KR20230175187A - 효소-절단가능한 전구약물 및 제어된 방출 나파모스타트를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

효소-절단가능한 전구약물 및 제어된 방출 나파모스타트를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230175187A
KR20230175187A KR1020237032435A KR20237032435A KR20230175187A KR 20230175187 A KR20230175187 A KR 20230175187A KR 1020237032435 A KR1020237032435 A KR 1020237032435A KR 20237032435 A KR20237032435 A KR 20237032435A KR 20230175187 A KR20230175187 A KR 20230175187A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
alkyl
aryl
acyl
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1020237032435A
Other languages
English (en)
Inventor
린 커크패트릭
Original Assignee
엔사이스 바이오사이언시즈 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엔사이스 바이오사이언시즈 인크. filed Critical 엔사이스 바이오사이언시즈 인크.
Publication of KR20230175187A publication Critical patent/KR20230175187A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 개시내용의 측면은 제약 조성물 및 그의 사용 방법을 포함하며, 제약 조성물은 활성 작용제의 효소적으로-제어된 방출을 제공하는 활성 작용제 전구약물, 및 제어된 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.

Description

효소-절단가능한 전구약물 및 제어된 방출 나파모스타트를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 3월 9일에 출원한 미국 가특허 출원 일련 번호 63/158,663을 우선권으로 주장하며; 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
약물은 오용, 남용 또는 과다 복용하기 쉽다. 따라서, 이들 약물의 사용 및 접근이 통제될 필요가 있다. 약물에 대한 접근의 통제는 관리 비용이 많이 들고, 투여를 위해 스스로 참석할 수 없는 환자에 대한 치료의 거부가 일어날 수 있다. 예를 들어, 급성 통증을 앓고 있는 환자는 병원에 입원하지 않는다면 진통제에 의한 치료가 거부될 수 있다. 추가로, 사용의 통제는 종종 비효과적이서, 상당한 질병률 및 유해한 사회적 결과를 초래한다.
본 개시내용의 측면은 제약 조성물 및 그의 사용 방법을 포함하며, 제약 조성물은 활성 작용제의 효소적으로-제어된 방출을 제공하는 활성 작용제 전구약물, 및 제어된 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
실시양태는 전구약물, 및 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출 조성물을 포함하는 조성물을 포함하며, 전구약물은 GI 효소-절단가능한 모이어티를 포함하는 프로모이어티에 공유 결합된 약물을 포함하고, GI 효소에 의한 GI 효소-절단가능한 모이어티의 절단은 약물의 방출을 매개하고, 나파모스타트 또는 제약상 허용가능한 염은 조성물의 경구 섭취 후 전구약물로부터 약물의 효소적으로-제어된 방출을 매개한다. 이러한 절단은 약물 방출을 개시하거나, 그에 기여하거나 또는 실행할 수 있다.
실시양태는 조성물 및 투여 단위를 포함하며, 전구약물은 화학식 KC-(IIIa)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물이다:
Figure pct00001
상기 식에서:
X는 케톤-함유 오피오이드의 잔기를 나타내고, 케톤의 상응하는 에놀성 기의 수소 원자는 -C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4에 대한 공유 결합으로 대체되고;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되고;
각각의 R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴 기를 형성하거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴 기를 형성하고;
n은 2 내지 6의 정수이고;
R3은 수소이고;
R4는
Figure pct00002
이고;
각각의 R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, R6 및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 W는 독립적으로 -NR8-, -O- 또는 -S-이고;
각각의 R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, 각각의 R6 및 R8은 독립적으로 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
p는 1 내지 100의 정수이고;
R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로부터 선택된다.
실시양태는 조성물 및 투여 단위를 포함하며, 전구약물은 화학식 KC-(IIIb)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물이다:
Figure pct00003
상기 식에서:
X는 케톤-함유 오피오이드의 잔기를 나타내고, 케톤의 상응하는 에놀성 기의 수소 원자는 -C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4에 대한 공유 결합으로 대체되고;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되고;
각각의 R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성하거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성하고;
n은 2 내지 4의 정수이고;
R3은 수소이고;
R4는
Figure pct00004
이고;
각각의 R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, R6 및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 W는 독립적으로 -NR8-, -O- 또는 -S-이고;
각각의 R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, 각각의 R6 및 R8은 독립적으로 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
p는 1 내지 100의 정수이고;
R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 조성물 및 투여 단위는 하기 나타낸 화학식 KC-8의 활성 작용제 전구약물 (N-1-[3-(옥시코돈-6-에놀-카르보닐-메틸-아미노)-2,2-디메틸-프로필아민]-아르기닌-글리신-말론산) 또는 그의 허용가능한 염, 용매화물, 및 수화물을 포함한다:
Figure pct00005
화합물 KC-8은 옥시코돈의 제어된 방출을 제공하는 활성 작용제 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 조성물 및 투여 단위는 하기 나타낸 화학식 KC-7의 활성 작용제 전구약물 (N-1-[(S)-2-(옥시코돈-6-에놀-카르보닐-메틸-아미노)-2-카르보닐-사르코신-에틸 아민]-아르기닌-글리신-아세테이트) 또는 그의 허용가능한 염, 용매화물, 및 수화물을 포함한다:
Figure pct00006
화합물 KC-7은 옥시코돈의 제어된 방출을 제공하는 활성 작용제 전구약물이다.
일부 실시양태에서, 조성물 및 투여 단위는 하기 화학식의 전구약물 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다:
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5) (PC-(I))
상기 식에서:
X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 페놀성 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)에 대한 공유 결합으로 대체되고;
R1은 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
n은 2 또는 3을 나타내고;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착된 탄소 원자의 배위는 L-아미노산의 것에 상응하고;
R5는 수소 원자, N-아실 기, 또는 아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체를 나타낸다.
실시양태는 조성물 및 투여 단위를 포함하며, 전구약물은 화학식 PC-(IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다:
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5) (PC-(IIa))
상기 식에서:
X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 페놀성 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)에 대한 공유 결합으로 대체되고;
R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴 기를 형성하거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴 기를 형성하고;
n은 2 내지 4의 정수를 나타내고;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착된 탄소 원자의 배위는 L-아미노산의 것에 상응하고;
R5는 수소 원자, N-아실 기 (N-치환된 아실 포함), 아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체 (N-치환된 아실 유도체 포함)를 나타낸다.
실시양태는 조성물 및 투여 단위를 포함하며, 전구약물은 화학식 PC-(IIb)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다:
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5) (PC-(IIb))
상기 식에서:
X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 페놀성 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)에 대한 공유 결합으로 대체되고;
R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성하거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성하고;
n은 2 내지 4의 정수를 나타내고;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착된 탄소 원자의 배위는 L-아미노산의 것에 상응하고;
R5는 수소 원자, N-아실 기 (N-치환된 아실 포함), 아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체 (N-치환된 아실 유도체 포함)를 나타낸다.
실시양태는 조성물 및 투여 단위를 포함하며, 전구약물은 화학식 PC-(III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다:
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5) (PC-(III))
상기 식에서:
X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 페놀성 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)에 대한 공유 결합으로 대체되고;
R1은 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
n은 2 또는 3을 나타내고;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착된 탄소 원자의 배위는 L-아미노산의 것에 상응하고;
R5는 수소 원자, N-아실 기 (N-치환된 아실 포함), 아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체 (N-치환된 아실 유도체 포함)를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 조성물 및 투여 단위는 활성 작용제 전구약물 히드로모르폰 3-(N-메틸-N-(2-N'-아세틸아르기닐아미노))에틸카르바메이트, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물 및 투여 단위는 활성 작용제 전구약물 옥시모르폰 3-(N-메틸-N-(2-N'-아세틸아르기닐아미노))에틸카르바메이트, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물 및 투여 단위는 활성 작용제 전구약물 모르핀 3-(N-메틸-N-(2-N'-아세틸아르기닐아미노))에틸카르바메이트, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
실시양태는 조성물 및 투여 단위를 포함하며, 전구약물은 화학식 AM-(I)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물이다:
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R2는 아실, 치환된 아실, 또는 펩티드의 N-아실 유도체이다.
실시양태는 조성물 및 투여 단위를 포함하며, 전구약물은 화학식 AM-(II)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물이다:
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R2는 아실, 치환된 아실, 또는 펩티드의 N-아실 유도체이다.
특정 실시양태에서, 조성물 및 투여 단위는 하기 나타낸 화학식 AM-1의 활성 작용제 전구약물 (암페타민-아르기닌-아세테이트) 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00009
특정 실시양태에서, 조성물 및 투여 단위는 하기 나타낸 화학식 AM-2의 활성 작용제 전구약물 (암페타민-아르기닌-말로네이트) 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00010
특정 실시양태에서, 조성물 및 투여 단위는 하기 나타낸 화학식 AM-5의 활성 작용제 전구약물 (암페타민-리신-아세테이트) 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00011
특정 실시양태에서, 조성물 및 투여 단위는 하기 나타낸 화학식 AM-9의 활성 작용제 전구약물 (암페타민-아르기닌-글리신-아세테이트) 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00012
특정 실시양태에서, 조성물 및 투여 단위는 하기 나타낸 화학식 AM-10의 활성 작용제 전구약물 (암페타민-아르기닌-알라닌-아세테이트) 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00013
실시양태는 조성물 및 투여 단위를 포함하며, 전구약물은 화학식 HC-(I)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물이다:
Figure pct00014
상기 식에서,
X는 케톤-함유 활성 작용제의 잔기 (여기서, 케톤의 에놀성 호변이성질체의 상응하는 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-N[(A 고리)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7에 대한 공유 결합으로 대체됨); 페놀성 활성 작용제의 잔기 (여기서, 페놀성 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-N[(A 고리)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7에 대한 공유 결합으로 대체됨); 및 아미드-함유 활성 작용제의 잔기 (여기서, -C(O)-N[(A 고리)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7은 아미드 기의 산소를 통해 아미드-함유 활성 작용제에 연결되고, 아미드 기는 아미드 에놀 또는 이민 호변이성질체로 전환됨)로부터 선택되고;
A 고리는 헤테로시클릭 5 내지 12원 고리이고;
각각의 Y는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아미노아실, 치환된 아미노아실, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
c는 0 내지 3의 수이고;
각각의 R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아미노아실, 치환된 아미노아실, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아미노아실, 치환된 아미노아실, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
a는 1 내지 8의 정수이고;
단, a가 1일 때, A 고리는 헤테로시클릭 6 내지 12원 고리이고; A 고리가 헤테로시클릭 5원 고리일 때, a는 2 내지 8의 정수이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R4는
Figure pct00015
이고;
각각의 R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, R6 및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 W는 독립적으로 -NR8-, -O- 또는 -S-이고;
각각의 R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, 각각의 R6 및 R8은 독립적으로 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
p는 1 내지 100의 정수이고;
R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로부터 선택된다.
실시양태는 조성물 및 투여 단위를 포함하며, 전구약물은 화학식 HC-(II)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물이다:
Figure pct00016
상기 식에서,
X는 케톤-함유 오피오이드의 잔기 (여기서, 케톤의 에놀성 호변이성질체의 상응하는 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-N[(A 고리)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7에 대한 공유 결합으로 대체됨); 페놀성 오피오이드의 잔기 (여기서, 페놀성 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-N[(A 고리)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7에 대한 공유 결합으로 대체됨); 및 아미드-함유 오피오이드의 잔기 (여기서, -C(O)-N[(A 고리)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7은 아미드 기의 산소를 통해 아미드-함유 오피오이드에 연결되고, 아미드 기는 아미드 에놀 또는 이민 호변이성질체로 전환됨)로부터 선택되고;
A 고리는 헤테로시클릭 5 내지 12원 고리이고;
각각의 Y는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아미노아실, 치환된 아미노아실, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
c는 0 내지 3의 수이고;
각각의 R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아미노아실, 치환된 아미노아실, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아미노아실, 치환된 아미노아실, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
a는 1 내지 8의 정수이고;
단, a가 1일 때, A 고리는 헤테로시클릭 6 내지 12원 고리이고; A 고리가 헤테로시클릭 5원 고리일 때, a는 2 내지 8의 정수이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R5는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
b는 0 내지 100의 수이고;
R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로부터 선택된다.
본 개시내용의 측면은 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 경구 조성물을 포함하며, 조성물은 연장된 기간 동안 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공한다. 일부 실시양태에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 경구 조성물은 복수개의 제어된 방출 비드를 포함하며, 각각의 비드는 코어, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 갖는 활성 작용제 층, 및 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하는데 충분한 양으로 제형화된 하나 이상의 중합체를 갖는 제어된 방출 층을 포함한다. 일부 실시양태에서, 복수개의 제어된 방출 나파모스타트 비드는 캡슐로 캡슐화된다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 상기 기재된 활성 작용제 전구약물 중 하나 이상을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 각각의 제어된 방출 나파모스타트 비드의 코어는 하나 이상의 다당류로부터 형성된다. 일부 예에서, 코어는 셀룰로스 중합체로부터 형성된다. 특정 예에서, 코어는 미세결정질 셀룰로스로부터 형성된다.
일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 일부 예에서, 활성 작용제 층은 나파모스타트 유리 염기를 포함한다. 일부 예에서, 활성 작용제 층은 나파모스타트의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 특정 예에서, 활성 작용제 층은 나파모스타트 메실레이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 결합제를 포함한다. 일부 예에서, 결합제는 수용성 필름-형성 중합체이다. 특정 예에서, 가용성 필름-형성 중합체는 다당류, 예컨대 수용성 셀룰로스 중합체이다. 특정 실시양태에서, 활성 작용제 층은 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다.
제어된 방출 층은 하나 이상의 아크릴레이트 중합체, 메타크릴레이트 중합체, 하나 이상의 아크릴레이트 중합체 또는 메타크릴레이트 중합체의 공중합체, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트의 단량체로부터 형성된 아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 특정 예에서, 제어된 방출 층은 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)를 포함한다. 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)는 상이한 양의 4급 암모늄 기, 예를 들어 100 g의 중합체당 약 50 mEq의 4급 암모늄 기 (아크릴레이트 공중합체 A) 또는 100 g의 중합체당 약 25 mEq의 4급 암모늄 기 (아크릴레이트 공중합체 B)를 함유할 수 있다. 상이한 비의 아크릴레이트 공중합체 B 및 아크릴레이트 공중합체 A를 갖는 제어된 방출 층을 함유하는 비드가 제공된다. 예를 들어, 제어된 방출 층은 5% 내지 100%의 아크릴레이트 공중합체 B 및 5% 내지 100%의 아크릴레이트 공중합체 A를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어된 방출 층은 80:20의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비, 예컨대 87:13의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비, 예컨대 90:10의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비, 예컨대 92:8의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비, 예컨대 95:5의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비를 포함한다.
특정 실시양태에서, 관심 조성물은 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 즉시 방출을 제공하는 즉시 방출 형태의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 추가로 포함할 수 있다. 일부 예에서, 즉시 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 경구 조성물에서 분말 또는 과립으로 존재한다. 일부 예에서, 즉시 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 경구 조성물에서 복수개의 비드의 제어된 방출 층의 상부에 코팅된 즉시 방출 층으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 경구 투여는 연장된 기간에 걸쳐, 예컨대 12시간 이상 동안, 예컨대 24시간 이상 동안 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 하나 이상의 용량의 지속 방출을 제공하는데 충분하다. 일부 예에서, 조성물의 경구 투여는 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 하나 이상의 용량의 지연된 즉시 방출을 제공하는데 충분하다. 특정 예에서, 조성물의 경구 투여는 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 즉시 용량에 이어서, 연장된 기간에 걸쳐 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 지속 방출을 제공하는데 충분하다. 특정 예에서, 조성물의 경구 투여는 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제1 즉시 용량에 이어서, 제1 즉시 용량 후 예정된 시간에 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제2 즉시 방출 용량을 제공하는데 충분하다.
본 개시내용의 측면은 또한 투여를 필요로 하는 대상체에게 활성 작용제 전구약물, 및 본원에 기재된 제어된 방출 나파모스타트 조성물 중 하나 이상을 경구 투여하는 방법을 포함한다. 일부 예에서, 활성 작용제 전구약물은 제어된 방출 나파모스타트 조성물과 동시에 투여된다. 다른 예에서, 활성 작용제 전구약물 및 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 경우에, 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 활성 작용제 전구약물을 투여하기 전 예정된 기간 동안 대상체에게 경구 투여된다. 일부 경우에, 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 활성 작용제 전구약물을 투여한 후 예정된 기간 동안 대상체에게 경구 투여된다.
본 개시내용의 실시양태는 투여를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 임의의 조성물 또는 투여 단위의 투여를 지시하는 것을 포함하는, 임상의에 의해 처방된 요법에 대한 개선된 환자 순응도를 제공한다. 이러한 실시양태는 제어된 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사용하는 전구약물과 비교하여 제어된 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사용하지 않고 약물을 사용하고/거나 전구약물을 사용하는 처방된 요법에 대한 환자 순응도와 비교하여 처방된 요법에 대한 개선된 환자 순응도를 제공할 수 있다. 실시양태는 또한 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 임의의 제약 조성물 또는 투여 단위의 투여를 지시하는 것을 포함하는, 약물의 의도하지 않은 과다 복용의 감소된 위험을 제공한다.
실시양태는 또한 투여 단위에서 활성 작용제 전구약물 및 제어된 방출 나파모스타트 조성물을 조합하는 것을 포함하는, 투여 단위를 제조하는 방법을 포함하며, 활성 작용제 전구약물 및 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 전구약물로부터 약물의 방출을 약화시키는데 효과적인 양으로 투여 단위에 존재한다.
도 1은 옥시코돈 유도체가 소화 효소, 예컨대 트립신의 작용에 의해 활성 옥시코돈으로 전환되는 생화학적 메카니즘을 도시한다.
도 2는 시간에 걸쳐 5 mg/kg의 옥시코돈 유도체 KC-8을 0, 0.1, 0.5, 또는 1 mg/kg의 나파모스타트와 함께 경구 투여한 래트에서 옥시코돈의 평균 혈중 농도를 도시한다.
도 3은 시간에 걸쳐 50 mg/kg의 옥시코돈 유도체 KC-8을 0, 1, 5, 또는 10 mg/kg의 나파모스타트와 함께 경구 투여한 래트에서 옥시코돈의 평균 혈중 농도를 도시한다.
도 4는 나파모스타트 없이 히드로모르폰 유도체의 1, 3, 6, 또는 10개 알약을 경구 투여한 래트에서 히드로모르폰의 평균 혈중 농도를 도시한다.
도 5는 나파모스타트를 또한 함유하는 히드로모르폰 유도체의 1, 3, 6, 또는 10개 알약을 경구 투여한 래트에서 히드로모르폰의 평균 혈중 농도를 도시한다.
도 6은 히드로모르폰 유도체 및 0, 1, 또는 10 mg의 나파모스타트를 투여한 후 여러 인간 환자에서 히드로모르폰의 혈중 농도를 도시한다.
도 7은 비드 D의 다양한 양의 나파모스타트와 함께 KC-8을 투여한 미니피그에서 옥시코돈 농도를 도시한다.
도 8은 비드 E의 나파모스타트와 함께 KC-8을 투여한 미니피그에서 옥시코돈 농도를 도시한다.
도 9는 즉시 방출 나파모스타트와 함께 KC-8을 투여한 미니피그에서 옥시코돈 농도를 도시한다.
도 10은 비드 F의 나파모스타트를 투여한 미니피그에서 옥시코돈 농도를 도시한다.
도 11은 즉시 방출 나파모스타트 및 비드 F의 나파모스타트의 조합을 투여한 미니피그에서 옥시코돈 및 KC-8 농도를 도시한다.
도 12는 중량 증가가 증가함에 따라 87:13 (유드라짓(Eudragit) RS: 유드라짓 RL) 비를 갖는 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 방출 프로파일의 비교를 도시한다.
도 13은 중량 증가가 증가함에 따라 90:10 (유드라짓 RS: 유드라짓 RL) 비를 갖는 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 방출 프로파일의 비교를 도기한다.
도 14a는 제어된 방출 중합체 층에서 유드라짓 RS: 유드라짓 RL의 상이한 비를 사용하여 5% 중량 증가에서 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 평균 방출 프로파일의 비교를 도시한다. 도 14b는 제어된 방출 중합체 층에서 유드라짓 RS: 유드라짓 RL의 상이한 비를 사용하여 10% 중량 증가에서 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 평균 방출 프로파일의 비교를 도시한다.
도 15는 5% 중량 증가에서 92:8 (유드라짓 RS: 유드라짓 RL) 비를 갖는 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 방출 프로파일의 비교를 도시한다.
도 16은 미분화된 활석 대신에 실로이드 244FP를 갖는 제어된 방출 중합체 층에서 유드라짓 RS: 유드라짓 RL의 상이한 비를 사용하여 15% 중량 증가에서 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 평균 방출 프로파일의 비교를 도시한다.
정의
하기 용어는 달리 나타내지 않는다면 하기 의미를 갖는다. 임의의 정의되지 않은 용어는 그들의 기술분야에서 인식되는 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 포화 분지형 또는 직쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알킬 기에는 메틸; 에틸, 프로필, 예컨대 프로판-1-일 또는 프로판-2-일; 및 부틸, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일 또는 2-메틸-프로판-2-일이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 여전히 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다.
"알카닐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 알칸의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 포화 분지형, 직쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알카닐 기에는 메타닐; 에타닐; 프로파닐, 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소프로필), 시클로프로판-1-일 등; 부타닐, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 시클로부탄-1-일 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
"알킬렌"은 일반적으로 1 내지 40개의 탄소 원자, 더욱 일반적으로 1 내지 10개의 탄소 원자 및 훨씬 더 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 이 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기로 예시된다.
"알케닐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 알켄의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 분지형, 직쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 기는 이중 결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 배위일 수 있다. 전형적인 알케닐 기에는 에테닐; 프로페닐, 예컨대 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 프로프-2-엔-2-일, 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일; 부테닐, 예컨대 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일 등이포함되나 이로 제한되지 않는다.
"알키닐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 알킨의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 분지형, 직쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알키닐 기에는 에티닐; 프로피닐, 예컨대 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부티닐, 예컨대 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
"아실"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 라디칼 -C(O)R30을 지칭하며, R30은 본원에서 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 이들의 치환된 버전이다. 대표적인 예에는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐, 피페로닐, 프로피오닐, 숙시닐, 및 말로닐 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
용어 "아미노아실"은 기 -C(O)NR21R22를 지칭하며, 여기서 R21 및 R22는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R21 및 R22는 임의적으로 그들에 결합된 질소와 함께 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"알콕시"는 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 라디칼 -OR31을 지칭하며, R31은 상기 정의된 알킬 또는 시클로알킬 기를 나타낸다. 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로헥실옥시 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
"알콕시카르보닐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 라디칼 -C(O)OR31을 지칭하며, 여기서 R31은 상기 정의된 알킬 또는 시클로알킬 기를 나타낸다. 대표적인 예에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
"아릴"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴 기에는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등으로부터 유래된 기가 포함되나 이로 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프틸이다.
"아릴알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴 기로 대체된 아시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 기에는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 구체적인 알킬 모이어티가 의도되는 경우, 명명법 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐이 사용된다. 특정 실시양태에서, 아릴알킬 기는 (C7-C30) 아릴알킬이고, 예를 들어 아릴알킬 기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 (C1-C10)이고, 아릴 모이어티는 (C6-C20)이다. 특정 실시양태에서, 아릴알킬 기는 (C7-C20) 아릴알킬이고, 예를 들어 아릴알킬 기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 (C1-C8)이고, 아릴 모이어티는 (C6-C12)이다.
"아릴아릴"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 고리계의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 1가 탄화수소 기를 지칭하며, 여기서 2개 이상의 동일한 또는 동일하지 않은 방향족 고리계가 단일 결합에 의해 직접적으로 함께 연결되고, 이러한 직접적인 고리 연결의 수는 수반된 방향족 고리계의 수보다 1개 적다. 전형적인 아릴아릴 기에는 비페닐, 트리페닐, 페닐-나프틸, 비나프틸, 비페닐-나프틸 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 아릴아릴 기에서 탄소 원자의 수가 명시된 경우, 그 수는 각각의 방향족 고리를 구성하는 탄소 원자를 나타낸다. 예를 들어, (C5-C14) 아릴아릴은 각각의 방향족 고리가 5 내지 14개 탄소를 포함하는 아릴아릴 기, 예를 들어 비페닐, 트리페닐, 비나프틸, 페닐나프틸 등이다. 특정 실시양태에서, 아릴아릴 기의 각각의 방향족 고리계는 독립적으로 (C5-C14) 방향족이다. 특정 실시양태에서, 아릴아릴 기의 각각의 방향족 고리계는 독립적으로 (C5-C10) 방향족이다. 특정 실시양태에서, 각각의 방향족 고리계는 동일하며, 예를 들어 비페닐, 트리페닐, 비나프틸, 트리나프틸 등이다.
"시클로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 구체적인 포화 수준이 의도되는 경우, 명명법 "시클로알카닐" 또는 "시클로알케닐"이 사용된다. 전형적인 시클로알킬 기에는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등으로부터 유래된 기가 포함되나 이로 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 (C3-C10) 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 (C3-C7) 시클로알킬이다.
"시클로헤테로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 연관된 수소 원자)가 독립적으로 동일한 또는 상이한 헤테로원자로 대체된 것인 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 탄소 원자(들)을 대체하는 전형적인 헤테로원자에는 N, P, O, S, Si 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 구체적인 포화 수준이 의도되는 경우, 명명법 "시클로헤테로알카닐" 또는 "시클로헤테로알케닐"이 사용된다. 전형적인 시클로헤테로알킬 기에는 에폭시드, 아지린, 트리이란, 이미다졸린, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘 등으로부터 유래된 기가 포함되나 이로 제한되지 않는다.
"헤테로알킬, 헤테로알카닐, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 탄소 원자 (및 임의의 연관된 수소 원자) 중 하나 이상이 독립적으로 동일한 또는 상이한 헤테로원자 기로 대체된 것인 알킬, 알카닐, 알케닐 및 알키닐 기를 각각 지칭한다. 이들 기에 포함될 수 있는 전형적인 헤테로원자 기에는 -O-, -S-, -S-S-, -O-S-, -NR37R38-, .=N-N=, -N=N-, -N=N-NR39R40, -PR41-, -P(O)2-, -POR42-, -O-P(O)2-, -S-O-, -S-(O)-, -SO2-, -SnR43R44- 등이 포함되나 이로 제한되지 않으며, 여기서 R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 및 R44는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
"헤테로아릴"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 헤테로방향족 고리계의 단일 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 1가 헤테로방향족 라디칼을 지칭한다. 전형적인 헤테로아릴 기에는 아크리딘, 아르신돌, 카르바졸, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐, 벤조디옥솔 등으로부터 유래된 기가 포함되나 이로 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5-20원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5-10원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유래된 것들이다.
"헤테로아릴알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로아릴 기로 대체된 것인 아시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 구체적인 알킬 모이어티가 의도되는 경우, 명명법 헤테로아릴알카닐, 헤테로아릴알케닐 및/또는 헤테로릴알키닐이 사용된다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴알킬 기는 6-30원 헤테로아릴알킬이고, 예를 들어 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 1-10원이고, 헤테로아릴 모이어티는 5-20원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴알킬 기는 6-20원 헤테로아릴알킬이고, 예를 들어 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 1-8원이고, 헤테로아릴 모이어티는 5-12원 헤테로아릴이다.
"방향족 고리계"는 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 공액 π 전자계를 갖는 불포화 시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 구체적으로 고리 중 하나 이상이 방향족이고 고리 중 하나 이상이 포화 또는 불포화인 융합된 고리계, 예를 들어 플루오렌, 인단, 인덴, 페날렌 등이 "방향족 고리계"의 정의 내에 포함된다. 전형적인 방향족 고리계에는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
"헤테로방향족 고리계"는 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 연관된 수소 원자)가 동일한 또는 상이한 헤테로원자로 독립적으로 대체된 것인 방향족 고리계를 지칭한다. 탄소 원자를 대체하는 전형적인 헤테로원자에는 N, P, O, S, Si 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 구체적으로, 고리 중 하나 이상이 방향족이고 고리 중 하나 이상이 포화 또는 불포화인 융합된 고리계, 예를 들어, 아르신돌, 벤조디옥산, 벤조푸란, 크로만, 크로멘, 인돌, 인돌린, 크산텐 등이 "헤테로방향족 고리계"의 정의 내에 포함된다. 전형적인 헤테로방향족 고리계에는 아르신돌, 카르바졸, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
"치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 동일한 또는 상이한 치환체(들)로 독립적으로 대체된 것인 기를 지칭한다. 전형적인 치환체에는 알킬렌디옥시 (예컨대 메틸렌디옥시), -M, -R60, -O-, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R60, -OS(O)2O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-, -C(S)OR60, -NR62C(O)NR60R61, -NR62C(S)NR60R61, -NR62C(NR63)NR60R61 및 -C(NR62)NR60R61이 포함되나 이로 제한되지 않으며, 여기서 M은 할로겐이고; R60, R61, R62 및 R63은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 임의적으로 R60 및 R61은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; R64 및 R65는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 임의적으로 R64 및 R65는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, 치환체에는 -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2R60, -OS(O)2O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-, -NR62C(O)NR60R61이 포함된다. 특정 실시양태에서, 치환체에는 -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)2R60, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-가 포함된다. 특정 실시양태에서, 치환체에는 -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)2R60, -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(O)OR60, -C(O)O-가 포함되고, 여기서 R60, R61 및 R62는 상기 정의된 바와 같다. 예를 들어, 치환된 기는 메틸렌디옥시 치환체를 보유할 수 있거나 또는 할로겐 원자, (1-4C)알킬 기 및 (1-4C)알콕시 기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 보유할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "투여 단위"는 GI 효소-절단가능한 전구약물 (예를 들어, 트립신-절단가능한 전구약물) 및 GI 효소 억제제 (예를 들어, 트립신 억제제)의 조합을 지칭한다. "단일 투여 단위"는 GI 효소-절단가능한 전구약물 (예를 들어, 트립신-절단가능한 전구약물) 및 GI 효소 억제제 (예를 들어, 트립신 억제제)의 조합의 단일 단위이며, 단일 투여 단위는 약물의 치료 유효량 (즉, 치료 효과를 나타니개에 충분한 양의 약물, 예를 들어 각각의 약물의 치료 윈도우 또는 치료 범위 내의 용량)을 제공한다. "다중 투여 단위" 또는 "다중의 투여 단위" 또는 "다중의 투여 단위"는 적어도 2개의 단일 투여 단위를 지칭한다.
"PK 프로파일"은 혈액 또는 혈장에서 약물 농도의 프로파일을 지칭한다. 이러한 프로파일은 시간에 따른 약물 농도의 관계 (즉, "농도-시간 PK 프로파일") 또는 약물 농도 대 섭취된 용량의 수의 관계 (즉, "농도-용량 PK 프로파일")일 수 있다. PK 프로파일은 PK 파라미터를 특징으로 한다.
"PK 파라미터"는 혈액 또는 혈장에서 약물 농도의 척도, 예컨대: 1) "약물 Cmax", 혈액 또는 혈장에서 달성된 약물의 최대 농도; 2) "약물 Tmax", Cmax를 달성하기 위해 섭취 후 경과된 시간; 및 3) "약물 노출", 선택된 기간에 걸쳐 혈액 또는 혈장에 존재하는 총 약물 농도 (이는 선택된 기간 (t)에 걸쳐 약물 방출의 시간 경과의 곡선하 면적 (AUC)을 이용하여 측정될 수 있음)을 지칭한다. 하나 이상의 PK 파라미터의 변형은 변형된 PK 프로파일을 제공한다.
