JP5706825B2 - フェノール性オピオイドの放出が減弱された医薬組成物 - Google Patents

フェノール性オピオイドの放出が減弱された医薬組成物 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００８年１０月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／１０６，４００号明細書の米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく利益を主張する。
緒論
フェノール性オピオイドは乱用され易い。従って、これらの薬物のへのアクセスを制御する必要がある。薬物へのアクセスを制御すると、投与に費用がかかり、そして投薬のために姿を現すことができない患者の治療は拒否され得る。例えば、急性の疼痛を患う患者は、彼らが病院に入院しない限り、オピオイドによる治療は拒否され得る。
国際公開第ＷＯ２００７／１４０２７２号パンフレットは、フェノール性オピオイドの制御型放出を付与する所定のプロドラッグについて記載している。プロドラッグは、乱用に対して抵抗性であり、酢または重曹のような家庭用化学品の存在下で安定であり、そしてフェノール性オピオイドの放出を開始するために、消化管において酵素活性化を必要とする。プロドラッグは、酵素活性化環化放出機構を介してフェノール性オピオイドを放出すると考えられる。それ故、アミド結合の酵素誘導性切断は、求核性窒素原子を付与し、次いで、環化放出反応を経験すると考えられる。
国際公開第２００７／１４０２７２号パンフレットに記載のプロドラッグは、薬物の乱用を求める者が一般的に使用する条件に供される場合、フェノール性オピオイドの放出に抵抗性を示すが、経口的に投与される場合、フェノール性オピオイドを放出する。これは、乱用に対して実質的な保護を提供する。しかし、乱用によるものであれ、または偶発的な過剰消費によるものであれ、そのようなプロドラッグの経口での消費が、フェノール性オピオイドへの過剰暴露を潜在的に生じ得る状況が存在する。
概要
本開示物は、医薬組成物およびそれらの使用方法を提供し、ここで、医薬組成物は、フェノール性オピオイドの酵素制御放出を提供するフェノール性オピオイドプロドラッグ、およびプロドラッグの酵素切断を減弱するように、プロドラッグからのフェノール性オピオイドの酵素制御放出を仲介する酵素と相互作用する酵素インヒビターを含んでなる。
従って、一態様に従えば、本発明の実施形態は、トリプシンインヒビターおよび一般式（Ｉ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）
（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を含み、式中：
Ｘは、フェノール性オピオイドの残基を表し、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）に対する共有結合によって置き換えられ；
Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が付着する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基、またはアミノ酸の残基、ジペプチド、あるいはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体を表す。
本実施形態は、トリプシンインヒビターおよび一般式（ＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）
（ＩＩ）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を含み、式中：
Ｘは、フェノール性オピオイドの残基を表し、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）に対する共有結合によって置き換えられ；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ３が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが付着する炭素と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ２またはＲ３基は、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が付着する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）、アミノ酸の残基、ジペプチド、アミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）を表す。
本実施形態は、トリプシンインヒビターおよび一般式（ＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）
（ＩＩＩ）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供し、式中：
Ｘは、フェノール性オピオイドの残基を表し、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）に対する共有結合によって置き換えられ；
Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が付着する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）、アミノ酸の残基、ジペプチド、アミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）を表す。
本実施形態は、トリプシンインヒビターおよび一般式（ＩＶ）：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供し、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
点線は二重結合または単結合であり；
Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が付着する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基、またはアミノ酸の残基、ジペプチド、あるいはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体を表す。
本実施形態は、トリプシンインヒビターおよび一般式（Ｖ）：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供し、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
点線は二重結合または単結合であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ３が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが付着する炭素と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ２またはＲ３基は、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が付着する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）、アミノ酸の残基、ジペプチド、アミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）を表す。
本実施形態は、トリプシンインヒビターおよび一般式（ＶＩ）：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供し、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
点線は二重結合または単結合であり；
Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が付着する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）、アミノ酸の残基、ジペプチド、アミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）を表す。
図１は、化合物１単独およびＧｌｙｃｉｎｅ ｍａｘ（ダイズ）（ＳＢＴＩ）由来の様々な量のトリプシンインヒビターを伴う化合物１のラットへのＰＯ投与後のヒドロモルフォン（ＨＭ）の経時的な平均血液濃度を比較したグラフである。 図２は、化合物１単独およびオボアルブミン（ＯＶＡ）を伴う化合物１、ならびにオボアルブミンおよびＳＢＴＩを伴う化合物１のラットへのＰＯ投与後のヒドロモルフォン（ＨＭ）の経時的な平均血漿濃度を比較したグラフである。 図３は、化合物１単独およびＢｏｗｍａｎ−Ｂｉｒｋトリプシン−キモトリプシンインヒビター（ＢＢＳＩ）を伴う化合物１のラットへのＰＯ投与後のヒドロモルフォン（ＨＭ）の経時的な個々の血液濃度を比較したグラフである。 図４は、化合物２単独およびＳＢＴＩを伴う化合物２のラットへのＰＯ投与後のヒドロモルフォン（ＨＭ）放出の経時的な平均血漿濃度を比較したグラフである。 図５は、化合物３単独およびＳＢＴＩを伴う化合物３のラットへのＰＯ投与後のヒドロモルフォン（ＨＭ）放出の経時的な平均血漿濃度を比較したグラフである。 図６は、化合物４単独およびＳＢＴＩを伴う化合物４のラットへのＰＯ投与後のヒドロモルフォン（ＨＭ）放出の経時的な平均血漿濃度を比較したグラフである。 図７Ａおよび７Ｂは、任意のトリプシンインヒビターの非存在下またはＳＢＴＩ、化合物１０７、化合物１０８、もしくは化合物１０９の存在下における化合物４とトリプシンとの所定の組み合わせの暴露の結果を示すグラフである。これらの条件下で経時的に、図７Ａは、化合物４の消失を示す。 図７Ａおよび７Ｂは、任意のトリプシンインヒビターの非存在下またはＳＢＴＩ、化合物１０７、化合物１０８、もしくは化合物１０９の存在下における化合物４とトリプシンとの所定の組み合わせの暴露の結果を示すグラフである。これらの条件下で経時的に、図７Ｂは、ヒドロモルフォンの出現を示す。 図８は、化合物３単独および化合物１０１を伴う化合物３のラットへのＰＯ投与後のヒドロモルフォン（ＨＭ）放出の経時的な平均血漿濃度を比較したグラフである。 図９は、化合物４単独および化合物１０１を伴う化合物４のラットへのＰＯ投与後のヒドロモルフォン（ＨＭ）放出の経時的な平均血漿濃度を比較したグラフである。
定義
他で示さない限り、以下の用語は以下の意味を有する。任意の定義されていない用語は、それらの認識された意味を有する。
本明細書において使用する用語「アルキル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、親のアルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される飽和の分岐鎖または直鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基として、メチル；エチル、プロパン−１−イルまたはプロパン−２−イルのようなプロピル類；およびブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イルまたは２−メチル−プロパン−２−イルのようなブチル類が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含んでなる。他の実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含んでなる。なお他の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、例えば、１〜４個の炭素原子を含んでなる。
「アルケニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、親のアルケンの単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分岐鎖、直鎖または環式のアルキルラジカルを指す。基は、二重結合についてシス配座またはトランス配座のいずれで存在してもよい。典型的なアルケニル基として、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イルのようなプロペニル類；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルのようなブテニル類など；およびその他が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、親のアルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分岐鎖、直鎖または環式のアルキルラジカルを指す。典型的なアルキニル基として、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのようなプロピニル類；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのようなブチニルなど；およびその他が挙げられるが、これらに限定されない。
「アシル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０を指し、ここで、Ｒ３０は、本明細書において定義するように、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例として、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、ピペロニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。置換アシルは、アシルの置換バージョンを指し、そして例えば、スクシニルおよびマロニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アミノアシル」および「アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２を指し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群から選択され、そしてここで、Ｒ２１およびＲ２２は、場合により、それに対する窒素結合と共に接続されて、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環は、本明細書において定義されるとおりである。
「アルコキシ」は、それ自体、または別の置換基の一部として、ラジカル−ＯＲ３１を指し、ここで、Ｒ３１は、本明細書において定義するアルキルまたはシクロアルキル基を表す。代表的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシカルボニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１を指し、ここで、Ｒ３１は、本明細書において定義するアルキルまたはシクロアルキル基を表す。代表的な例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」は、それ自体、または別の置換基の一部として、親の芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される一価の芳香族炭化水素ラジカルを指す。典型的なアリール基として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン（ｈｅｘａｌｅｎｅ）、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子を含んでなる。他の実施形態では、アリール基は、６〜１２個の炭素原子を含んでなる。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルがある。
「アリールアルキル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的に、末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子のうちの１つが、アリール基によって置き換えられる非環式アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基として、ベンジル、２−フェニルエタ−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタ−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタ−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ７−Ｃ３０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は（Ｃ１−Ｃ１０）であり、そしてアリール部分は（Ｃ６−Ｃ２０）である。他の実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ７−Ｃ２０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は（Ｃ１−Ｃ８）であり、そしてアリール部分は（Ｃ６−Ｃ１２）である。
化合物は、それらの化学的構造および／または化学的名称のいずれかで同定され得る。本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有してもよく、従って、二重結合異性体（即ち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーのような立体異性体として存在してもよい。従って、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、エナンチオマー的に純粋またはジアステレオマー的に純粋）を含む化合物のすべての可能なエナンチオマーおよび立体異性体ならびにエナンチオマーおよび立体異性混合物は、本明細書における化合物の説明に含まれる。エナンチオマーおよび立体異性混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの成分のエナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。化合物はまた、エノール型、ケト型およびそれらの混合物を含むいくらかの互変異性型で存在してもよい。従って、本明細書において示す化学的構造は、例示した化合物のすべての可能な互変異性体型を包含する。記載の化合物はまた、同位体標識化合物を含み、ここで、１個以上の原子は、天然において従来見出される原子質量とは異なる原子質量を有する。本明細書において開示する化合物に組み入れられ得る同位元素の例として、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなどが挙げられるが、これらに限定されない。化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在してもよい。所定の化合物は、複数の結晶性または無定形形態で存在してもよい。一般に、すべての物理形態は、本明細書において考慮される使用に等価であり、そして本開示物の範囲内にあることが意図される。
「シクロアルキル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、飽和環式アルキルラジカルを指す。典型的なシクロアルキル基として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。他の実施形態では、シクロアルキル基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、１個以上の炭素原子（および任意の会合した水素原子）が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられる飽和環式アルキルラジカルを指す。炭素原子を置き換えるための典型的なヘテロ原子として、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。典型的なシクロヘテロアルキル基として、エポキシド類、アジリン類、チイラン類、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、それぞれ、１個以上の炭素原子（および任意の会合した水素原子）が、独立して、同じまたは異なるヘテロ芳香族基で置き換えられるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を指す。これらの基に含まれ得る典型的なヘテロ原子基として、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ３７Ｒ３８−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３９Ｒ４０、−ＰＲ４１−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ４２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳｎＲ４３Ｒ４４−などが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
「ヘテロアリール」は、それ自体、または別の置換基の一部として、親のヘテロ芳香環系の単一の原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される一価のヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基として、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜２０員環ヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０員環ヘテロアリールである。なお他の実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導されるものである。
「ヘテロアリールアルキル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的に、末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子のうちの１つが、ヘテロアリール基によって置き換えられる非環式アルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６〜３０員環ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、１〜１０員環であり、そしてヘテロアリール部分は、５〜２０員環ヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６〜２０員環ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、１〜８員環であり、そしてヘテロアリール部分は、５〜１２員環ヘテロアリールである。
「オピオイド」は、オピオイド受容体における相互作用によって、その薬理学的作用を及ぼす化学物質を指す。「フェノール性オピオイド」は、フェノール基を含有するオピオイドのサブセットを指す。フェノール性オピオイドの例を以下に提供する。
「親の芳香環系」は、それ自体、または別の置換基の一部として、共役π電子系を有する非飽和の環式または多環式環系を指す。具体的には、環のうちの１つ以上が芳香族性であり、そして環のうちの１つ以上が、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどのような飽和または不飽和である縮合環系が、「親の芳香環系」の定義内に含まれる。典型的な親の芳香環系として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン（ｈｅｘａｌｅｎｅ）、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「親のヘテロ芳香環系」は、それ自体、または別の置換基の一部として、１個以上の炭素原子（および任意の会合した水素原子）が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられる親の芳香環系を指す。炭素原子を置き換えるための典型的なヘテロ原子として、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、環のうちの１つ以上が芳香族性であり、そして環のうちの１つ以上が、例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどのような飽和または不飽和である縮合環系が、「親のヘテロ芳香環系」の定義内に含まれる。典型的な親のヘテロ芳香環系として、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「医薬組成物」は、少なくとも１つの化合物およびそれと共に化合物が患者に投与される薬学的に許容できるビヒクルを指す。
「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の所望される薬理学的活性を所有する化合物の塩を指す。そのような塩として：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸によって形成されるか；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルクロン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸によって形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合する場合に形成される塩が挙げられる。
本明細書において使用する用語「溶媒和物」は、溶質、即ち、本実施形態の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩の１つ以上の分子および溶媒の１つ以上の分子によって形成される複合体または凝集体を指す。そのような溶媒和は、典型的に、実質的に一定のモル比の溶質および溶媒を有する結晶固体である。代表的な溶媒として、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
「薬学的に許容できるビヒクル」は、化合物と共に、もしくは化合物中にあって投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはキャリアを指す。
「患者」として、ヒト、ならびにまた、家畜、動物園の動物およびネコ、イヌまたはウマのようなペット（伴侶）動物のような他の哺乳動物が挙げられる。
