TW201323011A - 可植入雷沙吉蘭組合物及其治療方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示一種治療帕金森氏病之症狀之方法，其包含將基於儲集囊之藥物傳遞組合物植入個體中以持續長久時期(例如一個月或一年)向該個體全身性傳遞治療有效量之雷沙吉蘭。該藥物傳遞組合物可包括界定含有至少一種分開之固體劑型(例如一或多個丸粒)之儲集囊之速率控制賦形劑(例如彈性體聚合物)，該分開之固體劑型包括雷沙吉蘭半酒石酸鹽及視情況選用之吸收增強劑。

Description

可植入雷沙吉蘭組合物及其治療方法 【相關申請案之交叉引用】
本申請案主張2012年8月8日申請之美國申請案第61/680,913號及2011年10月24日申請之美國申請案第61/550,653號之優先權，該等申請案以其整體且出於所有目的以引用的方式併入本文中。
本發明係關於可植入個體中以在偽零級速率下持續延長時期(例如至少一個月、一年等)傳遞治療有效量之雷沙吉蘭的基於儲集囊之藥物傳遞組合物。
藥物組合物以許多不同形式出現且可經由若干不同途徑向患者投與，該等途徑諸如經口、非經腸、表面、靜脈內、皮下、鼻內途徑等。視所要活性及治療而定，不同投藥途徑可為較佳的。
一些疾病及病狀可持續較長時間，從而需要治療許多週、許多個月或甚至許多年。通常，服用傳統經口劑型(例如錠劑或膠囊)之患者可能需要至少每天一次服用經口劑量， 持續治療之持續時間。舉例而言，患者可能需要一天兩次服用經口藥量，持續一年或一年以上。伴隨需要歷經長久時期使用連續劑量之治療的問題在於患者經常可能不順應服用藥物。換言之，患者可能會忘記，咸信治療為不必要的，或變得厭倦必須歷經極其長久時期服用許多藥丸。因此，可減輕此等順應性問題但仍然對患者提供有效且高效治療之治療劑為必需的。
帕金森氏病(Parkinson’s disease)為一種進行性神經退化性病症，其影響超過一百萬美國人，包括1%之超過55歲之人口。帕金森氏病之特徵在於患者選擇性喪失多巴胺激導性神經元，此導致運動損傷，諸如運動徐緩(亦即運動緩慢)、震顫、肌肉僵硬及姿勢不穩定。對帕金森氏病之症狀之治療通常集中在複置或增加多巴胺(dopamine)。此舉常經由投與多巴胺受體促效劑或多巴胺前驅體左旋多巴(levodopa)來達成。諸如雷沙吉蘭及司來吉蘭(selegiline)之單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑提供針對帕金森氏病之症狀之替代性第一線治療劑，或充當除諸如左旋多巴之其他藥物之外的輔助治療劑。隨著帕金森氏病 進展，可能發生運動併發症，包括「療效減退(wearing off)」。「療效減退」為一種特徵在於存在藥物有效性遞減，從而導致症狀在下一劑量之前再出現之時期的現象，該等症狀包括例如運動症狀(例如震顫及與平衡有關之問題)、非運動症狀(例如焦慮、疲勞、情緒改變及不安)、及自主神經系統功能障礙(例如出汗及流涎過多)。對帕金森氏病之症狀之治療通常持續許多年，亦即持續患者之餘生。
因此，仍然需要歷經長久時期在相對恆定速率下提供治療有效量之治療帕金森氏病之症狀的藥物之有效劑型。
本發明之態樣包括基於儲集囊之藥物傳遞組合物，其可植入個體中以持續長久時期(例如至少一個月、至少一個月、至少六個月、至少一年、至少18個月、至少兩年、至少30個月等)向該個體傳遞治療有效量之雷沙吉蘭。治療有效量之雷沙吉蘭可在偽零級速率(例如零級速率)下傳遞。因此，本發明係有關雷沙吉蘭組合物、治療方法(例如治療帕金森氏病之一或多種症狀)、傳遞雷沙吉蘭之 方法、皮下傳遞系統、及關於其之套組。
根據本發明之另一實施例，一種藥物傳遞組合物包含含有彈性體聚合物之藥物溶出速率控制賦形劑，該賦形劑界定儲集囊，且該儲集囊含有至少一種包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽之分開之固體劑型。藥物傳遞組合物係呈可植入劑型。根據本發明之一個態樣，至少一種分開之固體劑型包含基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之75-97 wt%(例如約88 wt%)雷沙吉蘭半酒石酸鹽及基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之1-25 wt%(例如約10 wt%)至少一種吸收增強劑。
根據本發明之另一實施例，一種治療帕金森氏病之症狀之方法包含將基於儲集囊之藥物傳遞組合物植入個體中以持續至少一個月之時期向該個體全身性傳遞治療有效量之雷沙吉蘭。藥物傳遞組合物可包含至少一種分開之固體劑型，該至少一種分開之固體劑型包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽並由包含至少一種聚合物之賦形劑圍繞。治療有效量之雷沙吉蘭可在偽零級速率(例如零級速率)下傳遞。至少一種分開之固體劑型可包含基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之75-97 wt%(例如約88 wt%)雷沙吉蘭半酒石酸鹽及基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之1-25 wt%(例如約10 wt%)至少一種吸收增強劑。
根據本發明之另一實施例，一種向個體全身性傳遞雷沙吉蘭之方法包括自基於儲集囊之組合物釋放治療有效量之雷沙吉蘭以持續至少一個月之時期向該個體提供偽零級溶出速率(例如零級速率)，該基於儲集囊之組合物包含界定儲集囊之聚合速率控制賦形劑，該儲集囊含有至少一種包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽之分開之固體劑型。
根據本發明之另一實施例，一種藥物傳遞組合物包含含有彈性體聚合物之藥物溶出速率控制賦形劑，該賦形劑界定儲集囊，且該儲集囊含有至少一種包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽之分開之固體劑型。
根據本發明之另一實施例，一種皮下傳遞系統包含彈性體儲集囊植入物，其包含至少一種分開之固體劑型，該至少一種分開之固體劑型由聚合速率控制賦形劑圍繞。該至少一種分開之固體劑型包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽。皮下傳遞系統使得雷沙吉蘭在適於持續 至少一個月之時期在偽零級速率下向個體提供治療有效量之雷沙吉蘭的溶出速率下釋放。
根據本發明之另一實施例，一種用於皮下置放藥物傳遞組合物之套組包含基於儲集囊之藥物傳遞組合物，該組合物包含界定儲集囊之聚合速率控制賦形劑，該儲集囊含有至少一種包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽之分開之固體劑型；及用於在皮膚下插入基於儲集囊之藥物傳遞組合物之植入器；及視情況選用之針對進行藥物傳遞組合物之植入及移出之說明書。
根據本發明之另一實施例，一種自可植入藥物傳遞組合物傳遞治療有效量之雷沙吉蘭之方法包含將基於儲集囊之藥物傳遞組合物植入個體中以持續至少一個月之時期在偽零級速率下向該個體全身性傳遞治療有效量之雷沙吉蘭。藥物傳遞組合物包含至少一種分開之固體劑型，該至少一種分開之固體劑型由包含至少一種聚合物之賦形劑圍繞，且該至少一種分開之固體劑型包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽。聚合物包含含有軟質及硬質鏈段之實質上無孔彈性體聚合物，且軟質及硬質鏈 段之相對含量提供在雷沙吉蘭之平均每日溶出速率的目標範圍內之溶出速率。
根據本發明之另一實施例，一種藥物傳遞組合物包括界定儲集囊的速率控制賦形劑，該儲集囊含有至少一種包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽之分開之固體劑型。速率控制賦形劑包含含有軟質及硬質鏈段之實質上無孔彈性體聚合物，該聚合物係基於聚合物之軟質及硬質鏈段之相對含量選擇的以獲得在雷沙吉蘭之平均每日溶出速率的目標範圍內之溶出速率。至少一種分開之固體劑型以有效調節雷沙吉蘭之平均每日溶出速率之量包含至少一種吸收增強劑以使得雷沙吉蘭持續至少一個月之時期在治療有效量下在目標範圍內在偽零級下釋放。吸收增強劑之量較佳與平均每日溶出速率成正比。雷沙吉蘭半酒石酸鹽組合物較佳在約100微克/天至約1000微克/天之目標範圍下，例如在700微克/天下向個體傳遞治療有效量之雷沙吉蘭。
根據本發明之另一實施例，一種用於在偽零級下釋放雷沙吉蘭之皮下傳遞系統包含彈性體儲集囊植入物，該植入物包含界定儲集囊之速率控制賦形劑。速率控制賦形劑包含 實質上無孔彈性體聚合物，其硬質鏈段及軟質鏈段之相對含量會提供在雷沙吉蘭之平均每日溶出速率之目標範圍內的溶出速率。儲集囊含有至少一種分開之固體劑型，該至少一種分開之固體劑型包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽及有效量之至少一種吸收增強劑以調節雷沙吉蘭之溶出速率以持續至少一個月之時期在偽零級下在目標範圍內釋放治療有效量之雷沙吉蘭。吸收增強劑之量可與平均每日溶出速率成正比。
根據本發明之另一實施例，一種選擇可植入藥物傳遞組合物之方法包含基於聚合物之軟質及硬質鏈段之相對含量選擇用於界定儲集囊之包含含有軟質及硬質鏈段之實質上無孔彈性體聚合物的速率控制賦形劑以調整溶出速率在雷沙吉蘭之平均每日溶出速率之目標範圍內；及選擇並調配雷沙吉蘭半酒石酸鹽及至少一種吸收增強劑以持續至少一個月之時期在偽零級下在雷沙吉蘭之治療有效量下調節溶出速率，其中吸收增強劑之量與平均每日溶出速率成正比。
根據本發明之另一實施例，一種製備可植入藥物傳遞組合物之方法包括：(a)基於聚合 物之軟質及硬質鏈段之相對含量及分子量選擇包含軟質及硬質鏈段之實質上無孔彈性體聚合物以提供在雷沙吉蘭之平均每日溶出速率之目標範圍內的溶出速率；(b)自彈性體聚合物形成中空管(參見例如第2圖)；(c)選擇並調配雷沙吉蘭半酒石酸鹽及至少一種吸收增強劑以持續至少一個月之時期在偽零級下在雷沙吉蘭之治療有效量下產生溶出速率，其中吸收增強劑之量與平均每日溶出速率成正比；(d)將至少一種包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽及至少一種吸收增強劑之分開之固體劑型裝載入管中；及(e)密封管之兩端以形成密封圓筒形基於儲集囊之藥物傳遞組合物。
本發明之態樣包括治療方法，諸如治療帕金森氏病之症狀之方法；自可植入組合物以治療有效量向患者傳遞雷沙吉蘭之方法；基於儲集囊之雷沙吉蘭傳遞組合物；用於雷沙吉蘭之皮下傳遞系統；及用於皮下傳遞雷沙吉蘭之套組。
如本文所用，術語「治療有效量」係指在鑒於特定個體之疾病或病狀之性質及嚴重性向彼個體投與時，將具有所要治療效應之彼 等量，例如將治癒、預防、抑制或至少部分遏止、延遲發作或部分預防目標疾病或病狀或其一或多種症狀之量。
術語「活性醫藥成分」、「API」、「藥物」或「活性劑」在本文中可互換使用以代表藥物傳遞組合物中之醫藥活性化合物。此不同於藥物傳遞組合物中之實質上或完全為醫藥惰性之其他成分，諸如賦形劑。本發明之例示性實施例中之API為雷沙吉蘭半酒石酸鹽。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受」意謂由例如美國聯邦政府或州政府之管理機構核准或列於美國藥典或其他通常認可之藥典中以在動物中，且更特定言之在人類中使用。
本文中使用之各化合物可關於其化學式、化學名稱、縮寫等互換論述。舉例而言，PTMO可與聚(四氫呋喃)互換使用。另外，除非另外指定，否則本文所述之各聚合物包括均聚物、共聚物、三元共聚物及其類似物。
如本文及申請專利範圍中所用，術語「包含」及「包括」為包括性的或開端的且不排除其他未述要素、組成組分或方法步驟。因此，術語「包含」及「包括」涵蓋更具限制性之術語「基本上由...組成」及「由...組成」。 除非另外規定，否則本文中提供之所有值包括多達及包括既定終點，且組合物之構成物或組分之值用各成分在組合物中之重量百分比表示。
治療帕金森氏病
帕金森氏病為一種進行性神經退化性病症，其特徵在於患者喪失多巴胺激導性神經元，此導致運動損傷，諸如運動徐緩(亦即運動緩慢)、震顫、肌肉僵硬及姿勢不穩定。大多數用於管理帕金森氏病之症狀之藥理學療法已集中在藉由投與多巴胺前驅體左旋多巴或藉由投與多巴胺受體促效劑來恢復腦之紋狀體區域中之多巴胺。
諸如雷沙吉蘭之單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑提供針對帕金森氏病之症狀之替代性第一線治療劑，或充當除諸如左旋多巴之其他藥物之外的輔助治療劑。MAO為一種含黃素(flavin)酶，其分成兩個主要分子種類A及B，且遍及全身位於神經末端、腦、肝及腸黏膜中之粒線體膜中。MAO調控中樞神經系統及周邊組織中之兒茶酚胺(catecholamine)及血清素(serotonin)之代謝降解。MAO-B為人類腦中之主要形式且牽涉於使活性多巴胺變化 成其不活化分解產物中。
