KR20000005312A - 트립타아제 억제제 및 신규 구아니디노 유도체 - Google Patents

트립타아제 억제제 및 신규 구아니디노 유도체 Download PDF

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KR20000005312A
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히로시 기도
히사오 나카이
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 구아니디노 지방산 유도체, 하기 화학식 Ⅱ의 구아니디노 벤조산 유도체, 하기 화학식 Ⅲ의 구아니디노 페놀 유도체, 하기 화학식 Ⅳ의 아미디노 페놀 유도체, 이들의 염류, 수화물 중에서 선택되는 1종 이상을 유효 성분으로 함유하는 트립타아제 억제제, 및 하기 화학식 Ⅴ의 신규 구아니디노 페놀 유도체, 그 염류 및 수화물(식 중, Gu는 구아니디노기를 나타냄)에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
화학식 V
상기 식 중,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 알킬기, 알콕시기, 카르복시기 또는 알콕시카르보닐기를 나타내고, n은 3∼6의 정수를 나타내고,
R2은 페닐기, 나프틸기, 치환 페닐기 또는 치환 나프틸기를 나타내고,
R3, R4, R5, R6및 R7은 각종 치환기를 나타내고,
A는
기(기 중, R9및 R10은 각각 수소 원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R8은
기,
기, 또는
기
[기 중, R11, R12및 R13은 각각
(1) 수소 원자,
(2) 페닐기,
(3) 페닐기가 치환된 C1∼C4의 알킬기,
(4) C1∼C10의 알킬기,
(5) C1∼C10의 알콕시기,
(6) 이중 결합을 1∼3개 갖는 C2∼C10의 알케닐기,
(7) 삼중 결합을 1∼2개 갖는 C2∼C10의 알키닐기,
(8) R15-COXR16기 (기 중, R15는 단결합 또는 C1∼C8의 알킬렌기를 나타내고, X는 산소 원자 또는 NH기를 나타내며, R16은 수소 원자, C1∼C4의 알킬기, 페닐기 또는 페닐기가 치환된 C1∼C4의 알킬기를 나타냄), 또는
(9) C3∼C7의 시클로알킬기를 나타내며,
는 1∼2개의 질소 원자를 함유하는 4∼7원의 단환 헤테로 고리를 나타내고, R14는 수소 원자, 페닐기가 치환된 C1∼C4의 알킬기 또는 COOR17기(기 중, R17은 수소 원자, C1∼C4의 알킬기 또는 페닐기가 치환된 C1∼C4의 알킬기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타낸다. 단, R11, R12및 R13은 동시에 수소 원자를 나타내지 않는 것으로 하고, 또한 R11, R12및 R13중 적어도 1개의 기가 t-부톡시카르보닐기를 갖는 기를 나타낼 때, 다른 기는 카르복시기를 갖는 기를 나타내지 않는 것으로 함)이다.
상기 화학식 Ⅰ∼Ⅳ로 표시되는 화합물은 트립타아제에 대한 억제 활성을 가지며, 천식, 폐선유증, 간질성 폐렴, 신장염, 간선유증, 간염, 간경변, 강피증, 건선, 아토피성 피부염, 만성 관절 류머티즘, 인플루엔자, 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 코 알레르기, 아테롬성 동맥경화증 등의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

트립타아제 억제제 및 신규 구아니디노 유도체
트립타아제는 1984년에 스미스(Smith) 등에 의해 사람의 폐로부터 단리 정제된 세포 내의 트립신형 프로테아제이다{스미스(T. J. Smith), 호글랜드(M. W. Hougland) 및 죤슨(D. A. Johnson)의 문헌 [J. Biol. Chem., 259, 11046(1984)] 참조}.
트립타아제는 1) 트립신과 동일하게 염기성 아미노산(특히, 아르기닌)의 C 말단을 절단하는 것, 2) 일반 트립신 인공 기질을 분해하는 것, 3) 트립신 억제제 군에 의해 프로테아제의 활성이 억제되는 것으로 미루어 트립신형 프로테아제에 속하는 것으로 생각되고 있다.
그러나, 트립타아제는 1) 트립신이 매우 잘 분해하는 인공 기질인 Arg-MCA(아르기닌-메틸쿠말린아미드)나 Arg-βNA(아르기닌-β-나프틸아미드)를 분해할 수 없는 것, 2) 트립신에 의해 분해되기 어려운 혈액 응고 제Xa 인자의 인공 기질인 Boc-Ile-Gly-Arg-MCA(t-부톡시카르보닐-이소류신-글리신-아르기닌-메틸쿠말린아미드)를 매우 잘 분해하는 것, 3) 트립신이 프로트롬빈을 비한정적으로 분해하여 대부분을 분해시키는데 반해, 프로트롬빈을 한정 분해하여 트롬빈을 생성하는 것으로 미루어 볼때는 트립신과는 성질이 다른 군으로 분류되고 있다. 또한, 트립타아제와 기타 프로테아제(예, 플라스민, 트롬빈, 칼리크레인, 엘라스타아제 등)는 구조, 국소 세포 및 생리 작용 등의 면에서 전혀 다르다.
트립타아제는 이하의 세포에 존재하는 것으로 알려져 있지만, 존재하는 세포에 따라 그 구조가 다르다.
(1) 마스트 세포의 트립타아제(트립타아제 M)
트립타아제 M은 정형(결합직) 마스트 세포, 비정형(점막) 마스트 세포 및 호염기구류의 히스타민 과립 내에 가용 상태로 국소 존재하고 있다. 사람의 트립타아제 M은 슈와르츠(Schwart) 등에 의해 단리 정제되었다{슈와르츠(L. B. Schwartz), 루이스(R. A. Lewis) 및 안스텐(K. F. Ansten)의 문헌 [J. Biol. Chem., 256, 11939(1981)] 참조}. 이 효소는, 분자량 37,000의 서브 유닛 2분자와 분자량 35,000의 서브 유닛 2분자로 구성되는 분자량 144,000의 헤테로 사량체이다.
(2) T4림프구의 트립타아제(트립타아제 TL1, TL2, TL3)
트립타아제 TL1, TL2, TL3는 T4림프구의 일종인 Molt4, clone8 균주의 대량 배양 세포로부터 기도, 가쯔누마 등에 의해 단리 정제되었다{기도(H. Kido), 후쿠토미(A. Fukutomi) 및 가쯔누마(N. Katunuma)의 문헌 [J. Biol. Chem., 265, 21979(1991)] 참조}. 트립타아제 TL1및 트립타아제 TL2는 세포막으로부터, 트립타아제 TL3는 골지체로부터 각각 정제되었다.
(3) 클라라 세포의 트립타아제(트립타아제 클라라)
트립타아제 클라라는 기관지 점막 분비 세포(클라라 세포)로부터 기도, 가쯔누마 등에 의해 단리 정제되었다{기도(H. Kido), 요코고시(Y. Yokogoshi), 사카이(K. Sakai), 다시로(M. Tashiro), 기시노(Y. Kishino), 후쿠토미(A. Fukutomi) 및 가쯔누마(N. Katunuma)의 문헌 [J. Biol. Chem., 267, 13573(1992)] 참조}. 이 효소의 분자량은 환원제의 존재하에서 SDS-PAGE(SDS-폴리아크릴아미드겔 전기 영동)로 측정시 30,000이고, 겔 여과 시에는 180,000이다.
이들 트립타아제의 생리 작용으로는 다음에 기재된 바가 보고되어 있다.
