RU2012108874A - Композиции, содержащие расщепляемые ферментами опиоидные пролекарства с модифицированным кетоном и их дополнительные ингибиторы - Google Patents

Композиции, содержащие расщепляемые ферментами опиоидные пролекарства с модифицированным кетоном и их дополнительные ингибиторы Download PDF

Info

Publication number
RU2012108874A
RU2012108874A RU2012108874/04A RU2012108874A RU2012108874A RU 2012108874 A RU2012108874 A RU 2012108874A RU 2012108874/04 A RU2012108874/04 A RU 2012108874/04A RU 2012108874 A RU2012108874 A RU 2012108874A RU 2012108874 A RU2012108874 A RU 2012108874A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
aryl
alkyl
hydrogen
ketone
Prior art date
Application number
RU2012108874/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2600736C2 (ru
Inventor
Томас Э. ДЖЕНКИНС
Крэйг О. ХАСФЕЛД
Джули Д. СЕРЕДЖИ
Джонатан В. РЭЙ
Original Assignee
Сигничер Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сигничер Терапьютикс, Инк. filed Critical Сигничер Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2012108874A publication Critical patent/RU2012108874A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2600736C2 publication Critical patent/RU2600736C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom

Abstract

1. Соединение формулы KC-(IIIa)где X представляет остаток кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR;Rвыбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;каждый Rнезависимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;каждый Rнезависимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;или Rи Rвместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две Rи Rгруппы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;n представляет собой целое число от 2 до 4;Rявляется водородом;Rпредставляет собойкаждый Rнезависимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила или, необязательно, Rи Rвместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;каждый W независимо представляет собой -NR-, -О- или -S-;каждый Rнезависимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила или, необязательно, каждый Rи Rнезависимо вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;р пред

Claims (22)

