MX2011004095A - Composiciones farmaceuticas con liberacion atenuada de opioides fenolicos. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas con liberacion atenuada de opioides fenolicos.

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Julie D Seroogy
Jonathan W Wray
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Abstract

Se proporcionan composiciones farmacéuticas y sus métodos de uso, en donde las composiciones farmacéuticas comprenden un profármaco opioide fenólico que proporciona liberación enzimáticamente controlada de un opioide fenólico, y un inhibidor de enzima que interactúa con la enzima(s) que media la liberación enzimáticamente controlada del opioide fenólico a partir del profármaco con el fin de atenuar la escisión enzimática del profármaco.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS CON LIBERACIÓN ATENUADA DE OPIOIDES FENÓLICOS Referencia a solicitud relacionada Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de conformidad con el artículo §119 (e) del título 35 del Código de los Estados Unidos de la solicitud provisional estadounidense No. 61/106,400, presentada el 17 de octubre de 2008.
Introducción Los opioides fenólicos son susceptibles de abuso. Por lo tanto se necesita controlar el acceso a estos fármacos. El control de acceso a los fármacos es costoso de administrar y puede ocurrir que se niegue el tratamiento a los pacientes que no pueden concurrir para recibir la dosificación. Por ejemplo, puede ser que se niegue el tratamiento con un opioide a los pacientes que sufren dolor agudo si no se encuentran hospitalizados.
La solicitud de patente internacional número de publicación WO 2007/140272 describe ciertos profármacos que consiguen una liberación controlada de opioides fenólicos. Los profármacos son resistentes al abuso, dado que son estables en presencia de productos químicos de uso doméstico como vinagre o bicarbonato de sodio y requieren la activación enzimática en el intestino para iniciar la liberación del opioide fenólico. Se cree que los profármacos liberan el opioide fenólico a través de un mecanismo de liberación por ciclización activada por una enzima. Por lo tanto, se cree que la escisión inducida por una enzima de un enlace amida produce un átomo de nitrógeno nucleófilo, el cual luego sufre una reacción de liberación por ciclización.
Los profármacos descritos en WO 2007/140272 son resistentes a la liberación del opioide fenólico cuando se los somete a condiciones utilizadas comúnmente por aquellos que desean abusar del fármaco, pero liberan el opioide fenólico cuando se los administra oralmente. Esto proporciona una protección sustancial contra el abuso. Sin embargo, hay situaciones en las que el consumo oral de dicho profármaco puede resultar potencialmente en una sobreexposición al opioide fenólico, ya sea por abuso o por consumo excesivo accidental .
Breve descripción de la invención La presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas y sus métodos de uso, donde las composiciones farmacéuticas comprenden un profármaco opioide fenólico que proporciona la liberación controlada enzimáticamente del opioide fenólico y un inhibidor de enzima que interactúa con la(s) enzima (s) que media la liberación controlada enzimáticamente del opioide fenólico del profármaco a los efectos de atenuar la escisión enzimática del profármaco.
Por lo tanto, de conformidad con un aspecto, las realizaciones de la invención incluyen composiciones farmacéuticas, que comprenden un inhibidor de tripsina y un compuesto de fórmula general (I) : X-C (O) -NR1- (C (R2) (R3) ) n- H-C (O) -CH (R4) -NH (R5) (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: X representa un residuo de opioide fenólico, donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico se reemplaza por un enlace covalente a -C (O) -NR1- (C (R2) (R3) )n-NH-C(O) -CH(R4) -NH(R5) ; R1 representa un grupo alquilo (1-4C) ; R2 y R3 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1-4C) ; n representa 2 ó 3 ; R4 representa -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 O -CH2CH2CH2CH2NH2 , donde la configuración del átomo de carbono al cual R4 está unido se corresponde con la de un L aminoácido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo, o un residuo de un aminoácido, un dipéptido, o un derivado de N-acilo de un aminoácido o dipéptido.
Las realizaciones proporcionan una composición farmacéutica, que comprende un inhibidor de tripsina y un compuesto de fórmula general (II) : X-C(O) -NR1- (C(R2) (R3) ) n- H-C (O) -CH(R4) -NH(R5) (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: X representa un residuo de opioide fenólico, donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico se reemplaza por un enlace covalente a -C(O) -NR1- (C(R2) (R3) )n- NH-C (O) -CH (R4) -NH (R5) ; R1 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido; cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, acilo y aminoacilo; cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, acilo y aminoacilo; o R2 y R3 junto con el carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, o dos grupos R2 o R3 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; n representa un entero de 2 a 4; R4 representa -CH2CH2CH2NH (C=NH)NH2 o -CH2CH2CH2CH2NH2 , donde la configuración del átomo de carbono al cual R4 está unido se corresponde con la de un L aminoácido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo (incluido acilo sustituido con N) , un residuo de un aminoácido, un dipéptido, un derivado de N-acilo (incluido un derivado de acilo sustituido con N) de un aminoácido o dipéptido.
Las realizaciones proporcionan una composición farmacéutica, que comprende un inhibidor de tripsina y un compuesto de fórmula general (III) : X-C(O) -NR1- (C(R2) (R3) ) n-NH-C (O) -CH(R4) -NH (R5) (III) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: X representa un residuo de opioide fenólico, donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico se reemplaza por un enlace covalente a -C(O) -NR1- (C(R2) (R3) )n-NH-C (0) -CH (R4) -NH (R5) ; R1 representa un grupo alquilo (1-4C) ; R2 y R3 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1-4C) ; n representa 2 ó 3 ; R4 representa -CH2CH2CH2NH (C=NH)NH2 o -CH2CH2CH2CH2NH2 , donde la configuración del átomo de carbono al cual R4 está unido se corresponde con la de un L aminoácido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo (incluido acilo sustituido con N) , un residuo de un aminoácido, un dipéptido, un derivado de N-acilo (incluido un derivado de acilo sustituido con N) de un aminoácido o dipéptido.
Las realizaciones proporcionan una composición farmacéutica, que comprende un inhibidor de tripsina y un compuesto de fórmula general (IV) : (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: RA es hidrógeno o hidroxilo; RB es oxo (=0) o hidroxilo; la línea discontinua es un enlace doble o un enlace único; R1 representa un grupo alquilo ( 1-4C) ; R2 y R3 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1-4C) ; n representa 2 ó 3; R4 representa -CH2CH2CH2 H (C= H)NH2 o -CH2CH2CH2CH2 H2, donde la configuración del átomo de carbono al cual R4 está unido se corresponde con la de un L aminoácido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo o un residuo de un aminoácido, un dipéptido, o un derivado de N-acilo de un aminoácido o dipéptido.
Las realizaciones proporcionan una composición farmacéutica, que comprende un inhibidor de tripsina y un compuesto de fórmula general (V) : (V) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: RA es hidrógeno o hidroxilo; RB es oxo (=0) o hidroxilo; la linea discontinua es un enlace doble o un enlace único; R1 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido; cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, acilo y aminoacilo; cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, acilo y aminoacilo; o R2 y R3 junto con el carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, o dos grupos R2 o R3 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; n representa un entero de 2 a 4 ; R4 representa -CH2CH2CH2NH (C=NH)NH2 o -CH2CH2CH2CH2NH2, donde la configuración del átomo de carbono al cual R4 está unido se corresponde con la de un L aminoácido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo (incluido acilo sustituido con N) , un residuo de un aminoácido, un dipéptido, un derivado de N-acilo (incluido un derivado de acilo sustituido con N) de un aminoácido o dipéptido .
Las realizaciones proporcionan una composición farmacéutica, que comprende un inhibidor de tripsina y un compuesto de fórmula general (VI) : (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: Ra es hidrógeno o hidroxilo; Rb es oxo (=0) o hidroxilo; la línea discontinua es un enlace doble o un enlace único; R1 representa un grupo alquilo (1-4C) ; R2 y R3 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1-4C) ; n representa 2 ó 3; R4 representa -CH2CH2CH2NH (C=NH) NH2 o -CH2CH2CH2CH2NH2 , la configuración del átomo de carbono al cual R4 está unido se corresponde con la de un L aminoácido, y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo (incluido acilo sustituido con N) , un residuo de un aminoácido, un dipéptido, un derivado de N-acilo (incluido un derivado de acilo sustituido con N) de un aminoácido o dipéptido.
Breve descripción de las figuras La Figura 1 es una gráfica que compara las concentraciones medias en sangre de la hidromorfona (HM) en el trascurso del tiempo después de la administración PO a ratas del Compuesto 1 solo y el Compuesto 1 con varias cantidades de inhibidor de tripsina de Glycine max (soja) (SBTI) .
La Figura 2 es una gráfica que compara las concentraciones medias en plasma de la hidromorfona (HM) en el trascurso del tiempo después de la administración PO a ratas del Compuesto 1 solo, el Compuesto 1 con ovoalbúmina (OVA) , y el Compuesto 1 con ovoalbúmina y SBTI .
La Figura 3 es una gráfica que compara las concentraciones individuales en sangre de hidromorfona (HM) en el trascurso del tiempo después de la administración PO a ratas del Compuesto 1 solo y el Compuesto 1 con un inhibidor de tripsina-quimiotripsina tipo Bowman-Birk (BBSI) .
La Figura 4 es una gráfica que compara las concentraciones medias en plasma de hidromorfona (HM) en el trascurso del tiempo de liberación después de la administración PO del Compuesto 2 solo y el Compuesto 2 con SBTI a ratas.
La Figura 5 es una gráfica que compara las concentraciones medias en plasma de hidromorfona (HM) en el trascurso del tiempo de liberación después de la administración PO del Compuesto 3 solo y el Compuesto 3 con SBTI a ratas.
La Figura 6 es una gráfica que compara las concentraciones medias en plasma de hidromorfona (HM) en el trascurso del tiempo de liberación después de la administración PO del Compuesto 4 solo y el Compuesto 4 con SBTI a ratas.
Las figuras 7A y 7B son gráficas que indican los resultados de la exposición de cierta combinación del Compuesto 4 y tripsina, en ausencia de cualquier inhibidor de tripsina o en presencia de SBTI, el Compuesto 107, el Compuesto 108 o el Compuesto 109. La figura 7A ilustra la desaparición del Compuesto 4, y la figura 7B ilustra la aparición de hidromorfona, en el trascurso del tiempo bajo estas condiciones.
La Figura 8 es una gráfica que compara las concentraciones medias en plasma de hidromorfona (HM) en el trascurso del tiempo de liberación después de la administración PO del Compuesto 3 solo y el Compuesto 3 con el Compuesto 101 a ratas.
La Figura 9 es una gráfica ' que compara las concentraciones medias en plasma de hidromorfona (HM) en el trascurso del tiempo de liberación después de la administración PO del Compuesto 4 solo y el Compuesto 4 con el Compuesto 101 a ratas.
Definiciones Los siguientes términos tienen el siguiente significado a menos que se indique lo contrario. Cualquier término que no se defina tiene el significado reconocido en la técnica.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena recta o ramificada, saturado, que se deriva retirando un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono único de un alcano madre . Los grupos alquilo típicos incluyen, aunque no taxativamente, metilo; etilo, propilos como propan-l-ilo o propan-2-ilo; y butilos como butan-l-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-l-ilo o 2-metil-propan-2-ilo. En algunas realizaciones, un grupo alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono. En otras realizaciones, un grupo alquilo comprende de 1 a 10 átomos de carbono. En otras realizaciones adicionales, un grupo alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbono .
"Alquenilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical alquilo cíclico o de cadena recta o ramificada, insaturado, que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono que se deriva retirando un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono único de un alqueno madre. El grupo puede estar ya sea en la conformación cis o trans alrededor del/de los enlace (s) doble (s). Los grupos alquenilo típicos incluyen, aunque no taxativamente, etenilo propenilos como prop-l-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , prop-2-en-2-ilo, cicloprop-l-en-l-ilo; cicloprop-2-en-l-ilo; butenilos como but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1, 3-dien-l-ilo, buta-1 , 3-dien-2-ilo, ciclobut-l-en-l-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1, 3-dien-l-ilo, etc.; y similares.
"Alquinilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical alquilo cíclico o de cadena recta o ramificada insaturado, que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono que de deriva retirando un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono único de un alquino madre. Los grupos alquinilo típicos incluyen, aunque no taxativamente, etinilo; propinilos como prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc. ; butinilos como but-l-in-l-il , but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc.; y similares .
"Acilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical -C(0)R30, donde R30 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo según se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, aunque no taxativamente formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo, bencilcarbonilo, piperonilo, y similares. El acilo sustituido se refiere a versiones sustituidas de acilo e incluye, por ejemplo, aunque no taxativamente, succinilo y malonilo.
El término "aminoacilo" y "amida" se refiere al grupo -C(0)NR21R22, donde R21 y R22 se seleccionan independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R21 y R22 se unen opcionalmente con el nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloaqluilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido como se definen en la presente.
"Alcoxi" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical -0R31 donde R31 representa un alquilo o grupo cicloalquilo según se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, aunque no taxativamente, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclohexiloxi y similares.
"Alcoxicarbonilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical -C(0)OR31 donde R31 representa un alquilo o grupo cicloalquilo según se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, aunque no taxativamente, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo y similares .
"Arilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical hidrocarburo aromático, monovalente, que se deriva retirando un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono único de un sistema de anillo aromático madre. Los grupos arilo típicos incluyen, aunque no taxativamente, grupos derivados de acenatrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 , 4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, Eenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. En algunas realizaciones, un grupo arilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono. En otras realizaciones, un grupo arilo comprende de 6 a 12 átomos de carbono. Fenilo y naftilo son ejemplos de un grupo arilo.
"Arilalquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, generalmente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza por un grupo arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, aunque no taxativamente, bencilo, 2-fenilet-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftilet-l-ilo, naftobencilo, 2-naftofenilet-l-ilo y similares. En algunas realizaciones, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C7-C30) , por ejemplo, la porción alquilo del grupo arilalquilo es (Ci-Cio) y la porción arilo es (C6-C20) . En otras realizaciones, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C7-C2o) , por ejemplo, la porción alquilo del grupo arilalquilo es (Ci-C8) y la porción arilo es (C6-C12) .
Los compuestos se pueden identificar por su estructura química y/o su nombre químico. Los compuestos que se describen en la presente pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, como isómeros de enlace doble (es decir, isómeros geométricos) , enantiómeros o diasterómeros . Por consiguiente, todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos incluidas la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoisoméricamente pura) y las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas se incluyen en la descripción de los compuestos de la presente. Las mezclas enantioméricas e estereoisoméricas se pueden separar en sus componentes enantiómeros o estereoisómeros utilizando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral conocidas por los entendidos en la técnica. Los compuestos también pueden existir en varias formas tautoméricas incluidas la forma enol, la forma ceto y mezclas de estas. Por consiguiente, las estructuras químicas que se ilustran en la presente abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados . Los compuestos descritos también incluyen compuestos marcados isotópicamente donde uno o más átomos tienen una masa atómica diferente a la masa atómica que se encuentra comúnmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos divulgados en la presente incluyen, aunque no taxativamente, 2H, 3H, 1:LC, 13C, 14C, 15N, 180, 170, etc. Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. Ciertos compuestos pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos que se contemplan en la presente y están comprendidas dentro del alcance de la presente divulgación.
"Cicloalquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical alquilo cíclico saturado. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, aunque no exclusivamente, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y similares. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo (C3-C10) . En otras realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo (C3-C7) .
"Cicloheteroalquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo cíclico saturado en el cual uno o más -átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se reemplaza independientemente con el mismo heteroátomo o uno diferente. Los heteroátomos típicos que remplazan al/a los átomo (s) de carbono incluyen, aunque no taxativamente, N, P# 0, S, Si, etc. Los grupos cicloheteroalquilo típicos incluyen, aunque no taxativamente, grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiiranos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina y similares.
"Heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo" por sí mismos o como parte de otro sustituyente, se refieren a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, en los cuales uno o más de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se reemplaza independientemente por el mismo grupo heteroatómico o uno diferente. Los grupos heteroatómicos típicos que se pueden incluir en estos grupos incluyen, aunque no taxativamente, -O-, -S-, -0-0-, -S-S-, -0-S-, -NR37R38- , =N-N=, -N=N- , -N=N-NR3V°, -PR41-, -P(0)2-, -POR42-, -0-P(0)2-, -SO-, -S02-, -SnR43R44- y similares, donde R37, R38 , R39 , R40, R41, R42, R43 y R44 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.
"Heteroarilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical heteroaromático, monovalente, que se deriva retirando un átomo de hidrógeno de un átomo único de un sistema de anillo heteroaromático madre. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, aunque no taxativamente, grupos derivados de acridina, arsindol , carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, periraidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazolo, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5-20 miembros. En otras realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5-10 miembros. En otras realizaciones más, los grupos heteroarilo son aquellos derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol y pirazina.
"Heteroarilalquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, generalmente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza por un grupo heteroarilo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-30 miembros, por ejemplo, la porción alquilo del heteroarilalquilo es de 1-10 miembros y la porción heteroarilo es un heteroarilo de 5-20-miembros . En otras realizaciones, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-20 miembros, por ejemplo, la porción alquilo del heteroarilalquilo es de 1-8 miembros y la porción heteroarilo es un heteroarilo de 5-12 -miembros .
"Opioide" se refiere a una sustancia química que ejerce su acción farmacológica mediante la interacción en los receptores opioides. "Opioide fenólico" se refiere a un subconjunto de los opioides que contiene un grupo fenol. Los ejemplos de opioides fenolicos se proporcionan más adelante .
"Sistema de anillo aromático madre" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un sistema de anillo policíclico o cíclico, insaturado que tiene un sistema de electrón p conjugado. Dentro de la definición de "sistema de anillo aromático madre" se incluyen específicamente sistemas de anillos fusionados en los cuales uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos son saturados o insaturados como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, etc. Los sistemas de anillo aromático madre típicos incluyen, aunque no taxativamente, acenatrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 , 4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares .
"Sistema de anillo heteroaromático madre" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un sistema de anillo aromático madre en el cual uno o más átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se reemplaza independientemente con el mismo heteroátomo o uno diferente. Los heteroátomos típicos para remplazar a los átomos de carbono incluyen, aunque no taxativamente, N, P, O, S, Si, etc. Dentro de la definición de "sistemas de anillo heteroaromáticos madre" se incluyen específicamente los sistemas de anillos fusionados en los cuales uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos son saturados o insaturados, por ejemplo, arsindol, benzodioxano, benzofurano cromano, cromeno, indol, indolino, xanteno, etc. Los sistemas de anillo heteroaromáticos madre típicos incluyen, aunque no taxativamente, arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridiria, purina, pirán, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares.
"Composición farmacéutica" se refiere a al menos un compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable, junto con el cual se administra el compuesto a un paciente.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto, que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto madre. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o que se forman con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido benzoico 3- (4-hidroxibenzoílo) , ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1, 2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando se reemplaza un protón ácido presente en el compuesto madre por un ión metálico, por ejemplo, un ión metálico alcalino, un ión alcalino térreo o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares.
El término "solvato" según se utiliza en la presente se refiere a un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, es decir, un compuesto de las realizaciones o una sal farmacéuticamente aceptables de este, y una o más moléculas de un solvente. Tales solvatos generalmente son sólidos cristalinos que tienen sustancialmente una proporción molar fija de soluto y solvente. Los solventes representativos incluyen por ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, ácido ácetico y similares. Cuando el solvente es agua, el solvato que se forma es un hidrato.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el cual o en el cual se administra el compuesto.
"Paciente" incluye seres humanos, y también otros mamíferos, como ganado, animales de zoológico y animales domésticos como gatos, perros o caballos.
"Prevenir" o "prevención" o "profilaxis" se refiere a una reducción en el riesgo de que una afección se presente, por ejemplo dolor.
"Profármaco" se refiere a un derivado de un agente activo que requiere una transformación en el cuerpo para liberar el agente activo. Los profármacos frecuentemente son, aunque no necesariamente, farmacológicamente inactivos hasta que se los convierte en el agente activo.
"Porción portadora" se refiere a una forma de grupo protector que cuando se lo utiliza para encubrir un grupo funcional dentro de un agente activo convierte al agente activo en un profármaco. Generalmente, la porción portadora estará unida al fármaco mediante uno o más enlaces que se escinden por medios enzimáticos o no-enzimáticos in vivo.
"Grupo protector" se refiere a un agrupamiento de átomos que cuando se unen a un grupo funcional en una molécula encubren, reducen o impiden la reactividad del grupo funcional. En Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry, " (Wiley, 2a ed. 1991) y Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic ethods," Vols. 1-8 (John Wiley and sons, 1971-1996) se encuentran ejemplos de grupos protectores. Los grupos protectores amino representativos incluyen, aunque no taxativamente, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), terc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("T S"), 2-trimetilsililo-etanosulfonilo ("SES"), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC") , nitro-veratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores hidroxi representativos incluyen, aunque no taxativamente, aquellos donde el grupo hidroxi es acilado o alquilado como bencilo, y éteres tritilo así como éteres alquilo, éteres tetrahidropropanilo, éteres trialquilsililo y éteres alilo.