(1) 피브리노겐의 분해 {문헌 [J. Immunol., 135, 2762(1985)] 참조},
(2) 고분자 키니노겐이나 피브린의 분해 {문헌 [J. Immunol., 135, 2762(1985)] 참조},
(3) 단일쇄의 우로키나아제형 플라스미노겐 활성제의 활성화 {문헌 [J. Biol. Chem., 269, 9416(1994)] 참조},
(4) 보체 C3으로부터 C3a의 형성 {문헌 [J. Immunol., 130, 1891(1983)] 참조},
(5) VIP(혈관 작용성의 장내 펩티드) 및 CGRP(칼시토닌 유전자 관련 펩티드)의 분해 {문헌 [Allergy, 27, 90(1990)], 문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 244, 133(1988)], 및 문헌 [J. Pharmac. and Exp. Ther., 248, 947(1989)] 참조},
(6) 기관지 상피 세포로부터 IL-8의 방출과 ICAM-1의 발현 자극 {문헌 [J. Immunol., 156, 275(1996)] 참조},
(7) 피브로넥틴의 분해 {문헌 [J. Cell. Biochem., 50, 337(1992)] 참조},
(8) 피브로블라스트의 증식 자극 {문헌 [J. Crin. Invest., 88, 493(1991)] 참조},
(9) IV형 콜라겐의 분해,
(10) 프로매트릭스메탈로프로테아제-3(proMMP-3)의 활성화 {문헌 [J. Crin. Invest., 84, 1657(1989)] 참조},
(11) 스트로멜라이신의 활성화,
(12) 72kD 젤라토마아제(Gelatomase)의 분해.
트립타아제의 병의 용태에 대한 관련 연구로는 이하의 것이 보고되어 있다.
(1) 천식 환자의 기관지 세척액 중에 높은 수준의 트립타아제가 존재한다.
(2) 폐의 선유화(線維化) 부위에 인지되는 비만 세포로부터 방출되는 트립타아제가 각종 매개체를 통해 염증 반응을 야기시키고 있다.
(3) 만성 간접 류머티즘 부위에 인지되는 비만 세포로부터 방출되는 트립타아제가 콜라게나아제의 활성을 증강시킨다.
(4) 센다이 비루스(Sendai virus)의 감염 과정에서 인지되는 트립타아제가 비루스의 막융합능과 감염능을 높인다.
트립타아제 억제제는 트립타아제에 의해 야기되는 각종 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다. 트립타아제의 생리 작용과 병의 용태와의 관계를 고려하면, 예컨대 천식, 폐선유증(肺線維症), 간질성 폐렴, 신장염, 간선유증, 간염, 간경변, 강피증(强皮症), 건선, 아토피성 피부염, 만성 관절 류머티즘, 인플루엔자, 크론병(Crohn's disease), 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 코 알레르기, 아테롬성 동맥경화증 등을 들 수 있다.
최근, 비펩티드 화합물로서 아미디노, 구아니디노기를 가진 트립타아제 억제제에 대한 연구가 몇개 보고되어 있다 {스투어제베허(J. Stuerzebecher) 외 다수의 문헌 [Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 373, 1025(1992)], 코우기(G. H. Caughey) 외 다수의 문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 264, 676(1993)], 캠(C. H. Kam) 외 다수의 문헌 [Arch. Biochem. Biophys., 316, 808(1995)], 미국 특허 제4845242호, 미국 특허 제5089634호, 미국 특허 제5324648호, PCT 특허 공개 제9427958호 참조}.
발명의 개시
본 발명자는 이상과 같은 관점에서 트립타아제 억제제를 밝혀내기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 화학식 Ⅰ로 표시되는 구아니디노 지방산 유도체, 화학식 Ⅱ로 표시되는 구아니디노 벤조산 유도체, 화학식 Ⅲ으로 표시되는 구아니디노 페놀 유도체, 화학식 Ⅳ로 표시되는 아미디노 페놀 유도체가 강력한 트립타아제 억제 활성을 갖는다는 점을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
또한, 화학식 Ⅴ로 표시되는 신규 구아니디노 페놀 유도체가 강력한 트립타아제 억제 활성을 갖는다는 점도 발견하였다.
또한, 화학식 Ⅴ로 표시되는 신규 구아니디노 페놀 유도체가 각종 단백질 분해 효소(예, 트립신, 플라스민, 트롬빈, 칼리크레인), 포스포리파아제 A2(PLA2) 및/또는 류코트리엔 B4(LTB4)에 대한 길항 억제 활성을 갖는다는 점도 발견하였다.
즉, 본 발명은,
(1) 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 구아니디노 지방산 유도체, 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물을 유효 성분으로 함유하는 트립타아제 억제제
화학식 I
(식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 알킬기, 알콕시기, 카르복시기 또는 알콕시카르보닐기를 나타내고, n은 3∼6의 정수를 나타냄),
(2) 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 구아니디노 벤조산 유도체, 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물을 유효 성분으로 함유하는 트립타아제 억제제
화학식 II
(식 중, R2은 페닐기, 나프틸기, 치환 페닐기 또는 치환 나프틸기이고, R3는 각종 치환기를 나타냄),
(3) 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 구아니디노 페놀 유도체, 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물을 유효 성분으로 함유하는 트립타아제 억제제
화학식 III
(식 중, R4및 R5는 각종 치환기를 나타냄),
(4) 하기 화학식 Ⅳ로 표시되는 아미디노 페놀 유도체, 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물을 유효 성분으로 함유하는 트립타아제 억제제
화학식 IV
(식 중, R6및 R7은 각종 치환기를 나타냄),
(5) 화학식 Ⅴ로 표시되는 구아니디노 페놀 유도체, 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물
화학식 V
[식 중, A는
기(기 중, R9및 R10은 각각 수소 원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R8은
기,
기, 또는
기임
(기 중, R11, R12및 R13은 각각
(1) 수소 원자,
(2) 페닐기,
(3) 페닐기가 치환된 C1∼C4의 알킬기,
(4) C1∼C10의 알킬기,
(5) C1∼C10의 알콕시기,
(6) 이중 결합을 1∼3개 갖는 C2∼C10의 알케닐기,
(7) 삼중 결합을 1∼2개 갖는 C2∼C10의 알키닐기,
(8) R15-COXR16기 (기 중, R15는 단결합 또는 C1∼C8의 알킬렌기를 나타내고, X는 산소 원자 또는 NH 기를 나타내며, R16은 수소 원자, C1∼C4의 알킬기, 페닐기 또는 페닐기가 치환된 C1∼C4의 알킬기를 나타냄), 또는
(9) C3∼C7의 시클로알킬기를 나타내며,
는 1∼2개의 질소 원자를 함유하는 4∼7원의 단환 헤테로 고리를 나타내고, R14는 수소 원자, 페닐기가 치환된 C1∼C4의 알킬기 또는 COOR17기(기 중, R17은 수소 원자, C1∼C4의 알킬기 또는 페닐기가 치환된 C1∼C4의 알킬기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타낸다. 단, R11, R12및 R13은 동시에 수소 원자를 나타내지 않는 것으로 하고, 또한 R11, R12및 R13중 적어도 1개의 기가 t-부톡시카르보닐기를 갖는 기를 나타낼 때, 다른 기는 카르복시기를 갖는 기를 나타내지 않는 것으로 함)],
(6) 화학식 Ⅴ로 표시되는 구아니디노 페놀 유도체 및 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물의 제조 방법,
(7) 화학식 Ⅴ로 표시되는 구아니디노 페놀 유도체 및 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물을 유효 성분으로 함유하는 약제,
(8) 화학식 Ⅰ로 표시되는 구아니디노 지방산 유도체, 화학식 Ⅱ로 표시되는 구아니디노 벤조산 유도체, 화학식 Ⅲ으로 표시되는 구아니디노 페놀 유도체, 화학식 Ⅳ로 표시되는 아미디노 페놀 유도체, 이들의 비독성염, 이들의 산부가물염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 천식, 폐선유증, 간염, 간질성 폐렴, 신장염, 간선유증, 간염, 간경변, 강피증, 건선, 아토피성 피부염, 만성 관절 류머티즘, 인플루엔자, 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 코 알레르기, 아테롬성 동맥경화증의 예방 및/또는 치료제, 및
(9) 화학식 Ⅴ로 표시되는 구아니디노 페놀 유도체, 이들의 비독성염, 이들의 산부가물염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 만성 관절 류머티즘, 염증성 장질환, 건선, 비스테로이드성 항염증제 유발 위질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근경색, 알레르기성 비염, 혈액 투석 유발 호중구 감소증, 후기 천식, 각종 염증성 질환, 알레르기 질환, 범발성(汎發性) 혈관내 혈액 응고증, 췌장염, 그 중증화 및 다장기 장해의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