「防止する」または「防止」または「予防」は、疼痛のような病態の発生の危険性を低減することを指す。
「プロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために身体内での転換を必要とする活性薬剤の誘導体を指す。プロドラッグは、しばしば、必ずしもそうではないが、活性薬剤に変換されるまで、薬理学的に不活性である。
「プロモイエティ」は、活性薬剤内の官能基を遮蔽するために使用する場合、活性薬剤をプロドラッグに変換する保護基の形態を指す。典型的に、プロモイエティは、インビボでの酵素的または非酵素的手段によって切断される結合を介して、薬物に付着される。
「保護基」は、分子遮蔽中の反応性官能基に付着する場合、官能基の反応性を低減または防止する原子の一群を指す。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”（Ｗｉｌｅｙ，２ｎｄ ｅｄ．１９９１）およびＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，”Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）において見出すことができる。代表的なアミノ保護基として、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシ保護基として、ベンジル、およびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルのようなヒドロキシ基がアシル化されるかまたはアルキル化されるかのいずれかであるものが挙げられるが、これらに限定されない。
「置換された」は、１個以上の水素原子が、独立して、同じまたは異なる置換基で置き換えられる基を指す。典型的な置換基として、アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、−Ｍ、−Ｒ６０、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ６０Ｒ６１、＝ＮＲ６０、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６０）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ６０、−ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−ＮＲ６２Ｃ（Ｓ）ＮＲ６０Ｒ６１、−ＮＲ６２Ｃ（ＮＲ６３）ＮＲ６０Ｒ６１および−Ｃ（ＮＲ６２）ＮＲ６０Ｒ６１が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｍはハロゲンであり；Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであるか、または場合により、Ｒ６０およびＲ６１は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
疼痛のような任意の病態を「治療する」または「治療」は、所定の実施形態において、病態を改善すること（即ち、病態の発達を阻止または低減すること）を指す。所定の実施形態では、「治療する」または「治療」は、患者によって認識され得ない少なくとも１つの物理パラメータを改善することを指す。所定の実施形態では、「治療する」または「治療」は、物理的に（例えば、認識可能な徴候の安定化）、生理学的（例えば、物理パラメータの安定化）、またはその両方のいずれかで病態を阻害することを指す。所定の実施形態では、「治療する」または「治療」は、病態の発生を遅延させることを指す。
「治療有効量」は、疼痛のような病態を防止または治療するために患者に投与する場合の化合物の量が、そのような治療を生じさせるのに十分であることを意味する。「治療有効量」は、化合物、患者の病態およびその重症度ならびに年齢、重量などに依存して、変動する。
詳細な説明
本発明についてさらに詳細に説明する前に、本発明は、記載された特定の実施形態に限定されるものではなく、当然のことながら多様であり得ることは理解されたい。また、本明細書において使用する用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とするものであって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、特定の実施形態に限定されることを意図していないことも理解されたい。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別段文脈が明示しない限り、複数の指示対象も含むことが留意されなければならない。特許請求の範囲は、任意の随意的要素を除外するために起案され得ることもさらに留意される。従って、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙と関連して、「単に」、「唯一の」などのような排他的用語を使用するため、または「消極的な」限定を使用するための前提として働くように意図される。
本明細書において使用する用語「ａ」実体または「ａｎ」実体は、その実体の１つ以上を指すことを理解すべきである。例えば、化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、１つ以上（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）の化合物を指す。従って、用語「ａ」、「ａｎ」、「１つ以上（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」および「少なくとも１つ（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」は、同義的に使用することができる。同様に、用語「含んでなる」、「含む」および「有する」も、同義的に使用することができる。
本明細書において考察する刊行物は、本出願の出願日前に開示されたもののみ提供している。本明細書には、先行本発明に基づいて、本発明がそのような刊行物に先行する権利を有さないものと承認するように解釈されるものは含まれていない。さらに、提供した公開日は、実際の公開日とは異なることもあるため、独立して確認する必要があり得る。
別段定義しない限り、本明細書において使用するすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当該技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または等価なあらゆる方法および材料は、本発明の実践または試験にも使用することができるが、ここで、好適な方法および材料について説明する。本明細書において言及するすべての刊行物は、引用する刊行物に関連する方法および／または材料を開示および説明するために、本明細書において参考として援用される。
別段留意する場合を除いて、本実施形態の方法および教示内容は、一般的に、当該技術分野において周知の従来の方法に従って、ならびに本明細書を通して引用および考察した様々な一般的および特定の参考文献において記載のとおりに、実施される。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２００２，ｐｐ．３６０−３６１，１０８４−１０８５；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照のこと。
主題化合物を命名するために本明細書において使用する命名法を、本明細書の実施例に例示する。可能である場合、この命名法は、一般的に、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆ．）を使用して誘導した。
今回、フェノール性オピオイドの減弱された放出は、国際公開第２００７／１４０２７２号パンフレットに記載の特定のプロドラッグと組み合わせたダイズ由来のトリプシンインヒビターを投与することによって達成することができることを見出した。
代表的実施形態
本開示物は、医薬組成物およびそれらの使用方法を提供し、ここで、医薬組成物は、フェノール性オピオイドの酵素制御放出を提供するフェノール性オピオイドプロドラッグ、およびプロドラッグの酵素切断を減弱するように、プロドラッグからのフェノール性オピオイドの酵素制御放出を仲介する酵素と相互作用する酵素インヒビターを含んでなる。本開示物は、トリプシンインヒビター、および切断される場合、フェノール性オピオイドの放出を容易にするトリプシン−不安定部分を含有するフェノール性オピオイドプロドラッグを含んでなる医薬組成物を提供する。フェノール性オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターの例を以下に記載する。
フェノール性オピオイドプロドラッグ
所定の実施形態に従えば、フェノール性オピオイドの酵素制御放出を提供するフェノール性オピオイドプロドラッグが提供される。フェノール性オピオイドプロドラッグは、フェノール性水素原子が、酵素切断部分で保護される窒素求核種を所有するスペーサー脱離基で置換されている対応する化合物であり、スペーサー脱離基および窒素求核種の配置は、切断部分の酵素切断時に、フェノール性オピオイドを提供するように、スペーサー脱離基から化合物を遊離させて、窒素求核種が環式尿素を形成することが可能であるように配置される。
酵素切断部分を切断することが可能な酵素は、ペプチダーゼであってもよい−酵素切断部分は、アミド（例えば、ペプチド：−ＮＨＣＯ−）結合を介して、求核性窒素に連結されている。いくつかの実施形態では、酵素は、タンパク質の消化酵素である。
式Ｉ〜ＶＩ
本明細書において示すように、式Ｉは、式ＩＩの化合物を説明し、式中、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル基であり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；かつＲ５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の残基、ジペプチド、アミノ酸またはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）を表す。
式ＩＩＩは、式ＩＩの化合物を説明し、式中、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル基であり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；かつＲ５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の残基、ジペプチド、アミノ酸またはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）を表す。
式ＩＶは、式Ｉの化合物を説明し、ここで、「Ｘ」は、所定のフェノール性オピオイドで構造的に置き換えられる。
また、本明細書において示すように、式ＩＶは、式Ｖの化合物を説明し、式中、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル基であり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；かつＲ５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の残基、ジペプチド、アミノ酸またはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）を表す。
式ＶＩは、式Ｖの化合物を説明し、式中、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル基であり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；かつＲ５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシルを含む）、アミノ酸の残基、ジペプチド、アミノ酸またはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）を表す。
式Ｉ〜ＩＩＩでは、Ｘは、フェノール性オピオイドの残基を表し、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）に対する共有結合によって置き換えられる。
上記で開示したように、「オピオイド」は、オピオイド受容体における相互作用によって、その薬理学的作用を及ぼす化学物質を指す。「フェノール性オピオイド」は、フェノール基を含有するオピオイドのサブセットを指す。例えば、フェノール性オピオイドとして、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、ジプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、モルヒネ（およびその代謝物）、ナルメフェン、ナロキソン、Ｎ−メチルナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、オキシモルフォン、オリパビン、ケトベミドン、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、メプタジノール、Ｏ−デスメチルトラマドール、タペンタド、ナロルフィンが挙げられるが、これらに限定されない。上記のフェノール性オピオイドの構造を、以下に示す：
所定の実施形態では、フェノール性オピオイドは、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、またはモルヒネである。
式Ｉ〜ＶＩを、これから以下により詳細に説明する。
式Ｉ
式（Ｉ）の化合物は、求核性窒素原子がＬ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基に結合している国際公開第２００７／１４０２７２号パンフレットにおいて開示された化合物に対応する。
Ｘにおいて提供されるフェノール性オピオイドに見合う例は、オキシモルフォン、ヒドロモルフォンおよびモルヒネである。
Ｒ１に見合う例は、メチルおよびエチル基である。
Ｒ２およびＲ３のそれぞれに見合う例は、水素原子である。
ｎに見合う例は、２である。
一実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２を表す。
アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸であり得る。天然に存在するアミノ酸は、通常、Ｌ型を有することが理解されよう。
Ｒ５について述べると、特に見合う例は、以下の通りである：
Ｎ−アシル基については：アセチルのようなＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルのようなＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；
アミノ酸については：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリンが；および
ジペプチドについては：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから独立して選択される任意の２つのアミノ酸の組み合わせ。
Ｒ５について特に見合う例は、以下の通りである：
水素原子；
Ｎ−アシル基については：アセチルのようなＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルのようなＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；および
アミノ酸の残基、ジペプチド、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体については：グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル。
一実施形態では、Ｒ５は、Ｎ−アセチル、グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル、例えば、Ｎ−アセチルを表す。
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）によって表される基の例は、Ｎ−アセチルアルギニルである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ヒドロモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート、またはその薬学的に許容できる塩である。この化合物については、国際公開第２００７／１４０２７２号パンフレットの実施例３に記載されている。
式ＩＩ
本実施形態は、一般式（ＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）
（ＩＩ）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中：
Ｘは、フェノール性オピオイドの残基を表し、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）に対する共有結合によって置き換えられ；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ３が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが付着する炭素と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ２またはＲ３基は、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が付着する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）、アミノ酸の残基、ジペプチド、アミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）を表す。
式ＩＩでは、Ｘにおいて提供されるフェノール性オピオイドに見合う例は、オキシモルフォン、ヒドロモルフォンおよびモルヒネである。
式ＩＩでは、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され得る。ある場合において、Ｒ１は（１−６Ｃ）アルキルである。他の場合において、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキルである。他の場合において、Ｒ１はメチルまたはエチルである。他の場合において、Ｒ１はメチルである。場合によっては、Ｒ１はエチルである。
ある場合において、Ｒ１は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルで置換されたアルキル基である。ある場合において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
ある場合において、式ＩＩでは、Ｒ１は、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。ある場合において、式ＩＩでは、Ｒ１は、アリールアルキルである。ある場合において、Ｒ１は置換アリールアルキルである。ある場合において、Ｒ１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルで置換されたアリールアルキル基である。ある場合において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であって、ここで、ｑは１〜１０の整数である。ある場合において、Ｒ１は、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
ある場合において、式ＩＩでは、Ｒ１は、アリールである。ある場合において、Ｒ１は置換アリールである。ある場合において、Ｒ１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルで置換されたアリール基である。ある場合において、Ｒ１は、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
式ＩＩでは、各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され得る。ある場合において、Ｒ２は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ２は水素である。ある場合において、Ｒ ２ はアルキルである。ある場合において、Ｒ２はアシルである。ある場合において、Ｒ２はアミノアシルである。
式ＩＩでは、各Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され得る。ある場合において、Ｒ３は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ３は水素である。ある場合において、Ｒ３はアルキルである。ある場合において、Ｒ３はアシルである。ある場合において、Ｒ３はアミノアシルである。
ある場合において、Ｒ２およびＲ３は水素である。ある場合において、同じ炭素上のＲ２およびＲ３は、両方ともアルキルである。ある場合において、同じ炭素上のＲ２およびＲ３は、メチルである。ある場合において、同じ炭素上のＲ２およびＲ３は、エチルである。
式ＩＩでは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付着する炭素と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ２またはＲ３基は、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、Ｒ２およびＲ３は、それらが付着する炭素と共に、シクロアルキル基を形成することができる。それ故、ある場合において、同じ炭素上のＲ２およびＲ３は、スピロ環を形成する。ある場合において、Ｒ２およびＲ３は、それらが付着する炭素と共に、置換シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ２またはＲ３基は、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ２またはＲ３基は、それらが付着する炭素原子と共に、置換シクロアルキル基を形成することができる。
ある場合において、Ｒ２およびＲ３のうち一方はアミノアシルである。
ある場合において、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、フェニレンジアミンを含んでなるアミノアシルである。ある場合において、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、
であって；ここで、各Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから選択され、そしてＲ１１は、アルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１０のうち少なくとも１つは、アシルである。ある場合において、Ｒ１０のうち少なくとも１つは、アルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１０のうち少なくとも１つは、水素である。ある場合において、Ｒ１０のうち両方が水素である。
ある場合において、Ｒ２およびＲ３のうち一方は
であり；ここで、Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。ある場合において、Ｒ１０はアシルである。ある場合において、Ｒ１０はアルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１０は水素である。
ある場合において、Ｒ２またはＲ３は、分子内環化の速度をモジュレートすることができる。Ｒ２またはＲ３は、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素である対応する分子と比較して、分子内環化の速度を増加することができる。ある場合において、Ｒ２またはＲ３は、電子吸引基または電子供与基を含んでなる。ある場合において、Ｒ２またはＲ３は、電子吸引基を含んでなる。ある場合において、Ｒ２またはＲ３は、電子供与基を含んでなる。
電子吸引置換基を官能化することが可能な原子および基は、有機化学の分野において周知である。それらは、電気陰性原子および電気陰性原子を含有する基を含む。そのような基は、電子密度の誘導性吸引を介して、β位における求核性窒素の塩基度またはプロトン化状態を低下するように機能する。そのような基はまた、アルキレン鎖に沿った他の位置上に位置することができる。例として、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子）、アシル基（例えば、アルカノイル基、アロイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアミノカルボニル基（例えば、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルもしくはアリールアミノカルボニル基））、オキソ（＝Ｏ）置換基、ニトリル基、ニトロ基、エーテル基（例えば、アルコキシ基）およびオルト位、パラ位またはオルト位およびパラ位の両方において置換基を有するフェニル基（各置換基は、ハロゲン原子、フルオロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ基、シアノ基およびカルボキシル基から独立して選択される）が挙げられる。電子吸引置換基のそれぞれは、独立して、これらから選択することができる。
ある場合において、−［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）］ｎ−は、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ（Ｆ２）ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−；−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５）−；および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−から選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルを表し、そしてＲ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、（１−６Ｃ）アルキルを表す。
式ＩＩでは、ｎは２〜４の整数を表す。ｎに見合う例は、２である。ｎに見合う例は、３である。ｎに見合う例は、４である。
