KR101396639B1 - 레보도파 프로드럭 메실레이트, 그것의 조성물 및 그것의용도 - Google Patents

레보도파 프로드럭 메실레이트, 그것의 조성물 및 그것의용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 및 그것의 결정형, 그것의 제조 방법, 그것의 약제학적 조성물, 및 파킨슨병과 같은 질병 및 질환에 그것을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

레보도파 프로드럭 메실레이트, 그것의 조성물 및 그것의 용도{LEVODOPA PRODRUG MESYLATE, COMPOSITIONS THEREOF, AND USES THEREOF}
본 출원은 2005년 12월 5일에 출원된 미국 가출원 제60/741,876호의 이익을 주장하며, 이것은 여기서 완전히 참조로써 통합된다.
본 발명은 파킨슨병과 같은 질병 또는 질환을 치료하는데 유용한 레보도파 프로드럭의 메실레이트염 및 이들의 결정 형태, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
파킨슨병은 1,000 명당 1명에게 영향을 미치고 일반적으로 50 살의 연령을 넘은 사람에게 일어나는 불능성, 진행형 질환이다. 파킨슨병을 앓는 환자는 뇌에서 흑색질의 퇴화에 기인하는 흑질 선조체의 경로 파괴로 인한 신경 전달 물질인 도파민의 결핍을 가진다. 도파민의 중간 전구체인, 레보도파(L-도파 또는 L-3,4-디하이드록시페닐알라닌)는 이 질환의 치료를 위해 가장 일반적으로 처방되는 약물이다.
경구 투여 후, 레보도파는 소장 상부에 존재하는 아미노산 수송체를 통해 빠르게 흡수된다. 이 수송체 시스템의 좁은 분포로 인해, 레보도파 흡수에 사용될 수 있는 창(window)은 제한되며 흡수의 범위는 위장관 상부를 통과하는 약물의 속도에 의존한다.
레보도파의 장 대사는 약물의 1차 손실 통로의 주요 원인이다. 환자에 경구 투여 후, 레보도파의 투여량의 대략 35%가 완전한 레보도파로서 체순환에 도달한다(Sasahara, J. Pharr . Sci 1990, 69, 261). 일단 흡수되면, 레보도파는 말초성 조직(예를 들어, 장 및 간)에서 L-방향족 아미노산 데카르복실라아제(AADC)에 의해 도파민으로 빠르게 대사된다. 이러한 이유로 인해, 레보도파는 일반적으로 카비도파 또는 벤세라짓(benserazide)과 같은 데카르복실라아제 효소 억제제와 함께 병용투여된다. 카비도파와 함께 투여되는 경우, 온전한 레보도파의 플라즈마 농도가 증가하며 따라서 더욱 많은 레보도파가 도파민으로 변환되는 곳인 중추신경계로 운반되는데 유용해질 수 있다. 카비도파 및 벤세라짓은 중요한 범위로 혈액뇌장벽을 통과하지 않으므로 뇌에서 도파민으로의 레보도파의 필요한 변환을 억제하지 않는다.
레보도파의 약물동태학을 개선하기 위해 레보도파의 프로드럭의 사용이 제안되어왔다. 많은 이들 프로드럭들은 레보도파의 간단한 에스터이다(미국 특허 제5,017,607호; 제4,826,875호; 제4,873,263호; 제4,771,073호; 제4,663,349호; 제4,311,706호; 일본 특허 제JP58024547호; Juncos et al ., Neurology 1987, 37, 1242; 및 Cooper et al ., J. Pharm . Pharmacol . 1987, 39, 627-635. 참조). 레보도파 메틸 에스터(Levomet® CHF 1301)의 경구 제제가 기술되었다(Chiesi Pharmaceuticals). 레보도파의 에틸 에스터(TV-1203)는 카비도파와 병용투여될 때 파킨슨병에 대한 잠재적인 치료요법으로써 임상 조사되었다(미국 특허 제5,607,969호, 이것은 여기서 완전히 참조로써 통합된다). 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 카복시비닐 고분자의 혼합물에서 레보도파 에틸 에스터의 지효성 셀룰로오스 제제가 또한 기술되었다(미국 특허 제5,840,756호). 그러나, Sinemet® CR의 그것과 비교하여, 카비도파로 미리 처치된 건강한 성인에 대한 이 제제의 경구 투여는 단지 2 시간의 플라즈마 레보도파 최종 반감기를 생성한다.
레보도파의 피발로일 에스터(NB-355)가 기술되었다(유럽 특허 제0 309 827호). NB-355의 경구 투여 후, 비록 레보도파의 플라즈마 농도는 낮지만, 레보도파의 플라즈마 농도의 빠른 증가 또는 제거는 관찰되지 않으며 순환하는 레보도파의 지속 시간은 연장된다. 약물의 직장 흡수를 증강하기 위해 레보도파의 에스터 프로드럭을 사용할 가능성이 또한 기술되었다(미국 특허 제4,663,349호; 제4,771,073호; 및 제4,873,263호). 특히, 레보도파의 간단한 알킬 에스터의 흡수는 경구 복용 후보다 직장 흡수 후가 더 큼을 보여준다(Fix, et al ., Pharm . Res . 1989, 6, 501-5; 및 Fix, et al ., Pharm . Res . 1990, 4, 384-7). 이 효과는 소장에 비해 대장에서 과량의 에스테라아제를 감소시키기 때문이다. 따라서, 지효성 제제에서 대장에 대한 레보도파의 프로드럭의 선택적인 운반은 더 뛰어난 경구 생체이용률을 제공하고 약물에 대한 계의 노출을 연장하는 것으로 예상된다.
레보도파의 프로드럭을 포함하는 글리콜산 에스터의 시리즈가 기술되었다(Wermuth, 미국 특허 제4,134,991호). 세포 및 조직 내로의 레보도파의 유입을 촉진하기 위한 레보도파의 지질 컨쥬게이트가 또한 기술되었다(Yatvin, 미국 특허 제5,827,819호).
따라서, 결장을 포함한 위장관을 통해 효율적으로 흡수될 수 있고 레보도파의 1차-통과 대사를 감소시킨 레보도파 프로드럭의 개발이 매우 요망된다.
인간의 위장관은 소장 및 대장을 포함한다. 인간의 소장은 위 및 대장 사이에 있는 약 20 피트 길이의 회선상의 튜브이다. 소장은 십이지장, 공장, 및 회장으로 나뉜다. 대장은 약 5 피트 길이이며 회장으로부터 항문으로 이어진다. 대장은 막창자, 결장, 및 직장으로 나뉜다. 결장은 오름, 횡단, 내림, 및 구불창자굽이를 포함하는 4개의 부분으로 나뉜다. 일반적으로, 경구로 섭취된 화합물은 위에서 약 1 내지 6 시간, 소장에서 약 2 내지 7 시간, 및 결장에서 약 8 내지 18 시간 동안 머문다. 따라서, 화합물의 지효성을 위한 최대 시간 주기는 상기 화합물이 결장을 통과할 때 일어난다.
어떤 능동 수송체 단백질은 위장관을 통해 발현되는 것으로 알려져 있다. 능동 수송체는 기질을 인지하고 캐리어 매개 운송 또는 수용체 매개 운송에 의해 기질의 세포 내로의 유입 또는 세포로부터의 유출에 영향을 미치는 막 결합 단백질을 나타낸다. 능동 수송은 에너지 매개 공정, 예를 들어 ATP 가수분해 또는 이온 기울기에 의해 유도되는 공정에 직접적 또는 간접적으로 의존하는 세포성 막을 통과하는 분자의 이동을 포함하며, 이것은 변화된 용질 채널을 통한 특정 수송체 단백질과의 상호 작용에 의해 조정된 촉진된 확산에 의해 일어난다. 용질 매개 수송체의 예들은 OCTN1 및 OCTN2와 같은 유기 양이온 수송체를 포함하며, 이것은 소장에서 뿐만 아니라 인간의 결장 내층의 상피 세포에서 발현된다.
좀더 최근에, 소장 및 대장 모두에서 흡수되도록 디자인된 레보도파 프로드럭이 문헌[Xiang et al ., 미국 출원 공보 제2005/0282891호 및 제2006/0020028호, 각각은 여기서 완전히 참조로 통합된다]에 기술되었다. 이들 레보도파 프로드럭들은 동일한 몰 베이시스로 경구 투여되는 경우의 레보도파의 경구 생체이용률보다 적어도 2배 이상의 레보도파의 경구 생체이용률을 달성할 수 있다. 보다 구체적으로, 문헌[Xiang et al ., 미국 출원 공보 제2005/0282891호]은 무정형 또는 결정형의 화합물 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드를 개시하였다(Xiang 등의 실시예 8을 참조). Xiang 등에 의해 기재된 프로드럭은 삼투성 운반 장치를 포함하는 지효성 제제로 효과적으로 통합될 수 있으며 환자에게 경구 투여하는 레보도파에 지속성 계의 노출을 제공한다.
일반적으로, 약물의 결정형은 약물의 무정형보다 어느 정도 바람직한데, 이는 그들의 뛰어난 안정성 때문이다. 예를 들어, 많은 경우에, 무정형 약물은 보관시에 결정형 약물로 변환된다. 왜냐하면 약물의 무정형 및 결정형은 일반적으로 서로 다른 물리적 특성, 화학적 특성, 효능, 및/또는 생체이용률을 가지며, 이러한 상호 전환은 안정성을 이유로 약제학적 사용에서 바람직하지 않기 때문이다. 결정형 약물의 핵심적 특징은 이러한 물질의 다형성(polymorphic) 양식이다. 다형체는 같은 분자의 결정이며, 분자의 서로 다른 배열을 포함하는 결정 격자 때문에 다른 물리적 특성을 가진다. 다른 물리적 특성은 저장, 안정성, 압축성, 밀도(제제 및 제품 제조에서 중요함), 및 붕해 속도(생체이용률을 결정하는데 중요함)와 같은 중요한 약제학적 파라미터에 영향을 줄 수 있는 다형체에 의해 나타난다. 안정성의 차이는 화학적 반응성의 변화(예를 들어, 다른 다형체를 포함하는 복용 형태보다 더욱 빠르게 변색될 수 있는 어떤 다형체를 포함하는 복용 형태와 같은 것의 특이한 가수분해 또는 산화), 기계적 변화(예를 들어, 정제는 동역학적으로 바람직한 결정형으로부터 열역학적으로 더 안정한 결정형으로 변환되는 것처럼 보관시에 부서질 수 있다), 또는 둘 모두(예를 들어, 어느 다형체의 정제는 높은 습도에서 더 파손되기 쉽다)를 낳을 수 있다. 다형체 사이의 용해도 차이는, 극단적인 경우, 효능의 결여 및/또는 독성인 결정형으로 전환될 수 있다. 게다가, 결정형의 물리적 특성은 또한 약제학적 공정에서 중요하게 될 수 있다. 예를 들어, 특정한 결정형은 다른 결정형(즉, 결정형과 다른 형태 사이에서 입자 모양 및 크기 분포가 다를 수 있다)보다 더 쉽게 용매화물을 형성할 수 있거나 유리된 불순물의 여과 및 세척이 좀더 어려울 수 있다.
미국 식약청과 같은 관청은 만약 약물의 열역학적으로 가장 안정한 다형체 형태가 사용되지 않고/않거나 약물의 다른 다형체 형태가 약물 제품의 질, 안정성, 및/또는 효능에 영향을 미칠 수 있는 경우, 약물 제품의 다형체 성분을 모니터하고 조절할 것을 요구할 수 있다. 따라서, 의학적 및 상업적 이유로 실질적으로 동역학적으로 유리한 다형체가 없는, 열역학적으로 안정한 다형체로서 고체 약물을 합성하고 판매하는 것이 유리하다.
따라서, 약제학적 공정 및 약제학적 조성물에 유리하게 사용될 수 있고, 또한 특히 레보도파 프로드럭이 경구 투여되는 경우, 치료적으로 유효한 레보도파의 플라즈마 농도롤 제공하기 위해 생리적 조건하에서 충분히 화학 변화를 일으키기 쉬운 물리 화학적 특성을 나타내는 레보도파 프로드럭 및 그것의 결정형에 대한 요구가 존재한다.
제 1 측면에서, 화합물 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트가 제공된다.
제 2 측면에서, 결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트가 제공된다.
제 3 측면에서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 및 2-페닐카보닐옥시프로필-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 하나 이상의 다른 부분입체이성질체(여기서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 부분입체이성질체 순도(diastereomeric purity)는 약 97% 이상이다)를 포함하는 조성물이 제공된다.
제 4 측면에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비히클 및 치료적 유효량의 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제 5 측면에서, 이러한 치료에 필요한 치료적 유효량의 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 결정형을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에게서 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
제 6 측면에서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 결정형의 경구 지효성 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제 7 측면에서, 용매 내 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐)아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트의 용액을 제공하는 단계, 산을 첨가하여 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐)아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트를 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트산 염으로 변환하는 단계, 메탄설폰산을 첨가하여 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트산 염을 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트로 변환하는 단계, 및 용매로부터 상기 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 분리하는 단계를 포함하는, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 제조하는 방법을 제공한다.
제 8 측면에서, 용매 내 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐)아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트의 용액을 제공하는 단계, 메탄설폰산을 첨가하여 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐)아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트를 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트로 변환하는 단계, 및 용매로부터 상기 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 분리하는 단계를 포함하는, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 제조하는 방법을 제공한다.
제 9 측면에서, 제 1 용매 내 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐)아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트의 용액을 제공하는 단계, 산과 함께 tert-부톡시카보닐기를 탈보호화하여 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트산 염을 제공하는 단계, 제 1 용매를 제거하고 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트산 염에 물을 첨가하는 단계, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트산 염을 염기와 함께 중성화하여 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트를 제공하는 단계, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트를 제 2 용매와 추출하는 단계, 추출된 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트에 메탄설폰산을 첨가하여 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트를 결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트로 변환하는 단계, 및 결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 제 2 용매로부터 분리하는 단계를 포함하는, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 의해 제공되는 이들 및 다른 특징들은 여기에 기재된다.
도면의 간단한 설명
당업자는 여기서 기재된 도면이 단지 설명을 위한 목적임을 이해할 것이다. 도면은 본 발명에 의해 제공되는 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
도 1은 이소프로판올로부터 결정화된 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 시차 주사 열량 측정 온도 기록도를 보여준다.
도 2는 이소프로판올 내 1% 물로부터 결정화된 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 X-레이 파우더 회절 패턴을 보여준다.
도 3은 이소프로판올로부터 결정화된 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 X-레이 파우더 회절 패턴을 보여준다.
도 4는 메탄올/메틸-tert-부틸 에테르(1:7)로부터 결정화된 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 X-레이 파우더 회절 패턴을 보여준다.
도 5는 메탄올/메틸-tert-부틸 에테르(1:5) 내 1% 물로부터 결정화된 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 X-레이 파우더 회절 패턴을 보여준다.
도 6은 아세토니트릴 내 1% 물로부터 결정화된 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 X-레이 파우더 회절 패턴을 보여준다.
정의
"AUC"는 환자에 대한 화합물의 투여 후 시간의 함수로써 환자 내부의 생물학적 흐름에서 화합물 또는 그것의 대사산물의 농도를 나타내는 커브 하의 영역이다. 어떤 구체예에서, 화합물은 프로드럭이 될 수 있으며 대사산물은 약물이 될 수 있다. 생물학적 흐름의 예들은 혈액 및 플라즈마를 포함한다. AUC는 액체 크로마토그래피-직렬식 질량 분석법(LC/MS/MS)과 같은 방법을 사용하여, 다양한 시간 주기에서, 플라즈마 또는 혈액과 같은 생물학적 흐름에서 화합물 또는 그것의 대사산물의 농도를 측정하고 플라즈마 농도-대-시간 커브 하의 영역을 계산하여 결정될 수 있다. 약물 농도-대-시간 커브로부터 AUC를 계산하기 위한 적당한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 여기서 관련된 공지처럼, 레보도파에 대한 AUC는 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 결정형을 포함하는 복용 형태의 경구 투여 후 환자의 플라즈마 또는 혈액 내에서 레보도파의 농도의 측정에 의해 결정될 수 있다.