본 발명은 구아니디노 지방산 유도체, 구아니디노 벤조산 유도체, 구아니디노 페놀 유도체, 아미디노 페놀 유도체, 및 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물 중에서 선택되는 1종 이상의 물질을 유효 성분으로 함유하는 트립타아제 억제제 및 신규 구아니디노 페놀 유도체 및 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물에 관한 것이다. 더욱 상세히 말하면, 하기 화학식 Ⅰ∼Ⅳ로 표시되는 구아니디노 지방산 유도체, 구아니디노 벤조산 유도체, 구아니디노 페놀 유도체, 아미디노 페놀 유도체 및 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물 중에서 선택되는 1종 이상의 물질을 유효 성분으로 함유하는 트립타아제 억제제, 및 하기 화학식 Ⅴ로 표시되는 신규 구아니디노 페놀 유도체, 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물 및 상기 유도체를 유효 성분으로 함유하는 의약품에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 알킬기, 알콕시기, 카르복시기 또는 알콕시카르보닐기를 나타내고, n은 3∼6의 정수를 나타내고,
R2은 페닐기, 나프틸기, 치환 페닐기 또는 치환 나프틸기를 나타내고,
R3, R4, R5, R6및 R7은 각종 치환기를 나타내고,
A는
기
(기 중, R9및 R10은 각각 수소 원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R8은
기,
기, 또는
기
(기 중, R11, R12및 R13은 각각
(1) 수소 원자,
(2) 페닐기,
(3) 페닐기가 치환된 C1∼C4의 알킬기,
(4) C1∼C10의 알킬기,
(5) C1∼C10의 알콕시기,
(6) 이중 결합을 1∼3개 갖는 C2∼C10의 알케닐기,
(7) 삼중 결합을 1∼2개 갖는 C2∼C10의 알키닐기,
(8) R15-COXR16기 (기 중, R15는 단결합 또는 C1∼C8의 알킬렌기를 나타내고, X는 산소 원자 또는 NH기를 나타내며, R16은 수소 원자, C1∼C4의 알킬기, 페닐기 또는 페닐기가 치환된 C1∼C4의 알킬기를 나타냄), 또는
(9) C3∼C7의 시클로알킬기를 나타내며,
는 1∼2개의 질소 원자를 함유하는 4∼7원의 단환 헤테로 고리를 나타내고, R14는 수소 원자, 페닐기가 치환된 C1∼C4의 알킬기 또는 COOR17기(기 중, R17은 수소 원자, C1∼C4의 알킬기 또는 페닐기가 치환된 C1∼C4의 알킬기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타낸다. 단, R11, R12및 R13은 동시에 수소 원자를 나타내지 않는 것으로 하고, 또한 R11, R12및 R13중 적어도 1개의 기가 t-부톡시카르보닐기를 갖는 기를 나타낼 때, 다른 기는 카르복시기를 갖는 기를 나타내지 않는 것으로 함)이다.
본 발명에 있어서는 특별한 언급이 없는 한 이성체는 이들을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알콕시기, 알킬렌기, 알케닐렌기 및 알키닐렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함되고, 또한 알케닐렌기 중의 이중 결합은 E, Z 및 EZ 혼합물인 것이 포함된다. 분지쇄의 알킬기, 알콕시기, 알킬렌기, 알케닐렌기 및 알키닐렌기가 존재하는 경우 등의 비대칭 탄소 원자의 존재에 의해 생기는 이성체도 포함된다.
화학식 Ⅴ 중 R9, R10, R16및 R17로 표시되는 C1∼C4의 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이들의 이성체이다.
화학식 Ⅴ 중 R11, R12및 R13로 표시되는 C1∼C10의 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실기 및 이들의 이성체이다.
화학식 Ⅴ 중 R11, R12및 R13로 표시되는 C1∼C10의 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시기 및 이들의 이성체이다.
화학식 Ⅴ 중 R11, R12, R13, R14, R16및 R17로 표시되는 페닐기가 치환된 C1∼C4의 알킬기는 페닐기 1개에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이들의 이성체이다.
화학식 Ⅴ 중 R11, R12및 R13로 표시되는 이중 결합을 1∼3개 가진 C2∼C10의 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 헵타디에닐, 옥타디에닐, 노나디에닐, 데카디에닐, 헥사트리에닐, 헵타트리에닐, 옥타트리에닐, 노나트리에닐, 데카트리에닐기 및 이들의 이성체이다.
화학식 Ⅴ 중 R11, R12및 R13로 표시되는 삼중 결합을 1∼2개 가진 C2∼C10의 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐, 부타디이닐, 펜타디이닐, 헥사디이닐, 헵타디이닐, 옥타디이닐, 노나디이닐, 데카디이닐기 및 이들의 이성체이다.
화학식 Ⅴ 중 R11, R12및 R13로 표시되는 C3∼C7의 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기이다.
화학식 Ⅴ 중 R15로 표시되는 C1∼C8의 알킬렌기는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌기 및 이들의 이성체이다.
화학식 Ⅴ 중,
이 나타내는 질소 원자 1∼2개를 함유한 4∼7원의 단환 헤테로 고리로는 피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 이미다졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 피페라진, 피리미딘 고리 등을 들 수 있다.
본 발명에서 유효 성분으로 이용되는 각 물질은 모두 잘 알려져 있는 것이지만 이하에 상세히 설명한다.
바람직하게는 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 구아니디노 지방산 유도체, 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물을 들 수 있다.
화학식 I
식 중, R1은 수소 원자, 할로겐, 니트로, 알킬, 알콕시, 카르복시 또는 알콕시카르보닐기를 나타내며, n은 3∼6의 정수를 나타낸다.
본 발명에 포함되는 화학식 I로 표시되는 구아니디노 지방산 유도체의 예로는 일본 특허 공보 소화 47-21977호, 50-2494호, 45-33175호, 49-2107호, 일본 특허 공개 공보 소화 48-29732호, 4-24917호, 51-75042호, 54-76532호에 기재된 화합물이 있다.
보다 바람직한 화합물로는 화합물 1인 6-구아니디노헥산산·p-에톡시카르보닐페닐에스테르, 그 비독성염, 산부가물염 및 수화물을 들 수 있다.
바람직하게는 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 구아니디노 벤조산 유도체, 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물을 들 수 있다.
화학식 II
식 중, R2는 페닐기, 나프틸기, 치환 페닐기 또는 치환 나프틸기를 나타내고, R3은 각종 치환기를 나타낸다.
본 발명에 포함되는 화학식 Ⅱ로 표시되는 구아니디노 벤조산 유도체의 예로는 일본 특허 공개 공보 소화 48-29732호 및 49-24917호(미국 특허 제3824267호), 49-11842호, 50-4038호, 50-69035호, 51-16631호, 52-89640호(미국 특허 제4021472호), 53-15412호, 53-147044호, 54-70241호 및 55-55154호(미국 특허 제4224342호), 55-115865호 및 55-ll5863호(미국 특허 제4283418호), 56-34662호(미국 특허 제43l0533호), 62-111963호 및 63-165357호(유럽 특허 공개 제222608호), 55-100356호, 56-110664호, 57-53454호, 57-142956호, 57-142957호, 57-179146호, 58-41855호, 58-49358호, 61-286361호, 61-286362호, 62-103058호, 62-155253호 및 영국 특허 공개 제2083818호 및 제2095239호에 기재된 화합물이 있다.
보다 바람직한 화합물로는 하기 화학식의 화합물 2인 p-(p-구아니디노벤조일옥시)페닐아세트산 N,N-디메틸카르바모일메틸에스테르,
하기 화학식의 화합물 3인 p-(p-구아니디노벤조일옥시)페닐아세트산,
하기 화학식의 화합물 4인 p-구아니디노벤조산 6-아미디노나프토-2-일에스테르,
이들의 비독성염, 산부가물염 및 수화물을 들 수 있다.
바람직하게는, 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 구아니디노 페놀 유도체, 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물을 들 수 있다.
화학식 III
식 중, R4및 R5는 각종 치환기를 나타낸다.
본 발명에 포함되는 화학식 Ⅲ으로 표시되는 구아니디노 페놀 유도체의 예로는 일본 특허 공개 공보 평성 5-286922호, 문헌 [Chem. Pharm. Bull., 32, 4466-4477(1984)]에 기재된 화합물, 및 상기 화학식 Ⅴ로 표시되는 화합물이 포함된다.