"약력학 (PD) 프로파일"은 PD 파라미터를 특징으로 하는 환자 (또는 대상체 또는 사용자)에서 약물의 효능의 프로파일을 지칭한다. "PD 파라미터"에는 "약물 Emax" (최대 약물 효능), "약물 EC50" (Emax의 50%에서 약물의 농도) 및 부작용이 포함된다.
"위장 효소" 또는 "GI 효소"는 입에서 항문까지의 해부학적 부위를 포함하는 위장 (GI) 관에 위치하는 효소를 지칭한다. 트립신은 GI 효소의 예이다.
"위장 효소-절단가능한 모이어티" 또는 "GI 효소-절단가능한 모이어티"는 GI 효소에 의한 절단에 민감한 부위를 포함하는 기를 지칭한다. 예를 들어, "트립신-절단가능한 모이어티"는 트립신에 의한 절단에 민감한 부위를 포함하는 기를 지칭한다.
"위장 효소 억제제" 또는 "GI 효소 억제제"는 기질에 대한 위장 효소의 작용을 억제할 수 있는 임의의 작용제를 지칭한다. 상기 용어는 또한 위장 효소 억제제의 염을 포함한다. 예를 들어, "트립신 억제제"는 기질에 대한 트립신의 작용을 억제할 수 있는 임의의 작용제를 지칭한다.
"제약 조성물"은 적어도 하나의 화합물을 지칭하고, 화합물과 함께 환자에게 투여되는 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
"제약상 허용가능한 염"은 화합물의 원하는 약리학적 활성을 갖는 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염에는 하기가 포함된다: (1) 무기산, 예컨대 염산, 브로민산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등에 의해 형성되는 산 부가 염; 또는 (2) 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위될 때 형성되는 염.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 용질, 예를 들어 전구약물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 하나 이상의 분자, 및 용매의 하나 이상의 분자에 의해 형성되는 복합체 또는 응집물을 지칭한다. 이러한 용매화물은 전형적으로 실질적으로 고정된 몰비의 용질 및 용매를 갖는 결정질 고체이다. 대표적인 용매에는 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 등이 포함된다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다.
"제약상 허용가능한 담체"는 화합물과 함께 투여되거나 또는 그 안에서 화합물이 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클을 지칭한다.
"예방하는" 또는 "예방" 또는 "방지"는 통증과 같은 상태의 발생 위험의 감소를 지칭한다.
"전구약물"은 활성 작용제를 방출하기 위해 체내 변환을 필요로 하는 활성 작용제의 유도체를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 변환은 효소적 변환이다. 전구약물은 활성 작용제로 전환될 때까지 반드시 그런 것은 아니지만 빈번하게는 약리학적으로 비활성이다.
"프로모이어티"는 활성 작용제 내의 관능기를 차폐시키기 위해 사용될 때 활성 작용제를 전구약물로 전환시키는 보호기의 형태를 지칭한다. 전형적으로, 프로모이어티는 효소적 또는 비효소적 수단에 의해 생체 내에서 절단되는 결합(들)을 통해 약물에 부착될 것이다.
특정 실시양태에서, 임의의 상태, 예컨대 통증을 "치료하는" 또는 "치료"는 상태를 개선시키는 (즉, 상태의 발달을 정지시키거나 또는 감소시키는) 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 식별할 수 없는 적어도 하나의 물리적 파라미터를 개선시키는 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 물리적으로, (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로, (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다로 상태를 억제하는 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 상태의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다.
"치료 유효량"은 통증과 같은 상태를 예방하거나 또는 치료하기 위해 환자에게 투여될 때 이러한 치료를 나타내는데 충분한 화합물 (예를 들어 전구약물)의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 상태 및 그의 중증도, 및 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
상세한 설명
본 개시내용의 측면은 제약 조성물 및 그들의 사용 방법을 포함하며, 제약 조성물은 활성 작용제의 효소적으로-제어된 방출을 제공하는 활성 작용제 전구약물, 및 제어된 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명을 추가로 설명하기 전에, 본 발명이 기재된 특정한 실시양태로 제한되지 않으며, 따라서 물론 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어가 특정한 실시양태를 설명하기 위한 목적일 뿐이며, 본 발명의 범위가 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이기 때문에 제한되는 것으로 의도되지 않음을 이해해야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 달리 명백하게 나타내지 않는다면 복수 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 용어 "포함하는", "포함하다", "갖는", "갖다", "함께" 또는 그의 변형어가 상세한 설명 및/또는 청구항에서 사용되는 정도로, 이러한 용어들은 용어 "포함하는"과 유사한 방식으로 포함하는 것으로 의도된다. 전환 용어/문구 (및 그의 임의의 문법적 변형어) "포함하는", "포함하다", "본질적으로 이루어진", "이루어진" 및 "구성된"은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정되는 바와 같이 특정한 값에 대한 허용가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 값이 측정되거나 또는 결정되는 방식, 즉, 측정 시스템의 한계에 따라 부분적으로 좌우될 것이다. 용어 "약" 또는 "대략"이 사용되는 양의 성분을 함유하는 조성물의 맥락에서, 이들 조성물은 값의 0-10%의 변동 (오차 범위) (X ± 10%)으로 명시된 양의 성분을 함유한다.
본 개시내용에서, 범위를 장황하게 설정하고 범위 내의 각각의 모든 값을 기재하는 것을 피하기 위해 범위를 약칭하여 명시한다. 범위 내의 임의의 적절한 값은 적절한 경우, 상한값, 하한값 또는 범위의 말단으로 선택될 수 있다. 예를 들어, 0.1-1.0의 범위는 0.1 및 1.0의 말단 값, 뿐만 아니라 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9의 중간 값, 및 0.1-1.0 내에 포함되는 모든 중간 범위, 예컨대 0.2-0.5, 0.2-0.8, 0.7-1.0 등을 나타낸다. 범위 내의 적어도 2개의 유효 숫자를 갖는 값이 구상되며, 예를 들어 5-10의 범위는 말단 값을 비롯하여 5.0 내지 10.0, 뿐만 아니라 5.00 내지 10.00의 모든 값을 나타낸다.
본원에서 논의되는 공보는 본 출원의 출원일 이전에 그들의 개시내용에 대해서만 제공된다. 본원에서 어느 것도 본 발명이 이전 발명으로 인해 이러한 공개보다 앞선 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 추가로, 제공된 공개 날짜는 실제 공개 날짜와 상이할 수 있으며, 이는 독립적으로 확인될 필요가 있을 수 있다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 교시에서도 사용될 수 있지만, 이제 바람직한 방법 및 물질이 기재된다. 본원에서 언급된 모든 공보는 그에 인용된 방법 및/또는 물질을 개시하고 기재하기 위해 본원에 참조로 포함된다.
달리 언급된 경우를 제외하고, 본 실시양태의 방법 및 기술은 일반적으로 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 더 구체적인 문헌에 기재된 통상적인 방법에 따라 수행된다.
명확성을 위해 별도의 실시양태의 맥락에서 기재된 본 발명의 특정 특징이 단일 실시양태에서 조합으로도 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 대조적으로, 간결성을 위해 단일 실시양태의 맥락에서 기재된 본 발명의 다양한 특징은 별도로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로도 제공될 수 있다.
본 개시내용을 읽을 때 관련 기술분야의 기술자에게 명백한 바와 같이, 본원에 기재되고 설명된 각각의 개별 실시양태는 본 발명의 범위 또는 개념을 벗어나지 않고 임의의 다른 몇몇 실시양태의 특징과 용이하게 분리되거나 또는 조합될 수 있는 별개의 성분 및 특징을 갖는다. 임의의 인용된 방법은 언급된 사건의 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.
장치 및 방법이 기능적 설명과 함께 문법적 유동성을 위해 기재되었거나 또는 기재될 것이지만, 35 U.S.C. §112하에 명확하게 공식화되지 않는다면 청구항이 "수단" 또는 "단계" 제한의 구성에 의해 임의의 방식으로 반드시 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 사법적 균등론하에 청구항에 의해 제공되는 정의의 의미 및 균등성의 전체 범위가 부여되어야 하고, 청구항이 35 U.S.C. §112하에 명확하게 공식화된 경우 35 U.S.C. §112하에 완전한 법적 균등성이 부여되어야 하는 것으로 명확하게 이해되어야 한다.
활성 작용제 전구약물
상기 요약된 바와 같이, 본 개시내용의 측면은 활성 작용제의 효소적으로-제어된 방출을 제공하는 활성 작용제 전구약물, 및 제어된 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 전구약물에는 오피오이드 전구약물이 포함된다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 전구약물에는 암페타민 전구약물이 포함된다. "오피오이드"는 오피오이드 수용체에서 상호작용에 의해 그의 약리학적 작용을 발휘하는 화학 물질을 지칭한다. 오피오이드는 천연 생성물, 합성 화합물 또는 반합성 화합물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 오피오이드는 구조적으로 별개의 방식으로 오피오이드 수용체에 방향족 기 및 지방족 아민 기를 제공하는 약리단을 갖는 화합물이다. 예를 들어, [Foye's Principles of Medicinal Chemistry, Sixth Edition, ed. T.L. Lemke and D.A. Williams, Lippincott Williams & Wilkins, 2008, particularly Chapter 24, pages 653-678]를 참조한다.
본 개시내용은 오피오이드의 효소적으로-제어된 방출을 제공하는 오피오이드 전구약물을 제공한다. 본 개시내용은 오피오이드 상의 임의의 구조적 모이어티를 통해 오피오이드에 부착된 프로모이어티를 제공하며, 구조적 모이어티는 반응성 기를 갖는다. 오피오이드 상의 임의의 유형의 반응성 기는 프로모이어티에 대한 부착점에 대한 핸들을 제공할 수 있다. 오피오이드 상의 반응성 기의 예에는 알콜 (예컨대 페놀), 케톤, 아미노, 및 아미드가 포함되나 이로 제한되지 않는다. 오피오이드 상의 알콜 (예컨대 페놀)은 카르바메이트, 에테르, 또는 에스테르와 같은 연결을 형성하는 반응에 의해 프로모이어티에 대한 부착점을 제공할 수 있다. 오피오이드 상의 케톤은 에놀 카르바메이트와 같은 연결을 형성하는 반응에 의해 프로모이어티에 대한 부착점을 제공할 수 있다. 오피오이드 상의 아미노 기는 아미노 연결, 예컨대 4급 염, 또는 아미드를 형성하는 반응에 의해 프로모이어티에 대한 부착점을 제공할 수 있다. 오피오이드 상의 아미드는 아미드 에놀 또는 N-아실화 아미드와 같은 연결을 형성하는 반응에 의해 프로모이어티에 대한 부착점을 제공할 수 있다.
알콜-함유 (예컨대 페놀-함유) 오피오이드는 알콜 (예컨대 페놀) 기를 함유하는 오피오이드의 서브세트를 지칭한다. 페놀성 오피오이드는 페놀 기를 함유하는 오피오이드의 서브세트를 지칭한다. 예를 들어, 하기 오피오이드는 프로모이어티에 대한 부착점일 수 있는 알콜 (예컨대 페놀 기)을 함유한다: 부프레노르핀, 디히드로에토르핀, 디프레노르핀, 에토르핀, 히드로모르폰, 레보르파놀, 모르핀, 날메펜, 날록손, N-메틸디프레노르핀, N-메틸날록손, 날트렉손, N-메틸날텍손, 옥시모르폰, 오리파빈, 케토베미돈, 데조신, 펜타조신, 페나조신, 부토르파놀, 날부핀, 멥타지놀, o-데스메틸트라마돌, 타펜타돌, 및 날로르핀. 하기 오피오이드는 또한 프로모이어티에 대한 부착점일 수 있는 알콜 (예컨대 페놀)을 함유한다: 벤질모르핀, 코데인, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 에틸모르핀, 로페라미드, 메틸디히드로모르핀, 노르모르핀, N-메틸날메펜, 올메펜타닐, 옥시코돈, 펜타모르폰, 폴코딘, 및 트라마돌.
케톤-함유 오피오이드는 케톤 기를 함유하는 오피오이드의 서브세트를 지칭한다. 예를 들어, 하기 오피오이드는 프로모이어티에 대한 부착점일 수 있는 케톤 기를 함유한다: 아세틸모르폰, 히드로코돈, 히드로모르폰, 케토베미돈, 메타돈, 날록손, N-메틸날록손, 날트렉손, N-메틸날트렉손, 옥시코돈, 옥시모르폰, 및 펜타모르폰.
페놀-변형된 오피오이드 전구약물
본 개시내용은 페놀성 오피오이드의 효소적으로-제어된 방출을 제공하는 페놀-변형된 오피오이드 전구약물을 제공한다. 페놀-변형된 오피오이드 전구약물에서, 프로모이어티는 페놀 모이어티의 변형을 통해 페놀성 오피오이드에 부착된다. 페놀-변형된 오피오이드 전구약물은 페놀성 오피오이드 전구약물로도 지칭될 수 있다. 페놀-변형된 오피오이드 전구약물에서, 페놀성 오피오이드의 페놀성 히드록실 기의 수소 원자는 프로모이어티에 대한 공유 결합으로 대체된다.
본원에 개시된 바와 같이, 위장 (GI) 효소-절단가능한 페놀-변형된 오피오이드 전구약물은 GI 효소에 의한 절단에 민감한 부위를 갖는 GI 효소-절단가능한 모이어티를 포함하는 프로모이어티를 포함하는 페놀-변형된 오피오이드 전구약물이다. 이러한 전구약물은 GI 효소-절단가능한 모이어티를 포함하는 프로모이어티에 공유 결합된 페놀성 오피오이드를 포함하며, GI 효소에 의한 GI 효소-절단가능한 모이어티의 절단은 약물의 방출을 매개한다. 절단은 약물 방출을 개시하거나, 그에 기여하거나 또는 실행할 수 있다.
고리화 가능한 스페이서 이탈기 및 절단가능한 모이어티를 포함하는 프로모이어티를 갖는 페놀-변형된 오피오이드 전구약물
특정 실시양태에 따라, 페놀성 오피오이드의 효소적으로-제어된 방출을 제공하는 페놀-변형된 오피오이드 전구약물이 제공된다. 본 개시내용은 프로모이어티가 고리화 가능한 스페이서 이탈기 및 절단가능한 모이어티를 포함하는 것인 페놀-변형된 오피오이드 전구약물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 페놀-변형된 오피오이드 전구약물은 페놀성 수소 원자가 효소적으로-절단가능한 모이어티로 보호된 질소 친핵체를 보유하는 스페이서 이탈기로 치환된 것인 상응하는 화합물이며, 스페이서 이탈기 및 질소 친핵체의 배위는, 절단가능한 모이어티의 효소적 절단시, 질소 친핵체가 시클릭 우레아를 형성할 수 있게 하여, 스페이서 이탈기로부터 화합물을 유리시켜 페놀성 오피오이드를 제공한다.
효소적으로-절단가능한 모이어티를 절단할 수 있는 효소는 프로테아제로도 지칭되는 펩티다제일 수 있으며, 효소적으로-절단가능한 모이어티를 포함하는 프로모이어티는 아미드 (예를 들어 펩티드: -NHC(O)-) 결합을 통해 친핵성 질소에 연결된다. 일부 실시양태에서, 효소는 단백질의 소화 효소이다.
상응하는 전구약물은 페놀성 오피오이드의 투여 후 활성화된 제어된 방출을 제공한다. 전구약물은 페놀성 오피오이드의 방출을 개시하기 위해 효소적 절단을 필요로 하고, 따라서 페놀성 오피오이드의 방출 속도는 효소적 절단 속도 및 고리화 속도 둘 다에 따라 좌우된다. 따라서, 고의적인 과다 복용이건, 부적절한 경로, 예컨대 주사를 통한 투여이건, 또는 용이하게 입수할 수 있는 가정용 화학물질을 사용한 화학적 변형이건 간에, 전구약물은 우발적인 과다 복용 또는 남용에 대한 민감성을 감소시켰다. 전구약물은 부적절하게 투여되는 경우 활성 약물의 과도하게 높은 혈장 수준을 제공하지 않고, 효소적 절단에 이어 제어된 고리화에 의한 것 외에는 용이하게 분해되어 활성 약물을 제공할 수 없도록 구성된다.
아미드 결합을 통해 질소 친핵체에 연결된 효소-절단가능한 모이어티는 예를 들어 아미노산의 잔기 또는 펩티드, 또는 아미노산 또는 펩티드의 (알파) N-아실 유도체 (예를 들어 제약상 허용가능한 카르복실산의 N-아실 유도체)일 수 있다. 펩티드는 예를 들어 약 100개 이하의 아미노산 잔기를 함유할 수 있다. 각각의 아미노산은 유리하게는 천연 발생 아미노산, 예컨대 L-아미노산일 수 있다. 천연 발생 아미노산의 예는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린이다. 따라서, 효소-절단가능한 모이어티의 예에는 본원에서 상기 나열된 L-아미노산의 잔기 및 그의 N-아실 유도체, 및 본원에서 상기 나열된 L-아미노산 중 적어도 2개에 의해 형성된 펩티드, 및 그의 N-아실 유도체가 포함된다.
페놀성 오피오이드가 방출될 때 형성된 시클릭 기는 편리하게는 제약상 허용가능하고, 특히 제약상 허용가능한 시클릭 우레아이다. 시클릭 우레아가 일반적으로 매우 안정하고 낮은 독성을 가짐을 이해할 것이다.
실시양태에서, 페놀성 오피오이드에는 부프레노르핀, 디히드로에토르핀, 디프레노르핀, 에토르핀, 히드로모르폰, 레보르파놀, 모르핀, 날부핀, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, N-메틸디프레노르핀, N-메틸날록손, N-메틸날트렉손, 오리파빈, 옥시모르폰, 부토르파놀, 데조신, 케토베미돈, 멥타지놀, o-데스메틸트라마돌, 펜타조신, 페나조신, 및 타펜타돌이 포함될 수 있으나 이로 제한되지 않는다.
화학식 PC-(I)
한 측면에 따라, 실시양태는 일반식 PC-(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 포함한다:
X-C(O)-NR 1 -(C(R 2 )(R 3 )) n -NH-C(O)-CH(R 4 )-NH(R 5 ) (PC-(I))
상기 식에서:
X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 페놀성 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)에 대한 공유 결합으로 대체되고;
R1은 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
n은 2 또는 3을 나타내고;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착된 탄소 원자의 배위는 L-아미노산의 것에 상응하고;
R5는 수소 원자, N-아실 기, 또는 아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체를 나타낸다.
X에서 제공되는 페놀성 오피오이드에 대한 값의 예는 옥시모르폰, 히드로모르폰, 및 모르핀이다.
R1에 대한 값의 예는 메틸 및 에틸 기이다.
각각의 R2 및 R3에 대한 값의 예는 수소 원자이다.
n에 대한 값의 예는 2이다.
한 실시양태에서, R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2를 나타낸다.
R5와 관련하여, 특정한 값의 예는 다음과 같다:
N-아실 기의 경우: N-(1-4C)알카노일 기, 예컨대 아세틸, N-아로일 기, 예컨대 N-벤조일, 또는 N-피페로닐 기;
아미노산의 경우: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 또는 발린; 및
디펩티드의 경우: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린으로부터 독립적으로 선택된 임의의 2개의 아미노산의 조합.
아미노산은 천연 발생 아미노산일 수 있다. 천연 발생 아미노산이 일반적으로 L-배위를 가짐을 이해할 것이다.
R5에 대한 특정한 값의 예는 다음과 같다:
수소 원자;
N-아실 기의 경우: N-(1-4C)알카노일 기, 예컨대 아세틸, N-아로일 기, 예컨대 N-벤조일, 또는 N-피페로닐 기; 및
아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체의 경우: 글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐.
한 실시양태에서, R5는 N-아세틸, N-글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐, 예컨대 N-아세틸을 나타낸다.
-C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 대표되는 기의 예는 N-아세틸아르기닐이다.
화학식 PC-(II)
실시양태는 일반식 PC-(IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다:
X-C(O)-NR 1 -(C(R 2 )(R 3 )) n -NH-C(O)-CH(R 4 )-NH(R 5 ) (PC-(IIa))
상기 식에서:
X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 페놀성 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)에 대한 공유 결합으로 대체되고;
R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴 기를 형성하거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴 기를 형성하고;
n은 2 내지 4의 정수를 나타내고;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착된 탄소 원자의 배위는 L-아미노산의 것에 상응하고;
R5는 수소 원자, N-아실 기 (N-치환된 아실 포함), 아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체 (N-치환된 아실 유도체 포함)를 나타낸다.
실시양태는 일반식 PC-(IIb)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다:
X-C(O)-NR 1 -(C(R 2 )(R 3 )) n -NH-C(O)-CH(R 4 )-NH(R 5 ) (PC-(IIb))
상기 식에서:
X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 페놀성 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)에 대한 공유 결합으로 대체되고;
R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성하거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성하고;
n은 2 내지 4의 정수를 나타내고;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착된 탄소 원자의 배위는 L-아미노산의 것에 상응하고;
R5는 수소 원자, N-아실 기 (N-치환된 아실 포함), 아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체 (N-치환된 아실 유도체 포함)를 나타낸다.
화학식 PC-(II)에 대한 언급은 화학식 PC-(IIa) 및 PC-(IIb)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식 PC-(II)에서, X에서 제공되는 페놀성 오피오이드에 대한 값의 예는 옥시모르폰, 히드로모르폰, 및 모르핀이다.
화학식 PC-(II)에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택될 수 있다. 특정 예에서, R1은 (1-6C)알킬이다. 다른 예에서, R1은 (1-4C)알킬이다. 다른 예에서, R1은 메틸 또는 에틸이다. 다른 예에서, R1은 메틸이다. 일부 예에서, R1은 에틸이다.
특정 예에서, 화학식 PC-(II)에서, R1은 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R1은 카르복실 기, 예컨대 카르복실산, 카르복실산 에스테르 또는 카르복실산 아미드로 치환된 알킬 기이다. 특정 예에서, R1은 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-COOCH3, 또는 -(CH2)n-COOCH2CH3이며, 여기서 n은 1 내지 10의 수이다. 특정 예에서, R1은 -(CH2)5-COOH, -(CH2)5-COOCH3, 또는 -(CH2)5-COOCH2CH3이다.
특정 예에서, 화학식 PC-(II)에서, R1은 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 특정 예에서, R1은 아릴알킬이다. 특정 예에서, R1은 치환된 아릴알킬이다. 특정 예에서, R1은 카르복실 기, 예컨대 카르복실산, 카르복실산 에스테르 또는 카르복실산 아미드로 치환된 아릴알킬 기이다. 특정 예에서, R1은 -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, 또는 -(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3이며, 여기서 q는 1 내지 10의 정수이다. 특정 예에서, R1은 -CH2(C6H4)-COOH, -CH2(C6H4)-COOCH3, 또는 -CH2 (C6H4)-COOCH2CH3이다.
특정 예에서, 화학식 PC-(II)에서, R1은 아릴이다. 특정 예에서, R1은 치환된 아릴이다. 특정 예에서, R1은 카르복실 기, 예컨대 카르복실산, 카르복실산 에스테르 또는 카르복실산 아미드로 오르토, 메타 또는 파라-치환된 아릴 기이다. 특정 예에서, R1은 -(C6H4)-COOH, -(C6H4)-COOCH3, 또는 -(C6H4)-COOCH2CH3이다.
화학식 PC-(II)에서, 각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 예에서, R2는 수소 또는 알킬이다. 특정 예에서, R2는 수소이다. 특정 예에서, R2는 알킬이다. 특정 예에서, R2는 아실이다. 특정 예에서, R2는 아미노아실이다.
화학식 PC-(II)에서, 각각의 R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 예에서, R3은 수소 또는 알킬이다. 특정 예에서, R3은 수소이다. 특정 예에서, R3은 알킬이다. 특정 예에서, R3은 아실이다. 특정 예에서, R3은 아미노아실이다.
특정 예에서, R2 및 R3은 수소이다. 특정 예에서, 동일한 탄소 상의 R2 및 R3은 둘 다 알킬이다. 특정 예에서, 동일한 탄소 상의 R2 및 R3은 메틸이다. 특정 예에서, 동일한 탄소 상의 R2 및 R3은 에틸이다.
특정 예에서, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 알킬이고, 인접하고 있는 R3 및 R3은 둘 다 수소이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 에틸이고, 인접하고 있는 R3 및 R3은 둘 다 수소이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 메틸이고, 인접하고 있는 R3 및 R3은 둘 다 수소이다.
특정 예에서, 화학식 PC-(II)에서 -[C(R2)(R3)]n-의 쇄에서, 모든 탄소가 치환되는 것은 아니다. 특정 예에서, -[C(R2)(R3)]n-의 쇄에서, 상이한 알킬 치환체, 예컨대 메틸 또는 에틸의 조합이 있다.
특정 예에서, R2 및 R3 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R1은 알킬이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 알킬이고, 인접하고 있는 R3 및 R3은 둘 다 수소이고, R1은 알킬이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 에틸이고, 인접하고 있는 R3 및 R3은 둘 다 수소이고, R1은 알킬이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 메틸이고, 인접하고 있는 R3 및 R3은 둘 다 수소이고, R1은 알킬이다.
특정 예에서, R2 및 R3 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R1은 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R2 및 R3 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R1은 카르복실 기, 예컨대 카르복실산, 카르복실산 에스테르 또는 카르복실산 아미드로 치환된 알킬 기이다. 특정 예에서, R2 및 R3 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R1은 -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, 또는 -(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3이며, 여기서 q는 1 내지 10의 정수이다. 특정 예에서, R2 및 R3 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R1은 카르복사미드이다.
화학식 PC-(II)에서, R2 및 R3은 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 특정 예에서, R2 및 R3은 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 따라서, 특정 예에서, 동일한 탄소 상의 R2 및 R3은 스피로사이클을 형성한다. 특정 예에서, R2 및 R3은 그들이 부착된 탄소와 함께 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있다.
특정 예에서, R2 및 R3은 그들이 부착된 탄소와 함께 아릴 또는 치환된 아릴 기를 형성할 수 있거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 아릴 또는 치환된 아릴 기를 형성할 수 있다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성한다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 페닐 고리를 형성한다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 나프틸 고리를 형성한다.
특정 예에서, R2 및 R3 중 하나는 아미노아실이다.
특정 예에서, R2 및 R3 중 하나는 페닐렌디아민을 포함하는 아미노아실이다. 특정 예에서, R2 및 R3 중 하나 또는 둘 다는
Figure pct00017
이고; 여기서 각각의 R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 및 아실로부터 독립적으로 선택되고, R11은 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R10 중 적어도 하나는 아실이다. 특정 예에서, R10 중 적어도 하나는 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R10 중 적어도 하나는 수소이다. 특정 예에서, R10 둘 다는 수소이다.
특정 예에서, R2 및 R3 중 하나는
Figure pct00018
이고; 여기서 R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아실이다. 특정 예에서, R10은 아실이다. 특정 예에서, R10은 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R10은 수소이다.
특정 예에서, R2 및 R3 중 하나는
Figure pct00019
이고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아실이고, b는 1 내지 5의 수이다. 특정 예에서, R2 및 R3 중 하나는
Figure pct00020
이고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아실이다. 특정 예에서, R2 및 R3 중 하나는
Figure pct00021
이고; 여기서 R10a는 알킬이고, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아실이다.
특정 예에서, R2 및 R3 중 하나는
Figure pct00022
이고; 여기서 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아실이고, b는 1 내지 5의 수이다. 특정 예에서, R2 및 R3 중 하나는
Figure pct00023
이고; 여기서 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아실이다.
특정 예에서, R2 및 R3 중 하나는 아미노아실 기, 예컨대 -C(O)NR10aR10b이고, 각각의 R10a 및 R10b는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 및 아실로부터 독립적으로 선택된다. 특정 예에서, R2 및 R3 중 하나는 아미노아실 기, 예컨대 -C(O)NR10aR10b이고, R10a는 알킬이고, R10b는 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R2 및 R3 중 하나는 아미노아실 기, 예컨대 -C(O)NR10aR10b이고, R10a는 알킬이고, R10b는 카르복실산 또는 카르복실 에스테르로 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R2 및 R3 중 하나는 아미노아실 기, 예컨대 -C(O)NR10aR10b이고, R10a는 메틸이고, R10b는 카르복실산 또는 카르복실 에스테르로 치환된 알킬이다.
특정 예에서, R2 또는 R3은 분자내 고리화 속도를 조절할 수 있다. R2 및 R3이 둘 다 수소인 상응하는 분자와 비교할 때, R2 또는 R3은 분자내 고리화 속도를 상승시킬 수 있다. 특정 예에서, R2 또는 R3은 전자-끄는 기 또는 전자-공여 기를 포함한다. 특정 예에서, R2 또는 R3은 전자-끄는 기를 포함한다. 특정 예에서, R2 또는 R3은 전자-공여 기를 포함한다.
전자 끄는 치환체로서 기능할 수 있는 원자 및 기는 유기 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 그들에는 전기 음성 원자 및 전기 음성 원자를 함유하는 기가 포함된다. 이러한 기는 전자 밀도의 유도성 이끔을 통해 베타 위치에서 친핵성 질소의 염기성 또는 양성자화 상태를 낮추는 기능을 한다. 이러한 기는 또한 알킬렌 쇄를 따라 다른 위치 상에 위치할 수 있다. 예로는 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 아실 기 (예를 들어 알카노일 기, 아로일 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 아릴옥시카르보닐 기 또는 아미노카르보닐 기 (예컨대 카르바모일, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐 또는 아릴아미노카르보닐 기)), 옥소 (=O) 치환체, 니트릴 기, 니트로 기, 에테르 기 (예를 들어 알콕시 기), 및 오르토 위치, 파라 위치 또는 오르토 및 파라 위치 둘 다에서 치환체를 보유하는 페닐 기가 포함되며, 각각의 치환체는 할로겐 원자, 플루오로알킬 기 (예컨대 트리플루오로메틸), 니트로 기, 시아노 기 및 카르복실 기로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 전자 끄는 치환체는 이들로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 예에서, -[C(R2)(R3)]n-은 -CH(CH2F)CH(CH2F)-; -CH(CHF2)CH(CHF2)-; -CH(CF3)CH(CF3)-; -CH2CH(CF3)-; -CH2CH(CHF2)-; -CH2CH(CH2F)-; -CH2CH(F)CH2-; -CH2C(F2)CH2-; -CH2CH(C(O)NR20R21)-; -CH2CH(C(O)OR22)-; -CH2CH(C(O)OH)-; -CH(CH2F)CH2CH(CH2F)-; -CH(CHF2)CH2CH(CHF2)-; -CH(CF3)CH2CH(CF3)-; -CH2CH2CH(CF3)-; -CH2CH2CH(CHF2)-; -CH2CH2CH(CH2F)-; -CH2CH2CH(C(O)NR23R24)-; -CH2CH2CH(C(O)OR25)-; 및 -CH2CH2CH(C(O)OH)-로부터 선택되며, 여기서 R20, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬을 나타내고, R24 및 R25는 각각 독립적으로 (1-6C)알킬을 나타낸다.
화학식 PC-(II)에서, n은 2 내지 4의 정수를 나타낸다. n에 대한 값의 예는 2이다. n에 대한 값의 예는 3이다. n에 대한 값의 예는 4이다.
