CN102186467B - 具有减弱释放酚类阿片样物质的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

在此提供了多种药用组合物以及它们的使用方法，其中这些药用组合物包括：一种酚类阿片样物质药物前体，该药物前体提供了酶控释放的酚类阿片样物质，以及一种酶抑制剂，该抑制剂与介导从该药物前体中酶控释放该酚类阿片样物质的一种或多种酶相互作用，从而减弱了该药物前体的酶切。

Description

具有减弱释放酚类阿片样物质的药用组合物
相关申请的交叉引用
本申请在35U.S.C.§119(e)下要求于2008年10月17日提交的美国临时专利申请号61/106,400的优先权的权益。
前言
酚类阿片样物质是易于受到滥用的。因此需要控制对这些药物的接近。控制对这些药物的接近对于管理是昂贵的并且可能导致他们自身不能给药的患者的治疗的否定。例如，用阿片样物质治疗患有急性痛的患者可能被否定除非他们被送到医院。
国际专利申请公开号WO2007/140272描述了某些药物前体，这些药物前体提供了酚类阿片样物质的控制释放。这些药物前体是抵抗滥用的，在家用化学品例如醋或碳酸氢钠的存在下是稳定的，并且在肠中需要酶活化以引起该酚类阿片样物质的释放。这些药物前体被认为是通过一个酶活化的环化作用释放机理来释放酚类阿片样物质。因此，酰胺键的酶诱导的切割被认为提供了一个亲核的氮原子，然后经历一个环化释放反应。
当经受希望滥用药物的那些人所通常使用的那些条件时，WO2007/140272中所述的这些药物前体抵抗释放酚类阿片样物质，但是当口服给药时，释放酚类阿片样物质。这提供了免于滥用的实质性的保护。然而，存在多种情况，其中口服这样一种药物前体可能潜在地导致过度暴露于酚类阿片样物质，无论是通过药物滥用或偶然的过量服用。
概述
本披露提供了多种药用组合物，以及它们的使用方法，其中这些药用组合物包括：一种酚类阿片样物质药物前体，该药物前体提供了酚类阿片样物质的酶控释放；以及一种酶抑制剂，该抑制剂与介导从该药物前体中酶控释放该酚类阿片样物质的一种或多种酶相互作用，从而减弱了该药物前体的酶切。
因此，根据一个方面，本发明的实施方案包括多种药用组合物，这些药用组合物包括一种胰蛋白酶抑制剂和一种通式（I）的化合物，或其一种药学上可接受的盐，通式(I)为：
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)
(I)
其中：
X表示一种酚类阿片样物质的一个残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个共价键替换成为-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)；
R1代表一个(1-4C)烷基基团；
R2和R3各自独立地代表一个氢原子或一个(1-4C)烷基基团；
n代表2或3；
R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或–CH2CH2CH2CH2NH2，R4附连到其上的碳原子的构型相应于一种L氨基酸中的构型；并且
R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团、或一个氨基酸的残基、一个二肽、或一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物。
这些实施方案提供了一种药用组合物，该药用组合物包括一种胰蛋白酶抑制剂以及一种通式(II)的化合物或其一种药学上可接受的盐，通式(II)为：
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)
(II)
其中：
X表示一种酚类阿片样物质的一个残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个共价键替换为-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)；
R1是选自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；
每个R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；
或R2和R3与它们附连到其上的碳一起形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在邻近的碳原子上的两个R2或R3基团与它们附连到其上的碳原子一起形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
N代表从2至4的一个整数；
R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4附连到其上的碳原子的构型相应于一种L氨基酸中的构型；并且
R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团（包括N-取代的酰基）、一个氨基酸的残基、一个二肽、一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物（包括N-取代的酰基衍生物）。
这些实施方案提供了一种药用组合物，该药用组合物包括一种胰蛋白酶抑制剂以及一种通式(III)的化合物或其一种药学上可接受的盐，通式(III)为：
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)
(III)
其中：
X表示一种酚类阿片样物质的一个残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个共价键替换为-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)；
R1代表一个(1-4C)烷基基团；
R2和R3各自独立地代表一个氢原子或一个(1-4C)烷基基团；
n代表2或3；
R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4附连到其上的碳原子的构型相应于一种L氨基酸中的构型；并且
R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团（包括N-取代的酰基）、一个氨基酸的残基、一个二肽、一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物（包括N-取代的酰基衍生物）。
这些实施方案提供了一种药用组合物，该药用组合物包括一种胰蛋白酶抑制剂以及一种通式(IV)的化合物或其一种药学上可接受的盐，通式(IV)为：
Figure GDA00002879847900041
其中：
Ra是氢或羟基；
Rb是氧代(=O)或羟基；
该虚线是一个双键或单键；
R1代表一个(1-4C)烷基基团；
R2和R3各自独立地代表一个氢原子或一个(1-4C)烷基基团；
n代表2或3；
R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4附连到其上的碳原子的构型相应于一种L氨基酸中的构型；并且
R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团、或一个氨基酸的残基、一个二肽、或一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物。
这些实施方案提供了一种药用组合物，该药用组合物包括一种胰蛋白酶抑制剂以及一种通式(V)的化合物或其一种药学上可接受的盐，通式(V)为：
Figure GDA00002879847900051
其中：
Ra是氢或羟基；
Rb是氧代(=O)或羟基;
该虚线是一个双键或单键；
R1是选自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；
每个R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；
或R2和R3与它们附连到其上的碳一起形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在邻近的碳原子上的两个R2或R3基团与它们附连到其上的碳原子一起形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
N代表从2至4的一个整数；
R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4附连到其上的碳原子的构型相应于一种L氨基酸中的构型；并且
R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团（包括N-取代的酰基）、一个氨基酸的残基、一个二肽、一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物（包括N-取代的酰基衍生物）。
这些实施方案提供了一种药用组合物，该药用组合物包括一种胰蛋白酶抑制剂以及一种通式(VI)的化合物或其一种药学上可接受的盐，通式(VI)为：
Figure GDA00002879847900061
其中：
Ra是氢或羟基；
Rb是氧代(=O)或羟基；
该虚线是一个双键或单键；
R1代表一个(1-4C)烷基基团；
R2和R3各自独立地代表一个氢原子或一个(1-4C)烷基基团；
n代表2或3；
R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4附连到其上的碳原子的构型相应于一种L氨基酸中的构型；并且
R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团（包括N-取代的酰基）、一个氨基酸的残基、一个二肽、一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物（包括N-取代的酰基衍生物）。
附图简要说明
图1是一个曲线图，该图比较了在将化合物1独自地以及化合物1与不同量的来自大豆（黄豆）的胰蛋白酶抑制剂（SBTI）一起口服施用于大鼠之后随着时间推移的氢吗啡酮（HM）的平均血液浓度。
图2是一个曲线图，该图比较了在将化合物1独自地，化合物1与卵白蛋白（OVA）一起，以及化合物1与卵白蛋白和SBTI一起口服施用于大鼠之后随着时间推移的氢吗啡酮（HM）的平均血浆浓度。
图3是一个曲线图，该图比较了在将化合物1独自地以及化合物1与Bowman-Birk胰蛋白酶-糜蛋白酶抑制剂（BBSI）一起口服施用于大鼠之后随着时间推移的氢吗啡酮（HM）的个体血液浓度。
图4是一个曲线图，该图比较了在将化合物2独自地以及化合物2与SBTI一起口服施用于大鼠之后随着时间推移的氢吗啡酮（HM）释放的平均血浆浓度。
图5是一个曲线图，该图比较了在将化合物3独自地以及化合物3与SBTI一起口服施用于大鼠之后随着时间推移的氢吗啡酮（HM）释放的平均血浆浓度。
图6是一个曲线图，该图比较了在将化合物4独自地以及化合物4与SBTI一起口服施用于大鼠之后随着时间推移的氢吗啡酮（HM）释放的平均血浆浓度。
图7A和7B是多个曲线图，这些图指示了在不存在任何胰蛋白酶抑制剂下或在存在SBTI、化合物107、化合物108、或化合物109下，暴露于化合物4和胰蛋白酶的某一组合的结果。图7A描述了在这些条件下随着时间推移的化合物4的消失，并且图7B描述了在这些条件下随着时间推移的氢吗啡酮的出现。
图8是一个曲线图，该图比较了在将化合物3独自地以及化合物3与化合物101一起口服施用于大鼠之后随着时间推移的氢吗啡酮（HM）释放的平均血浆浓度。
图9是一个曲线图，该图比较了在将化合物4独自地以及化合物4与化合物101一起口服施用于大鼠之后随着时间推移的氢吗啡酮（HM）释放的平均血浆浓度。
定义
以下术语具有以下含义除非另外指出。任何未定义的术语具有它们领域公认的含义。
如在此使用的，术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指通过从一个母体烷的一个单个碳原子上去除一个氢原子而得到的一个饱和的分支的或直链的单价烃基。典型的烷基基团包括但不限于甲基；乙基、丙基例如丙烷-1-基或丙烷-2-基、以及丁基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基或2-甲基-丙烷-2-基。在某些实施方案中，烷基基团包括从1至20个碳原子。在其他实施方案中，烷基基团包括从1至10个碳原子。在又另外的实施方案中，烷基基团包括从1至6个碳原子，例如从1至4个碳原子。
“烯基”本身或作为另一个取代基的一部分是指通过从一个母体烯的一个单个的碳原子上去除一个氢原子而得到的具有至少一个碳-碳双键的一个不饱和的支链的、直链的或环的烷基。该基团可以是围绕这个或这些双键的顺式构象或反式构象。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基（烯丙基）、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基；丁烯基例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基，等；以及类似物。
“炔基”本身或作为另一个取代基的一部分是指通过从一个母体炔的一个单个的碳原子上去除一个氢原子而得到的具有至少一个碳-碳三键的一个不饱和的支链的、直链的或环的烷基。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基；丙炔基类，例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、等；丁炔基类例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基、等；以及类似物。
“酰基”本身或作为另一个取代基的一部分是指一个基团-C(O)R30，其中R30是如在此定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基、胡椒基、以及类似物。取代的酰基是指酰基的取代的形式包括，例如，但不限于琥珀酰基以及丙二酰基。
术语“氨酰基”和“酰胺”是指基团-C(O)NR21R22，其中R21和R22是独立地选自下组，该组的组成为：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环以及取代的杂环并且其中R21和R22任选地与结合到其上的氮连接在一起从而形成一个杂环或取代的杂环基团，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环以及取代的杂环是如在此定义的。
“烷氧基”自身或作为另一个取代基的一部分是指一个基团-OR31，其中R31代表如在此定义的一个烷基或环烷基基团。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基以及类似物。
“烷氧基羰基”自身或作为另一个取代基的一部分是指一个基团-C(O)OR31，其中R31代表如在此定义的一个烷基或环烷基基团。代表性的实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、环己氧基羰基以及类似物。
“芳基”自身或作为另一个取代基的一部分是指通过从一个母体芳香族环系统的一个单个的碳原子上去除一个氢原子而得到的一个单价的芳香族烃基。典型的芳基基团包括但不限于从下组衍生的基团，该组的组成为：醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、屈、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、并环己二烯（hexalene）、as-茚满烯（as-indacene）、s-茚满烯（s-indacene）、茚满、茚、萘、并八苯（octacene）、辛芬（octaphene）、并环辛二烯（octalene）、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、三亚苯、三萘以及类似物。在某些实施方案中，芳基基团包括从6至20个碳原子。在其他实施方案中，芳基基团包括从6至12个碳原子。芳基基团的实例是苯基和萘基。
“芳烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指一个非环状的烷基基团，其中键合到一个碳元素上（典型地一个末端或sp3碳原子）的多个氢原子之一被一个芳基基团替换。典型的芳烷基基团包括但不限于苄基、2-苯乙-1-基、萘基甲基、2-萘乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基以及类似物。在一些实施方案中，芳烷基基团是(C7-C30)芳烷基，例如该芳烷基基团的烷基部分是(C1-C10)并且该芳基部分是(C6-C20)。在其他实施方案中，芳烷基基团是(C7-C20)芳烷基，例如该芳烷基基团的烷基部分是(C1-C8)并且该芳基部分是(C6-C12)。
可以或者通过它们的化学结构和/或化学名称来鉴定这些化合物。在此所述的这些化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，并且因此可以作为立体异构体，例如双键异构体（即，几何异构体）、对映异构体或非对映异构体而存在。因此，包括立体异构体纯形式（例如，几何纯、对映异构体纯或非对映异构体纯）以及对映异构体和立体异构体混合物的这些化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体都包括在在此所述的这些化合物的描述中。可以使用熟练技术人员所熟知的分离技术或手性合成技术将对映异构体和立体异构体混合物拆分成其组分对映异构体或立体异构体。这些化合物还能够以数个互变异构的形式存在，包括烯醇式、酮式以及它们的混合物。因此，在此所述的化学结构包括所说明的化合物的所有可能的互变异构的形式。所描述的这些化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有与在自然界中常规发现的原子质量不同的原子质量。可以结合到在此所披露的化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、等。这些化合物能够以未溶剂化的形式以及溶剂化的形式（包括水合的形式）而存在。某些化合物能够以多种结晶或无定形形式存在。总体上，所有的物理形式对于在此所考虑的用途是等效的并且旨在包括在本披露的范围内。
“环烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指异构饱和的环烷基。典型地环烷基基团包括但不限于从环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷以及类似物衍生的基团。在一些实施方案中，环烷基基团是(C3-C10)环烷基。在其他的实施方案中，环烷基基团是(C3-C7)环烷基。
“环杂烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指一个饱和的环烷基，其中一个或多个碳原子（以及任何相关的氢原子）独立地被相同的或不同的杂原子替换。用于替换这种或这些碳原子的典型的杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si、等。典型的环杂烷基基团包括但不限于衍生自环氧化物、氮丙啶、硫杂环丙烷、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环定以及类似物的基团。
“杂烷基、杂烯基以及杂炔基”本身或作为另一个取代基的一部分对应地是烷基、烯基以及炔基基团，其中一个或多个碳原子（以及任何相关的氢原子）独立地被相同的或不同的杂原子替换。可以被包括在这些基团中的典型的杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR37R38-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR39R40、-PR41-、-P(O)2-、-POR42-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR43R44-以及类似物，其中R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、以及R44独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基。
