JP2001322974A - ４−アミノメチル−１−アミジノベンゼン化合物 - Google Patents

４−アミノメチル−１−アミジノベンゼン化合物

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JP2001322974A JP2001091958A JP2001091958A JP2001322974A JP 2001322974 A JP2001322974 A JP 2001322974A JP 2001091958 A JP2001091958 A JP 2001091958A JP 2001091958 A JP2001091958 A JP 2001091958A JP 2001322974 A JP2001322974 A JP 2001322974A
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Karl T Antonsson
アントンソン，カール・トーマス
Ruth E Bylund
ビユルンド，ルート・エルヴユー
Nils David Gustafsson
グスタヴソン，ニルス・ダーヴイツド
Nils Olov Ingemar Nilsson
ニルソン，ニルス・オーロヴ・インゲマル
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における出
発物質およびセリンプロテアーゼ阻害剤中の新規な構造
断片を提供する。 【解決手段】 ペプチドのセリンプロテアーゼ阻害剤の
合成特にペプチドのトロンビン阻害剤またはペプチドの
キニノゲナーゼ阻害剤の合成における出発物質として
の、式 【化１】 で表される化合物それ自体もしくは窒素がモノ−または
ジ保護されたアミジノ基を有する該化合物またはその塩
に使用、および医薬的に活性な化合物、特にペプチド化
合物の構造エレメントとしての式 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はトリプシン様セリン
プロテアーゼ特にトロンビンおよびキニノゲナーゼ例え
ばカリクレインの新規拮抗阻害剤、それらの合成、活性
成分として該化合物を含有する医薬組成物並びにトロン
ビン阻害剤、抗凝固剤および抗炎症抑制剤としての該化
合物の使用に関する。本発明はまた、セリンプロテアー
ゼ阻害剤の合成における出発物質としてのこれら化合物
の新規用途にも関する。さらに本発明はセリンプロテア
ーゼ阻害剤中の新規な構造断片に関する。
【０００２】血液凝固は止血（すなわち損傷血管からの
血液損失の防止）および血栓症（すなわち血塊による血
管の病理学的閉塞）の両者に包含される主要な過程であ
る。凝固は複雑な一連の酵素反応の結果であり、そこで
の最終行程の一つはプロ酵素のプロトロンビンの活性酵
素トロンビンへの変換である。
【０００３】トロンビンは凝固において中心的な役割を
果す。それは血小板を活性化し、フィブリノゲンをフィ
ブリンモノマーに変換し、該モノマーは同時に重合して
フィラメントになる。そしてトロンビンはファクターXI
IIを活性化し、ファクターXIIIは次いでポリマーを架橋
して不溶性フィブリンにする。トロンビンはさらに正フ
ィードバック反応においてファクターＶおよびファクタ
ーVIIIを活性化する。従って、トロンビン阻害剤は血小
板、フィブリン形成およびフィブリン安定化を抑制する
ことにより有効な抗凝固剤であると期待される。正フィ
ードバック機序を抑制することによりトロンビン阻害剤
は、凝固そして血栓症に導く一連の発症の初期に抑制を
発輝すると予想される。
【０００４】キニノゲナーゼはセリンプロテアーゼであ
って、キニノゲンに作用してキニン（ブラジキニン、カ
リジンおよびMet−Lys−ブラジキニン）を産生する。血
漿カリクレイン、組織カリクレインおよびマスト細胞ト
リプターゼは重要なキニノゲナーゼである。
【０００５】キニン（ブラジキニン、カリジン）は一般
的には炎症中に包含される。例えば、活性炎症過程は組
織中への血漿の管外滲出を生ずる血管浸透性の増大に関
係している。それにより生ずるその後の血漿滲出液は循
環血液の全タンパク質系を含有する。血漿誘導のキニノ
ゲンは必ず種々のカリクレインと相互作用して、活性血
漿滲出過程が続く限り連続的にキニンを生成する。血漿
滲出は、アレルギー、感染または他のファクターにせ
よ、その炎症中に包含される機序とは無関係に生起する
(Persson et al., Editorial, Thorax, 1992, 47：993
〜1000)。すなわち血漿滲出は多くの疾患例えば喘息、
鼻炎、一般の風邪および炎症性腸疾患の１つの特徴であ
る。特にアレルギーではマスト細胞のトリプターゼが放
出して(Salomonsson et al.,Am. Rev. Respir. Dis., 1
992, 146：1535〜1542）喘息、鼻炎および腸疾患でのキ
ニン生成および他の病原発生が生起されている。
【０００６】キニンは平滑筋作用、分泌作用、神経性作
用および例えばホスホリパーゼA2の活性化および増大す
る血管浸透性のような炎症性過程を永続させうる作用に
関して生物学的に高活性な物質である。後者の作用は、
キニンがさらに多くのキニン等の生成をもたらす悪循環
を引き起こす可能性がある。組織カリクレインは主とし
て低分子量キニノゲンを分裂させてカリジンを産生し、
血漿カリクレインはむしろ高分子量キニノゲンからブラ
ジキニンを放出する。
【０００７】
【従来の技術】フィブリノゲンAL鎖に対する分裂部位周
辺のアミノ酸配列をベースとするトロンビン阻害剤は最
初にBlombaeck et al., J. Clin. Lab. Invest. 24, su
ppl 107, 59，(1969)に報告され、そこでは配列Phe−Va
l−Arg（P9-P2-P1、以下P3-P2-P1配列と称する）が最良
の阻害剤であると示唆されている。
【０００８】米国特許第4,346,078号ではS. Bajusz氏等
がP1−位にアミノアルキルグアニジンを有するジペプチ
ジル誘導体のトロンビン阻害剤H−DPhe−Pro−Agmを記
載している。P1−位に環状アミノアルキルグアニジン例
えば３−アミノメチル−１−アミジノピペリジンを有す
るペプチド誘導体をベースとするトロンビン阻害剤はEP
-A2-0,468,231号に開示されている。EP-A2-0,185,390号
では、S. Bajusz氏等は、アグマチンをアルギニンアル
デヒドで置換すると非常に高い効力を有するトロンビン
阻害剤が得られたことを開示している。
【０００９】分裂部位周辺のアミノ酸配列Arg−Serをベ
ースとするカリクレイン阻害剤が以前に報告されてい
る。アルギニンクロロメチルケトンH−DPro−Phe−Arg
−CH2ClおよびH−DPhe−Phe−Arg−CH2ClはKettner and
Shaw, Biochemistry 1978, 17：4778〜4784およびMet
h. Enzym. 1981, 80：826〜842に血漿カリクレイン阻害
剤として報告された。 同様に、H−DPro−Phe−Arg配列を含有するエステルお
よびアミドもFareed etal., Ann. N.Y. Acad. Sci. 198
1, 370：765〜784に血漿カリクレイン阻害剤であると報
告された。
【００１０】P1−位にアルデヒドの代りに求電子性ケト
ンをベースとするセリンプロテアーゼ阻害剤は以下の特
許明細書中に記載されている。EP-A2-0,195,212号には
ペプチジルα−ケトエステルおよびアミドが記載されて
おり、EP-A1-0,362,002号にはフルオロアルキルアミド
ケトンが記載されており、EP-A2-0,364,344号には種々
のペプチダーゼ阻害性質を有するα,β,δ−トリケト化
合物が記載されている。
【００１１】アルギニンのＣ−末端ボロン酸誘導体およ
びそのイソチオウロニウム類似体をベースとする、例え
ばトロンビンおよびカリクレインのようなトリプシン様
セリンプロテアーゼ阻害剤は、EP-A2-0,293,881号に記
載されている。WO 92／04371号にはキニノゲナーゼ阻害
剤例えばアルギニン誘導体をベースとするカリクレイン
阻害剤が記載されている。EPのD2 ISRのD1号にはトロン
ビン阻害剤としてアルギニンのα−アルコキシケトン誘
導体が記載されている。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題およびそのための手段】
本発明の目的はトリプシン様セリンプロテアーゼ酵素に
対して拮抗的阻害活性を有する、すなわち可逆的阻害を
生起させる新規かつ強力なトリプシン様セリンプロテア
ーゼ阻害剤特に抗凝固性および抗炎症性化合物を提供す
ることである。さらに詳しく云えば、その目的は例えば
静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症特に心筋梗塞症およ
び脳血栓症、例えばその後に血管形成外科および心臓バ
イパス形成手術を受けるような一般的な過凝血性状態お
よび局所的過凝血性状態およびトロンビンが役割を果す
と思われるその他の疾患例えばアルツハイマー病のよう
な血栓梗塞性疾患の予防および治療のための抗凝固剤並
びに炎症性疾患例えば喘息、鼻炎、じんま疹、炎症性腸
疾患および関節炎の治療のためのキニノゲナーゼ阻害を
獲得するにある。さらに別の目的は、経口バイオアベイ
ラビリティーを有しかつ他のセリンプロテアーゼよりも
トロンビンを選択的に阻害するトロンビン阻害剤を得る
ことにある。さらに別の本発明の目的は経口、直腸、局
所例えば皮膚、または吸入経路で投与されうるキニノゲ
ナーゼ阻害剤を得ることにある。
【００１３】化合物 本発明によれば、下記一般式Ｉの化合物それ自体または
その生理学的に許容しうる塩およびその立体異性体はセ
リンプロテアーゼ特にトロンビンおよびキニノゲナーゼ
例えばカリクレインの強力な阻害剤であることが見出さ
れた。
【００１４】A1-A2-NH-(CH2)n-B 式Ｉ 〔式中、A1は式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄまたはIIｅ
【化３】 で表される構造断片を示し、上記式中、ｋは０、１、
２、３または４であり；ｍは１、２、３または４であ