화학식 PC-(II)에서, 한 실시양태에서, R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, R4는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타낸다.
화학식 PC-(II)에서, R5와 관련하여, 특정한 값의 예는 다음과 같다:
N-아실 기의 경우: N-(1-4C)알카노일 기, 예컨대 아세틸, N-아로일 기, 예컨대 N-벤조일, 또는 N-피페로닐 기;
아미노산의 경우: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 또는 발린; 및
디펩티드의 경우: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린으로부터 독립적으로 선택된 임의의 2개의 아미노산의 조합.
아미노산은 천연 발생 아미노산일 수 있다. 천연 발생 아미노산이 일반적으로 L-배위를 가짐을 이해할 것이다.
화학식 PC-(II)에서, R5에 대한 특정한 값의 예는 다음과 같다:
수소 원자;
N-아실 기의 경우: N-(1-4C)알카노일 기, 예컨대 아세틸, N-아로일 기, 예컨대 N-벤조일, 또는 N-피페로닐 기; 및
아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체의 경우: 글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐.
화학식 PC-(II)에서, 한 실시양태에서, R5는 N-아세틸, 글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐, 예컨대 N-아세틸을 나타낸다.
화학식 PC-(II)에서, -C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 대표되는 기의 예는 N-아세틸아르기닐 또는 N-아세틸리시닐이다.
화학식 PC-(II)에서, 특정 예에서, R5는 치환된 아실을 나타낸다. 특정 예에서, R5는 말로닐 또는 숙시닐일 수 있다.
화학식 PC-(II)에서, 특정 예에서, -C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 대표되는 기는 N-말로닐아르기닐, N-말로닐리시닐, N-숙시닐아르기닐 및 N-숙시닐리시닐이다.
화학식 PC-(III)
실시양태는 일반식 PC-(III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다:
X-C(O)-NR 1 -(C(R 2 )(R 3 )) n -NH-C(O)-CH(R 4 )-NH(R 5 ) (PC-(III))
상기 식에서:
X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 페놀성 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)에 대한 공유 결합으로 대체되고;
R1은 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
n은 2 또는 3을 나타내고;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착된 탄소 원자의 배위는 L-아미노산의 것에 상응하고;
R5는 수소 원자, N-아실 기 (N-치환된 아실 포함), 아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체 (N-치환된 아실 유도체 포함)를 나타낸다.
화학식 PC-(III)에서, X에서 제공되는 페놀성 오피오이드에 대한 값의 예는 옥시모르폰, 히드로모르폰, 및 모르핀이다.
화학식 PC-(III)에서, R1에 대한 값의 예는 메틸 및 에틸 기이다.
화학식 PC-(III)에서, 각각의 R2 및 R3에 대한 값의 예는 수소 원자이다.
화학식 PC-(III)에서, n에 대한 값의 예는 2이다.
화학식 PC-(III)에서, 한 실시양태에서, R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, R4는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타낸다.
화학식 PC-(III)에서, R5와 관련하여, 특정한 값의 예는 다음과 같다:
N-아실 기의 경우: N-(1-4C)알카노일 기, 예컨대 아세틸, N-아로일 기, 예컨대 N-벤조일, 또는 N-피페로닐 기;
아미노산의 경우: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 또는 발린; 및
디펩티드의 경우: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린으로부터 독립적으로 선택된 임의의 2개의 아미노산의 조합.
아미노산은 천연 발생 아미노산일 수 있다. 천연 발생 아미노산이 일반적으로 L-배위를 가짐을 이해할 것이다.
화학식 PC-(III)에서, R5에 대한 특정한 값의 예는 다음과 같다:
수소 원자;
N-아실 기의 경우: N-(1-4C)알카노일 기, 예컨대 아세틸, N-아로일 기, 예컨대 N-벤조일, 또는 N-피페로닐 기; 및
아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체의 경우: 글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐.
화학식 PC-(III)에서, 한 실시양태에서, R5는 N-아세틸, 글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐, 예컨대 N-아세틸을 나타낸다.
화학식 PC-(III)에서, -C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 대표되는 기의 예는 N-아세틸아르기닐 또는 N-아세틸리시닐이다.
화학식 PC-(III)에서, 특정 예에서, R5는 치환된 아실을 나타낸다. 특정 예에서, R5는 말로닐 또는 숙시닐일 수 있다.
화학식 PC-(III)에서, 특정 예에서, -C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 대표되는 기는 N-말로닐아르기닐, N-말로닐리시닐, N-숙시닐아르기닐 및 N-숙시닐리시닐이다.
특정 실시양태에서, 페놀-변형된 오피오이드 전구약물은 히드로모르폰 3-(N-메틸-N-(2-N'-아세틸아르기닐아미노))에틸카르바메이트, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다. 특정 실시양태에서, 페놀-변형된 오피오이드 전구약물은 옥시모르폰 3-(N-메틸-N-(2-N'-아세틸아르기닐아미노))에틸카르바메이트, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다. 특정 실시양태에서, 페놀-변형된 오피오이드 전구약물은 모르핀 3-(N-메틸-N-(2-N'-아세틸아르기닐아미노))에틸카르바메이트, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 페놀-변형된 오피오이드 전구약물에는 국제 특허 공개 번호 WO 2007/140272; WO 2010/045599; WO 2011/133149 및 WO 2011/133178에 기재된 것들이 포함되며, 이들의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
케톤-변형된 오피오이드 전구약물
본 개시내용은 케톤-함유 오피오이드의 효소적으로-제어된 방출을 제공하는 케톤-변형된 오피오이드 전구약물을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 케톤-함유 오피오이드는 에놀화 가능한 케톤 기를 함유하는 오피오이드이다. 케톤-변형된 오피오이드 전구약물에서, 프로모이어티는 케톤 모이어티의 에놀성 산소 원자를 통해 케톤-함유 오피오이드에 부착된다. 케톤-변형된 오피오이드 전구약물에서, 케톤의 상응하는 에놀성 기의 수소 원자-함유 오피오이드는 프로모이어티에 대한 공유 결합으로 대체된다.
본원에 개시된 바와 같이, 트립신-절단가능한 케톤-변형된 오피오이드 전구약물은 트립신-절단가능한 모이어티, 즉, 트립신에 의해 절단되기 쉬운 부위를 갖는 모이어티를 포함하는 프로모이어티를 포함하는 케톤-변형된 오피오이드 전구약물이다. 이러한 전구약물은 트립신-절단가능한 모이어티를 포함하는 프로모이어티에 공유 결합된 케톤-함유 오피오이드를 포함하며, 트립신에 의한 트립신-절단가능한 모이어티의 절단은 약물의 방출을 매개한다. 절단은 약물 방출을 개시하거나, 그에 기여하거나 또는 실행할 수 있다.
실시양태에서, 케톤-함유 오피오이드에는 아세틸모르폰, 히드로코돈, 히드로모르폰, 케토베미돈, 메타돈, 날록손, 날트렉손, N-메틸날록손, N-메틸날트렉손, 옥시코돈, 옥시모르폰, 및 펜타모르폰이 포함될 수 있으나 이로 제한되지 않는다.
고리화 가능한 스페이서 이탈기 및 절단가능한 모이어티를 포함하는 프로모이어티를 갖는 케톤-변형된 오피오이드 전구약물
특정 실시양태에 따라, 케톤-함유 오피오이드의 효소적으로-제어된 방출을 제공하는 케톤-변형된 오피오이드 전구약물이 제공된다. 본 개시내용은 프로모이어티가 고리화 가능한 스페이서 이탈기 및 절단가능한 모이어티를 포함하는 것인 케톤-변형된 오피오이드를 제공한다. 특정 실시양태에서, 케톤-함유 오피오이드는 에놀성 산소 원자가 효소적으로-절단가능한 모이어티로 보호된 질소 친핵체를 보유하는 스페이서 이탈기인 치환체를 갖는 것인 상응하는 화합물이며, 스페이서 이탈기 및 질소 친핵체의 배위는, 절단가능한 모이어티의 효소적 절단시, 질소 친핵체가 시클릭 우레아를 형성할 수 있게 하여, 스페이서 이탈기로부터 화합물을 유리시켜 케톤-함유 오피오이드를 제공한다.
상응하는 전구약물은 케톤-함유 오피오이드의 투여 후 활성화된 제어된 방출을 제공한다. 전구약물은 케톤-함유 오피오이드의 방출을 개시하기 위해 효소적 절단을 필요로 하며, 이로써 케톤-함유 오피오이드의 방출 속도는 효소적 절단 속도 및 고리화 속도 둘 다에 따라 좌우된다. 따라서, 고의적인 과다 복용이건, 부적절한 경로, 예컨대 주사를 통한 투여이건, 또는 용이하게 입수할 수 있는 가정용 화학물질을 사용한 화학적 변형이건 간에, 전구약물은 우발적인 과다 복용 또는 남용에 대한 민감성을 감소시켰다. 전구약물은 부적절하게 투여되는 경우 활성 약물의 과도하게 높은 혈장 수준을 제공하지 않고, 효소적 절단에 이어 제어된 고리화에 의한 것 외에는 용이하게 분해되어 활성 약물을 제공할 수 없도록 구성된다.
아미드 결합을 통해 질소 친핵체에 연결된 효소-절단가능한 모이어티는 예를 들어 아미노산의 잔기 또는 펩티드, 또는 아미노산 또는 펩티드의 (알파) N-아실 유도체 (예를 들어 제약상 허용가능한 카르복실산의 N-아실 유도체)일 수 있다. 펩티드는 예를 들어 약 100개 이하의 아미노산 잔기를 함유할 수 있다. 각각의 아미노산은 유리하게는 천연 발생 아미노산, 예컨대 L-아미노산일 수 있다. 천연 발생 아미노산의 예는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린이다. 따라서, 효소-절단가능한 모이어티의 예에는 본원에서 상기 나열된 L-아미노산의 잔기, 및 그의 N-아실 유도체, 및 본원에서 상기 나열된 L-아미노산 중 적어도 2개로부터 형성된 펩티드, 및 그의 N-아실 유도체가 포함된다.
케톤-함유 오피오이드가 방출될 때 형성된 시클릭 기는 편리하게는 제약상 허용가능하며, 특히 제약상 허용가능한 시클릭 우레아이다. 시클릭 우레아가 일반적으로 매우 안정하고 낮은 독성을 갖는 것으로 이해될 것이다.
화학식 KC-(I)
그의 조성물 측면 중 하나에서, 본 실시양태는 화학식 KC-(Ia)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00024
상기 식에서:
Ra는 수소 또는 히드록실이고;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되고;
각각의 R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴 기를 형성하거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴 기를 형성하고;
n은 2 내지 4의 정수이고;
R3은 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
R4는
Figure pct00025
이고;
각각의 R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, R6 및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 W는 독립적으로 -NR8-, -O- 또는 -S-이고;
각각의 R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, 각각의 R6 및 R8은 독립적으로 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
p는 1 내지 100의 정수이고;
R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로부터 선택된다.
그의 조성물 측면 중 하나에서, 본 실시양태는 화학식 KC-(Ib)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00026
상기 식에서:
Ra는 수소 또는 히드록실이고;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되고;
각각의 R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성하거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성하고;
n은 2 내지 4의 정수이고;
R3은 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
R4는
Figure pct00027
이고;
각각의 R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, R6 및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 W는 독립적으로 -NR8-, -O- 또는 -S-이고;
각각의 R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, 각각의 R6 및 R8은 독립적으로 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
p는 1 내지 100의 정수이고;
R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로부터 선택된다.
화학식 KC-(I)에 대한 언급은 화학식 KC-(Ia) 및 KC-(Ib)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식 KC-(I)에서, Ra는 수소 또는 히드록실일 수 있다. 특정 예에서, Ra는 수소이다. 다른 예에서, Ra는 히드록실이다.
화학식 KC-(I)에서, R5는 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택될 수 있다. 특정 예에서, R5는 (1-6C)알킬이다. 다른 예에서, R5는 (1-4C)알킬이다. 다른 예에서, R5는 메틸 또는 에틸이다. 다른 예에서, R5는 메틸이다. 특정 예에서, R5는 에틸이다.
특정 예에서, R5는 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R5는 카르복실 기, 예컨대 카르복실산, 카르복실산 에스테르 또는 카르복실산 아미드로 치환된 알킬 기이다. 특정 예에서, R5는 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-COOCH3, 또는 -(CH2)n-COOCH2CH3이고, 여기서 n은 1 내지 10의 수이다. 특정 예에서, R1은 -(CH2)5-COOH, -(CH2)5-COOCH3, 또는 -(CH2)5-COOCH2CH3이다.
특정 예에서, 화학식 KC-(I)에서, R5는 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 특정 예에서, 화학식 KC-(I)에서, R5는 아릴알킬이다. 특정 예에서, R5는 치환된 아릴알킬이다. 특정 예에서, R5는 카르복실 기, 예컨대 카르복실산, 카르복실산 에스테르 또는 카르복실산 아미드로 치환된 아릴알킬 기이다. 특정 예에서, R5는 -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, 또는 -(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3이며, 여기서 q는 1 내지 10의 정수이다. 특정 예에서, R5는 -CH2(C6H4)-COOH, -CH2(C6H4)-COOCH3, 또는 -CH2 (C6H4)-COOCH2CH3이다.
특정 예에서, 화학식 KC-(I)에서, R5는 아릴이다. 특정 예에서, R5는 치환된 아릴이다. 특정 예에서, R5는 카르복실 기, 예컨대 카르복실산, 카르복실산 에스테르 또는 카르복실산 아미드로 오르토, 메타 또는 파라-치환된 아릴 기이다. 특정 예에서, R5는 -(C6H4)-COOH, -(C6H4)-COOCH3, 또는 -(C6H4)-COOCH2CH3이다.
화학식 KC-(I)에서, 각각의 R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 예에서, R1은 수소 또는 알킬이다. 특정 예에서, R1은 수소이다. 특정 예에서, R1은 알킬이다. 특정 예에서, R1은 아실이다. 특정 예에서, R1은 아미노아실이다.
화학식 KC-(I)에서, 각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 예에서, R2는 수소 또는 알킬이다. 특정 예에서, R2는 수소이다. 특정 예에서, R2는 알킬이다. 특정 예에서, R2는 아실이다. 특정 예에서, R2는 아미노아실이다.
특정 예에서, R1 및 R2는 수소이다. 특정 예에서, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 둘 다 알킬이다. 특정 예에서, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 메틸이다. 특정 예에서, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 에틸이다.
특정 예에서, 인접하고 있는 R1 및 R1은 둘 다 알킬이고, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 수소이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R1 및 R1은 둘 다 에틸이고, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 수소이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R1 및 R1은 둘 다 메틸이고, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 수소이다.
특정 예에서, 화학식 KC-(I)에서 -[C(R1)(R2)]n-의 쇄에서, 모든 탄소가 치환되는 것은 아니다. 특정 예에서, -[C(R1)(R2)]n-의 쇄에서, 상이한 알킬 치환체, 예컨대 메틸 또는 에틸의 조합이 있다.
특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R5는 알킬이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R1 및 R1은 둘 다 알킬이고, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 수소이고, R5는 알킬이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R1 및 R1은 둘 다 에틸이고, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 수소이고, R5는 알킬이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R1 및 R1은 둘 다 메틸이고, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 수소이고, R5는 알킬이다.
특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R5는 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R5는 카르복실 기, 예컨대 카르복실산, 카르복실산 에스테르 또는 카르복실산 아미드로 치환된 알킬 기이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R5는 -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, 또는 -(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3이며, 여기서 q는 1 내지 10의 정수이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R5는 카르복사미드로 치환된 알킬 기이다.
화학식 KC-(I)에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 특정 예에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 따라서, 특정 예에서, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 스피로사이클을 형성한다. 특정 예에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있다.
화학식 KC-(I)에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 아릴 또는 치환된 아릴 기를 형성할 수 있거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 아릴 또는 치환된 아릴 기를 형성할 수 있다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성한다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 페닐 고리를 형성한다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 나프틸 고리를 형성한다.
특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 아미노아실이다.
특정 예에서, R1 및 R2 중 하나 또는 둘 다는 페닐렌디아민을 포함하는 아미노아실이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00028
이고; 여기서 각각의 R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 및 아실로부터 독립적으로 선택되고, R11은 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R10 중 적어도 하나는 아실이다. 특정 예에서, R10 중 적어도 하나는 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R10 중 적어도 하나는 수소이다. 특정 예에서, R10 둘 다는 수소이다.
특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00029
이고; 여기서 R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아실이다. 특정 예에서, R10은 아실이다. 특정 예에서, R10은 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R10은 수소이다.
특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00030
이고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아실이고, b는 1 내지 5의 수이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00031
이고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아실이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00032
이고; 여기서 R10a는 알킬이고, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아실이다.
특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00033
이고; 여기서 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아실이고, b는 1 내지 5의 수이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00034
이고; 여기서 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아실이다.
특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 아미노아실 기, 예컨대 -C(O)NR10aR10b이고, 각각의 R10a 및 R10b는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 및 아실로부터 독립적으로 선택된다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 아미노아실 기, 예컨대 -C(O)NR10aR10b이고, R10a는 알킬이고, R10b는 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 아미노아실 기, 예컨대 -C(O)NR10aR10b이고, R10a는 알킬이고, R10b는 카르복실산 또는 카르복실 에스테르로 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 아미노아실 기, 예컨대 -C(O)NR10aR10b이고, R10a는 메틸이고, R10b는 카르복실산 또는 카르복실 에스테르로 치환된 알킬이다.
특정 예에서, R1 또는 R2는 분자내 고리화 속도를 조절할 수 있다. R1 및 R2가 둘 다 수소인 상응하는 분자와 비교하여, R1 또는 R2는 분자내 고리화 속도를 상승시킬 수 있다. 특정 예에서, R1 또는 R2는 전자-끄는 기 또는 전자-공여 기를 포함한다. 특정 예에서, R1 또는 R2는 전자-끄는 기를 포함한다. 특정 예에서, R1 또는 R2는 전자-공여 기를 포함한다.
전자 끄는 치환체로서 기능할 수 있는 원자 및 기는 유기 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 그들에는 전기 음성 원자 및 전기 음성 원자를 함유하는 기가 포함된다. 이러한 기는 전자 밀도의 유도성 이끔을 통해 베타 위치에서 친핵성 질소의 염기성 또는 양성자화 상태를 낮추는 기능을 한다. 이러한 기는 또한 알킬렌 쇄를 따라 다른 위치 상에 위치할 수 있다. 예로는 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 아실 기 (예를 들어 알카노일 기, 아로일 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 아릴옥시카르보닐 기 또는 아미노카르보닐 기 (예컨대 카르바모일, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐 또는 아릴아미노카르보닐 기)), 옥소 (=O) 치환체, 니트릴 기, 니트로 기, 에테르 기 (예를 들어 알콕시 기), 및 오르토 위치, 파라 위치 또는 오르토 및 파라 위치 둘 다에서 치환체를 보유하는 페닐 기가 포함되며, 각각의 치환체는 할로겐 원자, 플루오로알킬 기 (예컨대 트리플루오로메틸), 니트로 기, 시아노 기 및 카르복실 기로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 전자 끄는 치환체는 이들로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 예에서, -[C(R1)(R2)]n-은 -CH(CH2F)CH(CH2F)-; -CH(CHF2)CH(CHF2)-; -CH(CF3)CH(CF3)-; -CH2CH(CF3)-; -CH2CH(CHF2)-; -CH2CH(CH2F)-; -CH2CH(F)CH2-; -CH2C(F2)CH2-; -CH2CH(C(O)NR20R21)-; -CH2CH(C(O)OR22)-; -CH2CH(C(O)OH)-; -CH(CH2F)CH2CH(CH2F)-; -CH(CHF2)CH2CH(CHF2)-; -CH(CF3)CH2CH(CF3)-; -CH2CH2CH(CF3)-; -CH2CH2CH(CHF2)-; -CH2CH2CH(CH2F)-; -CH2CH2CH(C(O)NR23R24)-; -CH2CH2CH(C(O)OR25)-; 및 -CH2CH2CH(C(O)OH)-로부터 선택되고, 여기서 R20, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬을 나타내고, R24 및 R25는 각각 독립적으로 (1-6C)알킬을 나타낸다.
화학식 KC-(I)에서, n은 2 내지 4의 정수일 수 있다. 특정 예에서, n은 2이다. 다른 예에서, n은 3이다. 다른 예에서, n은 4이다.
화학식 KC-(I)에서, R3은 수소 또는 (1-4C)알킬일 수 있다. 특정 예에서, R3은 수소 또는 메틸이다. 특정 예에서, R3은 수소이다. 특정 예에서, R3은 메틸이다. 특정 예에서, R3은 에틸이다. 특정 예에서, R3은 프로필 또는 부틸이다.
화학식 KC-(I)에서, R4는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 선택된 L-아미노산의 잔기, 또는 임의의 상기 아미노산의 N-아실 유도체의 잔기; 또는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 독립적으로 선택된 적어도 2개의 L-아미노산 잔기로 구성된 펩티드의 잔기, 또는 이들의 N-아실 유도체의 잔기일 수 있다. 이러한 펩티드는 2 내지 약 100개 아미노산 길이일 수 있다. N-아실 유도체의 예에는 아세틸, 벤조일, 말로닐, 피페로닐 또는 숙시닐 유도체가 포함된다.
특정 예에서, R4는 L-아르기닌 또는 L-리신의 잔기, 또는 L-아르기닌 또는 L-리신의 N-아실 유도체의 잔기이다.
특정 예에서, 화학식 KC-(I)에서, p가 1 초과인 경우, -N(R3)(R4)의 질소에 인접한 R4는 L-아르기닌 또는 L-리신의 잔기이다. 특정 예에서, p가 1 초과인 경우, -N(R3)(R4)의 질소에 인접한 R4는 L-아르기닌 또는 L-리신의 잔기이고, 첫 번째 잔기는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 추가의 L-아미노산 잔기에 결합된다. 펩티드의 말단 잔기는 임의의 이러한 L-아미노산의 N-아실 유도체일 수 있다. 특정 예에서 R4는 디펩티드 또는 그의 N-아실 유도체이다. 특정 예에서 R은 트리펩티드 또는 그의 N-아실 유도체이다.
화학식 KC-(I)에서, R4는
Figure pct00035
이다.
화학식 KC-(I)에서, 각각의 R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있거나, 또는 임의적으로, R6 및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
특정 예에서, 화학식 KC-(I)에서, R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 특정 예에서, R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 특정 예에서, R6은 수소이다. 특정 예에서, R6은 알킬이다. 특정 예에서, R6은 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R6은 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 특정 예에서, R6은 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
특정 예에서, R6은 아미노산, 예컨대 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린의 측쇄이다. 특정 예에서, R6은 L-아미노산, 예컨대 L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴, L-아스파르트산, L-시스테인, L-글리신, L-글루타민, L-글루탐산, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신 또는 L-발린의 측쇄이다.
특정 예에서, R6은 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2이다.
화학식 KC-(I)에서, 각각의 W는 독립적으로 -NR8-, -O- 또는 -S-일 수 있다. 특정 예에서, W는 -NR8-이다. 특정 예에서, W는 -O-이다. 특정 예에서, W는 -S-이다.
화학식 KC-(I)에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴일 수 있거나, 또는 임의적으로, 각각의 R6 및 R8은 독립적으로 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
특정 예에서, 화학식 KC-(I)에서, R8은 수소 또는 알킬이다. 특정 예에서, R8은 수소이다. 특정 예에서, R8은 알킬이다. 특정 예에서, R8은 아릴이다. 특정 예에서, R6 및 R8은 독립적으로 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
화학식 KC-(I)에서, p는 1 내지 100의 정수일 수 있고, 각각의 R6은 임의의 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 예에서, p는 1 내지 50의 정수이다. 특정 예에서, p는 1 내지 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 또는 10의 정수이다. 특정 예에서, p는 약 100이다. 특정 예에서, p는 약 75이다. 특정 예에서, p는 약 50이다. 특정 예에서, p는 약 25이다. 특정 예에서, p는 약 20이다. 특정 예에서, p는 약 15이다. 특정 예에서, p는 약 10이다. 특정 예에서, p는 약 9이다. 특정 예에서, p는 약 8이다. 특정 예에서, p는 약 7이다. 특정 예에서, p는 약 6이다. 특정 예에서, p는 약 5이다. 특정 예에서, p는 약 4이다. 특정 예에서, p는 약 3이다. 특정 예에서, p는 약 2이다. 특정 예에서, p는 약 1이다.
특정 예에서, -N(R3)(R4)의 질소에 인접한 R4의 R6은 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2이고, 임의의 추가의 R6은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린으로부터 독립적으로 선택된 임의의 아미노산의 측쇄일 수 있다.
화학식 KC-(I)에서, R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로부터 선택될 수 있다.
특정 예에서, R7은 수소, 알킬, 아실, 또는 치환된 아실이다. 특정 예에서, R7은 수소이다. 특정 예에서, R7은 알킬이다. 특정 예에서, R7은 아실 또는 치환된 아실이다. 특정 예에서, R7은 아실이다. 특정 예에서, R7은 치환된 아실이다. 특정 예에서, R7은 아세틸, 벤조일, 말로닐, 피페로닐 또는 숙시닐일 수 있다.
화학식 KC-(II)
화학식 KC-(II)의 화합물은 R5가 (1-6C) 알킬, (1-6C) 치환된 알킬, -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, 및 -(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3로부터 선택되고, 여기서 q는 1 내지 10의 정수이고; n은 2 또는 3이고; R3은 수소이고; R4는 L-아미노산 또는 펩티드이고, 펩티드는 L-아미노산으로 구성될 수 있는 것인 화학식 KC-(I)의 화합물이다. 그의 조성물 측면 중 하나에서, 본 실시양태는 화학식 KC-(II)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00036
상기 식에서:
Ra는 수소 또는 히드록실이고;
R5는 (1-6C)알킬, (1-6C) 치환된 알킬, -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, 및 -(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3으로부터 선택되고, 여기서 q는 1 내지 10의 정수이고;
각각의 R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성하거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성하고;
n은 2 또는 3이고;
R3은 수소이고;
R4는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 선택된 L-아미노산의 잔기, 또는 임의의 상기 아미노산의 N-아실 유도체의 잔기; 또는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 독립적으로 선택된 적어도 2개의 L-아미노산 잔기로 구성된 펩티드의 잔기, 또는 이들의 N-아실 유도체의 잔기이다.
특정 실시양태에서, 화학식 KC-(II)에서, R4는 아르기닌 및 리신으로부터 선택된 L-아미노산의 잔기이다.
특정 예에서, 화학식 KC-(II)에서, R4가 1개 초과의 아미노산을 포함하는 펩티드일 때, -N(R3)(R4)의 질소에 인접한 R4는 L-아르기닌 또는 L-리신의 잔기이다. 특정 예에서 R4는 디펩티드 또는 그의 N-아실 유도체이다. 특정 예에서 R4는 트리펩티드 또는 그의 N-아실 유도체이다.
특정 실시양태에서, 화학식 KC-(II)에서 R4는 이들의 N-아실 유도체의 잔기이다. 특정 예에서, R4는 이들의 N-아실 유도체의 잔기이며, N-아실 유도체는 치환되며, 예컨대 말로닐 및 숙시닐이 있으나 이로 제한되지 않는다.
화학식 KC-(III)
그의 조성물 측면 중 하나에서, 본 실시양태는 화학식 KC-(IIIa)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00037
상기 식에서:
X는 케톤-함유 오피오이드의 잔기를 나타내고, 케톤의 상응하는 에놀성 기의 수소 원자는 -C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4에 대한 공유 결합으로 대체되고;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되고;
각각의 R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴 기를 형성하거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴 기를 형성하고;
n은 2 내지 4의 정수이고;
R3은 수소이고;
R4는
Figure pct00038
이고;
각각의 R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, R6 및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 W는 독립적으로 -NR8-, -O- 또는 -S-이고;
각각의 R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, 각각의 R6 및 R8은 독립적으로 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
p는 1 내지 100의 정수이고;
R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로부터 선택된다.
그의 조성물 측면 중 하나에서, 본 실시양태는 화학식 KC-(IIIb)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00039
상기 식에서:
X는 케톤-함유 오피오이드의 잔기를 나타내고, 케톤의 상응하는 에놀성 기의 수소 원자는 -C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4에 대한 공유 결합으로 대체되고;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되고;
각각의 R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성하거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성하고;
n은 2 내지 4의 정수이고;
R3은 수소이고;
R4는
Figure pct00040
이고;
각각의 R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, R6 및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 W는 독립적으로 -NR8-, -O- 또는 -S-이고;
각각의 R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, 각각의 R6 및 R8은 독립적으로 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
p는 1 내지 100의 정수이고;
R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로부터 선택된다.
화학식 KC-(III)에 대한 언급은 화학식 KC-(IIIa) 및 KC-(IIIb)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식 KC-(III)에서, R5는 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택될 수 있다. 특정 예에서, R5는 (1-6C)알킬이다. 다른 예에서, R5는 (1-4C)알킬이다. 다른 예에서, R5는 메틸 또는 에틸이다. 다른 예에서, R5는 메틸이다. 특정 예에서, R5는 에틸이다.
특정 예에서, R5는 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R5는 카르복실 기, 예컨대 카르복실산, 카르복실산 에스테르 또는 카르복실산 아미드로 치환된 알킬 기이다. 특정 예에서, R5는 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-COOCH3, 또는 -(CH2)n-COOCH2CH3이고, 여기서 n은 1 내지 10의 수이다. 특정 예에서, R1은 -(CH2)5-COOH, -(CH2)5-COOCH3, 또는 -(CH2)5-COOCH2CH3이다.
특정 예에서, 화학식 KC-(III)에서, R5는 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 특정 예에서, 화학식 KC-(III)에서, R5는 아릴알킬이다. 특정 예에서, R5는 치환된 아릴알킬이다. 특정 예에서, R5는 카르복실 기, 예컨대 카르복실산, 카르복실산 에스테르 또는 카르복실산 아미드로 치환된 아릴알킬 기이다. 특정 예에서, R5는 -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, 또는 -(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3이며, 여기서 q는 1 내지 10의 정수이다. 특정 예에서, R5는 -CH2(C6H4)-COOH, -CH2(C6H4)-COOCH3, 또는 -CH2 (C6H4)-COOCH2CH3이다.
특정 예에서, 화학식 KC-(III)에서, R5는 아릴이다. 특정 예에서, R5는 치환된 아릴이다. 특정 예에서, R5는 카르복실 기, 예컨대 카르복실산, 카르복실산 에스테르 또는 카르복실산 아미드로 오르토, 메타 또는 파라-치환된 아릴 기이다. 특정 예에서, R5는 -(C6H4)-COOH, -(C6H4)-COOCH3, 또는 -(C6H4)-COOCH2CH3이다.
화학식 KC-(III)에서, 각각의 R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 예에서, R1은 수소 또는 알킬이다. 특정 예에서, R1은 수소이다. 특정 예에서, R1은 알킬이다. 특정 예에서, R1은 아실이다. 특정 예에서, R1은 아미노아실이다.
화학식 KC-(III)에서, 각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 예에서, R2는 수소 또는 알킬이다. 특정 예에서, R2는 수소이다. 특정 예에서, R2는 알킬이다. 특정 예에서, R2는 아실이다. 특정 예에서, R2는 아미노아실이다.
