que é(são) clivada(s) por meios enzimáticos ou não en- zimáticos in vivo.
[00077] "Tratar" ou "tratamento" de qualquer condição, como dor, refere-se, em certas modalidades, à melhoria da condição (isto é, paragem ou redução do desenvolvimento da condição). Em certas moda-lidades,"tratar" ou "tratamento" refere-se à melhoria de pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo paciente. Em certas modalidades, "tratar" ou "tratamento" refere-se à inibição da condição, quer fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetrofísico) ou ambas. Em certas modalidades, "tratar" ou "tratamento" refere-se ao retardamento do surgimento da condição.
[00078] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto (por exemplo, profármaco) que, quando administrada a um paciente para prevenir ou tratar uma condição, como dor, é suficiente para efetivar esse tratamento. A "quantidade terapeutica- mente eficaz"irá variar, dependendo do composto, da condição e sua gravidade e da idade, peso, etc., do paciente.
Descrição Detalhada
[00079] Antes de a presente invenção ser adicionalmente descrita, deve ser entendido que esta invenção não está limitada a modalidades particulares descritas, pois essas podem obviamente variar. Também deve ser entendido que a terminologia usada aqui destina-se somente a descrever modalidades particulares, não sendo pretendido que seja limitadora, pois o escopo da presente invenção será limitado somente pelas reivindicações adjuntas.
[00080] Deve ser notado que, como usado aqui e nas reivindicações adjuntas, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto claramente imponha o contrário. Também deve ser notado que as reivindicações podem ser esboçadas de modo a excluir qualquer elemento opcional. Como tal, é pretendido que esta afirmação sirva de base antecedente para utilização de terminologia exclusiva, como "somente", "apenas" e similares, relacionada à recitação de elementos reivindicativos, ou utilização de uma limitação "negativa".
[00081] Deve ser entendido que, como usado aqui, o termo "uma" entidade refere-se a uma ou mais dessa entidade. Por exemplo, um composto refere-se a um ou mais compostos. Como tal, os termos "um", "uma", "um ou mais" e "pelo menos um" podem ser usados de modo intermutável. De modo similar, os termos "compreendendo", "incluindo" e "possuindo" podem ser usados de modo intermutável.
[00082] As publicações discutidas aqui são providas apenas pela sua divulgação antes da data de registro do presente requerimento. Nada do que é apresentado aqui deve ser considerado uma admissão de que a presente invenção não está intitulada a antecipar essas publicações em virtude de invenção prévia. Adicionalmente, as datas de publicação providas podem ser diferentes das datas de publicação reais, podendo ser necessário confirmá-las de modo independente.
[00083] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado habitualmente entendido pelo profissional da área à qual pertence esta invenção. Apesar de quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos aqui também poderem ser usados na prática ou teste da presente invenção, serão agora descritos os métodos e materiais preferidos. Todas as publicações mencionadas aqui são incorporadas aqui por referência para divulgar e descrever os métodos e/ou materi- ais em conexão com os quais as publicações são citadas.
[00084] A menos que notado em contrário, os métodos e técnicas das presentes modalidades são geralmente implementados de acordo com métodos convencionais bem conhecidos na área e como descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo da presente especificação. Ver, por exemplo, Loudon, "Organic Chemistry", Quarta Edição, Nova Iorque: Oxford University Press, 2002, páginas 360-361, 1084-1085; Smith e March, "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", Quinta Edição, Wiley-Interscience, 2001.
[00085] A nomenclatura usada aqui para designar os compostos em questão está ilustrada nos Exemplos apresentados aqui. Quando pos-sível, esta nomenclatura foi geralmente derivada usando o "software" AutoNom (MDL, San Leandro, Califórnia) disponível no mercado.
[00086] É apreciado que certas características da invenção, que são, por motivos de clareza, descritas no contexto de modalidades se-paradas,também podem ser providas em combinação em uma única modalidade. Inversamente, várias características da invenção, que são, por motivos de brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser providas em separado ou em qual-quersubcombinação adequada. Todas as combinações das modalidades relativas aos grupos químicos representados pelas variáveis são especificamente abrangidas pela presente invenção e são divulgadas aqui tal como se cada e todas as combinações fossem individual e explicitamente divulgadas, ao ponto de essas combinações abrangerem compostos que são compostos estáveis (isto é, compostos que podem ser isolados, caracterizados e testados quanto a atividadebiológica). Adicionalmente, todas as subcombinações dos gruposquímicos listados nas modalidades que descrevem essas variáveistambém são especificamente abrangidas pela presente invenção, e são divulgadas aqui tal como se cada e todas essas subcombina- ções de grupos químicos fossem individual e explicitamente divulgadas aqui.
Procedimentos Sintéticos Gerais
[00087] Estão disponíveis muitas referências gerais que provêm esquemas e condições de síntese química habitualmente conhecidos úteis para sintetizar os compostos divulgados (ver, por exemplo, Smith e March, "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", Quinta Edição, Wiley-Interscience, 2001; ou Vogel, "A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis", Quarta Edição, Nova Iorque: Longman, 1978).
[00088] Os compostos descritos aqui podem ser purificados por quaisquer dos meios conhecidos na área, incluindo meios cromatográ- ficos, como cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), croma- tografia preparativa em camada fina, cromatografia em coluna "flash" e cromatografia de troca iônica. Pode ser usada qualquer fase estacionária adequada, incluindo fases normais e reversas, bem como resinas iônicas. Ver, por exemplo, "Introduction to Modern Liquid Chroma-tography", 2a Edição, editores L. R. Snyder e J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; e "Thin Layer Chromatography", editor E. Stahl, Springer-Verlag, Nova Iorque, 1969.
[00089] Durante qualquer um dos processos de preparação dos compostos da presente divulgação, poderá ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em quaisquer das moléculas respeitantes. Isto pode ser efetivado por meio de grupos protetores convencionais como descrito em manuais de referência, tais como T. W. Greene e P. G. M. Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis", Quarta edição, Wiley, Nova Iorque 2006. Os grupos protetores podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente usando métodos conhecidos na área.
[00090] Os compostos descritos aqui podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, em conseqüência, podem existir na forma de estereoisômeros, como isômeros em ligações duplas (isto é, isômeros geométricos), enantiômeros ou diastereômeros. Em conformidade, todos os possíveis enantiômeros e estereoisômeros dos compostos, incluindo a forma estereoisomericamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura ou diastereome- ricamente pura) e misturas enantioméricas e estereoisoméricas, estão incluídos na descrição dos compostos aqui apresentada. Misturas enantioméricas e estereoisoméricas podem ser resolvidas em seus enantiômeros ou estereoisômeros componentes usando técnicas de separação ou técnicas de síntese quiral bem conhecidas do profissional. Os compostos também podem existir em várias formas tautoméri- cas, incluindo a forma de enol, a forma ceto e misturas dessas. Em conformidade, as estruturas químicas representadas aqui abrangem todas as possíveis formas tautoméricas dos compostos ilustrados. Os compostos descritos também incluem compostos etiquetados de modo isotópico, em que um ou mais átomos têm uma massa atômica diferente da massa atômica convencionalmente presente na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos divulgados aqui incluem mas não estão limitados a 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, etc.Os compostos podem existir em formas não solvata- das bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, os compostos podem ser hidratados ou solvatados. Certos compostos podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para as utilizações con-templadas aqui e é pretendido que pertençam ao escopo da presente divulgação.
Modalidades Representativas
[00091] Serão agora referidas em detalhe várias modalidades. Se- rá entendido que a invenção não está limitada a estas modalidades. Em contrário, é pretendido que abranja alternativas, modificações e equivalentes que possam ser incluídos no espírito e escopo das rei-vindicações permitidas.
[00092] A presente divulgação provê composições farmacêuticas, e seus métodos de utilização, em que as composições farmacêuticas compreendem um profármaco de opioide com cetona modificada, que provê liberação controlada de modo enzimático de um opioide contendo cetona, e um inibidor enzimático opcional, que interage com a(s) enzima(s) que medeia a liberação controlada de modo enzimático do opioide contendo cetona a partir do profármaco, de modo a atenuar a clivagem enzimática do profármaco. A divulgação provê composições farmacêuticas que compreendem um inibidor de tripsina opcional e um profármaco de opioide com cetona modificada que contém uma fração clivável por tripsina que, quando clivada, facilita a liberação do opioide contendo cetona.
[00093] De acordo com um aspecto, as modalidades incluem com-posições farmacêuticas que compreendem um profármaco de opioide com cetona modificada clivável por tripsina e um inibidor de tripsina opcional. Descrevem-se em baixo exemplos de profármacos de opioi- des com cetona modificada e inibidores de tripsina.
Opioides contendo cetona
[00094] Um "opioide" refere-se a uma substância química que exerce a sua ação farmacológica por interação em um receptor de opioide. Um opioide pode ser um produto natural isolado, um composto sintético ou um composto semissintético. "Opioide contendo cetona" refere- se a um subconjunto dos opioides que contêm um grupo cetona. Como usado aqui, um opioide contendo cetona é um opioide contendo um grupo cetona enolizável. Um opioide contendo cetona é um composto com um farmacóforo que apresenta ao receptor de opioide um grupo aromático e um grupo amina alifático de um modo discreto do ponto de vista da arquitetura. Ver, por exemplo, "Foye’s Principles of Medicinal Chemistry", Sexta Edição, editores T.L. Lemke e D.A. Willi-ams, Lippincott Williams & Wilkins, 2008, em particular o Capítulo 24, páginas 653-678.
[00095] Por exemplo, opioides contendo cetona incluem mas não estão limitados a acetilmorfona, hidrocodona, hidromorfona, cetobemi- dona, metadona, naloxona, N-metilnaloxona, naltrexona, N- metilnaltrexona, oxicodona, oximorfona, e pentamorfona.
[00096] Em certas modalidades, o opioide contendo cetona é hidro- codona ou oxicodona.
[00097] É contemplado que venham a ser desenvolvidos opioides contendo pelo menos uma das funcionalidades descritas aqui; esses opioides estão incluídos como parte do escopo desta divulgação.
Profármacos de opioides com cetona modificada
[00098] A divulgação provê um profármaco de opioide com cetona modificada que provê liberação controlada de modo enzimático de um opioide contendo cetona. Em um profármaco de opioide com cetona modificada, uma fração transportadora é ligada ao opioide contendo cetona através do átomo de oxigênio enólico da fração cetona. Em um profármaco de opioide com cetona modificada, o átomo de hidrogênio do grupo enólico correspondente do opioide contendo cetona é substituído por uma ligação covalente com uma fração transportadora.
[00099] Como divulgado aqui, um profármaco de opioide com ceto- na modificada clivável por tripsina é um profármaco de opioide com ce- tona modificada que compreende uma fração transportadora compreendendo uma fração clivável por tripsina, isto é, uma fração possuindo um sítio suscetível a clivagem por tripsina. Esse profármaco compreende um opioide contendo cetona ligado de modo covalente a uma fração transportadora compreendendo uma fração clivável por tripsina, em que a clivagem por tripsina da fração clivável por tripsina medeia a liberação do fármaco. A clivagem pode iniciar, contribuir ou efetivar a liberação do fármaco.
Profármacos de opioides com cetona modificada com fração transportadora compreendendo grupo abandonante espa- çador ciclizável e fração clivável
[000100] De acordo com certas modalidades, é provido um profár- maco de opioide com cetona modificada que provê liberação controlada de modo enzimático de um opioide contendo cetona. A divulgação provê um opioide com cetona modificada no qual a fração transportadora compreende um grupo abandonante espaçador ciclizável e uma fração clivável. Em certas modalidades, o opioide contendo cetona é um composto correspondente no qual o átomo de oxigênio enólico tem um substituinte que é um grupo abandonante espaçador contendo um nucleófilo de nitrogênio que está protegido com uma fração clivável de modo enzimático, em que a configuração do grupo abandonante espa- çador e do nucleófilo de nitrogênio é tal que, por clivagem enzimática da fração clivável, o nucleófilo de nitrogênio é capaz de formar uma ureia cíclica, liberando o composto do grupo abandonante espaçador de modo a prover um opioide contendo cetona.
[000101] O profármaco correspondente provê liberação ativada pós- administração e controlada do opioide contendo cetona. O profármaco requer clivagem enzimática para iniciar a liberação do opioide contendo cetona e, assim, a taxa de liberação do opioide contendo cetona depende da taxa da clivagem enzimática e da taxa da ciclização. Em conformidade, o profármaco tem suscetibilidade reduzida a uso em dose excessiva ou uso abusivo acidental, seja por uso deliberado em dose excessiva, administração por uma via inapropriada, tal como por injeção, ou por modificação química usando químicos domésticos fa-cilmentedisponíveis. O profármaco é configurado de modo a não pro ver níveis excessivamente altos no plasma do fármaco ativo se for administrado de modo inapropriado, e não pode ser facilmente de-composto para dar origem ao fármaco ativo por uma via diferente da clivagem enzimática seguida de ciclização controlada.
[000102] A fração clivável de modo enzimático ligada ao nucleófilo de nitrogênio através de uma ligação amida pode ser, por exemplo, um resíduo de um aminoácido ou um peptídeo, ou um derivado (alfa) N- acila de um aminoácido ou peptídeo (por exemplo, um derivado N- acila de um ácido carboxílico farmaceuticamente aceitável). O peptí- deo pode conter, por exemplo, até cerca de 100 resíduos de aminoá- cidos. De modo vantajoso, cada aminoácido pode ser um aminoácido de ocorrência natural, como um L-aminoácido. Exemplos de aminoá- cidos de ocorrência natural são alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histidina, iso- leucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina. Em conformidade, exemplos de frações cliváveis de modo enzimático incluem resíduos dos L-aminoácidos aqui listados acima e seus derivados N-acila, e peptídeos formados a partir de pelo menos dois dos L-aminoácidos aqui listados acima, e os seus derivados N-acila.
[000103] O grupo cíclico formado quando o opioide contendo cetona é liberado é, de modo conveniente, farmaceuticamente aceitável, em particular uma ureia cíclica farmaceuticamente aceitável. Será apreciado que ureias cíclicas são, em geral, muito estáveis e têm baixa toxi-cidade.
Figure img0012
[000104] As composições da presente divulgação incluem compostos de fórmulas KC-(I) e KC-(II) mostradas em baixo. Os compostos de fórmulas KC-(I) e KC-(II) são profármacos de oxicodona e hidrocodo- na. Composições farmacêuticas e métodos da presente divulgação também contemplam compostos de fórmulas KC-(I) e KC-(II).
Figure img0013
[000105] Em um dos seus aspetos de composições, as presentes modalidades provêm um composto de fórmula KC-(Ia):
Figure img0014
em que: Raé hidrogênio ou hidroxila; R5é selecionado de alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, arila e arila substituída; cada R1é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído; n é um número inteiro desde 2 até 4; R3é hidrogênio;
Figure img0015
alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, heteroalquila, heteroalquila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituído, ou opcionalmente, R6 e R7, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; cada W é independentemente -NR8-, -O- ou -S-; cada R8é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila e arila substituído, ou opcionalmente, cada R6 e R8 independentemente, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo- heteroalquila substituído; p é um número inteiro desde um até 100; e R7é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acila substituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituído, ari- la, arila substituído, arilalquila, e arilalquila substituído; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
[000106] Em um dos seus aspectos de composições, as presentes modalidades provêm um composto de fórmula KC-(Ib):
Figure img0016
em que: Raé hidrogênio ou hidroxila; R5é selecionado de alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, arila e arila substituída; cada R1é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído; n é um número inteiro desde 2 até 4; R3 é hidrogênio;
Figure img0017
cada R6 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, heteroalquila, heteroalquila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituído, ou opcionalmente, R6 e R7, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; cada W é independentemente -NR8-, -O- ou -S-; cada R8 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila e arila substituído, ou opcionalmente, cada R6 e R8 independentemente, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo- heteroalquila substituído; p é um número inteiro desde um até 100; e R7 é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acila substituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituído, ari- la, arila substituído, arilalquila, e arilalquila substituído; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
[000107] É pretendido que a referência à fórmula KC-(I) inclua compostos de fórmula KC-(Ia) e KC-(Ib).
[000108] Na fórmula KC-(I), Ra pode ser hidrogênio ou hidroxila. Em certos casos, Raé hidrogênio. Em outros casos, Raé hidroxila.
[000109] Na fórmula KC-(I), R5 pode ser selecionado de alquila, al-quilasubstituída, arilalquila, arilalquila substituída, arila e arila substitu-ída. Em certos casos, R5é (1-6C)alquila. Em outros casos, R5é (1- 4C)alquila. Em outros casos, R5é metila ou etila. Em outros casos, R5é metila. Em certos casos, R5é etila.
[000110] Em certos casos, R5é alquila substituída. Em certos casos, R5é um grupo alquila substituído com um grupo carboxílico, como um ácido carboxílico, éster carboxílico ou amida carboxílica. Em certos casos, R5 é -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-COOCH3, ou -(CH2)n-COOCH2CH3, em que n é um número desde um até 10. Em certos casos, R1 é -(CH2)5-COOH, -(CH2)5- COOCH3, ou -(CH2)5-COOCH2CH3.
[000111] Em certos casos, na fórmula KC-(I), R5 é arilalquila ou ari- lalquila substituída. Em certos casos, na fórmula KC-(I), R5 é arilalqui- la. Em certos casos, R5 é arilalquila substituída. Em certos casos, R5 é um grupo arilalquila substituído com um grupo carboxílico, como um ácido carboxílico, éster carboxílico ou amida carboxílica. Em certos casos, R5 é -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, ou - (CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3, em que q é um número inteiro desde um até 10. Em certos casos, R5 é -CH2(C6H4)-COOH, -CH2(C6H4)-COOCH3, OU -CH2(C6H4)-COOCH2CH3.
[000112] Em certos casos, na fórmula KC-(I), R5 é arila. Em certos casos, R5 é arila substituída. Em certos casos, R5 é um grupo arila substituído na posição orto, meta ou para com um grupo carboxílico, como um ácido carboxílico, éster carboxílico ou amida carboxílica. Em certos casos, R5 é -(C6H4) -COOH, -(C6H4) -COOCH3, ou -(C6H4) -COOCH2CH3.
[000113] Na fórmula KC-(I), cada R1 pode ser independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila subs- tituída, acila e aminoacila. Em certos casos, R1é hidrogênio ou alquila. Em certos casos, R1é hidrogênio. Em certos casos, R1é alquila. Em certos casos, R1é acila. Em certos casos, R1é aminoacila.
[000114] Na fórmula KC-(I), cada R2 pode ser independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila subs-tituída, acila e aminoacila. Em certos casos, R2é hidrogênio ou alquila. Em certos casos, R2é hidrogênio. Em certos casos, R2é alquila. Em certos casos, R2é acila. Em certos casos, R2é aminoacila.
[000115] Em certos casos, R1 e R2são hidrogênio. Em certos casos, R1 e R2 no mesmo carbono são ambos alquila. Em certos casos, R1 e R2 no mesmo carbono são metila. Em certos casos, R1 e R2 no mesmo carbono são etila.
[000116] Em certos casos, R1 e R1 que são vizinhos são ambos alquila e R2 e R2 que são vizinhos são ambos hidrogênio. Em certos casos, R1 e R1 que são vizinhos são ambos etila e R2 e R2 que são vizinhossão ambos hidrogênio. Em certos casos, R1 e R1 que são vizinhossão ambos metila e R2 e R2 que são vizinhos são ambos hidrogênio.
[000117] Em certos casos, na cadeia de -[C(R1)(R2)]n- na Fórmula KC-(I), nem todos os carbonos estão substituídos. Em certos casos, na cadeia de -[C(R1)(R2)]n- há uma combinação de diferentes substi- tuintes alquila, como metila ou etila.
[000118] Em certos casos, um dos R1 e R2 é metila, etila ou outro grupo alquila e R5 é alquila. Em certos casos, R1 e R1 que são vizinhos são ambos alquila e R2 e R2 que são vizinhos são ambos hidrogênio e R5 é alquila. Em certos casos, R1 e R1 que são vizinhos são ambos etila e R2 e R2 que são vizinhos são ambos hidrogênio e R5 é alquila. Em certos casos, R1 e R1 que são vizinhos são ambos metila e R2 e R2 que são vizinhos são ambos hidrogênio e R5 é alquila.
[000119] Em certos casos, um dos R1 e R2 é metila, etila ou outro grupo alquila e R5é alquila substituída. Em certos casos, um dos R1 e R2é metila, etila ou outro grupo alquila e R5é um grupo alquila substituído com um grupo carboxílico, tal como um ácido carboxílico, éster carboxílico ou amida carboxílica. Em certos casos, um dos R1 e R2é metila, etila ou outro grupo alquila e R5 é -(CH2)q(C6H4)-COOH, - (CH2)q(C6H4)-COOCH3, ou -(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3, em que q é um número inteiro desde um até 10. Em certos casos, um dos R1 e R2é metila, etila ou outro grupo alquila e R5é um grupo alquila substituído com carboxamida.
[000120] Na fórmula KC-(I), R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, podem formar um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, podem formar um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído. Em certos casos, R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, podem formar um grupo cicloalquila. Assim, em certos casos, R1 e R2 no mesmo carbono formam um espirociclo. Em certos casos, R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, podem formar um grupo cicloalquila substituído. Em certos casos, dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, podem formar um grupo cicloalquila. Em certos casos, dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, podem formar um grupo cicloalquila substituído.
[000121] Na fórmula KC-(I), R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, podem formar um grupo arila ou arila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, podem formar um grupo arila ou arila substituído. Em certos casos, dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os áto- mos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel fenila. Em certos casos, dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel fenila substituído. Em certos casos, dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel naftila.
[000122] Em certos casos, um dos R1 e R2é aminoacila.
[000123] Em certos casos, um ou ambos os R1 e R2são aminoacila compreendendo fenilenodiamina. Em certos casos, um dos R1 e R2é
Figure img0018
; em que cada R10é independentemente seleciona- do de hidrogênio, alquila, alquila substituída, e acila, e R11é alquila ou alquila substituída. Em certos casos, pelo menos um dos R10é acila. Em certos casos, pelo menos um dos R10é alquila ou alquila substituída. Em certos casos, pelo menos um dos R10é hidrogênio. Em certos casos, ambos os R10são hidrogênio.
[000124] Em certos casos, um dos R1 e R2é
Figure img0019
'R10: em que R10é hidrogênio, alquila, alquila substituída, ou acila. Em certos casos, R10é acila. Em certos casos, R10é alquila ou alquila substituída. Em certos casos, R10é hidrogênio.
[000125] Em certos casos, um dos R1 e R2é
Figure img0020
; em que cada R10é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, ou acila e b é um número desde um até 5. Em certos casos, um dos R1 e R2é
Figure img0021
; em que cada R10é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, ou acila. Em certos casos, um O dos R1 e R2 é
Figure img0022
; em que R10a é alquila e cada R10 é in dependentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, ou acila.
[000126] Em certos casos, um dos R1 e R2 é
Figure img0023
; em que R10 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, ou acila e b é um número desde um até 5. Em certos casos, um dos R1 e R2 é
Figure img0024
o ; em que R10 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, ou acila.
[000127] Em certos casos, um dos R1 e R2 é um grupo aminoacila, tal como -C(O)NR10aR10b, em que cada R10a e R10b é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, e acila. Em certos casos, um dos R1 e R2 é um grupo aminoacila, tal como - C(O)NR10aR10b, em que R10a é um grupo alquila e R10b é alquila substituída. Em certos casos, um dos R1 e R2 é um grupo aminoacila, tal como -C(O)NR10aR10b, em que R10a é um grupo alquila e R10b é alquila substi-tuída com um ácido carboxílico ou éster carboxílico. Em certos casos, um dos R1 e R2 é um grupo aminoacila, tal como -C(O)NR10aR10b, em que R10a é metila e R10b é alquila substituída com um ácido carboxílico ou éster carboxílico.
[000128] Em certos casos, R1 ou R2 pode modular uma taxa de cicli- zação intramolecular. R1 ou R2 pode acelerar uma taxa de ciclização intramolecular, em comparação com a molécula correspondente em que R1 e R2 são ambos hidrogênio. Em certos casos, R1 ou R2 compreende um grupo retirante de elétrons ou um grupo dador de elétrons. Em certos casos, R1 ou R2 compreende um grupo retirante de elétrons. Em certos casos, R1 ou R2 compreende um grupo dador de elétrons.
[000129] Átomos e grupos capazes de funcionar como substituintes retirantes de elétrons são bem conhecidos no domínio da química or-gânica. Incluem átomos eletronegativos e grupos contendo átomos eletronegativos. A função desses grupos é diminuir a basicidade ou estado de protonação de um nitrogênio nucleofílico na posição beta via retirada indutiva de densidade eletrônica. Esses grupos também podem estar posicionados em outras posições ao longo da cadeia alqui- leno. Exemplos incluem átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), grupos acila (por exemplo, um grupo alcanoíla, um grupo aroíla, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo ariloxi- carbonila ou um grupo aminocarbonila (tal como um grupo carbamoíla, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila ou arilaminocarbonila)), um substituinte oxo (=O), um grupo nitrila, um grupo nitro, grupos éter (por exemplo, um grupo alcóxi) e grupos fenila contendo um substituin- te na posição orto, na posição para ou ambas as posições orto e para, em que cada substituinte é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, um grupo fluoroalquila (tal como trifluorometila), um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carboxila. Cada um dos substituintes retirantes de elétrons pode ser selecionado independentemente destes.
[000130] Em certos casos, -[C(R1)(R2)]n- é selecionado de -CH(CH2F)CH(CH2F)-; -CH(CHF2)CH(CHF2)-; -CH(CF3)CH(CF3)-; -CH2CH(CF3)-; -CH2CH(CHF2)-; -CH2CH(CH2F)-; -CH2CH(F)CH2-; -CH2C(F2)CH2-; -CH2CH(C(O)NR20R21)-; -CH2CH(C(O)OR22)-; -CH2CH(C(O)OH)-; -CH(CH2F)CH2CH(CH2F)-; - CH(CHF2)CH2CH(CHF2)-; -CH(CF3)CH2CH(CF3)-; -CH2CH2CH(CF3)-; - CH2CH2CH(CHF2)-; -CH2CH2CH(CH2F)-; -CH2CH2CH(C(O) NR23R24)-; - CH2CH2CH(C(O)OR25)-; e -CH2CH2CH(C(O)OH)-, em que cada R20, R21, R22 e R23 representa independentemente hidrogênio ou (1- 6C)alquila, e cada R24 e R25 representa independentemente (1- 6C)alquila.
[000131] Na fórmula KC-(I), n pode ser um número inteiro desde 2 até 4. Em certos casos, n é dois. Em outros casos, n é três. Em outros casos, n é quatro.
[000132] Na fórmula KC-(I), R4 pode ser um resíduo de um L- aminoácido selecionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspár- tico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, tripto- fano, tirosina e valina, ou um resíduo de um derivado N-acila de quaisquer dos referidos aminoácidos; ou um resíduo de um peptídeo composto de pelo menos dois resíduos de L-aminoácidos selecionados independentemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leu- cina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, ou um resíduo de um seu derivado N-acila. Esse peptídeo pode ter desde 2 até cerca de 100 aminoácidos de comprimento. Exemplos de derivados N-acila incluem derivados acetila, benzoíla, malonila, piperonila ou succinila.
[000133] Em certos casos, R4é um resíduo de L-arginina ou L-lisina, ou um resíduo de um derivado N-acila de L-arginina ou L-lisina.
[000134] Em certos casos, na fórmula KC-(I), quando p é maior do que um, então o R4 adjacente ao nitrogênio de -N(R3)(R4) é um resíduo de L-arginina ou L-lisina. Em certos casos, quando p é maior do que um, o R4 adjacente ao nitrogênio de -N(R3)(R4) é um resíduo de L- arginina ou L-lisina e o primeiro resíduo está reunido a pelo menos um resíduo de L-aminoácido adicional selecionado independentemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, gluta- mina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina. O re-síduo terminal do peptídeo pode ser um derivado N-acila de quaisquer desses L-aminoácidos. Em certos casos, R4é um dipeptídeo ou um seu derivado N-acila. Em certos casos, R é um tripeptídeo ou um seu derivado N-acila.
[000135] Na fórmula KC-(I), R4 é
Figure img0025
[000136] Na fórmula KC-(I), cada R6 pode ser independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila subs-tituído, arilalquila, arilalquila substituído, heteroalquila, heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, e he- teroarilalquila substituído, ou opcionalmente, R6 e R7, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formarem um anel ciclo- heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído.
[000137] Em certos casos, na fórmula KC-(I), R6 é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalqui- la, arilalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, hete- roarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituída. Em certos casos, R6 é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroarilalquila e heteroarilalquila substituída. Em certos casos, R6 é hidrogênio. Em certos casos, R6 é alquila. Em certos casos, R6 é alquila substituída. Em certos casos, R6 é arilalquila ou arilalquila substituída. Em certos casos, R6 é heteroarilalquila ou heteroarilalquila substituída.
[000138] Em certos casos, R6 é uma cadeia lateral de um aminoáci- do, tal como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina. Em certos casos, R6 é uma cadeia lateral de um L-aminoácido, tal como L-alanina, L-arginina, L-asparagina, L-ácido aspártico, L- cisteína, L-glicina, L-glutamina, L-ácido glutâmico, L-histidina, L- isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L- serina, L-treonina, L-triptofano, L-tirosina ou L-valina.
[000139] Em certos casos, R6 é -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 ou -CH2CH2CH2CH2NH2.
[000140] Na fórmula KC-(I), cada W pode ser independentemente -NR8-, -O- ou -S-. Em certos casos, W é -NR8-. Em certos casos, W é -O-. Em certos casos, W é -S-.
[000141] Na fórmula KC-(I), cada R8 pode ser independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila ou arila substituída, ou op-cionalmente, cada R6 e R8 independentemente, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído.
[000142] Em certos casos, na fórmula KC-(I), R8 é hidrogênio ou alquila. Em certos casos, R8 é hidrogênio. Em certos casos, R8 é alquila. Em certos casos, R8 é arila. Em certos casos, R6 e R8independentemente, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído.
[000143] Na fórmula KC-(I), p pode ser um número inteiro desde um até 100 e cada R6 pode ser selecionado independentemente de uma cadeia lateral de qualquer aminoácido. Em certos casos, p é um número inteiro desde um até 50. Em certos casos, p é um número inteiro desde um até 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, ou 10. Em certos casos, p é cerca de 100. Em certos casos, p é cerca de 75. Em certos casos, p é cerca de 50. Em certos casos, p é cerca de 25. Em certos casos, p é cerca de 20. Em certos casos, p é cerca de 15. Em certos casos, p é cerca de 10. Em certos casos, p é cerca de 9. Em certos casos, p é cerca de 8. Em certos casos, p é cerca de 7. Em certos casos, p é cerca de 6. Em certos casos, p é cerca de 5. Em certos casos, p é cerca de 4. Em certos casos, p é cerca de 3. Em certos casos, p é cerca de 2. Em certos casos, p é cerca de um.
[000144] Em certos casos, o R6 de R4 adjacente ao nitrogênio de - N(R3)(R4) é -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 ou -CH2CH2CH2CH2NH2, e qualquer R6 adicional pode ser uma cadeia lateral de qualquer amino- ácido independentemente selecionado de alanina, arginina, asparagi- na, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histi- dina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina.
[000145] Na fórmula KC-(I), R7 pode ser selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, acila, acila substituída, alcoxicarbonila, al- coxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, e arilalquila substituída.
[000146] Em certos casos, R7 é hidrogênio, alquila, acila ou acila substituída. Em certos casos, R7 é hidrogênio. Em certos casos, R7 é alquila. Em certos casos, R7 é acila ou acila substituída. Em certos casos, R7 é acila. Em certos casos, R7 é acila substituída. Em certos casos, R7 pode ser acetila, benzoíla, malonila, piperonila ou succinila.
Figure img0026
[000147] Compostos de fórmula KC-(II) são compostos de fórmula KC-(I) em que R5 é selecionado de (1-6C) alquila, (1-6C) alquila substituída, -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, e -(CH2)q(C6H4)- COOCH2CH3, em que q é um número inteiro desde um até 10; n é 2 ou 3; R3 é hidrogênio; R4 é um L-aminoácido ou peptídeo, em que o peptídeo pode ser compreendido de L-aminoácidos. Em um dos seus aspetos de composições, as presentes modalidades provêm um composto de fórmula KC-(II):
Figure img0027
em que: Raé hidrogênio ou hidroxila; R5é selecionado de (1-6C)alquila, (1-6C) alquila substituí- do, -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCHs, e -(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3, em que q é um número inteiro desde um até 10; cada R1é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo ci- cloalquila ou cicloalquila substituído; n é 2 ou 3; R3é hidrogênio; R4é um resíduo de um L-aminoácido selecionado de alani- na, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenila- lanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, ou um re-síduo de um derivado N-acila de quaisquer dos referidos aminoácidos; ou um resíduo de um peptídeo composto de pelo menos dois resíduos de L-aminoácidos selecionados independentemente de alanina, argini- na, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glu- tâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, pro-lina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, ou um resíduo de um seu derivado N-acila.
[000148] Em certas modalidades na Fórmula KC-(II), R4é um resíduo de um L-aminoácido selecionado de arginina e lisina.
[000149] Em certos casos, na fórmula KC-(II), quando R4é um pep- tídeo compreendendo mais do que um aminoácido, então o R4adjacente ao nitrogênio de -N(R3)(R4) é um resíduo de L-arginina ou L- lisina. Em certos casos, R4 é um dipeptídeo ou um seu derivado N- acila. Em certos casos, R4 é um tripeptídeo ou um seu derivado N- acila.
[000150] Em certas modalidades na Fórmula KC-(II), R4 é um resíduo de um seu derivado N-acila. Em certos casos, R4 é um resíduo de um seu derivado N-acila, em que o derivado N-acila está substituído, tal como mas não se limitando a malonila e succinila.
Figure img0028
[000151] As composições da presente divulgação incluem compostos de fórmulas KC-(III) até KC-(V) mostradas em baixo. Composições farmacêuticas e métodos da presente divulgação também contemplam compostos de fórmulas KC-(III) até KC-(V).
Figure img0029
[000152] Em um dos seus aspetos de composições, as presentes modalidades provêm um composto de fórmula KC-(IIIa):
Figure img0030
em que: x representa um resíduo de um opioide contendo cetona, em que o átomo de hidrogênio do grupo enólico correspondente da ce- tona está substituído por uma ligação covalente com -C(O)-NR5- (C(R1)(R2))n-NR3R4; R5é selecionado de alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, arila e arila substituída; cada R1é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído, ou dois grupos R2 ou R3 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído; n é um número inteiro desde 2 até 4; R3 é hidrogênio;
Figure img0031
cada R6 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, heteroalquila, heteroalquila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituído, ou opcionalmente, R6 e R7, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; cada W é independentemente -NR8-, -O- ou -S-; cada R8 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila e arila substituído, ou opcionalmente, cada R6 e R8 independentemente, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo- heteroalquila substituído; p é um número inteiro desde um até 100; e R7é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acila substituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituído, ari- la, arila substituído, arilalquila, e arilalquila substituído; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
[000153] Em um dos seus aspectos de composições, as presentes modalidades provêem um composto de fórmula KC-(IIIb):
Figure img0032
em que: x representa um resíduo de um opioide contendo cetona, em que o átomo de hidrogênio do grupo enólico correspondente da ce- tona está substituído por uma ligação covalente com -C(O)-NR5- (C(R1)(R2))n-NR3R4; R5 é selecionado de alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, arila e arila substituída; cada R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo ci- cloalquila ou cicloalquila substituído; n é um número inteiro desde 2 até 4; R3 é hidrogênio;
Figure img0033
cada R6 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, arilalquila, arilalquila substituído, heteroalquila, heteroalquila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituído, ou opcionalmente, R6 e R7, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; cada W é independentemente -NR8-, -O- ou -S-; cada R8é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila e arila substituído, ou opcionalmente, cada R6 e R8 independentemente, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel Ciclo-heteroalquila ou Ciclo- heteroalquila substituído; p é um número inteiro desde um até 100; e R7é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, acila, acila substituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituído, ari- la, arila substituído, arilalquila, e arilalquila substituído; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
[000154] É pretendido que a referência à fórmula KC-(III) inclua compostos de fórmula KC-(IIIa) e KC-(IIIb).