核准使用之MAO-B抑制劑包括司來吉蘭(Eldepryl®、Zelapar®)及雷沙吉蘭(Azilect®)。司來吉蘭之一個缺點為其會代謝成可產生神經毒性效應或不利心血管效應之安非他命(amphetamine)。相反，雷沙吉蘭不具有安非他命代謝物。在於腦、肝及腸組織中進行之離體動物研究中，雷沙吉蘭已顯示為一種強力不可逆MAO-B選擇性抑制劑。咸信雷沙吉蘭之一種作用機制為其具有MAO-B抑制活性，此導致腦中多巴胺之細胞外含量增加。
根據本發明之實施例對帕金森氏病之一或多種症狀之治療包括治療一般技術者已知之一或多種症狀。帕金森氏病之症狀可包括(但不限於)運動損傷，諸如運動徐緩(亦即運動緩慢)、與平衡有關之問題、肌肉僵硬、姿勢不穩定及/或震顫。帕金森氏病之症狀亦可包括(但不限於)非運動症狀，諸如膀胱及腸功能障礙、體位性低血壓、焦慮、冷漠、癡呆、抑鬱、精神病、疼痛及/或睡眠障礙。
對帕金森氏病之一或多種症狀之治療可需要長久持續治療，常需要約數年。根據本發明對帕金森氏病之症狀之治療係有關早期或 晚期帕金森氏病且係有關單藥療法(亦即作為個體之唯一多巴胺激導性藥物)或輔助療法(亦即除用一或多種其他多巴胺激導性藥物(通常左旋多巴)治療之外(與該治療一起或在該治療之後)亦加以使用)。當治療用作單藥療法時，治療可包含患者之初始或「第一線」多巴胺激導性療法。咸信當雷沙吉蘭用作單藥療法時，其主要抑制內源性多巴胺之分解代謝，而當雷沙吉蘭與左旋多巴組合使用時，其亦抑制外源性多巴胺之分解代謝。
就「治療」而言，意欲醫藥有效量之雷沙吉蘭將經由藥物傳遞組合物投與，該組合物將抑制或至少部分遏止或部分預防或壓製帕金森氏病之一或多種症狀。舉例而言，治療可包括可壓製一或多種運動損傷，諸如運動徐緩、肌肉僵硬、姿勢不穩定及/或震顫之治療。治療係特別有效的，因為一旦向患者投與植入物，患者將持續植入物之預定持續時間(例如一個月、三個月、六個月、一年、18個月、兩年、30個月或30個月以上)持續接受治療有效劑量。此不同於需要患者順應及歷經相同持續時間持續不斷經口投藥的經口劑量。
根據本發明之一個態樣，一種治療帕金森氏病之一或多種症狀之方法包含將基於儲集囊之藥物傳遞組合物植入個體中以持續至少一個月之時期向該個體全身性傳遞治療有效量之雷沙吉蘭。藥物傳遞組合物包含至少一種分開之固體劑型，該至少一種分開之固體劑型包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽並由包含至少一種聚合物之賦形劑圍繞。
根據本發明之另一態樣，一種向個體全身性傳遞雷沙吉蘭之方法包括自基於儲集囊之組合物釋放治療有效量之雷沙吉蘭以持續至少一個月之時期向該個體提供偽零級溶出速率(例如零級速率)，該基於儲集囊之組合物包含界定儲集囊的聚合速率控制賦形劑，該儲集囊含有至少一種包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽之分開之固體劑型。
根據另一實施例，一種藥物傳遞組合物包含含有彈性體聚合物之藥物溶出速率控制賦形劑，該賦形劑界定儲集囊。儲集囊含有至少一種包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽之分開之固體劑型，且藥物傳遞組合物係呈可植入劑型。儲集囊較佳含有至少一種分開之固體劑型，該至少一種分開之固體劑型包含基於該至少 一種分開之固體劑型之總重量之75-97 wt%雷沙吉蘭半酒石酸鹽；基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之1-25 wt%至少一種吸收增強劑；及基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之0-5 wt%潤滑劑。組合物較佳在約100微克/天至約1000微克/天之目標範圍下向個體傳遞治療有效量之雷沙吉蘭。
雷沙吉蘭之鹽形式
雷沙吉蘭甲磺酸鹽當前以供經口使用之錠劑形式(Azilect®)在售，且指示作為初始單藥療法及作為左旋多巴之輔助療法用於治療帕金森氏病之徵象及症狀。Azilect®係每日一次在1 mg劑量下投與，或作為左旋多巴之輔助劑在每日一次0.5 mg下或如為足夠臨床反應所需在多達每日1 mg下投與。已在接受Azilect®作為單藥療法及未接受任何伴隨多巴胺激導性療法之早期帕金森氏病患者中證明Azilect®之有效性。Azilect®作為輔助療法之有效性亦已在用左旋多巴治療之帕金森氏病患者中得以證明。
在本發明開發期間，發現當雷沙吉蘭甲磺酸鹽用作可植入藥物傳遞組合物中之API鹽時，活體外溶出速率開始較高且接著歷經隨 後9週不斷下降(參見例如以下實例3及第5圖)。截至第4週，植入物已開始膨脹，且在第9週與第10週之間，植入物破裂且綻開。因此，儘管雷沙吉蘭甲磺酸鹽已一貫為雷沙吉蘭之經口劑型之較佳鹽形式，但證明其當置放在本發明之可植入藥物傳遞組合物中時並非為適合之鹽形式。然而，申請人驚人地發現當雷沙吉蘭半酒石酸鹽替代雷沙吉蘭甲磺酸鹽用作可植入藥物傳遞組合物中之API鹽時，植入物不膨脹且綻開，而代之以歷經數週提供雷沙吉蘭之偽零級釋放速率(參見例如以下實例2及4、及第4及6圖)。因此，申請人出乎意料地發現雷沙吉蘭半酒石酸鹽作為可以新型投藥途徑使用，亦即以可傳遞治療有效量之雷沙吉蘭之可植入藥物傳遞組合物形式使用的雷沙吉蘭之鹽形式具有出乎意料有利之性質，特別是相較於雷沙吉蘭甲磺酸鹽。
基於儲集囊之藥物傳遞組合物
藥物傳遞組合物為基於儲集囊之藥物傳遞組合物。如本文所用，「基於儲集囊之組合物」意欲涵蓋具有實質上或完全閉合、經圍繞或包覆之中空空間或儲集囊之組合物，其中中 空空間或儲集囊至少部分填充有至少一種分開之固體劑型。
在本發明之一個實施例中，藥物傳遞組合物包含含有彈性體聚合物之藥物溶出速率控制賦形劑，該賦形劑界定儲集囊，且該儲集囊含有至少一種包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽之分開之固體劑型。界定儲集囊之彈性體聚合物與至少一種分開之固體劑型分開形成(亦即界定儲集囊之彈性體聚合物與至少一種分開之固體劑型不為彼此鍵結之兩個「層」；更確切而言，界定儲集囊之彈性體聚合物單獨形成且至少一種分開之固體劑型在裝載入儲集囊中時被置放成與彈性體聚合物接觸)。
如本文所用之基於儲集囊之組合物不同於基質型組合物。如第3圖中所述，藥物儲集囊包括儲集囊部分120及速率控制部分(賦形劑110)，而基質型植入物僅由其中併有藥物之基質材料130組成。換言之，在儲集囊系統中，藥物含於某一類型之速率控制材料(例如壁、膜或套)內或由其圍繞。在基質系統中，藥物組合在某一類型之基質(常為聚合基質)內，該基質常腐蝕或降解以向個體釋放活性劑。
因此，兩種類型之系統之間存在一些較大區別。儲集囊型系統允許高得多之藥物裝載量(例如最大約98%)，而基質型系統含有之量小得多(例如最大約25%)。儘管較高藥物裝載量可為有益的，但其亦可為危險的，因為若圍繞材料破碎或破裂，則藥物劑量過度或傾卸入個體中之風險增加。另外，本發明之基於儲集囊之組合物允許以偽零級速率(例如零級速率)釋放活性劑。相反，基質型系統提供一級釋放速率。一級速率之特徵可在於較高初始釋放速率隨時間快速衰退或減小。
如本文所用，術語「偽零級」或「偽零級速率」係指零級、接近零級、實質上零級、或控制或持續釋放API。零級釋放概況之特徵可在於每單位時間釋放之API之量恆定。偽零級釋放概況之特徵可在於藉由每單位時間釋放相對恆定量(例如在平均值之40%、30%、20%或10%內)之API來達成近似零級釋放。在偽零級速率下，組合物可初始釋放產生所要治療效應之一定量之API，且逐漸並連續釋放其他量之API以歷經延長時期(例如至少一個月、六個月、一年或一年以上)維持 治療效應程度。為維持體內API之含量接近恆定，API可在將復原所代謝及/或自身體排泄之API之量的速率下自組合物釋放。一般技術者應瞭解在達到穩定狀態之前可存在某一初始週期(例如在達到目標範圍之前之勻變上升或初始尖峰，如例如在第4及6圖中所示在約第4週之前)，此仍然符合「偽零級」之當前定義。
在不希望束縛於特定理論之情況下，咸信會產生濃度梯度，其中儲集囊內之API之濃度為「無限的」(例如儲集囊起無限供應作用，但濃度實際上受限於活性劑之量，持續既定釋放持續時間)且藥物傳遞組合物外部之濃度為零(例如個體充當無限貯庫，其中活性劑由個體之身體(諸如循環系統、淋巴系統等)不斷自組合物取走)。另外，在穩定狀態下，賦形劑110(例如活性劑所穿過之壁)變得完全經活性成分達到飽和。因此，此梯度允許「無限」供應API以吸附於賦形劑中，溶解於聚合物壁中並穿過聚合物壁擴散，且接著解吸以釋放入個體中。對賦形劑110之選擇可有助於提供藥物之偽零級釋放。在不希望受限制或束縛於任何理論之情況下，咸信藥 物之釋放不取決於自賦形劑之解吸。
劑型
藥物傳遞組合物包含至少一種包含至少一種API之劑型。在本發明之一個實施例中，藥物傳遞組合物包含至少一種分開之固體劑型，該至少一種分開之固體劑型包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽並由包含至少一種聚合物之賦形劑圍繞。
如本文所用，術語「分開之固體劑型」意欲涵蓋呈固體形式之任何劑型。固體劑型可包括任何黏著性固體形式(例如壓製調配物、丸粒、錠劑等)。固體劑型可包括包含API之固體主體或固體塊，其可以一般技術者已知之任何適合方式(例如壓製、丸粒化、擠壓)製備。
固體劑型為「分開的」，因為存在一或多種劑型含於儲集囊內。換言之，分開之固體劑型包括一或多種固體調配物，其與聚合速率控制賦形劑分開且不同。在一例示性實施例中，分開之固體劑型不填充整個儲集囊或空腔(例如固體劑型為實質上圓筒形且儲集囊為實質上圓筒形)。舉例而言，固體劑型無需與圍繞賦形劑共擠壓以使固體劑型填充整個 空腔。
根據本發明之一個實施例，藥物傳遞組合物中之分開之固體劑型(亦即所有分開之固體劑型一起)包含總計約200 mg至約500 mg雷沙吉蘭半酒石酸鹽。舉例而言，分開之固體劑型可包含介於約300 mg至約450 mg之間的雷沙吉蘭半酒石酸鹽、或介於約350 mg至約400 mg之間的雷沙吉蘭半酒石酸鹽。
分開之固體劑型可具有任何適合形狀及任何適合數量。在本發明之一個實施例中，分開之固體劑型在形狀上為圓筒形。在本發明之另一實施例中，分開之固體劑型在形狀上為實質上球形。分開之固體劑型可為「實質上球形」，因為固體劑型在劑型之最長半徑之長度約等於最短半徑之長度的意義上為球形或接近球形。舉例而言，劑型之形狀可不偏離完美球形約10%以上。在另一實施例中，分開之固體劑型包含一個以上丸粒(例如2-12個丸粒)。分開之固體劑型之數目可與溶出速率成比例。換言之，較高數目之劑型可產生高於較小數目之劑型的平均溶出速率。因此，可能較佳的是包括較多分開之固體劑型以產生較高溶出速率(例如7-12個丸粒)。
分開之固體劑型(例如丸粒)之數目可視各固體劑型中包括之雷沙吉蘭半酒石酸鹽之量而變化。舉例而言，各丸粒可包含介於約20 mg至約100 mg之間的雷沙吉蘭半酒石酸鹽，例如約60 mg雷沙吉蘭半酒石酸鹽；或介於約30 mg至約55 mg之間的雷沙吉蘭半酒石酸鹽；或介於約40 mg至約50 mg之間的雷沙吉蘭半酒石酸鹽。根據一個實例，藥物傳遞組合物包含約9個丸粒，其中各丸粒包含介於約40 mg至約45 mg之間的雷沙吉蘭半酒石酸鹽。參見例如以下實例4，其中藉由分別將7個丸粒及9個丸粒置放入各植入物中來將約298 mg及約385 mg雷沙吉蘭半酒石酸鹽摻合物(亦即各自具有10%交聯羧甲基纖維素及2%硬脂酸)裝載入各植入物中。
分開之固體劑型包含雷沙吉蘭之半酒石酸鹽及視情況選用之其他活性醫藥成分。雷沙吉蘭為一種單胺氧化酶(MAO)-B選擇性抑制劑，亦稱為R-(+)-N-炔丙基-1-胺基二氫茚且具有以下通式：
在本文中提及「雷沙吉蘭」(例如傳遞、釋放或溶出治療有效量之雷沙吉蘭)可包括雷沙吉蘭本身、其活性代謝物(例如1(R)-胺基二氫茚)或雷沙吉蘭半酒石酸鹽。不特定限制本發明之組合物中雷沙吉蘭半酒石酸鹽的量，但其可較佳約為固體劑型之約75-97 wt%或固體劑型之85-95 wt%(例如約88 wt%)。分開之固體劑型可視情況包括至少一種其他活性醫藥成分，諸如左旋多巴。
分開之固體劑型亦可包含吸收增強劑。如本文所用，術語「吸收增強劑」意欲涵蓋改良API自藥物傳遞組合物釋放之化合物。在不希望束縛於特定理論之情況下，吸收增強劑可藉由將水或其他流體自個體牽拉入儲集囊中，崩解或分裂開分開之固體劑型，及/或使API與賦形劑之內壁接觸或保持接觸來改良API自藥物傳遞組合物之釋放。該種機制可例如描述於第1圖中。第1圖表示速率控制賦形劑110。位於圖式左側之儲集囊中之API自儲集囊吸收112至賦形劑中。API接著穿過賦形劑110。API接著自賦形劑解吸114進入個體中。