1. Соединение формулы KC-(IIIa)
Figure 00000001
где X представляет остаток кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4;
R5 выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R1 и R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
R3 является водородом;
R4 представляет собой
Figure 00000002
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила или, необязательно, R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
каждый W независимо представляет собой -NR8-, -О- или -S-;
каждый R8 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила или, необязательно, каждый R6 и R8 независимо вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
р представляет собой целое число от 1 до 100 и
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват; или
соединение формулы KC-(IIIb)
Figure 00000003
где Х представляет остаток кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4;
R5 выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
R3 является водородом;
R4 представляет собой
Figure 00000002
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила или, необязательно, R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
каждый W независимо представляет собой -NR8-, -O- или -S-;
каждый R8 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила или, необязательно, каждый R6 и R8 независимо вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от 1 до 100 и
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
2. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу KC-(Ia)
Figure 00000004
где Ra представляет собой водород или гидроксил;
R5 выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
R3 является водородом;
R4 представляет собой
Figure 00000002
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила или, необязательно, R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
каждый W независимо представляет собой -NR8-, -O- или -S-;
каждый R8 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила или, необязательно, каждый R6 и R8 независимо вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от 1 до 100; и
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват; или
соединение формулы KC-(Ib)
Figure 00000005
где Ra представляет собой водород или гидроксил;
R5 выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
R3 является водородом;
R4 представляет собой
Figure 00000002
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила или, необязательно, R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
каждый W независимо представляет собой -NR8-, -O- или -S-;
каждый R8 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила или, необязательно, каждый R6 и R8 независимо вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от 1 до 100 и
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
3. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу KC-(IV)
Figure 00000006
где Х представляет остаток кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4;
R5 выбран из (1-6С) алкила, (1-6С) замещенного алкила, -(СН2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3 и -(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3, где q представляет собой целое число от 1 до 10;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n равно 2 или 3;
R3 является водородом;
R4 представляет собой остаток L-аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина или остатка N-ацильного производного любой из перечисленных аминокислот; или остаток пептида, состоящий из по меньшей мере двух остатков L-аминокислот, независимо выбранных из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остатка N-ацильного производного их;
или его соль, гидрат или сольват.
4. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу KC-(II)
Figure 00000007
где Ra представляет собой водород или гидроксил;
R5 выбран из (1-6С) алкила, (1-6С) замещенного алкила, -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, и -(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3, где q представляет собой целое число от 1 до 10;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n равно 2 или 3;
R3 является водородом;
R4 представляет собой остаток L-аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина или остатка N-ацильного производного любой из перечисленных аминокислот; или остаток пептида, состоящий из по меньшей мере двух остатков L-аминокислот, независимо выбранных из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остатка N-ацильного производного их;
или его соль, гидрат или сольват.
5. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу KC-(V)
Figure 00000008
где X представляет остаток кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4;
R5 выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
R3 является водородом;
R4 представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент;
или его соль, гидрат или сольват.
6. Соединение по любому из пп.1, 2 или 5, где R4 выбирают из лизина (как, например, L-лизин), аргинина (как, например, L-аргинин), гомолизина, гомоаргинина и орнитина, имитаторов аргинина, гомологов аргинина, усеченного аргинина, аргинина с различными степенями окисления (например, метаболитов), имитаторов лизина, гомологов лизина, усеченного лизина, и лизина с различными степенями окисления (например, метаболитов).
7. Способ получения соединения по п.1, при этом способ включает:
взаимодействие соединения формулы
Figure 00000009
с соединением формулы
Figure 00000010
где PG3 является защитной группой аминной функции, где Х является кетонсодержащим опиоидом.
8. Способ получения соединения по п.2, при этом способ включает:
взаимодействие соединения формулы
Figure 00000011
с соединением формулы
Figure 00000012
где PG1 и PG2 являются защитными группами аминной функции.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая
соединение по любому и пп.1-6 и
фармацевтически приемлемый носитель.
10. Композиция, содержащая опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном, которое обеспечивает ферментативно-регулируемое высвобождение кетонсодержащего опиоида, и ингибитор фермента, который взаимодействует с ферментом(ферментами), выступающим посредником в ферментативно-регулируемом высвобождении кетонсодержащего опиоида из пролекарства, с тем, чтобы уменьшить ферментативное расщепление пролекарства.
11. Композиция, содержащая:
опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном, содержащее кетонсодержащий опиоид, ковалентно связанный с профрагментом, содержащим расщепляемый трипсином фрагмент, где расщепление трипсином расщепляемого трипсином фрагмента способствует высвобождению кетонсодержащего опиоида; и
трипсиновый ингибитор, который взаимодействует с трипсином, выступающим посредником в ферментативно-регулируемом высвобождении кетонсодержащего опиоида из опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном после приема внутрь композиции.
12. Единица дозы, содержащая композицию по п.11, где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном и трипсиновым ингибитором присутствуют в количествах, эффективных для обеспечения предварительно выбранной фармакокинетической (ФК) кривой после приема внутрь.
13. Единица дозы по п.12, где единица дозы обеспечивает выбранную заранее ФК-кривую после приема внутрь по меньшей мере двух единиц дозы.
14. Способ получения единицы дозы по п.12, при этом способ включает:
объединение опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном и трипсинового ингибитора;
где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном и трипсиновый ингибитор присутствуют в единице дозы в количествах, эффективных для снижения высвобождения кетонсодержащего опиоида из опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном таким образом, что прием внутрь пациентом множества единиц дозы не приводит к пропорциональному высвобождению кетонсодержащего опиоида.
15. Способ идентифицирования опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном и трипсинового ингибитора, пригодных для составления единицы дозы, при этом способ включает:
объединение опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном, трипсинового ингибитора и трипсина в реакционной смеси или
введение опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном и трипсинового ингибитора животному или в ткани животного,
где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном содержит кетонсодержащий опиоид, ковалентно связанный с профрагментом, содержащим расщепляемый трипсином фрагмент, где расщепление трипсином расщепляемого трипсином фрагмента способствует высвобождению кетонсодержащего опиоида; и
определение конверсии опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном,
где снижение конверсии опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном в присутствии трипсинового ингибитора по сравнению с конверсией опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном в отсутствие трипсинового ингибитора указывает на то, что опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном и трипсиновый ингибитор пригодны для составления единицы дозы.
16. Композиция по п.11, или единица дозы по любому из пп.12 и 13, или способ по любому из пп.14 и 15, где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном представляет собой соединение по любому из пп.1-6.
17. Соединение по любому из пп.1-5, или композиция по любому из пп.9-11, или единица дозы по любому из пп.12 и 13 для использования в медицинском лечении.
18. Соединение по п.6 для использования в медицинском лечении.
19. Соединение по любому из пп.1-5, или композиция по любому из пп.9-11, или единица дозы по любому из пп.12 и 13 для лечения или предупреждения боли у нуждающихся в этом пациентов.
20. Соединение по п.6 для лечения или предупреждения боли у нуждающихся в этом пациентов.
21. Использование соединения по любому из пп.1-6, или композиции по любому из пп.9-11, или единицы дозы по любому из пп.12 и 13 для лечения или предупреждения боли у нуждающихся в этом пациентов.
22. Способ уменьшения потенциальной возможности злоупотребления композицией, содержащей опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном, при этом способ включает: объединение соединения по любому из пп.1-6 с трипсиновым ингибитором, где трипсиновый ингибитор уменьшает возможность потребителя высвобождать кетонмодифицированный опиоид из опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном путем добавления трипсина.
RU2012108874/04A 2009-09-08 2010-04-21 Композиции, содержащие расщепляемые ферментами опиоидные пролекарства с модифицированным кетоном и их дополнительные ингибиторы RU2600736C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24061109P 2009-09-08 2009-09-08
US61/240,611 2009-09-08
US28814809P 2009-12-18 2009-12-18
US61/288,148 2009-12-18
PCT/US2010/031956 WO2011031350A1 (en) 2009-09-08 2010-04-21 Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012108874A true RU2012108874A (ru) 2013-09-20
RU2600736C2 RU2600736C2 (ru) 2016-10-27