"생체이용률"은 환자에게 약물 또는 그것의 프로드럭의 투여 후 환자의 체순환에 도달하고 평가, 예를 들어, 약물에 대한 플라즈마 또는 혈액 농도-대-시간 프로파일에 의해 결정되는 약물의 양을 나타낸다. 플라즈마 또는 혈액 농도-대-시간 커브를 특징짓는 유용한 파라미터는 커브 하의 영역(AUC), 피크 농도에 대한 시간(Tmax), 및 최대 약물 농도(Cmax)를 포함하며, 여기서 Cmax는 환자에게 약물 또는 그것의 프로드럭의 단일 복용량의 투여 후 환자의 플라즈마 또는 혈액에서 약물의 최대 농도이고, Tmax는 환자에게 약물 또는 그것의 프로드럭의 단일 복용량의 투여 후 환자의 플라즈마 또는 혈액에서 약물의 최대 농도(Cmax)에 대한 시간이다.
"부분입체이성질체 순도"는 화합물의 하나 이상의 부분입체이성질체를 포함하는 조성물에서 화합물의 모든 다른 부분입체이성질체에 관한 화합물의 한 부분입체이성질체의 퍼센트를 나타낸다. 예를 들어, 조성물에서 약 97%의 2-페닐카보닐옥시프로필-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트가 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 부분입체이성질체이고 조성물에서 약 3%의 2-페닐카보닐옥시프로필-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트가 하나 이상의 다른 이성질체, 예를 들어 (2R)- (2R)-, (2S)- (2R)-, 및/또는 (2S)- (2S)- 이성질체를 포함하는 경우, 조성물은 부분입체이성질체 순도 97%의 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 갖는다. 일부 구체예에서, 상기 부분입체이성질체 순도는, 예를 들어, 초과 또는 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상이다.
"레보도파 프로드럭 메실레이트"는 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 및 그것의 결정형을 나타낸다.
"파킨슨병"은 운동감소증(동작의 느림 및 쇠약), 근 경직, 안정 떨림(일반적으로 자발적인 동작 동안에 완화됨), 및 보행 및 낙하(falling)의 교란을 유도하는 체위 밸런스의 장애를 포함하는 임상 증후군이다. 다른 증후군은 셔플링, 감소된 팔 스윙, 회전 "일괄," 정지, 전방-접힌 체위(forward-reflexed posture), 가속 보행, 보행 동결 및 긴장 이상과 같은 보행 및 체위 장애; 발성부전, 가속 언어, 침 흘림, 비-운동 원인의 언어/말 장애(말의 표현 및 수용 모두에서), 및 삼킴 곤란과 같은 언어 및 삼킴 장애뿐 아니라 피로, 가면 얼굴, 소자증, 손상된 미세 동작 기민성 및 공동 작용, 손상된 전체 운동 공동 작용, 및 동작의 쇠약을 포함한다. 파킨슨병과 관련된 비-운동 기분 장애는 우울증과 같은 기분 장애; 늦은 반응 시간, 실행성 기능 장애, 치매, 기억 상실, 및 투약 효과와 같은 인지 장애; 주간 졸림 과다증, 불면증, 및 렘 수면에서의 장애와 같은 수면 장애; 손상된 시각 인지, 어지러움 및 실신, 손상된 고유감각, 후각의 감소 또는 상실, 및 통증과 같은 감각 장애; 및 매끄러운 피부 및 지루피부염, 요실금, 변비 및 위 운동장애, 변화된 성기능, 및 체중 감소와 같은 자율 신경 장애를 포함한다.
단일화된 파킨슨병 평가 스케일은 파킨슨병의 진단에 사용되는 1차 임상 도구이다(예를 들어, Gelb et al ., Arch Neurol 1999, 56(1), 33-9; 및 Goetz, Mov Disord 2003, 18(7), 738-50 참조).
"환자"는 동물 및 포유류, 예를 들어 인간이다.
"약제학적 조성물"은 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 결정형 및 상기 화합물과 환자에 투여되는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 조성물을 나타낸다.
"약제학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 규제 관청에 의해 허용되거나 허용될 수 있는, 인간을 포함하는 포유류에 사용하기 위해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인지되는 약전에 목록화된 것을 나타낸다.
"약제학적으로 허용가능한 비히클"은 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 결정형과 함께 환자에 투여되는 희석제, 어쥬번트, 첨가제, 또는 캐리어를 나타낸다.
"프로드럭"은 신체 내에서 활성 약물을 방출하기 위해 전환을 필요로 하는 약물 분자의 유도체를 나타낸다. 프로드럭은 빈번히, 반드시 그런 것은 아니지만, 모 약물이 변환되는 동안 약학적으로 비활성이다. 예를 들어, 카복실-포함 약물은 간단한 알킬 또는 아실옥시알킬 프로드럭의 에스터로 변환될 수 있으며, 그것은 생체 내에서 카복실-포함 약물을 제공하기 위해 가수분해될 수 있다. 이전의 목록화된 것들과 다른 작용기를 가진 약물에 대한 프로드럭은 당업자에게 공지되어 있다.
"전부분(Promoiety)"은 약물 내에서 작용기를 씌우는데 사용될 때, 약물을 프로드럭으로 변환하는 보호기의 형태를 나타낸다. 일반적으로, 전부분은 생체 내에서 효소적 또는 비효소적 수단에 의해 절단되는 결합(들)을 통해 약물에 결합할 것이다.
"보호기"는 분자 씌우기(mask)에서 반응성 작용기에 결합될 때 작용기의 반응성을 감소하거나 억제하는 원자의 분류를 나타낸다. 보호기의 예들은 문헌[Green et al ., "Protective Groups in Organic Chemistry," (Wiley, 2nd ed. 1991) 및 Harrison et al ., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)]에서 발견할 수 있다. 아미노 보호기의 예들은 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(Cbz), tert-부톡시카보닐(Boc), 트리메틸실릴(TMS), 2-(트리메틸실릴)에탄설폰일(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐(FMOC), 6-나이트로베라트릴옥시카보닐(NVOC), 등을 포함하지만, 이것에 국한되는 것은 아니다. 하이드록시 보호기의 예들은 하이드록시기에서 아실화되거나 벤질, 및 트리틸 에테르뿐 아니라 알킬 에테르, 테트라하이드로피란일 에테르, 트리알킬실릴 에테르, 및 알릴 에테르와 같이 알킬화된 것을 포함하지만, 이것에 국한되는 것은 아니다.
"지효성"은 전통적인 약물의 제제보다 더 긴 시간의 주기에 걸친 치료적 또는 억제적 양의 약물 또는 그것의 활성 대사산물의 방출을 나타낸다. 경구 제제에 대하여, 용어 "지효성"은 일반적으로 약 2 내지 약 30 시간 범위의 시간 주기, 및 어떤 구체예에서, 약 4 내지 약 24 시간 범위의 시간 주기에 걸친 위장관 내강 내의 약물의 방출을 의미한다. 지효성 제제는 전통적인 약물의 제제의 경구 투여에 의해 달성되는 것에 비해 연장된 기간에 걸쳐 체순환에서 약물의 치료적으로 효율적인 농도를 달성한다. "지연 방출"은 전통적인 약물의 제제의 경구 투여에 의해 달성되는 것에 비해, 예를 들어 약 1 내지 약 12 시간의 지연과 같이, 지연된 시간 주기 후에 위장관 내강으로의 약물 또는 그것의 활성 대사산물의 방출을 나타낸다.
질병의 "치료하는" 또는 "치료"는 질병, 질환, 또는 질병 또는 질환의 하나 이상의 임상 증후군을 늦추고 개선하는 것을 나타낸다. 어떤 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 질환의 하나 이상의 물리적 파라미터를 늦추고 개선하는 것을 나타내며, 그것은 환자에 의해 인식되거나 인식되지 않을 수 있다. 어떤 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 물리적(예를 들어, 인식할 수 있는 증후군의 안정화), 생리학적(예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 모두의 면에서 질병 또는 질환을 억제하거나 조절하는 것을 나타낸다. 어떤 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 일부 예에서는 불명확한, 질병 또는 질환의 발병을 지연하는 것을 나타낸다.
"치료적 유효량"은 환자의 질병의 치료를 위해 환자에게 투여될 때, 이러한 질병의 치료에 효과적인 충분한 양의 화합물을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질병 및 그것의 경중도 및 치료되어야 하는 질병을 가진 환자의 나이, 성별 등에 의존하여 변할 것이다.
참조는 이제 화합물, 조성물, 및 방법의 어떤 구체예에서 세부적으로 만들어질 것이다. 공지된 구체예는 청구 범위를 제한되도록 의도되지 않는다. 대조적으로, 청구 범위는 공지된 구체예의 모든 대안, 변경, 및 동등물을 보호하도록 의도된다.
화합물
레보도파 프로드럭, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3 ,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 1 및 그것의 결정형이 개시되었다:
Figure 112008048206990-pct00001
당업자는 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트가 공지되었지만, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 샘플이 다양한 조성 및 부분입체이성질체 순도를 가질 수 있음을 인지할 것이다.
어떤 구체예에서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 결정형은 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상 및 어떤 구체예에서, 약 99% 이상의 과량의 조성 순도를 나타낼 수 있다. 어떤 구체예에서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 결정형은 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상 및 어떤 구체예에서, 약 99% 이상의 과량의 부분입체이성질체 순도를 나타낼 수 있다.
(2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 여러 가지의 토오토머(tautomeric form)로 존재할 수 있다. 따라서, 다르게 특정하지 않는 한, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 모든 가능한 토오토머가 포함된다. 다르게 특정하지 않는 한, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 모든 동위 원소 표지 형태가 또한 포함된다. (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트에 통합될 수 있는 동위 원소의 예들은, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 180, 및 170을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
어떤 구체예에서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 결정형이다. 어떤 구체예에서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 결정형의 X-레이 파우더 회절 패턴은 4.7 ± 0.2, 5.0 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 21.1 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 25.3 ± 0.2, 25.7 ± 0.2, 25.8 ± 0.2, 26.9 ± 0.2, 27.3 ± 0.2, 28.2 ± 0.2, 30.1 ± 0.2, 30.5 ± 0.2, 32.0 ± 0.2, 33.8 ± 0.2, 34.3 ± 0.2, 37.6 ± 0.2, 및 38.4 ± 0.2에서 특징적인 회절 피크(°2θ)를 나타낸다. 어떤 구체예에서, 결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 도 2-6 중 어느 하나에서 도시하는 바와 같은 실질적인 X-레이 파우더 회절 패턴을 보여준다.
당업자는 °2θ 회절각에서 관찰된 근소한 변화는, 예를 들어, 사용된 특정 회절계, 분석자, 및 샘플 제조 기술에 근거하여 예측될 수 있음을 인지할 것이다. 더 큰 변화는 상대적 피크 세기에 대해 예측될 수 있다. 회절 패턴의 비교는 주로 관찰된 °2θ 회절각에 근거될 수 있으며, 피크 세기에 비해 덜 중요하게 기여한다. 서로 다른 용매로부터 결정화된 결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트에 대해 관찰된 °2θ 회절각에서 변화를 나타낸 회절 패턴 및 피크 세기는 도 2-6에 도시되었다. 도 2-6에 도시된 X-레이 파우더 회절 패턴에 대해, 일반적으로 최대 강도를 나타내는 피크는 5.0 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 21.1 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 25.8 ± 0.2, 28.2 ± 0.2, 30.1 ± 0.2, 및 37.6 ± 0.2의 °2θ 회절각에 위치한다. 5.0 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 21.1 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 25.8 ± 0.2, 28.2 ± 0.2, 30.1 ± 0.2, 및 37.6 ± 0.2에 특징적인 회절 피크(°2θ)를 나타내는 X-레이 파우더 회절 패턴은 결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 X-레이 파우더 회절 패턴과 실질적으로 동일하다.
어떤 구체예에서, 결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 약 157℃ 내지 약 162℃의 녹는점을 나타낸다.
어떤 구체예에서, 결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 약 164.5℃, 또는 어떤 구체예에서는 약 164.5 ± 2.5℃에서 흡열 피크를 가지는 시차 주사 열량 측정 (DSC) 온도 기록도를 특징으로 한다. 결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 DSC 온도 기록도의 예를 도 1에 도시하였다.
어떤 구체예에서, 결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 안정한데, 예를 들어, 일반적인 약제학적 공정 및/또는 저장 조건에서 수분을 흡수하지 않고/않거나 다른 동형 형태로 전환되지 않는다.
본 발명에 의해 제공된 방법에 의해 제조된 결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 물리적 특성 및 특징은 단일 동형체(isomorph)의 그것과 일치한다. 그에 반해, 유사한 방법으로 제조된 결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드는 3 개의 동형체를 나타낼 수 있다. 결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 단일 동형 형태의 환경적 안정성은 약제학적 조성물에서 그것의 용도를 제시한다.
합성
(2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 1은 도식 1에 도시된 합성 방법을 통해 합성될 수 있다.
Figure 112008048206990-pct00002
도식 1
이들 화합물 및 이들의 중간체를 제조하는데 유용한 출발 물질은 상업적으로 구매 가능하거나 공지된 합성 방법에 의해 제조될 수 있다(Harrison et al ., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vols. 1-8, John Wiley and Sons, 1971-1996; "Beilstein Handbook of Organic Chemistry," Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al ., "Reagents for Organic Synthesis," Volumes 1-17, Wiley Interscience; Trost et al ., "Comprehensive Organic Synthesis," Pergamon Press, 1991; "Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry," Volumes 1-45, Karger, 1991; March, "Advanced Organic Chemistry," Wiley Interscience, 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations," VCH Publishers, 1989; 및 Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," John Wiley & Sons, 1995). 카복실 에스터 레보도파 프로드럭을 합성하는 방법은 문헌[Xiang et al ., 미국 출원 공보 제2005/0282891호 및 제2006/0020028호에 기재되었으며, 각각은 여기서 완전히 참조로 통합된다. (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 합성하기 위한 다른 방법들은 당업자에 의해 쉽게 명백해질 것이다. 따라서, 도식 1에 나타낸 방법은 포괄적이기보다는 예증이다.
예를 들어, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 1은 도식 1에 보여진 바와 같이 직접적 또는 간접적 경로를 통해 상응하는 적당히 보호된 (2R)-2-페닐카복실옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 전구체 2로부터 제조될 수 있다.
Pg가 Boc(tert-부톡시카보닐)인 경우, 실온에서 전구체 2가 용해될 수 있는 유기 용매, 예를 들어, 다이옥산, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 조합에서 염산과 같은 적당한 산과 함께 전구체 2를 처리한 후, 용매를 제거하고 아세토니트릴과 같은 적당한 용매를 사용하여 잔여물을 결정화하면 염산염 3을 제공할 수 있다. 다른 적당한 산은 트리플루오로아세트산 및 브롬화수소와 같은 휘발성 산을 포함한다. 염산염 3의 상응하는 메실레이트염 1로의 변환은 물/디클로로메탄(DCM)과 같은 적당한 용매에서 소듐 비카보네이트(NaHCO3) 또는 포타슘 비카보네이트(KHC03)와 같은 적당한 염기와 염산염을 중성화하고, 물로부터 DCM을 분리하고, DCM 용액에 메탄설폰산을 첨가하는 것에 의해 달성될 수 있다. 메실레이트염 1은 DCM으로부터 침전될 수 있다.
어떤 구체예에서, 전구체 2는 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 전구체 2가 용해될 수 있는 유기 용매, 예를 들어, 다이옥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 혼합물에서 과량의 메탄설폰산, 예를 들어, 1.1-100 당량과 함께 전구체 2를 처리함에 의해 메실레이트염 1로 직접 변환될 수 있다. 메실레이트염 1은 다음에 메틸 tert -부틸 에테르(MTBE), 디클로로메탄, 또는 이들의 혼합물과 같은 비극성 용매에서 침전될 수 있다.
