JP2533290B2 - 新規ペプチド化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ボロニック酸由来のペプチド化
合物、それらの調製方法、およびそれらを含む薬剤組成
物に関し、トリプシン様セリンプロテアーゼのインヒビ
ターとしてのそれらの使用に関する。

【０００２】セリンプロテアーゼの１つであるトロンビ
ンは、凝固の最も重要な酵素であり、静脈血栓および動
脈血栓の病理における中心的な役割を果たす。これはト
チ（Ｆ．Ｔｏｔｉ）ら（Ｓａｎｇ、Ｔｈｒｏｍｂｏｓ
ｅ、Ｖａｉｓｓｅａｕｘ、４、４８３−４９４、１９９
２）およびレイリー（Ｔ．Ｍ．ＲＥＩＬＬＹ）ら（Ｂｌ
ｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉ
ｎｏｌｙｓｉｓ、３、５１３−５１７、１９９２）によ
り証明されている。

【０００３】現在の治療法に比較して抗血栓的アプロー
チはより有効であり危険が少ない。現在臨床開発中であ
るトロンビンの直接のインヒビターは、ヘパリンに対し
て多くの利点を有する。しかしこれらの物質（ヒルジン
（ｈｉｒｕｄｉｎ）およびヒルログ−１（ｈｉｒｕｌｏ
ｇ−１））は経口投与では活性がないという欠点を有す
る。

【０００４】さらにフィブリノーゲン中に存在する配列
（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇを含有するペプチドは、
トロンビンの触媒部位のインヒビターであることは公知
である（ケトナー（Ｃ．ＫＥＴＴＥＲ）ら、Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５（３０）、１８２８９−１８２
９７、１９９０）。ボロニック酸由来で抗血栓活性を示
すペプチド化合物はすでに文献に記載されている。これ
はさらに詳しくは、ヨーロッパ特許２９３，８８１号お
よびヨーロッパ特許４７１，６５１号に記載の化合物に
当てはまる。さらにフセイン（Ｍ．Ａ．ＨＵＳＳＡＩ
Ｎ）らは、Ａｃ−（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ホウ
素酸（ボロニック酸）はトロンビンインヒビターである
ことを示している（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、１２、１１５３
−１１５４、１９９１）。

【０００５】従って、すでに文献に記載されている化合
物の活性と選択性、および経口投与を介しての活性を向
上させるため、新規のセリンプロテアーゼインヒビター
を合成することが特に有用であった。

【０００６】さらに詳しくは、本発明は式（Ｉ）の化合
物に関する：

【化２１】

【０００７】式中、Ｒ₁ は、水素原子または直鎖または
分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アシル、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁
−Ｃ₆ ）アルキル、ベンジル、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁
−Ｃ ₆ ）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、フェノキシカルボニル、５−［（ジメチル）−ア
ミノ］ナフチルスルホニル、アルコキシカルボニルメチ
ルまたはカルボキシメチル基であり、

【０００８】Ｒ₂ は、水素原子、または以下の基の１つ
である： − フェニル、 − ベンジル（置換されていないか、またはフェニル環
上で、１つまたはそれ以上のハロゲン原子または直鎖ま
たは分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、直鎖または分岐鎖
（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、ヒドロキシルまたはビシク
ロオクト−１−イル（置換されていないかまたはヒドロ
キシルまたは直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ ₆ ）アルコキ
シ基で置換されている）基で置換されている）、 − チエニルメチル、 − ピリジルメチル、 − ジフェニルメチル、 − フルオレニル、 − ナフチルメチル、 − ベンゾシクロブチル、 − （ジシクロプロピルメチル）メチル、 − インダニル、または − （Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル）メチルであり、

【０００９】Ｒ'₂は、水素原子またはベンジル基である
か、またはＲ₂ とＲ'₂は一緒にＣ₆ Ｈ₅ −ＣＨ＝であ
り、Ｒ₃ は、以下の基の１つである： − 直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、フェ
ノキシ、グアニジノ、アミジノ、アミノ、テトラヒドロ
−２−フリルまたは（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル基で
置換されている直鎖または分岐鎖（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルキ
ル、 − グアニジノフェニル、アミジノフェニル、アミノフ
ェニル、 − グアニジノベンジル、アミジノベンジル、アミノベ
ンジル、または − （Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル、

【００１０】Ｒ₄ とＲ₅ はそれぞれ水素原子または直鎖
または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル基であるか、また
は

【化２２】 はピナンジオールのボロニックエステルを形成し、Ａは
以下のいずれかの基である：

【化２３】 式中、Ａ₁ はそこに結合している窒素原子と炭素原子と
ともに、以下の構造から選択される環状構造である： − パーヒドロインドール、 − ２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、 − ２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン、 − ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、 − パーヒドロイソインドール、 − インドリン、 − イソインドリン、 − パーヒドロキノリン、 − パーヒドロイソキノリン、 − １，２，３，４−テトラヒドロキノリン、 − １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 − １つまたはそれ以上の直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）アルキル基で随時置換されているチアゾリジン、 −

【化２４】 式中、ｎは１または２であり、

【００１１】Ｒ₆ は、水素原子または（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シ
クロアルキル、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキ
ルまたはカルボキシメチル基であり、Ｒ'₆は水素原子で
あるか、またはＲ₆ とＲ'₆は、それらが有する炭素原子
とともに（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル基を形成し、Ａ
₂ は、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、フェ
ニル、インダニル、（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル（置
換されていないか、または１つまたはそれ以上のメチル
基で置換されている）、シクロアルケニル（Ｃ₃ −
Ｃ₇ ）、シクロペンタジエニル、２，２，２−トリフル
オロ−１−シクロペンチルエチル、ビシクロ［２．１．
１］ヘキシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、
または基

【化２５】 式中、ＸとＹは異なり、酸素またはイオウ原子、または
ＮＨまたはＣＨ₂ 基であるか、またはＡ₂ は水素原子、
（この場合、Ｒ₆ は（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル基で
あり、Ｒ'₆は水素原子であるか、またはＲ₆ とＲ'₆はそ
れらが有する炭素原子とともに（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロア
ルキル基を形成するという条件下で）、それらの対掌
体、ジアステレオ異性体および光学異性体、および薬剤
として許容される酸または塩基とのそれらの付加塩であ
る。

【００１２】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製す
る方法に関し、適宜標準的分離法によりその異性体が分
離されている、式（II）の保護されたアミノ酸：

【化２６】 式中、Ｒ'₁は直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アシル、
ベンジル、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはフェノキ
シカルボニル基であり、そしてＲ₂ とＲ'₂は式（Ｉ）と
同じ意味を有する、

【００１３】を、コーニッグとガイガー（Ｗ．ＫＯＮＩ
Ｇ ａｎｄ Ｒ．ＧＥＩＧＥＲ）の記載するペプチド結
合法（Ｂｅｒ．、１０３、７８８、１９７０）により、
適宜標準的分離法によりその異性体が分離されている、
式（III)の第２の保護されたアミノ酸

【化２７】 式中、Ａは式（Ｉ）の中のものと同じ意味を有する、

【００１４】と反応させて、式（IV）の化合物：

【化２８】 式中、Ｒ'₁、Ｒ₂ 、Ｒ'₂およびＡは上記したものと同じ
意味を有する、

【００１５】を生成して、その酸官能基は触媒性水素添
加により脱保護されて、式（Ｖ）の化合物：

【化２９】 式中、Ｒ'₁、Ｒ₂ 、Ｒ'₂およびＡは上記したものと同じ
意味を有する、

【００１６】を生成して、これを無水媒体中の１，３−
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、Ｎ−ヒド
ロキシサクシニミドと反応させて、式（VI）の化合物：

【化３０】 式中、Ｒ'₁、Ｒ₂ 、Ｒ'₂およびＡは上記したものと同じ
意味を有し、Ｓｕｃはサクシニミドラジカルを意味す
る、

【００１７】を生成して、これを塩基性媒体中で式（VI
I)の化合物：

【化３１】 式中、Ｒ'₃は以下の基のうちの１つである： − ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）ア
ルコキシ、フェノキシ、テトラヒドロ−２−フリルまた
はシクロアルキル基で置換されている直鎖または分岐鎖
（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルキル、 − （Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル、 − それぞれハロゲン原子または適当に保護されたアミ
ノ基で置換されているフェニルまたはベンジル、Ｒ'₄と
Ｒ'₅はそれぞれ直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキ
ル基であるか、または

【化３２】 はピナンジオールのボロニックエステルを形成する、

【００１８】と反応させて、以下のうちのいずれかを生
成する： − 式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである、式（Ｉ／
ａ）の化合物：