보다 바람직한 화합물로는, 하기 화학식의 화합물 5인 p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-페닐-N-에톡시카르보닐메틸아미드,
하기 화학식의 화합물 6인 p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-페닐-N-에톡시카르보닐메틸아미드,
하기 화학식의 화합물 7인 p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(2-에톡시카르보닐)피페리디닐아미드,
하기 화학식의 화합물 8인 p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(3-에톡시카르보닐)피페리디닐아미드,
하기 화학식의 화합물 9인 p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(4-에톡시카르보닐)피페리디닐아미드,
하기 화학식의 화합물 10인 p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(2-(S)에톡시카르보닐)피롤리디닐아미드,
하기 화학식의 화합물 11인 p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(2-(R)-에톡시카르보닐)피롤리디닐아미드,
하기 화학식의 화합물 12인 p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-에톡시카르보닐)프로필아미드,
하기 화학식의 화합물 13인 p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-알릴-N-에톡시카르보닐메틸아미드,
하기 화학식의 화합물 14인 p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)벤조산 N-페닐-N-에톡시카르보닐메틸아미드,
하기 화학식의 화합물 15인 m-(p-구아니디노페녹시카르보닐)벤젠설폰산아미드,
이들의 비독성염, 산부가물염 및 수화물을 들 수 있다.
바람직하게는 하기 화학식 Ⅳ로 표시되는 아미디노 페놀 유도체, 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물을 들 수 있다.
화학식 IV
식 중, R6및 R7은 각종 치환기를 나타낸다.
본 발명에 포함되는 화학식 Ⅳ로 표시되는 아미디노 페놀 유도체의 예로는 일본 특허 공개 공보 소화 58-41855호, 특허 출원 평성 5-252178호(유럽 특허 공개 제588655호), 특허 공개 공보 평성 7-206801호(유럽 특허 공개 제656349호), 특허 출원 평성 7-263599호(유럽 특허 공개 제703216호)에 기재된 화합물이 있다.
보다 바람직한 화합물로는 하기 화학식의 화합물 16인 p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-알릴-N-에톡시카르보닐메틸아미드,
하기 화학식의 화합물 17인 p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-알릴-N-카르복시메틸아미드,
하기 화학식의 화합물 18인 p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-프로파길-N-에톡시카르보닐메틸아미드,
하기 화학식의 화합물 19인 p-(p-아미디노페녹시카르보닐)계피산 N-(4-페닐메틸)피페라지닐아미드,
하기 화학식의 화합물 20인 p-(p-아미디노페녹시카르보닐)페닐프로피온산 N-알릴-N-에톡시카르보닐메틸아미드,
하기 화학식의 화합물 21인 p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-(1-(S)-에톡시카르보닐-2-에톡시카르보닐에틸티오)에틸아미드,
하기 화학식의 화합물 22인 p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-에톡시카르보닐메틸-N-헥실아미드,
하기 화학식의 화합물 23인 p-(4-아미디노-2-메톡시카르보닐페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-알릴-N-에톡시카르보닐메틸아미드,
하기 화학식의 화합물 24인 p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-(1,1-비스(에톡시카르보닐메틸)메틸-N-시클로헥실아미드,
하기 화학식의 화합물 25인 p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-2-에톡시카르보닐에틸-N-3-메톡시프로필아미드
및 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물을 들 수 있다.
본 발명에서는 각각의 유효 성분을 단독으로 이용하여도 좋지만, 2종 이상의 유효 성분을 배합하여 1개의 제제로 할 수도 있다.
염
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물은 공지된 방법에 의해 비독성염 또는 산부가염으로 변환된다.
염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로는 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다.
산부가염은 비독성이면서 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 산부가염으로는, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 초산염, 젖산염, 주석산염, 벤조산염, 구연산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있지만, 바람직한 것은 메탄설폰산염이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그 비독성염 또는 산부가염은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환되는 경우도 있다.
본 발명에 포함되는 신규 구아니디노 페놀 유도체로는 하기 화학식 Ⅴ로 표시되는 구아니디노 페놀 유도체, 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물을 들 수 있다.
화학식 V
식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타낸다.
보다 바람직한 화합물로는 상기 화합물 5 내지 화합물 13의 화합물, 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물 중 화학식 Ⅰ로 표시되는 구아니디노 지방산 유도체, 화학식 Ⅱ로 표시되는 구아니디노 벤조산 유도체, 화학식 Ⅲ으로 표시되는 구아니디노 페놀 유도체, 화학식 Ⅳ로 표시되는 아미디노 페놀 유도체는 각각 상기 명세서에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 중 화학식 Ⅴ로 표시되는 구아니디노 페놀 유도체는 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 Ⅴ로 표시되는 본 발명의 화합물 중, R8기 중의 R11, R12, R13및 R14로 표시되는 기가 모두 카르복시(이하, COOH로 약기함)기 및 t-부톡시카르보닐(이하, COO-t-Bu로 약기함)기를 함유하지 않은 기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 Va로 표시되는 화합물은 하기 화학식 VIa로 표시되는 화합물과 p-아미디노페놀을 에스테르화 반응시켜서 제조한다.
상기 식 중, A는 상기와 같은 의미를 나타내고, R8a는 상기 R8과 같은 의미를 나타낸다. 단, R8중의 R11, R12, R13및 R14은 모두 COOH기 및 COO-t-Bu기를 함유하지 않은 기를 나타낸다.
에스테르화 반응은 공지된 것이며, 예컨대
(1) 산할라이드를 이용하는 방법,
(2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법,
(3) 축합제를 이용하는 방법 등을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산할라이드를 이용하는 방법은, 예컨대 카르복실산을 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서, 또는 무용매하에 산할라이드(옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등)와 -20℃∼환류 온도 하에 반응시켜 얻어진 산할라이드를 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에, 알콜과 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서 0∼40℃로 반응시킴으로써 수행한다.
(2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법은, 예컨대 카르복실산을, 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서, 또는 무용매 하에 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에, 산할라이드(피발로일클로라이드, 토실클로라이드, 메실클로라이드 등) 또는 산 유도체(클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)과 0∼40℃에서 반응시켜 얻어진 혼합 산무수물을 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서 상당하는 알콜과 0∼40℃로 반응시킴으로써 수행한다.
(3) 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 2-클로로-1-메틸피리디늄요소 등)을 이용하는 방법은, 예컨대 카르복실산과 알콜을 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르 등) 중에서 또는 무용매 하에, 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)을 이용하거나 또는 이용하지 않고, 축합제를 이용하여 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행한다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등)의 분위기 하에서 무수 조건으로 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 Ⅴ로 표시되는 화합물 중 R8기 중의 R11, R12및 R13로 표시되는 기 중의 적어도 1개가 COO-t-Bu기를 갖는 기를 나타내고, 그 이외의 기가 COOH기를 갖지 않는 기를 나타내거나 또는 R14가 COO-t-Bu기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 Vb로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 VIb로 표시되는 화합물과 하기 화학식 VIIb로 표시되는 화합물을 아미드화 반응시켜서 제조한다.
기,
기, 또는
기
상기 식 중, A는 상기와 같은 의미를 나타내고, R8b는 R8과 같은 의미를 나타낸다. 단, R8기 중의 R11, R12및 R13중 적어도 1개는 COO-t-Bu기를 갖는 기를 나타내고, 그 이외의 기는 COOH기를 갖지 않는 기를 나타내거나, 또는 R14는 COO-t-Bu기를 나타내고,
R11b, R12b, R13b및 R14b는 R11, R12, R13및 R14과 같은 의미를 나타낸다. 단, R11b, R12b및 R13b중 적어도 1개는 COO-t-Bu기를 갖는 기를 나타내고, 그 이외의 기는 COOH기를 갖지 않는 기를 나타내거나, 또는 R14b는 COO-t-Bu기를 나타낸다. 이 아미드화 반응은 에스테르화를 위해 전술한 방법(단, 아미디노페놀 대신에 식 VIIb의 아민을 이용함)과 동일하게 하여 수행한다.