Family

ID=43732738

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012108874/04A RU2600736C2 (ru) 2009-09-08 2010-04-21 Композиции, содержащие расщепляемые ферментами опиоидные пролекарства с модифицированным кетоном и их дополнительные ингибиторы

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9493477B2 (ru)
EP (1) EP2475429B1 (ru)
JP (3) JP2013503862A (ru)
CN (1) CN102695545B (ru)
AU (1) AU2010293028B2 (ru)
BR (1) BR112012005124B1 (ru)
CA (1) CA2773340C (ru)
HK (1) HK1172283A1 (ru)
IL (1) IL218498A (ru)
MX (1) MX348262B (ru)
RU (1) RU2600736C2 (ru)
SG (1) SG179026A1 (ru)
WO (1) WO2011031350A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011031350A1 (en) * 2009-09-08 2011-03-17 Pharmacofore, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof
EP2560489A4 (en) * 2010-04-21 2014-01-22 Signature Therapeutics Inc COMPOSITIONS WITH ENZYMSPALTBAR OPIOID PRODRUGS AND HEMMER FOR THIS
US20110262355A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
WO2011133348A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Pharmacofore, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable amphetamine prodrugs and inhibitors thereof
KR20130030261A (ko) 2010-05-10 2013-03-26 유로-셀티큐 에스.에이. 활성제-무함유 과립 및 그를 포함하는 정제의 제조
CA2798885C (en) 2010-05-10 2014-11-18 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
KR101858797B1 (ko) 2010-05-10 2018-05-16 유로-셀티큐 에스.에이. 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물
ES2584634T3 (es) * 2011-01-11 2016-09-28 Signature Therapeutics, Inc. Composiciones que comprenden un profármaco de oxicodona escindible enzimáticamente
US8685916B2 (en) 2011-03-09 2014-04-01 Signature Therapeutics, Inc. Opioid prodrugs with heterocyclic linkers
BR112013022946A2 (pt) 2011-03-09 2017-07-18 Signature Therapeutics Inc pró-fármacos de agentes ativos com ligantes heterocíclocos
WO2013045854A1 (fr) * 2011-09-29 2013-04-04 Ecole Normale Superieure De Lyon Substrat de peptidase fluorogene
RU2573388C2 (ru) 2011-10-26 2016-01-20 Кемфарм Инк. Бензойная кислота, производные бензойной кислоты и конъюгаты гетероарилкарбоновой кислоты с гидроморфоном, пролекарства, способы получения и их применение
CN112716955A (zh) 2013-11-13 2021-04-30 欧洲凯尔特公司 用于治疗疼痛和阿片样物质肠功能障碍综合征的氢吗啡酮和纳洛酮
CA2932477C (en) * 2013-12-06 2023-10-10 Baikang (Suzhou) Co., Ltd Bioreversable promoieties for nitrogen-containing and hydroxyl-containing drugs
MX2017006935A (es) 2014-12-02 2017-08-10 Kempharm Inc * Acido benzoico, derivados de acido benzoico y conjugados de acido heteroaril carboxilico de oximorfona, profarmacos, metodos de elaboracion y uso de los mismos.
AU2018371966B2 (en) * 2017-11-24 2021-02-25 Byondis B.V. Improved process for the synthesis of linker-drug vc-seco-DUBA
WO2020012248A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Novel naphthylenyl compounds for long-acting injectable compositions and related methods
WO2020012245A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Thienothiophene-naltrexone prodrugs for long-acting injectable compositions
WO2020094634A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Thiophene prodrugs of naltroxene for long-acting injectable compositions and related methods
CN113624665A (zh) * 2021-07-30 2021-11-09 中国药科大学 一种抗肿瘤候选化合物在治疗结直肠癌药物中的应用及测定方法