특정 예에서, R1 및 R2는 수소이다. 특정 예에서, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 둘 다 알킬이다. 특정 예에서, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 메틸이다. 특정 예에서, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 에틸이다.
특정 예에서, 인접하고 있는 R1 및 R1은 둘 다 알킬이고, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 수소이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R1 및 R1은 둘 다 에틸이고, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 수소이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R1 및 R1은 둘 다 메틸이고, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 수소이다.
특정 예에서, 화학식 KC-(III)에서 -[C(R1)(R2)]n-의 쇄에서, 모든 탄소가 치환되는 것은 아니다. 특정 예에서, -[C(R1)(R2)]n-의 쇄에서, 상이한 알킬 치환체, 예컨대 메틸 또는 에틸의 조합이 있다.
특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R5는 알킬이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R1 및 R1은 둘 다 알킬이고, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 수소이고, R5는 알킬이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R1 및 R1은 둘 다 에틸이고, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 수소이고, R5는 알킬이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R1 및 R1은 둘 다 메틸이고, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 수소이고, R5는 알킬이다.
특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R5는 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R5는 카르복실 기, 예컨대 카르복실산, 카르복실산 에스테르 또는 카르복실산 아미드로 치환된 알킬 기이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R5는 -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, 또는 -(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3이며, 여기서 q는 1 내지 10의 정수이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R5는 카르복사미드로 치환된 알킬 기이다.
화학식 KC-(III)에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 특정 예에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 따라서, 특정 예에서, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 스피로사이클을 형성한다. 특정 예에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있다.
특정 예에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 아릴 또는 치환된 아릴 기를 형성할 수 있거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 아릴 또는 치환된 아릴 기를 형성할 수 있다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성한다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 페닐 고리를 형성한다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 나프틸 고리를 형성한다.
특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 아미노아실이다.
특정 예에서, R1 및 R2 중 하나 또는 둘 다는 페닐렌디아민을 포함하는 아미노아실이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00041
이고; 여기서 각각의 R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 및 아실로부터 독립적으로 선택되고, R11은 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R10 중 적어도 하나는 아실이다. 특정 예에서, R10 중 적어도 하나는 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R10 중 적어도 하나는 수소이다. 특정 예에서, R10 둘 다는 수소이다.
특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00042
이고; 여기서 R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아실이다. 특정 예에서, R10은 아실이다. 특정 예에서, R10은 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R10은 수소이다.
특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00043
이고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아실이고, b는 1 내지 5의 수이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00044
이고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아실이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00045
이고; 여기서 R10a는 알킬이고, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아실이다.
특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00046
이고; 여기서 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아실이고, b는 1 내지 5의 수이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00047
이고; 여기서 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아실이다.
특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 아미노아실 기, 예컨대 -C(O)NR10aR10b이고, 여기서 각각의 R10a 및 R10b는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 및 아실로부터 독립적으로 선택된다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 아미노아실 기, 예컨대 -C(O)NR10aR10b이고, 여기서 R10a는 알킬이고, R10b는 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 아미노아실 기, 예컨대 -C(O)NR10aR10b이고, 여기서 R10a는 알킬이고, R10b는 카르복실산 또는 카르복실 에스테르로 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 아미노아실 기, 예컨대 -C(O)NR10aR10b이고, 여기서 R10a는 메틸이고, R10b는 카르복실산 또는 카르복실 에스테르로 치환된 알킬이다.
특정 예에서, R1 또는 R2는 분자내 고리화 속도를 조절할 수 있다. R1 및 R2가 둘 다 수소인 상응하는 분자와 비교하여, R1 또는 R2는 분자내 고리화 속도를 상승시킬 수 있다. 특정 예에서, R1 또는 R2는 전자-끄는 기 또는 전자-공여 기를 포함한다. 특정 예에서, R1 또는 R2는 전자-끄는 기를 포함한다. 특정 예에서, R1 또는 R2는 전자-공여 기를 포함한다.
전자 끄는 치환체로서 기능할 수 있는 원자 및 기는 유기 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 그들에는 전기 음성 원자 및 전기 음성 원자를 함유하는 기가 포함된다. 이러한 기는 전자 밀도의 유도성 이끔을 통해 베타 위치에서 친핵성 질소의 염기성 또는 양성자화 상태를 낮추는 기능을 한다. 이러한 기는 또한 알킬렌 쇄를 따라 다른 위치 상에 위치할 수 있다. 예로는 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 아실 기 (예를 들어 알카노일 기, 아로일 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 아릴옥시카르보닐 기 또는 아미노카르보닐 기 (예컨대 카르바모일, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐 또는 아릴아미노카르보닐 기)), 옥소 (=O) 치환체, 니트릴 기, 니트로 기, 에테르 기 (예를 들어 알콕시 기), 및 오르토 위치, 파라 위치 또는 오르토 및 파라 위치 둘 다에서 치환체를 보유하는 페닐 기가 포함되며, 각각의 치환체는 할로겐 원자, 플루오로알킬 기 (예컨대 트리플루오로메틸), 니트로 기, 시아노 기 및 카르복실 기로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 전자 끄는 치환체는 이들로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 예에서, -[C(R1)(R2)]n-은 -CH(CH2F)CH(CH2F)-; -CH(CHF2)CH(CHF2)-; -CH(CF3)CH(CF3)-; -CH2CH(CF3)-; -CH2CH(CHF2)-; -CH2CH(CH2F)-; -CH2CH(F)CH2-; -CH2C(F2)CH2-; -CH2CH(C(O)NR20R21)-; -CH2CH(C(O)OR22)-; -CH2CH(C(O)OH)-; -CH(CH2F)CH2CH(CH2F)-; -CH(CHF2)CH2CH(CHF2)-; -CH(CF3)CH2CH(CF3)-; -CH2CH2CH(CF3)-; -CH2CH2CH(CHF2)-; -CH2CH2CH(CH2F)-; -CH2CH2CH(C(O)NR23R24)-; -CH2CH2CH(C(O)OR25)-; 및 -CH2CH2CH(C(O)OH)-로부터 선택되고, 여기서 R20, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬을 나타내고, R24 및 R25는 각각 독립적으로 (1-6C)알킬을 나타낸다.
화학식 KC-(III)에서, n은 2 내지 6의 정수일 수 있다. 특정 예에서, n은 2이다. 다른 예에서, n은 3이다. 다른 예에서, n은 4이다.
화학식 KC-(III)에서, R3은 수소 또는 (1-4C)알킬일 수 있다. 특정 예에서, R3은 수소 또는 메틸이다. 특정 예에서, R3은 수소이다. 특정 예에서, R3은 메틸이다. 특정 예에서, R3은 에틸이다. 특정 예에서, R3은 프로필 또는 부틸이다.
화학식 KC-(III)에서, R4는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 선택된 L-아미노산의 잔기, 또는 임의의 상기 아미노산의 N-아실 유도체의 잔기; 또는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 독립적으로 선택된 적어도 2개의 L-아미노산 잔기로 구성된 펩티드의 잔기, 또는 이들의 N-아실 유도체의 잔기일 수 있다. 이러한 펩티드는 2 내지 약 100개 아미노산 길이일 수 있다. N-아실 유도체의 예에는 포르밀, 아세틸, 벤조일, 말로닐, 피페로닐, 프로피오닐 또는 숙시닐 유도체가 포함된다.
특정 예에서, R4는 L-아르기닌 또는 L-리신의 잔기, 또는 L-아르기닌 또는 L-리신의 N-아실 유도체의 잔기이다.
특정 예에서, 화학식 KC-(III)에서, p가 1 초과인 경우, -N(R3)(R4)의 질소에 인접한 R4는 L-아르기닌 또는 L-리신의 잔기이다. 특정 예에서, p가 1 초과인 경우, -N(R3)(R4)의 질소에 인접한 R4는 L-아르기닌 또는 L-리신의 잔기이고, 첫 번째 잔기는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 추가의 L-아미노산 잔기에 결합된다. 펩티드의 말단 잔기는 임의의 이러한 아미노산의 N-아실 유도체일 수 있다. 특정 예에서 R4는 디펩티드 또는 그의 N-아실 유도체이다. 특정 예에서 R은 트리펩티드 또는 그의 N-아실 유도체이다. 화학식 KC-(III)에서, R4는
Figure pct00048
이다.
화학식 KC-(III)에서, 각각의 R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있거나, 또는 임의적으로, R6 및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
특정 예에서, 화학식 KC-(III)에서, R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 특정 예에서, R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 특정 예에서, R6은 수소이다. 특정 예에서, R6은 알킬이다. 특정 예에서, R6은 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R6은 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 특정 예에서, R6은 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
특정 예에서, R6은 아미노산, 예컨대 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린의 측쇄이다. 특정 예에서, R6은 L-아미노산, 예컨대 L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴, L-아스파르트산, L-시스테인, L-글리신, L-글루타민, L-글루탐산, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신 또는 L-발린의 측쇄이다.
특정 예에서, R6은 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2이다.
화학식 KC-(III)에서, 각각의 W는 독립적으로 -NR8-, -O- 또는 -S-일 수 있다. 특정 예에서, W는 -NR8-이다. 특정 예에서, W는 -O-이다. 특정 예에서, W는 -S-이다.
화학식 KC-(III)에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴일 수 있거나, 또는 임의적으로, 각각의 R6 및 R8은 독립적으로 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
특정 예에서, 화학식 KC-(III)에서, R8은 수소 또는 알킬이다. 특정 예에서, R8은 수소이다. 특정 예에서, R8은 알킬이다. 특정 예에서, R8은 아릴이다. 특정 예에서, R6 및 R8은 독립적으로 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
화학식 KC-(III)에서, p는 1 내지 100의 정수일 수 있고, 각각의 R6은 임의의 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 예에서, p는 1 내지 50의 정수이다. 특정 예에서, p는 1 내지 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 또는 10의 정수이다. 특정 예에서, p는 약 100이다. 특정 예에서, p는 약 75이다. 특정 예에서, p는 약 50이다. 특정 예에서, p는 약 25이다. 특정 예에서, p는 약 20이다. 특정 예에서, p는 약 15이다. 특정 예에서, p는 약 10이다. 특정 예에서, p는 약 9이다. 특정 예에서, p는 약 8이다. 특정 예에서, p는 약 7이다. 특정 예에서, p는 약 6이다. 특정 예에서, p는 약 5이다. 특정 예에서, p는 약 4이다. 특정 예에서, p는 약 3이다. 특정 예에서, p는 약 2이다. 특정 예에서, p는 약 1이다.
특정 예에서, -N(R3)(R4)의 질소에 인접한 R4의 R6은 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2이고, 임의의 추가의 R6은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린으로부터 독립적으로 선택된 임의의 아미노산의 측쇄일 수 있다.
화학식 KC-(III)에서, R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로부터 선택될 수 있다.
특정 예에서, R7은 수소, 알킬, 아실, 또는 치환된 아실이다. 특정 예에서, R7은 수소이다. 특정 예에서, R7은 알킬이다. 특정 예에서, R7은 아실 또는 치환된 아실이다. 특정 예에서, R7은 아실이다. 특정 예에서, R7은 치환된 아실이다. 특정 예에서, R7은 포르밀, 아세틸, 벤조일, 말로닐, 피페로닐, 프로피오닐 또는 숙시닐일 수 있다.
특정 실시양태에서, 케톤-변형된 오피오이드 전구약물은 하기 나타낸 화합물 KC-8 (N-1-[3-(옥시코돈-6-에놀-카르보닐-메틸-아미노)-2,2-디메틸-프로필아민]-아르기닌-글리신-말론산), 또는 그의 허용가능한 염, 용매화물, 및 수화물이다:
Figure pct00049
화합물 KC-8은 옥시코돈의 제어된 방출을 제공하는 활성 작용제 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 케톤-변형된 오피오이드 전구약물은 하기 나타낸 화합물 KC-7 (N-1-[(S)-2-(옥시코돈-6-에놀-카르보닐-메틸-아미노)-2-카르보닐-사르코신-에틸 아민]-아르기닌-글리신-아세테이트), 또는 그의 허용가능한 염, 용매화물, 및 수화물이다:
Figure pct00050
화합물 KC-7은 옥시코돈의 제어된 방출을 제공하는 활성 작용제 전구약물이다.
일부 실시양태에서, 케톤-변형된 오피오이드 전구약물에는 국제 특허 공개 번호 WO 2011/031350; WO 2012/096887; WO 2012/096886 및 WO 2011/133149에 기재된 것들이 포함되며, 이들의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
암페타민 전구약물
본 개시내용은 암페타민의 효소적으로-제어된 방출을 제공하는 암페타민 전구약물을 제공한다. 암페타민 전구약물에서, 프로모이어티는 아미노 기의 변형을 통해 암페타민에 부착된다. 암페타민은 신경 전달 물질, 예컨대 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린을 조절함으로써 그의 약리학적 작용을 발휘하는 화학 물질을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 암페타민은 혈액-뇌 장벽을 가로지르고 CNS 자극 및 중추 식욕 억제 효과를 갖는 약리단을 가진 화합물이다. 예를 들어, [Foye's Principles of Medicinal Chemistry, Sixth Edition, ed. T.L. Lemke and D.A. Williams, Lippincott Williams & Wilkins, 2008, particularly Chapter 13, pages 392-416]을 참조한다.
"아미노-함유 암페타민 유사체" 또는 암페타민 유사체"는 아미노 기를 함유하는 암페타민의 유사체 또는 유도체를 지칭한다. 예를 들어, 하기 암페타민 유사체는 아미노 기를 통해 프로모이어티에 대한 부착점일 수 있는 아미노 기를 함유한다: 벤제드린 (즉, dl-암페타민), 덱스트로암페타민 (즉, d-암페타민), 레보암페타민 (즉, l-암페타민), 4-플루오로암페타민 (4-FA), 3-플루오로암페타민 (3-FA), 2-플루오로암페타민 (2-FA), 4-메틸티오암페타민 (4-MTA), 3,4-메틸렌디옥시암페타민 (MDA), 파라-메톡시암페타민 (PMA), 3-메톡시암페타민 (3-MeOA), 4-에톡시암페타민 (4-ETA), 2,5-디메톡시-4-에톡시암페타민 (MEM), 2,5-디메톡시-4-프로폭시암페타민 (MPM), 4-메틸암페타민 (4-MA), 2-메틸암페타민 (2-MA), 3-메틸암페타민 (3-MA), 3,4-디메틸암페타민, 3-메톡시-4-메틸암페타민 (MMA), 3-트리플루오로메틸암페타민, 3-히드록시암페타민, 4-히드록시암페타민, (1R,2S)-3-[-2-아미노-1-히드록시-프로필]페놀, 2,5-디메톡시-4-메틸암페타민 (DOM), 2,6-디메톡시-4-메틸암페타민 (Ψ-DOM), 인다닐암페타민, 5-(2-아미노프로필)-2,3-디히드로벤조푸란 (5-APDB), 6-(2-아미노프로필)-2,3-디히드로벤조푸란 (6-APDB), 5-(2-아미노프로필)인돌 (5-IT), 나프틸아미노프로판 (NAP), 페닐프로판올아민 (PPA), d-노르슈도에페드린, 벤조일에탄아민, 파라-브로모암페타민 (PBA), 파라-클로로암페타민 (PCA), 파라-아이오도암페타민 (PIA), α,β-디메틸암페타민, o-클로로-α,α-디메틸페네틸아민, 3,4-디히드록시암페타민 (3,4-DHA), 2,4-디메톡시암페타민 (2,4-DMA), 2,5-디메톡시암페타민 (2,5-DMA), 3,4-디메톡시암페타민 (3,4-DMA), α-메틸노르에피네프린 (α-Me-NE), 2,5-디메톡시-4-메틸티오암페타민 (Aleph), 2,5-디메톡시-4-에틸티오암페타민 (Aleph-2), 2,5-디메톡시-4-이소프로필티오암페타민 (Aleph-4), 2,5-디메톡시-4-페닐티오암페타민 (Aleph-6), 2,5-디메톡시-4-프로필티오암페타민 (Aleph-7), 2,5-디메톡시브로모암페타민 (DOB), 2,5-디메톡시클로로암페타민 (DOC), 2,5-디메톡시플루오로에틸암페타민 (DOEF) 2,5-디메톡시에틸암페타민 (DOET), 2,5-디메톡시플루오로암페타민 (DOF), 2,5-디메톡시아이오도암페타민 (DOI), 2,5-디메톡시니트로암페타민 (DON), 2,5-디메톡시프로필암페타민 (DOPR), 2,5-디메톡시트리플루오로메틸암페타민 (DOTFM), 2-메틸-3,4-메틸렌디옥시암페타민 (2-메틸-MDA), 3-메틸-4,5-메틸렌디옥시암페타민 (5-메틸-MDA), 3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시암페타민 (MMDA), 2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시암페타민 (MMDA-2), 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시암페타민 (MMDA-3a), 4-메톡시-2,3-메틸렌디옥시암페타민 (MMDA-3b), 2-메틸티오-3,4-메틸렌티옥시암페타민 (2T-MMDA-3a), 2-메톡시-4,5-메틸렌티옥시암페타민 (4T-MMDA-2), 3,4,5-트리메톡시암페타민 (TMA), 2,4,5-트리메톡시암페타민 (TMA-2), 2,3,4-트리메톡시암페타민 (TMA-3), 2,3,5-트리메톡시암페타민 (TMA-4), 2,3,6-트리메톡시암페타민 (TMA-5), 2,4,6-트리메톡시암페타민 (TMA-6), 2,5-디메톡시-3,4-디메틸암페타민, 2,5-디메톡시-3,4-메틸렌디옥시암페타민 (DMMDA), 티라민, 펜테르민, 알파-알릴-페네틸아민, (1-(8-브로모벤조[1,2-b;4,5-b]디푸란-4-일)-2-아미노프로판 (브로모-드래곤플라이), 3,4,5-트리메톡시페네틸아민 (메스칼린), 2,5-디메톡시-4-브로모페네틸아민 (2C-B), 2,5-디메톡시-4-클로로페네틸아민 (2C-C), 2,5-디메톡시-4-아이오도페네틸아민 (2C-I), 2,5-디메톡시-4-메틸-페네틸아민 (2C-D), 2,5-디메톡시-4-에틸페네틸아민 (2C-E), 2,5-디메톡시-4-n-프로필페네틸아민 (2C-P), 2,5-디메톡시-4-플루오로페네틸아민 (2C-F), 2,5-디메톡시-4-니트로페네틸아민 (2C-N), 2,5-디메톡시-4-에틸티오-페네틸아민 (2C-T-2), 2,5-디메톡시-4-이소프로필티오-페네틸아민 (2C-T-4), 2,5-디메톡시-4-프로필티오-페네틸아민 (2C-T-7), 2,5-디메톡시-4-시클로프로필메틸티오-페네틸아민 (2C-T-8), 2,5-디메톡시-4-tert-부틸티오-페네틸아민 (2C-T-9), 2,5-디메톡시-4-(2-플루오로에틸티오)-페네틸아민 (2C-T-21), 에페드린, 슈도에페드린 등.
화학식 AM-(I)
본 개시내용은 프로모이어티가 암페타민의 아미노 기를 통해 부착된 암페타민 전구약물을 제공한다. 본 개시내용은 일반식 AM-(I)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00051
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R2는 아실, 치환된 아실, 또는 펩티드의 N-아실 유도체이다.
화학식 AM-(II)
실시양태는 화학식 AM-(II)의 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00052
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R2는 아실, 치환된 아실, 또는 펩티드의 N-아실 유도체이다.
화학식 AM-(I) 및 AM-(II)에서, R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
특정 예에서, 화학식 AM-(I) 및 AM-(II)에서, R1은 아미노산, 예컨대 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린의 측쇄이다. 특정 예에서, R1은 L-아미노산, 예컨대 L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴, L-아스파르트산, L-시스테인, L-글루탐산, L-글루타민, 글리신, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신 또는 L-발린의 측쇄이다.
특정 예에서, 화학식 AM-(I) 및 AM-(II)에서, R1은 -CH2CH2CH2NH(C(=NH)(NH2)) 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2이다. 특정 예에서, 화학식 AM-(I) 및 AM-(II)에서, R1은 -CH2CH2CH2NH(C(=NH)(NH2)) 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2이고, R1이 부착된 탄소 원자의 배위는 L-아미노산의 것에 상응한다. 특정 예에서, 화학식 AM-(I) 및 AM-(II)에서, R1은 -CH2CH2CH2NH(C(=NH)(NH2))이고, R1이 부착된 탄소 원자의 배위는 L-아미노산의 것에 상응한다. 특정 예에서, 화학식 AM-(I) 및 AM-(II)에서, R1은 -CH2CH2CH2CH2NH2이고, R1이 부착된 탄소 원자의 배위는 L-아미노산의 것에 상응한다.
화학식 AM-(I) 및 AM-(II)에서, R2는 아실, 치환된 아실, 또는 펩티드의 N-아실 유도체이다. 특정 예에서, R2는 아실이다. 특정 예에서, R2는 치환된 아실이다. 특정 예에서, R2는 아세틸, 벤조일, 말로닐, 피페로닐 또는 숙시닐이다. 특정 예에서, R2는 아세틸, 말로닐, 또는 숙시닐이다. 특정 예에서, R2는 아세틸이다. 특정 예에서, R2는 말로닐이다. 특정 예에서, R2는 숙시닐이다. 특정 예에서, R2는 펩티드의 N-아실 유도체이다.
특정 예에서, R2는 화학식 (R4)p의 펩티드이며, 여기서 p는 1 내지 100의 정수이고, 각각의 R4는 독립적으로 선택된 아미노산이며, 펩티드의 말단에 있는 R4는 N-아실화된다. 특정 예에서, 각각의 R4는 독립적으로 선택된 L-아미노산이다. 특정 예에서, p는 1 내지 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 또는 10의 정수이다. 특정 예에서, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 특정 예에서, 펩티드의 말단은 N-아실화되고, 아실 기는 아세틸, 벤조일, 말로닐, 피페로닐 또는 숙시닐이다. 특정 예에서, 펩티드의 말단은 N-아실화되고, 아실 기는 아세틸, 말로닐, 또는 숙시닐이다. 특정 예에서, 펩티드의 말단은 N-아실화되고, 아실 기는 아세틸이다. 특정 예에서, 펩티드의 말단은 N-아실화되고, 아실 기는 말로닐이다. 특정 예에서, 펩티드의 말단은 N-아실화되고, 아실 기는 숙시닐이다.
특정 실시양태에서, 화학식 AM-(I) 및 AM-(II)에서, -C(O)-CH(R1)-NHR2는 GI 효소-절단가능한 모이어티이다. GI 효소-절단가능한 모이어티는 GI 효소에 의해 절단될 수 있는 구조적 모이어티이다. 특정 예에서, GI 효소-절단가능한 모이어티는 GI 효소의 활성 부위에 꼭 맞을 수 있고, 절단가능한 결합에서 절단을 위해 전구약물을 배향시킬 수 있는 하전된 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 하전된 모이어티는 생리학적 pH에서 하전된 모이어티로서 존재하는 염기성 모이어티일 수 있다.
예를 들어, GI 효소-절단가능한 모이어티를 형성하기 위해, R1에는 리신 (예컨대 L-리신)의 측쇄, 아르기닌 (예컨대 L-아르기닌)의 측쇄, 호모리신의 측쇄, 호모아르기닌의 측쇄, 및 오르니틴의 측쇄가 포함될 수 있으나 이로 제한되지 않는다. 다른 GI 효소-절단가능한 모이어티에는 아르기닌 모방체, 아르기닌 동족체, 아르기닌 평활말단체, 다양한 산화 상태를 갖는 아르기닌 (예를 들어, 대사물), 리신 모방체, 리신 동족체, 리신 평활말단체, 및 다양한 산화 상태를 갖는 리신 (예를 들어, 대사물)이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 아르기닌 및 리신 모방체의 예에는 아릴구아니딘, 아릴아미딘 (치환된 벤즈아미딘), 벤질아민 및 (비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄아민 및 그의 유도체가 포함된다.
화학식 AM-(I) 및 AM-(II)에서, R2는 아실, 치환된 아실, 및 펩티드의 N-아실 유도체로부터 선택된다. 특정 예에서, 화학식 AM-(I) 및 AM-(II)에서, R2는 펩티드의 N-아실 유도체이다. 펩티드는 1 내지 100개 아미노산을 포함할 수 있고, 여기서 각각의 아미노산은 독립적으로 선택할 수 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 1 내지 50개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 1 내지 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 또는 10개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 100개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 75개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 50개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 25개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 20개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 15개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 10개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 9개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 8개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 7개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 6개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 5개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 4개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 3개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 2개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 1개 아미노산이 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 AM-(I) 및 AM-(II)에서, -C(O)-CH(R1)-NHR2는 트립신-절단가능한 모이어티이다. 트립신-절단가능한 모이어티는 트립신에 의해 절단될 수 있는 구조적 모이어티이다. 특정 예에서, 트립신-절단가능한 모이어티는 트립신의 활성 부위에 꼭 맞을 수 있고, 절단가능한 결합에서 절단을 위해 전구약물을 배향시킬 수 있는 하전된 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 하전된 모이어티는 생리학적 pH에서 하전된 모이어티로서 존재하는 염기성 모이어티일 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 AM-(I) 및 AM-(II)에서, R1은 -C(O)-CH(R1)-NHR2가 트립신-절단가능한 모이어티가 되게 하는 아미노산의 측쇄 또는 아미노산의 측쇄의 유도체이다. 유도체는 변형, 부분 치환, 동족화, 말단 절단, 또는 산화 상태의 변화에 의해 또 다른 물질로부터 변형된 물질을 지칭한다.
예를 들어, 트립신-절단가능한 모이어티를 형성하기 위해, R1에는 리신 (예컨대 L-리신), 아르기닌 (예컨대 L-아르기닌), 호모리신, 호모아르기닌, 및 오르니틴의 측쇄가 포함될 수 있으나 이로 제한되지 않는다. R1에 대한 다른 값에는 아르기닌 모방체, 아르기닌 동족체, 아르기닌 평활말단체, 다양한 산화 상태를 갖는 아르기닌 (예를 들어, 대사물), 리신 모방체, 리신 동족체, 리신 평활말단체, 및 다양한 산화 상태를 갖는 리신 (예를 들어, 대사물)이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 아르기닌 및 리신 모방체의 예에는 아릴구아니딘, 아릴아미딘 (치환된 벤즈아미딘), 벤질아민 및 (비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄아민 및 그의 유도체가 포함된다.
특정 예에서, 화학식 AM-(I) 및 AM-(II)에서, R1은 --CH2CH2CH2NH(C(=NH)(NH2)) 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R1이 부착된 탄소 원자의 배위는 L-아미노산의 것에 상응한다.
화학식 AM-(I) 및 AM-(II)에서, R2는 아실, 치환된 아실, 및 펩티드의 N-아실 유도체로부터 선택된다. 특정 예에서, R2는 아미노산의 N-아실 유도체이다. 특정 예에서, R2는 펩티드의 N-아실 유도체이다. 펩티드는 1 내지 100개 아미노산을 포함할 수 있고, 여기서 각각의 아미노산은 독립적으로 선택될 수 있고, 말단 아미노산은 N-아실 아미노산이다. 특정 예에서, 펩티드에는 1 내지 50개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 1 내지 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 또는 10개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 100개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 75개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 50개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 25개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 20개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 15개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 10개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 9개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 8개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 7개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 6개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 5개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 4개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 3개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 2개 아미노산이 있다. 특정 예에서, 펩티드에는 약 1개 아미노산이 있다.
특정 실시양태에서, 암페타민 전구약물은 하기 나타낸 화합물 AM-1 (암페타민-아르기닌-아세테이트), 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물이다:
Figure pct00053
특정 실시양태에서, 암페타민 전구약물은 하기 나타낸 화합물 AM-2 (암페타민-아르기닌-말로네이트), 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물이다:
Figure pct00054
특정 실시양태에서, 암페타민 전구약물은 하기 나타낸 화합물 AM-5 (암페타민-리신-아세테이트), 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물이다:
Figure pct00055
특정 실시양태에서, 암페타민 전구약물은 하기 나타낸 화합물 AM-9 (암페타민-아르기닌-글리신-아세테이트), 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물이다:
Figure pct00056
특정 실시양태에서, 암페타민 전구약물은 하기 나타낸 화합물 AM-10 (암페타민-아르기닌-알라닌-아세테이트), 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물이다:
Figure pct00057
일부 실시양태에서, 암페타민 전구약물에는 국제 특허 공개 번호 WO 2011/133348 및 WO 2020/181000에 기재된 것들이 포함되며, 이들의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
헤테로시클릭 연결된 활성 작용제 전구약물
화학식 HC-(I)
본 개시내용의 화합물은 하기 나타낸 화학식 HC-(I)의 화합물을 포함한다. 본 개시내용의 조성물은 또한 하기 나타낸 화학식 I의 화합물을 포함한다. 본 개시내용의 제약 조성물 및 방법은 또한 화학식 I의 화합물을 고려한다.
본 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00058
상기 식에서,
X는 케톤-함유 활성 작용제의 잔기 (여기서, 케톤의 에놀성 호변이성질체의 상응하는 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-N[(A 고리)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7에 대한 공유 결합으로 대체됨); 페놀성 활성 작용제의 잔기 (여기서, 페놀성 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-N[(A 고리)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7에 대한 공유 결합으로 대체됨); 및 아미드-함유 활성 작용제의 잔기 (여기서, -C(O)-N[(A 고리)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7은 아미드 기의 산소를 통해 아미드-함유 활성 작용제에 연결되고, 아미드 기는 아미드 에놀 또는 이민 호변이성질체로 전환됨)로부터 선택되고;
A 고리는 헤테로시클릭 5 내지 12원 고리이고;
각각의 Y는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아미노아실, 치환된 아미노아실, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
c는 0 내지 3의 수이고;
각각의 R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아미노아실, 치환된 아미노아실, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아미노아실, 치환된 아미노아실, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
a는 1 내지 8의 정수이고;
단, a가 1일 때, A 고리는 헤테로시클릭 6 내지 12원 고리이고; A 고리가 헤테로시클릭 5원 고리일 때, a는 2 내지 8의 정수이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R4는
Figure pct00059
이고;
각각의 R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, R6 및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 W는 독립적으로 -NR8-, -O- 또는 -S-이고;
각각의 R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, 각각의 R6 및 R8은 독립적으로 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
p는 1 내지 100의 정수이고;
R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로부터 선택된다.
화학식 HC-(I)에서, 각각의 R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 예에서, R1은 수소 또는 알킬이다. 특정 예에서, R1은 수소이다. 특정 예에서, R1은 알킬이다. 특정 예에서, R1은 아실이다. 특정 예에서, R1은 아미노아실이다.
화학식 HC-(I)에서, 각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 예에서, R2는 수소 또는 알킬이다. 특정 예에서, R2는 수소이다. 특정 예에서, R2는 알킬이다. 특정 예에서, R2는 아실이다. 특정 예에서, R2는 아미노아실이다.
특정 예에서, R1 및 R2는 수소이다. 특정 예에서, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 둘 다 알킬이다. 특정 예에서, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 메틸이다. 특정 예에서, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 에틸이다.
특정 예에서, 인접하고 있는 R1 및 R1은 둘 다 알킬이고, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 수소이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R1 및 R1은 둘 다 에틸이고, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 수소이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R1 및 R1은 둘 다 메틸이고, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 수소이다.