어떤 구체예에서, 전구체 2는, 다이옥산에서 과량의 염산과 함께 전구체 2를 처리하여 탈보호화된 염산염 3을 생성한 다음, 메탄설폰산을 첨가하여 염산염 3을 메실레이트염 1로 변환함에 의한 단일 용기(one-pot) 공정을 사용하여 메실레이트염 1로 변환될 수 있다.
메실레이트염 1은 메실레이트염 1이 용해될 수 있고 메실레이트염 1의 용해도가 온도 의존적인, 이소프로판올, 메탄올/MTBE, 이소프로판올 내 1% 물, 아세토니트릴 내 1% 물, 또는 에틸아세테이트 내 3% 물과 같은 용매로부터 결정화되어, 결정성 메실레이트염 1을 제공할 수 있다. 어떤 구체예에서, 메실레이트염 1을 결정화하기 위해 사용되는 용매는 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, MTBE, 다이옥산, 아세톤, 에틸아세테이트, 에틸포메이트, 헥산, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 두 용매를 포함하는 어떤 용매 혼합물에서, 두 용매의 비율은 약 1:10 내지 약 10:1의 범위가 될 수 있다. 어떤 구체예에서, 용매는 약 10 부피% 미만의 물을, 어떤 구체예에서는, 약 5 부피% 미만의 물을 더 포함할 수 있다. 어떤 구체예에서, 메실레이트염 1을 결정화하기 위해 사용되는 용매는 메탄올 및 MTBE의 혼합물을 포함할 수 있으며, 여기서 메탄올 대 MTBE의 비(v/v)는 약 1:5 내지 약 1:7이다. 어떤 구체예에서, 메실레이트염 1을 결정화하기 위해 사용되는 용매는 이소프로판올 내 약 1 내지 약 4 부피%인 물을 포함할 수 있다. 메실레이트염 1을 결정화하는데 유용한 용매의 예들을 표 1에 나타내었다.
결정형 메실레이트염 1을 제조하기 위해, 메실레이트염 1의 용해도가 온도 의존적인 용매 및 메실레이트염 1은, 용액을 제공하기 위해 가열될 수 있다. 어떤 구체예에서, 용매는 환류 온도까지, 어떤 구체예에서는, 75℃ 미만의 온도까지 가열될 수 있다. 어떤 구체예에서, 용액 내 메실레이트염 1의 농도는 약 500 mg/mL 미만이고 어떤 구체예에서는 약 50 mg/mL 내지 약 200 mg/mL이다. 용액의 온도는 그 후 변화되어 용매 내 메실레이트염 1의 용해도를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 용액의 온도는 실온으로(예를 들어, 약 25℃), 어떤 구체예에서는 0℃로 감소될 수 있다. 용액을 냉각하기 위한 시간은 결정형 메실레이트염 1의 수율, 조성 순도, 및/또는 광학 순도를 최적화하기 위해 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 용액은 제 1 온도로 냉각될 수 있으며 결정형 메실레이트염 1이 분리되고, 상기 용액은 제 2 결정화에서 더 냉각되고 추가적인 결정형 메실레이트염 1이 분리된다. 결정형 메실레이트염 1은 여과에 의해 용매로부터 분리될 수 있다. 필터 케이크는 적당한 용매, 예를 들어, 결정형 메실레이트염 1 내에 잔여물의 양이 최소화되는 낮은 끓는점 용매에서 세척될 수 있다. 적당한 세척 용매의 예들은 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, MTBE, 다이옥산, 아세톤, 에틸아세테이트, 에틸포메이트, 헥산, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 당업자는, 예를 들어, 교반 및/또는 시딩(seeding)을 포함하는 방법을 포함하는 메실레이트염 1을 결정화하는데 사용될 수 있는 다른 방법을 인지할 수 있다.
어떤 구체예에서, 이전의 방법을 통해 얻어진 결정형 메실레이트염 1은 4.7 ± 0.2, 5.0 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 21.1 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 25.3 ± 0.2, 25.7 ± 0.2, 25.8 ± 0.2, 26.9 ± 0.2, 27.3 ± 0.2, 28.2 ± 0.2, 30.1 ± 0.2, 30.5 ± 0.2, 32.0 ± 0.2, 33.8 ± 0.2, 34.3 ± 0.2, 37.6 ± 0.2, 및 38.4 ± 0.2에서 피크(°2θ)를 가진 X-레이 파우더 회절 패턴을 특징으로 한다. 어떤 구체예에서, 이전의 방법을 통해 얻어진 결정형 메실레이트염 1은 5.0 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 21.1 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 25.8 ± 0.2, 28.2 ± 0.2, 30.1 ± 0.2, 및 37.6 ± 0.2에서 주 피크를 가진 X-레이 파우더 회절 패턴을 특징으로 한다.
어떤 구체예에서, 메실레이트염 1의 형성 및 결정화는 실온 근처, 예를 들어, 25℃에서 단일-용기 공정에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 탈보호 및 중성화 후, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트는 에틸아세테이트, 이소프로판올/디클로로메탄, 또는 이소프로판올/에틸아세테이트와 같은 용매에 용해되어 주변 온도에서 0.9-1.2 당량의 메탄설폰산으로 처리될 수 있다. 메실레이트염 1은 교반 또는 시딩과 함께(또는 없이) 용액으로부터 결정화할 수 있다.
결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 제조하기 위한 단일-용기 공정의 예와 같이, 용해 가능한 용매 내에서 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐)아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트의 용액이 제조된다. 적당한 용매의 예들은 디클로로메탄 및 다이옥산을 포함한다. tert-부톡시카보닐기는 산의 첨가에 의해 탈보호화되어 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트산 염을 제공한다. 적당한 산은 휘발성 산에 국한되지 않는다. tert-부톡시카보닐기를 탈보호하기 위해 적당한 산의 예들은 염산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 및 브롬화수소를 포함한다. 탈보호한 후, 제 1 용매는 제거될 수 있으며 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트산 염에 물을 첨가할 수 있다. (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트산 염은 NaHCO 3 또는 KHCO 3 와 같은 염기로 중성화되어 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트를 제공할 수 있다. (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트는 다음에 메틸 tert-부틸에테르, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 또는 에틸아세테이트 및 이소프로판올의 혼합물과 같은 제 2 용매와 함께 추출될 수 있다. 메탄설폰산은 추출된 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트에 첨가되어 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트를 결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트로 변환할 수 있다. 결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 다음에 여과에 의해 제 2 용매로부터 분리될 수 있다.
당업자는 본 발명에 의해 제공되는 방법은 높은 조성 및 부분입체이성질체 순도를 가진 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 1 또는 그들의 결정형을 제조하는데 사용될 수 있다는 점을 인식할 것이다. 예를 들어, 어떤 구체예에서, 메실레이트염 1의 조성 순도는 약 95% 이상이 될 수 있으며, 어떤 구체예에서, 약 97% 이상, 어떤 구체예에서, 약 98% 이상, 및 어떤 구체예에서, 약 99% 이상이 될 수 있고, 어떤 구체예에서, 부분입체이성질체 순도는 약 95% 이상이 될 수 있으며, 어떤 구체예에서, 약 97% 이상, 어떤 구체예에서, 약 98% 이상, 및 어떤 구체예에서, 약 99% 이상이 될 수 있다.
용도
레보도파 프로드럭은 도파민의 전구체이다. 따라서, 본 발명에 의해 제공된는 레보도파 프로드럭 메실레이트는 모 약물인 레보도파가 치료적으로 유효하다고 공지되거나 여기서 발견된 질병 또는 질환을 앓는 환자에게 투여될 수 있다. 레보도파 프로드럭 메실레이트는 파킨슨병과 같은 질병 또는 질환을 치료하기 위해 인간과 같은 환자에게 투여될 수 있다. 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 레보도파 프로드럭 메실레이트를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 의해 제공된 치료적 방법에서, 치료적 유효량의 레보도파 프로드럭 메실레이트는 파킨슨병, 우울증, 주의력결핍장애, 정신분열병, 조울증, 인지 손상 질환, 하지불안증후군, 주기성 사지 운동장애, 지연발생운동이상증, 헌팅톤병, 뚜렛증후군, 고혈압, 중독성 질환, 울혈성심장기능상실, 또는 주간 수면 과다증과 같은 질환을 앓는 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명에 의해 제공되는 예방 방법에서, 치료적 유효량의 레보도파 프로드럭 메실레이트는 파킨슨병, 우울증, 주의력결핍장애, 정신분열병, 조울증, 인지 손상 질환, 하지불안증후군, 주기성 사지 운동장애, 지연발생운동이상증, 헌팅톤병, 뚜렛증후군, 고혈압, 중독성 질환, 울혈성심장기능상실, 또는 주간 수면 과다증과 같은 질환을 앓는 환자에게 투여될 수 있다.
어떤 구체예에서, 레보도파 프로드럭 메실레이트 또는 그것의 약제학적 조성물은 데카르복실라아제 저해제 또는 그것의 프로드럭과 같은 다른 치료제 또는 약물과 함께 병용투여될 수 있으며, 그것은 예방보호제로써 작용하여 레보도파 프로드럭 메실레이트 및/또는 레보도파 대사산물의 조기 탈카르복실화를 저해하거나 막을 수 있다.
레보도파 프로드럭 메실레이트는 L-방향족 아미노산 데카르복실라아제 저해제로써 같은 복용 형태로부터 전달되거나 다른 복용 형태로부터 전달될 수 있다. 레보도파 프로드럭 메실레이트는 데카르복실라아제 저해제의 투여와 동일한 시간, 이전, 또는 이후에 투여될 수 있다. 레보도파 프로드럭 메실레이트는 데카르복실라아제 저해제 또는 데카르복실라아제 저해제 프로드럭 또는 유도체와 함께 파킨슨병과 같은 질병 또는 질환을 치료하기 위해 인간과 같은 환자에게 투여될 수 있다.
어떤 구체예에서, 레보도파 프로드럭 메실레이트 또는 그것의 약제학적 조성물은 하나 이상의 데카르복실라아제 저해제 또는 하나 이상의 데카르복실라아제 저해제 프로드럭 또는 유도체와 함께 인간 의약에 유리하게 사용될 수 있다. 어떤 구체예에서, 레보도파 프로드럭 메실레이트 또는 그것의 약제학적 조성물은 파킨슨병의 치료에 대해 유용해질 수 있다. 파킨슨병을 치료하는데 사용되는 경우, 레보도파 프로드럭 메실레이트 또는 그것의 약제학적 조성물은 카비도파, 카비도파 프로드럭, 벤세라짓, 및/또는 벤세라짓 프로드럭과 같은 데카르복실라아제 저해제와 조합하여 투여되거나 적용될 수 있다. 추가적으로, 상기 조합물의 치료적 유효성은 엔타카폰, 엔타카폰 프로드럭, 톨레카폰, 및/또는 톨레카폰 프로드럭과 같은 카테콜-O-메틸전이효소(COMT) 저해제와 같은 다른 약제학적 활성제의 병용투여에 의해 강화될 수 있다. 또한, 어떤 구체예에서, 레보도파 프로드럭 메실레이트 또는 그것의 약제학적 조성물은 (i) 카비도파, 카비도파 프로드럭, 벤세라짓, 또는 벤세라짓 프로드럭과 같은 데카르복실라아제 저해제, 및 (ii) COMT 저해제 또는 그것의 프로드럭과 같은 약제학적 활성제와 함께 파킨슨병과 같은 질병 또는 질환을 치료하기 위해 인간과 같은 환자에게 투여될 수 있다.
(2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 예를 들어, 주사, 주입, 흡입, 경피, 또는 상피 또는 점막(예를 들어, 경구, 직장, 및/또는 장관점막)을 통한 흡수와 같은 다른 편리한 경로에 의해 투여될 수도 있지만, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물 및/또는 복용 형태에 포함될 수 있다.
(2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 약제학적 조성물은 환자에 경구 투여 후 레보도파의 치료 또는 예방 플라즈마 및/또는 혈액 농도를 제공할 수 있다. (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 카복실 에스터 전부분은 생체 내에서 화학적 및/또는 효소적으로 절단되어 모 약물인 레보도파를 방출할 수 있다. 환자의 위, 장 내강, 장 조직, 혈액, 간, 뇌, 또는 다른 적당한 조직에 존재하는 하나 이상의 효소는 투여된 화합물의 전부분을 효소적으로 절단할 것이다. 예를 들어, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 카복실 에스터 전부분은 위장관으로부터 흡수되기 이전(예를 들어, 위 또는 장 내강 내) 및/또는 위장관으로부터 흡수된 후(예를 들어, 포유류의 장 조직, 혈액, 간, 또는 다른 적당한 조직에서) 절단될 수 있다. 어떤 구체예에서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 소장 및 결장을 포함하는 위장관을 통해 발현되는 유기 양이온 수송체에 의해 장 내피를 가로질러 활발히 운반될 수 있다. 레보도파는 전신성(presystemic) 대사를 억제하거나 최소화하는 장점막 배리어를 가로질러 통과하는 동안 카복실 에스터 전부분에 컨쥬게이트되어 남아있을 것이다. 어떤 구체예에서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 본질적으로 위장 장세포 내에서는 레보도파로 대사되지 않지만, 체순환, 예를 들어, 플라즈마에서 내에서는 레보도파로 대사된다. 이러한 구체예에서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 능동 수송, 수동 확산, 또는 능동 및 수동 공정에 의해 소장 및 대장에서 체순환으로 흡수될 수 있다. 위장관으로부터 흡수 후 (2R)-2-페닐 카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트로부터 전부분의 절단은 레보도파 프로드럭 메실레이트가 능동 수송, 수동 확산, 또는 능동 및 수동 공정에 의해 체순환 내로 흡수되도록 할 수 있다. 절단의 메커니즘은 본 구체예에서 중요하지 않다. 예를 들어, 카복실 에스터 전부분은 위장관, 예를 들어, 포유류의 장 조직, 혈액, 간 내, 또는 다른 적당한 조직으로부터 흡수된 후 절단될 수 있다.
(2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 레보도파에 대해 당업계에서 기재된 것과 유사한 양 및 유사한 스케쥴을 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 카비도파 또는 카비도파의 프로드럭과 같은 데카르복실라아제 저해제와 함께, 어떤 구체예에서는 경구 경로로, 치료를 필요로 하는 포유류 개체에 투여하는 것에 의해 파킨슨병을 치료하는데 유용하게 될 수 있다. 약 70 kg의 몸무게의 인간 개체에서, 시간에 대해 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 일당 약 10 mg 내지 약 10 g의 레보도파의 당량(equivalent weight)을 가진 복용량에서 투여될 수 있으며, 어떤 구체예에서는, 일당 약 100 mg 내지 약 3 g의 레보도파의 당량을 가진 복용량에서 투여될 수 있다. 어느 한 시간에서 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 복용량은 약 100 mg 내지 약 3 g의 레보도파의 당량을 가질 수 있다. 복용량은, 예를 들어, 치료되는 개체의 몸무게 및/또는 조건, 투여되는 데카르복실라아제 저해제 또는 데카르복실라아제 저해제 프로드럭의 복용량, 치료되는 질병의 경중도, 부작용의 발생률, 투여의 방식, 및 처방 의사의 판단을 포함하는 다양한 인자에 근거하여 당업자에 의해 조절될 수 있다. 복용 범위는 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.
(2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 인간에게 사용되기 이전에 바람직한 치료 또는 예방 활성을 위해 시험관 내 및 생체 내에서 분석될 수 있다. 예를 들어, 시험관 내 분석은 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 투여가 OCTN1 및 OCTN2와 같은 유기 양이온 수송체를 포함하는 수송체 단백질의 기질인지 여부를 결정하는데 사용될 수 있다. 수송체 단백질에 대해 기질로서 작용하는 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 능력을 분석하는데 적용하는 어떤 분석 방법의 예들은 문헌[Zerangue et al ., 미국 출원 공보 제2003/0158254호]에 기재되었으며, 이것은 여기서 완전히 참조로 통합된다. 생체 내 분석도 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 투여가 치료적으로 유효한지 여부를 결정하는데 사용될 수 있다. (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 동물 모델 시스템에서 사용하는데 효과적이고 안전하도록 증명될 수 있다.