"Sustituido" se refiere a un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno se remplazan independientemente con el/los mismo/s sustituyente/s o diferente/s. Los sustituyentes típicos incluyen, aunque no taxativamente, alquilenodioxi (como metilenodioxi) , -M, -R60, -0", =0, -OR60, -SR60, -S", =S, -NR60RS1, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)20~, -S(0)20H, -S(0)2R60, -0S(0)20~, -OS(0)2R60, -P(0) (0")2, -P(0) (OR60) (0") , -OP(O) (OR60) (OR61) , -C(0)R60, -C(S)R60, -C(0)0R60, -C(O)NR60R61, -C(0)0", -C(S)OR60, -NR62C(O)NR60R61, -NR62C(S)NR60R61, -NR62C (NR63 ) NR60R61 y -C(NR62)NR60R61 donde M es halógeno; R60, R61, R62 y R63 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, u opcionalmente R60 y R61 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido.
"Tratar" o "tratamiento" de una afección, como el dolor, se refiere, en ciertas realizaciones, a mejorar la afección (es decir, demorando o reduciendo el desarrollo de la afección) . En ciertas realizaciones, "tratar" o "tratamiento" se refiere a la mejora de al menos un parámetro físico, que puede no necesariamente ser percibido por el paciente. En ciertas realizaciones, "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la afección, ya sea físicamente (por ejemplo; estabilización de un síntoma perceptible) , fisiológicamente (por ejemplo; estabilización de un parámetro físico), o ambos. En ciertas realizaciones, "tratar" o "tratamiento" se refiere a demorar el inicio de una afección.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se lo administra a un paciente para prevenir o tratar una afección como el dolor, es suficiente como para hacer efectivo tal tratamiento. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, de la afección y su gravedad y de la edad, peso, etc; del paciente.
Descripción detallada Antes de continuar con la descripción de la presente invención, se debe entender que esta invención no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que por supuesto que estas pueden variar. También se debe entender que la terminología utilizada en la presente es a los efectos de describir realizaciones particulares solamente, y no pretende ser taxativa, puesto que el alcance de la presente invención será limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
Se debe notar que, según se utiliza en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" y "la" incluyen sus plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Se hace notar también que las reivindicaciones pueden estar delineadas de modo de excluir cualquier elemento opcional. Como tales, esta afirmación pretende servir como base de antecedentes para el uso de tal terminología exclusiva como "solamente", "únicamente" y similares, en relación con la enumeración de elementos de la reivindicación, o el uso de una limitación "negativa" .
Se debe entender que según se utiliza en la presente, el término "una" entidad se refiere a una o más de esa entidad. Por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos. Como tales, los términos "un", "uno o más" y "al menos uno" se pueden utilizar de forma intercambiable. De modo similar, los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" se pueden utilizar de forma intercambiable .
Las publicaciones descritas en la presente se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada de lo expuesto en la presente se debe interpretar como admisión de que la presente invención no tiene derecho a preceder en fecha dicha publicación en virtud de ser una invención anterior. Además, las fechas de publicación que se proporcionan pueden ser diferentes a las fechas reales de publicación, que deberían confirmarse independientemente.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado entendido comúnmente por un entendido en la técnica a la que pertenece esta invención. Si bien también se pueden utilizar cualquier método y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente en la práctica o prueba de la presente invención, se describen a continuación los métodos y materiales preferidos. Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan a la presente como referencia para divulgar y describir los métodos y/o materiales relacionados con las publicaciones que se citan.
A menos que se indique lo contrario, los métodos y técnicas de las presentes realizaciones se realizan generalmente de conformidad con métodos convencionales conocidos en la técnica y tal como se describen en varias referencias generales y más específicas que se citan y describen a lo largo de la presente memoria descriptiva. Ver, por ejemplo, Loudon, Organic Chemistry, Cuarta edición, Nueva York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Quinta edición, Wiley-Interscience, 2001.
La nomenclatura utilizada en la presente para nombrar a los compuestos en cuestión se ilustra en los Ejemplos de la presente. Cuando fue posible, esta nomenclatura se obtuvo generalmente utilizando el software comercialmente disponible AutoNom ( DL; San Leandro, Calif.) .
Se ha hallado que la liberación atenuada de opioides fenólicos se puede lograr administrando un inhibidor de tripsina derivado de la soja en combinación con un profármaco particular descrito en WO 2007/140272.
Realizaciones representativas La presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas, y sus métodos de uso, donde las composiciones farmacéuticas comprenden un profármaco opioide fenólico que proporciona la liberación controlada enzimáticamente del opioide fenólico, y un inhibidor de enzima que interactúa con la(s) enzima (s) que provoca (n) la liberación controlada enzimáticamente del opioide fenólico del profármaco a los efectos de atenuar la escisión enzimática del profármaco. La divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de tripsina y un profármaco opioide fenólico que contiene una porción adaptable a la tripsina que, cuando se escinde, facilita la liberación del opioide fenólico. Los ejemplos de profármacos opioides fenólicos e inhibidores de tripsina se describen a continuación.
Profármacos opioides f nólicos De conformidad con ciertas realizaciones, se proporciona un profármaco opioide fenólico que proporciona una liberación enzimáticamente controlada de un opioide fenólico. El profármaco de opioide fenólico es un compuesto correspondiente en el cual el átomo de hidrógeno fenólico se ha sustituido por un grupo saliente espaciador que tienen un nucleófilo de nitrógeno que está protegido por una porción enzimáticamente escindible, y la configuración del grupo saliente espaciador y el nucleófilo de nitrógeno es tal, que al producirse la escisión enzimática de la porción escindible, el nucleófilo de nitrógeno es capaz de formar una urea cíclica, liberando al compuesto del grupo saliente espaciador de modo de proporcionar un opioide fenólico.
La enzima capaz de escindir la porción enzimáticamente escindible puede ser una peptidasa y la porción enzimáticamente escindible está unida al nitrógeno nucleófilo a través de una amida (por ejemplo un enlace péptido: -NHCO-) . En algunas realizaciones, la enzima es una enzima digestiva de una proteína.
Formulas I-VI Según se muestra en la presente, la fórmula I describe compuestos de fórmula II, en los cuales R1 es un grupo alquilo (1-4C) ; R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1-4C) ; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo (incluido acilo sustituido con N) , un residuo de un aminoácido, un dipéptido, un derivado de N-acilo (incluido un derivado de acilo sustituido con N) de un aminoácido o dipéptido.
La fórmula III describe compuestos de fórmula II, en los cuales R1 es un grupo alquilo (1-4C) ; R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1-4C) ; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo (incluido acilo sustituido con N) , un residuo de un aminoácido, un dipéptido, un derivado de N- acilo (incluido un derivado de acilo sustituido con N) de un aminoácido o dipéptido.
La fórmula IV describe compuestos de fórmula I, donde "X" se reemplaza estructuralmente con ciertos opioides fenólicos.
Según se muestra también en la presente, la fórmula IV describe compuestos de fórmula V, en los cuales R1 es un grupo alquilo (1-4C) ; R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1-4C) ; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo (incluido acilo sustituido con N) , un residuo de un aminoácido, un dipéptido, un derivado de N-acilo (incluido un derivado de acilo sustituido con N) de un aminoácido o dipéptido.
La fórmula VI describe compuestos de fórmula V, en los cuales R1 es un grupo alquilo ( 1-4C) ; R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1-4C) ; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo (incluido acilo sustituido con N) , un residuo de un aminoácido, un dipéptido, un derivado de N-acilo (incluido un derivado de acilo sustituido con N) de un aminoácido o dipéptido.
Para la las fórmulas I- III, X representa un residuo de opioide fenólico, donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico se reemplaza por un enlace covalente a -C(O) -NR1- (C(R2) (R3) )n-NH-C(0) -CH(R4) -NH (R5) ; Según se divulgó anteriormente, "opioide" se refiere a una sustancia química que ejerce su acción farmacológica mediante la interacción en los receptores opioides. "Opioide fenólico" se refiere a un subconjunto de los opioides que contiene un grupo fenol. Por ejemplo, los opioides fenólicos incluyen, aunque no taxativamente, buprenorfina, dihidroetorfina, diprenorfina, etorfina, hidromorfona, levorfanol, morfina (y los metabolitos de estos) , nalmefeno, naloxona, N-metilnaloxona, naltrexona, N-metilnaltrexona, oximorfona, oripavina, cetobemidona, dezocina, pentazocina, fenazocina, butorfanol, nalbufina, meptazinol, O-desmetiltramadol , tapentadol, nalorfina. A continuación se muestran las estructuras de los opioides fenólicos mencionados anteriormente: Buprenorfina Dihidroetorfina Butorfanol Nalbufina Meptazinol o-Desmetiltramadol OH Tapentadol Jj I Nalorfina En ciertas realizaciones, el opioide fenólico es oximorfona, hidromorfona, o morfina.
A continuación , se describen en mayor detalle las fórmulas I-VI.
Fórmula I Los compuestos de la formula (I) se corresponden con compuestos descritos en WO 2007/140272 en los cuales el átomo de nitrógeno nucleofilo está unido a un residuo de L-arginina o L-lisina.
Los ejemplos de valores del opioide fenólico según se proporciona en X son oximorfona, hidromorfona y morfina.
Los ejemplos de valores de R1 son grupos metilo y etilo .
Los ejemplos de valores para cada uno de R2 y R3 son átomos de hidrógeno.
Un ejemplo de valor para n es 2.
En una realización, R4 representa -CH2CH2CH2NH (C= H) H2.
Un aminoácido puede ser un aminoácido que ocurre naturalmente. Se apreciará que los aminoácidos que ocurren naturalmente generalmente tienen la configuración L.
Con respecto a R5, los ejemplos de valores particulares son: para un grupo N-acilo: un grupo N-alcanoilo (1-4C) , como acetilo, un grupo N-aroílo, como N-benzoílo o un grupo N-piperonilo. para un aminoácido: alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofán, tirosina, o valina; y para un dipéptido: una combinación de dos aminoácidos cualesquiera seleccionados independientemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofán, tirosina y valina.
Los ejemplos de valores particulares de R5 son: un átomo de hidrógeno; para un grupo N-acilo: un grupo N-alcanoílo (1-4C) , como acetilo, un grupo N-aroílo, como N-benzoílo, o un grupo N-piperonilo; y para un residuo de un aminoácido, un dipéptido, o un derivado de N-acilo de un aminoácido o dipéptido: glicinilo o N-acetilglicinilo.
En una realización, R5 representa N-acetilo, glicinilo o N-acetilglicinilo, como N-acetilo.
Un ejemplo del grupo representado por -C (O) -CH (R4) -NH(R5) es N-acetilarginilo.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) es hidromorfona 3- (N-metil-N- (2-?· -acetilarginilamino) ) etilcarbamato o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Este compuesto se describe en el Ejemplo 3 de WO 2007/140272.
Formula II Las realizaciones proporcionan un compuesto de fórmula general (II) : X-C(O) -NR1- (C(R2) (R3) ) n-NH-C (0) -CH(R4) -NH(R5) (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: X representa un residuo de opioide fenólico, donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico se reemplaza por un enlace covalente a -C (O) -NR1- (C (R2) (R3) ) n- NH-C (O) -CH (R4) -NH (R5) ; R1 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido; cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, acilo y aminoacilo; cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, acilo y aminoacilo; o R2 y R3 junto con el carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, o dos grupos R2 o R3 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; n representa un entero de 2 a 4 ; R4 representa -CH2CH2CH2 H (C=NH) NH2 o -CH2CH2CH2CH2 H2 , la configuración del átomo de carbono al cual R4 está unido se corresponde con la de un L aminoácido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo (incluido acilo sustituido con N) , un residuo de un aminoácido, un dipéptido, un derivado de N-acilo (incluido un derivado de acilo sustituido con N) de un aminoácido o dipéptido.
En la fórmula II, los ejemplos de valores del opioide fenólico según se proporciona en X son oximorfona, hidromorfona y morfina.
En la fórmula II, R1 se puede seleccionar de alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido. En ciertos casos, R1 es alquilo (1-6C) . En otras ciertos casos, R1 es alquilo ( 1-4C) . En ciertos casos, R1 es metilo o etilo. En ciertos casos, R1 es metilo. En algunos casos, R1 es etilo.
En ciertos casos, R1 es alquilo sustituido. En ciertos casos, R1 es un grupo alquilo sustituido por carboxilo o éster carboxilo. En ciertos casos, R1 es - (CH2) s-COOH, -(CH2) 5-COOCH3, o -(CH2)5-COOCH2CH3.
En ciertos casos, en la fórmula II, R1 es arilalquilo o arilalquilo sustituido. En ciertos casos, en la fórmula II, R1 es arilalquilo. En ciertos casos, R1 es arilalquilo sustituido. En ciertos casos, R1 es un grupo arilalquilo sustituido por carboxilo o éster carboxilo. En ciertos casos, R1 es - (CH2) q (C6H4) -COOH, - (CH2) q (C6H4) - COOCH3 o - (CH2)q(C6H4) -COOCH2CH3, donde q es un entero de uno a 10. En ciertos casos, R1 es -CH2 (C6H4) -COOH, -CH2 (C6H4) -COOCH3 o -CH2 (C6H4) -COOCH2CH3 .
En ciertos casos, en la fórmula II, R1 es arilo. En ciertos casos, R1 es arilo sustituido. En ciertos casos, R1 es un grupo arilo sustituido por carboxilo o éster carboxilo. En ciertos casos, R1 es - (C6H4) -COOH, -(C6H4)-COOCH3 , o - (C6H4) -COOCH2CH3.
En la fórmula II, cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, acilo y aminoacilo. En ciertos casos, R2 es hidrógeno o alquilo. En ciertos casos, R2 es hidrógeno. En ciertos casos, R2 es alquilo. En ciertos casos, R2 es acilo. En ciertos casos, R2 es aminoacilo.
En la fórmula II, cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, acilo y aminoacilo. En ciertos casos, R3 es hidrógeno o alquilo. En ciertos casos, R3 es hidrógeno. En ciertos casos, R3 es alquilo. En ciertos casos, R3 es acilo. En ciertos casos, R3 es aminoacilo.
En ciertos casos, R2 y R3 son hidrógeno. En ciertos casos, R2 y R3 en el mismo carbono son ambos alquilo. En ciertos casos, R2 y R3 en el mismo carbono son metilo. En ciertos casos, R2 y R3 en el mismo carbono son etilo.
En la fórmula II, R2 y R3 junto con el carbono al cual están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, o dos grupos R2 o R3 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un grupo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En ciertos casos, R2 y R3 junto con el carbono al cual están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo. Por lo tanto, en ciertos casos, R2 y R3 en el mismo carbono forman un espirociclo. En ciertos casos, R2 y R3 junto con el carbono al cual están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo sustituido. En ciertos casos, dos grupos R2 o R3 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un grupo cicloalquilo. En ciertos casos, dos grupos R2 o R3 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un grupo cicloalquilo sustituido.
En ciertos casos, uno de R2 y R3 es aminoacilo.
En ciertos casos, uno de R2 y R3 es aminoacilo que comprende fenilenodiamina. En ciertos casos, uno de R2 y R3 es ; donde cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, y acilo y R11 es alquilo o alquilo sustituido. En ciertos casos, al menos uno de R10 es acilo. En ciertos casos, al menos uno de R10 es alquilo o alquilo sustituido. 10 En ciertos casos, al menos uno de R10 es hidrógeno. En ciertos casos, ambos R10 son hidrógeno.
En ciertos casos , uno de R y R es ; ^ donde R10 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o acilo.
En ciertos casos, R10 es acilo. En ciertos casos, R10 es alquilo os alquilo sustituido. En ciertos casos, R10 es hidrógeno .
En ciertos casos, R2 o R3 pueden modular una velocidad ^ de ciclización intramolecular. R2 o R3 pueden acelerar una velocidad de ciclización intramolecular, en comparación con la molécula correspondiente donde R2 y R3 son ambos hidrógeno. En ciertos casos, R2 o R3 comprenden un grupo extractor de electrones o un grupo donante de electrones . ^ En ciertos casos, R2 o R3 comprenden un grupo extractor de electrones. En ciertos casos, R2 o R3 comprenden un grupo donante de electrones.
En el ámbito de la química orgánica se conocen átomos y grupos capaces de funcionar como sustituyentes extractores de electrones. Estos incluyen átomos electronegativos y grupos que contienen átomos electronegativos. Dichos grupos funcionan bajando el estado de basicidad o protonación de un nitrógeno nucleófilo en la posición beta mediante retiro inductivo de la densidad del electrón. Dichos grupos también se ubican en otras posiciones a lo largo de la cadena alquileno. Los ejemplos incluyen átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) , grupos acilo (por ejemplo un grupo alcanoílo, un grupo aroílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo o un grupo aminocarbonilo (como un grupo carbamoilo, alquilaminocaronilo, dialquilaminocarbonilo o arilaminocarbonilo) ) , un sustituyente oxo (=0) , un grupo nitrilo, un grupo nitro, grupos éter (por ejemplo un grupo alcoxi) y grupos fenilo que tienen un sustituyente en la posición orto, la posición para o ambas posiciones orto y para, y cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno, un grupo fluoroalquilo (como trifluorometilo) , un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo carboxilo. Cada uno de los sustituyentes extractores de electrón se pueden seleccionar independientemente de estos .
En ciertos casos, - [C (R2) (R3 ) ] n- se selecciona de -CH(CH2F)CH(CH2F) -; -CH (CHF2) CH (CHF2) - ; -CH (CF3) CH (CF3) - ; -CH2CH(CF3)-; -CH2CH (CHF2) - ; -CH2CH (CH2F) - ; -CH2CH (F) CH2- ; -CH2C(F2)CH2-; -CH2CH (C (0) NR20R21) - ; -CH2CH (C (O) OR22) - ; -CH2CH(C(0)0H) -; -CH (CH2F) CH2CH (CH2F) - ; -CH (CHF2) CH2CH (CHF2) -; -CH (CF3) CH2CH (CF3) - ; -CH2CH2CH (CF3 ) - ; -CH2CH2CH (CHF2) - ; -CH2CH2CH (CH2F) - ; -CH2CH2CH (C (O) NR23R24) - ; -CH2CH2CH (C (O) OR25) -; y -CH2CH2CH(C(0)OH) -, donde R20, R21, R22 y R23 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo (1-6C) , y R24 y R25 cada uno independientemente representa alquilo (1-6C) .
En la fórmula II, n representa un entero de 2 a 4. Un ejemplo de un valor para n es 2. ün ejemplo de valor para n es 3. Un ejemplo de valor para n es 4.
En la fórmula II, en una realización, R4 representa -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2. En otra realización, R4 representa -CH2CH2CH2CH2NH2.
Un aminoácido puede ser un aminoácido que ocurre naturalmente . Se apreciará que los aminoácidos que ocurren naturalmente generalmente tienen la configuración L.
En la fórmula II, respecto a R5, los ejemplos de valores particulares son: para un grupo N-acilo: un grupo N-alcanoílo (1-4C) , como acetilo, un grupo N-aroílo, como N-benzoílo, o un grupo N-piperonilo. para un aminoácido: alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofán, tirosina, o valina; y para un dipéptido: una combinación de dos aminoácidos cualesquiera seleccionados independientemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofán, tirosina y valina.
En la fórmula II, los ejemplos de valores particulares para R5 son: un átomo de hidrógeno; para un grupo N-acilo: un grupo N-alcanoílo (1-4C) , como acetilo, un grupo N-aroílo, como N-benzoílo, o un grupo N-piperonilo; y para un residuo de un aminoácido, un dipéptido, o un derivado de N-acilo de un aminoácido o dipéptido: glicinilo o N-acetilglicinilo .
En la fórmula II, en una realización, R5 representa N- acetilo, glicinilo o N-acetilglicinilo, como N-acetilo.
En la fórmula II, un ejemplo del grupo representado por -C (O) -CH (R4) -NH (R5) es N-acetilarginilo o N-acetil lisinilo.
En la fórmula II, en ciertos casos, R5 representa acilo sustituido. En ciertos casos, R5 puede ser malonilo o succinilo .
En la fórmula II, en ciertos casos, el grupo representado por -C (O) -CH (R4) -NH (R5) es N-malonilarginilo, N-malonil lisinilo, N-succinilarginilo y N-succinil lisinilo.
Fórmula III Las realizaciones proporcionan un compuesto de fórmula general (III) : X-C(O) -NR1- (C(R2) (R3) )n-NH-C(0) -CH(R4) - H(R5) (III) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: X representa un residuo de opioide fenolico, donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenolico se reemplaza por un enlace covalente a -C (0) -NR1- (C (R2) (R3) ) n-NH-C(O) -CH(R4) -NH (R5) ; R1 representa un grupo alquilo ( 1-4C) ; R2 y R3 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1-4C) ; n representa 2 ó 3 ; R4 representa -CH2CH2CH2NH (C=NH) NH2 o -CH2CH2CH2CH2NH2, la configuración del átomo de carbono al cual R4 está unido se corresponde con la de un L aminoácido; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo (incluido acilo sustituido con N) , un residuo de un aminoácido, un dipéptido, un derivado de N-acilo (incluido un derivado de acilo sustituido con N) de un aminoácido o dipéptido.
