RU2012108874A - Композиции, содержащие расщепляемые ферментами опиоидные пролекарства с модифицированным кетоном и их дополнительные ингибиторы - Google Patents
Композиции, содержащие расщепляемые ферментами опиоидные пролекарства с модифицированным кетоном и их дополнительные ингибиторы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2012108874A RU2012108874A RU2012108874/04A RU2012108874A RU2012108874A RU 2012108874 A RU2012108874 A RU 2012108874A RU 2012108874/04 A RU2012108874/04 A RU 2012108874/04A RU 2012108874 A RU2012108874 A RU 2012108874A RU 2012108874 A RU2012108874 A RU 2012108874A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substituted
- aryl
- alkyl
- hydrogen
- ketone
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 title 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 44
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 38
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 38
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract 32
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 27
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract 23
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims abstract 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 16
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract 10
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 10
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract 8
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 26
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 20
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 20
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 claims 12
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 claims 12
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 claims 12
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 11
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 10
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims 10
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 9
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims 9
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims 9
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 7
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 claims 6
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 claims 6
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 claims 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 4
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 4
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims 4
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims 4
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 claims 4
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims 4
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims 4
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims 4
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims 4
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims 4
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 2
- -1 L-lysine) Chemical compound 0.000 claims 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2s)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 abstract 1
- 0 CC(C1)(C1(C1)C1(C)N(*)C(*)=O)N(*)* Chemical compound CC(C1)(C1(C1)C1(C)N(*)C(*)=O)N(*)* 0.000 description 2
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Соединение формулы KC-(IIIa)где X представляет остаток кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR;Rвыбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;каждый Rнезависимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;каждый Rнезависимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;или Rи Rвместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две Rи Rгруппы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;n представляет собой целое число от 2 до 4;Rявляется водородом;Rпредставляет собойкаждый Rнезависимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила или, необязательно, Rи Rвместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;каждый W независимо представляет собой -NR-, -О- или -S-;каждый Rнезависимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила или, необязательно, каждый Rи Rнезависимо вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;р пред
Claims (22)
1. Соединение формулы KC-(IIIa)
где X представляет остаток кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4;
R5 выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R1 и R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
R3 является водородом;
R4 представляет собой 
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила или, необязательно, R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
каждый W независимо представляет собой -NR8-, -О- или -S-;
каждый R8 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила или, необязательно, каждый R6 и R8 независимо вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
р представляет собой целое число от 1 до 100 и
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват; или
соединение формулы KC-(IIIb)
где Х представляет остаток кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4;
R5 выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
R3 является водородом;
R4 представляет собой
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила или, необязательно, R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
каждый W независимо представляет собой -NR8-, -O- или -S-;
каждый R8 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила или, необязательно, каждый R6 и R8 независимо вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от 1 до 100 и
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
2. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу KC-(Ia)
где Ra представляет собой водород или гидроксил;
R5 выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
R3 является водородом;
R4 представляет собой
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила или, необязательно, R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
каждый W независимо представляет собой -NR8-, -O- или -S-;
каждый R8 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила или, необязательно, каждый R6 и R8 независимо вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от 1 до 100; и
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват; или
соединение формулы KC-(Ib)
где Ra представляет собой водород или гидроксил;
R5 выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
R3 является водородом;
R4 представляет собой
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила или, необязательно, R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
каждый W независимо представляет собой -NR8-, -O- или -S-;
каждый R8 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила или, необязательно, каждый R6 и R8 независимо вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от 1 до 100 и
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
3. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу KC-(IV)
где Х представляет остаток кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4;
R5 выбран из (1-6С) алкила, (1-6С) замещенного алкила, -(СН2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3 и -(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3, где q представляет собой целое число от 1 до 10;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n равно 2 или 3;
R3 является водородом;
R4 представляет собой остаток L-аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина или остатка N-ацильного производного любой из перечисленных аминокислот; или остаток пептида, состоящий из по меньшей мере двух остатков L-аминокислот, независимо выбранных из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остатка N-ацильного производного их;
или его соль, гидрат или сольват.
4. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу KC-(II)
где Ra представляет собой водород или гидроксил;
R5 выбран из (1-6С) алкила, (1-6С) замещенного алкила, -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, и -(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3, где q представляет собой целое число от 1 до 10;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n равно 2 или 3;
R3 является водородом;
R4 представляет собой остаток L-аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина или остатка N-ацильного производного любой из перечисленных аминокислот; или остаток пептида, состоящий из по меньшей мере двух остатков L-аминокислот, независимо выбранных из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остатка N-ацильного производного их;
или его соль, гидрат или сольват.
5. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу KC-(V)
где X представляет остаток кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4;
R5 выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
R3 является водородом;
R4 представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент;
или его соль, гидрат или сольват.
6. Соединение по любому из пп.1, 2 или 5, где R4 выбирают из лизина (как, например, L-лизин), аргинина (как, например, L-аргинин), гомолизина, гомоаргинина и орнитина, имитаторов аргинина, гомологов аргинина, усеченного аргинина, аргинина с различными степенями окисления (например, метаболитов), имитаторов лизина, гомологов лизина, усеченного лизина, и лизина с различными степенями окисления (например, метаболитов).
7. Способ получения соединения по п.1, при этом способ включает:
взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
где PG3 является защитной группой аминной функции, где Х является кетонсодержащим опиоидом.
8. Способ получения соединения по п.2, при этом способ включает:
взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
где PG1 и PG2 являются защитными группами аминной функции.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая
соединение по любому и пп.1-6 и
фармацевтически приемлемый носитель.
10. Композиция, содержащая опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном, которое обеспечивает ферментативно-регулируемое высвобождение кетонсодержащего опиоида, и ингибитор фермента, который взаимодействует с ферментом(ферментами), выступающим посредником в ферментативно-регулируемом высвобождении кетонсодержащего опиоида из пролекарства, с тем, чтобы уменьшить ферментативное расщепление пролекарства.
11. Композиция, содержащая:
опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном, содержащее кетонсодержащий опиоид, ковалентно связанный с профрагментом, содержащим расщепляемый трипсином фрагмент, где расщепление трипсином расщепляемого трипсином фрагмента способствует высвобождению кетонсодержащего опиоида; и
трипсиновый ингибитор, который взаимодействует с трипсином, выступающим посредником в ферментативно-регулируемом высвобождении кетонсодержащего опиоида из опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном после приема внутрь композиции.
12. Единица дозы, содержащая композицию по п.11, где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном и трипсиновым ингибитором присутствуют в количествах, эффективных для обеспечения предварительно выбранной фармакокинетической (ФК) кривой после приема внутрь.
13. Единица дозы по п.12, где единица дозы обеспечивает выбранную заранее ФК-кривую после приема внутрь по меньшей мере двух единиц дозы.
14. Способ получения единицы дозы по п.12, при этом способ включает:
объединение опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном и трипсинового ингибитора;
где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном и трипсиновый ингибитор присутствуют в единице дозы в количествах, эффективных для снижения высвобождения кетонсодержащего опиоида из опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном таким образом, что прием внутрь пациентом множества единиц дозы не приводит к пропорциональному высвобождению кетонсодержащего опиоида.
15. Способ идентифицирования опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном и трипсинового ингибитора, пригодных для составления единицы дозы, при этом способ включает:
объединение опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном, трипсинового ингибитора и трипсина в реакционной смеси или
введение опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном и трипсинового ингибитора животному или в ткани животного,
где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном содержит кетонсодержащий опиоид, ковалентно связанный с профрагментом, содержащим расщепляемый трипсином фрагмент, где расщепление трипсином расщепляемого трипсином фрагмента способствует высвобождению кетонсодержащего опиоида; и
определение конверсии опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном,
где снижение конверсии опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном в присутствии трипсинового ингибитора по сравнению с конверсией опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном в отсутствие трипсинового ингибитора указывает на то, что опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном и трипсиновый ингибитор пригодны для составления единицы дозы.
16. Композиция по п.11, или единица дозы по любому из пп.12 и 13, или способ по любому из пп.14 и 15, где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном представляет собой соединение по любому из пп.1-6.
17. Соединение по любому из пп.1-5, или композиция по любому из пп.9-11, или единица дозы по любому из пп.12 и 13 для использования в медицинском лечении.
18. Соединение по п.6 для использования в медицинском лечении.
19. Соединение по любому из пп.1-5, или композиция по любому из пп.9-11, или единица дозы по любому из пп.12 и 13 для лечения или предупреждения боли у нуждающихся в этом пациентов.