화학식 Ⅴ로 표시되는 화합물 중 R8기 중의 R11, R12및 R13로 표시되는 기 중 적어도 1개는 COOH기를 갖는 기를 나타내며, 그 이외의 기는 COO-t-Bu기를 갖지 않는 기를 나타내거나, 또는 R14가 COOH기를 나타내는 화합물, 즉 화학식 Vc로 표시되는 화합물은 상기 방법에 의해 제조한 화학식 Vb로 표시되는 화합물의 COO-t-Bu기를 가수분해하여 제조한다.
상기 식 중, A는 상기와 같은 의미를 나타내고, R8c는 R8과 같은 의미를 나타낸다. 단, R8기 중의 R11, R12및 R13중 적어도 1개는 COOH기를 함유하는 기를 나타내고, 그 이외의 기는 COO-t-Bu기를 함유하지 않는 기를 나타내거나, 또는 R14는 COOH기를 나타낸다.
t-부틸에스테르기의 가수 분해는, 예컨대 불활성 유기 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 메탄올, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중에서, 유기산(트리플루오로아세트산 등) 또는 무기산(염산 등) 또는 이들의 혼합물 중에서 0℃∼90℃의 온도 하에 수행한다.
화학식 VIa 및 화학식 VIb로 표시되는 화합물은 공지된 방법, 일본 특허 출원 평성 5-252178호(유럽 특허 공개 제588655호)에 기재된 방법 및 특허 출원 평성 5-252178호(유럽 특허 공개 제588655호)에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대 상압 하 또는 감압 하에서 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 또는 칼럼크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행해도 되고, 몇 개의 반응 종료후에 행해도 된다.
본 발명에 있어서의 기타 출발 물질 및 각 시약은 자체 공지된 것이거나 또는 공지 방법에 의해 제조할 수 있다.
이하에서는 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상세히 기술하지만, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리 지점에 표시되어 있는 괄호 내의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매이고, 비율은 부피비이다.
실시예 1(1): 트립타아제 억제 활성
트립타아제를 사람의 폐로부터 스미스(T. J. Smith) 등의 문헌 [J. Biol. Chem., 259, 11046(1984)]에 기재된 방법에 따라 정제하였다. 정제된 효소 25.7 U/ml는 100 mM의 트리스·염산 완충액(pH 7.5)으로 10배 희석한 후 사용하였다. 100 mM의 트리스·염산 완충액(pH 7.5, 500ml), 여러 농도의 피검 화합물의 수용액 또는 물(5 μl)과, 상기에서 조정한 효소 용액(5 ml)을 첨가하여 이들 혼합물을 37℃에서 5 분간 항온처리하였다. 반응 혼합물에 20 mM의 Boc-Phe-Ser-Arg-MCA(2.5 ㎕)를 첨가하여 Ex=370 nm, Em=460 nm으로 1 분간의 형광도 상승을 측정하였다. 피검 화합물의 부재 하에서의 형광도 상승을 100%로 하고, 피검 화합물의 존재 하에서의 백분율(%)을 구하여 IC50값을 산출하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
화합물 IC50(nM)
화합물 1의 메탄설폰산염 30.0
화합물 2의 메탄설폰산염 4.33
화합물 3의 메탄설폰산염 52.9
화합물 13의 아세트산염[실시예 2(1)] 5.00
화합물 14의 메탄설폰산염 11.2
화합물 15의 메탄설폰산염 192
화합물 16의 메탄설폰산염 1.40
화합물 17의 메탄설폰산염 12.6
화합물 18의 아세트산염 2.39
화합물 19의 이염산염 0.21
화합물 20의 아세트산염 6.83
화합물 21의 염산염 1.29
화합물 22의 아세트산염 0.24
화합물 23의 아세트산염 0.46
화합물 24의 아세트산염 1.14
화합물 26의 염산염 1.38
실시예 1(2): PLA2억제 활성
50 mM 트리스·염산 완충액(pH 7.5, 874 μl, 100 mM의 염화나트륨 및 1 mM의 EDTA 함유), 1M의 염화칼슘(6 μl), 1% 소혈청 알부민(10 μl) 및 2.5 mM의 10PY-PC(10 μl)를 함유하는 반응액을 조제하였다. 반응액에 여러 농도의 피검 화합물 또는 물(50 μl)과, 10 mU/ml의 PLA2(돼지 췌장에서 취함) 용액(50 μl)을 첨가하여 Ex=345 nm, Em=396 nm으로 형광 강도를 측정하였다. 피검 화합물의 부재 하에서의 형광 강도를 100%로 하고, 피검 화합물의 존재하에서의 백분율(%)을 구하여 IC50값을 산출하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
화합물 IC50(μM)
화합물 5의 염산염[실시예 2(2)] 8.0
화합물 6의 염산염[실시예 2] 5.0
실시예 1(3): 트립신 억제 활성
0.2 M의 HEPES·수산화나트륨 완충액(pH 8.0, 100 μl) 및 증류수(640 μl) 중에 여러 농도의 피검 화합물 또는 물(10 μl)과, 80 mU/ml의 트립신(소 췌장에서 취함) 용액(50 μl)을 첨가하여 30℃에서 1 분간 예비 항온처리하였다. 그 반응액에 2.5 mM의 BAPNA(200 μl)를 첨가하여 30℃에서 항온 처리한 후, 405 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 피검 화합물의 부재하에서의 흡광도를 100%로 하고, 피검 화합물의 존재하에서의 백분율(%)을 구하여 IC50값을 산출하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
화합물 IC50(μM)
화합물 6의 염산염[실시예 2] 0.11
화합물 7의 아세트산염[실시예 2(3)] 0.18
화합물 10의 아세트산염[실시예 2(6)] 0.18
화합물 13의 아세트산염[실시예 2(1)] 0.16
실시예 1(4):3H-LTB4의 사람 다형핵 백혈구(PMN)에 대한 결합의 억제
폴리프로필렌 시험관에 0.049 ml의 행크스 완충 염용액(Hanks balanced salt solution)(HBSS), 0.001 ml의 피검 화합물 용액 및 0.05 ml의3H-LTB4(4 nM)를 첨가하여 혼화하고, 충분히 현탁한 0.1 ml의 세포 현탁액(1.6×106세포/ml)을 첨가하여 반응을 개시한 후 0℃에서 20 분간 항온 처리하였다. 2.5 ml의 빙냉 HBSS를 첨가하여 반응을 정지시키고, 브란델(Brandel) 세포 포집기(BRANDEL, M-24R)로써 와트만(Whatman) GF/C 유리 필터를 통과시켜 흡인 여과함으로써 PMN을 회수하였다. 회수한 필터는 2.5 ml의 빙냉 PBS(-)액으로 2회 세척하여 미결합의 표지 리간드를 제거하였다. 필터를 바이알에 넣고 8 ml의 ACSⅡ 칵테일(애머샴(Amersham)사)을 첨가하여 평형화하였다. 방사 활성은 액체 신틸레이션 카운터(앨로카(Aloka, LSC-5100)를 이용하여 측정하였다.
특이적으로 수용체에 결합한3H-LTB4의 양은 총 결합량에서 비특이적 결합량을 뺀 값으로 구하였다. 비특이적 결합량은 피검 화합물 대신에 비표식 LTB4(1.5 μM)을 첨가했을 때의3H-LTB4결합량으로서 구하였다.
피검 화합물의 억제 효과는 다음 식으로 구하였다.