“在芳基”自身或作为另一个取代基的一部分是指通过从一个母体杂芳香族环系统的一个单个的原子上去除一个氢原子而得到的一个单价的杂芳香族基团。典型的杂芳基基团包括但不限于从下组衍生的基团，该组的组成为：吖啶、砷哚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨、以及类似物。在一些实施方案中，该杂芳基基团是从5至20元的杂芳基。在其他实施方案中，该杂芳基基团是从5至10元的杂芳基。在又其他实施方案中，杂芳基基团是从下组衍生的那些，该组的组成为：噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑以及吡嗪。
“杂芳烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指一个非环状的烷基基团，其中键合到一个碳原子上（典型地一个末端或sp3碳原子）的多个氢原子之一被一个杂芳基基团替换。在一些实施方案中，该杂芳烷基基团是一个6至30元的杂芳烷基，例如该杂芳烷基的烷基部分是1至10元的并且该杂芳基部分是一个5至20元的杂芳基。在其他实施方案中，该杂芳烷基基团是一个6至20元的杂芳烷基，例如该杂芳烷基的烷基部分是1至8元的并且该杂芳基部分是一个5至12元的杂芳基。
“阿片样物质”是指通过与阿片受体相互作用来发挥其药理学作用的一种化学物质。“酚类阿片样物质”是指包含一个酚基团的阿片样物质的一个子集。以下提供了酚类阿片样物质的实例。
“母体芳香族环系统”本身或作用另一个取代基的一部分是指具有共轭的π电子系统的一个不饱和的环的或多环的环系统。具体地，包含在“母体芳香族环系统”的定义内的是多个稠环系统，其中一个或多个环是芳香族的并且一个或多个环是饱和的或不饱和的，像例如芴、茚满、茚、非那烯、等。典型的母体芳香族环系统包括但不限于醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、屈、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、并环己二烯、as-茚满烯、s-茚满烯、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、并环辛二烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、三亚苯、三萘、以及类似物。
“母体杂芳香族环系统”本身或作为另一个取代基的一部分是指一个母体芳香族环系统，其中一个或多个碳原子（以及任何相关的氢原子）独立地被相同的或不同的杂原子替换。用于替换这些碳原子的典型的杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si、等。具体地，包括在“母体杂芳香族环系统”的定义内的是多个稠环系统，其中一个或多个环是芳香族的并且一个或多个环是饱和的或不饱和的，像例如砷哚、苯并噁烷、苯并呋喃、色满、色烯、吲哚、吲哚啉、呫吨、等。典型的母体杂芳香族环系统包括但不限于：砷哚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨、以及类似物。
“药用组合物”是指与该化合物一起施用于患者的至少一种化合物以及一种药学上可接受的载体。
“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物的所希望的药理学活性的化合物的盐。这些盐包括：(1)与无机酸类一起形成的酸加成盐，这些无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及类似物；或与有机酸类一起形成的酸加成盐，这些有机酸例如是乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、以及类似物；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子替换时所形成的盐类，这些金属离子例如是碱金属离子、碱土金属离子、或铝离子；或与有机碱一起形成的配合物，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲葡糖胺、以及类似物。
如在此所使用的术语“溶剂化物”是指由一种或多种溶质分子（即这些实施方案的一种化合物或其一种药学上可接受的盐）与一种或多种溶剂分子所形成的复合物或聚集体。这类溶剂化物典型地是具有基本上固定的溶质和溶剂的摩尔比率的结晶固体。作为举例代表性的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、以及类似物。当溶剂是水时，所形成的溶剂化物是一种水合物。~
“药学上可接受的载体”是指与一种化合物一起施用的，或在其中化合物得以施用的一种稀释剂、辅助剂、赋形剂或载体。
“患者”包括人并且还包括其他哺乳动物，例如家畜、动物园动物以及伴侣动物，例如猫、狗或马。
“防止”或“预防作用”或“预防”是指降低一种病症的出现的风险，例如疼痛。
“药物前体”是指需要在体内转化以释放活性剂的活性剂衍生物。通常地，尽管不是必须地，药物前体直至被转化为活性剂时是药理学惰性的。
“前体部分”是指当用于掩盖活性剂内的官能团时的保护基团的形式，其将活性剂转化为药物前体。典型地，该前体部分将通过一个或多个键被附连到药物上，该一个或多个键被体内酶或非酶的方式切割。
“保护基团”是指当附连到分子中的反应性官能团上时掩盖、减少或防止该官能团的反应性的一群原子.保护基团的实例可以在Green et al.,“ProtectiveGroups in organic Chemistry,”(Wiley,2nd ed.1991)以及Harrison et al.,“Compendium of Synthetic organic Methods,”Vols.1-8(John Wiley and Sons,1971-1996)中找到。代表性的氨基保护基团包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基（“CBZ”）、叔丁氧基羰基（“Boc”）、三甲基硅烷基（“TMS”）、2-三甲基硅烷基-乙磺酰基（“SES”）、三苯甲基以及取代的三苯甲基基团、烯丙氧羰基、9-芴甲氧羰基（“FMOC”）、硝基-藜芦氧基羰基（“NVOC”）以及类似物。代表性的羟基保护基团包括但不限于其中羟基基团或者被酰化亦或被烷基化的那些，例如苄基、以及三苯甲基醚类以及烷基醚类、四氢吡喃基醚类、三烷基甲硅烷基醚类以及烯丙基醚类。
“取代的”是指一个基团，其中一个或多个氢原子独立地被相同的或不同的一个或多个取代基替换。典型的取代基包括但不限于亚烷二氧基（例如亚甲二氧基）、-M、-R60、-O-、=O、-OR60、-SR60、-S-、=S、-NR60R61、=NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O)2O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61以及-C(NR62)NR60R61其中M是卤素；R60、R61、R62以及R63独立地是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、或任选地R60和R61与它们键连到其上的氮原子一起形成一个环杂烷基、或取代的环杂烷基环（例如亚甲二氧基）、-M、-R60、-O-、=O、-OR60、-SR60、-S-、=S、-NR60R61、=NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O)2O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61以及-C(NR62)NR60R61，其中M是氢；R60、R61、R62以及R63独立地是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或任选地R60和R61与它们键合到其上的氮原子一起形成一个环杂烷基或取代的环杂烷基环。
对任何病症例如疼痛的“治疗”或“治疗作用”在某些实施方案中是指改善该病症（即阻止或减少该病症的发展）。在某些实施方案中“治疗”或“治疗作用”是指改善患者不可分辨的至少一个物理参数。在某些实施方案中，“治疗”或“治疗作用”是指或者在身体上（例如，可辨别症状的稳定）、生理上（例如，物理参数的稳定）亦或在这两个方面抑制该病症。在某些实施方案中，“治疗”或“治疗作用”是指延迟该病症的发作。
“治疗有效量”是指当施用于患者用于预防或治疗病症例如疼痛时足以影响该治疗的一种化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重性以及患者的年龄、体重、等而改变。
详细说明
在进一步描述本发明之前，应当理解的是本发明不限于如这些所述的具体实施方案，当然可以改变。还应当理解的是至少所使用的术语仅是为了描述具体实施方案的目的并且不旨在进行限制，因为本发明的范围将仅被随附的权利要求所限制。
必须注意的是如在此和在随附的权利要求中所使用的，单数形式“一个（a）”、“一种（an）”以及“该”包括复数指示物，除非上下文中另外清楚地指出。进一步值得注意的是可以起草这些权利要求以排除任何任选的要素。这样，该陈述旨在用作用于与权利要求要素的叙述相结合使用例如“仅”、“唯一”等这样的排他性术语、或使用“否定”限制的前置基础。
应当理解的是如在此所使用的术语“一个”实体或“一种”实体是指该实体的一个或多个。例如，一种合物是指一种或多种化合物。这样，术语“一个”、“一种”、“一个或多个”以及“至少一个”是可以互换地使用的。类似地，术语“包含”、“包括”以及“具有”可以互换地使用。
提供了在此所讨论的出版物仅仅是因为它们的披露是在本申请的提交日期之前。在此绝不是承认由于在先发明而使本发明没有先于这样的出版物的资格。而且，所提供的公开日期可以是与实际公开日期不同的，这可能需要独立地证实。
除非另外定义，否则在此所使用的技术以及科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同的含义。尽管还可以将类似或等效于在此所描述的那些的任何方法和材料用于实践或本发明的测试中，现在对优选的方法和材料进行描述。在此所提及的所有出版物通过引用结合在此用于与这些引用的出版物相结合来披露和描述方法和/或材料。
除非另外指明，总体上按照本领域所熟知的常规方法并且如在各种一般的或更具体的引用中所述来完成本发明的实施方案的方法和技术，这些引用是贯穿本说明书进行引用和讨论的。参见，例如Loudon,organic Chemistry,Fourth Edition,New York:Oxford University Press,2002,pp.360-361,1084-1085;Smith and March,March's Advanced organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley-Interscience,2001。
在此使用的用于命名这些主题化合物的术语表图示说明于此处的实例中。当可能时，总体上使用可商购的AutoNom软件（MDL,San Leandro,Calif.）来得到该术语表。
现在已经发现的是可以通过施用一种从大豆中得到的胰蛋白酶抑制剂与WO2007/140272中所描述的一种具体的药物前体相结合来实现减弱释放酚类阿片样物质。
代表性实施方案
本披露提供了多种药用组合物，以及它们的使用方法，其中这些药用组合物包括：一种酚类阿片样物质药物前体，该药物前体提供了酚类阿片样物质的酶控释放；以及一种酶抑制剂，该抑制剂与介导从该药物前体中酶控释放该酚类阿片样物质的一种或多种酶相互作用，从而减弱了该药物前体的酶切。本披露提供了多种药用组合物，这些组合物包含一种胰蛋白酶抑制剂以及一种酚类阿片样物质药物前体，该药物前体包含一个易受胰蛋白酶分解的部分，当切开时，该易受胰蛋白酶分解的部分有助于酚类阿片样物质的释放。以下描述了酚类阿片样物质药物前体以及胰蛋白酶抑制剂的实例。
酚类阿片样物质药物前体
根据某些实施方案，提供了一种酚类阿片样物质药物前体，该药物前体提供了酚类阿片样物质的酶控释放。该酚类阿片样物质药物前体是一种对应的化合物，其中该酚的氢原子已经被带有氮亲核体的间隔离去基团所取代，该离去基团被一个可酶切割的部分来保护，该间隔离去基团和该氮亲核体的构型是这样的，即当酶切割该可切割的部分时，该氮亲核体能够形成环脲，从该间隔离去基团中释放该化合物，从而提供一种酚类阿片样物质。
能够切割该可酶切割部分的酶可以是一种肽酶-通过一种酰胺（例如，一种肽：-NHCO-）键将该可酶切割部分连接到该亲核的氮上。在一些实施方案中，该酶是一种蛋白的消化酶。
式I-VI
如在此所示，式I描述了式II的化合物，其中R1是(1-4C)烷基基团；R2和R3各自独立地代表一个氢原子或一个(1-4C)烷基基团；并且R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团（包括N-取代的酰基）、一个氨基酸残基、一个二肽、一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物（包括N-取代的酰基衍生物）。
式III描述了式II的化合物，其中R1是(1-4C)烷基基团；R2和R3各自独立地代表一个氢原子或一个(1-4C)烷基基团；并且R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团（包括N-取代的酰基）、一个氨基酸残基、一个二肽、一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物（包括N-取代的酰基衍生物）。
式IV描述了式I的化合物，其中“X”在结构上被某些酚类阿片样物质替换。
也如在此所示，式IV描述了式V的化合物，其中R1是(1-4C)烷基基团；R2和R3各自独立地代表一个氢原子或一个(1-4C)烷基基团；并且R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团（包括N-取代的酰基）、一个氨基酸残基、一个二肽、一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物（包括N-取代的酰基衍生物）。
式VI描述了式V的化合物，其中R1是(1-4C)烷基基团；R2和R3各自独立地代表一个氢原子或一个(1-4C)烷基基团；并且R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团（包括N-取代的酰基）、一个氨基酸残基、一个二肽、一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物（包括N-取代的酰基衍生物）。
对于式I-III，X表示一种酚类阿片样物质的一个残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个共价键取代为-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)。
如以上所披露的，“阿片样物质”是指通过与阿片受体相互作用来发挥其药理学作用的一种化学物质。“酚类阿片样物质”是指包含一个酚基团的阿片样物质的一个子集。例如，酚类阿片样物质包括但不限于丁丙诺啡、二氢埃托啡、二丙诺啡、埃托啡、氢吗啡酮、左啡诺、吗啡（及其代谢产物）、纳美芬、纳洛酮、N-甲基纳洛酮、纳曲酮、N-甲基纳曲酮、羟吗啡酮、奥列巴文、凯托米酮、地佐辛、喷他佐辛、非那佐辛、布托啡诺、纳布啡、美普他酚、O-去甲基曲马多、他喷他多、烯丙吗啡。以下示出上述的酚类阿片样物质的结构：
Figure GDA00002879847900191
Figure GDA00002879847900211
Figure GDA00002879847900221
Figure GDA00002879847900231
在某些实施方案中，该酚类阿片样物质是羟吗啡酮、氢吗啡酮、或吗啡。
现在在以下更详细地描述式I-VI。
式I
式(I)的化合物相应于WO2007/140272中所披露的化合物，其中该亲核的氮原子结合到L-精氨酸或L-赖氨酸的残基上。
如X中所提供的该酚类阿片样物质的值的实例是羟吗啡酮、氢吗啡酮、以及吗啡。
R1的值的实例是甲基和乙基基团。
每个R2和R3的值的实例是氢原子。
n的值的一个实例是2。
在一个实施方案中，R4代表–CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2。
氨基酸可以是天然发生的氨基酸。应当理解的是天然发生的氨基酸通常具有L-构型。
关于R5，具体值的实例是：对于N-酰基基团：N-(1-4C)链烷酰基基团，例如乙酰基、N-芳酰基基团，例如N-苯甲酰基、或N-胡椒基基团；对于氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、或缬氨酸；并且对于二肽：独立地选自下组的任何两个氨基酸的一个组合，该组的组成为：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、以及缬氨酸。
R5的具体值的实例是：一个氢原子；对于N-酰基基团：一个N-(1-4C)链烷酰基基团，例如乙酰基；一个N-芳酰基基团，例如N-苯甲酰基团、或一个N-胡椒基基团；并且对于一个氨基酸残基、一个二肽、或一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物：甘氨酰基或N-乙酰基甘氨酰基。
在一个实施方案中，R5代表N-乙酰基、甘氨酰基、或N-乙酰基甘氨酰基，例如N-乙酰基。
由-C(O)-CH(R4)-NH(R5)代表的基团的实例是N-乙酰基精氨酰基。
在一个具体的实施方案中，式(I)的化合物是氢吗啡酮3-(N-甲基-N-(2-N’-乙酰基精氨酰基氨基))乙基氨基甲酸酯、或其一种药学上可接受的盐。该化合物描述于WO2007/140272的实例3中。
式II
这些实施方案提供了通式(II)的化合物或其一种药学上可接受的盐，式(II)为：
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)
(II)
其中：
X表示一种酚类阿片样物质的一个残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个共价键取代为-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)；
R1是选自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；
每个R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；
或R2和R3与它们附连到其上的碳一起形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在邻近的碳原子上的两个R2或R3基团与它们附连到其上的碳原子一起形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
n代表从2至4的一个整数；
R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4附连到其上的碳原子的构型相应于一种L氨基酸中的构型；并且
R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团（包括N-取代的酰基）、一个氨基酸的残基、一个二肽、一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物（包括N-取代的酰基衍生物）。
在式II中，如X中所提供的该酚类阿片样物质的值的实例是羟吗啡酮、氢吗啡酮、以及吗啡。
在式II中，R1可以是选烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基。在某些实例中，R1是(1-6C)烷基。在其他实例中，R1是(1-4C)烷基。在其他实例中，R1是甲基或乙基。在其他实例中，R1是甲基。在一些实例中，R1是乙基。