[000155] Na fórmula KC-(III), R5 pode ser selecionado de alquila, al-quilasubstituída, arilalquila, arilalquila substituída, arila e arila substitu-ída. Em certos casos, R5é (1-6C)alquila. Em outros casos, R5é (1- 4C)alquila. Em outros casos, R5é metila ou etila. Em outros casos, R5é metila. Em certos casos, R5é etila.
[000156] Em certos casos, R5é alquila substituída. Em certos casos, R5é um grupo alquila substituído com um grupo carboxílico, como um ácido carboxílico, éster carboxílico ou amida carboxílica. Em certos casos, R5 é -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-COOCH3, ou -(CH2)n-COOCH2CH3, em que n é um número desde um até 10. Em certos casos, R1 é -(CH2)5-COOH, -(CH2)5- COOCH3, ou -(CH2)5-COOCH2CH3.
[000157] Em certos casos, na fórmula KC-(III), R5 é arilalquila ou ari- lalquila substituída. Em certos casos, na fórmula KC-(III), R5 é arilal- quila. Em certos casos, R5 é arilalquila substituída. Em certos casos, R5 é um grupo arilalquila substituído com um grupo carboxílico, como um ácido carboxílico, éster carboxílico ou amida carboxílica. Em certos casos, R5 é -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, ou - (CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3, em que q é um número inteiro desde um até 10. Em certos casos, R5 é -CH2(C6H4)-COOH, -CH2(C6H4)- COOCH3, ou -CH2(C6H4)-COOCH2CH3.
[000158] Em certos casos, na fórmula KC-(III), R5 é arila. Em certos casos, R5 é arila substituída. Em certos casos, R5 é um grupo arila substituído na posição orto, meta ou para com um grupo carboxílico, como um ácido carboxílico, éster carboxílico ou amida carboxílica. Em certos casos, R5 é -(CH6H4)-COOH, -(CHθH^-COOCHs, ou -(C6H4)- COOCH2CH3.
[000159] Na fórmula KC-(III), cada R1 pode ser independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila subs-tituída, acila e aminoacila. Em certos casos, R1 é hidrogênio ou alquila. Em certos casos, R1 é hidrogênio. Em certos casos, R1 é alquila. Em certos casos, R1 é acila. Em certos casos, R1 é aminoacila.
[000160] Na fórmula KC-(III), cada R2 pode ser independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila subs-tituída, acila e aminoacila. Em certos casos, R2 é hidrogênio ou alquila. Em certos casos, R2 é hidrogênio. Em certos casos, R2 é alquila. Em certos casos, R2 é acila. Em certos casos, R2 é aminoacila.
[000161] Em certos casos, R1 e R2 são hidrogênio. Em certos casos, R1 e R2 no mesmo carbono são ambos alquila. Em certos casos, R1 e R2 no mesmo carbono são metila. Em certos casos, R1 e R2 no mesmo carbono são etila.
[000162] Em certos casos, R1 e R1 que são vizinhos são ambos alquila e R2 e R2 que são vizinhos são ambos hidrogênio. Em certos casos, R1 e R1 que são vizinhos são ambos etila e R2 e R2 que são vizinhossão ambos hidrogênio. Em certos casos, R1 e R1 que são vizinhossão ambos metila e R2 e R2 que são vizinhos são ambos hidrogênio.
[000163] Em certos casos, na cadeia de -[C(R1)(R2)]n- na Fórmula KC-(III), nem todos os carbonos estão substituídos. Em certos casos, na cadeia de -[C(R1)(R2)]n- há uma combinação de diferentes substi- tuintes alquila, como metila ou etila.
[000164] Em certos casos, um dos R1 e R2 é metila, etila ou outro grupo alquila e R5 é alquila. Em certos casos, R1 e R1 que são vizinhos são ambos alquila e R2 e R2 que são vizinhos são ambos hidrogênio e R5 é alquila. Em certos casos, R1 e R1 que são vizinhos são ambos etila e R2 e R2 que são vizinhos são ambos hidrogênio e R5 é alquila. Em certos casos, R1 e R1 que são vizinhos são ambos metila e R2 e R2 que são vizinhos são ambos hidrogênio e R5 é alquila.
[000165] Em certos casos, um dos R1 e R2 é metila, etila ou outro grupo alquila e R5 é alquila substituída. Em certos casos, um dos R1 e R2 é metila, etila ou outro grupo alquila e R5 é um grupo alquila substituído com um grupo carboxílico, tal como um ácido carboxílico, éster carboxílico ou amida carboxílica. Em certos casos, um dos R1 e R2 é metila, etila ou outro grupo alquila e R5 é -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, OU -(CH2)q(C6H4)- COOCH2CH3, em que q é um número inteiro desde um até 10. Em certos casos, um dos R1 e R2 é metila, etila ou outro grupo alquila e R5 é um grupo alquila substituído com carboxamida.
[000166] Na fórmula KC-(III), R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, podem formar um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacen- tes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, podem formar um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído. Em certos casos, R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, podem formar um grupo cicloalquila. Assim, em certos casos, R1 e R2 no mesmo carbono formam um espirociclo. Em certos casos, R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, podem formar um grupo cicloalquila substituído. Em certos casos, dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, podem formar um grupo cicloalquila. Em certos casos, dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, podem formar um grupo cicloalquila substituído.
[000167] Em certos casos, R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, podem formar um grupo arila ou arila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, podem formar um grupo arila ou arila substituído. Em certos casos, dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel fenila. Em certos casos, dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel fenila substituído. Em certos casos, dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel naftila.
[000168] Em certos casos, um dos R1 e R2é aminoacila.
[000169] Em certos casos, um ou ambos os R1 e R2são aminoacila compreendendo fenilenodiamina. Em certos casos, um dos R1 e R2é
Figure img0034
; em que cada R10é independentemente seleciona do de hidrogênio, alquila, alquila substituída, e acila, e R11é alquila ou alquila substituída. Em certos casos, pelo menos um dos R10é acila. Em certos casos, pelo menos um dos R10é alquila ou alquila substituída. Em certos casos, pelo menos um dos R10é hidrogênio. Em certos casos, ambos os R10são hidrogênio.
[000170] Em certos casos, um dos R1 e R2 é
Figure img0035
em que R10é hidrogênio, alquila, alquila substituída, ou acila. Em certos casos, R10é acila. Em certos casos, R10é alquila ou alquila substituída. Em certos casos, R10é hidrogênio.
[000171] Em certos casos, um dos R1 e R2 é
Figure img0036
; em que cada R10é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, ou acila e b é um número desde um até 5. Em certos casos, um dos R1 e R2 é
Figure img0037
; em que cada R10é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, ou acila. Em certos casos, um dos R1 e R2 é
Figure img0038
; em que R10aé alquila e cada R10é in dependentementehidrogênio, alquila, alquila substituída, ou acila.
[000172] Em certos casos, um dos R1 e R2é
Figure img0039
; em que R10é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, ou acila e b é um número desde um até 5. Em certos casos, um dos R1 e R2é
Figure img0040
; em que R10é independentemente hidrogênio, al-quila, alquila substituída, ou acila.
[000173] Em certos casos, um dos R1 e R2é um grupo aminoacila, tal como -C(O)NR10aR10b, em que cada R10a e R10bé independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, e acila. Em certos casos, um dos R1 e R2é um grupo aminoacila, tal como - C(O)NR10aR10b, em que R10aé um grupo alquila e R10bé alquila substituída. Em certos casos, um dos R1 e R2é um grupo aminoacila, tal como -C(O)NR10aR10b, em que R10aé um grupo alquila e R10bé alquila substi-tuída com um ácido carboxílico ou éster carboxílico. Em certos casos, um dos R1 e R2é um grupo aminoacila, tal como -C(O)NR10aR10b, em que R10aé metila e R10bé alquila substituída com um ácido carboxílico ou éster carboxílico.
[000174] Em certos casos, R1 ou R2 pode modular uma taxa de cicli- zação intramolecular. R1 ou R2 pode acelerar uma taxa de ciclização intramolecular, em comparação com a molécula correspondente em que R1 e R2são ambos hidrogênio. Em certos casos, R1 ou R2compreende um grupo retirante de elétrons ou um grupo dador de elétrons. Em certos casos, R1 ou R2 compreende um grupo retirante de elétrons. Em certos casos, R1 ou R2 compreende um grupo dador de elétrons.
[000175] Átomos e grupos capazes de funcionar como substituintes retirantes de elétrons são bem conhecidos no domínio da química or-gânica. Incluem átomos eletronegativos e grupos contendo átomos eletronegativos. A função desses grupos é diminuir a basicidade ou estado de protonação de um nitrogênio nucleofílico na posição beta via retirada indutiva de densidade eletrônica. Esses grupos também podem estar posicionados em outras posições ao longo da cadeia alqui- leno. Exemplos incluem átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), grupos acila (por exemplo, um grupo alcanoíla, um grupo aroíla, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo ariloxi- carbonila ou um grupo aminocarbonila (tal como um grupo carbamoíla, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila ou arilaminocarbonila)), um substituinte oxo (=O), um grupo nitrila, um grupo nitro, grupos éter (por exemplo, um grupo Alcóxi) e grupos fenila contendo um substi- tuinte na posição orto, na posição para ou ambas as posições orto e para, em que cada substituinte é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, um grupo fluoroalquila (tal como trifluorometi- la), um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo carboxila. Cada um dos substituintes retirantes de elétrons pode ser selecionado independentemente destes.
[000176] Em certos casos, -[C(R1)(R2)]n- é selecionado de -CH(CH2F)CH(CH2F)-; -CH(CHF2)CH(CHF2)-; -CH(CF3)CH(CF3)-; - CH2CH(CF3)-; -CH2CH(CHF2)-; -CH2CH(CH2F)-; -CH2CH(F)CH2-; -CH2C(F2)CH2-; -CH2CH(C(O)NR20R21)-; -CH2CH(C(O)OR22)-; - CH2CH(C(O)OH)-; -CH(CH2F)CH2CH(CH2F)-; - CH(CHF2)CH2CH(CHF2)-; -CH(CF3)CH2CH(CF3)-; -CH2CH2CH(CF3)-; - CH2CH2CH(CHF2)-; - CH2CH2CH(CH2F)-; -CH2CH2CH(C(O) NR23R24)-; - CH2CH2CH(C(O)OR25)-; e -CH2CH2CH(C(O)OH)-, em que cada R20, R21, R22 e R23 representa independentemente hidrogênio ou (1- 6C)alquila, e cada R24 e R25 representa independentemente (1- 6C)alquila.
[000177] Na fórmula KC-(III), n pode ser um número inteiro desde 2 até 4. Em certos casos, n é dois. Em outros casos, n é três. Em outros casos, n é quatro.
[000178] Na fórmula KC-(III), R4 pode ser um resíduo de um L- aminoácido selecionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspár- tico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, tripto- fano, tirosina e valina, ou um resíduo de um derivado N-acila de quais-quer dos referidos aminoácidos; ou um resíduo de um peptídeo com- posto de pelo menos dois resíduos de L-aminoácidos selecionados in-dependentemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leu- cina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, ou um resíduo de um seu derivado N-acila. Esse peptídeo pode ter desde 2 até cerca de 100 aminoácidos de compri-mento. Exemplos de derivados N-acila incluem derivados acetila, benzoíla, malonila, piperonila ou succinila.
[000179] Em certos casos, R4é um resíduo de L-arginina ou L-lisina, ou um resíduo de um derivado N-acila de L-arginina ou L-lisina.
[000180] Em certos casos, na fórmula KC-(III), quando p é maior do que um, então o R4 adjacente ao nitrogênio de -N(R3)(R4) é um resíduo de L-arginina ou L-lisina. Em certos casos, quando p é maior do que um, o R4 adjacente ao nitrogênio de -N(R3)(R4) é um resíduo de L- arginina ou L-lisina e o primeiro resíduo está reunido a pelo menos um resíduo de L-aminoácido adicional selecionado independentemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, gluta- mina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina. O resíduo terminal do peptídeo pode ser um derivado N-acila de quaisquer desses aminoácidos. Em certos casos, R4 é um dipeptídeo ou um seu derivado N-acila. Em certos casos, R é um tripeptídeo ou um seu derivado N-acila.
[000181] Na fórmula KC-(III),
Figure img0041
[000182] Na fórmula KC-(III), cada R6 pode ser independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila subs-tituído, arilalquila, arilalquila substituído, heteroalquila, heteroalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilalquila, e he- teroarilalquila substituído, ou opcionalmente, R6 e R7, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formarem um anel ciclo- heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído.
[000183] Em certos casos, na fórmula KC-(III), R6é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalqui- la, arilalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, hete- roarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituída. Em certos casos, R6é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroarilalquila e heteroarilalquila substituída. Em certos casos, R6é hidrogênio. Em certos casos, R6é alquila. Em certos casos, R6é alquila substituída. Em certos casos, R6é arilalquila ou arilalquila substituída. Em certos casos, R6é heteroarilalquila ou heteroarilalquila substituída.
[000184] Em certos casos, R6é uma cadeia lateral de um aminoáci- do, tal como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina. Em certos casos, R6é uma cadeia lateral de um L-aminoácido, tal como L-alanina, L-arginina, L-asparagina, L-ácido aspártico, L- cisteína, L-glicina, L-glutamina, L-ácido glutâmico, L-histidina, L- isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L- serina, L-treonina, L-triptofano, L-tirosina ou L-valina.
[000185] Em certos casos, R6 é -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 ou -CH2CH2CH2CH2NH2.
[000186] Na fórmula KC-(III), cada W pode ser independentemente - NR8-, -O- ou -S-. Em certos casos, W é -NR8-. Em certos casos, W é -O-. Em certos casos, W é -S-.
[000187] Na fórmula KC-(III), cada R8 pode ser independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila ou arila substituída, ou op-cionalmente, cada R6 e R8 independentemente, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído.
[000188] Em certos casos, na fórmula KC-(III), R8é hidrogênio ou alquila. Em certos casos, R8é hidrogênio. Em certos casos, R8é alquila. Em certos casos, R8é arila. Em certos casos, R6 e R8 independen- temente, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído.
[000189] Na fórmula KC-(III), p pode ser um número inteiro desde um até 100 e cada R6 pode ser selecionado independentemente de uma cadeia lateral de qualquer aminoácido. Em certos casos, p é um nú- mero inteiro desde um até 50. Em certos casos, p é um número inteiro desde um até 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, ou 10. Em certos casos, p p é cerca de 10. Em certos casos, p é cerca de 9. Em certos casos, p é cerca de 8. Em certos casos, p é cerca de 7. Em certos casos, p é cerca de 6. Em certos casos, p é cerca de 5. Em certos casos, p é cerca de 4. Em certos casos, p é cerca de 3. Em certos casos, p é cerca de 2. Em certos casos, p é cerca de um.
[000190] Em certos casos, o R6 de R4 adjacente ao nitrogênio de - N(R3)(R4) é -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 ou -CH2CH2CH2CH2NH2, e qualquer R6 adicional pode ser uma cadeia lateral de qualquer amino- ácido independentemente selecionado de alanina, arginina, asparagi- na, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histi- dina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina.
[000191] Na fórmula KC-(III), R7 pode ser selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, acila, acila substituída, alcoxicarbonila, al- coxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, e arilalquila substituída.
[000192] Em certos casos, R7é hidrogênio, alquila, acila ou acila substituída. Em certos casos, R7é hidrogênio. Em certos casos, R7é alquila. Em certos casos, R7é acila ou acila substituída. Em certos casos, R7é acila. Em certos casos, R7é acila substituída. Em certos casos, R7 pode ser acetila, benzoíla, malonila, piperonila ou succinila.
Figure img0042
[000193] Compostos de fórmula KC-(IV) são compostos de fórmula KC-(III) em que R5é selecionado de (1-6C) alquila, (1-6C) alquila substituída, -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, e -(CH2)q(CθH4)- COOCH2CH3, em que q é um número inteiro desde um até 10; n é 2 ou 3; R3é hidrogênio; R4é um L-aminoácido ou peptídeo, em que o peptídeo pode ser compreendido de L-aminoácidos. Em um dos seus aspetos de composições, as presentes modalidades provêm um composto de fórmula KC-(IV):
Figure img0043
em que: x representa um resíduo de um opioide contendo cetona, em que o átomo de hidrogênio do grupo enólico correspondente da ce- tona está substituído por uma ligação covalente com -C(O)-NR5- (C(R1)(R2))n-NR3R4; R5 é selecionado de (1-6C)alquila, (1-6C) alquila substituído, -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, e -(CH2)q(CθH4)- COOCH2CH3, em que q é um número inteiro desde um até 10; cada R1é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo ci- cloalquila ou cicloalquila substituído; n é 2 ou 3; R3é hidrogênio; R4é um resíduo de um L-aminoácido selecionado de alani- na, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenila- lanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, ou um resíduo de um derivado N-acila de quaisquer dos referidos aminoácidos; ou um resíduo de um peptídeo composto de pelo menos dois resíduos de L-aminoácidos selecionados independentemente de alanina, argini- na, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glu- tâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, ou um resíduo de um seu derivado N-acila; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
[000194] Em certas modalidades na Fórmula KC-(IV), R4é um resíduo de um L-aminoácido selecionado de arginina e lisina.
[000195] Em certos casos, na fórmula KC-(IV), quando R4é um pep- tídeo compreendendo mais do que um aminoácido, então o R4adjacente ao nitrogênio de -N(R3)(R4) é um resíduo de L-arginina ou L- lisina. Em certos casos, R4 é um dipeptídeo ou um seu derivado N- acila. Em certos casos, R4 é um tripeptídeo ou um seu derivado N- acila.
[000196] Em certas modalidades na Fórmula KC-(IV), R4 é um resíduo de um seu derivado N-acila. Em certos casos, R4 é um resíduo de um seu derivado N-acila, em que o derivado N-acila está substituído, tal como mas não se limitando a malonila e succinila.
Figure img0044
Compostos de fórmula KC-(V) são compostos de fórmula KC-(III) em que R4é uma fração clivável por tripsina.
[000197] Em um dos seus aspetos de composições, as presentes modalidades provêm um composto de fórmula KC-(V):
Figure img0045
em que: x representa um resíduo de um opioide contendo cetona, em que o átomo de hidrogênio do grupo enólico correspondente da ce- tona está substituído por uma ligação covalente com -C(O)-NR5- (C(R1)(R2))n-NR3R4; R5 é selecionado de alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, arila e arila substituída; cada R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído; n é um número inteiro desde 2 até 4; R3 é hidrogênio; R4 é uma fração clivável por tripsina; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
[000198] Na fórmula KC-(V), R4 é uma fração clivável por tripsina. Uma fração clivável por tripsina é uma fração estrutural que é capaz de ser clivada por tripsina. Em certos casos, uma fração clivável por tripsina compreende uma fração com carga que pode se ajustar em um sítio ativo da tripsina e que é capaz de orientar o profármaco para clivagem em uma ligação físsil. Por exemplo, a fração com carga pode ser uma fração básica que existe na forma de uma fração com carga a pH fisiológico.
[000199] Em certas modalidades, na fórmula KC-(V), R4é -C(O)- CH(R6a)-NH(R7a), em que R6a representa uma cadeia lateral de um aminoácido ou um derivado de uma cadeia lateral de um aminoácido que efetiva R4 para ser uma fração clivável por tripsina. Um derivado refere-se a uma substância que foi alterada a partir de outra substância por modificação, substituição parcial, homologação, truncamento, ou uma alteração do estado de oxidação.
[000200] Por exemplo, para formar uma fração clivável por tripsina, R6a pode incluir mas não está limitado a uma cadeia lateral de lisina (tal como L-lisina), arginina (tal como L-arginina), homolisina, homoar- ginina, e ornitina. Outros valores para R4 incluem mas não estão limi-tados a mímicos de arginina, homólogos de arginina, truncados de ar- ginina, arginina com estados de oxidação variáveis (por exemplo, me- tabólitos), mímicos de lisina, homólogos de lisina, truncados de lisina, e lisina com estados de oxidação variáveis (por exemplo, metabólitos). Exemplos de mímicos de arginina e lisina incluem arilguanidinas, ari- lamidinas (benzamidinas substituídas), benzilaminas, e (bici- clo[2.2.2]octan-1-il)metanamina e seus derivados.
[000201] Em certos casos, na fórmula KC-(V), R6a representa -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 ou -CH2CH2CH2CH2NH2, em que a confi-guração do átomo de carbono ao qual R4está ligado corresponde à de um L-aminoácido.
[000202] Na fórmula KC-(V), R7aé selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, acila, acila substituída, alcoxicarbonila, alcoxi- carbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, e arilalquila substituída. Em certos casos, R7aé um aminoácido ou um derivado N- acila de um aminoácido. Em certos casos, R7aé um peptídeo ou um derivado N-acila de um tal peptídeo, em que o peptídeo compreende um até 100 aminoácidos e em que cada aminoácido pode ser selecionado de modo independente. Em certos casos, o peptídeo contém um até 50 aminoácidos. Em certos casos, o peptídeo contém um até 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, ou 10 aminoácidos. Em certos casos, o peptídeo contém cerca de 100 aminoácidos. Em certos casos, o pep- tídeo contém cerca de 75 aminoácidos. Em certos casos, o peptídeo contém cerca de 50 aminoácidos. Em certos casos, o peptídeo contém cerca de 25 aminoácidos. Em certos casos, o peptídeo contém cerca de 20 aminoácidos. Em certos casos, o peptídeo contém cerca de 15 aminoácidos. Em certos casos, o peptídeo contém cerca de 10 aminoácidos. Em certos casos, o peptídeo contém cerca de 9 amino- ácidos. Em certos casos, o peptídeo contém cerca de 8 aminoácidos. Em certos casos, o peptídeo contém cerca de 7 aminoácidos. Em certos casos, o peptídeo contém cerca de 6 aminoácidos. Em certos casos, o peptídeo contém cerca de 5 aminoácidos. Em certos casos, o peptídeo contém cerca de 4 aminoácidos. Em certos casos, o peptí- deo contém cerca de 3 aminoácidos. Em certos casos, o peptídeo contém cerca de 2 aminoácidos. Em certos casos, o peptídeo contém cerca de 1 aminoácido.
[000203] Compostos particulares de interesse, e seus sais ou solva- tos ou estereoisômeros, incluem: 6-(N-metil-N-(2-N’-acetilarginilamino))etilcarbamato de oxi- codona:
Figure img0046
6-(N-metil-N-(2-N’-acetilarginilamino))etilcarbamato de hidrocodona:
Figure img0047
6-(N-metil-N-(2-N’-malonilarginilamino))etilcarbamato de oxicodona:
Figure img0048
6-(N-5'-carboxipentil-N-(2-N’- acetilarginilamino))etilcarbamato de oxicodona:
Figure img0049
6-(N-metil-N-(2-N’-malonilarginilamino))etilcarbamato de hidrocodona:
Figure img0050
6-(N-metil-N-(2-N’-acetilarginilamino-2-(N-metil-Ncarboximetil-acetamido)))etilcarbamato de oxicodona:
Figure img0051
em que o resíduo de aminoácido tem a configuração L.
[000204] As modalidades provêem uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula geral KC-(I) até KC-(II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000205] As modalidades provêem uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmulas gerais KC-(III) até KC-(V), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000206] As modalidades provêem uma composição farmacêutica que compreende um composto divulgado aqui diferente de um composto de Fórmulas gerais KC-(I) até KC-(II), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
Procedimentos Sintéticos Gerais para Fórmulas KC-(I) até KC-(VI)
[000207] É apresentada nos esquemas seguintes uma síntese repre-sentativa para compostos de Fórmulas KC-(I) e KC-(II). Os compostos de Fórmulas KC-(III) até KC-(VI) também podem ser sintetizados usando os métodos divulgados. Uma síntese representativa para o Composto KC203 é apresentada no Esquema KC-1. No Esquema KC-1, os termos R1, R2, R5, e n são definidos aqui. Os termos PG1 e PG2são grupos protetores de amino. Esquema KC-1
Figure img0052
[000208] No Esquema KC-1, o Composto KC200 é um material de partida disponível no mercado. Em alternativa, o Composto KC200 pode ser sintetizado por meio de uma variedade de diferentes vias sintéticas usando materiais de partida disponíveis no mercado e/ou materi- ais de partida preparados por métodos sintéticos convencionais.
[000209] Com referência continuada ao Esquema KC-1, o Composto KC200 é protegido no grupo amino para formar o Composto KC201, em que PG1 e PG2são grupos protetores de amino. Grupos protetores de amino podem ser encontrados em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Quarta edição, Wiley, Nova Iorque 2006. Grupos protetores de amino representativos incluem mas não estão limitados a grupos formila; grupos acila, por exemplo, grupos alcanoíla, tais como acetila; grupos alcoxicarbonila, tais como terc-butoxicarbonila (Boc); grupos arilmetoxicarbonila, tais como benziloxicarbonila (Cbz) e 9-fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc); grupos arilmetila, tais como benzila (Bn), tritila (Tr) e 1,1-di-(4'- metoxifenil)metila; grupos silila, tais como trimetilsilila (TMS) e terc- butildimetilsilila (TBS); e similares.
[000210] Em certas modalidades, PG1 e PG2são grupos Boc. Condições para a formação de grupos Boc no Composto KC201 podem ser encontradas em Greene e Wuts. Um método consiste na reação do Composto KC200 com dicarbonato de di-terc-butila. A reação pode ser opcionalmente conduzida na presença de um agente ativador, tal como DMAP.
[000211] Com referência continuada ao Esquema KC-1, o grupo car- boxibenzila no Composto KC201 é desprotegido para formar o Composto KC202. Condições para a remoção do grupo carboxibenzila podem ser encontradas em Greene e Wuts. Métodos para remover o grupo carboxibenzila incluem hidrogenólise do Composto KC201 ou tratamento do Composto KC201 com HBr. Um método para remover o grupo carboxibenzila consiste na reação do Composto KC201 com hidrogênio e paládio.
[000212] Com referência continuada ao Esquema KC-1, o Composto KC202 reage com fosgênio para formar o Composto KC203. A reação com fosgênio forma um cloreto de acila no grupo amino do Composto KC202. Outros reagentes podem atuar como substitutos do fosgênio, como difosgênio ou trifosgênio.
[000213] Uma síntese representativa para o Composto KC302 é apresentada no Esquema KC-2. No Esquema 2, os termos Ra, R1, R2, R5, e n são definidos aqui. Os termos PG1 e PG2são grupos protetores de amino. Esquema KC-2
Figure img0053
[000214] No Esquema KC-2, o Composto KC300 é um material de partida disponível no mercado. Em alternativa, o Composto KC300 pode ser sintetizado por meio de uma variedade de diferentes vias sintéticas usando materiais de partida disponíveis no mercado e/ou materiais de partida preparados por métodos sintéticos convencionais.
[000215] Com referência continuada ao Esquema KC-2, o Composto KC300 reage com Composto KC203 para formar o Composto KC301. Em esta reação, o enolato do Composto KC300 reage com o cloreto de acila do Composto KC203 para formar um carbamato.
[000216] Com referência continuada ao Esquema KC-2, os grupos protetores PG1 e PG2são removidos do Composto KC301 para formar o Composto KC302. Condições para a remoção de grupos amino podem ser encontradas em Greene e Wuts. Quando PG1 e PG2são grupos Boc, os grupos protetores podem ser removidos com condições acídicas, tais como tratamento com ácido trifluoracético.
[000217] Uma síntese representativa para o Composto KC402 é apresentada no Esquema KC-3. No Esquema KC-3, os termos Ra, R1, R2, R5, R6, R7 e n são definidos aqui. O termo PG3é um grupo protetor de amino. Esquema KC-3
Figure img0054
[000218] No Esquema KC-3, o Composto KC400 é um material de partida disponível no mercado. Em alternativa, o Composto KC400 pode ser sintetizado por meio de uma variedade de diferentes vias sintéticas usando materiais de partida disponíveis no mercado e/ou materiais de partida preparados por métodos sintéticos convencionais.
[000219] Com referência continuada ao Esquema KC-3, o Composto KC302 reage com o Composto KC400 para formar o Composto KC401 em uma reação de acoplamento peptídico. Uma reação de acopla-mentopeptídico emprega tipicamente um reagente de acoplamento peptídico convencional e é conduzida sob condições convencionais da reação de acoplamento, tipicamente na presença de uma trialquilami- na, como etildi-isopropilamina ou di-isopropiletilamina (DIEA). Reagen- tes de acoplamento adequados para utilização incluem, a título exem- plificativo, carbodiimidas, tais como etil-3-(3- dimetilamino)propilcarbodiimida (EDC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), di-isopropilcarbodiimida (DIC) e similares, e outros reagentes de aco-plamento bem conhecidos, tais como N,N'-carbonildiimidazol, 2-etoxi- 1-etoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfônio (BOP), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU) e similares. Opcionalmente, podem ser empregues em esta reação pro-motores de acoplamento bem conhecidos, tais como N- hidroxissuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), 1-hidróxi-7- azabenzotriazol (HOAT), N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) e similares. Tipicamente, esta reação de acoplamento é conduzida a uma tempe-ratura que varia desde cerca de 0 oC até cerca de 60 oC por cerca de 1 até cerca de 72 horas em um diluente inerte, tal como THF ou DMF. Em certos casos, o Composto KC302 reage com o Composto KC400 para formar o Composto KC401 na presença de HATU e DIEA em DMF.
[000220] Com referência continuada ao Esquema KC-3, o Composto KC401 é transformado no Composto KC402 com remoção do grupo protetor de amino e adição de um grupo R7. Em certos casos, o grupo protetor de amino é R7 e a remoção do grupo protetor de amino é op-cional.
[000221] Como divulgado aqui, grupos protetores de amino repre-sentativos incluem mas não estão limitados a grupos formila; grupos acila, por exemplo, grupos alcanoíla, tais como acetila; grupos alcoxi- carbonila, tais como terc-butoxicarbonila (Boc); grupos arilmetoxicar- bonila, tais como benziloxicarbonila (Cbz) e 9-fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc); grupos arilmetila, tais como benzila (Bn), tritila (Tr) e 1,1-di-(4'- metoxifenil)metila; grupos silila, tais como trimetilsilila (TMS) e terc- butildimetilsilila (TBS); e similares. Em certas modalidades, PG3é um grupo Boc. Quando PG3é um grupo Boc, o grupo protetor pode ser removido com condições acídicas, tais como tratamento com ácido tri- fluoracético.
[000222] Em certos casos, o grupo R7é adicionado ao Composto KC401. Condições para a adição de R7 dependem da identidade de R7 e são conhecidas dos profissionais. Em certos casos, R7é um grupo acila, tal como acetila, benzoíla, malonila, piperonila ou succinila.
[000223] Derivados N-acila dos compostos de fórmula KC-(I) podem ser convenientemente preparados por acilação de um composto cor-respondente de fórmula KC-(I) usando um agente de acilação apropriado, por exemplo, um anidrido, tal como anidrido acético (para preparar um composto N-acetila) ou um haleto de ácido. A reação é convenientemente realizada na presença de uma base não reativa, por exemplo, uma amina terciária, tal como trietilamina. Solventes convenientes incluem amidas, tais como dimetilformamida. A temperatura à qual é conduzida a reação está convenientemente situada no intervalo desde 0 até 100 °C, tal como a temperatura ambiente.
[000224] Com referência continuada ao Esquema KC-3, pode ser efetuada remoção de outros grupos protetores se forem usados outros grupos protetores, como grupos protetores presentes na fração R6. Condições para a remoção de outros grupos protetores dependem da identidade do grupo protetor e são conhecidas dos profissionais. As condições também podem ser encontradas em Greene e Wuts.
[000225] Como descrito aqui em mais detalhe, a divulgação provê processos e intermediários úteis para a preparação de compostos da presente divulgação, ou um seu sal ou solvato ou estereoisômero. Em conformidade, a presente divulgação provê um processo de preparação de um composto da presente divulgação, cujo processo envolve: contatar um composto de fórmula:
Figure img0055
com um composto de formula
Figure img0056
em que PG1 e PG2 são grupos protetores de amino.
[000226] Em conformidade e como descrito aqui em mais detalhe, a presente divulgação provê um processo de preparação de um composto da presente divulgação, cujo processo envolve: contatar um composto de fórmula:
Figure img0057
com um composto de formula
Figure img0058
em que PG3 é um grupo protetor de amino.
[000227] Em um caso, o processo acima também envolve o passo de formação de um sal de um composto da presente divulgação. Mo-dalidades são dirigidas aos outros processos descritos aqui; e ao produto preparado por quaisquer dos processos descritos aqui.
Inibidores de Tripsina
[000228] A enzima capaz de clivar a fração clivável de modo enzimá- tico de um profármaco de opioide com cetona modificada pode ser uma protease. Em certas modalidades, a enzima é uma enzima localizada no trato gastrointestinal (GI), isto é, uma enzima gastrointestinal, ou uma enzima GI. A enzima pode ser uma enzima digestiva, como uma enzima gástrica, intestinal, pancreática ou da bordadura em escova, ou enzima da flora microbiana do GI, como as envolvidas na hidrólisede peptídeos. Exemplos incluem uma pepsina, tal como pepsi- na A ou pepsina B; uma tripsina; uma quimotripsina; uma elastase; uma carboxipeptidase, tal como carboxipeptidase A ou carboxipeptida- se B; uma aminopeptidase, tal como aminopeptidase N ou aminopeptidase A; uma endopeptidase; uma exopeptidase; uma dipeptidilami- nopeptidase, tal como dipeptidilaminopeptidase IV; uma dipeptidase; uma tripeptidase; ou uma enteropeptidase. Em certas modalidades, a enzima é uma protease citoplasmática localizada sobre ou dentro da bordadura em escova do GI. Em certas modalidades, a enzima é trip- sina. Em conformidade, em certas modalidades, a composição correspondenteé administrada oralmente ao paciente.
[000229] A divulgação provê uma composição compreendendo um inibidor enzimático GI. Esse inibidor pode inibir pelo menos uma de quaisquer das enzimas GI divulgadas aqui. Um exemplo de um inibidorenzimático GI é um inibidor de proteases, como um inibidor de tripsina.
[000230] Como usado aqui, o termo "inibidor de tripsina" refere-se a qualquer agente capaz de inibir a ação de tripsina em um substrato. O termo "inibidor de tripsina"também abrange sais de inibidores de trip- sina. A capacidade de um agente para inibir tripsina pode ser mensurada usando ensaios bem conhecidos na área. Por exemplo, em um ensaio típico, uma unidade corresponde à quantidade de inibidor que reduz a atividade de tripsina em uma unidade de éster de etila de ben- zoíl-L-arginina (BAEE-U). Um BAEE-U é a quantidade de enzima que aumenta a absorvância a 253 nm em 0,001 por minuto a pH 7,6 e 25°C. Ver, por exemplo, K. Ozawa, M. Laskowski, 1966, J. Biol. Chem. 241, 3955, e Y. Birk, 1976, Meth. Enzymol. 45, 700. Em certos casos, um inibidor de tripsina pode interagir com um sítio ativo de tripsina, como a bolsa S1 e a bolsa S3/4. A bolsa S1 tem um resíduo aspartato que tem afinidade para uma fração de carga positiva. A bolsa S3/4 é uma bolsa hidrófoba. A divulgação provê inibidores de tripsina específicos e inibidores de serina proteases inespecíficos.