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527371B2 (en) 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
US5109118A (en) 1989-07-06 1992-04-28 Yutaka Mizushima Modified biologically active proteins
CA2032420A1 (en) 1989-12-22 1991-06-23 Akira Okuyama Guanidinobenzene derivatives
US6692766B1 (en) 1994-06-15 2004-02-17 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Controlled release oral drug delivery system
WO1997037969A1 (fr) 1996-04-10 1997-10-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteur de tryptase derives de guanidino
JP4668418B2 (ja) 1998-12-15 2011-04-13 アプライド バイオシステムズ リミテッド ライアビリティー カンパニー 多種酵素アッセイ
EP1161226B1 (en) * 1999-02-18 2004-05-26 SuperGen, Inc. Phosphocholine linked prodrug derivatives
US7060708B2 (en) 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6673574B2 (en) 2000-11-30 2004-01-06 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides using enzyme-cleavable membrane translocators
CA2450316A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Medarex, Inc. Cd10-activated prodrug compounds
US7375082B2 (en) * 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
RU2215741C1 (ru) * 2002-11-05 2003-11-10 Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" Сложные эфиры n-замещенных 14-гидроксиморфинанов и способ их получения
US20100092562A1 (en) 2002-11-26 2010-04-15 Hollenbeck R Gary Sustained-release drug delivery compositions and methods
PT1644019E (pt) 2003-05-29 2012-05-23 Shire Llc Compostos de anfetamina resistentes ao abuso
CA2540678C (en) * 2003-09-30 2011-02-22 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
AU2004290298A1 (en) 2003-10-24 2005-05-26 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
FR2881363B1 (fr) * 2005-02-02 2008-03-14 Commissariat Energie Atomique Dispositif d'analyses biologiques avec detecteur integre
US8163701B2 (en) 2005-08-19 2012-04-24 Signature Therapeutics, Inc. Prodrugs of active agents
EP1928484B1 (en) 2005-08-26 2010-02-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for treatment of headaches by administration of oxytocin
CA2624179A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
RU2429223C2 (ru) 2005-12-05 2011-09-20 Ксенопорт, Инк. Мезилатное пролекарство леводопы, его композиции и применение
AU2007238858A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Shire Llc Mono and di-substituted oxycodone compounds and compositions
EP2007389A2 (en) * 2006-04-14 2008-12-31 Shire LLC Compositions and methods for enhancing analgesic potency of covalently bound compounds, attenuating its adverse side effects, and preventing their abuse
MX2008014794A (es) 2006-05-26 2009-04-08 Pharmacofore Inc Liberacion controlada de opioides fenolicos.
WO2008101187A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Pharmacofore, Inc. Pro-drugs of peripheral phenolic opioid antagonists
US20120142718A1 (en) 2007-02-16 2012-06-07 Jenkins Thomas E N-17-Alkylated Prodrugs of Opioids
US9023860B2 (en) * 2007-11-26 2015-05-05 Signature Therapeutics, Inc. Pro-drugs for controlled release of biologically active compounds
WO2009080030A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Lifecycle Pharma A/S Treatment of autoimmune hepatitis with a once daily oral dosage form comprising tacrolimus
US20090186832A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Shire Llc Amino acid peptide pro-drugs of phenolic analgesics and uses thereof
CA2714331C (en) 2008-02-14 2016-08-09 Alkermes, Inc. Selective opioid compounds
WO2009136392A2 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Oramed Pharmaceuticals, Ltd. Methods and compositions for oral administration of exenatide
BRPI0919711A2 (pt) 2008-10-17 2015-12-08 Pharmacofore Inc composições farmacêuticas com liberação atenuada de opióides fenólicos
JP2013523599A (ja) 2009-04-02 2013-06-17 シャイア エルエルシー 新規なオピオイドのジカルボン酸結合アミノ酸及びペプチドプロドラッグ並びにその用途
US20120270847A1 (en) 2009-07-17 2012-10-25 Shire Llc Novel carbamate amino acid and peptide prodrugs of opiates and uses thereof
WO2011031350A1 (en) * 2009-09-08 2011-03-17 Pharmacofore, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof
US20110262360A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions Comprising Enzyme-Cleavable Phenol-Modified Opioid Prodrugs and Inhibitors Thereof
EP2560491A1 (en) 2010-04-21 2013-02-27 Signature Therapeutics, Inc. Peripheral opioid agonists and peripheral opioid antagonists
US20110262355A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
EP2560489A4 (en) * 2010-04-21 2014-01-22 Signature Therapeutics Inc COMPOSITIONS WITH ENZYMSPALTBAR OPIOID PRODRUGS AND HEMMER FOR THIS
US8497237B2 (en) 2011-01-11 2013-07-30 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
ES2584634T3 (es) * 2011-01-11 2016-09-28 Signature Therapeutics, Inc. Composiciones que comprenden un profármaco de oxicodona escindible enzimáticamente
BR112013022946A2 (pt) * 2011-03-09 2017-07-18 Signature Therapeutics Inc pró-fármacos de agentes ativos com ligantes heterocíclocos
US8685916B2 (en) * 2011-03-09 2014-04-01 Signature Therapeutics, Inc. Opioid prodrugs with heterocyclic linkers