억제율(%)=100-(B1/B0×100)
B1: 피검 화합물이 존재할 때의3H-LTB4의 특이적 결합량
B0: 피검 화합물이 존재하지 않을 때의3H-LTB4의 특이적 결합량
실시예 1(5): 브레오마이신에 의해 야기된 래트의 폐선유증에 대한 효과
펜토바비탈 마취하에 염산 브레오마이신(0.9 mg/0.3 ml)을 래트 기관 내에 투여하여 장해를 야기시켰다. 야기 후 15 일째에 폐를 적출하여 폐의 히드록시 프롤린 함량을 지표로 폐선유화에 대한 효과를 평가하였다. 10 mg/kg 농도의 피검 화합물의 수용액은 브레오마이신 투여 후 10 시간을 첫회 투여로 하여 1일 1회씩 14 일간을 반복 경구 투여하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
폐 중의 히드록시프롤린 함량 (μg/폐) 억제율(%)
정상군 2.676±0.298 －
대조군 4.526±0.439 －
화합물 17의 메탄설폰산염 3.774±0.504 40.6
실시예 1(6): 사염화탄소에 의해 야기된 래트의 만성 간 장해에 대한 효과
래트에게 사염화탄소(1.5 mg/kg)를 주 2회씩 12 주간 반복 피하 투여하여 장해를 야기시켰다. 야기후 12 주째에 간장을 적출하여 간 내 히드록시프롤린 함량을 지표로 간선유화에 대한 효과를 평가하였다. 3 mg/kg 농도의 피검 화합물의 수용액은 사염화탄소 투여 후 5 주째를 첫회 투여로 하여 1일 1회씩 8 주간 반복 경구 투여하였다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
간 중의 히드록시프롤린 함량 (μg/간) 억제율(%)
정상군 489.8±170.1 －
대조군 1461.1±1067.9 －
화합물 16의 메탄설폰산염 896.5±686.7 58.1
또한, 상기 실험 방법 중에서
Boc-Phe-Ser-Arg-MCA는 t-부톡시카르보닐-페닐알라닌-세린-아르기닌-메틸쿠말린아미드이고,
10PY-PC는 3'-팔미토일-2-(1-피렌데카노일)-L-α-포스파티딜콜린이고,
HEPES는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산이며,
BAPNA는 α-N-벤조일-DL-아르기닌-p-니트로아닐리드 염산염이다.
참고예 1
p-(t-부톡시카르보닐)-α-메틸계피산[일본 특허 출원 평성 5-252178호(유럽 특허 공개 제588655호)의 참고예 7에 기재〕 (8.2 g)의 디메틸포름아미드(80 ml) 용액에 N-(에톡시카르보닐메틸)페닐아민(5.4 g)과 1-에틸-3-[3-(디에틸아미노)프로필]카르보디이미드(이하, EDCI로 약기함)(10.18 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 쏟아 넣고, 헥산:아세트산에틸=1:1의 혼합 용매로 추출하였다. 추출물을 1N 염산 수용액, 1N 수산화 나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 얻어진 잔류물은 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→2:1)로 정제하여, 다음 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(4.34 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=3:1).
참고예 2
참고예 1에서 제조한 화합물(4.34 g)의 아니솔(30 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(20 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물에 이소프로필에테르를 첨가하여 석출물을 여과하고, 이소프로필에테르로 세척한 후, 건조시켜 다음 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(3.1 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸:아세트산=12:4:1).
실시예 2: p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-페닐-N-에톡시카르보닐메틸아미드·염산염(화합물 6의 염산염)
참고예 2에서 제조한 화합물(1.5g)의 피리딘(40 ml) 용액에 p-구아니디노 페놀·염산염(1.15g)과 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(1.26g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일간 교반한 후 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올:아세트산=30:2:1→20:2:1)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 디옥산(30 ml)과 1N 염산 수용액(50 ml)에 용해시켜 30℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하여 물을 제거한 후, 얻어진 잔류물에 에테르를 첨가하여 석출물을 여과하고, 건조시켜 다음 화학적 데이터를 갖는 백색 분말의 본 발명의 화합물(1.11 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:아세트산=15:2:1);
IR(KBr): ν3371, 1736, 1636, 1585, 1510, 1376, 1268, 1201, 1073, 1015, 889, 770, 700, 519 cm-1;
NMR(CD3OD): δ 8.10(2H, d, J=8.0Hz), 7.48-7.28(9H, m), 7.25(2H, d, J=8.0Hz), 6.68(1H, brs), 4.55(2H, s), 4.22(2H, q, J=7.5Hz), 1.90(3H, d, J=1Hz), 1.30(3H, t, J=7.5Hz).
실시예 2(1)∼2(8)
p-(t-부톡시카르보닐)-α-메틸계피산 및 그 대신에 p-(p-메톡시벤질옥시카르보닐)계피산[일본 특허 출원 평성 5-252178호(유럽 특허 공개 제588655호)의 참고예 8에 기재]과 N-(에톡시카르보닐메틸)페닐아민 및 그 대신에 상당하는 아민을 이용하여 참고예 1→참고예 2→실시예 2와 동일한 조작을 하고, 또한 공지된 방법에 의해 상당하는 산부가물염으로 변환시켜 이하의 화학적 데이터를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 2(1): p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-알릴-N-에톡시카르보닐메틸아미드·아세트산염(화합물 16의 아세트산염)
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올:아세트산=10:2:1);
IR(KBr): ν3373, 1737, 1679, 1610, 1510, 1411, 1268, 1201, 1073, 1016, 888, 762, 659, 520 cm-1;
NMR(CD3OD): δ 8.20(2H, d, J=9.0Hz), 7.57(2H, d, J=9.0Hz), 7.38(4H, s), 6.73 및 6.66(1H, m), 5.89(1H, m), 5.33-5.27(2H, m), 4.22(2H, q, J=7.0Hz), 4.11(4H, m), 2.13(3H, s), 1.94(3H, s), 1.28(3H, J=7.0Hz).
실시예 2(2): p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-페닐-N-에톡시카르보닐메틸아미드·염산염(화합물 5의 염산염)
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올:아세트산=10:2:1);
IR(KBr): ν3332, 2362, 1736, 1656, 1509, 1262, 1198, 1074, 1017, 766, 702 cm-1;
NMR (CD3OD): δ 8.15(2H, d, J=8.0Hz), 7.68(1H, d, J=15.0Hz), 7.60-7.28(11H, m), 6.58(1H, d, J=15.0Hz), 4.52(2H, s), 4.22(2H, q, J=7.5Hz), 1.25(3H, t, J=7.5Hz).
실시예 2(3): p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(2-에톡시카르보닐)피페리디닐아미드·아세트산염(화합물 7의 아세트산염)
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
IR(KBr): ν3338, 2943, 1735, 1678, 1646, 1590, 1446, 1412, 1268, 1203, 1181, 1161, 1076, 1027, 765, 522 cm-1;
NMR(CD3OD): δ 8.20(2H, d, J=8.0Hz), 7.83(2H, d, J=8.0Hz), 7.63(1H, d, J=15.0Hz), 7.36(1H, d, J=15.0Hz), 7.38(4H, s), 5.34(0.7H, br.s), 5.17(0.3H, br.s), 4.58-4.51(0.5H,m), 4.26-4.19(0.5H, m), 4.23(2H, q, J=7.0Hz), 3.43-3.31(1H, m), 2.88-2.70(0.3H, m), 2.50-2.25(1H, m), 1.90-1.35(4.7H, m), 1.29(3H, t, J=7.0Hz).
실시예 2(4): p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(3-에톡시카르보닐)피페리디닐아미드·아세트산염(화합물 8의 아세트산염)
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
IR(KBr): ν3372, 1735, 1647, 1610, 1510, 1445, 1412, 1266, 1200, 1180, 1073, 1015, 766, 520cm-1;
NMR(CD3OD): δ 8.20(2H, d, J=8.0Hz), 7.82(2H, d, J=8.0Hz), 7.61(1H, d, J=15.5Hz), 7.34(1H, d, J=15.5Hz), 7.38(4H, s), 4.60-4.40(0.5H, m), 4.22-4.00(2.5H, m), 4.00-3.85(1H, m), 3.80-3.55(1H, m), 3.30-3.10(1H, m), 2.75-2.46(1H, m), 2.20-1.45(4H, m), 1.27-1.18(3H, m).
실시예 2(5): p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(4-에톡시카르보닐)피페리디닐아미드·아세트산염(화합물 9의 아세트산염)
TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
IR(KBr): ν3349, 1734, 1685, 1646, 1593, 1510, 1446, 1412, 1318, 1268, 1199, 1180, 1074, 1042, 1016, 766, 669, 520 cm-1;
NMR(CD3OD): δ 8.20(2H, d, J=8.5Hz), 7.82(2H, d, J=8.5Hz), 7.62(1H, d, J=15.5Hz), 7.35(1H, d, J=15.5Hz), 7.37(4H, s), 4.50-4.35(1H, m), 4.30-4.15(1H, m), 4.15(2H, q, J=7.0Hz), 3.45-3.25(1H, m), 3.14-2.90(1H, m), 2.80-2.60(1H, m), 2.10-1.90(2H, m), 1.80-1.52(2H, m), 1.26(3H, t, J=7.0Hz).