式ＩＩでは、一実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２を表す。もう１つの実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表す。
アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸であり得る。天然に存在するアミノ酸は、通常、Ｌ型を有することが理解されよう。
式ＩＩでは、Ｒ５について述べると、特に見合う例は、以下の通りである：
Ｎ−アシル基については：アセチルのようなＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルのようなＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；
アミノ酸については：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリンが；および
ジペプチドについては：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから独立して選択される任意の２つのアミノ酸の組み合わせ。
式ＩＩでは、Ｒ５について特に見合う例は、以下の通りである：
水素原子；
Ｎ−アシル基については：アセチルのようなＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルのようなＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；および
アミノ酸の残基、ジペプチド、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体については：グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル。
式ＩＩでは、一実施形態において、Ｒ５は、Ｎ−アセチル、グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル、例えば、Ｎ−アセチルを表す。
式ＩＩでは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）によって表される基の例は、Ｎ−アセチルアルギニルまたはＮ−アセチルリジニルである。
式ＩＩでは、ある場合において、Ｒ５は、置換アシルを表す。ある場合において、Ｒ５は、マロニルまたはスクシニルであり得る。
式ＩＩでは、ある場合において、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）によって表される基は、Ｎ−マロニルアルギニル、Ｎ−マロニルリジニル、Ｎ−スクシニルアルギニルおよびＮ−スクシニルリジニルである。
式ＩＩＩ
本実施形態は、一般式（ＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）
（ＩＩＩ）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中：
Ｘは、フェノール性オピオイドの残基を表し、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）に対する共有結合によって置き換えられ；
Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が付着する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）、アミノ酸の残基、ジペプチド、アミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）を表す。
式ＩＩＩでは、Ｘにおいて提供されるフェノール性オピオイドに見合う例は、オキシモルフォン、ヒドロモルフォンおよびモルヒネである。
式ＩＩＩでは、Ｒ１に見合う例は、メチルおよびエチル基である。
式ＩＩＩでは、Ｒ２およびＲ３のそれぞれに見合う例は、水素原子である。
式ＩＩＩでは、ｎに見合う例は、２である。
式ＩＩＩでは、一実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２を表す。もう１つの実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表す。
アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸であり得る。天然に存在するアミノ酸は、通常、Ｌ型を有することが理解されよう。
式ＩＩＩでは、Ｒ５について述べると、特に見合う例は、以下の通りである：
Ｎ−アシル基については：アセチルのようなＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルのようなＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；
アミノ酸については：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリンが；および
ジペプチドについては：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから独立して選択される任意の２つのアミノ酸の組み合わせ。
式ＩＩＩでは、Ｒ５について特に見合う例は、以下の通りである：
水素原子；
Ｎ−アシル基については：アセチルのようなＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルのようなＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；および
アミノ酸の残基、ジペプチド、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体については：グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル。
式ＩＩＩでは、一実施形態において、Ｒ５は、Ｎ−アセチル、グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル、例えば、Ｎ−アセチルを表す。
式ＩＩＩでは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）によって表される基の例は、Ｎ−アセチルアルギニルまたはＮ−アセチルリジニルである。
式ＩＩＩでは、ある場合において、Ｒ５は、置換アシルを表す。ある場合において、Ｒ５は、マロニルまたはスクシニルであり得る。
式ＩＩＩでは、ある場合において、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）によって表される基は、Ｎ−マロニルアルギニル、Ｎ−マロニルリジニル、Ｎ−スクシニルアルギニルおよびＮ−スクシニルリジニルである。
式ＩＶ
本実施形態は、一般式（ＩＶ）：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
点線は二重結合または単結合であり；
Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が付着する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基、またはアミノ酸の残基、ジペプチド、あるいはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体を表す。
式ＩＶでは、Ｒａの所定の例は、水素である。式ＩＶでは、Ｒａの所定の例は、ヒドロキシルである。
式ＩＶでは、Ｒｂの所定の例は、オキソ（＝Ｏ）である。式ＩＶでは、Ｒｂの所定の例は、ヒドロキシルである。
式ＩＶでは、点線の所定の例は、二重結合である。式ＩＶでは、点線の所定の例は、単結合である。
式ＩＶでは、Ｒ１に見合う例は、メチルおよびエチル基である。
式ＩＶでは、Ｒ２およびＲ３のそれぞれに見合う例は、水素原子である。
式ＩＶでは、ｎに見合う例は、２である。
式ＩＶでは、一実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２を表す。
アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸であり得る。天然に存在するアミノ酸は、通常、Ｌ型を有することが理解されよう。
式ＩＶでは、Ｒ５について述べると、特に見合う例は、以下の通りである：
Ｎ−アシル基については：アセチルのようなＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルのようなＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；
アミノ酸については：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリンが；および
ジペプチドについては：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから独立して選択される任意の２つのアミノ酸の組み合わせ。
式ＩＶでは、Ｒ５について特に見合う例は、以下の通りである：
水素原子；
Ｎ−アシル基については：アセチルのようなＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルのようなＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；および
アミノ酸の残基、ジペプチド、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体については：グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル。
式ＩＶでは、一実施形態において、Ｒ５は、Ｎ−アセチル、グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル、例えば、Ｎ−アセチルを表す。
式ＩＶでは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）によって表される基の例は、Ｎ−アセチルアルギニルである。
式Ｖ
本実施形態は、一般式（Ｖ）：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
点線は二重結合または単結合であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ３が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが付着する炭素と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ２またはＲ３基は、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が付着する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）、アミノ酸の残基、ジペプチド、アミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）を表す。
式Ｖでは、Ｒａの所定の例は、水素である。式Ｖでは、Ｒａの所定の例は、ヒドロキシルである。
式Ｖでは、Ｒｂの所定の例は、オキソ（＝Ｏ）である。式Ｖでは、Ｒｂの所定の例は、ヒドロキシルである。
式Ｖでは、点線の所定の例は、二重結合である。式Ｖでは、点線の所定の例は、単結合である。
式Ｖでは、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され得る。ある場合において、Ｒ１は（１−６Ｃ）アルキルである。他の場合において、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキルである。他の場合において、Ｒ１はメチルまたはエチルである。他の場合において、Ｒ１はメチルである。場合によっては、Ｒ１はエチルである。
ある場合において、Ｒ１は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルで置換されたアルキル基である。ある場合において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
ある場合において、式Ｖでは、Ｒ１は、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。ある場合において、式Ｖでは、Ｒ１は、アリールアルキルである。ある場合において、Ｒ１は置換アリールアルキルである。ある場合において、Ｒ１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルで置換されたアリールアルキル基である。ある場合において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であって、ここで、ｑは１〜１０の整数である。ある場合において、Ｒ１は、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
ある場合において、式Ｖでは、Ｒ１は、アリールである。ある場合において、Ｒ１は置換アリールである。ある場合において、Ｒ１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルで置換されたアリール基である。ある場合において、Ｒ１は、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
式Ｖでは、各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され得る。ある場合において、Ｒ２は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ２は水素である。ある場合において、Ｒ ２ はアルキルである。ある場合において、Ｒ２はアシルである。ある場合において、Ｒ２はアミノアシルである。
式Ｖでは、各Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され得る。ある場合において、Ｒ３は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ３は水素である。ある場合において、Ｒ３はアルキルである。ある場合において、Ｒ３はアシルである。ある場合において、Ｒ３はアミノアシルである。
ある場合において、Ｒ２およびＲ３は水素である。ある場合において、同じ炭素上のＲ２およびＲ３は、両方ともアルキルである。ある場合において、同じ炭素上のＲ２およびＲ３は、メチルである。ある場合において、同じ炭素上のＲ２およびＲ３は、エチルである。
式Ｖでは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付着する炭素と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ２またはＲ３基は、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、Ｒ２およびＲ３は、それらが付着する炭素と共に、シクロアルキル基を形成することができる。それ故、ある場合において、同じ炭素上のＲ２およびＲ３は、スピロ環を形成する。ある場合において、Ｒ２およびＲ３は、それらが付着する炭素と共に、置換シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ２またはＲ３基は、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ２またはＲ３基は、それらが付着する炭素原子と共に、置換シクロアルキル基を形成することができる。
ある場合において、Ｒ２およびＲ３のうち一方はアミノアシルである。
ある場合において、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、フェニレンジアミンを含んでなるアミノアシルである。ある場合において、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、
であって；ここで、各Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから選択され、そしてＲ１１は、アルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１０のうち少なくとも１つは、アシルである。ある場合において、Ｒ１０のうち少なくとも１つは、アルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１０のうち少なくとも１つは、水素である。ある場合において、Ｒ１０のうち両方が水素である。
ある場合において、Ｒ２およびＲ３のうち一方は
であり；ここで、Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。ある場合において、Ｒ１０はアシルである。ある場合において、Ｒ１０はアルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１０は水素である。
ある場合において、Ｒ２またはＲ３は、分子内環化の速度をモジュレートすることができる。Ｒ２またはＲ３は、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素である対応する分子と比較して、分子内環化の速度を増加することができる。ある場合において、Ｒ２またはＲ３は、電子吸引基または電子供与基を含んでなる。ある場合において、Ｒ２またはＲ３は、電子吸引基を含んでなる。ある場合において、Ｒ２またはＲ３は、電子供与基を含んでなる。
電子吸引置換基を官能化することが可能な原子および基は、有機化学の分野において周知である。それらは、電気陰性原子および電気陰性原子を含有する基を含む。そのような基は、電子密度の誘導性吸引を介して、β位における求核性窒素の塩基度またはプロトン化状態を低下するように機能する。そのような基はまた、アルキレン鎖に沿った他の位置上に位置することができる。例として、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子）、アシル基（例えば、アルカノイル基、アロイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアミノカルボニル基（例えば、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルもしくはアリールアミノカルボニル基））、オキソ（＝Ｏ）置換基、ニトリル基、ニトロ基、エーテル基（例えば、アルコキシ基）およびオルト位、パラ位またはオルト位およびパラ位の両方において置換基を有するフェニル基（各置換基は、ハロゲン原子、フルオロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ基、シアノ基およびカルボキシル基から独立して選択される）が挙げられる。電子吸引置換基のそれぞれは、独立して、これらから選択することができる。
ある場合において、−［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）］ｎ−は、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ（Ｆ２）ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−；−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５）−；および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−から選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルを表し、そしてＲ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、（１−６Ｃ）アルキルを表す。
式Ｖでは、ｎは２〜４の整数を表す。ｎに見合う例は、２である。ｎに見合う例は、３である。ｎに見合う例は、４である。
式Ｖでは、一実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２を表す。もう１つの実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表す。
アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸であり得る。天然に存在するアミノ酸は、通常、Ｌ型を有することが理解されよう。
式Ｖでは、Ｒ５について述べると、特に見合う例は、以下の通りである：
Ｎ−アシル基については：アセチルのようなＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルのようなＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；
アミノ酸については：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリンが；および
ジペプチドについては：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから独立して選択される任意の２つのアミノ酸の組み合わせ。
式Ｖでは、Ｒ５について特に見合う例は、以下の通りである：
水素原子；
Ｎ−アシル基については：アセチルのようなＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルのようなＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；および
アミノ酸の残基、ジペプチド、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体については：グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル。
式Ｖでは、一実施形態において、Ｒ５は、Ｎ−アセチル、グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル、例えば、Ｎ−アセチルを表す。
式Ｖでは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）によって表される基の例は、Ｎ−アセチルアルギニルまたはＮ−アセチルリジニルである。
式Ｖでは、ある場合において、Ｒ５は、置換アシルを表す。ある場合において、Ｒ５は、マロニルまたはスクシニルであり得る。
式Ｖでは、ある場合において、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）によって表される基は、Ｎ−マロニルアルギニル、Ｎ−マロニルリジニル、Ｎ−スクシニルアルギニルおよびＮ−スクシニルリジニルである。
式ＶＩ
本実施形態は、一般式（ＶＩ）：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
点線は二重結合または単結合であり；
Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が付着する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）、アミノ酸の残基、ジペプチド、アミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体（Ｎ−置換アシル誘導体を含む）を表す。
式ＶＩでは、Ｒａの所定の例は、水素である。式ＶＩでは、Ｒａの所定の例は、ヒドロキシルである。
式ＶＩでは、Ｒｂの所定の例は、オキソ（＝Ｏ）である。式ＶＩでは、Ｒｂの所定の例は、ヒドロキシルである。
式ＶＩでは、点線の所定の例は、二重結合である。式ＶＩでは、点線の所定の例は、単結合である。
式ＶＩでは、Ｒ１に見合う例は、メチルおよびエチル基である。
式ＶＩでは、Ｒ２およびＲ３のそれぞれに見合う例は、水素原子である。
式ＶＩでは、ｎに見合う例は、２である。
式ＶＩでは、一実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２を表す。もう１つの実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表す。
アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸であり得る。天然に存在するアミノ酸は、通常、Ｌ型を有することが理解されよう。
式ＶＩでは、Ｒ５について述べると、特に見合う例は、以下の通りである：
Ｎ−アシル基については：アセチルのようなＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルのようなＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；
アミノ酸については：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリンが；および
ジペプチドについては：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから独立して選択される任意の２つのアミノ酸の組み合わせ。
式ＶＩでは、Ｒ５について特に見合う例は、以下の通りである：
水素原子；
Ｎ−アシル基については：アセチルのようなＮ−（１−４Ｃ）アルカノイル基、Ｎ−ベンゾイルのようなＮ−アロイル基、またはＮ−ピペロニル基；および
アミノ酸の残基、ジペプチド、またはアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体については：グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル。
式ＶＩでは、一実施形態において、Ｒ５は、Ｎ−アセチル、グリシニルまたはＮ−アセチルグリシニル、例えば、Ｎ−アセチルを表す。
式ＶＩでは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）によって表される基の例は、Ｎ−アセチルアルギニルまたはＮ−アセチルリジニルである。
式ＶＩでは、ある場合において、Ｒ５は、置換アシルを表す。ある場合において、Ｒ５は、マロニルまたはスクシニルであり得る。
式ＶＩでは、ある場合において、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨ（Ｒ５）によって表される基は、Ｎ−マロニルアルギニル、Ｎ−マロニルリジニル、Ｎ−スクシニルアルギニルおよびＮ−スクシニルリジニルである。
一般的合成実験手順
式Ｉの化合物は、国際公開第２００７／１４０２７２号パンフレットに記載の特定のプロドラッグであり、そして式Ｉの化合物の合成について、本明細書において説明する。