任何適合之吸收增強劑可由一般技術者選 擇。特別適合之吸收增強劑可包括例如帶負電荷之聚合物，諸如交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、澱粉乙醇酸鈉、丙烯酸鈉衍生物、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、聚麩胺酸、聚天冬胺酸及其組合。在一例示性實施例中，吸收增強劑為交聯羧甲基纖維素鈉。可存在之吸收增強劑之量約為固體劑型的約1-25 wt%、固體劑型的約2-20 wt%、固體劑型的約2-12 wt%、固體劑型的約5-10 wt%(例如固體劑型之約5 wt%或約10 wt%)。
吸收增強劑之量可與溶出速率成比例。換言之，藥物組合物中之較高重量百分比之吸收增強劑可產生高於較小重量百分比的平均溶出速率。因此，可能較佳的是包括較高重量百分比之吸收增強劑以產生較高溶出速率(例如8-25 wt%)。
分開之固體劑型亦可包含其他成分，只要其不會不利地影響溶出速率即可。其他適合成分可包括例如潤滑劑、賦形劑、防腐劑等。潤滑劑可用於丸粒化或錠劑化製程中以形成分開之固體劑型，如將為一般技術者所熟知。適合潤滑劑可包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、聚乙二醇及其 類似物。不特定限制任何其他成分之量，但其較佳約為小於固體劑型之約5 wt%，且最佳小於固體劑型之約3 wt%，特別較佳為固體劑型之約2%或2%以下。
在本發明之一個實施例中，至少一種分開之固體劑型包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之75-97 wt%雷沙吉蘭半酒石酸鹽；基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之1-25 wt%至少一種吸收增強劑；及基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之0-5 wt%潤滑劑。舉例而言，至少一種分開之固體劑型包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之85-95 wt%(例如88 wt%)雷沙吉蘭半酒石酸鹽；基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之5-20 wt%(例如10 wt%)交聯羧甲基纖維素鈉；及基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之0-5 wt%(例如2 wt%)硬脂酸。較佳地，以有效治療帕金森氏病之一或多種症狀之量提供藥物傳遞組合物之各組分。
賦形劑
分開之固體劑型由賦形劑圍繞。換言之，分開之固體劑型實質上或完全由賦形劑圍繞、包覆或封閉。在本發明中，不同於需要允許釋放API之洞之滲透系統，賦形劑中不存在允許API溢出或體液進入之洞或孔。此外，不同於需要壓力以迫使API透出裝置之滲透系統，在根據本發明之藥物傳遞組合物內不存在壓力積聚(或壓力積聚可忽略)。
在本發明之一個實施例中，賦形劑實質上或完全無孔。「實質上無孔」可指材料之孔隙率或空隙百分比例如小於約10%、約5%或約1%。特定言之，賦形劑實質上無孔，因為不存在將允許API自藥物傳遞組合物溢出之物理孔或大孔。在另一實施例中，賦形劑實際上不溶於水。溶解度為當溶劑已溶解在既定溫度下其可溶解之所有溶質時的溶質濃度(例如處於均衡狀態之飽和溶液中之溶質的濃度)。如本文所用，術語「實際上不溶於水」與美國藥典-官定處方書(USP-NF)定義中之定義一致，該定義規定10,000份以上溶劑對應一份溶質(一公克賦形劑在10,000 mL以上之水中)。
在不希望束縛於特定理論之情況下，咸信 跨越賦形劑(例如壁、膜、層)之濃度梯度允許連續釋放API。如第1圖中所述，API之吸收112自儲集囊向速率控制賦形劑110上發生。API接著溶解入賦形劑110中且使其完全飽和，穿過其擴散，且API接著自賦形劑解吸114進入個體中。因此，此梯度允許「無限」供應API以吸附於賦形劑上，穿過其擴散且解吸進入個體中，基於所選賦形劑，此舉可有助於提供藥物之偽零級釋放。因此，賦形劑在本文中亦可稱為藥物溶出速率控制或速率控制賦形劑。「速率控制賦形劑」意欲涵蓋控制API之溶出速率之材料。換言之，相較於在無速率控制賦形劑下API自相同組合物之釋放，聚合賦形劑在包覆藥物傳遞組合物時會提供不同釋放速率，亦即控制釋放速率(例如偽零級)。
賦形劑界定儲集囊之形狀。儲集囊可具有任何適合尺寸及形狀。在一例示性實施例中，賦形劑為實質上圓筒形狀。如本文所用，術語「圓筒形」或「圓筒形狀」可互換使用以意謂至少實質上具有圓筒之形狀。如本文所用，術語「圓筒」包括且係指(但不限於)：具有圓形截面之圓形圓筒；具有橢圓截面之 橢圓圓筒；具有任何截面形狀之一般化圓筒；末端表面不彼此平行及/或不垂直於圓筒之軸之傾斜圓筒；及其圓錐及截頭圓錐類似物。根據本發明之一個態樣，中空管可包括實質上一致之截面區域及兩個實質上尺寸相等之圓形末端。圓筒形狀界定賦形劑之形狀，該賦形劑界定儲集囊(例如藥物傳遞組合物之外部部分)。圓筒形狀賦形劑之一實施例例如描述於第2圖中。較佳地，圓筒形中空管之尺寸應盡可能精確(例如沿管之長度之形狀及尺寸一致，特定言之圓形截面一致)。視活性劑及傳遞位置而定，儲集囊可具有任何適合尺寸。舉例而言，組合物之尺寸可在直徑約2 mm至約4 mm(例如直徑約2.7 mm)且長度約6 mm至約50 mm(例如長度約45 mm)之範圍內。
賦形劑包含至少一種聚合物。一般技術者可選擇任何適合之聚合物，只要聚合物允許持續植入物駐留於患者中之預定時期例如在偽零級速率下向個體傳遞治療有效量之API即可。在一個實施例中，聚合物包含熱塑性彈性體。如本文所用，「熱塑性」、「熱塑性彈性體(TPE)」或「熱塑性橡膠」可用於表示由 具有熱塑性性質與彈性體性質兩者之材料組成的一類共聚物或聚合物之物理混合物(例如塑膠及橡膠)。熱塑性彈性體聚合物中之交聯可包括較弱偶極或氫鍵或交聯發生在材料之一個相中。該類共聚物可包括例如苯乙烯嵌段共聚物、聚烯烴摻合物、彈性體合金、熱塑性聚胺基甲酸酯、熱塑性共聚酯及熱塑性聚醯胺。
如本文所用，「彈性體」或「彈性體聚合物」意欲涵蓋具有彈性體性質(例如在拉伸之後傾向於恢復成其原始形狀)之聚合物(均聚物、共聚物、三元共聚物、寡聚物及其混合物)。換言之，聚合骨架可含有一或多個彈性體次單元(例如彈性體軟質鏈段或嵌段)。在一個實施例中，彈性體聚合物包含聚胺基甲酸酯、聚醚、聚醯胺、聚碳酸酯、聚矽氧烷或其共聚物。因此，彈性體聚合物可包括聚胺基甲酸酯為主之聚合物、聚醚為主之聚合物、聚矽氧烷為主之聚合物、聚碳酸酯為主之聚合物或其組合。
聚合物可藉由一般技術者已知之任何適合手段或技術形成。舉例而言，聚合物可由單體、聚合物前驅體、預聚合物、聚合物等形 成。聚合物前驅體可包括能夠反應或固化以形成聚合物之單體以及寡聚物質。聚合物可使用任何適合構成物合成。
在本發明之一個實施例中，聚合物包含聚胺基甲酸酯(例如包含胺基甲酸酯鍵聯-RNHCOOR’-)。聚胺基甲酸酯可包括聚醚為主之聚胺基甲酸酯、聚碳酸酯為主之聚胺基甲酸酯、聚醯胺基聚胺基甲酸酯、聚矽氧烷為主之聚胺基甲酸酯或其類似物。聚胺基甲酸酯可例如由多元醇(例如包含兩個或兩個以上羥基或醇官能基-OH)、異氰酸酯(例如包含異氰酸酯基-N=C=O)及視情況選用之鏈增長劑、催化劑及其他添加劑形成。
適合多元醇可包括例如聚醚多元醇、聚碳酸酯為主之多元醇及其類似物，其可包括二醇、三醇等。聚醚多元醇可包括例如聚伸烷基二醇(例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇)、聚(氧化乙烯)多元醇(例如聚氧化乙烯二醇及三醇)、聚氧化丙烯二醇及三醇及其類似物。替代性多元醇可包括例如1,4-丁二醇、1,6-己二醇、1,12-十二醇及其類似物。
舉例而言，多元醇鏈段可由一或多個下式表示： O-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-O- (式1)
-[O-(CH2)n]x-O- (式2)
O-[(CH2)6-CO3]n-(CH2)-O- (式3)
式(1)可描述一種適合的聚醚為主之多元醇，其可代表一種用以產生TECOFLEX®聚胺基甲酸酯之多元醇。式(2)可描述一種適合的聚醚為主之多元醇，其可代表一種用以產生TECOPHILIC®聚胺基甲酸酯之多元醇。式(3)可描述一種適合的聚碳酸酯為主之多元醇，其可代表一種用以產生CARBOTHANE®聚胺基甲酸酯之多元醇(其所有皆可自辦事處在Wickliffe,Ohio之Lubrizol公司獲得)。多元醇亦可包括一或多種類型之多元醇鏈段之混合物。
適合之異氰酸酯可包括例如脂族及環脂族異氰酸酯、以及芳族異氰酸酯，諸如1,6-六亞甲基二異氰酸酯(HDI)、1-異氰酸酯基-3-異氰酸酯基甲基-3,5,5-三甲基-環己烷(異佛爾酮二異氰酸酯，IPDI)及4,4'-二異氰酸酯基二環己基甲烷(H12MDI)、以及亞甲基二苯基二異氰酸酯(MDI)及甲苯二異氰酸酯(TDI)。
適合之鏈增長劑可包括例如乙二醇、1,4-丁二醇(1,4-BDO或BDO)、1,6-己二醇、環己 烷二甲醇及氫醌雙(2-羥乙基)醚(HQEE)。
在本發明之一個實施例中，聚合物包含聚醚為主之聚胺基甲酸酯。舉例而言，聚合物可為包含聚(四氫呋喃)及聚合4,4’-二異氰酸酯基二環己基甲烷(H12MDI)及1,4-丁二醇之脂族聚醚為主之聚胺基甲酸酯。一例示性類型之適合的聚醚為主之聚胺基甲酸酯包括可自Lubrizol公司獲得之TECOFLEX®聚合物。舉例而言，TECOFLEX®聚合物包括具有由聚合4,4’-二異氰酸酯基二環己基甲烷(H12MDI)及1,4-丁二醇組成之硬質鏈段及由巨二醇聚(四氫呋喃)組成之軟質鏈段的脂族嵌段共聚物。在一個實施例中，TECOFLEX®聚合物包含TECOFLEX® EG-93A聚胺基甲酸酯。在另一實施例中，TECOFLEX®聚合物包含TECOFLEX® EG-80A聚胺基甲酸酯。
在本發明之另一實施例中，聚合物包含聚醚-醯胺(例如熱塑性聚(醚-嵌段-醯胺)，例如PEBA、PEB、TPE-A，且可自總部在King of Prussia,PA之Arkema Chemicals公司獲得，在商業上稱為PEBAX®聚醚-醯胺)。合成可例如藉由聚醚嵌段(例如二醇，諸如聚氧伸烷基二醇)與聚醯胺嵌段(例如羧酸封端之醯胺嵌 段，諸如二羧基嵌段)之間的產生熱塑性共聚物之縮聚在熔融狀態下進行。長鏈分子可由眾多嵌段組成，其中聚醯胺向聚合物提供剛性且聚醚提供可撓性。因此，聚醚-醯胺可由直鏈硬質聚醯胺(PA)嵌段經由酯基共價鍵聯於軟質聚醚(PE)嵌段組成。聚醚-醯胺亦可經由促進聚醚及聚醯胺嵌段之熔融縮聚之催化劑(例如金屬性Ti(OR)4)合成。此等嵌段共聚物之一般性結構式可如下描述：
聚醯胺嵌段可包括各種醯胺，包括耐綸(諸如耐綸6、耐綸11、耐綸12等)。聚醚嵌段亦可包括各種聚醚，諸如聚四氫呋喃(PTMO)、聚氧化丙烯(PPO)、聚乙二醇(PEG)、聚(環氧己烷)、聚氧化乙烯(PEO)及其類似物。聚醚嵌段與聚醯胺嵌段之比率可自80：20至20：80(PE：PA)變化。隨著聚醚之量增加，可得到可撓性更大、更柔軟之材料。
舉例而言，熱塑性彈性體可選自由以下組成之群：TECOFLEX®聚胺基甲酸酯、CARBOTHANE®聚胺基甲酸酯、PEBAX®聚醚-醯 胺及其組合。舉例而言，彈性體可包括TECOFLEX® EG-93A聚胺基甲酸酯、TECOFLEX® EG-80A聚胺基甲酸酯、TECOFLEX® EG-85A聚胺基甲酸酯、PEBAX® 2533聚醚-醯胺、PEBAX® 3533聚醚-醯胺、CARBOTHANE® PC-3585A聚胺基甲酸酯及其組合。
TECOFLEX®聚胺基甲酸酯及CARBOTHANE®聚胺基甲酸酯例如描述於2011年代之Lubrizol之Engineered Polymers for Medical & Healthcare手冊中，其揭示內容據此出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。舉例而言，TECOFLEX®脂族聚醚聚胺基甲酸酯可具有以下特徵：
CARBOTHANE®脂族聚碳酸酯聚胺基甲酸酯可具有例如以下特徵：
聚合物可使用任何適合技術，諸如擠壓、注射成型、壓縮成型、旋轉澆鑄加以處理。舉例而言，聚合物可擠壓或注射成型以產生具有兩個開口端之中空管(參見例如第2圖)。中空管可用分開之固體劑型裝載。密封開口端以形成基於儲集囊之藥物傳遞組合物。第一開口端可在用分開之固體劑型填充管之前密封，且第二開口端可在用所有分開之固體劑型填充管之後密封。管可使用此項技術中已知之任何適合手段或技術加以密封。舉例而言，末端可經堵塞、用其他聚合物填充、熱密封或以其類似方式密封。管應永久密封以使分開之固體劑型不可移除。此外，末端應適合地加以密封以使不存在將允許活性劑 在植入後溢出之洞或開口。
可選擇賦形劑之壁厚以提供所要溶出速率。壁厚可與溶出速率成反比。因此，壁厚較大可導致溶出速率較低。賦形劑可形成平均厚度為約0.05至約0.5 mm、或約0.1 mm至約0.3 mm(例如約0.1 mm、約0.2 mm或約0.3 mm)之壁。