어떤 구체예에서, 치료적으로 효과적인 복용량의 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 상당한 독성을 일으키지 않고 치료적 이익을 제공할 수 있다. (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 독성은 표준 약제학적 공정을 사용하여 결정될 수 있으며 당업자에 의해 확인될 수 있다. 독성 및 치료적 효과 사이의 복용비가 치료 지수이다. (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 용량은 독성이 적거나 무독성을 나타내는 레보도파의 치료적으로 효율적인 순환하는 플라즈마 및/또는 혈액 농도를 수립하고 유지할 수 있는 범위 내일 수 있다.
파킨슨병을 치료하기 위해 본 발명에 의해 제공되는 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 및 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 포함하는 조성물의 용도에 더하여, 레보도파 프로드럭 메실레이트 및 그것의 조성물은 다른 도파민-관련 질병을 치료하는데 유용하게 될 수 있다. 도파민-관련 질병은 중추신경계에서 불충분하거나 과량의 도파민 활성에 의해 특징될 수 있다. 다른 도파민-관련 질병의 예들은, 우울증 및 주의력결핍장애와 같은 정동장애, 정신분열병 및 조울증과 같은 정신병적 질환, 경도인식 장애와 같은 인지 손상 질환, 하지불안증후군과 같은 운동 장애, 주기성 사지 운동장애, 지연발생운동이상증, 고혈압, 헌팅톤병, 및 뚜렛증후군, 알코올 중독 또는 남용, 니코틴 중독 또는 남용, 약물 중독 또는 남용과 같은 중독성 질환, 울혈성심장기능상실, 및 주간 수면 과다증을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 이들 및 다른 도파민-관련 질병을 치료하기 위해, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는, 예를 들어, 데카르복실라아제 저해제 및/또는 COMT 저해제와 같은 추가적인 활성 물질과 병용투여될 수 있다. 도파민-관련 질병을 치료하기 위한 치료적 유효 복용량은 파킨슨병의 치료에 대해 여기서 공지된 방법들 및/또는 당업계에 공지된 방법들에 의해 결정될 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 포함할 수 있으며, 어떤 구체예에서는, 환자에 적절히 투여하기 위한 조성물을 제공하기 위해 정제된 형태에 적당한 양의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비히클을 함께 포함할 수 있다. 적당한 약제학적 비히클은 또한 전분, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크(chalk), 실리카겔, 스테아르산 소듐, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 소듐 클로라이드, 건조된 스킴 밀크(skim milk), 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올, 등과 같은 부형제를 포함한다. 본 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 및/또는 pH 버퍼링제를 포함할 수 있다. 게다가, 보조제, 안정제, 비후제, 윤활제, 및/또는 착색제가 사용될 수 있다. 어떤 구체예에서, 약제학적 조성물은 캡슐의 형태로 될 수 있다(예를 들어, Grosswald et al., 미국 특허 제5,698,155호 참조). 다른 적당한 약제학적 비히클의 예들은 당업계에 기술되어 있다(예를 들어, "Remington's Pharmaceutical Sciences," Lippincott Williams & Wilkins, 21st Edition, 2005 참조).
(2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물은 전형적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조(dragee-making), 갈음, 유상화, 캡슐에 인입, 죄임, 또는 동결 건조 공정의 수단에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 캐리어, 희석제, 부형제, 또는 보조제를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있으며, 그것은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제 내로의 레보도파 프로드럭 메실레이트 또는 그것의 결정형 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비히클의 처리를 촉진한다. 적절한 제제는 선택되는 투여의 경로에 의존한다. 어떤 구체예에서, 레보도파 프로드럭 메실레이트 또는 그것의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물은 경구 투여에 대해 제제화될 수 있으며, 어떤 구체예에서는 지효성 경구 투여에 대해 제제화될 수 있다. 본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 펠렛, 캡슐, 액체를 포함한 캡슐, 지효성 제제, 좌약, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액 또는 사용하기에 적당한 다른 형태로 될 수 있다.
경구 약제학적 조성물
어떤 구체예에서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 경구로 투여되는 약제학적 조성물로 통합될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물의 경구 투여로 장을 통해 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 흡수가 일어나고 체순환 내로 유입된다. 이러한 조성물은 약제학적 분야에서 공지된 방법으로 제조될 수 있으며 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 포함할 수 있으며, 일부 구체예에서는, 환자에 투여하기 위한 적당한 형태를 제공하기 위해 정제된 형태에 카비도파, 카비도파 프로드럭, 벤세라짓, 또는 벤세라짓 프로드럭과 같은 데카르복실라아제 저해제, 및 적당한 양의 약제학적으로 허용가능한 비히클을 함께 포함할 수 있다.
경구 운반을 위한 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 마름모꼴 정제, 수용성 또는 지용성 현탁액, 과립, 파우더, 에멀젼, 캡슐, 시럽, 또는 엘릭시르의 형태가 될 수 있다. 경구로 투여되는 약제학적 조성물은, 약제학적으로 맛 좋은 제제를 제공하기 위해, 하나 이상의 선택적 약제, 예를 들어, 프락토스, 아스파탐 또는 사카린과 같은 감미제, 페퍼민트와 같은 향미제, 노루발풀의 오일, 또는 체리 착색제 및 보관제(preserving agent)를 포함할 수 있다. 더욱이, 정제 또는 알약 형태에서, 약제학적 조성물은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연하기 위해 코팅될 수 있으며, 그것에 의해 연장된 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 삼투적 능동 전달되는 화합물을 둘러싼 선택적인 투과성 막 역시 경구 투여된 화합물 및 약제학적 조성물에 적당하다. 후자의 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싼 환경으로부터의 체액은 전달되는 화합물에 의해 흡수되며, 그것은 틈을 통해 약제 또는 약제 조성물이 방출되도록 팽창한다. 이러한 운반 플랫폼은 즉시 방출 제제의 스파이크된(spiked) 프로파일과는 대조적으로 본질적으로 제로 오더 운반 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 또한 사용될 수 있다. 경구 약제학적 조성물은 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 마그네슘 카보네이드, 등과 같은 표준 비히클을 포함할 수 있다. 이러한 비히클은 약제학적 등급이 될 수 있다.
현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구를 위한 액체 제제는, 적당한 캐리어, 부형제, 또는 물, 식염수, 알킬렌 글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜), 폴리알킬렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜), 오일, 알코올, 약 pH 4 내지 약 pH 6인 약산성 버퍼(예를 들어, 약 5 mM 내지 약 50 mM인 아세테이트, 시트르산염, 아스코르빈산염), 등을 포함하는 희석제를 포함할 수 있다. 추가적으로, 향미제, 보존제, 착색제, 담즙산염, 아실카르니틴, 등이 첨가될 수 있다.
어떤 구체예는 또한 부형제, 캐리어, 희석제 및/또는 어쥬번트를 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비히클과 관련된 활성 성분으로써, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 포함하는 조성물을 포함한다. 조성물 형성에서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 부형제와 혼합되고, 희석제에 의해 희석되거나 캐리어 내에 둘러싸일 수 있으며, 캡슐, 봉지, 종이 또는 다른 용기의 형태 내에 있을 수 있다. 희석제로써 부형제가 주어질 때, 그것은 고체, 반고체, 또는 액체 물질이 될 수 있으며, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트에 대한 비히클, 캐리어, 또는 배지로서 작용할 수 있다. 따라서, 조성물은 예를 들어, 소프트 및 하드 젤라틴 캡슐을 사용하는, 예를 들어, 약 90 중량%에 이르는 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 포함하는 정제, 알약, 파우더, 마름모꼴 정제, 봉지, 카세제, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 및 시럽의 형태가 될 수 있다.
조성물의 제조에서, 다른 성분과 조합하기 이전에 적당한 과립 크기를 제공하기 위해서는 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 분쇄하는 것이 유용할 수 있다. 분쇄된 과립 크기의 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 수용성 용해도에 의존하여 조절될 수 있으며, 어떤 구체예에서, 약 200 메쉬(mesh) 미만이 될 수 있고, 어떤 구체예에서, 약 40 메쉬가 될 수 있다. 적당한 부형제의 예들은 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알지네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 및 메틸셀룰로오스를 포함한다. 조성물은 추가적으로 탈크, 스테아르산 마그네슘, 및 미네랄 오일과 같은 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트와 같은 보관제, 감미제, pH 조절제 및 버퍼링제, 독성 조절제, 향미제, 등을 포함할 수 있다. 조성물은 당업계에서 공지된 공정을 사용하여 환자에게 투여한 후, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 신속, 지효, 또는 지연 방출을 제공하기 위해 제제화될 수 있다.
조성물은 단일 복용 형태로 제제화될 수 있으며, 각 용량은 약 10 mg 내지 약 10 g 범위에서 레보도파의 당량을 포함한다. 단일 복용 형태는 인간 및 포유류에 대한 단위 복용으로써 적당한 물리적 분리 유니트를 나타내며, 각 유니트는 적당한 약제학적 부형제, 희석제, 캐리어 및/또는 어쥬번트와 관련된, 의도한 치료적 효과를 생성하기 위해 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 포함한다.
(2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 치료적 유효량으로 환자에 투여될 수 있다. 그러나, 실제 투여되는 양의 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 치료되는 조건, 선택되는 투여의 경로, 투여되는 실제 화합물, 나이, 몸무게, 및 개개 환자의 반응, 치료되는 질병, 환자의 증상의 경중도, 등을 포함하는 관련된 환경의 견지에서, 의사에 의해 결정될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 약제학적 부형제, 희석제, 캐리어 및/또는 어쥬번트와 혼합되어 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 포함하는 균질한 혼합물을 포함하는 고체 전-제제(pre-formulation)를 형성할 수 있다. 이러한 전-제제 조성물을 균질하다고 나타낼 때는, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트가 조성물이, 정제, 알약, 또는 캡슐과 같은, 동일한 효율적 단위 복용 형태로 쉽게 세분되도록 조성물을 통해 고르게 분산된다는 것을 의미한다. 이 고체 전-제제는 다음에 예를 들어, 약 10 mg 내지 약 10 g 범위에서 레보도파의 당량을 포함하는 여기서 기재된 타입의 단일 용량 형태로 세분될 수 있다.
(2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 포함하는 정제 또는 알약은 지효성의 장점을 줄 수 있는 복용 형태를 제공하기 위해 코팅되거나 그렇지 않으면 혼합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 복용 및 외부 복용 성분을 포함할 수 있으며 후자는 전자를 에워싸고/거나 둘러싼 형태이다. 두 성분은 장 층에 의해 분리될 수 있다. 장 층은 위에서 붕해를 막고 내부 성분이 십이지장으로 온전히 통과되도록 하거나, 방출을 지연시킬 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 물질은 수많은 고분자형 산 및 쉘락(shellac), 세틸 알코올, 또는 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 고분자형 산의 혼합물을 포함한다.
조성물 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트에서 액체 복용 형태는, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클뿐 아니라, 적당히 목화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일과 같은 식용 오일로 맛을 낸 시럽, 수용성 또는 오일 현탁액, 및 에멀젼인 수용액을 포함하는 경구 투여를 위해 또는 주사에 의해 통합될 수 있다.
지효성 경구 복용 형태
(2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 많은 다른 복용 형태와 실행될 수 있으며, 그것은 경구 투여하는 지효성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 제공하도록 개조될 수 있다.
어떤 구체예에서, 지효성 경구 복용 형태는 연장된 기간에 걸쳐, 어떤 구체예에서, 약 4 시간 이상의 기간에 걸쳐, 일부 구체예에서, 약 8 시간 이상의 기간에 걸쳐, 약 12 시간 이상의 기간에 걸쳐, 약 16 시간 이상의 기간에 걸쳐, 약 20 시간 이상의 기간에 걸쳐, 약 24 시간 이상의 기간에 걸쳐, 및 어떤 구체예에서는, 약 24 시간 초과의 기간에 걸쳐 프로드럭을 용해 또는 확산 방출하는 비드를 포함할 수 있다. 프로드럭-방출 비드는 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 중심 조성물 또는 핵을 가질 수 있으며, 선택적인 윤활제, 항산화제, 및/또는 버퍼를 포함할 수 있다. 적당한 시간-방출 비드의 예들은, 예를 들어, 문헌[Lu, Int . J. Pharm . 1994, 112, 117-124; "Remington's Pharmaceutical Sciences," 21st Edition, Lippincott Williams & Wilcox, (2005); Fincher, J. Pharm . Sci . 1968, 57, 1825-1835; 및 미국 특허 제4,083,949호]에 기재되었다. 적당한 지효성 정제의 예들은, 예를 들어, 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," 21St Edition, Lippincott Williams & Wilcox, (2005)]에 기재되었다. 어떤 구체예에서, 경구 지효성 방출 펌프가 사용될 수 있다(Langer, Science 1990, 249, 1527-1533; Sefton, CRC Chit . Ref . Biomed . Eng . 1987, 14, 201; 및 Saudek et al ., N. Engl . J. Med . 1989, 321, 574 참조).
어떤 구체예에서, 고분자형 물질은, 예를 들어, 문헌 ["Medical Applications of Controlled Release," Langer and Wise (eds.), CRC Press, Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance," Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol . Sci . Rev . Macromol Chem 1983, 23, 61; Levy et al ., Science 1985, 228, 190; During et al., Ann . Neurol 1989, 25, 351; 및 Howard et al ., J. Neurosurg 1989, 71, 105]에 기재된 바와 같이, 경구 지효성 운반에 사용될 수 있다.
어떤 구체예에서, 장-코팅된 제제는 경구 지효성 투여에 사용될 수 있다. 어떤 구체예에서, 코팅 물질은 pH-의존성 용해도를 가진 고분자(즉, pH-조절 방출), 느리거나 pH-의존성 스웰링(swelling), 용해 또는 침식의 속도를 가진 고분자(즉, 시간-조절 방출), 효소에 의해 분해될 수 있는 고분자(즉, 효소-조절 방출) 및 압력의 증가에 의해 파괴될 수 있는 견고한 층을 형성하는 고분자(즉, 압력-조절 방출)를 포함한다.
어떤 구체예에서, 약물-방출 지질 매트릭스 또는 프로드럭-방출 왁스가 경구 지효성 투여에 사용될 수 있다.
어떤 구체예에서, 조절-방출 시스템은 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 레보도파 대사산물의 표적에 근접하여 위치될 수 있고, 따라서 계의 복용량의 단지 일부분만을 필요로 한다[Goodson, in "Medical Applications of Controlled Release," vol. 2, 115-138 (1984) 참조]. 문헌 [Langer, Science 1990, 249, 1527-1533]에서 논의된 다른 조절-방출계가 또한 사용될 수 있다.
어떤 구체예에서, 복용 형태는 고분자 기질상에 코팅된 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 포함할 수 있다. 고분자는 침식성(erodible) 또는 비-침식성 고분자가 될 수 있다. 대표적인 생체분해성(biodegradable) 고분자는, 예를 들어, 문헌 [Rosoff, "Controlled Release of Drugs," Chap. 2, 53-95 (1989); 및 미국 특허 제3,811,444호; 제3,962,414호; 제4,066,747호; 제4,070,347호; 제4,079,038호; 및 제4,093,709호]에 기재되었다.
어떤 구체예에서, 복용 형태는, 예를 들어, 문헌[Coleman et al ., Polymers 1990, 31, 1187-1231; Roerdink et al ., Drug Carrier Systems 1989, 9, 57-100; Leong et al ., Adv . Drug Delivery Rev . 1987, 1, 199-233; Roff et al ., "Handbook of Common Polymers," 1971, CRC Press; 및 미국 특허 제3,992,518호]에 기재된 바와 같이 고분자를 통한 확산에 의하거나 구멍을 통한 유출에 의하거나 고분자 매트릭스의 파열에 의해 프로드럭을 방출하는 고분자 내로 로딩된 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 포함할 수 있다.