り；ｑは０、１、２または３であり；
【００１５】R1はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル基またはR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭
素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置
換されることもあり、そのα置換基は基R17-(CH2)p-で
あり、ここでｐは０、１または２でありそしてR17はメ
チル、フェニル、OH、COOR12、CONHR12であり、ここでR
12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であ
り、そしてR11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するア
ルキル基である）を示し、またはR1はPh(4-COOR12)-CH2
-（ここでR12は前述の定義を有する）を示し、またはR1
はR13-NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原
子１〜４個を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子
１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、
そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基
または-CH2COOR12であり、ここでR12は前述の定義を有
する）を示し、またはR1はR12OOC-CH2-OOC−アルキル−
（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、カル
ボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル基で置換されることもあり、そしてR12は前述の定義
を有する）を示し、またはR1はR14SO2-、Ph（4-COOR12)
-SO2-、Ph（3-COOR12)-SO2-、Ph(2-COOR12)-SO2-（ここ
でR12は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個
を有するアルキル基である）を示し、またはR1は-CO-R
15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基
である）を示し、またはR1は-CO-OR15(ここでR15は前述
の定義を有する)を示し、またはR1は-CO-(CH2)p-COOR12
（ここでR12は前述の定義を有しそしてｐは０、１また
は２である）を示し、またはR1は-CH2PO(OR16)2、-CH2S
O3Hまたは-CH2-(5-(1H)−テトラゾリル)(ここでR16は各
場合独立していて、Ｈ、メチルまたはエチルである）を
示し；R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基ま
たはR21OOC−アルキル−(ここでアルキル基は炭素原子
１〜４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４個を有
するアルキル基である）を示し；R3は炭素原子１〜４個
を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフッ
素原子を担持することもある）を示し、またはR3はシク
ロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これら
は炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されるこ
ともある）を示し、またはR3はOR31基(ここでR31はＨま
たは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）で置
換されたフェニル基を示しそしてｋは０または１であ
り、またはR3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示
しそしてｋは０または１であり、またはR3はシス−また
はトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１で
あり、またはR3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは
３−インドリル（これらはOR31基で置換されることもあ
り、ここでR31は前述の定義を有する）を示しそしてｋ
は０または１であり、またはR3はSi(Me)3またはCH(R32)
2（ここでR32はシクロヘキシルまたはフェニル基であ
る）を示し；R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル基、シクロヘキシルまたはフェニル基を示し；
【００１６】A2は式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ
【化４】 で表される構造断片を示し、ここで上記式中、ｐは０、
１または２であり；ｍは１、２、３または４であり；Ｙ
はメチレン基を示し；またはＹはエチレン基を示しそし
て得られる５員環は１個または２個のフッ素原子、１個
のヒドロキシル基または１個のオキソ基を４−位に担持
していることもありまたは不飽和であることもあり、ま
たはＹは４−位にヘテロ原子官能性を有して、-CH2-O
-、-CH2-S-、CH2-SO-を示し、またはＹはｎ−プロピレ
ン基を示しそして得られる６員環は１個のフッ素原子、
１個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を５−位
に、２個のフッ素原子を４−または５−位の一方に担持
していることもありまたは４−および５−位が不飽和で
あることもあり、または炭素原子１〜４個を有するアル
キル基を４−位に担持していることもあり、またはＹは
-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、CH2-SO-CH2-を示し、また
はＹは-CH2-CH2-CH2-CH2-を示し；R3は前述の定義を有
し；R5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基
を示し、またはR5は-(CH2)p-COOR51(ここでｐは０、１
または２でありそしてR51はＨまたは炭素原子１〜４個
を有するアルキル基である)を示し；ｎは０、１、２、
３または４であり；
【００１７】Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ
【化５】 で表される構造断片を示し、ここで上記式中、ｒは０ま
たは１であり；X1はCH2またはNHを示すかまたは存在し
ない;X2はCH2、NHまたはC=NHを示し；X3はNH、C=NH、N-
C(NH)-NH2、CH-C(NH)-NH2、CH-NH-C(NH)-NH2またはCH-C
H2-C(NH)-NH2-を示し；X4はCH2またはNHを示し；
【００１８】X1、X2、X3、X4およびｒの好ましい組合せ
は、X1、X2およびX4がCH2、X3がCH-C(NH)-NH2およびｒ
が０、１であるか、またはX1、X2およびX4がCH2、X3がN
-C(NH)-NH2およびｒが０、１であるか、またはX1および
X3がNH、X2がC=NH、X4がCH2およびｒが０、１であるか
またはX1およびX4がCH2、X2がC=NH、X3がNHおよびｒが
０、１であるかまたはX1がCH2、X2およびX4がNH、X3がC
=NHおよびｒが１であるかまたはX1、X2およびX4がCH2、
X3がCH-NH-C(NH)-NH2およびrが０、１であるかまたはX1
が存在せず、X2およびX4がCH2、X3がCH-C(NH)-NH2およ
びｒが０であるかまたはX1が存在せず、X2およびX4がCH
2であり、X3がN-C(NH)-NH2およびｒが０であり；X1、
X2、X3、X4およびｒの特に好ましい組合せはX1、X2およ
びX4がCH2、X3がCH-C(NH)-NH2およびｒが１であるかま
たはX1、X2およびX4がCH2、X3がN-C(NH)-NH2およびｒが
０または１であるか、またはX1が存在せず、X2およびX4
がCH2、X3がN-C(NH)-NH2およびｒが０であるかまたはX1
およびX3がNH、X2がC=NH、X4がCH2およびｒが１であ
り；X5はC(NH)-NH2またはNH-C(NH)-NH2を示し；R6はHま
たは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり；X6は
CHまたはＮを示す〕。A2アミノ酸上にＳ−配置を有する
式Ｉの化合物はより好ましい化合物であり、それら化合
物のうちA1アミノ酸上にＲ−配置をさらに有するものが
特に好ましい。
【００１９】本明細書中“１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基”の用語は特記しない限り直鎖または分枝鎖
状であることができる。１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブ
チルであることができる。
【００２０】本明細書中“１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基”の用語は特記しない限り直鎖または分枝鎖
状であることができる。１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ
−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルであるこ
とができる。不飽和と云われる場合には炭素−炭素二重
結合を意味する。
【００２１】式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄ、IIｅ、III
ａ、IIIｂ、IIIｃ中のカルボニル基の炭素原子上、式II
Iａ、IIIｂ、IIIｃ中の窒素原子上および式IVａ、IV