[000231] São conhecidos na área muitos inibidores de tripsina, os específicos para tripsina e os que inibem tripsina e outras proteases, como quimotripsina. A divulgação provê inibidores de tripsina que são proteínas, peptídeos e moléculas pequenas. A divulgação provê inibidores de tripsina que são inibidores irreversíveis ou inibidores reversíveis. A divulgação provê inibidores de tripsina que são inibidores competitivos, inibidores não competitivos ou inibidores incompetitivos. A divulgação provê inibidores de tripsina naturais, sintéticos ou semis- sintéticos.
[000232] Inibidores de tripsina podem ser derivados de uma variedade de fontes animais ou vegetais: por exemplo, soja, milho, feijão-de- lima e outros feijões, abóbora, girassol, pâncreas e pulmão de bovino e outros animais, clara do ovo de galinhas e perus, formulação para lactentes baseada em soja e sangue de mamífero. Inibidores de trip- sina também podem ter origem microbiana: por exemplo, antipaína; ver, por exemplo, H. Umezawa, 1976, Meth. Enzymol. 45, 678.
[000233] Em uma modalidade, o inibidor de tripsina é derivado da soja. Inibidores de tripsina derivados da soja (Glycine max) estão facilmente disponíveis e são considerados seguros para consumo humano. Incluem mas não estão limitados a SBTI, que inibe a tripsina, e inibidor de Bowman-Birk, que inibe tripsina e quimotripsina. Esses inibidores de tripsina são disponibilizados, por exemplo, pela Sigma- Aldrich, St. Louis, MO, E.U.A.
[000234] Um inibidor de tripsina pode ser um composto mímico de arginina ou mímico de lisina, natural ou sintético. Em certas modalidades, o inibidor de tripsina é um mímico de arginina ou um mímico de lisina, em que o mímico de arginina ou mímico de lisina é um compos-tosintético. Como usado aqui, um mímico de arginina ou mímico de lisina pode incluir um composto capaz de ligar-se à bolsa P1 de tripsina e/ou de interferir na função do sítio ativo da tripsina. O mímico de argi- nina ou lisina pode ser uma fração clivável ou não clivável.
[000235] Exemplos de inibidores de tripsina que são mímicos de ar- ginina e/ou mímicos de lisina incluem mas não estão limitados a aril- guanidina, benzamidina, 3,4-dicloroisocumarina, fluorofosfato de di- isopropila, gabexato mesilato e fluoreto de fenilmetanossulfonila, ou suas versões ou análogos substituídos. Em certas modalidades, inibidores de tripsina compreendem um grupo modificável de modo covalente, como uma fração clorocetona, uma fração aldeído ou uma fração epóxido. Outros exemplos de inibidores de tripsina são aprotinina, camostat e pentamidina.
[000236] Outros exemplos de inibidores de tripsina incluem compostos de fórmula:
Figure img0059
em que: Q1 é selecionado de -O-Q4 ou -Q4-COOH, em que Q4 é Ci- C4 alquila; Q2 é N ou CH; e Q3 é arila ou arila substituída. Certos inibidores de tripsina incluem compostos de fórmula:
Figure img0060
em que: Q5 é -C(O)-COOH ou -NH-Q6-Q7-SO2-C6H5, em que Q6 é -(CH2)p-COOH; Q7 é -(CH2)r-C6H5; Q8 é NH; n é um número desde zero até dois; o é zero ou um; p é um número inteiro desde um até três, e r é um número inteiro desde um até três.
[000237] Certos inibidores de tripsina incluem compostos de fórmula:
Figure img0061
, em que: Q5 é -C(O)-COOH ou -NH-Q6-Q7-SO2-C6H5, em que Q6 é -(CH2)p-COOH; Q7 é -(CH2)r-C6H5; e p é um número inteiro desde um até três, e r é um número inteiro desde um até três.
[000238] Certos inibidores de tripsina incluem os seguintes:
Figure img0062
Figure img0063
[000239] Em certas modalidades o inibidor de tripsina é SBTI, BBSI, Composto 101, Composto 106, Composto 108, Composto 109 ou Composto 110. Em certas modalidades, o inibidor de tripsina é ca- mostat.
[000240] Em certas modalidades, o inibidor de tripsina é um compos- to de fórmula T-I:
Figure img0064
em que A representa um grupo com a fórmula seguinte:
Figure img0065
cada Rt9 e Rt10 representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila, Rt8 representa um grupo selecionado das fórmulas seguintes:
Figure img0066
em que cada Rt11, Rt12 e Rt13 representa independentemente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo fenila, (3) um grupo C1-4 alquila substituído com um grupo fenila, (4) um grupo C1-10 alquila, (5) um grupo C1-10 alcoxila, (6) um grupo C2-10 alcenila possuindo 1 até 3 ligações duplas, (7) um grupo C2-10 alcinila possuindo 1 até 2 ligações triplas, (8) um grupo de fórmula: Rt15-C(O)XRt16, em que Rt15 representa uma ligação simples ou um grupo C1-8 alquileno, X representa um átomo de oxigênio ou um grupo NH, e Rt16 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquila, um grupo fenila ou um grupo C1-4 alquila substituído com um grupo fenila, ou (9) um grupo C3-7 cicloalquila; a estrutura representa um heteroanel monocíclico de 4-7 membros contendo 1 até 2 átomos de nitrogênio ou oxigênio, Rt14 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquila substituído com um grupo fenila ou um grupo de fórmula: COORt17, em que Rt17representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquila ou um grupo C1-4 alquila substituído com um grupo fenila; desde que Rt11, Rt12 e Rt13 não representem simultaneamente átomos de hidrogênio; ou seus sais não tóxicos, sais de adição de ácidos ou hidratos.
[000241] Em certas modalidades, o inibidor de tripsina é um composto selecionado dos seguintes:
Figure img0067
[000242] Em certas modalidades, o inibidor de tripsina é um composto de fórmula T-II:
Figure img0068
em que X é NH; n é zero ou um; e Rt1é selecionado de hidrogênio, halogênio, nitro, alquila, alquila substituída, alcóxi, carboxila, alcoxicarbonila, acila, aminoacila, guanidina, amidino, carbamida, amino, amino substituído, hidroxila, ci- ano e -(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2, em que cada m é independen-temente zero até 2; e Rn1 e Rn2 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-4 alquila.
[000243] Em certas modalidades, na fórmula T-II, Rt1 é guanidino ou amidino.
[000244] Em certas modalidades, na fórmula T-II, Rt1 é -(CH2)m- C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2, em que m é um e Rn1 e Rn2 são metila.
[000245] Em certas modalidades, o inibidor de tripsina é um composto de fórmula T-III:
[000246] Em certas modalidades, o inibidor de tripsina é um composto de fórmula T-III:
Figure img0069
em que X é NH; n é zero ou um; Lt1 é selecionado de -C(O)-O-; -O-C(O)-; -O-(CH2)m-O-; - OCH2-Art2-CH2O-; -C(O)-NRt3-; e - NRt3-C(O)-; Rt3 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila e C1-6 alquila substituída; Art1 e Art2 são independentemente um grupo arila substituído ou não substituído; m é um número desde 1 até 3; e Rt2 é selecionado de hidrogênio, halogênio, nitro, alquila, alquila substituída, Alcóxi, carboxila, alcoxicarbonila, acila, aminoacila, guanidina, amidino, carbamida, amino, amino substituído, hidroxila, ci- ano e -(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2, em que cada m é independen-temente zero até 2; e Rn1 e Rn2 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-4 alquila.
[000247] Em certas modalidades, na fórmula T-III, Rt2 é guanidino ou amidino.
[000248] Em certas modalidades, na fórmula T-III, Rt2 é -(CH2)m- C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2, em que m é um e Rn1 e Rn2 são metila.
[000249] Em certas modalidades, o inibidor de tripsina é um composto de fórmula T-IV:
Figure img0070
em que cada X é NH; cada n é independentemente zero ou um; Lt1 é selecionado de -C(O)-O-; -O-C(O)-; -O-(CH2)m-O-; - OCH2-Art2-CH2O-; -C(O)-NRt3-; e - NRt3-C(O)-; Rt3 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila e C1-6 alquila substituída; Art1 e Art2 são independentemente um grupo arila substituído ou não substituído; e m é um número desde 1 até 3.
[000250] Em certas modalidades, na fórmula T-IV, Art1 ou Art2é feni- la.
[000251] Em certas modalidades, na fórmula T-IV, Art1 ou Art2 é naf- tila.
[000252] Em certas modalidades, o inibidor de tripsina é o Composto 109.
[000253] Em certas modalidades, o inibidor de tripsina é
Figure img0071
[000254] Em certas modalidades, o inibidor de tripsina é o Composto 110 ou uma sua variante bis-arilamidina; ver, por exemplo, J.D. Ge- ratz, M.C.-F. Cheng e R.R. Tidwell (1976) J Med. Chem. 19, 634-639.
[000255] Será apreciado que a composição farmacêutica de acordo com as modalidades pode adicionalmente compreender um ou mais inibidores de tripsina diferentes.
[000256] Deve ser apreciado que a invenção também inclui inibidores de outras enzimas envolvidas na assimilação de proteínas que podem ser usadas em combinação com um profármaco divulgado aqui compreendendo um aminoácido de alanina, arginina, asparagina, áci-doaspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treo- nina, triptofano, tirosina ou valina ou suas variantes. Uma variante de aminoácido refere-se a um aminoácido que é modificado a partir de um aminoácido de ocorrência natural mas que ainda compreende uma atividade similar à do aminoácido de ocorrência natural.
Combinações de Profármaco e Inibidor de Tripsina
[000257] Como discutido acima, a presente divulgação provê com-posições farmacêuticas que compreendem um inibidor de tripsina e um profármaco de opioide com cetona modificada que contém uma fração clivável por tripsina que, quando clivada, facilita a liberação do opioide contendo cetona. Descrevem-se em baixo exemplos de composições contendo um profármaco de opioide com cetona modificada e um inibidor de tripsina.
Combinações de Fórmulas KC-(I) até KC-(II) e Inibidor de Tripsina
[000258] As modalidades provêem uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de tripsina e um composto de Fórmulas gerais KC-(I) até KC-(II), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. As modalidades provêm uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmulas T-I até T-VI e um composto de Fórmulas gerais KC-(I) até KC-(II), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. As modalidades provêm uma composição farmacêutica que compreende o Composto 109 e um composto de Fórmulas gerais KC- (I) até KC-(II), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[000259] Certas modalidades provêm uma combinação de um composto de Fórmula KC-(I) e um inibidor de tripsina, em que o opioide contendo cetona de Fórmula KC-(I) e o inibidor de tripsina estão apresentados na tabela seguinte. Certas modalidades provêm uma combinação de um composto de Fórmula KC-(II) e um inibidor de tripsina, em que o opioide contendo cetona de Fórmula KC-(II) e o inibidor de tripsina também estão apresentados na tabela seguinte.
Figure img0072
Figure img0073
Combinações de Fórmulas KC-(III) até KC-(V) e Inibidor de Tripsina
[000260] As modalidades provêm uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de tripsina e um composto de Fórmulas gerais KC-(III) até KC-(V), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. As modalidades provêm uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmulas T-I até T-VI e um composto de Fórmulas gerais KC-(III) até KC-(V), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. As modalidades provêem uma composição farmacêutica que compreende o Composto 109 e um composto de Fórmulas gerais KC-(III) até KC-(V), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[000261] As modalidades provêem uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de tripsina e um composto divulgado aqui diferente de um composto de Fórmulas gerais KC-(I) até KC-(II), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[000262] Certas modalidades provêem uma combinação de um composto de Fórmula KC-(III) e um inibidor de tripsina, em que o opi- oide contendo cetona de Fórmula KC-(III) e o inibidor de tripsina estão apresentados na tabela em baixo. Certas modalidades provêem uma combinação de um composto de Fórmula KC-(IV) e um inibidor de trip- sina, em que o opioide contendo cetona de Fórmula KC-(IV) e o inibidor de tripsina estão apresentados na tabela em baixo. Certas modalidadesprovêm uma combinação de um composto de Fórmula KC-(V) e um inibidor de tripsina, em que o opioide contendo cetona de Fórmula KC-(V) e o inibidor de tripsina estão apresentados na tabela seguinte.
Figure img0074
Combinações de Composto KC-2 e Inibidor de Tripsina
[000263] Certas modalidades provêm uma combinação de Composto KC-2 e um inibidor de tripsina, em que o inibidor de tripsina está apresentado na tabela seguinte.
Figure img0075
Combinações de Profármacos de Opioides com Cetona Modificada e Outros Fármacos
[000264] A divulgação provê um profármaco de opioide com cetona modificada e um outro profármaco ou fármaco incluídos em uma com- posição farmacêutica. Esse profármaco ou fármaco provê analgesia adicional ou outros benefícios. Exemplos incluem opioides, acetami- nofeno, fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs) e outros analgésicos. Em uma modalidade, um profármaco ou fármaco agonis- ta de opioide pode ser combinado com um um profármaco ou fármaco antagonista de opioide. Outros exemplos incluem fármacos ou pro- fármacos que têm benefícios diferentes ou para além de analgesia. As modalidades provêm uma composição farmacêutica que compreende um profármaco de opioide com cetona modificada e acetaminofeno e, opcionalmente, compreende um inibidor de tripsina. Também estão incluídos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[000265] Em certas modalidades, o profármaco de opioide com ceto- na modificada é um composto de Fórmulas gerais KC-(I) até KC-(V).
[000266] Em certas modalidades o inibidor de tripsina é selecionado de SBTI, BBSI, Composto 101, Composto 106, Composto 108, Composto 109 e Composto 110. Em certas modalidades, o inibidor de trip- sina é camostat.
[000267] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica pode compreender um profármaco de opioide com cetona modificada, um fármaco não opioide e pelo menos um opioide ou profármaco de opioide.
Composições Farmacêuticas e Métodos de Utilização
[000268] A composição farmacêutica de acordo com as modalidades também pode compreender um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição é convenientemente formulada em uma forma adequada para administração oral (incluindo bucal e sublingual), por exemplo, na forma de um comprimido, cápsula, filme fino, pó, suspensão, solução, xarope, dispersão ou emulsão. A composição pode conter com-ponentes convencionais em preparações farmacêuticas, por exemplo, um ou mais transportadores, aglutinantes, lubrificantes, excipientes (por exemplo, para conferir características de liberação controlada), modificadores do pH, edulcorantes, agentes de volume, agentes corantes ou outros agentes ativos.
[000269] Os pacientes podem ser seres humanos, e também outros mamíferos, tais como gado, animais de zoológico e animais de com-panhia, tais como um gato, cão ou cavalo.
[000270] Em outro aspecto, as modalidades provêm uma composição farmacêutica como aqui descrito acima para utilização no tratamento de dor. A composição farmacêutica de acordo com as modalidadesé útil, por exemplo, no tratamento de um paciente que sofre ou está em risco de sofrer de dor. Em conformidade, a presente divulgação provê métodos de tratamento ou prevenção de dor em um sujeito, cujos métodos envolvem a administração ao sujeito de uma composição divulgada. A presente divulgação provê uma composição divulgada para utilização em terapia ou prevenção, ou como medicamento. A presente divulgação também provê a utilização de uma composição divulgada para a fabricação de um medicamento, em especial para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento ou prevenção de dor.
[000271] As composições da presente divulgação podem ser usadas no tratamento ou prevenção de dor incluindo mas não se limitando a dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor traumática aguda, dor artrítica, dor osteoartrítica, dor artrítica reumatoide, dor musculoesquelé- tica, dor pós-cirurgia dentária, dor dentária, dor miofascial, dor devido a câncer, dor visceral, dor diabética, dor muscular, dor neurálgica pós- herpética, dor pélvica crônica, dor devido a endometriose, dor inflamatória pélvica e dor relacionada ao parto. Dor aguda inclui mas não está limitada a dor traumática aguda ou dor pós-cirurgia. Dor crônica inclui mas não está limitada a dor neuropática, dor artrítica, dor osteoar- trítica, dor artrítica reumatoide, dor musculoesquelética, dor dentária, dor miofascial, dor devido a câncer, dor diabética, dor visceral, dor muscular, dor neurálgica pós-herpética, dor pélvica crônica, dor devido a endometriose, dor inflamatória pélvica e dor nas costas.
[000272] A presente divulgação provê a utilização de um profármaco de opioide com cetona modificada e um inibidor de tripsina no tratamento de dor. A presente divulgação provê a utilização de um profár- maco de opioide com cetona modificada e um inibidor de tripsina na prevenção de dor.
[000273] A presente divulgação provê a utilização de um profármaco de opioide com cetona modificada e um inibidor de tripsina na fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de dor. A presente divulgação provê a utilização de um profármaco de opioide com cetona modificada e um inibidor de tripsina na fabricação de um medicamento destinado à prevenção de dor.
[000274] Em outro aspecto, as modalidades provêem um método de tratamento de dor em um paciente que requer tratamento, que com-preende administrar uma quantidade eficaz de uma composição far-macêutica como aqui descrito acima. Em outro aspecto, as modalida-desprovêm um método de prevenção de dor em um paciente que requer tratamento, que compreende administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica como aqui descrito acima.
[000275] A quantidade de composição divulgada aqui a ser administrada a um paciente de modo a ser eficaz (isto é, para prover níveis no sangue de opioide contendo cetona suficientes para serem eficazes no tratamento ou profilaxia de dor) irá depender da biodisponibilidade da composição particular, da suscetibilidade da composição particular a ativação enzimática nos intestinos, da quantidade e potência do inibidor de tripsina presente na composição, bem como outros fatores, como a espécie, idade, peso, sexo e condição do paciente, modo de administração e avaliação do médico que prescreve o tratamento. Em geral, a dose pode ser tal que o profármaco de opioide com cetona modificada situa-se no intervalo desde 0,01 miligramas por quilograma até 20 miligramas de profármaco por quilograma (mg/kg) de peso do corpo. Por exemplo, um profármaco compreendendo um resíduo de oxicodona ou hidrocodona pode ser administrado em uma dose equivalente à administração de oxicodona ou hidrocodona livre no intervalo desde 0,02 até 0,5 mg/kg de peso do corpo ou 0,01 mg/kg até 10 mg/kg de peso do corpo ou 0,01 até 2 mg/kg de peso do corpo. Em uma modalidade em que a composição compreende um profármaco de oxicodona ou hidrocodona, a composição pode ser administrada em uma dose tal que o nível de oxicodona ou hidrocodona alcançado no sangue está situado no intervalo desde 0,5 ng/mL até 10 ng/mL.
[000276] A quantidade de um inibidor de tripsina a ser administrada ao paciente de modo a ser eficaz (isto é, para atenuar a liberação de opioide contendo cetona quando a administração de um composto divulgado aqui isoladamente conduziria a exposição excessiva do opioi- de contendo cetona) irá depender da dose eficaz do profármaco particular e da potência do inibidor particular, bem como de outros fatores, tais como a espécie, idade, peso, sexo e condição do paciente, modo de administração e avaliação do médico que prescreve o tratamento. Em geral, a dose de inibidor pode se situar no intervalo desde 0,05 mg até 50 mg por mg de profármaco divulgado aqui. Em uma certa modalidade, a dose de inibidor pode se situar no intervalo desde 0,001 mg até 50 mg por mg de profármaco divulgado aqui. Em uma modalidade, a dose de inibidor pode se situar no intervalo desde 0,01 nanomoles até 100 micromoles por micromole de profármaco divulgado aqui.
Unidades de dose de Profármaco e Inibidor Possuindo um Perfil Farmacocinético Desejado
[000277] A presente divulgação provê unidades de dose de profár- maco e inibidor que podem prover um perfil farmacocinético (FC) de- sejado. Unidades de dose podem prover um perfil FC modificado em comparação com um perfil FC de referência, como divulgado aqui. Será apreciado que um perfil FC modificado pode prover um perfil farma- codinâmico (FD) modificado. A ingestão de múltiplos dessa unidade de dose também pode prover um perfil FC desejado.
[000278] A menos que especificamente afirmado em contrário, "unidade de dose", como usado aqui, refere-se a uma combinação de um profármaco clivável por enzima GI (por exemplo, profármaco clivável por tripsina) e um inibidor enzimático GI (por exemplo, um inibidor de tripsina). Uma "única unidade de dose"é uma única unidade de uma combinação de um profármaco clivável por enzima GI (por exemplo, profármaco clivável por tripsina) e um inibidor enzimático GI (por exemplo, inibidor de tripsina), em que a única unidade de dose provê uma quantidade terapeuticamente eficaz de fármaco (isto é, uma quantidade suficiente de fármaco para efetivar um efeito terapêutico, por exemplo, uma dose situada na respectiva janela terapêutica, ou intervalo terapêutico, do fármaco). "Múltiplas unidades de dose" ou "múltiplos de uma unidade de dose" ou um "múltiplo de uma unidade de dose" refere-se a pelo menos duas únicas unidades de dose.
[000279] Como usado aqui, um "perfil FC" refere-se a um perfil de concentração de fármaco em sangue ou plasma. Esse perfil pode consistir em uma relação de concentração de fármaco ao longo do tempo (isto é, um "perfil FC concentração-tempo") ou uma relação de concentração de fármaco versusnúmero de doses ingeridas (isto é, um "perfil FC concentração-dose"). Um perfil FC é caracterizado por parâmetros FC.
[000280] Como usado aqui, um "parâmetro FC" refere-se a uma medida da concentração de fármaco em sangue ou plasma, tal como: 1) "Cmax de fármaco", a concentração máxima de fármaco alcançada em sangue ou plasma; 2) "Tmax de fármaco", o tempo decorrido após a ingestão até Cmax ser alcançada; e 3) "exposição de fármaco", a con-centração total de fármaco presente em sangue ou plasma ao longo de um período de tempo selecionado, que pode ser mensurada usando a área debaixo da curva (ADC) de um decurso temporal de liberação de fármaco ao longo de um período de tempo selecionado (t). A modificação de um ou mais parâmetros FC provê um perfil FC modificado.
[000281] Para finalidades da descrição das características de unidades de dose da presente divulgação, "valores de parâmetros FC" que definem um perfil FC incluem Cmax de fármaco (por exemplo, Cmax de opioide contendo cetona), exposição de fármaco total (por exemplo, área debaixo da curva) (por exemplo, exposição de opioide contendo cetona) e 1/(Tmax de fármaco) (de modo que um valor 1/Tmax decrescidoé indicador de um retardamento em Tmax relativamente a um Tmax de referência) (por exemplo, 1/Tmax de opioide contendo ceto- na). Assim, um decréscimo em um valor de parâmetro FC relativamente a um valor de parâmetro FC de referência pode indicar, por exemplo, um decréscimo em Cmax de fármaco, um decréscimo na exposição de fármaco e/ou um Tmax retardado.
[000282] Unidades de dose da presente divulgação podem ser adaptadas para proverem um perfil FC modificado, por exemplo, um perfil FC que é diferente do alcançado por meio da dosagem de uma certa dose de profármaco na ausência de inibidor (isto é, sem inibidor). Por exemplo, unidades de dose podem prover pelo menos um de entre Cmax de fármaco decrescida, Tmax de fármaco retardado e/ou exposição de fármaco decrescida em comparação com a ingestão de uma dose de profármaco na mesma quantidade mas na ausência de inibidor. Essa modificação deve-se à inclusão de um inibidor na unidade de dose.
[000283] Como usado aqui, um "perfil farmacodinâmico (FD)" refere- se a um perfil da eficácia de um fármaco em um paciente (ou sujeito ou usuário), que é caracterizado por parâmetros FD. "Parâmetros FD" incluem "Emax de fármaco"(a eficácia máxima de fármaco), "EC50 de fármaco"(a concentração de fármaco a 50% da Emax) e efeitos se-cundários.
[000284] A figura 1 é um gráfico esquemático que ilustra um exemplo do efeito do aumento de concentrações de inibidor no parâmetro FC Cmax de fármaco para uma dose fixa de profármaco. A concentrações baixas de inibidor pode não haver um efeito detectável na liberação de fármaco, como ilustrado pela porção em patamar do gráfico de Cmax de fármaco (eixo Y) versusconcentração de inibidor (eixo X). À medida que a concentração de inibidor aumenta, é alcançada uma concentração à qual a liberação de fármaco a partir do profármaco é atenuada, causando um decréscimo ou supressão de Cmax de fármaco. Assim, o efeito do inibidor em um parâmetro FC do profármaco para uma unidade de dose da presente divulgação pode variar desde não detec- tável, até moderado, até inibição completa (isto é, sem liberação de- tectável de fármaco).
[000285] Uma unidade de dose pode ser adaptada para prover um perfil FC desejado (por exemplo, um perfil FC concentração-tempo) após ingestão de uma única dose. Uma unidade de dose pode ser adaptada para prover um perfil FC desejado (por exemplo, um perfil FC concentração-dose) após ingestão de múltiplas unidades de dose (por exemplo, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4 ou mais unidades de dose).
Unidades de dose provendo perfis FC modificados
[000286] Uma combinação de um profármaco e um inibidor em uma unidade de dose pode prover um perfil FC desejado (ou "pré- selecionado") (por exemplo, um perfil FC concentração-tempo) após ingestão de uma única dose. O perfil FC dessa unidade de dose pode ser caracterizado por um ou mais de entre uma Cmax de fármaco pré- selecionada, um Tmax de fármaco pré-selecionado ou uma exposição de fármaco pré-selecionada. O perfil FC da unidade de dose pode ser modificado em comparação com um perfil FC alcançado por meio da dosagem equivalente de profármaco na ausência de inibidor (isto é, uma dose que é igual à unidade de dose com a exceção de estar desprovida de inibidor).
[000287] Um perfil FC modificado pode ter um valor de parâmetro FC decrescido relativamente a um valor de parâmetro FC de referência (por exemplo, um valor de parâmetro FC de um perfil FC após ingestão de uma dosagem de profármaco que é equivalente a uma unidade de dose com a exceção de não ter inibidor). Por exemplo, uma unidade de dose pode prover uma Cmax de fármaco decrescida, exposição de fármaco decrescida e/ou Tmax de fármaco retardado.
[000288] A figura 2 apresenta gráficos esquemáticos que mostram exemplos de perfis FC concentração-tempo modificados de uma única unidade de dose. O Painel A é um gráfico esquemático da concentração de fármaco em sangue ou plasma (eixo Y) seguindo um período de tempo (eixo X) após ingestão de profármaco na ausência ou presença de inibidor. A linha contínua de cima no Painel A provê um exemplo da concentração de fármaco após ingestão de profármaco sem inibidor. A linha tracejada de baixo no Painel A representa a concentração de fármaco após ingestão da mesma dose de profármaco com inibidor. A ingestão de inibidor com profármaco provê uma Cmax de fármaco decrescida relativamente à Cmax de fármaco resultante da ingestão da mesma quantidade de profármaco na ausência de inibidor. O Painel A também ilustra que a exposição de fármaco total após ingestão de profármaco com inibidor também é decrescida relativamente à ingestão da mesma quantidade de profármaco sem inibidor.
[000289] O Painel B da figura 2 provê outro exemplo de uma unidade de dose possuindo um perfil FC concentração-tempo modificado. Tal como no Painel A, a linha contínua de cima representa a concentração de fármaco ao longo do tempo em sangue ou plasma após ingestão de profármaco sem inibidor, ao passo que a linha tracejada de baixo re-presenta a concentração de fármaco após ingestão da mesma quantidade de profármaco com inibidor. Em este exemplo, a unidade de dose provê um perfil FC possuindo uma Cmax de fármaco decrescida, exposição de fármaco decrescida e um Tmax de fármaco retardado (isto é, (1/Tmax de fármaco) decrescido) relativamente à ingestão da mesma dose de profármaco sem inibidor.
[000290] O Painel C da figura 2 provê outro exemplo de uma unidade de dose possuindo um perfil FC concentração-tempo modificado. Tal como no Painel A, a linha contínua representa a concentração de fár- maco ao longo do tempo em sangue ou plasma após ingestão de pro- fármaco sem inibidor, ao passo que a linha tracejada representa a concentração de fármaco após ingestão da mesma quantidade de pro- fármaco com inibidor. Em este exemplo, a unidade de dose provê um perfil FC possuindo um Tmax de fármaco retardado (isto é, (1/Tmax de fármaco) decrescido) relativamente à ingestão da mesma dose de pro- fármaco sem inibidor.
[000291] Unidades de dose que provêm um perfil FC modificado (por exemplo, uma Cmax de fármaco decrescida e/ou Tmax de fármaco re-tardado em comparação com um perfil FC de fármaco ou um perfil FC de profármaco sem inibidor) têm aplicação no ajustamento da dose de fármaco de acordo com as necessidades de um paciente (por exem-plo,através da seleção de uma unidade de dose particular e/ou seleção de um regime de dosagem), redução de efeitos secundários e/ou melhoria da concordância do paciente (em comparação com efeitos secundários ou concordância do paciente associados a fármaco ou a profármaco sem inibidor). Como usado aqui, "concordância do pacien- te" refere-se ao fato de um paciente seguir as diretivas de um clínico (por exemplo, um médico), incluindo a ingestão de uma dose que não é significativamente maior nem significativamente menor do que a prescrita. Essas unidades de dose também reduzem o risco de uso indevido, uso abusivo ou uso em dose excessiva por um paciente em comparação com esse(s) risco(s) associado(s) a fármaco ou profár- maco sem inibidor. Por exemplo, unidades de dose com uma Cmax de fármaco decrescida provêm menos recompensa da ingestão do que uma dose da mesma quantidade de fármaco e/ou a mesma quantidade de profármaco sem inibidor.
Unidades de dose provendo perfis FC modificados por ingestão de múltiplas unidades de dose
[000292] Uma unidade de dose da presente divulgação pode ser adaptada para prover um perfil FC desejado (por exemplo, um perfil FC concentração-tempo ou perfil FC concentração-dose) após ingestão de múltiplos de uma unidade de dose (por exemplo, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4 ou mais unidades de dose). Um perfil FC concentração-dose refere-se à relação entre um parâmetro FC seleci-onado e um número de únicas unidades de dose ingeridas. Esse perfil pode ser proporcional à dose, linear (um perfil FC linear) ou não linear (um perfil FC não linear). Um perfil FC concentração-dose modificado pode ser provido por ajustamento das quantidades relativas de pro- fármaco e inibidor contidas em uma única unidade de dose e/ou usando um diferente profármaco e/ou inibidor.
[000293] A figura 3 provê gráficos esquemáticos de exemplos de perfis FC concentração-dose (exemplificados por Cmax de fármaco, eixo Y) que podem ser providos pela ingestão de múltiplos de uma unidade de dose (eixo X) da presente divulgação. Cada perfil pode ser comparado com um perfil FC concentração-dose provido por doses crescentes de fármaco isoladamente, em que a quantidade de fármaco, no sangue ou plasma, de uma dose representa uma quantidade terapeu- ticamente eficaz equivalente à quantidade de fármaco liberada no sangue ou plasma por uma unidade de dose da divulgação. Esse perfil FC de "fármaco isoladamente"é tipicamente proporcional à dose, possuindo uma inclinação linear positiva com um ângulo de quarenta e cinco graus. Também deve ser apreciado que um perfil FC concentra- ção-dose resultante da ingestão de múltiplos de uma unidade de dose da divulgação também pode ser comparado com outras referências, como um perfil FC concentração-dose provido por ingestão de um número crescente de doses de profármaco sem inibidor, em que a quantidade de fármaco liberado no sangue ou plasma por uma única dose de profármaco na ausência de inibidor representa uma quantidade te- rapeuticamente eficaz equivalente à quantidade de fármaco liberada no sangue ou plasma por uma unidade de dose da divulgação.
[000294] Como ilustrado pela relação entre a concentração de pro- fármaco e inibidor na figura 2, uma unidade de dose pode incluir inibidor em uma quantidade que não afeta de modo detectável a liberação de fármaco após ingestão. A ingestão de múltiplos dessa unidade de dose pode prover um perfil FC concentração-dose tal que a relação entre o número de unidades de dose ingeridas e valor de parâmetro FC é linear com uma inclinação positiva, que é similar, por exemplo, a um perfil FC proporcional à dose de quantidades crescentes de pro- fármaco isoladamente. O Painel A da figura 3 ilustra um desses perfis. Unidades de dose que provêm um perfil FC concentração-dose possuindo essa alteração indetectável em Cmax de fármaco in vivo, em comparação com o perfil de profármaco isoladamente, podem ter aplicação no impedimento da conversão enzimática de profármaco de uma unidade de dose que tem inibidor suficiente para reduzir ou prevenir a clivagem in vitro do profármaco clivável de modo enzimático pela sua enzima respectiva.
[000295] O Painel B na figura 3 representa um perfil FC concentra- ção-dose tal que a relação entre o número de unidades de dose ingeridas e um valor de parâmetro FC é linear com inclinação positiva, em que o perfil exibe uma inclinação reduzida relativamente ao painel A. Essa unidade de dose provê um perfil com um valor de parâmetro FC (por exemplo, Cmax de fármaco) decrescido relativamente a um valor de parâmetro FC de referência exibindo proporcionalidade às doses.
[000296] Os perfis FC concentração-dose após ingestão de múltiplos de uma unidade de dose podem ser não lineares. O Painel C na figura 3 representa um exemplo de um perfil FC concentração-dose não linear e bifásico. Em este exemplo, o perfil FC concentração-dose bifásico contém uma primeira fase ao longo da qual o perfil FC concentração- dose tem uma subida positiva, e depois uma segunda fase ao longo da qual a relação entre o número de unidades de dose ingeridas e um valor de parâmetro FC (por exemplo, Cmax de fármaco) é relativamente plana (substancialmente linear com inclinação zero). Para essa unidade de dose, por exemplo, Cmax de fármaco pode ser aumentada para um número selecionado de unidades de dose (por exemplo, 2, 3 ou 4 unidades de dose). No entanto, a ingestão de unidades de dose adicionaisnão provê um aumento significativo da Cmax de fármaco.
[000297] O Painel D na figura 3 representa outro exemplo de um perfil FC concentração-dose não linear e bifásico. Em este exemplo, o perfil FC concentração-dose bifásico é caracterizado por uma primeira fase ao longo da qual o perfil FC concentração-dose tem uma subida positiva, e uma segunda fase ao longo da qual a relação entre o número de unidades de dose ingeridas e um valor de parâmetro FC (por exemplo, Cmax de fármaco) diminui. Unidades de dose que provêm este perfil FC concentração-dose provêm um aumento da Cmax de fármaco para um número selecionado de unidades de dose (por exemplo, 2, 3 ou 4 unidades de dose) ingeridas. No entanto, a inges- tão de mais unidades de dose adicionais não provê um aumento signi-ficativo da Cmax de fármaco e, ao invés, provê Cmax de fármaco de-crescida.
[000298] O Painel E na figura 3 representa um perfil FC concentra- ção-dose no qual a relação entre o número de unidades de dose ingeridas e um parâmetro FC (por exemplo, Cmax de fármaco) é linear com inclinação nula. Essas unidades de dose não provêm um aumento ou decréscimo significativo da Cmax de fármaco com a ingestão de múltiplos de unidades de dose.
[000299] O Painel F na figura 3 representa um perfil FC concentra- ção-dose no qual a relação entre o número de unidades de dose ingeridas e um valor de parâmetro FC (por exemplo, Cmax de fármaco) é linear com uma inclinação negativa. Assim, Cmax de fármaco decresceà medida que aumenta o número de unidades de dose ingeridas.