En la fórmula III, los ejemplos de valores del opioide fenolico según se proporcionan en X son oximorfona, hidromorfona y morfina.
En la fórmula III, los ejemplos de valores de R1 son grupos metilo y etilo.
En la fórmula III, los ejemplos de valores para cada uno de R2 y R3 son átomos de hidrógeno.
En la fórmula III, un ejemplo de valor para n es 2. En la fórmula III, en una realización, R4 representa -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2. En otra realización, R4 representa -CH2CH2CH2CH2NH2.
Un aminoácido puede ser un aminoácido que ocurre naturalmente. Se apreciará que los aminoácidos que ocurren naturalmente generalmente tienen la configuración L.
En la fórmula III, respecto a R5, los ejemplos de valores particulares son: para un grupo N-acilo: un grupo N-alcanoílo (1-4C) , como acetilo, un grupo N-aroílo, como N-benzoílo, o un grupo N-piperonilo. para un aminoácido: alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, Usina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofán, tirosina o valina; y para un dipéptido: una combinación de dos aminoácidos cualesquiera seleccionados independientemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofán, tirosina y valina.
En la fórmula III, los ejemplos de valores particulares para R5 son: un átomo de hidrógeno; para un grupo N-acilo.- un grupo N-alcanoílo (1-4C) , como acetilo, un grupo N-aroílo, como N-benzoílo, o un grupo N-piperonilo; y para un residuo de un aminoácido, un dipéptido, o un derivado de N-acilo de un aminoácido o dipéptido: glicinilo o N-acetilglicinilo.
En la fórmula III, en una realización, R5 representa N-acetilo, glicinilo o N-acetilglicinilo, como N-acetilo.
En la fórmula III, un ejemplo del grupo representado por -C (O) -CH (R4) -NH (R5) es N-acetilarginilo o N-acetil lisinilo.
En la fórmula III, en ciertos casos, R5 representa acilo sustituido. En ciertos casos, R5 puede ser malonilo o succinilo.
En la fórmula III, en ciertos casos, el grupo representado por -C (0) -CH (R4) -NH (R5) es N-malonilarginilo, N-malonil lisinilo, N-succinilarginilo y N-succinil lisinilo .
Fórmula IV Las realizaciones proporcionan un compuesto de fórmula general (IV) : (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: Ra es hidrógeno o hidroxilo; Rb es oxo (=0) o hidroxilo; la linea discontinua es un enlace doble o un enlace único; R1 representa un grupo alquilo (1-4C) ; R2 y R3 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1-4C) ; n representa 2 ó 3 ; R4 representa -CH2CH2CH2NH (C=NH) H2 o -CH2CH2CH2CH2NH2 , la configuración del átomo de carbono al cual R4 está unido se corresponde con la de un L aminoácido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo, o un residuo de un aminoácido, un dipéptido, o un derivado de N-acilo de un aminoácido o dipéptido.
En la fórmula IV, un cierto ejemplo de Ra es hidrógeno. En la fórmula IV, un cierto ejemplo de Ra es hidroxilo.
En la fórmula IV, un cierto ejemplo de Rb es oxo (=0) .
En la fórmula IV, un cierto ejemplo de Rb es hidroxilo; En la fórmula IV, un cierto ejemplo de la línea discontinua es un enlace doble. En la fórmula IV, un cierto ejemplo de la línea discontinua es un enlace único.
En la fórmula IV, los ejemplos de valores de R1 son grupos metilo y etilo.
En la fórmula IV, los ejemplos de valores para cada uno de R2 y R3 son átomos de hidrógeno.
En la fórmula IV, un ejemplo de valor para n es 2.
En la fórmula IV, en una realización, R4 representa - CH2CH2CH2NH (ONH) NH2.
Un aminoácido puede ser un aminoácido que ocurre naturalmente . Se apreciará que los aminoácidos que ocurren naturalmente generalmente tienen la configuración L.
En la fórmula IV, respecto a R5, los ejemplos de valores particulares son: para un grupo N-acilo: un grupo N-alcanoílo (1-4C) , como acetilo, un grupo N-aroilo, como N-benzoílo o un grupo N-piperonilo. para un aminoácido: alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofán, tirosina o valina; y para un dipéptido: una combinación de dos aminoácidos cualesquiera seleccionados independientemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofán, tirosina y valina.
En la fórmula IV, los ejemplos de valores particulares para R5 son: un átomo de hidrógeno; para un grupo N-acilo : un grupo N-alcanoílo (1-4C) , como acetilo, un grupo N-aroílo, como N-benzoílo, o un grupo N-piperonilo; y para un residuo de un aminoácido, un dipéptido, o un derivado de N-acilo de un aminoácido o dipéptido: glicinilo o N-acetilglicinilo.
En la fórmula IV, en una realización, R5 representa N- acetilo, glicinilo o N-acetilglicinilo, como N-acetilo.
En la fórmula IV, un ejemplo del grupo representado por -C (O) -CH (R4) -NH (R5) es N-acetilarginilo .
Fórmula V Las realizaciones proporcionan un compuesto de fórmula general (V) : (V) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: Ra es hidrógeno o hidroxilo; Rb es oxo (=0) o hidroxilo; la línea discontinua es un enlace doble o un enlace único; R1 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido; cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, acilo y aminoacilo; cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, acilo y aminoacilo; o R2 y R3 junto con el carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, o dos grupos R2 o R3 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; n representa un entero de 2 a 4; R4 representa -CH2CH2CH2NH (C=NH) NH2 o -CH2CH2CH2CH2NH2 , donde la configuración del átomo de carbono al cual R4 está unido se corresponde con la de un L aminoácido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo (incluido acilo sustituido con N) , un residuo de un aminoácido, un dipéptido, un derivado de N-acilo (incluido un derivado de acilo sustituido con N) de un aminoácido o dipéptido .
En la fórmula V, un cierto ejemplo de Ra es hidrógeno. En la fórmula IV, un cierto ejemplo de Ra es hidroxilo.
En la fórmula V, un cierto ejemplo de R es oxo (=0) . En la fórmula V, un cierto ejemplo de Rb es hidroxilo; En la fórmula V, un cierto ejemplo de la linea discontinua es un enlace doble. En la fórmula V, un cierto ejemplo de la línea discontinua es un enlace único.
En la fórmula V, R1 se puede seleccionar de alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido. En ciertos casos, R1 es alquilo(l-6C) . En otros casos, R1 es alquilo (1-4C) . En ciertos casos, R1 es metilo o etilo. En ciertos casos, R1 es metilo. En algunos casos, R1 es etilo.
En ciertos casos, R1 es alquilo sustituido. En ciertos casos, R1 es un grupo alquilo sustituido por carboxilo o éster carboxilo. En ciertos casos, R1 es - (CH2) 5-COOH, - (CH2) 5-COOCH3 O -(CH2)5-COOCH2CH3.
En ciertos casos, en la fórmula V, R1 es arilalquilo o arilalquilo sustituido. En ciertos casos, en la fórmula V, R1 es arilalquilo. En ciertos casos, R1 es arilalquilo sustituido. En ciertos casos, R1 es un grupo arilalquilo sustituido por carboxilo o éster carboxilo. En ciertos casos, R1 es - (CH2) q (C6H4) -COOH, - (CH2) q (CeH4) -COOCH3 , o - (CH2)q(C6H4) -COOCH2CH3, donde q es un entero de uno a 10. En ciertos casos, R1 es -CH2 (C6H4) -COOH, -CH2 (C6H4) -COOCH3 , o -CH2 (C6H4) - COOCH2CH3 .
En ciertos casos, en la fórmula V, R1 es arilo. En ciertos casos, R1 es arilo sustituido. En ciertos casos, R1 es un grupo arilo sustituido por carboxilo o éster carboxilo. En ciertos casos, R1 es - (C6H4) -COOH, -(C6H4)-COOCH3 , O - (C6H4) -COOCH2CH3.
En la fórmula V, cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, acilo y aminoacilo. En ciertos casos, R2 es hidrógeno o alquilo. En ciertos casos, R2 es hidrógeno. En ciertos casos, R2 es alquilo. En ciertos casos, R2 es acilo. En ciertos casos, R2 es aminoacilo.
En la fórmula V, cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, acilo y aminoacilo. En ciertos casos, R3 es hidrógeno o alquilo. En ciertos casos, R3 es hidrógeno. En ciertos casos, R3 es alquilo. En ciertos casos, R3 es acilo. En ciertos casos, R3 es aminoacilo.
En ciertos casos, R2 y R3 son hidrógeno. En ciertos casos, R2 y R3 en el mismo carbono son ambos alquilo. En ciertos casos, R2 y R3 en el mismo carbono son metilo. En ciertos casos, R2 y R3 en el mismo carbono son etilo.
En la fórmula V, R2 y R3 junto con el carbono al cual están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, o dos grupos R2 o R3 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un grupo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En ciertos casos, R2 y R3 junto con el carbono al cual están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo. Por lo tanto, en ciertos casos, R2 y R3 en el mismo carbono forman un espirociclo. En ciertos casos, R2 y R3 junto con el carbono al cual están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo sustituido. En ciertos casos, dos grupos R2 o R3 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un grupo cicloalquilo. En ciertos casos, dos grupos R2 o R3 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un grupo cicloalquilo sustituido.
En ciertos casos, uno de R2 y R3 es aminoacilo.
En ciertos casos, uno de R2 y R3 es aminoacilo que comprende fenilenodiamina. En ciertos casos, uno de R2 y R3 es , donde cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, y acilo y R11 es alquilo o alquilo sustituido. En ciertos casos, al menos uno de R10 es acilo. En ciertos casos, al menos uno de R10 es alquilo o alquilo sustituido. En ciertos casos, al menos uno de R10 es hidrógeno. En ciertos casos, ambos R10 son hidrógeno.
En ciertos casos, uno de R y R es , donde R10 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, o acilo. En ciertos casos, R10 es acilo. En ciertos casos, R10 es alquilo o alquilo sustituido. En ciertos casos, R10 es hidrógeno .
En ciertos casos, R2 o R3 pueden modular una velocidad de ciclización intramolecular. R2 o R3 pueden acelerar una velocidad de ciclización intramolecular, en comparación con la molécula correspondiente donde R2 y R3 son ambos hidrógeno. En ciertos casos, R2 o R3 comprenden un grupo extractor de electrones o un grupo donante de electrones. En ciertos casos, R2 o R3 comprenden un grupo extractor de electrones. En ciertos casos, R2 o R3 comprenden un grupo donante de electrones.
En el ámbito de la química orgánica se conocen átomos y grupos capaces de funcionar como sustituyentes extractores de electrones. Estos incluyen átomos electronegativos y grupos que contienen átomos electronegativos. Dichos grupos funcionan bajando el estado de basicidad o protonación de un nitrógeno nucleófilo en la posición beta mediante retiro inductivo de la densidad del electrón. Dichos grupos también se pueden posicionar en otras posiciones a lo largo de la cadena alquileno. Los ejemplos incluyen átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) , grupos acilo (por ejemplo un grupo alcanoílo, un grupo aroílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo o un grupo aminocarbonilo (como un grupo carbamoilo, alquilaminocaronilo, dialquilaminocarbonilo o arilaminocarbonilo) ) , un sustituyente oxo (=0) , un grupo nitrilo, un grupo nitro, grupos éter (por ejemplo un grupo alcoxi) y grupos fenilo que tienen un sustituyente en la posición orto, la posición para o ambas posiciones orto y para, y cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno, un grupo fluoroalquilo (como trifluorometilo) , un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo carboxilo. Cada uno de los sustituyentes extractores de electrón se pueden seleccionar independientemente de estos.
En ciertos casos, - [C (R2) (R3) ] n- se selecciona de -CH(CH2F)CH(CH2F) -; -CH (CHF2) CH (CHP2) - ; -CH (CF3) CH (CF3) - ; -CH2CH(CF3) -; -CH2CH (CHF2) - ; -CH2CH (CH2F) - ; -CH2CH (F) CH2- ; -CH2C(F2)CH2-; -CH2CH (C (0) NR20R21) - ; -CH2CH (C (O) OR22) - ; -CH2CH(C(0)OH) -; -CH (CH2F) CH2CH (CH2F) - ; -CH (CHF2) CH2CH (CHF2) - ; -CH (CF3 ) CH2CH (CF3) - ; -CH2CH2CH (CF3 ) - ; -CH2CH2CH (CHF2) - ; -CH2CH2CH(CH2F) - ; -CH2CH2CH (C (0) NR23R24)-; -CH2CH2CH (C (O) OR25) - ; y -CH2CH2CH(C(0)OH) -, donde R20, R21, R22 y R23 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo (1-6C) , y R24 y R25 cada uno independientemente representa alquilo (1-6C) .
En la fórmula V, n representa un entero de 2 a 4. Un ejemplo de un valor para n es 2. Un ejemplo de valor para n es 3. Un ejemplo de valor para n es 4.
En la fórmula V, en una realización, R4 representa - CH2CH2CH2NH (C= H) NH2. En otra realización, R4 representa -CH2CH2CH2CH2NH2.
Un aminoácido puede ser un aminoácido que ocurre naturalmente . Se apreciará que los aminoácidos que ocurren naturalmente generalmente tienen la configuración L.
En la fórmula V, respecto a R5, los ejemplos de valores particulares son: para un grupo N-acilo: un grupo N-alcanoílo (1-4C) , como acetilo, un grupo N-aroílo, como N-benzoílo, o un grupo N-piperonilo . para un aminoácido: alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofán, tirosina o valina; y para un dipéptido: una combinación de dos aminoácidos cualesquiera seleccionados independientemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofán, tirosina y valina.
En la fórmula V, los ejemplos de valores particulares para R5 son: un átomo de hidrógeno; para un grupo N-acilo: un grupo N-alcanoílo (1-4C) , como acetilo, un grupo N-aroílo, como N-benzoílo, o un grupo N-piperonilo,· y para un residuo de un aminoácido, un dipéptido, o un derivado de N-acilo de un aminoácido o dipéptido: glicinilo o N-acetilglicinilo.
En la fórmula V, en una realización, R5 representa N-acetilo, glicinilo o N-acetilglicinilo, como N-acetilo.
En la fórmula V, un ejemplo del grupo representado por -C (O) -CH (R4) -NH (R5) es N-acetilarginilo o N-acetil lisinilo.
En la fórmula V, en ciertos casos, R5 representa acilo sustituido. En ciertos casos, R5 puede ser malonilo o succinilo.
En la fórmula V, en ciertos casos, el grupo representado por -C (O) -CH (R4) -NH (R5) es N-malonilarginilo, N-malonil lisinilo, N-succinilarginilo y N-succinil lisinilo.
Fórmula VI Las realizaciones proporcionan un compuesto de fórmula general (VI) : (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: Ra es hidrógeno o hidroxilo; Rb es oxo (=0) o hidroxilo; la línea discontinua es un enlace doble o un enlace único; R1 representa un grupo alquilo (1-4C) ; R2 y R3 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1-4C) ; n representa 2 ó 3; R4 representa -CH2CH2CH2 H (C=NH) H2 o -CH2CH2CH2CH2NH2 , la configuración del átomo de carbono al cual R4 está unido se corresponde con la de un L aminoácido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo (incluido acilo sustituido con N) , un residuo de un aminoácido, un dipéptido, un derivado de N-acilo (incluido un derivado de acilo sustituido con N) de un aminoácido o dipéptido .
En la fórmula VI, un cierto ejemplo de Ra es hidrógeno. En la fórmula VI, un cierto ejemplo de Ra es hidroxilo.
En la fórmula VI, un cierto ejemplo de Rb es oxo (=0) . En la fórmula VI, un cierto ejemplo de Rb es hidroxilo; En la fórmula VI, un cierto ejemplo de la línea discontinua es un enlace doble. En la fórmula VI, un cierto ejemplo de la línea discontinua es un enlace único.
En la fórmula VI, los ejemplos de valores de R1 son grupos metilo y etilo.
En la fórmula VI, los ejemplos de valores para cada uno de R2 y R3 son átomos de hidrógeno.
En la fórmula VI, un ejemplo de valor para n es 2.
En la fórmula VI, en una realización, R4 representa -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2. En otra realización, R4 representa -CH2CH2CH2CH2NH2.
Un aminoácido puede ser un aminoácido que ocurre naturalmente. Se apreciará que los aminoácidos que ocurren naturalmente generalmente tienen la configuración L.
En la fórmula VI, respecto a R5, los ejemplos de valores particulares son: para un grupo N-acilo: un grupo N-alcanoilo (1-4C) , como acetilo, un grupo N-aroílo, como N-benzoílo, o un grupo N-piperonilo. para un aminoácido: alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofán, tirosina o valina; y para un dipéptido: una combinación de dos aminoácidos cualesquiera seleccionados independientemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofán, tirosina y valina.
En la fórmula VI, los ejemplos de valores particulares para R5 son: un átomo de hidrógeno; para un grupo N-acilo: un grupo N-alcanoílo (1-4C) , como acetilo, un grupo N-aroílo, como N-benzoilo, o un grupo N-piperonilo; y para un residuo de un aminoácido, un dipéptido, o un derivado de N-acilo de un aminoácido o dipéptido: glicinilo o N-acetilglicinilo.
En la fórmula VI, en una realización, R5 representa N-acetilo, glicinilo o N-acetilglicinilo, como N-acetilo.
En la fórmula VI, un ejemplo del grupo representado por -C (0) -CH(R4) -NH (R5) es N-acetilarginilo o N-acetil lisinilo.
En la fórmula VI, en ciertos casos, R5 representa acilo sustituido. En ciertos casos, R5 puede ser malonilo o succinilo.
En la fórmula VI, en ciertos casos, el grupo representado por -C (O) -CH (R4) -NH (R5) es N-malonilarginilo, N-malonil lisinilo, N-succinilarginilo y N-succinil lisinilo.
Procedimientos Sintéticos Generales Los compuestos de fórmula I son profármacos particulares descritos en WO 2007/140272 y la síntesis de compuestos de fórmula I se describe en la misma.
El esquema sintético y el procedimiento de WO 2007/140272 también se pueden utilizar para sintetizar compuestos de las fórmulas I-VI. Los compuestos descritos en la presente se pueden obtener mediante las vías ilustradas genéricamente en el Esquema 1.
Las porciones portadoras descritas en la presente, se pueden preparar y unir a profármacos que contienen fenoles mediante procedimientos conocidos por los entendidos en la técnica (Ver por ejemplo, Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry, " (Wiley, 2nda ed. 1991); Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vols. 1-8 (John Wiley and sons, 1971-1996) ; "Beilstein Handbook of Organic Chemistry," Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Alemania Feiser et al., "Reagents for Organic Synthesis," Volúmenes 1-17, (Wiley Interscience); Trost et al., "Comprehensive Organic Synthesis," (Pergamon Press, 1991); "Theilheimer' s Synthetic Methods of Organic Chemistry," Volúmenes 1-45, (Karger, 1991) Marzo, "Advanced Organic Chemistry," (Wiley Interscience), 1991; Larock "Comprehensive Organic Transíormations, " (VCH Publishers, 1989) ; Paguette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, 1995), Bodanzsky, "Principies of Peptide Synthesis," (Springer Verlag, 1984); Bodanzsky, "Practice of Peptide Synthesis," (Springer Verlag, 1984) . Además, los materiales de partida se pueden obtener de fuentes comerciales o mediante procedimientos sintéticos bien establecidos, anteriormente. 1-3 1-4 1-5 Esquema 1 Con respecto al Esquema 1 y la fórmula I, supra, donde a efectos ilustrativos T es NH, Y es NR1, W es NH, p es uno, R1, R4, y R5 son como se definió anteriormente, X es un opioide fenólico, P es un grupo protector, y M es un grupo saliente, el compuesto 1-1 puede ser acilado con un ácido carboxilico apropiado o ácido carboxílico equivalente para proporcionar el compuesto 1-2 que después se puede desproteger para producir el compuesto 1-3. El compuesto 1-3 reacciona después con un equivalente de ácido carbónico activado 1-4 para proporcionar el compuesto 1-5.
Para los compuestos de fórmulas II-VI, - (C (R2) (R3) ) n-corresponde a la porción - (CH2-CH2) - entre Y y T.
Por lo tanto, para la síntesis de compuestos de las fórmulas II-VI, el compuesto 1-1 tendría las entidades apropiadas para que - (C (R2) (R3) ) n- resulte en la síntesis de los compuestos de fórmulas II-VI.
Inhibidores de tripsina Según se utiliza en la presente, el término "inhibidor de tripsina" se refiere a cualquier agente capaz de inhibir la acción de la tripsina en un sustrato. La capacidad de un agente de inhibir la tripsina se puede medir utilizando ensayos conocidos en la técnica. Por ejemplo, en un ensayo típico, una unidad corresponde a la cantidad de inhibidor que reduce la actividad de tripsina en una unidad etil éster de benzoil-L-arginina (BAEE-U) . Una BAEE-U es la cantidad de enzima que aumenta la absorción a 253 nm por 0,001 por minuto a pH 7,6 y 25°C. Ver, por ejemplo K. Ozawa, M. Laskowski, 1966, J. Biol . Chem. 241, 3955 y Y. Birk, 1976, eth. Enzymol . 45, 700.