在本發明之一個實施例中，藥物傳遞組合物不需要賦形劑在活體內腐蝕或降解來以治療有效量釋放API。或者，賦形劑在活體內持續可植入組合物之預定壽命實質上不可腐蝕及/或實質上不可降解。如本文所用，「腐蝕」或「可腐蝕」可互換使用以意謂能夠例如藉由生物環境之作用而被降解、分解及/或消化。「實質上不可腐蝕」之化合物實質上不隨時間(例如持續植入物之壽命)降解、分解及/或消化。或者，材料在活體內可「實質上不可腐蝕」或「不需要腐蝕」以提供API之釋放。換言之，化合物可隨時間腐蝕，但API不由於材料之腐蝕而實質上經釋放。就「降解」或「可降解」而言，此等表述意欲意謂能夠例如在活組織，諸如人類組織中部分或完全溶解或分解。可降解化合物可藉由 任何機制，諸如水解、催化及酶促作用而降解。因此，「實質上不可降解」之化合物在活體內實質上不隨時間(例如持續植入物之壽命)溶解或分解。或者，材料可「實質上不可降解」或「不需要降解」以提供API之釋放。換言之，化合物可隨時間降解，但API不由於材料之降解而實質上經釋放。
植入
治療帕金森氏病之一或多種症狀之方法包括將基於儲集囊之藥物傳遞組合物植入個體中。本文使用之術語「個體」或「患者」係指哺乳動物個體，諸如人類。個體較佳為已經診斷患有帕金森氏病(例如個體患有早期或晚期帕金森氏病)及/或展現帕金森氏病之一或多種症狀之人類。
可使用一般技術者已知之任何適合手段及技術在個體之任何適合區域中將藥物傳遞組合物植入個體中。舉例而言，組合物可皮下植入，例如在上臂後部或上背(例如在肩胛區域中)處。如本文所用，術語「皮下」或「皮下傳遞」意謂直接沈積在皮膚中或皮膚下(皮下脂肪層)或肌肉內。可使用任何適合設備或技術皮下傳遞藥物傳遞組合物。在一個實施 例中，將藥物傳遞組合物皮下置放在個體之手臂中。亦可使用替代性皮下投藥部位，只要醫藥學上可接受之量之API將根據本發明釋放入個體中即可。較佳地，藥物傳遞組合物不應自植入部位顯著遷移。將組合物植入或另外定位入身體中之方法在此項技術中為熟知的。亦可使用此項技術中已知之適合工具及方法達成移除及/或替換。
一旦經植入，基於儲集囊之藥物傳遞組合物即可持續長久持續時間(例如至少一個月之時期)在偽零級速率(例如零級速率)下向個體全身性傳遞治療有效量之雷沙吉蘭。如本文所用，術語「全身性」係指將API引入循環、血管及/或淋巴系統(例如整個身體)中。此不同於將僅向身體內之特定、有限、局部區域提供治療之局部治療。因此，藉由將藥物傳遞組合物皮下植入個體中來向個體全身性傳遞API。
較佳在偽零級速率下向個體傳遞治療有效量之雷沙吉蘭。偽零級係指零級、接近零級、實質上零級、或控制或持續釋放雷沙吉蘭。偽零級釋放概況之特徵可在於藉由每單位時間釋放相對恆定量(例如在平均值之約30% 內)之雷沙吉蘭來達成近似零級釋放。因此，組合物可初始釋放產生所要治療效應之一定量之雷沙吉蘭，且逐漸並連續釋放其他量之雷沙吉蘭以歷經預定持續時間(例如約一年)維持治療效應程度。為維持體內雷沙吉蘭之含量接近恆定，雷沙吉蘭可在將復原所代謝及/或自身體排泄之雷沙吉蘭之量的速率下自組合物釋放。
在不希望束縛於特定理論之情況下，咸信基於儲集囊之藥物組合物藉由穿過賦形劑膜或壁釋放活性劑(例如雷沙吉蘭)來起作用。換言之，雷沙吉蘭跨越賦形劑擴散，例如如第1圖中所述。因此，雷沙吉蘭之吸收112自儲集囊向速率控制賦形劑110上發生。在穩定狀態下，雷沙吉蘭使賦形劑110完全飽和，且雷沙吉蘭穿過賦形劑擴散，且接著在偽零級速率下自賦形劑解吸114進入個體中。
雷沙吉蘭之治療有效量可在介於API之平均每日溶出速率之最大值與最小值之間的目標範圍下向個體傳遞。如本文所用，術語「溶出速率」係指API傳遞速率，其基於經口劑量速率乘以經口生物可用性分數，此可如下 描述：經口劑量×經口生物可用性分數%=目標溶出速率(mg/天)
溶出速率可為平均速率，例如基於一段既定時期之平均值，諸如基於一天之平均值(亦即平均每日溶出速率)。因此，每日溶出速率或平均每日溶出速率可表示為目標每日經口劑量乘以經口生物可用性。舉例而言，在經口生物可用性為約35%且目標經口每日劑量為0.5 mg/天至1 mg/天之雷沙吉蘭甲磺酸鹽之經口劑型的情況下，雷沙吉蘭之目標每日溶出速率為每天約175微克至每天約350微克。涵蓋其他溶出速率：例如每天100微克之近似最小溶出速率、及每天10,000微克之近似最大溶出速率。
最大值及最小值分別係指最大平均每日溶出速率及最小平均每日溶出速率。為醫藥有效劑量所需之最小值可與一定經口劑量形式之API之谷底值(例如基於經口調配物之血液/血漿濃度)相關聯或由該谷底值決定。類似地，最大值可與一定經口劑量形式之API之峰值(例如當經口劑量為最初投與量或醫藥毒性量時之最大血液/血漿濃度)相關聯或由 該峰值決定。換言之，目標範圍為介於分別最大平均每日溶出速率與最小平均每日溶出速率之間的範圍，該等最大及最小平均每日溶出速率可基於含有相同活性劑之等效經口劑型之血液/血漿濃度來確定。
在本發明之一個實施例中，在約100微克/天至約1000微克/天之目標範圍下向個體傳遞雷沙吉蘭。舉例而言，在約200至約600微克/天、或每天約250至約500微克、或每天約300至約400微克、或每天約175至約350微克之目標範圍下或在約700微克/天下向個體傳遞雷沙吉蘭。在較佳實施例中，在每天約350微克之平均速率下向個體傳遞雷沙吉蘭。實例中闡述之用以確定包含雷沙吉蘭之組合物之溶出速率的測試方法包括將植入物置放在由50 mL 0.9%生理鹽水組成之在37℃下之溶出浴中。接著藉由HPLC分析持續既定持續時間溶出介質的每週交換量。
本發明之藥物傳遞組合物具有長久持續性。換言之，雷沙吉蘭持續延長時期向個體傳遞(例如在偽零級速率下)。舉例而言，雷沙吉蘭持續至少約一個月(約一個月或一個月以上)、至少約三個月(約三個月或三個月 以上)、至少約六個月(約六個月或六個月以上)、至少約一年(約一年或一年以上)、至少約18個月(約18個月或18個月以上)、至少約兩年(約兩年或兩年以上)、至少約30個月(約30個月或30個月以上)或彼等範圍內之任何時期向個體傳遞。舉例而言，第4及6圖分別顯示雷沙吉蘭歷經21週及31週在偽零級速率下之活體外溶出速率。第7圖顯示雷沙吉蘭歷經約16週之活體內血漿濃度(ng/mL)。
根據一個實施例，一種治療帕金森氏病之一或多種症狀之方法包含將基於儲集囊之藥物傳遞組合物植入個體中以持續至少約一年(例如約一年)之時期在每天約100至約1000微克(例如約700微克/天或約350微克/天)之平均每日溶出速率下向該個體全身性傳遞治療有效量之雷沙吉蘭，其中該藥物傳遞組合物包含至少一種分開之固體劑型，該至少一種分開之固體劑型包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽並由包含至少一種聚合物之賦形劑圍繞，其中該至少一種分開之固體劑型包含以下、基本上由以下組成、或由以下組成：75-97 wt%雷沙吉蘭半酒石酸鹽(例如約88%雷沙吉 蘭半酒石酸鹽)、1-25 wt%至少一種吸收增強劑(例如約10%交聯羧甲基纖維素鈉)、及0-5 wt%潤滑劑(例如約2%硬脂酸)，所有皆基於該至少一種分開之固體劑型之總重量。至少一種分開之固體劑型可包含介於約200至約500 mg之間的雷沙吉蘭半酒石酸鹽(例如約275 mg至約450 mg、或約300 mg至約400 mg、或約385 mg)。
根據另一實施例，一種治療帕金森氏病之一或多種症狀之方法包含將基於儲集囊之藥物傳遞組合物植入個體中以持續約兩年或兩年以上(例如約兩年或約30個月)之時期在每天約100至約1000微克(例如約700微克/天或約350微克/天)之平均每日溶出速率下向該個體全身性傳遞治療有效量之雷沙吉蘭，其中該藥物傳遞組合物包含至少一種分開之固體劑型，該至少一種分開之固體劑型包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽並由包含至少一種聚合物之賦形劑圍繞，其中該至少一種分開之固體劑型包含以下、基本上由以下組成、或由以下組成：75-97 wt%雷沙吉蘭半酒石酸鹽(例如約90%雷沙吉蘭半酒石酸鹽)、1-25 wt%至少一種吸收增強劑(例如約9%交聯羧 甲基纖維素鈉)、及0-5 wt%潤滑劑(例如約1%硬脂酸)，所有皆基於該至少一種分開之固體劑型之總重量。至少一種分開之固體劑型可包含介於約200至約500 mg之間(例如約450 mg)的雷沙吉蘭半酒石酸鹽。
在植入之前，藥物傳遞組合物可經受任何適合處理，諸如滅菌(諸如藉由γ幅射)、熱處理、成型及其類似處理。另外，藥物傳遞組合物可藉由此項技術中已知之技術加以調節或預備。舉例而言，藥物傳遞組合物可置放在介質(例如水性介質，諸如生理鹽水)中。可控制介質、預備溫度及預備時期以使活性劑在植入後之釋放最佳化。
治療帕金森氏病之功效
本文所述之治療方法可治療帕金森氏病之一或多種症狀，延遲帕金森氏病之一或多種症狀發作，壓製或抑制帕金森氏病之一或多種症狀。應投與足以實現或產生所要療法之醫藥有效量或治療量之雷沙吉蘭。舉例而言，需要釋放有效抑制或壓製帕金森氏病之一或多種症狀(例如運動徐緩、震顫、肌肉僵硬及/或姿勢不穩定)之量之雷沙吉蘭。醫生將能夠使用一般技術者已知之技術確定治療功效 (亦即瞭解雷沙吉蘭起治療帕金森氏病之症狀之作用)。
舉例而言，在個體已開始雷沙吉蘭方案之後，臨床醫師可使用評估帕金森氏病之症狀之評定量表以確定彼等症狀是否已隨時間得以改良。一種有效性量度為統一帕金森氏病評定量表(UPDRS)。UPDRS為一種具有四個章節之廣泛使用之量表。部分I評估心理狀態、行為及情緒(例如智力損傷)。部分II評估日常生活之活動性(例如言語、書寫、器具使用、砍倒、穿衣、步行等)。部分III為運動檢查(例如言語、面部表情、靜止時之震顫、僵硬性、姿勢穩定性、運動徐緩等)。部分IV評估療法之併發症。總量表包含199分，其中運動檢查佔108分。計分降低表示改良且自基線之有益變化表現為負數。
如由臨床醫師根據以上提及之評估或此項技術中用於評估帕金森氏病之症狀之其他評估衡量的個體之症狀改良可用於指示所用之雷沙吉蘭之量是否有效。舉例而言，雷沙吉蘭在治療個體之帕金森氏病之症狀方面的有效性可包含在開始雷沙吉蘭方案之後(例如在植入之後)歷經一定時期(例如約1個月、 約3個月、約六個月或約一年)患者之UPDRS計分改良至少約10%、至少約20%或至少約30%。
一般技術者亦應瞭解用雷沙吉蘭治療帕金森氏病之一或多種症狀之治療方案可取決於多種因素，包括個體之類型、年齡、重量、性別、膳食及醫學病狀。因此，實際採用之治療方案在個體間可能極大不同。
皮下傳遞系統及套組
在本發明之一個態樣中，一種皮下傳遞系統包含含有由聚合速率控制賦形劑圍繞之至少一種分開之固體劑型的彈性體儲集囊植入物。至少一種分開之固體劑型包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽。皮下傳遞系統使得雷沙吉蘭在適於持續至少一個月之時期在偽零級速率下向個體提供治療有效量之雷沙吉蘭的溶出速率下釋放。在本發明之另一態樣中，一種用於皮下置放藥物傳遞組合物之套組包含基於儲集囊之藥物傳遞組合物，該組合物包含界定儲集囊之聚合速率控制賦形劑，該儲集囊含有至少一種包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽之分開之固體劑型；及用於在皮膚下插入基於儲集囊之藥物傳遞組合物之植入器。
可使用一般技術者已知之任何適合手段及技術在個體之任何適合區域中將藥物傳遞組合物植入個體中。舉例而言，組合物可藉由直接沈積在皮膚中或皮膚下(皮下脂肪層)來皮下植入，例如在上臂後部處；或經肌肉內植入。
可使用一般技術者已知之任何適合設備或技術，例如植入器來皮下傳遞藥物傳遞組合物。套組可包含藥物傳遞組合物預裝載入植入器中或藥物傳遞組合物可由醫生或其他使用者裝載。植入器可為可插入在個體之傳遞部位處切開的切口中之植入裝置，諸如注射器、套管、套針或導管。適合之植入裝置及植入方法包括US 7,214,206及US 7,510,549中揭示之套針及方法，其揭示內容出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。適用於例如由醫生將組合物植入或另外定位入身體中之其他方法在此項技術中為熟知的。亦可使用此項技術中已知之適合工具及方法達成移除及/或替換。套組亦可包含此項技術中熟知之其他設備，諸如解剖刀、夾鉗、縫合工具、水合流體及其類似物。
具有聚合物賦形劑之可植入藥物傳遞組合 物
在不希望束縛於特定理論之情況下，咸信藉由選擇具有硬質鏈段與軟質鏈段之某些含量或比率的特定聚合物，可達成某些所要溶出速率。此外，藉由與雷沙吉蘭一起以某些量向儲集囊內之個別固體劑量調配物中添加某些吸收增強劑，自藥物傳遞組合物之溶出速率可進一步變化或調節(例如「調整」或「撥入」)至所要醫藥有效值。