ｂ、IVｃ、IVｄ中の環系の炭素原子上の波線は断片の結
合位置を意味する。略記号は本明細書中の終りに示され
ている。
【００２２】本発明によれば、下記一般式Ｉａの化合物
それ自体、その生理学的に許容しうる塩およびその立体
異性体がトロンビンの強力な阻害剤である。 A1-A2-NH-(CH2)n-B 式Ｉａ 〔式中、A1は式IIａ、IIｂ、IIｃまたはIIｄ、特にIIａ
またはIIｂで表される構造断片を示し、ここで、ｋは
０、１、２、３または４、好ましくは０または１であ
り；ｑは０、１、２または３、好ましくは１であり；R1
はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR11O
OC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個
を有し、カルボニル基に対してα位に置換されることも
あり、そのα置換基はR17-(CH2)p-であり、ここでｐは
０、１または２でありそしてR17はメチル、フェニル、O
H、COOR12、CONHR12であり、ここでR1 2はＨまたは炭素
原子１〜４個を有するアルキル基であり、そしてR11は
Ｈまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基である）
を示し、またはR1はPh(4-COOR12)-CH2-（ここでR12は前
述の定義を有する）を示し、またはR1はR13-NH-CO−ア
ルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有
し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基で置換されることもあり、そしてR13は
Ｈ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH2CO
OR12であり、ここでR12は前述の定義を有する）を示
し、またはR1はR12OOC-CH2-OOC−アルキル−（ここでア
ルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対
してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換
されることもあり、そしてR12は前述の定義を有する）
を示し、または
【００２３】R1はR14SO2-、Ph(4-COOR12)-SO2-、Ph(3-C
OOR12)-SO2-、Ph(2-COOR12)-SO2-（ここでR12は前述の
定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有するアル
キル基である）を示し、またはR1は-CO-R15（ここでR15
は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示
し、またはR1は-CO-OR15(ここでR15は前述の定義を有す
る)を示し、またはR1は-CO-(CH2)p-COOR12（ここでR12
は前述の定義を有しそしてｐは０、１または２である）
を示し、またはR1は-CH2PO(OR16)2、-CH2SO3Hまたは-CH
2-(5-(1H)−テトラゾリル)(ここでR16は各場合独立して
いて、Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し；好まし
くはR1はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素
原子１〜４個を有しそしてR11はＨである）を示し；R2
はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR21O
OC−アルキル−(ここでアルキル基は炭素原子１〜４個
を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアル
キル基である）を示し；R3は炭素原子１〜４個を有する
アルキル基（このアルキル基は１個以上のフッ素原子を
担持することもある）を示し、またはR3はシクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原
子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあ
る）を示し、またはR3は１−ナフチルまたは２−ナフチ
ル基を示しそしてｋは０または１であり、またはR3はシ
ス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０ま
たは１であり、またはR3はSi(Me)3またはCH(R32)2（こ
こでR32はシクロヘキシルまたはフェニル基である）を
示し；R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、
シクロヘキシルまたはフェニル基、好ましくはシクロヘ
キシルまたはフェニル基を示し；
【００２４】A2は式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ、好まし
くはIIIａで表される構造断片を示し、ここで、ｐは
０、１または２であり；ｍは１、２、３または４、好ま
しくは２または３であり；Ｙはメチレン基を示し；また
はＹはエチレン基を示しそして得られる５員環は１個ま
たは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基または１
個のオキソ基を４−位に担持していることもありまたは
不飽和であることもあり、またはＹは４−位にヘテロ原
子官能性を有して、-CH2-O-、-CH2-S-、CH2-SO-を示
し、またはＹはｎ−プロピレン基を示しそして得られる
６員環は１個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基また
は１個のオキソ基を５−位に、２個のフッ素原子を４−
または５−位の一方に担持していることもありまたは４
−および５−位が不飽和であることもあり、または炭素
原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持してい
ることもあり、またはＹは-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、
CH2-SO-CH2-を示し、またはＹは-CH2-CH2-CH2-CH2-を示
し；R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を示し、
またはR3はSi(Me)3基を示し；R5はＨまたは炭素原子１
〜４個を有するアルキル基、好ましくはＨまたはメチル
基を示し、またはR5は-(CH2)p-COOR51(ここでｐは０、
１または２でありそしてR51はＨまたは炭素原子１〜４
個を有するアルキル基であり、好ましくはｐは０であり
そしてR51はＨである)を示し；ｎは０、１、２、３また
は４、好ましくは１、２または３であり；
【００２５】Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ、好ま
しくはIVａまたはIVｂで表される構造断片を示し、ここ
で、X1、X2、X3、X4、X5およびX6は前述の定義を有し；
ｒは０または１であり；R6はＨまたは炭素原子１〜４個
を有するアルキル基、好ましくはＨであり；X1、X2、
X3、X4およびｒの好ましい組み合わせは、X1、X2および
X4がCH2であり、X3がCH-C(NH)-NH2でありそしてｒが０
または１であるか、またはX1、X2およびX4がCH2であ
り、X3がN-C(NH)-NH2でありそしてｒが０または１であ
るか、またはX1およびX3がNHであり、X2がC=NHであり、
X4がCH2でありそしてｒが０または１であるか、またはX
1およびX4がCH2であり、X2がC=NHであり、X3がNHであり
そしてｒが０または１であるか、またはX1がCH2であ
り、X2およびX4がNHであり、X3がC=NHでありそしてｒが
１であるか、またはX1、X2およびX4がCH2であり、X3がC
H-NH-C(NH)-NH2でありそしてrが０または１であるか、
またはX1が存在せず、X2およびX4がCH2であり、X3がCH-
C(NH)-NH2でありそしてｒが０であるか、またはX1が存
在せず、X2およびX4がCH2であり、X3がN-C(NH)-NH2であ
りそしてｒが０である、組み合わせであり；X1、X2、
X3、X4およびｒの特に好ましい組み合わせは、X1が存在
せず、X2およびX4がCH2であり、X3がN-C(NH)-NH2であり
そしてｒが０であるか、またはX1、X2およびX4がCH2で
あり、X3がCH-C(NH)-NH2でありそしてｒが１であるか、
またはX1、X2およびX4がCH2であり、X3がN-C(NH)-NH2で
ありそしてｒが０または１であるか、またはX1およびX3
がNHであり、X2がC=NHであり、X4がCH2でありそしてｒ
が１である、組み合わせであり；X5はC(NH)-NH2またはN
H-C(NH)-NH2、好ましくはC(NH)-NH2を示し；X6はCHまた
はＮを示す〕。
【００２６】好ましい態様によれば、本発明は式Ｉａに
おいてA1は式IIａで表される構造断片を示し、ここで、
ｋは０または１であり；R1はR11OOC−アルキル−（ここ
でアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、特にメチレ
ン、エチレンでありそしてR11はＨである)を示し、R2は
Ｈを示し；R3はシクロヘキシル基を示し；A2は式IIIａ
で表される構造断片を示し、ここで、Ｙはメチレン基、
エチレン基を示すか、またはｎ−プロピレン基を示しそ
して得られる６員環は炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル基を４−位に担持していることもあるが、好ましくは
Ｙはメチレン、エチレン基を示し；R5はＨを示し；Ｂは
式IVａで表される構造断片を示し、ここで、X1は存在せ
ず、X2およびX4はCH2であり、X3はN-C(NH)-NH2であり、
ｒは０でありそしてｎは１または２であるか、またはX1