国際公開第２００７／１４０２７２号パンフレットにおける合成スキームおよび手順はまた、式Ｉ〜ＶＩの化合物を合成するのに使用することができる。本明細書に記載の化合物は、スキーム１に一般的に例示した経路を介して得ることができる。
本明細書に記載のプロモイエティは、当業者に既知の手順によって、調製し、そしてフェノール類を含有する薬物に付着させることができる（例えば、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”（Ｗｉｌｅｙ，２ｎｄ ｅｄ．１９９１）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，”Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）；“Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｆｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７，（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）；Ｔｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１）；“Ｔｈｅｉｌｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４５，（Ｋａｒｇｅｒ，１９９１）；Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），１９９１；Ｌａｒｏｃｋ “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，”（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，“Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９５），Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，１９８４）；Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，“Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，１９８４）を参照のこと。さらに、出発物質は、商業的供給源からかまたは良好に確立された合成手順、上掲を介して、得ることができる。
ここで、スキーム１および上掲の式Ｉ（ここで、例示的目的のために、ＴはＮＨであり、ＹはＮＲ１であり、ＷはＮＨであり、ｐは１であり、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は先に定義したとおりであり、Ｘはフェノール性オピオイドであり、Ｐは保護基であり、そしてＭは脱離基である）を参考にして、化合物１−１を、適切なカルボン酸またはカルボン酸等価物でアシル化して、化合物１−２を提供することができ、次いで、脱保護して、化合物１−３を得ることができる。次いで、化合物１−３を、活性型炭酸等価物１−４と反応させて、化合物１−５が提供される。
式ＩＩ〜ＶＩの化合物について、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｎ−は、ＹとＴとの間の−（ＣＨ２−ＣＨ２）−部分に対応する。それ故、式ＩＩ〜ＶＩの化合物の合成では、化合物１−１は、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｎ−に対する適切な実体を有して、式ＩＩ〜ＶＩの化合物の合成を生じる。
トリプシンインヒビター
本明細書において使用する用語「トリプシンインヒビター」は、基質に対するトリプシンの作用を阻害することが可能な任意の因子を指す。トリプシンを阻害する因子の能力は、当該技術分野において周知のアッセイを使用して、測定することができる。例えば、典型的なアッセイでは、１単位は、１ベンゾイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル単位（ＢＡＥＥ−Ｕ）だけトリプシン活性を低減するインヒビターの量に対応する。１ＢＡＥＥ−Ｕは、ｐＨ７．６および２５℃において、２５３ｎｍにおける吸光度を、１分間あたり０．００１だけ増加する酵素の量である。例えば、Ｋ．Ｏｚａｗａ，Ｍ．Ｌａｓｋｏｗｓｋｉ，１９６６，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４１，３９５５およびＹ．Ｂｉｒｋ，１９７６，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．４５，７００を参照のこと。
当該技術分野において既知の多くのトリプシンインヒビターが存在し、トリプシンに特異的であるインヒビター、ならびにトリプシンおよびキモトリプシンのような他のプロテアーゼを阻害するインヒビターの両方がある。トリプシンインヒビターは、多様な動物または植物供給源から誘導することができる：例えば、ダイズ、トウモロコシ、ライマメおよび他の豆類、カボチャ、ヒマワリ、ウシならびに他の動物の膵臓および肺、ニワトリおよびシチメンチョウの卵白、ダイズベースの小児用処方物、ならびに哺乳動物の血液。トリプシンインヒビターはまた、微生物起源であり得：例えば、アンチパイン；例えば、Ｈ．Ｕｍｅｚａｗａ，１９７６，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．４５，６７８を参照のこと。トリプシンインヒビターはまた、アルギニンもしくはリジンミミックまたは他の合成化合物であり得る：例えば、アリールグアニジン、ベンズアミジン、３，４−ジクロロイソクマリン、ジイソプロピルフルオロホスフェート、ガベキセート、メシレートまたはフェニルメタンスルホニルフルオリド。本明細書において使用するように、アルギニンまたはリジンミミックは、トリプシンのＰ１ポケットに結合する、および／またはトリプシン活性部位の機能を妨害することが可能な化合物である。
一実施形態では、トリプシンインヒビターは、ダイズから誘導される。ダイズ（Ｇｌｙｃｉｎｅ ｍａｘ）から誘導されるトリプシンインヒビターは、容易に入手可能であり、そしてヒトにおける消費に安全であると考えられる。それらには、トリプシンを阻害するＳＢＴＩ、ならびにトリプシンおよびキモトリプシンを阻害するＢｏｗｍａｎ−Ｂｉｒｋインヒビターが含まれるが、これらに限定されない。そのようなトリプシンインヒビターは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから入手可能である。
本実施形態に従う医薬組成物は、１つ以上の他のトリプシンインヒビターをさらに含んでなり得ることが理解されよう。
小分子トリプシンインヒビター
上述のとおり、トリプシンインヒビターは、アルギニンもしくはリジンミミックまたは他の合成化合物であり得る。所定の実施形態では、トリプシンインヒビターは、アルギニンミミックまたはリジンミミックであり、ここで、アルギニンミミックまたはリジンミミックは合成化合物である。
所定のトリプシンインヒビターは、以下の式の化合物を含み：
ここで：
Ｑ１は、−Ｏ−Ｑ４または−Ｑ４−ＣＯＯＨから選択され、ここで、Ｑ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｑ２は、ＮまたはＣＨであり；かつ
Ｑ３は、アリールまたは置換アリールである。
所定のトリプシンインヒビターは、以下の式の化合物を含み：
ここで：
Ｑ５は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−Ｑ６−Ｑ７−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ５であって、ここで、
Ｑ６は、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨであり；
Ｑ７は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６Ｈ５であり；かつ
ｐは、１〜３の整数であり；かつ
ｒは、１〜３の整数である。
所定のトリプシンインヒビターは、以下を含む：
所定の実施形態では、トリプシンインヒビターは、ＳＢＴＩ、ＢＢＳＩ、化合物１０１、化合物１０６、化合物１０８、化合物１０９、または化合物１１０である。
医薬組成物
上記で考察したように、本開示物は、トリプシンインヒビター、および切断される場合、フェノール性オピオイドの放出を容易にするトリプシン−不安定部分を含有するフェノール性オピオイドプロドラッグを含んでなる医薬組成物を提供する。フェノール性オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを含有する組成物の例を以下に記載する。
式Ｉ〜ＶＩとトリプシンインヒビターとの組み合わせ
本実施形態は、トリプシンインヒビターおよび一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
本実施形態は、トリプシンインヒビターおよび一般式（ＩＩ）〜（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
所定の実施形態は、式Ｉの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで、式Ｉのフェノール性オピオイドおよびトリプシンインヒビターを以下の表に示す。
所定の実施形態は、式Ｉの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで、式Ｉのフェノール性オピオイドおよびトリプシンインヒビターを以下の表に示す。
所定の実施形態は、式Ｉの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで、式Ｉのフェノール性オピオイドおよびトリプシンインヒビターを以下の表に示す。
所定の実施形態は、式Ｉの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで、式Ｉのフェノール性オピオイドおよびトリプシンインヒビターを以下の表に示す。
所定の実施形態は、式ＩＩの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで、式ＩＩのフェノール性オピオイドおよびトリプシンインヒビターを以下の表に示す。
所定の実施形態は、式ＩＩの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで、式ＩＩのフェノール性オピオイドおよびトリプシンインヒビターを以下の表に示す。
所定の実施形態は、式ＩＩの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで、式ＩＩのフェノール性オピオイドおよびトリプシンインヒビターを以下の表に示す。
所定の実施形態は、式ＩＩの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで、式ＩＩのフェノール性オピオイドおよびトリプシンインヒビターを以下の表に示す。
所定の実施形態は、式ＩＩＩの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで、式ＩＩＩのフェノール性オピオイドおよびトリプシンインヒビターを以下の表に示す。
所定の実施形態は、式ＩＩＩの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで、式ＩＩＩのフェノール性オピオイドおよびトリプシンインヒビターを以下の表に示す。
所定の実施形態は、式ＩＩＩの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで、式ＩＩＩのフェノール性オピオイドおよびトリプシンインヒビターを以下の表に示す。
所定の実施形態は、式ＩＩＩの化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで、式ＩＩＩのフェノール性オピオイドおよびトリプシンインヒビターを以下の表に示す。
所定の実施形態は、化合物１とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで、トリプシンインヒビターを以下の表に示す。
所定の実施形態は、化合物２とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで、トリプシンインヒビターを以下の表に示す。
所定の実施形態は、化合物３とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで、トリプシンインヒビターを以下の表に示す。
所定の実施形態は、化合物４とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで、トリプシンインヒビターを以下の表に示す。
本発明はまた、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリンのアミノ酸を含んでなる式またはＩ〜ＶＩのいずれかを有するプロドラッグと組み合わせて使用することができるタンパク質同化に関係する他の酵素のインヒビターも含むことが理解されよう。
本実施形態に従う医薬組成物は、薬学的に許容できるキャリアをさらに含んでなり得る。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、薄フィルム、粉末、懸濁液、溶液、シロップ、分散液またはエマルジョンとして経口（バッカルおよび舌下を含む）投与に適切な形態で簡便に処方される。組成物は、製剤における従来の成分、例えば、１つ以上のキャリア、結合剤、潤滑剤、賦形剤（例えば、制御放出の特徴を付与するため）、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤、着色剤またはさらなる活性薬剤を含有することができる。
本実施形態に従う医薬組成物は、例えば、疼痛を患っているかまたは疼痛を患う危険性にある患者の治療において、有用である。
患者は、ヒト、または非ヒト動物、例えば、ネコ、イヌもしくはウマのようなペット（伴侶）動物であり得る。
投与方法
患者に投与しようとする式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の有効であるべき（即ち、疼痛の治療または予防に有効であるのに十分なフェノール性オピオイドの血液レベルを提供する）量は、特定の化合物のバイオアベイラビリティ、特定の化合物の消化管における酵素活性化への感受性、組成物中に存在するトリプシンインヒビターの量および有効性、ならびに患者の種、年齢、重量、性別および病態、投与様式および処方する医師の判断のような他の要因に依存する。一般に、用量は、１キログラムの体重あたり０．０１〜２０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。例えば、ヒドロモルフォンの残基を含んでなる化合物は、０．０２〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重または０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重または０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で遊離のヒドロモルフォンを投与するのに等価な用量で投与することができる。一実施形態では、化合物は、血液中で達成されるフェノール性オピオイドのレベルが、０．５ｎｇ／ｍｌ〜１０ｎｇ／ｍｌの範囲にあるような用量で投与することができる。
患者に投与しようとするトリプシンインヒビター有効であるべき（即ち、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の単独投与がフェノール性オピオイドの過剰な暴露をもたらす場合に、フェノール性オピオイドの放出を減弱する）量は、特定の化合物の有効量および特定のインヒビターの有効性、ならびに患者の種、年齢、重量、性別および病態、投与様式および処方する医師の判断のような他の要因に依存する。一般に、インヒビターの用量は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の１ｍｇあたり０．０５〜５０ｍｇの範囲であり得る。所定の実施形態では、インヒビターの用量は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の１ｍｇあたり０．００１〜５０ｍｇの範囲であり得る。
治療アプリケーション
もう１つの態様では、本実施形態は、疼痛の治療に使用するための本明細書において上記で説明した医薬組成物を提供する。
本開示物は、疼痛の治療におけるフェノール性オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターの使用を提供する。
本開示物は、疼痛の治療のための医薬品の製造におけるフェノール性オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターの使用を提供する。
もう１つの態様では、本実施形態は、本明細書において上記で説明した医薬組成物の有効量を投与する工程を含んでなる、治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法を提供する。
プロドラッグからのフェノール性オピオイドのトリプシン仲介放出による制御（ｔａｍｅｒｐｉｎｇ）の妨害
本開示物は、薬物乱用の可能性を低減する、式Ｉ〜ＶＩの化合物およびトリプシンインヒビターを含んでなる組成物を提供する。トリプシンインヒビターは、トリプシンを適用して、インビトロでフェノール性オピオイドプロドラッグからのフェノール性オピオイドの放出を生じる使用者の能力を妨げることができる。例えば、乱用者が、トリプシンを、フェノール性オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを含む本実施形態の組成物と共にインキュベートすることを試みる場合、トリプシンインヒビターは、添加されたトリプシンの作用を低減することができ、それによって、乱用目的のためにフェノール性オピオイドを放出する試みが妨げられる。
以下の実施例は、当業者に、本実施形態をどのように作製し、そして使用するかについて完全な開示および説明を提供するように記載されており、本発明者らが自らの発明と考えている範囲を限定することを意図するものではなく、また下記の実験が、実施されるすべてまたは唯一の実験として表すことを意図するものでもない。使用する数字（例えば、量、温度など）に関して、正確性を確実にする努力は行ってきたが、いくつかの実験誤差および偏差は考慮されるべきである。別段示さない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセルシウス度であり、そして圧力は大気またはその付近におけるものである。標準的な略称を使用し得る。
実施例１：化合物１およびＳＢＴＩトリプシンインヒビターのラットへの経口投与
ヒドロモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート（２００７年１２月６日に公開された国際公開第２００７／１４０２７２号パンフレット、実施例３に記載のとおりに生成することができ、以後、化合物１と称する）およびＳＢＴＩ（Ｇｌｙｃｉｎｅ ｍａｘ（ダイズ）由来のトリプシンインヒビター（カタログ番号９３６２０、１ｍｇあたり約１０，０００単位、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をそれぞれ、生理食塩水に溶解した。
経口投与前に１６〜１８時間（ｈｒ）絶食させ、頸静脈にカテーテル装着した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、化合物１およびＳＢＴＩの生理食塩溶液を、強制経口投与を介して、表１に示すように投薬した；１グループあたり４匹のラットに投薬した。ＳＢＴＩを投薬する場合、化合物１の５分（ｍｉｎ）前にそれを投与した。指定された時点において、血液サンプルを採取し、メタノールにクエンチし、１４，０００ｒｐｍ、４℃で遠心分離し、そして高速液体クロマトグラフィー／質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで−８０℃で貯蔵した。
表１は、ラットに一定量の化合物１および可変量のＳＢＴＩを投与した結果を示す。結果を、４匹のラットの各グループについて、ヒドロモルフォンの最大血液濃度（平均±標準偏差）として報告する。
表１の結果は、より高いＳＢＴＩ濃度において、約１００％減弱に近似し得る用量依存的様式で、ＳＢＴＩが、ヒドロモルフォンを放出する化合物１の能力を減弱することを示す。
表１に示したラットから得られたデータはまた、２０ｍｇ／ｋｇ化合物１（ａ）単独（黒丸記号を伴う実線）、（ｂ）１０ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩ（白四角記号を伴う点線）、（ｃ）１００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩ（白三角記号を伴う点線）、（ｄ）５００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩ（×記号を伴う実線）または（ｅ）１０００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩ（黒四角記号を伴う実線）のラットへのＰＯ投与後のヒドロモルフォンの経時的な平均血液濃度（±標準偏差）を比較する図１においても提供される。図１の結果は、ヒドロモルフォンを放出する化合物１の能力のＳＢＴＩ減弱化により、Ｃｍａｘが抑制され、そして化合物１および１０、１００、５００または１０００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩを投与したラットの血液中へのそのようなヒドロモルフォン放出のＴｍａｘが遅延されることを示す。
実施例２：オボアルブミンの存在下での化合物１およびＳＢＴＩトリプシンインヒビターのラットへの経口投与
ＳＢＴＩの役割を理解するための努力において、オボアルブミンを、非トリプシンインヒビタータンパク質コントロールとして使用した。ニワトリ卵白由来のアルブミン（オボアルブミン）（カタログ番号Ａ７６４１、ＧｒａｄｅＶＩＩ、凍結乾燥粉末、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、生理食塩水に溶解した。
経口投与前に１６〜１８時間絶食させ、頸静脈にカテーテル装着した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１グループあたり４匹）に、化合物１およびＳＢＴＩ（実施例１に記載のとおり）ならびにオボアルブミンの生理食塩溶液を、組み合わせて、そして強制経口投与を介して、表２に示すように投薬した。指定された時点において、血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間の遠心分離を介して血漿を回収し、そして１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、各サンプルから、１μｌのギ酸を含有する新鮮なチューブに移した。チューブを、５〜１０秒間、ボルテックス撹拌し、直ちに、ドライアイス中に置き、次いで、ＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで貯蔵した。
表２は、示したような様々な量のオボアルブミン（ＯＶＡ）および／またはＳＢＴＩを伴うまたは伴わない化合物１を投与したラットの結果を示す。結果を、４匹のラットの各グループについて、ヒドロモルフォンの最大血漿濃度（平均±標準偏差）として報告する。
表２の結果は、オボアルブミンが、ヒドロモルフォンを放出する化合物１の能力にも、またはそのような放出を減弱するＳＢＴＩの能力にも有意な影響を及ぼさないことを示す。
表２の第１、４および６列に示したラットから得られたデータはまた、２０ｍｇ／ｋｇ化合物１（ａ）単独（丸記号を伴う実線）、（ｂ）５００ｍｇ／ｋｇのＯＶＡ（三角記号を伴う点線）または（ｃ）５００ｍｇ／ｋｇのＯＶＡおよび５００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩ（四角記号を伴う点線）のラットへのＰＯ投与後のヒドロモルフォンの経時的な平均血漿濃度（±標準偏差）を比較する図２においても提供される。図２の結果は、オボアルブミンの存在下であっても、ヒドロモルフォンを放出する化合物１の能力のＳＢＴＩ減弱化により、Ｃｍａｘが抑制され、そして血漿中におけるそのようなヒドロモルフォンのＴｍａｘが遅延されることを示す。２０ｍｇ／ｋｇ化合物１を、５００ｍｇ／ｋｇのＯＶＡおよび５００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩと共に投与したラットは、８．０時間の血漿Ｔｍａｘを示したが、２０ｍｇ／ｋｇ化合物１単独を投与したラットは、２．３時間の血漿Ｔｍａｘを示した。表２および図２の結果はまた、ＳＢＴＩが、非特異的様式ではなく、特異的にトリプシンを阻害することによって、作用していることを示す。
実施例３：化合物１およびＢＢＳＩインヒビターのラットへの経口投与
化合物１およびＢＢＳＩ（Ｇｌｙｃｉｎｅ ｍａｘ（ダイズ）由来のＢｏｗｍａｎ−Ｂｉｒｋトリプシン−キモトリプシンインヒビター、カタログ番号Ｔ９７７７、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、それぞれ、生理食塩水に溶解した。
化合物１およびＢＢＳＩの生理食塩溶液を、表３に示すように投薬した。投薬、サンプル採取および分析手順は、実施例１に記載のとおりであった。
表３は、ＢＢＳＩを伴うまたは伴わずに化合物１を投与したラットの結果を示す。結果を、４匹のラット（ｎ＝４）の各グループ、ならびに化合物１およびＢＢＳＩを投与した４匹のラットのうちの３匹（ｎ＝３）について、ヒドロモルフォンの最大血液濃度（平均±標準偏差）として報告する。
表３の結果は、ＢＢＳＩが、ヒドロモルフォンを放出する化合物１の能力を減弱することができることを示す。
表３、第１および３列に示した個々のラットから得られたデータは、２０ｍｇ／ｋｇ化合物１（ａ）単独（実線）または（ｂ）１００ｍｇ／ｋｇのＢＢＳＩ（点線）のラットへのＰＯ投与後のヒドロモルフォンの経時的な個々の血液濃度を比較する図３において提供される。図３の結果は、少なくとも化合物１およびＢＢＳＩを投与した４匹のラットのうち３匹について、ヒドロモルフォンを放出する化合物１の能力のＢＢＳＩ減弱化により、Ｃｍａｘが抑制され、そして血液中におけるそのようなヒドロモルフォンのＴｍａｘが遅延されることを示す。
実施例４：化合物２およびＳＢＴＩトリプシンインヒビターのラットへの経口投与