【化３３】 式中、Ｒ'₁、Ｒ₂ 、Ｒ'₂、Ａ、Ｒ'₄およびＲ'₅は上記し
たものと同じ意味を有し、Ｒ'_3a は直鎖または分岐鎖
（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルキル基（直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −
Ｃ₆ ）アルコキシ、フェノキシ、テトラヒドロ−２−フ
リルまたは（Ｃ₃−Ｃ₇ ）シクロアルキル基で置換され
ている）、または（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル基であ
る、

【００１９】または − 式（VIII) の化合物：

【化３４】 式中、Ｒ'₁、Ｒ₂ 、Ｒ'₂、Ａ、Ｒ'₄およびＲ'₅は上記し
たものと同じ意味を有し、Ｒ'_3b は以下の基のうちの１
つである： − ハロゲン原子で置換されている（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アル
キル、 − それぞれハロゲン原子または適当に保護されたアミ
ノ基で置換されているフェニルまたはベンジル、

【００２０】ここで、Ｒ'_3b が以下の基のうちの１つ： − ハロゲン原子で置換されているアルキル、 − それぞれハロゲン原子で置換されているフェニルま
たはベンジル、である時、式（VIII) の化合物は、シア
ン化銅の作用により対応するシアン化物に変換され、次
に水性アンモニアの作用により、式（Ｉ）の化合物の特
殊なケースである、対応する式（Ｉ／ｂ）のアミジノ化
合物：

【化３５】 式中、Ｒ'₁、Ｒ₂ 、Ｒ'₂、Ａ、Ｒ'₄およびＲ'₅は上記し
たものと同じ意味を有し、Ｒ'_3c はそれぞれアミジノ基
で置換されているアルキル、フェニルまたはベンジル基
である、

【００２１】に変換され、Ｒ'_3b が − ハロゲン原子で置換されているアルキル基である
時、 アジ化ナトリウムの作用により、対応するアジド化合物
に変換され、次に触媒性水素添加により、式（Ｉ）の化
合物の特殊なケースである、式（Ｉ／ｃ）の対応するア
ミノ化合物に変換されるか、または、 − それぞれ保護されたアミノ基で置換されているフェ
ニルまたはベンジル基である時、脱保護されて、式
（Ｉ）の特殊なケースである、式（Ｉ／ｃ）の化合物：

【化３６】 式中、Ｒ'₁、Ｒ₂ 、Ｒ'₂、Ａ、Ｒ'₄およびＲ'₅は上記し
たものと同じ意味を有し、Ｒ'_3d はそれぞれアミノ基で
置換されているアルキル、フェニルまたはベンジル基で
ある、

【００２２】を生成し、ここで式（Ｉ／ｃ）の化合物
は、シアンアミドとの反応により、その中の基Ｒ'_3d の
アミノラジカルがグアニジノラジカルへの変換を受け
て、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである、式（Ｉ／
ｄ）の化合物；

【化３７】 式中、Ｒ'₁、Ｒ₂ 、Ｒ'₂、Ａ、Ｒ'₄およびＲ'₅は上記し
たものと同じ意味を有し、Ｒ'_3e はそれぞれグアニジノ
基で置換されているアルキル、フェニルまたはベンジル
基である、

【００２３】を生成し、必要な場合は式（Ｉ／ａ）、
（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）または（Ｉ／ｄ）の化合物の末
端アミン基は脱保護され、不活性媒体中で三塩化ボロニ
ックを用いて、この化合物は、式（Ｉ）の化合物の特殊
なケースである、式（Ｉ／ｅ）：

【化３８】 式中、Ｒ´₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ´₂ 、ＡおよびＲ₃ は式（Ｉ）
の中のものと同じ意味を有する、

【００２４】のボロニック酸に変換され、式（Ｉ／
ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）、（Ｉ／ｄ）または（Ｉ
／ｅ）の化合物は： − 標準的精製法により随時精製され、 − 必要な場合は、標準的分離法により、その対掌体が
分離され、これは適宜、薬剤として許容される酸または
塩基との付加塩に変換される。

【００２５】薬剤として許容される酸には、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳
酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フ
マール酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、メタンスルホン酸、樟脳酸、シュウ酸などの酸が
あるが、これらに限定されるものではない。

【００２６】薬剤として許容される塩基には、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウムなどがあ
るが、これらに限定されるものではない。

【００２７】式（VII)の化合物は以下のいずれかの方法
で得られる： − ラスケ（Ｍ．Ｗ．ＲＡＴＨＫＥ）らの記載する方法
（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．、１２２、１４
５−１４９、１９７６）により得られる、式（IX）の化
合物：

【化３９】 式中、Ｒ'₄とＲ'₅はすでに定義されたものである、から
得られ、これは、式（Ｘ）の有機マグネシウム化合物：

【化４０】 式中、Ｒは： − 直鎖または分岐鎖（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルキル基（直鎖
または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ ₆ ）アルコキシ、フェノキシ、
テトラヒドロ−２−フリルまたは（Ｃ₅ −Ｃ₇ ）シクロ
アルキル基で置換されている）、 − （Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル基、または − それぞれ適当に保護されたアミノ基またはハロゲン
原子で置換されているフェニルまたはベンジル基であ
る、

【００２８】と反応させられて、式（XI) の化合物：

【化４１】 式中、Ｒ、Ｒ'₄およびＲ'₅はすでに定義されたものであ
る、を生成させて、これをｎ−ブチルリチウムの存在下
で１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
（ＨＭＤＳ）と反応させ、酸性媒体中で処理した後、式
（VII)の化合物を得るか、または − マテソン（Ｄ．Ｓ．ＭＡＴＴＥＳＯＮ）ら（Ｏｒｇ
ａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、３、１２８４−１２８８、
１９８４）とラスケ（Ｗ．ＲＡＴＨＫＥ）ら（Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５（３０）、１８２８９−１８
２９７、１９９０）の記載する方法に従って調製され
る、式（ＸII）のα−塩素化ボロニック酸エステル：

【化４２】 式中、Ｒ'₄とＲ'₅はすでに定義されたものであり、ｐは
３または４に等しい整数であり、Ｒ' はハロゲン原子ま
たはアルコキシ基である、

【００２９】を形成させ、これをｎ−ブチルリチウムの
存在下で１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラ
ザン（ＨＭＤＳ）と反応させ、酸性媒体中で処理した
後、式（VII)の化合物を得る。

【００３０】本発明の化合物は、新規である以外に、特
に有用な薬理学的性質を有する。

【００３１】本発明の化合物は、凝固の他のセリンプロ
テアーゼに比較して、トロンビンに対して優れた特異性
を示す、トリプシン様セリンプロテアーゼの強力なイン
ヒビターである。さらに本発明の化合物は、対照の化合
物であるＤＵＰ７１４より経口投与で優れた活性を有す
る。

【００３２】これらの性質のため本発明の化合物は安定
狭心症や不安定狭心症、そして血栓由来の疾患、および
／または血栓性合併症を発症する疾患の治療や、心筋梗
塞および静脈血栓および動脈血栓の治療に有用である。

【００３３】本発明の化合物はまた、血栓溶解剤ととも
に治療に使用される。

【００３４】本発明はまた、１つまたはそれ以上の適当
な非毒性で不活性の賦形剤とともに、活性成分として少
なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤組成物
に関する。こうして得られる薬剤組成物は、種々の形で
得られ、最も好ましいのは錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカ
プセル、坐剤、経口用の懸濁剤などである。

【００３５】適切な投与量は、症状の性質や重症度、投
与経路、そして患者の年齢や体重により適用される。こ
の投与量は１から５００ｍｇ／日の範囲であり、１回ま
たは数回投与される。

【００３６】以下の例は本発明を例示するが、決して本
発明を限定するものではない。使用される出発物質は公
知の出発物質であるか、または公知の方法により調製さ
れる。調製物Ａ、ＢおよびＣは、本発明の化合物の調製
に有用な中間体である。

【００３７】調製物Ａ：（＋）−α−ピナンジオール
（Ｒ）−１−アミノ−４−ブロモ−ブチルボロネート塩
酸塩 この化合物は、ケトナー（Ｃ．ＫＥＴＴＮＥＲ）らの記
載する方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５（３
０）、１８２８９−１８２９７、１９９０）に従って、
臭化アリルをカテコールボランと反応させ、次に（＋）
−α−ピナンジオールでトランスエステル化した後、ジ
クロロメチルリチウムの存在下で同調反応（ｈｏｍｏｌ
ｏｇａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を行い、最後にヘ
キサメチルジシラザンと反応させて得られた。