실시예 2(6): p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(2-(S)-에톡시카르보닐)피롤리디닐아미드·아세트산염(화합물 10의 아세트산염)
TLC=Rf 0.28(클로로포름:메탄올:아세트산=10:2:1);
IR(KBr): ν3387, 2981, 1737, 1677, 1650, 1610, 1590, 1510, 1439, 1409, 1271, 1200, 1181, 1073, 1015 cm-1;
NMR(CD3OD): δ 8.20(2H, d, J=8Hz), 7.85 및 7.75(2H, d, J=8Hz), 7.65(1H, d, J=15Hz), 7.40(4H, s), 7.15 및 6.90(1H, d, J=15Hz), 4.55(1H, m), 4.20(2H, q, J=7.5Hz), 3.85(2H, m), 2.30(1H, m), 2.20-2.00(3H, m), 2.00(3H, s), 1.30(3H, t, J=7.5Hz).
실시예 2(7): p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(2-(R)-에톡시카르보닐)피롤리디닐아미드·아세트산염(화합물 11의 아세트산염)
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:아세트산=10:2:1);
IR(KBr): ν3410, 1736, 1649, 1611, 1510, 1439, 1409, 1273, 1199, 1073, 1015 cm-1;
NMR(CD3OD): δ 8.20(2H, d, J=8Hz), 7.85 및 7.75(2H, d, J=8Hz), 7.65(1H, d, J=15Hz), 7.40(4H, s), 7.15 및 6.90(1H, d, J=15Hz), 4.55(1H, m), 4.20(2H, q, J=7.5Hz), 3.85(2H, m), 2.30(1H, m), 2.20-2.00(3H,m), 2.00(3H, s, CH3COOH), 1.30(3H, t, J=7.5Hz).
실시예 2(8): p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-에톡시카르보닐)프로필아미드·염산염(화합물 12의 염산염)
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:아세트산=15:2:1);
IR(KBr): ν3246, 1729, 1662, 1634, 1546, 1508, 1276, 1204, 1079, 1017, 769 cm-1;
NMR(CD3OD): δ 8.20(2H, d, J=8.5Hz), 7.78(2H, d, J=8.5Hz), 7.61(1H, d, J=15Hz), 7.40(4H, s), 6.82(1H, d, J=15Hz), 4.58(1H, dd, J=5.0, 8.0Hz), 4.20(2H, q, J=8.0Hz), 4.15(2H, q, J=8.0Hz), 2.45(2H, t, J=8.0Hz), 2.35-1.90(2H, m), 1.27(3H, t, J=8.0Hz), 1.24(3H, t, J=8.0Hz).
제제예
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정(打錠)하여 1정 안에50 mg의 활성 성분이 함유된 정제 100 정을 얻었다.
·p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸-계피산 N-에톡시카르보닐메틸-N-알릴아미드·메탄설폰산염(화합물 16의 메탄설폰산염) …… 5.0 g
·카르복시메틸셀룰로스칼슘(붕괴제) …… 0.2 g
·스테아린산마그네슘(윤활제) …… 0.1 g
·미결정 셀룰로스 …… 4.7 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상적인 방법에 의해 멸균시켜 5 ml씩 앰플에 충전하고, 통상적인 방법에 의해 동결 건조시켜 1개의 앰플 중에 20 mg의 활성 성분이 함유된 앰플 100 개를 얻었다.
·p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸-계피산 N-에톡시카르보닐메틸-N-알릴아미드·메탄설폰산염(화합물 16의 메탄설폰산염) …… 2 g
·무수 구연산 …… 200 mg
·증류수 …… 500 ml
발명의 효과
상술한 바와 같이, 트립타아제 억제제는 천식, 폐선유증, 간질성 폐렴, 신장염, 간선유증, 간염, 간경변, 강피증, 건선, 아토피성 피부염, 만성 관절 류머티즘, 인플루엔자, 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 코 알레르기, 아테롬성 동맥경화증 등의 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 생각된다. 따라서, 트립타아제 억제 활성을 갖는 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ, 화학식 Ⅲ 및 화학식 Ⅳ로 표시되는 본 발명의 화합물은 사람을 포함한 동물, 특히 사람에게 있어 천식, 폐선유증, 간질성 폐렴, 신장염, 간선유증, 간염, 간경변, 강피증, 건선, 아토피성 피부염, 만성 관절 류머티즘, 인플루엔자, 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 코 알레르기, 아테롬성 동맥 경화증 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
또한, 화학식 Ⅴ로 표시되는 본 발명의 화합물은 트립타아제를 억제하는 것 이외에 여러가지 단백질 분해 효소(예컨대, 트립신, 플라스민, 트롬빈, 칼리크레인), 포스포리파아제 A2(PLA2) 및/또는 류코트리엔 B4(LTB4) 길항을 억제하는 질환(예컨대, 만성 관절 류머티즘, 염증성 장질환, 건선, 비스테로이드성 항염증제 유발 위질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근경색, 알레르기성 비염, 혈액 투석 유발 호중구 감소증, 후기 천식, 각종 염증성 질환, 알레르기 질환, 범발성 혈관내 혈액 응고증, 췌장염, 그 중증화 및 다장기 장해)의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
독성
본 발명에 포함되는 각 유효 성분 및 이들의 비독성염 및 이들의 비독성 산부가염의 독성은 매우 낮은 것으로 확인되어 있다. 예컨대, 화합물 16의 메탄설폰산염을 수컷 마우스에게 정맥내 투여했을 때의 LD50값은 117 mg/kg이었다. 따라서, 본 발명에 포함되는 활성 물질은 모두 의약으로 사용하기에 충분히 안전하고 적합한 것으로 판단된다.
의약에의 적용
본 발명의 물질을 상기 목적으로 이용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상 성인 1인당 1회에 1 mg 내지 1000 mg의 범위로 1일 1회 내지 수회 경구 투여하거나, 또는 성인 1인당 1회에 1 mg 내지 100 mg의 범위로 1일 1회 내지 수회 비경구 투여(바람직하게는 정맥내 투여)하거나, 또는 1일 1시간 내지 24 시간의 범위로 정맥 내에 지속적으로 투여한다.
물론 상기한 바와 같이 투여량은 여러가지 조건에 따라 변동되므로, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 그 범위를 초과한 양이 필요한 경우도 있다.
본 발명의 화합물을 투여할 때에는 경구 투여를 위한 고체 조성물, 액체 조성물 및 기타 조성물과, 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌약 등으로 이용된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로는 정제, 환제, 캡슐제, 산제(散劑), 과립제 등이 있다.
캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 있다.
이러한 고체 조성물에 있어서는 1개 이상의 활성 물질이 적어도 1개의 불활성 희석제, 예컨대 락토오스, 만니톨, 만니트, 글루코스, 히드록시프로필셀룰로스, 미결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상적인 방법에 따라 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예컨대 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제, 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트 등의 위용성(胃溶性) 또는 장용성(腸溶性) 물질의 필름으로 피복하여도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복하여도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물에는 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 시럽제, 엘릭서(elixir)제 등이 있다. 이러한 액체 조성물에 있어서는, 1개 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 불활성 희석제(예, 정제수, 에탄올)에 함유된다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
경구 투여를 위한 기타 조성물로는 1개 이상의 활성 물질을 함유하고, 자체 공지의 방법에 의해 처방되는 스프레이제가 있다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정성 및 등장성을 부여하는 안정화제, 염화나트륨, 구연산나트륨 또는 구연산과 같은 등장제를 함유하여도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은, 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 제3,095,355호에 상세하게 기재되어 있다.