およびX3はNHであり、X2はC=NHであり、X4はCH2であ
り、ｒは１でありそしてｎは２であるか、またはX1、X2
およびX4はCH2であり、X3はCH-C(NH)-NH2であり、ｒは
１でありそしてｎは１であるか、またはX1、X2およびX4
はCH2であり、X3はN-C(NH)-NH2であり、ｒは０または１
でありそしてｎは１または２である、化合物に関する。
さらにより好ましいのはＢが式IVｂ〔ここでX5はC(NH)-
NH2を示し、R6はＨである〕の構造断片を示しそしてｎ
が１である化合物である。
【００２７】本発明の好ましい化合物は、下記のとおり
である。 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab H-(R)Cgl-Pic-Pab HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab H-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab H-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab EtOOC-CH2-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab H-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab
【００２８】Me-OOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab Boc-(R)Cha-Pic-Pab Ac-(R)Cha-Pic-Pab Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab H-(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab (HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig H-(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac H-(R)Cha-Pro-Pac H-(R)Cgl-Ile-Pab H-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
【００２９】nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pabn HexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab H-(R)Cgl-Pro-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig HOOC-CH2-CH2(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp H-(R)Cha-Pig-(R,S)Itp HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig H-(R)Cha-Pro-Mig H-(R)Cha-Pro-Dig H-(R)Cha-Aze-Dig
【００３０】現在特に好ましい式Ｉａの化合物は下記の
とおりである。 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig
【００３１】前記の化合物表において、文字の／ａおよ
び／ｂは“ＲまたはＳ"について言及する炭素原子上で
の実質的に純粋な立体異性体を意味する。立体異性体は
本明細書中の実験部分に関する各化合物について確認さ
れうる。“R,S”は立体異性体の混合物を意味する。
【００３２】本発明によれば、下記の一般式Ｉｂの化合
物それ自体またはその生理学的に許容しうる塩およびそ
の立体異性体はキニノゲナーゼの強力な阻害剤であるこ
とが見出された。
【００３３】A1-A2-NH-(CH2)n-B Ｉｂ 〔式中、A1は式IIａ、IIｂまたはIIｅ、特にIIａまたは
IIｂで表される構造断片を示し、ここで、ｋは０、１、
２、３または４、好ましくは０または１であり；ｑは
０、１、２または３、好ましくは１であり；R1はＨ、炭
素原子１〜４個を有するアルキル基またはR11OOC−アル
キル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、
カルボニル基に対してα位に置換されることもあり、そ
のα置換基は基R17-(CH2)p-であり、ここでｐは０、１
または２でありそしてR17はメチル、フェニル、OH、COO
R12、CONHR12であり、ここでR12はＨまたは炭素原子１
〜４個を有するアルキル基であり、そしてR11はＨまた
は炭素原子１〜６個を有するアルキル基である)を示
し、またはR1はPh(4-COOR12)-CH2-（ここでR12は前述の
定義を有する）を示し、またはR1はR13-NH-CO−アルキ
ル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カ
ルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアル
キル基で置換されることもあり、そしてR13はＨ、炭素
原子１〜４個を有するアルキル基または-CH2COOR12であ
り、ここでR12は前述の定義を有する）を示し、またはR
1はR12OOC-CH2-OOC−アルキル−（ここでアルキル基は
１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα位に
炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されること
もあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示し、ま
たはR1はR14SO2-、Ph(4-COOR12)-SO2-、Ph(3-COOR12)-S
O2-、Ph(2-COOR12)-SO2-（ここでR12は前述の定義を有
しそしてR14は炭素原子１〜４個を有するアルキル基で
ある）を示し、またはR1は-CO-R15（ここでR15は炭素原
子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または
R1は-CO-OR15(ここでR15は前述の定義を有する)を示
し、またはR1は-CO-(CH2)p-COOR12（ここでR12は前述の
定義を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、
またはR1は-CH2PO(OR16)2、-CH2SO3Hまたは-CH2-(5-(1
H)−テトラゾリル)(ここでR16は各場合独立していて、
Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し；R2はＨ、炭素
原子１〜４個を有するアルキル基またはR21OOC−アルキ
ル−(ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R21
はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であ
る）を示し；
【００３４】R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基
（このアルキル基は１個以上のフッ素原子を担持するこ
ともある）を示し、またはR3はシクロペンチル、シクロ
ヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子１〜４個
を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、
またはR3はOR31基（ここでR31はＨまたは炭素原子１〜
４個を有するアルキル基である）で置換されたフェニル
基を示しそしてｋは０または１であり、またはR3は１−
ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０また
は１であり、またはR3はシス−またはトランス−デカリ
ン基を示しそしてｋは０または１であり、またはR3は４
−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（こ
れらはOR31基で置換されることもあり、ここでR31は前
述の定義を有する）を示しそしてｋは０または１であ
り、またはR3はSi(Me)3またはCH(R32)2（ここでR32はシ
クロヘキシルまたはフェニル基である）を示し；R4は
Ｈ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキ
シルまたはフェニル基、好ましくはＨを示し；A2は式II
IｂまたはIIIｃ、好ましくはIIIｂで表される構造断片
を示し、ここで、ｐは０、１または２であり；ｍは１、
２、３または４、好ましくは２または３であり；R3は前
述の定義を有し；ｎは０、１、２、３または４、好まし
くは１、２または３であり；
【００３５】Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ、好ま
しくはIVａまたはIVｂで表される構造断片を示し、ここ
で、X1、X2、X3、X4は前述の定義を有し；R6はＨまたは
炭素原子１〜４個を有するアルキル基、好ましくはＨま
たはメチル基であり；ｒは０または１であり；X1、X2、
X3およびX4は好ましい組み合わせは、X1、X2およびX4が
CH2であり、X3がCH-C(NH)-NH2でありそしてｒが０また
は１であるか、またはX1、X2およびX4がCH2であり、X3
がN-C(NH)-NH2でありそしてｒが０または１であるか、
またはX1およびX3がNHであり、X2がC＝NHであり、X4がC
H2でありそしてｒが０または１であるか、またはX1およ
びX4がCH2であり、X2がC＝NH、X3がNHでありそしてｒが
０または１であるか、またはX1がCH2であり、X2およびX
4がNHであり、X3がC=NHでありそしてｒが１であるか、