在某些实例中，R1是取代的烷基。在某些实例中，R1是一个用羧基或羧基酯取代的烷基基团。在某些实例中，R1是-(CH2)5-COOH、-(CH2)5-COOCH3、或-(CH2)5-COOCH2CH3。
在某些实例中，在式II中，R1是芳烷基或取代的芳烷基。在某些实例中，在式II中，R1是芳烷基。在某些实例中，R1是取代的芳烷基。在某些实例中，R1是一个用羧基或羧基酯取代的芳烷基基团。在某些实例中，R1是-(CH2)q(C6H4)-COOH、-(CH2)q(C6H4)-COOCH3、或-(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3，其中q是从一至10的一个整数。在某些实例中，R1是-CH2(C6H4)-COOH、-CH2(C6H4)-COOCH3、或-CH2(C6H4)-COOCH2CH3。
在某些实例中，在式II中，R1是芳基。在某些实例中，R1是取代的芳基。在某些实例中，R1是一个用羧基或羧基酯取代的芳基基团。在某些实例中，R1是-(C6H4)-COOH、-(C6H4)-COOCH3、或-(C6H4)-COOCH2CH3。
在式II中，每个R2可以独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基。在某些实例中，R2是氢或烷基。在某些实例中，R2是氢。在某些实例中，R2是酰基。在某些实例中，R2是氨酰基。
在式II中，每个R3可以独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基。在某些实例中，R3是氢或烷基。在某些实例中，R3是氢。在某些实例中，R3是烷基。在某些实例中，R3是酰基。在某些实例中，R3是氨酰基。
在某些实例中，R2和R3是氢。在某些实例中，在相同的碳上的R2和R3两者都是烷基。在某些实例中，在相同的碳上的R2和R3是甲基。在某些实例中，在相同的碳上的R2和R3是乙基。
在式II中，R2和R3与它们附连到其上的碳一起可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在邻近的碳原子上的两个R2或R3基团与它们附连到其上的碳原子一起可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团。在某些实例中，R2和R3与它们附连到其上的碳一起可以形成一个环烷基基团。因此，在某些实例中，在相同的碳上的R2和R3形成一个螺环。在某些实例中，R2和R3与它们附连到其上的碳一起可以形成一个取代的环烷基基团。在某些实例中，邻近碳原子上的两个R2或R3基团与它们附连到其上的碳原子一起可以形成一个环烷基基团。在某些实例中，邻近碳原子上的两个R2或R3基团与它们附连到其上的碳原子一起可以形成一个取代的环烷基基团。
在某些实例中，R2和R3之一是氨酰基。
在某些实例中，R2和R3之一是包含苯二胺的氨酰基。在某些实例中，R2和R3之一是
Figure GDA00002879847900261
其中每个R10独立地选自氢、烷基、取代的烷基、以及酰基并且R11是烷基或取代的烷基。在某些实例中，至少一个R10是酰基。在某些实例中，至少一个R10是烷基或取代的烷基。在某些实例中，至少一个R10是氢。在某些实例中，两个R10都是氢。
在某些实例中，R2和R3之一是
Figure GDA00002879847900271
其中R10是氢、烷基、取代的烷基、或酰基。在某些实例中，R10是酰基。在某些实例中，R10是烷基或取代的烷基。在某些实例中，R10是氢。
在某些实例中，R2或R3可以调节分子内环化的速率。当与其中R2和R3都是氢的相应的分子比较时R2或R3可以加速分子内环化的速率。在某些实例中，R2或R3包括一个吸电子基团或一个供电子基团。在某些实例中，R2或R3包含一个吸电子基团。在某些实例中，R2或R3包含一个供电子基团。
能够作为吸电子取代基起作用的原子和基团是有机化学领域中熟知的。它们包括负电性的原子和包含负电性的原子的基团。这些基团通过诱导性吸引（inductive withdrawal）电子密度起作用来降低β位置处亲核性氮的碱性或质子化状态。还可以将这类基团定位在沿着该烯烃链的其他位置上。实例包括卤素原子（例如，一个氟原子）、酰基基团（例如一个链烷酰基基团、一个芳酰基基团、一个羧基基团、一个烷氧基羰基基团、一个芳氧基羰基基团或一个氨羰基基团（例如一个氨基甲酰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基或芳基氨羰基基团））、一个氧代(=O)取代基、一个氰基基团、一个硝基基团、醚基团（例如一个烷氧基基团）以及在邻位、对位或邻位和对位两者上带有取代基的苯基基团，每个取代基是独立地选自一个卤素原子、一个氟烷基基团（例如三氟甲基）、一个硝基基团、一个氰基基团以及一个羧基基团。吸电子取代基的每一个可以是独立地选自这些。
在某些实例中，-[C(R2)(R3)]n-是选自-CH(CH2F)CH(CH2F)-；-CH(CHF2)CH(CHF2)-；-CH(CF3)CH(CF3)-；-CH2CH(CF3)-；-CH2CH(CHF2)-；-CH2CH(CH2F)-；-CH2CH(F)CH2-；-CH2C(F2)CH2-；-CH2CH(C(O)NR20R21)-；-CH2CH(C(O)OR22)-；-CH2CH(C(O)OH)-；-CH(CH2F)CH2CH(CH2F)-；-CH(CHF2)CH2CH(CHF2)-；-CH(CF3)CH2CH(CF3)-；-CH2CH2CH(CF3)-；-CH2CH2CH(CHF2)-；-CH2CH2CH(CH2F)-；-CH2CH2CH(C(O)NR23R24)-；-CH2CH2CH(C(O)OR25)-；以及-CH2CH2CH(C(O)OH)-，其中R20、R21、R22和R23各自独立地代表氢或(1-6C)烷基，并且R24和R25各自独立地代表(1-6C)烷基。
在式II中，n代表从2至4的一个整数。n的值的一个实例是2。n的值的一个实例是3。n的值的一个实例是4。
在式II中，在一个实施方案中，R4代表-H2CH2CH2NH(C=NH)NH2。在另一个实施方案中，R4代表-CH2CH2CH2CH2NH2。
氨基酸可以是天然发生的氨基酸。应当理解的是天然发生的氨基酸通常具有L-构型。
在式II中，关于R5，具体值的实例是：对于N-酰基基团：N-(1-4C)链烷酰基基团，例如乙酰基；N-芳酰基基团，例如N-苯甲酰基、或N-胡椒基基团；对于氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、或缬氨酸；并且对于二肽：独立地选自下组的任何两个氨基酸的一个组合，该组的组成为：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、以及缬氨酸。
在式II中，具体值的实例对于R5是：一个氢原子；对于一个N-酰基基团：一个N-(1-4C)链烷酰基基团，例如乙酰基；一个N-芳酰基基团，例如N-苯甲酰基；或一个N-胡椒基基团；并且对于一个氨基酸的残基、一个二肽、或一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物：甘氨酰基或N-乙酰基甘氨酰基。
在式II中，在一个实施方案中，R5代表N-乙酰基、甘氨酰基、或N-乙酰基甘氨酰基，例如N-乙酰基。
在式II中，由-C(O)-CH(R4)-NH(R5)代表的基团的一个实例是N-乙酰基精氨酰基或N-乙酰基赖氨酰基。
在式II中，在某些实例中，R5代表取代的酰基。在某些实例中，R5可以是丙二酰基或琥珀酰基。
在式II中，在某些实例中，由-C(O)-CH(R4)-NH(R5)代表的基团是N-丙二酰基精氨酰基、N-丙二酰基赖氨酰基、N-琥珀酰基精氨酰基以及N-琥珀酰基赖氨酰基。
式III
这些实施方案提供了通式(III)的化合物或其一种药学上可接受的盐，式(III)为：
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)
(III)
其中：
X表示一种酚类阿片样物质的一个残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个共价键取代为-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)；
R1代表一个(1-4C)烷基基团；
R2和R3各自独立地代表一个氢原子或一个(1-4C)烷基；
n代表2或3；
R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4附连到其上的碳原子的构型相应于一种L氨基酸中的构型；并且
R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团（包括N-取代的酰基）、一个氨基酸的残基、一个二肽、一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物（包括N-取代的酰基衍生物）。
在式III中，如X中所提供的该酚类阿片样物质的值的实例是羟吗啡酮、氢吗啡酮、以及吗啡。
在式III中，R1的值的实例是甲基和乙基基团。
在式III中，每个R2和R3的值的实例是氢原子。
在式III中，n的值的一个实例是2。
在式III中，在一个实施方案中，R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2。在另一个实施方案中，R4代表-CH2CH2CH2CH2NH2。
氨基酸可以是天然发生的氨基酸。应当理解的是天然发生的氨基酸通常具有L-构型。
在式III中，关于R5，具体值的实例是：对于N-酰基基团：N-(1-4C)链烷酰基基团，例如乙酰基；N-芳酰基基团，例如N-苯甲酰基、或N-胡椒基基团；对于氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、或缬氨酸；并且对于二肽：独立地选自下组的任何两个氨基酸的一个组合，该组的组成为：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、以及缬氨酸。
在式III中，具体值的实例对于R5是：一个氢原子；对于一个N-酰基基团：一个N-(1-4C)链烷酰基基团，例如乙酰基；一个N-芳酰基基团，例如N-苯甲酰基；或一个N-胡椒基基团；并且对于一个氨基酸的残基、一个二肽、或一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物：甘氨酰基或N-乙酰基甘氨酰基。
在式III中，在一个实施方案中，R5代表N-乙酰基、甘氨酰基、或N-乙酰基甘氨酰基，例如N-乙酰基。
在式III中，由-C(O)-CH(R4)-NH(R5)代表的基团的一个实例是N-乙酰基精氨酰基或N-乙酰基赖氨酰基。
在式III中，在某些实例中，R5代表取代的酰基。在某些实例中，R5可以是丙二酰基或琥珀酰基。
在式III中，在某些实例中，由-C(O)-CH(R4)-NH(R5)代表的基团是N-丙二酰基精氨酰基、N-丙二酰基赖氨酰基、N-琥珀酰基精氨酰基以及N-琥珀酰基赖氨酰基。
式IV
这些实施方案提供了通式(IV)的化合物或其一种药学上可接受的盐，式(IV)为：
Figure GDA00002879847900311
其中：
Ra是氢或羟基；
Rb是氧代(=O)或羟基；
该虚线是一个双键或单键；
R1代表一个(1-4C)烷基基团；
R2和R3各自独立地代表一个氢原子或一个(1-4C)烷基基团；
n代表2或3；
R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4附连到其上的碳原子的构型相应于一种L氨基酸中的构型；并且
R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团、或一个氨基酸的残基、一个二肽、或一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物。
在式IV中，Ra的某一实例是氢。在式IV中，Ra的某一实例是羟基。
在式IV中，Rb的某一实例是氧代(=O)。在式IV中，Rb的某一实例是羟基；
在式IV中，虚线的某一实例是双键。在式IV中，虚线的某一实例是单键。
在式IV中，R1的值的实例是甲基和乙基基团。
在式IV中，每个R2和R3的值的实例是氢原子。
在式IV中，n的值的一个实例是2。
在式IV中，在一个实施方案中，R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2。
氨基酸可以是天然发生的氨基酸。应当理解的是天然发生的氨基酸通常具有L-构型。
在式IV中，关于R5，具体值的实例是：对于N-酰基基团：N-(1-4C)链烷酰基基团，例如乙酰基；N-芳酰基基团，例如N-苯甲酰基、或N-胡椒基基团；对于氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、或缬氨酸；并且对于二肽：独立地选自下组的任何两个氨基酸的一个组合，该组的组成为：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、以及缬氨酸。
在式IV中，具体值的实例对于R5是：一个氢原子；对于一个N-酰基基团：一个N-(1-4C)链烷酰基基团，例如乙酰基；一个N-芳酰基基团，例如N-苯甲酰基、或一个N-胡椒基基团；并且对于一个氨基酸的残基、一个二肽、或一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物：甘氨酰基或N-乙酰基甘氨酰基。
在式IV中，在一个实施方案中，R5代表N-乙酰基、甘氨酰基、或N-乙酰基甘氨酰基，例如N-乙酰基。
在式IV中，由-C(O)-CH(R4)-NH(R5)代表的基团的实例是N-乙酰基精氨酰基。
式V
这些实施方案提供了通式(V)的化合物或其一种药学上可接受的盐，式(V)为：
Figure GDA00002879847900331
其中：
Ra是氢或羟基；
Rb是氧代(=O)或羟基;
该虚线是一个双键或单键；
R1是选自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；
每个R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；
或R2和R3与它们附连到其上的碳一起形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在邻近的碳原子上的两个R2或R3基团与它们附连到其上的碳原子一起形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
n代表从2至4的一个整数；
R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4附连到其上的碳原子的构型相应于一种L氨基酸中的构型；并且
R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团（包括N-取代的酰基）、一个氨基酸的残基、一个二肽、一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物（包括N-取代的酰基衍生物）。
在式V中，Ra的某一实例是氢。在式IV中，Ra的某一实例是羟基。
在式V中，Rb的某一实例是氧代(=O)。在式V中，Rb的某一实例是羟基。
在式V中，虚线的某一实例是双键。在式V中，虚线的某一实例是单键。
在式V中，R1可以选自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基。在某些实例中，R1是(1-6C)烷基。在其他实例中，R1是(1-4C)烷基。在其他实例中，R1是甲基或乙基。在其他实例中，R1是甲基。在一些实例中，R1是乙基。
在某些实例中，R1是取代的烷基。在某些实例中，R1是一个用羧基或羧基酯取代的烷基基团。在某些实例中，R1是-(CH2)5-COOH、-(CH2)5-COOCH3、或-(CH2)5-COOCH2CH3。
在某些实例中，在式V中，R1是芳烷基或取代的芳烷基。在某些实例中，在式V中，R1是芳烷基。在某些实例中，R1是取代的芳烷基。在某些实例中，R1是一个用羧基或羧基酯取代的芳烷基基团。在某些实例中，R1是-(CH2)q(C6H4)-COOH、-(CH2)q(C6H4)-COOCH3、或-(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3，其中q是从1至10的一个整数。在某些实例中，R1是-CH2(C6H4)-COOH、-CH2(C6H4)-COOCH3、或-CH2(C6H4)-COOCH2CH3。
在某些实例中，在式V中，R1是芳基。在某些实例中，R1是取代的芳基。在某些实例中，R1是一个用羧基或羧基酯取代的芳基基团。在某些实例中，R1是-(C6H4)-COOH、-(C6H4)-COOCH3、或-(C6H4)-COOCH2CH3。
在式V中，每个R2可以独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基。在某些实例中，R2是氢或烷基。在某些实例中，R2是氢。在某些实例中，R2是酰基。在某些实例中，R2是氨酰基。
在式V中，每个R3可以独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基。在某些实例中，R3是氢或烷基。在某些实例中，R3是氢。在某些实例中，R3是烷基。在某些实例中，R3是酰基。在某些实例中，R3是氨酰基。
在某些实例中，R2和R3是氢。在某些实例中，在相同的碳上的R2和R3两者都是烷基。在某些实例中，在相同的碳上的R2和R3是甲基。在某些实例中，在相同的碳上的R2和R3是乙基。
在式V中，R2和R3与它们附连到其上的碳一起可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在邻近的碳原子上的两个R2或R3基团与它们附连到其上的碳原子一起可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团。在某些实例中，R2和R3与它们附连到其上的碳一起可以形成一个环烷基基团。因此，在某些实例中，在相同的碳上的R2和R3形成一个螺环。在某些实例中，R2和R3与它们附连到其上的碳一起可以形成一个取代的环烷基基团。在某些实例中，邻近碳原子上的两个R2或R3基团与它们附连到其上的碳原子一起可以形成一个环烷基基团。在某些实例中，邻近碳原子上的两个R2或R3基团与它们附连到其上的碳原子一起可以形成一个取代的环烷基基团。
在某些实例中，R2和R3之一是氨酰基。
在某些实例中，R2和R3之一是包含苯二胺的氨酰基。在某些实例中，R2和R3之一是
Figure GDA00002879847900351
其中每个R10独立地选自氢、烷基、取代的烷基、以及酰基并且R11是烷基或取代的烷基。在某些实例中，至少一个R10是酰基。在某些实例中，至少一个R10是烷基或取代的烷基。在某些实例中，至少一个R10是氢。在某些实例中，两个R10都是氢。
在某些实例中，R2和R3之一是
Figure GDA00002879847900361
其中R10是氢、烷基、取代的烷基、或酰基。在某些实例中，R10是酰基。在某些实例中，R10是烷基或取代的烷基。在某些实例中，R10是氢。
在某些实例中，R2或R3可以调节分子内环化的速率。当与其中R2和R3都是氢的相应的分子比较时R2或R3可以加速分子内环化的速率。在某些实例中，R2或R3包括一个吸电子基团或一个供电子基团。在某些实例中，R2或R3包含一个吸电子基团。在某些实例中，R2或R3包含一个供电子基团。
能够作为吸电子取代基起作用的原子和基团在有机化学领域中是熟知的。它们包括负电性的原子和包含负电性的原子的基团。这些基团通过诱导性吸引电子密度起作用来降低β位置处亲核性氮的碱性或质子化状态。还可以将这类基团定位在沿着该烯烃链的其他位置上。实例包括卤素原子（例如，一个氟原子）、酰基基团（例如一个链烷酰基基团、一个芳酰基基团、一个羧基基团、一个烷氧基羰基基团、一个芳氧基羰基基团或一个氨羰基基团（例如一个氨基甲酰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基或芳基氨羰基基团））、一个氧代(=O)取代基、一个氰基基团、一个硝基基团、醚基团（例如一个烷氧基基团）以及在邻位、对位或邻位和对位两者上带有取代基的苯基基团，每个取代基是独立地选自下组，该组的组成为：一个卤原子、一个氟烷基基团（例如三氟甲基）、一个硝基基团、一个氰基基团以及一个羧基基团。吸电子取代基的每一个可以独立地选自这些。