본 발명에 따른 비경구 투여를 위한 주사제로는 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제, 유탁제가 있다. 수성 용액제, 현탁제로는, 예컨대 주사용 증류수 및 생리 식염수가 있다. 비수용성의 용액제 및 현탁제로는, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리솔베이트 80(등록상표) 등이 있다. 이러한 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산)와 같은 보조제를 포함하고 있어도 좋다. 이들은 박테리아 보유 필터에 통과시키는 여과법, 살균제와의 배합법 또는 조사법에 의해 무균화된다. 이들은 또 무균의 고체 조성물을 제조하여 사용 전에 무균화 또는 무균 주사용 증류수 또는 다른 용매에 용해시켜 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 기타 조성물로는 1개 이상의 활성 물질을 함유하고, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외부 용액제, 연고, 도포제, 직장 내 투여를 위한 좌약 및 질내 투여를 위한 페서리(pessary) 등이 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 구아니디노 지방산 유도체, 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물을 유효 성분으로 함유하는 트립타아제 억제제:
    화학식 I
    상기 식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 알킬기, 알콕시기, 카르복시기 또는 알콕시카르보닐기이고, n은 3∼6의 정수이다.
  2. 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 구아니디노 벤조산 유도체, 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물을 유효 성분으로 함유하는 트립타아제 억제제:
    화학식 II
    상기 식 중, R2는 페닐기, 나프틸기, 치환 페닐기 또는 치환 나프틸기이고, R3은 각종 치환기이다.
  3. 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 구아니디노 페놀 유도체, 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물을 유효 성분으로 함유하는 트립타아제 억제제:
    화학식 III
    상기 식 중, R4및 R5는 각종 치환기이다.
  4. 하기 화학식 Ⅳ로 표시되는 아미디노 페놀 유도체, 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물을 유효 성분으로 함유하는 트립타아제 억제제:
    화학식 IV
    상기 식 중, R6및 R7은 각종 치환기이다.
  5. 하기 화학식 Ⅴ로 표시되는 구아니디노 페놀 유도체, 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물:
    화학식 V
    상기 식 중,
    A는
    기
    (기 중, R9및 R10은 각각 수소 원자 또는 C1∼C4의 알킬기임)이고,
    R8은
    기,
    기, 또는
    기
    [기 중, R11, R12및 R13은 각각
    (1) 수소 원자,
    (2) 페닐기,
    (3) 페닐기가 치환된 C1∼C4의 알킬기,
    (4) C1∼C10의 알킬기,
    (5) C1∼C10의 알콕시기,
    (6) 이중 결합을 1∼3개 가진 C2∼C10의 알케닐기,
    (7) 삼중 결합을 1∼2개 가진 C2∼C10의 알키닐기,
    (8) R15-COXR16기 (기 중, R15는 단일 결합 또는 C1∼C8의 알킬렌기이고, X는 산소 원자 또는 NH기이며, R16은 수소 원자, C1∼C4의 알킬기, 페닐기 또는 페닐기가 치환된 C1∼C4의 알킬기임), 또는
    (9) C3∼C7의 시클로알킬기이며,
    는 1∼2개의 질소 원자를 함유하는 4∼7원의 단환 헤테로고리이고, R14는 수소 원자, 페닐기가 치환된 C1∼C4의 알킬기 또는 COOR17기(기 중, R17은 수소 원자, C1∼C4의 알킬기 또는 페닐기가 치환된 C1∼C4의 알킬기임)로 표시되는 기로서, 단 R11, R12및 R13가 동시에 수소 원자인 경우는 제외되며, 또한 R11, R12및 R13중 적어도 1개의 기가 t-부톡시카르보닐기를 갖는 기인 경우, 다른 기는 카르복시기를 갖는 기가 아님]이다.
  6. 제5항에 기재된 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물을 유효 성분으로 함유하는 의약품.
  7. 제1항에 있어서, 유효 성분이 6-구아니디노헥산산 p-에톡시카르보닐페닐에스테르, 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물인 트립타아제 억제제.
  8. 제2항에 있어서, 유효 성분이 p-(p-구아니디노벤조일옥시)페닐아세트산 N, N-디메틸카르바모일메틸에스테르, p-(p-구아니디노벤조일옥시)페닐아세트산, p-구아니디노벤조산 6-아미디노나프토-2-일에스테르, 및 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물 중에서 선택되는 1종 이상의 물질인 트립타아제 억제제.
  9. 제3항에 있어서, 유효 성분이
    (1) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-페닐-N-에톡시카르보닐메틸아미드,
    (2) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-페닐-N-에톡시카르보닐메틸아미드,
    (3) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(2-에톡시카르보닐)피페리디닐아미드,
    (4) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(3-에톡시카르보닐)피페리디닐아미드,
    (5) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(4-에톡시카르보닐)피페리디닐아미드,
    (6) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(2-(S)-에톡시카르보닐)피롤리디닐아미드,
    (7) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(2-(R)-에톡시카르보닐)피롤리디닐아미드,
    (8) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-에톡시카르보닐)프로필아미드,
    (9) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-알릴-N-에톡시카르보닐메틸아미드,
    (10) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)벤조산 N-페닐-N-에톡시카르보닐메틸아미드,
    (11) m-(p-구아니디노페녹시카르보닐)벤젠설폰산아미드, 및 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물 중에서 선택되는 1종 이상의 물질인 트립타아제 억제제.
  10. 제4항에 있어서, 유효 성분이
    (1) p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-알릴-N-에톡시카르보닐메틸아미드,
    (2) p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-알릴-N-카르복시메틸아미드,
    (3) p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-프로파길-N-에톡시카르보닐메틸아미드,
    (4) p-(p-아미디노페녹시카르보닐)계피산 N-(4-페닐메틸)피페라지닐아미드,
    (5) p-(p-아미디노페녹시카르보닐)페닐프로피온산 N-알릴-N-에톡시카르보닐메틸아미드,
    (6) p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-(1-(S)-에톡시카르보닐-2-에톡시카르보닐에틸티오)에틸아미드,
    (7) p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-에톡시카르보닐메틸-N-헥실아미드,
    (8) p-(4-아미디노-2-메톡시카르보닐페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-알릴-N-에톡시카르보닐메틸아미드,
    (9) p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-(1,1-비스(에톡시카르보닐메틸)메틸-N-시클로헥실아미드,
    (10) p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-2-에톡시카르보닐에틸-N-3-메톡시프로필아미드, 및 이들의 비독성염, 산부가물염 또는 수화물 중에서 선택되는 1종 이상의 물질인 트립타아제 억제제.
  11. 제5항에 있어서, 화합물이
    (1) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-페닐-N-에톡시카르보닐메틸아미드,
    (2) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-페닐-N-에톡시카르보닐메틸아미드,
    (3) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(2-에톡시카르보닐)피페리디닐아미드,
    (4) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(3-에톡시카르보닐)피페리디닐아미드,
    (5) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(4-에톡시카르보닐)피페리디닐아미드,
    (6) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(2-(S)-에톡시카르보닐)피롤리디닐아미드,
    (7) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(2-(R)-에톡시카르보닐)피롤리디닐아미드,
    (8) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)계피산 N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-에톡시카르보닐)프로필아미드,
    (9) p-(p-구아니디노페녹시카르보닐)-α-메틸계피산 N-알릴-N-에톡시카르보닐메틸아미드인 화합물.
  12. 제1항에 기재된 화학식 Ⅰ의 구아니디노 지방산 유도체, 제2항에 기재된 화학식 Ⅱ의 구아니디노 벤조산 유도체, 제3항에 기재된 화학식 Ⅲ의 구아니디노 페놀 유도체, 제4항에 기재된 화학식 Ⅳ의 아미디노 페놀 유도체, 이들의 비독성염, 이들의 산부가물염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 천식, 폐선유증, 간질성 폐렴, 신장염, 간선유증, 간염, 간경변, 강피증, 건선, 아토피성 피부염, 만성 관절 류머티즘, 인플루엔자, 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 코 알레르기, 아테롬성 동맥경화증의 예방 및/또는 치료제.
  13. 제5항에 기재된 화학식 Ⅴ의 구아니디노 페놀 유도체, 이들의 비독성염, 이들의 산부가물염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 만성 관절 류머티즘, 염증성 장질환, 건선, 비스테로이드성 항염증제 유발 위질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근경색, 알레르기성 비염, 혈액 투석 유발 호중구 감소증, 후기 천식, 각종 염증성 질환, 알레르기 질환, 범발성 혈관 내 혈액 응고증, 췌장염, 그 중증화 및 다장기 장해의 예방 및/또는 치료제.
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