経口投与前に１６〜１８時間絶食させ、頸静脈にカテーテル装着した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１グループあたり４匹）に、化合物２（実施例１１に記載のとおりに調製することができる）およびＳＢＴＩ（実施例１に記載のとおりに調製することができる）の生理食塩溶液を、強制経口投与を介して、表４に示すように投薬した。ＳＢＴＩを投薬する場合、化合物４の５分前にそれを投与した。指定された時点において、血液サンプルを採取し、処理し、そして実施例２に記載のとおりに分析した。
表４および図４は、示したような５００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩを伴うまたは伴わずに２０ｍｇ／ｋｇの化合物２を投与したラットの結果を提供する。表４の結果を、４匹のラットの各グループについて、（ａ）ヒドロモルフォン（ＨＭ）の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｂ）ＳＢＴＩを伴うまたは伴わない化合物２の投与後の最大ヒドロモルフォン濃度に到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）として報告する。
図４は、２０ｍｇ／ｋｇ化合物２単独（実線）または５００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩ（点線）のラットへのＰＯ投与後のヒドロモルフォン放出の経時的な平均血漿濃度（±標準偏差）を比較している。
表４および図４の結果は、Ｃｍａｘの抑制およびＴｍａｘの遅延の両方に関して、ＳＢＴＩが、ヒドロモルフォンを放出する化合物２の能力を減弱することを示す。
実施例５：化合物３およびＳＢＴＩトリプシンインヒビターのラットへの経口投与
化合物３（実施例１２に記載のとおりに調製することができる）およびＳＢＴＩの生理食塩溶液を、表５に示すように、投薬した。投薬、サンプル採取および分析手順は、実施例４に記載のとおりであった。
表５および図５は、示したような５００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩを伴うまたは伴わずに２０ｍｇ／ｋｇの化合物３を投与したラットの結果を提供する。表５の結果を、４匹のラットの各グループについて、血漿中ヒドロモルフォンのＣｍａｘおよびＴｍａｘとして報告する。
図５は、２０ｍｇ／ｋｇ化合物３単独（実線）または５００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩ（点線）のラットへのＰＯ投与後のヒドロモルフォン放出の経時的な平均血漿濃度（±標準偏差）を比較している。
表５および図５の結果は、Ｃｍａｘの抑制およびＴｍａｘの遅延の両方に関して、ＳＢＴＩが、ヒドロモルフォンを放出する化合物３の能力を減弱することを示す。
実施例６：化合物４およびＳＢＴＩトリプシンインヒビターのラットへの経口投与
化合物４（実施例１３に記載のとおりに調製することができる）およびＳＢＴＩの生理食塩溶液を、表６に示すように、投薬した。化合物４を、インヒビターを伴わずに、７匹のラットに投与したことを除いて、投薬、サンプル採取および分析手順は、実施例４に記載のとおりであった。
表６および図６は、示したような５００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩを伴うまたは伴わずに２０ｍｇ／ｋｇの化合物４を投与したラットの結果を提供する。表６の結果を、４匹のラットの各グループについて、血漿中ヒドロモルフォンのＣｍａｘおよびＴｍａｘとして報告する。
図６は、２０ｍｇ／ｋｇ化合物４単独（実線）または５００ｍｇ／ｋｇのＳＢＴＩ（点線）のラットへのＰＯ投与後のヒドロモルフォン放出の経時的な平均血漿濃度（±標準偏差）を比較している。
表６および図６の結果は、少なくともＴｍａｘの遅延に関して、ＳＢＴＩが、ヒドロモルフォンを放出する化合物４の能力を減弱することを示す。
実施例７：インビトロＩＣ５０データ
いくらかの候補トリプシンインヒビター、即ち、化合物１０１〜１０５、１０７および１０８を、それぞれ、実施例１４〜１８、１９および２０に記載のとおりに生成した。化合物１０６（４−アミノベンザミジンとしても公知である）、化合物１０９（ナファモスタットメシレートとしても公知である）および化合物１１０（ペンタミジンイセチオネート塩としても公知である）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）より入手可能である。
化合物１０１〜１１０のそれぞれならびにＳＢＴＩおよびＢＢＳＩの半最大阻害濃度（ＩＣ５０またはＩＣ５０）値を、Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ，ＨＵ ｅｔ ａｌ，１９７４，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｖｏｌｕｍｅ１，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，５１５−５１６，Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ，ＨＵ，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹに記載のように、改変されたトリプシンアッセイを使用して、決定した。
表７は、示されたトリプシンインヒビターのそれぞれについてのＩＣ５０値を示す。
表７の結果は、化合物１０１〜１１０のそれぞれが、トリプシン阻害活性を示すことを示す。
実施例８：化合物４からのヒドロモルフォンのインビトロでのトリプシン−仲介トリプシン放出に対するトリプシンインヒビターの効果
化合物４（実施例１３に記載のとおりに生成することができる）を、次のトリプシンインヒビターのうちの１つの非存在下または存在下でウシ膵臓由来のトリプシン（カタログ番号Ｔ８００３、ＴｙｐｅＩ、約１０，０００ＢＡＥＥ単位／ｍｇタンパク質、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と共にインキュベートした：ＳＢＴＩ、化合物１０７、化合物１０８または化合物１０９。トリプシンインヒビターがインキュベーション混合物の一部であった場合、他のインキュベーション成分の５分後に、化合物４を添加した。反応を、３７℃で２４時間、行った。サンプルを、指定された時点において回収し、アセトニトリル中０．５％ギ酸に移して、トリプシン活性を停止し、そしてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析まで、−７０℃未満で貯蔵した。
最終的なインキュベーション混合物は、以下の成分からなった：
図７Ａおよび７Ｂは、任意のトリプシンインヒビター（菱形記号）の非存在下または１０ｍｇ／ｍｌのＳＢＴＩ（丸記号）、１．６７ｍｇ／ｍｌ化合物１０７（上向き三角記号）、１．６７ｍｇ／ｍｌ化合物１０８（四角記号）または１．６７ｍｇ／ｍｌ化合物１０９（下向き三角記号）の存在下で、０．５１ｍｇ／ｍｌ化合物４を２２．８ｎｇ／ｍｌトリプシンに暴露した結果を示す。具体的には、これらの条件下で経時的に、図７Ａは、化合物４の消失を示し、そして図７Ｂは、ヒドロモルフォンの出現を示す。
図７Ａおよび７Ｂの結果は、本実施形態のトリプシンインヒビターが、化合物４からのヒドロモルフォンの放出を生じさせるためにトリプシンを適用する使用者の能力を妨げることができることを示す。
実施例９：化合物３および化合物１０１トリプシンインヒビターのラットへの経口投与
化合物３（実施例１２に記載のとおりに調製することができる）および化合物１０１（実施例１４に記載のとおりに調製することができる）の生理食塩溶液を、表８に示すように、投薬した。化合物３および化合物１０１を、投薬のために組み合わせたことを除いて、投薬、サンプル採取および分析手順は、実施例４に記載のとおりであった。
表８および図８は、示したような１０ｍｇ／ｋｇの化合物１０１を伴うまたは伴わずに２０ｍｇ／ｋｇの化合物３を投与したラットの結果を提供する。表８の結果を、４匹のラットの各グループについて、血漿中ヒドロモルフォンのＣｍａｘおよびＴｍａｘとして報告する。
図８は、２０ｍｇ／ｋｇ化合物３単独（実線）または１０ｍｇ／ｋｇの化合物１０１（点線）のラットへのＰＯ投与後のヒドロモルフォン放出の経時的な平均血漿濃度（±標準偏差）を比較している。
表８および図８の結果は、Ｃｍａｘの抑制およびＴｍａｘの遅延の両方に関して、化合物１０１が、ヒドロモルフォンを放出する化合物３の能力を減弱することを示す。
実施例１０：化合物４および化合物１０１トリプシンインヒビターのラットへの経口投与
化合物４（実施例１３に記載のとおりに調製することができる）および化合物１０１（実施例１４に記載のとおりに調製することができる）の生理食塩溶液を、表９に示すように、投薬した。化合物４および化合物１０１を、投薬のために組み合わせ、そして化合物４を、インヒビターを伴わずに、７匹のラットに投与したことを除いて、投薬、サンプル採取および分析手順は、実施例４に記載のとおりであった。
表９および図９は、示したような１０ｍｇ／ｋｇの化合物１０１を伴うまたは伴わずに２０ｍｇ／ｋｇの化合物４を投与したラットの結果を提供する。表９の結果を、４匹のラットの各グループについて、血漿中ヒドロモルフォンのＣｍａｘおよびＴｍａｘとして報告する。
図９は、２０ｍｇ／ｋｇ化合物４単独（実線）または１０ｍｇ／ｋｇの化合物１０１（点線）のラットへのＰＯ投与後のヒドロモルフォン放出の経時的な平均血漿濃度（±標準偏差）を比較している。
表９および図９の結果は、Ｃｍａｘの抑制およびＴｍａｘの遅延の両方に関して、化合物１０１が、ヒドロモルフォンを放出する化合物４の能力を減弱することを示す。
実施例１１
［２−（（Ｓ）−２−アミノ−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ヒドロモルフィル（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｙｌ）エステル（化合物２）の合成
調製１
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−アセトアミド（Ａ）の合成
アセトニトリル（３５０ｍｌ）および水（７．８ｍｌ、４３６ｍｍｏｌ）の混合物中Ｎ−メチルエチレンジアミン（２７．０ｇ、３６４．０ｍｍｏｌ）およびエチルトリフルオロアセテート（９６．６ｍｌ、８３８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１晩、撹拌しながら、還流した。次に、溶媒を、減圧下でエバポレートした。残渣を、イソプロパノール（３×１００ｍｌ）と共に再エバポレートした。残渣を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解し、そして１晩、室温で放置した。形成した結晶を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色の固体粉末として化合物Ａ（９６．８ｇ、９４％）を提供した。
調製２
｛メチル−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｂ）の合成
ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中化合物Ａ（９６．８ｇ、３４０．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５９．３ｍｌ、３４０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、約５℃に冷却し、続いて、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド（８４．０ｇ、３３７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で２０分間の期間、添加した。反応混合物の温度を室温にまで上昇させ、そして撹拌をさらに３０分間継続し、続いて、溶媒をエバポレートした。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）に溶解した。ＥｔＯＡｃを、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５０ｍｌ）および塩水（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離およびエバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物Ｂ（１０３．０ｇ、３４０．７ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０５．３（Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３＋Ｈ、計算値：３０５．３）。化合物Ｂを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製３
（２−アミノ−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｃ）の合成
ＭｅＯＨ（１２００ｍｌ）中化合物Ｂ（１０３．０ｇ、３４０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２０ｍｌ）中ＬｉＯＨ（１６．４ｇ、６８１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間、撹拌した。溶媒を、最初の容積の３／４にまでエバポレートし、続いて、水（４００ｍｌ）で希釈した。溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下でエバポレートした。得られた残渣をエーテル（３００ｍｌ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（２００ｍｌ）で処置した。形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色の固体として化合物Ｃの塩酸塩（５４．５ｇ、２６１．２ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２０９．５（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２＋Ｈ、計算値：２０９．３）。
調製４
｛（Ｓ）−４−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−１−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ）の合成
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（３．３３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．８８ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．４ｍｌ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０分間維持し、続いて、化合物Ｃの塩酸塩（１．４５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、さらに１時間、継続した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、そして水（３×７５ｍｌ）および塩水（７５ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、エバポレートして、黄色がかった無定形固体として化合物Ｄ（４．１４ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７１７．６（Ｃ３５Ｈ５２Ｎ６Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：７１７．９）。
調製５
（Ｓ）−２−アミノ−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−ペンタン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド（Ｅ）の合成
化合物Ｄ（４．１４ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３３０μｌ、５．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、続いて、水（５ｍｌ）中Ｐｄ／Ｃ（５％ｗｔ、８８０ｍｇ）懸濁液を添加した。反応混合物を、室温で２．５時間、水素化（Ｐａｒｒ装置、７５ｐｓｉ）に供した。触媒を、焼結ガラス漏斗上のＣｅｌｉｔｅのパッド上で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、黄色がかった無定形固体として化合物Ｅ（１．９６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８３．２（Ｃ２２Ｈ３８Ｎ６Ｏ４Ｓ＋Ｈ、計算値：４８３．２）。
調製６
｛（Ｓ）−４−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−１−［２−（ヒドロモルフィルカルボニル−メチル−アミノ）−エチルカルバモイル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ）の合成
クロロホルム（４ｍｌ）中ヒドロモルフォン塩酸塩（３３２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７９μｌ、１．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１時間、超音波浴中で音波処理した。これに続いて、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１６２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、超音波浴中、室温でさらに１時間、音波処理し、続いて、ＤＭＦ（４ｍｌ）中化合物Ｅ（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（１５４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、１晩（約１８時間）、室温で撹拌し、続いて、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そしてエーテル（５００ｍｌ）の添加により沈殿させた。形成した沈殿物を濾過し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイト色固体として化合物Ｆ（５２０ｍｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８９４．６（Ｃ４５Ｈ６３Ｎ７Ｏ１０Ｓ＋Ｈ、計算値：８９４．９）。
［２−（（Ｓ）−２−アミノ−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ヒドロモルフィル（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｙｌ）エステル（化合物２）の合成
化合物Ｆ（６７９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（１０ｍｌ）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で１時間、維持し、続いて、エーテル（５００ｍｌ）で希釈した。形成した沈殿物を濾過し、エーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイト色固体として粗化合物２（４４１ｍｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４２．４（Ｃ２７Ｈ３９Ｎ７Ｏ５＋Ｈ、計算値：５４２）。
粗化合物２を水（１０ｍｌ）に溶解し、そして調製用逆相ＨＰＬＣ精製に供した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速＝１００ｍｌ／ｍｉｎ；注入容積１０ｍｌ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；５分における０％Ｂでの均一濃度溶離、６分における６％Ｂでの勾配溶離、２３分における６％Ｂでの均一濃度溶離、６６分における６％Ｂ〜５５％Ｂでの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出］。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残基をｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、そして減圧下でエバポレートした（手順を２回反復した）。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（１００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）で処置して、白色固体として化合物２の塩酸塩（８０ｍｇ、１７％収率、９８％純度）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４２．０（Ｃ２７Ｈ３９Ｎ７Ｏ５＋Ｈ、計算値：５４２．９）。保持時間＊：２．０４分。
＊−［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲｏｄ ＲＰ−１８ｅＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速１．５ｍｌ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂで９．６分間の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
実施例１２
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−６−アミノ−ヘキサン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミドヒドロモルフォンエステル（化合物３）の合成
調製７
｛（Ｓ）−１−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチルカルバモイル］−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（Ｇ）の合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２．０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．３８ｍＬ、１３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして１５分間、室温で撹拌した。次いで、反応混合物を、約５℃にまで冷却し、続いて、ＨＡＴＵ（１．９５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして３０分間、撹拌した。ＣＢＺ−ジアミン（１．０５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で２時間、撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして水（２５０ｍｌ）および塩水（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を取り出すことにより、化合物Ｇ（２．３ｇ、８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６５９．６（Ｃ３７Ｈ４６Ｎ４Ｏ７＋Ｈ、計算値：６５９．７）。
調製８
｛（Ｓ）−５−アミノ−５−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチルカルバモイル］−ペンチル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル（Ｈ）の合成
ＥｔＯＡＣ（５０ｍｌ）中化合物Ｇ（２．３ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．３４ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間、室温で撹拌し、次いで、溶媒を、減圧下で取り出した。残渣を最小量のＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、Ｅｔ２Ｏで沈殿させた。沈殿物を濾過して取り出し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させて、化合物Ｈ（１．４ｇ、９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３７．６（Ｃ２２Ｈ３６Ｎ４Ｏ５＋Ｈ、計算値：４３７．５）。
調製９
｛（Ｓ）−５−アセチルアミノ−５−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチルカルバモイル］−ペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ）の合成
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中化合物Ｈ（１．４ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＥＡ（２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＡｃ２Ｏ（０．８５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間、撹拌した。溶媒を減圧下で取り出し、次いで、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を、１０％クエン酸（７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を取り出すことにより、化合物Ｉ（１．４５ｇ、９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７９．５（Ｃ２４Ｈ３８Ｎ４Ｏ６＋Ｈ、計算値：４７９．５）。
調製１０
［（Ｓ）−５−アセチルアミノ−５−（２−メチルアミノ−エチルカルバモイル）−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｊ）の合成