【００３８】融点：１６０℃ 旋光度：［α］²⁵ _D ＝＋１６．５゜（ｃ＝１％、エタノ
ール） 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 理論値 ４５．８８ ７．１５ ３．８２ ９．６７ 実測値 ４５．８２ ７．０９ ４．１３ ９．８５

【００３９】調製物Ｂ：（＋）−α−ピナンジオール
（Ｒ）−（１−アミノ−１−シクロペンチル）メチルボ
ロネート、塩酸塩 工程Ａ：（＋）−α−ピナンジオールジクロロメチルボ
ロネート この化合物は、ラスケ（Ｗ．ＲＡＴＨＫＥ）らの記載す
る方法（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．、１２
２、１４５−１４９、１９７６）により、ジクロロメタ
ンと（＋）−α−ピナンジオールから合成し、真空蒸留
により精製する。 沸点：１２５℃（ｐ＝０．４ｍｍＨｇ）

【００４０】工程Ｂ：（＋）−α−ピナンジオール（シ
クロペンチル）クロロメチル−ボロネート ４．７５ｍｍｏｌのシクロペンチルマグネシウム塩酸塩
を、７ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の前の工程で得
られる化合物の４．７５ｍｍｏｌを含有する、−７８℃
に冷却した溶液に、滴下して加える。混合物を０℃で１
時間維持し、室温に戻した後、テトラヒドロフランを蒸
発させて除去する。残渣をエーテル／水混合物中に取
り、層が落ちついてからエーテル層を分離し、乾燥しそ
して蒸発させて予測される生成物を得て、これをペンタ
ン／ジクロロメタン（９０：１０）混合物を溶媒として
シリカカラムのクロマトグラフィーで精製する。

【００４１】工程Ｃ：（＋）−α−ピナンジオール
（Ｒ）−（１−アミノ−１−シクロペンチル）−メチル
ボロネート塩酸塩 この化合物は、ケトナー（Ｃ．ＫＥＴＴＮＥＲ）らの記
載する方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５（３
０）、１８２８９−１８２９７、１９９０）に従って、
前工程で得られる化合物を用いて得られた。 旋光度：［α］²⁵ _D ＝＋１３．４゜（ｃ＝１％、メタノ
ール）

【００４２】調製物Ｃ：（＋）−α−ピナンジオール
（Ｒ）−１−アミノ−４−メトキシ−ブチルボロネート
塩酸塩 工程Ａ：アリルメチルエーテル ９３ｍｍｏｌのナトリウムメチラートと８５ｍｍｏｌの
臭化アリルを、圧力ビン中で室温で１２時間攪拌する。
ドライアイスで冷却した後、大気圧下で蒸留して予測さ
れる生成物を得る。 沸点：５４−５５℃。

【００４３】 工程Ｂ：４−メトキシブチルカテコールボラン 前工程で得られる６４ｍｍｏｌの生成物と７１．４ｍｍ
ｏｌのカテコールボランを１８時間還流させる。蒸留す
ることにより予測される生成物が得られる。 沸点：８０℃（ｐ＝０．１ｍｍＨｇ）。

【００４４】工程Ｃ：（＋）−α−ピナンジオール４−
アミノブチルボロネート 前工程で得られる２０．５ｍｍｏｌの生成物を２２ｍｌ
の無水テトラヒドロフラン中に溶解する。０℃に冷却
後、上記混合物に２０．５ｍｍｏｌの（＋）−α−ピナ
ンジオールを加える。得られる混合物を５−１０℃で４
５分間放置し、次に室温で４５分間放置する。溶媒を蒸
発させた後、９５ｍｌのヘキサンを加え、混合物を一晩
フリーザー中に放置する。氷冷した沈澱物を濾過して除
去し、ヘキサンで洗浄する。室温で油に変換するこの沈
澱物を、次に蒸留し予測される生成物を得る。 沸点：８０℃（ｐ＝０．０１ｍｍＨｇ）。

【００４５】工程Ｄ：（＋）−α−ピナンジオール
（Ｒ）−１−クロロ−４−メトキシブチル−ボロネート

【００４６】工程Ｅ：（＋）−α−ピナンジオール
（Ｒ）−１−アミノ−４−メトキシブチル−ボロネート
塩酸塩 工程ＤとＥに記載の生成物は、ケトナー（Ｃ．ＫＥＴＴ
ＮＥＲ）らの記載する方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．、２６５（３０）、１８２８９−１８２９７）に従
って得られた。

【００４７】実施例中で使用されている略号は以下の通
りである：Ａｃはアセチル、Ｂｚはベンジル、Ｓｕｃは
サクシニミド基、（Ｒ）Ｐｈｅは（Ｒ）−フェニルアラ
ニル残基、Ｐｈｉは（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−パーヒ
ドロ−２−インドール−カルボニル残基、Ａｂｏは（３
Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−
カルボニル残基、Ａｌａはアラニル残基、Ｇｌｙはグリ
シル残基、Ｃｌｐは、以下の式の１−アミノシクロペン
チルカルボニル残基：

【化４３】 Ａｓｐはアスパルチル残基、βＡｌａはβ−アラニル残
基、Ａｃｎは、以下の式の２−アミノシナミル残基：

【化４４】

【００４８】実施例１：（＋）−α−ピナンジオール１
−（Ｒ）−［（Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−Ｐｈｉ）アミ
ノ］−４−アミノブチルボロネートメタンスルホネート 工程Ａ：Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−Ｐｈｉ−ＯＢｚ コーニッグとガイガー（Ｗ．ＫＯＮＩＧ ａｎｄ Ｒ．
ＧＥＩＧＥＲ）の記載するペプチド結合法（ＤＣＣ／Ｈ
ＯＢＴ）（Ｂｅｒ．、１０３、７８８、１９７０）と、
溶媒として無水ジメチルホルムアミドを用いて、７３ｍ
ｍｏｌのＰｈｉ−ＯＢｚとＡｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−ＯＨか
ら、予測される生成物を調製し、ジクロロメタン／エタ
ノール（９７：３）混合物を溶出液としてシリカカラム
のクロマトグラフィーにより精製する。 収率：７６％

【００４９】 工程Ｂ：Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−Ｐｈｉ−ＯＨ １４０ＭＬのエタノール中の前工程で得られる２５ｍｍ
ｏｌの生成物を、２ｇの無水パラジウム／Ｃ（１０％Ｐ
ｄ）の存在下で、４ｋｇの水素圧下で１２時間水素添加
する。触媒と濾過して除去した後、溶媒を蒸発して予測
される生成物が得られる。 収率：９７％

【００５０】 工程Ｃ：Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−Ｐｈｉ−ＯＳｕｃ ２０ｍｌの無水ジクロロメタン中の前工程で得られる
４．４６ｍｍｏｌの生成物とジクロロメタン中に溶解し
た４．４６ｍｍｏｌのジシクロヘキシルカルボジイミド
を、５０ｍｌの無水ジクロロメタン中の４．４６ｍｍｏ
ｌのＮ−ヒドロキシ−サクシニミドに加える。混合物を
室温で１２時間攪拌する。生成したジシクロヘキシル尿
素を濾過して除去した後、蒸発させて予測される生成物
が得られる。

【００５１】工程Ｄ：（＋）−α−ピナンジオール１−
（Ｒ）−［（Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−Ｐｈｉ）アミノ］
−４−ブロモブチルボロネート １０ｍｌの無水ジクロロメタン中の調製物Ａで得られる
１ｍｍｏｌの化合物と前工程で得られる１ｍｍｏｌの化
合物を、−２０℃でアルゴン雰囲気下に置く。次に１４
ｍｌのトリエチルアミンを滴下して加え、混合物を−２
０℃に３０分間維持する。室温に戻した後、アルゴン雰
囲気下で混合物を一晩攪拌する。生成物を酢酸エチルに
取った後、有機層を水、重炭酸ナトリウム、水、０．２
Ｎの塩酸そして最後に水で洗浄し、乾燥して蒸発させ
る。「セファデックス」で精製した後予測される生成物
が得られる。 収率：９０％

【００５２】工程Ｅ：（＋）−α−ピナンジオール１−
（Ｒ）−［（Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−Ｐｈｉ）アミノ］
−４−アジドブチルボロネート ３ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の前工程で得られ
る１．５ｍｍｏｌの生成物を、３ｍｍｏｌのアジ化ナト
リウムの存在下で１００℃に４時間放置する。室温で１
２時間放置後、混合物を酢酸エチル／水混合物中に取
り、有機層を数回洗浄し、乾燥し蒸発させて、予測され
る生成物が得られる。 収率：９５％