根據本發明之一個態樣，一種自可植入藥物傳遞組合物傳遞治療有效量之雷沙吉蘭之方法包含將基於儲集囊之藥物傳遞組合物植入個體中以持續至少一個月之時期在偽零級速率(例如零級速率)下向該個體全身性傳遞治療有效量之雷沙吉蘭。藥物傳遞組合物包含至少一種分開之固體劑型，該至少一種分開之固體劑型由包含至少一種聚合物之賦形劑圍繞，且該至少一種分開之固體劑型包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽。聚合物包含含有軟質及硬質鏈段之實質上無孔彈性體聚合物，且軟質及硬質鏈段之相對含量提供在雷沙吉蘭之所要平均每日溶出速率之最大值與最小值之間的目標範圍內之溶出速率。
根據本發明之一個實施例，一種藥物傳遞組合物包括界定儲集囊的速率控制賦形劑，該儲集囊含有至少一種包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽之分開之固體劑型。速率控制賦形劑包含含有軟質及硬質鏈段之實質上無孔彈性體聚合物，該聚合物係基於聚合物之軟質及硬質鏈段之相對含量選擇的以獲得在雷沙吉蘭之平均每日溶出速率的目標範圍內之溶出速率。至少一種分開之固體劑型以有效調節雷沙吉蘭之平均每日溶出速率之量包含至少一種吸收增強劑以使得雷沙吉蘭持續至少一個月之時期在治療有效量下在目標範圍內在偽零級下釋放。吸收增強劑之量可與平均每日溶出速率成正比。
根據本發明之另一實施例，一種選擇可植入藥物傳遞組合物之方法包含基於聚合物之軟質及硬質鏈段之相對含量選擇用於界定儲集囊之包含含有軟質及硬質鏈段之實質上無孔彈性體聚合物的速率控制賦形劑以調整溶出速率在雷沙吉蘭之平均每日溶出速率之目標範圍內；及選擇並調配雷沙吉蘭半酒石酸鹽及至少一種吸收增強劑以調節溶出速率以達成雷沙吉蘭之治療有效量持續至少一個月 之時期在偽零級下，其中吸收增強劑之量可與平均每日溶出速率成正比。
聚合物選擇
賦形劑包含至少一種具有軟質及硬質鏈段之聚合物。如本文所用，術語「鏈段」可指包括單體單元之聚合物之任何部分、或聚合物之嵌段、或聚合物之序列等。「軟質鏈段」可包括聚合物之軟質相，其為玻璃轉移溫度低於使用溫度之非晶形(例如橡膠狀)。「硬質鏈段」可包括聚合物之硬質相，其在使用溫度下為結晶或為玻璃轉移溫度高於使用溫度之非晶形(例如玻璃狀)。使用溫度可包括一定範圍之溫度，包括室溫(約20-25℃)及體溫(約37℃)。在不希望束縛於特定理論之情況下，軟質鏈段可對於賦形劑上之吸收提供最大影響且硬質鏈段可影響跨越或穿過賦形劑之擴散。參見例如第1圖，其顯示API自儲集囊向賦形劑110中之吸收112及API自賦形劑向個體中之解吸114。一般技術者可選擇任何適合之包含硬質及軟質鏈段之聚合物，只要聚合物允許持續植入物之預定時期在偽零級速率下向個體傳遞治療有效量之API即可。在本發明之一個實施例中，所選 聚合物賦形劑為疏水性的。
在一個實施例中，聚合物為熱塑性彈性體或彈性體聚合物，其涵蓋具有彈性體性質且含有一或多個彈性體次單元(例如彈性體軟質鏈段或嵌段)之聚合物(均聚物、共聚物、三元共聚物、寡聚物及其混合物)。熱塑性彈性體可包括共聚物(例如苯乙烯嵌段共聚物、聚烯烴摻合物、彈性體合金、熱塑性聚胺基甲酸酯、熱塑性共聚酯及熱塑性聚醯胺)或聚合物之物理混合物(例如塑膠及橡膠)，其由具有熱塑性性質與彈性體性質兩者之材料組成，例如在材料之一個相中包含較弱偶極或氫鍵或交聯。彈性體聚合物可包含聚胺基甲酸酯、聚醚、聚醯胺、聚碳酸酯、聚矽氧烷或其共聚物。因此，聚合物可包括彈性體聚合物，其包含聚胺基甲酸酯為主之聚合物、聚醚為主之聚合物、聚矽氧烷為主之聚合物、聚碳酸酯為主之聚合物或其組合。在一例示性實施例中，聚合物包含聚胺基甲酸酯為主之聚合物或聚醚-嵌段-聚醯胺聚合物。
聚合物之適合硬質及軟質鏈段可由一般技術者選擇。一般技術者應瞭解儘管本文描述某些類型之聚合物，但硬質及軟質鏈段可源 於單體、聚合物、聚合物之部分等。換言之，所列聚合物可在聚合期間變化或改質，但彼等聚合物或彼等聚合物之呈聚合形式之部分構成最終聚合物之硬質及軟質鏈段。
適合軟質鏈段之實例包括(但不限於)源於(聚)醚、(聚)碳酸酯、(聚)矽氧烷或其類似物之軟質鏈段。舉例而言，軟質鏈段可源於選自由以下組成之群之氧化烯聚合物：聚(四氫呋喃)(PTMO)、聚乙二醇(PEG)、聚(氧化丙烯)(PPO)、聚(環氧己烷)及其組合。軟質鏈段亦可源於聚碳酸酯軟質鏈段(可自Lubrizol獲得)或矽氧烷軟質鏈段(可自Aortech獲得)。
適合硬質鏈段之實例包括(但不限於)源於聚胺基甲酸酯或聚醯胺之硬質鏈段。舉例而言，硬質鏈段可源於異氰酸酯及醯胺，諸如耐綸、耐綸衍生物(諸如耐綸6、耐綸11、耐綸12等)、羧酸封端之醯胺嵌段及其類似物。
聚合物可藉由一般技術者已知之任何適合手段或技術形成。舉例而言，聚合物可由單體、聚合物前驅體、預聚合物、聚合物等形成。聚合物前驅體可包括能夠反應或固化以形成聚合物之單體以及寡聚物質。聚合物可使用任何適合構成物合成。
在本發明之一個實施例中，聚合物包含聚胺基甲酸酯(例如包含胺基甲酸酯鍵聯-RNHCOOR’-)。聚胺基甲酸酯可包括聚醚為主之聚胺基甲酸酯、聚碳酸酯為主之聚胺基甲酸酯、聚醯胺基聚胺基甲酸酯、聚矽氧烷為主之聚胺基甲酸酯或其類似物，如以上所詳細論述。
聚胺基甲酸酯可含有軟質鏈段與硬質鏈段兩者。軟質鏈段可源於包括聚醚多元醇、聚碳酸酯為主之多元醇及其類似物之多元醇。舉例而言，軟質鏈段可源於聚醚多元醇，諸如聚伸烷基二醇(例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、聚氧化乙烯二醇及三醇)、聚氧化丙烯二醇及三醇及其類似物。軟質鏈段可或者源於多元醇，諸如1,4-丁二醇、1,6-己二醇、1,12-十二醇及其類似物。包含聚碳酸酯軟質鏈段聚胺基甲酸酯之組合物之溶出速率提供於第12圖中。源於多元醇之軟質鏈段可由例如以下各式或其混合物表示：O-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-O- (式1)
-[O-(CH2)n]x-O- (式2)
O-[(CH2)6-CO3]n-(CH2)-O- (式3)
硬質鏈段可源於異氰酸酯，諸如脂族及環 脂族異氰酸酯、以及芳族異氰酸酯，諸如1,6-六亞甲基二異氰酸酯(HDI)、1-異氰酸酯基-3-異氰酸酯基甲基-3,5,5-三甲基-環己烷(異佛爾酮二異氰酸酯，IPDI)及4,4'-二異氰酸酯基二環己基甲烷(H12MDI)、以及亞甲基二苯基二異氰酸酯(MDI)及甲苯二異氰酸酯(TDI)。
在本發明之另一實施例中，聚合物可包含聚醚為主之聚胺基甲酸酯。舉例而言，聚合物可為包含聚(四氫呋喃)作為軟質鏈段及聚合4,4'-二異氰酸酯基二環己基甲烷(H12MDI)及1,4-丁二醇作為硬質鏈段之脂族聚醚為主之聚胺基甲酸酯。適合之聚合物包括來自TECOFLEX®家族之聚合物，其為具有由聚合4,4'-二異氰酸酯基二環己基甲烷(H12MDI)及1,4-丁二醇組成之硬質鏈段及由巨二醇聚(四氫呋喃)組成之軟質鏈段的脂族嵌段共聚物。
在本發明之另一實施例中，聚合物包含聚醚-醯胺(例如熱塑性聚(醚-嵌段-醯胺)，例如PEBA、PEB、TPE-A，且在商業上稱為PEBAX®聚醚-醯胺)。硬質鏈段可包含聚醯胺嵌段(例如羧酸封端之醯胺嵌段，諸如二羧基嵌段)且軟質鏈段可包含聚醚嵌段(例如二醇，諸如 聚氧伸烷基二醇)。此等嵌段共聚物之一般性結構式可如下描述：
其中PA表示硬質鏈段且PE表示軟質鏈段。聚醯胺嵌段可包括各種醯胺，包括耐綸(諸如耐綸6、耐綸11、耐綸12等)。聚醚嵌段亦可包括各種聚醚，諸如聚(四氫呋喃)(PTMO)、聚乙二醇(PEG)、聚(氧化丙烯)(PPO)、聚(環氧己烷)、聚氧化乙烯(PEO)及其類似物。聚醚嵌段與聚醯胺嵌段之比率可自80：20至20：80(PE：PA)變化。隨著聚醚之量增加，可得到可撓性更大、更柔軟之材料。
在一個實施例中，彈性體聚合物係選自由以下組成之群：TECOFLEX®聚胺基甲酸酯、CARBOTHANE®聚胺基甲酸酯、PEBAX®聚醚-醯胺及其組合。舉例而言，彈性體聚合物可包括TECOFLEX® EG-93A聚胺基甲酸酯、TECOFLEX® EG-80A聚胺基甲酸酯、TECOFLEX® EG-85A聚胺基甲酸酯、PEBAX® 2533聚醚-醯胺、PEBAX® 3533聚醚-醯胺、CARBOTHANE® PC-3585A聚胺基甲酸酯及其組合。
軟質及硬質鏈段之相對含量提供在活性醫藥成分之平均每日溶出速率之目標範圍內的溶出速率。軟質及硬質鏈段之相對含量係指聚合物中軟質鏈段相對於硬質鏈段之量或含量。相對含量亦可定義為軟質鏈段與硬質鏈段之比率(例如軟質鏈段與硬質鏈段之比率至少約2：1或至少約4：1)。舉例而言，軟質含量相對於硬質含量可為50%或50%以上、60%或60%以上、70%或70%以上、或80%或80%以上。在一個實施例中，相對含量為約70%軟質鏈段及約30%硬質鏈段或軟質：硬質至少約2.3：1(例如PEBAX® 2533聚醚-醯胺)。在另一實施例中，相對含量為約80%軟質鏈段及約20%硬質鏈段或軟質：硬質至少約4：1(例如PEBAX® 3533聚醚-醯胺)。
軟質鏈段與硬質鏈段之比率可視所要溶出速率而變化。在不希望束縛於特定理論之情況下，咸信軟質鏈段可有助於API吸收入賦形劑中及/或硬質鏈段可有助於擴散速率(例如活性劑穿過賦形劑擴散之快速程度)。然而，一旦植入物達到穩定狀態(例如溶出速率恆定或接近恆定)，穿過賦形劑之擴散速率即可能無關緊要。因此，可能合乎需要的是使 軟質鏈段相對於硬質鏈段之比率較高(例如至少約2：1、至少約3：1或至少約4：1)。軟質及硬質鏈段之相對含量亦可視為與軟質及硬質鏈段兩者之分子量成正比。換言之，對於既定比率，軟質鏈段之較高分子量聚合物導致軟質鏈段對硬質鏈段之相對含量較高。
可視所選特定軟質及硬質鏈段來選擇軟質及硬質鏈段之每一者之分子量。特定言之，軟質鏈段之尺寸(例如分子量)可影響溶出速率。舉例而言，軟質嵌段(例如聚醚)分子量之範圍可為約1000-12,000道爾頓(dalton)(對於分子量而言，道爾頓可與g/mol互換使用)。對於PTMO作為軟質鏈段之情況，分子量之範圍可為約500-3000道爾頓。在一些情況下，相較於小於約1000道爾頓，較高分子量可較佳(例如約2000-3000道爾頓)以使溶出升高。對於PPO作為軟質鏈段之情況，分子量之範圍可為約2000-12,0000道爾頓，且再一次較高分子量可較佳用以使溶出速率升高。對於聚醚嵌段醯胺之情況，聚醚嵌段之分子量可自約400至約3000道爾頓變化且聚醯胺嵌段可自約500至約5000道爾頓變化。在不希望束縛於特定理論之情況下， 咸信藉由增加聚合物中之軟質鏈段之分子量，硬質鏈段之含量降低，從而提供API之較佳溶解及穿過賦形劑之擴散。
聚合物鏈段之蕭氏(Shore)D硬度或蕭氏硬度亦可對溶出速率具有影響。在一些情況下，蕭氏硬度可與溶出速率成反比(例如蕭氏硬度較高導致溶出速率較低)。舉例而言，在聚醚嵌段醯胺之情況下，相較於蕭氏硬度25，蕭氏硬度35提供較低溶出速率。在本發明之一個實施例中，賦形劑實質上或完全無孔，因為聚合物之孔隙率或空隙百分比例如小於約10%、約5%或約1%。特定言之，賦形劑實質上無孔，因為不存在將允許API自藥物傳遞組合物溢出之物理孔或大孔。在另一實施例中，賦形劑實際上不溶於水，此等同於一公克於>10,000 mL水中。在本發明之另一實施例中，藥物傳遞組合物不需要賦形劑在活體內腐蝕或降解來以治療有效量釋放API。或者，賦形劑在活體內持續可植入組合物之預定壽命實質上不可腐蝕及/或實質上不可降解(例如API在活體內不由於材料之腐蝕或降解而經釋放)。
速率控制賦形劑可包含基於聚合物之軟質 及硬質鏈段之相對含量選擇的含有軟質及硬質鏈段之實質上無孔彈性體聚合物以獲得在活性醫藥成分之平均每日溶出速率的目標範圍內之溶出速率。在偽零級速率下在活性醫藥成分之所要平均每日溶出速率之最大值與最小值之間的目標範圍內向個體傳遞治療有效量之API。偽零級係指零級、接近零級、實質上零級、或控制或持續釋放API。因此，組合物可初始釋放產生所要治療效應之一定量之API，且逐漸並連續釋放其他量之API以歷經治療之預定持續時間(例如約一年)維持治療效應程度。
如先前所指示，賦形劑界定可具有任何適合尺寸及形狀之儲集囊之形狀。在一例示性實施例中，賦形劑為實質上圓筒形狀。圓筒形狀賦形劑之一實施例例如描述於第2圖中。視活性劑及傳遞位置而定，儲集囊可具有任何適合尺寸，例如直徑與長度之比率為約1：1.5至1：15，例如約1：5或約1：10。
亦可選擇賦形劑之壁厚以提供所要溶出速率。壁厚可與溶出速率成反比。因此，壁厚較大可導致溶出速率較低。賦形劑可形成平均厚度為約0.05至約0.5 mm、或約0.1 mm 至約0.3 mm(例如約0.1 mm、約0.2 mm或約0.3 mm)之壁。
聚合物可使用任何適合技術，諸如擠壓、注射成型、壓縮成型、旋轉澆鑄加以處理。在一個實施例中，一種製備可植入藥物傳遞組合物之方法包括：(a)基於聚合物之軟質及硬質鏈段之相對含量及分子量選擇包含軟質及硬質鏈段之實質上無孔彈性體聚合物以提供在雷沙吉蘭之平均每日溶出速率之目標範圍內的溶出速率；(b)自彈性體聚合物形成中空管(參見例如第2圖)；(c)選擇並調配雷沙吉蘭半酒石酸鹽及至少一種吸收增強劑以持續至少一個月之時期在偽零級下在雷沙吉蘭之治療有效量下產生溶出速率，其中吸收增強劑之量與平均每日溶出速率成正比；(d)將至少一種包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽及至少一種吸收增強劑之分開之固體劑型裝載入管中；及(e)密封管之兩端以形成密封之圓筒形基於儲集囊之藥物傳遞組合物。管可使用此項技術中已知之任何適合手段或技術加以密封。舉例而言，末端可經堵塞、用其他聚合物填充、熱密封或以其類似方式密封。管應永久密封以使分開之固體劑型不可移除。此 外，末端應適合地加以密封以使不存在將允許活性劑在植入後溢出之洞或開口。