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中化合物Ｉ（１．４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。反応混合物を、７０ｐｓｉで２時間、水素化に供した。次に、反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを介して濾過し、ＭｅＯＨをロータリーエバポレーターにおいて取り出して、化合物Ｊ（１．０２ｇ、９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３４４．９（Ｃ１６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４＋Ｈ、計算値：３４５．４）。
調製１１
［（Ｓ）−５−アセチルアミノ−５−（２−メチルアミノ−エチルカルバモイル）−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロモルフォン−ジ−エステル（Ｌ）
ヒドロモルフォンＨＣｌ塩（１．２４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（１２ｍＬ）に懸濁し、そして１時間、室温で音波処理した。４−ニトロフェニルクロロホルメート（６００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、１００分間、音波処理した。活性化されたヒドロモルフォン反応混合物に、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中化合物Ｊ（１．０２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．５２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加し、そして室温で１晩（約１８時間）撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で取り出し、そして残渣を最小量のＭｅＯＨに溶解し、そして過剰のＥｔ２Ｏで沈殿させた。沈殿物を濾過して取り出し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物Ｌを得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６５６．９（Ｃ３４Ｈ４９Ｎ５Ｏ８＋Ｈ、計算値：６５６．７）。この粗生成物を、調製用逆相ＨＰＬＣによって精製した。［カラム：ＶＡＲＩＡＮ，ＬＯＡＤ＆ＬＯＣＫ，Ｌ＆Ｌ４００２−２パッキング：Ｍｉｃｒｏｓｏｂ１００−１０Ｃ１８、注入容積：約１５ｍＬ、注入流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、１００％Ａ、（水／０．１％ＴＦＡ）、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ、分画：３０秒間（５０ｍＬ）方法：０％Ｂ（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）／２分／７５％Ｂ／９６分／１００ｍｌ／ｍｉｎ／２５４ｎｍ］。精製画分を合わせ、溶媒を減圧下で取り出した。残渣を、ｉ−ＰｒＯＨ（４×１００ｍＬ）との共エバポレーションを介して乾燥して、黄色のオイルとして化合物Ｌ（０．９０ｇ、４６％）を得た。
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−６−アミノ−ヘキサン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミドヒドロモルフォンエステル（化合物３）の合成
化合物Ｌ（０．９０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をジオキサン（約２ｍＬ）に懸濁し、音波処理し、そして４．０ＮのＨＣｌ／ジオキサン（約２０ｍＬ）により室温で処置した。白色の沈殿物が直ちに形成された。次に、混合物を、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）、ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、そして沈殿物を濾過して取り出し、そしてＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物３（０．６７ｇ、７８％収率、９７．５％純度）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５６．３（Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ６＋Ｈ、計算値：５５６．６）。
実施例１３
［２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−エチル］−エチル−カルバミン酸ヒドロモルフォンエステル（化合物４）の合成
調製１２
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−エチルアミノ−エチル）−アセトアミド（Ｍ）の合成
アセトニトリル（１１０ｍｌ）および水（２．５ｍｌ、１３９ｍｍｏｌ）の混合物中Ｎ−エチルエチレンジアミン（１０．０ｇ、１１３．４ｍｍｏｌ）およびエチルトリフルオロアセテート（３２．０ｍｌ、２６１ｍｍｏｌ）の溶液を、１晩（約１８時間）、撹拌しながら、還流した。溶媒を、減圧下でエバポレートした。残渣を、ｉ−ＰｒＯＨ（３×１００ｍｌ）と共に再エバポレートした。残渣を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解し、そして１晩、室温で放置した。形成した結晶を濾過し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色の固体粉末として化合物Ｍ（２４．６ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）を提供した。
調製１３
｛エチル−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｎ）の合成
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中化合物Ｍ（２４．６ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４．３ｍｌ、８２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、約５℃に冷却し、続いて、ＴＨＦ（７５ｍｌ）中Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド（２０．３ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で２０分間、添加した。反応混合物の温度を室温にまで上昇させ、そして撹拌をさらに３０分間継続した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に溶解した。有機層を、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で抽出した。有機層をエバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物Ｎ（２４．９ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３１９．０（Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３＋Ｈ、計算値：３１９．２）。化合物Ｎを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製１４
（２−アミノ−エチル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｏ）の合成
ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中化合物Ｎ（２４．９ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍｌ）中ＬｉＯＨ（３．８ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で５時間、撹拌した。次に、溶媒を、初期の容積の３／４にまでエバポレートし、続いて、水（２００ｍｌ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×２）で抽出し、そして有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下でエバポレートした。残渣をエーテル（２００ｍｌ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（２００ｍｌ）で処置した。形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色の固体として化合物Ｏの塩酸塩（１２．１ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２２２．９（Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ２＋Ｈ、計算値：２２３．２）。
調製１５
｛２−［ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノエチル｝−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｐ）の合成
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（３．０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、化合物Ｏ（１．６２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．１７ｍｌ、１８．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．５９ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間、撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、そして水（３×７５ｍｌ）および塩水（７５ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで、エバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物Ｐ（５．９７ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７３１．５（Ｃ３６Ｈ５４Ｎ６Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：７３１．７）。化合物Ｐを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製１６
｛２−［Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノエチル｝−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｑ）の合成
化合物Ｐ（５．６９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、そして４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）により室温で１時間、処置した。次いで、溶媒を減圧下で取り出し、続いて、ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍｌ）に懸濁し、最後に、溶媒をエバポレートして、残留する溶媒を取り出した（手順を２回反復した）。粗反応混合物を減圧下で乾燥して、黄色がかった固体として化合物Ｑ（５．９７、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６３１．５（Ｃ３１Ｈ４６Ｎ６Ｏ６Ｓ＋Ｈ、計算値：６３１．２）。化合物Ｑを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製１７
｛２−［Ａｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノエチル｝−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｒ）の合成
クロロホルム（２０ｍｌ）中化合物Ｑ（５．６９ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（６４９μｌ、６．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．９７ｍｌ、１７．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間、撹拌した。これに続いて、２ＭのＥｔＮＨ２／ＴＨＦ（１．７１ｍｌ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに３０分間、撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈した。有機層を、水（７５ｍｌ）、２％Ｈ２ＳＯ４水溶液（７５ｍｌ）、水（３×７５ｍｌ）および塩水（７５ｍｌ）で抽出した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そしてエバポレートして、黄色がかった固体として化合物Ｒ（３．９９ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６７３．６（Ｃ３３Ｈ４８Ｎ６Ｏ７Ｓ＋Ｈ、計算値：６７２．９）。化合物Ｒを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製１８
Ｎ−［Ａｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−Ｎ’−エチル−エタン−１，２−ジアミン（Ｓ）の合成
化合物Ｒ（５．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、続いて、水（５ｍｌ）中Ｐｄ／Ｃ（５％ｗｔ、１ｇ）懸濁液を添加した。反応混合物を、室温で１時間、水素化（Ｐａｒｒ装置、８０ｐｓｉ）に供した。終了時、触媒を、焼結ガラス漏斗上のＣｅｌｉｔｅのパッドにおいて濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色のオイルとして化合物Ｓ（３．０６ｇ、定量的収量）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３９．５（Ｃ２５Ｈ４２Ｎ６Ｏ５Ｓ＋Ｈ、計算値：５３９．９）。化合物Ｓを、さらなる精製を伴わずに使用した。
［２−（２−アセチルアミノ−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−エチル］−エチル−カルバミン酸ヒドロモルフォンエステル（化合物４）の合成
クロロホルム（８ｍｌ）中ヒドロモルフォン塩酸塩（２．７５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４９ｍｌ、８．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、超音波浴中、室温で１時間、音波処理し、続いて、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．３８ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、超音波浴中、室温でさらに１時間、音波処理し、続いて、ＤＭＦ（８ｍｌ）中化合物Ｓ（３．０６ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３１ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、１晩（約１８時間）、室温で撹拌し、続いて、溶媒を減圧下でエバポレートした。粗反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、そしてエーテル（５００ｍｌ）で沈殿させた。形成した沈殿物を濾過し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイト色固体としてＰｂｆ保護された化合物４（６．９６ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８５０．６（Ｃ４３Ｈ５９Ｎ７Ｏ９Ｓ＋Ｈ、８５０．２を要する）。
Ｐｂｆ保護された化合物４を、５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（１００ｍｌ）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で１時間、維持し、続いて、エーテル（２Ｌ）で希釈した。沈殿物が形成され、続いて、焼結ガラス漏斗上で濾過し、エーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイト色固体として粗化合物４（５．２ｇ、９７％）を提供した。粗化合物４（５．２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を水（５０ｍｌ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ精製に供した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速＝１００ｍｌ／ｍｉｎ；注入容積５０ｍｌ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；５分における０％Ｂでの均一濃度溶離、６分における６％Ｂでの勾配溶離、１３分における６％Ｂでの均一濃度溶離、７６分における６％Ｂ〜５５％Ｂでの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出］。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残基をｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、そして減圧下でエバポレートした（手順を２回反復した）。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（２００ｍｌ、４００ｍｍｏｌ）で処置して、白色固体として化合物４の塩酸塩（１．２６ｇ、３２％収率、９５．７％純度）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９８．４（Ｃ３０Ｈ４３Ｎ７Ｏ６＋Ｈ、計算値：５９８．７）。保持時間＊：２．５３分
＊−［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲｏｄ ＲＰ−１８ｅＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速１．５ｍｌ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂで９．６分間の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
実施例１４
（Ｓ）−エチル４−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０１）の合成
調製１９
４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｔ）の合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ１（２５．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＥＡ（１３．４１ｍＬ、７７．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間、撹拌した後、反応混合物を約５℃にまで冷却した。反応混合物にＨＡＴＵ（１６．１１ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして２０分間撹拌し、そしてＤＭＦ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート（７．１８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。反応混合物を約５℃で５分間、撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、そして２時間、撹拌した。溶媒を減圧下で取り出し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、水（２×７５０ｍＬ）、１％Ｈ２ＳＯ４（３００ｍＬ）および塩水（７５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を取り出して、１００ｍＬの全容積とした。化合物Ｔを、ＥｔＯＡｃ溶液（１００ｍＬ）として、次の工程のために採取した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８１７．５（Ｃ４３Ｈ５６Ｎ６Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：８１７．４）。
調製２０
４−［（Ｓ）−２−アミノ−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｕ）の合成
ＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）中化合物Ｔ（４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ピペリジン（４．５７ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で取り出し、そして得られた残渣を、最小量のＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）に溶解し、そしてヘキサン（約１Ｌ）を添加した。沈殿した粗生成物を濾過して取り出し、そしてＥｔＯＡｃ（約３０ｍＬ）およびヘキサン（約７５０ｍＬ）で再度、再結晶化させた。沈殿物を濾過して取り出し、ヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物Ｕ（２８．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９５．４（Ｃ２８Ｈ４６Ｎ６Ｏ６Ｓ＋Ｈ、計算値：５９５．３）。
調製２１
４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｖ）の合成
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中化合物Ｕ（２８．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１７１ｍＬ）を添加した。反応混合物を約５℃にまで冷却し、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中２−ナフタレンスルホニルクロリド（２６．１９ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。反応混合物を約５℃で１０分間、撹拌し、室温で２時間、撹拌を継続した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１Ｌ）、水（１Ｌ）および塩水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を取り出すことにより、化合物Ｖ（３６．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７８５．５（Ｃ３８Ｈ５２Ｎ６Ｏ８Ｓ２＋Ｈ、計算値：７８５．９）。
調製２２
２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸１−アミノ−１−［（Ｓ）−４−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−５−オキソ−５−ピペラジン−１−イル−ペンチルアミノ］−メト−（Ｅ）−イリデンアミド（Ｗ）の合成
ジオキサン（６０ｍＬ）中化合物Ｖ（３６．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５８ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを滴下で添加した。反応混合物を室温で１．５時間、撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（６００ｍＬ）を反応混合物に添加し、沈殿した生成物を濾過して取り出し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして最終的に、減圧下で乾燥して、化合物Ｗ（３４．５ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６８５．４（Ｃ３３Ｈ４４Ｎ６Ｏ６Ｓ２＋Ｈ、計算値：６８５．９）。化合物Ｗを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製２３
４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（Ｘ）の合成

ＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）中化合物Ｗ（８．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．１ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして１５分間、撹拌した。混合物を約５℃にまで冷却し、エチルクロロホルメート（１．０６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。室温で１晩（約１８時間）撹拌した後、溶媒を減圧下で取り出した。残渣をＭｅＯＨ（約２５ｍｌ）に溶解し、そしてＥｔ２Ｏ（約５００ｍＬ）を添加した。沈殿した粗生成物を濾過して取り出し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物Ｘ（８．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５７．６（Ｃ３６Ｈ４８Ｎ６Ｏ８Ｓ２＋Ｈ、計算値：７５７．９）。化合物Ｘを、さらなる精製を伴わずに使用した。