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016041698A (ja) 2016-03-31
CA2773340C (en) 2019-07-23
US20120230916A1 (en) 2012-09-13
CN102695545A (zh) 2012-09-26
HK1172283A1 (zh) 2013-04-19
EP2475429A4 (en) 2013-04-03
WO2011031350A1 (en) 2011-03-17
MX2012002847A (es) 2012-08-23
MX348262B (es) 2017-06-05
BR112012005124A2 (pt) 2020-08-25
RU2600736C2 (ru) 2016-10-27
AU2010293028B2 (en) 2014-12-18
US10028945B2 (en) 2018-07-24
CN102695545B (zh) 2016-08-17
BR112012005124B1 (pt) 2021-11-09
JP6778234B2 (ja) 2020-10-28
JP2013503862A (ja) 2013-02-04
AU2010293028A1 (en) 2012-04-05
JP2018172387A (ja) 2018-11-08
EP2475429A1 (en) 2012-07-18
IL218498A0 (en) 2012-07-31
SG179026A1 (en) 2012-04-27
US20170119754A1 (en) 2017-05-04
US9493477B2 (en) 2016-11-15
CA2773340A1 (en) 2011-03-17
EP2475429B1 (en) 2015-07-29
IL218498A (en) 2017-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012108874A (ru) Композиции, содержащие расщепляемые ферментами опиоидные пролекарства с модифицированным кетоном и их дополнительные ингибиторы
JP2013503862A5 (ru)
RU2013144368A (ru) Пролекарства действующих веществ гетероциклическими линкерами
TWI440641B (zh) 蛋白酶體抑制劑
JP3494624B2 (ja) 新規な環状テトラペプチド誘導体とその医薬用途
ES2694328T3 (es) Composición acuosa líquida
ES2883259T3 (es) Profármacos de metilfenidato, procesos para la obtención y uso de los mismos
RU2011122482A (ru) Apj-рецепторы соединения
RU2008126305A (ru) Новый пептид
RU2011119643A (ru) Фармацевтические композиции с уменьшенным высвобождением фенольных опиоидов
EP2331501B1 (en) Small molecule inhibitors of n-terminus activation of the androgen receptor
JPWO2006118173A1 (ja) 経皮吸収製剤
KR970042553A (ko) 캠프토테신 유도체
JP2012509846A5 (ru)
JP2013500304A5 (ru)
TW201029661A (en) Compounds
RU2014131370A (ru) Терапевтические соединения, содержащие бор
CA3055464A1 (en) Acefapc for the treatment of acetylcholine-dependent diseases
RU2009110246A (ru) Аминоацильные производные в качестве пролекарств и лекарственные средства для лечения тромбоэмболических заболеваний
EA201070603A1 (ru) Лекарственное средство, активное в отношении невропатической боли
JP2014530882A5 (ru)
CO5160245A1 (es) Compuestos organicos inhibidores de las proteinasas de cisteina, en particular inhibidores de catepsina k de arilaminoalquilamida, y su uso farmaceutico para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o condiciones medicas en donde este implicada
JP4550738B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびその製造方法
DK1794182T3 (en) RELATIONS modulates TRH-EFFECTS AND INHIBITS TRH DECOMPOSITION ENZYME
AU2018328057A1 (en) New treatments of multiple myeloma

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Changing information about inventors