[000300] Unidades de dose que provêem perfis FC concentração- dose quando são ingeridos múltiplos de uma unidade de dose têm aplicação no ajustamento de um regime de dosagem para prover um nível terapêutico de fármaco liberado ao mesmo tempo que é reduzido o risco de uso em dose excessiva, uso indevido ou uso abusivo. Essa redução do risco pode ser comparada com uma referência, por exemplo, com a administração de fármaco isoladamente ou profármaco isoladamente. Em uma modalidade, o risco é reduzido em comparação com a administração de um fármaco ou profármaco que provê um perfil FC concentração-dose proporcional. Uma unidade de dose que provê um perfil FC concentração-dose pode reduzir o risco de uso em dose excessiva por um paciente através de ingestão inadvertida de unidades de dose acima de uma dosagem prescrita. Essa unidade de dose pode reduzir o risco de uso indevido por um paciente (por exemplo,através de automedicação). Essa unidade de dose pode desencorajar o uso abusivo por ingestão deliberada de múltiplas unidades de dose. Por exemplo, uma unidade de dose que provê um perfil FC con- centração-dose bifásico pode permitir um aumento da liberação de fármaco para um número limitado de unidades de dose ingeridas, após o que um aumento da liberação de fármaco com a ingestão de mais unidades de dose não é concretizado. Em outro exemplo, uma unidade de dose que provê um perfil FC concentração-dose de inclinação nula pode permitir a retenção de um perfil de liberação de fármaco similar independentemente do número de unidades de dose ingeridas.
[000301] A ingestão de múltiplos de uma unidade de dose pode prover ajustamento de um valor de parâmetro FC relativamente ao da ingestão de múltiplos da mesma dose (como fármaco isoladamente ou como profármaco) na ausência de inibidor, de modo que, por exemplo, a ingestão de um número selecionado (por exemplo, 2, 3, 4 ou mais) de uma única unidade de dose provê um decréscimo em um valor de parâmetro FC em comparação com a ingestão do mesmo número de doses na ausência de inibidor.
[000302] Composições farmacêuticas incluem as que têm um inibidor para prover proteção de um composto terapêutico contra degradação no trato GI. O inibidor pode ser combinado com um fármaco (isto é, não um profármaco) para prover proteção do fármaco contra degradação no sistema GI. Em este exemplo, a composição de inibidor e fár- maco provê um perfil FC modificado por aumento de um parâmetro FC. O inibidor também pode ser combinado com um profármaco que é suscetível à degradação por uma enzima GI e tem um sítio de ação fora do trato GI. Em esta composição, o inibidor protege o profármaco ingerido no trato GI antes da sua distribuição fora do trato GI e clivagem em um sítio de ação desejado.
Métodos usados para definir quantidades relativas de profármaco e inibidor em uma unidade de dose.
[000303] Unidades de dose que provêm um perfil FC desejado, como um perfil FC concentração-tempo desejado e/ou um perfil FC concen- tração-dose desejado, podem ser preparadas combinando um profár- maco e um inibidor em uma unidade de dose em quantidades relativas eficazes para prover liberação de fármaco que provê um perfil FC de fármaco desejado após ingestão por um paciente.
[000304] Podem ser selecionados profármacos adequados para utilização em uma unidade de dose determinando a competência do pro- fármaco para liberar fármaco com mediação enzimática GI. Isto pode ser alcançado in vitro, in vivo ou ex vivo.
[000305] Podem ser conduzidos ensaios in vitro combinando um pro- fármaco com uma enzima GI (por exemplo, tripsina) em uma mistura reacional. A enzima GI pode ser provida na mistura reacional em uma quantidade suficiente para catalisar a clivagem do profármaco. Os en-saiossão conduzidos em condições adequadas e, opcionalmente, em condições que imitam as encontradas em um trato GI de um sujeito, por exemplo, humano. "Conversão do profármaco"refere-se à liberação de fármaco a partir do profármaco. A conversão do profármaco pode ser avaliada detectando um nível de um produto da conversão do profármaco (por exemplo, fármaco liberado) e/ou detectando um nível de profármaco que é mantido na presença da enzima GI. A conversão do profármaco também pode ser avaliada detectando a taxa à qual ocorre um produto da conversão do profármaco ou a taxa à qual o pro- fármaco desaparece. Um aumento de fármaco liberado, ou um decréscimo de profármaco, indica que ocorreu conversão do profármaco. Os profármacos que exibem um nível aceitável de conversão do pro- fármaco na presença da enzima GI em um período de tempo aceitável são adequados para utilização em uma unidade de dose em combinação com um inibidor da enzima GI que se verifica mediar a conversão do profármaco.
[000306] Ensaios in vivo podem avaliar a aptidão de um profármaco para utilização em uma unidade de dose por administração do profár- maco a um animal (por exemplo, um humano ou um animal não humano, por exemplo, rato, cão, porco, etc.). Essa administração pode ser enteral (por exemplo, administração oral). A conversão do pro- fármaco pode ser detectada, por exemplo, por meio da detecção de um produto da conversão do profármaco (por exemplo, fármaco liberado ou um metabólito de fármaco liberado) ou detecção de profárma- co em sangue ou plasma do animal em instante(s) desejado(s) após a administração.
[000307] Ensaios ex vivo, como o ensaio de alça visceral ou alça visceral invertida, podem avaliar a aptidão de um profármaco para utilização em uma unidade de dose, por exemplo, por administração do pro- fármaco a uma secção ligada do intestino de um animal. A conversão do profármaco pode ser detectada, por exemplo, por meio da detecção de um produto da conversão do profármaco (por exemplo, fármaco liberado ou um metabólito de fármaco liberado) ou detecção de profár- maco na alça visceral ligada do animal em instante(s) desejado(s) após a administração.
[000308] Os inibidores são geralmente selecionados com base, por exemplo, na atividade de interação com a(s) enzima(s) GI que me- deia(m) a liberação de fármaco a partir de um profármaco com o qual o inibidor deve ser codoseado. Esses ensaios podem ser conduzidos na presença de enzima com ou sem profármaco. Os inibidores também podem ser selecionados de acordo com propriedades tais como semivida no sistema GI, potência, avidez, afinidade, tamanho molecular e/ou perfil de inibição enzimática (por exemplo, grau de inclinação da curva de inibição em um ensaio de atividade enzimática, taxa de iniciação da inibição). Os inibidores para utilização em combinações profármaco-inibidor podem ser selecionados usando ensaios in vitro, in vivo e/ou ex vivo.
[000309] Uma modalidade consiste em um método de identificação de um profármaco e inibidor enzimático GI adequados para formulação em uma unidade de dose, em que o método compreende combinar um profármaco (por exemplo, um profármaco de opioide com cetona modificada), um inibidor enzimático GI (por exemplo, um inibidor de tripsi- na) e uma enzima GI (por exemplo, tripsina) em uma mistura reacional e detectar a conversão do profármaco. Essa combinação é testada quanto a uma interação entre o profármaco, inibidor e enzima, isto é, testada para determinar como o inibidor irá interagir com a enzima que medeia a liberação controlada de modo enzimático do fármaco a partir do profármaco. Em uma modalidade, um decréscimo da conversão do profármaco na presença do inibidor enzimático GI, em comparação com a conversão do profármaco na ausência do inibidor enzimático GI, indica que o profármaco e inibidor enzimático GI são adequados para formulação em uma unidade de dose. Esse método pode consistir em um ensaio in vitro.
[000310] Uma modalidade é um método de identificação de um pro- fármaco e um inibidor enzimático GI adequados para formulação em uma unidade de dose, em que o método compreende administrar a um animal um profármaco e um inibidor enzimático GI e detectar a conversão do profármaco. Em uma modalidade, um decréscimo da conversão do profármaco na presença do inibidor enzimático GI, em comparação com a conversão do profármaco na ausência do inibidor en- zimático GI, indica que o profármaco e inibidor enzimático GI são adequados para formulação em uma unidade de dose. Esse método pode consistir em um ensaio in vivo; por exemplo, o profármaco e inibidor enzimático GI podem ser administrados oralmente. Esse método também pode consistir em um ensaio ex vivo; por exemplo, o profármaco e inibidor enzimático GI podem ser administrados oralmente ou em um tecido, como um intestino, que está pelo menos temporariamente ex- posto. A detecção pode ocorrer no sangue ou plasma ou tecido res-pectivo. Como usado aqui, tecido refere-se ao próprio tecido e também pode se referir a conteúdo dentro do tecido.
[000311] Uma modalidade consiste é método de identificação de um profármaco e inibidor enzimático GI adequados para formulação em uma unidade de dose, em que o método compreende administrar um profármaco e um inibidor enzimático gastrointestinal (GI) a um tecido de um animal que foi removido de um animal e detectar a conversão do profármaco. Em uma modalidade, um decréscimo da conversão do profármaco na presença do inibidor enzimático GI, em comparação com a conversão do profármaco na ausência do inibidor enzimático GI, indica que o profármaco e inibidor enzimático GI são adequados para formulação em uma unidade de dose.
[000312] Podem ser conduzidos ensaios in vitro combinando um pro- fármaco, um inibidor e uma enzima GI em uma mistura reacional. A enzima GI pode ser provida na mistura reacional em uma quantidade suficiente para catalisar a clivagem do profármaco, e ensaios podem ser conduzidos em condições adequadas, opcionalmente em condições que imitam as encontradas em um trato GI de um sujeito, por exemplo, humano. A conversão do profármaco pode ser avaliada detectando um nível de um produto da conversão do profármaco (por exemplo, fármaco liberado) e/ou detectando um nível de profármaco mantido na presença da enzima GI. A conversão do profármaco também pode ser avaliada detectando a taxa à qual ocorre um produto da conversão do profármaco ou a taxa à qual o profármaco desaparece. A conversão do profármaco que é modificada na presença de inibidor, em comparação com um nível de conversão do profármaco na ausência de inibidor, indica que o inibidor é adequado para atenuação da conversão do profármaco e para utilização em uma unidade de dose. Misturas reacionais possuindo uma quantidade fixa de profármaco e quantidades crescentes de inibidor, ou uma quantidade fixa de inibidor e quantidades crescentes de profármaco, podem ser usadas para identificar quantidades relativas de profármaco e inibidor que provêm uma modificação desejada da conversão do profármaco.
[000313] Ensaios in vivo podem avaliar combinações de profármacos e inibidores por codosagem de profármaco e inibidor a um animal. Essa codosagem pode ser enteral. "Codosagem" refere-se a administração de profármaco e inibidor na forma de doses separadas ou uma dose combinada (isto é, na mesma formulação). A conversão do pro- fármaco pode ser detectada, por exemplo, por meio da detecção de um produto da conversão do profármaco (por exemplo, fármaco liberado ou metabólito de fármaco) ou detecção de profármaco em sangue ou plasma do animal em instante(s) desejado(s) após a administração. Podem ser identificadas combinações de profármaco e inibidor que provêm um nível de conversão do profármaco que origina um perfil FC desejado, em comparação, por exemplo, com profármaco sem inibidor.
[000314] Podem ser identificadas combinações de quantidades relativas de profármaco e inibidor que provêm um perfil FC desejado por dosagem de animais com uma quantidade fixa de profármaco e quantidades crescentes de inibidor, ou com uma quantidade fixa de inibidor e quantidades crescentes de profármaco. Um ou mais parâmetros FC podem então ser avaliados, por exemplo, Cmax de fármaco, Tmax de fármaco e exposição de fármaco. Quantidades relativas de profármaco e inibidor que provêm um perfil FC desejado são identificadas como quantidades de profármaco e inibidor para utilização em uma unidade de dose. O perfil FC da combinação de profármaco e inibidor pode ser caracterizado, por exemplo, por um valor de parâmetro FC decrescido relativamente ao profármaco sem inibidor. Um decréscimo do valor de parâmetro FC de uma combinação inibidor-profármaco (por exemplo, um decréscimo de Cmax de fármaco, um decréscimo de 1/Tmax de fármaco (isto é, um retardamento de Tmax de fármaco) ou um decréscimo da exposição de fármaco) relativamente a um valor de parâmetro FC correspondente após administração de profármaco sem inibidor pode ser indicador de uma combinação inibidor-profármaco que pode prover um perfil FC desejado. Os ensaios podem ser conduzidos com diferentes quantidades relativas de inibidor e profármaco.
[000315] Podem ser usados ensaios in vivo para identificar combinações de profármaco e inibidor que provêm unidades de dose que proporcionam um perfil FC concentração-dose desejado após ingestão de múltiplos da unidade de dose (por exemplo, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4 ou mais). Podem ser conduzidos ensaios ex vivo por administração direta de profármaco e inibidor em um tecido, e/ou seu conteúdo, de um animal, como o intestino, incluindo por meio de introdução por injeção no lúmen de um intestino ligado (por exemplo, um ensaio de alça visceral, ou alça intestinal, ou um ensaio de alça visceral invertida). Um ensaio ex vivotambém pode ser conduzido por ex- cisão de um tecido e/ou seu conteúdo de um animal e introdução de profármaco e inibidor em esses tecidos e/ou conteúdos.
[000316] Por exemplo, é selecionada uma dose de profármaco que é desejada para uma única unidade de dose (por exemplo, uma quantidade que provê um nível eficaz de fármaco no plasma). Depois é selecionado um múltiplo de unidades de dose para o qual é pretendido testar uma relação entre esse múltiplo e um parâmetro FC. Por exemplo, se for pretendido conceber um perfil FC concentração-dose para ingestão de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 unidades de dose, então é determinada a quantidade de profármaco equivalente à ingestão desse mesmo número de unidades de dose (referida como "dose alta"). O múltiplo de unidades de dose pode ser selecionado com base no número de pílulas ingeridas para o qual Cmax de fármaco é modificado relativamente à ingestão da única unidade de dose. Por exemplo, se for pretendido que o perfil proveja impedimento de uso abusivo, então pode ser selecionado, por exemplo, um múltiplo de 10. Pode ser testada uma variedade de diferentes inibidores (por exemplo, de um painel de inibidores) usando diferentes quantidades relativas de inibidor e profármaco. Podem ser usados ensaios para identificar combina- ção(combinações) adequada(s) de inibidor e profármaco de modo a obter uma única unidade de dose que é terapeuticamente eficaz, em que essa combinação, quando ingerida na forma de um múltiplo de unidades de dose, provê um parâmetro FC modificado em comparação com a ingestão do mesmo múltiplo de fármaco ou profármaco isoladamente (em que uma única dose de fármaco ou profármaco isoladamente libera no sangue ou plasma a mesma quantidade de fármaco que é liberada por uma única unidade de dose).
[000317] Quantidades crescentes de inibidor são então codoseadas em animais com a dose alta do profármaco. É identificado o nível de dose de inibidor que provê uma Cmax de fármaco desejada após ingestão da dose alta de profármaco, e é determinada a razão inibidor- profármaco resultante.
[000318] Profármaco e inibidor são então codoseados em quantidades equivalentes à razão inibidor-profármaco que proveu o resultado desejado à dose alta de profármaco. Então é avaliado o valor do parâmetro FC de interesse (por exemplo, Cmax de fármaco). Se resultar um valor do parâmetro FC desejado após a ingestão do equivalente da única unidade de dose, então são identificadas únicas unidades de dose que provêm um perfil FC concentração-dose desejado. Por exemplo, quando for desejado um perfil linear de dose zero, a Cmax de fármaco após ingestão de uma única unidade de dose não aumenta significativamente após ingestão de um número múltiplo das únicas unidades de dose.
Métodos de fabricação, formulação e embalamento de unidades de dose
[000319] As unidades de dose da presente divulgação podem ser preparadas usando métodos de fabricação disponíveis na área e podem tomar uma variedade de formas adequadas para administração enteral (incluindo oral, bucal e sublingual), por exemplo, na forma de um comprimido, cápsula, filme fino, pó, suspensão, solução, xarope, dispersão ou emulsão. A unidade de dose pode conter componentes convencionais em preparações farmacêuticas, por exemplo, um ou mais transportadores, aglutinantes, lubrificantes, excipientes (por exemplo, para conferir características de liberação controlada), modificadores do pH, agentes aromatizantes (por exemplo, edulcorantes), agentes de volume, agentes corantes ou outros agentes ativos. Unidades de dose da presente divulgação podem incluir um revestimento entérico ou outro(s) componente(s) para facilitar a proteção contra o ácido do estômago, quando desejado.
[000320] As unidades de dose podem ter qualquer tamanho ou forma adequada. A unidade de dose pode ter qualquer forma adequada para administração enteral, por exemplo, elipsoide, lenticular, circular, re-tangular,cilíndrica e similares.
[000321] As unidades de dose providas na forma de unidades de dose secas podem ter um peso total desde cerca de 1 micrograma até cerca de 1 grama, e pode ir desde cerca de 5 microgramas até 1,5 gramas, desde cerca de 50 microgramas até 1 grama, desde cerca de 100 microgramas até 1 grama, desde 50 microgramas até 750 miligramas, e pode ir desde cerca de 1 micrograma até 2 gramas.
[000322] As unidades de dose podem compreender componentes em quaisquer quantidades relativas. Por exemplo, as unidades de dose podem ter desde cerca de 0,1%% até 99% por peso de ingredientes ativos (isto é, profármaco e inibidor) por peso total da unidade de dose (0,1% até 99% do peso total combinado de profármaco e inibidor por peso total da única unidade de dose). Em algumas modalidades, as unidades de dose podem ter desde 10% até 50%, desde 20% até 40%, ou cerca de 30% por peso de ingredientes ativos por peso total da unidade de dose.
[000323] As unidades de dose podem ser providas em uma variedade de formas diferentes, e podem ser opcionalmente providas de um modo adequado para armazenamento. Por exemplo, as unidades de dose podem ser dispostas em um recipiente adequado para conter uma composição farmacêutica. O recipiente pode ser, por exemplo, uma garrafa (por exemplo, com um dispositivo de fecho, como uma tampa), uma embalagem alveolar (por exemplo, que pode prover o encerramento de uma ou mais unidades de dose por alvéolo), um frasco, embalagem flexível (por exemplo, sacos de Mylar ou plástico selados), uma ampola (para unidades de dose únicas em solução), um conta- gotas, filme fino, um tubo e similares.
[000324] Os recipientes podem incluir uma tampa (por exemplo, tampa com rosca) que é conetada de modo removível ao recipiente em uma abertura através da qual podem ser acessadas as unidades de dose dispostas dentro do recipiente.
[000325] Os recipientes podem incluir um selo que pode servir de elemento à prova de sabotagem e/ou inviolável, cujo selo é destruído por acesso a uma unidade de dose disposta dentro do recipiente. Esses elementos de selagem podem consistir, por exemplo, em um ele-mentofrangível que é quebrado ou modificado de outro modo por acesso a uma unidade de dose disposta dentro do recipiente. Exemplos desses elementos frangíveis de selagem incluem um selo posicionado sobre a abertura de um recipiente de modo que o acesso a uma unidade de dose contida no recipiente requer a destruição do selo (por exemplo, por descolagem e/ou perfuração do selo). Exemplos de elementosfrangíveis de selagem incluem um anel frangível disposto em redor da abertura de um recipiente e conetado a uma tampa, de modo que o anel é destruído por abertura da tampa para acessar as unidades de dose contidas no recipiente.
[000326] Unidades de dose secas e líquidas podem ser colocadas em um recipiente (por exemplo, garrafa ou embalagem, por exemplo, um saco flexível) com uma dimensão e configuração adaptadas para manter a estabilidade das unidades de dose ao longo de um período de tempo durante o qual as unidades de dose são distribuídas em uma prescrição. Por exemplo, os recipientes podem ser dimensionados e configurados de modo a conterem 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 ou mais unidades de dose únicas secas ou líquidas. Os recipientes podem ser selados ou resseláveis. Os recipientes podem ser empacotados em um pacote (por exemplo, para expedição desde um fabricanteaté uma farmácia ou outro centro de distribuição). Esses pacotes podem ser caixas, tubos, ou ter outra configuração, e podem ser feitos de qualquer material (por exemplo, cartão, plástico e similares). O sistema de embalamento e/ou recipientes aí dispostos podem ter uma ou mais etiquetas afixadas (por exemplo, para prover informações tais como o número do lote, tipo de unidades de dose, fabricante e similares).
[000327] O recipiente pode incluir uma barreira contra a umidade e/ou barreira contra a luz, por exemplo, para facilitar a manutenção da estabilidade dos ingredientes ativos nas unidades de dose aí contidas. Quando a unidade de dose for uma unidade de dose seca, o recipiente pode incluir uma unidade dessecante que é disposta dentro do recipiente. O recipiente pode ser adaptado de modo a conter uma única unidade de dose ou múltiplos de uma unidade de dose. O recipiente pode incluir um mecanismo de controle da distribuição, como um mecanismo de fecho, que facilita a manutenção do regime de dosagem.
[000328] As unidades de dose podem ser providas em forma sólida ou semissólida, e podem consistir em uma unidade de dose seca. "Unidade de dose seca" refere-se a uma unidade de dose que é diferente de uma unidade de dose que está em forma completamente líquida. Exemplos de unidades de dose secas incluem, por exemplo, comprimidos, cápsulas (por exemplo, cápsulas sólidas, cápsulas contendolíquido), filme fino, micropartículas, grânulos, pó e similares. As unidades de dose podem ser providas na forma de unidades de dose líquidas, em que as unidades de dose podem ser providas na forma de uma única ou múltiplas doses de uma formulação contendo profárma- co e inibidor em forma líquida. Doses únicas de uma unidade de dose seca ou líquida podem ser dispostas dentro de um recipiente selado, e recipientes selados são opcionalmente providos em um sistema de embalamento, por exemplo, para prover um número prescrito de doses, para prover a expedição de unidades de dose e similares.
[000329] As unidades de dose podem ser formuladas de modo que o profármaco e inibidor estejam presentes no mesmo veículo, por exemplo, solubilizados ou suspensos na mesma matriz. Em alternativa, as unidades de dose podem ser compostas de duas ou mais porções, em que o profármaco e inibidor podem ser providos na mesma porção ou em porções diferentes, e podem ser providos em porções adjacentes ou não adjacentes.
[000330] As unidades de dose podem ser providas em um recipiente no qual estão dispostas, e podem ser providas como parte de um sistema de embalamento (opcionalmente com instruções de utilização). Por exemplo, unidades de dose contendo diferentes quantidades de profármaco podem ser providas em recipientes separados, cujos recipientes podem ser dispostos em um recipiente maior (por exemplo, para facilitar a proteção das unidades de dose para expedição). Por exemplo, uma ou mais unidades de dose, como descrito aqui, podem ser providas em recipientes separados, em que unidades de dose de diferente composição são providas em recipientes separados, e os re-cipientes separados são dispostos em uma embalagem para distribuição.
[000331] Em outro exemplo, as unidades de dose podem ser providas em um distribuidor de dupla câmara, em que uma primeira câmara contém uma formulação de profármaco e uma segunda câmara contém uma formulação de inibidor. O distribuidor pode ser adaptado de modo a prover mistura de uma formulação de profármaco e uma formulação de inibidor antes da ingestão. Por exemplo, as duas câmaras do distribuidor podem estar separadas por uma parede removível (por exemplo, parede frangível) que é quebrada ou removida antes da administração, para permitir a mistura das formulações das duas câmaras. A primeira e segunda câmaras podem terminar em um orifício de descarga de distribuição, opcionalmente através de uma câmara comum. As formulações podem ser providas em forma seca ou líquida, ou uma combinação dessas. Por exemplo, a formulação na primeira câmara pode ser líquida e a formulação na segunda câmara pode ser seca, ambas podem ser secas, ou ambas podem ser líquidas.
[000332] São contempladas pela presente divulgação unidades de dose que provêm liberação controlada de profármaco, de inibidor, ou de profármaco e inibidor, em que "liberação controlada" refere-se a liberação de um ou ambos de profármaco e inibidor a partir da unidade de dose ao longo de um período de tempo selecionado e/ou de um modo pré-selecionado.
Métodos de utilização de unidades de dose
[000333] As unidades de dose são vantajosas porque podem ser usadas em métodos para reduzir efeitos secundários e/ou melhorar a tolerabilidade a fármacos de pacientes necessitados, por exemplo, li-mitando um parâmetro FC como divulgado aqui. Assim, a presente di-vulgação provê métodos para reduzir efeitos secundários por adminis- tração de uma unidade de dose da presente divulgação a um paciente necessitado, de modo a prover uma redução de efeitos secundários em comparação com os associados à administração de fármaco e/ou em comparação com a administração de profármaco sem inibidor. A presente divulgação também provê métodos para melhorar a tolerabi- lidade de fármacos por administração de uma unidade de dose da presente divulgação a um paciente necessitado, de modo a prover melhoria da tolerabilidade em comparação com a administração de fármaco e/ou em comparação com a administração de profármaco sem inibidor.
[000334] Unidades de dose podem ser usadas em métodos para aumentar a concordância de um paciente com uma terapia prescrita por um clínico, em que esses métodos envolvem a administração direta de uma unidade de dose descrita aqui a um paciente necessitado de terapia, de modo a prover concordância aumentada do paciente em comparação com uma terapia envolvendo a administração de fármaco e/ou em comparação com administrações de profármaco sem inibidor. Esses métodos podem ajudar a aumentar a probabilidade de uma terapia especificada por um clínico ocorrer como prescrito.
[000335] Unidades de dose podem prover concordância aumentada do paciente e controle pelo clínico. Por exemplo, por limitação de um parâmetro FC (por exemplo, como Cmax de fármaco ou exposição de fármaco) quando múltiplas (por exemplo, duas ou mais, três ou mais, ou quatro ou mais) unidades de dose são ingeridas, um paciente que requer uma dose mais alta de fármaco deve procurar a assistência de um clínico. As unidades de dose podem prover controle do grau em que um paciente pode facilmente se "automedicar", e podem adicionalmente prover que o paciente ajuste a dose para uma dose situada em um intervalo permissível. Unidades de dose podem prover efeitos secundários reduzidos, por exemplo, ao prover a distribuição de fár- maco em uma dose eficaz mas com um perfil FC modificado ao longo de um período de tratamento, por exemplo, como definido por um pa-râmetro FC decrescido (por exemplo, Cmax de fármaco decrescida, exposição de fármaco decrescida).
[000336] Unidades de dose podem ser usadas em métodos para reduzir o risco de uso em dose excessiva acidental de fármaco que pode se seguir à ingestão de múltiplas doses tomadas ao mesmo tempo ou durante um período curto de tempo. Esses métodos da presente divulgação podem prover redução do risco de uso em dose excessiva acidental, em comparação com o risco de uso em dose excessiva acidental de fármaco e/ou em comparação com o risco de uso em dose excessiva acidental de profármaco sem inibidor. Esses métodos envolvem a administração direta de uma dosagem descrita aqui a um paciente necessitado da liberação de fármaco por conversão do profárma- co. Esses métodos podem ajudar a evitar o uso em dose excessiva acidental devido a uso indevido, intencional ou acidental, da unidade de dose.
[000337] A presente divulgação provê métodos para reduzir o uso indevido e uso abusivo de um fármaco, bem como para reduzir o risco de uso em dose excessiva, que podem acompanhar a ingestão de múltiplos de doses de um fármaco, por exemplo, ingeridos ao mesmo tempo. Em geral, esses métodos envolvem combinar, em uma unidade de dose, um profármaco e um inibidor de uma enzima GI que medeia a liberação de fármaco a partir do profármaco, em que o inibidor está presente na unidade de dose em uma quantidade eficaz para atenuar a liberação de fármaco a partir do profármaco, por exemplo, após ingestão de múltiplos de unidades de dose por um paciente. Esses métodosprovêm um perfil FC concentração-dose modificado ao mesmo tempo que provêm níveis terapeuticamente eficazes a partir de uma única unidade de dose, como ditado pelo clínico que prescreve o tratamento. Esses métodos podem prover, por exemplo, redução de ris- cos que podem acompanhar o uso indevido e/ou uso abusivo de um profármaco, em particular quando a conversão do profármaco provê liberação de um narcótico ou outras drogas (por exemplo, opioide). Por exemplo, quando o profármaco prover liberação de uma droga, unidades de dose podem prover redução da recompensa que pode se seguirà ingestão de múltiplos de unidades de dose de uma droga.
[000338] Unidades de dose podem prover aos clínicos uma maior flexibilidade na prescrição de um fármaco. Por exemplo, um clínico pode prescrever um regime de dosagem envolvendo diferentes potências da dose, que pode envolver duas ou mais unidades de dose diferentes de profármaco e inibidor com diferentes quantidades relativas de profármaco, diferentes quantidades de inibidor, ou diferentes quantidades de profármaco e inibidor. Essas unidades de dose com diferentespotências podem prover distribuição de fármaco de acordo com di-ferentesparâmetros FC (por exemplo, exposição de fármaco, Cmax de fármaco e similares, como descrito aqui). Por exemplo, uma primeira unidade de dose pode prover distribuição de uma primeira dose de fármaco após ingestão, e uma segunda unidade de dose pode prover distribuição de uma segunda dose de fármaco após ingestão. A primeira e segunda doses de profármaco das unidades de dose podem ter potências diferentes, por exemplo, a segunda dose pode ser maior do que a primeira dose. Assim, um clínico pode prescrever uma coleção de duas ou mais, ou três ou mais unidades de dose de diferentes potências, que pode ser acompanhada de instruções para facilitar um grau de automedicação, por exemplo, para aumentar a distribuição de um fármaco opioide de acordo com as necessidades de um paciente para o tratamento de dor.
[000339] Contrariando comportamentos abusivos por liberação mediada por tripsina de opioide contendo cetona a partir de profármacos
[000340] A divulgação provê uma composição compreendendo um composto divulgado aqui e um inibidor de tripsina que reduz o potencial de toxicomania. Um inibidor de tripsina pode contrariar a capacidade de um usuário de aplicar tripsina para efetivar a liberação de um opioide contendo cetona a partir do profármaco de opioide contendo cetona in vitro. Por exemplo, se um indivíduo dependente tentar incubar tripsina com uma composição das modalidades que inclui um pro- fármaco de opioide contendo cetona e um inibidor de tripsina, o inibidor de tripsina pode reduzir a ação da tripsina adicionada, desse modo contrariando tentativas para liberar o opioide contendo cetona para fins de uso abusivo.
Exemplos
[000341] Os exemplos seguintes são apresentados de modo a dotar os profissionais de uma divulgação e descrição completas de como preparar e usar as modalidades, não sendo pretendido que limitem o escopo daquilo que os inventores consideram ser sua invenção, nem sendo pretendido que representem que os experimentos em baixo sejam todos ou os únicos experimentos realizados. Foram feitos esforços para assegurar rigor relativamente aos números usados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas devem ser contemplados alguns erros e desvios experimentais. A menos que indicado em contrário, as partes são partes por peso, o peso molecular é peso molecular médio em peso, a temperatura está em graus Celsius e a pressão é igual ou próxima da atmosférica. Podem ser usadas abreviações comuns. Síntese de Inibidores de Tripsina de Moléculas Pequenas Exemplo 1 Síntese de 4-(5-guanidino-2-(naftaleno-2- sulfonamido)pentanoíl)piperazino-1-carboxilato de (S)-etila (Compos-to 101)
Figure img0076
[000342] Síntese de Éster de terc-butila do ácido 4-[(S)-5-(amino- [(E)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-benzofuran-5-sulfonilimino]-metil- amino)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-pentanoíl]-piperazino-1- carboxílico (A).
[000343] A uma solução de Fmoc-Arg(Pbf)-OH 1 (25,0 g, 38,5 mmol) em DMF (200 mL) à temperatura ambiente foi adicionado DIEA (13,41 mL, 77,1 mmol). Após agitação à temperatura ambiente por 10 minutos, a mistura reacional foi esfriada para ~5 oC. Adicionou-se à mistura reacional HATU (16,11 g, 42,4 mmol) em porções, o sistema foi agitado por 20 minutos e uma solução de carboxilato de terc-butil-1- piperazina (7,18 g, 38,5 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionada gota-a- gota. A mistura reacional foi agitada a ~5 oC por 5 minutos. A mistura reacional foi então deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada por 2 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (500 mL), foi lavado com água (2 x 750 mL), 1% H2SO4 (300 mL) e solução salina (750 mL). A camada orgânica foi se- parada e seca em Na2SO4 e o solvente foi removido in vacuo para um volume total de 100 mL. O Composto A foi coletado para o passo seguinte na forma de uma solução em EtOAc (100 mL). LC-MS [M+H] 817,5 (C43H56N6O8S+H, calculado: 817,4).
Preparação 2
[000344] Síntese de Éster de terc-butila do ácido 4-[(S)-2-amino-5- ({amino-[(E)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-benzofuran-5- sulfonilimino]-metil}-amino)-pentanoíl]-piperazino-1-carboxílico (B).
[000345] A uma solução de composto A (46,2 mmol) em EtOAc (175 mL) à temperatura ambiente foi adicionada piperidina (4,57 mL, 46,2 mmol) e a mistura reacional foi agitada por 18 horas à temperatura ambiente. Em seguida, o solvente foi removido in vacuo, o resíduo resultante foi dissolvido em uma quantidade mínima de EtOAc (~ 50 mL) e adicionou-se hexano (~ 1 L). O produto bruto precipitado foi removido por filtração e recristalizado de novo com EtOAc (~ 30 mL) e hexano (~ 750 mL). O precipitado foi removido por filtração, foi lavado com hexano e seco in vacuo, dando origem ao composto B (28,0 g, 46,2 mmol). LC-MS [M+H] 595,4 (C28H46N6O6S+H, calculado: 595,3). O Composto B foi usado sem purificação adicional.
Preparação 3
[000346] Síntese de Éster de terc-butila do ácido 4-[(S)-5-(amino- [(E)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-benzofuran-5-sulfonilimino]-metil- amino)-2-(naftaleno-2-sulfonilamino)-pentanoíl]-piperazino-1- carboxílico (C).
[000347] A uma solução de composto B (28,0 g, 46,2 mmol) em THF (250 mL) adicionou-se NaOH aquoso 1 N (171 mL). A mistura reacio- nal foi esfriada para ~ 5 oC, adicionou-se gota-a-gota uma solução de cloreto de 2-naftaleno sulfonila (26,19 g, 115,6 mmol) em THF (125 mL). A mistura reacional foi agitada a ~ 5 oC por 10 minutos, com agitação continuada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura rea- cional foi diluída com EtOAc (1 L) e foi lavada com NaOH aquoso 1 N (1 L), água (1 L) e solução salina (1 L). A camada orgânica foi separada e seca em Na2SO4 e foi efetuada remoção do solvente in vacuo, dando origem ao composto C (36,6 g, 46,2 mmol). LC-MS [M+H] 785,5 (C38H52N6O8S2+H, calculado: 785,9). O Composto C foi usado sem purificação adicional.
Preparação 4
[000348] Síntese de 1-Amino-1-[(S)-4-(naftaleno-2-sulfonilamino)-5- oxo-5-piperazin-1-il-pentilamino]-met-(E)-ilidenoamida do ácido 2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-benzofuran-5-sulfônico (D).
[000349] A uma solução de composto C (36,6 g, 46,2 mmol) em dioxano (60 mL) adicionou-se gota-a-gota HCl 4 M em dioxano (58 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas. Adicionou-se Et2O (600 mL) à mistura reacional, o produto precipitado foi removido por filtração, lavado com Et2O e por fim seco in vacuo, dando origem ao composto D (34,5 g, 46,2 mmol). LC-MS [M+H] 685,4 (C33H44N6O6S2+H, calculado: 685,9). O Composto D foi usado sem purificação adicional.
Preparação 5
[000350] Síntese de Éster de etila do ácido 4-[(S)-5-(amino-[(E)- 2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-benzofuran-5-sulfonilimino]-metil- amino)-2-(naftaleno-2-sulfonilamino)-pentanoíl]-piperazino-1- carboxílico (E).
[000351] A uma solução de composto D (8,0 g, 11,1 mmol) em CHCl3 (50 mL) adicionou-se DIEA (4,1 mL, 23,3 mmol) à temperatura ambiente e o sistema foi agitado por 15 minutos. A mistura foi esfriada para ~ 5 oC e adicionou-se gota-a-gota cloroformato de etila (1,06 mL, 11,1 mmol). Após agitação à temperatura ambiente por uma noite (~18 horas), o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (~ 25 mL) e adicionou-se Et2O (~ 500 mL). O produto bruto pre- cipitado foi removido por filtração, lavado com Et2O e seco in vacuo, dando origem ao composto E (8,5 g, 11,1 mmol). LC-MS [M+H] 757,6 (C36H48N6O8S2+H, calculado: 757,9). O Composto E foi usado sem pu-rificação adicional.