Existen muchos inhibidores de tripsina conocidos en la técnica, tanto los específicos de tripsina como aquellos que inhiben la tripsina y otras proteasas como cimotripsina . Los inhibidores de tripsina se pueden derivar de varias fuentes animales o vegetales: por ejemplo, soja, maíz, lima y otros habas, calabaza, girasol, páncreas y pulmón bovino y de otros animales, clara de huevo de gallina y pavo, fórmula infantil a base de soja, y sangre de mamífero. Los inhibidores de tripsina también pueden ser de origen microbiano: por ejemplo, anti dolor; ver por ejemplo, H. Umezawa, 1976, Meth. Enzymol. 45, 678. Un inhibidor de tripsina también puede ser un imitador de arginina o lisina u otros compuestos sintéticos: por ejemplo arilguanidina, benzamidina, 3,4-dicloroisocoumarina, diisopropilfluorofosf to, mesilato de gabexato, o fluoruro fenilmetanosulfonilo. Según se utiliza en la presente, un imitador de arginina o lisina es un compuesto que es capaz de unirse al bolsillo P1 de tripsina y/o interferir con la función de sitio activo de la tripsina .
En una realización, el inhibidor de tripsina deriva de la soja. Los inhibidores de tripsina derivados de la soja (Glycine max) están disponibles fácilmente y se los considera seguros para el consumo humano. Incluyen, aunque no taxativamente, SBTI, el cual inhibe la tripsina, e inhibidor Bo man-Birk, el cual inhibe la tripsina y la quimotripsina. Tales inhibidores de tripsina están disponibles, por ejemplo de Sigma-Aldrich, St . Louis, MO, USA.
Se apreciará que la composición farmacéutica de conformidad con las realizaciones puede comprender además uno o más inhibidores de tripsina.
Inhibidores de tripsina de molécula pequeña Como se indicó anteriormente, un inhibidor de tripsina puede ser un imitador de arginina o lisina u otro compuesto sintético. En ciertas realizaciones, el inhibidor de tripsina es un imitador de arginina o un imitador de lisina, donde el imitador de arginina o el imitador de lisina es un compuesto sintético.
Ciertos inhibidores de tripsina incluyen compuestos de fórmula : donde : Q1 se selecciona de -0-Q4 o -Q4-C00H, donde Q4 es alquiloCi-C ; Q2 es N o CH; y Q3 es arilo o arilo sustituido.
Ciertos inhibidores de tripsina incluyen compuestos de fórmula : donde : Q5 es -C(0)-COOH o -NH-Q6-Q7-S02-C6H5/ donde Q6 es -(CH2)p-COOH; Q7 es -(CH2)r-C6H5; y p es un entero de uno a tres; y r es un entero de uno a tres .
Ciertos inhibidores de tripsina incluyen los siguientes : En c ertas real zac ones, e] . inhibidor de tripsina es SBTI, BBSI, Compuesto 101, Compuesto 106, Compuesto 108, Compuesto 109 o Compuesto 110.
Composiciones farmacéuticas Según se describió anteriormente, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de tripsina y un profármaco opioide fenólico que contiene una porción adaptable a la tripsina que, cuando se escinde, facilita la liberación del opioide fenólico. Los ejemplos de composiciones que contienen un profármaco opioide fenólico y un inhibidor de tripsina se describen a continuación.
Combinaciones de las Fórmulas I-VI e inhibidores de tripsina Las realizaciones proporcionan una composición farmacéutica, que comprende un inhibidor de tripsina y un compuesto de fórmula (I) general, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Las realizaciones proporcionan una composición farmacéutica, que comprende un inhibidor de tripsina y un compuesto de las fórmulas (II) - (VI) generales, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Ciertas realizaciones proporcionan una combinación de compuesto de fórmula I y un inhibidor de tripsina, de la 1 se muestran en la siguiente tabla el opioide fenólico la fórmula I y el inhibidor de tripsina.
Ciertas realizaciones proporcionan una combinación de un compuesto de fórmula I y un inhibidor de tripsina, de la cual se muestran en la siguiente tabla el opioide fenólico de la fórmula I y el inhibidor de tripsina.
Opioide Inhibidor de fenólico tripsina Hidromorfona SBTI Hidromorfona BBSI Hidromorfona Compuesto 101 Hidromorfona Compuesto 106 Hidromorfona Compuesto 108 Opioide Inhibidor de fenólico tripsina Hidromorfona Compuesto 109 Hidromorfona Compuesto 110 Ciertas realizaciones proporcionan una combinación de un compuesto de fórmula I y un inhibidor de tripsina, de la cual se muestran en la siguiente tabla el opioide fenólico de la fórmula I y el inhibidor de tripsina.
Ciertas realizaciones proporcionan una combinación de un compuesto de fórmula I y un inhibidor de tripsina, de la cual se muestran en la siguiente tabla el opioide fenólico de la fórmula I y el inhibidor de tripsina.
Opioide Inhibidor de fenólico tripsina Tapentadol SBTI Opioide Inhibidor de fenólico tripsina Tapentadol BBSI Tapentadol Compuesto 101 Tapentadol Compuesto 106 Tapentadol Compuesto 108 Tapentadol Compuesto 109 Tapentadol Compuesto 110 Ciertas realizaciones proporcionan una combinación de un compuesto de fórmula II y un inhibidor de tripsina, de la cual se muestran en la siguiente tabla el opioide fenólico de la fórmula II y el inhibidor de tripsina.
Ciertas realizaciones proporcionan una combinación de un compuesto de fórmula II y un inhibidor de tripsina, de la cual se muestran en la siguiente tabla el opioide fenólico de la fórmula II y el inhibidor de tripsina.
Opioide Inhibidor de fenólico tripsina Hidromorfona SBTI Hidromorfona BBSI Hidromorfona Compuesto 101 Hidromorfona Compuesto 106 Hidromorfona Compuesto 108 Hidromorfona Compuesto 109 Hidromorfona Compuesto 110 Ciertas realizaciones proporcionan una combinación de un compuesto de fórmula II y un inhibidor de tripsina, de la cual se muestran en la siguiente tabla el opioide fenólico de la fórmula II y el inhibidor de tripsina.
Ciertas realizaciones proporcionan una combinación de un compuesto de fórmula II y un inhibidor de tripsina, de la cual se muestran en la siguiente tabla el opioide fenólico de la fórmula II y el inhibidor de tripsina.
Ciertas realizaciones proporcionan una combinación de un compuesto de fórmula III y un inhibidor de tripsina, de la cual se muestran en la siguiente tabla el opioide fenólico de la fórmula III y el inhibidor de tripsina.
Ciertas realizaciones proporcionan una combinación de un compuesto de fórmula III y un inhibidor de tripsina, de la cual se muestran en la siguiente tabla el opioide fenólico de la fórmula III y el inhibidor de tripsina.
Ciertas realizaciones proporcionan una combinación de un compuesto de fórmula III y un inhibidor de tripsina, de la cual se muestran en la siguiente tabla el opioide fenólico de la fórmula III y el inhibidor de tripsina.
Ciertas realizaciones proporcionan una combinación un compuesto de fórmula III y un inhibidor de tripsina, de la cual se muestran en la siguiente tabla el opioide fenólico de la fórmula III y el inhibidor de tripsina.
Ciertas realizaciones proporcionan una combinación de Compuesto 1 y un inhibidor de tripsina, de la cual se muestra en la siguiente tabla el inhibidor de tripsina.
Ciertas realizaciones proporcionan una combinación de Compuesto 2 y un inhibidor de tripsina, de la cual se muestra en la siguiente tabla el inhibidor de tripsina.
Ciertas realizaciones proporcionan una combinación de Compuesto 3 y un inhibidor de tripsina, de la cual se muestra en la siguiente tabla el inhibidor de tripsina.
Ciertas realizaciones proporcionan una combinación de Compuesto 4 y un inhibidor de tripsina, de la cual se muestra en la siguiente tabla el inhibidor de tripsina.
Se apreciará que la invención incluye también inhibidores de otras enzimas implicadas en la asimilación de proteínas que se pueden utilizar en combinación con un profármaco que tenga una fórmula o cualquier de I-VI que comprenda un aminoácido de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofán, tirosina o valina.
La composición farmacéutica de conformidad con las realizaciones puede comprender además un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición se formula convenientemente en una forma apropiada para la administración oral (incluidas bucal y sublingual) , por ejemplo como un comprimido, cápsula, película fina, polvo, suspensión, solución, jarabe, dispersión o emulsión. La composición puede contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, uno o más vehículos, aglutinantes, lubricantes, excipientes, (por ejemplo, para impartir características de liberación controlada) , modificadores de pH, edulcorantes, agentes de volumen, agentes colorantes u otros agentes activos.
La composición farmacéutica de conformidad con las realizaciones es útil, por ejemplo, en el tratamiento de un paciente que sufre dolor o está en riesgo de sufrir dolor.
El paciente puede ser un ser humano o un animal no humano, por ejemplo un animal doméstico como un gato, perro o caballo.
Métodos de administración La cantidad de compuesto de las fórmulas (I) - (VI) a administrar a un paciente, para que sea efectiva (es decir, para proporcionar niveles sanguíneos de opioide fenolico suficientes como para ser efectivos en el tratamiento o la profilaxis del dolor) dependerá de la biodisponibilidad del compuesto particular, la susceptibilidad del compuesto particular para activarse enzimáticamente en el intestino, la cantidad y potencia del inhibidor de tripsina presente en la composición, así como de otros factores, como especie, edad, peso, sexo, y afección del paciente, la forma de administración y el juicio del médico que lo prescribe. En general, la dosis puede estar en el intervalo de 0,01 a 20 miligramos por kilogramo (mg/kg) de peso corporal. Por ejemplo, un compuesto que comprende un residuo de hidromorfona se puede administrar a una dosis equivalente a administrar hidromorfona libre en el intervalo de 0,02 a 0,5 mg/kg por peso corporal o de 0,01 a 10 mg/kg por peso corporal o de 0,01 a 2 mg/kg por peso corporal. En una realización, el compuesto se puede administrar a una dosis de modo que el nivel de opioide fenólico obtenido en la sangre esté en el intervalo de 0,5 ng/ml a 10 ng/ml.
La cantidad de inhibidor de tripsina a administrar al paciente, para que sea efectiva (es decir, para atenuar la liberación de opioide fenólico cuando la administración de un compuesto de fórmulas (I) - (VI) solo llevaría a la sobreexposición del opioide fenólico) dependerá de la dosis efectiva del compuesto particular y la potencia del inhibidor particular, así como de otros factores, como especie, edad, peso, sexo, y afección del paciente, la forma de administración y el juicio del médico que lo prescribe. En general, la dosis de inhibidor puede estar en el intervalo de 0,05 a 50 mg por mg de compuesto de las fórmulas (I)-(VI). En cierta realización, la dosis de inhibidor puede estar en el intervalo de 0,001 a 50 mg por mg de compuesto de las fórmulas (I)-(VI) .
Aplicaciones terapéuticas En otro aspecto, las realizaciones proporcionan una composición farmacéutica según se describió anteriormente para utilizar en el tratamiento del dolor.
La presente divulgación proporciona el uso de un profármaco opioide fenólico y un inhibidor de tripsina en el tratamiento del dolor.
La presente divulgación proporciona el uso de un profármaco opioide fenólico y un inhibidor de tripsina en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor .
En otro aspecto, las realizaciones proporcionan un método para tratar el dolor en un paciente que requiere tratamiento, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica según se describió anteriormente .
Frustración de la manipulación mediante la liberación mediada por tripsina de opioides fenólicos en profármacos .
La divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de las fórmulas I-VI y un inhibidor de tripsina que reduce el potencial de abuso de fármacos . Un inhibidor de tripsina puede frustrar la capacidad de un usuario de aplicar tripsina para efectuar la liberación del opioide fenólico del profármaco opioide fenólico in vitro.
Por ejemplo, si un abusador intenta incubar la tripsina con una composición de las realizaciones que incluye un profármaco opioide fenólico y un inhibidor de tripsina, el inhibidor de tripsina puede reducir la acción de la tripsina agregada, frustrando así los intentos de liberar el opioide fenólico a los efectos de abusar de la sustancia .
Ejemplos Los siguientes ejemplos se exponen a los efectos de proporcionar a los entendidos en la técnica una divulgación completa y una descripción de cómo hacer y utilizar las realizaciones, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores entienden como su invención, ni pretenden que los experimentos a continuación sean todos o los únicos experimentos realizados. Se han hecho esfuerzos para asegurar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etc.) pero se deben tener en cuenta ciertos errores experimentales y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes por peso, el peso molecular es el peso molecular medio, la temperatura es en grados Celsius, y la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica. En ocasiones se utilizan abreviaturas estándar.
Ejemplo 1: Administración oral del compuesto 1 e inhibidor de tripsina SBTI a ratas Se disolvieron 3- (N-metil-N- (2-N' -acetilarginilamino) ) etilcarbamato de hidromorfona (que se puede producir según se describe en la Publicación Internacional PCT No. WO 2007/140272, publicada el 6 Diciembre de 2007, Ejemplo 3, denominado de aquí en adelante como Compuesto 1) y SBTI (inhibidor de tripsina de Glycine max (soja) (No. Catálogo 93620, ~10.000 unidades por mg, Sigma-Aldrich) cada uno en suero fisiológico.
Las soluciones salinas de Compuesto I y SBTI se dosificaron como se indica en la Tabla 1 mediante alimentación forzada oral a ratas Sprague Dawley, macho, con una cánula conectada a la vena yugular, las ratas tenían un ayuno de 16-18 horas (hr) antes de la dosificación oral; se dosificaron 4 ratas por grupo. Cuando se dosificó el SBTI, se administró 5 minutos (min) antes del Compuesto 1. En puntos de tiempo específicos, se tomaron muestras de sangre, se templaron en metanol, se centrifugaron a 14.000 rpm @ a 4°C, y se almacenaron a -80°C hasta realizar un análisis mediante cromatografía líquida de alto rendimiento / espectrometría de masa (HPLC/MS) .
La Tabla 1 indica los resultados para las ratas a las que se administró una cantidad constante de Compuesto 1 y cantidades variables de SBTI. Los resultados se informan como la concentración sanguínea máxima de hidromorfona (promedio + la desviación estándar) para cada grupo de 4 ratas .
Tabla 1. Concentración máxima (Cmáx) de hidromorfona en la sangre de rata El límite inferior de cuantificación fue de 1 nanogramo por mililitro (ng/ml) para el primer grupo y 5 ng/ml para los otros grupos.
Los resultados en la Tabla 1 indican que el SBTI atenúa la capacidad del Compuesto 1 para liberar la hidromorfona de manera dosis-dependiente y se puede alcanzar aproximadamente un 100% de atenuación en concentraciones más altas de SBTI .
La información obtenida de las ratas representada en la Tabla 1 también se proporciona en la Figura 1 que compara las concentraciones medias de sangre (+ desviación estándar) con el tiempo de la hidromorfona después de la administración PO a ratas de 20 mg/kg de Compuesto 1 (a) solo (línea continua con símbolos de círculos cerrados) , (b) con 10 mg/kg de SBTI (línea discontinua con símbolos de cuadros abiertos) , (c) con 100 mg/kg de SBTI (línea punteada con símbolos de triángulos abiertos) , (d) con 500 mg/kg de SBTI (línea continua con símbolos X) o (e) con 1000 mg/kg de SBTI (línea continua con símbolos de cuadrados cerrados) . Los resultados en la Figura 1 indican que la atenuación de SBTI de la capacidad del Compuesto 1 para liberar la hidromorfona elimina la Cmáx y demora el Tmáx de dicha liberación de hidromorfona en la sangre de ratas a las que se administró el Compuesto 1 y 10, 100, 500 o 1000 mg/kg de SBTI.
Ejemplo 2: Administración oral del compuesto 1 e inhibidor de tripsina SBTI a ratas, en presencia de ovoalbúmina.
A los efectos de entender el papel del SBTI, se utilizó ovoalbúmina como proteína de control que no inhibe la tripsina. Se disolvió albúmina de clara de huevo de gallina (ovoalbúmina) (No. Catálogo A7641, Grado VII, polvo liofilizado, Sigma-Aldrich) en suero fisiológico.
Se combinaron las soluciones salinas de Compuesto I y SBTI (como se describió en el Ejemplo 1) y la solución de ovoalbúmina y se dosificaron como se indica en la Tabla 2 mediante alimentación oral forzada a ratas Sprague Dawley, macho, con una cánula conectada a la vena yugular (4 por grupo) , las ratas tenían un ayuno de 16-18 (hr) antes de la dosificación oral. En puntos de tiempo específicos, se tomaron muestras de sangre, se cultivaron para el plasma mediante centrifugado a 5.400 rpm a 4°C durante 5 min, y se transfirieron 100 microlitros (µ?) de plasma de cada muestra a un tubo nuevo que contenía 1 µ? de ácido fórmico. Se agitaron los tubos durante 5-10 segundos, se colocaron inmediatamente en hielo seco y después se almacenaron hasta el análisis HPLC/ S.
La Tabla 2 indica los resultados para ratas a las que se administró el Compuesto 1 con o sin varias cantidades de ovoalbúmina (OVA) y/o SBTI según se indica. Los resultados se informan como la concentración máxima en plasma de hidromorfona (promedio + la desviación estándar) para cada grupo de 4 ratas .
Tabla 2. Concentración máxima (Cmáx) de hidromorfona en el plasma de rata Compuesto OVA SBTI Cmáx (ng/ml HM) 1 (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) 20 0 0 13, 3 + 3,7 20 20 0 11, 0 + 5,4 20 100 0 9,7 + 3,1 20 500 0 11, 6 + 2,5 20 1000 0 10,3 + 3,5 20 500 500 1,9 + 0,9 El límite inferior c Le cuantificación fue de 12,! picogramos/ml (pg/ml) para el primer grupo, 25 pg/ml para el último grupo, y 100 pg/ml para los otros grupos.
Los resultados en la Tabla 2 indican que la ovoalbúmina no afecta significativamente la capacidad del Compuesto 1 de liberar la hidromorfona o la capacidad del SBTI de atenuar la liberación.
La información obtenida para las ratas que se representa en las filas 1, 4 y 6 de la Tabla 2 también se proporciona en la Figura 2 que compara las concentraciones medias en plasma (+ las desviaciones estándar) con el tiempo de la hidromorfona después de la administración PO a ratas de 20 mg/kg del Compuesto 1 (a) solo (línea continua con símbolo de círculos) , (b) con 500 mg/kg OVA (línea discontinua con símbolos de triángulos) o (c) con 500 mg/kg OVA y 500 mg/kg de SBTI (línea punteada con símbolos de cuadrados) . Los resultados en la Figura 2 indican que la atenuación del SBTI de la capacidad del Compuesto 1 para liberar hidromorfona elimina el Cmáx y demora el Tmáx de tal hidromorfona en el plasma, incluso en presencia de ovoalbúmina. Las ratas a las que se administró 20 mg/kg de Compuesto 1 con 500 mg/kg de OVA y 500 mg/kg de SBTI exhibieron un Tmáx en plasma de 8,0 hr, mientras que las ratas a las que se administró 20 mg/kg de Compuesto 1 solo exhibieron un Tmáx en plasma de 2,3 hr. Los resultados en la Tabla 2 y la Figura 2 también indican que el SBTI actúa específicamente inhibiendo la tripsina en lugar que de un modo no específico.
Ejemplo 3: Administración oral del compuesto 1 e inhibidor BBSI a ratas El Compuesto 1 y BBSI (inhibidor de quimotripsina -tripsina Bo man-Birk de Glycine max (soja) , No. Catálogo T9777, Sigma-Aldrich) se disolvieron cada uno en suero fisiológico.
Las soluciones salinas de Compuesto 1 y BBSI se dosificaron según se indica en la Tabla 3. Los procedimientos de dosificación, muestreo y análisis son como se describieron en el Ejemplo 1.
La Tabla 3 indica los resultados para ratas a las que se administró el Compuesto 1 con o sin BBSI . Los resultados se registran como la concentración sanguínea máxima de hidromorfona (desviación estándar + promedio) para cada grupo de 4 ratas (n=4) así como para 3 de las 4 ratas a las que se administró el Compuesto 1 y BBSI (n=3) .
Tabla 3. Concentración máxima (Cmáx) de hidromorfona en la sangre de rata El límite de cuantificación fue de 1 ng/ml para ambos grupos. El Cmáx de rata no incluido en el análisis n=3 fue de 43 ng/ml; el intervalo de otras ratas fue de 6,8-17 ng/ml .
Los resultados en la Tabla 3 indican que el BBSI puede atenuar la capacidad del Compuesto 1 de liberar la hidromorfbna .