吸收增強劑及分開之劑型
根據本發明之一態樣，儲集囊內之至少一種分開之固體劑型亦可以有效調節活性醫藥成分之平均每日溶出速率之量包含至少一種吸收增強劑以使得活性醫藥成分持續至少一個月之時期在治療有效量下在目標範圍內在偽零級下釋放。如本文所用，術語「調節」可用於描述藥物傳遞組合物之活性之變化。此可等同於溶出速率之變化(例如既定溶出速率或範圍增加或降低)。
吸收增強劑可包括改良API自藥物傳遞組合物之釋放之化合物。在不希望束縛於特定理論之情況下，吸收增強劑可藉由將水或其他流體自個體牽拉入儲集囊中，崩解或分裂開分開之固體劑型，及/或使API與賦形劑之內壁接觸或保持接觸來改良API自藥物傳遞組合物之釋放。該種機制可例如描述於第1圖中。
不特定限制吸收增強劑之量，但其在存在時較佳約為固體劑型之約1-25 wt%，更佳為固體劑型之約5-20 wt%，且更佳為約10 wt%。 吸收增強劑之量可與溶出速率成正比。換言之，組合物中之較高重量百分比之吸收增強劑可產生高於較小重量百分比的平均溶出速率。因此，可能較佳的是包括較高重量百分比之吸收增強劑以產生較高溶出速率(例如約8-25 wt%或約10-20 wt%)。
任何適合之吸收增強劑可由一般技術者選擇。特別適合之吸收增強劑可包括例如帶負電荷之聚合物，諸如交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、澱粉乙醇酸鈉、丙烯酸鈉衍生物、硫酸軟骨素、聚麩胺酸、聚天冬胺酸及其組合。在一例示性實施例中，吸收增強劑為交聯羧甲基纖維素鈉。不特定限制吸收增強劑之量，但其在存在時較佳約為固體劑型之約1-25 wt%、固體劑型之約2-20 wt%、固體劑型之約2-12 wt%、固體劑型之約5-10 wt%(例如固體劑型之約5 wt%或約10 wt%)。特定吸收增強劑之選擇可對溶出速率具有影響。
在本發明之一個實施例中，至少一種分開之固體劑型包含：基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之75-97 wt%雷沙吉蘭半酒石酸鹽；基於該至少一種分開之固體劑型之 總重量之1-25 wt%至少一種吸收增強劑；及基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之0-5 wt%潤滑劑。舉例而言，基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之85-95 wt%(例如約88 wt%)雷沙吉蘭半酒石酸鹽；基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之5-20 wt%(例如約10 wt%)至少一種吸收增強劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉)；及基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之0-5 wt%(例如2%)潤滑劑(例如硬脂酸)。較佳地，以有效治療所治療之疾病或病狀之量提供藥物傳遞組合物之各組分。
如先前所論述，API之治療有效量可在API之平均每日溶出速率之目標範圍下向個體傳遞。目標溶出速率(mg/天)係基於經口劑量速率乘以經口生物可用性分數。溶出速率可為平均速率，例如基於一段既定時期之平均值，諸如基於一天之平均值(亦即平均每日溶出速率)。活性醫藥成分之平均每日溶出速率可與藥物傳遞組合物中之吸收增強劑之量成正比變化(例如較多吸收增強劑可提供較高平均每日溶出速率)。
如先前所論述，平均每日溶出速率之最小 值可與一定經口劑量形式之API之谷底值(例如基於經口調配物之血液/血漿濃度)相關聯。類似地，最大值可與一定經口劑量形式之API之峰值(例如當經口劑量為最初投與量或醫藥毒性量時之最大血液/血漿濃度)相關聯。換言之，目標範圍介於分別最大溶出速率與最小溶出速率之間，該等最大及最小溶出速率可基於含有相同活性劑之等效經口劑型之血液/血漿濃度來確定。分開之劑型之數目及形狀可經最佳化以提供所要溶出速率。舉例而言，分開之固體劑型可具有適合形狀以不填充儲集囊之整個空腔。在一個實施例中，至少一種分開之劑型在形狀上為圓筒形。在另一實施例中，至少一種分開之劑型在形狀上為實質上球形，因為固體劑型為球形或接近球形。舉例而言，劑型之形狀可不偏離完美球形約10%以上。在另一實施例中，至少一種分開之劑型為實質上圓筒形。
在不希望束縛於任何理論之情況下，咸信至少一種分開之劑型之表面積有助於溶出速率。在一個實施例中，至少一種分開之劑型之總表面積與溶出速率成正比。因此，可選擇分開之劑型之數目以提供既定溶出速率， 其中劑型之數目增加會提供增加之總表面積。分開之固體劑型可包含一個以上丸粒(例如2-9個丸粒)。換言之，較高數目之劑型可產生高於較小數目之劑型的平均溶出速率。因此，可能較佳的是包括較多分開之固體劑型以產生較高溶出速率(例如7-9個丸粒)。參見例如第6圖，其顯示儲集囊含有7或9個丸粒之雷沙吉蘭之溶出速率(μg/天)，其中含有9個丸粒之組合物所產生之溶出概況高於含有7個丸粒之組合物。在另一實施例中，可例如藉由改變丸粒之形狀、增加其表面褶積等來增加可植入藥物傳遞組合物中使用之丸粒之總表面積。
藥物傳遞組合物、皮下傳遞系統及套組
如先前所指示，藥物傳遞組合物具有長久持續性，且雷沙吉蘭可持續延長時期(例如至少約一個月(約一個月或一個月以上)、至少約三個月(約三個月或三個月以上)、至少約六個月(約六個月或六個月以上)、至少約一年(約一年或一年以上)、至少約兩年(約兩年或兩年以上)、至少約30個月(約30個月或30個月以上)或彼等範圍內之任何時期)在偽零級速率下向個體傳遞。
根據本發明之一個實施例，一種用於在偽零級下釋放雷沙吉蘭之皮下傳遞系統包含彈性體儲集囊植入物，其包含界定儲集囊之速率控制賦形劑。速率控制賦形劑包含實質上無孔彈性體聚合物，其硬質鏈段及軟質鏈段之相對含量會提供在雷沙吉蘭之平均每日溶出速率之目標範圍內的溶出速率。儲集囊含有至少一種分開之固體劑型，該至少一種分開之固體劑型包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽及有效量之至少一種吸收增強劑以調節雷沙吉蘭之溶出速率以持續至少一個月之時期在偽零級下在目標範圍內釋放治療有效量之雷沙吉蘭。吸收增強劑之量可與平均每日溶出速率成正比。
可使用一般技術者已知之任何適合手段及技術在個體之任何適合區域中將藥物傳遞組合物植入個體中。舉例而言，組合物可藉由直接沈積在皮膚中或皮膚下(皮下脂肪層)來皮下植入，例如在上臂後部處或在上背(例如肩胛區域)中；或經肌肉內植入。
根據本發明之另一實施例，一種用於皮下置放藥物傳遞組合物之套組包括基於儲集囊之藥物傳遞組合物，該組合物包含界定儲集 囊之速率控制賦形劑，該儲集囊含有至少一種分開之固體劑型；及用於在皮膚下插入基於儲集囊之藥物傳遞組合物之植入器；及視情況選用之針對進行藥物傳遞組合物之植入及移出之說明書。速率控制賦形劑包含含有軟質及硬質鏈段之實質上無孔彈性體聚合物且選擇聚合物之軟質及硬質鏈段之相對含量以獲得在雷沙吉蘭之平均每日溶出速率的目標範圍內之溶出速率。至少一種分開之固體劑型較佳包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽且以有效調節雷沙吉蘭之溶出速率的量包含至少一種吸收增強劑以使得雷沙吉蘭持續至少一個月之時期在治療有效量下在目標範圍內在偽零級下釋放，且吸收增強劑之量可與平均每日溶出速率成正比。
可使用一般技術者已知之任何適合設備或技術，例如植入器來皮下傳遞藥物傳遞組合物。套組可包含藥物傳遞組合物預裝載入植入器中或藥物傳遞組合物可由醫生或其他使用者裝載。植入器可為可插入在個體之傳遞部位處切開之切口中之植入裝置，諸如注射器、套管、套針或導管。適合之植入裝置及植入方法包括US 7,214,206及US 7,510,549 中揭示之套針及方法，其揭示內容出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。適用於例如由醫生將組合物植入或另外定位入身體中之其他方法在此項技術中為熟知的。亦可使用此項技術中已知之適合工具及方法達成移除及/或替換。套組亦可包含此項技術中熟知之其他設備，諸如解剖刀、夾鉗、縫合工具、水合流體及其類似物。
套組及其使用方法之實施例
如本文所用，術語「近端」及「遠端」分別係指接近或遠離外科醫生植入藥物溶出植入物之方向。為明確起見，插入儀器之遠端部分插入個體中且儀器之近端部分保留在個體外部。對於圖式中之參照系，相對於圖式中描述之條目之定向，標記「P」之箭頭大體上係指近端方向且標記「D」之箭頭大體上係指遠端方向。
參照第8圖，顯示根據本發明之一個例示性實施例之套組10，其用於將藥物溶出植入物皮下置放在個體中。套組10包括藥物溶出植入物100及用於將該藥物溶出植入物皮下置放在個體中之插入儀器200。插入儀器200與預裝載入插入儀器200中之植入物100一 起包裝。儘管顯示插入儀器200具有單一藥物溶出植入物100，但該儀器可用欲植入個體中之兩個或兩個以上藥物溶出植入物預裝載。此外，與插入儀器200分開包裝之一或多個藥物溶出植入物100可提供於套組10中。
參照第9-17圖，插入儀器200包括具有中空軸230之套管210，其中該套管210連接於插入儀器200之把手部分224之前輪轂部分223。套管及因此中空軸230具有縱軸240且形成穿過中空軸延伸之內部擴孔或管腔232。套管210具有尖銳遠端234，其在插入儀器200不使用時可由第9圖中所示之保護套231覆蓋。插入儀器200亦包括能夠穿過(i)把手部分224之後輪轂部分220、(ii)把手部分224、(iii)把手部分224之前輪轂部分223延伸且(iv)進入中空軸230中之止動桿250。套管210可在止動桿250上可滑動地移位，如將更詳細所述。
根據本發明之實施例，把手部分224可用許多不同構築體形成。舉例而言，把手部分224可由兩個注射成型部分220a及220b構築。部分220a及220b可用例如與相應複數 個插座228(展示於第17圖中)搭配之複數個插針(未展示)彼此連接。當部分220a及220b彼此連接時，其共同形成把手部分224之後輪轂部分220及前輪轂部分223、及把手部分224。如熟習此項技術者將顯而易知，其他構築物有可能用於把手部分224。前輪轂部分223適合於在其中容納套管210止動桿250。把手部分224向中空軸230之縱軸240之一側偏移，從而形成可由使用者抓取之側向延伸部分。一對凸緣221自把手部分224向外突出以與使用者之手指嚙合。
中空通道230之遠端234提供進入管腔232中之通道。管腔232適合於容納且在中空軸230內部儲存藥物溶出植入物100。可藉由穿過開口遠端234插入植入物且使其進入中空軸230中來將藥物溶出植入物100裝載入管腔232中。在此配置中，藥物溶出植入物100可由製造商在裝配儀器200之後預裝載入插入儀器200中。或者，藥物溶出植入物100可由使用者裝載入插入儀器200中。
參照第17圖，插入儀器200以藥物溶出植入物100預裝載入套管210之中空軸230中之備用狀態顯示。止動桿250包括近端252 及遠端254。止動桿250之近端252包括旋鈕或把手部分256。止動桿250之遠端254包括貼接面259。貼接面259經安置在中空軸230內，緊密接近於藥物溶出植入物100。
套管210可在止動桿250上可滑動地移位，如上所指示。插入儀器200具有兩種設置，一種允許套管210在止動桿250上進行軸向移位，且一種阻止軸向移位。該等設置由止動桿250相對於套管210之相對定向控制。止動桿250相對於中空軸230之縱軸240在解鎖定向與鎖定定向之間可軸向旋轉。在解鎖定向上，允許套管210、前輪轂223及後輪轂220在止動桿250上滑動。在鎖定定向上，阻止套管210、前輪轂223及後輪轂220在止動桿250上滑動。
止動桿250包括由如第9A圖中最佳所見之兩個縱向凹槽236限定之第一鎖定特徵。凹槽236沿止動桿250之長度之一部分延伸。把手部分224包括由如第17圖中最佳所見之位於後輪轂220上之一對突出部分216限定的第二鎖定特徵。各突出部分216徑向向內朝向中空軸230之水平軸240延伸。當止動桿250旋轉成鎖定定向時，凹槽236不與突 出部分216徑向對準。因此，突出部分216嚙合止動桿250，從而阻止套管210在止動桿上朝向止動桿之近端252滑動。當止動桿250旋轉成解鎖定向時，凹槽236定位成與突出部分216徑向對準。規定各凹槽236之尺寸以容納一個突出部分216。因此，在解鎖位置中，各突出部分216容納在凹槽236內，藉此允許套管210在止動桿250上朝向止動桿250之近端252滑動。止動桿250可在其上包括間隔標記以指示套管210已相對於止動桿250之近端252向近端移動之距離。