[000352] Síntese de 4-(5-guanidino-2-(naftaleno-2-sulfonamido) pen- tanoíl)piperazino-1-carboxilato de (S)-etila (Composto 101)
[000353] Uma solução de 5% m-cresol/TFA (50 mL) foi adicionada a composto E (8,5 g, 11,1 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação por 1 hora, a mistura reacional foi precipitada com Et2O (~ 500 mL). O precipitado foi filtrado e lavado com Et2O e foi seco in vacuo, dando origem ao produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC pre-parativa de fase reversa. [Coluna: VARIAN, LOAD & LOCK, L&L 40022, Empacotamento: Microsorb 100-10 C18, Injeção, Volume: ~ 15 mL x 2, Taxa de fluxo de injeção: 20 mL/ minuto, 100% A, (água/ 0,1% TFA), Taxa de fluxo: 100 mL/ minuto, Fração: 30 Segundos (50 mL), Método: 0% de B (MeCN / 0,1% TFA)-60% de B/ 60 minutos/ 100 mL/ minuto/ 254 nm]. Os solventes foram removidos das frações puras in vacuo. Os vestígios de água foram removidos por coevaporação com 2 x i-PrOH (50 mL). O resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de i-PrOH e o produto foi precipitado com HCl 2 M em Et2O. O produto foi removido por filtração, lavado com Et2O e seco in vacuo, dando origem ao Composto 101 na forma do sal de HCl 7 (3,78 g, 63% de rendimento, 99,4% de pureza). LC-MS [M+H] 505,4 (C38H52N6O8S2+H, calculado: 505,6). Exemplo 2 Síntese de 4-(5-guanidino-2-(2,4,6-tri- isopropilfenilsulfonamido)pentanoíl)piperazino-1-carboxilato de (S)-etila (Composto 102)
Figure img0077
[000354] Síntese de Éster de etila do ácido 4-[(S)-5-({amino-[(E)- 2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-benzofuran-5-sulfonilimino]-metil}- amino)-2-terc-butoxicarbonilamino-pentanoíl]-piperazino-1-carboxílico (F).
[000355] A uma solução de Boc-Arg(Pbf)-oH (13,3 g, 25,3 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se DIEA (22,0 mL, 126,5 mmol) à temperatura ambiente e o sistema foi agitado por 15 minutos. A mistura reacional foi então esfriada para ~5 oC, adicionou-se HATU (11,5 g, 30,3 mmol) em porções e o sistema foi agitado por 30 minutos, seguido da adição gota-a-gota de carboxilato de etil-1-piperazina (4,0 g, 25,3 mmol) em DMF (30 mL). Após 40 minutos, a mistura reacional foi diluída com EtoAc (400 mL) e derramada em H2o (1 L). Foi extraída com EtoAc (2 x 400 mL) e lavada com H2o (800 mL), 2% H2So4 (500 mL), H2o (2 x 800 mL) e solução salina (800 mL). A camada orgânica foi separada e seca em MgSo4 e o solvente foi removido in vacuo. o resíduo oleoso resultante foi seco in vacuo, dando origem ao composto F (16,4 g, 24,5 mmol) na forma de um sólido espumoso. LC-MS [M+H] 667,2 (C31H50N6o8S+H, calculado: 667,8). o Composto F foi usado sem pu- rificação adicional.
Preparação 7
[000356] Síntese de Éster de etila do ácido 4-[(S)-2-amino-5-({amino- [(E)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-benzofuran-5-sulfonilimino]- metil}-amino)-pentanoíl]-piperazino-1-carboxílico (G).
[000357] Uma solução de composto F (20,2 g, 30,2 mmol) em diclo- rometano (90 mL) foi tratada com 4,0 N HCl em 1,4-dioxano (90 mL, 363,3 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, a maior parte do diclorometano (~90%) foi removida in vacuo e adicionou-se Et2O (~1 L). O precipitado resultante foi removido por filtração,foi lavado com Et2O e seco in vacuo, dando origem ao compostoG (17,8 g, 30,2 mmol). LC-MS [M+H] 567,8 (C26H42N6O6S+H, calculado: 567,8). O Composto G foi usado sem purificação adicional.
Preparação 8
[000358] Síntese de Éster de etila do ácido 4-[(S)-5-({amino-[(E)- 2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-benzofuran-5-sulfonilimino]-metil}- amino)-2-(2,4,6-tri-isopropil-benzenossulfonilamino)-pentanoíl]- piperazino-1-carboxílico (H).
[000359] A uma solução de composto G (1,0 g, 1,8 mmol) em THF (7 mL) adicionou-se 3,1 N NaOH aquoso (4,0 mL) e o sistema foi agitado por 5 minutos. A mistura reacional foi esfriada para ~5 oC, e então adicionou-se gota-a-gota uma solução de cloreto de tripsila (2,2 g, 7,3 mmol) em THF (5 mL) e o sistema foi agitado à temperatura ambiente por uma noite (~18 horas). A mistura reacional foi diluída com H2O (130 mL), foi acidificada com 2% H2SO4 (15 mL) e extraída com EtOAc (3 x 80 mL). A camada orgânica foi combinada e lavada com H2O (2 x 400 mL), NaHCO3 saturado (100 mL), H2O (200 mL) e solução salina (200 mL). A camada orgânica foi separada e seca em MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo, dando origem a (2,9 g) do produto bruto. Este foi purificado por cromatografia "flash" em fase normal (5-10% MeOH/ DCM), dando origem ao composto H (0,52 g, 1,0 mmol). LC- MS [M+H] 833,8 (C41H64N6O8S2+H, calculado: 834,1).
[000360] Síntese de 4-(5-guanidino-2-(2,4,6-tri- isopropilfenilsulfonamido)pentanoíl)piperazino-1-carboxilato de (S)-etila (Composto 102)
[000361] Uma solução de 5% m-cresol/TFA (40 mL) foi adicionada a composto H (3,73 g, 3,32 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação por 45 minutos, os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e lavado com H2O (3 x 200 mL) e solução salina (200 mL). A camada orgânica foi separada e seca em MgSO4 e então o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (~ 5 mL), depois adicionou-se hexano (~ 250 mL) e formou-se um precipitado. Este foi lavado com hexano e seco in vacuo, dando origem ao produto bruto (1,95 g). O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa [Coluna: VARIAN, LOAD & LOCK, L&L 4002-2, Empacotamento: Microsorb 100-10 C18, Volume de injeção: ~ 15 mL, Taxa de fluxo de injeção: 20 mL/ minuto, 100% A, (água/ 0,1% TFA), Taxa de fluxo: 100 mL/ minuto, Fração: 30 Segundos (50 mL), Método: 25% de B (MeCN / 0,1% TFA)/ 70% de B/ 98 minutos/ 100 mL/ minuto/ 254 nm]. Os solventes foram removidos das frações puras in vacuo. Os vestígios de água foram removidos por co- evaporação com 2 x i-PrOH (50 mL). O resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de i-PrOH e o produto foi precipitado com HCl 2 M em Et2O. O produto foi removido por filtração, lavado com Et2O e seco in vacuo, dando origem ao produto na forma do sal de HCl do Composto 102 (0,72 g, 35% de rendimento, 99,8% de pureza). LC-MS [M+H] 581,6 (C28H48N6O5S+H, calculado: 581,7). Exemplo 3 Síntese de sal de HCl de 1-(5-guanidino-2-(naftaleno-2- sulfonamido)pentanoíl)piperidino-4-carboxilato de (S)-etila (Com- posto 103)
Figure img0078
[000362] Síntese de éster de etila do ácido 1-[boc-Arg(Pbf)]- piperidino-4-carboxílico (I)
[000363] A uma solução de Boc-Arg(Pbf)-OH (3,4 g, 6,36 mmol) e HATU (2,9 g, 7,63 mmol) em DMF (15 mL) adicionou-se DIEA (7,4 mL, 42,4 mmol) e a mistura reacional foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. Uma solução de isonipecotato de etila (1,0 g, 6,36 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionada à mistura reacional gota-a-gota. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, então foi diluída com EtOAc (150 mL) e derramada em água (500 mL). O produto foi extraído com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com HCl aquoso 0,1 N (200 mL), 2% bicarbonato de sódio aquoso (200 mL), água (200 mL) e solução salina (200 mL). A camada orgânica foi depois seca em sulfato de sódio e filtrada e então foi evaporadain vacuo. O produto oleoso resultante foi seco in vacuo por uma noite, dando origem ao composto I (3,7 g, 5,57 mmol) na forma de um sólido viscoso. LC-MS [M+H] 666,5 (C32H51N5O8 S+H, calculado: 666,7). O Composto I foi usado sem purificação adicional.
[000364] Síntese de sal de HCl do éster de etila do ácido 1- [Arg(Pbf)]-piperidino-4-carboxílico (J)
[000365] A uma solução de composto I (4,7 g, 7,07 mmol) em diclo- rometano (25 mL) adicionou-se 4N HCl em dioxano (25,0 mL, 84,84 mmol), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi concentrada in vacuo para ~20 mL de solvente, e então foi diluída com éter dietílico (250 mL) para produzir um precipitado fino branco. A mistura reacional foi agitada por 1 hora, o sólido foi lavado com éter (50 mL) e seco in vacuo por uma noite, dando origem ao composto J (4,3 g, 7,07 mmol) na forma de um pó fino. LC-MS [M+H] 566,5 (C27H43N5O6 S+H, calculado: 566,7). O Composto J foi usado sem purificação adicional.
[000366] Síntese de éster de etila do ácido 1-[5(S)-(N'-Pbf- guanidino)-2-(naftaleno-2-sulfonilamino)-pentanoíl]-piperidino-4- carboxílico (K)
[000367] A uma solução de composto J (1,1 g, 1,6 mmol) e NaOH (260 mg, 5,9 mmol) em uma mistura de THF (5 mL) e água (3 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de 2-naftalossulfonila (0,91 g, 2,5 mmol) em THF (10 mL) gota-a-gota com agitação a ~5 oC. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e então foi diluída com água (5 mL). Adicionou-se 1N HCl aquoso (5 mL) para obter pH ~3. Adicionou-se mais água (20 mL), e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica foi removida e depois foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso 2% (50 mL), água (50 mL) e solução salina (50 mL). O extrato foi seco em sulfato de sódio anidro, foi filtrado e evaporado in vacuo. O produto oleoso formado foi seco in vacuo por uma noite, dando origem ao composto K (1,3 g, 1,6 mmol) na forma de um sólido espumoso oleoso. LC-MS [M+H] 756,5 (C37H49N5O8S2+H, calculado: 756,7). O Composto K foi usado sem purificação adicional.
[000368] Síntese de sal de HCl de 1-(5-guanidino-2-(naftaleno-2- sulfonamido)pentanoíl)piperidino-4-carboxilato de (S)-etila (Composto 103)
[000369] A um frasco adicionou-se composto K (1,3 g, 1,6 mmol) que então foi tratado com 5% m-cresol/TFA (10 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada in vacuo para um volume de ~5 mL. Éter di- etílico (200 mL) foi então adicionado ao resíduo e formou-se um preci-pitado branco fino. O precipitado foi removido por filtração e lavado com éter (2 x 25 mL). O sólido resultante foi seco in vacuo por uma noite, dando origem a um material bruto que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa. [Coluna Nanosyn-Pack Microsorb (10010) C-18 (50 x 300 mm); taxa de fluxo: 100 mL/minuto; volume de injeção 12 mL (DMSO-água, 1:1, v/v); fase móvel A: 100% água, 0,1% TFA; fase móvel B: 100% ACN, 0,1% TFA; eluição com gradiente desde 25% de B até 55% de B em 90 minutos, detecção a 254 nm]. As frações contendo o composto desejado foram combinadas e concentradasin vacuo. O resíduo foi dissolvido em i-PrOH (50 mL) e evaporadoin vacuo (repetido duas vezes). Em seguida, o resíduo foi dissolvido em i-PrOH (5 mL) e foi tratado com 2 N HCl/éter (100 mL, 200 mmol), dando origem a um precipitado branco. Foi seco in vacuo por uma noite, dando origem ao Composto 103 (306 mg, 31% de rendimento, 95,7% de pureza) na forma de um sólido branco. LC-MS [M+H] 504,5 (C24H33N5O5S+H, calculado: 504,6). Exemplo 4 Síntese de sal de HCl de 1-(5-guanidino-2-(2,4,6-tri- isopropilfenilsulfonamido)pentanoíl)piperidino-4-carboxilato de (S)-etila (Composto 104)
Figure img0079
[000370] Síntese de éster de etila do ácido 1-[5(S)-(N`-Pbfguanidino)-2-(2,4,6-tri-isopropil-benzenesulfonilamino)-pentanoíl]- piperidino-4-carboxílico (N)
[000371] A uma solução de composto J (1,0 g, 1,6 mmol) e NaOH (420,0 mg, 10,4 mmol) em uma mistura de THF (5 mL) e água (4 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de 2,4,6-tri-isopropil- benzenossulfonila (2,4 g, 8,0 mmol) gota-a-gota com agitação e foi mantida a ~5 oC. A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente por 1 hora, a progressão da reação foi monitorada, depois foi diluída com água (20 mL), e acidificada com 1 N HCl aquoso (5 mL) para pH ~3. Adicionou-se mais água (30 mL), e o produto foi extraído com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com 2% bicarbonato de sódio aquoso (50 mL), água (50 mL) e solução salina (50 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, foi filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo oleoso formado foi seco em vácuo por uma noite, dando origem ao composto N (1,0 g, 1,2 mmol) na forma de um material oleoso. LC-MS [M+H] 832,8 (C42H65N5O8S2+H, calculado: 832,7). O Composto N foi usado sem purificação adicional.
[000372] Síntese de sal de HCl de 1-(5-guanidino-2-(2,4,6-tri- isopropilfenilsulfonamido)pentanoíl)piperidino-4-carboxilato de (S)-etila (Composto 104)
[000373] A um frasco adicionou-se composto N (2,3 g, 2,8 mmol) que então foi tratado com 5% m-cresol/TFA (16 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi então concentrada in vacuo para um volume de 5 mL. Hexano (200 mL) foi adicionado ao resíduo e foi removido por decantação, dando origem a um precipitado oleoso. O produto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa. [Coluna Nanosyn-Pack Microsorb (10010) C-18 (50 x 300 mm); taxa de fluxo: 100 mL/minuto; volume de injeção 15 mL (DMSO-água, 1:1, v/v); fase móvel A: 100% água, 0,1% TFA; fase móvel B: 100% ACN, 0,1% TFA; eluição com gradiente desde 35% de B até 70% de B em 90 minutos, deteção a 254 nm]. As frações contendo o composto desejado foram combinadas e concentradasin vacuo. O resíduo foi dissolvido em i-PrOH (100 mL) e evaporadoin vacuo (repetido duas vezes). O resíduo foi dissolvido em i-PrOH (5 mL) e foi tratado com 2 N HCl/éter (100 mL, 200 mmol), dando origem a um resíduo oleoso. Foi seco in vacuo por uma noite, dando origem ao Composto 104 (1,08 g, 62,8%) na forma de um sólido viscoso. LC-MS [M+H] 580,6 (C29H49N5O5S+H, calculado: 580,8). Exemplo 5 Síntese de ácido (S)-6-(4-(5-guanidino-2-(naftaleno-2- sulfonamido)pentanoíl)piperazin-1-il)-6-oxohexanoico (Composto 105)
Figure img0080
[000374] Síntese de Éster de metila do ácido 6-{4-[(S)-5-({amino-[(E)- 2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-benzofuran-5-sulfonilimino]-metil}- amino)-2-(naftaleno-2-sulfonilamino)-pentanoíl]-piperazin-1-il}-6-oxo- hexanoico (O).
[000375] A uma solução de composto D (1,5 g, 2,08 mmol) em CHCl3 (50 mL) foi adicionado DIEA (1,21 mL, 4,16 mmol), seguido de cloreto de adipoíla (0,83 mL, 6,93 mmol) gota-a-gota. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite (~18 horas). Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi seco in vacuo, dando origem ao composto O (2,1 g, quantidade excedeu o quantitativo). LC- MS [M+H] 827,5 (C40H54N6O9S2+H, calculado: 827,3). O Composto O foi usado sem purificação adicional.
[000376] Síntese de ácido 6-{4-[(S)-5-({amino-[(E)-2,2,4,6,7- pentametil-2,3-di-hidro-benzofuran-5-sulfonilimino]-metil}-amino)-2- (naftaleno-2-sulfonilamino)-pentanoíl]-piperazin-1-il}-6-oxohexanoico (P).
[000377] A uma solução de composto O (2,1 g, 2,08 mmol) em THF (5 mL), H2O (5 mL) adicionou-se LiOH aquoso 2 M (6 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Os solventes foram removidos in vacuo, então o resíduo foi dissolvido em água (~ 50 mL), foi acidificado com NaHSO4 aquoso saturado (~ 100 mL) e extraído com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e a remoção do solvente deu origem ao composto P (1,72 g, 2,08 mmol). LC-MS [M+H] 813,5 (C39H52N6O9S2+H, calculado: 813,3). O Composto P foi usado sem purificação adicional.
[000378] Síntese de ácido (S)-6-(4-(5-guanidino-2-(naftaleno-2- sulfonamido)pentanoíl)piperazin-1-il)-6-oxohexanoico (Composto 105)
[000379] Uma solução de 5% m-cresol/TFA (25 mL) foi adicionada a composto P (1,72 g, 2,08 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação por 30 minutos, a mistura reacional foi precipitada com adição de Et2O (~ 200 mL). O precipitado foi filtrado e lavado com Et2O e foi seco in vacuo, dando origem ao produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna: VARIAN, LOAD & LOCK, L&L 4002-2, Empacotamento: Microsorb 100-10 C18, Volume de injeção: ~ 25 mL, Taxa de fluxo de injeção: 20 mL/ minuto, 95% A, (água/ 0,1% TFA), Taxa de fluxo: 100 mL/ minuto, Fração: 30 Segundos (50 mL), Método: 5% de B (MeCN / 0,1% TFA)/ 5 minutos/ 25% de B/ 20 minutos/ 25% de B/ 15 minutos/ 50% de B/ 25 minutos/ 100 mL/ minuto/ 254 nm]. Os solventes foram removidos das frações puras in vacuo. Quantidades vestigiais de água foram removidas por coevapo- ração com i-PrOH (25 mL) (repetido duas vezes). O resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de i-PrOH, então adicionou-se HCl 2 M em Et2O (~50 mL) e o sistema foi diluído com Et2O (~250 mL). O precipitado formado foi removido por filtração, foi lavado com Et2O e seco in vacuo, dando origem ao produto na forma do sal de HCl do Composto 105 (0,74 g, 59% de rendimento, 98,9% de pureza). LC- MS [M+H] 561,4 (C26H36N6O6S+H, calculado: 561,2). Exemplo 6 Síntese de ácido 3-(4-carbamimidoílfenil)-2- oxopropanoico (Composto 107)
[000380] Composto 107, isto é, ácido 3-(4-carbamimidoílfenil)-2- oxopropanoico, pode ser produzido usando métodos conhecidos dos profissionais, como o descrito por Richter P et al., Pharmazie, 1977, 32, 216-220, e referências aí contidas. A pureza do Composto 107 usado aqui foi estimada em 76%, uma estimativa devida a baixa ab- sorvância UV deste composto via HPLC. Dados de espetrometria de massa: LC-MS [M+H] 207,0 (C10H10N2O3+H, calculado: 207,1). Exemplo 7 Síntese de ácido (S)-5-(4-carbamimidoílbenzilamino)-5- oxo-4-((R)-4-fenil-2-(fenilmetilsulfonamido)butanamido) pentanoi- co (Composto 108)
Figure img0081
[000381] Síntese de éster de benzila do ácido (S)-4-terc- butoxicarbonilamino-4-(4-ciano-benzilcarbamoíl)-butírico (Q).
[000382] Uma solução de Boc-Glu(OBzl)-OH (7,08 g, 21,0 mmol), BOP (9,72 g, 22,0 mmol) e DIEA (12,18 mL, 70,0 mmol) em DMF (50 mL) foi mantida à temperatura ambiente por 20 minutos, seguido de adição de cloridrato de 4-(aminometil)benzonitrila (3,38 g, 20,0 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por um período adicional de 1 hora e foi diluída com EtOAc (500 mL). A solução obtida foi extraída com água (100 mL), 5% NaHCO3 aquoso (100 mL) e água (2 x 100 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4, foi evaporada e seca in vacuo, dando origem ao composto Q (9,65 g, rendimento excedeu o quantitativo) na forma de um óleo amarelado. LC-MS [M+H] 452,0 (C25H29N3O5 +H, calculado: 452,4). O Composto Q foi usado sem purificação adicional. 6
[000383] Síntese de éster de benzila do ácido (S)-4-terc- butoxicarbonilamino-4-[4-(N-hidroxicarbamimidoíl)-benzil carbamoíl]- butírico (R).
[000384] Uma solução de composto Q (9,65 g, 20,0 mmol), cloridrato de hidroxilamina (2,10 g, 30,0 mmol) e DIEA (5,22 mL, 30,0 mmol) em etanol (absoluto, 150 mL) refluiu por 6 horas. A mistura reacional foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e foi agitada por 16 horas adicionais. Os solventes foram evaporados in vacuo. O resíduo resultante foi seco in vacuo, dando origem ao composto R (14,8 g, rendimento excedeu o quantitativo) na forma de um óleo amarelado. LC-MS [M+H] 485,5 (C25H32N4O6 +H, calculado: 485,8). O Composto R foi usado sem purificação adicional. 7
[000385] Síntese de éster de benzila do ácido (S)-4-terc- butoxicarbonilamino-4-[4-(N-acetil-hidroxicarbamimidoíl)-benzil car- bamoíl]-butírico (S).
[000386] Uma solução de composto R (14,8 g, 20,0 mmol) e anidrido acético (5,7 mL, 60,0 mmol) em ácido acético (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos e então o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (300 mL) e extraído com água (2 x 75 mL) e solução salina (75 mL). A camada orgânica foi então seca em MgSO4, foi evaporada e seca in vacuo, dando origem ao composto S (9,58 g, 18,2 mmol) na forma de um sólido amarelado. LC-MS [M+H] 527,6 (C27H34N4O7 +H, calculado: 527,9). O Composto S foi usado sem purificação adicional. 8
[000387] Síntese de éster de benzila do ácido (S)-4-[4-(N-acetil- hidroxicarbamimidoíl)-benzil carbamoíl]-butírico (T).
[000388] Composto S (9,58 g, 18,2 mmol) foi dissolvido em 1,4- dioxano (50 mL) e foi tratado com 4 N HCl/dioxano (50 mL, 200 mmol) à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, o solvente foi evaporadoin vacuo. O resíduo resultante foi triturado com éter (200 mL). O precipitado obtido foi filtrado, lavado com éter (100 mL) e hexano (50 mL) e foi seco in vacuo, dando origem ao composto T (9,64 g, rendimento excedeu o quantitativo) na forma de um sólido quase branco. LC-MS [M+H] 426,9 (C22H26N4O5 +H, calculado: 427,3). O Composto T foi usado sem purificação adicional. 9
[000389] Síntese de ácido (R)-4-fenil-2-fenilmetanossulfonilamino- butírico (U).
[000390] Uma solução de D-homo-fenilalanina (10,0 g, 55,9 mmol) e NaOH (3,35 g, 83,8 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (80 mL) e água (50 mL) foi esfriada para ~5 oC, seguido de adição alternada de cloreto de α-toluenossulfonila (16,0 g, 83,8 mmol; 5 porções de 3,2 g) e 1,12 M NaOH (50 mL, 55,9 mmol; 5 porções de 10 mL) mantendo o pH > 10. A mistura reacional foi então acidificada com 2% H2SO4 aquoso para um pH de cerca de pH 2. A solução obtida foi extraída com EtOAc (2 x 200 mL). A camada orgânica obtida foi lavada com água (3 x 75 mL) e seca em MgSO4 e então o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo resultante foi seco in vacuo, dando origem ao composto U (12,6 g, 37,5 mmol) na forma de um sólido branco. LC-MS [M+H] 334,2 (C17H19NO4S+H, calculado: 333,4). O Composto U foi usado sem purificação adicional.
Preparação 20
[000391] Síntese de éster de benzila do ácido (S)-4-[4-(N-acetil- hidroxicarbamimidoíl)-benzilcarbamoíl]-4-((R)-4-fenil-2- fenilmetanossulfonilamino-butirilamino)-butírico (V).
[000392] Uma solução de composto U (5,9 g, 17,8 mmol), dicloridrato do composto T (18,0 mmol), BOP (8,65 g, 19,6 mmol) e DIEA (10,96 mL, 19,6 mmol) em DMF (250 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi então diluída com EtOAc (750 mL) e extraída com água (200 mL). O precipitado formado foi filtrado, lavado com EtOAc (200 mL) e água (200 mL) e foi seco à temperatura ambiente por uma noite (~18 horas), dando origem ao composto V (8,2 g, 11,0 mmol) na forma de um sólido quase branco. LC-MS [M+H] 743,6 (C39H43N5O8S +H, calculado: 743,9). O Composto V foi usado sem purificação adicional.
[000393] Síntese de ácido (S)-5-(4-carbamimidoílbenzilamino)-5-oxo- 4-((R)-4-fenil-2-(fenilmetilsulfonamido)butanamido) pentanoico (Com-posto108)
[000394] Composto V (8,0 g, 10,77 mmol) foi dissolvido em ácido acético (700 mL), seguido da adição de Pd/C (5% em peso, 3,0 g) na forma de uma suspensão em água (50 mL). A mistura reacional foi submetida a hidrogenação (aparato Parr, 50 psi H2) à temperatura am- biente por 3 horas. O catalisador foi filtrado em uma almofada de Celi- te em um filtro de vidro sinterizado e foi lavado com metanol. O filtrado foi evaporado in vacuo, dando origem ao Composto 108 na forma de um óleo incolor. LC-MS [M+H] 594,2 (C30H35N5O6S +H, calculado: 594). O óleo obtido foi dissolvido em água (150 mL) e sujeito a purificação por HPLC. [Coluna Nanosyn-Pack YMC-ODS-A (100-10) C-18 (75 x 300 mm); taxa de fluxo: 250 mL/minuto; volume de injeção 150 mL; fase móvel A: 100% água, 0,1% TFA; fase móvel B: 100% aceto- nitrila, 0,1% TFA; eluição isocrática a 10% de B em 4 minutos, eluição com gradiente para 24% de B em 18 minutos, eluição isocrática a 24% de B em 20 minutos, eluição com gradiente desde 24% de B até 58% de B em 68 minutos; detecção a 254 nm]. As frações contendo o composto desejado foram combinadas e concentradas in vacuo. O resíduo foi dissolvido em i-PrOH (75 mL) e foi evaporado in vacuo (o procedimento foi repetido duas vezes), dando origem ao Composto 108 (4,5 g, 70% de rendimento, 98,0% de pureza) na forma de um sólido branco. LC-MS [M+H] 594,2 (C30H35N5O6S +H, calculado: 594). Tempo de retenção*: 3,55 minutos. * - [Coluna Chromolith SpeedRod RP-18e C18 (4,6 x 50 mm); taxa de fluxo 1,5 mL/minuto; fase móvel A: 0,1% TFA/água; fase móvel B 0,1% TFA/acetonitrila; eluição com gradiente desde 5% de B até 100% de B em 9,6 minutos, detecção 254 nm]. Síntese de Profármacos de Opioides com Cetona Modi-ficada Exemplo 8: Síntese de N’-2-(Clorocarbonil- (metil)amino)etilcarbamato de N,N-bis(terc-butila)
Figure img0082
[000395] Preparação 21: Síntese de Éster de terc-butila do ácido [2- (benziloxicarbonil-metil-amino)-etil]-dicarbâmico (P-1)
[000396] Éster de benzila do ácido 2-(aminoetil)-metil-carbâmico (2,0 g, 9,6 mmol) foi dissolvido em dicloroeteno (DCE) (20 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se trietilamina (NEt3) (1,40 mL, 11,5 mmol), seguida de dicarbonato de di-terc-butila (BOC2O) (10,5 g, 48 mmol) e dimetilaminopiridina (DMAP) (120 mg). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio (N2) por 2 horas e depois foi aquecida a 60 oC por 16 horas. A mistura reacional foi então concen-trada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, usando 4/1 hexanos/EtOAc, dando origem a P-1 com rendimento de 86% (3,4 g, 8,3 mmol). MS: (m/z) calculado: 408,2, observado (M+Na+) 431,9.
[000397] Preparação 22: Síntese de N1,N1-bis-BOC-N2-metiletano- 1,2-diamina (P-2)
[000398] P-1 (1,3 g, 3,18 mmol) foi dissolvido em metanol/EtOAc (10 mL/3 mL respectivamente). A mistura foi desgaseificada e saturada com N2. Adicionou-se paládio em carbono (Pd/C) (330 mg, 5% em carbono). A mistura foi agitada em um frasco hidrogenador Parr (50 psi H2) por 4 horas. A mistura foi então filtrada em uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado, dando origem a P-2 (1,08 g, rendimento excedeu o quantitativo). P-2 foi usado sem purificação adicional.
[000399] Síntese de N’-2-(Clorocarbonil(metil)amino)etilcarbamato de N,N-bis(terc-butila) (E-8)
[000400] P-2 (500 mg, 1,82 mmol) e NEt3 (0,4 mL, 2,74 mmol) foram misturados em diclorometano (4 mL). A mistura foi adicionada a uma solução de fosgênio pré-esfriada para 0 oC (5,5 mL, 0,5 M em tolueno). A mistura reacional foi agitada a 0 oC por 1 hora, seguido de diluição com éter (20 mL), e foi filtrada em papel de filtro. O filtrado foi concentrado e passou por uma coluna pequena de sílica gel (10 cm X 3 cm), eluída com 3/1 hexanos/EtOAc. As frações foram concentradas, dando origem a N’-2-(clorocarbonil(metil)amino)etilcarbamato de N,N- Bis(terc-butila) (E-8) na forma de um sólido incolor com rendimento quantitativo (615 mg, 1,82 mmol). MS: (m/z) calculado: 336,1, observado (M+Na+) 359,8. Exemplo 9: Síntese de 6-(N-Metil-N-(2- amino)etilcarbamato-2TFA de oxicodona
Figure img0083
[000401] Síntese de 6-(N-metil-N-(2-amino)etilcarbamato-2TFA de oxicodona
[000402] Base livre de oxicodona (6,5 g, 20,6 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano seco e desgaseificado (120 mL), e a mistura foi esfria-dapara -10 oC usando um banho de gelo seco/acetona. Adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de potássio (KHMDS) (103,0 mL, 51,6 mmol, 0,5 M em tolueno) via cânula. A mistura foi agitada sob N2 a menos de -5 oC por 30 minutos. Depois adicionou-se N’-2- (clorocarbonil(metil)amino)etilcarbamato de N,N-Bis(terc-butila) (8,0 g, 23,7 mmol), (E-8), preparado como descrito no Exemplo 8, em THF (30 mL) via cânula ao longo de 15 minutos. A mistura foi agitada a -5 oC por 30 minutos. Adicionou-se outra porção de cloreto de carbamoíla (4,0 g, 11,9 mmol) em THF (10 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Adicionou-se bicarbonato de sódio (10 mL, aquoso saturado). A mistura foi concentrada in vacuo para metade do seu volume inicial. Adicionou-se EtOAc (50 mL) e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi adicionalmente lavada com água (3 X 20 mL), solução salina (40 mL) e depois foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, usando DCM/MeOH (gradi-ente 100/1 até 100/15), dando origem a uma espuma branca com ren- dimento de 55% (7,0 g, 13,4 mmol). Este material foi dissolvido em uma mistura 1:1 de DCM/ácido trifluoracético (TFA) (20 mL/20 mL) à temperatura ambiente e foi agitado por 1 hora. A solução foi então concentrada in vacuo, dando origem a 6-(N-metil-N-(2- amino)etilcarbamato-2TFA de oxicodona na forma de um óleo espesso (7,3 g, 11,4 mmol, 99% de pureza). MS: (m/z) calculado: 415,2, ob-servado (M+H+) 416,5. O 6-(N-metil-N-(2-amino)etilcarbamato-2TFA de oxicodona (E-9) foi usado sem purificação adicional. Exemplo 10:Síntese de 6-(N-Metil-N-(2-N’- acetilarginilamino))etilcarbamato de oxicodona (Composto KC-2)
Figure img0084
[000403] Preparação 23: Síntese de 6-(N-metil-N-(2-N’-Boc- arginil(Pbf)amino))etilcarbamato de oxicodona (P-3)
[000404] 6-(N-metil-N-(2-amino)etilcarbamato - 2TFA de oxicodona (7,3 g, 11,4 mmol), preparado como descrito no Exemplo 9, foi dissolvido em dimetilformamida (DMF) (60 mL). Adicionaram-se Boc- Arg(Pbf)-OH (6,0 g, 11,4 mmol), HATU (4,75 g, 12,5 mmol) e di- isopropiletilamina (DIPEA) (6,0 mL, 34,4 mmol) por esta ordem. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi então concentrada in vacuo e o resíduo foi submetido a partição entre EtOAc/água (100 mL/ 60 mL). A camada orgânica foi lavada com água (60 mL), solução salina (50 mL), foi seca em Na2SO4 e concentrada, dando origem a P-3 bruto (11,0 g). P-3 foi usado sem purificação adicional.
[000405] Preparação 24: Síntese de 6-(N-metil-N-(2-N’- acetilarginil(Pbf)amino))etilcarbamato de oxicodona (P-4)
[000406] P-3 (11,0 g), preparado como descrito acima, foi dissolvido em dioxano (10 mL) e foi esfriado para 0 oC. Adicionou-se uma solução de ácido clorídrico (HCl) em dioxano (4 N, 30 mL). A mistura foi agitadaà temperatura ambiente por 3 horas e então foi concentrada in vacuo. Dissolveram-se 10 g da mistura bruta em uma mistura de DIPEA (5,0 mL 28,5 mmol) em DCM (60 mL). Adicionou-se gota-a-gota ani- drido acético (1,4 mL, 14,3 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Depois adicionou-se NaHCO3 (30 mL, aquoso saturado). As camadas foram separadas e a camada de DCM foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada, dando origem a P-4 (8,5 g). P-4 foi usado sem purificação adicional.
[000407] Síntese de 6-(N-metil-N-(2-N’- acetilarginilamino))etilcarbamato de oxicodona, na forma do sal bis- TFA (Composto KC-2)
[000408] P-4 (8,5 g) foi dissolvido em uma mistura de m-cresol (3 mL) em TFA (30 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Depois TFA foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL) e foi adicionado gota-a-gota a uma solução agitada de HCl em éter (40 mL, 2 M). O sólido branco foi filtrado e lavado com éter etílico (4 x 30 mL). O sólido branco foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa (*coluna RP-18e C18 (4,6 x 50 mm); taxa de fluxo 1,5 mL/minuto; fase móvel A: 0,1% TFA/água; fase móvel B 0,1% TFA/acetonitrila (CH3CN); eluição com gradiente), dando origem a Composto KC-2 (3,5 g, 4,1 mmol, 96,6% de pureza). MS: (m/z) calculado: 613,7, observado (M+H+) 614,5.
[000409] Exemplo 11: Síntese de ácido N-{(S)-4-guanidino-1-[2- (metil-[(5R,9R,13S,14S)-4,5a-epoxi-6,7-didesidro-14-hidróxi-3- metóxi-17-metilmorfinan-6-oxi]carbonil-amino)-etilcarbamoíl]- butil}-malonâmico (Composto KC-3)
Figure img0085
[000410] Preparação 25: Síntese de 2,2,2-trifluoro-N-(2-metilamino- etil)-acetamida (A).