어떤 구체예에서, 삼투성 운반 시스템은 경구 지효성 투여에 사용될 수 있다(Verma et al ., Drug Dev . Ind . Pharm . 2000, 26, 695-708). 어떤 구체예에서, OROSTM 삼투성 장치는 경구 지효성 운반 장치에 사용된다(Theeuwes et al ., 미국 특허 제3,845,770호; Theeuwes et al ., 미국 특허 제3,916,899호).
특정 형태의 지효성 경구 복용 형태가 사용되었음에도 불구하고, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 경구 투여 복용 형태와 같은 복용 형태로부터 충분한 기간에 걸쳐 방출되어, 단지 하루에 한 번 또는 두 번을 기준으로 복용 형태의 투여가 이루어진 환자의 혈액 내에 장기 치료적 농도의 레보도파를 제공할 수 있다. 경구 투여 후, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 포함하는 복용 형태는, 환자에게 복용 형태의 경구 투여 후, 약 4 시간 이상, 어떤 구체예에서, 약 8 시간 이상, 약 12 시간 이상, 약 16 시간 이상, 약 20 시간 이상, 및 어떤 구체예에서, 약 24 시간 이상의 기간에 대해 환자의 플라즈마 및/또는 혈액에서 치료 또는 예방 농도의 레보도파를 제공할 수 있다. 환자의 혈액 및/또는 플라즈마에서 레보도파의 치료 또는 예방 효과적인 농도는, 예를 들어, 치료되는 질병, 질병의 경중도, 환자의 몸무게, 환자의 건강, 등을 포함하는 수많은 인자에 의존할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 치료 또는 예방 처치에 투여될 수 있다. 치료적 양은 어떠한 방식으로든지 질병 상태 또는 증후군의 치료, 또는 그렇지 않으면 질병의 금지, 방해, 지연, 또는 질병 또는 다른 바람직하지 않은 증후군의 진행을 되돌리는데 충분한 양이다. 예방 적용에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 특정 질병 또는 감염의 위험에 민감하거나 그렇지 않으면 상기 위험에 있는 환자에게 투여될 수 있다. 따라서, 예방적 유효량은 질병 상태 또는 그것의 증후군을 금지, 방해 또는 지연하는데 충분한 양이다.
약제학적 조성물의 적당한 복용량은 여러 가지의 잘 설립된 프로토콜 중 어느 하나에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 마우스 또는 랫트를 이용한 연구와 같은 동물 연구는 약제학적 화합물의 적당한 복용량을 결정하는데 사용될 수 있다. 동물 연구로부터의 결과는 예를 들어, 인간과 같은 다른 종에 사용하기 위한 복용량을 결정하기 위해 추정될 수 있다. 예를 들어, 파킨슨병을 치료하기 위한 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 및 그것의 조성물의 효능은 파킨슨병의 동물 및 인간 모델 및 임상 연구를 사용하여 평가될 수 있다. 파킨슨병의 동물 및 인간 모델은 공지되었다(예를 들어, O'Neil et al ., CNS Drug Rev . 2005, 11(1), 77-96; Faulkner et al ., Ann . Pharmacother. 2003, 37(2), 282-6; Olson et al ., Am . J. Med . 1997, 102(1), 60-6; Van Blercom et al ., Clin Neuropharmacol . 2004, 27(3), 124-8; Cho et al ., Biochem. Biophys . Res . Commun . 2006, 341, 6-12; Emborg, J. Neuro . Meth . 2004, 139, 121-143; Tolwani et al ., Lab Anim Sci 1999, 49(4), 363-71; Hirsch et al., J Neural Transm Suppl 2003, 65, 89-100; Orth and Tabrizi, Mov Disord 2003, 18(7), 729-37; 및 Betarbet et al ., Bioessays 2002, 24(4), 308-18 참조).
(2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 약제학적 조성물은 지효성 시스템으로써 투여될 수 있으며, 어떤 구체예에서는, 경구적으로 투여되는 시스템으로써 투여될 수 있다. 어떤 구체예에서, 화합물은 경구 지효성 투여에 의해 운반될 수 있다. 어떤 구체예에서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 약제학적 조성물은 하루에 2회 투여될 수 있으며, 어떤 구체예에서는, 하루에 한 번, 및 어떤 구체예에서는 하루에 한 번을 초과하는 간격에서 투여될 수 있다.
조합 요법
어떤 구체예에서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 결정형은 하나 이상의 다른 치료적 약제와 함께 조합 요법으로 사용될 수 있다. 본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물은, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트에 더하여, 동일하거나 다른 질병, 질환, 또는 조건을 치료하는데 효율적인 치료적 약제를 하나 이상 포함할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 방법은 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 약제학적 조성물 및 하나 이상의 다른 치료적 약제의 투여를 포함하며, 단 조합된 투여는 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 레보도파의 치료적 효능을 억제하지 않고/거나 역의 조합 효과를 생성하지 않을 것을 조건으로 한다.
(2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 및 다른 치료적 약제 또는 약제는 부가적이고 시너지적으로 작용할 수 있다. 어떤 구체예에서, 본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 다른 치료적 약제의 투여와 동시에 투여될 수 있으며, 그것은 동일한 약제학적 조성물에서 또는 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 포함하는 다른 조성물에서 포함될 수 있다. 어떤 구체예에서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 다른 치료적 약제의 투여 이전 또는 이후에 투여될 수 있다. 조합 요법의 어떤 구체예에서, 조합 요법은 본 발명에 의해 제공되는 조성물 및 예를 들어, 특정 약물과 관련된 부작용을 최소화하기 위한 다른 치료적 약제를 포함하는 조성물을 택일적으로 포함할 수 있다. (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 결정형이 독성을 포함하지만 이에 국한되지 않는 부작용을 잠재적으로 생성하는 다른 치료적 약제와 동시에 투여될 때, 치료적 약제는 부작용이 명백히 일어나는 임계치 이하의 용량으로 투여되는 것이 바람직하다.
어떤 구체예에서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트, 생체이용률, 치료적 효능, 치료적 역가, 및/또는 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 결정형 및/또는 레보도파의 안정성을 증강, 변조 및/또는 조절하는 하나 이상의 화합물과 함께 더 투여될 수 있다. 예를 들어, 레보도파 프로드럭 메실레이트의 치료적 효능을 증강하기 위해서는 하나 이상의 활성제와 병용투여하여, 위장관을 통과하는 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 결정형 및/또는 레보도파의 흡수 또는 확산을 증가시키거나, 체순환 내에서 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 결정형 및/또는 레보도파의 분해를 변조한다. 어떤 구체예에서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 결정형으로부터 방출된 후 레보도파의 치료적 효능을 증강하는 약제학적 효과를 가진 활성제와 병용투여될 수 있다. 어떤 구체예에서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트는 레보도파로부터 방출된 후 도파민의 치료적 효능을 증강하는 약제학적 효과를 가진 활성제와 병용투여될 수 있다.
어떤 구체예에서, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 결정형 또는 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물은 파킨슨병, 우울증, 주의력결핍장애, 정신분열병, 조울증, 인지 손상 질환, 하지불안증후군, 주기성 사지 운동장애, 지연발생운동이상증, 헌팅톤병, 뚜렛증후군, 고혈압, 중독성 질환, 울혈성심장기능상실, 또는 주간 수면 과다증을 치료하기 위한 다른 약제와 함께 환자에 투여될 수 있다.
파킨슨병을 치료하는데 유용한 약물의 예들은 아만타딘, 바클로펜, 바이페리덴(biperiden), 벤즈트로핀, 오페나드린(orphenadrine), 프로싸이클리딘, 트리헥시페니딜, 레보도파, 카비도파, 안드로피니롤, 아포몰핀, 벤세라짓, 브로모크립틴, 부디핀, 카버골린, 엘리프로딜(eliprodil), 엡타스티그민(eptastigmine), 에골린, 갈란타민, 라자베미드, 리서라이드(lisuride), 마진돌(mazindol), 메멘틴(memantine), 모페길린(mofegiline), 퍼고라이드(pergolide), 피리베딜, 프라미페솔, 프로펜토필린, 라사길린, 레마세미드, 로피니롤, 셀레길린, 스페라민, 터구라이드(terguride), 엔타카폰, 및 톨카폰을 포함한다.
우울증과 같은 정동장애를 치료하는데 유용한 약물의 예들은 아미트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 데스피라민, 독세핀, 이미프라민, 마프로틸린, 노트립틸린, 프로트립틸린, 및 트리미프라민과 같은 트리싸이클릭 항우울제; 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 및 서트랄린(sertraline)과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제; 벤라팍신, 둘로섹틴, 시부트라민, 및 밀나시프란(milnacipran)과 같은 세로토닌-노라드레날린재흡수 억제제; 페넬진 및 트라닐시프로민과 같은 모노아민 산화효소 억제제; 및 덱스트로암페타민 및 메틸페니데이트와 같은 정신자극제를 포함한다. 다른 항우울제는 벤목신, 부트립틸린, 도술레핀, 이미프라민, 키탄세린, 로페프라민, 메디폭사민, 미안세린, 미타자핀(mirtazapine), 빌록사진, 코티닌, 니속세틴(nisoxetine), 레복세틴, 티아넵틴, 아세타페나진, 비네달린, 브로파로민, 세리클라민, 클로복사민, 이프로니아짓(iproniazid), 이소카복사짓, 모클로베미드, 페니히드라진, 셀레길린, 시부트라민, 아데메티오닌, 아드라피닐, 아메세르기드(amesergide), 아미설프라이드, 암페로짓, 베낙티진(benactyzine), 부푸로피온, 카록사존, 제피론, 이다족산, 메트랄린돌, 미나프린, 네파조돈, 노미펜신, 리탄세린, 록신돌, S-아데노실메티오닌, 에시탈로프람(escitalopram), 토페나신, 트라조돈, 트립토판, 잘로스피론, 및 세인트 존스 워트(Saint John's wort)를 포함한다. (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 또는 그것의 결정형 및 그것의 약제학적 조성물은 또한 우울증과 같은 정동장애를 치료하는 정신요법 또는 전기경련요법과 관련하여 사용될 수 있다.
주의력결핍장애를 치료하는데 유용한 약물의 예들은 아토목세틴, 부푸로피온, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 메탐페타민, 메틸페니데이트, 및 페몰린을 포함한다.
정신분열병을 치료하는데 유용한 약물의 예들은 아리피프라졸, 록사핀, 메소리다진, 쿠에티아핀(quetiapine), 레세르핀(reserpine), 티오리다진, 트리플루오페라진, 및 지프라시돈을 포함한다.
조울증을 치료하는데 유용한 약물의 예들은 카바마제핀, 클로나제판, 클로니딘, 발프록산(valproic acid), 베라파밀, 라모트리진, 가바펜틴, 토피라메이트, 리튬, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 클로나제팜, 로라제팜, 졸리피뎀, 세인트 존스 워트, 및 오메가-3 지방산을 포함한다.
인지 또는 기억 장애를 치료하는데 유용한 약물의 예들은 클로프로마진, 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 메소리다진, 몰린돈, 퍼페나진, 피모짓, 티오리다진, 티오틱센(thiothixene), 트리플루오페라진, 아리피프라졸, 클로자핀, 올란자핀, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 및 지프라시돈과 같은 항정신병제; 디아제팜 및 로라제팜과 같은 진정제; 알프라졸람, 클로디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 로라제팜, 및 옥사제팜과 같은 벤조디아제핀; 아세클로페낙, 아세트아미노펜, 알미노프로펜, 암페낙, 아미노프로필론, 아믹세트린(amixetrine), 아스피린, 베녹사프로펜, 브롬페낙, 부펙사막(bufexamac), 카프로펜, 셀레콕십(celecoxib), 콜린, 살리실레이트, 신초펜, 신메타신, 클로프리악, 클로메타신, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 마지프리돈, 메클로페나메이트, 나부메톤, 나프록센, 파레콕십, 피록시캄, 피프로펜(pirprofen), 로페콕십, 술린닥, 톨페나메이트, 톨메틴, 및 발데콕십과 같은 비스테로이드성 항염증제; 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민(rivastigmine), 피소스티그민(physostigmine), 및 탁크린과 같은 아세틸콜린 에스터라아제 억제제; 및 메만틴과 같은 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 차단제를 포함한다.
하지불안증후군을 치료하는데 유용한 약물의 예들은 레보도파, 페고라이드 메실레이트, 프라미펙솔, 및 리니롤 하이드로클로라이드와 같은 도파민제, 클로나제팜 및 디아제팜과 같은 벤조디아제핀, 코데인, 프로폭시펜, 및 옥시코돈과 같은 아편유사제 및 가바펜틴 및 카바마제핀과 같은 항경련제를 포함한다.
지연발생운동이상증과 같은 운동 장애를 치료하는데 유용한 약물의 예들은 레서핀(reserpine), 테트라베나진, 및 비타민 E를 포함한다.
헌팅톤병을 치료하는데 유용한 약물의 예들은 할로페리돌, 클로프로마진, 및 올란자핀과 같은 항정신병제; 플루옥세틴, 서트랄린(sertraline) 하이드로클로라이드, 및 노트립틸린(nortriptyline)과 같은 항우울제; 벤조디아제핀, 파록세틴, 벤라팍신, 및 베타-차단제와 같은 신경안정제; 리튬, 발프로에이트, 및 카바메제핀과 같은 정서안정제를 포함한다.
뚜렛증후군을 치료하는데 유용한 약물의 예들은 할로페리돌, 퍼고라이드, 및 피모짓를 포함한다.
고혈압을 치료하는데 유용한 약물의 예들은 아세부톨올, 아밀로라이드, 암로디핀, 아테놀올, 베나제프릴, 배탁솔올, 비소프롤올, 칸데사탄, 캡토프릴, 카레올롤, 카베딜올, 클로로티아짓, 클로탈리돈, 클로니딘, 딜티아젬, 아옥사조즘(aoxazosm), 에날라프릴, 에플레레논(eplerenone), 에프로사탄, 펠로디핀, 포시노프릴, 푸로세미드, 구아나벤즈, 구아네티딘, 구안펙신, 하이드랄라진, 하이드로클로로티아짓, 인다파미드, 이베사탄, 이스라디핀, 레베탈올, 리시노프릴, 로사탄, 메틸도파, 메톨라존, 메토프롤올, 미녹시딜, 모엑시프릴(moexipril), 나돌올, 니카디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 나이트로글리세린, 올메사탄, 페린도프릴, 핀돌올, 프라조신, 프로파놀올, 퀴나프릴, 라미프릴, 리서핀(reserpine), 스파이로노락톤, 텔미사탄, 테라조신, 티몰올, 터세미드(torsemide), 트라도라프릴, 발사탄, 및 베라파밀을 포함한다.
알코올 중독 또는 남용을 치료하는데 유용한 약물의 예들은 디설피람, 날트렉손, 클로니딘, 메타돈, 1-α-아세틸메타돌, 부프레노핀, 및 부프로피온을 포함한다.
마약 중독 또는 남용을 치료하는데 유용한 약물의 예들은 부프레노핀, 트라마돌, 메타돈, 및 날트렉손을 포함한다.
니코틴 중독 또는 남용을 치료하는데 유용한 약물의 예들은 부프로피온, 클로니딘, 및 니코틴을 포함한다.
울혈성심장기능상실을 치료하는데 유용한 약물의 예들은 알로푸리놀, 아밀로리드, 암로디핀, 베나제프릴, 비소프롤올, 카베딜롤, 디곡신, 에날라프릴, 에플레레논, 포시노프릴, 푸로세미드, 하이드로클로로티아짓, 하이드랄라진, 이소소비드 디나이트레이트, 이소소비드 모노나이트레이트, 리시노프릴, 메토프롤올, 모엑시프릴, 네시리타이드, 니카디핀, 니페디핀, 나이트로글리세린, 페린도프릴, 프라조신, 퀴나프릴, 라미프릴, 스파이로노락톤, 터세미드, 트라도라프릴, 트리암시놀론, 및 발사탄을 포함한다.