插入儀器200與預裝載入套管210中之藥物溶出植入物100一起包裝在套組10中。在替代性實施例中，套組可具有插入儀器200及藥物溶出植入物100，其中移植物與儀器分開包裝(亦即儀器含於套組中之一個包裝中，且植入物含於套組中之在含有儀器之包裝外部的單獨包裝中)。此包裝選項允許使用者將藥物溶出植入物自其包裝移出，檢查植入物，及在將植入物插入患者中之前即刻將植入物裝載入儀器中。此選項亦提供使用者用可更適合之另一植入物替代套組中提供之植入物的靈活性。分開包裝可與含有具有不 同性質之多個植入物之套組一起使用。在此等套組中，不同植入物可個別地加以包裝，且使用者可選擇並打開適當植入物，並將彼植入物裝載入儀器中。
根據本發明之套組可含有就其含有之藥物組合物或其他特徵而言彼此不同之一或多個植入物。舉例而言，套組10具有單一藥物溶出植入物100。植入物100由聚合速率控制賦形劑組成，該賦形劑界定含有至少一種分開之固體劑型之儲集囊。其他套組實施例可具有由聚合速率控制賦形劑組成之兩個或兩個以上植入物。儘管圖式示意性顯示預裝載於插入儀器200中之單一植入物100，但根據本發明之其他實施例之特徵可在於插入儀器預裝載有兩個或兩個以上植入物100。根據本發明之實施例之套組可具有插入儀器預裝載有一或多個植入物，及一或多個分開包裝之植入物未預裝載於插入儀器中。任何數目、類型或組合之植入物及儀器無論一起或分開包裝，皆可提供於根據本發明之實施例之套組中。因此，具有不同治療效應之多個植入物可在單一傳遞程序中經植入。
在一些情況下，合乎需要的是在將插入儀 器200插入個體中之前在皮膚下製備皮下空腔。皮下空腔提供足夠大以容納套管之中空軸之全長的凹穴，從而使得更易於將植入物沈積在適當位置中。出於此原因，根據本發明之實施例之套組可視情況包括用於在個體中製備皮下空腔之單獨儀器。參照第18圖，顯示根據本發明之實施例之替代性套組10’。套組10’包括如先前圖式中所示之相同插入儀器200預裝載有藥物溶出植入物100。套組10’亦包括用於在個體中製備皮下空腔之第二儀器，稱為掘進儀器300。此外，套組10’包括與儀器分開包裝之另一藥物溶出植入物100’。
參照第19-27圖，掘進儀器300具有特徵在於水平軸H平行於插入方向I，且垂直軸V垂直於水平軸之細長外形。掘進儀器300包括刀片310及連接於該刀片之把手350。刀片310具有近端312及遠端314。把手350亦具有近端352及遠端354。在本實施例中，把手350之遠端354藉由一對螺釘311連接於刀片310之近端312。如熟習此項技術者將顯而易知，刀片310可藉由此項技術中已知之任何其他構件連接於把手350。當如第 19圖中所示，自一側觀察刀片310時，刀片310相對於垂直軸V之垂直高度或尺寸自遠端314朝向近端312逐漸增加。刀片310包括上表面316及相對於該上表面之下表面318。下表面318在刀片310之近端312與遠端314之間延伸且包括平行於水平軸H延伸之實質上平坦部分322。刀片310之上表面316形成傾斜表面324。傾斜表面324相對於平坦部分322在銳角θ(如第20圖中最佳所見)下延伸。參照第23圖，刀片310具有最大寬度在近端312處之錐形外形。刀片310之寬度逐漸減小直至在遠端314處之最小寬度。刀片310之各側面遵循漸進曲線。當掘進儀器300不使用時，刀片310可由如第22圖中所示之保護套315覆蓋。
把手350包括基礎部分356及自該基礎部分延伸之細長抓取部分358。基礎部分356具有上表面362及相對於該上表面之下表面364。下表面364實質上與刀片310之平坦部分322共平面延伸以在刀片310與基礎部分356之間形成實質上連續表面。抓取部分358相對於垂直軸V自基礎部分356向上延伸，且特徵在於具有上表面366及下表面 368。包覆成型夾具372在抓取部分358之上表面366及基礎部分362之上表面362上延伸。包覆成型夾具372可由橡膠或提供軟質緩衝區域以抓取儀器之其他材料形成。
現將參照套組10’中之儀器描述一種根據本發明之實施例之用於將藥物溶出植入物皮下置放在個體中的方法。在此實例中，該方法用於將植入物皮下置放在人類個體之手臂中。該方法藉由定位患者以使外科醫生可到達欲置放植入物之位置而開始。舉例而言，可使患者仰臥定位，其中一個手臂彎曲且翻轉以使外科醫生可到達上臂之內部態樣。插入部位接著定位在上臂上。一個可能之插入部位位於患者之肩與肘之間的近似一半距離處，及在二頭肌與三頭肌之間的皮褶中。一旦選擇插入部位，即擦淨該部位周圍之區域且投與局部麻醉劑。使用無菌解剖刀，外科醫生在上臂之長軸之橫向方向上在插入部位處切開切口。切口之長度應盡可能較短，但長度亦應足以允許掘進儀器300之刀片310插入切口中且插入皮膚下。在替代性實施例中，藥物溶出植入物可不藉助於掘進儀器來置放。在此等情況下，切口之長度應盡可能 較短，但長度亦應足以允許插入儀器200之套管210插入切口中且插入皮膚下。
對於當使用掘進儀器300時之情況，掘進儀器300自其包裝移出(若尚未進行)且接近切口置放，其中刀片310之平坦部分322靜置在皮膚上或定位於恰好在皮膚以上，且刀片之遠端314與切口對準。把手350之基礎部分356之下表面364亦應靜置在皮膚上或定位於恰好在皮膚以上，以使刀片310之平坦部分322實質上平行於患者之手臂之長軸。刀片310之遠端314接著穿過切口插入且在實質上平行於手臂之長軸之方向上前進進入患者之手臂中，其中刀片緊靠皮膚下前進且進入皮下組織中。隨著刀片310前進進入手臂中，刀片之進入手臂之部分由於以上論述之刀片310之幾何形狀而在水平方向及垂直方向上變得逐漸愈來愈寬以使由刀片產生之空腔擴大，從而藉由鈍器解剖形成凹穴或通道。在插入期間，外科醫生較佳維持插入路徑恰好在皮膚下且可見地用刀片310提高皮膚直至產生具有足夠長度及寬度之皮下通道。接著自患者之手臂移除刀片310。對於單次使用套組，可丟棄掘進儀器300。
插入儀器200接著自其包裝移出(若尚未進行)。如上所指示，插入儀器200與預裝載入套管210中之藥物溶出植入物100一起包裝在套組10’中。插入儀器200較佳在止動桿250自把手部分224抽取且處於鎖定位置下包裝，如第8圖中所示。在使用之前，外科醫生可能希望檢查插入儀器200係以止動桿250旋轉至鎖定位置來設置以防止套管210在止動桿250上無意地前進。外科醫生可確定止動桿250是否以許多方式鎖定。舉例而言，外科醫生可嘗試在止動桿250上滑動套管210以觀察止動桿鎖定或解鎖。此外，或作為一替代選項，外科醫生可檢查插入儀器200上之可見標記以確定止動桿250鎖定或解鎖。在所說明實例中，後輪轂部分220具有呈小水平線形式之第一標記222(如第13及14圖中最佳所見)。止動桿250具有呈兩條水平線形式之第二標記251及第三標記253，其在止動桿之周界上彼此徑向偏移(如第13圖中最佳所見)。止動桿250可相對於輪轂220旋轉成使第二標記251與第一標記222對準之第一定向。此第一定向對應於鎖定位置。止動桿250亦可相對於輪轂220旋 轉成使第三標記253與第一標記222對準之第二定向。此第二定向對應於解鎖位置。在較佳實施例中，儀器包括當止動桿250旋轉至鎖定及解鎖位置時向外科醫生提供觸覺反饋之機構。舉例而言，儀器可包括內部彈簧閂，其嚙合輪轂內部之掣子以在止動桿旋轉至鎖定位置及/或解鎖位置之後發出可聽見之卡嗒聲。第二及第三標記亦可帶色碼(例如綠色線及紅色線)以表明哪個定向為解鎖位置且哪個定向為鎖定位置。
一旦確認鎖定位置，即將套管210之遠端234插入切口中且前進進入皮下組織中。使套管210前進進入通道中直至輪轂220之遠端229到達切口。在此階段下，中空軸230及因此植入物100定位於通道中。止動桿250接著旋轉至解鎖位置以為自切口抽取套管210作準備。解鎖位置可由可聽見之卡嗒聲，或由使用第一標記222及第三標記253之可見參照確認。外科醫生在止動桿250之上，較佳在近端252處或接近近端252施加溫和向下壓力，以相對於患者之手臂固定止動桿之位置。一旦固定止動桿250，外科醫生即用一隻手使止動桿250固持在固定位置中， 且用另一隻手抓住插入儀器200之把手部分224。外科醫生接著在遠離切口之方向上在把手部分224上施加拉力以將套管210抽取出切口。此舉可以單一快速動作進行以自通道抽取套管210，同時將植入物100留在通道中之適當位置。視植入物100之長度相對於套管210之長度及其他因素而定，當套管210自切口部分地移出時(亦即當自通道抽取套管210之一部分，同時套管210之其餘部分仍然保留在通道中時)，植入物可完全自中空軸230釋放。在其他方案中，植入物100僅在整個套管210完全自切口移出(亦即無套管210之部分保留在通道中)之後可自中空軸230完全釋放。
視諸如摩擦之因素而定，當自通道抽取套管210時，植入物100可與套管一起行進一小段距離。在植入物100與套管210一起行進之情況下，植入物可行進足夠遠以接觸止動桿250之貼接面259。當抽取套管210時，貼接面259保持固定在通道內部，從而防止當自切口抽取並移出套管210時，植入物被拉出通道。
在另一實施例中，可如下傳遞植入物100。 一旦確認鎖定位置，即將套管210之遠端234插入切口中且前進進入皮下組織中。使套管210前進進入通道中直至套管210之遠端234處於植入物在通道中傳遞之所要位置。在此階段下，止動桿250接著旋轉至解鎖位置以為使植入物100朝向套管210之遠端234前進作準備。類似於先前實施例，解鎖位置可由可聽見之卡嗒聲，或由使用第一標記222及第三標記253之可見參照確認。外科醫生接著向遠側推動止動桿250，藉此使中空軸230中之植入物100朝向套管210之遠端234前進。一旦植入物處於遠端234，外科醫生即接著在止動桿250之上，較佳在近端252處或接近近端252施加溫和向下壓力，以相對於患者之手臂固定止動桿之位置。一旦固定止動桿250，外科醫生即用一隻手使止動桿250固持在固定位置中，且用另一隻手抓住插入儀器200之把手部分224。外科醫生接著在遠離切口之方向上在把手部分224上施加拉力以將套管210抽取出切口。以此方式移動把手部分224及因此套管210同時使止動桿250及因此植入物100保持固定可使植入物100傳遞出中空軸230且進入 個體中。
一旦自通道抽取套管210，外科醫生即可檢查植入物100在通道內部之位置。外科醫生可藉由觸診及檢查切口來確認植入物100經適當置放。在確認正確置放之後，外科醫生或其他醫學專業人員應用無菌紗布覆蓋插入部位，對插入部位施加壓力，且遵循所需要之任何其他手術後程序。
為移除植入物100，鄰近於植入物之一端在上臂之長軸之橫向上切開切口。切口應具有足以允許止血鉗之尖端進入通道之尺寸。將止血鉗之尖端插入切口中且定位於植入物100之相對側上特定位置中以抓住植入物。接著抓住植入物100且小心地拉出凹穴。在移除植入物100之後，外科醫生或其他醫學專業人員應用無菌紗布覆蓋插入部位，對插入部位施加壓力，且遵循所需要之任何其他手術後程序。
所說明實施例中所示之許多元件為裝飾元件。各裝飾元件之外觀不受特徵可執行之任何功能支配。更確切而言，基於美學考慮選擇各裝飾特徵之外觀。此等裝飾元件可具有多種形狀、顏色、尺寸及表面質地，其經個 別或組合選擇以達成所要產品外觀。舉例而言，插入儀器200上之凸緣221之形狀、輪廓及相對尺寸無需為如將凸緣顯示成新片形狀元件之第8-16圖中所示。凸緣221可較大或較小，及/或具有其他形狀，諸如三角形或矩形形狀，而不改變插入儀器200之任何功能態樣。插入儀器200之其他裝飾態樣包括(但不限於)把手部分224(其可為任何形狀)之圓形周界、把手部分之圓形周界與各凸緣之周界之間的共有邊緣、把手部分與前輪轂223之間的圓形過渡、把手部分相對於前輪轂223之偏離中心之軸向位置、及輪轂及止動桿之各種零件之間的長度及直徑差異。掘進工具300亦具有許多裝飾特徵，包括(但不限於)抓取部分358之上表面366上之複曲率、抓取部分之下表面368上之複曲率、抓取部分之沙漏形狀外形(第23圖)、包覆成型夾具372之彎曲側面及圓角(第19及20圖)、基礎部分356之U形狀(第21-23圖)、及包覆成型夾具372與抓取部分358之間的對比表面質地。實施例之此等裝飾態樣僅為實施例上所示之一些裝飾態樣，其不影響儀器之效用態樣或任何零件之功能目的，且因此可 經無限數目之其他裝飾設計替換。
實例
本發明之實施例可藉由參照以下提供之實例加以進一步瞭解。
實例1：雷沙吉蘭+吸收增強劑
遵循以下一般性程序來製造含有雷沙吉蘭之植入物。小管以連續長度卷形物形式被接受且使用單邊緣剃刀刀片(或尺寸適合之解剖刀)切割成適當起始長度。各小管管段之一端經熱密封，從而在小管管段之尖端上賦予半球形閉合。
如下製備分開之固體劑型。在Turbula摻合器中預混合雷沙吉蘭鹽與吸收增強劑交聯羧甲基纖維素鈉。添加硬脂酸作為潤滑劑且再次在Turbula摻合器中混合混合物。標準藥物摻合物為88%雷沙吉蘭鹽、10%交聯羧甲基纖維素鈉及2%硬脂酸。