La información obtenida de las ratas individuales representada en la Tabla 3, filas 1 y 3 se proporcionan en la Figura 3 que compara las concentraciones sanguíneas individuales con el tiempo de hidromorfona después de la administración PO a ratas de 20 mg/kg de Compuesto 1 (a) solo (línea continua) o (b) con 100 mg/kg de BBSI (línea punteada) . Los resultados en la Figura 3 indican que la atenuación del BBSI de la capacidad del Compuesto 1 de liberar hidromorfona elimina el Cmáx y demora el Tmáx de tal hidromorfona en sangre, al menos para 3 de las 4 ratas a las que se administró el Compuesto 1 y BBSI.
Ejemplo 4: Administración oral del compuesto 2 e inhibidor de tripsina SBTI a ratas Se combinaron las soluciones salinas de Compuesto 2 (que se puede preparar como se describe en el Ejemplo 11) y SBTI (que se puede preparar como se describe en el Ejemplo 1) y se dosificaron como se indica en la Tabla 4 mediante alimentación oral forzada a ratas Sprague Dawley, macho, con una cánula conectada a la vena yugular (4 por grupo) , las ratas tenían un ayuno de 16-18 (hr) antes de la dosificación oral. Cuando se dosificó SBTI, se administró 5 min antes del Compuesto 4. En puntos de tiempo específicos, se tomaron muestras de sangre, se procesaron y analizaron como se describe en el Ejemplo 2.
La Tabla 4 y la Figura 4 proporcionan los resultados para las ratas a las que se administró 20 mg/kg de Compuesto 2 con o sin 500 mg/kg de SBTI según se indica. Los resultados en la Tabla 4 se informaron, para cada grupo de 4 ratas, como (a) concentración máxima en plasma (Cmáx) de hidromorfona (HM) (desviación estándar + promedio) y (b) tiempo después de la administración del Compuesto 2, con o sin SBTI, para alcanzar la concentración máxima de hidromorfona (Tmáx) .
Tabla . Cmáx y Traáx de hidromorfona en el plasma de rata El límite de cuantificación fue de 0,0125 ng/ml para ambos grupos .
La Figura 4 compara las concentraciones medias en plasma (+ la desviación estándar) en el trascurso del tiempo de liberación de hidromorfona después de la administración PO de 20 mg/kg de Compuesto 2 solo (línea continua) o con 500 mg/kg de SBTI (línea punteada) a ratas.
Los resultados en la Tabla 4 y la Figura 4 indican que el SBTI atenúa la capacidad del Compuesto 2 de liberar la hidromorfona, tanto con respecto a la eliminación de Cmáx como a la demora de Tmáx.
Ejemplo 5: Administración oral del compuesto 3 e inhibidor de tripsina SBTI a ratas Las soluciones salinas de Compuesto 3 (que se puede preparar como se describe en el Ejemplo 12) y SBTI se dosificaron según se indica en la Tabla 5. Los procedimientos de dosificación, muestreo y análisis son como se describieron en el Ejemplo 4.
La Tabla 5 y la Figura 5 proporcionan los resultados para las ratas a las que se administró 20 mg/kg de Compuesto 3 con o sin 500 mg/kg de SBTI según se indica. Los resultados en la Tabla 5 informan la Cmáx y el Tmáx de hidromorfona en plasma para cada grupo de ratas .
Tabla 5. Cmáx y Tmáx de hidromorfona en el plasma de rata El límite de cuantificación fue de 0,100 ng/ml para ambos grupos .
La Figura 5 compara las concentraciones medias en plasma (+ la desviación estándar) el curso del tiempo de liberación de hidromorfona después de la administración PO de 20 mg/kg de Compuesto 3 solo (línea continua) o de 500 mg/kg de SBTI (línea punteada) a ratas.
Los resultados en la Tabla 5 y la Figura 5 indican que el SBTI atenúa la capacidad del Compuesto 3 de liberar la hidromorfona, tanto con respecto a la eliminación de Cmáx como a la demora de Tmáx.
Ejemplo 6: Administración oral del compuesto 4 e inhibidor de tripsina SBTI a ratas Las soluciones salinas de Compuesto 4 (que se puede preparar como se describe en el Ejemplo 13) y SBTI se dosificaron según se indica en la Tabla 6. Los procedimientos de dosificación, muestreo y análisis son como se describieron en el Ejemplo 4, excepto que se administró el Compuesto 4 sin inhibidor a 7 ratas.
La Tabla 6 y la , Figura 6 proporcionan los resultados para las ratas a las que se administró 20 mg/kg de Compuesto 4 con o sin 500 mg/kg de SBTI según se indica. Los resultados en la Tabla 6 informan la Cmáx y el Tmáx de hidromorfona en plasma para cada grupo de ratas .
Tabla 6. Cmáx y Tmáx de HM en el plasma de ra El límite de cuantificación fue de 0,500 ng/ml para ambos grupos .
La Figura 6 compara las concentraciones medias en plasma (+ la desviación estándar) en el trascurso del tiempo de liberación de hidromorfona después de la administración PO de 20 mg/kg de Compuesto 4 solo (línea continua) o con 500 mg/kg de SBTI (línea punteada) a ratas.
Los resultados en la Tabla 6 y la Figura 6 indican que el SBTI atenúa la capacidad del Compuesto 4 de liberar la hidromorfona, al menos con respecto a la demora de Tmáx.
Ejemplo 7: Información IC50 in vitro Se produjeron varios candidatos de inhibidores de tripsina, a saber los Compuestos 101-105, 107 y 108, según se describe en los Ejemplos 14-18, 19 y 20 respectivamente. El Compuesto 106 (también conocido como 4-aminobenzamidina) , el Compuesto 109 (también conocido como mesilato de nafamostat) y el Compuesto 110 (también conocido como sal isetionato de pentamidina) se encuentran disponibles de Sigma - Aldrich (St. Louis, MO) .
Los valores de la concentración máxima inhibitoria media (IC50 o IC50) de cada uno de los Compuestos 101 - 110 así como del SBTI y el BBSI se determinaron utilizando un ensayo de tripsina modificado según se describe en Bergmeyer, HU et al, 1974, Methods of Enzymatic Analysis Volumen 1, 2nda edición, 515-516, Bergmeyer, HU, ed., Academic Press, Inc. Nueva York, NY.
La Tabla 7 indica los valores IC50 para cada uno de los inhibidores de tripsina designados.
Tabla 7 Valores de IC50 de ciertos inhibidores de tripsina Compuesto Valor IC50 101 2,0 E-5 Compuesto Valor IC50 102 7,5 E-5 103 2,3 E-5 104 2,7 E-5 105 4,1 E-5 106 2,4 E-5 107 1,9 E-6 108 8,8 E-7 109 9,1 E-7 110 1,8 E-5 SBTI 2,7 E-7 BBSI 3 , 8 E-7 Los resultados de la Tabla 7 indican que cada uno de los Compuestos 101-110 exhibe actividad de inhibición de tripsina.
Ejemplo 8: Efectos de los inhibidores de tripsina en la liberación de hidromorfona mediada por tripsina del Compuesto 4 in vítro El Compuesto 4 (que se puede producir según se describe en el Ejemplo 13) se incubó con tripsina de páncreas bovino (No. Catálogo T8003, Tipo I, -10,000 BAEE unidades/mg proteína, Sigma-Aldrich) en ausencia o presencia de uno de los siguientes inhibidores de tripsina: SBTI, Compuesto 107, Compuesto 108 o Compuesto 109. Cuando un inhibidor de tripsina era parte de la mezcla de incubación, se agregó el Compuesto 4,5 min después de los otros componentes de la incubación. Las reacciones se realizaron a 37 °C durante 24 hr. Se recogieron las muestras en momentos de tiempo específicos, se transfirieron a un 0,5% de ácido fórmico en acetonitrilo para detener la actividad de la tripsina y almacenarlas a menos de -70°C hasta el análisis con LC-MS/MS.
Las mezclas de incubación finales consistieron en los siguientes componentes : Las figuras 7A y 7B indican los resultados de la exposición de 0,51 mg/ml de Compuesto 4 a 22,8 ng/ml de tripsina en ausencia de cualquier tipo de inhibidor de tripsina (símbolos de diamantes) o en presencia de 10 mg/ml de SBTI (símbolos de círculos), 1,67 mg/ml de Compuesto 107 (símbolos de triángulos con la punta hacia arriba), 1,67 mg/ml de Compuesto 108 (símbolos de cuadrados) o 1,67 mg/ml de Compuesto 109 (símbolos de triángulos con la punta hacia abajo) . Específicamente, la Figura 7A ilustra la desaparición del Compuesto 4, y la Figura 7B ilustra la aparición de hidromorfona, en comparación con el tiempo en estas condiciones .
Los resultados en las Figuras 7A y 7B indican que un inhibidor de tripsina de las realizaciones puede frustrar la capacidad de un usuario de aplicar tripsina para lograr la liberación de hidromorfona del Compuesto 4.
Ejemplo 9: Administración oral del inhibidor de tripsina Compuesto 3 y Compuesto 101 a ratas Las soluciones salinas de Compuesto 3 (que se pueden preparar como se describe en el Ejemplo 12) y Compuesto 101 (preparado como se describe en el Ejemplo 14) se dosificaron según se indica en la Tabla 8. Los procedimientos de dosificación, muestreo y análisis son como se describieron en el Ejemplo 4, excepto que el Compuesto 3 y el Compuesto 101 se combinaron para la dosificación.
La Tabla 8 y la Figura 8 proporcionan los resultados para las ratas a las que se administró 20 mg/kg de Compuesto 3 con o sin 10 mg/kg de Compuesto 101 según se indica. Los resultados en la Tabla 8 informan la Cmáx y el Tmáx de hidromorfona en plasma para cada grupo de ratas .
Tabla' 8. Cmáx y Tmáx de HM en el plasma de rata El límite inferior de cuantificación fue de 0,100 ng/ml para el primer grupo y 0,500 ng/ml para el segundo grupo .
La Figura 8 compara las concentraciones medias en plasma (+ la desviación estándar) en el trascurso del tiempo de liberación de hidromorfona después de la administración PO de 20 mg/kg de Compuesto 3 solo (línea continua) o de 10 mg/kg de Compuesto 101 (línea punteada) a ratas .
Los resultados en la Tabla 8 y la Figura 8 indican que el Compuesto 101 atenúa la capacidad del Compuesto 3 de liberar la hidromorfona, tanto con respecto a la eliminación de Cmáx como a la demora de Tmáx.
Ejemplo 10: Administración oral del inhibidor de tripsina Compuesto 4 y Compuesto 101 a ratas Las soluciones salinas de Compuesto 4 (que se pueden preparar como se describe en el Ejemplo 13) y Compuesto 101 (preparado como se describe en el Ejemplo 14) se dosificaron según se indica en la Tabla 9. Los procedimientos de dosificación, muestreo y análisis son como se describieron en el Ejemplo 4, excepto que el Compuesto 4 y el Compuesto 101 se combinaron para la dosificación, y se administró el Compuesto 4 sin inhibidor a 7 ratas.
La Tabla 9 y la Figura 9 proporcionan los resultados para las ratas a las que se administró 20 mg/kg de Compuesto 4 con o sin 10 mg/kg de Compuesto 101 según se indica. Los resultados en la Tabla 9 informan la Cmáx y el Tmáx de hidromorfona en plasma para cada grupo de 4 ratas .
Tabla 9. Cmáx y Tmáx de HM en el plasma de rata Compuesto Compuesto Cmáx (ng/ml Tmáx Número de 4 (mg/kg) 101 HM) (hr) ratas (n) (mg/kg) 20 0 7,7 + 2,3 2,3 7 20 10 4,8 + 1,4 6,0 4 El límite de cuantificación fue de 0,500 ng/ml para ambos grupos .
La Figura 9 compara las concentraciones medias en plasma (+ la desviación estándar) en el trascurso del tiempo de liberación de hidromorfona después de la administración PO de 20 mg/kg de Compuesto 4 solo (línea continua) o con 10 mg/kg de Compuesto 101 (línea punteada) a ratas.
Los resultados en la Tabla 9 y la Figura 9 indican que el Compuesto 101 atenúa la capacidad del Compuesto 4 de liberar la hidromorfona, tanto con respecto a la eliminación de Cmáx como a la demora de Tmáx.
Ejemplo 11 Síntesis de hidromorfil éster del ácido [2- ( (S) -2-amino-5-guanidino-pentanoilamino) -etil] -metil-carbámico (Compuesto 2) Preparación 1 Síntesis de 2, 2, 2-trifluoro-N- (2-metilamino-etil) -acetamida (A) .
Una solución de N-metiletilenodiamina (27,0 g, 364,0 mmol) y trifluoroacetato de etilo (96,6 mi, 838,0 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (350 mi) y agua (7,8 mi, 436 mmol) se sometió a reflujo durante la noche, agitándose. Luego los solventes se evaporaron al vacío. El residuo se volvió a evaporar con isopropanol (3 x 100 mi) . El residuo se disolvió en diclorometano (500 mi) y se dejó durante la noche a temperatura ambiente. Los cristales que se formaron se filtraron, se lavaron con diclorometano y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto A (96,8 g, 94%) como un polvo sólido blanco.
Preparación 2 Síntesis de bencil éster del ácido {metil- [2- (2, 2, 2-trifluoro-acetilamino) -etil] -carbámico (B) .
Una solución de compuesto A (96,8 g, 340,7 mmol) y DIEA (59,3 mi, 340,7 mmol) en THF (350 mi) se enfrió a ~5 °C, seguido de la adición por goteo de una solución de N- (benciloxicarbonil) succinimida (84,0 g, 337,3 mmol) en THF (150 mi) durante un período de 20 min. La temperatura de la mezcla de reacción se aumentó hasta alcanzar la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 30 min adicionales, seguido de la evaporación de los solventes. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (600 mi) . Se extrajo EtOAc con NaHC03 5% ac . (2 x 150 mi) y salmuera (150 mi) . Se separó la capa orgánica y se evaporó para proporcionar el compuesto B como un aceite amarillento (103,0 g, 340,7 mmol). LC-MS [M+H] 305,3 (C13H15F3N203 +H, cale: 305,3). El compuesto B se usó sin purificación adicional.
Preparación 3 Síntesis de bencil áster del ácido (2-amino-etil) -metil-carbámico (C) .
A una solución de compuesto B (103,0 g, 340,7 mmol) en MeOH (1200 mi) se agregó una solución de LiOH (16,4 g, 681,4 mmol) en agua (120 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los solventes se evaporaron a ¾ del volumen inicial seguido de dilución con agua (400 mi) . La solución se extrajo con EtOAc (2 x 300 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera (200 mi) , se secó sobre MgS04 y se evaporó al vacío. El residuo resultante se disolvió en éter (300 mi) y se trató con HC1 2 N/éter (200 mi) . El precipitado que se formó se filtró, se lavó con éter y se secó al vacío para proporcionar sal clorhídrica del Compuesto C (54,5 g, 261,2 mmol) como un Sólido blanco. LC-MS [M+H] 209,5 (CnHi6 202 +H, cale: 209, 3) .
Preparación 4 Síntesis de terc-butil áster del ácido { (S) -4- ( {amino- [ (E) -2, 2,4,6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-benzofuran-5-sulfonilimino] -metil }-amino) -1- [2- (benciloxicarbonil-metil-amino) -etil carbamoil] -butil } -carbámico (D) .
Una solución de Boc-Arg (Pbf ) -OH (3,33 g, 6,32 mmol) , HATU (2,88 g, 7,58 mmol) y DIEA (7,4 mi, 31,6 mmol) en DMF (40 mi) se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 min, seguido de la adición de hidrocloruro del Compuesto C (1,45 g, 6,95 mmol) . Se continuó agitando durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 mi) y se extrajo con agua (3 x 75 mi) y salmuera (75 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó para proporcionar el compuesto D (4,14g, 5,77 mmol) como un sólido amorfo amarillento. LC-MS [M+H] 717,6 +H, cale: 717,9) .
Preparación 5 Síntesis de (2 - etilamino-etil) -amina del ácido (S)-2-amino-5- ( {amino- [(E) -2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-benzofuran-5-sulfonilimino] -metil } -amino) -pentanoico (E) .
Se disolvieron Compuesto D (4,14 g, 5,77 mmol) y AcOH (330 µ?, 5,77 mmol) en metanol (40 mi) seguido de la adición de Pd/C (5% en peso, 880 mg) en suspensión en agua (5 mi) . La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación (aparato Parr, 75 psi) a temperatura ambiente durante 2,5 h. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de Celite en un embudo de cristal sinterizado y se lavó con metanol. El filtrado se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto E (1,96 g, 3,2 mmol) como un sólido amorfo amarillento. LC-MS [M+H] 483,2 (C22H38 604S +H, cale: 483,2) .
Preparación 6 Síntesis de terc-butil áster del ácido { (S) -4- ( {a ino- [ (E) -2,2,4,6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-benzofuran-5- sulfonilimino] -metil }-amino) -1- [2- (hidromorfilcarbonil-metil -amino) -etil carbamoil] -butilj-carbámico (F) .
Una suspensión de hidrocloruro de hidromorfona (332 mg, 1,03 mmol) y DIEA (179 µ?, 1,03 mmol) en cloroformo (4 mi) se sónico en un baño de ultrasonido a temperatura ambiente durante 1 h. A esto siguió la adición de cloroformato de 4-nitrofenilo (162 mg, 0,80 mmol) . La mezcla de reacción se sonicó en un baño de ultrasonido a temperatura ambiente durante 1 h adicional, seguido de la adición dé solución de compuesto E (400 mg, 0,67 mmol) y 1-hidroxibenzo-triazol (154 mg, 1,14 mmol) en DMF (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche (-18 h) a temperatura ambiente, seguido de la evaporación de los solventes al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (5 mi) y se precipitó con la adición de éter (500 mi) . El precipitado que se formó se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto F (520 mg, el rendimiento superó el cuantitativo) como un sólido blancuzco. LC-MS [M+H] 894,6 (C45H63N7O10S +H, cale : 894,9) .
Síntesis de hidromorfil éster del ácido [2- ( (S) -2-amino-5-guanidino-pentanoilamino) -etil] -metil -carbámico (Compuesto 2) .
El compuesto F (679 mg, 0,76 mmol) se disolvió en la mezcla de m-cresol 5%/TFA (10 mi) . La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h, seguido de la dilución con éter (500 mi) . El precipitado que se formó se filtró, se lavó con éter (100 mi) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 2 bruto (441 mg, el rendimiento superó el cuantitativo) como un sólido blancuzco. LC-MS [M+H] 542,4 ( C27H39N7O5 +H, cale: 542) .
El compuesto 2 bruto se disolvió en agua (10 mi) y se sometió a purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa. [Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) columna C-18 (50x300 mm) ; tasa de flujo = 100 ml/min; volumen de inyección 10 mi; fase móvil A: 100% agua, 0,1% TFA; fase móvil B: 100% acetonitrilo, 0,1% TFA; elución isocrática a B 0% en 5 min., elución con gradiente a B 6% en 6 min, elución isocrática a B 6% en 23 min, elución con gradiente desde B 6% a B 55% en 66 min; detección a 254 nra] . Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y concentraron al vacío. El residuo se disolvió en i-PrOH (20 mi) y se evaporó al vacío (el procedimiento se repitió dos veces) . El residuo se disolvió en i-PrOH (2 mi) y se trató con HCl 2 N/éter (100 mi, 200 mmol) para proporcionar la sal de hidrocloruro del Compuesto 2 (80 mg, 17% de rendimiento, 98% de pureza) como un sólido blanco. LC-MS [M+H] 542,0 (C27H39N705+H, cale: 542,9) . Tiempo de retención*: 2,04 min. * - [columna Chromolith SpeedRod RP-18e C18 (4,6x50mm); tasa de flujo 1,5 ml/min; fase móvil A: 0,1% TFA/agua; fase móvil B 0,1% TFA/ACN; elución con gradiente desde B 5% a B 100% durante 9,6 min, detección 254 nm] Ejemplo 12 Síntesis de (2-metilamino-etil) -amina hidromorfona éster del ácido (S) -2-acetilamino-6-amino-hexanoico (Compuesto 3) Preparación 7 Síntesis de 9H-fluoren-9-ilmetil éster del ácido { (S) -1- /"2- í,Jbenci2oxicarjoniI-/netil-a/nino) -etilcarbamoil] -5-terc-butoxicarbonila ino-pentil} -carbámico (G) .
A una solución de Fmoc-Lys (Boc) -OH (2,0 g, 4,26 mmol) en D F (50 mL) se agregó DIEA (2,38 mL, 13,65 mmol) y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a ~5 °C, seguido de la adición en porciones de HATU (1,95 g, 5,12 mmol) y se agitó durante 30 min. Se agregó CBZ- diamina (1,05 g, 4,26 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (250 mL) , se lavó con agua (250 mL) y salmuera (250 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y la eliminación del solvente al vacío proporcionó el compuesto G (2,3 g, 82%) . LC-MS [M+H] 659,6 (037?46 4?7+?, cale: 659,7) .
Preparación 8 Síntesis de terc-butil éster del ácido { (S) -5-Amino-5- [2- (benciloxicarbonil-metil-amino) -etilcarbamoil] -pentil } -carbámico (H) .