주간 수면 과다증을 치료하는데 유용한 약물의 예들은 덱스트로암페타민, 메틸페니데이트, 모다피닐, 및 소듐 옥시베이트를 포함한다.
실시예
아래의 실시예들은 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 및 그것의 결정형, 그것의 약제학적 조성물의 제제, 및 그것의 용도에 대해 자세히 기재한다. 물질 및 방법 모두의 많은 변화가 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다는 점은 당업자에게 명백하게 될 것이다. 실시예 7은 예측이다.
실시예에서, 아래의 약자는 다음의 의미를 갖는다. 만약 약자가 정의되지 않았다면, 그것은 일반적으로 받아들여지는 의미를 갖는다.
ACN = 아세토니트릴
DCM = 디클로로메탄
EtOAc = 에틸아세테이트
eq = 당량
g = 그램
h = 시간
J = 주울
kg = 킬로그램
kV = 킬로볼트
LC/MS = 액체 크로마토그래피/질량 분석기
MeOH = 메탄올
min = 분
mA = 밀리암페어
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
mm = 밀리미터
mmol = 밀리몰
MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르
㎍ = 마이크로그램
μL = 마이크로리터
실시예 1
(2R)-2- 페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-( tert - 부톡시카보닐 )아미노-3-(3,4- 디하이드록시페닐 ) 프로파노에이트 (2)
단계 A: (2S)-3-(3,4- 디하이드록시페닐 )-2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노] 프로 파노익 산 , 테트라부틸암모늄염
메탄올 (1 L) 내 N-Boc-(L)-도파 (175 g, 0.59 mol)의 용액을 0℃에서 30 분간 테트라부틸암모늄 하이드록사이드 (1.0 M, 0.55 L)의 메탄올 용액과 조심스럽게 혼합하였다. 다음에 혼합물을 감압하에서 농축하고 2회 톨루엔과 함께 끓여 건조하였다. 잔여물을 냉각한 후 4℃에서 16 시간 동안 결정화하였다. 생성된 결정형 고체를 아세톤 (400 mL x 3)으로 세척하고, 뷔히너 깔때기(Buchner funnel)에 모은 다음, 고진공하에서 건조하여 245 g (83% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 12H), 1.30 (m, 17H), 1.60 (m, 8H), 3.18 (m, 8H), 4.58 (m, 1H), 5.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); 8.94 (s, 1H).
단계 B: (1R)-2- 브로모 -l- 메틸에틸 벤조에이트
벤젠 (200 mL) 내 (2R)-프로필렌 글리콜 (20.0 g, 262.8 mmol), 벤즈알데히드 (33.4 mL, 328.6 mmol, 1.25 eq) 및 p-톨루엔설폰산 (2.5 g, 0.05 eq)의 용액을 딘-스탁 장치(Dean-Stark apparatus)를 통해 8 시간 동안 환류하여 물을 제거하였다. 냉각된 용액을 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하고, 수용성 NaOH (15%, 100 mL)로 세척한 다음 브라인(100 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 후, 감압하에서 용매를 제거하여 오일로서 44 g의 정제하지 않은 벤즈알데히드 (2R)-프로필렌 글리콜아세탈을 얻었다.
헥산 (100 mL) 내 상기 정제하지 않은 벤즈알데히드 (2R)-프로필렌 글리콜아세탈 (10.0 g, 60.9 mmol)의 용액에 N-브로모숙신아미드 (NBS) (11.9 g, 67 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 헥산 (300 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 (100 mL)로 세척한 다음 브라인 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 후, 감압하에서 용매를 제거하여 오일로서 표제 화합물 (정량 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.58 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
단계 C: (2R)-2- 페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-( tert - 부톡시카보닐 )아미노-3-
(3,4-디 하이드록시 페닐) 프로파노에이트 (2)
N,N-디메틸아세트아미드 (100 mL) 내 (1R)-2-브로모-l-메틸에틸 벤조에이트 (4.98 g, 20.6 mmol), N-Boc-L-도파-COOH (7.3 g, 25 mmol), 및 세슘 비카보네이트 (4.85 g, 25 mmol)의 현탁액을 55℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 잔여물에 첨가하고 생성된 용액을 물로 세척한 다음, 5% NaHCO3 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후, 잔여물을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 내 30% 에틸 아세테이트)하여 흰색 고체로서 6.3 g (68% 수율)의 표제 화합물 2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.25 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.99 (dd, J = 7.6, 14.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 5.6, 14.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 5.6, 7.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 6.8, 11.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 3.2, 11.6 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 360.15 (M+H)+ 및 358.09 (M-H)-.
실시예 2
(2R)-2- 페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4- 디하이드록시페닐 ) 프로 파노에이트 메실레이트 (1)
방법 1:
단계 A: (2R)-2- 페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4- 디하이드록시페닐 ) 프 로파노에이트 하이드로클로라이드 (3)
50 mL의 4N HCl/다이옥산 내의 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-( tert -부톡시카보닐)아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 2 (6.3 g, 13.7 mmol)의 용액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 건조하였다. 생성된 잔여물을 약 20 mL의 무수 아세토니트릴 및 4 mL의 에테르에 용해하였다. 용액을 냉각시키고, 생성된 흰색 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여 흰색 고체로서 4.7 g (87% 수율)의 염산염 3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.99 (dd, J = 7.6, 14.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 5.6, 14.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 6, 8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 6.8, 11.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 3.2, 11.6 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 6.52 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 360.15 (M+H)+ 및 358.09 (M-H)-.
단계 B: (2R)-2- 페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-
디하이드록시페닐) 프로파노에이트 메실레이트 (1)
물 (80 mL) 내 NaHCO3 (9.87 g, 117.5 mmol)의 용액을 천천히 물 (300 mL) 내 염산염 3 (31.0 g, 78.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 수용성 현탁액을 EtOAc (2 x 400 mL)로 추출하였다. 모은 EtOAc 추출물을 물로 세척한 다음 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 메탄설폰산 (6.04 mL, 93.12 mmol)을 교반하고 있는 용액에 천천히 첨가하였다. 메탄설폰산의 첨가가 완결되자마자 흰색 침전물이 형성되었다. 현탁액을 추가로 30분간 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 3회 세척하고 진공으로 밤새도록 건조하여 흰색 고체로서 35.4 g (정량)의 메실레이트염 1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 7.8, 14.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 5.6, 14.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 5.8, 7.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 6.8, 12.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 3.4, 11.8 Hz, 1H), 5.40 (dp, J = 3.2, 6.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 360.07 (M+H)+ 및 358.01 (M-H)-.
방법 2:
1,4-다이옥산 (30 mL) 내 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐)아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 2 (11.0 g, 22.1 mmol)의 용액을 실온에서 교반하면서 메탄설폰산 (3.9 mL, 60.1 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 격렬하게 교반되고 있는 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) (600 mL)에 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 필터하였다. 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 세척하고 공기로 건조하여 ㅇ어두운 흰색 고체로서 5.48 g (54% 수율)의 메실레이트염 1을 얻었다.
방법 3:
34 mL (6.0 eq)의 4.0 N HCl/1,4-다이옥산 내 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐)아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 2 (10.5 g, 21.1 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하면서 메탄설폰산 (1.48 mL, 22.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 용액을 진공하에서 농축하여 갈색 고체로서 메실레이트염 1을 얻었다.
실시예 3
결정성 (2R)-2- 페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4- 디하이드록시페 닐) 프로 파노에이트 메실레이트(1)의 제조
메실레이트염 1 (10.0 g, 22.0 mmol)을 70℃에서 200 mL의 이소프로판올에 용해하고 생성된 용액을 실온으로 냉각하였다. 여과하여 흰색 결정형 고체로서 5.8 g (58% 수율)의 결정형 메실레이트염 1을 얻었다(m.p. 160.5-161.3℃).
메실레이트염 1의 결정화를 다양한 표 1에 목록화된 것들을 포함하는 단일 성분 또는 혼합된 성분 용매에서 수행하였다. 시차 주사 열량 측정(DSC)을 사용하여 다양한 용매에 의해 생성된 메실레이트염 1의 결정형의 수를 평가하였다. 이소프로판올에서 결정화되어 얻어진 결정형 메실레이트염 1의 DSC 온도 기록도를 도 1에 도시하였다.
표 1에 목록화된 각 용매로부터 결정화된 결정형 메실레이트염 1의 DSC 분석은 165.8 ±1.1℃(스캔 속도 10℃/min 또는 15℃/min)에서 단일의, 날카로운 피크에 의해 나타나는 흡열 결과를 보여준다. 표 1은 메실레이트염 1 및 상응하는 DSC 파라미터, 흡열 온도 (℃) 및 ΔH (J/g)의 결정화에 사용되는 용매의 실시예를 보여준다.
표 1
Figure 112008048206990-pct00003
실시예 4
(2R)-2- 페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4- 디하이드로옥시페닐 ) 프로파노 에이트 메실레이트(1)의 합성 및 결정화
염산염 3 (65.0 g, 164 mmol, 200 mL)의 수용액에 수용성 NaHCO3 용액 (20.7 g, 246 mmol, 200 mL)을 첨가한 다음 EtOAc (2 x 400 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 여과 후, 여과액을 실온에서 교반하면서 메탄설폰산 (12.8 mL, 197 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 흰색 결정을 프리티드 깔때기(fritted funnel)을 통해 여과하고, EtOAc (3 x 1000 mL)로 세척하고 50℃에서 고진공하에서 건조하여 73.6 g (98.4% 수율)의 메실레이트염 1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 7.8, 14.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 5.6, 14.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 5.8, 7.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 6.8, 12.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 3.4, 11.8 Hz, 1H), 5.40 (dp, J = 3.2, 6.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 360.07 (M+H)+ 및 358.01 (M-H)-.
실시예 5
결정성 (2R)-2- 페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4- 디하이드로옥시페닐 ) 프 로파노에이트 메실레이트 (1)의 X- 레이 파우더 회절 ( XRPD ) 분석
XRPD 분석은 Cu K α 복사와 함께 Shimadzu XRD-6000 X-레이 파우더 회절기를 사용하여 수행되었다. 기기는 길고 세밀한 포커스 X-레이 튜브로 장치되었다. 튜브 전압 및 전류는 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 발산 및 스캐터링 슬릿은 1°에서 설정하였고 수신 슬릿을 0.15 mm로 설정하였다. 회절된 복사는 NaI 신틸레이션 검출기를 사용하여 검출하였다. 3°/min (0.4 sec/0.02°단계) 2.5 내지 40°2θ에서 θ-2θ 연속적인 스캔을 사용하였다. 장치 조정을 실리콘 표준 분석에 의해 체크하였다. 데이터를 수집하고 XRD-6000 v.4.1 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 이소프로판올 내 1% H2O, 이소프로판올, MeOH/MTBE (1:7), MeOH/MTBE (1:5) 내 0.5% 물, 및 아세토니트릴 내 1% H2O으로부터 결정화된 결정형 메실레이트염 1의 5개의 대표적인 회절 패턴을 도 2-6에 각각 도시하였다. 유사한 회절각에서 명확히 분석된 피크의 존재는 메실레이트염 1의 동일한 결정형이 이들 용매로부터 결정화되어 생성된다는 점을 확증한다.
실시예 6
랫트에서 레보도파 프로드럭 및 카비도파의 투여 후 레보도파 프로드럭의 흡수
약 6 내지 약 24 시간의 기간에 걸쳐 천천히 방출되는 약물인 지효성 경구 복용 형태는 일반적으로 결장 내에서 약물의 상당한 부분을 방출한다. 따라서, 이러한 복용 형태에 사용하기 위한 적당한 약물은 결장형으로 흡수되어야 한다. 이 실험을 수행하여 카비도파(내부결장적(intracolonically), 내부복막적(intraperitoneally), 또는 경구적)의 병용투여와 함께 레보도파 프로드럭 메실레이트의 내부결장적 투여 후, 레보도파의 흡수 및 생성된 플라즈마/혈액 수준을 평가하고, 그것에 의해 경구 지효성 복용 형태에 사용하기 위한 레보도파 프로드럭 메실레이트의 적정성을 결정한다. 레보도파 프로드럭 메실레이트 및 카비도파의 병용투여 후 레보도파의 생체이용률은 레보도파 및 카비도파의 경구 병용투여에 대하여 계산된다.
단계 A: 투여 프로토콜
랫트는 상업적으로 구매되었으며 오름 결장 및 목 정맥에 모두 미리 캐뉼러를 꽂았다. 실험 당시 동물은 의식이 있었다. 모든 동물을 밤새도록 및 레보도파 프로드럭의 복용 후 4 시간 동안 절식하였다. 카비도파는 kg당 25 mg의 카비도파와 동일한 복용량에서 물 또는 시트르산염 버퍼 내의 용액으로서 경구적, 내부복막적, 또는 내부결장적으로 투여한다. 동일한 시간 또는 카비도파 복용 1 시간 후, 레보도파 HCl 염 또는 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 1을 kg당 75 mg의 레보도파와 동일한 복용량에서 캐뉼러를 통해 결장 내로 직접 용액(물 내)으로서 투여하였다. 혈액 샘플(0.3 mL)을 목의 캐뉼러로부터 8 시간 동안 주기에서 채취하고 레보도파 및 레보도파 프로드럭의 산화를 막기 위해 즉시 소듐 메타비설페이트로 퀀칭(quenched)하였다. 혈액은 다음에 레보도파 프로드럭의 가수분해를 막기 위해 메탄올/과염소산으로 더 퀀칭된다. 혈액 샘플을 아래에 기재한 바와 같이 분석하였다.
단계 B: 결장적으로 흡수된 약물에 대한 샘플 제조
메탄올/과염소산 (300 μL)을 블랭크 1.5 mL 에펜도르프 튜브에 첨가하였다. 서로 다른 시간에서 랫트 혈액(300 μL)을 75 μL의 소듐 메타비설페이트를 포함하는 EDTA 튜브에 모으고 혼합을 위해 보텍스하였다. 고정된 부피의 혈액(100 μL)을 즉시 에펜도르프 튜브에 첨가하고 혼합을 위해 보텍스하였다. 10 마이크로리터의 레보도파 표준 저장 용액(0.04, 0.2, 1, 5, 25, 및 100 μg/mL) 및 10 μL의 10% 소듐 메타비설페이트 용액을 80 μL의 블랭크 랫트 혈액에 첨가하여 최종 검정 표준(0.004, 0.02, 0.1, 0.5, 2.5, 및 10 μg/mL)을 만들었다. 다음에 메탄올/과염소산 (300 μL의 50/50)을 각 튜브에 첨가한 다음, 20 μL의 p-클로로페닐알라닌을 첨가하였다. 샘플을 보텍스하고 14,000 rpm에서 10 분간 원심분리하였다. 상청액을 LC/MS/MS에 의해 분석하였다.
단계 C: LC / MS / MS 분석
Agilent 1100 바이너리 펌프 및 CTC HTS-PAL 자동샘플러가 장치된 API 4000 LC/MS/MS 분광기를 분석에 사용하였다. 분석하는 동안 Zorbax XDB C8 4.6 x 150 mm 컬럼을 사용하였다. 이동상은 (A) 0.1% 포름산, 및 (B) 0.1% 포름산과 아세토니트릴이었다. 기울기 조건은 다음과 같다: 0.5 분간 5% B, 다음에 3 분에서 98% B까지로, 다음에 2.5 분간 98% B에서 유지. 다음에 이동상을 2분에 대해 2% B로 되돌렸다. 터보스프레이 광원(TurboIonSpray source)은 API 4000 상에서 사용하였다. 분석 포지티브 이온 모드에서 수행되었고, 표준 용액을 사용하여 각각의 분석물에 대해 MRM 전이를 최적화하였다. 각 샘플의 5 μL를 주입하였다. 비 구분된 분석(Non-compartmental analysis)을 개개의 동물 프로파일에서 WinNonlin 소프트웨어(v.3.1 Professional Version, Pharsight Corporation, Mountain View, California)를 사용하여 수행하였다. 주요 파라미터 추정에 대한 요약 통계는 Cmax(복용 후 피크 관찰된 농도), Tmax(최대 농도에 도달하는 시간은 피크 농도가 관찰되는 곳에서의 시간이다), AUC(0-t)(로그-선형 사다리꼴 방법을 사용하여 추정된 0 시간에서 마지막 수집 시간의 세럼 농도-시간 커브하에서의 영역), AUC(0-∞)(마지막 수집시간에서 무한대로 외삽하도록 로그-선형 사다리꼴 방법을 사용하여 추정된, 0 시간에서 무한대로의 혈액 농도-시간 커브하에서의 영역), 및 t1 /2,Z(말단 반감기)에 대해 수행되었다.