またはX1、X2およびX4がCH2であり、X3がCH-NH-C(NH)-N
H2でありそしてｒが０または１であるか、またはX1が存
在せず、X2およびX4がCH2であり、X3がCH-C(NH)-NH2で
ありそしてｒが０であるか、またはX1が存在せず、X2お
よびX4がCH2であり、X3がN-C(NH)-NH2でありそしてｒが
０である、組み合わせであり；X1、X2、X3およびX4の特
に好ましい組合せは、X1、X2およびX4がCH2であり、X3
がCH-C(NH)-NH2でありそしてｒが０であるか、または
X1、X2およびX4がCH2であり、X3がN-C(NH)-NH2でありそ
してｒが０または１である、組み合わせであり；X5はC
(NH)-NH2またはNH-C(NH)-NH2、好ましくはC(NH)-NH2を
示し；X6はCHまたはＮを示す〕。
【００３６】本発明の好ましい化合物は下記のとおりで
ある。 H-(R)Pro-Phe-Pab HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab H-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab H-(R)Cha-Phe-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Phe-Pab H-(R)Phe-Cha-Pab HOOC-CH2-(R)Phe-Cha-Pab H-(R)Cha-Cha-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Cha-Pab
【００３７】さらに本発明によれば、下記一般式Ｖの化
合物それ自体またはその生理学的に許容しうる塩および
その立体異性体が経口または非経口投与後においてセリ
ンプロテアーゼ特にトロンビンおよびキニノゲナーゼ例
えばカリクレインの強力な阻害剤であることが見出され
た。
【００３８】A1-A2-NH-(CH2)n-B-D 式Ｖ 〔式中、A1は式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄまたはIIｅ
【化６】 で表される構造断片を示し、上記式中、ｋは０、１、
２、３または４であり；ｍは１、２、３または４であ
り；ｑは０、１、２または３であり；
【００３９】R1はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル
基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα
位に置換されることもあり、そのα置換基は基R17-(C
H2)p-であり、ここでｐは０、１または２でありそしてR
17はCOOR12、CONHR12であり、ここでR12はＨまたは炭素
原子１〜４個を有するアルキル基またはベンジル基であ
り、そしてR11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するア
ルキル基またはベンジル基である）を示し、またはR1は
Ph(4-COOR12)-CH2-（ここでR12は前述の定義を有する）
を示し、またはR1はR13-NH-CO−アルキル−（ここでア
ルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニルに対し
てα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換さ
れることもあり、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を
有するアルキル基または-CH2COOR12であり、ここでR12
は前述の定義を有する）を示し、またはR1はR12OOC-CH2
-OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素
原子を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４
個を有するアルキル基で置換されることもあり、そして
R12は前述の定義を有する）を示し、またはR1はR14SO
2-、Ph(4-COOR12)-SO2-、Ph(3-COOR12)-SO2-、Ph(2-COO
R12)-SO2-（ここでR12は前述の定義を有しそしてR14は
炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、
またはR1は-CO-R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有
するアルキル基である）を示し、またはR1は-CO-OR
15(ここでR15は前述の定義を有する)を示し、またはR1
は-CO-(CH2)p-COOR12（ここでR12は前述の定義を有しそ
してｐは０、１または２である）を示し、またはR2は
Ｈ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR21OOC
−アルキル−(ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を
有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル基またはベンジル基である)を示し；
【００４０】R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基
（このアルキル基は１個以上のフッ素原子を担持するこ
ともある）を示し、またはR3はシクロペンチル、シクロ
ヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子１〜４個
を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、
またはR3はOR31基（ここでR31はＨまたは炭素原子１〜
４個を有するアルキル基である）で置換されたフェニル
基を示しそしてｋは０または１であり、またはR3は１−
ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０また
は１であり、またはR3はシス−またはトランス−デカリ
ン基を示しそしてｋは０または１であり、またはR3は４
−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（こ
れらはOR31基で置換されることもあり、ここでR31は前
述の定義を有する）を示しそしてｋは０または１であ
り、またはR3はSi(Me)3またはCH(R32)2（ここでR32はシ
クロヘキシルまたはフェニル基である）を示し；R4は
Ｈ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキ
シルまたはフェニル基を示し；A2、Ｂおよびｎは前記式
Ｉに記載の定義を有し；ＤはＺまたは(Z)2であり、ここ
でＺはベンジルオキシカルボニル基を示す〕。
【００４１】このベンジルオキシカルボニル基(Ｚまた
は(Z)2)はＢに存在するアミジノ−またはグアニジノ窒
素に結合する。好ましい組み合わせおよび特に好ましい
組み合わせは前記式Ｉに記載の場合と同じである。
【００４２】さらに本発明によれば、下記一般式Ｖａの
化合物それ自体またはその生理学的に許容しうる塩およ
びその立体異性体は経口および非経口投与後においてト
ロンビンの強力な阻害剤であることが見出された。
【００４３】A1-A2-NH-(CH2)n-B-D 式Ｖａ 〔式中、A1は式IIａ、IIｂ、IIｃまたはIIｄ、特にIIａ
またはIIｂで表される構造断片を示し、ここで、ｋは
０、１、２、３または４、好ましくは０または１であ
り；ｑは０、１、２または３、好ましくは１であり；R1
はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１
〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換される
こともあり、そのα置換基は基R17-(CH2)p-であり、こ
こでｐは０、１または２でありそしてR17はCOOR12、CON
HR12であり、ここでR12はＨ、炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基またはベンジル基であり、そしてR11はＨ
または炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベン
ジル基である）を示し、またはR1はPh(4-COOR12)-CH2-
（ここでR12は前述の定義を有する）を示し、またはR1
はR13-NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原
子１〜４個を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子
１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、
そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基
または-CH2COOR12であり、ここでR12は前述の定義を有
する）を示し、またはR1はR12OOC-CH2-OOC−アルキル−
（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、カル
ボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル基で置換されることもあり、そしてR12は前述の定義
を有する）を示し、またはR1はR14SO2-、Ph（4-COOR12)
-SO2-、Ph（3-COOR12)-SO2-、Ph(2-COOR12)-SO2-（ここ
でR12は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個
を有するアルキル基である）を示し、またはR1は-CO-R
15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基
である）を示し、またはR1は-CO-OR15(ここでR15は前述
の定義を有する)を示し、またはR1は-CO-(CH2)p-COOR12