A una solución de compuesto G (2,3 g, 3,49 mmol) en EtOAc (50 mi) se agregó piperidina (0,34 mL, 3,49 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y después los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc y se precipitó con Et20. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para proporcionar el compuesto H (1,4 g, 94%) . LC-MS [M+H] 437,6 (C22H36N405+H, cale: 437,5) .
Preparación 9 Síntesis de isopropil éster del ácido { (S) -5- acetila ino-5- [2- (benciloxicarbonil-metil-amino) -etil carbamoil] -pentil} -carbámico (I) .
A una solución de compuesto H (1,4 g, 3,21 mmol) en CHC13 (10 mL) a temperatura ambiente se agregó DIEA (2,6 mL, 15 mmol) seguido de Ac20 (0,85 mL, 9,0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (100 mL) . La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 10% (75 mL) , NaHC03 saturado (75 niL) y salmuera (75 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto I (1,45 g, 99%) . LC-MS [M+H] 479,5 (C24H38N406+H, cale: 479,5) .
Preparación 10 Síntesis de terc-butil éster del ácido [ (S) -5-acetilamino-5- (2-metilamino-etilcarbamoil) -pentil] -carbámico (J) .
A una solución de compuesto I (1,4 g, 3,00 mmol) en MeOH (40 mL) se agregó Pd 5%/C (300 mg) . Esta mezcla de reacción se sometió a hidrogenacion a 70 psi durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, se eliminó el MeOH en un evaporador giratorio para proporcionar el compuesto J (1,02 g, 98%) . LC-MS [M+H] 344,9 (Ci6H32N404+H, cale: 345,4) .
Preparación 11 Terc-butil- hidromorfona-di-éster del ácido [(S)-5-acetilamino-5- (2-metilamino-etilcarbamoil) -pentil] -carbámico (L) .
Se suspendieron sal de hidromorfona HC1 (1,24 g, 3,86 mmol) y DIEA (0,67 mL, 3,86 mmol) en CHC13 (12 mL) y se sonicaron durante 1 h a temperatura ambiente. Se agregó 4-nitro fenilcloroformato (600 mg, 2,97 mmol) a la mezcla de reacción y después se sónico durantelOO min. A la mezcla de reacción de hidromorfona activada se agregó por goteo una solución de compuesto J (1,02 g, 2,97 mmol) y HOBt (0,52 g, 3,86 mmol) en D F (12 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche (~18h) . Luego los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en una cantidad mínima de MeOH y se precipitó con un exceso de Et20. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó al vacío para proporcionar el compuesto L. LC-MS [ +H] 656,9 (C34H 9 508+H, cale: 656,7) . Este producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa. [Columna: VARIAN, LOAD & LOCK, L&L 4002-2 empaque: Microsob 100-10 C18, volumen de inyección: - 15 mL, tasa de flujo de inyección: 20 mL/ min, 100% A, (agua/ 0,1% TFA) , tasa de flujo: 100 mL/ min, fracción: 30 Sec (50 mL) Método: 0% B (MeCN / 0,1% TFA)/ 2 min/ 75% B/ 96 min/ 100 mi/ min/ 254 nm] . Las fracciones puras se combinaron, los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se secó mediante coevaporación con i-PrOH (4 x 100 mL) para proporcionar el compuesto L como un aceite amarillo (0,90 g, 46%).
Síntesis de éster de hidromorfona del ácido (2-metilamino-etil) -amina (S) -2-acetilamino-6-amino-hexanoico ("Compuesto 3) .
El compuesto L (0,90 g, 1,37 mmol) se suspendió en dioxano (~ 2 mL) , se sónico y se trató con HC1 4,0 N/ dioxano (-20 mL) a temperatura ambiente. Se formó precipitado blanco de manera inmediata. A continuación, la mezcla se diluyó con Et20 (200 mL) , hexano (20 mL) y el precipitado se filtró y se lavó con Et20 (100 mL) , hexano (100 mL) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 3 (0,67 g, 78% de rendimiento, 97,5% de pureza). LC-MS [M+H] 556,3 (C29H4iN506+H, cale: 556,6).
Ejemplo 13 Síntesis de hidromorfona éster del ácido 2-((S)-2-acetilamino-5-guanidino-pentanoilamino) -etil] -etil-carb mico (Compuesto 4) Preparación 12 Síntesis de 2, 2, 2-trifluoro-N- (2-etilamino-etil) -acetamida (M) .
Una solución de N-etiletilenodiamina (10,0 g, 113,4 mmol) y trifluoroacetato de etilo (32,0 mi, 261 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (110 mi) y agua (2,5 mi, 139 mmol) se sometió a reflujo, agitándose durante la noche (~18h) . Los solventes se evaporaron al vacío. El residuo se volvió a evaporar con i-PrOH (3 x 100 mi) . El residuo se disolvió en diclorometano (500 mi) y se dejó durante la noche a temperatura ambiente. Los cristales que se formaron se filtraron, se lavaron con diclorometano (100 mi) y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto M (24,6 g, 82,4 mmol) como un polvo sólido blanco.
Preparación 13 Síntesis de bencil áster del ácido {etil- [2- (2 , 2, 2-trifluoro-acetilamino) -etil] -carbámico (N) .
Una solución de compuesto M (24,6 g, 82,4 mmol) y DIEA (14,3 mi, 82,4 mmol) en THF (100 mi) se enfrió a ~5 °C, seguido de la adición de una solución de N- (benciloxicarbonil) succinimida (20,3 g, 81,6 mmol) en THF (75 mi) por goteo durante 20 min. La temperatura de la mezcla de reacción se aumentó hasta alcanzar la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 30 min adicionales. Los solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en EtOAc (500 mi) . La capa orgánica se extrajo con 5% de NaHC03 acuoso (2 x 100 mi) y salmuera (100 mi) . Se evaporó la capa orgánica para proporcionar el compuesto N (24,9 g, 78,2 mmol) como un aceite amarillento. LC-MS [M+H] 319,0 ( C14H17F3 2O3 +H, cale: 319,2) . El compuesto N se usó sin purificación adicional.
Preparación 14 Síntesis de bencil éster del ácido (2-Amino-etil) -etil-carbámico (O) .
A una solución de compuesto N (24, 9g, 78,2 mmol) en MeOH (300 mi) se agregó una solución de LiOH (3,8 g, 156 mmol) en agua (30 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después los solventes se evaporaron a ¾ del volumen inicial seguido de la dilución con agua (200 mi) . La solución se extrajo con EtOAc (200 mi x 2) y la capa orgánica se lavó con salmuera (100 mi) , se secó sobre MgS04 y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en éter (200 mi) y se trató con HC1 2 N/éter (200 mi) . El precipitado que se formó se filtró, se lavó con éter y se secó al vacío para proporcionar sal de hidrocloruro del compuesto O (12,1 g, 46,7 mmol) como un sólido blanco. LC- S [M+H] 222,9 (C12Hi8N202 +H, cale: 223,2) .
Preparación 15 Síntesis de bencil éster del ácido {2- [boc-Arg (Pbf)] -aminoetil} -etil-carbámico (P) .
Una solución de Boc-Arg (Pbf) -OH (3,0 g, 5,69 mmol) , compuesto O (1,62 g, 6,26 mmol), DIEA (3,17 mi, 18,21 mmol) y HATU (2,59 g, 6,83 mmol) en DMF (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 mi) y se extrajo con agua (3 x 75 mi) y salmuera (75 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto P (5,97g, el rendimiento superó el cuantitativo) como un aceite amarillento. LC-MS [M+H] 731,5 (C36H54 608S +H, cale: 731,7) . El compuesto P se usó sin purificación adicional.
Preparación 16 Síntesis de bencil éster del ácido ¡2- [H-Arg (Pbf) ] -aminoetil} -etil-carbámico (Q) .
El compuesto P (5,69 mmol) se disolvió en dioxano (20 mi) y se trató con HC1 4 N/dioxano (100 mi, 70 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. Después el solvente se eliminó al vacío, seguido de suspensión en i-PrOH (50 mi) y finalmente el solvente se evaporó para eliminar solventes residuales (el procedimiento se repitió dos veces) . La mezcla de reacción bruta se secó al vacío para proporcionar el compuesto Q (5,97, el rendimiento superó el cuantitativo) como un sólido amarillento. LC-MS [M+H] 631,5 (C31H46N606S +H, cale: 631,2) . El compuesto Q se usó sin purificación adicional.
Preparación 17 Síntesis de bencil éster del ácido (2- [Ac-Arg (Pbf) ] -aminoetil} -etil-carbámico (R) .
Una solución de compuesto Q (5,69 mmol), Ac20 (649 µ?, 6,83 mmol) y DIEA (2,97 mi, 17,07 mmol) en cloroformo (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esto siguió la adición de EtNH2 2M/THF (1,71 mi, 3,41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min adicionales, seguido de la dilución con EtOAc (300 mi) . La capa orgánica se extrajo con agua (75 mi) , 2% H2S04 ac. (75 mi), agua (3 x 75ml) y salmuera (75 mi) . La capa orgánica se secó sobre gS0 y se evaporó para proporcionar el compuesto R (3,99 g, el rendimiento superó el cuantitativo) como un sólido amarillento. LC-MS [ +H] 673,6 (C33H48 607S +H, cale: 672,9). El compuesto R se usó sin purificación adicional .
Preparación 18 Síntesis de N- [Ac-Arg (Pbf) ] -N' -etil-etano-1, 2-diamina (S)¦ El compuesto R (5,69 mmol) se disolvió en metanol (50 mi) seguido de la adición de Pd/C (5% en peso, 1 g) suspendido en agua (5 mi) . La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación (aparato Parr, 80 psi) a temperatura ambiente durante 1 h. Después de terminar, el catalizador se filtró sobre la almohadilla de celite en un embudo de cristal sinterizado y se lavó con metanol. El filtrado se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto S (3,06 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite incoloro. LC-MS [M+H] 539,5 (C25H42 605S +H, cale: 539,9). El compuesto S se usó sin purificación adicional.
Síntesis de éster de hidromorfona del ácido (2- (2-acetilamino-5-guanidino-pentanoilamino) -etil] -etil-carbámico (Compuesto 4) .
Una suspensión de hidrocloruro de hidromorfona (2,75 g, 8,54 mmol) y DIEA (1,49 mi, 8,54 mmol) en cloroformo (8 mi) se sónico en un baño de ultrasonido a temperatura ambiente durante 1 h, seguido de la adición de cloroformato de 4 -nitrofenilo (1,38 g, 6,83 mmol). La mezcla de reacción se sónico en un baño de ultrasonido a temperatura ambiente durante adicional 1 h, seguido de la adición de solución de compuesto S (3,06 g, 5,69 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (1,31 g, 9,67 mmol) en DMF (8 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche (-18 h) a temperatura ambiente, seguido de solventes que se evaporaron al vacío. La mezcla de reacción bruta se disolvió en MeOH (10 mi) y precipitó con éter (500 mi) . El precipitado que se formó se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 4 protegido por Pbf (6,96 g el rendimiento excedió el cuantitativo) como un sólido blancuzco. LC-MS [M+H] 850,6 (C43H59N709S +H, requiere 850,2).
El compuesto 4 protegido por Pbf se disolvió en una mezcla de m-cresol 5%/TFA (100 mi) . La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h, seguido de dilución con éter (2 L) . Se formó un precipitado y después se filtró por un embudo de cristal sinterizado, se lavó con éter (200 mi) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 4 bruto (5,2 g, 97%) como un sólido blancuzco. El compuesto 4 bruto (5,2g, 5,54 mmol) se disolvió en agua (50 mi) y se sometió a purificación mediante HPLC. [columna Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) C-18 (50x300 mm) ; tasa de flujo = 100 ml/min; volumen de inyección 50 mi; fase móvil A: 100% agua, 0,1% TFA; fase móvil B: 100% acetonitrilo, 0,1% TFA; elución isocrática a 0%B en 5 min., elución con gradiente a 6% B en 6 min, elución isocrática a 6% B en 13 min, elución con gradiente desde 6% B a 55% B en 76 min; detección a 254 nm] . Las fracciones que contienen el compuesto deseado se combinaron y concentraron al vacío. El residuo se disolvió en i-PrOH (50 mi) y se evaporó al vacío (el procedimiento se repitió dos veces) . El residuo se disolvió en i-PrOH (50 mi) y se trató con HC1 2 N/éter (200 mi, 400 mmol) para proporcionar sal de hidrocloruro del compuesto 4 (1,26 g, 32% de rendimiento, 95,7% de pureza) como un sólido blanco. LC-MS [M+H] 598,4 (C30H43N7O6+H, cale: 598,7). Tiempo de retención*: 2,53 min * - [columna Chromolith SpeedRod RP-18e C18 (4,6x50mm); tasa de flujo 1,5 ml/min; fase móvil A: 0, l%TFA/agua; fase móvil B 0,1%TFA/ACN; elución con gradiente desde 5% B a 100% B durante 9,6 min, detección 254 nm] Ejemplo 14 Síntesis de 4- (5-guanidino-2- (naftaleno-2-sulfonamido)pentanoil)piperazina-l-carboxilato de (S) -etilo (Compuesto 101) Preparación 19 Síntesis de terc-butil éster del ácido 4-[(S)-5- ({Amino- [ (E) -2, 2, 4,6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-benzofuran-5-sulfonilimino] -metil} -amino) -2- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -pentanoil] -piperazina-l-carboxilico (T) .
A una solución de Fmoc-Arg (Pbf ) -OH 1 (25,0 g, 38,5 mmol) en DMF (200 mL) a temperatura ambiente se agregó DIEA (13,41 mL, 77,1 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla de reacción se enfrió a ~5 °C. A la mezcla de reacción se agregó en porciones HATU (16,11 g, 42,4 mmol), se agitó durante 20 min y se agregó por goteo una solución de terc-butil-l-piperazina carboxilato (7,18 g, 38,5 mmol) en DMF (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a ~5 °C durante 5 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (500 mL) , se lavó con agua (2 x 750 mL) , H2S0 1% (300 mL) y salmuera (750 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y el solvente se eliminó al vacío a un volumen total de 100 mL. El compuesto T se recogió en la siguiente etapa como una solución EtOAc (100 mL) . LC-MS [M+H] 817,5 (C43H56N608S+H , cale: 817,4) .
Preparación 20 Síntesis de terc-butil éster del ácido 4- [ (S) -2-Amino- 5- ({amino- [ (E) -2, 2,4,6, 7-pentametil -2, 3 -dihidro-benzofuran-5-sulfonili ino] -metil } -amino) -pentanoil] -pxperazina-1-carboxilico (U) .
A una solución de compuesto T (46,2 mmol) en EtOAc (175 mL) a temperatura ambiente se agregó piperidina (4,57 mL, 46,2 nunol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. A continuación el solvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc (~ 50 mL) y se agregó hexano (~ 1 L) . El producto precipitado bruto se filtró y recristalizó nuevamente con EtOAc (~ 30 mL) y hexano (~ 750 mL) . El precipitado se filtró, se lavó con hexano y se secó al vacío para proporcionar el compuesto U (28,0 g, 46,2 mmol) . LC-MS [M+H] 595,4 (C28H46 606S+H, cale: 595,3) .
Preparación 21 Síntesis de terc-butil éster del ácido 4-[(S)-5- ( {amino- [ (E) -2, 2, 4, 6, 7-pentametil -2, 3 -dihidro-benzofuran-5-sulfonilimino] -metil } -amino) -2- (naftaleno-2-sulfonilamino) -pentanoil] -piperazina-l-carboxílico (V) .
A una solución de compuesto U (28,0 g, 46,2 mmol) en THF (250 mL) se agregó NaOH 1N acuoso (171 mL) . La mezcla de reacción se enfrió a ~ 5 °C y se agregó por goteo una solución de sulfonilcloruro de 2-naftaleno (26,19 g, 115,6 mmol) en THF (125 mL) . La mezcla de reacción se agitó a ~ 5 °C durante 10 min y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (1 L) , se lavó con NaOH 1N (1L) acuoso, agua (1L) y salmuera (1 L) . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y la eliminación del solvente al vacío proporcionó el compuesto V (36,6 g, 46,2 mmol) . LC-MS [M+H] 785,5 (C38H52N608S2+H, cale: 785,9) .
Preparación 22 Síntesis de 1-amino-l- [ (S) -4- (naftaleno-2-sulfonilamino) -5-oxo-5-piperazin-l-il-pentilamino] -met - (E) -ilidaneamida del ácido 2, 2, 4 , 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-benzofuran-5-sulfónico (W) .
A una solución de compuesto V (36,6 g, 46,2 mmol) en dioxano (60 mL) se agregó por goteo HC1 4M en dioxano (58 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se agregó Et20 (600 mL) a la mezcla de reacción, el producto precipitado se filtró, se lavó con Et20 y finalmente se secó al vacío para proporcionar el compuesto (34,5 g, 46,2 mmol) . LC-MS [M+H] 685,4 (C33H44N606S2+H, cale: 685,9) . El compuesto W se usó sin purificación adicional.
Preparación 23 Síntesis de etil éster del ácido 4- [ (S) -5- ( {amino- [ (E) -2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-benzofuran-5-sulfonilimino] -metil }-amino) -2- (naftaleno-2-sulfonilamino) -pentanoil] -piperazina-l-carboxílico (X) .
A una solución de compuesto (8,0 g, 11,1 mmol) en CHC13 (50 mi) se agregó DIEA (4,1 mL, 23,3 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La mezcla se enfrió a ~ 5 °C y se agregó por goteo cloroformato de etilo (1,06 mL, 11,1 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche (-18 h) , el solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en eOH (~ 25 ml) y se agregó Et20 (~ 500 mL) . El producto precipitado bruto se filtró, se lavó con Et20 y se secó al vacío para proporcionar el compuesto X (8,5 g, 11,1 mmol) . LC-MS [M+H] 757,6 (C36H48N608S2+H, cale: 757,9) . El compuesto X se usó sin purificación adicional .
Síntesis de 4- (5-guanidino-2- (naftaleno-2-sulfonamido)pentanoil)piperazina-l-carboxilato de (S) -etilo (Compuesto 101) Una solución de 5 % m-cresol/TFA (50 ml) se agregó al compuesto X (8,5 g, 11,1 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1 h, la mezcla de reacción se precipitó con Et20 (~ 500 mL) . El precipitado se filtró y se lavó con Et20 y se secó al vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa. [Columna: VARIAN, LOAD & LOCK, L&L 4002-2, Empaque: Microsob 100-10 C18, inyección, volumen: ~ 15 mL x 2, tasa de flujo de inyección: 20 mL/ min, 100% A, (agua/ 0,1% TFA), tasa de flujo: 100 mL/ min, fracción: 30 Sec (50 mL) , método: 0% B (MeCN / 0,1% TFA) -60% B/ 60 min/ 100 ml/ min/ 254 nm) . Se eliminaron fracciones puras de los solventes al vacío. Los rastros de agua se eliminaron mediante coevaporación con 2 x i-PrOH (50 ml) . El residuo se disolvió en una cantidad mínima de i-PrOH y el producto se precipitó con HCl 2 M en Et20. El producto se filtró y se lavó con Et20 y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 101 como una sal HCl 7 (3,78 g, 63% de rendimiento, 99,4% de pureza). LC-MS [M+H] 505,4 (C38HS2N608S2+H, cale: 505,6).
E emplo 15 Síntesis de 4- (5-guanidino-2- (2 , , 6-triisopropilfenilsulfonamido) pentanoil) piperazina- 1-carboxilato de (S) -etilo (Compuesto 102) Preparación 24 Síntesis de etil áster del ácido 4- [ (S) -5- ( {amino- [(E) -2,2,4,6, 7-penta etil-2, 3-dihidro-benzofuran-5-sulfonilimino] -metil } -amino) -2-terc-butoxicarbonilamino- pentanoil] -piperazina-l-carboxílico (Y) .
A una solución de Boc-Arg (Pbf ) -OH (13,3 g, 25,3 mmol) en DMF (10 mL) se agregó DIEA (22,0 mL, 126,5 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a ~5 °C, se agregó en porciones HATU (11,5 g, 30,3 mmol) y se agitó durante 30 min, seguido de la adición por goteo de carboxilato de etil-l-piperazina (4,0 g, 25,3 mmol) en DMF (30 mL) . Después de 40 min, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (400 mL) y se vertió en H20 (1 L) . Se extrajo con EtOAc (2 x 400 mL) y se lavó con H20 (800 mL) , 2% H2S04 (500 mL) , H20 (2 x 800 mL) y salmuera (800 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y el solvente se eliminó al vacío. El residuo aceitoso resultante se secó al vacío para proporcionar el compuesto Y (16,4 g, 24,5 mmol) como un sólido espumoso. LC-MS [M+H] 667,2 (C3iH50N6O8S+H, cale: 667,8) . El compuesto Y se usó sin purificación adicional.
Preparación 25 Síntesis de etil éster del ácido 4- [ (S) -2-Amino-5- ({amino- [ (E) -2, 2, 4, 6, ?-pentametil-2, 3-dihidro-benzofuran-5 sulfonilimino] -ntetil} -amino) -pentanoil] -piperazina-l- carboxílico (Z) .