특정 예에서, 화학식 KC-(III)에서 -[C(R1)(R2)]n-의 쇄에서, 모든 탄소가 치환되는 것은 아니다. 특정 예에서, -[C(R1)(R2)]n-의 쇄에서, 상이한 알킬 치환체, 예컨대 메틸 또는 에틸의 조합이 있다.
특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R5는 알킬이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R1 및 R1은 둘 다 알킬이고, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 수소이고, R5는 알킬이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R1 및 R1은 둘 다 에틸이고, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 수소이고, R5는 알킬이다. 특정 예에서, 인접하고 있는 R1 및 R1은 둘 다 메틸이고, 인접하고 있는 R2 및 R2는 둘 다 수소이고, R5는 알킬이다.
특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R5는 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R5는 카르복실 기, 예컨대 카르복실산, 카르복실산 에스테르 또는 카르복실산 아미드로 치환된 알킬 기이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R5는 -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, 또는 -(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3이며, 여기서 q는 1 내지 10의 정수이다. 특정 예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸, 에틸 또는 다른 알킬이고, R5는 카르복사미드로 치환된 알킬 기이다.
화학식 HC-(I)에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 특정 예에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 따라서, 특정 예에서, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 스피로사이클을 형성한다. 특정 예에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있다.
특정 예에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 아릴 또는 치환된 아릴 기를 형성할 수 있거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 아릴 또는 치환된 아릴 기를 형성할 수 있다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성한다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 페닐 고리를 형성한다. 특정 예에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 나프틸 고리를 형성한다.
화학식 HC-(I)에서, R4는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 선택된 L-아미노산의 잔기, 또는 임의의 상기 아미노산의 N-아실 유도체의 잔기; 또는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 독립적으로 선택된 적어도 2개의 L-아미노산 잔기로 구성된 펩티드의 잔기, 또는 이들의 N-아실 유도체의 잔기일 수 있다. 이러한 펩티드는 2 내지 약 100개 아미노산 길이일 수 있다. N-아실 유도체의 예에는 포르밀, 아세틸, 벤조일, 말로닐, 피페로닐, 프로피오닐 또는 숙시닐 유도체가 포함된다.
특정 예에서, R4는 L-아르기닌 또는 L-리신의 잔기, 또는 L-아르기닌 또는 L-리신의 N-아실 유도체의 잔기이다.
특정 예에서, 화학식 HC-(I)에서, p가 1 초과인 경우, -N(R3)(R4)의 질소에 인접한 R4는 L-아르기닌 또는 L-리신의 잔기이다. 특정 예에서, p가 1 초과인 경우, -N(R3)(R4)의 질소에 인접한 R4는 L-아르기닌 또는 L-리신의 잔기이고, 첫 번째 잔기는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 추가의 L-아미노산 잔기에 결합된다. 펩티드의 말단 잔기는 임의의 이러한 아미노산의 N-아실 유도체일 수 있다. 특정 예에서 R4는 디펩티드 또는 그의 N-아실 유도체이다. 특정 예에서 R은 트리펩티드 또는 그의 N-아실 유도체이다. 화학식 HC-(I)에서, R4는
Figure pct00060
이다.
화학식 HC-(I)에서, 각각의 R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있거나, 또는 임의적으로, R6 및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
특정 예에서, 화학식 HC-(I)에서, R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 특정 예에서, R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 특정 예에서, R6은 수소이다. 특정 예에서, R6은 알킬이다. 특정 예에서, R6은 치환된 알킬이다. 특정 예에서, R6은 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 특정 예에서, R6은 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
특정 예에서, R6은 아미노산, 예컨대 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린의 측쇄이다. 특정 예에서, R6은 L-아미노산, 예컨대 L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴, L-아스파르트산, L-시스테인, L-글리신, L-글루타민, L-글루탐산, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신 또는 L-발린의 측쇄이다.
특정 예에서, R6은 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2이다.
화학식 HC-(I)에서, 각각의 W는 독립적으로 -NR8-, -O- 또는 -S-일 수 있다. 특정 예에서, W는 -NR8-이다. 특정 예에서, W는 -O-이다. 특정 예에서, W는 -S-이다.
화학식 HC-(I)에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴일 수 있거나, 또는 임의적으로, 각각의 R6 및 R8은 독립적으로 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
특정 예에서, 화학식 HC-(I)에서, R8은 수소 또는 알킬이다. 특정 예에서, R8은 수소이다. 특정 예에서, R8은 알킬이다. 특정 예에서, R8은 아릴이다. 특정 예에서, R6 및 R8은 독립적으로 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
화학식 HC-(I)에서, p는 1 내지 100의 정수일 수 있고, 각각의 R6은 임의의 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 예에서, p는 1 내지 50의 정수이다. 특정 예에서, p는 1 내지 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 또는 10의 정수이다. 특정 예에서, p는 약 100이다. 특정 예에서, p는 약 75이다. 특정 예에서, p는 약 50이다. 특정 예에서, p는 약 25이다. 특정 예에서, p는 약 20이다. 특정 예에서, p는 약 15이다. 특정 예에서, p는 약 10이다. 특정 예에서, p는 약 9이다. 특정 예에서, p는 약 8이다. 특정 예에서, p는 약 7이다. 특정 예에서, p는 약 6이다. 특정 예에서, p는 약 5이다. 특정 예에서, p는 약 4이다. 특정 예에서, p는 약 3이다. 특정 예에서, p는 약 2이다. 특정 예에서, p는 약 1이다.
특정 예에서, -N(R3)(R4)의 질소에 인접한 R4의 R6은 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2이고, 임의의 추가의 R6은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린으로부터 독립적으로 선택된 임의의 아미노산의 측쇄일 수 있다.
화학식 HC-(I)에서, R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로부터 선택될 수 있다.
특정 예에서, R7은 수소, 알킬, 아실, 또는 치환된 아실이다. 특정 예에서, R7은 수소이다. 특정 예에서, R7은 알킬이다. 특정 예에서, R7은 아실 또는 치환된 아실이다. 특정 예에서, R7은 아실이다. 특정 예에서, R7은 치환된 아실이다. 특정 예에서, R7은 포르밀, 아세틸, 벤조일, 말로닐, 피페로닐, 프로피오닐 또는 숙시닐일 수 있다.
화학식 HC-(II)
본 개시내용의 화합물은 하기 나타낸 화학식 HC-(II)의 화합물을 포함한다. 본 개시내용의 조성물은 또한 하기 나타낸 화학식 HC-(II)의 화합물을 포함한다. 본 개시내용의 제약 조성물 및 방법은 또한 화학식 HC-(II)의 화합물을 고려한다.
본 실시양태는 화학식 HC-(II)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00061
상기 식에서,
X는 케톤-함유 오피오이드의 잔기 (여기서, 케톤의 에놀성 호변이성질체의 상응하는 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-N[(A 고리)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7에 대한 공유 결합으로 대체됨); 페놀성 오피오이드의 잔기 (여기서, 페놀성 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-N[(A 고리)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7에 대한 공유 결합으로 대체됨); 및 아미드-함유 오피오이드의 잔기 (여기서, -C(O)-N[(A 고리)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7은 아미드 기의 산소를 통해 아미드-함유 오피오이드에 연결되고, 아미드 기는 아미드 에놀 또는 이민 호변이성질체로 전환됨)로부터 선택되고;
A 고리는 헤테로시클릭 5 내지 12원 고리이고;
각각의 Y는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아미노아실, 치환된 아미노아실, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
c는 0 내지 3의 수이고;
각각의 R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아미노아실, 치환된 아미노아실, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아미노아실, 치환된 아미노아실, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1 또는 R2 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
a는 1 내지 8의 정수이고;
단, a가 1일 때, A 고리는 헤테로시클릭 6 내지 12원 고리이고; A 고리가 헤테로시클릭 5원 고리일 때, a는 2 내지 8의 정수이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R5은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
b는 0 내지 100의 수이고;
R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로부터 선택된다.
화학식 HC-(I) 및 HC-(II)에서, X는 케톤-함유 오피오이드의 잔기 (여기서, 케톤의 에놀성 호변이성질체의 상응하는 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-N[(A 고리)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7에 대한 공유 결합으로 대체됨); 페놀성 오피오이드의 잔기 (여기서, 페놀성 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-N[(A 고리)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7에 대한 공유 결합으로 대체됨); 및 아미드-함유 오피오이드의 잔기 (여기서, -C(O)-N[(A 고리)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7은 아미드 기의 산소를 통해 아미드-함유 오피오이드에 연결되고, 아미드 기는 아미드 에놀 또는 이민 호변이성질체로 전환됨)로부터 선택될 수 있다.
특정 예에서, X는 케톤-함유 오피오이드이고, 케톤의 에놀성 호변이성질체의 상응하는 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-N[(A 고리)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7에 대한 공유 결합으로 대체된다.
특정 예에서, X는 케톤-함유 오피오이드이고, 오피오이드는 아세틸모르폰, 히드로코돈, 히드로모르폰, 케토베미돈, 메타돈, 날록손, 날트렉손, N-메틸날록손, N-메틸날트렉손, 옥시코돈, 옥시모르폰, 및 펜타모르폰으로부터 선택된다.
특정 예에서, X는 페놀성 오피오이드의 잔기이고, 페놀성 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-N[(A 고리)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7에 대한 공유 결합으로 대체된다.
특정 예에서, X는 페놀성 오피오이드이고, 오피오이드는 부프레노르핀, 디히드로에토르핀, 디프레노르핀, 에토르핀, 히드로모르폰, 레보르파놀, 모르핀, 날부핀, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, N-메틸디프레노르핀, N-메틸날록손, N-메틸날트렉손, 오리파빈, 옥시모르폰, 부토르파놀, 데조신, 케토베미돈, 멥타지놀, o-데스메틸트라마돌, 펜타조신, 페나조신, 및 타펜타돌로부터 선택된다.
특정 예에서, X는 아미드-함유 오피오이드의 잔기이고, -C(O)-N[(A 고리)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7은 아미드 기의 산소를 통해 아미드-함유 오피오이드에 연결되고, 아미드 기는 아미드 에놀 또는 이민 호변이성질체로 전환된다.
특정 예에서, X는 아미드-함유 오피오이드이고, 오피오이드는 알펜타닐, 카르펜타닐, 펜타닐, 로펜타닐, 로페라미드, 올메펜타닐, 레미펜타닐, 및 수펜타닐로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 헤테로시클릭 연결된 활성 작용제 전구약물에는 국제 특허 공개 번호 WO 2012/122422 및 미국 특허 번호 8,685,916에 기재된 것들이 포함되며, 이들의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
전구약물에서 발견된 아미노산
"아미노산"은 폴리펩티드의 빌딩 블록을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "아미노산"에는 20가지 일반적인 천연 발생 L-아미노산 및 모든 아미노산 변이체가 포함된다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 위장 효소에 대한 절단가능한 기질이다.
"천연 발생 아미노산"은 20가지 일반적인 천연 발생 L-아미노산, 즉, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린을 의미한다.
"아미노산 변이체"는 프로테아제가 천연 발생 L-아미노산을 가수분해하는 능력과 유사한 방식으로 프로테아제에 의해 가수분해 가능한 임의의 20가지 일반적인 천연 발생 L-아미노산 이외의 아미노산을 의미한다. 따라서, 아미노산 변이체에는 20가지 천연 발생 아미노산 이외의 아미노산 또는 아미노산 유사체가 포함된다. 아미노산 변이체에는 합성 아미노산이 포함된다. 아미노산 변이체에는 또한 아미노산 유도체가 포함된다. 유도체는 GI 효소에 의해 절단되는 능력을 유지하면서 변형, 부분 치환, 동족화, 말단 절단, 또는 산화 상태의 변화에 의해 또 다른 물질로부터 변경된 물질을 지칭한다.
아미노산 변이체의 특정 예에는 다음이 포함되나 이로 제한되지 않는다:
2-아미노인단-2-카르복실산, 2-아미노이소부티르산, 4-아미노-페닐알라닌, 5-히드록시리신, 비페닐알라닌, 시트룰린, 시클로헥실알라닌, 시클로헥실글리신, 디에틸글리신, 디프로필글리신, 호모아르기닌, 호모시트룰린, 호모페닐알라닌, 호모프롤린, 호모세린, 호모티로신, 히드록시프롤린, 란티오닌, 나프틸알라닌, 노르류신, 오르니틴, 페닐알라닌(4-플루오로), 페닐알라닌(4-니트로), 페닐글리신, 피페콜산, tert-부틸알라닌, tert-부틸글리신, tert-류신, 테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, α-아미노부티르산, γ-아미노 부티르산, 2,3-디아미노프로피온산, 페닐알라닌(2,3,4,5,6 펜타플루오로), 아미노헥산산 및 그의 유도체.
아미노산 변이체의 특정 예에는 N-메틸 아미노산이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, N-메틸-알라닌, N-메틸 아스파르트산, N-메틸-글루탐산, N-메틸-글리신 (사르코신)은 N-메틸 아미노산이다.
아미노산 변이체의 특정 예에는 다음이 포함되나 이로 제한되지 않는다: 데히드로알라닌, 에티오닌, 하이푸신, 란티오닌, 피롤리신, α-아미노이소부티르산, 셀레노메티오닌 및 그의 유도체.
아미노산 변이체의 특정 예에는 다음이 포함되나 이로 제한되지 않는다: (3, 2-아미노 벤조산, 2-아미노 메틸 벤조산, 2-아미노-3-구아니디노프로피온산, 2-아미노-3-메톡시 벤조산, 2-아미노-3-우레이도프로피온산, 3-아미노 벤조산, 4-아미노 벤조산, 4-아미노 메틸 벤조산, 4-니트로안트라닐산, 5-아세트아미도-2-아미노벤조산, 부탄산 (HMB), 글루타티온, 호모시스테인, 스타틴, 타우린, β-알라닌, 2-히드록시-4-(메틸티오), (3,4)-디아미노 벤조산, (3,5)-디아미노 벤조산 및 그의 유도체.
아미노산 변이체의 특정 예에는 다음이 포함되나 이로 제한되지 않는다: (2 아미노 에틸) 시스테인, 2-아미노-3-에톡시부탄산, 부티오닌, 시스타티온, 시스테산, 에티오닌, 에톡시테오린, 메틸세린, N-ε-ε-디메틸-리신, N-ω-니트로-아르기닌, 사카로핀, 이소세린 그의 유도체, 및 이들의 조합.
아미노산 변이체의 특정 예에는 다음이 포함되나 이로 제한되지 않는다: l-카르니틴, 셀레노시스테인, l-사르코신, l-리시놀, 벤조산, 시트르산, 콜린, EDTA 또는 숙신산 및 그의 유도체.
아미노산 변이체의 특정 예는 아미노 알콜이다. 아미노 알콜의 예에는 다음이 포함되나 이로 제한되지 않는다: 알라니놀, 인다노, 노르에페드린, 아스파라기놀, 아스파르티몰, 글루타몰, 류시놀, 메티오니놀, 페닐알라니놀, 프롤리놀, 트립토파놀, 발리놀, 이소류시놀, 아르기니놀, 세리놀, 티로시놀, 트레오니놀, 시스테이놀, 리시놀, 히스티디놀 및 그의 유도체.
일부 실시양태에서, 활성 작용제 전구약물은 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 현탁액, 분산액 또는 에멀젼으로서 경구 (협측 및 설하 포함) 투여에 적합한 임의의 편리한 형태로 제형화된다. 활성 작용제 전구약물의 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 제약상 허용가능한 부형제는 [A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel et al., eds 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.]를 비롯한 다양한 공보에 충분히 기재되어 있다. 예를 들어, 하나 이상의 부형제에는 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 활석, 인산칼슘 또는 탄산칼슘, 결합제 (예를 들어, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리(에틸렌 글리콜), 수크로스 또는 전분), 붕해제 (예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 전분, 저치환된 히드록시프로필셀룰로스, 중탄산나트륨, 인산칼슘 또는 시트르산칼슘), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 경질 무수 규산, 활석 또는 나트륨 라우릴 술페이트), 향미제 (예를 들어, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 보존제 (예를 들어, 벤조산나트륨, 중아황산나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제 (예를 들어, 시트르산, 시트르산나트륨 또는 아세트산), 현탁화제 (예를 들어, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 스테아르산알루미늄), 분산제 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제 (예를 들어, 물), 및 베이스 왁스 (예를 들어, 코코아 버터, 백색 바셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)가 포함될 수 있다.
활성 작용제 전구약물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 단위 조성물, 예를 들어 캡슐 또는 정제에서 활성 작용제 전구약물의 양은 1 mg 내지 400 mg의 활성 작용제 전구약물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 1 내지 10 mg, 10 내지 20 mg, 20 내지 30 mg, 30 내지 40 mg, 40 내지 50 mg, 50 내지 60 mg, 60 내지 70 mg, 70 내지 80 mg, 80 내지 90 mg, 90 내지 100 mg, 100 내지 110 mg, 110 내지 120 mg, 120 내지 130 mg, 130 내지 140 mg, 140 내지 150 mg, 150 내지 160 mg, 160 내지 170 mg, 170 내지 180 mg, 180 내지 190 mg, 190 내지 200 mg, 200 내지 210 mg, 210 내지 220 mg, 220 내지 230 mg, 230 내지 240 mg, 240 내지 250 mg, 250 내지 260 mg, 260 내지 270 mg, 270 내지 280 mg, 280 내지 290 mg, 290 내지 300 mg, 300 내지 310 mg, 310 내지 320 mg, 320 내지 330 mg, 330 내지 340 mg, 340 내지 350 mg, 350 내지 360 mg, 360 내지 370 mg, 370 내지 380 mg, 380 내지 390 mg 및 390 내지 400 mg을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 관심 조성물은 수성 완충제를 포함한다. 적합한 수성 완충제에는 약 5 mM 내지 약 100 mM의 강도로 달라지는 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 및 포스페이트 완충제가 포함되나 이로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 수성 완충제에는 등장성 용액을 제공하는 시약이 포함된다. 이러한 시약에는 염화나트륨; 및 당, 예를 들어 만니톨, 덱스트로즈, 수크로스 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 수성 완충제는 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 80을 추가로 포함한다. 일부 예에서, 관심 조성물은 보존제를 추가로 포함한다. 적합한 보존제에는 벤질 알콜, 페놀, 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 여러 경우에, 조성물은 약 4℃에서 보관된다. 제형은 또한 동결 건조될 수 있으며, 이 경우에 이들은 일반적으로 동결보호제, 예컨대 수크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스, 만니톨 등을 포함한다. 동결 건조된 제형은 심지어 주위 온도에서 연장된 기간에 걸쳐 보관될 수 있다.
일부 실시양태에서, 활성 작용제 전구약물의 제약 조성물은 다른 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘; 및 원하는 경우, 희석제, 완충화제, 습윤제, 보존제 및 향미제를 포함한다.
나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 경구로 투여되는 제어된-방출 조성물
상기 요약된 바와 같이, 본 개시내용의 측면은 연장된 기간 동안 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하는 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 경구 조성물을 제공한다. 본원에 기재된 바와 같이, 화합물 나파모스타트는 6-카르밤이미도일나프탈렌-2-일 4-(디아미노메틸렌아미노)벤조에이트를 지칭한다:
Figure pct00062
나파모스타트 (6-카르밤이미도일나프탈렌-2-일 4-(디아미노메틸렌아미노)벤조에이트)
일부 실시양태에서, 조성물은 나파모스타트 유리 염기를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 나파모스타트의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 실시양태에서, 나파모스타트의 "염"에는 다음이 포함될 수 있으나 이로 제한되지 않는다: (1) 무기산, 예컨대 염산, 브로민산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등에 의해 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위될 때 형성되는 염. 특정 실시양태에서, 나파모스타트의 염은 나파모스타트 메실레이트이다.
실시양태에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 경구 조성물은 연장된 기간 동안 대상체에게 투여 후 활성화되고 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 조성물은 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 하나 이상의 용량의 지속 방출을 제공한다. 일부 예에서, 나파모스타트의 지속 방출은 0차 지속 방출이다. 다른 예에서, 나파모스타트의 지속 방출을 1차 지속 방출이다. 예를 들어, 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 0.000001 μg/min 이상의 나파모스타트, 예컨대 0.000005 μg/min 이상, 예컨대 0.00001 μg/min 이상, 예컨대 0.0005 μg/min 이상, 예컨대 0.001 μg/min 이상, 예컨대 0.005 μg/min 이상, 예컨대 0.01 μg/min 이상, 예컨대 0.05 μg/min 이상, 예컨대 0.1 μg/min 이상, 예컨대 0.5 μg/min 이상, 예컨대 1 μg/min 이상, 예컨대 5 μg/min 이상, 예컨대 10 μg/min 이상, 예컨대 100 μg/min 이상의 지속 방출, 예컨대 250 μg/min 이상의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 지속 방출을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 나파모스타트의 제어된 방출 조성물은 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 지연된 즉시 방출을 제공한다. 용어 "지연된 즉시 방출"은 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 투여 후 방출되는 시기를 지칭하기 위해 본원에서 사용되며, 나파모스타트의 양이 대상체에게 투여 후 예정된 기간에 조성물로부터 방출된다. 일부 예에서, 나파모스타트의 지연된 즉시 방출 조성물은 예정된 기간에 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 50% 이상을 방출하도록 제형화되고, 예컨대 60% 이상, 예컨대 70% 이상, 예컨대 80% 이상, 예컨대 90% 이상, 예컨대 95% 이상, 예컨대 97% 이상, 예컨대 99% 이상을 방출하도록 제형화되고, 예컨대 대상체에게 조성물의 투여 후 예정된 기간에 조성물 중 모든 나파모스타트 (100%)를 방출하도록 제형화된다. 지연된 방출 기간은 달라질 수 있으며, 일부 예에서, 관심 조성물은 대상체에게 조성물의 경구 투여 후 5분 이상, 예컨대 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 20분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 45분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 3시간 이상, 예컨대 4시간 이상, 예컨대 6시간 이상, 예컨대 8시간 이상, 예컨대 10시간 이상, 예컨대 12시간 이상, 예컨대 18시간 이상, 예컨대 대상체에게 조성물의 경구 투여 후 24시간 이상 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 방출하도록 제형화된다.
일부 실시양태에서, 나파모스타트의 제어된 방출 조성물은 투여 후 6시간 내에 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 50% 이상, 예컨대 55% 이상, 예컨대 60% 이상, 예컨대 65% 이상, 예컨대 70% 이상, 예컨대 75% 이상, 예컨대 80% 이상, 예컨대 85% 이상, 예컨대 90% 이상, 예컨대 95% 이상, 예컨대 97% 이상, 예컨대 99% 이상이 방출되고, 예컨대 대상체에게 조성물의 투여 후 6시간 내에 조성물 중 모든 나파모스타트 (100%)가 방출되도록 제형화되는 것인 방출 프로파일을 제공한다.
특정 실시양태에서, 제어된 방출 조성물은 제1 예정된 기간 동안 제1 속도에서 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 방출에 이어서, 제2 예정된 기간 동안 제2 속도에서 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 방출을 제공한다. 일부 예에서, 제어된 방출 조성물은 제1 예정된 기간 동안 0.000001 μg/min 이상, 예컨대 0.000005 μg/min 이상, 예컨대 0.00001 μg/min 이상, 예컨대 0.0005 μg/min 이상, 예컨대 0.001 μg/min 이상, 예컨대 0.005 μg/min 이상, 예컨대 0.01 μg/min 이상, 예컨대 0.05 μg/min 이상, 예컨대 0.1 μg/min 이상, 예컨대 0.5 μg/min 이상, 예컨대 1 μg/min 이상, 예컨대 5 μg/min 이상, 예컨대 10 μg/min 이상, 예컨대 100 μg/min 이상의 속도에서 나파모스타트를 방출하고, 예컨대 제1 예정된 기간 동안 250 μg/min 이상으로 방출하도록 구성된다. 일부 예에서, 제1 예정된 기간은 5분 이상, 예컨대 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 20분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 45분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 3시간 이상, 예컨대 4시간 이상, 예컨대 6시간 이상, 예컨대 8시간 이상, 예컨대 10시간 이상, 예컨대 12시간 이상, 예컨대 18시간 이상, 예컨대 24시간 이상이다. 일부 예에서, 제1 기간에 이어서 제2 예정된 기간 동안 0.000001 μg/min 이상, 예컨대 0.000005 μg/min 이상, 예컨대 0.00001 μg/min 이상, 예컨대 0.0005 μg/min 이상, 예컨대 0.001 μg/min 이상, 예컨대 0.005 μg/min 이상, 예컨대 0.01 μg/min 이상, 예컨대 0.05 μg/min 이상, 예컨대 0.1 μg/min 이상, 예컨대 0.5 μg/min 이상, 예컨대 1 μg/min 이상, 예컨대 5 μg/min 이상, 예컨대 10 μg/min 이상, 예컨대 100 μg/min 이상, 예컨대 제2 예정된 기간 동안 250 μg/min 이상의 속도에서 나파모스타트의 제어된 방출이 이어진다. 일부 예에서, 제2 예정된 기간은 30분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 3시간 이상, 예컨대 4시간 이상, 예컨대 6시간 이상, 예컨대 8시간 이상, 예컨대 12시간 이상, 예컨대 24시간 이상, 예컨대 48시간 이상, 예컨대 72시간 이상이다.
특정 실시양태에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 경구 조성물은 복수개의 제어된 방출 비드로서 제형화되고, 각각의 비드는 코어, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 갖는 활성 작용제 층, 및 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하는데 충분한 양으로 제형화된 하나 이상의 중합체를 갖는 제어된 방출 층을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비드의 크기는 0.001 mm 내지 5 mm 직경, 예컨대 0.005 mm 내지 4.5 mm, 예컨대 0.01 mm 내지 4 mm, 예컨대 0.05 mm 내지 3.5 mm, 예컨대 0.1 mm 내지 3 mm, 예컨대 0.5 mm 내지 2.5 mm, 예컨대 1 mm 내지 3 mm, 예컨대 0.2 mm 내지 3 mm 직경의 범위이다.
일부 예에서, 코어는 비활성 물질로부터 형성된다. 이러한 물질에는 셀룰로스 중합체, 이산화규소, 당, 전분, 또는 이들의 조합이 포함된다. 당은 글루코스, 수크로스, 락토스, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 코어는 미세결정질 셀룰로스, 셀렛츠(Cellets)® 코어, 예컨대 셀렛츠® 100, 셀렛츠® 200, 셀렛츠® 350, 셀렛츠® 500, 셀렛츠® 700, 또는 셀렛츠® 1000 (글라트 에어 테크닉 인크.(Glatt Air Techniques Inc.), 뉴저지주 램지)으로부터 형성될 수 있다. 다른 실시양태에서, 코어는 예를 들어 중합체 혼합물을 제조하고, 혼합물을 압출시키고, 압출된 혼합물을 구형화하여, 구형 또는 반구형 비드를 형성함으로써 새로 제조된다. 일부 실시양태에서, 비드는 수성 매질에 노출되면 팽윤되어 활성 성분을 신속하고 효율적으로 방출하도록 팽윤성이다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제형화된 비드의 총 중량의 약 10% 내지 약 50%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제형화된 비드의 총 중량의 약 15% 내지 약 40%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제형화된 비드의 총 중량의 약 20% 내지 약 30%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제형화된 비드의 총 중량의 약 20%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 코어는 최종 제형화된 비드의 총 중량의 약 25%를 차지한다. 특정 실시양태에서, 코어는 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 비드, 예컨대 셀렛츠 미세결정질 셀룰로스 비드이다.
일부 실시양태에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 갖는 활성 작용제 층 (예를 들어, 나파모스타트 또는 나파모스타트 메실레이트)은 코어 상에 형성된다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 비드의 총 중량의 약 1% 내지 약 50%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 비드의 총 중량의 약 2% 내지 약 40%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 비드의 총 중량의 약 5% 내지 약 30%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 비드의 총 중량의 약 7% 내지 약 25%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 비드의 총 중량의 약 8% 내지 약 15%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 비드의 총 중량의 약 8%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 비드의 총 중량의 약 10%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 비드의 총 중량의 약 12%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제 층은 비드의 총 중량의 약 15%를 차지한다.
일부 실시양태에서, 활성 작용제 층의 적용은 활성 작용제 층의 적용 이전 중량의 약 1% 내지 약 50%의 중량 증가를 일으킨다. 따라서, 예를 들어, 활성 작용제 층의 적용 이전에 코어의 중량이 X인 경우에, 활성 작용제 층의 적용 후에는, 중량 증가가 1%인 경우 각각의 비드의 중량은 1.01X이거나, 또는 중량 증가가 50%인 경우 각각의 비드의 중량은 1.5X이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 10% 내지 약 25%이다.
나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 각각의 비드의 활성 작용제 층에서 0.000001 mg 이상, 예컨대 0.00001 mg 이상, 예컨대 0.0001 mg 이상, 예컨대 0.001 mg 이상, 예컨대 0.01 mg 이상, 예컨대 0.1 mg 이상, 예컨대 0.5 mg 이상, 예컨대 1 mg 이상, 예컨대 2 mg 이상의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 비드의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 약물 로딩은 1% w/w 내지 25% w/w, 예컨대 2% w/w 내지 24% w/w, 예컨대 3% w/w 내지 23% w/w, 예컨대 4% w/w 내지 22% w/w, 예컨대 5% w/w 내지 21% w/w, 예컨대 6% w/w 내지 20% w/w, 예컨대 7% w/w 내지 19% w/w, 예컨대 8% w/w 내지 18% w/w, 예컨대 9% w/w 내지 15% w/w, 예컨대 11% w/w 내지 13% w/w이다. 하기에 더욱 상세하게 기재되는 바와 같이, 본 개시내용의 실시양태에 따른 나파모스타트의 경구 조성물은 10 mg 이상, 예컨대 15 mg 이상, 예컨대 20 mg 이상, 예컨대 25 mg 이상, 예컨대 30 mg 이상, 예컨대 35 mg 이상, 예컨대 40 mg 이상, 예컨대 45 mg 이상, 예컨대 50 mg 이상, 예컨대 60 mg 이상, 예컨대 70 mg 이상, 예컨대 80 mg 이상, 예컨대 90 mg 이상, 예컨대 100 mg 이상, 예컨대 150 mg 이상, 예컨대 200 mg 이상의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염 외에도, 활성 작용제 층은 결합제를 추가로 함유할 수 있다. 결합제는 제약상 허용가능한 중합체, 예컨대 히드록시알킬 셀룰로스, 말토덱스트린, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 수크로스, 변형된 전분, 알긴산의 염, 가용성 검, 카라기난, 알킬 셀룰로스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 불용성 검, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 폴리비닐폴리피롤리돈 (PVPP), 폴리비닐 알콜, 쉘락, 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 히드록시알킬 셀룰로스는 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 알킬 셀룰로스는 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 에틸메틸 셀룰로스, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 활성 작용제 층은 점착 제거제 또는 활택제, 예컨대 활석, 무정형 실리카, 예컨대 실로이드 (예를 들어, 실로이드 244FP), 모노글리세리드, 디글리세리드, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아르산칼슘, 및 스테아르산마그네슘을 추가로 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 활성 작용제 층은 지질 부형제, 예컨대 글리세릴 베헤네이트, 지방산의 글리세롤 에스테르, 글리세릴 디베헤네이트, 베헤노일 마크로고글리세리드, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 라우로일 마크로고글리세리드, 스테아로일 마크로고글리세리드, 아비텍(abitec) 제품, 글리세릴 모노-올레에이트, 중간 쇄 모노- 및 디글리세리드, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트, 수소화 식물성유, 수소화 면실유, 수소화 대두유, 수소화 대두유 및 피마자 왁스, 폴리옥시에틸렌 8 카프릴산/카프르산 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 6 카프릴산/카프르산 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 32 라우르산 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 6 prop. 글리콜 에스테르, 폴리옥시에틸렌 7 코코넛 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 30 코코넛 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 80 코코넛 글리세리드, 폴리옥시프로필렌 15 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 26 글리세릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 35 대두 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨, 폴리옥시프로필렌 미리스틸 에테르, 폴리옥시프로필렌 10 세토스테아릴 에테르, 팜 커널아미드 디에탄올아미드, 트리글리세롤 모노-올레에이트, 사솔(sasol) 제품, 수소화 코코-글리세리드, 세틸 팔미테이트, 트리미리스틴, 트리팔미틴, 트리스테아린, 수소화 팜유, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 세테아릴 알콜, 세틸 알콜, 카프르산 트리글리세리드, 아세틸화 글리세리드, 글리세릴 코코에이트, 및 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 활성 작용제 층은 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제어된 방출 비드는 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하도록 제형화된 하나 이상의 중합체를 갖는 제어된 방출 층을 포함한다. 중합체는 제약상 허용가능하며, 상기 기재된 바와 같이 연장된 기간에 걸쳐 나파모스타트의 제어된 방출을 제공하는데 적합하다. 일부 예에서, 제어된 방출 층의 중합체에는 셀룰로스 에테르, 예컨대 에토셀(Ethocel)TM, 아크릴레이트 중합체, 메타크릴레이트 중합체, 중성 (메트)아크릴레이트-기반 중합체, 예컨대 유드라짓TM NE 30D, 이온성 (메트)아크릴레이트-기반 중합체, 예컨대 유드라짓TM RS 또는 RL, 폴리비닐 아세테이트, 또는 이들의 조합이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 제어된 방출 층의 중합체는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 예컨대 콜리코트(Kollicoat)TM SR에 의해 안정화된다.