카비도파와 함께 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 1의 내부결장적 복용 후 혈액 내에서 레보도파의 최대 농도(Cmax 값) 및 혈액 농도-대-시간 커브 하의 영역(AUC) 값은 레보도파 카비도파와 함께 레보도파의 결장형 투여에서 달성한 것보다 상당히 높다(> 2배).
레보도파 및 카비도파의 내부결장적 병용투여는 상대적으로 매우 낮은 레보도파의 생체이용률을 보여준다(즉, 단지 3%의 경구 병용투여된 레보도파 및 카비도파). 비교해보면, 카비도파와 함께 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 1의 병용투여는 2배 이상 상대적으로 개선된 레보도파의 생체이용률을 보여준다. 데이터는 어떤 레보도파 프로드럭은 결장으로부터 레보도파 프로드럭 메실레이트 및/또는 레보도파의 효과적인 지효성 경구 방출 및 흡수에 적당한 조성물로서 제제화될 수 있음을 나타낸다.
실시예 7
파킨슨병을 치료하기 위한 결정성 (2R)-2- 페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4- 디하이드록시페닐 ) 프로파노에이트 메실레이트(1)의 용도
다음의 임상 연구는 파킨슨병의 치료에서 결정형 메실레이트염 1의 효능을 평가하기 위해 사용될 수 있다.
운동 근육 변이(motor fluctuations) 및 정의된 짧은 지속시간 레보도파 반응(1.5-4 시간)을 가진 고유의 PD 완성된 Queen Square Brain Bank 표준(Gibb et al., JNeurol Neurosurg Psychiatry 1988, 51, 745-752)을 가진 환자가 포함되기에 적합하다. 그들의 현재의 투약의 각 아침 복용 후 임상 관련 피크 복용 운동이상 또한 선-필요조건이다. 환자는 또한 연구를 시작하기 이전에 한 달 이상의 기간에 대하여 치료의 고정된 복용량에서 안정하였을 필요가 있다. 환자는, 만약 현재의 약물 방식이 레보도파, COMT 저해제, 셀레길린(selegiline), 항콜린작용약물, 또는 잠재적으로 위 흡수를 방해할 수 있는 다른 약물(예를 들어, 제산제)의 지연 방출 제제를 포함하는 경우 배제된다. 다른 배제 기준은 정신병증상을 가진 환자 또는 임상적으로 인지 손상과 관련된 항정신병 치료 환자, 24 미만의 MMS(Mini Mental State)점수로서 정의되는(Folstein et al ., J Psychiatr Res 19/5, 12, 189-198) 환자, 임신의 위험, 오프-상태(off-status)에서 Hoehn & Yahr 스테이지 5, 심각한, 불안정한 당뇨병, 및 불안정한 심장혈관질환 또는 중간 정도에서 심각한 신장 또는 간 손상과 같은 의학 조건을 가진 환자를 포함한다. 연구 완료 후 기저선에서 완전한 혈액 카운트, 간, 및 신장 기능 혈액 테스트가 취해진다.
무작위, 더블-블라인드, 및 크로스-오버 연구 계획이 사용된다. 각 환자는 순서가 무작위화되고 LD/DC 또는 시험 화합물의 두 복용량 중 하나로 일련의 3 세션(sessions)에서 이중-모의 방식(double-dummy fashion)에서 단일-복용량 검사로서 투여된다. 무작위화는 컴퓨터에 의해 생성된 처리 번호이며, 연구에서 엔트리의 순서에 따라 각 환자에게 할당된다.
환자는 주 간격에서 3회의 분리된 기회로 다음날 아침 결정형 메실레이트염 1의 투여 이전에 병원에서 밤새도록 머무는 것이 허용된다. 이전일 자정으로부터 모든 항-파킨슨성 투여의 금지 후 결정형 메실레이트염 1을 금식하에 있는 각 환자에게 아침에 정확히 동일한 시간에 투여된다.
환자는 그들이 플라시보 또는 결정형 메실레이트염 1을 받은 날의 순서로부터 무작위화된다. 결정형 메실레이트염 1의 약물 동력학은 시간에 걸쳐 플라즈마 레보도파 농도 모니터링에 의해 평가될 수 있다. 투여 이전에, 22 G 정맥 내 도관이 환자의 아래팔에 삽입된다. 결정형 메실레이트염 1의 투여 이후 또는 완전한 오프-상태에 도달할 때까지(만약 이것이 약물 섭취 후 240 분 보다 일찍 일어나는 경우) 5 ml의 혈액 샘플을 각각 기저선 및 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 140, 160, 180, 210, 및 240 분에서 취한다. 샘플은 각 평가의 말미에 즉시 원심분리하며 분석하는 동안 깊은 얼음에 저장한다. 플라즈마 레보도파 및 3-0-메틸-도파 수준은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 평가될 수 있다. 마지막 평가에서 추가적인 혈액이 통상의 혈액학, 혈액 슈거, 간, 및 신장 기능에 대해 뽑아질 수 있다.
임상 평가에 대해, 운동 기능은 UPDRS(United Parkinson's Disease Rating Scale) 모터 스코어 및 뇌 테스트(Giovanni et al ., JNeurol Neurosurg Psychiatry 1999, 67, 624-629)를 사용하여 평가하고, 그것은 랩톱 컴퓨터의 키보드 상에서 환자의 더 영향받는 손과 함께 수행되는 테이핑 시험이다. 이들 테스트는 기저선에서 수행한 다음 즉시 환자가 그들의 완전한 온-상태에 도달하는 동안, 그 이후 20 분의 3회 간격, 및 환자가 그들의 기저선 오프-상태에 도달하는 동안 30 분 간격에서 각 혈액 샘플에서 수행된다. 일단 환자는 그들의 완전한 온-상태에 도달하며, 비디오 녹화가 20 분의 간격에서 3회 수행된다. 증가된 운동이상증을 보여준(Duriff et al ., Mov Disord 1999, 14, 242-245) 다음의 정신 및 운동 과제는 각 비디오 세션 동안 모니터된다: (1) 1분간 앉아 있음; (2) 정신적 계산 수행; (3) 코트를 입고 단추를 채움; (4) 물컵을 집고 마심; 및 (5) 걷기. 비디오테입은 Goetz Rating Scale 및 Abnormal Involuntary Movements Scale의 버전을 사용하여 점수화되어 운동이상증을 유발하는 시험 화합물의 증가 가능성을 증명하게 된다.
운동 이상증의 실제 발생과 경중도는 운동이상증 모니터(Manson et al ., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000, 68, 196-201)로 측정된다. 상기 장치는 그들의 더 영향받는 쪽의 환자의 어깨에 대하여 녹화된다. 모니터는 검사 세션의 전체 시간 동안을 녹화하며 발생하는 운동이상증의 빈도 및 경중도의 측정을 제공한다.
결과는 적당한 통계 방법을 사용하여 분석될 수 있다.
끝으로, 여기서 기재된 구체예를 충족하는 택일적인 방법이 있다는 점을 주목해야 한다. 따라서, 설명을 위해 본 발명의 구체예가 고려되지만 제한적이지는 않다. 또한, 청구항은 여기서 기재된 설명을 제한하지 않으며, 그들의 전체 범위 및 그것의 동등물에 권리를 부여한다.

Claims (60)

  1. (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트.
  2. 약제학적으로 허용가능한 비히클 (vehicle) 및 치료적 유효량의 제 1 항의 화합물을 포함하는 환자에서의 파킨슨병 치료용 약제학적 조성물.
  3. 약제학적으로 허용가능한 비히클 (vehicle) 및 치료적 유효량의 제 1 항의 화합물을 포함하는 환자에서의 정신분열병, 인지 손상 질환, 하지불안증후군, 주기성 사지 운동장애, 지연발생운동이상증, 헌팅톤병, 고혈압, 및 주간 수면 과다증으로부터 선택되는 질병의 치료용 약제학적 조성물.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 2-페닐카보닐옥시프로필-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 하나 이상의 다른 부분입체이성질체를 포함하며, 여기서 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 부분입체이성질체 순도 (diastereomeric purity)가 90% 이상인 약제학적 조성물.
  5. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, L-방향족 아미노산 데카르복실라아제 저해제 (decarboxylase inhinitor)를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 카테콜-O-메틸전이효소 저해제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 지효성 경구 투여를 위해 제제화되는 약제학적 조성물.
  8. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 2-페닐카보닐옥시프로필-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 하나 이상의 다른 부분입체이성질체 및 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 포함하며, 여기서 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 부분입체이성질체 순도가 95% 이상인 약제학적 조성물.
  9. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 2-페닐카보닐옥시프로필-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 하나 이상의 다른 부분입체이성질체 및 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 포함하며, 여기서 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 부분입체이성질체 순도가 99% 이상인 약제학적 조성물.
  10. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, L-방향족 아미노산 데카르복실라아제 저해제 및 카테콜-O-메틸전이효소 저해제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 용매 내 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐)아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트의 용액을 제공하는 단계;
    산을 첨가하여 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐)아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트를 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트산 염으로 변환하는 단계;
    메탄설폰산을 첨가하여 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트산 염을 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트로 변환하는 단계; 및
    용매로부터 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 분리하는 단계를 포함하는, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 제조하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 용매는 디클로로메탄 및 다이옥산으로부터 선택되는 방법.
  13. 용매 내 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐)아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트의 용액을 제공하는 단계;
    메탄설폰산을 첨가하여 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐)아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트를 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트로 변환하는 단계; 및
    용매로부터 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 분리하는 단계를 포함하는, (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 제조하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 용매는 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, 및 다이옥산으로부터 선택되는 방법.
  15. (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 포함하는 파킨슨병 치료용 약제.
  16. (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 포함하는, 환자에서의 정신분열병, 인지 손상 질환, 하지불안증후군, 주기성 사지 운동장애, 지연발생운동이상증, 헌팅톤병, 고혈압, 및 주간 수면 과다증으로부터 선택되는 질병의 치료용 약제.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 상기 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를, 약제학적으로 허용가능한 비히클 및 치료적 유효량의 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여하는 약제.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 지효성 경구 투여를 위해 제제화되는 약제.
  19. 제 17 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 2-페닐카보닐옥시프로필-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 하나 이상의 다른 부분입체이성질체를 포함하며, 여기서 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 부분입체이성질체 순도가 90% 이상인 약제.
  20. 제 17 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 L-방향족 아미노산 데카르복실라아제 저해제를 더 포함하는 약제.
  21. 제 17 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 카테콜-O-메틸전이효소 저해제를 더 포함하는 약제.
  22. 제 17 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 L-방향족 아미노산 데카르복실라아제 저해제 및 카테콜-O-메틸전이효소 저해제를 더 포함하는 약제.
  23. Cu K α 복사를 사용하여 측정한 X-레이 파우더 회절 패턴에서 5.0 ± 0.2°, 8.5 ± 0.2°, 13.6 ± 0.2°, 15.0 ± 0.2°, 17.0 ± 0.2°, 17.7 ± 0.2°, 20.4 ± 0.2°, 21.1 ± 0.2°, 25.0 ± 0.2°, 25.8 ± 0.2°, 28.2 ± 0.2°, 30.1 ± 0.2°, 및 37.6 ± 0.2°에서 특징적 피크(°2θ)를 가지는 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 화합물의 결정형.
  24. 제 23 항에 있어서, 164.5 ± 2.5℃에서 흡수 피크 (endothermic peak)를 가지는 시차 주사 열량 측정 온도 기록도를 특징으로 하는 화합물의 결정형.
  25. 제 23 항에 있어서, Cu K α 복사를 사용하여 측정한 X-레이 파우더 회절 패턴에서 4.7 ± 0.2°, 5.0 ± 0.2°, 8.5 ± 0.2°, 9.6 ± 0.2°, 13.6 ± 0.2°, 15.0 ± 0.2°, 17.0 ± 0.2°, 17.4 ± 0.2°, 17.7 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 19.5 ± 0.2°, 20.0 ± 0.2°, 20.4 ± 0.2°, 21.1 ± 0.2°, 22.3 ± 0.2°, 22.9 ± 0.2°, 23.1 ± 0.2°, 23.3 ± 0.2°, 24.3 ± 0.2°, 25.0 ± 0.2°, 25.3 ± 0.2°, 25.7 ± 0.2°, 25.8 ± 0.2°, 26.9 ± 0.2°, 27.3 ± 0.2°, 28.2 ± 0.2°, 30.1 ± 0.2°, 30.5 ± 0.2°, 32.0 ± 0.2°, 33.8 ± 0.2°, 34.3 ± 0.2°, 37.6 ± 0.2°, 및 38.4 ± 0.2°에서 특징적인 회절 피크(°2θ)를 가지는 화합물의 결정형.
  26. 제 23 항에 있어서, 스캔 속도 10℃/min 또는 15℃/min 에서 165.8 ±1.1℃에서 흡수 피크를 가지는 시차 주사 열량 측정 온도 기록도를 특징으로 하는 화합물의 결정형.
  27. 제 23 항에 있어서, 157℃ 내지 162℃의 녹는점을 나타내는 화합물의 결정형.
  28. 제 23 항에 있어서, 160.5℃ 내지 161.3℃의 녹는점을 나타내는 화합물의 결정형.
  29. 약제학적으로 허용가능한 비히클 및 치료적 유효량의 제 23 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항의 화합물의 결정형을 포함하는 환자에서의 파킨슨병 치료용 약제학적 조성물.
  30. 약제학적으로 허용가능한 비히클 및 치료적 유효량의 제 23 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항의 화합물의 결정형을 포함하는 환자에서의 정신분열병, 인지 손상 질환, 하지불안증후군, 주기성 사지 운동장애, 지연발생운동이상증, 헌팅톤병, 고혈압, 및 주간 수면 과다증으로부터 선택되는 질병의 치료용 약제학적 조성물.
  31. 제 29 항에 있어서, L-방향족 아미노산 데카르복실라아제 저해제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 제 29 항에 있어서, 카테콜-O-메틸전이효소 저해제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 제 29 항에 있어서, L-방향족 아미노산 데카르복실라아제 저해제 및 카테콜-O-메틸전이효소 저해제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 제 29 항에 있어서, 지효성 경구 투여를 위해 제제화되는 약제학적 조성물.
  35. 제 29 항에 있어서, 2-페닐카보닐옥시프로필-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 하나 이상의 다른 부분입체이성질체를 포함하며, 여기서 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 화합물의 결정형의 부분입체이성질체 순도가 90% 이상인 약제학적 조성물.
  36. 제 29 항에 있어서, 2-페닐카보닐옥시프로필-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 하나 이상의 다른 부분입체이성질체를 포함하며, 여기서 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 화합물의 결정형의 부분입체이성질체 순도가 95% 이상인 약제학적 조성물.
  37. 제 29 항에 있어서, 2-페닐카보닐옥시프로필-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 하나 이상의 다른 부분입체이성질체를 포함하며, 여기서 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 화합물의 결정형의 부분입체이성질체 순도가 99% 이상인 약제학적 조성물.