（Ｓ）−エチル４−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０１）の合成
５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（５０ｍｌ）の溶液を、室温で化合物Ｘ（８．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）に添加した。１時間、撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（約５００ｍＬ）で沈殿させた。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、調製用逆相ＨＰＬＣによって精製した。［カラム：ＶＡＲＩＡＮ、ＬＯＡＤ＆ＬＯＣＫ、Ｌ＆Ｌ４００２−２、パッキング：Ｍｉｃｒｏｓｏｂ１００−１０Ｃ１８、注入容積：約１５ｍＬ×２、注入流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、１００％Ａ、（水／０．１％ＴＦＡ）、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ、分画：３０秒間（５０ｍＬ）方法：０％Ｂ（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）／−６０％Ｂ／６０分／１００ｍｌ／ｍｉｎ／２５４ｎｍ］。減圧下で、純粋画分から溶媒を取り出した。２×ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍｌ）を伴う共エバポレーションによって、微量の水を取り出した。残渣を最小量のｉ−ＰｒＯＨに溶解し、そしてＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで沈殿させた。生成物を濾過して取り出し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、ＨＣｌ塩７として化合物１０１（３．７８ｇ、６３％収率、９９．４％純度）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０５．４（Ｃ３８Ｈ５２Ｎ６Ｏ８Ｓ２＋Ｈ、計算値：５０５．６）。
実施例１５
（Ｓ）−エチル４−（５−グアニジノ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０２）の合成
調製２４
４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（Ｙ）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（１３．３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２２．０ｍＬ、１２６．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして１５分間、撹拌した。次いで、反応混合物を約５℃にまで冷却し、そしてＨＡＴＵ（１１．５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして３０分間、撹拌し、続いて、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中エチル−１−ピペラジンカルボキシレート（４．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。４０分間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（１Ｌ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出し、そしてＨ２Ｏ（８００ｍＬ）、２％Ｈ２ＳＯ４（５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×８００ｍＬ）および塩水（８００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で取り出した。得られた油性残渣を、減圧下で乾燥して、泡状固体として化合物Ｙ（１６．４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６６７．２（Ｃ３１Ｈ５０Ｎ６Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：６６７．８）。化合物Ｙを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製２５
４−［（Ｓ）−２−アミノ−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（Ｚ）の合成
ジクロロメタン（９０ｍＬ）中化合物Ｙ（２０．２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（９０ｍＬ、３６３．３ｍｍｏｌ）中４．０ＮのＨＣｌで処置し、そして室温で２時間、撹拌した。次に、減圧下でほとんどのジクロロメタンを取り出し、そしてＥｔ２Ｏ（約１Ｌ）を添加した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物Ｚ（１７．８ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６７．８（Ｃ２６Ｈ４２Ｎ６Ｏ６Ｓ＋Ｈ、計算値：５６７．８）。
調製２６
４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（ＡＡ）の合成
ＴＨＦ（７ｍＬ）中化合物Ｚ（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３．１ＮのＮａＯＨ水溶液（４．０ｍＬ）を添加し、そして５分間、撹拌した。反応混合物を約５℃にまで冷却し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中トリプシル（ｔｒｉｐｓｙｌ）クロリド（２．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加し、そして室温で１晩（約１８時間）撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１３０ｍＬ）で希釈し、２％Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、そしてＨ２Ｏ（２×４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を取り出して、（２．９ｇ）の粗生成物を得た。これを、順相フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、化合物ＡＡ（０．５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８３３．８（Ｃ４１Ｈ６４Ｎ６Ｏ８Ｓ２＋Ｈ、計算値：８３４．１）。
（Ｓ）−エチル４−（５−グアニジノ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０２）の合成
５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（４０ｍｌ）の溶液を、室温で化合物ＡＡ（３．７３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）に添加した。４５分間、撹拌した後、溶媒を減圧下で取り出した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（３×２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で取り出した。残渣をジクロロメタン（約５ｍＬ）に溶解し、次いでヘキサン（約２５０ｍＬ）を添加し、そして沈殿物を形成させた。これをヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、粗生成物（１．９５ｇ）を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製した［カラム：ＶＡＲＩＡＮ、ＬＯＡＤ＆ＬＯＣＫ、Ｌ＆Ｌ４００２−２、パッキング：Ｍｉｃｒｏｓｏｂ１００−１０Ｃ１８、注入容積：約１５ｍＬ、注入流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、１００％Ａ、（水／０．１％ＴＦＡ）、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ、分画：３０秒間（５０ｍＬ）方法：２５％Ｂ（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）／７０％Ｂ／９８分／１００ｍｌ／ｍｉｎ／２５４ｎｍ］。減圧下で、純粋画分から溶媒を取り出した。２×ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍｌ）を伴う共エバポレーションによって、微量の水を取り出した。残渣を最小量のｉ−ＰｒＯＨに溶解し、そしてＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで沈殿させた。生成物を濾過して取り出し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物１０２のＨＣｌ塩（０．７２ｇ、３５％収率、９９．８％純度）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８１．６（Ｃ２８Ｈ４８Ｎ６Ｏ５Ｓ＋Ｈ、計算値：５８１．７）。
実施例１６
（Ｓ）−エチル１−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペリジン−４−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１０３）の合成
調製２７
１−［ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＢＢ）の合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（３．４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７．４ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１０分間、室温で撹拌した。ＤＭＦ（６ｍＬ）中エチルイソニペコテート（１．０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で反応混合物に添加した。反応混合物を、室温で１時間、撹拌し、次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５００ｍＬ）を注いだ。生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、０．１ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、２％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下でエバポレートした。得られた油性生成物を、減圧下で１晩乾燥して、粘性固体として化合物ＢＢ（３．７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６６６．５（Ｃ３２Ｈ５１Ｎ５Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：６６６．７）。化合物ＢＢを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製２８
１−［Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルＨＣｌ塩（ＣＣ）の合成
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中化合物ＢＢ（４．７ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２５．０ｍＬ、８４．８４ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌを添加し、そして反応混合物を、室温で２時間、撹拌した。反応混合物を、減圧下で、約２０ｍＬの溶媒にまで濃縮し、次いで、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈して、白色の細かい沈殿物を生成させた。反応混合物を、１時間、撹拌し、そして固体をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、そして高真空度下で１晩乾燥して、細かい粉末として化合物ＣＣ（４．３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６６．５（Ｃ２７Ｈ４３Ｎ５Ｏ６Ｓ＋Ｈ、計算値：５６６．７）。
調製２９
１−［５（Ｓ）−（Ｎ｀−Ｐｂｆ−グアニジノ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＤＤ）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物中化合物ＣＣ（１．１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２６０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２−ナフタロスルホニルクロリド（０．９１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、約５℃で撹拌しながら滴下で添加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈した。１ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加して、ｐＨ約３を得た。さらなる水を添加（２０ｍＬ）し、そして生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を取り出し、次いで、２％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。形成した油性生成物を、減圧下で１晩乾燥して、油性泡状固体として化合物ＤＤ（１．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５６．５（Ｃ３７Ｈ４９Ｎ５Ｏ８Ｓ２＋Ｈ、計算値：７５６．７）。
（Ｓ）−エチル１−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペリジン−４−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１０３）の合成
フラスコに、化合物ＤＤ（１．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処置した。反応混合物を室温で１時間、撹拌した。次に、反応混合物を、５ｍＬの容積にまで、減圧下で濃縮した。次いで、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を残渣に添加し、そして細かい白色の沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過して取り出し、そしてエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧下で１晩乾燥して、粗物質を得、調製用逆相ＨＰＬＣによってこれを精製した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速＝１００ｍｌ／ｍｉｎ；注入容積１２ｍｌ（ＤＭＳＯ−水、１：１、ｖ／ｖ）；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；２９０分における５％Ｂ〜５５％Ｂの勾配溶離、２５４ｎｍでの検出］。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残基をｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、そして減圧下でエバポレートした（２回反復した）。次に、残渣をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（１００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）で処置して、白色の沈殿物を得た。それを減圧下で１晩乾燥して、白色固体として化合物１０３（３０６ｍｇ、３１％収率、９５．７％純度）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０４．５（Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５Ｏ５Ｓ＋Ｈ、計算値：５０４．６）。
実施例１７
（Ｓ）−エチル１−（５−グアニジノ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド）ペンタノイル）ピペリジン−４−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１０４）の合成
調製３０
１−［５（Ｓ）−（Ｎ｀−Ｐｂｆ−グアニジノ）−２−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＥＥ）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中化合物ＣＣ（１．１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４２０．０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルクロリド（２．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら滴下で添加し、そして約５℃で維持した。次いで、反応混合物を、反応に進行をモニタリングしながら、室温で１時間、撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、そして１ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でｐＨ約３にまで酸性にした。さらなる水を添加（３０ｍＬ）し、そして生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を２％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。形成した油性残渣を、減圧下で１晩乾燥して、油性物質として化合物ＥＥ（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８３２．８（Ｃ４２Ｈ６５Ｎ５Ｏ８Ｓ２＋Ｈ、計算値：８３２．７）。
（Ｓ）−エチル１−（５−グアニジノ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド）ペンタノイル）ピペリジン−４−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１０４）の合成
フラスコに、化合物ＥＥ（２．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（１６ｍＬ）で処置した。反応混合物を室温で１時間、撹拌した。次いで、反応混合物を、５ｍＬの容積にまで、減圧下で濃縮した。ヘキサン（２００ｍＬ）を残渣に添加し、そしてデカンテーションにより取り出して、油性の沈殿物を得た。生成物を、調製用逆相ＨＰＬＣによって精製した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速＝１００ｍｌ／ｍｉｎ；注入容積１５ｍｌ（ＤＭＳＯ−水、１：１、ｖ／ｖ）；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；９０分における３５％Ｂ〜７０％Ｂの勾配溶離、２５４ｎｍでの検出］。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残基をｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、そして減圧下でエバポレートした（２回反復した）。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（１００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）で処置して、油性の残渣を得た。それを減圧下で１晩乾燥して、粘性固体として化合物１０４（１．０８ｇ、６２．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８０．６（Ｃ２９Ｈ４９Ｎ５Ｏ５Ｓ＋Ｈ、計算値：５８０．８）。
実施例１８
（Ｓ）−６−（４−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサン酸（化合物１０５）の合成
調製３１
６−｛４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−イル｝−６−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル（ＦＦ）の合成
ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中化合物Ｗ（１．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．２１ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアジポイルクロリド（０．８３ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温で１晩（約１８時間）、撹拌した。減圧下で溶媒を取り出し、そして残渣を減圧下で乾燥させて、化合物ＦＦ（２．１ｇ、量は定量値を超える）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８２７．５（Ｃ４０Ｈ５４Ｎ６Ｏ９Ｓ２＋Ｈ、計算値：８２７．３）。化合物ＦＦを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製３２
６−｛４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−イル｝−６−オキソヘキサン酸（ＧＧ）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中化合物ＦＦ（２．１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間、撹拌した。溶媒を減圧下で取り出し、次いで、残渣を、水（約５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＳＯ４水溶液（約１００ｍｌ）で酸性にし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を取り出すことにより、化合物ＧＧ（１．７２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８１３．５（Ｃ３９Ｈ５２Ｎ６Ｏ９Ｓ２＋Ｈ、計算値：８１３．３）。化合物ＧＧを、さらなる精製を伴わずに使用した。
（Ｓ）−６−（４−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサン酸（化合物１０５）の合成
５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（２５ｍｌ）の溶液を、室温で化合物ＧＧ（１．７２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）に添加した。３０分間、撹拌した後、反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ（約２００ｍＬ）の添加により沈殿させた。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、調製用逆相ＨＰＬＣによって精製した［カラム：ＶＡＲＩＡＮ、ＬＯＡＤ＆ＬＯＣＫ、Ｌ＆Ｌ４００２−２、パッキング：Ｍｉｃｒｏｓｏｂ１００−１０Ｃ１８、注入容積：約２５ｍＬ、注入流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、９５％Ａ、（水／０．１％ＴＦＡ）、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ、分画：３０秒間（５０ｍＬ）方法：５％Ｂ（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）／５分／２５％Ｂ／２０分／２５％Ｂ／１５分／５０％Ｂ／２５分／１００ｍｌ／ｍｉｎ／２５４ｎｍ］。減圧下で、純粋画分から溶媒を取り出した。ｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍｌ）を伴う共エバポレーションによって、微量の水を取り出した（２回反復した）。残渣を最小量のｉ−ＰｒＯＨに溶解し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（約５０ｍＬ）中２ＭのＨＣｌを添加し、そしてＥｔ２Ｏ（約２５０ｍＬ）で希釈した。形成した沈殿物を濾過して取り出し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物１０５のＨＣｌ塩として生成物（０．７４ｇ、５９％収率、９８．９％純度）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６１．４（Ｃ２６Ｈ３６Ｎ６Ｏ６Ｓ＋Ｈ、計算値：５６１．２）。
実施例１９
３−（４−カルバムイミドイルフェニル）−２−オキソプロパン酸（化合物１０７）の合成
化合物１０７、即ち、３−（４−カルバムイミドイルフェニル）−２−オキソプロパン酸は、Ｒｉｃｈｔｅｒ Ｐ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，１９７７，３２，２１６−２２０およびそれに含有される参考文献に記載の方法のような当業者に既知の方法を使用して、生成することができる。実施例７において使用した化合物１０７の純度は、７６％と見積もられ、見積もり値は、ＨＰＬＣによってこの化合物の低いＵＶ吸収性に起因した。質量スペクトルデータ：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２０７．０（Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ３＋Ｈ、計算値：２０７．１）。