在某些实例中，-[C(R2)(R3)]n-是选自下组，该组的组成为：-CH(CH2F)CH(CH2F)-；-CH(CHF2)CH(CHF2)-；-CH(CF3)CH(CF3)-；-CH2CH(CF3)-；-CH2CH(CHF2)-；-CH2CH(CH2F)-；-CH2CH(F)CH2-；-CH2C(F2)CH2-；-CH2CH(C(O)NR20R21)-；-CH2CH(C(O)OR22)-；-CH2CH(C(O)OH)-；-CH(CH2F)CH2CH(CH2F)-；-CH(CHF2)CH2CH(CHF2)-；-CH(CF3)CH2CH(CF3)-；-CH2CH2CH(CF3)-；-CH2CH2CH(CHF2)-；-CH2CH2CH(CH2F)-；-CH2CH2CH(C(O)NR23R24)-；-CH2CH2CH(C(O)OR25)-；以及-CH2CH2CH(C(O)OH)-，其中R20、R21、R22和R23各自独立地代表氢或(1-6C)烷基，并且R24和R25各自独立地代表(1-6C)烷基。
在式V中，n代表从2至4的一个整数。n的值的一个实例是2。n的值的一个实例是3。n的值的一个实例是4。
在式V中，在一个实施方案中，R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2。在另一个实施方案中，R4代表-CH2CH2CH2CH2NH2。
氨基酸可以是天然发生的氨基酸。应当理解的是天然发生的氨基酸通常具有L-构型。
在式V中，关于R5，具体值的实例是：对于N-酰基基团：N-(1-4C)链烷酰基基团，例如乙酰基；N-芳酰基基团，例如N-苯甲酰基、或N-胡椒基基团；对于氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、或缬氨酸；并且对于二肽：独立地选自下组的任何两个氨基酸的一个组合，该组的组成为：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、以及缬氨酸。
在式V中，具体值的实例对于R5是：一个氢原子；对于一个N-酰基基团：一个N-(1-4C)链烷酰基基团，例如乙酰基；一个N-芳酰基基团，例如N-苯甲酰基、或一个N-胡椒基基团；并且对于一个氨基酸的残基、一个二肽、或一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物：甘氨酰基或N-乙酰基甘氨酰基。
在式V中，在一个实施方案中，R5代表N-乙酰基、甘氨酰基、或N-乙酰基甘氨酰基，例如N-乙酰基。
在式V中，由-C(O)-CH(R4)-NH(R5)代表的基团的一个实例是N-乙酰基精氨酰基或N-乙酰基赖氨酰基。
在式V中，在某些实例中，R5代表取代的酰基。在某些实例中，R5可以是丙二酰基或琥珀酰基。
在式V中，在某些实例中，由-C(O)-CH(R4)-NH(R5)代表的基团是N-丙二酰基精氨酰基、N-丙二酰基赖氨酰基、N-琥珀酰基精氨酰基以及N-琥珀酰基赖氨酰基。
式VI
这些实施方案提供了通式(VI)的化合物或其一种药学上可接受的盐，式(VI)为：
Figure GDA00002879847900381
其中：
Ra是氢或羟基；
Rb是氧代(=O)或羟基；
该虚线是一个双键或单键；
R1代表一个(1-4C)烷基基团；
R2和R3各自独立地代表一个氢原子或一个(1-4C)烷基；
n代表2或3；
R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4附连到其上的碳原子的构型相应于一种L氨基酸中的构型；并且
R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团（包括N-取代的酰基）、一个氨基酸的残基、一个二肽、一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物（包括N-取代的酰基衍生物）。
在式VI中，Ra的某一实例是氢。在式VI中，Ra的某一实例是羟基。
在式VI中，Rb的某一实例是氧代(=O)。在式VI中，Rb的某一实例是羟基；
在式VI中，虚线的某一实例是双键。在式VI中，虚线的某一实例是单键。
在式VI中，R1的值的实例是甲基和乙基基团。
在式VI中，每个R2和R3的值的实例是氢原子。
在式VI中，n的值的一个实例是2。
在式VI中，在一个实施方案中，R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2。在另一个实施方案中，R4代表-CH2CH2CH2CH2NH2。
氨基酸可以是天然发生的氨基酸。应当理解的是天然发生的氨基酸通常具有L-构型。
在式VI中，关于R5，具体值的实例是：对于N-酰基基团：N-(1-4C)链烷酰基基团，例如乙酰基；N-芳酰基基团，例如N-苯甲酰基、或N-胡椒基基团；对于氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、门冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、或缬氨酸；并且对于二肽：独立地选自下组的任何两个氨基酸的一个组合，该组的组成为：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、门冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、以及缬氨酸。
在式VI中，具体值的实例对于R5是：一个氢原子；对于一个N-酰基基团：一个N-(1-4C)链烷酰基基团，例如乙酰基；一个N-芳酰基基团，例如N-苯甲酰基、或一个N-胡椒基基团；并且对于一个氨基酸的残基、一个二肽、或一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物：甘氨酰基或N-乙酰基甘氨酰基。
在式VI中，在一个实施方案中，R5代表N-乙酰基、甘氨酰基、或N-乙酰基甘氨酰基，例如N-乙酰基。
在式VI中，由-C(O)-CH(R4)-NH(R5)代表的基团的一个实例是N-乙酰基精氨酰基或N-乙酰基赖氨酰基。
在式VI中，在某些实例中，R5代表取代的酰基。在某些实例中，R5可以是丙二酰基或琥珀酰基。
在式VI中，在某些实例中，由-C(O)-CH(R4)-NH(R5)代表的基团是N-丙二酰基精氨酰基、N-丙二酰基赖氨酰基、N-琥珀酰基精氨酰基以及N-琥珀酰基赖氨酰基。
一般合成步骤
式I的化合物是WO2007/140272中所描述的具体的药物前体，并且在其中描述了式I的化合物的合成。
WO2007/140272中所述的合成方案和步骤还可以用于合成式I-VI的化合物。可以通过方案1中分类地描述的途径来得到在此所述的这些化合物。
在此所描述的前体部分可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制备并且附连到包含酚的药物上（参见，例如，Green et al.,“Protective Groups inorganic Chemistry,”(Wiley,2nd ed.1991);Harrison et al.,“Compendium ofSynthetic organic Methods,”Vols.1-8(John Wiley and Sons,1971-1996);“Beilstein Handbook of organic Chemistry,”Beilstein Institute of organicChemistry,Frankfurt,Germany;Feiser et al.,“Reagents for organic Synthesis,”Volumes1-17,(Wiley Interscience);Trost et al.,“Comprehensive organicSynthesis,”(Pergamon Press,1991);“Theilheimer’s Synthetic Methods of organicChemistry,”Volumes1-45,(Karger,1991);March,“Advanced organic Chemistry,”(Wiley Interscience),1991;Larock“Comprehensive organic Transformations,”(VCH Publishers,1989);Paquette,“Encyclopedia of Reagents for organicSynthesis,”(John Wiley&Sons,1995),Bodanzsky,“Principles of PeptideSynthesis,”(Springer Verlag,1984);Bodanzsky,“Practice of Peptide Synthesis,”(Springer Verlag,1984)）。另外，起始原料可以从商业来源或通过以上已良好建立的合成步骤来得到。
Figure GDA00002879847900411
方案1
现在参考以上的方案1和结构式I，其中为了说明的目的，T是NH，Y是NR1，W是NH，p是一，R1、R4、以及R5是如前所定义，X是一个酚类阿片样物质，P是一个保护基团，并且M是一个离去基团，可以用一个适当的羧酸或羧酸等效物来酰化化合物1-1以提供化合物1-2，随后可以将化合物1-2脱保护以生成化合物1-3。然后将化合物1-3与一个活化的碳酸等效物1-4反应从而提供了化合物1-5。
对于式II-VI的化合物，-(C(R2)(R3))n-相应于在Y与T之间的-(CH2-CH2)-部分。因此，为了式II-VI的化合物的合成，化合物1-1将具有适当的对于-(C(R2)(R3))n-的实体以导致式II-VI的化合物的合成。
胰蛋白酶抑制剂类
如在此使用的，术语“胰蛋白酶抑制剂”是指能够抑制胰蛋白酶对底物的作用的任何试剂。可以使用本领域熟知的测定法来测量一种试剂抑制胰蛋白酶的能力。例如，在一个典型的测定法中，以一个苯甲酰基-L-精氨酸乙酯单位（BAEE-U）计，一个单位相当于降低胰蛋白酶活性的抑制剂的量。一个BAEE-U是在pH7.6和25°C下增加253nm处吸光度0.001/分钟的酶的量。参见例如K.Ozawa,M.Laskowski,1966,J.Biol.Chem.241,3955and Y.Birk,1976,Meth.Enzymol.45,700。
本领域存在许多已知的胰蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶具有特异性的那些以及抑制胰蛋白酶和其他蛋白酶例如糜蛋白酶的那些这两者。胰蛋白酶抑制剂可以从多种动物或植物来源得到：例如大豆、玉米、利马豆以及其他豆类、南瓜、向日葵、牛以及其他动物胰脏和肺、鸡和火鸡蛋白、基于大豆的的婴儿配方、以及哺乳动物血液。胰蛋白酶抑制剂还可以是微生物来源的：例如抗痛素；参见，例如，H.Umezawa,1976,Meth.Enzymol.45,678。胰蛋白酶抑制剂还可以是一种精氨酸或赖氨酸模拟物或其他合成化合物：例如芳基胍、苯甲脒、3,4-二氯异香豆素、二异丙基氟磷酸、加贝酯甲磺酸盐、或苯基甲磺酰氟。如在此使用的，精氨酸或赖氨酸模拟物是能够结合到胰蛋白酶的P1口袋上和/或干扰胰蛋白酶活性位点功能的化合物。
在一个实施方案中，该胰蛋白酶抑制剂是从大豆中得到的。从大豆（黄豆）得到的胰蛋白酶抑制剂是可容易地得到的并且被认为对于人类消费是安全的。它们包括但不限于抑制胰蛋白酶的SBTI，以及抑制胰蛋白酶和糜蛋白酶Bowman-Birk抑制剂。这类胰蛋白酶抑制剂是可以例如从Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA得到的。
应当理解的是根据这些实施方案的药用组合物可以进一步包括一种或多种其他的胰蛋白酶抑制剂。
小分子胰蛋白酶抑制剂类
如上所述，胰蛋白酶抑制剂可以是精氨酸或赖氨酸模拟物或其他合成的化合物。在某些实施方案中，该胰蛋白酶抑制剂是一种精氨酸模拟物或一种赖氨酸模拟物，其中该精氨酸模拟物或赖氨酸模拟物是一种合成的化合物。
某些胰蛋白酶抑制剂包括下式的化合物：
Figure GDA00002879847900431
其中：
Q1是选自-O-Q4或-Q4-COOH，其中Q4是C1-C4烷基；
Q2是N或CH；并且
Q3是芳基或取代的芳基。
某些胰蛋白酶抑制剂包括下式的化合物：
其中：
Q5是-C(O)-COOH或-NH-Q6-Q7-SO2-C6H5，其中
Q6是-(CH2)p-COOH；
Q7是-(CH2)r-C6H5；并且
p是从一到三的一个整数；并且
r是从一至三的一个整数。
某些胰蛋白酶抑制剂包括以下：
Figure GDA00002879847900433
Figure GDA00002879847900441
Figure GDA00002879847900451
在某些实施方案中，该胰蛋白酶抑制剂是SBTI、BBSI、化合物101、化合物106、化合物108、化合物109、或化合物110。
药用组合物
如上所讨论的，本披露提供了多种药用组合物，这些组合物包含一种胰蛋白酶抑制剂以及一种酚类阿片样物质药物前体，该药物前体包含一个易受胰蛋白酶分解的部分，当切开时，该易受胰蛋白酶分解的部分有助于酚类阿片样物质的释放。以下描述了包含酚类阿片样物质药物前体以及胰蛋白酶抑制剂的组合物的实例。
式I-VI和胰蛋白酶抑制剂的组合
这些实施方案提供了一种药用组合物，该药用组合物包括一种胰蛋白酶抑制剂以及一种通式(V)的化合物或其一种药学上可接受的盐。
这些实施方案提供了一种药用组合物，该药用组合物包括一种胰蛋白酶抑制剂以及一种通式(II)-(VI)的化合物或其一种药学上可接受的盐。
某些实施方案提供了一种式I的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的一个组合，其中式I的酚类阿片样物质和胰蛋白酶抑制剂示于下表中。
酚类阿片样物质 胰蛋白酶抑制剂
羟吗啡酮 SBTI
羟吗啡酮 BBSI
羟吗啡酮 化合物101
羟吗啡酮 化合物106
羟吗啡酮 化合物108
羟吗啡酮 化合物109
羟吗啡酮 化合物110
某些实施方案提供了一种式I的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的一个组合，其中式I的酚类阿片样物质和胰蛋白酶抑制剂示于下表中。
酚类阿片样物质 胰蛋白酶抑制剂
氢吗啡酮 SBTI
氢吗啡酮 BBSI
氢吗啡酮 化合物101
氢吗啡酮 化合物106
氢吗啡酮 化合物108
氢吗啡酮 化合物109
氢吗啡酮 化合物110
某些实施方案提供了一种式I的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的一个组合，其中式I的酚类阿片样物质和胰蛋白酶抑制剂示于下表中。
酚类阿片样物质 胰蛋白酶抑制剂
吗啡 SBTI
吗啡 BBSI
吗啡 化合物101
吗啡 化合物106
吗啡 化合物108
吗啡 化合物109
吗啡 化合物110
某些实施方案提供了一种式I的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的一个组合，其中式I的酚类阿片样物质和胰蛋白酶抑制剂示于下表中。
酚类阿片样物质 胰蛋白酶抑制剂
他喷他多 SBTI
他喷他多 BBSI
他喷他多 化合物101
他喷他多 化合物106
他喷他多 化合物108
他喷他多 化合物109
他喷他多 化合物110
某些实施方案提供了一种式II的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的一个组合，其中式II的酚类阿片样物质和胰蛋白酶抑制剂示于下表中。
酚类阿片样物质 胰蛋白酶抑制剂
羟吗啡酮 SBTI
羟吗啡酮 BBSI
羟吗啡酮 化合物101
羟吗啡酮 化合物106
羟吗啡酮 化合物108
酚类阿片样物质 胰蛋白酶抑制剂
羟吗啡酮 化合物109
羟吗啡酮 化合物110
某些实施方案提供了一种式II的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的一个组合，其中式II的酚类阿片样物质和胰蛋白酶抑制剂示于下表中。
酚类阿片样物质 胰蛋白酶抑制剂
氢吗啡酮 SBTI
氢吗啡酮 BBSI
氢吗啡酮 化合物101
氢吗啡酮 化合物106
氢吗啡酮 化合物108
氢吗啡酮 化合物109
氢吗啡酮 化合物110
某些实施方案提供了一种式II的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的一个组合，其中式II的酚类阿片样物质和胰蛋白酶抑制剂示于下表中。
酚类阿片样物质 胰蛋白酶抑制剂
吗啡 SBTI
吗啡 BBSI
吗啡 化合物101
吗啡 化合物106
吗啡 化合物108
吗啡 化合物109
吗啡 化合物110
某些实施方案提供了一种式II的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的一个组合，其中式II的酚类阿片样物质和胰蛋白酶抑制剂示于下表中。
酚类阿片样物质 胰蛋白酶抑制剂
他喷他多 SBTI
他喷他多 BBSI
他喷他多 化合物101
他喷他多 化合物106
他喷他多 化合物108
他喷他多 化合物109
他喷他多 化合物110
某些实施方案提供了一种式III的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的一个组合，其中式III的酚类阿片样物质和胰蛋白酶抑制剂示于下表中。
酚类阿片样物质 胰蛋白酶抑制剂
羟吗啡酮 SBTI
羟吗啡酮 BBSI
羟吗啡酮 化合物101
羟吗啡酮 化合物106
羟吗啡酮 化合物108
羟吗啡酮 化合物109
羟吗啡酮 化合物110
某些实施方案提供了一种式III的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的一个组合，其中式III的酚类阿片样物质和胰蛋白酶抑制剂示于下表中。
酚类阿片样物质 胰蛋白酶抑制剂
氢吗啡酮 SBTI
氢吗啡酮 BBSI
氢吗啡酮 化合物101
氢吗啡酮 化合物106
氢吗啡酮 化合物108
氢吗啡酮 化合物109
氢吗啡酮 化合物110
某些实施方案提供了一种式III的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的一个组合，其中式III的酚类阿片样物质和胰蛋白酶抑制剂示于下表中。
酚类阿片样物质 胰蛋白酶抑制剂
吗啡 SBTI
吗啡 BBSI
吗啡 化合物101
吗啡 化合物106
吗啡 化合物108
吗啡 化合物109
吗啡 化合物110
某些实施方案提供了一种式III的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的一个组合，其中式III的酚类阿片样物质和胰蛋白酶抑制剂示于下表中。
酚类阿片样物质 胰蛋白酶抑制剂
他喷他多 SBTI
他喷他多 BBSI
他喷他多 化合物101
他喷他多 化合物106
他喷他多 化合物108
酚类阿片样物质 胰蛋白酶抑制剂
他喷他多 化合物109
他喷他多 化合物110
某些实施方案提供了化合物1和胰蛋白酶抑制剂的一个组合，其中该胰蛋白酶抑制剂示于下表中。
化合物 胰蛋白酶抑制剂
化合物1 SBTI
化合物1 BBSI
化合物1 化合物101
化合物1 化合物106
化合物1 化合物108
化合物1 化合物109
化合物1 化合物110
某些实施方案提供了化合物2和胰蛋白酶抑制剂的一个组合，其中该胰蛋白酶抑制剂示于下表中。
化合物 胰蛋白酶抑制剂
化合物2 SBTI
化合物2 BBSI
化合物2 化合物101
化合物2 化合物106
化合物2 化合物108
化合物2 化合物109
化合物2 化合物110
某些实施方案提供了化合物3和胰蛋白酶抑制剂的一个组合，其中该胰蛋白酶抑制剂示于下表中。
化合物 胰蛋白酶抑制剂
化合物3 SBTI
化合物3 BBSI
化合物3 化合物101
化合物3 化合物106
化合物3 化合物108
化合物3 化合物109
化合物3 化合物110
某些实施方案提供了化合物4和胰蛋白酶抑制剂的一个组合，其中该胰蛋白酶抑制剂示于下表中。
化合物 胰蛋白酶抑制剂
化合物4 SBTI
化合物4 BBSI
化合物4 化合物101