일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 아크릴레이트 공중합체에는 다양한 단량체, 예컨대 "연질" 단량체, "경질" 단량체 또는 "기능성" 단량체의 공중합체가 포함될 수 있다. 아크릴레이트 공중합체는 이중중합체 (즉, 2가지 단량체로 제조됨), 삼중중합체 (즉, 3가지 단량체로 제조됨), 또는 사중중합체 (즉, 4가지 단량체로 제조됨)를 비롯한 공중합체, 또는 더 많은 수의 단량체를 갖는 공중합체로 구성될 수 있다. 아크릴레이트 공중합체는 가교되거나 또는 가교되지 않을 수 있다. 중합체는 원하는 중합체를 제공하기 위해 공지된 방법에 의해 가교될 수 있다. 아크릴레이트 공중합체로부터의 단량체는 아크릴산, 알킬 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 공중합 가능한 이차 단량체, 또는 관능기를 갖는 단량체를 포함하는 군으로부터 선택된 2가지 이상의 성분을 포함할 수 있다. 단량체 ("연질" 및 "경질" 단량체)는 메톡시에틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 2-에틸부틸 아크릴레이트, 2-에틸부틸 메타크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 이소옥틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 도데실 아크릴레이트, 도데실 메타크릴레이트, 트리데실 아크릴레이트, 트리데실 메타크릴레이트, 아크릴로니트릴, 메톡시에틸 아크릴레이트, 메톡시에틸 메타크릴레이트 등일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어된 방출 층은 메타크릴레이트 아크릴레이트 공중합체, 또는 2가지 이상의 메타크릴레이트 아크릴레이트 공중합체의 혼합물을 포함한다. 일부 예에서, 관심 메타크릴레이트 아크릴레이트 공중합체는 하기 기재되는 바와 같이 유드라짓TM 아크릴레이트 공중합체와 실질적으로 동일하다. 특정 예에서, 제어된 방출 층은 유드라짓 RS와 실질적으로 동일한 아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 특정 예에서, 제어된 방출 층은 유드라짓 RL과 실질적으로 동일한 아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 특정 예에서, 제어된 방출 층은 유드라짓 RS와 실질적으로 동일한 제1 아크릴레이트 공중합체 및 유드라짓 RL과 실질적으로 동일한 제2 아크릴레이트 공중합체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 2가지 상이한 중합체 (예를 들어, 2가지 상이한 아크릴레이트 공중합체)를 포함한다. 일부 예에서, 제1 중합체는 제어된 방출 층에서 0.01 중량% 내지 99.99 중량%, 예컨대 0.1 중량% 내지 99.9 중량%, 예컨대 0.5 중량% 내지 99.5 중량%, 예컨대 1 중량% 내지 99 중량%, 예컨대 2 중량% 내지 98 중량%, 예컨대 3 중량% 내지 97 중량%, 예컨대 4 중량% 내지 96 중량%, 예컨대 5 중량% 내지 95 중량%, 예컨대 6 중량% 내지 94 중량%, 예컨대 7 중량% 내지 93 중량%, 예컨대 8 중량% 내지 92 중량%, 예컨대 9 중량% 내지 91 중량%, 예컨대 10 중량% 내지 90 중량%, 예컨대 15 중량% 내지 85 중량%, 예컨대 20 중량% 내지 80 중량%, 예컨대 25 중량% 내지 75 중량%, 예컨대 30 중량% 내지 70 중량%, 예컨대 35 중량% 내지 65 중량%, 예컨대 40 중량% 내지 60 중량%, 예컨대 45 중량% 내지 55 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 예에서, 제2 중합체는 제어된 방출 층에서 0.01 중량% 내지 99.99 중량%, 예컨대 0.1 중량% 내지 99.9 중량%, 예컨대 0.5 중량% 내지 99.5 중량%, 예컨대 1 중량% 내지 99 중량%, 예컨대 2 중량% 내지 98 중량%, 예컨대 3 중량% 내지 97 중량%, 예컨대 4 중량% 내지 96 중량%, 예컨대 5 중량% 내지 95 중량%, 예컨대 6 중량% 내지 94 중량%, 예컨대 7 중량% 내지 93 중량%, 예컨대 8 중량% 내지 92 중량%, 예컨대 9 중량% 내지 91 중량%, 예컨대 10 중량% 내지 90 중량%, 예컨대 15 중량% 내지 85 중량%, 예컨대 20 중량% 내지 80 중량%, 예컨대 25 중량% 내지 75 중량%, 예컨대 30 중량% 내지 70 중량%, 예컨대 35 중량% 내지 65 중량%, 예컨대 40 중량% 내지 60 중량%, 예컨대 45 중량% 내지 55 중량% 범위의 양으로 존재한다.
제어된 방출 층에서 제1 중합체 (예를 들어, 제1 아크릴레이트 공중합체) 대 제2 중합체 (예를 들어, 제2 아크릴레이트 공중합체)의 중량비는 예컨대 1:99 내지 99:1, 예컨대 5:95 내지 95:5, 예컨대 10:90 내지 90:10, 예컨대 20:80 내지 80:20, 예컨대 30:70 내지 70:30, 예컨대 40:60 내지 60:40으로 달라질 수 있고, 예컨대 제어된 방출 층에서 제1 중합체 대 제2 중합체의 중량비는 50:50이다. 특정 실시양태에서, 제어된 방출 층에서 제1 중합체 대 제2 중합체의 중량비는 80:20, 예컨대 87:13의 제1 중합체 대 제2 중합체, 예컨대 90:10의 제1 중합체 대 제2 중합체의 비, 예컨대 92:8의 제1 중합체 대 제2 중합체의 비, 예컨대 95:5의 제1 중합체 대 제2 중합체의 비일 수 있다.
일부 예에서, 제어된 방출 층은 에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-아미노니오에틸 메타크릴레이트의 공중합체를 포함한다. 특정 예에서, 중합체는 4급 암모늄 기를 함유하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)이다. 예를 들어, 아크릴레이트 공중합체는 하기 조합일 수 있다: 1) 100 g의 중합체당 약 50 mEq의 4급 암모늄 기를 함유하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트) (이후, "아크릴레이트 공중합체 A"; 일부 예에서, 아크릴레이트 공중합체 A는 유드라짓TM RL과 실질적으로 동일함) 및 2) 100 g의 중합체당 약 25 mEq의 4급 암모늄 기를 함유하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트) (이후, "아크릴레이트 공중합체 B"; 일부 예에서, 아크릴레이트 공중합체 B는 유드라짓TM RS와 실질적으로 동일함). 일부 예에서, 아크릴레이트 공중합체 A는 제어된 방출 층의 중합체에 0.01 중량% 내지 99.99 중량%, 예컨대 0.1 중량% 내지 99.9 중량%, 예컨대 0.5 중량% 내지 99.5 중량%, 예컨대 1 중량% 내지 99 중량%, 예컨대 2 중량% 내지 98 중량%, 예컨대 3 중량% 내지 97 중량%, 예컨대 4 중량% 내지 96 중량%, 예컨대 5 중량% 내지 95 중량%, 예컨대 6 중량% 내지 94 중량%, 예컨대 7 중량% 내지 93 중량%, 예컨대 8 중량% 내지 92 중량%, 예컨대 9 중량% 내지 91 중량%, 예컨대 10 중량% 내지 90 중량%, 예컨대 15 중량% 내지 85 중량%, 예컨대 20 중량% 내지 80 중량%, 예컨대 25 중량% 내지 75 중량%, 예컨대 30 중량% 내지 70 중량%, 예컨대 35 중량% 내지 65 중량%, 예컨대 40 중량% 내지 60 중량%, 예컨대 45 중량% 내지 55 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 예에서, 아크릴레이트 공중합체 B는 제어된 방출 층의 중합체에 0.01 중량% 내지 99.99 중량%, 예컨대 0.1 중량% 내지 99.9 중량%, 예컨대 0.5 중량% 내지 99.5 중량%, 예컨대 1 중량% 내지 99 중량%, 예컨대 2 중량% 내지 98 중량%, 예컨대 3 중량% 내지 97 중량%, 예컨대 4 중량% 내지 96 중량%, 예컨대 5 중량% 내지 95 중량%, 예컨대 6 중량% 내지 94 중량%, 예컨대 7 중량% 내지 93 중량%, 예컨대 8 중량% 내지 92 중량%, 예컨대 9 중량% 내지 91 중량%, 예컨대 10 중량% 내지 90 중량%, 예컨대 15 중량% 내지 85 중량%, 예컨대 20 중량% 내지 80 중량%, 예컨대 25 중량% 내지 75 중량%, 예컨대 30 중량% 내지 70 중량%, 예컨대 35 중량% 내지 65 중량%, 예컨대 40 중량% 내지 60 중량%, 예컨대 45 중량% 내지 55 중량% 범위의 양으로 존재한다.
제어된 방출 층에서 아크릴레이트 공중합체 A 대 아크릴레이트 공중합체 B의 중량비는 예컨대 1:99 내지 99:1, 예컨대 5:95 내지 95:5, 예컨대 10:90 내지 90:10, 예컨대 20:80 내지 80:20, 예컨대 30:70 내지 70:30, 예컨대 40:60 내지 60:40으로 달라질 수 있고, 예컨대 제어된 방출 층에서 아크릴레이트 공중합체 A 대 아크릴레이트 공중합체 B의 중량비는 50:50이다. 특정 실시양태에서, 제어된 방출 층은 80:20의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비, 예컨대 87:13의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비, 예컨대 90:10의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비, 예컨대 92:8의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비, 예컨대 95:5의 아크릴레이트 공중합체 B 대 아크릴레이트 공중합체 A의 비를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 20 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 80 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 50 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 50 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 80 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 20 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 100 중량% 아크릴레이트 공중합체 B를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 100 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 95 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 5 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 93 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 7 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 92 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 8 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 90 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 10 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함한다.
특정 경우에, 제어된 방출 층의 중합체는 87 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 13 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 비드의 총 중량의 약 1% 내지 약 50%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 비드의 총 중량의 약 2% 내지 약 40%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 비드의 총 중량의 약 5% 내지 약 30%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 비드의 총 중량의 약 7% 내지 약 25%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 비드의 총 중량의 약 8% 내지 약 15%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 비드의 총 중량의 약 8%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 비드의 총 중량의 약 10%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 비드의 총 중량의 약 12%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 비드의 총 중량의 약 15%를 차지한다.
일부 실시양태에서, 제어된 방출 층의 적용은 제어된 방출 층의 적용 이전 중량의 약 1% 내지 약 50%의 중량 증가를 일으킨다. 따라서, 예를 들어, 제어된 방출 층의 적용 이전에 코어 및 활성 작용제 층의 중량이 X인 경우, 제어된 방출 층의 적용 후에는, 중량 증가가 1%인 경우 각각의 비드의 중량은 1.01X이거나, 또는 중량 증가가 50%인 경우 각각의 비드의 중량은 1.5X이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 10% 내지 약 25%, 예컨대 15%이다.
나파모스타트 메실레이트의 조성물의 비제한적인 특정 예는 하기 표 1 및 2에 제공된다:
표 1. 약물 생성물의 조성, 제형 I 내지 IV
Figure pct00063
제형 I = 고용량, 느린 방출 속도
제형 II = 고용량, 빠른 방출 속도
제형 III = 저용량, 빠른 방출 속도
제형 IV = 저용량, 느린 방출 속도
표 2. 나파모스타트 제어된 방출 비드 제형
Figure pct00064
일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 이형제, 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제어된 방출 층은 또한 하나 이상의 가소제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 가소제는 프탈레이트-기반 가소제, 트리멜리테이트, 아디페이트-기반 가소제, 세바케이트-기반 가소제, 오르가노포스페이트, 말레에이트, 술폰아미드, 글리콜 또는 폴리에테르, 아세틸화 모노글리세리드, 및 알킬 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 세바케이트-기반 가소제는 디부틸 세바케이트 (DBS)이다. 특정 실시양태에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트이다. 일부 실시양태에서, 가소제는 제어된 방출 층의 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 7 중량% 내지 약 10 중량%로 존재한다. 특정 실시양태에서, 제어된 방출 층은 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 특정 경우에, 활성 작용제 층 및/또는 제어된 방출 층은 규산마그네슘을 포함한다.
특정 실시양태에서, 복수개의 제어된 방출 비드는 제어된 방출 층 상부에 코팅된 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 즉시 방출 층을 포함한다. 일부 예에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 즉시 방출 층은 대상체에게 조성물의 투여 10분 이하 내에 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 50% 이상, 예컨대 60% 이상, 예컨대 75% 이상, 예컨대 90% 이상, 예컨대 95% 이상, 예컨대 대상체에게 조성물의 투여 10분 이하 내에 99% 이상을 방출하도록 제형화된다. 특정 예에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 즉시 방출 층은 대상체에게 조성물의 투여 10분 이하 내에 모든 (즉, 100%) 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 방출하도록 제형화된다. 특정 예에서, 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 즉시 방출 층은 대상체에게 조성물의 투여 직후에 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 50% 이상, 예컨대 60% 이상, 예컨대 75% 이상, 예컨대 90% 이상, 예컨대 95% 이상, 예컨대 대상체에게 조성물의 투여 직후에 99% 이상을 방출하도록 제형화된다.
각각의 비드의 즉시 방출 층에 존재하는 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 양은 0.000001 mg 이상, 예컨대 0.00001 mg 이상, 예컨대 0.0001 mg 이상, 예컨대 0.001 mg 이상, 예컨대 0.01 mg 이상, 예컨대 0.1 mg 이상, 예컨대 0.5 mg 이상, 예컨대 1 mg 이상, 예컨대 2 mg 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 비드의 즉시 방출 층에서 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 약물 로딩은 1% w/w 내지 25% w/w, 예컨대 2% w/w 내지 24% w/w, 예컨대 3% w/w 내지 23% w/w, 예컨대 4% w/w 내지 22% w/w, 예컨대 5% w/w 내지 21% w/w, 예컨대 6% w/w 내지 20% w/w, 예컨대 7% w/w 내지 19% w/w, 예컨대 8% w/w 내지 18% w/w, 예컨대 9% w/w 내지 15% w/w, 예컨대 11% w/w 내지 13% w/w이다.
제어된 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 경구 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 현탁액, 분산액 또는 에멀젼으로서 경구 (협측 및 설하 포함) 투여에 적합한 임의의 편리한 형태로 제형화될 수 있다. 조성물은 제약 제제에서 통상적인 성분, 예를 들어 하나 이상의 담체, 결합제, 윤활제, 부형제 (예를 들어, 제어된 방출 특징을 부여하기 위해), pH 변형제, 감미제, 벌크화제, 착색제 또는 상기 기재된 추가의 활성 작용제를 함유할 수 있다. 실시양태에 따른 제약 조성물은 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
제어된 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 단위 조성물, 예를 들어 캡슐에서 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 양은 1 mg 내지 500 mg, 예를 들어 1 내지 10 mg, 10 내지 20 mg, 20 내지 30 mg, 30 내지 40 mg, 40 내지 50 mg, 50 내지 60 mg, 60 내지 70 mg, 70 내지 80 mg, 80 내지 90 mg, 90 내지 100 mg, 100 내지 110 mg, 110 내지 120 mg, 120 내지 130 mg, 130 내지 140 mg, 140 내지 150 mg, 150 내지 160 mg, 160 내지 170 mg, 170 내지 180 mg, 180 내지 190 mg, 190 내지 200 mg, 200 내지 210 mg, 210 내지 220 mg, 220 내지 230 mg, 230 내지 240 mg, 240 내지 250 mg, 250 내지 260 mg, 260 내지 270 mg, 270 내지 280 mg, 280 내지 290 mg, 290 내지 300 mg, 300 내지 310 mg, 310 내지 320 mg, 320 내지 330 mg, 330 내지 340 mg, 340 내지 350 mg, 350 내지 360 mg, 360 내지 370 mg, 370 내지 380 mg, 380 내지 390 mg, 390 내지 400 mg, 400 내지 410 mg, 410 내지 420 mg, 420 내지 430 mg, 430 내지 440 mg, 440 내지 450 mg, 450 내지 460 mg, 460 내지 470 mg, 470 내지 480 mg, 480 내지 490 mg 및 490 내지 500 mg의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 제어된 방출 경구 조성물은 제어된 방출 비드의 캡슐 내에 포함된 것과 같은 즉시 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 양을 추가로 포함한다. 일부 예에서, 즉시 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 조성물에서 (예를 들어, 캡슐 내에서) 분말의 형태로 존재한다. 다른 예에서, 즉시 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 조성물에서 (예를 들어, 캡슐 내에서) 과립의 형태로 존재한다. 경구 조성물에 존재하는 즉시 방출 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 양은 1 mg 내지 200 mg, 예컨대 2 mg 내지 190 mg, 예컨대 3 mg 내지 180 mg, 예컨대 4 mg 내지 170 mg, 예컨대 5 mg 내지 160 mg, 예컨대 6 mg 내지 150 mg, 예컨대 7 mg 내지 140 mg, 예컨대 8 mg 내지 130 mg, 예컨대 9 mg 내지 120 mg, 예컨대 10 mg 내지 100 mg의 범위일 수 있다.
활성 작용제 전구약물, 및 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 경구로 투여되는 제어된-방출 조성물을 투여하는 방법
본 개시내용의 측면은 또한 대상체에게 활성 작용제 전구약물, 및 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된-방출 조성물을 투여하는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에 따른 대상 방법을 실시하는데 있어서, 본원에 기재된 활성 작용제 전구약물의 하나 이상의 용량은 제어된 방출 나파모스타트 조성물과 함께 대상체에게 경구로 (협측 또는 설하 포함) 투여된다. 특정 실시양태에서, 활성 작용제 전구약물 및 제어된-방출 나파모스타트 조성물을 투여하기 위해 이용되는 원하는 프로토콜 및 본원에 기재된 적절한 투여량은 적격한 의료 전문가 (예를 들어, 의사)에 의해 결정될 수 있다.
본 개시내용의 방법 및 조성물은 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 급성 외상성 통증, 관절염 통증, 골관절염 통증, 류마티스성 관절염 통증, 근골격계 통증, 치과 수술 후 통증, 치과 통증, 근막 통증, 암 통증, 내장 통증, 당뇨병 통증, 근육 통증, 대상포진 후 신경 통증, 만성 골반 통증, 자궁내막증 통증, 골반 염증성 통증 및 출산 관련 통증을 비롯하여 이로 제한되지 않는 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 급성 통증에는 급성 외상성 통증 또는 수술 후 통증이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 만성 통증에는 신경병성 통증, 관절염 통증, 골관절염 통증, 류마티스성 관절염 통증, 근골격계 통증, 치과 통증, 근막 통증, 암 통증, 당뇨병 통증, 내장 통증, 근육 통증, 대상포진 후 신경 통증, 만성 골반 통증, 자궁내막증 통증, 골반 염증성 통증 및 허리 통증이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 방법 및 조성물은 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 만성 피로 증후군 (CFS), 뇌 손상, 기면증 및 비만을 비롯하여 이로 제한되지 않는 상태의 치료에 사용될 수 있다.
일부 예에서, 활성 작용제 전구약물은 제어된 방출 나파모스타트 조성물과 동시에 투여된다. 활성 작용제 전구약물이 제어된 방출 나파모스타트 조성물과 동시에 투여되는 경우, 활성 작용제 전구약물은 별도의 조성물로서 (예를 들어, 활성 작용제 전구약물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유하는 제약 조성물로서) 투여될 수 있거나 또는 제어된 방출 나파모스타트 조성물과 공동-제형화될 수 있다. 활성 작용제 전구약물이 제어된 방출 나파모스타트 조성물과 공동-제형화되는 경우, 두 성분이 캡슐에서 조합될 수 있다. 일부 예에서, 두 성분 (즉, 활성 작용제 전구약물 및 나파모스타트 조성물)은 캡슐 내에서 공동-혼합된다. 다른 예에서, 두 성분은 캡슐 내에서, 예컨대 장벽 (예를 들어, 수용성 막)을 사용하여 분리된다.
일부 경우에, 활성 작용제 전구약물 및 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 경우에, 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 활성 작용제 전구약물을 투여하기 전 예정된 기간에 대상체에게 경구로 투여된다. 예를 들어, 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 활성 작용제 전구약물을 투여하기 1분 이상, 예컨대 2분 이상, 예컨대 3분 이상, 예컨대 4분 이상, 예컨대 5분 이상, 예컨대 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 45분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 3시간 이상, 예컨대 4시간 이상, 예컨대 6시간 이상, 예컨대 8시간 이상, 예컨대 12시간 이상, 예컨대 16시간 이상, 예컨대 20시간 이상 전에 대상체에게 경구로 투여될 수 있고, 예컨대 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 투여는 활성 작용제 전구약물을 투여하기 24시간 이상 전에 대상체에게 경구로 투여될 수 있다.
일부 경우에, 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 활성 작용제 전구약물을 투여한 후 예정된 기간에 대상체에게 경구로 투여된다. 예를 들어, 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 활성 작용제 전구약물을 투여한지 1분 이상, 예컨대 2분 이상, 예컨대 3분 이상, 예컨대 4분 이상, 예컨대 5분 이상, 예컨대 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 45분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 3시간 이상, 예컨대 4시간 이상, 예컨대 6시간 이상, 예컨대 8시간 이상, 예컨대 12시간 이상, 예컨대 16시간 이상, 예컨대 20시간 이상 후에 대상체에게 경구로 투여될 수 있고, 예컨대 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 투여는 활성 작용제 전구약물을 투여한지 24시간 이상 후에 대상체에게 경구로 투여될 수 있다.
대상체에게 투여되는 활성 작용제 전구약물의 투여량은 약 0.1 mg/kg/일 내지 200 mg/kg/일, 예컨대 0.5 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일, 예컨대 1.0 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일, 예컨대 2 mg/kg/일 내지 40 mg/kg/일, 예컨대 5 mg/kg/일 내지 30 mg/kg/일, 예컨대 10 mg/kg/일 내지 20 mg/kg/일의 범위로 달라질 수 있다. 실시양태에서, 활성 작용제 전구약물은 대상체에게 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 또는 다소 다른 간격으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 혈액에서 달성되는 활성 작용제의 수준이 0.001 ng/ml 내지 500 ng/ml, 예컨대 0.005 ng/ml 내지 450 ng/ml, 예컨대 0.01 ng/ml 내지 400 ng/ml, 예컨대 0.05 ng/ml 내지 350 ng/ml, 예컨대 0.1 ng/ml 내지 300 ng/ml, 예컨대 0.5 ng/ml 내지 250 ng/ml, 예컨대 1 ng/ml 내지 200 ng/ml, 예컨대 1.5 ng/ml 내지 100 ng/ml, 예컨대 2 ng/ml 내지 50 ng/ml, 예컨대 3 ng/ml 내지 25 ng/ml의 범위인 용량으로 활성 작용제 전구약물이 투여된다.
활성 작용제 전구약물에 의한 각각의 치료 간격은 1일 이상, 예컨대 2일 이상, 예컨대 3일 이상, 예컨대 4일 이상, 예컨대 5일 이상, 예컨대 6일 이상, 예컨대 7일 이상, 예컨대 2주 이상, 예컨대 3주 이상, 예컨대 4주 이상, 예컨대 8주 이상, 예컨대 12주 이상, 예컨대 16주 이상, 예컨대 20주 이상, 예컨대 24주 이상, 예컨대 28주 이상, 예컨대 32주 이상, 예컨대 36주 이상, 예컨대 40주 이상, 예컨대 44주 이상, 예컨대 48주 이상, 예컨대 52주 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 프로토콜은 다중 투여 간격을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 방법을 실시하는데 있어서, 치료 레지멘은 2 이상의 투여 간격, 예컨대 3 이상의 투여 간격, 예컨대 4 이상의 투여 간격, 예컨대 5 이상의 투여 간격, 10 이상의 투여 간격을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 활성 작용제 전구약물은 대상체에게 30일, 29일, 28일, 27일, 26일, 25일, 24일, 23일, 22일, 21일, 20일, 19일, 18일, 17일, 16일, 15일, 14일, 13일, 12일, 11일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일 또는 2일 또는 1일의 지속기간 동안의 주기에서 1일 1회 이상 투여된다. 일부 예에서, 활성 작용제 전구약물은 대상체에게 약 1일 내지 약 30일의 지속 기간 동안 1일 1회, 예컨대 약 1일 내지 약 28일, 1일 내지 21일, 7일 내지 14일의 지속 기간 동안 1일 1회 투여된다. 특정 예에서, 활성 작용제 전구약물은 대상체에게 14일의 지속 기간 동안 1일 1회 투여된다. 다른 예에서, 활성 작용제 전구약물은 대상체에게 약 1일 내지 약 30일의 지속 기간 동안 1일 2회, 예컨대 약 1일 내지 약 28일, 1일 내지 21일, 7일 내지 14일의 지속 기간 동안 1일 1회 투여된다. 특정 예에서, 활성 작용제 전구약물은 대상체에게 14일의 지속 기간 동안 1일 2회 투여된다.
대상체에게 투여되는 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 투여량은 약 0.01 mg/kg/일 내지 20 mg/kg/일, 예컨대 0.05 mg/kg/일 내지 19 mg/kg/일, 예컨대 0.1 mg/kg/일 내지 18 mg/kg/일, 예컨대 0.5 mg/kg/일 내지 17 mg/kg/일, 예컨대 1 mg/kg/일 내지 16 mg/kg/일, 예컨대 1 mg/kg/일 내지 15 mg/kg/일의 범위에서 달라질 수 있다. 실시양태에서, 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 대상체에게 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회 또는 다소 다른 간격으로 투여될 수 있다.
제어된 방출 나파모스타트 조성물에 의한 각각의 치료 간격은 1일 이상, 예컨대 2일 이상, 예컨대 3일 이상, 예컨대 4일 이상, 예컨대 5일 이상, 예컨대 6일 이상, 예컨대 7일 이상, 예컨대 2주 이상, 예컨대 3주 이상, 예컨대 4주 이상, 예컨대 8주 이상, 예컨대 12주 이상, 예컨대 16주 이상, 예컨대 20주 이상, 예컨대 24주 이상, 예컨대 28주 이상, 예컨대 32주 이상, 예컨대 36주 이상, 예컨대 40주 이상, 예컨대 44주 이상, 예컨대 48주 이상, 예컨대 52주 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 프로토콜은 다중 투여 간격을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 방법을 실시하는데 있어서, 치료 레지멘은 2 이상의 투여 간격, 예컨대 3 이상의 투여 간격, 예컨대 4 이상의 투여 간격, 예컨대 5 이상의 투여 간격, 예컨대 10 이상의 투여 간격을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 대상체에게 30일, 29일, 28일, 27일, 26일, 25일, 24일, 23일, 22일, 21일, 20일, 19일, 18일, 17일, 16일, 15일, 14일, 13일, 12일, 11일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일 또는 2일 또는 1일의 지속 기간 동안의 주기에서 1일 1회 이상 투여된다. 일부 예에서, 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 대상체에게 약 1일 내지 약 30일의 지속 기간 동안 1일 1회, 예컨대 약 1일 내지 약 28일, 1일 내지 21일, 7일 내지 14일의 지속 기간 동안 1일 1회 투여된다. 특정 예에서, 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 대상체에게 14일의 지속 기간 동안 1일 1회 투여된다. 다른 예에서, 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 대상체에게 약 1일 내지 약 30일의 지속 기간 동안 1일 2회, 예컨대 약 1일 내지 약 28일, 1일 내지 21일, 7일 내지 14일의 지속 기간 동안 1일 1회 투여된다. 특정 예에서, 제어된 방출 나파모스타트 조성물은 대상체에게 14일의 지속 기간 동안 1일 2회 투여된다.
다중 투여 간격 치료 프로토콜에서 투여 간격 사이의 지속기간은 대상체의 생리학에 따라 또는 의료 전문가가 결정한 치료 프로토콜에 의해 달라질 수 있다. 예를 들어, 다중 투여 치료 프로토콜에서 투여 간격 사이의 지속기간은 미리 결정될 수 있으며, 규칙적인 간격을 따를 수 있다. 따라서, 투여 간격 사이의 시간은 달라질 수 있고, 1일 이상, 예컨대 2일 이상, 예컨대 4일 이상, 예컨대 6일 이상, 예컨대 8일 이상, 예컨대 12일 이상, 예컨대 16일 이상, 예컨대 24일 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 다중 투여 간격 프로토콜은 1주 이상, 예컨대 2주 이상, 예컨대 3주 이상, 예컨대 4주 이상, 예컨대 5 주 이상, 예컨대 6주 이상의 투여 간격 사이의 시간을 제공한다.
일부 실시양태에서, 투여는 활성 작용제 전구약물 및 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 투여 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 주기는 21일 이상이고, 일부 예에서 주기는 28일 이상이다. 약물 투여 주기는 6개월 또는 1년 또는 2년 또는 3년 또는 4년 또는 그 초과의 총 기간 동안 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 8회 초과의 투여 주기 동안 반복될 수 있다. 이 투여 주기는 예컨대 2회 이상, 예컨대 3회 이상, 예컨대 4회 이상, 예컨대 5회 이상, 예컨대 6회 이상, 예컨대 7회 이상, 예컨대 8회 이상, 예컨대 9회 이상, 예컨대 10회 이상 반복될 수 있다.