（ここでR12は前述の定義を有しそしてｐは０、１また
は２である）を示し、または好ましくはR1はR11OOC−ア
ルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し
そしてR11は前述の定義を有する）を示し；
【００４４】R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル基またはR21OOC−アルキル−(ここでアルキル基は炭
素原子１〜４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４
個を有するアルキル基またはベンジル基である)を示
し；R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このア
ルキル基は１個以上のフッ素原子を担持することもあ
る）を示し、またはR3はシクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはフェニル基（これらは炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基で置換されることもある）を示し、または
R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋ
は０または１であり、またはR3はシス−またはトランス
−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり、また
はR3はSi(Me)3またはCH(R32)2（ここでR32はシクロヘキ
シルまたはフェニル基である）を示し；R4はＨ、炭素原
子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたは
フェニル基、好ましくはシクロヘキシルまたはフェニル
基を示し；A2、Ｂおよびｎは前記式Ｉａに記載の定義を
有し；ＤはＺまたは(Z)2であり、Ｚはベンジルオキシカ
ルボニル基を示す〕。
【００４５】好ましい整数、基または組み合わせおよび
特に好ましい組み合わせは、R11がＨ、炭素原子１〜６
個を有するアルキル基またはベンジル基である以外は前
記式Ｉａに記載の場合と同じである。
【００４６】式Ｖａを有する好ましい化合物は下記のと
おりである。 BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a BnOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/b BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z) Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
【００４７】BnOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2 BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac(Z) BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)n BuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)n HexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH2-CH2(BnOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z)
【００４８】特に好ましい化合物は下記のとおりであ
る。 BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)2 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z)
【００４９】さらに本発明によれば、下記一般式Ｖｂの
化合物それ自体またはその生理学的に許容しうる塩およ
びその立体異性体は経口または非経口投与後においてカ
リクレインの強力な阻害剤であることが見出された。
【００５０】A1-A2-NH-(CH2)n-B-D 式Ｖｂ 〔式中、A1は式IIａ、IIｂまたはIIｅ、特にIIａまたは
IIｂで表される構造断片を示し、ここで、ｋは０、１、
２、３または４、好ましくは０または１であり；ｑは
０、１、２または３、好ましくは１であり；R1はR11OOC
−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を
有し、カルボニル基に対してα位に置換されることもあ
り、そのα置換基は基R17-(CH2)p-であり、ここでｐは
０、１または２でありそしてR17はCOOR12、CONHR12であ
り、ここでR12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基であり、そしてR11はＨまたは炭素原子１〜６
個を有するアルキル基またはベンジル基である）を示
し、またはR1はPh(4-COOR12)-CH2-（ここでR12は前述の
定義を有する）を示し、またはR1はR13-NH-CO−アルキ
ル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カ
ルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアル
キル基で置換されることもあり、そしてR13はＨ、炭素
原子１〜４個を有するアルキル基または-CH2COOR12であ
り、ここでR12は前述の定義を有する）を示し、またはR
1はR12OOC-CH2-OOC−アルキル−（ここでアルキル基は
１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα位に
炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されること
もあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示し、ま
たはR1はR14SO2-、Ph(4-COOR12)-SO2-、Ph(3-COOR12)-S
O2-、Ph(2-COOR12)-SO2-（ここでR12は前述の定義を有
しそしてR14は炭素原子１〜４個を有するアルキル基で
ある）を示し、またはR1は-CO-R15（ここでR15は炭素原
子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または
R1は-CO-OR15(ここでR15は前述の定義を有する)を示
し、またはR1は-CO-(CH2)p-COOR12（ここでR12は前述の
定義を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、
または
【００５１】R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル基またはR21OOC−アルキル−(ここでアルキル基は炭
素原子１〜４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４
個を有するアルキル基またはベンジル基である)を示
し；R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このア
ルキル基は１個以上のフッ素原子を担持することもあ
る）を示し、またはR3はシクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはフェニル基（これらは炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基で置換されることもある）を示し、または
R3はOR31基（ここでR31はＨまたは炭素原子１〜４個を
有するアルキル基である）で置換されたフェニル基を示
しそしてｋは０または１であり、またはR3は１−ナフチ
ルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１で
あり、またはR3はシス−またはトランス−デカリン基を
示しそしてｋは０または１であり、またはR3は４−ピリ
ジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（これらは
OR31基で置換されることもあり、ここでR31は前述の定
義を有する）を示しそしてｋは０または１であり、また
はR3はSi(Me)3またはCH(R32)2（ここでR32はシクロヘキ
シルまたはフェニル基である）を示し；R4はＨ、炭素原
子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたは
フェニル基、好ましくはＨを示し；A2、Ｂおよびｎは前
記式Ｉｂに記載の定義を有し；ＤはＺまたは(Z)2であ
る〕。
【００５２】好ましい整数、基または組み合わせおよび
特に好ましい組み合わせは、R11がＨ、炭素原子１〜６
個を有するアルキル基またはベンジル基である以外は前
記式Ｉｂに記載の場合と同じである。
【００５３】式Ｖｂを有する好ましい化合物は下記のと
おりである。 Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z) MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
【００５４】さらに別の態様において本発明はペプチド
のセリンプロテアーゼ阻害剤の合成特にペプチドのトロ
ンビン阻害剤またはペプチドのキニノゲナーゼ阻害剤の
合成における出発物質としての、式
【化７】 で表される化合物の新規使用に関する。それはそのまま
で使用されうるかまたは窒素が保護基例えばベンジルオ
キシカルボニルでモノ−またはジ保護されたアミジノ基
を有する該化合物として使用されうる。アミジノ誘導体
の保護は、アミジノ化合物について本技術分野で知られ
た方法により実施される。この化合物はここでは“１−
アミジノ−４−アミノメチルベンゼン”または“H-Pa
b”と称する。この化合物は以前に、とりわけBiochem.