[000411] Uma solução de N-metiletilenodiamina (27,0 g, 364 mmol) e trifluoroacetato de etila (96,6 mL, 812 mmol) em uma mistura de ACN (350 mL) e água (7,8 mL, 436 mmol) refluiu por uma noite com agitação. Os solventes foram evaporados in vacuo. O resíduo foi evaporado de novo com i-PrOH (3 x 100 mL), seguido de cristalização por aquecimento-esfriamento a partir de DCM (500 mL). Os cristais formados foram filtrados, lavados com DCM e secos in vacuo, dando origem a composto A (88,3 g, 85%) na forma de um pó sólido branco.
[000412] Preparação 26: Síntese de éster de benzila do ácido metil- [2-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-etil]-carbâmico (B).
[000413] Uma solução de composto A (88,2 g, 311 mmol) e DIEA (54,1 mL, 311 mmol) em THF (350 mL) foi esfriada em um banho de gelo, seguido da adição de uma solução de N- (benziloxicarbonil)succinimida (76,6 g, 307 mmol) em THF (150 mL) gota-a-gota ao longo do período de 20 minutos. A temperatura da mistura reacional foi aumentada para a temperatura ambiente e a agitação foi continuada por um período adicional de 30 minutos. Os solventes foram então evaporados e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (600 mL). A camada orgânica foi extraída com 5% NaHCO3 aquoso (2 x 150 mL) e solução salina (150 mL). A camada orgânica foi evaporada, dando origem ao composto B na forma de um óleo amarelado. LC-MS [M+H] 305,1 (C13H15F3N2O3 +H, calculado: 305,3). O Composto B foi usado diretamente na reação seguinte, sem purificação, na forma de uma solução em MeOH.
[000414] Preparação 27: Síntese de éster de benzila do ácido (2- amino-etil)-metil-carbâmico (C).
[000415] A uma solução de composto B (~311 mmol) em MeOH (1,2 L) foi adicionada uma solução de LiOH (14,9 g, 622 mmol) em água (120 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Os solventes foram evaporados para 75% do volume inicial, seguido de diluição com água (400 mL). A solução foi extraída com EtOAc (2 x 300 mL). A camada orgânica foi lavada com solução salina (200 mL), foi seca em MgSO4 e evaporada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em éter (300 mL) e tratado com 2 N HCl/éter (200 mL). O precipitado formado foi filtrado, lavado com éter e seco in vacuo, dando origem ao sal cloridrato do composto C (67,8 g, 89%) na forma de um sólido branco. LC-MS [M+H] 209,0 (C11H16N2O2 +H, calculado: 209,3). O Composto C foi usado diretamente na reação seguinte, sem purificação, na forma de uma solução em DMF.
[000416] Preparação 28: Síntese de éster de benzila do ácido {2- [boc-Arg(Pbf)]-aminoetil}-metil-carbâmico (D)
[000417] Uma solução de Boc-Arg(Pbf)-OH (16,0 g, ~30,4 mmol), cloridrato de composto C (8,2 g, 33,4 mmol) e DIEA (16,9 mL, 97,2 mmol) e DMF (150 mL) foi esfriada em um banho de gelo, seguido da adição de uma solução de HATU (13,8 g, 36,4 mmol) gota-a-gota ao longo de 20 minutos. A temperatura da mistura reacional foi aumentada para a temperatura ambiente e continuou-se a agitação por 1 hora adicional. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (1 L) e extraída com água (3 x 200 mL) e solução salina (200 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4 e foi evaporada, dando origem ao composto D (24,4 g, rendimento excedeu o quantitativo) na forma de um óleo amarelado. LC-MS [M+H] 717,4 (C35H52N6O8S +H, calculado: 717,9). O Composto D foi usado diretamente na reação seguinte, sem purificação, na forma de uma solução em dioxano.
[000418] Preparação 29: Síntese de éster de benzila do ácido {2-[H- Arg(Pbf)]-aminoetil}-metil-carbâmico (E)
[000419] Composto D (24,4 g, ~30,4 mmol) foi dissolvido em dioxano (150 mL) e foi tratado com 4 N HCl/dioxano (150 mL, 600 mmol) à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em i-PrOH (100 mL) e a mistura evaporada (o procedimento foi repetido duas vezes). O resíduo foi então seco in vacuo, dando origem ao composto E (21,1 g, rendimento excedeu o quantitativo) na forma de um sólido amarelado. LC-MS [M+H] 617,5 (C30H44N6O6S +H, calculado: 617,8). O Composto E foi usado diretamente na reação seguinte, sem purificação, na forma de uma so- lução em DMF.
[000420] Preparação 30: Síntese de éster de benzila do ácido {2-[2- terc-butilmalonil-Arg(Pbf)]-aminoetil}-metil-carbâmico (F)
[000421] Uma solução de composto E (21,1 g, ~30,4 mmol), malona- to de mono-terc-butila (5,9 mL, 36,7 mmol), BOP (16,2 g, 36,7 mmol) e DIEA (14,9 mL, 83,5 mmol) em DMF (100 mL) foi mantida à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (1 mL) e extraída com água (500 mL), 5% NaHCO3 aquoso (500 mL), água (3 x 500 mL) e solução salina (500 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4, foi filtrada e então evaporada, dando origem a compostoF (24,5 g, 97%) na forma de um sólido amorfo amarelado. LC- MS [M+H] 759,6 (C37H54N6O9S +H, calculado: 759,9). O Composto F foi usado sem purificação adicional.
[000422] Preparação 31: Síntese de N-{2-[2-terc-butilmalonil- Arg(Pfb)]}-N'-metil-etano-1,2-diamina (G).
[000423] Composto F (12,3 g, 16,7 mmol) foi dissolvido em metanol (100 mL), seguido da adição de uma suspensão de Pd/C (5% em peso, 2,0 g) em água (2 mL). A mistura reacional foi submetida a hidro- genação (aparato Parr, 70 psi H2) à temperatura ambiente por 1 hora. O catalisador foi então filtrado e lavado com metanol. O filtrado foi evaporado in vacuo, dando origem ao composto G (10,0 g, 99%) na forma de um sólido amorfo incolor. LC-MS [M+H] 625,5 (C29H48N6O7S +H, calculado: 625,8). O Composto G foi usado sem purificação adicional.
[000424] Preparação 32: Base livre de oxicodona
[000425] Cloridrato de oxicodona (10,0 g, 28,5 mmol) foi dissolvido em clorofôrmio (150 mL) e lavado com 5% NaHCO3 aquoso (50 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4 e evaporada. O resíduo foi seco in vacuo por uma noite, dando origem à base livre de oxicodona (8,3 g, 93%) na forma de um sólido branco.
[000426] Preparação 33: Síntese de éster de terc-butila do ácido N- {(S)-4-(2,2,4,6,7-pentametildi-hidrobenzofuran-5-sulfonil-guanidino)-1- [2-(metil-[(5R,9R,13S,14S)-4,5a-epoxi-6,7-didesidro-14-hidróxi-3- metóxi-17-metilmorfinan-6-oxi]carbonil-amino)-etilcarbamoíl]-butil}- malonâmico (H).
[000427] Uma solução de base livre de oxicodona (6,6 g, 21,0 mmol) em THF (400 mL) foi esfriada para -20 °C, seguido da adição de uma solução 0,5 M de KHMDS em tolueno (46,3 mL, 23,1 mmol). A solução obtida foi então adicionada a uma solução de cloroformato de 4-nitro- fenila (4,3 g, 21,0 mmol) e THF (100 mL) gota-a-gota, ao longo de um período de 20 minutos, a -20 °C. A reação foi mantida a -20 °C por 1 hora adicional, seguido da adição de uma solução de composto G (10,0 g, 16,1 mmol) em THF (200 mL) a -20 °C. A mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada por uma noite. Os solventes foram evaporados in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (20 mL) e precipitado com éter (1 L). O precipitado formado foi filtrado, lavado com éter e seco in vacuo, dando origem ao composto H (13,6 g, 87%) na forma de um sólido quase branco. LC-MS [M+H] 966,9 (C48H67N7O12S +H, calculado: 966,2).
[000428] Síntese de ácido N-{(S)-4-guanidino-1-[2-(metil- [(5R,9R,13S,14S)-4,5a-epoxi-6,7-didesidro-14-hidróxi-3-metóxi-17- metilmorfinan-6-oxi]carbonil-amino)-etilcarbamoíl]-butil}-malonâmico (Composto KC-3)
[000429] Composto H (13,6 g, 14,1 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 5% m-cresol/TFA (100 mL). A mistura reacional foi mantida à temperatura ambiente por 1 hora, seguido de diluição com éter etílico (1 L). O precipitado formado foi filtrado, lavado com éter e hexano e seco in vacuo, dando origem a um sal de TFA do Composto KC-3 (11,4 g, 81%) na forma de um sólido quase branco. LC-MS [M+H] 658,6 (C31H43N7O9 +H, calculado: 658,7).
[000430] O sal de TFA do Composto KC-3 bruto (11,4 g, 11,4 mmol) foi dissolvido em água (50 mL). A solução obtida foi sujeita a purificação por HPLC. [Coluna Nanosyn-Pack YMC-GEL-ODS A (100-10) C18 (75 x 500 mm); taxa de fluxo: 250 mL /minuto; volume de injeção 50 mL; fase móvel A: 100% água, 0,1% TFA; fase móvel B: 100% ACN, 0,1% TFA; eluição isocrática a 0% de B em 4 minutos, eluição com gradiente desde 0% até 10% de B em 20 minutos, eluição isocrática a 10% de B em 30 minutos, eluição com gradiente desde 10% de B até 30% de B em 41 minutos; detecção a 254 nm]. As frações contendo o Composto KC-3 foram combinadas e concentradas in vacuo. O con- traíon de TFA do último foi substituído por um contraíon de HCl via lio- filização, usando 0,1 N HCl, dando origem a um sal de HCl de Composto KC-3 (4,2 g, 41% de rendimento) na forma de um sólido branco. LC-MS [M+H] 658,6 (C31H43N7O9 +H, calculado: 658,7). Exemplo 12: Síntese de ácido N-((S)-1-{2-[(Di- hidrocodeín-6-eniloxicarbonil)-metilamino]-etilcarbamoíl-4- guanidino}-butil)-malonâmico (Composto KC-4)
Figure img0086
[000431] Preparação 34: Síntese de 2-(benzilamino)etilcarbamato de terc-butila (A)
[000432] A uma solução de 2-aminoetilcarbamato de terc-butila (6,4 g, 40,0 mmol) em metanol (60 mL) adicionou-se benzaldeído (4,7 g, 44,0 mmol) e crivo molecular de 3 Â. Após agitação à temperatura ambiente por uma noite, a mistura foi esfriada para cerca de -10 °C (banho de gelo/sal) e foi tratada em porções com NaBH4 (9,1 g, 240,0 mmol) ao longo de 30 minutos. Depois de completada a adição, o banho foi removido e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi recolhido em EtOAc (150 mL) e derramado em água (100 mL). A camada orgânica foi extraída com 0,5 N HCl (3 x 100 mL). A solução aquosa combinada foi esfriada para 0 °C, basificada com NaHCO3 saturado e extraída com CHCl3 (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (200 mL). Após secagem em MgSO4 e filtração, o solvente foi evaporado in vacuo, dando origem a composto A (9,2 g, 36,8 mmol, 92%) na forma de um óleo incolor. LC- MS [M+H] 251,2 (C14H22N2O2 +H, calculado: 251,3). TLC Rf (DCM/MeOH 9:1): 0,30. O Composto A foi usado sem purificação adicional.
[000433] Preparação 35: Síntese de 2-(N-benzil-N- metilamino)etilcarbamato de terc-butila (B)
[000434] A uma solução esfriada (~5 °C) de composto A (6,2 g, 25,0 mmol) e TEA (3,0 g, 29,7 mmol, 4,13 mL) em clorofôrmio (50 mL) adicionou-se iodometano (4,2 g, 29,7 mmol, 1,85 mL). O tubo de pressão foi selado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi então precipitada com éter (300 mL); o sólido branco foi removido por filtração e lavado com éter (50 mL). O filtrado foi concentrado e o óleo amarelo residual (5,2 g) foi purificado por cromato- grafia em coluna em sílica gel (gradiente de 2-10% MeOH em DCM), dando origem a composto B (3,3 g, 12,5 mmol, 50%) na forma de um óleo incolor. TLC Rf (DCM/MeOH 9:1): 0,55. LC-MS [M+H] 264,3 (C15H24N2O2 +H, calculado: 264,4).
[000435] Preparação 36: Síntese de 2-(metilamino)etilcarbamato de terc-butila (C)
[000436] A um frasco adicionou-se 20% Pd(OH)2 em carbono (3,1 g), composto B (3,3 g, 12,5 mmol) em MeOH (200 mL) e água (10 mL), mantendo exposição a H2 (40 psi). Passadas 2,5 horas, a mistura rea- cional foi filtrada em celite e concentrada in vacuo. Depois adicionou- se água (50 mL) e a mistura foi conduzida para pH 12 (por adição de 1 N NaOH) e extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo, dando origem a composto C (2,0 g, 11,7 mmol, 94%) na forma de um óleo incolor. LC-MS [M+H] 686,5 (C35H51N5O7S +H, calculado: 685,9). O Composto C foi usado sem purificação adicional.
[000437] Preparação 37: Síntese de éster de terc-butila do ácido [2- (N-di-hidrocodeín-6-eniloxicarbonil-N-metilamino)etil]carbâmico (D)
[000438] A uma solução esfriada (-5 °C) de hidrocodona (2,9 g, 9,8 mmol, base livre) em THF anidro (150 mL) adicionou-se gota-a-gota uma solução 0,5 M de KHMDS em tolueno (11,6 mmol, 23,3 mL) ao longo de 20 minutos. A solução amarela foi agitada a esta temperatura por 30 minutos. A solução foi adicionada, através de uma cânula, a uma solução esfriada (-30 °C) de cloroformato de 4-nitrofenila (1,9 g, 9,5 mmol) em THF anidro (40 mL) ao longo de 15 minutos. O banho foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutosaté ser tratada gota-a-gota com uma solução de composto C (2,3 g, 11,6 mmol) em THF anidro (15 mL) ao longo de 10 minutos. Após agitação à temperatura ambiente por 18 horas, a mistura reacional foi rapidamente arrefecida com solução saturada de NaHCO3 (7 mL). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com EtOAc (30 mL) e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi recolhido em EtOAc (300 mL) e foi lavado com uma mistura de água (100 mL) e 2% H2SO4 aquoso (30 mL). A camada aquosa foi basificada com 2 N NaOH para pH 12 e foi extraída com EtOAc (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 400 mL) e solução salina (300 mL), foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo, dando origem a um sólido espumoso amarelado (5,9 g) que foi purificado por HPLC. [Coluna Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) C-18 (50 x 300 mm); taxa de fluxo: 100 mL/minuto; volume de injeção: 65 mL; fasemóvel A: 100% água, 0,1% TFA; fase móvel B: 100% acetonitrila, 0,1% TFA; eluição isocrática a 10% de B em 5 minutos, eluição com gradiente para 18% de B em 8 minutos, eluição isocrática a 18% de B em 20 minutos, eluição com gradiente desde 18% de B até 40% de B em 44 minutos; detecção a UV 254 nm]. As frações contendo o com- posto desejado foram combinadas e concentradas in vacuo. Os vestígios de água foram removidos por tratamento do resíduo com tolueno (30 mL), seguido de evaporação in vacuo (o procedimento foi repetido duas vezes). As frações isoladas consistem em uma mistura 1:1 de composto D e o composto desprotegido de boc E (4,37 g, 7,85 mmol, 83%). LC-MS [M+H] 500,2 (C27H37N3O6 +H, calculado: 500,6). Tempo de retenção [Coluna Chromolith SpeedRod RP-18e C18 (4,6 x 50 mm); taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto; fase móvel A: 0,1% TFA/água; fase móvel B 0,1% TFA/ACN; eluição com gradiente desde 5% de B até 100% de B em 9,6 minutos, detecção 254 nm]: 3,52 minutos (compostoD), 1,82 (composto E).
[000439] Preparação 38: Síntese de di-hidrocodeín-6-enil-2- aminoetilmetilcarbamato (E)
[000440] Uma solução de composto D (4,4 g, 8,8 mmol) em DCM (40 mL) foi tratada com 4 M HCl em dioxano (105 mmol, 26 mL), conduzindoà formação de algum precipitado. A mistura foi homogeneizada por adição de acetonitrila (20 mL) e foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos. Adicionou-se éter (400 mL) e o precipitado branco resultante foi filtrado, lavado com éter (50 mL) e hexano (50 mL) e então foi seco in vacuo, dando origem a composto E na forma de um sólido quase branco (2,4 g, 4,7 mmol, 58%). LC-MS [M+H] 400,3 (C22H29N3O4 +H, calculado: 400,5). O Composto E foi usado sem purificação adicional.
[000441] Preparação 39: Síntese de éster de hidrocodona do ácido {2-[boc-Arg(Pbf)]-aminometil}-etilcarbâmico (F)
[000442] Composto E (2,0 g, 4,0 mmol), Boc-Arg(Pbf)-OH (2,0 g, 3,8 mmol) e HATU (1,7 g, 4,3 mmol) foram dissolvidos em DMF (40 mL), conduzidos para ~5 °C e tratados gota-a-gota com DIPEA (3,2 mL, 18,1 mmol) ao longo de 10 minutos. A mistura reacional foi agitada a ~5 °C por 10 minutos adicionais e depois foi aquecida para a tempera- tura ambiente, seguido de agitação por 30 minutos. A reação foi então diluída com EtOAc (200 mL) e foi derramada em água (250 mL). As camadas foram separadas, a aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 150 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2% H2SO4 aquoso (30 mL), água (2 x 250 mL) e solução salina (250 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo, dando origem a composto F (3,0 g, 3,2 mmol, 83%) na forma de um sólido espumoso amarelado. LC-MS [M+H] 908,7 (C46H65N7O10S +H, calculado: 909,1). O Composto F foi usado sem purificação adicional.
[000443] Preparação 40: Síntese de éster de hidrocodona do ácido {2-[H-Arg(Pbf)]-aminometil}-etilcarbâmico (G)
[000444] Uma solução de composto F (3,0 g, 3,3 mmol) em DCM (20 mL) foi tratada com 4 M HCl em dioxano (39 mmol, 9,8 mL) e foi agitadaà temperatura ambiente por 30 minutos. Adicionou-se éter (500 mL) e o precipitado branco resultante foi filtrado, lavado com éter (50 mL) e hexano (50 mL) e então foi seco in vacuo, dando origem a composto G na forma de um sólido quase branco (2,7 g, 3,0 mmol, 93%). LC-MS [M+H] 808,7 (C41H57N7O8S +H, calculado: 809,0). O Composto G foi usado sem purificação adicional.
[000445] Preparação 41: Síntese de Éster de terc-butila do ácido N- ((S)-1-{2-[(di-hidrocodeín-6-eniloxicarbonil)-metilamino]-etilcarbamoíl- 4-guanidino(Pbf))-butil}-malonâmico (H)
[000446] A uma solução esfriada (~5 °C) de composto G (2,7 g, 3,0 mmol) adicionou-se malonato de mono terc-Butila (474 mg, 3,0 mmol, 438 μL) em DMF (25 mL), seguido de BOP (1,4 g, 3,2 mmol), ao longo de 5 minutos, e por fim seguido de DIEA (1,6 g, 12,1 mmol, 2,1 mL) gota-a-gota ao longo de 10 minutos. Após 15 minutos adicionais, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 45 minutos, a mistura reacional foi diluída com EtOAc (300 mL) e derramada em água (200 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (500 mL), 2% H2SO4 aquoso (100 mL), água (3 x 500 mL) e solução salina (2 x 500 mL). Após secagem em MgSO4, o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi seco sob alto vácuo, dando origem a H (1,7 g, 1,8 mmol, 58%) na forma de um sólido amarelado. LC-MS [M+H] 950,8 (C48H67N7O11S +H, calculado: 951,2). O Composto H foi usado sem purificação adicional.
[000447] Síntese de Ácido N-((S)-1-{2-[(di-hidrocodeín-6- eniloxicarbonil)-metilamino]-etilcarbamoíl-4-guanidino-butil)- malonâmico (Composto KC-4)
[000448] Uma solução de composto H (1,7 g, 1,8 mmol) em 5% m- cresol/TFA (45 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Passada 1 hora, a mistura foi diluída com éter (300 mL). A suspensão fina resultante foi filtrada, o sólido foi lavado com éter (30 mL) e hexano (30 mL) e foi seco in vacuo por 15 minutos. O material bruto foi dissolvido em água (35 mL) e foi purificado por HPLC [Coluna Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) C-18 (50 x 300 mm); taxa de fluxo: 100 mL/minuto; volume de injeção: 35 mL; fase móvel A: 100% água, 0,1% TFA; fase móvel B: 100% acetonitrila, 0,1% TFA; eluição com gradiente 0 até 10% de B em 10 minutos, eluição isocrática a 10% de B em 20 minutos, eluição com gradiente desde 10% de B até 42% de B em 60 minutos; detecção a UV 254 nm]. As frações contendo o composto desejado foram combinadas e concentradas in vacuo. O resíduo foi tratado com tolue- no (50 mL), para remover vestígios de água, e foi coevaporado in vacuo (procedimento repetido duas vezes). O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 mL), foi tratado com 2,0 M HCl em éter (20 mL), seguido de diluição com éter (100 mL). O sólido resultante foi filtrado, lavado com éter (20 mL) e hexano (20 mL) e seco in vacuo por uma noite, dando origem a Composto KC-4 (1,1 g, 86% de rendimento) na forma de um sólido branco, sal cloridrato. LC-MS [M+H] 642,5 (C31H43N7O8 +H, calculado: 642,7). Pureza >95% (UV/254 nm). Tempo de retenção [Coluna Chromolith SpeedRod RP-18e C18 (4,6 x 50 mm); taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto; fase móvel A: 0,1% TFA/água; fase móvel B 0,1% TFA/ACN; eluição com gradiente desde 5% de B até 100% de B em 9,6 minutos, detecção 254 nm]: 2,24 minutos. Exemplo 13: Síntese de Ácido 6-{[2-(2-acetilamino-5- guanidino-pentanoílamino)-etil]-[(5R, 9R, 13S, 14S)-4, 5 a-epoxi- 6,7-didesidro-14-hidróxi-3-metóxi-17-metilmorfinan-6-oxi]-1- eniloxicarbonil-amino}-hexanoico (Composto KC-5)
Figure img0087
[000449] Preparação 42: Síntese de Éster de etila do ácido 6- [benziloxicarbonil-(2-terc-Butoxicarbonilamino-etil)-amino]-hexanoico (B)
[000450] Composto A (26,8 g, 88,6 mmol) foi dissolvido em DCM (200 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se NEt3 (12,5 mL, 88,6 mmol), seguido de Cbz-Cl (Z-Cl) (12,5 mL, 88,6 mmol). A mistura rea- cional foi agitada à temperatura ambiente, sob N2, por 2 horas. A mistura reacional foi tratada com NaHCO3 (30 mL, aquoso saturado). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, usando 4/1 hexanos/EtOAc, dando origem a composto B na forma de um óleo incolor (22,5 g, 66,5 mmol, 75%).
[000451] Preparação 43: Síntese de intermediário (C)
[000452] Composto B (22,0 g, 50,4 mmol) foi dissolvido em DCE (100 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se NEt3 (8,5 mL, 61 mmol), seguido de (Boc)2O (33,0 g, 151,2 mmol) e DMAP (615 mg, 5,0 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente, sob N2, por 2 horas e então foi aquecida a 60 oC por 16 horas. A mistura reaci- onal foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, usando 4/1 hexanos/EtOAc, dando origem a composto C na forma de um óleo incolor (23,2 g, 41,9 mmol, 86%). MS: (m/z) calculado: 536,6, observado (M+Na+) 560,1.
[000453] Preparação 44: Síntese de intermediário (D)
[000454] Composto C (22,5 g, 41,9 mmol) foi dissolvido em EtOH (50 mL). A mistura foi desgaseificada e saturada com N2. Adicionou-se Pd/C (500 mg, 5% em carbono). A mistura foi agitada em um frasco hidrogenador Parr, sob 2 atmosferas de H2, por 2 horas. A mistura foi então filtrada em uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado, dando origem ao composto bruto D na forma de um óleo incolor (21,0 g, 52,2 mmol, bruto). Este material foi usado sem purificação adicional.
[000455] Preparação 45: Síntese de intermediário (E)
[000456] Composto D (21,0 g, 52,2 mmol, bruto) e NEt3 (11,0 mL, 78,3 mmol) foram misturados em conjunto com DCM (150 mL). A mistura foi adicionada a uma solução de fosgênio em tolueno (41,2 mL, 20% em peso em tolueno, ~ 83,3 mmol) pré-esfriada (banho de ge- lo/água). A mistura reacional foi agitada a 0 oC por 2 horas. Depois foi concentrada para um terço do seu volume original e foi diluída com éter (50 mL). A mistura foi filtrada em papel de filtro. O filtrado foi concentrado, dando origem ao composto E na forma de um sólido branco (20,0 g, 43,1 mmol, 82%) MS: (m/z) calculado: 464,2, observado (M+Na+) 487,7. O Composto E foi usado sem purificação adicional.
[000457] Preparação 46: Síntese de intermediário (F)
[000458] Base livre de oxicodona (1,0 g, 3,2 mmol) foi dissolvida em THF seco (desgaseificado) (15 mL) e a mistura foi esfriada para -10 oC usando um banho de gelo seco/acetona. Adicionou-se KHMDS (7,6 mL, 3,8 mmol, 0,5 M em tolueno) via seringa. A mistura foi agitada sob N2 a uma temperatura menor do que -5 oC por 30 minutos. Então adicionou-se Composto E (1,5 g, 3,2 mmol) em THF (10 mL) via seringa ao longo de 5 minutos. A mistura foi agitada a -5 oC por 30 minutos. A reação continuou à temperatura ambiente por 2 horas. Adicionou-se NaHCO3 (10 mL, aquoso saturado). A mistura foi concentrada in vacuo para metade do seu volume inicial. Adicionou-se EtOAc (20 mL) e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi adicionalmente lavada com água (20 mL) e solução salina (20 mL), seguido de concentração com o resíduo resultante purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/MeOH (gradiente 100/1 até 100/15)), dando origem a um óleo incolor (~1,7 g, 3,1 mmol, 97%). Este material foi dissolvido em uma mistura de DCM/TFA (5 mL/5 mL) à temperatura ambiente e foi agitado por 1 hora. Depois foi concentrado in vacuo, dando origem a compostoF na forma do seu sal de TFA (1,8 g, 2,7 mmol, 88%). MS: (m/z) calculado: 543,7, observado (M+H+) 545,2. O Composto F foi usado sem purificação adicional.
[000459] Preparação 47: Síntese de intermediário (G)
[000460] Composto F (1,8 g, 2,6 mmol) foi dissolvido em DMF (20 mL) com agitação. Adicionaram-se Boc-Arg(Pbf)-OH (1,4 g, 2,7 mmol), HATU (1,1 g, 2,9 mmol) e DIPEA (1,4 mL, 8,0 mmol) com agitação. A reação continuou à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi então concentrada e o resíduo foi submetido a partição entre EtOAc e água (30 mL/ 20 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (20 mL), solução salina (20 mL), foi seca em Na2SO4 e concentrada, dando origem a composto G bruto (1,5 g, 1,4 mmol, 54%). MS: (m/z) calculado: 1052,3, observado (M+H+) 1053,9. O Composto G foi usado sem purificação adicional.
[000461] Preparação 48: Síntese de intermediário (H)
[000462] Composto G bruto (1,5 g, 1,4 mmol)) foi recolhido em dioxano (3 mL) e esfriado em um banho de gelo/água. Adicionou-se uma solução de HCl em dioxano (4 N, 10 mL, 40 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e depois foi concentrada in vacuo, dando origem a uma espuma branca. Este material foi dissolvido em uma mistura de DIPEA (0,8 mL 4,3 mmol) em DCM (20 mL). Adicionou-se anidrido acético (0,2 mL, 2,1 mmol). A mistura rea- cional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Adicionou-se NaHCO3 (20 mL, aquoso saturado). As camadas foram separadas e a camada de DCM foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada, dando origem ao composto intermediário H (0,85 g, bruto). O Composto H foi usado sem purificação adicional.
[000463] Síntese de Ácido 6-{[2-(2-acetilamino-5-guanidino- pentanoílamino)-etil]-[(5R, 9R, 13S, 14S)-4, 5 a-epoxi-6,7-didesidro-14- hidróxi-3-metóxi-17-metilmorfinan-6-oxi]-1-eniloxicarbonil-amino}- hexanoico (Composto KC-5)
[000464] Composto H (0,85 g, bruto) foi dissolvido em uma mistura de m-Cresol (0,5 mL) em TFA (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi recolhido em MeOH (3 mL) e foi adicionado gota-a-gota a uma solução agitada de HCl em éter (20 mL, 2 M, 40 mmol). O sólido branco resultante (composto I) foi filtrado e lavado com éter (3 x 10 mL). O Composto I foi então dissolvido em uma mistura de THF/H2O (2 mL/ 2 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se LiOH (41 mg, 1,7 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada por 4 horas. A mistura foi então acidificada por adição de AcOH até pH ~ 6. A mistura foi depois concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa, usando uma coluna RP-18e C18 (4,6 x 50 mm); taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto; fase móvel A: 0,1% TFA/água; fase móvel B 0,1% TFA/CH3CN; eluição com gradiente. A liofilização das frações coletadas deu origem ao Composto KC-5 (sal de TFA) na forma de um sólido branco. O sólido foi tratado com 0,1 N HCl (aquoso) e foi liofilizado, dando origem ao sal de HCl correspondente do Composto KC-5 na forma de uma espuma branca (406 mg, 38% a partir de composto E, 100% de pureza). MS: (m/z) calculado: 713,8, observado (M+H+) 714,5. Exemplo 14: Ácido ({(S)-2-((S)-2-acetilamino-5- guanidino-pentanoílamino)-3-[(oxicodona-eniloxicarbonil)-metil- amino]-propionil}-metil-amino)-acético (Composto KC-6)
Figure img0088
[000465] Preparação 49: Ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2- nitro-benzenossulfonilamino)-propiônico (A).
[000466] Ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-amino-propiônico (14,9 g, 73,2 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (45 mL) e 3 N NaOH aquoso (45 mL). A mistura reacional foi esfriada para -10 oC e adicionou-se cloreto de nosila (17,9 g, 80,5 mmol), na forma de uma solução em THF (75 mL), gota-a-gota ao longo de 30 minutos. A mistura reacional foi agitada a -10 oC por 45 minutos, seguido de agitação à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com água (150 mL), foi acidificada com 2% H2SO4 aquoso (para pH ~2) e diluída com água adicional (450 mL). O produto foi extraído com EtOAc (600 mL no total) e foi lavado com água (3 x 400 mL) e solução salina (100 mL). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e condensada in vacuo, dando origem a composto A (20,0 g, 70% de rendimento) na forma de um sólido creme. LC-MS [M+H-Boc] 290,3 (C14H19N3O8S+H, calculado: 390,4). Pureza > 95 % (UV/254 nm). O Composto A foi usado sem purificação adicional.
[000467] Preparação 50: Éster de etila do ácido {[(S)-2-terc- butoxicarbonilamino-3-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-propionil]-metil- amino}-acético (B).
[000468] Procedimento de formação da base livre do éster de etila de Sarcosina: Cloridrato do éster de etila de sarcosina (39,3 g, 256,8 mmol) foi dissolvido em água (300 mL), lavado com Et2O (2 x 100 mL), o pH foi ajustado para ~ pH 8, foi extraído com CHCl3 (3 x 100 mL) e seco em Na2SO4 e finalmente filtrado.
[000469] A uma solução de composto A (10,0 g, 25,7 mmol) em DMF (100 mL) adicionou-se HOBt (5,2 g, 38,5 mmol) e a mistura reacional foi esfriada para -10 oC. A esta mistura reacional adicionou-se EDC- HCl (5,4 g, 28,2 mmol) em porções, ao longo de 10 minutos, e o sistema foi agitado a -10 oC por 20 minutos. Adicionou-se à mistura rea- cional éster de etila de Sarcosina (256,8 mmol) em CHCl3 (300 mL) gota-a-gota ao longo de 30 minutos. A mistura reacional foi agitada a esta temperatura por 30 minutos, seguido de agitação à temperatura ambiente por uma noite. Os solventes foram então removidos in vacuo, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (500 mL), foi lavado com água (3 x 300 mL), NaHCO3 aquoso saturado (2 x 300 mL) e solução salina (100 mL). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e concentrada in vacuo, dando origem a composto B (11,5 g, 91%) na forma de um sólido creme. LC-MS [M+H] 489,5 (C19H28N4O9S+H, cal-culado: 489,3). Pureza > 95 % (UV/254 nm). O Composto B foi usado sem purificação adicional.
[000470] Preparação 51: Éster de etila do ácido {[(S)-2-terc- butoxicarbonilamino-3-[metil-(2-nitro-benzenossulfonil)-amino]- propionil]-metil-amino}-acético (C).
[000471] Composto B (8,0 g, 16,3 mmol) foi dissolvido em DMF (40 mL) e a mistura reacional foi esfriada para -10 oC. Adicionou-se à mistura reacional K2CO3 (6,8 g, 49,1 mmol), seguido da adição gota-a- gota de MeI (5,1 mL, 81,9 mmol), e o sistema foi agitado a 0 oC por 1 hora. A mistura reacional foi filtrada e lavada com EtOAc. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (250 mL) e derramado em água (500 mL), foi extraído com EtOAc (2 x 250 mL) e lavado com água (250 mL) e solução salina (100 mL). A camadaorgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e depois concentrada in vacuo, dando origem a composto C (8,1 g, 98% de rendimento) na forma de um sólido creme. LC-MS [M+H] 503,1 (C20H30N4O9S+H, calculado: 503,5). Pureza > 95 % (UV/254 nm). O Composto C foi usado sem purificação adicional.
[000472] Preparação 52: Éster de etila do ácido {[(S)-2-amino-3- [metil-(2-nitro-benzenossulfonil)-amino]-propionil]-metil-amino}-acético (D).
[000473] Composto C (6,9 g, 13,8 mmol) foi dissolvido em DCM (45 mL) e depois foi tratado com 4 M HCl em dioxano (40 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 90 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo para um volume total de ~25 mL, e adicionou-se Et2O (400 mL) . O produto precipitado foi removido por filtração, foi lavado com Et2O (250 mL) e hexano (250 mL) e finalmente seco in vacuo, dando origem a composto D (6,3 g, 100% de rendimento) na forma de um sólido creme. LC-MS [M+H] 403,3 (C15H22N4O7S+H, calculado: 403,4). Pureza > 95 % (UV/254 nm). O Composto D foi usado sem purificação adicional.
[000474] Preparação 53: Éster de etila do ácido ({(S)-2-[(S)-5- ({amino-[(Z)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-benzofuran-5- sulfonilimino]-metil}-amino)-2-terc-butoxicarbonilamino- pentanoílamino]-3-[metil-(2-nitro-benzenossulfonil)-amino]-propionil}- metil-amino)-acético (E).