20. Соединение по п.6 для лечения или предупреждения боли у нуждающихся в этом пациентов.
21. Использование соединения по любому из пп.1-6, или композиции по любому из пп.9-11, или единицы дозы по любому из пп.12 и 13 для лечения или предупреждения боли у нуждающихся в этом пациентов.
22. Способ уменьшения потенциальной возможности злоупотребления композицией, содержащей опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном, при этом способ включает: объединение соединения по любому из пп.1-6 с трипсиновым ингибитором, где трипсиновый ингибитор уменьшает возможность потребителя высвобождать кетонмодифицированный опиоид из опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном путем добавления трипсина.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24061109P | 2009-09-08 | 2009-09-08 | |
| US61/240,611 | 2009-09-08 | ||
| US28814809P | 2009-12-18 | 2009-12-18 | |
| US61/288,148 | 2009-12-18 | ||
| PCT/US2010/031956 WO2011031350A1 (en) | 2009-09-08 | 2010-04-21 | Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012108874A true RU2012108874A (ru) | 2013-09-20 |
| RU2600736C2 RU2600736C2 (ru) | 2016-10-27 |
Family
ID=43732738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012108874/04A RU2600736C2 (ru) | 2009-09-08 | 2010-04-21 | Композиции, содержащие расщепляемые ферментами опиоидные пролекарства с модифицированным кетоном и их дополнительные ингибиторы |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9493477B2 (ru) |
| EP (1) | EP2475429B1 (ru) |
| JP (3) | JP2013503862A (ru) |
| CN (1) | CN102695545B (ru) |
| AU (1) | AU2010293028B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012005124B1 (ru) |
| CA (1) | CA2773340C (ru) |
| IL (1) | IL218498A (ru) |
| MX (1) | MX348262B (ru) |
| PH (1) | PH12012500485A1 (ru) |
| RU (1) | RU2600736C2 (ru) |
| SG (1) | SG179026A1 (ru) |
| WO (1) | WO2011031350A1 (ru) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112012005124B1 (pt) * | 2009-09-08 | 2021-11-09 | Signature Therapeutics, Inc. | Pro-fármaco de opioide modificado por cetona, seu método de preparação, sua composição farmacêutica, sua unidade de dose, métodos e usos |
| WO2011133348A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Pharmacofore, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable amphetamine prodrugs and inhibitors thereof |
| EP2560489A4 (en) * | 2010-04-21 | 2014-01-22 | Signature Therapeutics Inc | COMPOSITIONS WITH ENZYMSPALTBAR OPIOID PRODRUGS AND HEMMER FOR THIS |
| US20110262355A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Jenkins Thomas E | Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof |
| CA2798885C (en) | 2010-05-10 | 2014-11-18 | Euro-Celtique S.A. | Combination of active loaded granules with additional actives |
| BR112012028773A2 (pt) | 2010-05-10 | 2016-07-19 | Euro Celtique Sa | composições farmacêuticas compreendendo hidromorfona e naloxona |
| AU2011252040C1 (en) | 2010-05-10 | 2015-04-02 | Euro-Celtique S.A. | Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same |
| CN103384472B (zh) * | 2011-01-11 | 2016-01-20 | 特色疗法股份有限公司 | 包含酶可裂解的羟考酮药物前体的组合物 |
| BR112013022946A2 (pt) | 2011-03-09 | 2017-07-18 | Signature Therapeutics Inc | pró-fármacos de agentes ativos com ligantes heterocíclocos |
| WO2012122420A2 (en) | 2011-03-09 | 2012-09-13 | Pharmacofore, Inc. | Opioid prodrugs with heterocyclic linkers |
| JP5977355B2 (ja) * | 2011-09-29 | 2016-08-24 | エコール ノルマル シュペリウール ドゥ リヨン | ペプチダーゼの蛍光発生基質 |
| SG11201401856VA (en) | 2011-10-26 | 2014-05-29 | Kempharm Inc | Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of hydromorphone, prodrugs, methods of making and use thereof |
| EP3068397A1 (en) | 2013-11-13 | 2016-09-21 | Euro-Celtique S.A. | Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome |
| WO2015081891A1 (en) * | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Baikang (Suzhou) Co., Ltd | Bioreversable promoieties for nitrogen-containing and hydroxyl-containing drugs |