Una solución de compuesto Y (20,2 g, 30,2 mmol) en diclorometano (90 mL) se trató con HC1 4,0 N en 1,4-dioxano (90 mL, 363,3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación la mayor parte del diclorometano se eliminó al vacío y se agregó Et20 (~1L) . El precipitado resultante se filtró y se lavó con Et20 y se secó al vacío para proporcionar el compuesto Z (17,8 g, 30,2 mmol) . LC-MS [M+H] 567,8 (C26H42N606S+H, cale: 567,8) .
Preparación 26 Síntesis de etil áster del ácido 4- [ (S) -5- ( {amino- [ (E) -2, 2, 4 , 6, 7-pentametil-2, 3 -dihidro-benzofuran-5-sulfonilimino] -metil } -amino) -2- (2, 4, 6-triisopropil-bencenosulfonilamino) -pentanoil] -piperazina-l-carboxílico (AA) .
A una solución de compuesto Z (1,0 g, 1,8 mmol) en THF (7 mL) se agregó NaOH 3 , 1N acuoso (4,0 mL) y se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se enfrió a -5 °C, se agregó por goteo una solución de cloruro de tripsilo (2,2 g, 7,3 mmol) en THF (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche (~18h) . La mezcla de reacción se diluyó con H20 (130 mL) , se acidificó con un 2% de H2S04 (15 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 80 mL) . La capa orgánica se combinó y se lavó con H20 (2 x 400 mL) , NaHC03 saturado (100 mL) , H20 (200 mL) y salmuera (200 mL) . Se separó la capa orgánica y se secó sobre MgS0 y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar (2,9 g) de producto crudo. Este se purificó mediante cromatografía de fase normal ultrarrápida (5-10% MeOH/ DCM) para proporcionar el compuesto AA (0,52 g, 1,0 mmol) . LC- S [M+H] 833,8 (C41H64N608S2+H, cale: 834,1) .
Síntesis de 4- (5-guanidino-2- (2, 4 , 6-triisopropilfenilsulfonamido)pentanoil)piperazina-l-carboxilato de (S) -etilo (Compuesto 102) Una solución de m-cresol 5 %/TFA (40 mi) se agregó al compuesto AA (3,73 g, 3,32 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 45 min, los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (100 mi) , se lavó con H20 (3 x 200 mL) y salmuera (200 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (~ 5 mL) , se agregó el hexano (~ 250 mL) y se formó un precipitado. Este se lavó con hexano y se secó al vacío para proporcionar el producto en bruto (1,95 g) . El producto en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa [Columna: VARIAN, LOAD & LOCK, L&L 4002-2, Empaque: Microsob 100-10 C18, volumen de inyección: ~ 15 mL, tasa de flujo de inyección: 20 mL/ min, 100% A, (agua/ 0,1% TFA) , tasa de flujo: 100 mL/ min, fracción: 30 Sec (50 mL) , método: 25% B (MeCN / 0,1% TFA) / 70% B/ 98 min/ 100 mi/ min/ 254 nm] . Se eliminaron las fracciones puras de los solventes al vacío. Los rastros de agua se eliminaron mediante coevaporación con 2 x i-PrOH (50 mi) . El residuo se disolvió en una cantidad mínima de i-PrOH y el producto se precipitó con HCl 2 M en Et20. El producto se filtró y se lavó con Et20 y se secó al vacío para proporcionar el producto como una sal HCl del compuesto 102 (0,72 g, 35% de rendimiento, 99,8% de pureza). LC-MS [M+H] 581,6 (C28H48N605S+H, cale: 581,7).
Ejemplo 16 Síntesis de la sal HCl de 1- (5-guanidino-2- (naftaleno-2-sulfonamido) pentanoil) piperidina-4-carboxilato de (S) -etilo (Compuesto 103) Preparación 27 Síntesis de etil éster del ácido 1- [boc-Arg (Pbf) ] -piperidina-4-carboxílico (BB) A una solución de Boc-Arg (Pbf ) -OH (3,4 g, 6,36 mmol) y HATU (2,9 g, 7,63 mmol) en DMF (15 mL) se le agregó DIEA (7,4 mL, 42,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se agregó por goteo una solución de isonipecotato de etilo (1,0 g, 6,36 mmol) en DMF (6 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y se vertió en agua (500 mL) . El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . La capa orgánica se lavó con HCl 0,1 N acuoso (200 mL) , 2% de bicarbonato de sodio acuoso (200 mL) , agua (200mL) y salmuera (200 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó al vacío. El producto aceitoso resultante se secó al vacío durante la noche para proporcionar el compuesto BB (3,7 g, 5,57 mmol) como un sólido viscoso. LC-MS [M+H] 666,5 (C32H51 508 S+H, cale: 666,7) . El compuesto BB se usó sin purificación adicional .
Preparación 28 Síntesis de la sal HCl del etil éster del ácido 1- [Arg(Pbf) ] -piperidina-4 -carboxílico (CC) A una solución de compuesto BB (4,7 g, 7,07 mmol) en diclorometano (25 mL) se agregó HCl 4N en dioxano (25,0 mL, 84,84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a -20 mL de solvente y después se diluyó con éter dietílico (250 mL) para producir un precipitado blanco fino. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y el sólido se lavó con éter (50 mL) y se secó en un alto vacío durante la noche para proporcionar el compuesto CC (4,3 g, 7,07 mmol) como un polvo fino. LC-MS [M+H] 566,5 (C27H43 506 S+H, cale: 566,7) .
Preparación 29 Síntesis de etil éster del ácido 1- [5 (S) - (N^ -Pbf-guanidino) -2- (naftaleno-2-sulfonilamino) -pentanoil] -piperidina-4-carboxílico (DD) A una solución de compuesto CC (1,1 g, 1,6 mmol) y NaOH (260 mg, 5,9 mmol) en una mezcla de THF (5 mL) y agua (3 mL) se agregó por goteo una solución de 2-naftalocloruro de sulfonilo (0,91 g, 2,5 mmol) en THF (10 mL) , agitándose a ~5 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se diluyó con agua (5 mL) . Se agregó HCl 1N acuoso (5 mL) para obtener un pH ~3. Se agregó agua adicional (20 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . La capa orgánica se eliminó y después se lavó con un 2% de bicarbonato de sodio acuoso (50 mL) , agua (50 mL) y salmuera (50 mL) . El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El producto aceitoso que se formó se secó al vacío durante la noche para proporcionar el compuesto DD (1,3 g, 1,6 mmol) como un sólido aceitoso espumante. LC-MS [M+H] 756,5 (C37H4gN508S2+H, cale: 756,7).
Síntesis de la sal HC1 de 1- (5-guanidino-2- (naftaleno-2-sulfonamido)pentanoil)piperidina-4-carboxilato (S) -etilo (Compuesto 103) A un matraz se agregó compuesto DD (1,3 g, 1,6 mmol) y después se trató con m-cresol 5%/TFA (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a un volumen de 5 mL. Se agregó éter dietílico (200 mL) al residuo y se formó un precipitado blanco fino. El precipitado se filtró y se lavó con éter (2 x 25 mL) . El sólido resultante se secó al vacío durante la noche para proporcionar un material crudo, que se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa. [Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) columna C-18 (50x300 mm) ; tasa de flujo = 100 ml/min; volumen de inyección 12 mi (DMSO-agua, 1:1, v/v) ; fase móvil A: 100% agua, 0,1% TFA; fase móvil B: 100% ACN, 0,1% TFA; elución con gradiente desde 25% B a 55% B en 90 min, detección a 254 nm] . Las fracciones que contienen el compuesto deseado se combinaron y concentraron al vacío. El residuo se disolvió en i-PrOH (50 mi) y se evaporó al vacío (se repitió dos veces) . A continuación, el residuo se disolvió en i-PrOH (5 mi) y se trató con HC1 2 N/éter (100 mi, 200 mmol) para proporcionar un precipitado blanco. Se secó al vacío durante la noche para proporcionar el compuesto 103 (306 mg, 31% de rendimiento, 95,7% de pureza) como un sólido blanco. LC-MS [M+H] 504,5 ( C24H33N5O5S+H, cale: 504, 6) .
Ejemplo 17 Síntesis de la sal HCl de 1- (5-guanidino-2- (2 , 4 , 6-triisopropilfenilsulfonamido) pentanoil) piperidina-4 -carboxilato de (S) -etilo (Compuesto 104) Preparación 30 Síntesis de etil éster del ácido 1- [5 (S) - (N"-Pbf-guanidino) -2- (2, 4 , 6-triisopropil-bencenosulfonilamino) -pentanoil] -piperidina-4-carboxílico (EE) A una solución de compuesto CC (1,0 g, 1,6 mmol) y NaOH (420,0 mg, 10,4 mmol) en una mezcla de THF (5 mL) y agua (4 mL) se agregó por goteo una solución de 2,4,6-triisopropil-bencenocloruro de sulfonilo (2,4 g, 8,0 mmol), agitándose y se mantuvo a ~5 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, mientras se controlaba el progreso de la reacción, después se diluyó con agua (20 mL) y se acidificó con HCl 1 N acuoso (5 mL) hasta un pH de ~3 , se agregó agua adicional (30 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con un 2% de bicarbonato de sodio acuoso (50 mL) , agua (50 mL) y salmuera (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo aceitoso que se formó se secó al vacío durante la noche para proporcionar el compuesto EE (1,0 g, 1,2 mmol) como un material aceitoso. LC- S [M+H] 832,8 (C42H65N508S2+H, cale : 832,7).
Síntesis de la sal HCl del 1- (5-guanidino-2- (2, 4 , 6-triisopropilfenilsulfonamido)pentanoil)piperidina-4-carboxilato de (S) -etilo (Compuesto 104) A un matraz se agregó compuesto EE (2,3 g, 2,8 mmol) y después se trató con m-cresol 5%/TFA (16 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a un volumen de 5 mL. Se agregó hexano (200 mL) al residuo y se decantó para proporcionar un precipitado aceitoso. El producto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa.
[Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) columna C-18 (50x300 mm) tasa de flujo = 100 ml/min; volumen de inyección 15 mi (DMSO-agua, 1:1, v/v) ; fase móvil A: 100% agua, 0,1% TFA; fase móvil B: 100% ACN, 0,1% TFA; elución con gradiente desde 35% B a 70% B en 90 min, detección a 254 nm] . Las fracciones que contienen el compuesto deseado se combinaron y concentraron al vacío. El residuo se disolvió en i-PrOH (100 mi) y se evaporó al vacío (se repitió dos veces) . El residuo se disolvió en i-PrOH (5 mi) y se trató con HCl 2 N/éter (100 mi, 200 mmol) para proporcionar un residuo aceitoso. Se secó al vacío durante la noche para proporcionar el compuesto 104 (1,08 g, 62,8%) como un sólido viscoso. LC-MS [M+H] 580,6 (C29H49N505S+H, cale: 580,8) .
Ejemplo 18 Síntesis del ácido (S) -6- (4- (5-guanidino-2- (naftaleno-2-sulfonamido)pentanoil)piperazin-l-il) -6-oxohexanoico (Compuesto 105) GG Preparación 31 Síntesis de metil éster del ácido 6- (4- [ (S) -5- ( {A ino- / (E) -2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-benzofuran-5-sulfonilimino] -metil } -amino) -2- (naftaleno-2-sulfonilamino) -pentanoil] -piperazin-l-il} -6-oxo-hexanoico (FF) A una solución de compuesto W (1,5 g, 2,08 rtunol) en CHC13 (50 mL) se agregó por goteo DIEA (1,21 mL, 4,16 mmol) seguido de cloruro de adipoilo (0,83 mL, 6,93 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche (~18h) . Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto FF (2,1 g, el rendimiento superó el cuantitativo). LC-MS [M+H] 827,5 ( C40H54 6O9S2+H, cale: 827,3). El compuesto FF se usó sin purificación adicional.
Preparación 32 Síntesis del ácido 6- {4 - [ (S) -5- ( {amino- [(E) -2,2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3 -dihidro-benzofuran-5-sulfonilimino] -metilj-amino) -2- (naftaleno-2-sulfonilamino) -pentanoil] -piperazin-l-il} -6-oxohexanoico (GG) A una solución de compuesto FF (2,1 g, 2,08 mmol) en THF (5 mL) , H20 (5 mL) se le agregó LiOH 2 M ac . (6 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los solventes se eliminaron al vacío, el residuo se disolvió en agua (~ 50 mL) , se acidificó con NaHS04 acuoso saturado (~ 100 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y la eliminación del solvente proporcionó el compuesto GG (1,72 g, 2,08 mmol) . LC-MS [M+H] 813,5 (C39H52 609S2+Hf cale: 813,3) . El compuesto GG se usó sin purificación adicional.
Síntesis del ácido (S) -6- (4- (5-guanidino-2 - (naftaleno-2-sulfonamido)pentanoil)piperazin-l-il) -6-oxohexanoico (Compuesto 105) Una solución de m-cresol 5 %/TFA (25 mi) se agregó al compuesto GG (1,72 g, 2,08 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 30 min, la mezcla de reacción se precipitó con la adición de Et20 (- 200 mL) . El precipitado se filtró y se lavó con Et20 y se secó al vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa [Columna: VARIAN, LOAD & LOCK, L&L 4002-2, Empaque: Microsob 100-10 C18, volumen de inyección: ~ 25 mL, tasa de flujo de inyección: 20 mL/ min, 95% A, (agua/ 0,1% TFÁ) , tasa de flujo: 100 mL/ min, fracción: 30 Sec (50 mL) , método: 5% B (MeCN / 0,1% TFA)/ 5 min/ 25% B/ 20 min/ 25% B/ 15 min/ 50% B/ 25 min/ 100 mi/ min/ 254 nm] . Se eliminaron las fracciones puras de los solventes al vacío. Los rastros de agua se eliminaron mediante coevaporación con i-PrOH (25 mi) (se repitió dos veces) . El residuo se disolvió en una cantidad mínima de i-PrOH, después se agregó HC1 2 M en Et20 (-50 mL) y se diluyó con Et20 (-250 mL) . El precipitado que se formó se filtró y se lavó con Et20 y se secó al vacío para proporcionar el producto como una sal HCl del Compuesto 105 (0,74 g, 59% de rendimiento, 98,9% de pureza). LC-MS [M+H] 561,4 (C26H36N606S+H, cale: 561,2) .
Ejemplo 19 Síntesis del ácido 3- (4-carbamimidoilfenil) -2-oxopropanoico (Compuesto 107) El compuesto 107, es decir, ácido 3- (4-carbamimidoilfenil) -2-oxopropanoico, puede producirse utilizando métodos conocidos por los entendidos en la técnica, como el método descrito por Richter P et al, Pharmazie, 1977, 32, 216-220 y sus referencias. La pureza del Compuesto 107 utilizado en el Ejemplo 7 se estimó en un 76%, estimación que respondió a una baja absorbancia UV de este compuesto mediante HPLC. Datos de la espectometría de masa: LC-MS [M+H] 207,0 (C10H10N2O3+H, cale: 207,1).
Ejemplo 20 Síntesis del ácido (S) -5- (4-carbamimidoilbencilamino) -5-???-4- ( (R) -4-fenil-2- (fenilmetilsulfonamido) butanamido) pentanoico (Compuesto 108) Preparación 33 Síntesis de bencil áster del ácido (5) -4 - tere- butoxicarbonilamino-4- (4 -ciano-bencilcarbamoil) -butírico (HH) .
Una solución de Boc-Glu (OBzl) -OH (7,08 g, 21,0 mmol), BOP (9,72g, 22,0 mmol) y DIEA (12,18 mi, 70,0 mmol) en DMF (50 mi) se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 min, seguido de la adición de hidrocloruro de 4-(aminometil)benzonitrilo (3,38 g, 20,0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h adicional y se diluyó con EtOAc (500 mi) . La solución obtenida se extrajo con agua (100 mi), NaHC03 al 5% ac . (100 mi) y agua (2 x 100 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS04( se evaporó y se secó al vacío para proporcionar el compuesto HH (9,65 g, el rendimiento superó el cuantitativo) como un aceite amarillento. LC-MS [M+H] 452,0 (C25H29 3O5 +H, cale: 452,4) . El compuesto HH se usó sin purificación adicional.
Preparación 34 Síntesis de bencil éster del ácido (S) -4-terc-butoxicarbonilamino-4- [4- (N-hidroxicarbamimidoil) -bencil carbamoil] -butírico (II).
Una solución de compuesto HH (9,65 g, 20,0 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (2,10 g, 30,0 mmol) y DIEA (5,22 mi, 30,0 mmol) en etanol (abs., 150 mi) se sometió a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h adicionales y los solventes se evaporaron al vacío. El residuo resultante se secó al vacío para proporcionar el compuesto II (14,8 g, el rendimiento superó el cuantitativo) como un aceite amarillento. LC-MS [M+H] 485,5 ( C25H32N4O6 +H, cale: 485,8) . El compuesto II se usó sin purificación adicional.
Preparación 35 Síntesis de bencil éster del ácido (S) -4-fcerc-butoxicarbonílamino-4- [4- (N-acetilhidroxicarbamimidoil ) -bencil carbamoil] -butírico (JJ) .
Una solución de compuesto II (14,8 g, 20,0 mmol) y anhídrido acético (5,7 mi, 60,0 mmol) en ácido acético (100 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y el solvente se evaporó al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (300 mi) y se extrajo con agua (2 x 75 mi) y salmuera (75 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se evaporó y secó al vacío para proporcionar el compuesto JJ (9,58 g, 18,2 mmol) como un sólido amarillento. LC-MS [M+H] 527,6 ( C27H34N4O7 +H, cale: 527,9) . El compuesto JJ se usó sin purificación adicional.
Preparación 36 Síntesis de bencil éster del ácido (S)-4-[4-(N-acetilhidroxicarbamimidoil) -bencil carbamoil] -butírico (KK) .
El compuesto JJ (9,58 g, 18,2 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (50 mi) y se trató con HCl 4 N/dioxano (50 mi, 200 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, el solvente se evaporó al vacío. El residuo resultante se trituró con éter (200 mi) . El precipitado que se obtuvo se filtró, se lavó con éter (100 mi) y hexano (50 mi) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto KK (9,64 g, el rendimiento superó el cuantitativo) como un sólido blancuzco. LC-MS [M+H] 426,9 (C22H26NO5 +H, cale: 427,3) . El compuesto KK se usó sin purificación adicional.
Preparación 37 Síntesis de ácido (R) -4-fenil-2-fenilmetanosulfonilamino-butírico (LL) .
Una solución de D-homo-fenilalanina (10,0 g, 55,9 mmol) y NaOH (3,35 g, 83,8 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (80 mi) y agua (50 mi) se enfrió a ~5 °C, seguido de la adición alternada de a-toluenocloruro de sulfonilo (16,0 g, 83,8 mmol; 5 porciones cada 3,2 g) y NaOH 1,12 M (50 mi, 55,9 mmol; 5 porciones cada 10 mi) manteniendo el pH > 10. La mezcla de reacción se acidificó con un 2% de H2S04 ac . a un pH de=~2. La solución que se obtuvo se extrajo con EtOAc (2 x 200 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 75 mi) , se secó sobre MgS04 y después el solvente se evaporó al vacío. El residuo resultante se secó al vacío para proporcionar el compuesto LL (12,6 g, 37,5 mmol) como un sólido blanco. LC-MS [M+H] 334,2 (Ci7Hi9N04S+H, cale: 333,4) . El compuesto LL se usó sin purificación adicional .
Preparación 38 Síntesis de bencil éster del ácido (S)-4-[4-(N-acetilhidroxicarbamimidoil) -bencilcarbamoil] -4 - ( (R) -4-fenil-2-fenilmetanosulfonilamino-butirilamino) -butírico (MM) .
Una solución de compuesto LL (5,9 g, 17,8 mmol) , di-hidrocloruro de compuesto KK (18,0 mmol), BOP (8,65 g, 19,6 mmol) y DIEA (10,96 mi, 19,6 mmol) en DMF (250 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (750 mi) y se extrajo con agua (200 mi) . El precipitado que se formó se filtró, se lavó con EtOAc (200 mi) y agua (200 mi) y se secó a temperatura ambiente durante la noche (~18h) para proporcionar el compuesto MM (8,2g, 11,0 mmol) como un sólido blancuzco. LC-MS [M+H] 743,6 (C39H43 508S +H, cale: 743,9) . El compuesto MM se usó sin purificación adicional.