[000475] A uma solução de Boc-Arg(Pbf)-OH (7,3 g, 13,8 mmol), DIPEA (7,7 mL, 44,2 mmol) em DMF (35 mL) adicionou-se HATU (5,8 g, 15,2 mmol) e o sistema foi agitado a 5 oC por 15 minutos. A esta mistura reacional adicionou-se composto D (6,3 g, 13,8 mmol) e o sistema foi agitado à temperatura ambiente por 1 hora. DMF foi então removido in vacuo para um volume total de ~ 15 mL. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (250 mL) e foi derramada em água (500 mL), extraída com EtOAc (2 x 250 mL) e lavada com 2% H2SO4 aquoso (150 mL), água (150 mL) e solução salina (150 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, foi filtrada e depois evaporada, dando origem a um resíduo oleoso que foi seco por uma noite sob alto vácuo, originando composto E (7,4 g, 59%) na forma de um sólido quase branco. LC-MS [M+H] 911,5 (C39H58N8O13S +H, calculado: 912,05). Pureza >95% (UV/254 nm). O Composto E foi usado sem purificação adicional.
[000476] Preparação 54: Éster de etila do ácido ({(S)-2-[(S)-2-amino- 5-({amino-[(Z)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-benzofuran-5- sulfonilimino]-metil}-amino)-pentanoílamino]-3-[metil-(2-nitro- benzenossulfonil)-amino]-propionil}-metil-amino)-acético (F).
[000477] Composto E (7,4 g, 8,2 mmol) em DCM (24 mL) foi tratado com 4 M HCl em dioxano (24 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. DCM e a maior parte do dioxano foram removidos in vacuo para um volume total de ~15 mL, e adicionou-se Et2O (300 mL) . O produto precipitado foi removido por filtração, foi lavado com Et2O (150 mL) e hexano e finalmente seco in vacuo, dando origem a composto F (6,34 g, 100% de rendimento) na forma de um sólido creme. LC-MS [M+H] 811,4 (C34H50N8O11S2+H, calculado: 811,94). Pureza > 95 % (UV/254 nm). O Composto F foi usado sem purificação adicional.
[000478] Preparação 55: Éster de etila do ácido ({(S)-2-[(S)-2- acetilamino-5-({amino-[(Z)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro- benzofuran-5-sulfonilimino]-metil}-amino)-pentanoílamino]-3-[metil-(2- nitro-benzenossulfonil)-amino]-propionil}-metil-amino)-acético (G).
[000479] A uma solução de composto F (6,6 g, 7,8 mmol) em CHCl3 (50 mL) a 5 oC adicionou-se DIPEA (4,8 mL, 27,4 mmol) seguido de Ac2O (0,9 mL, 9,4 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Os solventes foram removidos in vacuo e então o resíduo foi diluído com água (500 mL) e EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água (300 mL), 2% H2SO4 aquoso (200 mL), água (2 x 300 mL) e solução salina (100 mL). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e o solvente foi removidoin vacuo, dando origem ao composto G (5,5 g, 82%). LC-MS [M+H] 853,4 (C36H52N8O12S2+H, calculado: 853,9). Pureza > 95 % (UV/254 nm). O Composto G foi usado sem purificação adicional.
[000480] Preparação 56: Éster de etila do ácido ({(S)-2-[(S)-2- acetilamino-5-({amino-[(Z)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro- benzofuran-5-sulfonilimino]-metil}-amino)-pentanoílamino]-3- metilamino-propionil}-metil-amino)-acético (H).
[000481] A uma solução de composto G (5,5 g, 6,5 mmol) em DMF (21 mL) à temperatura ambiente adicionou-se K2CO3 (8,9 g, 64,5 mmol), seguido de tioglicerol (5,6 mL, 64,5 mmol). A mistura foi agitadaà temperatura ambiente por 1 hora, foi removida por filtração e DMF foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água (500 mL) e extraído com EtOAc (2 x 300 mL) e CHCl3 (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas, e a remoção dos solventes in vacuo deu origem ao produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia "flash", eluindo com EtOAc seguido de 10% MeOH em CHCl3, dando origem a composto H (1,3 g, 30 %). LC-MS [M+H] 668,3 (C30H49N7O8S+H, calculado: 667,8). Pureza > 95 % (UV/254 nm).
[000482] Preparação 57: Éster de etila do ácido ({(S)-2-[(S)-2- acetilamino-5-({amino-[(Z)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro- benzofuran-5-sulfonilimino]-metil}-amino)-pentanoílamino]-3- [(oxicodona-eniloxicarbonil)-metil-amino]-propionil}-metil-amino)- acético (I).
[000483] A uma solução de base livre de oxicodona (2,0 g, 6,3 mmol) em THF (100 mL) a -60 oC adicionou-se gota-a-gota 0,5 M KHMDS (13,9 mL, 7,0 mmol). A mistura reacional foi agitada por 30 minutos e depois foi transferida para uma solução de cloroformato de 4- nitrofenila (1,3 g) em THF (100 mL) a -60 oC e foi agitada por 30 minutos. Adicionou-se à mistura reacional uma solução de composto amina H (3,2 g, 4,9 mmol) na forma de uma solução em THF (20 mL). Após agitação a -60 oC por 15 minutos, o banho de esfriamento foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Outra porção (1,0 g, 3,2 mmol) de base livre de oxicodona foi ativada usando o procedimento acima e foi adicionada à mistura reacional como acima, e a agitação foi continuada por uma noite. Foi determinado por LC-MS que a reação estava completada. Os solventes foram removidos, e o resíduo foi dissolvido em MeOH (~25 mL) e precipitado com Et2O (400 mL). O precipitado foi lavado com Et2O e hexano e foi seco in vacuo. O produto foi dissolvido em água e DMSO e foi purificado por HPLC. [Coluna Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) C-18 (50 x 300 mm); taxa de fluxo: 100 mL /minuto; volume de injeção 15 mL; fase móvel A: 100% água, 0,1% TFA; fase móvel B: 100% ACN, 0,1% TFA; eluição com gradiente desde 0% até 33% de B em 33 minutos, eluição isocrática a 33% de B em 30 minutos, eluição com gradiente desde 33% de B até 50% de B em 33 minutos; detecção a 254 nm]. As frações desejadas foram combinadas e secas in vacuo, dando origem a composto I (5 g, 92% de rendimento)). LC-MS [M+H] 979,6 (C48H66N8O12S+H, calculado: 980,15). Pureza > 95 % (UV/254 nm).
[000484] Preparação 58: Éster de etila do ácido ({(S)-2-((S)-2- acetilamino-5-guanidino-pentanoílamino)-3-[(oxicodona- eniloxicarbonil)-metil-amino]-propionil}-metil-amino)-acético (J).
[000485] Composto I (5 g, 4,5 mmol) foi tratado com 5% m-cresol em TFA (25 mL). Após 1 hora, adicionou-se éter (400 mL) à mistura rea- cional. O produto precipitado foi removido por filtração, lavado com Et2O e hexano e seco in vacuo, dando origem ao composto J (3,2 g, 65% de rendimento). LC-MS [M+H] 757,7 (C36H52N8O10+H, calculado: 757,9). Pureza > 95 % (UV/254 nm). O Composto J foi usado sem purificação adicional.
[000486] Ácido ({(S)-2-((S)-2-acetilamino-5-guanidino- pentanoílamino)-3-[(oxicodona-eniloxicarbonil)-metil-amino]-propionil}- metil-amino)-acético (Composto KC-6).
[000487] Composto J foi tratado com 2 N HCl aquoso (75 mL) e foi aquecido a 55 oC por 6,5 horas. O aquecimento foi removido e a mistura reacional foi esfriada para ~ 5 oC e o pH foi ajustado para ~ pH 6 com NaHCO3 aquoso saturado. A maior parte da água foi removida in vacuo para um volume total de ~50 mL. Esta solução foi sujeita a purificação por HPLC. [Coluna Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) C-18 (50 x 300 mm); taxa de fluxo: 100 mL /minuto; volume de injeção 15 mL; fase móvel A: 100% água, 0,1% TFA; fase móvel B: 100% ACN, 0,1% TFA; eluição isocrática a 0% de B em 2 minutos, eluição com gradiente desde 0% até 8% de B em 14 minutos, eluição isocrática a 8% de B em 30 minutos, eluição com gradiente desde 8% de B até 33% de B em 55 minutos; detecção a 254 nm]. As frações desejadas foram combinadas e secas in vacuo, seguido de liofilização usando 0,1 N HCl, dando origem a Composto KC-6 na forma de um sal de HCl (1,5 g, 48% de rendimento). LC-MS [M+H] 729,6 (C34H48N8O10+H, calculado: 729,8). Pureza > 95 % (UV/254 nm).
Dados Biológicos Exemplo 15: Farmacocinética do profármaco de oxico- dona após administração PO a ratos
[000488] Este Exemplo compara as concentrações no plasma de oxicodona em ratos após administração oral (PO) de 6-(N-metil-N-(2- N’-acetilarginilamino)) etilcarbamato de oxicodona (produzido como descrito no Exemplo 10 e aqui também referido como Composto KC-2) ou oxicodona.
[000489] Cada um de Composto KC-2 e oxicodona foi dissolvido em solução salina e doseado a doses equimolares (20 mg/kg e 10 mg/kg, respectivamente), via gavagem oral, em ratos Sprague Dawley machos canulados na veia jugular; foram doseados quatro ratos por grupo. Em instantes especificados, amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugação a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 microlitros (μL) de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 1 μL de ácido fórmico. Os tubos foram submetidos a vórtice por 5-10 segundos, foram imediatamente colocados em gelo seco e então armazenados até análise por meio de cromatografia líquida de alto desempenho / espetrometria de massa (HPLC/MS).
[000490] A Tabela 1 indica valores de Cmax no plasma (concentração máxima no plasma) e Tmax (tempo após a administração quando foi al-cançada a concentração máxima no plasma) de oxicodona (média + desvio padrão) para cada grupo de 4 ratos. Também são indicados os valores de Cmax e Tmax para oximorfona, um metabólito da oxicodona. Tabela 1. Valores de Cmax no plasma e Tmax de oxicodo- na (OC) e oximorfona (OM) em ratos doseados PO com oxicodona ou Composto KC-2
Figure img0089
[000491] A figura 4 compara concentrações médias no plasma (+ desvios padrão) ao longo do tempo de oxicodona após administração PO a ratos de 20 mg/kg de Composto KC-2 (linha contínua) ou 10 mg/kg de oxicodona (linha tracejada).
[000492] Os resultados da Tabela 1 e figura 4 indicam que a administração de Composto KC-2 origina concentrações no plasma de oxi- codona que exibem uma Cmax suprimida e Tmax retardado em comparação com a administração de oxicodona.
Exemplo 16: Farmacocinética do profármaco de oxico- dona após administração IV a ratos
[000493] Este Exemplo compara as concentrações no plasma de profármaco e oxicodona em ratos após administração intravenosa (IV) de 6-(N-metil-N-(2-N’-acetilarginilamino)) etilcarbamato de oxicodona (produzido como descrito no Exemplo 10 e aqui também chamado de Composto KC-2).
[000494] O Composto KC-2 foi dissolvido em solução salina e injetado na veia da cauda de 4 ratos Sprague Dawley machos canulados na veia jugular a uma dose de 2 mg/kg. Em instantes especificados, amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugação a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 microlitres (μL) de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 1 μL de ácido fórmico. Os tubos foram submetidos a vórtice por 5-10 segundos, foram imediatamente colocados em gelo seco e então armazenados até análise por meio de cromatografia líquida de alto desempenho / espetrometria de massa (HPLC/MS).
[000495] A Tabela 2 indica valores de Cmax no plasma (média + desvio padrão) de Composto KC-2, oxicodona e oximorfona (um metabóli- to da oxicodona). Tabela 2. Valores de Cmax no plasma de Composto KC- 2, oxicodona e oximorfona em ratos doseados IV com Composto KC-2
Figure img0090
[000496] A figura 5 compara concentrações médias no plasma (+ desvios padrão) ao longo do tempo de Composto KC-2 (linha contínua) e oxicodona (linha tracejada) após administração IV a ratos de 2 mg/kg de Composto KC-2. Os números no eixo Y também ilustram os valores Cmax de Composto KC-2 e oxicodona, respectivamente.
[000497] A Tabela 2 e figura 5 demonstram que a concentração no plasma de oxicodona em ratos administrados IV com Composto KC-2 é somente 0,03% da concentração no plasma de Composto KC-2, indicando que a administração IV de Composto KC-2 não conduz a liberação significativa de oxicodona.
Exemplo 17: Estabilidade in vitro de profármaco de oxi- codona
[000498] Este Exemplo demonstra a estabilidade de 6-(N-metil-N-(2- N’-acetilarginilamino)) etilcarbamato de oxicodona (produzido como descrito no Exemplo 10 e aqui também chamado de Composto KC-2) exposto a uma variedade de químicos domésticos facilmente disponíveis e preparações enzimáticas.
[000499] O Composto KC-2 foi exposto, à temperatura ambiente (TA) ou 80oC por 1 ou 24 horas (hr), aos seguintes químicos domésticos: vodka (40% álcool), bicarbonato de sódio (solução saturada de bicarbonato de sódio, pH 9), WINDEX® com Amoníaco-D (pH 11) e vinagre (5% ácido acético). O Composto KC-2 também foi exposto às seguintescomposições contendo enzimas, à TA por 1 ou 24 horas: GNC® Super Digestive (2 cápsulas de Enzimas GNC Super Digestive dissolvidas em 5 mL de água), amaciador (amaciador de carne de Adolf, principalmente papaína, dissolvido em água para uma concentração de 0,123 g/mL, com a finalidade de aproximar a concentração de uma marinada apresentada na etiqueta da garrafa), e subtilisina (8 comprimidos de produto de limpeza para lentes de contato ULTRAZYME® (Advanced Medical Optics) dissolvidos em 4 mL de água). As amostras foram incubadas como descrito, alíquotas foram removidas à 1 hora e 24 horas e foram estabilizadas por adição de cada a uma solução de 50% ou 100% de solução 85% ácido fosfórico, para alcançar um pH final menor ou igual a pH 4. As alíquotas estabilizadas foram então diluídas 4 até 6 vezes com água, foram misturadas com vórtice e aplicadas em HPLC.
[000500] A figura 6 demonstra a liberação de oxicodona quando Composto KC-2 foi exposto aos vários químicos domésticos e composições contendo enzimas descritos acima. A percentagem de Composto KC-2 restante após a exposição está indicada pelas barras pretas e a conversão percentual de Composto KC-2 em oxicodona está indicada pelas barras ligeiramente sombreadas com um contorno preto. Estes resultados indicam que a exposição de Composto KC-2 a estas condições variadas conduz a conversão em oxicodona substancialmente menor do que 10 %.
Exemplo 18: Dados IC50 in vitro de vários candidatos a inibidores de tripsina
[000501] Vários candidatos a inibidores de tripsina, nomeadamente os Compostos 101-105, 107 e 108, foram produzidos como descrito aqui nos Exemplos. O Composto 106 (também conhecido como 4- aminobenzamidina), Composto 109 e Composto 110 são disponibilizados pela Sigma-Aldrich (St. Louis, MO).
[000502] Os valores da concentração inibidora semimáxima (IC50 ou IC50) de cada um dos Compostos 101-110, bem como de SBTI e BBSI, foram determinados usando um ensaio modificado de tripsina como descrito por Bergmeyer, HU et al., 1974, "Methods of Enzymatic Analysis" Volume 1, 2aedição, 515-516, Bergmeyer, HU, editor, Academic Press, Inc. Nova Iorque, NY.
[000503] A Tabela 3 indica os valores IC50 para cada um dos inibidores de tripsina designados. Tabela 3 Valores IC50 de certos inibidores de tripsina
Figure img0091
[000504] Os resultados da Tabela 3 indicam que cada um dos Compostos 101-110 exibe atividade inibidora de tripsina.
Exemplo 19: Efeito da inibição de tripsina na liberação in vitro, por tripsina mediada por tripsina, de oxicodona a partir do Composto KC-2
[000505] O Composto KC-2 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 10) foi incubado com tripsina de pâncreas bovino (N° do Catálogo T8003, Tipo I, ~10 000 unidades BAEE/mg de proteína, Sigma-Aldrich) na ausência ou presença de Composto 109 (N° do Catálogo N0289, Sigma-Aldrich). Quando o Composto 109 fez parte da mistura de incubação, o Composto KC-2 foi adicionado 5 minutos após os outros componentes da incubação. De modo específico, as reações incluíram 0,523 mg/mL (0,761 mM) de Composto KC-2^2HCl, 0,0228 mg/mL de tripsina, 22,5 mM cloreto de cálcio, 172 mM Tris pH 8 e 0,00108 mg/mL (2 CM) de Composto 109 ou 0,25% DMSO, dependendo de o inibidor ter sido incluído na incubação. As reações foram conduzidas a 37oC por 24 horas. Amostras foram coletadas em instantes especificados, foram transferidas para 0,5% ácido fórmico em ace- tonitrila, para parar a atividade de tripsina, e foram armazenadas a menos de -70oC até análise por meio de LC-MS/MS.
[000506] A figura 7 indica os resultados da exposição de Composto KC-2 a tripsina na ausência de qualquer inibidor de tripsina (símbolos pretos) ou na presença de Composto 109 (símbolos brancos). Os símbolos quadrados indicam o desaparecimento de Composto KC-2, e os símbolos triangulares ilustram o aparecimento de oxicodona, ao longo do tempo, nas condições descritas neste exemplo.
[000507] Os resultados na figura 7 indicam que um inibidor de tripsi- na das modalidades consegue atenuar a liberação, mediada por tripsi- na, de oxicodona a partir do Composto KC-2. Adicionalmente, esse inibidor de tripsina pode contrariar a capacidade de um usuário para aplicar tripsina com a finalidade de efetivar a liberação de oxicodona a partir do Composto KC-2.
[000508] A Tabela 4 indica os resultados da exposição de Composto KC-2 a tripsina na ausência e presença de Composto 109. Os resultados estão expressos em semivida de profármaco quando exposto a tripsina (isto é, Semivida de profármaco tripsina) em horas e taxa de formação de oxicodona por unidade de exposição a tripsina. Tabela 4. Conversão in Vitro Por Tripsina de Composto KC-2 em Oxicodona
Figure img0092
[000509] Os resultados na Tabela 4 indicam que a tripsina pode efetivar a liberação de oxicodona a partir de um profármaco das modalidades, e que um inibidor de tripsina das modalidades pode atenuar a liberação de oxicodona mediada por tripsina.
Exemplo 20: Administração oral de Composto KC-2 e inibidor de tripsina Composto 109 a ratos
[000510] Soluções salinas de Composto KC-2 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 10) foram doseadas a 8,7 μmol/kg (6 mg/kg) com ou sem uma codose de 55 μmol/kg (30 mg/kg) de Composto 109 (N° do Catálogo 3081, Tocris Bioscience, Ellisville, MO, E.U.A., ou N° do Catálogo WS38665, Waterstone Technology, Carmel, IN, E.U.A.), como indicado na Tabela 5, via gavagem oral em ratos Sprague Dawley machos canulados na veia jugular (4 por grupo) que haviam jejuado por 16-18 horas antes da dosagem oral. Em instantes especificados, amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugação a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 mi- crolitros (μL) de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 2 μL de 50% ácido fórmico. Os tubos foram submetidos a vórtice por 5-10 segundos, foram imediatamente colocados em gelo seco e então armazenados em um congelador a -80°C até análise por meio de HPLC/MS.
[000511] A Tabela 5 e figura 8 provêm resultados da exposição de oxicodona para ratos administrados com Composto KC-2 na ausência ou presença de inibidor de tripsina. Os resultados na Tabela 5 estão relatados na forma de (a) concentração máxima no plasma (Cmax) de oxicodona (OC) (média + desvio padrão) e (b) tempo após administração de Composto KC-2 até alcançar a concentração máxima de oxico- dona (Tmax) (média + desvio padrão). Tabela 5. Valores de Cmax e Tmax de oxicodona em plasma de rato
Figure img0093
[000512] O limite inferior da quantificação foi 0,100 ng/mL; nc = não calculado
[000513] A figura 8 compara concentrações médias no plasma ao longo do tempo de liberação de oxicodona após administração PO de Composto KC-2 com ou sem uma codose de inibidor de tripsina.
[000514] Os resultados na Tabela 5 e figura 8 indicam que o Composto 109 atenua a capacidade do Composto KC-2 para liberar oxico- dona, por meio da supressão de Cmax e retardamento de Tmax.
Exemplo 21: Farmacocinética do Composto KC-2 após administração PO a ratos
[000515] Soluções salinas de Composto KC-2 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 10) foram doseadas como indicado na Tabela 6, via gavagem oral, em ratos Sprague Dawley machos canu- lados na veia jugular (4 por grupo) que haviam jejuado por 16-18 horas antes da dosagem oral. Em instantes especificados, amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugação a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 microlitros (μL) de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 2 μL de 50% ácido fórmico. Os tubos foram submetidos a vórtice por 5-10 segundos, foram imediatamente colocados em gelo seco e então armazenados em um congelador a -80°C até análise por meio de HPLC/MS.
[000516] A Tabela 6 e figura 9 provêm resultados da exposição de oxicodona para ratos administrados com diferentes doses de Composto KC-2. Os resultados na Tabela 6 estão relatados, para cada grupo de ratos, na forma de (a) concentração máxima no plasma (Cmax) de oxicodona (OC) (média + desvio padrão), (b) tempo após a administração de Composto KC-2 até alcançar a concentração máxima de oxico- dona (Tmax) (média ± desvio padrão) e (c) área debaixo da curva (ADC) desde 0 até 24 horas (média ± desvio padrão). Tabela 6. Dosagem PO de ratos com Composto KC-2
Figure img0094
[000517] O limite inferior da concentração foi 0,0500 ng/mL, com a exceção da dose de 20 mg/kg dose, que foi 0,0250 ng/mL
[000518] A figura 9 compara concentrações médias no plasma ao longo do tempo de liberação de oxicodona após administração PO de doses crescentes de Composto KC-2.
[000519] Os resultados na Tabela 6 e figura 9 indicam que concentrações de oxicodona no plasma aumentam proporcionalmente com a dose de Composto KC-2.
Exemplo 22: Administração oral a ratos de Composto KC-2 codoseado com inibidor de tripsina Composto 109
[000520] Soluções salinas de composto KC-2 foram doseadas a 7,3 μmol/kg (5 mg/kg) e 73 μmol/kg (50 mg/kg). A dose mais alta foi codo- seada com concentrações crescentes de Composto 109 (N° do Catálogo 3081, Tocris Bioscience, ou N° do Catálogo WS38665, Waterstone Technology) como indicado na Tabela 7, via gavagem oral, em ratos Sprague Dawley machos canulados na veia jugular (4 por grupo) que haviam jejuado por 16-18 horas antes da dosagem oral. Em instantes especificados, amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugação a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 microlitros (μL) de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 2 μL de 50% ácido fórmico. Os tubos foram submetidos a vórtice por 5-10 segundos, foram imediatamente colocados em gelo seco e então armazenados em um congelador a - 80°C até análise por meio de HPLC/MS.
[000521] A Tabela 7 e figura 10 provêm resultados da exposição de oxicodona para ratos administrados com diferentes doses de Composto KC-2. Os resultados na Tabela 7 estão relatados, para cada grupo de ratos, na forma de (a) concentração máxima no plasma (Cmax) de oxicodona (OC) (média + desvio padrão), (b) tempo após a administração de Composto KC-2 até alcançar a concentração máxima de oxico- dona (Tmax) (média + desvio padrão) e (c) área debaixo da curva (ADC) desde 0 até 24 horas (média + desvio padrão). Tabela 7. Dosagem PO de ratos com Composto KC-2 na ausência ou presença de Composto 109
Figure img0095
[000522] O limite inferior das quantificações foi 0,0250 ng/mL
[000523] A figura 10 compara concentrações médias no plasma ao longo do tempo de liberação de oxicodona após administração PO de Composto KC-2 com quantidades crescentes de inibidor de tripsina Composto 109 codoseado.
[000524] Os resultados na Tabela 7 e figura 10 indicam a capacidade do Composto 109 para atenuar a capacidade do Composto KC-2 para liberar oxicodona de um modo dependente da dose, por meio da supressão de Cmax e ADC e retardamento de Tmax.
Exemplo 23: Ensaio de ligação do receptor μ-opioide humano in vitro.
[000525] Este exemplo mede a afinidade do composto KC-2 para o receptor mu (μ)-opioide expresso em células HEK-293 recombinantes.
[000526] O procedimento geral segue o protocolo descrito por Wang, J.-B., Johnson, P.S., Perscio, A.M., Hawkins, A.L., Griffin, C.A. e Uhl, G.R. (1994). FEBS Lett., 338: 217-222. De modo mais específico, os ensaios incluíram, consoante o apropriado, oxicodona ou Composto KC-2 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 10), bem como células HEK-293 recombinantes que expressam o receptor μ- opioide humano em suas superfícies celulares, composto de referência [d-Ala2,N-Me-Phe4,Gly5-ol]-encefalina (DAMGO), radioligante [3H]DAMGO (0,5 nM) e ligante inespecífico naloxona (10 uM). As misturas reacionais foram incubadas a 22oC por 2 horas. As amostras foramentão submetidas a contagem de cintilações.
[000527] Em estes ensaios, a ligação específica de um composto de teste aos receptores é definida como a diferença entre a ligação total e a ligação inespecífica, determinada na presença de um excesso de li- gante não etiquetado. Os resultados estão expressos em percentagem de controle de ligação específica e em percentagem de inibição do controle da ligação específica obtida na presença de compostos de teste. Os valores IC50 (concentração de ligante competidor requerida para 50% de inibição da ligação de [3H]DAMGO), e os coeficientes de Hill (nH) foram determinados por análise de regressão não linear de curvas de competição usando o ajustamento à curva da equação de Hill.
[000528] A Tabela 8 mostra os valores IC50 para oxicodona e Composto KC-2. Tabela 8. Valores IC50
Figure img0096
[000529] Estes dados demonstram que o Composto KC-2 se liga ao receptor μ-opioide com uma afinidade cerca de 2 vezes menor do que a da oxicodona.
Exemplo 24: Ensaio funcional celular de agonistas do receptor μ-opioide humano in vitro
[000530] Este Exemplo mede a capacidade de certos compostos da presente divulgação para efetivarem uma resposta agonista quando expostos ao receptor μ-opioide humano recombinante expresso em células CHO.
[000531] O procedimento geral segue o protocolo descrito por Wang, J.-B., Johnson, P.S., Perscio, A.M., Hawkins, A.L., Griffin, C.A. e Uhl, G.R. (1994). FEBS Lett., 338: 217-222. De modo mais específico, os ensaios incluíram cada um dos compostos indicados na Tabela 9 e células de ovário de hamster Chinês (CHO) recombinantes que expressam o receptor μ-opioide humano em suas superfícies celulares. A reação de controle incluiu 1 μM DAMGO. As misturas reacionais foram incubadas a 37oC por 10 minutos, e o produto reacional foi AMP cíclico (cAMP). As amostras foram submetidas a fluorescência homogênea resolvida no tempo (HTRF®). Os valores EC50 (concentração que produz uma resposta específica semimáxima) foram determinados por ajustamento de regressão não linear usando o "software" Hillplot.
[000532] A Tabela 9 mostra resultados de três experimentos separados. São providos valores EC50 para o Composto KC-2, Composto KC- 3, Composto KC-5, e Composto KC-6 (cada um dos quais pode ser preparado como descrito nos Exemplos 10, 11, 13 e 14, respectivamente) e são comparados com o valor EC50 para oxicodona, mensurado nos mesmos experimentos respectivos. Também são apresentados os valores EC50 para o Composto KC-4 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 12) e hidrocodona, mensurado no mesmo experimento. A Tabela 9 também provê a potência relativa fármaco- profármaco (fármaco/profármaco) (isto é, EC50 no receptor μ-opioide humano) de oxicodona ou hidrocodona versus um profármaco desse fármaco respectivo. Tabela 9: Valores EC50
Figure img0097
[000533] Os resultados da Tabela 9 mostram que profármacos das modalidades exibem uma potência relativa fármaco/profármaco maior do que 1; assim, profármacos das modalidades são menos potentes no receptor μ-opioide humano do que os fármacos respectivos que liberam.
Exemplo 25: Farmacocinética após administração IV a ratos de Composto KC-2 ou oxicodona: Penetração no plasma e fluido cerebroespinhal
[000534] Este Exemplo compara as concentrações em plasma e fluido cerebroespinhal (FCE) do profármaco Composto KC-2 e oxicodona após administração intravenosa (IV) a ratos dos compostos respectivos. Os coeficientes de partição plasma/FCE são preditivos da capacidade de um composto para penetrar na barreira hematoencefálica.
[000535] Cada um de Composto KC-2 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 10), a uma dose de 10 mg/kg, ou uma dose equimolar de oxicodona foi dissolvido em solução salina e injetado na veia da cauda de 4 ratos Sprague Dawley machos. Após 15 minutos, os ratos foram anestesiados por asfixia com dióxido de carbono e amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugação a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 microlitros (μL) de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 2 μL de 50% ácido fórmico. O fluido FCE foi coletado usando uma agulha de calibre 22 x 1 polegada conetada a tubagem MRE-040 do tipo cateter de poliuretano (Braintree Scientific, Inc., Braintree, MA). A agulha foi inserida logo abaixo da crista nucal na área do forame magno; fluido FCE límpido foi coletado para o cateter e transferido para um tubo de coleta. As amostras de FCE foram centrifugadas a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 μL de fluido FCE foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco. As amostras de plasma e FCE foram imediatamente colocadas em gelo seco e depois foram armazenadas em um congelador a -80°C até análise por meio de cromatografia líquida de alto desempenho / espetrometria de massa (HPLC/MS).
[000536] Os resultados na Tabela 10 estão relatados, para cada grupo de 4 ratos, na forma de concentrações médias dos compostos indicados em plasma ou FCE. A Tabela 10 também provê o coeficiente de partição plasma-FCE (plasma/FCE), isto é, a razão entre a concentração no plasma e a concentração no FCE dos compostos indicados. Tabela 10. Valores de concentrações médias em plasma e FCE e coeficientes de partição de Composto KC-2 e oxicodona
Figure img0098
[000537] Os resultados na Tabela 10 indicam que o coeficiente de partição plasma/FCE relativo do Composto KC-2 versus oxicodona é cerca de 116 (isto é, 439 / 3,8); isto é, o Composto KC-2 é cerca de 116 vezes menos penetrante no FCE do que a oxicodona. Adicionalmente, como mostrado no Exemplo 24, a potência relativa fárma- co/profármaco do Composto KC-2 é cerca de 4,1. Assim, é de esperar que o Composto KC-2, quando administrado de modo intravenoso em quantidades equimolares, seja cerca de 475 vezes (isto é, 116 x 4,1) menos eficaz em receptores mu-opioides no SNC do que a oxicodona.
Exemplo 26: Farmacocinética do Composto KC-3 após administração PO a ratos
[000538] Este Exemplo compara a farmacocinética de várias concen-trações de Composto KC-3 administradas oralmente (PO) a ratos.
[000539] Soluções salinas de Composto KC-3 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 11) foram doseadas como indicado na Tabela 11, via gavagem oral, em ratos Sprague Dawley machos canu- lados na veia jugular (4 por grupo, exceto para a dose de 46 mg/kg de KC-3, onde foram usados 3 ratos) que haviam jejuado por 16-18 horas antes da dosagem oral. Em instantes especificados, amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugação a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 μL de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 2 μL de 50% ácido fórmico. Os tubos foram submetidos a vórtice por 5-10 segundos, foram imediatamente colocados em gelo seco e então armazenados em um congelador a -80°C até análise por meio de HPLC/MS.
[000540] A Tabela 11 e figura 11 provêm resultados da exposição de oxicodona para ratos administrados com diferentes doses de Composto KC-3. Os resultados na Tabela 11 estão relatados, para cada grupo de ratos, na forma de (a) concentração máxima no plasma (Cmax) de oxicodona (OC) (média + desvio padrão), (b) tempo após a administração de Composto KC-3 até alcançar a concentração máxima de oxico- dona (Tmax) (média + desvio padrão) e (c) área debaixo da curva (ADC) desde 0 até 24 horas para todas as doses, exceto para as doses de 1,4 mg/kg e 22 mg/kg, onde foram calculados os valores ADC desde 0 até 8 horas (média + desvio padrão). Tabela 11. Valores de Cmax, Tmax e ADC de oxicodona em plasma de rato
Figure img0099
[000541] O limite inferior da quantificação foi 0,05 ng/mL
[000542] A figura 11 compara concentrações médias no plasma ao longo do tempo de liberação de oxicodona após administração PO de doses crescentes de Composto KC-3.
[000543] Os resultados na Tabela 11 e figura 11 indicam que con-centrações de oxicodona no plasma aumentam proporcionalmente com a dose de Composto KC-3.
Exemplo 27: Farmacocinética do Composto KC-3 após administração IV a ratos.
[000544] Este Exemplo compara as concentrações no plasma de profármaco e oxicodona em ratos após administração intravenosa (IV) de Composto KC-3.
[000545] O Composto KC-3 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 11) foi dissolvido em solução salina e injetado na veia da cauda de 4 ratos Sprague Dawley machos canulados na veia jugular a uma dose de 2 mg/kg. Em instantes especificados, amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugação a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 μL de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 2 μL de 50% ácido fórmico. Os tubos foram submetidos a vórtice por 5-10 segundos, foram imediatamente colocados em gelo seco e então armazenados em um congelador a -80°C até análise por meio de cromatografia líquida de alto desempenho / espetrometria de massa (HPLC/MS).
[000546] A Tabela 12 e figura 12 provêm resultados de exposição de Composto KC-3 e oxicodona para o grupo de ratos administrados de modo intravenoso com Composto KC-3. Os resultados na Tabela 12 estão relatados na forma de concentração máxima no plasma (Cmax) de Composto KC-3 e oxicodona (OC), respectivamente (média + desvio padrão). Tabela 12. Valores Cmax de Composto KC-3 e oxicodo- na em plasma de rato
Figure img0100
[000547] O limite inferior da quantificação foi 0,05 ng/mL
[000548] A Tabela 12 e figura 12 demonstram que a concentração no plasma de oxicodona em ratos administrados de modo intravenoso com Composto KC-3 é somente 0,04 % da concentração no plasma de Composto KC-3, indicando que a administração IV de Composto KC-3 não conduz a liberação significativa de oxicodona no plasma.
Exemplo 28: Efeito da inibição de tripsina na liberação in vitro, por tripsina mediada por tripsina, de fármaco a partir de profármacos de opioides com cetona modificada.
[000549] Este Exemplo demonstra a capacidade da tripsina para clivar um profármaco das modalidades e o efeito de inibidores de tripsina em essa clivagem.
[000550] Cada um de Composto KC-3, Composto KC-4, Composto KC-5 ou Composto KC-6 foi incubado com tripsina de pâncreas bovino (N° do Catálogo T8003, Tipo I, ~10 000 unidades BAEE/mg de proteína, Sigma-Aldrich). De modo específico, as reações incluíram 0,761 mM de Composto KC-3*-2HCl, Composto KC-5*-2HCl, Composto KC- 4-2HCl ou Composto KC-6^2HCl, 22,5 mM cloreto de cálcio, 40 até 172 mM Tris pH 8 e 0,25% DMSO com atividades variáveis de tripsina, como indicado na Tabela 13A. As reações foram conduzidas a 37oC por 24 horas. Amostras foram coletadas em instantes especificados, foram transferidas para 0,5% ácido fórmico em acetonitrila, para parar a atividade de tripsina, e foram armazenadas a menos de -70oC até análise por meio de LC-MS/MS.
[000551] O Composto KC-3 também foi incubado na presença de 2 micromolar (μM) inibidor de tripsina Composto 109. Em esse caso, o Composto KC-3 foi adicionado 5 minutos após os outros componentes da incubação. Outras condições reacionais e de tratamento de amostras foram como descrito acima.