【００５３】工程Ｆ：（＋）−α−ピナンジオール１−
（Ｒ）−［（Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−Ｐｈｉ）アミノ］
−４−アミノブチルボロネートメタンスルホネート ２５ｍｌの無水メタノール中の前工程で得られる１．４
ｍｍｏｌの化合物を、１．４ｍｍｏｌのメタンスルホン
酸の存在下で、５０ｍｇのパラジウム／Ｃ（１０％Ｐ
ｄ）を触媒として用いて、２時間水素添加する。触媒を
濾過して除去し、洗浄し、濾液を蒸発した後、予測され
る生成物が得られる。 収率：９５％

【００５４】実施例２：（＋）−α−ピナンジオール１
−（Ｒ）−［（Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−Ｐｈｉ）アミ
ノ］−４−グアニジノブチルボロネートメタンスルホネ
ート 実施例１で得られる１．３ｍｍｏｌの化合物と１０．３
ｍｍｏｌのシアンアミドを、８ｍｌの無水エタノール中
で１０日間還流する。エタノールを蒸発しセファデック
ス媒体中を通した後、メタノール中に取り、予測される
生成物が得られる。 収率：９１％

【００５５】実施例３：１−（Ｒ）−［（Ａｃ−（Ｒ
Ｓ）Ｐｈｅ−Ｐｈｉ）アミノ］−４−グアニジノブチル
ボロニック酸アセテート ３０ｍｌの無水ジクロロメタン中の実施例２で得られる
１．２ＭＭＯＬの化合物を、アルゴン雰囲気下で−７８
℃に冷却する。次に３０分間かけて４．８ｍｍｏｌの三
塩化ボロニックを滴下して加える。温度を０℃にして混
合物を３０分間攪拌する。次に１０ｍｌの氷冷した水を
加え、１５分間攪拌した後、混合物を室温に戻す。落ち
ついてから有機層を分離し、１０ｍｌの水／酢酸（９
０：１０）混合物で抽出する。残りの水層をエーテルで
洗浄し、一緒にした水層を蒸発させる。溶出液として水
／酢酸（９０：１０）混合物を用いて、残渣をバイオゲ
ル（Ｂｉｏ−ｇｅｌ）で精製し、予測される生成物が得
られ、これを凍結乾燥する。

【００５６】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 ５６．４５ ７．５４ １４．６３ 実測値 ５４．７１ ７．２６ １３．５９

【００５７】実施例４：１−（Ｒ）−［（Ａｃ−（Ｒ）
Ｐｈｅ−Ｐｈｉ）アミノ］−４−アミノブチルボロニッ
ク酸アセテート この化合物は出発物質として実施例１の化合物を用い
て、実施例３に記載の方法と同じ方法に従って得られ
た。

【００５８】実施例５：（＋）α−ピナンジオール
（Ｒ）−［（Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−Ｐｈｉ）アミノ］−
シクロペンチル）メチルボロネート 工程ＡからＣ：これらの工程は実施例１の工程Ａと同じ
である。

【００５９】工程Ｄ：この化合物は実施例１の工程Ｄに
記載の方法に従って、工程Ｃで得られる化合物と調製物
Ｂで得られる化合物から得られた。 収率：９０％

【００６０】実施例６：（Ｒ）−［（Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈ
ｅ−Ｐｈｉ）アミノ］シクロペンチル）メチルボロニッ
ク酸アセテート この化合物は実施例３に記載の方法に従って、出発物質
として実施例５の化合物を用いて得られた。

【００６１】実施例７から１４の化合物は、実施例１に
記載の方法と同じ方法に従って、対応する出発物質を用
いて得られた。 実施例７：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
［（Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−Ａｂｏ）アミノ］−４−ア
ミノブチルボロネートメタンスルホネート 実施例８：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
｛［（Ａｃ−（Ｒ）−（シクロヘキシル）Ａｌａ−（Ｎ
−シクロペンチル）Ｇｌｙ］アミノ｝−４−アミノブチ
ルボロネートメタンスルホネート 実施例９：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロブチル）Ｇｌ
ｙ］アミノ｝−４−アミノブチルボロネートメタンスル
ホネート 実施例１０：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
｛［Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロヘキシル）Ｇ
ｌｙ］アミノ｝−４−アミノブチルボロネートメタンス
ルホネート 実施例１１：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
｛［Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇ
ｌｙ］アミノ｝−４−アミノブチルボロネートメタンス
ルホネート 実施例１２：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌ
ｙ］アミノ｝−４−アミノブチルボロネートメタンスル
ホネート 実施例１３：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
｛［Ａｃ−（Ｓ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌ
ｙ］アミノ｝−４−アミノブチルボロネートメタンスル
ホネート 実施例１４：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
｛［Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−（Ｎ−（ＲＳ）インダン−
１−イル）Ｇｌｙ］アミノ｝−４−アミノブチルボロネ
ートメタンスルホネート

【００６２】実施例１５から２２は実施例２に記載した
方法と同じ方法に従って、対応する出発物質を用いて合
成した。 実施例１５：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
［（Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−Ａｂｏ）アミノ］−４−グ
アニジノブチルボロネートベンゼンスルホネート 実施例７の化合物から。 実施例１６：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
｛［（Ａｃ−（Ｒ）−（シクロヘキシル）Ａｌａ−（Ｎ
−シクロペンチル）Ｇｌｙ］アミノ｝−４−グアニジノ
ブチルボロネートベンゼンスルホネート 実施例８の化合物から。 実施例１７：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロブチル）Ｇｌ
ｙ］アミノ｝−４−グアニジノブチルボロネートベンゼ
ンスルホネート 実施例９の化合物から。 実施例１８：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
｛［Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロヘキシル）Ｇ
ｌｙ］アミノ｝−４−グアニジノブチルボロネートベン
ゼンスルホネート 実施例１０の化合物から。 質量スペクトル：ＦＡＢ⁺ ：［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ＝６３
６ 実施例１９：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
｛［Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇ
ｌｙ］アミノ｝−４−グアニジノブチルボロネートベン
ゼンスルホネート 実施例１１の化合物から。 質量スペクトル：ＦＡＢ⁺ ：［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ＝６２
２ 実施例２０：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌ
ｙ］アミノ｝−４−グアニジノブチルボロネートトリフ
ルオロアセテート 実施例１２の化合物から。 質量スペクトル：ＦＡＢ⁺ ：［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ＝６２
２ 実施例２１：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
｛［Ａｃ−（Ｓ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌ
ｙ］アミノ｝−４−グアニジノブチルボロネートベンゼ
ンスルホネート 実施例１３の化合物から。 実施例２２：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
｛［Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−（Ｎ−（ＲＳ）インダン−
１−イル）Ｇｌｙ］アミノ｝−４−グアニジノブチルボ
ロネートベンゼンスルホネート 実施例１４の化合物から。