Síntesis de ácido (S) -5- (4-carbamimidoilbencilamino) -5-???-4- ( (R) -4-fenil-2- (fenilmetilsulfonamido)butana ido)pentanoico (Compuesto 108) El compuesto MM (8,0 g, 10,77 mmol) se disolvió en ácido acético (700 mi) seguido de la adición de Pd/C (5% en peso, 3,0 g) como una suspensión en agua (50 mi) . La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación (aparato Parr, 5 psi) a temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de Celite en un filtro de cristal sinterizado y se lavó con metanol . El filtrado se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto 108 como un aceite incoloro. LC-MS [M+H] 594,2 (C3oH35 s06S +H, cale: 594) . El aceite que se obtuvo se disolvió en agua (150 mi) y sometió a purificación mediante HPLC. [Nanosyn-Pack YMC-ODS-A (100-10) columna C-18 (75x300 mm) ; tasa de flujo = 250 ml/min; volumen de inyección 150 mi; fase móvil A: 100% agua, 0,1% TFA; fase móvil B: 100% acetonitrilo, 0,1% TFA; elución isocrática 10%B in 4 min., elución con gradiente a 24% B en 18 min, elución isocrática a 24% B en 20 min, elución con gradiente desde 24% B a 58% B en 68 min; detección a 254 nm] . Las fracciones que contienen el compuesto deseado se combinaron y concentraron al vacío. El residuo se disolvió en i-PrOH (75 mi) y se evaporó al vacío (el procedimiento se repitió dos veces) para proporcionar el compuesto 108 (4,5 g, 70% de rendimiento, 98,0% de pureza) como un sólido blanco. LC-MS [M+H] 594,2 (C3oH35N506S +H, cale: 594). Tiempo de retención*: 3,55 min. * - [columna Chromolith SpeedRod RP-18e C18 (4,6x50mm); tasa de flujo 1,5 ml/min; fase móvil A: 0, l%TFA/agua; fase móvil B 0, l%TFA/acetonitrilo; elución con gradiente desde 5% B a 100% B durante 9,6 min, detección 254 nm] Si bien la presente invención se ha descrito en referencia a realizaciones específicas de esta, los entendidos en la técnica deben entender que se pueden realizar varios cambios y se pueden sustituir varios equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptar una situación, material, composición de materia, proceso, etapa o etapas de un proceso particulares, al objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. Todas estas modificaciones están comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (52)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica, que comprende un inhibidor de tripsina y un compuesto de fórmula general (I) : X-C(O) -NR1- (C(R2) (R3) )n-NH-C(0) -CH(R4) -NH(R5) (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: X representa un residuo de opioide fenolico, donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico se reemplaza por un enlace covalente a -C (O) -NR1- (C (R2) (R3) ) n-NH-C(O) -CH(R4) -NH(R5) ; R1 representa un grupo alquilo (1-4C) ; R2 y R3 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1-4C) ; n representa 2 ó 3 ; R4 representa -CH2CH2CH2NH (C=NH) NH2 o -CH2CH2CH2CH2NH2 , donde la configuración del átomo de carbono al cual R4 está unido se corresponde con la de un L aminoácido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo, o un residuo de un aminoácido, un dipéptido, o un derivado de N-acilo de un aminoácido o dipéptido.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde el opioide fenólico se selecciona de oximorfona, hidromorfona y morfina.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula general (I) tiene una fórmula general (IV) : (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: Ra es hidrógeno o hidroxilo; R es oxo (=0) o hidroxilo; la línea discontinua es un enlace doble o un enlace único; R1 representa un grupo alquilo (1-4C) ; R2 y R3 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1-4C) ; n representa 2 ó 3 ; R4 representa -CH2CH2CH2NH (C=NH) NH2 o -CH2CH2CH2CH2NH2 , donde la configuración del átomo de carbono al cual R4 está unido se corresponde con la de un L aminoácido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo, o un residuo de un aminoácido, un dipéptido, o un derivado de N-acilo de un aminoácido o dipéptido.
4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 representa un grupo metilo o etilo.
5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 , donde cada uno de R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno.
6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde n representa 2.
7. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R4 representa CH2CH2CH2NHC(=NH) (NH2) .
8. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R5 representa un grupo N-acilo .
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, donde el grupo N-acilo es un grupo N-alcanoílo (1-4C) , N-benzoílo o N-piperonilo .
10. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R5 es un grupo acetilo, glicinilo o N-acetilglicinilo.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, donde R5 es un grupo acetilo.
12. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el grupo -C (O) -CH (R4) -NH (R5) es N-acetilarginina.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde X es hidromorfona; R1 es metilo; cada uno de R2 y R3 es un átomo de hidrógeno; n es 2; R4 es CH2CH2CH2NHC (=NH) (NH2) ; y R5 representa un grupo N-acetilo.
14. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones l a 12, donde el inhibidor de tripsina deriva de la soja.
15. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el inhibidor de tripsina es un imitador de arginina o un imitador de lisina.
16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, donde el imitador de arginina o el imitador de lisina es un compuesto sintético.
17. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el inhibidor de tripsina es un compuesto de fórmula : donde : Q1 se selecciona de -0-Q4 o -Q4-C00H, donde Q4 es alquiloC1-C ; es N o CH Q3 es arilo o arilo sustituido.
18. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el inhibidor de tripsina es un compuesto de fórmula: donde : Q5 es -C(0)-COOH o -NH-Q6-Q7-S02-C6H5 , donde Q6 es -(CH2)p-COOH; Q7 es -(CH2)r-C6H5; y p es un entero de uno a tres; y r es un entero de uno a tres .
19. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones l a 12, donde el inhibidor de tripsina se selecciona de 4- (5-guanidino-2- (naftaleno-2- sulfonamido)pentanoil)piperazina-l-carboxilato de (S)- etilo; 4- (5-guanidino-2- (2,4,6- triisopropilfenilsulfonamido)pentanoil)piperazina-l- carboxilato de (S) -etilo; 1- (5-guanidino-2- (naftaleno-2- sulfonamido) pentanoil)piperidina-4 -carboxilato de (S) - etilo; 1- (5-guanidino-2- (2,4,6- triisopropilfenilsulfonamido)pentanoil)piperidina-4- ) carboxilato de (S) -etilo; ácido (S) -6- (4- (5-guanidino-2- (naftaleno-2-sulfonamido) pentanoil) piperazin- 1-il) -6-oxohexanoico; 4-aminobencimidamida; ácido 3- (4-carbamimidoilfenil) -2-oxopropanoico; ácido (S) -5- (4-carbamimidoilbencilamino) -5-oxo-4- ( (R) -4 -fenil-2- (fenilmetilsulfonamido) butanamido) pentanoico; 6-carbamimidoilnaftalen-2-il 4- (diaminometilenoamino) -benzoato; y 4,4'- (pentano-1, 5-diilbis (oxi) ) dibencimidamida .
20. Una composición farmacéutica, que comprende un inhibidor de tripsina y un compuesto de fórmula general (II) : X-C(O) -NR1- (C(R2) (R3) )n-NH-C(0) -CH(R4) -NH(R5) (ID o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: X representa un residuo de opioide fenolico, donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenolico se reemplaza por un enlace covalente a -C (O) -NR1- (C (R2) (R3) ) n-NH-C(O) -CH(R4) -NH(R5) ; R1 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido; cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, acilo y aminoacUceada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, acilo y aminoacilo; o R2 y R3 junto con el carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, o dos grupos R2 o R3 én átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; n representa un entero de 2 a 4 ; R4 representa -CH2CH2CH2NH (C=NH) NH2 o -CH2CH2CH2CH2 H2, donde la configuración del átomo de carbono al cual R4 está unido se corresponde con la de un L aminoácido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo, un residuo de un aminoácido, un dipéptido, un derivado de N-acilo de un aminoácido o dipéptido.
21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, donde el compuesto de fórmula general (II) tiene una fórmula general (V) : o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: Ra es hidrógeno o hidroxilo; Rb es oxo (=0) o hidroxilo; la línea discontinua es un enlace doble o un enlace único; R1 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido; cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, acilo y aminoacilo,- cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, acilo y aminoacilo; o R2 y R3 junto con el carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, o dos grupos R2 o R3 en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; representa un entero de 2 a 4 ; R4 representa -CH2CH2CH2NH (C=NH) NH2 o -CH2CH2CH2CH2NH2 , donde la configuración del átomo de carbono al cual R4 está unido se corresponde con la de un L aminoácido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo, un residuo de un aminoácido, un dipéptido, un derivado de N-acilo de un aminoácido o dipéptido.
22. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, donde el compuesto de fórmula general (II) tiene una fórmula general (III) : X-C(O) -NR1- (C(R2) (R3) )a-NH-C(0) -CH(R4) -NH(R5) (III) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: X representa un residuo de opioide fenólico, donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico se reemplaza por un enlace covalente a -C (O) -NR1- (C (R2) (R3) ) n-NH-C(O) -CH(R4) -NH(R5) ; R1 representa un grupo alquilo ( 1-4C) ; R2 y R3 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1-4C) ; n representa 2 ó 3 ; R4 representa -CH2CH2CH2NH (C=NH) NH2 o -CH2CH2CH2CH2NH2, donde la configuración del átomo de carbono al cual R4 está unido se corresponde con la de un L aminoácido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo, un residuo de un aminoácido, un dipéptido, un derivado de N-acilo de un aminoácido o dipéptido.
23. La composición farmacéutica de la reivindicación 22, donde el compuesto de fórmula general (III) tiene una fórmula general (VI) : (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: Ra es hidrógeno o hidroxilo; Rb es oxo (=0) o hidroxilo; la línea discontinua es un enlace doble o un enlace único; R1 representa un grupo alquilo (1-4C) ; R2 y R3 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1-4C) ; n representa 2 ó 3 ; R4 representa -CH2CH2CH2NH (C=NH) NH2 o -CH2CH2CH2CH2NH2 , donde la configuración del átomo de carbono al cual R4 está unido se corresponde con la de un L aminoácido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo N-acilo, un residuo de un aminoácido, un dipéptido, un derivado de N-acilo de un aminoácido o dipéptido.
24. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde acilo es acilo sustituido.
25. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde n representa 2.
26. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde R1 es metilo o etilo.
27. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde R5 es acetilo, benzoílo, malonilo, piperonilo, succinilo; N-acetilarginina o N-acetillisina.
28. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde R2 y R3 son hidrógeno.
29. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde R2 y R3 que están en el mismo carbono son alquilo.
30. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde R2 y R3 que están en el mismo carbono forman un espirociclo.
31. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde R2 y R3 que están en el mismo carbono son metilo.
32. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde R2 y R3 pueden modular una velocidad de ciclización intramolecular.
33. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde R2 y R3 comprenden un grupo extractor de electrones o un grupo donante de electrones .
34. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23 donde -[C(R2) (R3)]n- se selecciona de -CH(CH2F)CH(CH2F) - ; -CH (CHF2) CH (CHF2) - ; -CH (CF3 ) CH (CF3 ) - ; -CH2CH(CF3) -; -CH2CH (CHF2) - ; -CH2CH (CH2F) - ; -CH2CH (F) CH2- ; -CH2C(F2)CH2-; -CH2CH (C (0) NR20R21) - ; -CH2CH (C (O) OR22) - ; -CH2CH(C(0)0H) -; -CH (CH2F) CH2CH (CH2F) - ; -CH (CHF2) CH2CH (CHF2) -; -CH(CF3) CH2CH(CF3) - ; -CH2CH2CH (CF3) - ; -CH2CH2CH (CHF2) - ; -CH2CH2CH (CH2F) - ; -CH2CH2CH (C (O) NR23R24) - ; -CH2CH2CH (C (0) OR25) -; y -CH2CH2CH(C(0)OH) -, donde R20, R21, R22 y R23 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo (1-6C) , y R24 y R25 cada uno independientemente representa alquilo (1-6C) .
35. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde uno de R2 y R3 es aminoacilo .
36. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde uno de R2 y R3 es , donde cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, y acilo, y R11 es alquilo o alquilo sustituido.
37. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde uno de R2 y R3 es , donde R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido y acilo.
38. La composición farmacéutica de la reivindicación 37, donde R10 es acilo.
39. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde el inhibidor de tripsina deriva de la soja.
40. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde el inhibidor de tripsina es un imitador de arginina o un imitador de lisina.
41. La composición farmacéutica de la reivindicación 40, donde el imitador de arginina o el imitador de lisina es un compuesto sintético.
42. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde el inhibidor de tripsina es un compuesto de fórmula: donde : Q1 se selecciona de -0-Q4 o -Q4-COOH, donde Q4 es alquiloC1-C ; Q2 es N o CH; y Q3 es arilo o arilo sustituido.
43. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde el inhibidor de tripsina es un compuesto de fórmula: donde : Q5 es -C(0)-COOH o -NH-Q6-Q7-S02-C6H5, donde Q6 es - (CH2)p-COOH; Q7 es -(CH2)r-C6H5; y p es un entero de uno a tres; y r es un entero de uno a tres .
44. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde el inhibidor de tripsina se selecciona de 4- (5-guanidino-2- (naftaleno-2-sulfonamido) pentanoil) piperazina-l-carboxilato de (S) -etilo; 4- (5-guanidino-2- (2,4,6-triisopropilfenilsulfonamido) pentanoil) iperazina-l-carboxilato de (S) -etilo; 1- (5-guanidino-2- (naftaleno-2-sulfonamido) entanoil) piperidina-4 -carboxilato de (S) -etilo; 1- (5-guanidino-2- (2 , 4 , 6-triisopropilfenilsulfonamido) pentanoil) piperidina-4 -carboxilato de (S) -etilo; ácido (S) -6- (4- (5-guanidino-2- (naftaleno-2-sulfonamido) pentanoil) piperazin-1-il) -6-oxohexanoico; 4-aminobencimidamida; ácido 3- (4-carbamimidoilfenil) -2-oxopropanoico; ácido (S) -5- (4-carbamimidoilbencilamino) -5-oxo-4- ( (R) - 4-fenil-2- (fenilmetilsulfonamido) butanamido) pentanoico; 6-carbamimidoilnaf alen-2-il 4- (diaminometilenoamino) -benzoato; y 4,4'- (pentano-l , 5-diilbis (oxi) ) dibencimidamida .
45. Una composición farmacéutica que comprende un profármaco opioide fenólico que proporciona la liberación controlada enzimáticamente de un opioide fenólico y un inhibidor de enzima que interactúa con la(s) enzima (s) que media la liberación controlada enzimáticamente del opioide fenólico del profármaco a efectos de atenuar la escisión enzimática del profármaco.
46. La composición farmacéutica de la reivindicación 45, donde el profármaco opioide fenólico comprende una porción saliente de tripsina y el inhibidor de enzima es un inhibidor de tripsina.
47. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 para utilizar en el tratamiento del dolor.
48. Un método para tratar el dolor en un paciente que requiera tratamiento, que comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47.
49. El uso de cualquiera de las composiciones farmacéuticas de las reivindicaciones 1-47 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor .
50. U método para reducir el potencial de abuso de fármacos de una composición que contenga un profármaco opioide fenólico, método que comprende: combinar un profármaco opioide fenólico que proporciona la liberación controlada enzimáticamente de un opioide fenólico con un inhibidor de enzima que interactúa con la(s) enzima (s) que media la liberación controlada enzimáticamente del opioide fenólico del profármaco, donde el inhibidor de enzima reduce la capacidad de un usuario para liberar un opioide fenólico del profármaco opioide fenólico agregando la enzima.
51. El método de la reivindicación 50, donde el profármaco opioide fenólico comprende una porción saliente de tripsina y el inhibidor de enzima es un inhibidor de tripsina .
52. El método de la reivindicación 50, donde el profármaco opioide fenólico es un compuesto de las fórmulas I-VI y el inhibidor de enzima es un inhibidor de tripsina.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102186467B (zh) 2008-10-17 2014-06-04 特色疗法股份有限公司 具有减弱释放酚类阿片样物质的药用组合物
US8623888B2 (en) 2009-07-15 2014-01-07 Mallinckrodt Llc 3-oxy-hydromorphone derivatives
SG179026A1 (en) * 2009-09-08 2012-04-27 Signature Therapeutics Inc Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof
WO2011133151A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Pharmacofore, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified opioid prodrugs and inhibitors thereof
CN102917589A (zh) * 2010-04-21 2013-02-06 特色疗法股份有限公司 包含酶可剪切的阿片样物质的药物前体和其抑制剂的组合物
WO2011133178A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Pharmacofore, Inc Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug
US20110262355A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
US20130059914A1 (en) 2010-04-21 2013-03-07 Signature Therapeutics, Inc. Compositions Comprising Enzyme-Cleavable Amphetamine Prodrugs and Inhibitors Thereof
US20110262359A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable prodrugs of active agents and inhibitors thereof
WO2012096886A1 (en) * 2011-01-11 2012-07-19 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
AU2012205733B2 (en) 2011-01-11 2015-10-08 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
WO2012122420A2 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Pharmacofore, Inc. Opioid prodrugs with heterocyclic linkers
US9139612B2 (en) 2011-03-09 2015-09-22 Signature Therapeutics, Inc. Active agent prodrugs with heterocyclic linkers
WO2016064914A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Elysium Therapeutics, Inc. Diversion-resistant opioid formulations
US11634384B2 (en) 2014-11-25 2023-04-25 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
US10335406B2 (en) 2015-10-01 2019-07-02 Elysium Therapeutics, Inc. Opioid compositions resistant to overdose and abuse
EP3355885A4 (en) * 2015-10-01 2019-04-24 Elysium Therapeutics, Inc. MULTI-SUBUNIT OPIOID PRODRUGS WITH RESISTANCE TO OVERDOSE AND MISUSE
US10821105B2 (en) 2016-05-25 2020-11-03 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists in combination with local anesthetics and vasoconstrictors for improved local anesthesia
EP3595663A4 (en) * 2017-03-17 2021-01-13 Elysium Therapeutics, Inc. MULTI-UNIT OPIOID MEDICINES RESISTANT TO OVERDOSE AND ABUSE
CA3107433A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Concentric Analgesics, Inc. Pegylated prodrugs of phenolic trpv1 agonists
MX2023010506A (es) * 2021-03-09 2023-09-20 Ensysce Biosciences Inc Composiciones que comprenden profarmacos de escision enzimatica y nafamostat de liberacion controlada y metodos de uso de estos.

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527371B2 (en) 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
US5109118A (en) * 1989-07-06 1992-04-28 Yutaka Mizushima Modified biologically active proteins
CA2032420A1 (en) 1989-12-22 1991-06-23 Akira Okuyama Guanidinobenzene derivatives
US6692766B1 (en) 1994-06-15 2004-02-17 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Controlled release oral drug delivery system
CA2210500A1 (en) * 1995-01-16 1996-07-25 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Therapeutic compound - fatty acid conjugates
KR20000005312A (ko) 1996-04-10 2000-01-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 트립타아제 억제제 및 신규 구아니디노 유도체
US6586196B1 (en) 1998-12-15 2003-07-01 Tropix, Inc. Multiple enzyme assays
US6849263B2 (en) * 1998-12-21 2005-02-01 Generex Pharmaceutical Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications
AU3000800A (en) 1999-02-18 2000-09-04 Supergen, Inc. Phosphocholine linked prodrug derivatives
US7060708B2 (en) 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1404356B1 (en) 2001-06-11 2011-04-06 Medarex, Inc. Method for designing cd10-activated prodrug compounds
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7375082B2 (en) 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
US20100092562A1 (en) 2002-11-26 2010-04-15 Hollenbeck R Gary Sustained-release drug delivery compositions and methods
EP1644019B2 (en) 2003-05-29 2018-02-21 Shire LLC Abuse resistant amphetamine compounds
US8163701B2 (en) * 2005-08-19 2012-04-24 Signature Therapeutics, Inc. Prodrugs of active agents
JP2009506076A (ja) * 2005-08-26 2009-02-12 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・レランド・スタンフォード・ジュニア・ユニバーシティ 三叉神経疼痛のための薬物送達のための治療手順
AU2006299424A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties
BRPI0619425A2 (pt) 2005-12-05 2011-10-04 Xenoport Inc mesilato de pró-fármaco de levedopa, composição farmacêutica, método de preparar (2s)-2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2r)-2- fenil carbonilóxi propila e uso do referido composto
AU2007238625A1 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Shire Llc Compositions and methods for enhancing analgesic potency of covalently bound compounds, attenuating its adverse side effects, and preventing their abuse
SG172633A1 (en) * 2006-05-26 2011-07-28 Pharmacofore Inc Controlled release of phenolic opioids
TWI401237B (zh) 2006-07-24 2013-07-11 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備
WO2008101187A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Pharmacofore, Inc. Pro-drugs of peripheral phenolic opioid antagonists
WO2008101202A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Pharmacofore, Inc. N-17-alkylated prodrugs of opioids
PT2596784T (pt) 2007-11-23 2017-03-29 Gruenenthal Gmbh Composições de tapentadol
US9023860B2 (en) 2007-11-26 2015-05-05 Signature Therapeutics, Inc. Pro-drugs for controlled release of biologically active compounds
WO2009092071A2 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Shire Llc Amino acid and peptide pro-drugs of phenolic analgesics and uses thereof
US8354534B2 (en) 2008-02-14 2013-01-15 Alkermes, Inc. Selective opioid compounds
CN102186467B (zh) 2008-10-17 2014-06-04 特色疗法股份有限公司 具有减弱释放酚类阿片样物质的药用组合物
US20100227921A1 (en) 2009-03-03 2010-09-09 Shire Llc Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof
BRPI1015108A2 (pt) 2009-04-02 2016-04-26 Shire Llc pró-fármacos de aminoácidos e peptídios ligados a ácido dicarboxílico de opiáceos e seus usos
CA2767987A1 (en) 2009-07-17 2011-01-20 Shire Llc Novel carbamate amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof
WO2011133346A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Pharmacofore, Inc. Peripheral opioid agonists and peripheral opioid antagonists

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