化合物4 化合物106
化合物4 化合物108
化合物4 化合物109
化合物4 化合物110
应当理解的是本发明还包括涉及蛋白同化作用的其他酶的抑制剂，这些抑制剂可以与具有包含选自下组的一个氨基酸的一个公式或I-VI中的任何一个的药物前体相结合来使用，该组的组成为：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、或缬氨酸。
根据这些实施方案的药用组合物可以进一步包括一种药学上可接受的载体。该组合物被方便地配制成一个适合用于口服（包括颊和舌下）给药的形式，例如作为片剂、胶囊、薄膜、粉末、混悬液、溶液、糖浆、分散体或乳剂。该组合物可以包含药物制剂中常规的多种组分，例如一种或多种载体、粘合剂、润滑剂、赋形剂（例如，用于提供受控释放特征）、pH调节剂、增甜剂、增量剂、着色剂或另外的活性剂。
根据这些实施方案的药用组合物例如在患有疼痛或处于患有疼痛的风险下的患者的治疗中是有用的。
该患者可以是人类或非人类动物，例如伴侣动物例如猫、狗或马。
给药方法
有待施用于患者以产生效果（即提供酚类阿片样物质的血液水平足以有效地治疗或预防疼痛）的式(I)-(VI)的化合物的量将取决于该具体化合物的生物利用率、在肠中该具体的化合物对酶活化的敏感度、该组合物中存在的胰蛋白酶抑制剂的量和效能、以及其他因素，例如患者的种族、年龄、体重、性别、以及身体情况、给药方式以及开处方的医师的判断。总体上，剂量可以是在范围从0.01至20毫克/每千克（mg/kg）体重内。例如，能够以等效于施用游离氢吗啡酮的剂量来施用包括氢吗啡酮的残基的化合物，范围从0.02至0.5mg/kg体重或0.01至10mg/kg体重或0.01至2mg/kg体重。在一个实施方案中，可以以一个剂量来施用该化合物这样血液中所达到的酚类阿片样物质的水平是在从0.5ng/ml至10ng/ml的范围内。
有待施用于患者以产生效果（即当独自地施用式(I)-(VI)的化合物时减弱酚类阿片样物质的释放将导致酚类阿片样物质的过量暴露）的胰蛋白酶抑制剂的量将取决于具体化合物的有效剂量以及具体抑制剂的效能，以及其他因素，例如患者的种族、年龄、体重、性别、以及身体情况、给药的方式以及开处方的医师的判断。总体上，抑制剂的剂量可以是在从0.05至50mg/mg式(I)-(VI)的化合物的范围内。在某一实施方案中，抑制剂的剂量可以是在从0.001至50mg/mg式(I)-(VI)的化合物的范围内。
治疗性应用
在另一方面，这些实施方案提供了一种如以上所述的药用组合物在治疗疼痛中的用途。
本披露提供了酚类阿片样物质药物前体以及胰蛋白酶抑制剂在治疗疼痛中的用途。
本披露提供了酚类阿片样物质药物前体以及胰蛋白酶抑制剂在制造用于治疗疼痛的药物中的用途。
在另一方面，这些实施方案提供了治疗需要治疗的患者体内的疼痛的方法，该方法包括施用一个有效量的如上所述的药用组合物。
阻止干预由胰蛋白酶介导的从药物前体中释放酚类阿片样物质
本披露提供了包含一种式I-VI的化合物以及一种减少药物滥用可能的胰蛋白酶抑制剂的一种组合物。胰蛋白酶抑制剂可以阻止使用者在体外使用胰蛋白酶从酚类阿片样物质药物前体中有效释放酚类阿片样物质的能力。例如，如果滥用者试图将胰蛋白酶与包括一种酚类阿片样物质药物前体和一种胰蛋白酶抑制剂的这些实施方案的组合物一起孵育，该胰蛋白酶抑制剂可以降低所加入的胰蛋白酶的作用，由此阻止了为了滥用的目的试图释放酚类阿片样物质。
实例
提出了以下实例从而将如何制造并且使用这些实施方案的完整的披露和说明提供给本领域普通技术人员，并且并非旨在限制诸位发明人所认为的他们的发明的范围，它们也并非旨在表明以下的实验是所有的实验或仅完成的实验。就使用的数字（例如量、温度等）而言，已努力确保其精确度，但仍应考虑到有一些实验误差和偏差。除非另外指出，份数是以重量计的份数，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，并且压力是处于或接近大气压。可以使用标准缩写。
实例1：将化合物1和SBTI胰蛋白酶抑制剂口服施用于大鼠
将氢吗啡酮3-(N-甲基-N-(2-N’-乙酰基精氨酰氨基))乙基氨基甲酸酯（它可以如于2007年12月6日公布的PCT国际公开号WO2007/140272的实例3中所述来生产，此后称为化合物1）和SBTI（来自大豆（黄豆）的胰蛋白酶抑制剂）（目录号93620，约10,000单位/mg，Sigma-Aldrich）各自溶于盐水中。
将化合物1和SBTI的盐水溶液通过口服强饲法按如表1中所指示的剂量施用于颈静脉插管的雄性Sprague Dawley大鼠体内，在口服给药前该大鼠已经禁食了16至18小时（hr）；每组4只大鼠进行给药。当施用SBTI时，是在施用化合物1之前5分钟（min）进行的。在规定的时间点处，抽取血样，在甲醇中淬灭，在4°C下在14,000rpm下离心，并且保存在-80°C下直至通过高效液相色谱法/质谱法（HPLC/MS）进行分析。
表1表示了施用了恒定量的化合物1和可变量的SBTI的大鼠的结果。对于每组4只大鼠结果报告为氢吗啡酮的最大血液浓度（平均值±标准差）。
表1.大鼠血液中氢吗啡酮的最大浓度（Cmax）
Figure GDA00002879847900531
对于第一组检测下限是1纳克/毫升（ng/ml），并且对于其他的组为5ng/ml。
表1中的结果表明SBTI以剂量依赖的方式减弱了化合物1释放氢吗啡酮的能力，在较高SBTI浓度下可以达到约100%减弱。
表1中所表示的从大鼠中得到的数据也提供于图1中，图1比较了在将20mg/kg化合物1(a)独自地（具有实心圆符号的实线），(b)与10mg/kgSBTI（具有空心方块符号的虚线）一起，(c)与100mg/kg SBTI（具有空心三角形符号的点线）一起，(d)与500mg/kg SBTI（具有X符号的实线）一起或(e)与1000mg/kg SBTI（具有实心方块符号的实线）一起，口服施用于大鼠体内后随着时间推移的氢吗啡酮的平均血液浓度（+标准差）。图1中的结果表明SBTI减弱化合物1释放氢吗啡酮的能力抑制了Cmax并且延迟了这种氢吗啡酮释放进入被施用化合物1和10、100、500或1000mg/kg SBTI的大鼠的血液中的Tmax。
实例2：在卵白蛋白的存在下将化合物1和SBTI胰蛋白酶抑制剂口服施用于大鼠
在努力了解SBTI的作用中，将卵白蛋白用作非胰蛋白酶抑制剂蛋白对照。将来自鸡蛋清的白蛋白（卵白蛋白）（目录号A7641，等级VII，冻干粉末，Sigma-Aldrich）溶于盐水中。
将化合物1和SBTI的盐水溶液（如实例1中所述）和卵白蛋白的盐水溶液合并并且通过口服强饲法按如表2中所指出的剂量施用于颈静脉插管的雄性Sprague Dawley大鼠（4只/组）体内，在口服给药前这些大鼠已经禁食16-18小时。在规定的时间点处抽取血样，通过在4°C下在5,400rpm下离心5分钟来收获血浆，将100微升（μl）血浆从每个样品转移到含有1μl甲酸的新鲜的试管中。将这些试管涡旋5-10秒钟，立即置于干冰中并且然后保存直至用HPLC/MS进行分析。
表2表示了被如所示的化合物1与或不与不同量的卵白蛋白（OVA）和/或SBTI一起给药的大鼠的结果。对于每组4只大鼠结果报告为氢吗啡酮的最大血浆浓度（平均值±标准差）。
表2.大鼠血浆中氢吗啡酮的最大浓度（Cmax）
Figure GDA00002879847900541
对于第一组检测低限是12.5皮克/ml（pg/ml），对于最后一组为25pg/ml，并且对于其他组为100pg/ml。
表2中的结果表明卵白蛋白没有显著地影响化合物1释放氢吗啡酮的能力或SBTI减弱这种释放的能力。
表示于表2的行1、4和6中的从大鼠中得到的数据也提供于图2中，图2比较了在将20mg/kg化合物1(a)独自地（具有圆形符号的实线），(b)与500mg/kg OVA（具有三角形符号的虚线）一起或(c)与500mg/kg OVA和500mg/kg SBTI（具有方块符号的点线）一起口服施用于大鼠后，随着时间推移的氢吗啡酮的平均血浆浓度（±标准差）。图2中的结果表明SBTI减弱化合物1释放氢吗啡酮的能力抑制了Cmax并且延迟了该氢吗啡酮在血浆中的Tmax（甚至在存在卵白蛋白下）。用20mg/kg化合物1与500mg/kg OVA和500mg/kg SBTI一起给药的大鼠显示出血浆Tmax为8.0hr，而独自用20mg/kg化合物1给药的大鼠显示出血浆Tmax为2.3hr。表2和图2中的结果还表明SBTI通过抑制胰蛋白酶特异性地而不是以非特异性的方式起作用。
实例3：将化合物1和BBSI抑制剂口服施用于大鼠
将化合物1和BBSI（来自大豆（黄豆）的Bowman-Birk胰蛋白酶-糜蛋白酶抑制剂，目录号T9777，Sigma-Aldrich）各自溶于盐水中。
如表3中所示将化合物1和BBSI的盐水溶液给药。如实例1中所述进行给药、取样和分析步骤。
表3表示了用化合物1与或不与BBSI一起给药的大鼠的结果结果报告为对于每组4只大鼠（n=4）以及对于施用化合物1和BBSI的这四只大鼠中的3只（n=3）的氢吗啡酮的最大血液浓度（平均值±标准差）。
表3.大鼠血液中氢吗啡酮的最大浓度（Cmax）
对于两个组定量的下限是1ng/ml。不包括在n=3分析中的大鼠的Cmax是43ng/ml；其他大鼠的范围是6.8-17ng/ml。
表3中的结果表明BBSI可以减弱化合物1释放氢吗啡酮的能力。
在表3行1和3中表示的从个体大鼠中得到的数据提供于图3中，图3比较了在将20mg/kg化合物1(a)独自地（实线）或(b)与100mg/kg BBSI（点线）一起口服施用于大鼠之后，随着时间推移的氢吗啡酮的个体血液浓度。图3中的结果表明BBSI减弱化合物1释放氢吗啡酮的能力抑制了Cmax并且延迟了该氢吗啡酮在血液中的Tmax（至少对于施用化合物1和BBSI的4只大鼠中的3只）。
实例4：将化合物2和SBTI胰蛋白酶抑制剂口服施用于大鼠
将化合物2（它可以如实例11中所述来制备）和SBTI（它可以如实例1中所述来制备）的盐水溶液通过口服强饲法按如表4中所指出的剂量施用于颈静脉插管的雄性Sprague Dawley大鼠（4只/组）体内，在口服给药前这些大鼠已经禁食16-18小时。当施用SBTI时，在施用化合物4之前5分钟给药。在规定的时间点处，如实例2中所述将血样抽取，处理并且分析。
表4和图4提供了如所述用20mg/kg化合物2与或不与500mg/kg SBTI一起给药的大鼠的结果。表4中的结果报告为对于每组4只大鼠以(a)氢吗啡酮（HM）的最大血浆浓度（Cmax)（平均值±标准差）和(b)在与或不与SBTI一起施用化合物2之后达到最大氢吗啡酮浓度的时间（Tmax）。
表4.大鼠血浆中氢吗啡酮的Cmax和Tmax
Figure GDA00002879847900561
对于两个组量化的下限是0.0125ng/ml。
图4比较了在将20mg/kg化合物2独自地（实线）或与500mg/kg SBTI（点线）一起口服施用于大鼠之后随着时间推移的氢吗啡酮释放的平均血浆浓度（±标准差）。
表4和图4中的结果表明就抑制Cmax和延迟Tmax两者而言SBTI减弱了化合物2释放氢吗啡酮的能力，。
实例5：将化合物3和SBTI胰蛋白酶抑制剂口服施用于大鼠
将化合物3（它可以如实例12中所述来制备）和SBTI的盐水溶液如表5中所示给药。如实例4中所述进行给药、取样和分析步骤。
表5和图5提供了如所述用20mg/kg化合物3与或不与500mg/kg的SBTI一起给药的大鼠的结果。表5中的结果报告为以对于每组4只大鼠血浆中的氢吗啡酮的Cmax和Tmax。
表5.大鼠血浆中的氢吗啡酮的Cmax和Tmax
Figure GDA00002879847900571
对于两个组的量化的下限是0.100ng/ml。
图5比较了在将20mg/kg化合物3独自地（实线）或与500mg/kg SBTI（点线）一起口服施用于大鼠之后随着时间推移的氢吗啡酮释放的平均血浆浓度（±标准差）。
表5和图5中的结果表明就抑制Cmax和延迟Tmax这两者而言SBTI减弱了化合物3释放氢吗啡酮的能力。
实例6：将化合物4和SBTI胰蛋白酶抑制剂口服施用于大鼠
将化合物4（它可以如实例13中所述来制备）和SBTI的盐水溶液如表6中所示给药。如实例4中所述进行给药、取样以及分析步骤，除了将化合物4（没有抑制剂）施用于7只大鼠。
表6和图6提供了如所述用20mg/kg的化合物4与或不与500mg/kg的SBTI一起给药的大鼠的结果。表6中的结果报告为对于每组4只大鼠在血浆中的氢吗啡酮的Cmax和Tmax。
表6.大鼠血浆中的HM的Cmax和Tmax
对于两个组的量化的下限是0.500ng/ml。
图6比较了在将20mg/kg化合物4独自地（实线）或与500mg/kg SBTI（点线）一起口服施用于大鼠之后随着时间推移的氢吗啡酮释放的平均血浆浓度（±标准差）。
表6和图6中的结果表明至少就延迟Tmax而言SBTI减弱了化合物4释放氢吗啡酮的能力。
实例7：体内IC50数据
如实例14-18、19以及20中所述对应地生产了几个候选胰蛋白酶抑制剂，即化合物101-105、107以及108。化合物106（也称为4-氨基苯甲脒）、化合物109（也称为萘莫司他甲磺酸盐）以及化合物110（也称为喷他脒羟乙磺酸盐）可以从Sigma-Aldrich（St.Louis,MO）得到。
使用如Bergmeyer,HU et al,1974,Methods of Enzymatic Analysis Volume1,2nd edition,515-516,Bergmeyer,HU,ed.,Academic Press,Inc.New York,NY所述的改进的胰蛋白酶测定法来测定化合物101-110的每一个以及SBTI和BBSI的半最大抑制浓度（IC50或IC50）值。
表7表示这些指定的胰蛋白酶抑制剂中的每一个的IC50值。
表7.某些胰蛋白酶抑制剂的IC50值
化合物 IC50值
101 2.0E-5
102 7.5E-5
103 2.3E-5
104 2.7E-5
105 4.1E-5
106 2.4E-5
107 1.9E-6
108 8.8E-7
109 9.1E-7
110 1.8E-5
化合物 IC50值
SBTI 2.7E-7
BBSI 3.8E-7
表7的结果表明化合物101-110中的每一个都展示了胰蛋白酶抑制活性。
实例8：胰蛋白酶抑制剂对体外胰蛋白酶介导的从化合物4中胰蛋白酶释放氢吗啡酮的影响
在不存在或存在以下胰蛋白酶抑制剂之一下将化合物4（它可以如实例13中所述来生产）与来自牛胰脏的胰蛋白酶（目录号T8003，类型I，约10,000BAEE单位/mg蛋白，Sigma-Aldrich）进行孵育，这些胰蛋白酶抑制剂为：SBTI、化合物107、化合物108或化合物109。当胰蛋白酶抑制剂是该孵育混合物的一部分时，在其他孵育组分之后5分钟加入化合物4。在37°C下将反应进行24小时。在规定的时间点处收集样品，转移到在乙腈中的0.5%甲酸中以终止胰蛋白酶活性或保存在至少-70°C下直至用LC-MS/MS进行分析。
最终的孵育混合物由以下组分组成：
图7A和7B表示在不存在任何胰蛋白酶抑制剂下（菱形符号）或在存在10mg/ml SBTI（圆形符号）、1.67mg/ml化合物107（顶点向上的三角形符号）、1.67mg/ml化合物108（方块符号）或1.67mg/ml化合物109（顶点向下的三角形符号）下将0.51mg/ml化合物4暴露于22.8ng/ml胰蛋白酶的结果。具体地，图7A描述了在这些条件下随着时间推移的化合物4的消失，并且图7B描述了在这些条件下随着时间推移的氢吗啡酮的出现。
图7A和7B中的结果表明这些实施方案的胰蛋白酶抑制剂可以阻止使用者使用胰蛋白酶从化合物4中有效释放氢吗啡酮的能力。
实例9：将化合物3和化合物101胰蛋白酶抑制剂口服施用于大鼠
将化合物3（它可以如实例12中所述来制备）和化合物101（如实例14中所述来制备）的盐水溶液如表8中所示给药。如实例4中所述进行给药、取样以及分析步骤，除了将化合物3和化合物101相结合来给药。
表8和图8提供了如所述用20mg/kg的化合物3与或不与10mg/kg的化合物101一起给药的大鼠的结果。表8中的结果报告为对于每组4只大鼠的血浆中的氢吗啡酮的Cmax和Tmax。
表8.大鼠血浆中的HM的Cmax和Tmax
对于第一组的量化的下限是0.100ng/ml，并且对于第二组是0.500ng/ml。
图8比较了在将20mg/kg化合物3独自地（实线）或与10mg/kg化合物101（点线）一起口服施用于大鼠之后随着时间推移的氢吗啡酮释放的平均血浆浓度（±标准差）。
表8和图8中的结果表明就抑制Cmax和延迟Tmax这两者而言化合物101减弱了化合物3释放氢吗啡酮的能力。
实例10：将化合物4和化合物101胰蛋白酶抑制剂口服施用于大鼠
将化合物4（它可以如实例13中所述来制备）和化合物101（如实例14中所述来制备）的盐水溶液如表9中所示给药。如实例4中所述进行给药、取样以及分析步骤，除了将化合物4和化合物101相结合该药，并且将化合物4（没有抑制剂）施用于7只大鼠。
表9和图9提供了如所述用20mg/kg的化合物4与或不与10mg/kg的化合物101一起给药的大鼠的结果。表9中的结果报告为对于每组4只大鼠的在血浆中的氢吗啡酮的Cmax和Tmax。
表9.大鼠血浆中的HM的Cmax和Tmax
对于两个组的量化的下限是0.500ng/ml。
图9比较了在将20mg/kg化合物4独自地（实线）或与10mg/kg化合物101（点线）一起口服施用于大鼠之后随着时间推移的氢吗啡酮释放的平均血浆浓度（±标准差）。
表9和图9中的结果表明就抑制Cmax和延迟Tmax这两者而言化合物101减弱了化合物4释放氢吗啡酮的能力。
实例11
[2-((S)-2-氨基-5-胍基-戊酰基氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酸氢吗啡基（hydromorphyl）酯（化合物2）的合成
Figure GDA00002879847900621
water     水
Ether     醚
m-cresol  间甲苯酚
制备1
2,2,2-三氟-N-(2-甲氨基-乙基)-乙酰胺(A)的合成。
在搅拌下将在乙腈（350ml）和水（7.8ml，436mmol）的混合物中的N-甲基亚乙二胺（27.0g，364.0mmol）和三氟乙酸乙酯（96.6ml，838.0mmol）的溶液回流过夜。然后在真空下将溶剂蒸发。用异丙醇（3x100ml）将残余物再次蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中（500ml）并且在室温下静置过夜。将形成的晶体过滤，用二氯甲烷洗涤，并且在真空下干燥从而提供了化合物A（96.8g，94%），为白色固体粉末。
制备2
{甲基-[2-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(B)的合成。
将在THF（350ml）中的化合物A（96.8g，340.7mmol）和DIEA（59.3ml，340.7mmol）的溶液冷却到约5°C，随后在20分钟期间内逐滴地加入在THF（150ml）中的N-(苄氧基羰基)琥珀酰亚胺（84.0g，337.3mmol）的溶液。将反应温度升高至室温并且继续搅拌另外的30分钟，随后将溶剂蒸发。将得到的残余物溶于EtOAc（600ml）中。用5%NaHCO3水溶液（2x150ml）和盐水（150ml）萃取EtOAc。将有基层分离并且蒸发从而提供了化合物B，为淡黄色的油（103.0g，340.7mmol）。LC-MS[M+H]305.3（C13H15F3N2O3+H，calc:305.3）。使用化合物B无需进一步纯化。
制备3
(2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸苄酯(C)的合成。
向在MeOH（1200ml）中的化合物B（103.0g，340.7mmol）的溶液中加入在水（120ml）中的LiOH（16.4g，681.4mmol）的溶液。在室温下将反应混合物搅拌3小时。将溶剂蒸发至3/4的初始体积，随后用水（400ml）稀释。用EtOAc（2x300ml）来萃取溶液。用盐水（200ml）洗涤有机层，在MgSO4上干燥并且在真空下蒸发。将得到的残余物溶于醚（300ml）中并且用2N HCl/醚（200ml）进行处理。将形成的沉淀过滤，用醚洗涤并且在真空下干燥从而提供了化合物C的盐酸盐（54.5g，261.2mmol），为白色固体。LC-MS[M+H]209.5（C11H16N2O2+H，calc:209.3）。
制备4