使用單衝壓錠機壓緊藥物摻合物。將藥物丸粒手動置放在小管之各密封管段內部。含有丸粒之各小管管段之開口管段接著密封成半球形密封。藉由γ照射植入物來達成滅菌。
實例2：雷沙吉蘭半酒石酸鹽植入物
使用以下小管材料如實例1中所述製造藥物植入物：Tecoflex® EG-80A及Tecoflex® EG85A，即聚醚軟質鏈段MW為2,000之聚胺基甲酸酯；Tecoflex® EG-93A，即聚醚軟質鏈段MW為1,000之聚胺基甲酸酯；及兩種不同PEBAX®聚合物2533及3533，即具有聚醚軟質鏈段之聚醯胺。植入物尺寸為植入物之總長度約35 mm，外部直徑(O.D.)4.0 mm，內部直徑(I.D.)3.6 mm，且壁厚0.2 mm。藉由將5個藥物丸粒置放入各植入物中來將總計約272 mg雷沙吉蘭半酒石酸鹽摻合物(亦即包括10%交聯羧甲基纖維素及2%硬脂酸及240 mg雷沙吉蘭)裝載入各植入物中。植入物藉由γ照射滅菌且置放在37℃下之由50 mL 0.9%生理鹽水組成之溶出批料中。藉由HPLC分析持續21週溶出介質的每週交換量。溶出速率相對「牽拉天數」之圖展示於第4圖中。牽拉天數為對溶出介質取樣並進行分析之天數。第4圖描述歷經21週雷沙吉蘭自脂族聚醚為主之胺基甲酸酯植入物的溶出速率。
實例3：雷沙吉蘭甲磺酸鹽植入物
使用Tecnflax® EG-80A(即具有聚醚軟質鏈 段之聚胺基甲酸酯)作為小管材料及雷沙吉蘭甲磺酸鹽作為API鹽如實例1中所述製造藥物植入物。植入物尺寸為植入物之總長度約45 mm，外部直徑(O.D.)4.0 mm，內部直徑(I.D.)3.6 mm，且壁厚0.2 mm。將總計約440 mg雷沙吉蘭甲磺酸鹽摻合物(亦即包括10%交聯羧甲基纖維素及2%硬脂酸及385 mg雷沙吉蘭)裝載入植入物中。植入物藉由γ照射滅菌且置放在37℃下之由50 mL 0.9%生理鹽水組成之溶出批料中。藉由HPLC分析歷經70天溶出介質的每週交換量。溶出速率相對「牽拉天數」之圖展示於第5圖中。牽拉天數為對溶出介質取樣並進行分析之天數。第5圖描述歷經約10週雷沙吉蘭甲磺酸鹽自植入物的溶出速率。溶出開始較高且歷經9週實驗不斷下降，且植入物在第4週時開始膨脹且在第9週與第10週之間綻開。植入物從未達成雷沙吉蘭之控制釋放，不同於實例2中所示之植入物。
實例4：雷沙吉蘭半酒石酸鹽植入物
使用Tecoflex® EG-80A(即聚醚軟質鏈段MW為2,000之聚胺基甲酸酯)如實例1中所述製造藥物植入物。植入物具有外部直徑 (O.D.)4.0 mm、內部直徑(I.D.)3.6 mm及壁厚0.2 mm。藉由分別將7個丸粒及9個丸粒置放入各植入物中來將約340 mg及約440 mg雷沙吉蘭半酒石酸鹽摻合物(亦即各自具有10%交聯羧甲基纖維素及2%硬脂酸以及分別約300 mg及385 mg雷沙吉蘭)裝載入各植入物中。植入物藉由γ照射滅菌且置放在37℃下之由50 mL 0.9%生理鹽水組成之溶出批料中。藉由HPLC分析持續超過31週溶出介質的每週交換量。溶出速率相對「牽拉天數」之圖展示於第6圖中。牽拉天數為對溶出介質取樣並進行分析之天數。第6圖中之圖說明自植入物之偽零級釋放且釋放速率可由裝載入植入物中之API摻合物之量控制。
實例5：活體內植入物測試
持續10天用Azilect®(雷沙吉蘭甲磺酸鹽)對三隻比格犬(beagle dog)經口給藥以在比格犬中建立雷沙吉蘭之峰值及谷底血漿濃度含量。在第7圖中，初始劑量由第0天至約第10天之線顯示。由於雷沙吉蘭之約3小時之半衰期極短，雷沙吉蘭含量不可偵測或極低。在約第10天投與末次劑量，隨後為3天洗出時期。平均峰值血漿濃度含量為約1 ng/mL。在3天洗出時期之後，接著將如實例2中所述製備之含有約300 mg雷沙吉蘭之雷沙吉蘭半酒石酸鹽植入物植入充當其自身對照之相同比格犬中。如第7圖中所示，植入在約第13天發生，在植入之後1天內達到約2-4 ng/mL之平均血漿濃度。雷沙吉蘭之含量在整個實驗期間持續約114天(約16週)之評估時期得以維持。
儘管參照特定實施例在本文中說明並描述本發明，但本發明不意欲限於所示詳情。更確切而言，可在申請專利範圍之等效物之範疇及範圍內且在不脫離本發明下對詳情作各種修改。
10、10’‧‧‧套組
100、100’‧‧‧植入物
110‧‧‧賦形劑
112‧‧‧API自儲集囊吸收
114‧‧‧自賦形劑解吸
200‧‧‧插入儀器
210‧‧‧套管
216‧‧‧突出部分
220‧‧‧後輪轂部分
220a及220b‧‧‧注射成型部分
221‧‧‧凸緣
222‧‧‧第一標記
223‧‧‧前輪轂部分
224‧‧‧把手部分
228‧‧‧插座
229‧‧‧遠端
230‧‧‧中空軸
231‧‧‧保護套
232‧‧‧管腔
234‧‧‧尖銳遠端
236‧‧‧凹槽
240‧‧‧縱軸
240‧‧‧水平軸
250‧‧‧止動桿
251‧‧‧第二標記
252‧‧‧近端
253‧‧‧第三標記
254‧‧‧遠端
256‧‧‧旋鈕或把手部分
259‧‧‧貼接面
300‧‧‧掘進儀器
310‧‧‧刀片
311‧‧‧一對螺釘
312‧‧‧刀片近端
314‧‧‧刀片遠端
315‧‧‧保護套
316‧‧‧上表面
318‧‧‧下表面
322‧‧‧平坦部分
324‧‧‧傾斜表面
350‧‧‧刀片之把手
352‧‧‧把手近端
354‧‧‧把手遠端
356‧‧‧基礎部分
358‧‧‧抓取部分
362‧‧‧上表面
362‧‧‧基礎部分
362‧‧‧上表面
364‧‧‧下表面
366‧‧‧上表面
368‧‧‧下表面
372‧‧‧成型夾具
I‧‧‧插入方向
V‧‧‧垂直軸
H‧‧‧水平軸
P‧‧‧標記
D‧‧‧標記
θ‧‧‧銳角
本發明可藉由參照圖式進一步加以瞭解。
第1圖描述賦形劑在根據本發明之一個態樣之基於儲集囊之藥物傳遞組合物中的作用；第2圖描述根據本發明之一個實施例之基於儲集囊之藥物傳遞組合物的圓筒形形狀；第3圖描述藥物儲集囊與基質型植入物之間的差異；第4圖為顯示根據實例2中所述之本發明 之實施例歷經約21週雷沙吉蘭自本發明之包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽之植入物之活體外溶出速率(μg/天)的圖；第5圖為顯示根據實例3中所述之本發明之實施例歷經約10週雷沙吉蘭自本發明之包含雷沙吉蘭甲磺酸鹽之植入物之活體外溶出速率(μg/天)的圖；第6圖為顯示根據實例4中所述之本發明之實施例歷經約31週雷沙吉蘭自本發明之包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽之植入物之活體外溶出速率(μg/天)的圖；第7圖為根據實例5中所述之本發明之實施例在植入本發明之雷沙吉蘭半酒石酸鹽植入物之比格犬中雷沙吉蘭之平均活體內血漿濃度(ng/mL)的圖；第8圖為根據本發明之實施例用於在個體中皮下置放藥物溶出植入物之套組的透視圖；第9圖為第8圖之套組中使用之插入儀器的透視圖；第9A圖為關於第9圖中之剖面線A-A之剖視圖；第10圖為第8圖之插入儀器之另一透視 圖；第11圖為第8圖之插入儀器之遠端視圖；第12圖為第8圖之插入儀器之近端視圖；第13圖為第8圖之插入儀器之側視圖；第14圖為第8圖之插入儀器之另一側視圖；第15圖為第8圖之插入儀器之頂部平面圖；第16圖為第8圖之插入儀器之底部平面圖；第17圖為第8圖之插入儀器之關於第10及15圖中之剖面線B-B的剖視圖；第18圖為根據本發明之另一態樣用於在個體中皮下置放藥物溶出植入物之另一套組的透視圖；第19圖為第18圖之套組中使用之掘進儀器的側視圖；第20圖為第18圖之掘進儀器之另一側視圖；第21圖為第18圖之掘進儀器之透視圖；第22圖為第18圖之掘進儀器之另一透視圖；第23圖為第18圖之掘進儀器之頂部平面 圖；第24圖為第18圖之掘進儀器之底視圖；第25圖為第18圖之掘進儀器之關於第22及23圖中之剖面線C-C的剖視圖；第26圖為第18圖之掘進儀器之遠端視圖；且第27圖為第18圖之掘進儀器之近端視圖。
100‧‧‧植入物
110‧‧‧賦形劑
112‧‧‧API自儲集囊吸收
114‧‧‧自賦形劑解吸

Claims (22)

  1. 一種藥物傳遞組合物，其包含：包含彈性體聚合物之藥物溶出速率控制賦形劑，該賦形劑界定儲集囊，且該儲集囊含有至少一種包含雷沙吉蘭(rasagiline)半酒石酸鹽之分開之固體劑型，其中該藥物傳遞組合物係呈可植入劑型。
  2. 如申請專利範圍第1項之藥物傳遞組合物，其中該彈性體聚合物為熱塑性彈性體，其包含聚胺基甲酸酯為主之聚合物、聚醚為主之聚合物、聚矽氧烷為主之聚合物、聚碳酸酯為主之聚合物或其組合。
  3. 如申請專利範圍第1項之藥物傳遞組合物，其中該彈性體聚合物包含聚醚為主之聚胺基甲酸酯。
  4. 如申請專利範圍第3項之藥物傳遞組合物，其中該聚醚為主之聚胺基甲酸酯為脂族聚醚為主之聚胺基甲酸酯，其包含聚(四氫呋喃)及聚合4,4’-二異氰酸酯基二環己基甲烷(H12MDI)及1,4-丁二醇。
  5. 如申請專利範圍第4項之藥物傳遞組合物，其中該聚醚為主之聚胺基甲酸酯包含小於87A之蕭氏硬度。
  6. 如申請專利範圍第1項之藥物傳遞組合物，其中該彈性體聚合物包含聚醚醯胺。
  7. 如申請專利範圍第1項之藥物傳遞組合物，其中該至少一種分開之固體劑型為圓筒形。
  8. 如申請專利範圍第1項之藥物傳遞組合物，其中該儲集囊含有5-10個分開之固體劑型。
  9. 如申請專利範圍第8項之藥物傳遞組合物，其中該等分開之固體劑型包含約200 mg至約500 mg該雷沙吉蘭半酒石酸鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項之藥物傳遞組合物，其中該藥物溶出速率控制賦形劑為圓筒狀。
  11. 如申請專利範圍第1項之藥物傳遞組合物，其中該至少一種分開之固體劑型包含至少一種選自由以下組成之組群之吸收增強劑：交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、澱粉乙醇酸鈉、丙烯酸鈉衍生物、硫酸軟骨素、聚麩胺酸、聚天冬胺酸及其組合。
  12. 一種治療帕金森氏病之一或多種症狀之方法，其包含：將儲集囊為主之藥物傳遞組合物植入個體中以持續至少一個月之時期向該個體全身性傳遞治療有效量之雷沙吉蘭，其中該藥物傳遞組合物包含至少一種分開之固體劑型，該至少一種分開之固體劑型包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽並由包含至少一種聚合物之賦形劑圍繞。
  13. 如申請專利範圍第12項之治療帕金森氏病之一或多種症狀的方法，其中該至少一種分開之固體劑型包含：基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之75-97 wt%雷沙吉蘭半酒石酸鹽； 基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之1-25 wt%至少一種吸收增強劑；及基於該至少一種分開之固體劑型之總重量之0-5 wt%潤滑劑。
  14. 如申請專利範圍第12項之治療帕金森氏病之一或多種症狀的方法，其中該治療有效量之該雷沙吉蘭在偽零級速率下傳遞。
  15. 如申請專利範圍第12項之治療帕金森氏病之一或多種症狀的方法，其中該藥物傳遞組合物不需要該賦形劑在活體內腐蝕或降解來釋放該治療有效量之該雷沙吉蘭。
  16. 如申請專利範圍第12項之治療帕金森氏病之一或多種症狀的方法，其中該治療有效量之該雷沙吉蘭在約100至約1000微克/天之目標範圍下向該個體傳遞。
  17. 如申請專利範圍第12項之治療帕金森氏病之一或多種症狀的方法，其中該方法用作治療該個體之帕金森氏病症狀的單藥療法。
  18. 如申請專利範圍第12項之治療帕金森氏病之一或多種症狀的方法，其中該方法用作除一或多種其他之多巴胺激導性藥物之外的輔助療法。
  19. 如申請專利範圍第12項之治療帕金森氏病之一或多種症狀的方法，其中該至少一種聚合物為熱塑性彈性體，其包含聚胺基甲酸酯為主之聚合物、聚醚為主之聚合物、聚矽氧烷為主之聚合物、聚碳酸酯為主之聚合物 或其組合。
  20. 如申請專利範圍第12項之治療帕金森氏病之一或多種症狀的方法，其中該至少一種聚合物包含聚醚為主之聚胺基甲酸酯。
  21. 一種皮下傳遞系統，其包含：彈性體儲集囊植入物，其包含至少一種分開之固體劑型，該至少一種分開之固體劑型由聚合速率控制賦形劑圍繞，該至少一種分開之固體劑型包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽，其中該皮下傳遞系統提供該雷沙吉蘭在一溶出速率之釋放，其適於持續至少一個月之時期在零級或偽零級速率下向個體提供治療有效量之該雷沙吉蘭。
  22. 一種用於皮下置放藥物傳遞組合物之套組，其包含：一儲集囊為主之藥物傳遞組合物，其包含界定儲集囊之聚合速率控制賦形劑，該儲集囊含有至少一種包含雷沙吉蘭半酒石酸鹽之分開之固體劑型；及一用於在皮膚下插入該儲集囊為主之藥物傳遞組合物之植入器。
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