| NZ731586A (en) | 2014-12-02 | 2018-06-29 | Kempharm Inc | Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxymorphone, prodrugs, methods of making and use thereof |
| AU2018371966B2 (en) * | 2017-11-24 | 2021-02-25 | Byondis B.V. | Improved process for the synthesis of linker-drug vc-seco-DUBA |
| WO2020012248A1 (en) | 2018-07-13 | 2020-01-16 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Novel naphthylenyl compounds for long-acting injectable compositions and related methods |
| WO2020012245A1 (en) | 2018-07-13 | 2020-01-16 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Thienothiophene-naltrexone prodrugs for long-acting injectable compositions |
| CA3107433A1 (en) * | 2018-07-27 | 2020-01-30 | Concentric Analgesics, Inc. | Pegylated prodrugs of phenolic trpv1 agonists |
| WO2020094634A1 (en) | 2018-11-05 | 2020-05-14 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Thiophene prodrugs of naltroxene for long-acting injectable compositions and related methods |
| KR20230175187A (ko) * | 2021-03-09 | 2023-12-29 | 엔사이스 바이오사이언시즈 인크. | 효소-절단가능한 전구약물 및 제어된 방출 나파모스타트를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 |
| CN113624665A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-11-09 | 中国药科大学 | 一种抗肿瘤候选化合物在治疗结直肠癌药物中的应用及测定方法 |
| US12384744B2 (en) | 2021-09-29 | 2025-08-12 | Ensysce Biosciences Inc. | Enzyme-cleavable methadone prodrugs and methods of use thereof |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU527371B2 (en) | 1980-09-16 | 1983-03-03 | Torii & Co., Ltd. | Amidine |
| US5109118A (en) | 1989-07-06 | 1992-04-28 | Yutaka Mizushima | Modified biologically active proteins |
| CA2032420A1 (en) | 1989-12-22 | 1991-06-23 | Akira Okuyama | Guanidinobenzene derivatives |
| US6692766B1 (en) | 1994-06-15 | 2004-02-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Controlled release oral drug delivery system |
| US6388122B1 (en) | 1996-04-10 | 2002-05-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Tryptase inhibitor and novel guanidino derivatives |
| WO2000036098A1 (en) | 1998-12-15 | 2000-06-22 | Tropix, Inc. | Multiple enzyme assays |
| AU3000800A (en) * | 1999-02-18 | 2000-09-04 | Supergen, Inc. | Phosphocholine linked prodrug derivatives |
| US7060708B2 (en) | 1999-03-10 | 2006-06-13 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US20030180352A1 (en) | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| WO2005032474A2 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-14 | New River Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
| US6673574B2 (en) | 2000-11-30 | 2004-01-06 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides using enzyme-cleavable membrane translocators |
| EP1404356B1 (en) * | 2001-06-11 | 2011-04-06 | Medarex, Inc. | Method for designing cd10-activated prodrug compounds |
| US7169752B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
| US7375082B2 (en) * | 2002-02-22 | 2008-05-20 | Shire Llc | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
| RU2215741C1 (ru) * | 2002-11-05 | 2003-11-10 | Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" | Сложные эфиры n-замещенных 14-гидроксиморфинанов и способ их получения |
| US20100092562A1 (en) | 2002-11-26 | 2010-04-15 | Hollenbeck R Gary | Sustained-release drug delivery compositions and methods |
| NZ544162A (en) | 2003-05-29 | 2008-09-26 | Shire Llc | Abuse resistant amphetamine compounds |
| US7273717B2 (en) | 2003-10-24 | 2007-09-25 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compositions for identifying therapeutic compounds with GS-9005 ester hydrolase B |
| FR2881363B1 (fr) * | 2005-02-02 | 2008-03-14 | Commissariat Energie Atomique | Dispositif d'analyses biologiques avec detecteur integre |
| EP1928881A2 (en) | 2005-08-19 | 2008-06-11 | Pharmacofore, Inc. | Prodrugs of active agents |