【００６３】実施例２３から３０の化合物は実施例３に
記載の方法と同じ方法に従って、対応する出発物質を用
いて合成された。 実施例２３：１−（Ｒ）−［（Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−
Ａｂｏ）アミノ］−４−グアニジノブチルボロニック酸
アセテート 実施例１５の化合物から。 質量スペクトル： ＦＡＢ⁺ ：［Ｍ＋グリセロール−２Ｈ₂ Ｏ＋Ｈ］⁺ ：ｍ
／ｚ＝５５７ 実施例２４：１−（Ｒ）−｛［（Ａｃ−（Ｒ）−（シク
ロヘキシル）Ａｌａ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ］
アミノ｝−４−グアニジノブチルボロニック酸アセテー
ト 実施例１６の化合物から。 質量スペクトル： ＦＡＢ⁺ ：［Ｍ＋グリセロール−２Ｈ₂ Ｏ＋Ｈ］⁺ ：ｍ
／ｚ＝５８６ 実施例２５：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−シクロブチル）Ｇｌｙ］アミノ｝−４−グアニジ
ノブチルボロニック酸アセテート 実施例１７の化合物から。 質量スペクトル： ＦＡＢ⁺ ：［Ｍ＋グリセロール−２Ｈ₂ Ｏ＋Ｈ］⁺ ：ｍ
／ｚ＝５６６ 実施例２６：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−シクロヘキシル）Ｇｌｙ］アミノ｝−４−グアニ
ジノブチルボロニック酸メタンスルホネート 実施例１８の化合物から。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 ５５．５２ ７．７１ １４．９４ 実測値 ５６．２０ ７．２５ １４．５４ 実施例２７：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ］アミノ｝−４−グアニ
ジノブチルボロニック酸アセテート 実施例１９の化合物から。 質量スペクトル： ＦＡＢ⁺ ：［Ｍ＋グリセロール−２Ｈ₂ Ｏ＋Ｈ］⁺ ：ｍ
／ｚ＝５８０ 実施例２８：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ］アミノ｝−４−グアニ
ジノブチルボロニック酸アセテート 実施例２０の化合物から。 質量スペクトル： ＦＡＢ⁺ ：［Ｍ＋グリセロール−２Ｈ₂ Ｏ＋Ｈ］⁺ ：ｍ
／ｚ＝５８０ 実施例２９：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｓ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ］アミノ｝−４−グアニ
ジノブチルボロニック酸アセテート 実施例２１の化合物から。 質量スペクトル： ＦＡＢ⁺ ：［Ｍ＋グリセロール−２Ｈ₂ Ｏ＋Ｈ］⁺ ：ｍ
／ｚ＝５８０ 実施例３０：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−（ＲＳ）インダン−１−イル）−Ｇｌｙ］アミ
ノ｝−４−グアニジノブチルボロニック酸アセテート 実施例２２の化合物から。 質量スペクトル： ＦＡＢ⁺ ：［Ｍ＋グリセロール−２Ｈ₂ Ｏ＋Ｈ］⁺ ：ｍ
／ｚ＝５９３ 実施例３１：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
［（Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−Ｐｈｉ）−アミノ］−４−
メトキシブチルボロネート この化合物は実施例１に記載の方法（工程ＡからＤ）に
従って、調製物Ａで得られる化合物の代わりに工程Ｄ
で、調製物Ｃで得られる化合物を用いて合成された。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 ６７．６３ ８．４３ ６．７６ 実測値 ６７．１６ ８．３９ ７．１０ 実施例３２：１−（Ｒ）−［（Ａｃ−（ＲＳ）Ｐｈｅ−
Ｐｈｉ）アミノ］−４−メトキシ−ボロニック酸 この化合物は実施例３に記載の方法に従って、実施例３
１で得られる化合物から合成された。 質量スペクトル： ＦＡＢ⁺ ：［Ｍ＋グリセロール−Ｈ₂ Ｏ＋Ｈ］⁺ ：ｍ／
ｚ＝５４３ 実施例３３：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
｛［Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホ
ニル）Ｇｌｙ−Ｐｈｉ］アミノ｝−４−アミノブチルボ
ロネートベンゼンスルホネート

【００６４】工程ＡからＤ：これらの工程ＡからＤは実
施例１の工程ＡからＤと同じであるが、工程ＡではＡｃ
−（Ｒ）Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ
が使用されている。 工程Ｅ：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
［（Ｇｌｙ−Ｐｈｉ）アミノ］−４−ブロモブチルボロ
ネートトリフルオロアセテート ０℃で２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解された前工程
で得られる６．６４ｍｍｏｌの生成物を、５３ｍｍｏｌ
のトリフルオロ酢酸の存在下で脱保護する。１時間攪拌
し、室温で２４時間、溶媒の蒸発そして乾燥の後、予測
される生成物が得られる。

【００６５】工程Ｆ：（＋）−α−ピナンジオール１−
（Ｒ）−｛［Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレ
ンスルホニル）Ｇｌｙ−Ｐｈｉ］アミノ｝−４−ブロモ
ブチルボロネート １００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解され光から保
護された、前工程で得られる６．５３ｍｍｏｌの化合物
に、１９．８ｍｍｏｌのトリエチルアミンを加える。５
分間攪拌後、６．６ｍｍｏｌのダンシルクロリドを少し
ずつ加える。４時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、酢酸エチ
ルに残渣を取り、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、蒸発さ
せて、メタノールを溶出液として用いてセファデックス
ＬＨ−２０カラムで精製して予測される生成物が得られ
る。

【００６６】工程ＧとＨ：これらの工程は実施例１の工
程ＥとＦと同じであるが、メタンスルホン酸の代わりに
ベンゼンスルホン酸が使用される。 実施例３４：（＋）−α−ピナンジオール１−（Ｒ）−
｛［Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホ
ニル）Ｇｌｙ−Ｐｈｉ］アミノ｝−４−グアニジノブチ
ルボロネートベンゼンスルホネート 実施例２に記載の方法に従って、実施例３３の化合物か
ら予測される生成物が得られる。 質量スペクトル：ＦＡＢ⁺ （Ｉ⁺ ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ：ｍ
／ｚ＝７５０

【００６７】実施例３５：１−（Ｒ）−｛［Ｎ−（５−
ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）Ｇｌｙ−
Ｐｈｉ］アミノ｝−４−グアニジノブチルボロニック酸
ジアセテート 実施例３に記載の方法に従って実施例３４の化合物か
ら、予測される生成物が得られる。 質量スペクトル： ＦＡＢ⁺ （Ｉ⁺ ）：［Ｍ＋Ｈ＋グリセロール−Ｈ₂ Ｏ］
⁺ ：ｍ／ｚ＝６７２

【００６８】実施例３６から６１は実施例３の方法に従
って、対応する出発物質から得られた。 実施例３６：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−シクロペンタ−２，４−ジエニル）Ｇｌｙ］アミ
ノ｝−４−グアニジノブチルボロニック酸アセテート 実施例３７：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ（Ｎ
−ビシクロ［２．１．１］ヘクス−５−イル）Ｇｌｙ］
アミノ｝−４−グアニジノブチルボロニック酸アセテー
ト 実施例３８：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−１，２−オキサゾリジン−３−イル）Ｇｌｙ］ア
ミノ｝−４−グアニジノブチルボロニック酸アセテート 実施例３９：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−シクロペント−３−エニル）Ｇｌｙ］アミノ｝−
４−グアニジノブチルボロニック酸アセテート 実施例４０：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−シクロペント−２−エニル）Ｇｌｙ］アミノ｝−
４−グアニジノブチルボロニック酸アセテート 実施例４１：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−（１−メチル）シクロペンチル）Ｇｌｙ］アミ
ノ｝−４−グアニジノブチルボロニック酸アセテート 実施例４２：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−（３，５−ジメチル）シクロペンチル）Ｇｌｙ］
アミノ｝−４−グアニジノブチルボロニック酸アセテー
ト 実施例４３：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−（２，２−ジメチル）シクロペンチル）Ｇｌｙ］
アミノ｝−４−グアニジノブチルボロニック酸アセテー
ト 実施例４４：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−（１−シクロペンチル）２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−Ｇｌｙ］アミノ｝−４−グアニジノブチル
ボロニック酸アセテート 実施例４５：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−シクロプロピル）Ｇｌｙ］−アミノ｝−４−グア
ニジノブチルボロニック酸アセテート 実施例４６：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−（３−メチル）シクロブチル）Ｇｌｙ］アミノ｝
−４−グアニジノブチルボロニック酸アセテート 実施例４７：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−（１−エチル）プロピル）Ｇｌｙ］アミノ｝−４
−グアニジノブチルボロニック酸アセテート 実施例４８：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）（３−チエ
ニル）Ａｌａ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ］アミ
ノ｝−４−グアニジノブチルボロニック酸アセテート 実施例４９：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）（ジフェニ
ル）Ａｌａ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ］アミノ｝
−４−グアニジノブチルボロニック酸アセテート 実施例５０：１−（Ｒ）−｛［（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シ
クロペンチル）Ｇｌｙ］アミノ｝−４−グアニジノブチ
ルボロニック酸アセテート 実施例５１：１−（Ｒ）−｛［（Ｎ−メチル）（Ｒ）Ｐ
ｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ］アミノ｝−４−
グアニジノブチルボロニック酸アセテート 実施例５２：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）（ベンゾシ
クロブチル）Ｇｌｙ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ］
アミノ｝−４−グアニジノブチルボロニック酸アセテー
ト 実施例５３：１−（Ｒ）−｛［（Ｎ−メチル）−（Ｒ）
−フェニルＧｌｙ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ］ア
ミノ｝−４−グアニジノブチルボロニック酸アセテート 実施例５４：１−（Ｒ）−｛［（Ｎ−メトキシカルボニ
ルメチル）−（Ｒ）−Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）
Ｇｌｙ］アミノ｝−４−グアニジノブチルボロニック酸
アセテート 実施例５５：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ［ジ（フェニルメチ
ル）］Ｇｌｙ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ］アミ
ノ｝−４−グアニジノブチルボロニック酸アセテート 実施例５６：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（シクロペンチル）Ｇｌｙ］アミノ｝−４−グアニジノ
ブチルボロニック酸アセテート 実施例５７：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−Ｃ
ｌｐ］−４−グアニジノブチルボロニック酸アセテート 実施例５８：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−シクロペンチル）Ａｌａ］アミノ｝−４−グアニ
ジノブチルボロニック酸アセテート 実施例５９：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−シクロペンチル）Ａｓｐ］−アミノ｝−４−グア
ニジノブチルボロニック酸アセテート 実施例６０：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−シクロペンチル）−β−Ａｌａ］−アミノ｝−４
−グアニジノブチルボロニック酸アセテート 実施例６１：１−（Ｒ）−｛［Ａｃ−（Ａｃｎ）−（Ｎ
−シクロペンチル）Ｇｌｙ］−アミノ｝−４−グアニジ
ノブチルボロニック酸アセテート