{(S)-4-({氨基-[(E)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰基亚氨基]-甲基}-氨基)-1-[2-(苄氧基羰基-甲基-氨基)-乙基氨基甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(D)的合成。
在室温下在将DMF（40ml）中的Boc-Arg(Pbf)-OH（3.33g,6.32mmol）、HATU（2.88g，7.58mmol）以及DIEA（7.4ml，31.6mmol）的溶液保持20分钟，随后加入化合物C的盐酸盐（1.45g，6.95mmol）。继续搅拌另外的1小时。用EtOAc（500ml）稀释反应混合物并且用水（3x75ml）和盐水（75ml）萃取。将有机层在MgSO4上干燥，并且然后蒸发从而提供了化合物D（4.14g，5.77mmol），为淡黄色的无定形固体。LC-MS[M+H]717.6（C35H52N6O8S+H，calc:717.9）。
制备5
(S)-2-氨基-5-({氨基-[(E)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰基亚氨基]-甲基}-氨基)-戊酸(2-甲氨基-乙基)-酰胺(E)的合成
将化合物D（4.14g，5.77mmol）和AcOH（330μl，5.77mmol）溶于甲醇（40ml）中，随后加入在水（5ml）中的Pd/C（5%wt，880mg）的混悬液。在室温下将反应混合物进行氢化（Parr装置，75psi）2.5小时。将催化剂在烧结玻璃漏斗上的一片Celite上进行过滤并且用甲醇洗涤。在真空下将滤液蒸发从而提供了化合物E（1.96g，3.2mmol），为淡黄色的无定形固体。LC-MS[M+H]483.2（C22H38N6O4S+H，calc:483.2）。
制备6
{(S)-4-({氨基-[(E)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰基亚氨基]-甲基}-氨基)-1-[2-(氢吗啡基羰基-甲基-氨基)-乙基氨基甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(F)的合成
在室温下在超声波浴中将氯在仿（4ml）中的氢化吗啡酮盐酸盐（332mg，1.03mmol）和DIEA（179μl，1.03mmol）的混悬液超声处理1小时。随后加入4-硝基苯基氯甲酸酯（162mg，0.80mmol）。在室温下在超声波浴中将反应混合物超声处理另外的1小时，随后加入在DMF（4ml）中的化合物E（400mg，0.67mmol）和1-羟基苯并三唑（154mg，1.14mmol）的溶液。在室温下将反应混合物搅拌过夜（约18小时），随后在真空下将溶剂蒸发。将残余物溶于MeOH（5ml）中并且通过加入醚（500ml）进行沉淀。将形成的沉淀过滤并且在真空下干燥从而提供了化合物F（520mg，产量超过定量），为灰白色固体。LC-MS[M+H]894.6（C45H63N7O10S+H，calc:894.9）。
[2-((S)-2-氨基-5-胍基-戊酰基氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酸氢吗啡酯（化合物2）的合成。
将化合物F（679mg，0.76mmol）溶于5%间苯甲酚/TFA（10ml）的混合物中。在室温下将反应混合物保持1小时，随后用醚（500ml）稀释。将形成的沉淀过滤，用醚（100ml）洗涤并且在真空下干燥从而提供了粗化合物2（441mg，产量超过定量），为灰白色固体。LC-MS[M+H]542.4（C27H39N7O5+H，calc:542）。
将粗化合物2溶于水（10ml）中并且进行制备型反相HPLC纯化。[Nanosyn-Pack Microsorb(100-10)C-18柱（50x300mm）；流速=100ml/min；注入体积10ml；流动相A：100%水、0.1%TFA；流动相B：100%乙腈、0.1%TFA；在0%B下等度洗脱5分钟，梯度洗脱6min至6%B，在6%B下等度洗脱23分钟，从6%B至55%B梯度洗脱66min；在254nm处检测]。将含有所希望的化合物的馏分合并并且在真空下浓缩。将残余物溶于i-PrOH（20ml）中并且在真空下蒸发（操作重复两次）。将残余物溶于i-PrOH（2ml）中并且用2N HCl/醚（100ml，200mmol）处理从而提供了化合物2的盐酸盐（80mg，17%产率，98%纯度），为白色固体。LC-MS[M+H]542.0（C27H39N7O5+H，calc:542.9）。保留时间*：2.04分钟。
*-[Chromolith SpeedRod RP-18e C18柱（4.6x50mm）；流速1.5ml/min；流动相A：0.1%TFA/水；流动相B0.1%TFA/CAN；从5%B至100%B梯度洗脱超过9.6分钟，在254nm处检测]
实例12
(S)-2-乙酰氨基-6-氨基-己酸(2-甲氨基-乙基)-酰胺氢吗啡酮酯（化合物3）的合成。
Piperidine  哌啶
dioxane     二噁烷
制备7
{(S)-1-[2-(苄氧基羰基-甲基-氨基)-乙基氨基甲酰基]-5-叔丁氧基羰基氨基-戊基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(G)的合成。
向在DMF（50mL）中的Fmoc-Lys(Boc)-OH（2.0g，4.26mmol）的溶液中加入DIEA（2.38mL，13.65mmol）并且在室温下搅拌15分钟。然后将反应混合物冷却到约5°C，随后加入HATU（1.95g，5.12mmol），分批地加入并搅拌30分钟。将CBZ-二胺（1.05g，4.26mmol）加入到反应混合物中并且在室温下搅拌2小时。用EtOAc（250mL）稀释反应混合物，用水（250mL）和盐水（250mL）洗涤。将有机层分离，在Na2SO4上干燥，并且在真空下去除溶剂提供了化合物G（2.3g，82%）。LC-MS[M+H]659.6（C37H46N4O7+H，calc:659.7）。
制备8
{(S)-5-氨基-5-[2-(苄氧基羰基-甲基-氨基)-乙基氨基甲酰基]-戊基}-氨基甲酸叔丁酯(H)的合成。
向在EtOAC（50ml）中的化合物G（2.3g，3.49mmol）的溶液中加入哌啶（0.34mL，3.49mmol）。在室温下将反应混合物搅拌18小时，并且然后在真空下将溶剂去除。将残余物溶于最小量的EtOAc中，并且然后用Et2O进行沉淀。将沉淀滤出并且用Et2O洗涤，然后干燥从而提供了化合物H（1.4g，94%）。LC-MS[M+H]437.6（C22H36N4O5+H，calc:437.5）。
制备9
{(S)-5-乙酰氨基-5-[2-(苄氧基羰基-甲基-氨基)-乙基氨基甲酰基]-戊基}-氨基甲酸异丙酯(I)的合成。
在室温下向在CHCl3（10mL）中的化合物H（1.4g，3.21mmol）的溶液中加入DIEA（2.6mL，15mmol），随后加入Ac2O（0.85mL，9.0mmol）。在室温下将反应混合物搅拌2小时。在真空下将溶剂去除并且然后将残余物溶于二氯甲烷（100mL）中。用10%柠檬酸（75mL）、饱和的NaHCO3（75mL）以及盐水（75mL）洗涤有机层。将有机层分离，在Na2SO4上干燥，并且在真空下去除溶剂从而提供了化合物I（1.45g，99%）。LC-MS[M+H]479.5（C24H38N4O6+H，calc:479.5）。
制备10
[(S)-5-乙酰氨基-5-(2-甲氨基-乙基氨基甲酰基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯(J)的合成。
向在MeOH（40mL）中的化合物I（1.4g，3.00mmol）的溶液中加入5%Pd/C（300mg）。在70psi下将该反应混合物进行氢化2小时。然后，将该反应混合物过滤通过一个硅藻土垫，在一台旋转蒸发器中去除MeOH从而提供了化合物J（1.02g，98%）。LC-MS[M+H]344.9（C16H32N4O4+H，calc:345.4）。
制备11
[(S)-5-乙酰氨基-5-(2-甲氨基-乙基氨基甲酰基)-戊基]-氨基甲酸叔丁基-氢吗啡酮-二酯(L)。
将氢吗啡酮盐酸盐（1.24g，3.86mmol）和DIEA（0.67mL，3.86mmol）悬浮在CHCl3（12mL）中并且在室温下超声处理1小时。将4-硝基苯基氯甲酸酯（600mg，2.97mmol）加入到该反应混合物中并且然后超声处理100分钟。向活化的氢吗啡酮反应混合物中逐滴地加入在DMF（12mL）中的化合物J（1.02g，2.97mmol）和HOBt（0.52g，3.86mmol）的溶液并且在室温下搅拌过夜（约18小时）。然后在真空下将溶剂去除并且将残余物溶于最小量的MeOH中并且用过量的Et2O进行沉淀。将沉淀滤出，用Et2O洗涤并且在真空下干燥从而提供了化合物L。LC-MS[M+H]656.9（C34H49N5O8+H，calc:656.7）。通过制备型反相HPLC纯化该粗产物。[柱子：VARIAN，LOAD&LOCK，L&L4002-2填料：Microsob100-10C18，注入体积：约15mL，注入流速：20mL/min，100%A，（水/0.1%TFA），流速：100mL/min，馏分：30秒（50mL）方法：0%B（MeCN/0.1%TFA）/2分钟/75%B/96分钟/100ml/分钟/254nm]。将纯的馏分合并，在真空下将溶剂去除。通过与i-PrOH（4x100mL）共蒸发将残余物干燥从而提供了化合物L，为黄色油（0.90g，46%）。
(S)-2-乙酰氨基-6-氨基-己酸(2-甲氨基-乙基)-酰胺氢吗啡酮酯（化合物3）的合成。
在室温下将化合物L（0.90g，1.37mmol）悬浮于二噁烷（约2mL）中，超声处理并且用4.0N HCl/二噁烷（约20mL）处理。立即形成白色沉淀。然后用Et2O（200mL）、己烷（20mL）稀释混合物并且将沉淀滤出，然后用Et2O（100mL）、己烷（100mL）洗涤并且在真空下干燥从而提供了化合物3（0.67g，78%产率，97.5%纯度）。LC-MS[M+H]556.3（C29H41N5O6+H，calc:556.6）。
实例13
[2-((S)-2-乙酰氨基-5-胍基-戊酰基氨基)-乙基]-乙基-氨基甲酸氢吗啡酮酯（化合物4）的合成。
Figure GDA00002879847900711
water    水
dioxane  二噁烷
m-cresol 间甲苯酚
ether    醚
制备12
2,2,2-三氟-N-(2-乙氨基-乙基)-乙酰胺(M)的合成。
将在乙腈（110ml）和水（2.5ml，139mmol）的混合物中的N-乙基乙二胺（10.0g，113.4mmol）和三氟乙酸乙酯（32.0ml，261mmol）的溶液在搅拌下回流过夜（约18小时）。在真空下将溶剂蒸发。用i-PrOH（3x100ml）将残余物再次蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中（500ml）并且在室温下静置过夜。将形成的晶体过滤，用二氯甲烷（100ml）洗涤，并且在真空下干燥从而提供了化合物M（24.6g，82.4mmol），为白色固体粉末。
制备13
{乙基-[2-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(N)的合成。
将在THF（100ml）中的化合物M（24.6g，82.4mmol）和DIEA（14.3ml，82.4mmol）的溶液冷却到约5°C，随后在20分钟内逐滴地加入在THF（75ml）中的N-(苄氧基羰基)琥珀酰亚胺（20.3g，81.6mmol）的溶液。将反应温度升高至室温并且继续搅拌另外的30分钟。将溶剂蒸发并且将残余物溶于EtOAc（500ml）中。用5%NaHCO3（2x100ml）水溶液和盐水（100ml）来萃取有机层。将有机层蒸发从而提供了化合物N（24.9g，78.2mmol），为淡黄色的油。LC-MS[M+H]319.0（C14H17F3N2O3+H，calc:319.2）。使用化合物N无需进一步纯化。
制备14
(2-氨基-乙基)-乙基-氨基甲酸苄酯(O)的合成。
向在MeOH（300ml）中的化合物N（24.9g，78.2mmol）的溶液中加入在水（30ml）中的LiOH（3.8g，156mmol）的溶液。在室温下将反应混合物搅拌5小时。然后将溶剂蒸发至3/4的初始体积，随后用水（200ml）稀释。用EtOAc（200ml x2）萃取溶液并且用盐水（100ml）洗涤有机层，在MgSO4上干燥，并且在真空下蒸发。将残余物溶于醚中（200ml）并且用2NHCl/醚（200ml）处理。将形成的沉淀过滤，用醚洗涤并且在真空下干燥从而提供了化合物O的盐酸盐（12.1g，46.7mmol），为白色固体。LC-MS[M+H]222.9（C12H18N2O2+H，calc:223.2）。
制备15
{2-[boc-Arg(Pbf)]-氨乙基}-乙基-氨基甲酸苄基醚(P)的合成。
在室温下将在DMF（20ml）中的Boc-Arg(Pbf)-OH（3.0g，5.69mmol）、化合物O（1.62g，6.26mmol）、DIEA（3.17ml，18.21mmol）以及HATU（2.59g，6.83mmol）的溶液搅拌1小时。用EtOAc（300ml）稀释反应混合物并且用水（3x75ml）和盐水（75ml）萃取。将有机层在MgSO4上干燥、过滤，然后蒸发从而提供了化合物P（5.97g，产率超过定量），为淡黄色的油。LC-MS[M+H]731.5（C36H54N6O8S+H，calc:731.7）。使用化合物P无需进一步纯化。
制备16
{2-[H-Arg(Pbf)]-氨乙基}-乙基-氨基甲酸苄酯(Q)的合成。
将化合物P（5.69mmol）溶于二噁烷（20ml）中并且在室温下用4NHCl/二噁烷（100ml，70mmol）处理1小时。然后在真空下将溶剂去除，随后悬浮于i-PrOH（50ml）中，并且最终将溶剂蒸发从而去除残余溶剂（操作重复两次）。在真空下将粗反应混合物干燥从而提供了化合物Q（5.97，产率超过定量），为淡黄色固体。LC-MS[M+H]631.5（C31H46N6O6S+H，calc:631.2）。使用化合物Q无需进一步纯化。
制备17
{2-[Ac-Arg(Pbf)]-氨乙基}-乙基-氨基甲酸苄酯(R)的合成。
在室温下将在氯仿（20ml）中的化合物Q（5.69mmol）、Ac2O（649μl，6.83mmol）以及DIEA（2.97ml，17.07mmol）的溶液搅拌1小时。随后加入2M EtNH2/THF（1.71ml，3.41mmol）。在室温下将反应混合物搅拌另外的30分钟，随后用EtOAc（300ml）稀释。用水（75ml）、2%H2SO4水溶液（75ml）、水（3x75ml）以及盐水（75ml）萃取有机层。然后将有机层在MgSO4上干燥，并且蒸发从而提供了化合物R（3.99g，产率超过定量），为淡黄色的固体。LC-MS[M+H]673.6（C33H48N6O7S+H，calc:672.9）。使用化合物R无需进一步纯化。
制备18
N-[Ac-Arg(Pbf)]-N'-乙基-乙烷-1,2-二胺(S)的合成
将化合物R（5.69mmol）溶于甲醇（50ml）中，随后加入在水（5ml）中的Pd/C（5%wt，1g）的混悬液。在室温下将反应混合物进行氢化（Parr装置，80psi）1小时。当完成时，将催化剂在烧结玻璃漏斗上的硅藻土垫上进行过滤，然后用甲醇洗涤。在真空下将滤液蒸发从而提供了化合物S（3.06g，定量产率），为无色的油。LC-MS[M+H]539.5（C25H42N6O5S+H，calc:539.9）。使用化合物S无需进一步纯化。
[2-(2-乙酰氨基-5-胍基-戊酰基氨基)-乙基]-乙基-氨基甲酸氢吗啡酮酯（化合物4）的合成
在室温下在超声波浴中将在氯仿（8ml）中的氢吗啡酮盐酸盐（2.75g，8.54mmol）和DIEA（1.49ml，8.54mmol）的混悬液超声处理1小时，随后加入4-硝基苯基氯甲酸酯（1.38g，6.83mmol）。在室温下在超声波浴中将反应混合物超声另外1小时，随后加入DMF（8ml）中化合物S（3.06g，5.69mmol）和1-羟基苯并三唑（1.31g，9.67mmol）的溶液。在室温下将反应混合物搅拌过夜（约18小时），随后在真空下将溶剂蒸发。将粗反应混合物溶于MeOH（10ml）中并且用醚（500ml）进行沉淀。将形成的沉淀过滤并且在真空下干燥从而提供了Pbf保护的化合物4（6.96g产率超过定量），为灰白色固体。LC-MS[M+H]850.6（C43H59N7O9S+H，需要850.2）。
将Pbf保护的化合物4溶于5%间苯甲酚/TFA（100ml）的混合物中。在室温下将反应混合物保持1小时，随后用醚（2L）稀释。形成了沉淀并且随后在烧结玻璃漏斗上过滤，用醚（200ml）洗涤并且在真空下干燥从而提供了粗化合物4（5.2g，97%），为灰白色固体。将粗化合物4（5.2g，5.54mmol）溶于水（50ml）中并且进行HPLC纯化。[Nanosyn-Pack Microsorb(100-10)C-18柱（50x300mm）；流速=100ml/min；注入体积50ml；流动相A：100%水、0.1%TFA；流动相B:100%乙腈、0.1%TFA；在0%B下等度洗脱5分钟，梯度洗脱至6%B6min，在6%B下等度洗脱13分钟，从6%B至55%B梯度洗脱76min；在254nm处检测]。将含有所希望的化合物的馏分合并并且在真空下浓缩。将残余物溶于i-PrOH（50ml）中并且在真空下蒸发（操作重复两次）。将残余物溶于i-PrOH（50ml）中并且用2N HCl/醚（200ml，400mmol）处理从而提供了化合物4的盐酸盐（1.26g，32%产率，95.7%纯度），为白色固体。LC-MS[M+H]598.4（C30H43N7O6+H，calc:598.7）。保留时间*：2.53分钟。
*-[Chromolith SpeedRod RP-18e C18柱（4.6x50mm）；流速1.5ml/min；流动相A：0.1%TFA/水；流动相B0.1%TFA/CAN；从5%B至100%B梯度洗脱超过9.6分钟，在254nm处检测]
实例14
(S)-乙基4-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-羧酸酯（化合物101）的合成
Figure GDA00002879847900761
piperidine           哌啶
dioxane              二噁烷
ethyl chloroformate  氯甲酸乙酯
cresol               甲酚
制备19
4-[(S)-5-({氨基-[(E)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰基亚氨基]-甲基}-氨基)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-戊酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(T)的合成。
在室温下向在DMF（200mL）中的Fmoc-Arg(Pbf)-OH1（25.0g，38.5mmol）的溶液中加入DIEA（13.41mL，77.1mmol）。在室温下搅拌10分钟后，将反应混合物冷却到约5°C。分批地向反应混合物中加入HATU（16.11g，42.4mmol）并且搅拌20分钟，然后逐滴地加入在DMF（50ml）中的1-哌嗪羧酸叔丁酯（7.18g，38.5mmol）的溶液。在约5°C下将反应混合物搅拌5分钟。然后允许将反应混合物升温至室温并且搅拌2小时。在真空下去除溶剂并且将残余物溶于EtOAc（500mL）中，用水（2x750mL）、1%H2SO4（300mL）以及盐水（750mL）洗涤。将有机层分离，在Na2SO4上干燥，并且在真空下去除溶剂至总体积为100mL。以EtOAc溶液（100mL）的形式将化合物T送到下个步骤。LC-MS[M+H]817.5（C43H56N6O8S+H，calc:817.4）。
制备20
4-[(S)-2-氨基-5-({氨基-[(E)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰基亚氨基]-甲基}-氨基)-戊酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(U)的合成。