Pharm. vol 23, p. 2247〜2256に開示されている。
【００５５】しかし式
【化８】 で表される構造断片は医薬的に活性な化合物特にペプチ
ド化合物中の構造エレメントとして以前に開示されたこ
とはない。この断片がセリンプロテアーゼ阻害剤特にト
ロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤を有用なら
しめている。
【００５６】さらに別の態様において、本発明はトロン
ビン阻害剤の合成用出発物質としての式
【化９】 で表される化合物の新規使用に関する。該化合物は窒素
が保護基例えばベンジルオキシカルボニルでモノ−また
はジ保護されうるアミジノ基を有することもある。この
アミジノ誘導体の保護はアミジノ化合物について本技術
分野で知られた方法により実施される。該化合物は本明
細書中では“１−アミジノ−４−アミノメチルシクロヘ
キサン”または“H-Pac”と称する。該化合物は以前にE
P-A1-1774号に開示されている。
【００５７】しかし式
【化１０】 で表される構造断片は有用なトロンビン阻害剤中の構造
エレメントとして以前に開示されたことはない。
【００５８】さらに別の態様において本発明は式
【化１１】 で表される新規化合物およびセリンプロテアーゼ阻害剤
特にトロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤の合
成における出発物質としての該化合物の使用に関する。
該化合物は窒素が保護基例えばベンジルオキシカルボニ
ルでモノ−またはジ保護されたアミジノ基を有すること
もある。このアミジノ誘導体の保護はアミジノ化合物に
関して本技術分野で知られた方法により実施される。こ
の化合物は本明細書中では“４−アミノエチル−１−ア
ミジノピペリジン”または“H-Rig”と称する。
【００５９】しかし式
【化１２】 で表される構造断片は、医薬的に活性な化合物特にペプ
チド化合物中の構造エレメントとして以前に開示された
ことはない。この断片がセリンプロテアーゼ阻害剤特に
トロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤を有用な
らしめている。
【００６０】さらに別のの態様において本発明は式
【化１３】 で表される新規化合物およびセリンプロテアーゼ阻害剤
特にトロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤の合
成における出発物質としての該化合物の使用に関する。
該化合物は窒素が保護基例えばベンジルオキシカルボニ
ルでモノ−またはジ保護されたアミジノ基を有すること
もある。このアミジノ誘導体の保護はアミジノ化合物に
関して本技術分野で知られた方法により実施される。こ
の化合物は本明細書中では“1,3−ジアザ−２−イミノ
−４−アミノメチルシクロヘキサン”または“H-Itp”
と称する。
【００６１】しかし式
【化１４】 で表される構造断片は医薬的に活性な化合物特にペプチ
ド化合物中の構造エレメントとして以前に開示されたこ
とはない。この断片がセリンプロテアーゼ阻害剤特にト
ロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤を有用なら
しめている。
【００６２】さらに別の態様において本発明は式
【化１５】 （式中ｎは１または２であり、ｓは０または１である）
で表される新規化合物およびセリンプロテアーゼ阻害剤
特にトロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤の合
成における出発物質としての該化合物の使用に関する。
該化合物は窒素が保護基例えばベンジルオキシカルボニ
ルでモノ−またはジ保護されたアミジノ基を有すること
もある。このアミジノ誘導体の保護はアミジノ化合物に
関して本技術分野で知られた方法により実施される。こ
れらの化合物の命名は下記のとおりである。
【００６３】１−アミジノ−３−アミノメチルピロリジ
ンまたは“H-Nig"(ｎが１そしてｓが１である場合） １−アミジノ−３−アミノエチルピロリジンまたは“H-
Hig"(ｎが２そしてｓが１である場合） ３−アミノメチル−１−アミジノアゼチジンまたは“H-
Mig"(ｎが１そしてｓが０である場合） ３−アミノエチル−１−アミジノアゼチジンまたは“H-
Dig"(ｎが２そしてｓが０である場合）
【００６４】しかし式
【化１６】 で表される構造断片は、医薬的に活性な化合物特にペプ
チド化合物中の構造エレメントとして以前に開示された
ことはない。この断片がセリンプロテアーゼ阻害剤特に
トロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤を有用な
らしめている。
【００６５】さらに別の態様において本発明は窒素がベ
ンジルオキシカルボニル基でモノ−またはジ保護された
アミジノ基を有する新規化合物であり、該化合物の例は
下記のとおりである。４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルアミジノ）ベンゼン(H-Pab
(Z))、４−アミノメチル−１−（N,N−ジ（ベンジルオ
キシカルボニル）アミジノ）ベンゼン(H-Pab(Z)2)、４
−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミジノ）シクロヘキサン(H-Pac(Z))、４−アミノメチ
ル−１−（N,N−ジ（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ジノ）シクロヘキサン(H-Pac(Z)2)、４−アミノエチル
−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノピペリ
ジン(H-Rig(Z))、４−アミノエチル−１−N,N′−ジ
（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ）ピペリジン(H
-Rig(Z)2)、(3RS)−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミジノ)−３−アミノメチルピロリジン(H-Nig
(Z))、(3RS)−１−（N,N−ジ(ベンジルオキシカルボニ
ル)アミジノ）−３−アミノメチルピロリジン(H-Nig(Z)
2)、(3RS)−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノ)−３−アミノエチルピロリジン(H-Hig(Z))、(3RS)
−１−（N,N′−ジ(ベンジルオキシカルボニル）アミジ
ノ）−３−アミノエチルピロリジン(H-Hig(Z)2)、３−
アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノ）アゼチジン(H-Mig(Z))、３−アミノメチル−１
−（N,N′−ジ(ベンジルオキシカルボニル）アミジノ)
アゼチジン(H-Mig(Z)2)、３−アミノエチル−１−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン(H-D
ig(Z))、３−アミノエチル−１−(N,N′−ジ（ベンジル
オキシカルボニル）アミジノ）アゼチジン(H-Dig
(Z)2)。
【００６６】前記化合物は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｖ、Ｖａ
およびＶｂで表される特許請求の範囲に記載のペプチド
誘導体を製造するための出発物質として使用される。
【００６７】医薬および薬学的用途 本発明はまたヒトまたは動物の生体においてトロンビン
阻害を必要とする状態および生理学的疾患特に炎症性疾
患を治療するための組成物および方法をも提供する。
【００６８】本発明のトロンビン阻害化合物は、特にヒ