【００６９】本発明の化合物の薬理学的試験

【００７０】実施例６２：抗血栓活性 使用した実験的血栓のモデルは、左の腎静脈の下の下方
大静脈（ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｖｅｎａ ｃａｖａ）の結
紮により、雄のウィスターラットに誘導した静脈血栓で
ある。試験動物はブリエタール（Ｂｒｉｅｔａｌ^TM）
（メソヘキシタールナトリウム（ｍｅｔｈｏｈｅｘｉｔ
ａｌ ｓｏｄｉｕｍ））を１ｍｇ／ｋｇの投与量で、腹
腔内投与して麻酔する。次に結紮を行う。結紮の１５分
前に試験化合物を静脈内に注射した。結紮後２５分目
に、静脈を切開し血栓を回収して、３７℃のオーブンに
１２時間移してから重量を測定した。本発明の化合物
を、０．１、０．２５および０．５ｍｇ／ｋｇの投与量
で試験し、対照化合物として使用したＤＵＰ７１４と比
較した。この試験の結果は、本発明の化合物により血栓
の重さが有意に低下し、この低下は対照化合物ＤＵＰ７
１４の注射で観察されるものと同じ大きさであることを
示している。０．２５ｍｇ／ｋｇでは、本発明の化合物
は血栓の生成を約５０％阻害する。

【００７１】実施例６３：抗凝固活性、ラットとヒトに
おけるトロンビン時間の測定 トロンビンの標準量の存在下では、正常血漿はある一定
の時間で凝固し、これはトロンビン時間（ＴＴ）と呼ば
れる。この時間が延長することは、フィブリン形成に異
常（凝固）があることを反映する。スプラーグ−ドーレ
イ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットをフェノバ
ルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）
で麻酔し、頚動脈にカテーテルを入れ、血液試料を採取
してクエン酸三ナトリウム溶液（０．１０９Ｍ）中にい
れる。血液試料を遠心分離（３０００ｇ、１５分）して
乏血小板血漿を得る。ヒトの腕の湾曲部からも静脈血液
の試料を取る。試料の抗凝固と乏血小板血漿の調製はラ
ットの血液の場合と同じである。

【００７２】トロンビン時間はプレスト（Ｐｒｅｓｔ）
トロンビン試薬を用いて得られ、凝固測定機（ｃｏａｇ
ｕｌｏｍｅｔｅｒ）を用いて自動的に求められる。血漿
（９０μｌ）にアンタゴニストまたは溶媒（１０μｌ）
を加えてから、３７℃で２分間インキュベートする。１
００μｌのトロンビンを加えて時計をスタートさせる。
これらの条件下で対照血漿で得られるＴＴ値はラットで
３０秒程度であり、ヒトでは２０秒程度である。アンタ
ゴニストの活性は、対照に比較してトロンビン時間を延
長させる能力により評価する。これらの条件下では、本
発明の化合物はトロンビン時間を５０倍またはそれ以上
延長させる。インヒビターの作用を測定し、トロンビン
時間を２倍にする濃度（ＣＴＴ2 ）を求める。結果を以
下の表に示す：

【表１】 化合物 ラット ヒト ＣＴＴ2 （μＭ） ＣＴＴ2 （μＭ） 実施例３ ０．２３ ０．０７ 実施例２３ ０．１７ ０．１１ 実施例２７ − ０．２０ 実施例２８ − ０．１９ 対照：ＤＵＰ７１４ ０．３２ ０．１８ すなわち実施例２３の化合物では、ラットでトロンビン
時間を２倍にするのに必要な濃度は、対照化合物（ＤＵ
Ｐ７１４）で得られる濃度の半分である。実施例３の化
合物では、ヒトでトロンビン時間を２倍にするのに必要
な濃度は、対照化合物（ＤＵＰ７１４）で得られる濃度
より、２．５倍小さい。

【００７３】実施例６４：トロンビンの阻害と凝固と線
溶のセリンプロテアーゼの阻害 ヒトトロンビン（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、比活性３２３
０ＮＩＨＵ／ｍｇ）に関してボロ−アルギニン化合物の
インビトロの阻害活性を評価するために、精製したフィ
ブリノーゲン（４ｍＭ、スタゴ（Ｓｔａｇｏ））（Ｆ
ｇ）または発色性基質Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ
−ｐＮａ（４４ｍＭ、Ｓ２２３８，カビ（Ｋａｂｉ））
を、試験インヒビター有りまたは無しであらかじめイン
キュベート（２０℃、１０分間）した一定量（０．７ま
たは２ｎＭ）のトロンビンに加えた。

【００７４】線溶と凝固の異なるセリンプロテアーゼに
関してこれらの化合物のインビトロの選択性を評価する
ために、同じ試験計画を、精製したヒトプラスミン（２
ｎＭ、スタゴ（Ｓｔａｇｏ））、精製したヒト活性化プ
ロテインＣ（２ｎＭ、スタゴ（Ｓｔａｇｏ））、精製し
たヒト活性化第Ｘ因子（２ｎＭ、スタゴ（Ｓｔａｇ
ｏ））、組織プラスミノーゲンアクチベータ（２ｎＭ、
カルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ））、精製したヒ
トウロキナーゼ（２ｎＭ、シグマ（Ｓｉｇｍａ））、そ
して精製したヒト血漿カリクレイン（２ｎＭ、カルビオ
ケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ））に、異なるペプチジル
パラ−ニトロアニリドを基質として適用した：プラスミ
ンに＜Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ｐＮＡ（０．５０ｍ
Ｍ、Ｓ２４０３、カビ（Ｋａｂｉ））、第Ｘａ因子にＮ
−Ｃｂｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（０．３８
ｍＭ、Ｓ２７６５、カビ（Ｋａｂｉ））、活性化プロテ
インＣに＜Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮａ（０．５２
ｍＭ、Ｓ２３６６、カビ（Ｋａｂｉ））、カリクレイン
にＨ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮａ（０．４５
ｍＭ、Ｓ２３０２、カビ（Ｋａｂｉ））、Ｈ−Ｄ−Ｉｌ
ｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（０．４８ｍＭ、Ｓ２２８
８、カビ（Ｋａｂｉ））、＜Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−
ｐＮＡ（０．５６ｍＭ、Ｓ２４４４、カビ（Ｋａｂ
ｉ））。

【００７５】インヒビター、酵素および基質は同じ緩衝
液（０．０１ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．４、０．１２
Ｍの塩化ナトリウムと０．０５％のウシ血清アルブミン
を含有する）で希釈され、次に５０μｌの容量でポリス
チレン製マイクロプレートに入れられる。トロンビン、
またはセリンプロテアーゼの作用で放出されるパラ−ニ
トロアニリンにより生成されるフィブリンは、２０℃で
１５から３０分間反応の後に４０５ｎｍで分光学的に測
定される。

【００７６】以下の表は、対照化合物（ＤＵＰ７１４）
と実施例２５、２７そして２８の化合物の存在下での、
化合物のない対照に対して酵素活性を５０％阻害する化
合物の濃度（ＩＣ₅₀）を示す。結果は、実施例２５と２
８の化合物は、ヒトフィブリノーゲンに関して、対照化
合物よりもより強力なヒトトロンビンのインヒビターで
あることを示している。実施例２５、２７そして２８の
化合物は、凝固と線溶のセリンプロテアーゼに関して、
対照化合物のＤＵＰ７１４より選択性が優れている。