在室温下向在EtOAc（175mL）中的化合物T（46.2mmol）的溶液中加入哌啶（4.57mL，46.2mmol）并且在室温下将反应混合物搅拌18小时。然后在真空下将溶剂去除并且将得到的残余物溶于最小量的EtOAc（约50mL）中并且加入己烷（约1L）。将沉淀的粗产物滤出并且再次用EtOAc（约30mL）和己烷（约750mL）再结晶。将沉淀滤出，用己烷洗涤，并且在真空下干燥从而提供了化合物U（28.0g，46.2mmol）。LC-MS[M+H]595.4（C28H46N6O6S+H，calc:595.3）。
制备21
4-[(S)-5-({氨基-[(E)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰基亚氨基]-甲基}-氨基)-2-(萘-2-磺酰基氨基)-戊酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(V)的合成。
向在THF（250mL）中的化合物U（28.0g，46.2mmol）的溶液中加入1N NaOH水溶液（171mL）。将反应混合物冷却到约5°C，逐滴地加入在THF（125mL）中的2-萘磺酰氯（26.19g，115.6mmol）的溶液。在约5°C下将反应混合物搅拌10分钟，在室温下继续搅拌2小时。用EtOAc（1L）稀释反应混合物，用1N NaOH（1L）、水（1L）和盐水（1L）洗涤。将有机层分离，在Na2SO4上干燥，并且在真空下去除溶剂提供了化合物V（36.6g，46.2mmol）。LC-MS[M+H]785.5（C38H52N6O8S2+H，calc:785.9）。
制备22
2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-磺酸1-氨基-1-[(S)-4-(萘-2-磺酰基氨基)-5-氧-5-哌嗪-1-基-戊基氨基]-亚甲-(E)-基酰胺(W)的合成。
向在二噁烷（60mL）中的化合物V（36.6g，46.2mmol）的溶液中逐滴地加入在二噁烷（58mL）中的4M HCl。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时。将Et2O（600mL）加入反应混合物，将沉淀的产物滤出，用Et2O洗涤，并且最终在真空下干燥从而提供了化合物W（34.5g，46.2mmol）。LC-MS[M+H]685.4（C33H44N6O6S2+H，calc:685.9）。使用化合物W无需进一步纯化。
制备23
4-[(S)-5-({氨基-[(E)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰基亚氨基]-甲基}-氨基)-2-(萘-2-磺酰基氨基)-戊酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯(X)的合成。
在室温下向在CHCl3（50ml）中的化合物W（8.0g，11.1mmol）的溶液中加入DIEA（4.1mL，23.3mmol）并且搅拌15分钟。将混合物冷却到约5°C，逐滴地加入氯甲酸乙酯（1.06mL，11.1mmol）。在室温下搅拌过夜后（约18小时），在真空下去除溶剂。将残余物溶于MeOH（约25ml）中并且加入Et2O（约500mL）。将沉淀的粗产物滤出，用Et2O洗涤，并且在真空下干燥从而提供了化合物X（8.5g，11.1mmol）。LC-MS[M+H]757.6（C36H48N6O8S2+H，calc:757.9）。使用化合物X无需进一步纯化。
(S)-乙基4-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-羧酸酯（化合物101）的合成
在室温下将5%间苯甲酚/TFA（50ml）的溶液中加入到化合物X（8.5g，11.1mmol）中。搅拌1小时后，用Et2O（约500mL）沉淀反应混合物。将沉淀过滤，并且用Et2O洗涤，然后在真空下干燥从而提供了粗产物。通过制备型反相HPLC纯化该粗产物。[柱子：VARIAN，LOAD&LOCK，L&L4002-2填料：Microsob100-10C18，注入体积：约15mL x2，注入流速：20mL/min，100%A，（水/0.1%TFA），流速：100mL/min，馏分：30秒（50mL）方法：0%B（MeCN/0.1%TFA）-60%B/60分钟/100ml/分钟/254nm]。在真空下从纯馏分中去除溶剂。通过与2x i-PrOH（50ml）一起共蒸发去除痕量的水。将残余物溶于最小量的i-PrOH中并且用在Et2O中的2M HCl来沉淀产物。将产物滤出并且用Et2O洗涤，然后在真空下干燥从而提供了化合物101，为盐酸盐7（3.78g，63%产率，99.4%纯度）。LC-MS[M+H]505.4（C38H52N6O8S2+H，calc:505.6）。
实例15
(S)-乙基4-(5-胍基-2-(2,4,6-三异丙基苯基亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-羧酸酯（化合物102）的合成
Figure GDA00002879847900801
in dioxane  在二噁烷中
base        碱
Cresol      甲酚
制备24
4-[(S)-5-({氨基-[(E)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰基亚氨基]-甲基}-氨基)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯(Y)的合成
在室温下向在DMF（10mL）中的Boc-Arg(Pbf)-OH（13.3g，25.3mmol）的溶液中加入DIEA（22.0mL，126.5mmol）并且搅拌15分钟。然后将反应混合物冷却至约5°C并且分批地加入HATU（11.5g，30.3mmol）并且搅拌30分钟，随后逐滴地加入在DMF（30mL）中的1-哌嗪羧酸乙酯（4.0g，25.3mmol）。40分钟后，用EtOAc（400mL）洗涤反应混合物并且倒入H2O（1L）中。用EtOAc（2x400mL）萃取并且用H2O（800mL）、2%H2SO4（500mL）、H2O（2x800mL）和盐水（800mL）洗涤。将有机层分离，在MgSO4上干燥，并且在真空下去除溶剂。在真空下将生成物油状残余物干燥从而提供了化合物Y（16.4g，24.5mmol），为泡沫状固体。LC-MS[M+H]667.2（C31H50N6O8S+H，calc:667.8）。使用化合物Y无需进一步纯化。
制备25
4-[(S)-2-氨基-5-({氨基-[(E)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰基亚氨基]-甲基}-氨基)-戊酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯(Z)的合成
用在1,4-二噁烷（90mL，363.3mmol）中的4.0N HCl处理在二氯甲烷（90mL）中的化合物Y（20.2g，30.2mmol）的溶液并且在室温下搅拌2小时。随后在真空下将大部分二氯甲烷去除并且加入Et2O（约1L）。将生成的沉淀滤出并且用Et2O洗涤，并且在真空下干燥从而提供了化合物Z（17.8g，30.2mmol）。LC-MS[M+H]567.8（C26H42N6O6S+H，calc:567.8）。
制备26
4-[(S)-5-({氨基-[(E)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰基亚氨基]-甲基}-氨基)-2-(2,4,6-三异丙基-苯磺酰基氨基)-戊酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯(AA)的合成
向在THF（7mL）中的化合物Z（1.0g，1.8mmol）的溶液加入3.1NNaOH水溶液（4.0mL）并且搅拌5分钟。将反应混合物冷却至约5°C，并且然后逐滴地加入在THF（5mL）中的三氟乙磺酰氯（tripsyl chloride）（2.2g，7.3mmol）的溶液并且在室温下搅拌过夜（约18小时）。用H2O（130mL）稀释反应混合物，用2%H2SO4（15mL）酸化并且用EtOAc（3x80mL）萃取。将有机层合并并且用H2O（2x400mL）、饱和的NaHCO3（100mL）、H2O（200mL）以及盐水（200mL）洗涤。将有机层分离，在MgSO4上干燥，并且在真空下去除溶剂从而提供了的粗产物（2.9g）。通过正相快速层析法（5-10%MeOH/DCM）将该粗产物纯化从而提供了化合物AA（0.52g，1.0mmol）。LC-MS[M+H]833.8（C41H64N6O8S2+H，calc:834.1）。
(S)-乙基4-(5-胍基-2-(2,4,6-三异丙基苯基亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-羧酸酯（化合物102）的合成
在室温下向5%间苯甲酚/TFA（40ml）的溶液中加入化合物AA（3.73g，3.32mmol）。搅拌45分钟后，在真空下将溶剂去除。将残余物溶于二氯甲烷（100ml）中，用H2O（3x200mL）和盐水（200mL）洗涤。将有机层分离，在MgSO4上干燥，并且然后在真空下去除溶剂。将残余物溶于二氯甲烷（约5mL）中并且然后加入己烷（约250mL），形成了一种沉淀。用己烷将其洗涤并且在真空下干燥从而提供了粗产物（1.95g）。通过反相HPLC纯化粗产物[柱子：VARIAN，LOAD&LOCK，L&L4002-2填料：Microsob100-10C18，注入体积：约15mL，注入流速：20mL/min,100%A，（水/0.1%TFA），流速：100mL/min，馏分：30秒（50mL）方法：25%B（MeCN/0.1%TFA）70%B/98分钟/100ml/分钟/254nm]。在真空下从纯馏分中去除溶剂。通过与2x i-PrOH（50ml）一起共蒸发来去除痕量的水。将残余物溶于最小量的i-PrOH中并且用在Et2O中的2M HCl来沉淀产物。将产物滤出并且用Et2O洗涤并且在真空下干燥从而提供了该合物，为化合物102的盐酸盐（0.72g，35%产率，99.8%纯度）。LC-MS[M+H]581.6（C28H48N6O5S+H，calc:581.7）。
实例16
(S)-乙基1-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌啶-4-羧酸酯盐酸盐（化合物 103）的合成
Figure GDA00002879847900831
dioxane  二噁烷
Base     碱
Cresol   甲酚
制备27
1-[boc-Arg(Pbf)]-哌啶-4-羧酸乙酯(BB)的合成
向在DMF（15mL）中的Boc-Arg(Pbf)-OH（3.4g，6.36mmol）和HATU（2.9g，7.63mmol）的溶液中加入DIEA（7.4mL，42.4mmol）并且在室温下将该反应混合物搅拌10分钟。将在DMF（6mL）中的哌啶甲酸乙酯（ethyl isonipecotate）（1.0g，6.36mmol）的溶液逐滴地加入反应混合物中。在室温下将反应混合物搅拌1小时，然后用乙酸乙酯（150mL）稀释并且倒入水中（500mL）。用乙酸乙酯（2x100ml）萃取该产物。用0.1NHCl（200mL）水溶液、2%碳酸氢钠（200mL）水溶液、水（200mL）以及盐水（200mL）洗涤有机层。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤，并且然后在真空下蒸发。在真空下将生成的油状产物干燥过夜从而提供了化合物BB（3.7g，5.57mmol），为一种粘性固体。LC-MS[M+H]666.5（C32H51N5O8S+H，calc:666.7）。使用化合物BB无需进一步纯化。
制备28
1-[Arg(Pbf)]-哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐(CC)的合成
向在二氯甲烷（25mL）中的化合物BB（4.7g，7.07mmol）的溶液加入在二噁烷（25.0mL，84.84mmol）中的4N HCl，并且在室温下将反应混合物搅拌2小时。在真空下将反应混合物浓缩至约20mL的溶剂，并且然后用二乙醚（250mL）稀释从而生成一种白色细沉淀。将反应混合物搅拌1小时并且用醚（50mL）洗涤固体并且在高真空下干燥过夜从而给出化合物CC（4.3g，7.07mmol），为一种细粉末。LC-MS[M+H]566.5（C27H43N5O6S+H，calc:566.7）。
制备29
1-[5(S)-(N`-Pbf-胍基)-2-(萘-2-磺酰基氨基)-戊酰基]-哌啶-4-羧酸乙酯(DD)的合成
在约5°C下在搅拌下向在THF（5mL）和水（3mL）的混合物中的化合物CC（1.1g，1.6mmol）和NaOH（260mg，5.9mmol）的溶液中逐滴地加入在THF（10mL）中的2-萘磺酰氯（naphthalosulfonyl chloride）（0.91g，2.5mmol）的溶液。在室温下将反应混合物搅拌1小时，然后用水（5mL）稀释。加入1N HCl水溶液（5mL）至达到pH约3。加入另外的水（20mL），并且用乙酸乙酯（3x50mL）萃取该产物。将有机层去除并且然后用2%碳酸氢钠水溶液（50mL）、水（50mL）以及盐水（50mL）洗涤。将萃取液在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且在真空下蒸发。在真空下将形成的油状产物干燥过夜从而给出化合物DD（1.3g，1.6mmol），为一种油状泡沫固体。LC-MS[M+H]756.5（C37H49N5O8S2+H，calc:756.7）。
(S)-乙基1-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌啶-4-羧酸酯盐酸盐（化合物 103）的合成
向烧瓶中，加入化合物DD（1.3g，1.6mmol），并且然后用5%间苯甲酚/TFA（10mL）处理。在室温下将反应混合物搅拌1小时。然后，在真空下将反应混合物浓缩至体积5mL。然后将二乙醚（200mL）加入残余物中，并且形成了细的白色沉淀。将沉淀滤出并且用醚（2x25mL）洗涤。在真空下将生成的固体干燥过夜从而给出一种粗物料，通过制备型反相HPLC将其纯化。[Nanosyn-Pack Microsorb(100-10)C-18柱（50x300mm）；流速=100ml/分钟；注入体积12ml（DMSO-水，1:1，v/v）；流动相A：100%水、0.1%TFA；流动相B：100%CAN、0.1%TFA；从25%B至55%B梯度洗脱90分钟，在254nm处检测]。将含有所希望的化合物的馏分合并，然后在真空下浓缩。将残余物溶于i-PrOH（50ml）中并且在真空下蒸发（重复两次）。然后将残余物溶于i-PrOH（5ml）中并且用2N HCl/醚（100ml，200mmol）处理从而给出一种白色沉淀。在真空下将其干燥过夜从而生成化合物103（306mg，31%产率，95.7%纯度），为一种白色固体。LC-MS[M+H]504.5（C24H33N5O5S+H，calc:504.6）。
实例17
(S)-乙基1-(5-胍基-2-(2,4,6-三异丙基苯基亚磺酰氨基)戊酰基)哌啶-4-羧酸酯盐酸盐（化合物104）的合成
Figure GDA00002879847900861
dioxane   二噁烷
Base      碱
Cresol    甲酚
制备30
1-[5(S)-(N`-Pbf-胍基)-2-(2,4,6-三异丙基-苯磺酰基氨基)-戊酰基]-哌啶-4-羧酸乙酯(EE)的合成
在搅拌下向在THF（5mL）和水（4mL）的混合物中的化合物CC（1.0g，1.6mmol）和NaOH（420.0mg，10.4mmol）的溶液中逐滴地加入2,4,6-三异丙基-苯磺酰氯（2.4g，8.0mmol）的溶液并且保持在约5°C。然后在室温下将反应混合物搅拌1小时，监测反应进程，然后用水（20mL）稀释，并且用1N HCl水溶液（5mL）酸化至pH约3。加入另外的水（30mL），并且用乙酸乙酯（3x50mL）萃取该产物。用2%碳酸氢钠水溶液（50mL）、水（50mL）以及盐水（50mL）来洗涤有机层。将有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且在真空下蒸发。在真空下将形成的油状残余物干燥过夜从而给出化合物EE（1.0g，1.2mmol），为一种油状物质。LC-MS[M+H]832.8（C42H65N5O8S2+H，calc:832.7）。
(S)-乙基1-(5-胍基-2-(2,4,6-三异丙基苯基亚磺酰氨基)戊酰基)哌啶-4-羧酸酯盐酸盐（化合物104）的合成
向烧瓶中，加入化合物EE（2.3g，2.8mmol），并且然后用5%间苯甲酚/TFA（16mL）处理。在室温下将反应混合物搅拌1小时。然后，在真空下将反应混合物浓缩至体积5mL。将己烷（200mL）加入该残余物中并且倾析出从而给出一种油状沉淀。通过制备型反相HPLC纯化该产物。[Nanosyn-Pack Microsorb(100-10)C-18柱（50x300mm）；流速=100ml/分钟；注入体积15ml（DMSO-水，1:1，v/v）；流动相A：100%水、0.1%TFA；流动相B：100%CAN、0.1%TFA；从35%B至70%B梯度洗脱90分钟，在254nm处检测]。将含有所希望的化合物的馏分合并，然后在真空下浓缩。将残余物溶于i-PrOH（100ml）中并且在真空下蒸发（重复两次）。将残余物溶于i-PrOH（5ml）中并且用2N HCl/醚（100ml，200mmol）处理从而给出一种油状残余物。在真空下将其干燥过夜从而给出化合物104（1.08g，62.8%），为一种粘性固体。LC-MS[M+H]580.6（C29H49N5O5S+H，calc:580.8）。
实例18
(S)-6-(4-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酸（化合物105）的合成
Figure GDA00002879847900881
m-cresol  间甲苯酚
制备31
6-{4-[(S)-5-({氨基-[(E)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰基亚氨基]-甲基}-氨基)-2-(萘-2-磺酰基氨基)-戊酰基]-哌嗪-1-基}-6-氧代己酸甲酯(FF)的合成
向在CHCl3（50ml）中的化合物W（1.5g，2.08mmol）的溶液中加入DIEA（1.21mL，4.16mmol），随后逐滴地加入己二酰二氯（0.83mL，6.93mmol）。在室温下将反应混合物搅拌过夜（约18小时）。在真空下去除溶剂并且在真空下将残余物干燥从而提供了化合物FF（2.1g，量超过定量）。LC-MS[M+H]827.5（C40H54N6O9S2+H，calc:827.3）。使用化合物FF无需进一步纯化。
制备32
6-{4-[(S)-5-({氨基-[(E)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰基亚氨基]-甲基}-氨基)-2-(萘-2-磺酰基氨基)-戊酰基]-哌嗪-1-基}-6-氧代己酸(GG)的合成
向在THF（5ml）、H2O（5ml）中的化合物FF（2.1g，2.08mmol）的溶液中加入2M LiOH水溶液（6mL）。在室温下将反应混合物搅拌2小时。在真空下将溶剂去除，然后将残余物溶于水（约50mL）中，用饱和的NaHSO4水溶液（约100ml）酸化，并且用EtOAc（2x100ml）萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并且去除溶剂给出化合物GG（1.72g，2.08mmol）。LC-MS[M+H]813.5（C39H52N6O9S2+H，calc:813.3）。使用化合物GG无需进一步纯化。
(S)-6-(4-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酸（化合物105）的合成