[000552] As Tabelas 13A e 13B indicam os resultados da exposição dos compostos testados a tripsina na ausência ou presença de inibidor de tripsina. Os resultados estão expressos na forma de semivida de profármaco quando exposto a tripsina (isto é, Semivida de profármaco tripsina) em horas e taxa de formação de oxicodona ou hidrocodona em umoles por hora por unidade BAEE (umol/h/BAEE U) tripsina. Tabela 13A. Conversão in vitro, por tripsina, de pro- fármacos em oxicodona ou hidrocodona
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Tabela 13B. Inibição da conversão in vitro, por tripsina, de Composto KC-3 em oxicodona por Composto 109
Figure img0102
[000553] Os resultados na Tabela 13A indicam que tripsina pode mediar a liberação de oxicodona ou hidrocodona a partir de um pro- fármaco das modalidades. Os resultados na Tabela 13B indicam que um inibidor de tripsina das modalidades consegue atenuar a liberação, mediada por tripsina, de fármaco a partir de um profármaco de opioide com cetona modificada das modalidades.
Exemplo 29: Administração oral de Composto KC-3 e inibidor de tripsina Composto 109 a ratos
[000554] Este Exemplo demonstra a capacidade de um inibidor de tripsina das modalidades para efetivar a liberação de fármaco para plasma a partir de Composto KC-3 administrado oralmente.
[000555] Soluções salinas de Composto KC-3 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 11) foram doseadas a 6,8 μmol/kg (5 mg/kg) e 68 μmol/kg (50 mg/kg) de Composto KC-3 com ou sem uma codose de concentrações crescentes de Composto 109 (N° do Catálogo 3081, Tocris Bioscience, ou N° do Catálogo WS38665, Waterstone Technology), como indicado na Tabela 14, via gavagem oral, em ratos Sprague Dawley machos canulados na veia jugular (4 por grupo) que haviam jejuado por 16-18 horas antes da dosagem oral. Em instantes especificados, amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugação a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 μL de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 2 μL de 50% ácido fórmico. Os tubos foram submetidos a vórtice por 5-10 segundos, foram imediatamente colocados em gelo seco e então armazenados em um congelador a -80°C até análise por meio de HPLC/MS.
[000556] A Tabela 14 e figura 13 provêm resultados da exposição de oxicodona para ratos administrados com Composto KC-3 na ausência ou presença de inibidor de tripsina. Os resultados na Tabela 14 estão relatados na forma de (a) concentração máxima no plasma (Cmax) de oxicodona (OC) (média + desvio padrão), (b) tempo após a administração de Composto KC-3 até alcançar a concentração máxima de oxico- dona (Tmax) (média + desvio padrão) e (c) área debaixo da curva (ADC) desde 0 até 24 horas (média + desvio padrão). Tabela 14. Valores de Cmax, Tmax e ADC de oxicodona em plasma de rato
Figure img0103
[000557] O limite inferior da quantificação foi 0,025 ng/mL
[000558] A figura 13 compara concentrações médias no plasma ao longo do tempo de liberação de oxicodona após administração PO de Composto KC-3 com ou sem uma codose de inibidor de tripsina.
[000559] Os resultados na Tabela 14 e figura 13 indicam que o Composto 109 atenua a capacidade do Composto KC-3 para liberar oxicodona, por meio da supressão de Cmax e ADC e retardamento de Tmax.
Exemplo 30: Farmacocinética após administração IV a ratos de Composto KC-3 ou oxicodona: Penetração no plasma e fluido cerebroespinhal
[000560] Este Exemplo compara as concentrações em plasma e fluido cerebroespinhal (FCE) do profármaco Composto KC-3 e oxicodona após administração intravenosa (IV) a ratos dos compostos respectivos. Os coeficientes de partição plasma/FCE são preditivos da capacidade de um composto para penetrar na barreira hematoencefálica.
[000561] Cada um de Composto KC-3 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 11), a uma dose de 10 mg/kg, ou uma dose equimolar de oxicodona foi dissolvido em solução salina e injetado na veia da cauda de 4 ratos Sprague Dawley machos. Após 2 minutos, os ratos foram anestesiados por asfixia com dióxido de carbono e amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugaçãoa 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 μL de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 2 μL de 50% ácido fórmico. O fluido FCE foi coletado usando uma agulha de calibre 22 x 1 polegada conetada a tubagem MRE-040 do tipo cateter de poliuretano (Braintree Scientific, Inc.). A agulha foi inserida logo abaixo da crista nucal na área do forame magno; fluido FCE límpido foi coletado para o cateter e transferido para um tubo de coleta. As amostras de FCE foram centrifugadas a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 μL de fluido FCE foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco. As amostras de plasma e FCE foram imediatamente colo-cadas em gelo seco e depois foram armazenadas em um congelador a -80°C até análise por meio de cromatografia líquida de alto desempenho / espetrometria de massa (HPLC/MS). Para estudar a penetração em plasma e FCE, ao longo do tempo, de Composto KC-3 e oxicodo- na, grupos adicionais de 4 ratos foram administrados com compostos como descrito acima e foram anestesiados em instantes especificados. Plasma e FCE foram coletados e analisados como descrito acima. Os resultados destes ratos indicaram que o equilíbrio foi rapidamente al-cançado nos compartimentos do plasma e FCE após dosagem, e que a extensão da partição entre FCE e plasma foi consistente ao longo dos instantes. Assim, apenas são relatados na Tabela 15 os dados do instante 2 minutos.
[000562] Os resultados na Tabela 15 estão relatados, para cada grupo de 4 ratos, na forma de concentrações médias dos compostos indicados em plasma ou FCE. A Tabela 15 também provê o coeficiente de partição plasma-FCE (plasma/FCE), isto é, a razão entre a concentração no plasma e a concentração no FCE dos compostos indicados. Tabela 15. Valores de concentrações médias em plasma e FCE e coeficientes de partição de Composto KC-3 e oxicodona
Figure img0104
[000563] Os resultados na Tabela 15 indicam que o coeficiente de partição plasma/FCE relativo do Composto KC-3 versus oxicodona é cerca de 364 (isto é, 1 737 / 4,8); isto é, o Composto KC-3 é cerca de 364 vezes menos penetrante no FCE do que a oxicodona. Adicionalmente, como mostrado no Exemplo 24, a potência relativa fárma- co/profármaco do Composto KC-3 é cerca de 40. Assim, é de esperar que o Composto KC-3, quando administrado de modo intravenoso em quantidades equimolares, seja cerca de 14 500 vezes (isto é, 364 x 40) menos eficaz em receptores mu-opioides no SNC do que a oxico- dona.
Exemplo 31: Tolerabilidade in vivo de Composto KC-3 em ratos
[000564] Este Exemplo demonstra que o Composto KC-3 foi tolerado quando administrado a ratos de modo intravenoso.
[000565] Foram usados no estudo ratos Sprague-Dawley machos não manipulados, 4 por dose. Os ratos foram pesados e então foram colocados sob uma lâmpada de infravermelhos por 15-20 minutos, para dilatar as veias laterais da cauda. Os volumes de doses foram baseados nos pesos corporais (1 mL/kg); a dosagem do Composto KC-3 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 11) foi a indicada na Tabela 16. Antes da dosagem, os ratos foram colocados em dispositivos de contenção Broome e o fármaco foi introduzido em uma das veias da cauda usando uma seringa e agulha. Após a dosagem, o cronômetro foi iniciado e os ratos foram observados quanto a sinais clínicos. Amostras de sangue foram coletadas aos 5 minutos pós- dose através da veia safena. Os ratos foram observados até às 24 horas. Os resultados estão apresentados na Tabela 16. Tabela 16. Tolerabilidade in vivo de Composto KC-3 em ratos
Figure img0105
[000566] Os resultados na Tabela 16 indicam que os ratos toleram uma dose de 97 μmol/kg de Composto KC-3 e recuperam a atividade normal em um período de 2 minutos.
Exemplo 32: Estabilidade in vitro de profármaco de oxicodona Composto KC-3
[000567] Este Exemplo demonstra a estabilidade do Composto KC-3 exposto a uma variedade de químicos domésticos facilmente disponíveis e preparações enzimáticas.
[000568] O Composto KC-3 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 11) foi exposto, à temperatura ambiente (TA) ou 80oC por 1 ou 24 horas (hr), aos seguintes químicos domésticos: vodka (40% álcool), bicarbonato de sódio (solução saturada de bicarbonato de sódio, pH 9), WINDEX® com Amoníaco-D (pH 11) e vinagre (5% ácido acético). O Composto KC-3 também foi exposto às seguintes composições contendo enzimas, à TA por 1 ou 24 horas: GNC® Super Digestive (2 cápsulas de Enzimas GNC Super Digestive dissolvidas em 5 mL de água), amaciador (amaciador de carne de Adolf, principalmente papaína, dissolvido em água para uma concentração de 0,123 g/mL, com a finalidade de aproximar a concentração de uma marinada apresentada na etiqueta da garrafa), e subtilisina (8 comprimidos de produto de limpeza para lentes de contato ULTRAZYME® (Advanced Medical Optics) dissolvidos em 4 mL de água). As amostras foram incubadas como descrito. Alíquotas foram removidas à 1 hora e 24 horas e foram estabilizadas por adição de cada a uma solução de 50% ou 100% de solução 85% ácido fosfórico, para alcançar um pH final menor ou igual a pH 4. As alíquotas estabilizadas foram então diluídas 4 até 6 vezes com água, foram misturadas com vórtice e aplicadas em HPLC.
[000569] A figura 14 demonstra a liberação de oxicodona quando Composto KC-3 foi exposto aos vários químicos domésticos e composições contendo enzimas descritos acima. A percentagem de Composto KC-3 restante após a exposição está indicada pelas barras pretas e a conversão percentual de Composto KC-3 em oxicodona está indicada pelas barras ligeiramente sombreadas com um contorno preto. Estes resultados indicam que a exposição de Composto KC-3 a estas condições variadas conduz a conversão em oxicodona substancialmente menor do que 10%.
Exemplo 33: Farmacocinética do Composto KC-4 após administração PO a ratos
[000570] Este Exemplo demonstra a liberação de hidrocodona para plasma quando Composto KC-4 é administrado oralmente (PO) a ra tos.
[000571] Soluções salinas de Composto KC-4 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 12) foram doseadas como indicado na Tabela 17, via gavagem oral, em ratos Sprague Dawley machos canu- lados na veia jugular (4 por grupo) que haviam jejuado por 16-18 horas antes da dosagem oral. Em instantes especificados, amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugação a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 μL de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 2 μL de 50% ácido fórmico. Os tubos foram submetidos a vórtice por 5-10 segundos, foram imediatamente colocados em gelo seco e então armazenados em um congelador a -80°C até análise por meio de HPLC/MS.
[000572] A Tabela 17 provê resultados de exposição de hidrocodona para ratos administrados oralmente com Composto KC-4. Os resultados na Tabela 17 estão relatados na forma de (a) concentração máxima no plasma (Cmax) de hidrocodona (OC) (média ± desvio padrão), (b) tempo após a administração de Composto KC-4 até alcançar a concentração máxima de hidrocodona (Tmax) (média ± desvio padrão) e (c) área debaixo da curva (ADC) desde 0 até 24 horas (média ± desvio padrão). Tabela 17. Valores de Cmax, Tmax e ADC de hidroco- dona em plasma de rato
Figure img0106
[000573] O limite inferior da quantificação foi 0,025 ng/mL
[000574] Os resultados na Tabela 17 indicam que a administração oral de Composto KC-4 conduz à liberação de hidrocodona por um profármaco de hidrocodona das modalidades.
Exemplo 34: Farmacocinética do Composto KC-4 após administração IV a ratos.
[000575] Este Exemplo compara as concentrações no plasma de profármaco e hidrocodona em ratos após administração intravenosa (IV) de Composto KC-4.
[000576] O Composto KC-4 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 14) foi dissolvido em solução salina e injetado na veia da cauda de 4 ratos Sprague Dawley machos canulados na veia jugular a uma dose de 2 mg/kg. Em instantes especificados, amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugação a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 μL de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 2 μL de 50% ácido fórmico. Os tubos foram submetidos a vórtice por 5-10 segundos, foram imediatamente colocados em gelo seco e então armazenados em um congelador a -80°C até análise por meio de cromatografia líquida de alto desempenho / espetrometria de massa (HPLC/MS).
[000577] A Tabela 18 e figura 15 provêm resultados de exposição de Composto KC-4 e hidrocodona para ratos administrados de modo in-travenoso com Composto KC-4. Os resultados na Tabela 18 estão re-latados na forma de concentração máxima no plasma (Cmax) de Composto KC-4 e hidrocodona (HC), respectivamente (média + desvio padrão). Tabela 18. Valores Cmax de Composto KC-4 e hidroco- dona em plasma de rato
Figure img0107
*O limite inferior da quantificação foi 0,05 ng/mL AO limite inferior da quantificação foi 0,025 ng/mL
[000578] A Tabela 18 e figura 15 demonstram que a concentração no plasma de hidrocodona em ratos administrados de modo intravenoso com Composto KC-4 é somente 0,006% da concentração no plasma de Composto KC-4, indicando que a administração IV de Composto KC-4 não conduz a liberação significativa de hidrocodona para plasma.
Exemplo 35: Administração oral de Composto KC-4 e inibidor de tripsina Composto 109 a ratos
[000579] Este Exemplo demonstra a capacidade de um inibidor de tripsina das modalidades para efetivar a liberação de fármaco para plasma a partir de Composto KC-4 administrado oralmente.
[000580] Soluções salinas de Composto KC-4 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 12) foram doseadas a 8,4 μmol/kg (6 mg/kg) com ou sem uma codose de 55 μmol/kg (30 mg/kg) de Composto 109 (N° do Catálogo 3081, Tocris Bioscience, ou N° do Catálogo WS38665, Waterstone Technology), como indicado na Tabela 19, via gavagem oral, em ratos Sprague Dawley machos canulados na veia jugular (4 por grupo) que haviam jejuado por 16-18 horas antes da dosagem oral. Em instantes especificados, amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugação a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 μL de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 2 μL de 50% ácido fórmico. Os tubos foram submetidos a vórtice por 5-10 segundos, foram imediatamente colocados em gelo seco e então armazenados em um congelador a -80°C até análise por meio de HPLC/MS.
[000581] A Tabela 19 e figura 16 provêm resultados da exposição de hidrocodona para ratos administrados com Composto KC-4 na ausência ou presença de inibidor de tripsina. Os resultados na Tabela 19 estão relatados na forma de (a) concentração máxima no plasma (Cmax) de hidrocodona (HC) (média + desvio padrão), (b) tempo após a administração de Composto KC-4 até alcançar a concentração máxima de hidrocodona (Tmax) (média + desvio padrão) e (c) área debaixo da curva desde 0 até 24 horas (média + desvio padrão). Tabela 19. Valores de Cmax, Tmax e ADC de hidroco- dona em plasma de rato
Figure img0108
[000582] O limite inferior da quantificação foi 0,025 ng/mL
[000583] A figura 16 compara concentrações médias no plasma ao longo do tempo de liberação de hidrocodona após administração PO de Composto KC-4 com ou sem uma codose de inibidor de tripsina.
[000584] Os resultados na Tabela 19 e figura 16 indicam que o Composto 109 atenua a capacidade do Composto KC-4 para liberar hidrocodona, por meio da supressão de Cmax e ADC e retardamento de Tmax.
Exemplo 36: Farmacocinética do Composto KC-5 após administração PO a ratos
[000585] Este Exemplo demonstra a liberação de oxicodona para plasma quando Composto KC-5 é administrado oralmente (PO) a ratos.
[000586] Soluções salinas de Composto KC-5 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 13) foram doseadas como indicado na Tabela 20, via gavagem oral, em ratos Sprague Dawley machos canu- lados na veia jugular (4 por grupo) que haviam jejuado por 16-18 horas antes da dosagem oral. Em instantes especificados, amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugação a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 μL de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 2 μL de 50% ácido fórmico. Os tubos foram submetidos a vórtice por 5-10 segundos, foram imediatamente colocados em gelo seco e então armazenados em um congelador a -80°C até análise por meio de HPLC/MS.
[000587] A Tabela 20 e figura 17 provêm resultados de exposição de oxicodona para ratos administrados oralmente com Composto KC-5. Os resultados na Tabela 20 estão relatados na forma de (a) concentração máxima no plasma (Cmax) de oxicodona (OC) (média + desvio padrão), (b) tempo após a administração de Composto KC-5 até alcançar a concentração máxima de oxicodona (Tmax) (média + desvio padrão) e (c) área debaixo da curva (ADC) (ng x hr)/mL desde 0 até 8 horas (média + desvio padrão). Tabela 20. Valores de Cmax, Tmax e ADC de oxicodona (OC) em plasma de rato
Figure img0109
[000588] O limite inferior da quantificação foi 0,025 ng/mL
[000589] A figura 17 demonstra concentrações médias no plasma ao longo do tempo de liberação de oxicodona após administração PO de Composto KC-5.
[000590] Os resultados da Tabela 20 e figura 17 indicam que a administração oral de Composto KC-5 origina concentrações no plasma de oxicodona que exibem uma Cmax e ADC suprimidas e Tmax retardado em comparação com a administração de oxicodona (ver Exemplo 15).
Exemplo 37: Farmacocinética do Composto KC-5 após administração IV a ratos.
[000591] Este Exemplo compara as concentrações no plasma de profármaco e oxicodona em ratos após administração intravenosa (IV) de Composto KC-5.
[000592] O Composto KC-5 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 13) foi dissolvido em solução salina e injetado na veia da cauda de 4 ratos Sprague Dawley machos canulados na veia jugular a uma dose de 2 mg/kg. Em instantes especificados, amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugação a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 μL de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 2 μL de 50% ácido fórmico. Os tubos foram submetidos a vórtice por 5-10 segundos, foram imediatamente colocados em gelo seco e então armazenados em um congelador a -80°C até análise por meio de cromatografia líquida de alto desempenho / espetrometria de massa (HPLC/MS).
[000593] A Tabela 21 e figura 18 provêm resultados de exposição de Composto KC-5 e oxicodona para ratos administrados de modo intravenoso com Composto KC-5. Os resultados na Tabela 21 estão relatados na forma de concentração máxima no plasma (Cmax) de Composto KC-5 e oxicodona (OC), respectivamente (média + desvio padrão). Tabela 21. Valores Cmax de Composto KC-5 e oxico- dona em plasma de rato
Figure img0110
*O limite inferior da quantificação foi 0,100 ng/mL AO limite inferior da quantificação foi 0,0125 ng/mL
[000594] A Tabela 21 e figura 18 demonstram que a concentração no plasma de oxicodona em ratos administrados IV com Composto KC-5 é somente 0,028% da concentração no plasma de Composto KC-5, indicando que a administração IV de Composto KC-5 não conduz a liberação significativa de oxicodona para plasma.
Exemplo 38: Farmacocinética após administração IV a ratos de Composto KC-5 ou oxicodona: Penetração no plasma e fluido cerebroespinhal
[000595] Este Exemplo compara as concentrações em plasma e fluido cerebroespinhal (FCE) do profármaco Composto KC-5 e oxicodona após administração intravenosa (IV) a ratos dos compostos respectivos. Os coeficientes de partição plasma/FCE são preditivos da capacidade de um composto para penetrar na barreira hematoencefálica.
[000596] Cada um de Composto KC-5 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 13), a uma dose de 10 mg/kg, ou uma dose equimolar de oxicodona foi dissolvido em solução salina e injetado na veia da cauda de 4 ratos Sprague Dawley machos. Após 2 minutos, os ratos foram anestesiados por asfixia com dióxido de carbono e amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugação a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 μL de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 2 μL de 50% ácido fórmico. O fluido FCE foi coletado usando uma agulha de calibre 22 x 1 polegada conetada a tubagem MRE-040 do tipo cateter de poliuretano (Braintree Scientific, Inc.). A agulha foi inserida logo abaixo da crista nucal na área do forame magno, e fluido FCE límpido foi coletado para o cateter e transferido para um tubo de coleta. As amostras de FCE foram centrifugadas a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 μL de fluido FCE foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco. As amostras de plasma e FCE foram imediatamente colocadas em gelo seco e depois foram armazenadas em um congelador a -80°C até análise por meio de cromatografia líquida de alto desempenho / espetrometria de massa (HPLC/MS). Para estudar a penetração em plasma e FCE, ao longo do tempo, de Composto KC-5 e oxicodona, grupos adicionais de 4 ratos foram administrados com compostos como descrito acima e foram anestesiados em instantes especificados. Plasma e FCE foram coletados e analisados como descrito acima. Os resultados destes ratos indicaram que o equilíbrio foi rapidamente alcançado nos compartimentos do plasma e FCE após dosagem, e que a extensão da partição entre FCE e plasma foi consistente ao longo dos instantes. Assim, apenas são relatados na Tabela 22 os dados do instante 2 minutos.
[000597] Os resultados na Tabela 22 estão relatados, para cada grupo de 4 ratos, na forma de concentrações médias dos compostos indicados em plasma ou FCE. A Tabela 22 também provê o coeficiente de partição plasma-FCE (plasma/FCE), isto é, a razão entre a concentração no plasma e a concentração no FCE dos compostos indicados. Tabela 22. Valores de concentrações médias em plasma e FCE e coeficientes de partição de Composto KC-5 e oxicodona
Figure img0111
[000598] Os resultados na Tabela 22 indicam que o coeficiente de partição plasma/FCE relativo do Composto KC-5 versus oxicodona é cerca de 316 (isto é, 1 508 / 4,8); isto é, o Composto KC-5 é cerca de 316 vezes menos penetrante no FCE do que a oxicodona. Adicionalmente, como mostrado no Exemplo 24, a potência relativa fármaco/profármaco do Composto KC-5 é cerca de 50. Assim, é de esperar que o Composto KC-5, quando administrado de modo intravenoso em quantidades equimolares, seja cerca de 15 800 vezes (isto é, 316 x 50) menos eficaz em receptores mu-opioides no SNC do que a oxicodona.
Exemplo 39: Farmacocinética do Composto KC-6 após administração PO a ratos
[000599] Este Exemplo demonstra a liberação de oxicodona para plasma quando Composto KC-6 é administrado oralmente (PO) a ratos.
[000600] Soluções salinas de Composto KC-6 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 14) foram doseadas como indicado na Tabela 23, via gavagem oral, em ratos Sprague Dawley machos canulados na veia jugular (4 por grupo) que haviam jejuado por 16-18 horas antes da dosagem oral. Em instantes especificados, amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugação a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 μL de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 2 μL de 50% ácido fórmico. Os tubos foram submetidos a vórtice por 5-10 segundos, foram imediatamente colocados em gelo seco e então armazenados em um congelador a -80°C até análise por meio de HPLC/MS.
[000601] A Tabela 23 e figura 19 provêm resultados de exposição de oxicodona para ratos administrados oralmente com Composto KC-6. Os resultados na Tabela 23 estão relatados na forma de (a) concentração máxima no plasma (Cmax) de oxicodona (OC) (média + desvio padrão), (b) tempo após a administração de Composto KC-6 até alcançar a concentração máxima de oxicodona (Tmax) (média + desvio padrão) e (c) área debaixo da curva (ADC) (ng x hr)/mL desde 0 até 8 horas (média + desvio padrão). Tabela 23. Valores de Cmax, Tmax e ADC de oxicodona em plasma de rato
Figure img0112
[000602] O limite inferior da quantificação foi 0,025 ng/mL
[000603] A figura 19 demonstra concentrações médias no plasma ao longo do tempo de liberação de oxicodona após administração PO de Composto KC-6.
[000604] Os resultados da Tabela 23 e figura 19 indicam que a administração de Composto KC-6 origina concentrações no plasma de oxicodona que exibem uma Cmax e ADC suprimidas e Tmax retardado em comparação com a administração de oxicodona (ver Exemplo 15).
Exemplo 40: Farmacocinética do Composto KC-6 após administração IV a ratos.
[000605] Este Exemplo compara as concentrações no plasma de profármaco e oxicodona em ratos após administração intravenosa (IV) de Composto KC-6.
[000606] O Composto KC-6 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 14) foi dissolvido em solução salina e injetado na veia da cauda de 4 ratos Sprague Dawley machos canulados na veia jugular a uma dose de 2 mg/kg. Em instantes especificados, amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugação a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 μL de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 2 μL de 50% ácido fórmico. Os tubos foram submetidos a vórtice por 5-10 segundos, foram imediatamente colocados em gelo seco e então armazenados em um congelador a -80°C até análise por meio de cromatografia líquida de alto desempenho / espetrometria de massa (HPLC/MS).
[000607] A Tabela 24 e figura 20 provêem resultados de exposição de Composto KC-6 e oxicodona para ratos administrados de modo intravenoso com Composto KC-6. Os resultados na Tabela 24 estão relatados na forma de concentração máxima no plasma (Cmax) de Composto KC-6 e oxicodona (OC), respectivamente (média + desvio padrão). Tabela 24. Valores Cmax de Composto KC-6 e oxico- dona em plasma de rato
Figure img0113
*O limite inferior da quantificação foi 0,05 ng/mL AO limite inferior da quantificação foi 0,1 ng/mL
[000608] A Tabela 24 e figura 20 demonstram que a concentração no plasma de oxicodona em ratos administrados de modo intravenoso com Composto KC-6 é somente 0,015% da concentração no plasma de Composto KC-6, indicando que a administração IV de Composto KC-6 não conduz a liberação significativa de oxicodona para plasma.
Exemplo 41: Farmacocinética após administração IV a ratos de Composto KC-6: Penetração no plasma e fluido cerebro- espinhal
[000609] Este Exemplo compara as concentrações em plasma e fluido cerebroespinhal (FCE) do profármaco Composto KC-6 e oxicodona após administração intravenosa (IV) a ratos dos compostos respectivos. Os coeficientes de partição plasma/FCE são preditivos da capacidade de um composto para penetrar na barreira hematoencefálica.
[000610] Cada um de Composto KC-6 (que pode ser preparado como descrito no Exemplo 14), a uma dose de 7,5 mg/kg, e oxicodona a uma dose de 7,5 mg/kg foi dissolvido em solução salina e injetado na veia da cauda de 4 ratos Sprague Dawley machos. Após 2 minutos, os ratos foram anestesiados por asfixia com dióxido de carbono e amostras de sangue foram recolhidas, coletadas quanto a plasma via centrifugação a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 μL de plasma foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco contendo 2 μL de 50% ácido fórmico. O fluido FCE foi coletado usando uma agulha de calibre 22 x 1 polegada conetada a tubagem MRE-040 do tipo cateter de poliuretano (Braintree Scientific, Inc.). A agulha foi inserida logo abaixo da crista nucal na área do forame magno, e fluido FCE límpido foi coletado para o cateter e transferido para um tubo de coleta. As amostras de FCE foram centrifugadas a 5 400 rpm a 4oC por 5 minutos, e 100 μL de fluido FCE foram transferidos de cada amostra para um tubo fresco. As amostras de plasma e FCE foram imediatamente colocadas em gelo seco e depois foram armazenadas em um congelador a -80°C até análise por meio de cromatografia líquida de alto desempenho / espetrometria de massa (HPLC/MS). Para estudar a penetração em plasma e FCE, ao longo do tempo, de Composto KC-6 e oxicodona, grupos adicionais de 4 ratos foram administrados com compostos como descrito acima e foram anestesiados em instantes especificados. Plasma e FCE foram coletados e analisados como descrito acima. Os resultados destes ratos indicaram que o equilíbrio foi rapidamente alcançado nos compartimentos do plasma e FCE após dosagem, e que a extensão da partição entre FCE e plasma foi consistente ao longo dos instantes. Assim, apenas são relatados na Tabela 25 os dados do instante 2 minutos.
[000611] Os resultados na Tabela 25 estão relatados, para cada grupo de 4 ratos, na forma de concentrações médias dos compostos indicados em plasma ou FCE. A Tabela 25 também provê o coeficiente de partição plasma-FCE (plasma/FCE), isto é, a razão entre a concentração no plasma e a concentração no FCE dos compostos indicados. Tabela 25. Valores de concentrações médias em plasma e FCE e coeficientes de partição de Composto KC-6 e oxicodona
Figure img0114
[000612] Os resultados na Tabela 25 indicam que o coeficiente de partição plasma/FCE relativo do Composto KC-6 versus oxicodona é cerca de 171 (isto é, 815 / 4,8); isto é, o Composto KC-6 é cerca de 171 vezes menos penetrante no FCE do que a oxicodona. Adicionalmente, como mostrado no Exemplo 24, a potência relativa fármaco/profármaco do Composto KC-6 é cerca de 23. Assim, é de esperar que o Composto KC-6, quando administrado de modo intravenoso em quantidades equimolares, seja cerca de 3 940 vezes (isto é, 171 x 23) menos eficaz em receptores mu-opioides no SNC do que a oxicodona.
[000613] Não obstante a presente invenção ter sido descrita com referência às suas modalidades específicas, deve ser entendido pelos profissionais que várias alterações podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos sem sair do verdadeiro espírito e escopo da invenção. Adicionalmente, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação, material, composição de matéria, processo, passo ou passos do processo particulares ao objetivo, espírito e escopo da presente invenção. É pretendido que todas essas modificações pertençam ao escopo das reivindicações adjuntas.

Claims (12)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmulaKC-(IIIa):
Figure img0115
x representa um resíduo de um opioide contendo cetona, em que o átomo de hidrogênio do grupo enólico correspondente da cetona está substituído por uma ligação covalente com -C(O)-NR5- (C(R1)(R2))n-NR3R4; R5 é selecionado de alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, arila e arila substituída; cada R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formarem um grupo cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído; n é um número inteiro de 2 a 4; R3 é hidrogênio;
Figure img0116
cada R6 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituída, ou opcionalmente, R6 e R7, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formarem um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; cada W é independentemente -NR8-, -O- ou -S-; cada R8é independentemente selecionado de hidrogênio, alqui-la, alquila substituída, arila e arila substituída, ou opcionalmente, cada R6 e R8 independentemente, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formarem um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo- heteroalquila substituído; p é um número inteiro desde um até 100; e R7é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, acila, acila substituída, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, e arilalquila substituída; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo; ou composto de fórmula KC-(IIIb):
Figure img0117
em que X representa um resíduo de um opioide contendo cetona, em que o átomo de hidrogênio do grupo enólico correspondente da cetona está substituído por uma ligação covalente com -C(O)-NR5- (C(R1)(R2))n-NR3R4; R5é selecionado de alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, arila e arila substituída; cada R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formarem um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formarem um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído; n é um número inteiro desde 2 até 4; R3é hidrogênio;
Figure img0118
cada R6é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituída, ou opcionalmente, R6 e R7, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formarem um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; cada W é independentemente -NR8-, -O- ou -S-; cada R8é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila e arila substituída, ou opcionalmente, cada R6 e R8 independentemente, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formarem um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo- heteroalquila substituído; p é um número inteiro desde um até 100; e R7é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, acila, acila substituída, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, e arilalquila substituída; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula KC-(Ia):
Figure img0119
em que Ra é hidrogênio ou hidroxila; R5é selecionado de alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, arila e arila substituída; cada R1é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído; n é um número inteiro desde 2 até 4; R3é hidrogênio;
Figure img0120
cada R6é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituída, ou opcionalmente, R6 e R7, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; cada W é independentemente -NR8-, -O- ou -S-; cada R8é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila e arila substituída, ou opcionalmente, cada R6 e R8 independentemente, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo- heteroalquila substituído; p é um número inteiro desde um até 100; e R7é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, acila, acila substituída, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, e arilalquila substituída; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo; ou apresenta a fórmula fórmula KC-(Ib):
Figure img0121
em que Ra é hidrogênio ou hidroxila; R5é selecionado de alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, arila e arila substituída; cada R1é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído; n é um número inteiro desde 2 até 4; R3é hidrogênio;
Figure img0122
cada R6 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituída, ou opcionalmente, R6 e R7, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituído; cada W é independentemente -NR8-, -O- ou -S-; cada R8 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila e arila substituída, ou opcionalmente, cada R6 e R8 independentemente, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo- heteroalquila substituído; p é um número inteiro desde um até 100; e R7 é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, acila, acila substituída, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, e arilalquila substituída; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula KC-(IV):
Figure img0123
em que X representa um resíduo de um opioide contendo cetona, em que o átomo de hidrogênio do grupo enólico correspondente da cetona está substituído por uma ligação covalente com -C(O)-NR5- (C(R1)(R2))n-NR3R4; R5é selecionado de (1-6C)alquila, (1-6C) alquila substituída, -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, e -(CH2)q(C6H4)- COOCH2CH3, em que q é um número inteiro desde um até 10; cada R1é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído; n é 2 ou 3; R3é hidrogênio; R4é um resíduo de um L-aminoácido selecionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, éina, treonina, triptofano, tirosina e valina, ou um resíduo de um derivado N-acila de quaisquer dos referidos aminoácidos; ou um resíduo de um peptídeo composto de pelo menos dois resíduos de L- aminoácidos selecionados independentemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, éina, treonina, triptofano, tirosina e valina ou um resíduo de um seu derivado N-acila; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula KC-(II):
Figure img0124
em que Ra é hidrogênio ou hidroxila; R5é selecionado de (1-6C)alquila, (1-6C) alquila substituída, -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, e -(CH2)q(C6H4)- COOCH2CH3, em que q é um número inteiro desde um até 10; cada R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila e cicloalquila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituído; n é 2 ou 3; R3é hidrogênio; R4é um resíduo de um L-aminoácido selecionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, éina, treonina, triptofano, tirosina e valina, ou um resíduo de um derivado N-acila de quaisquer dos referidos aminoácidos; ou um resíduo de um peptídeo composto de pelo menos dois resíduos de L- aminoácidos selecionados independentemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, éina, treonina, triptofano, tirosina e valina ou um resíduo de um seu derivado N-acila; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula KC-(V):
Figure img0125
em que X representa um resíduo de um opioide contendo cetona, em que o átomo de hidrogênio do grupo enólico correspondente da cetona está substituído por uma ligação covalente com -C(O)-NR5- (C(R1)(R2))n-NR3R4; R5 é selecionado de alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, arila e arila substituída; cada R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; cada R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, acila e aminoacila; ou R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, ou arila substituído; n é um número inteiro desde 2 até 4; R3 é hidrogênio; R4 é uma fração clivável por tripsina; ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 5, caracterizado pelo fato de R4é selecionado de lisina (tal como L-lisina), arginina (tal como L-arginina), homolisina, homoarginina, e ornitina, mímicos de arginina, homólogos de arginina, truncados de arginina, arginina com estados de oxidação variáveis (por exemplo, metabólitos), mímicos de lisina, homólogos de lisina, truncados de lisina, e lisina com estados de oxidação variáveis (por exemplo, metabólitos).
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6; e um transportador farmaceuticamente aceitável.
8. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um profármaco de opioide modificado por cetona que provê liberação controlada de modo enzimático de um opioide contendo cetona, e um inibidor enzimático que interage com a(s) enzima(s) que medeia a liberação controlada de modo enzimático do opioide contendo cetona a partir do profármaco, de modo a atenuar a clivagem enzimática do profármaco.
9. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um profármaco de opioide modificado por cetona compreendendo um opioide contendo cetona ligado de modo covalente a uma fração transportadora compreendendo uma fração clivável por tripsina, em que a clivagem por tripsina da fração clivável por tripsina medeia a liberação do opioide contendo cetona; e um inibidor de tripsina que interage com a tripsina que medeia a liberação controlada de modo enzimático do opioide contendo cetona a partir do profármaco de opioide modificado por cetona após ingestão da composição.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o profármaco de opioide modificado por cetona é um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou uma composição, como definida na reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para a prevenção de dor em um paciente necessitado.
12. Método para reduzir potencial de toxicomania de uma composição contendo um profármaco de opioide modificado por cetona, caracterizado pelo fato de que compreende a combinação de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, com um inibidor de tripsina, em que o inibidor de tripsina reduz a capacidade de um usuário liberar o opioide modificado por cetona a partir do profármaco de opioide modificado por cetona através da adição de tripsina.
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