【表２】 実施例６５：体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）での抗凝固活性の
測定、化合物の経口投与（意識のあるラット） − 絶食させたＯＦＡラットをエーテルで麻酔する。索
動脈（ｃｏｒｄａｌ ａｒｔｅｒｙ）を露出させ、カテ
ーテルを入れる。カテーテルにクエン酸化（１／４０）
生理的溶液を吹き込む。カテーテルを入れた後、ラット
を拘束ケージに入れ、１．５ｍｌの動脈血を０．１０９
Ｍのクエン酸（１／９）中に採取する。 − ラットの意識がさめてから１時間後に、１０ｍｇ／
ｋｇの単回投与で試験化合物を経口投与する。 − 次に３０分、６０分そして２時間目に動脈血試料
（１．５ｍｌ）を採取する。 − 各試料を採取する時、１．５ｍｌの生理的溶液をラ
ットに再注入する。 − 血液の試験管を、３０００ｇで１５分間遠心分離し
て血漿を調製する。プレスト（Ｐｒｅｓｔ）トロンビン
を加えてから、凝固現象の開始時間を測定する。 − 本発明の化合物は投与量応答的に、トロンビン時間
（ＴＴ）を延長させ、最初の２時間のその活性は対照化
合物（ＤＵＰ７１４）で得られる活性と同等であるかま
たは大きい。以下の表に示されるこの結果は、トロンビ
ン時間が延長する倍率を示している。

【表３】

【００７７】実施例６６：体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）での
抗凝固活性の測定、化合物の静脈内投与（ｉ．ｖ．） 絶食させたかまたはさせていないＯＦＡラットを、ペン
トバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）で麻酔す
る。頚動脈と頚静脈を露出させ、カテーテルを入れる。
カテーテルにクエン酸化（１／４０）生理的溶液を吹き
込む。カテーテルを入れた後、１．５ｍｌの動脈血を
０．１０９Ｍのクエン酸（１／９）中に採取する。 − ３０分後に、試験化合物を１ｍｌの容量で静脈内投
与する。 − 次に１分３０秒、５分、１５分、３０分そして６０
分目に動脈血試料（１．５ｍｌ）を採取する。 − 各試料を採取する時、頚動脈を通して１．５ｍｌの
クエン酸化生理的溶液をラットに再注入する。 − 血液の試験管を、３０００ｇで１５分間遠心分離す
る（血漿の調製）。 − １００μｌの血漿を、１００μｌの活性化セファリ
ンとインキュベートする。１００μｌのカルシウムを加
えてから、凝固現象の開始時間を測定する。 − ０．５ｍｇ／ｋｇの投与量で試験した本発明の化合
物は、投与量応答的に活性化セファリン時間（ＡＣＴ）
を延長させる。その抗凝固活性は対照化合物（ＤＵＰ７
１４）と同等であるかまたはそれより大きい。本発明の
化合物で観察されるＡＣＴの延長は、投与の６０分後で
もまだ有意である。以下の表に示されるこの結果は、凝
固時間が延長する倍率を示している。

【表４】

【００７８】実施例６７：イヌ（Ｐ．Ｏ．）における抗
凝固活性と血小板減少 イヌを処理した後２時間目と４時間目に化合物を経口投
与し、静脈を通して血液を採取した。血漿を調製し、血
小板を計測し、トロンビン時間を測定する。以下の表
は、ＤＵＰ７１４は２．５ｍｇ／ｋｇの濃度でＴＴを延
長させたが、顕著な血小板減少を引き起こしたことを示
している。本発明の化合物は５ｍｇ／ｋｇの濃度でＤＵ
Ｐ７１４より大きいＴＴの延長を示し、血小板数に影響
を与えなかった。

【表５】

【００７９】薬剤組成物 実施例６８：薬剤組成物 １０ｍｇを含有する１０００錠剤の調製法： 実施例３の化合物 ・・・・・・・・・・・・・・ １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ・・・・・・・・ ２ｇ 小麦デンプン ・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｇ 乳糖 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・・・ ３ｇ タルク ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ３ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トニー ヴェルブラン フランス国ヴェルヌイユ，リュ アリス チド ブリアン 60 ビ (72)発明者 セルジュ シモン フランス国コンフラン サン オノラ ン，リュ デシレ クレマン 43 (72)発明者 アラン ルパン フランス国サヴォニエール，ラ セント リィ（番地なし) (72)発明者 ベルナール ポルトヴァン フランス国エランクール，リュ フレデ リック パシィ ６ (56)参考文献 特開 平１−163185（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−91023（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−63583（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−146900（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−504775（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−184192（ＪＰ，Ａ)