在室温下向5%间苯甲酚/TFA（25ml）的溶液中加入化合物GG（1.72g，2.08mmol）。搅拌30分钟后，通过加入Et2O（约200mL）来沉淀反应混合物。将沉淀过滤并且用Et2O洗涤并且在真空下干燥从而提供了粗产物。通过制备型反相HPLC来纯化粗产物[柱子：VARIAN，LOAD&LOCK，L&L4002-2填料：Microsob100-10C18，注入体积：约25mL，注入流速：20mL/min，95%A，（水/0.1%TFA），流速：100mL/min，馏分：30秒（50mL），方法：5%B（MeCN/0.1%TFA）/5分钟/25%B/20分钟/25%B/15分钟/50%B/25分钟/100ml/分钟/254nm]。在真空下从纯馏分中去除溶剂。通过与i-PrOH（25ml）一起共蒸发来去除痕量的水（重复两次）。将残余物溶于最小量的i-PrOH中，然后加入在Et2O（约50mL）中的2M HCl并且用Et2O（约250mL）稀释。将形成的沉淀滤出并且用Et2O洗涤并且在真空下干燥从而提供了该产物，为化合物105的盐酸盐（0.74g，59%产率，98.9%纯度）。LC-MS[M+H]561.4（C26H36N6O6S+H，calc:561.2）。
实例19
3-(4-甲脒基苯基)-2-氧代丙酸（化合物107）的合成。
可以使用本领域普通技术人员已知的方法来生成化合物107，即3-(4-甲脒基苯基)-2-氧代丙酸，例如由Richter P等人，Pharmazie,1977,32,216-220所描述的方法，并且将其通过引用结合在此。估计实例7中所使用的化合物107的纯度为76%，通过HPLC对该化合物的低UV吸光度的一个估计。质谱数据：LC-MS[M+H]207.0（C10H10N2O3+H，calc:207.1）。
实例20
(S)-5-(4-甲脒基苄基氨基)-5-氧-4-((R)-4-苯基-2-(苯甲基亚磺酰氨基)丁酰氨基)戊酸（化合物108）的合成。
Figure GDA00002879847900911
dioxane   二噁烷
water     水
制备33
(S)-4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-丁酸苄酯(HH)的合成。
在室温下将在DMF（50ml）中的Boc-Glu(OBzl)-OH（7.08g，21.0mmol）、BOP（9.72g，22.0mmol）以及DIEA（12.18ml，70.0mmol）的溶液保持20分钟，随后加入4-(氨甲基)苯基氰盐酸盐（3.38g，20.0mmol）。在室温下将反应混合物搅拌另外的1小时，并且用EtOAc（500ml）稀释。用水（100ml）、5%NaHCO3水溶液（100ml）和水（2x100ml）萃取所得到的溶液。将有机层在MgSO4上干燥，蒸发，并且在真空下干燥从而提供了化合物HH（9.65g，产率超过定量），为淡黄色的油。LC-MS[M+H]452.0（C25H29N3O5+H，calc:452.4）。使用化合物HH无需进一步纯化。
制备34
(S)-4-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(N-羟基甲脒基)-苄基氨基甲酰基]-丁酸苄酯(II)的合成。
将在乙醇（绝对值150ml）中的化合物HH（9.65g，20.0mmol）、盐酸羟胺（2.10g，30.0mmol）和DIEA（5.22ml，30.0mmol）的溶液回流6小时。允许将该反应混合物冷却至室温并且搅拌另外的16小时，然后在真空下将溶剂蒸发。在真空下将得到的残余物干燥从而提供了化合物II（14.8g，产率超过定量），为淡黄色油。LC-MS[M+H]485.5（C25H32N4O6+H，calc:485.8）。使用化合物II无需进一步纯化。
制备35
(S)-4-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苄基氨基甲酰基]-丁酸苄酯(JJ)的合成
在室温下将在乙酸（100ml）中的化合物II（14.8g，20.0mmol）和乙酸酐（5.7ml，60.0mmol）的溶液搅拌45分钟，并且然后在真空下将溶剂蒸发。将得到的残余物溶于EtOAc（300ml）中并且用水（2x75ml）和盐水（75ml）萃取。然后将有机层在MgSO4上干燥，蒸发，并且在真空下干燥从而提供了化合物JJ（9.58g，18.2mmol），为淡黄色固体。LC-MS[M+H]527.6（C27H34N4O7+H，calc:527.9）。使用化合物JJ无需进一步纯化。
制备36
(S)-4-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苄基氨基甲酰基]-丁酸苄酯(KK)的合成。
将化合物JJ（9.58g，18.2mmol）溶于1,4-二噁烷（50ml）中并且在室温下用4N HCl/二噁烷（50ml，200mmol）处理1小时。然后，在真空下将溶剂蒸发。用醚（200ml）研磨得到的残余物。将得到的沉淀过滤，用醚（100ml）和己烷（50ml）洗涤并且在真空下干燥从而提供了化合物KK（9.64g，产率超过定量），为灰白色固体。LC-MS[M+H]426.9（C22H26N4O5+H，calc:427.3）。使用化合物KK无需进一步纯化。
制备37
(R)-4-苯基-2-苯甲基磺酰氨基-丁酸(LL)的合成
将在1,4-二噁烷（80ml）和水（50ml）的混合物中的D-高-苯丙氨酸（10.0g，55.9mmol）和NaOH（3.35g，83.8mmol）的溶液冷却至约5°C，随后交替地加入α-甲苯磺酰氯（16.0g、83.8mmol、5份×3.2g）和1.12MNaOH（50ml、55.9mmol；5份×10ml），保持pH>10。用2%H2SO4水溶液将反应混合物酸化至pH=约2。用EtOAc（2x200ml）萃取得到的溶液。将有机层用水（3x75ml）洗涤，在MgSO4上干燥，并且然后在真空下将溶剂蒸发。在真空下将得到的残余物干燥从而提供了化合物LL（12.6g，37.5mmol），为白色固体。LC-MS[M+H]334.2（C17H19NO4S+H，calc:333.4）。使用化合物LL无需进一步纯化。
制备38
(S)-4-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苄基氨基甲酰基]-4-((R)-4-苯基-2-苯甲基磺酰氨基-丁酰基氨基)-丁酸苄酯(MM)的合成
在室温下将在DMF（250ml）中的化合物LL（5.9g，17.8mmol）、化合物KK二氢氯化物（18.0mmol）、BOP（8.65g，19.6mmol）以及DIEA（10.96ml，19.6mmol）的溶液搅拌2小时。用EtOAc（750ml）稀释反应混合物并且用水（200ml）萃取。将形成的沉淀过滤，用EtOAc（200ml）和水（200ml）洗涤并且在室温下干燥过夜（约18小时）从而提供了化合物MM（8.2g，11.0mmol），为灰白色固体。LC-MS[M+H]743.6（C39H43N5O8S+H，calc:743.9）。使用化合物MM无需进一步纯化。
(S)-5-(4-甲脒基苄基氨基)-5-氧-4-((R)-4-苯基-2-(苯甲基亚磺酰氨基)丁酰氨基)戊酸（化合物108）的合成
将化合物MM（8.0g，10.77mmol）溶于乙酸（700ml）中，随后加入Pd/C（5%wt，3.0g）（为一种在水（50ml）中的混悬液）。在室温下将反应混合物进行氢化（Parr装置，5psi）3小时。将催化剂在烧结玻璃滤器上的一片Celite上进行过滤并且用甲醇洗涤。在真空下将滤液蒸发从而提供了化合物108，为无色的油。LC-MS[M+H]594.2（C30H35N5O6S+H，calc:594）。将得到的油溶于水（150ml）中并且进行HPLC纯化。[Nanosyn-PackYMC-ODS-A(100-10)C-18柱（75x300mm）；流速=250ml/分钟；注入体积150ml；流动相A：100%水、0.1%TFA；流动相B：100%乙腈、0.1%TFA；在10%B下等度洗脱4分钟，梯度洗脱至24%B18分钟，在24%B下等度洗脱20分钟，从24%B至58%B梯度洗脱68分钟；在254nm处检测]。将含有所希望的化合物的馏分合并，然后在真空下浓缩。将残余物溶于i-PrOH（75ml）中并且在真空下蒸发（该步骤重复两次）从而提供了化合物Compound108（4.5g，70%产率，98.0%纯度），为白色固体。LC-MS[M+H]594.2（C30H35N5O6S+H，calc:594）。保留时间*：3.55分钟。
*-[Chromolith SpeedRod RP-18e C18柱（4.6x50mm）；流速1.5ml/min；流动相A：0.1%TFA/水；流动相B0.1%TFA/乙腈；从5%B至100%B梯度洗脱超过9.6分钟，在254nm处检测]
虽然参考其具体的实施方案已经描述了本发明，本领域普通技术人员应当理解的是在不偏离本发明的真实精神和范围下可以进行多种改变并且可以取代多个等效物。此外，可以做出多种变更以使具体的情况、材料、物质的组成、方法、一个或多个方法步骤适合于本发明的目标、精神以及范围。所有这些变更旨在包括在在此随附的权利要求的范围内。

Claims (37)

1.一种药用组合物，该药用组合物包括一种通式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐，通式(I)为：
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)
                     (I)
其中：
X代表选自氢吗啡酮、吗啡和羟吗啡酮的一种酚类阿片样物质的一个残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个共价键替换为-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)；
R1代表甲基或乙基；
R2和R3各自独立地代表一个氢原子；
n代表2；
R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4附连到其上的碳原子的构型相应于在一种L氨基酸中的构型；并且
R5代表一个氢原子或一个N-酰基基团;以及
选自下列物质的胰蛋白酶抑制剂：
1)SBTI;
2)BBSI；
3)(S)-乙基4-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-羧酸酯
Figure FDA0000465436530000011
4)3-(4-甲脒基苯基)-2-氧代丙酸
Figure FDA0000465436530000021
5)(S)-5-(4-甲脒基苄基氨基)-5-氧-4-((R)-4-苯基-2-(苯甲基亚磺酰氨基)丁酰氨基)戊酸
Figure FDA0000465436530000022
6)6-甲脒基萘-2-基4-(二氨基亚甲基氨基)苯甲酸酯
Figure FDA0000465436530000023
2.如权利要求1所述的药用组合物，其中该酚类阿片样物质是氢吗啡酮。
3.如权利要求1所述的药用组合物，其中该酚类阿片样物质是吗啡。
4.如权利要求1所述的药用组合物，其中该酚类阿片样物质是羟吗啡酮。
5.如权利要求1至4的任一项所述的药用组合物，其中R1代表一个甲基基团。
6.如权利要求1至4的任一项所述的药用组合物，其中R1代表一个乙基。
7.如权利要求1至4的任一项所述的药用组合物，其中R4代表–CH2CH2CH2CH2NH2。
8.如权利要求1至4的任一项所述的药用组合物，其中R4代表-CH2CH2CH2NHC(=NH)(NH2)。
9.如权利要求1至4的任一项所述的药用组合物，其中R5代表一个N-酰基基团。
10.如权利要求9所述的药用组合物，其中R5是一个乙酰基基团。
11.如权利要求1至4的任一项所述的药用组合物，其中基团-C(O)-CH(R4)-NH(R5)是N-乙酰精氨酸。
12.如权利要求1所述的药用组合物，其中X是氢吗啡酮；R1是甲基；R2和R3的每一个是氢原子；n是2；R4是-CH2CH2CH2NHC(=NH)(NH2)；并且R5代表一个N-乙酰基基团。
13.如权利要求1所述的药用组合物，其中X是氢吗啡酮；R1是甲基；R2和R3的每一个是氢原子；n是2；R4是-CH2CH2CH2NHC(=NH)(NH2)；并且R5是氢。
14.如权利要求1所述的药用组合物，其中X是氢吗啡酮；R1是甲基；R2和R3的每一个是氢原子；n是2；R4是-CH2CH2CH2CH2NH2；并且R5代表一个N-乙酰基基团。
15.如权利要求1所述的药用组合物，其中X是氢吗啡酮；R1是乙基；R2和R3的每一个是氢原子；n是2；R4是-CH2CH2CH2NHC(=NH)(NH2)；并且R5代表一个N-乙酰基基团。
16.如权利要求1至4的任一项所述的药用组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂是SBTI。
17.如权利要求1－4的任一项所述的药用组合物，其中该该胰蛋白酶抑制剂是BBSI。
18.如权利要求1至4的任一项所述的药用组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂是选自：
(S)-乙基4-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-羧酸酯
Figure FDA0000465436530000041
3-(4-甲脒基苯基)-2-氧代丙酸
Figure FDA0000465436530000042
(S)-5-(4-甲脒基苄基氨基)-5-氧-4-((R)-4-苯基-2-(苯甲基亚磺酰氨基)丁酰氨基)戊酸
Figure FDA0000465436530000043
以及
6-甲脒基萘-2-基4-(二氨基亚甲基氨基)苯甲酸酯
19.如权利要求1至4的任一项所述的药用组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂是(S)-乙基4-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-羧酸酯
20.如权利要求1至4的任一项所述的药用组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂是3-(4-甲脒基苯基)-2-氧代丙酸
Figure FDA0000465436530000051
21.如权利要求1至4的任一项所述的药用组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂是(S)-5-(4-甲脒基苄基氨基)-5-氧-4-((R)-4-苯基-2-(苯甲基亚磺酰氨基)丁酰氨基)戊酸
Figure FDA0000465436530000052
22.如权利要求1至4的任一项所述的药用组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂是6-甲脒基萘-2-基4-(二氨基亚甲基氨基)苯甲酸酯
Figure FDA0000465436530000053
23.如权利要求1所述的药用组合物，它包含选自下列的化合物：
Figure FDA0000465436530000054
Figure FDA0000465436530000061
Figure FDA0000465436530000062
以及选自下组的胰蛋白酶抑制剂：
SBTI;
BBSI；
(S)-乙基4-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-羧酸酯
Figure FDA0000465436530000063
3-(4-甲脒基苯基)-2-氧代丙酸
Figure FDA0000465436530000071
(S)-5-(4-甲脒基苄基氨基)-5-氧-4-((R)-4-苯基-2-(苯甲基亚磺酰氨基)丁酰氨基)戊酸
Figure FDA0000465436530000072
6-甲脒基萘-2-基4-(二氨基亚甲基氨基)苯甲酸酯
Figure FDA0000465436530000073
24.如权利要求1至4任一项所述的药用组合物，用于制造一种用于治疗或预防疼痛的药物。
25.如权利要求1-4任一所述的药物组合物在制备治疗或预防疼痛的药物中的应用。
26.一个制备包含通式（II）化合物和胰蛋白酶抑制剂的组合物的方法，该方法包括将一种通式(II)化合物或其一种药学上可接受的盐与胰蛋白酶抑制剂组合，通式(II)为：
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)
                    (II)
或其药学上可接受的盐,
其中：
X表示选自氢吗啡酮、吗啡和羟吗啡酮的一种酚类阿片样物质的一个残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个共价键替换为-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)；
R1是甲基或乙基；
R2和R3独立地代表氢原子；
n代表2；
R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4附连到其上的碳原子的构型相应于在一种L氨基酸中的构型；并且
R5代表一个氢原子或一个N-酰基基团，
所述的胰蛋白酶抑制剂选自下列物质：
1)SBTI;
2)BBSI；
3)(S)-乙基4-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-羧酸酯
Figure FDA0000465436530000081
4)3-(4-甲脒基苯基)-2-氧代丙酸
Figure FDA0000465436530000082
5)(S)-5-(4-甲脒基苄基氨基)-5-氧-4-((R)-4-苯基-2-(苯甲基亚磺酰氨基)丁酰氨基)戊酸
Figure FDA0000465436530000091
6)6-甲脒基萘-2-基4-(二氨基亚甲基氨基)苯甲酸酯
27.如权利要求26所述的方法，其中X是氢吗啡酮；R1是甲基；R2和R3的每一个是氢原子；n是2；R4是-CH2CH2CH2NHC(=NH)(NH2)；并且R5代表一个N-乙酰基基团。
28.如权利要求26所述的方法，其中X是氢吗啡酮；R1是甲基；R2和R3的每一个是氢原子；n是2；R4是-CH2CH2CH2NHC(=NH)(NH2)；并且R5是氢。
29.如权利要求26所述的方法，其中X是氢吗啡酮；R1是甲基；R2和R3的每一个是氢原子；n是2；R4是-CH2CH2CH2CH2NH2；并且R5代表一个N-乙酰基基团。
30.如权利要求26所述的方法，其中X是氢吗啡酮；R1是乙基；R2和R3的每一个是氢原子；n是2；R4是-CH2CH2CH2NHC(=NH)(NH2)；并且R5代表一个N-乙酰基基团。
31.如权利要求26所述的方法，其中所述的胰蛋白酶抑制剂是SBTI。
32.如权利要求26所述的方法，其中所述的胰蛋白酶抑制剂是BBSI。
33.如权利要求26所述的方法，其中所述的来自大豆的胰蛋白酶抑制剂是6-甲脒基萘-2-基4-(二氨基亚甲基氨基)苯甲酸酯（化合物109）。
34.如权利要求26所述的方法，其中该胰蛋白酶抑制剂是(S)-乙基4-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-羧酸酯（化合物101）。
35.如权利要求26所述的方法，其中该胰蛋白酶抑制剂是3-(4-甲脒基苯基)-2-氧代丙酸（化合物107）。
36.如权利要求26所述的方法，其中该胰蛋白酶抑制剂是(S)-5-(4-甲脒基苄基氨基)-5-氧-4-((R)-4-苯基-2-(苯甲基亚磺酰氨基)丁酰氨基)戊酸（化合物108）。
37.如权利要求26所述的方法，其中，所述的化合物选自下列物质：
以及选自下组的胰蛋白酶抑制剂：
SBTI;
BBSI；
(S)-乙基4-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-羧酸酯
Figure FDA0000465436530000112
3-(4-甲脒基苯基)-2-氧代丙酸
Figure FDA0000465436530000113
(S)-5-(4-甲脒基苄基氨基)-5-氧-4-((R)-4-苯基-2-(苯甲基亚磺酰氨基)丁酰氨基)戊酸
Figure FDA0000465436530000114
6-甲脒基萘-2-基4-(二氨基亚甲基氨基)苯甲酸酯
Figure FDA0000465436530000121
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