본원에 기재된 주제의 실시양태를 비롯한 측면은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 측면 또는 실시양태과의 조합되어 유익할 수 있다. 명세서를 제한하지 않고, 1-34로 번호를 매긴 본 개시내용의 비제한적인 특정 측면이 하기에 제공된다. 본 개시내용은 읽은 후 관련 기술분야의 기술자에게 명백해지는 바와 같이, 개별적으로 번호를 매긴 각각의 측면은 이전 또는 이후에 개별적으로 번호를 매긴 임의의 측면과 함께 사용되거나 또는 조합될 수 있다. 이는 이러한 모든 측면의 조합에 대한 뒷받침을 제공하는 것으로 의도되며, 하기에 명시적으로 제공된 측면의 조합으로 제한되지 않는다:
1. 하기를 포함하는 조성물:
GI 효소-절단가능한 모이어티를 포함하는 프로모이어티에 공유 결합된 활성 작용제를 포함하는 활성 작용제 전구약물, 여기서 GI 효소에 의한 GI 효소-절단가능한 모이어티의 절단은 활성 작용제의 방출을 매개함; 및
나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 경구 조성물, 여기서 조성물은 연장된 기간 동안 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공함.
2. 제1항에 있어서, 나파모스타트 조성물이 복수개의 제어된 방출 비드를 포함하고, 각각의 비드가 하기를 포함하는 것인 조성물:
코어;
나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 활성 작용제 층; 및
나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하는데 충분한 양으로 제형화된 하나 이상의 중합체를 포함하는 제어된 방출 층.
3. 제2항에 있어서, 코어가 셀룰로스 중합체, 또는 이산화규소, 또는 글루코스, 수크로스, 락토스, 만니톨, 크실리톨, 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택된 당을 포함하는 것인 조성물.
4. 제3항에 있어서, 코어가 미세결정질 셀룰로스 (MCC)를 포함하는 것인 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 작용제 층이 결합제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 것인 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제어된 방출 층이 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 조성물.
8. 제7항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)를 포함하는 것인 조성물.
9. 제8항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 4급 암모늄 기를 함유하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)를 포함하는 것인 조성물.
10. 제9항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 하기 조합을 포함하는 것인 조성물:
100 g의 중합체당 약 50 mEq의 4급 암모늄 기를 포함하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)를 포함하는 아크릴레이트 공중합체 A; 및
100 g의 중합체당 약 25 mEq의 4급 암모늄 기를 포함하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)를 포함하는 아크릴레이트 공중합체 B.
11. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 20 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 80 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 것인 조성물.
12. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 50 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 50 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 것인 조성물.
13. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 80 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 20 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 것인 조성물.
14. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 100 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 것인 조성물.
15. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 100 중량% 아크릴레이트 공중합체 B를 포함하는 것인 조성물.
16. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 95 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 5 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 것인 조성물.
17. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 93 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 7 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 것인 조성물.
18. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 92 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 8 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 것인 조성물.
19. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 90 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 10 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 것인 조성물.
20. 제10항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 87 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 13 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 것인 조성물.
21. 제7항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체가 복수개의 비드의 각각의 5 중량% 내지 30 중량%를 차지하는 것인 조성물.
22. 제2항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 작용제 층 및 제어된 방출 층 중 하나 이상이 규산마그네슘을 추가로 포함하는 것인 조성물.
23. 제2항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 작용제 층 및 제어된 방출 층 중 하나 이상이 가소제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
24. 제23항에 있어서, 가소제가 트리에틸 시트레이트인 조성물.
25. 제2항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 복수개의 비드의 각각이 5 중량% 내지 20 중량%의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것인 조성물.
26. 제25항에 있어서, 복수개의 비드의 각각이 10 중량% 내지 15 중량%의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것인 조성물.
27. 제25항에 있어서, 복수개의 비드의 각각이 11 중량% 내지 12 중량%의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것인 조성물.
28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 복수개의 비드가 투여 후 6시간 내에 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 50% 이상을 방출하도록 구성된 것인 조성물.
29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 복수개의 비드가 투여 후 6시간 내에 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 75% 이상을 방출하도록 구성된 것인 조성물.
30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 복수개의 비드가 투여 후 6시간 내에 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 90% 이상을 방출하도록 구성된 것인 조성물.
31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 복수개의 비드가 제1 예정된 기간 동안 제1 속도에서 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 방출에 이어서, 제2 예정된 기간 동안 제2 속도에서 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 방출을 제공하도록 구성된 것인 조성물.
32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 즉시 방출을 제공하는 즉시 방출 형태의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 추가로 포함하는 조성물.
33. 제32항에 있어서, 즉시 방출 형태의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 분말 형태의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것인 조성물.
34. 제32항에 있어서, 즉시 방출 형태의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 복수개의 제어된 방출 비드의 제어된 방출 층에 걸쳐 위치하는 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 층을 포함하는 것인 조성물.
35. 제32항에 있어서, 즉시 방출 형태의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 복수개의 즉시 방출 비드를 포함하는 것인 조성물.
36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 작용제 전구약물이 화학식 KC-(IIIa)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물인 조성물:
Figure pct00065
상기 식에서:
X는 케톤-함유 오피오이드의 잔기를 나타내고, 케톤의 상응하는 에놀성 기의 수소 원자는 -C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4에 대한 공유 결합으로 대체되고;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되고;
각각의 R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴 기를 형성하거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴 기를 형성하고;
n은 2 내지 4의 정수이고;
R3은 수소 또는 (1-4C) 알킬이고;
R4는
Figure pct00066
이고;
각각의 R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, R6 및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 W는 독립적으로 -NR8-, -O- 또는 -S-이고;
각각의 R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, 각각의 R6 및 R8은 독립적으로 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
p는 1 내지 100의 정수이고;
R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로부터 선택된다.
37. 제36항에 있어서, 케톤-함유 오피오이드가 아세틸모르핀, 히드로코돈, 히드로모르폰, 케토베미돈, 메타돈, 날록손, N-메틸날록손, 날트렉손, N-메틸날트렉손, 옥시코돈, 옥시모르폰, 및 펜타모르핀으로부터 선택되는 것인 조성물.
38. 제37항에 있어서, 케톤-함유 오피오이드가 옥시코돈, 히드로코돈 및 메타돈으로부터 선택되는 것인 조성물.
39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸 또는 에틸인 조성물.
40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸인 조성물.
41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 수소인 조성물.
42. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 탄소 상에 있는 R1 및 R2가 알킬인 조성물.
43. 제42항에 있어서, 동일한 탄소 상에 있는 R1 및 R2가 메틸인 조성물.
44. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 인접하고 있는 R1 및 R1이 둘 다 알킬이고, 인접하고 있는 R2 및 R2가 둘 다 수소인 조성물.
45. 제44항에 있어서, 인접하고 있는 R1 및 R1이 둘 다 메틸이고, 인접하고 있는 R2 및 R2가 둘 다 수소인 조성물.
46. 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2 또는 3인 조성물.
47. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 선택된 L-아미노산의 잔기, 또는 임의의 상기 아미노산의 N-아실 유도체의 잔기; 또는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 독립적으로 선택된 적어도 2개의 L-아미노산 잔기로 구성된 펩티드의 잔기, 또는 이들의 N-아실 유도체의 잔기인 조성물.
48. 제47항에 있어서, N-아실 유도체가 아세틸, 벤조일, 말로닐, 피페로닐 또는 숙시닐 유도체인 조성물.
49. 제48항에 있어서, R4가 L-아르기닌 또는 L-리신의 잔기, 또는 L-아르기닌 또는 L-리신의 N-아실 유도체의 잔기인 조성물.
50. 제36항에 있어서, 오피오이드 전구약물이 하기 나타낸 N-1-[3-(옥시코돈-6-에놀-카르보닐-메틸-아미노)-2,2-디메틸-프로필아민]-아르기닌-글리신-말론산, 화합물 KC-8, 또는 그의 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물인 조성물:
Figure pct00067
51. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 작용제 전구약물이 화학식 PC-(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 조성물
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5) (PC-(I))
상기 식에서:
X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 페놀성 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)에 대한 공유 결합으로 대체되고;
R1은 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내고; n은 2 또는 3을 나타내고;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착된 탄소 원자의 배위는 L-아미노산의 것에 상응하고;
R5는 수소 원자, N-아실 기, 또는 아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체를 나타낸다.
52. 제51항에 있어서, X가 옥시모르폰, 히드로모르폰 또는 모르핀인 조성물.
53. 제51항 또는 제52항에 있어서, R5가 메틸 또는 에틸인 조성물.
54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 또는 메틸인 조성물.
55. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 아르기닌 또는 N-아세틸아르기닌의 잔기인 조성물.
56. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 리신 또는 N-아세틸리신의 잔기인 조성물.
57. 제51항에 있어서, 활성 작용제 전구약물이 히드로모르폰 3-(N-메틸-N-(2-N'-아세틸아르기닐아미노))에틸카르바메이트, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것인 조성물.
58. 제51항에 있어서, 활성 작용제 전구약물이 옥시모르폰 3-(N-메틸-N-(2-N'-아세틸아르기닐아미노))에틸카르바메이트, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것인 조성물.
59. 제51항에 있어서, 활성 작용제 전구약물이 모르핀 3-(N-메틸-N-(2-N'-아세틸아르기닐아미노))에틸카르바메이트, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것인 조성물.
60. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 작용제 전구약물이 화학식 AM-(I)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물인 조성물:
Figure pct00068
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R2는 아실, 치환된 아실, 또는 펩티드의 N-아실 유도체이다.
61. 제60항에 있어서, R1이 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2이고, R1이 부착된 탄소 원자의 배위가 L-아미노산의 것에 상응하는 것인 조성물.
62. 제60항 또는 제61항에 있어서, R2가 아세틸, 벤조일, 말로닐, 피페로닐 또는 숙시닐인 조성물.
63. 제62항에 있어서, R2가 아세틸 또는 말로닐인 조성물.
64. 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 화학식 (R4)p의 펩티드이고, p가 1 내지 100의 정수이고, 각각의 R4가 독립적으로 선택된 아미노산이고, 펩티드의 말단에 있는 R4가 N-아실화된 것인 조성물.
65. 제64항에 있어서, R2가 아세틸, 벤조일, 말로닐, 피페로닐 및 숙시닐로부터 선택된 기로 아실화된 것인 조성물.
66. 제60항에 있어서, 활성 작용제 전구약물이 화합물 AM-1, 화합물 AM-2 및 화합물 AM-5로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것인 조성물:
Figure pct00069
.
67. 제60항에 있어서, 활성 작용제 전구약물이 화합물 AM-9 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것인 조성물:
Figure pct00070
.
68. 제60항에 있어서, 활성 작용제 전구약물이 화합물 AM-10 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것인 조성물:
Figure pct00071
.
69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 작용제 전구약물 및 제어된 방출 나파모스타트 조성물이 공동-제형화된 것인 조성물.
70. 제69항에 있어서, 활성 작용제 전구약물 및 제어된 방출 나파모스타트 조성물이 함께 캡슐에 존재하는 것인 조성물.
71. 제70항에 있어서, 활성 작용제 전구약물 및 제어된 방출 나파모스타트 조성물이 함께 캡슐에서 혼합된 것인 조성물.
72. 투여를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
73. 제72항에 있어서, 활성 작용제 전구약물 및 나파모스타트 조성물이 동시에 투여되는 것인 방법.
74. 제72항에 있어서, 활성 작용제 전구약물 및 나파모스타트 조성물이 순차적으로 투여되는 것인 방법.
75. 제74항에 있어서, 활성 작용제 전구약물이 나파모스타트 조성물이 투여되기 전 예정된 기간에 대상체에게 투여되는 것인 방법.
76. 제75항에 있어서, 활성 작용제 전구약물이 나파모스타트 조성물이 투여되기 0.5시간 이상 전에 대상체에게 투여되는 것인 방법.
77. 제75항에 있어서, 활성 작용제 전구약물이 나파모스타트 조성물이 투여되기 1시간 이상 전에 대상체에게 투여되는 것인 방법.
78. 제74항에 있어서, 활성 작용제 전구약물이 나파모스타트 조성물이 투여된 후 예정된 기간에 대상체에게 투여되는 것인 방법.
79. 제78항에 있어서, 활성 작용제 전구약물이 나파모스타트 조성물이 투여된지 1시간 이상 후에 대상체에게 투여되는 것인 방법.
80. 제78항에 있어서, 활성 작용제 전구약물이 나파모스타트 조성물이 투여된지 2시간 이상 후에 대상체에게 투여되는 것인 방법.
81. 제72항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 작용제 전구약물이 대상체에게 0.1 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
82. 제72항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 작용제 전구약물이 대상체에게 7일 이상 동안 투여되는 것인 방법.
83. 제72항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 투여되는 나파모스타트의 투여량이 0.01 mg/kg/일 내지 20 mg/kg/일인 방법.
84. 제72항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 나파모스타트 조성물이 대상체에게 7일 이상 동안 투여되는 것인 방법.
실시예
하기 실시예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 실시양태를 만들고 이용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시된 것이며, 발명자가 그들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 하기 실험이 수행된 모든 또는 유일한 실험임을 나타내는 것으로 의도되지 않는다. 사용된 숫자 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확도를 보장하기 위한 노력이 이루어졌지만, 일부 실험 오류 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 나타내지 않는다면, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 그 부근이다. 표준 약어가 사용될 수 있다.
본 실험에서 사용된 옥시코돈-유도체는 상기 기재된 바와 같이 KC-8 (N-1-[3-(옥시코돈-6-에놀-카르보닐-메틸-아미노)-2,2-디메틸-프로필아민]-아르기닌-글리신-말론산)이다. 분자의 좌측은 옥시코돈 기이다. 우측으로 이동하면 구조 -C(O)N(CH3)CH2C(CH3)2CH2-를 갖는 링커에 이어서, 화학식 Arg-Gly-Mal의 펩티드가 있다.
Figure pct00072
도 1은 KC-8이 소화계에 의해 어떻게 활성화될 수 있는지를 도시한다. 먼저, 링커와 펩티드 기 사이의 N-C 결합이 소화 효소 트립신에 의해 절단되거나 또는 생활성화된다. 따라서, KC-8은 활성화된 트립신으로 지칭될 수 있다. 다음으로, 링커의 말단 아민 기가 펩티드 보호기로부터 분리된 후, 링커는 분자내 고리화를 진행하여, 시클릭 우레아 부산물을 방출시킨다. 그 결과, 옥시코돈 분자가 형성되고, 이어서 이는 약리학적 효과, 예컨대 통증 억제를 일으킬 수 있다. 따라서, 활성 옥시코돈 약물의 생성은 소화관에 위치하는 효소인 트립신에 의한 N-C 결합의 절단에 의해 일어날 수 있다.
실시예 1: 래트에서 KC-8의 약동학에 대한 나파모스타트의 효과
KC-8 옥시코돈-유도체를 함유하는 제형에 약물 나파모스타트 메실레이트를 첨가하였다. 본원에 기재된 실시예에서, 용어 "나파모스타트 메실레이트" 및 "나파모스타트"는 상호교환적으로 사용된다.
KC-8 및 임의적으로 나파모스타트 둘 다를 함유하는 제형은 래트에게 경구로 투여되었다. KC-8 용량은 5 mg/kg이었고, 나파모스타트 농도는 0, 0.1, 0.5, 또는 1 mg/kg이었다. 활성 옥시코돈의 혈장 농도는 투여 후 24시간에 걸쳐 다양한 시간 간격에서 측정되었다.
도 2에 도시된 바와 같이, 0 또는 0.1 mg/kg의 나파모스타트를 사용할 때, 옥시코돈 농도가 약 2시간째에 약 1.3 또는 1.4 ng/ml의 농도로 급증하였다. 대조적으로, 추가의 나파모스타트는 약 5시간째에 최대 옥시코돈 농도를 약 0.75 ng/ml의 피크로 감소시켰다. 오차 막대는 하나의 표준 편차를 나타낸다.
도 3에 도시된 바와 같이, KC-8의 10개 알약을 섭취할 경우 인간이 제공받는 용량과 대략 동등한 더 높은 농도의 KC-8 및 나파모스타트 둘 다를 래트에게 투여하였다. 특히, 래트에게 50 mg/kg의 KC-8 및 0, 1, 5, 또는 10 mg/kg의 나파모스타트를 제공하였다. 0의 나파모스타트를 사용할 때, 혈액 혈장 농도가 약 2시간째에 최대 약 22 ng/ml를 나타내었고, 그 후에 농도가 급격하게 감소되었다. 도 2의 데이터와 일치하게, 더 높은 농도의 나파모스타트는 약 8시간째에 피크 농도를 약 3 ng/ml로 감소시켰다.
또 다른 공지된 진통제인 히드로모르폰의 유도체 (본원에서 PF329로 지칭됨)를 사용하여 래트 실험을 반복하였다. 도 4 및 5는 나파모스타트 없이 또는 그와 함께 1, 3, 6 또는 10개 알약의 투여 후 활성 히드로모르폰 (HM)의 혈중 농도를 도시한다. 달리 말하면, 도 5의 알약은 나파모스타트를 함유한 반면에, 도 4의 알약은 그렇지 않았다. 도면은 도 4에서 더 많은 알약의 투여가 히드로모르폰 농도를 유의하게 증가시켰지만, 도 5에서는 나파모스타트의 완화 효과로 인해 약간의 증가만 있었음을 도시한다.
따라서, 실험 1은 나파모스타트와 옥시코돈 또는 히드로모르폰 유도체의 공동-투여가 혈액의 혈장에서 활성 약물의 최대 농도를 유의하게 감소시켰고, 또한 시간에 걸쳐 활성 약물의 농도를 더욱 안정하게 하였음을 나타내었다.
실시예 2: 인간에서 KC-8의 약동학에 대한 나파모스타트의 효과
실시예 1 실험은 래트에서 나파모스타트의 효과를 시험한 반면에, 실험 2는 인간에게 투여할 때의 효과를 측정하였다. 인간에서의 약동학은 래트에서와 상이한 것으로 보였다. 도 6에 도시된 바와 같이, PF329의 히드로모르폰 유도체를 0, 1, 또는 10 mg의 나파모스타트와 함께 투여하였다. 0 mg의 나파모스타트를 사용할 때, 히드로모르폰의 혈중 농도가 0시간부터 증가하여 약 0.4 ng/ml에 도달하였다. 1 또는 10 mg의 나파모스타트르 사용할 때, 1 또는 2시간까지 증가가 지연되었지만, 피크 농도는 또한 약 0.4 ng/ml에 도달한 것으로 나타났다. 따라서, 인간에서 나파모스타트의 효과가 래트에서와 상이한 것으로 나타났다.
실시예 3: 즉시 방출 나파모스타트 조성물의 제조
즉시 방출 비드를 함유하는 나파모스타트 조성물을 제조하였다. 각각의 즉시 방출 비드는 미세결정질 셀룰로스 코어 및 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층을 포함한다.
메토셀을 물에 첨가하고, 250 rpm에서 25분 동안 교반하여, 나파모스타트 메실레이트의 코팅 용액을 제조하였다. 29g의 나파모스타트 메실레이트를 천천히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 추가 5분 동안 교반하였다. 이는 5 wt% 나파모스타트 메실레이트 용액을 생성하였다. 이어서, 나머지 나파모스타트 메실레이트를 추가 10분에 걸쳐 첨가하고, 추가 10분 동안 혼합하여, 백색의 균일한 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 밤새 교반되게 두었다. 코팅 용액을 상단 팬 저울에 놓고, 코팅 공정 전반에 걸쳐 용액이 완전히 분산되어 유지되도록 오버헤드 교반기를 설정하였다. 즉시 방출 나파모스타트 코팅 조성물의 성분은 표 3에 요약된다.
표 3. 즉시 방출 나파모스타트 메실레이트 코팅 용액
Figure pct00073
* 공정 동안에 제거됨
1 1.55의 염 보정을 기반으로 한 유리 약물의 양
2 잘못된 양의 물을 사용함, 15.5% 대신에 14.09%의 고체 함량
700g의 MCC CP-305 구를 칭량하고, 용기에 로딩하고, 코팅을 시작하였다. 최대 분무 속도가 달성될 때까지, 펌프 속도를 10-20분마다 1 g/min에서 점진적으로 증가시켰다. 블로우백 주기는 필요하지 않았다. 코팅은 총 4.75시간 동안 수행되었고, 임의의 유의한 트위닝 또는 클럼핑이 관찰되지 않았다. 수집하기 전에 비드를 30분 동안 경화시켰다. 공정 파라미터는 표 4에 제시된다. 비드를 수집하고, 600 μm 체에 통과시켜으며, 698g의 허용가능한 개별 비드가 수집된 반면에, 72g의 트위닝된 비드가 수집되었다.
표 4. 즉시 방출 나파모스타트 메실레이트 코팅 용액에 대한 코팅 파라미터
Figure pct00074
비드를 수집하고 600 μm 체에 통과시켰으며, 698 g의 개별 비드가 수집된 반면에, 72 g이 트위닝되었다. 총 702 g의 코팅 용액이 분무되었고, 7.99% w/w의 이론적 유리 약물 로딩이 달성되었다. 비드를 LOD, 검정, 관련 물질 및 물 함량에 대해 시험하였다. 비드는 양호한 균일성을 나타내었으며, 이는 고른 코팅이 달성되었음을 나타낸다.
실시예 4: 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 활성 작용제 층의 제조
나파모스타트 제어된 방출 비드의 활성 작용제 층을 제조하였다. 각각의 비드는 미세결정질 셀룰로스 코어 및 나파모스타트 메실레이트의 코팅 층으로부터 제조되었다. 코팅 용액의 조성은 표 5에 나타내었다.
표 5. 나파모스타트 제어된 방출 비드 코팅 용액의 활성 작용제 층
Figure pct00075
* 공정 동안에 제거됨
1 1.55의 염 보정을 기반으로 한 유리 약물의 양
2 잘못된 양의 물을 사용함, 15.5% 대신에 14.09%의 고체 함량
나파모스타트 메실레이트의 코팅 용액을 즉시 방출 나파모스타트 비드 조성물에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조하였고, 밤새 교반되게 두었다. 650 그램의 미세결정질 셀룰로스 CP-305 구를 칭량하고, 용기에 로딩하고, 코팅을 시작하였다. 펌프 속도를 15분 동안 1 g/min으로 유지한 후, 1.5 g/min로 증가시켰다. 관찰 결과를 기반으로 하여 펌프 속도를 다음 시간에 걸쳐 3.0 g/min으로 점진적으로 증가시켰다. 이 시간 동안에 양호한 분무 패턴을 유지하기 위해 펌프 속도에 맞춰 노즐 압력을 점진적으로 증가시켰다. 임의의 차단 또는 블로우백 특징의 필요가 없이 공정은 총 4.5시간 동안 진행되었다. 비드를 유동층 용기에서 40℃에서 30분 동안 경화시켰고, 코팅 파라미터는 표 4에 제시된 바와 같다.
비드를 수집하고, 600 μm 체에 통과시켰으며, 532 g의 개별 비드가 수집된 반면에, 194 g이 트위닝되었다. 총 655g 코팅 용액이 분무되었고, 8.40% w/w의 이론적 유리 약물 로딩이 달성되었다. 비드를 LOD, 검정, 관련 물질 및 물 함량에 대해 시험하였다.
실시예 6: 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 제조
제어된 방출 비드를 함유하는 나파모스타트 조성물을 제조하였다. 각각의 제어된 방출 비드는 미세결정질 셀룰로스 코어 및 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층 및 제어된 방출 중합체 코팅 층을 포함한다. 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층은 실시예 4에 제시된 바와 같이 제조하였다. 87:13 비의 유드라짓 RS: 유드라짓 RL을 갖는 중합체성 제어된 방출 코팅 용액은 표 6에 요약된 바와 같이 제조하였다. 또 다른 실시양태에서, 용액 중 활석의 비율은 표 7에 나타낸 바와 같이 다른 성분에 비해 절반이었다.
표 6. 나파모스타트 제어된 방출 비드 코팅 용액의 제어된 방출 중합체 층 (87:13 유드라짓 RS: 유드라짓 RL)
Figure pct00076
* 공정 동안에 제거됨
1 약물 레이어링 용액 6% 고체
2 아세톤/ 이소프로판올/ 물 = 38.10 : 57.13 : 4.77 비
표 7. 나파모스타트 제어된 방출 비드 코팅 용액의 제어된 방출 중합체 층 (87:13 유드라짓 RS: 유드라짓 RL)
Figure pct00077
* 공정 동안에 제거됨
1 ER 코팅 현탁액 9.72% 고체
2 아세톤/ 이소프로판올/ 물 = 38.10 : 57.13 : 4.77 비
프로셉트(Procept) 유동층은 1L 용기, 0.4mm 노즐 및 노 워스터(no wurster) 컬럼을 사용하여 설정하였다. 비드 (상기 기재된 바와 같이 제조된 나파모스타트 메실레이트로 코팅된 미세결정질 셀룰로스)를 함유하는 활성 작용제 층 250g을 칭량하고, 용기에 로딩하였다. 코팅 용액을 제조하여 균일하게 분산된 백색 불투명 용액을 생성하였다. 코팅 용액을 상단 팬 저울에 놓고, 코팅 공정 전반에 걸쳐 용액이 완전히 분산되어 유지되도록 오버헤드 교반기를 250rpm으로 설정하였다. 누출/기포를 확인하기 위해 코팅 용액을 라인과 건에 프라이밍하였다.
0.5g/min의 초기 분무 속도에서 코팅을 시작하였고, 이를 최대 2.5g/min이 달성될 때까지 코팅 공정 기간 전반에 걸쳐 점진적으로 증가시켰다. 많은 비드가 용기 내부 및 여과기 상에 들러붙는 상당한 정전기 문제가 관찰되었다. 비드가 쌓이지 않고 유동을 멈추지 않게 보장하도록 정전기 건이 거의 일정하게 사용되어야 했다. 2.5시간 후, 비드 덩어리가 형성되기 시작함에 따라 공정이 중단되었다. 활석이 라인에 침전되는 것으로 나타났고, 이것이 비드의 클럼핑에 기여할 가능성이 있다. 대략 207g 코팅 용액을 분무하여, 코팅 중량이 4.73% 증가하였다. 600um 체를 사용하여, ER 코팅된 비드를 트위닝에 대해 스크리닝하였다.
도 12는 중량 증가가 증가함에 따라 87:13 (유드라짓 RS: 유드라짓 RL) 비를 갖는 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 방출 프로파일의 비교를 도시한다.
실시예 7: 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 제조
제어된 방출 비드를 함유하는 나파모스타트 조성물을 제조하였다. 각각의 제어된 방출 비드는 미세결정질 셀룰로스 코어 및 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층 및 제어된 방출 중합체 코팅 층을 포함한다. 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층을 실시예 4에 제시된 바와 같이 제조하였다. 90:10 비의 유드라짓 RS: 유드라짓 RL을 갖는 중합체성 제어된 방출 코팅 용액을 표 8에 요약된 바와 같이 제조하였다.
표 8. 나파모스타트 제어된 방출 비드 코팅 용액의 제어된 방출 중합체 층 (90:10 유드라짓 RS: 유드라짓 RL)
Figure pct00078
* 공정 동안에 제거됨
1 ER 코팅 용액 9.72% 고체
2 아세톤/ 이소프로판올/ 물 = 38.10 : 57.13 : 4.77 비
더 느린 방출 속도를 갖는 제어된 방출 비드를 생성하기 위해, 유드라짓 RS: 유드라짓 RL의 비를 90:10으로 변경하였다. 프로셉트 유동층을 이전에 기재된 바와 같이 설정하였고, (상기 기재된 바와 같은) 비드를 함유하는 나파모스타트 활성 작용제 층 250g을 칭량하고, 용기에 로딩하였다. 코팅 용액을 제조하여 균일하게 분산된 백색 불투명 용액을 생성하였다.
코팅을 시작하였고, 코팅 공정 기간 동안에 2.0 g/min을 유지하였다. 많은 비드가 용기 내부 및 여과기 상에 들러붙는 정전기 문제가 관찰되었다. 이 코팅 진행에서 여과기 압력이 급격히 증가하여, 단 30분만에 50mbar에 도달하였다. 유동층 상의 블로우백 특징을 시험하였지만, 여과기 압력에 대해 임의의 유의한 차이가 생기지 않았다. 따라서, 공기 속도, 노즐 흐름 및 노즐 압력이 감소되었고, 공정이 더 오랫동안 계속될 수 있도록 엄격하게 제어되었다.
공정은 대략 4시간 30분 동안 진행되었고, 이론적 20% 중량 증가를 달성하였다. 비드의 샘플은 5%, 10% 및 20%에서 취하였다. 벌크 비드를 용기에서 30분 동안 40℃에서 경화시키고, 샘플을 밤새 경화시키기 위해 40℃의 오븐에 두었다.
다음날 아침, 용기에서 동일한 벌크 비드 및 동일한 코팅 용액을 사용하여 공정을 재시작하였다. 여과기는 75mbar를 초과하여 교체되었다. 이 추가 코팅의 목적은 30% 중량 증가 (이전에 달성한 20%에 추가로 10% 추가)를 시도하여 달성하는 것이었다. 공정을 추가 2시간 동안 진행하였고, 비드의 샘플을 30% 증량 증가에서 취하고, 오븐에 두었다. 대략 772g 코팅 용액을 분무하여, 30%의 이론적 코팅 중량 증가를 달성하였다. 600 μm 체를 사용하여, ER 코팅된 비드를 트위닝에 대해 스크리닝하였다. 모든 중량 증가 샘플을 취하고, 용해 및 LOD에 대해 분석하였다. 도 13은 중량 증가가 증가함에 따라 90:10 (유드라짓 RS: 유드라짓 RL) 비를 갖는 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 방출 프로파일의 비교를 도시한다.
실시예 8: 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 제조
제어된 방출 비드를 함유하는 나파모스타트 조성물을 제조하였다. 각각의 제어된 방출 비드는 미세결정질 셀룰로스 코어 및 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층 및 제어된 방출 중합체 코팅 층을 포함한다. 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층을 실시예 4에 제시된 바와 같이 제조하였다. 80:20 비의 유드라짓 RS: 유드라짓 RL을 갖는 중합체성 제어된 방출 코팅 용액을 표 9에 요약된 바와 같이 제조하였다.
표 9. 나파모스타트 제어된 방출 비드 코팅 용액의 제어된 방출 중합체 층 (80:20 유드라짓 RS: 유드라짓 RL)
Figure pct00079
* 공정 동안에 제거됨
1 ER 코팅 현탁액 9.72% 고체
2 아세톤/ 이소프로판올/ 물 = 38.10 : 57.13 : 4.77 비
더 빠른 방출 속도를 갖는 제어된 방출 비드를 생성하기 위해, 유드라짓 RS: 유드라짓 RL의 비를 80:20으로 변경하였다. 프로셉트 유동층을 이전에 기재된 바와 같이 설정하였고, (상기 기재된 바와 같은) 비드를 함유하는 나파모스타트 활성 작용제 층 250g을 칭량하고, 용기에 로딩하였다. 코팅 용액을 제조하여 균일하게 분산된 백색 불투명 용액을 생성하였다. 이 실험에서 정전기가 눈에 띄었지만 정전기 건을 사용하여 제어할 수 있었다. 종유석이 여과기 바닥에 형성되었지만, 스스로 분산되었다. 유리 용기를 만지지 않는 것이 유리 상에 비드가 쌓이는 것을 감소시키는데 도움이 되었다.