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物： 【化１】 式中、Ｒ₁ は、水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ₁
   −Ｃ₆ ）アシル、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アル
   キル、ベンジル、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アル
   コキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノ
   キシカルボニル、５−〔（ジメチル）−アミノ〕ナフチ
   ルスルホニル、アルコキシカルボニルメチルまたはカル
   ボキシメチル基であり、 Ｒ₂ は、水素原子または以下の基の１つである： − フェニル、 − ベンジル（置換されていないか、またはフェニル環
   上で、１つまたはそれ以上のハロゲン原子または直鎖ま
   たは分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、直鎖または分岐鎖
   （Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、ヒドロキシルまたはビシク
   ロオクト−１−イル（置換されていないかまたはヒドロ
   キシルまたは直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキ
   シ基で置換されている）基で置換されている）、 − チエニルメチル、 − ピリジルメチル、 − ジフェニルメチル、 − フルオレニル、 − ナフチルメチル、 − ベンゾシクロブチル、 − （ジシクロプロピルメチル）メチル、 − インダニル、または − （Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル）メチル： Ｒ´₂ は、水素原子またはベンジル基であるか、または Ｒ₂ とＲ´₂ は一緒にＣ₆ Ｈ₅ −ＣＨ＝であり、 Ｒ₃ は、以下の基の１つである： −直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、フェノ
   キシ、グアニジノ、アミジノ、アミノ、テトラヒドロ−
   ２−フリルまたは（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル基で置
   換されている直鎖または分岐鎖（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルキ
   ル、 − グアニジノフェニル、アミジノフェニル、アミノフ
   ェニル、 − グアニジノベンジル、アミジノベンジル、アミノベ
   ンジル、または − （Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル： Ｒ₄ とＲ₅ は、それぞれ水素原子または直鎖または分岐
   鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル基であるか、または 【化２】 はピナンジオールのボロニック（ｂｏｒｏｎｉｃ）エス
   テルを形成し、 Ａは以下のいずれかの基である： 【化３】 式中、Ａ₁ はそこに結合している窒素原子と炭素原子と
   ともに、以下の構造から選択される環状構造である： − パーヒドロインドール、 − ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 − ２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン、 − ２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、 − パーヒドロイソインドール、 − インドリン、 − イソインドリン、 − パーヒドロキノリン、 − パーヒドロイソキノリン、 − １，２，３，４−テトラヒドロキノリン、 − １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 − １つまたはそれ以上の直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ
   ₆ ）アルキル基で随時置換されているチアゾリジン、 − 【化４】 式中、ｎは１または２であり、 Ｒ₆ は、水素原子または（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキ
   ル、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルまたはカ
   ルボキシメチル基であり、 Ｒ´₆ は、水素原子であるか、または Ｒ₆ とＲ´₆ は、それらが有する炭素原子とともに（Ｃ
   ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル基を形成し、 Ａ₂ は、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、フ
   ェニル、インダニル、（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル
   （置換されていないか、または１つまたはそれ以上のメ
   チル基で置換されている）、シクロアルケニル（Ｃ₃ −
   Ｃ₇ ）、シクロペンタジエニル、２，２，２−トリフル
   オロ−１−シクロペンチルエチル、ビシクロ〔２．２．
   １〕ヘキシル基、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル基、
   または基 【化５】 式中、ＸとＹは異なり、酸素またはイオウ原子、または
   ＮＨまたはＣＨ₂ 基であるか、または Ａ₂ は、水素原子、（この場合、Ｒ₆ は（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）
   シクロアルキル基であり、Ｒ´₆ は、水素原子である
   か、またはＲ₆ とＲ´₆ はそれらが有する炭素原子とと
   もに（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル基を形成するという
   条件下で）、その対掌体、ジアステレオ異性体もしくは
   光学異性体、または薬剤として許容される酸もしくは塩
   基とのその付加塩である。
2. 【請求項２】 Ｒ₁ が、アセチル基である請求項１記載
   の式（Ｉ）の化合物、その対掌体、ジアステレオ異性体
   もしくは光学異性体、または薬剤として許容される酸も
   しくは塩基とのその付加塩。
3. 【請求項３】 Ｒ₂ が、ベンジル基である請求項１記載
   の式（Ｉ）の化合物、その対掌体、ジアステレオ異性体
   もしくは光学異性体、または薬剤として許容される酸も
   しくは塩基とのその付加塩。
4. 【請求項４】 Ａが、請求項１に定義された基 【化６】 である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その対掌体、
   ジアステレオ異性体もしくは光学異性体、または薬剤と
   して許容される酸もしくは塩基とのその付加塩。
5. 【請求項５】 Ａは、請求項１に定義された基 【化７】 である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その対掌体、
   ジアステレオ異性体もしくは光学異性体、または薬剤と
   して許容される酸もしくは塩基とのその付加塩。
6. 【請求項６】 Ａ₁ が、そこに結合している窒素原子お
   よび炭素原子とともに、パーヒドロインドール環系であ
   る請求項４記載の式（Ｉ）の化合物、その対掌体、ジア
   ステレオ異性体もしくは光学異性体、または薬剤として
   許容される酸もしくは塩基とのその付加塩。
7. 【請求項７】 Ｒ₃ が、グアニジノ（直鎖または分岐鎖
   Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキル）基である請求項１に記載の式
   （Ｉ）の化合物、その対掌体、ジアステレオ異性体もし
   くは光学異性体、または薬剤として許容される酸もしく
   は塩基とのその付加塩。
8. 【請求項８】 Ｒ₃ が、（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル
   基である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その対掌
   体、ジアステレオ異性体もしくは光学異性体、または薬
   剤として許容される酸もしくは塩基とのその付加塩。
9. 【請求項９】 １−（Ｒ）−〔（Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
   Ｐｈｉ）アミノ〕−４−グアニジノブチルホウ素酸（Ａ
   ｃはアセチル、（Ｒ）Ｐｈｅは（Ｒ）−フェニルアラニ
   ル、Ｐｈｉは（２ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−パーヒドロ−
   ２−インドールカルボニルである）である請求項１記載
   の式（Ｉ）の化合物、もしくはその異性体、または薬剤
   として許容される酸もしくは塩基とのその付加塩。
10. 【請求項１０】 １−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−Ｐｈｅ−（Ｎ
    −シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−グアニジノ
    ブチルホウ素酸アセテート（Ａｃはアセチル、Ｐｈｅは
    （ＲＳ）または（Ｒ）配向のフェニルアラニル、Ｇｌｙ
    はグリシルである）である請求項１記載の式（Ｉ）の化
    合物、もしくはその対掌体、または薬剤として許容され
    る酸もしくは塩基とのその付加塩。
11. 【請求項１１】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調
    製する方法であって、適宜標準的分離法によりその異性
    体が分離されている、式（II）の保護されたアミノ酸： 【化８】 式中、Ｒ´₁ は、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アシ
    ル、ベンジル、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコ
    キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはフェ
    ノキシカルボニル基であり、そして Ｒ₂ とＲ´₂ は、式（Ｉ）のものと同じ意味を有する、
    を、ペプチド結合法により、適宜標準的分離法によりそ
    の異性体が分離されている、式（III ）の第２の保護さ
    れたアミノ酸 【化９】ＨＡ−ＣＯ₂ ＣＨ₂ Ｃ₆ Ｈ₅ （III ） 式中、Ａは、式（Ｉ）の中のものと同じ意味を有する、 と反応させて、式（IV）の化合物： 【化１０】 式中、Ｒ´₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ´₂ およびＡは上記したものと
    同じ意味を有する、を生成させて、その酸官能基を触媒
    的水素添加により脱保護して、式（Ｖ）の化合物： 【化１１】 式中、Ｒ´₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ´₂ およびＡは上記したものと
    同じ意味を有する、を生成させて、これを無水媒体中の
    １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、
    Ｎ−ヒドロキシサクシニミドと反応させて、式（VI）の
    化合物： 【化１２】 式中、Ｒ´₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ´₂ およびＡは、上記したもの
    と同じ意味を有し、Ｓｕｃはサクシニミド基を意味す
    る、 を生成させて、これを塩基性媒体中で式（VII ）の化合
    物： 【化１３】 式中、 Ｒ´₃ は、以下の基のうちの１つである： − ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）ア
    ルコキシ、フェノキシ、テトラヒドロ−２−フリルまた
    はシクロアルキル基で置換されている、直鎖または分岐
    鎖（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルキル、 − （Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル、 − それぞれハロゲン原子または適当に保護されたアミ
    ノ基で置換されている、 フェニルまたはベンジル： Ｒ´₄ とＲ´₅ は、それぞれ直鎖または分岐鎖（Ｃ₁ −
    Ｃ₆ ）アルキル基であるか、または 【化１４】 はピナンジオールのボロニックエステルを形成する、 と反応させて、以下のうちのいずれかを生成させる： − 式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである、式（Ｉ／
    ａ）の化合物： 【化１５】 式中、Ｒ´₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ´₂ 、Ａ、Ｒ´₄ およびＲ´₅
    は、上記したものと同じ意味を有し、Ｒ´_3aは、直鎖ま
    たは分岐鎖（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルキル基（直鎖または分岐
    鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、フェノキシ、テトラヒド
    ロ−２−フリルまたは（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル基
    で置換されている）、または（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアル
    キル基である、または − 式（VIII）の化合物： 【化１６】 式中、Ｒ´₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ´₂ 、Ａ、Ｒ´₄ およびＲ´₅
    は、上記したものと同じ意味を有し、Ｒ´_3bは以下の基
    のうちの１つである： − ハロゲン原子で置換されている（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アル
    キル、 − それぞれハロゲン原子または適当に保護されたアミ
    ノ基で置換されている、フェニルまたはベンジル、 ここで、Ｒ´_3bは、以下の基のうちの１つ： − ハロゲン原子で置換されているアルキル、 − それぞれハロゲン原子で置換されている、フェニル
    またはベンジル： である時、式（VIII）の化合物は、シアン化銅の作用に
    より対応するシアン化物に変換し、次に水性アンモニア
    の作用により、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースであ
    る、対応する式（Ｉ／ｂ）のアミジノ化合物： 【化１７】 式中、Ｒ´₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ´₂ 、Ａ、Ｒ´₄ およびＲ´₅
    は、上記したものと同じ意味を有し、Ｒ´_3cは、それぞ
    れアミジノ基で置換されているアルキル、フェニルまた
    はベンジル基である、 に変換し、 Ｒ´_3bが − ハロゲン原子で置換されているアルキル基である
    時、 アジ化ナトリウムの作用により、対応するアジド化合物
    に変換し、次に触媒性水素添加により、式（Ｉ）の化合
    物の特殊なケースである、式（Ｉ／ｃ）の対応するアミ
    ノ化合物に変換するか、または − それぞれ保護されたアミノ基で置換されているフェ
    ニルまたはベンジル基である時、 脱保護して、式（Ｉ）の特殊なケースである、式（Ｉ／
    ｃ）の化合物： 【化１８】 式中、Ｒ´₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ´₂ 、Ａ、Ｒ´₄ およびＲ´₅
    は、上記したものと同じ意味を有し、Ｒ´_3dは、それぞ
    れアミノ基で置換されているアルキル、フェニルまたは
    ベンジル基である、 を生成させ、 ここで式（Ｉ／ｃ）の化合物は、 シアンアミドとの反応により、その中の基Ｒ´_3dのアミ
    ノ基がグアニジノ基へ変換されて、式（Ｉ）の化合物の
    特殊なケースである、式（Ｉ／ｄ）の化合物： 【化１９】 式中、Ｒ´₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ´₂ 、Ａ、Ｒ´₄ およびＲ´₅
    は、上記したものと同じ意味を有し、Ｒ´_3eは、それぞ
    れグアニジノ基で置換されているアルキル、フェニルま
    たはベンジル基である、 を生成させ、 必要な場合は式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）ま
    たは（Ｉ／ｄ）の化合物の末端アミン基を脱保護し、不
    活性媒体中で三塩化ホウ素を用いて、この化合物を、式
    （Ｉ）の化合物の特殊なケースである、式（Ｉ／ｅ）： 【化２０】 式中、Ｒ´₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ´₂ 、Ａ、およびＲ₃ は、式
    （Ｉ）の中のものと同じ意味を有する、 のボロニック酸に変換し、 式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）、（Ｉ／ｄ）ま
    たは（Ｉ／ｅ）の化合物は： − 標準的精製法により随時精製し、 − 必要な場合は、標準的分離法により、その対掌体を
    分離し、 これは適宜、薬剤として許容される酸または塩基との付
    加塩に変換する方法。
12. 【請求項１２】 活性成分として、請求項１から１０ま
    でのいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を含
    むトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤。
13. 【請求項１３】 トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害
    剤がトロンビン阻害剤である、請求項１２に記載の阻害
    剤。