| CA2620364A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | David C. Yeomans | Methods for treatment of headaches by administration of oxytocin |
| CA2624179A1 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties |
| AU2006322051B2 (en) | 2005-12-05 | 2011-09-29 | Xenoport, Inc. | Levodopa prodrug mesylate, compositions thereof, and uses thereof |
| CA2649360A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-25 | Shire Llc | Mono and di-substituted oxycodone compounds and compositions |
| JP2009533459A (ja) * | 2006-04-14 | 2009-09-17 | シャイア エルエルシー | 共有結合する化合物の鎮痛作用の増強と、有害な副作用の減衰と、前記化合物の乱用の予防とのための組成物及び方法 |
| WO2007140272A2 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Pharmacofore, Inc. | Controlled release of phenolic opioids |
| WO2008101187A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Pharmacofore, Inc. | Pro-drugs of peripheral phenolic opioid antagonists |
| US20120142718A1 (en) | 2007-02-16 | 2012-06-07 | Jenkins Thomas E | N-17-Alkylated Prodrugs of Opioids |
| US9023860B2 (en) * | 2007-11-26 | 2015-05-05 | Signature Therapeutics, Inc. | Pro-drugs for controlled release of biologically active compounds |
| WO2009080030A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Lifecycle Pharma A/S | Treatment of autoimmune hepatitis with a once daily oral dosage form comprising tacrolimus |
| WO2009092071A2 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Shire Llc | Amino acid and peptide pro-drugs of phenolic analgesics and uses thereof |
| US8354534B2 (en) | 2008-02-14 | 2013-01-15 | Alkermes, Inc. | Selective opioid compounds |
| CN105903005A (zh) | 2008-05-05 | 2016-08-31 | 奥拉姆德有限公司 | 用于口服给予艾塞那肽的方法和组合物 |
| EP2349241B1 (en) * | 2008-10-17 | 2019-06-19 | Signature Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions with attenuated release of phenolic opioids |
| AU2010231126A1 (en) | 2009-04-02 | 2011-10-13 | Shire Llc | Novel dicarboxylic acid linked amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof |
| MX2012000752A (es) | 2009-07-17 | 2012-05-08 | Shire Llc | Profármarcos novedosos de péptidos y aminoácidos de carbamato de opioides y usos de los mismos. |
| BR112012005124B1 (pt) * | 2009-09-08 | 2021-11-09 | Signature Therapeutics, Inc. | Pro-fármaco de opioide modificado por cetona, seu método de preparação, sua composição farmacêutica, sua unidade de dose, métodos e usos |
| EP2560489A4 (en) * | 2010-04-21 | 2014-01-22 | Signature Therapeutics Inc | COMPOSITIONS WITH ENZYMSPALTBAR OPIOID PRODRUGS AND HEMMER FOR THIS |
| EP2560491A1 (en) | 2010-04-21 | 2013-02-27 | Signature Therapeutics, Inc. | Peripheral opioid agonists and peripheral opioid antagonists |
| US20110262355A1 (en) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Jenkins Thomas E | Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof |
| US20110262360A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Jenkins Thomas E | Compositions Comprising Enzyme-Cleavable Phenol-Modified Opioid Prodrugs and Inhibitors Thereof |
| CN103384472B (zh) | 2011-01-11 | 2016-01-20 | 特色疗法股份有限公司 | 包含酶可裂解的羟考酮药物前体的组合物 |
| US8497237B2 (en) | 2011-01-11 | 2013-07-30 | Signature Therapeutics, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug |
| WO2012122420A2 (en) * | 2011-03-09 | 2012-09-13 | Pharmacofore, Inc. | Opioid prodrugs with heterocyclic linkers |
| BR112013022946A2 (pt) * | 2011-03-09 | 2017-07-18 | Signature Therapeutics Inc | pró-fármacos de agentes ativos com ligantes heterocíclocos |
-
2010
- 2010-04-21 BR BR112012005124-5A patent/BR112012005124B1/pt active IP Right Grant
- 2010-04-21 CN CN201080048158.6A patent/CN102695545B/zh active Active
- 2010-04-21 AU AU2010293028A patent/AU2010293028B2/en active Active
- 2010-04-21 PH PH1/2012/500485A patent/PH12012500485A1/en unknown
- 2010-04-21 RU RU2012108874/04A patent/RU2600736C2/ru active
- 2010-04-21 MX MX2012002847A patent/MX348262B/es active IP Right Grant