実施例２０
（Ｓ）−５−（４−カルバムイミドイルベンジルアミノ）−５−オキソ−４−（（Ｒ）−４−フェニル−２−（フェニルメチルスルホンアミド）ブタンアミド）ペンタン酸（化合物１０８）の合成
調製３３
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−酪酸ベンジルエステル（ＨＨ）の合成
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（７．０８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（９．７２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２．１８ｍｌ、７０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０分間維持し、続いて、４−（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリド（３．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１時間、撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を、水（１００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）および水（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートし、そして減圧下で乾燥させて、黄色がかったオイルとして化合物ＨＨ（９．６５ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５２．０（Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ５＋Ｈ、計算値：４５２．４）。化合物ＨＨを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製３４
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルカルバモイル］−酪酸ベンジルエステル（ＩＩ）の合成
エタノール（無水、１５０ｍｌ）中化合物ＨＨ（９．６５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２．１０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．２２ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、６時間、還流した。反応混合物を室温にまで冷却し、そしてさらに１６時間、撹拌し、次いで、溶媒を、減圧下でエバポレートした。得られた残渣を減圧下で乾燥して、黄色がかったオイルとして化合物ＩＩ（１４．８ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８５．５（Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ６＋Ｈ、計算値：４８５．８）。化合物ＩＩを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製３５
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルカルバモイル］−酪酸ベンジルエステル（ＪＪ）の合成
酢酸（１００ｍｌ）中化合物ＩＩ（１４．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５．７ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４５分間、撹拌し、次いで、溶媒を、減圧下でエバポレートした。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、そして水（２×７５ｍｌ）および塩水（７５ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートし、そして減圧下で乾燥させて、黄色がかった固体として化合物ＪＪ（９．５８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５２７．６（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ７＋Ｈ、計算値：５２７．９）。化合物ＪＪを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製３６
（Ｓ）−４−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルカルバモイル］−酪酸ベンジルエステル（ＫＫ）の合成
化合物ＪＪ（９．５８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、そして４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）により室温で１時間、処置した。次に、溶媒を、減圧下でエバポレートした。得られた残渣を、エーテル（２００ｍｌ）と共に粉砕した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（１００ｍｌ）およびヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイト色固体として化合物ＫＫ（９．６４ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２６．９（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ５＋Ｈ、計算値：４２７．３）。化合物ＫＫを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製３７
（Ｒ）−４−フェニル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−酪酸（ＬＬ）の合成
１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合物中Ｄ−ホモ−フェニルアラニン（１０．０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３．３５ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、約５℃にまで冷却し、続いて、ｐＨ＞１０を維持しながら、α−トルエンスルホニルクロリド（１６．０ｇ、８３．８ｍｍｏｌ；３．２ｇずつ５部分）および１．１２ＭのＮａＯＨ（５０ｍｌ、５５．９ｍｍｏｌ；１０ｍｌずつ５部分）を交互に添加した。反応混合物を、２％Ｈ２ＳＯ４水溶液で、ｐＨ＝約２にまで酸性にした。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（３×７５ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた残渣を、減圧下で乾燥して、白色固体として化合物ＬＬ（１２．６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３４．２（Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ４Ｓ＋Ｈ、計算値：３３３．４）。化合物ＬＬを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製３８
（Ｓ）−４−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルカルバモイル］−４−（（Ｒ）−４−フェニル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−ブチリルアミノ）−酪酸ベンジルエステル（ＭＭ）の合成
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中化合物ＬＬ（５．９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、化合物ＫＫジヒドロクロリド（１８．０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（８．６５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０．９６ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間、撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍｌ）で希釈し、そして水（２００ｍｌ）で抽出した。形成した沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で洗浄し、そして室温で１晩（約１８時間）乾燥させて、オフホワイト色固体として化合物ＭＭ（８．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７４３．６（Ｃ３９Ｈ４３Ｎ５Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：７４３．９）。化合物ＭＭを、さらなる精製を伴わずに使用した。
（Ｓ）−５−（４−カルバムイミドイルベンジルアミノ）−５−オキソ−４−（（Ｒ）−４−フェニル−２−（フェニルメチルスルホンアミド）ブタンアミド）ペンタン酸（化合物１０８）の合成
化合物ＭＭ（８．０ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）を酢酸（７００ｍｌ）に溶解し、続いて、水（５０ｍｌ）中懸濁液としてＰｄ／Ｃ（５％ｗｔ、３．０ｇ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間、水素化（Ｐａｒｒ装置、５ｐｓｉ）に供した。触媒を、焼結ガラス漏斗上のＣｅｌｉｔｅのパッドにおいて濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色のオイルとして化合物１０８を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９４．２（Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ６Ｓ＋Ｈ、計算値：５９４）。得られたオイルを水（１５０ｍｌ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ精製に供した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ ＹＭＣ−ＯＤＳ−Ａ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（７５×３００ｍｍ）；流速＝２５０ｍｌ／ｍｉｎ；注入容積１５０ｍｌ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；４分における１０％Ｂでの均一濃度溶離、１８分における２４％Ｂまでの勾配溶離、２０分における２４％Ｂでの均一濃度溶離、溶出６８分における２４％Ｂ〜５８％Ｂの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出］。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（７５ｍｌ）に溶解し、そして減圧下でエバポレートして（手順を２回反復した）、白色固体として化合物１０８（４．５ｇ、７０％収率、９８．０％純度）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９４．２（Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ６Ｓ＋Ｈ、計算値：５９４）。保持時間＊：３．５５分。
＊−［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲｏｄ ＲＰ−１８ｅＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速１．５ｍｌ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル；５％Ｂ〜１００％Ｂで９．６分間の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
本発明について、その特定の実施形態を参考にして説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行ってもよく、かつ同等のものと置き換えてもよいことが、当業者によって理解されるべきである。加えて、本発明の対照、趣旨および範囲に特定の状況、材料、組成物、プロセス、処理工程または工程を適応するために、多くの改変がなされ得る。そのような改変は、本明細書に添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。

Claims (20)

  1. （ａ）以下からなる群から選択されるトリプシンインヒビター、
    １）ＳＢＴＩ；
    ２）ＢＢＳＩ；
    ３）（Ｓ）−エチル４−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０１）；
    ４）３−（４−カルバムイミドイルフェニル）−２−オキソプロパン酸（化合物１０７）；
    ５）（Ｓ）−５−（４−カルバムイミドイルベンジルアミノ）−５−オキソ−４−（（Ｒ）−４−フェニル−２−（フェニルメチルスルホンアミド）ブタンアミド）ペンタン酸（化合物１０８）；
    ６）６−カルバムイミドイルナフタレン−２−イル ４−（ジアミノメチレンアミノ）ベンゾエート（化合物１０９）；
    および
    （ｂ）一般式（ＩＩ）：
    Ｘ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ１−(Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３))ｎ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(Ｒ４)−ＮＨ(Ｒ５) （ＩＩ）
    の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物であって、式中：
    Ｘは、ヒドロモルフォン、モルヒネ及びオキシモルフォンからなる群から選択されるフェノール性オピオイドの残基を表し、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ１−(Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３))ｎ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(Ｒ４)−ＮＨ(Ｒ５)に対する共有結合によって置き換えられ；
    Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル基を表し、
    Ｒ２ およびＲ ３ は、それぞれ独立して、水素原子を表し、
    ｎは２または３を表し；
    Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
    Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基またはＮ−置換アシル基を表す、医薬組成物。
  2. 前記一般式（ＩＩ）の化合物が、一般式（Ｖ）：
    の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
    Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
    Ｒｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
    点線は二重結合または単結合であり；
    Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル基を表し、
    Ｒ２ およびＲ ３ は、それぞれ独立して、水素原子を表し、
    ｎは２または３を表し；
    Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
    Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基またはＮ−置換アシル基を表す、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記一般式（ＩＩ）の化合物が、一般式（ＩＩＩ）：
    Ｘ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ１−(Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３))ｎ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(Ｒ４)−ＮＨ(Ｒ５) （ＩＩＩ）
    の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
    Ｘは、ヒドロモルフォン、モルヒネ及びオキシモルフォンからなる群から選択されるフェノール性オピオイドの残基を表し、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ１−(Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３))ｎ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(Ｒ４)−ＮＨ(Ｒ５)に対する共有結合によって置き換えられ；
    Ｒ１は、メチル又はエチル基を表し、
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子を表し、
    ｎは２を表し；
    Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
    Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基またはＮ−置換アシル基を表す、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記一般式（ＩＩＩ）の化合物が、一般式（ＶＩ）：
    の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
    Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
    Ｒｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
    点線は二重結合または単結合であり；
    Ｒ１は、メチル又はエチル基を表し；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子を表し；
    ｎは２を表し；
    Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
    Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基またはＮ−置換アシル基を表す、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. アシル基が置換アシル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. ｎが２である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  7. Ｒ１が、メチルまたはエチル基である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  8. Ｒ５が、アセチル、ベンゾイル、マロニル、ピペロニル、スクシニル、Ｎ−アセチルアルギニン、またはＮ−アセチルリジンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. トリプシンインヒビターがＳＢＴＩである、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. トリプシンインヒビターがＢＢＳＩである、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. トリプシンインヒビターが（Ｓ）−エチル４−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０１）；
    である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記化合物が、ヒドロモルフォン３−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ))エチルカルバメート、またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記トリプシンインヒビターが、３−（４−カルバムイミドイルフェニル）−２−オキソプロパン酸（化合物１０７）；
    である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 前記トリプシンインヒビターが、
    ６−カルバムイミドイルナフタレン−２−イル ４−（ジアミノメチレンアミノ）ベンゾエート（化合物１０９）；
    である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 前記トリプシンインヒビターが、
    （Ｓ）−５−（４−カルバムイミドイルベンジルアミノ）−５−オキソ−４−（（Ｒ）−４−フェニル−２−（フェニルメチルスルホンアミド）ブタンアミド）ペンタン酸（化合物１０８）；
    である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 以下からなる群から選択される化合物：
    及び
    ；並びに
    以下からなる群から選択されるトリプシンインヒビター、
    ＳＢＴＩ；
    ＢＢＳＩ；
    （Ｓ）−エチル４−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０１）；
    ３−（４−カルバムイミドイルフェニル）−２−オキソプロパン酸（化合物１０７）；
    （Ｓ）−５−（４−カルバムイミドイルベンジルアミノ）−５−オキソ−４−（（Ｒ）−４−フェニル−２−（フェニルメチルスルホンアミド）ブタンアミド）ペンタン酸（化合物１０８）；及び
    ６−カルバムイミドイルナフタレン−２−イル ４−（ジアミノメチレンアミノ）ベンゾエート（化合物１０９）；
    を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. ヒト又は動物の治療用である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 疼痛の治療又は抑制に使用するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  19. 疼痛治療又は抑制のための医薬品の製造における、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  20. フェノール性オピオイドプロドラッグを含有する組成物の薬物乱用の可能性を低減するための医薬の製造における、
    フェノール性オピオイドの酵素制御放出を提供するフェノール性オピオイドプロドラッグと、プロドラッグからのフェノール性オピオイドの酵素制御放出を仲介する酵素と相互作用する酵素インヒビターの組み合わせの使用であって、
    ここで、酵素インヒビターは、酵素の添加によるフェノール性オピオイドプロドラッグからフェノール性オピオイドを放出する能力を低減し、
    （ａ）前記酵素インヒビターは、
    １）ＳＢＴＩ；
    ２）ＢＢＳＩ；
    ３）（Ｓ）−エチル４−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０１）；
    ４）３−（４−カルバムイミドイルフェニル）−２−オキソプロパン酸（化合物１０７）；
    ５）（Ｓ）−５−（４−カルバムイミドイルベンジルアミノ）−５−オキソ−４−（（Ｒ）−４−フェニル−２−（フェニルメチルスルホンアミド）ブタンアミド）ペンタン酸（化合物１０８）；
    ６）６−カルバムイミドイルナフタレン−２−イル ４−（ジアミノメチレンアミノ）ベンゾエート（化合物１０９）；
    からなる群から選択されるトリプシンインヒビターであり、かつ、
    （ｂ）前記フェノール性オピオイドプロドラッグは、一般式（ＩＩ）：
    Ｘ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ １ −(Ｃ(Ｒ ２ )(Ｒ ３ )) ｎ −ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(Ｒ ４ )−ＮＨ(Ｒ ５ ) （ＩＩ）
    の化合物またはその薬学的に許容できる塩であって、式中：
    Ｘは、ヒドロモルフォン、モルヒネ及びオキシモルフォンからなる群から選択されるフェノール性オピオイドの残基を表し、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ １ −(Ｃ(Ｒ ２ )(Ｒ ３ )) ｎ −ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(Ｒ ４ )−ＮＨ(Ｒ ５ )に対する共有結合によって置き換えられ；
    Ｒ １ は、（１−４Ｃ）アルキル基を表し、
    Ｒ ２ およびＲ ３ は、それぞれ独立して、水素原子を表し、
    ｎは２または３を表し；
    Ｒ ４ は、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ ２ または−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ ２ を表し、Ｒ ４ が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
    Ｒ ５ は、水素原子、Ｎ−アシル基またはＮ−置換アシル基を表す、使用。
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