  38. 용매 내 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 용액을 제공하는 단계 (여기서 용매 내 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 용해도는 온도 의존적임);
    용액의 온도를 변화시켜 용매 내 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 용해도를 낮추는 단계; 및
    용매로부터 결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 분리하는 단계를 포함하는, 제 23 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항의 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 화합물의 결정형을 제조하는 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 용매는 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 메틸-tert-부틸 에테르, 다이옥산, 아세톤, 에틸아세테이트, 에틸포메이트, 헥산, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  40. 제 1 용매 내 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐)아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트의 용액을 제공하는 단계;
    tert-부톡시카보닐기를 산으로 탈보호화하여 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트산 염을 제공하는 단계;
    상기 제 1 용매를 제거하고 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트산 염에 물을 첨가하는 단계;
    (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트산 염을 염기로 중성화하여 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트를 제공하는 단계;
    (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트를 제 2 용매와 함께 추출하는 단계;
    추출된 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트에 메탄설폰산을 첨가하여 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트를 결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트로 변환하는 단계; 및
    상기 제 2 용매로부터 결정성 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를 분리하는 단계를 포함하는, 제 23 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항의 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 화합물의 결정형을 제조하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 제 1 용매는 디클로로메탄 및 다이옥산으로부터 선택되는 방법.
  42. 제 40 항에 있어서, 상기 제 2 용매는 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 및 에틸아세테이트 및 이소프로판올의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  43. 제 40 항에 있어서, 각 단계에서 용액의 온도는 25℃인 방법.
  44. 제 40 항에 있어서, 상기 탈보호화는 용액에 염산, 트리플루오로아세트산, 및 메탄설폰산으로부터 선택되는 산을 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  45. 제 40 항에 있어서, 상기 중성화는 용액에 NaHCO3 및 KHCO3로부터 선택되는 염기를 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  46. 제 23 항의 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 화합물의 결정형을 포함하는 파킨슨병 치료용 약제.
  47. 제 23 항의 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 화합물의 결정형을 포함하는, 환자에서의 정신분열병, 인지 손상 질환, 하지불안증후군, 주기성 사지 운동장애, 지연발생운동이상증, 헌팅톤병, 고혈압, 및 주간 수면 과다증으로부터 선택되는 질병의 치료용 약제.
  48. 제 46 항 또는 제 47 항에 있어서, 상기 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트를, 약제학적으로 허용가능한 비히클 및 치료적 유효량의 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 화합물의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물로서 투여하는 약제.
  49. 제 48 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 지효성 경구 투여를 위해 제제화되는 약제.
  50. 제 48 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 2-페닐카보닐옥시프로필-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 하나 이상의 다른 부분입체이성질체를 포함하며, 여기서 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 화합물의 결정형의 부분입체이성질체 순도가 90% 이상인 약제.
  51. 제 48 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 L-방향족 아미노산 데카르복실라아제 저해제를 더 포함하는 약제.
  52. 제 48 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 카테콜-O-메틸전이효소 저해제를 더 포함하는 약제.
  53. 제 48 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 L-방향족 아미노산 데카르복실라아제 저해제 및 카테콜-O-메틸전이효소 저해제를 더 포함하는 약제.
  54. 제 30 항에 있어서, L-방향족 아미노산 데카르복실라아제 저해제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  55. 제 30 항에 있어서, 카테콜-O-메틸전이효소 저해제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  56. 제 30 항에 있어서, L-방향족 아미노산 데카르복실라아제 저해제 및 카테콜-O-메틸전이효소 저해제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  57. 제 30 항에 있어서, 지효성 경구 투여를 위해 제제화되는 약제학적 조성물.
  58. 제 30 항에 있어서, 2-페닐카보닐옥시프로필-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 하나 이상의 다른 부분입체이성질체를 포함하며, 여기서 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 화합물의 결정형의 부분입체이성질체 순도가 90% 이상인 약제학적 조성물.
  59. 제 30 항에 있어서, 2-페닐카보닐옥시프로필-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 하나 이상의 다른 부분입체이성질체를 포함하며, 여기서 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 화합물의 결정형의 부분입체이성질체 순도가 95% 이상인 약제학적 조성물.
  60. 제 30 항에 있어서, 2-페닐카보닐옥시프로필-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트의 하나 이상의 다른 부분입체이성질체를 포함하며, 여기서 (2R)-2-페닐카보닐옥시프로필 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 메실레이트 화합물의 결정형의 부분입체이성질체 순도가 99% 이상인 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4781352B2 (ja) * 2004-06-04 2011-09-28 ゼノポート，インコーポレーテッド レボドパプロドラッグおよびその組成物ならびにその使用
WO2005121070A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Xenoport, Inc. Levodopa prodrugs, and compositions and uses thereof
RU2429223C2 (ru) 2005-12-05 2011-09-20 Ксенопорт, Инк. Мезилатное пролекарство леводопы, его композиции и применение
WO2008034087A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Xenoport, Inc. Treating schizophrenia with combinations of levodopa and an antipsychotic agent
JP2011502953A (ja) * 2006-12-21 2011-01-27 ゼノポート，インコーポレーテッド ジメチル置換されたレボドパジエステルのプロドラッグ、組成物及び使用方法
US7829592B2 (en) 2006-12-21 2010-11-09 Xenoport, Inc. Catechol protected levodopa diester prodrugs, compositions, and methods of use
BRPI0919711A2 (pt) 2008-10-17 2015-12-08 Pharmacofore Inc composições farmacêuticas com liberação atenuada de opióides fenólicos
US8399513B2 (en) * 2008-10-20 2013-03-19 Xenoport, Inc. Levodopa prodrug mesylate hydrate
CN102186804A (zh) * 2008-10-20 2011-09-14 克塞诺波特公司 合成左旋多巴酯前药的方法
KR20120006059A (ko) 2009-04-17 2012-01-17 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산 메실레이트의 합성
WO2011031350A1 (en) 2009-09-08 2011-03-17 Pharmacofore, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof
AU2010315892B2 (en) * 2009-11-09 2014-09-18 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of a levodopa prodrug and methods of use
EA026419B1 (ru) 2010-03-04 2017-04-28 Орион Корпорейшн Применение леводопы, карбидопы и энтакапона для лечения болезни паркинсона
WO2011133348A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Pharmacofore, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable amphetamine prodrugs and inhibitors thereof
US20110262355A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
US9238020B2 (en) 2010-04-21 2016-01-19 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug
US10150792B2 (en) 2010-11-08 2018-12-11 Synthonics, Inc. Bismuth-containing compounds, coordination polymers, methods for modulating pharmacokinetic properties of biologically active agents, and methods for treating patients
AU2011337596B2 (en) * 2010-12-02 2016-07-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compound and medical use thereof
US8497237B2 (en) 2011-01-11 2013-07-30 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
ES2584634T3 (es) 2011-01-11 2016-09-28 Signature Therapeutics, Inc. Composiciones que comprenden un profármaco de oxicodona escindible enzimáticamente
BR112013022946A2 (pt) 2011-03-09 2017-07-18 Signature Therapeutics Inc pró-fármacos de agentes ativos com ligantes heterocíclocos
US8685916B2 (en) 2011-03-09 2014-04-01 Signature Therapeutics, Inc. Opioid prodrugs with heterocyclic linkers
TW201323011A (zh) * 2011-10-24 2013-06-16 Endo Pharmaceuticals Solutions 可植入雷沙吉蘭組合物及其治療方法
US9575244B2 (en) 2013-01-04 2017-02-21 Bal Makund Dhar Light guide apparatus and fabrication method thereof
FR3008411B1 (fr) 2013-07-12 2015-07-03 Servier Lab Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa preparation, et les formulations qui le contiennent
CN103554078B (zh) * 2013-11-22 2016-03-02 浙江安赛生物科技有限公司 低级醛（c2-c10）丙二醇缩醛的合成方法
PT3209302T (pt) 2014-10-21 2019-07-19 Abbvie Inc Profármacos de carbidopa e l-dopa e a sua utilização para tratar doença de parkinson
AU2016258179B2 (en) 2015-05-06 2021-07-01 Synagile Corporation Pharmaceutical suspensions containing drug particles, devices for their administration, and methods of their use
WO2018013676A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
WO2019097120A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Orion Corporation New use and pharmaceutical dosage forms
EP3813831B1 (en) * 2018-09-21 2023-03-22 Amneal Complex Products Research LLC Extended release compositions comprising trihexyphenidyl
JP2022540922A (ja) * 2019-07-17 2022-09-20 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． ソマトスタチンモジュレーターの結晶形態
EP4210700A1 (en) 2020-09-09 2023-07-19 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Formulations of a somatostatin modulator
US20240009433A1 (en) * 2020-09-11 2024-01-11 Synagile Corporation Methods for continuous oral drug delivery

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050282891A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Jia-Ning Xiang Levodopa prodrugs, and compositions and uses thereof
US20060020028A1 (en) 2004-06-04 2006-01-26 Jia-Ning Xiang Levodopa prodrugs, and compositions and uses thereof

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3962414A (en) 1972-04-27 1976-06-08 Alza Corporation Structured bioerodible drug delivery device
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3811444A (en) 1972-12-27 1974-05-21 Alza Corp Bioerodible ocular device
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
DE2336218C3 (de) 1973-07-17 1985-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Orale Arzneiform
US3983138A (en) 1973-09-25 1976-09-28 Merck & Co., Inc. Amino acid esters
US4038411A (en) * 1973-09-25 1977-07-26 Merck & Co., Inc. Antihypertensive amino acid esters
US3992518A (en) 1974-10-24 1976-11-16 G. D. Searle & Co. Method for making a microsealed delivery device
US4093709A (en) 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
US4079038A (en) 1976-03-05 1978-03-14 Alza Corporation Poly(carbonates)
US4066747A (en) 1976-04-08 1978-01-03 Alza Corporation Polymeric orthoesters housing beneficial drug for controlled release therefrom
US4070347A (en) 1976-08-16 1978-01-24 Alza Corporation Poly(orthoester) co- and homopolymers and poly(orthocarbonate) co- and homopolymers having carbonyloxy functionality
FR2365341A1 (fr) 1976-09-28 1978-04-21 Synthelabo Derives de l'acide l-(phenyl-3 amino-2 propionyloxy)-2 acetique
US4180509A (en) * 1977-07-01 1979-12-25 Merrell Toraude Et Compagnie α-Ethynyl tryptophanes
US4311706A (en) 1980-01-22 1982-01-19 Interx Research Corporation Novel dopa/dopamine prodrugs
JPS5824547A (ja) 1981-08-06 1983-02-14 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸誘導体
US4914222A (en) 1983-08-29 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters and process
LU85757A1 (fr) 1985-02-04 1986-09-02 Univ Catholique Louvain Derives nouveaux de la l-dopa,procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques concernant de tels composes
US4873263A (en) 1985-12-30 1989-10-10 Merck & Co., Inc. Rectally absorbable form of L-dopa
US4771073A (en) 1985-12-30 1988-09-13 Merck & Co., Inc. Rectally absorbable form of L-dopa
US4663349A (en) 1985-12-30 1987-05-05 Merck & Co., Inc. Rectally absorbable form of L-dopa
JPS62258347A (ja) * 1986-05-02 1987-11-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd 無水結晶形態のｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−ｎ−メチルセリン
ATE76747T1 (de) 1986-06-10 1992-06-15 Chiesi Farma Spa Levodopa-methyl-ester enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, ihre herstellung und therapeutische verwendungen.
US4983400A (en) 1986-06-16 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
DK406686D0 (da) 1986-08-26 1986-08-26 Hans Bundgaard Carboxylsyrederivater
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
JPH02138A (ja) 1987-09-18 1990-01-05 Banyu Pharmaceut Co Ltd Ｌ‐ドーパ誘導体
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
DE3930696A1 (de) 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
US5190763A (en) * 1990-05-07 1993-03-02 Alza Corporation Dosage form indicated for the management of abnormal posture, tremor and involuntary movement
US5128145A (en) * 1990-06-13 1992-07-07 Alza Corporation Dosage form for Parkinson's disease, spasticity and muscle spasms
US5057321A (en) * 1990-06-13 1991-10-15 Alza Corporation Dosage form comprising drug and maltodextrin
US5827819A (en) 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
US5332576A (en) * 1991-02-27 1994-07-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
US5607969A (en) 1992-12-24 1997-03-04 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem L-DOPA ethyl ester to treat Parkinson's disease
JPH07278076A (ja) * 1994-04-12 1995-10-24 Ajinomoto Co Inc Ｌ−フェニルアラニン・モノメチル硫酸塩の晶析方法
US5840756A (en) 1995-07-21 1998-11-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition of L-DOPA ester
GB2348371B (en) 2000-03-14 2001-04-04 Soares Da Silva Patricio Compositions comprising blockers of L-DOPA renal cell transfer for the treatment of Parkinson's disease
WO2002028411A1 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Xenoport, Inc. Compounds for sustained release of orally delivered drugs
US20020151526A1 (en) 2000-10-06 2002-10-17 Gallop Mark A. Bile-acid prodrugs of L-dopa and their use in the sustained treatment of parkinsonism
IL159812A0 (en) 2001-07-12 2004-06-20 Teva Pharma Dual release formulation comprising levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in immediate release layer with levodopa ethyl ester in a controlled release core
AU2002340470A1 (en) 2001-11-13 2003-05-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. L-dopa ethyl ester salts and uses thereof
US20030158254A1 (en) 2002-01-24 2003-08-21 Xenoport, Inc. Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters
US7101912B2 (en) * 2002-12-06 2006-09-05 Xenoport, Inc. Carbidopa prodrugs and derivatives, and compositions and uses thereof
US20050209181A1 (en) * 2003-11-05 2005-09-22 Huda Akil Compositions and methods for diagnosing and treating mental disorders
DE102005022276A1 (de) 2005-05-13 2006-11-16 Ellneuroxx Ltd. Derivate von Dihydroxyphenylalanin
RU2429223C2 (ru) * 2005-12-05 2011-09-20 Ксенопорт, Инк. Мезилатное пролекарство леводопы, его композиции и применение
US9603941B2 (en) 2006-01-24 2017-03-28 Minghui Chai Method of preparing dendritic drugs
WO2008034087A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Xenoport, Inc. Treating schizophrenia with combinations of levodopa and an antipsychotic agent
US7829592B2 (en) 2006-12-21 2010-11-09 Xenoport, Inc. Catechol protected levodopa diester prodrugs, compositions, and methods of use
JP2011502953A (ja) * 2006-12-21 2011-01-27 ゼノポート，インコーポレーテッド ジメチル置換されたレボドパジエステルのプロドラッグ、組成物及び使用方法
CN102186804A (zh) 2008-10-20 2011-09-14 克塞诺波特公司 合成左旋多巴酯前药的方法
US8399513B2 (en) 2008-10-20 2013-03-19 Xenoport, Inc. Levodopa prodrug mesylate hydrate
AU2010315892B2 (en) 2009-11-09 2014-09-18 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of a levodopa prodrug and methods of use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050282891A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Jia-Ning Xiang Levodopa prodrugs, and compositions and uses thereof
US20060020028A1 (en) 2004-06-04 2006-01-26 Jia-Ning Xiang Levodopa prodrugs, and compositions and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CY1113108T1 (el) 2016-04-13
US7893105B2 (en) 2011-02-22
ZA200805511B (en) 2010-02-24
US20110111062A1 (en) 2011-05-12
ES2391575T3 (es) 2012-11-27
NO20082768L (no) 2008-06-24
AU2006322051B2 (en) 2011-09-29
TWI403493B (zh) 2013-08-01
WO2007067495A3 (en) 2007-09-27
PL1959948T3 (pl) 2012-12-31
CN101365439A (zh) 2009-02-11
US8193242B2 (en) 2012-06-05
NZ569485A (en) 2011-06-30
CN101365439B (zh) 2012-12-26
US20070225366A1 (en) 2007-09-27
EP1959948B1 (en) 2012-07-18
HK1121381A1 (en) 2009-04-24
RU2429223C2 (ru) 2011-09-20
TW200804239A (en) 2008-01-16
DK1959948T3 (da) 2012-08-20
CA2631643A1 (en) 2007-06-14
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