- 2010-04-21 US US13/393,470 patent/US9493477B2/en active Active
- 2010-04-21 SG SG2012016036A patent/SG179026A1/en unknown
- 2010-04-21 WO PCT/US2010/031956 patent/WO2011031350A1/en not_active Ceased
- 2010-04-21 EP EP10815769.4A patent/EP2475429B1/en active Active
- 2010-04-21 JP JP2012527871A patent/JP2013503862A/ja active Pending
- 2010-04-21 CA CA2773340A patent/CA2773340C/en active Active
-
2012
- 2012-03-06 IL IL218498A patent/IL218498A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-09-29 JP JP2015190867A patent/JP2016041698A/ja active Pending
-
2016
- 2016-10-05 US US15/285,818 patent/US10028945B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-25 JP JP2018100108A patent/JP6778234B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10028945B2 (en) | 2018-07-24 |
| EP2475429B1 (en) | 2015-07-29 |
| EP2475429A1 (en) | 2012-07-18 |
| CA2773340C (en) | 2019-07-23 |
| JP2018172387A (ja) | 2018-11-08 |
| US20120230916A1 (en) | 2012-09-13 |
| AU2010293028A1 (en) | 2012-04-05 |
| JP6778234B2 (ja) | 2020-10-28 |
| BR112012005124B1 (pt) | 2021-11-09 |
| CA2773340A1 (en) | 2011-03-17 |
| SG179026A1 (en) | 2012-04-27 |
| CN102695545A (zh) | 2012-09-26 |
| US20170119754A1 (en) | 2017-05-04 |
| MX2012002847A (es) | 2012-08-23 |
| MX348262B (es) | 2017-06-05 |
| IL218498A (en) | 2017-03-30 |
| IL218498A0 (en) | 2012-07-31 |
| US9493477B2 (en) | 2016-11-15 |
| JP2013503862A (ja) | 2013-02-04 |
| CN102695545B (zh) | 2016-08-17 |
| BR112012005124A2 (pt) | 2020-08-25 |
| WO2011031350A1 (en) | 2011-03-17 |
| HK1172283A1 (zh) | 2013-04-19 |
| AU2010293028B2 (en) | 2014-12-18 |
| PH12012500485A1 (en) | 2012-10-22 |
| JP2016041698A (ja) | 2016-03-31 |
| EP2475429A4 (en) | 2013-04-03 |
| RU2600736C2 (ru) | 2016-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2012108874A (ru) | Композиции, содержащие расщепляемые ферментами опиоидные пролекарства с модифицированным кетоном и их дополнительные ингибиторы | |
| JP2013503862A5 (ru) | ||
| RU2013144368A (ru) | Пролекарства действующих веществ гетероциклическими линкерами | |
| ES2883259T3 (es) | Profármacos de metilfenidato, procesos para la obtención y uso de los mismos | |
| ES2694328T3 (es) | Composición acuosa líquida | |
| JP2009538348A5 (ru) | ||
| RU2011122482A (ru) | Apj-рецепторы соединения | |
| RU2008126305A (ru) | Новый пептид | |
| RU2011119643A (ru) | Фармацевтические композиции с уменьшенным высвобождением фенольных опиоидов | |
| RU2015148032A (ru) | Производные полимиксина и их применение в комбинированной терапии совместно с различными антибиотиками | |
| KR970042553A (ko) | 캠프토테신 유도체 | |
| JPWO1999011659A1 (ja) | 新規な環状テトラペプチド誘導体とその医薬用途 | |
| JP2012509846A5 (ru) | ||
| EP2331501B1 (en) | Small molecule inhibitors of n-terminus activation of the androgen receptor | |
| JP2013500304A5 (ru) | ||
| RU2014131370A (ru) | Терапевтические соединения, содержащие бор | |
| CA3055464A1 (en) | Acefapc for the treatment of acetylcholine-dependent diseases | |
| JPWO2006118173A1 (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| RU2009110246A (ru) | Аминоацильные производные в качестве пролекарств и лекарственные средства для лечения тромбоэмболических заболеваний | |
| JP2014530882A5 (ru) | ||
| RU2008116674A (ru) | Новые циклические пептидные соединения | |
| EA201070603A1 (ru) | Лекарственное средство, активное в отношении невропатической боли | |
| CO5160245A1 (es) | Compuestos organicos inhibidores de las proteinasas de cisteina, en particular inhibidores de catepsina k de arilaminoalquilamida, y su uso farmaceutico para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o condiciones medicas en donde este implicada | |
| JP4550738B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびその製造方法 | |
| CN102276698B (zh) | 一种mc4-r环肽类激动剂及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Changing information about inventors |