공정을 대략 3시간 동안 진행하였고, 15% 중량 증가를 달성하였다. 비드의 샘플을 5% 및 10%에서 취하였다. 벌크 비드를 용기에서 경화시킨 다음, 금속 트레이로 옮기고, 40℃에서 샘플 비드와 함께 밤새 오븐에 두었다. 노즐 압력 및 흐름을 주의해서 제어함으로써, 여과기는 40mbar를 초과하지 않았고, 이는 공정이 원활하게 계속 진행될 수 있게 하였다. 대략 369g 코팅 용액을 분무하여, 15%의 이론적 코팅 중량 증가를 달성하였다. 600um 체를 사용하여, ER 코팅된 비드를 트위닝에 대해 스크리닝하였다.
유드라짓 RS: 유드라짓 RL의 상이한 비를 사용하여 5% 중량 증가에서 코팅된 비드에 대한 나파모스타트의 평균 방출 프로파일의 비교는 도 14a에 도시된다. 유드라짓 RS: 유드라짓 RL의 상이한 비를 사용하여 10% 중량 증가에서 코팅된 비드에 대한 나파모스타트의 평균 방출 프로파일의 비교는 도 14b에 도시된다.
실시예 9: 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 제조
제어된 방출 비드를 함유하는 나파모스타트 조성물을 제조하였다. 각각의 제어된 방출 비드는 미세결정질 셀룰로스 코어 및 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층 및 제어된 방출 중합체 코팅 층을 포함한다. 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층을 실시예 4에 제시된 바와 같이 제조하였다. 92:8 비의 유드라짓 RS: 유드라짓 RL을 갖는 중합체성 제어된 방출 코팅 용액을 표 10에 요약된 바와 같이 제조하였다. 생성된 비드의 노즐 차단 및 증가된 트위닝으로 인해 미분화된 활석 대신에 실로이드 244FP를 사용하였다.
표 10. 나파모스타트 제어된 방출 비드 코팅 용액의 제어된 방출 중합체 층 (80:20 유드라짓 RS: 유드라짓 RL)
Figure pct00080
* 공정 동안에 제거됨
1 ER 코팅 현탁액 9.72% 고체
2 아세톤/ 이소프로판올/ 물 = 38.10 : 57.13 : 4.77 비
프로셉트 유동층을 이전에 기재된 바와 같이 설정하였고, (상기 기재된 바와 같은) 비드를 함유하는 나파모스타트 활성 작용제 층 250 g을 칭량하고, 용기에 로딩하였다. 공정을 대략 3시간 동안 진행하였고, 이론적 15% 중량 증가를 달성하였다. 벌크 비드를 용기에서 40℃에서 15분 동안 경화시킨 다음, 금속 트레이로 옮기고, 40℃에서 밤새 오븐에 두었다. 밤새 경화시킨 후 LOD를 측정하였고, 이전 배치와 비슷한 것으로 확인되었다 (0.85%). 노즐 압력 및 흐름을 주의해서 제어함으로써, 여과기는 40mbar를 초과하지 않았고, 이는 공정이 원할하게 계속 진행될 수 있게 하였다. 대략 385 g 코팅 용액을 분무하여, 15%의 코팅 중량 증가를 달성하였다. 600 μm 체를 사용하여, ER 코팅된 비드를 트위닝에 대해 스크리닝하였다. 도 15는 5% 중량 증가에서 92:8 (유드라짓 RS: 유드라짓 RL) 비를 갖는 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 방출 프로파일의 비교를 도시한다.
실시예 10: 제어된 방출 나파모스타트 조성물의 제조
제어된 방출 비드를 함유하는 나파모스타트 조성물을 제조하였다. 각각의 제어된 방출 비드는 미세결정질 셀룰로스 코어 및 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층 및 제어된 방출 중합체 코팅 층을 포함한다. 나파모스타트 메실레이트의 활성 작용제 층을 실시예 4에 제시된 바와 같이 제조하였다. 92:8 비의 유드라짓 RS: 유드라짓 RL을 갖는 중합체성 제어된 방출 코팅 용액을 표 11에 요약된 바와 같이 제조하였다. 생성된 비드의 노즐 차단 및 증가된 트위닝으로 인해 미분화된 활석 대신에 실로이드 244FP를 사용하였다.
표 11. 나파모스타트 제어된 방출 비드 코팅 용액의 제어된 방출 중합체 층 (80:20 유드라짓 RS: 유드라짓 RL)
Figure pct00081
* 공정 동안에 제거됨
1 ER 코팅 현탁액 9.72% 고체μ
2 아세톤/ 이소프로판올/ 물 = 38.10 : 57.13 : 4.77 비
프로셉트 유동층을 이전에 기재된 바와 같이 설정하였고, (상기 기재된 바와 같은) 비드를 함유하는 나파모스타트 활성 작용제 층 250 g을 칭량하고, 용기에 로딩하였다. 공정을 대략 3시간 동안 진행하였고, 14.7% 중량 증가를 달성하였다. 벌크 비드를 용기에서 40℃에서 10분 동안 경화시킨 다음, 금속 트레이로 옮기고, 40℃에서 밤새 오븐에 두었다. 밤새 경화시킨 후 LOD를 측정하였고, 이전 배치와 비슷한 것으로 확인되었다 (0.68%). 노즐 압력 및 흐름을 주의해서 제어함으로써, 여과기는 40mbar 초과하지 않았고, 이는 공정이 원할하게 계속 진행될 수 있게 하였다. 대략 324g 코팅 용액을 분무하여, 14.7%의 이론적 코팅 중량 증가를 달성하였다. 600 μm 체를 사용하여, ER 코팅된 비드를 트위닝에 대해 스크리닝하였다. 도 16은 미분화된 활석 대신에 실로이드 244FP를 갖는 제어된 방출 중합체 층에서 유드라짓 RS: 유드라짓 RL의 상이한 비를 사용하여 15% 중량 증가에서 제어된 방출 비드로부터 나파모스타트의 평균 방출 프로파일의 비교를 도시한다.
실시예 11: 미니피그에서 연장된 방출 및 즉시 방출 나파모스타트
연장된 방출 비드를 사용하여 나파모스타트를 함유하는 약물 제형을 합성하였다. 달리 말하면, 본원의 실시예 3은 실시예 1 및 2의 약물 제형 (본원에서 즉시 방출로 지칭됨) 중의 나파모스타트를 연장된 방출 비드 중의 나파모스타트로 대체하는 효과를 연구하였다. 나파모스타트 제형의 효과는 함께 투여된 KC-8로부터 방출된 옥시코돈의 혈중 농도에 의해 측정되었다.
연장된 방출 약물 제형은 다중 비드를 함유하는 캡슐이었고, 각각의 비드는 활성 작용제 층으로 코팅된 다음, 제어된 방출 층 (즉, 연장된 방출 층 또는 변형된 방출 층)으로 코팅된 미세결정질 셀룰로스의 구형 코어를 가졌다. 활성 작용제 층은 나파모스타트 및 히프로멜로스 (히드록실프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)로도 공지됨)의 혼합물을 포함하였다. 제어된 방출 층은 트리에틸 시트레이트 및 활석과 함께 다양한 비의 중합체 A 및 중합체 B를 포함하였다. 중합체 A는 100 g의 중합체당 약 50 mEq의 4급 암모늄 기를 함유하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)이었다. 중합체 A는 유드라짓 RL로서 구입되었다. 중합체 B 100 g의 중합체당 약 25 mEq의 4급 암모늄 기를 함유하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트). 중합체 B는 유드라짓 RS로서 구입되었다.
하기 표에 나타낸 바와 같이, 중합체 A 대 중합체 B의 상이한 비를 기반으로 하여 5가지 상이한 유형의 제어된 방출 비드를 합성하였다.
Figure pct00082
6가지 상이한 연구를 하기 표에 기재된 바와 같이 수행하였다. 각각의 연구에서, KC-8을 나파모스타트와 함께 투여하였다. 연구 1-5는 즉시 방출 또는 연장된 방출 나파모스타트를 함유한 반면에, 연구 6은 동등한 양의 즉시 방출 및 연장된 방출 나파모스타트 둘 다를 포함하였다.
Figure pct00083
연구 1은 KC-8 및 비드 B, C 또는 D를 투여하는 것을 수반하였다. 비드 B 및 C는 옥시코돈의 높은 최대 농도에 상응하는 반면에, 비드 D는 옥시코돈의 더 낮은 최대 농도를 유발하는 것으로 밝혀졌다.
연구 2는 미니피그에게 나파모스타트 없이 (대조군) 또는 비드 D의 10, 50, 또는 100 mg의 나파모스타트와 함께 KC-8을 투여하는 것을 수반하였다. 결과는 도 7에 도시된다. 나파모스타트 농도를 0 mg에서 10 mg에 이어 50 mg으로 증가시키면 Tmax가 2시간에서 4시간으로 지연되고, 최대 옥시코돈 농도가 10 ng/ml에서 약 5 ng/ml로 감소하는 것으로 밝혀졌다. 100 mg 나파모스타트 비드 D가 Tmax를 6시간으로 지연시키는 것으로 밝혀졌다.
연구 3은 100:0 비의 중합체 A 대 중합체 B를 갖는 비드 E를 투여하는 것을 수반하였다. 도 8에 도시된 바와 같이, 나파모스타트 농도를 0 mg/kg에서 1 mg/kg으로 5 mg/kg으로 증가시키면 최대 옥시코돈 농도가 약 34 ng/ml에서 약 20 ng/ml로 감소되었고, Tmax는 1시간이었다. 10 mg/kg 나파모스타트는 최대 옥시코돈 농도 (Tmax)에 도달하는 시간을 2시간으로 지연시켰다.
연구 4는 도 9에 도시된 바와 같이 연장된 방출 비드의 일부가 아닌 즉시 방출 나파모스타트를 투여하는 것을 수반하였다. 즉시 방출 나파모스타트의 양을 0 mg에서 50 mg으로 증가시키면 최대 옥시코돈이 2 ng/ml에서 1 ng/ml로 감소하였다. 즉시 방출 나파모스타트를 100 mg으로 추가로 증가시키면, 최대 옥시코돈이 약 0.2 ng/ml로 추가로 감소하였다.
연구 5는 비드 F의 나파모스타트를 투여하는 것을 수반하였다. 도 10에 도시된 바와 같이, 최대 옥시코돈은 나파모스타트가 없는 경우 2 ng/ml였지만, 비드 F의 100 mg의 나파모스타트인 경우에는 단지 약 1.5 ng/ml였으며, Tmax는 2시간이었다. 나파모스타트 용량을 100 mg으로 증가시키면 옥시코돈 혈액 수준의 Tmax가 6시간이 되었다.
연구 6은 동등한 양의 즉시 방출 나파모스타트 및 비드 F 나파모스타트 둘 다를 투여하는 것을 수반하였다. 특히, 미니피그에게 나파모스타트 없음 (대조군), 25 mg의 즉시 방출 및 25 mg의 비드 F 나파모스타트, 또는 100 mg의 즉시 방출 및 100 mg의 비드 F 나파모스타트를 제공하였다. 도 11은 옥시코돈의 농도 뿐만 아니라 KC-8의 옥시코돈 유도체의 농도를 도시한다. 즉시 방출 나파모스타트와 조합된 비드 F 나파모스타트의 양을 증가시키면 최대 옥시코돈 농도가 약 2 ng/ml에서 약 0.3 또는 0.1 ng/ml로 감소하였다. 동시에, 즉시 방출 나파모스타트와 조합된 비드 F 나파모스타트를 증가시키면 KC-8 농도가 증가하였다.
실시예 12: 즉시 및 연장된 방출 제형에서 KC-8 및 나파모스타트에 의한 인간 실험
KC-8 대사에 대한 즉시 및 연장된 방출 나파모스타트의 효과를 실험할 수 있는 인간 실험을 수행할 수 있다.
연구는 예컨대 대상체의 혈액에서 옥시코돈 농도에 관한 관찰에 따라 연장된 방출 나파모스타트 비드에서 나파모스타트의 투여량 및/또는 중합체 A 대 중합체 B의 비를 변형시키는 것을 수반할 수 있다. 달리 말하면, 방출 동역학이 대상체 혈액에서 옥시코돈의 최적 농도에 대해 변형될 수 있도록, 중합체 A 및 B를 함유하는 제어된 방출 층이 변형될 수 있다. 일부 경우에, 제형은 또한 예를 들어 일부 경우에 약리 효과에 대해 신속하게 이용가능하도록 제어된 방출 비드 내에 있지 않은 나파모스타트를 포함할 수 있다.
건강한 대상체에서 즉시 방출 용액 및/또는 연장된 방출 (ER) 캡슐 제형으로서, KC-8 용액이 공동-투여될 때, 옥시코돈, KC-8, PFR06082, 및 나파모스타트의 약동학을 평가하기 위한 단일 용량 2-파트 연구.
파트 1의 주요 목적은 KC-8 용액이 단독으로 또는 즉시-방출 (IR) 용액 및/또는 연장된-방출 (ER) 캡슐 프로토타입으로서 나파모스타트와 함께 투여될 때 옥시코돈의 약동학 (PK)을 평가하는 것일 수 있다. 파트 2의 주요 목적은 다중 용량 수준의 KC-8 용액 및 선택된 나파모스타트 IR/ER 제형에서 옥시코돈의 PK에 대한 나파모스타트 IR 용액 및/또는 ER 프로토타입 캡슐(들)의 선택된 조합의 효과를 결정하는 것일 수 있다.
파트 1 방법론
연구의 파트 1은 6-기간, 무작위, 공개-표지 설계를 갖는다. 파트 1에서 6가지 기간 모두에 참여할 대략 동일한 수의 남성 및 여성으로 24명의 건강한 대상체가 등록할 계획이다. 24명의 등록한 대상체는 가능한 한 대략 동일한 수의 남성 및 여성으로 짝수의 남성 및 짝수의 여성 (예를 들어, 12명의 남성 및 12명의 여성; 14명의 남성 및 10명의 여성 등)으로 구성될 것이다. 이어서, 대상체는 각각 12명 대상체의 2 그룹 (그룹 1 또는 그룹 2) 사이에서 무작위화되어, 그룹당 대략 8명의 평가가능한 대상체를 달성할 것이다.
두 그룹 모두에서, 대상체는 KC-8 용액을 단독으로 (참조; 기간 1) 및 나파모스타트와 동시에 (IR 용액 및/또는 ER 프로토타입 캡슐[들]로서, 기간 2 내지 6) 제공받을 것이다. 또한, 모든 기간에서 각각의 레지멘 전에 또는 후에, 대상체는 오피오이드-관련 부작용을 감소시키기 위해 아편제 길항제 날트렉손의 차단 용량을 제공받을 것이다.
두 그룹 모두 병렬로 투여할 계획이지만 (일정 목적을 위해 투여일에 다소 융통성을 가짐); 기간 3 (레지멘 1C 및 2C) 후에 그룹을 병합하는 옵션이 있다. 그룹은 후속 기간 동안 (임의의 투여 기간 동안 동일한 레지멘을 제공받은 모든 대상체와) 병합되어, 향후 연구에서 진행될 가능성이 있는 레지멘에서 PK 파라미터의 정확도를 증가시킬 수 있다. 이 옵션이 진행되는 경우, 병합된 그룹을 새로운 PK 및 안전성 데이터를 기반으로 하여 후속 레지멘에 대해 그룹 1 및 그룹 2로 다시 분할하는 옵션도 있다.
투여 후 48시간까지 옥시코돈, KC-8 및 PFR06082에 대한 안전성 및 PK 데이터의 중간 검토는 하기에 대한 결정을 위해 기간 2, 3, 4 및 5 후에 수행될 것이다:
후속 기간에 투여하기 위한 나파모스타트 제형(들) (적용가능한 경우 IR 용액의 용량, 및/또는 ER 프로토타입 캡슐[들]의 방출 속도 및 용량);
기간 3 후에만: 그룹을 병합할지 또는 분할할지 여부;
기간 4 후에만 (기간 5가 분할될 경우 각각의 그룹에 대해): 기간 5의 경우 식사 상태 (식사 대 금식);
기간 5 후에만 (기간 6이 분할될 경우 각각의 그룹에 대해): 기간 6에서 KC-8 용액 및 나파모스타트 제형 둘 다에 대한 용량 수준.
연장된-방출 프로토타입 캡슐 제형은 방출 속도 (2 내지 16시간 내에 유드라짓 RS:RL 코팅 비 90% 방출에 의해 결정됨) 및 용량 (1 내지 100 mg)에 대한 제형 변수를 설명하는 2-차원 설계 공간으로부터 선택될 것이다.
기간 5에서 식사 상태에서 투여되는 나파모스타트 제형 (IR 및/또는 ER)은 연구의 파트 2에서 투여되도록 선택된 제형일 것임을 유의한다.
다음 페이지에 제시된 레지멘 (IMP KC-8 및 나파모스타트, 및 NIMP 날트렉손)은 각각의 그룹에게 순차적인 방식으로 투여될 것이다.
파트 2 방법론
연구의 파트 2는 5-기간, 비무작위, 공개-표지 설계를 갖는다. 최소 8명의 평가가능한 대상체를 달성하기 위해 12명의 건강한 대상체가 연구의 파트 2에 등록할 계획이다.
대상체는 KC-8 용액을 파트 1로부터의 나파모스타트 IR 용액 및/또는 ER 프로토타입 캡슐(들)의 선택된 조합과 함께 제공받을 것이다 (1 투여 단위로 정의됨; 즉, 1 투여 단위 = KC-8 용액 [25 mg] + 선택된 나파모스타트 제형 [IR 및/또는 ER 프로토타입 캡슐 {ZZ mg}]). 각각의 기간에 대상체는 증가된 수의 투여 단위를 제공받을 것이다. 따라서, 과다 복용을 시뮬레이션하기 위해 고정된 비의 KC-8:나파모스타트가 증가하는 용량 수준으로 투여될 것이다. 이는 과다 복용에 대한 시뮬레이션이지만, 1상 단일 상승 용량 연구에서 전달된 바와 같이 KC-8의 총 용량이 200 mg (80 mg 옥시코돈과 동등함)을 초과하지 않을 것이고, 따라서 안전하고 양호한 내약성 수준 내에서 유지될 것임을 유의한다. 또한, 파트 2에 대해 선택된 고정된 비는 파트 1에 비해 더 높은 KC-8/나파모스타트 용량 비일 것이다. 10:1 용량 비의 KC-8 대 나파모스타트가 파트 2에서 사용될 것으로 예상된다. 파트 1이 1:1 내지 2.5:1 범위의 비로서 더 낮은 용량을 사용할 것으로 계획되지만; 이들 비는 파트 1로부터의 새로운 PK 데이터를 기반으로 하여 변형될 수 있다.
또한, 각각의 레지멘 전에 및 후에, 대상체는 오피오이드-관련 부작용을 감소시키기 위해 아편제 길항제 날트렉손의 용량을 제공받을 것이다.
나파모스타트 IR 용액 및/또는 ER 프로토타입 캡슐(들)의 조합 및 기간 1에서 투여될 용량 (레지멘 G)은 투여 후 48시간까지 파트 1 안전성 및 PK 데이터의 중간 검토 후에 결정될 것이다. 투여 후 48시간까지 안전성 및 PK 데이터의 중간 검토는 또한 다음 계획된 수의 투여 단위로 상승이 진행될 수 있는지와 투여할 투여 단위의 수를 결정하기 위해 기간 1, 2, 3 및 4 후에 수행될 것이다. 또한, 가장 높은 용량 수준이 투여될 것으로 예상되는 레지멘 K (기간 5)에서 나파모스타트 PK를 평가할 계획이다. 그러나, 이 레지멘이 파트 2에서 가장 높은 용량 수준을 투여하지 않는 경우에는, 이전 레지멘으로부터의 PK 백업 샘플을 사용하여 나파모스타트 PK에 대한 이전 레지멘을 분석하는 옵션이 있다. 이 결정은 기간 4 이후 중간 검토 동안에 수행될 것이다.
임상 연구 보고서에서 데이터를 보고하기 전에 중간 데이터를 살펴보기 위해 기간 5 후에 최종 검토가 있을 것이다.
파트 2에서 투여될 KC-8 용액의 가장 높은 용량 수준은 200 mg (8 x 25 mg)일 것이고, 이는 80 mg 옥시코돈과 동등하다. KC-8에 의한 이전 SAD 연구에서, 최대 200 mg (80 mg 옥시코돈)의 용량이 안전하고 내약성이 양호한 것으로 나타났다. 투여될 수 있는 나파모스타트의 가장 높은 용량 수준은 200 mg일 것이고, 이는 200 mg 건강한 지원자 SAD 데이터로부터 안전하고 내약성이 양호한 것으로 나타났다.
전술한 발명이 명확한 이해를 위해 설명 및 예시에 의해 다소 상세하게 기재되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게는 본 발명의 교시내용에 비추어 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구항의 개념 또는 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 용이하게 명백하다.
따라서, 전술한 내용은 단지 본 발명의 원리를 설명한다. 본원에 명시적으로 기재되거나 나타내지 않았지만 관련 기술분야의 기술자가 본 발명의 원리를 구현하고 그의 개념 및 범위 내에 포함되는 다양한 배열을 고안할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 추가로, 본원에 인용된 모든 예시 및 조건부 언어는 원칙적으로 본 발명의 원리 및 관련 기술분야를 발전시키기 위해 발명자에 의해 기여된 개념을 독자가 이해하는데 도움을 주기 위해 의도되며, 이러한 구체적으로 인용된 예시 및 조건으로 제한되지 않는 것으로 해석되어야 한다. 더욱이, 본 발명의 원리, 측면 및 실시양태를 인용하는 본원의 모든 진술, 뿐만 아니라 그의 구체적인 예시는 그의 구조적 및 기능적 등가물 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 이러한 등가물이 현재 공지된 등가물 및 향후 개발될 등가물 둘 다, 즉, 구조와 무관하게 동일한 기능을 수행하는 임의의 개발된 요소를 포함하는 것으로 의도된다. 더욱이, 본원에 개시된 어떠한 것도 이러한 개시내용이 청구항에 명시적으로 인용되었는지 여부와 무관하게 대중에게 제공되는 것으로 의도되지 않는다.
따라서, 본 발명의 범위는 본원에 나타내고 기재된 예시적인 실시양태로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범위 및 개념은 첨부된 청구항에 의해 구현된다. 청구항에서, 35 U.S.C. §112(f) 또는 35 U.S.C. §112(6)은 정확한 문구 "에 대한 수단" 또는 정확한 문구 "에 대한 단계"가 청구항에서 이러한 제한 앞에 인용되는 경우에만 청구항의 제한이 적용되는 것으로 명시적으로 정의되며; 이러한 정확한 문구가 청구항에서 제한에 사용되지 않는다면, 35 U.S.C. § 112 (f) 또는 35 U.S.C. §112(6)은 일어나지 않는다.

Claims (15)

  1. 하기를 포함하는 조성물:
    GI 효소-절단가능한 모이어티를 포함하는 프로모이어티에 공유 결합된 활성 작용제를 포함하는 활성 작용제 전구약물, 여기서 GI 효소에 의한 GI 효소-절단가능한 모이어티의 절단은 활성 작용제의 방출을 매개함; 및
    나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 경구 조성물, 여기서 조성물은 연장된 기간 동안 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공함.
  2. 제1항에 있어서, 나파모스타트 조성물이 복수개의 제어된 방출 비드를 포함하고, 각각의 비드가 하기를 포함하는 것인 조성물:
    코어;
    나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 활성 작용제 층; 및
    나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하는데 충분한 양으로 제형화된 하나 이상의 중합체를 포함하는 제어된 방출 층.
  3. 제2항에 있어서, 코어가 셀룰로스 중합체, 또는 이산화규소, 또는 글루코스, 수크로스, 락토스, 만니톨, 크실리톨, 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택된 당을 포함하는 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 작용제 층이 결합제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제어된 방출 층이 하기의 조합을 포함하는 것인 조성물:
    100 g의 중합체당 약 50 mEq의 4급 암모늄 기를 포함하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)를 포함하는 아크릴레이트 공중합체 A; 및
    100 g의 중합체당 약 25 mEq의 4급 암모늄 기를 포함하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)를 포함하는 아크릴레이트 공중합체 B.
  6. 제5항에 있어서, 제어된 방출 층이 하기를 포함하는 것인 조성물:
    95 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 5 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 아크릴레이트 공중합체;
    93 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 7 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 아크릴레이트 공중합체;
    92 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 8 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 아크릴레이트 공중합체;
    90 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 10 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 아크릴레이트 공중합체;
    87 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 13 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 아크릴레이트 공중합체;
    80 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 20 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 아크릴레이트 공중합체; 또는
    70 중량% 아크릴레이트 공중합체 B 및 30 중량% 아크릴레이트 공중합체 A를 포함하는 아크릴레이트 공중합체.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제어된 방출 층이 복수개의 비드의 각각의 5 중량% 내지 30 중량%를 차지하는 것인 조성물.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 작용제 층 및 제어된 방출 층 중 하나 이상이 가소제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 복수개의 비드의 각각이 5 중량% 내지 20 중량%의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것인 조성물.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 복수개의 제어된 방출 비드를 포함하고, 각각의 비드가 하기를 포함하며:
    미세결정질 셀룰로스 코어;
    나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 수용성 메틸셀룰로스 중합체를 포함하는 활성 작용제 층; 및
    하기를 포함하는 제어된 방출 층:
    100 g의 중합체당 약 50 mEq의 4급 암모늄 기를 함유하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)를 포함하는 제1 중합체;
    100 g의 중합체당 약 25 mEq의 4급 암모늄 기를 함유하는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트 및 클로로트리메틸-암모니오에틸 메타크릴레이트)를 포함하는 제2 중합체;
    트리에틸 시트레이트; 및
    미분화된 활석 및 실로이드로부터 선택된 활택제,
    여기서, 제어된 방출 층이 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제어된 방출을 제공하도록 제형화된 것인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 제어된 방출 층이 투여 후 6시간 내에 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 60% 이상의 방출을 제공하도록 제형화된 것인 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 제어된 방출 층이 제1 예정된 기간 동안 제1 속도에서 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 방출에 이어서, 제2 예정된 기간 동안 제2 속도에서 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 방출을 제공하도록 제형화된 것인 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 즉시 방출을 제공하는 즉시 방출 형태의 나파모스타트 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 작용제 전구약물이 하기 화합물인 조성물:
    1) 화학식 KC-(IIIa)의 화합물 또는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00084

    상기 식에서:
    X는 케톤-함유 오피오이드의 잔기를 나타내고, 케톤의 상응하는 에놀성 기의 수소 원자는 -C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4에 대한 공유 결합으로 대체되고;
    R5는 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되고;
    각각의 R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 및 아미노아실로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴 기를 형성하거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴 기를 형성하고;
    n은 2 내지 4의 정수이고;
    R3은 수소 또는 (1-4C) 알킬이고;
    R4는
    Figure pct00085
    이고;
    각각의 R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, R6 및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 W는 독립적으로 -NR8-, -O- 또는 -S-이고;
    각각의 R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의적으로, 각각의 R6 및 R8은 독립적으로 그들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
    p는 1 내지 100의 정수이고;
    R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로부터 선택됨;
    또는
    2) 화학식 PC-(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5) (PC-(I))
    상기 식에서:
    X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 페놀성 히드록실 기의 수소 원자는 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)에 대한 공유 결합으로 대체되고;
    R1은 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내고; n은 2 또는 3을 나타내고;
    R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착된 탄소 원자의 배위는 L-아미노산의 것에 상응하고;
    R5는 수소 원자, N-아실 기, 또는 아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체를 나타냄.
    3) 화학식 AM-(I)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00086

    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    R2는 아실, 치환된 아실, 또는 펩티드의 N-아실 유도체임.
  15. 투여를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
KR1020237032435A 2021-03-09 2022-03-08 효소-절단가능한 전구약물 및 제어된 방출 나파모스타트를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 KR20230175187A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163158663P 2021-03-09 2021-03-09
US63/158,663 2021-03-09
PCT/US2022/019265 WO2022192197A1 (en) 2021-03-09 2022-03-08 Compositions comprising enzyme-cleavable prodrugs and controlled release nafamostat and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230175187A true KR20230175187A (ko) 2023-12-29

Family

ID=83194419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237032435A KR20230175187A (ko) 2021-03-09 2022-03-08 효소-절단가능한 전구약물 및 제어된 방출 나파모스타트를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20220287992A1 (ko)
EP (1) EP4304576A1 (ko)
JP (1) JP2024508946A (ko)
KR (1) KR20230175187A (ko)
CN (1) CN117715632A (ko)
AU (1) AU2022234679A1 (ko)
BR (1) BR112023017713A2 (ko)
CA (1) CA3209375A1 (ko)
IL (1) IL305493A (ko)
MX (1) MX2023010506A (ko)
TW (1) TW202302082A (ko)
WO (1) WO2022192197A1 (ko)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
EP2203056A1 (en) * 2007-09-25 2010-07-07 Nirmal Mulye Controlled release pharmaceutical compositions
CN102186467B (zh) * 2008-10-17 2014-06-04 特色疗法股份有限公司 具有减弱释放酚类阿片样物质的药用组合物
US20110262355A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
US20120232066A1 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Jenkins Thomas E Compositions for reducing risk of adverse events caused by drug-drug interactions
US10335406B2 (en) * 2015-10-01 2019-07-02 Elysium Therapeutics, Inc. Opioid compositions resistant to overdose and abuse
EP3934635A4 (en) * 2019-03-06 2022-12-07 Ensysce Biosciences, Inc. COMPOSITIONS OF ENZYME-CLEAVABLE AMPHETAMINE PRODRUGS AND INHIBITORS THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
CA3209375A1 (en) 2022-09-15
MX2023010506A (es) 2023-09-20
EP4304576A1 (en) 2024-01-17
CN117715632A (zh) 2024-03-15
BR112023017713A2 (pt) 2023-09-26
IL305493A (en) 2023-10-01
TW202302082A (zh) 2023-01-16
JP2024508946A (ja) 2024-02-28
US20220287992A1 (en) 2022-09-15
AU2022234679A1 (en) 2023-09-14
WO2022192197A1 (en) 2022-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6148182B2 (ja) 複素環式リンカーを有する活性薬剤プロドラッグ
US9095627B2 (en) Opioid prodrugs with heterocyclic linkers
JP2018172387A (ja) 酵素切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグとその任意選択のインヒビターとを含んでなる組成物
JP5107576B2 (ja) Ｇａｂａ類似体のプロドラッグを使用する不穏下肢症候群の治療または予防
WO2012122412A2 (en) Compositions for reducing risk of adverse events caused by drug-drug interactions
US9238020B2 (en) Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug
CN111265654B (zh) Glp-1类似物的药物组合物及其制备方法
EA037666B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этилметилфумарат, и ее применение в медицине
US11452723B2 (en) Combination dosage form of a mu opioid receptor antagonist and an opioid agent
KR20230175187A (ko) 효소-절단가능한 전구약물 및 제어된 방출 나파모스타트를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법
US20230159441A1 (en) Enzyme-cleavable methadone prodrugs and methods of use thereof
MXPA02011611A (es) Combinacion de sustancia activa que contiene un compuesto con efecto opioide y por lo menos un compuesto adicional de formula i.
AU2022234218A1 (en) Modified release compositions of nafamostat and methods of using same
TR2022009484A2 (tr) Palbosiklib içeren oral uygulama için bir tablet.
WO2011133347A1 (en) Compositions comprising trypsin-cleavable amphetamine prodrugs and inhibitors thereof
JP2013526601A (ja) プラミペキソールの徐放性製剤