トを含む動物において血栓症並びに血液および組織中の
過凝血性状態を治療または予防するのに有用であると予
想される。それらはさらに例えばアルツハイマー病およ
び膵炎のような過凝血性兆候はないが、望ましくない過
剰なトロンビンの存在する状態において有用であると予
想される。これらの化合物が治療および／または予防に
おいて可能な有用性を有する疾患状態としては静脈血栓
症および肺塞栓症、動物血栓症例えば心筋梗塞、不安定
なアンギナ、血栓症に基づく発作および末梢動脈血栓症
並びに通常は動脈性細動中の心房からまたは経体膣壁心
筋梗塞症後の左心室からの全身性塞栓症を挙げることが
できる。さらにこれらの化合物はアテローム性動脈硬化
症例えば冠状動脈疾患、脳動脈疾患および末梢動脈疾患
の予防における有用性が予想される。さらに、これらの
化合物は種々の作用機構を有する任意の抗血栓剤例えば
抗血小板剤のアセチルサリチル酸と一緒にした場合に、
相乗的な抗血栓作用を有することが予想される。さら
に、これらの化合物は血栓性疾患特に心筋梗塞症での血
栓分解剤とともに有用であることが予想される。さら
に、これらの化合物は血栓崩壊、経皮性血管形成外科(P
TCA)および心臓バイパス形成手術後の再閉塞の予防にお
いて有用性が予想される。さらに、これらの化合物は顕
微手術および血管手術一般後の再血栓の予防において有
用性が予想される。さらに、これらの化合物はバクテリ
ア、多様な外傷、中毒または他のいずれかの機構により
惹起される散在性の血管内凝固の治療および予防におい
て有用性が予想される。さらに、これらの化合物は血液
が身体中の異物表面例えば血管グラフト、血管分布性幹
（vascular stemts)、血管カテーテル、機械的および生
物学的人工器官または他のいずれかの医療器具と接触す
る場合の抗凝固処置において有用であると予想される。
さらに、これらの化合物は血液が、例えば心肺機械を用
いる心臓血管手術中または血液透析中のように身体外で
医療器具と接触する場合の抗凝固処置において有用であ
ることが予想される。
【００６９】さらに予想される本発明の抗凝固性化合物
の有用性は、患者の生体内で用いるカテーテルおよび機
械器具のすすぎ並びに血液、血漿および生体外のその他
の血液製剤を保存するための抗凝固剤にある。
【００７０】本発明の抗炎症性阻害化合物は特にヒトを
含む動物において炎症性疾患例えば喘息、鼻炎、膵炎、
じんま疹、炎症性腸疾患および関節炎の治療および予防
に有用であると予想される。生物学的に許容しうる担体
または希釈剤を有するかまたは有しない有効量のキニノ
ゲナーゼ阻害化合物は、単独でまたは他の治療剤と組み
合わせて使用することができる。
【００７１】これらの化合物は、知られた操作により発
色性基質を用いて評価されるようにカリクレインの活性
を阻害する。本発明化合物の抗炎症作用は例えば、気道
粘膜または腸粘膜におけるアレルゲン生起による滲出性
炎症過程での該化合物の阻害によって調べることができ
る。
【００７２】医薬製剤 本発明化合物は活性成分を遊離塩基または医薬的に許容
しうる無毒性有機または無機の酸付加塩例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、乳酸塩、
酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、トリフルオロ酢酸塩等を医薬的に許容しうる剤形で
含有する医薬製剤の形態で通常は経口、直腸、皮下、鼻
内、気管内、気管支内、非経口または吸入投与されう
る。処置すべき疾患および患者並びに投与経路により、
それらの組成物は種々の用量で投与されうる。
【００７３】剤形はそれ自体知られた技法により調製さ
れる固形半固形または液体の製剤であることができた。
通常、活性物質は製剤の0.1〜99重量％であるが、さら
に具体的には非経口用製剤では0.1〜50重量％でありそ
して経口用製剤では0.2〜75重量％である。ヒトの治療
処置において本発明化合物の１日当たりの適当な投与量
は経口用では約0.001〜100mg／kg体重であり、非経口用
では0.001〜50mg／kg体重である。
【００７４】製 造 本発明のさらに別の目的は前記化合物の製造方法であ
る。式ＩおよびＶの化合物は、Ｎ−末端アミノ酸を用い
る場合には後に標準手法で第２アミノ酸が加えられる
が、Ｎ−末端保護されたジペプチドまたはアミノ酸を下
記化合物 Ｈ2Ｎ−(ＣＨ2)n−Ｘ （式中ｎは０、１、２、３または４であり、ＸはＢまた
はＢ−Ｄであり、ここでＢは式Ｉに記載の定義を有しそ
してＤは式Ｖに記載の定義を有する）それ自体またはそ
のグアニジノ窒素またはアミジノ窒素がアミン保護基例
えばベンジルオキシカルボニル基またはtert−ブチルオ
キシカルボニル基またはｐ−トルエンスルホニル基でモ
ノまたはジ保護されている該化合物またはＸがＢに変換
されうる基である該化合物に結合させ、次いで保護基を
除去するかまたはＮ−末端窒素の脱保護およびそれに続
くＮ−末端窒素のアルキル化を行い、所望により知られ
た方法で脱保護し、所望により生理学的に許容しうる塩
を形成させそして反応が立体異性体混合物を生成する場
合にはそれらを標準クロマトグラフィーまたは再結晶法
で場合により分割し、所望により単一の立体異性体を単
離することからなる方法によって製造されうる。
【００７５】より詳細には式ＩまたはＶの化合物は下記
方法のいずれかにより製造されうる。 方法Ｉａ 式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択され、標準的なペ
プチド結合により製造されたＮ−末端保護されたジペプ
チドを標準的にペプチド結合を用いて下記化合物
【化１７】 と、下記式
【化１８】 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミ
ノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルおよびベ
ンジルオキシカルボニルでありそしてQ1は-C(NH)-NH2、
-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NH)-NH2、-NH-C
(NH)-NH-W2、-N(W2)-C(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-
W2（ここでW2はアミノ保護基例えばtert−ブチルオキシ
カルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）で
あり、またはQ1は-CN、-CO-NH2または-CS-NH2であっ
て、ここで該基はその後アミジノ基に変換され〔例えば
Q1＝-C(NH)-NH2が得られる〕、またはQ1はNH2またはNH-
W2（ここでW2は前述の定義を有する）であって、ここで
Q1が-NH-W2（この場合のW2はW1に対して垂直でなければ
ならない）の場合には本技術分野で知られた方法によっ
てW2−基の脱保護を行った後にそのアミノ基はグアニジ
ノ基(Q1＝-NH-C(NH)-NH2が得られる）に変換される〕に
示されるように結合させる。
【００７６】最終化合物は使用するQ1−基の性質により
任意の以下の方法： 保護基の除去〔Q1＝-C(NH)-NH2、-C(NW2)-NH-W2、-C(N
H)-NH-W2、-NH-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)NH-W2、-N(W2)-C
(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-W2である場合〕；また
はW1−基の選択的脱保護〔例えばQ1＝-C(NW2)-NH-W2、-
C(NH)-NH-W2、-NH-C(NH)-W2、-N(W2)-C(NH)-NH-W2また
は−NH-C(NW2)-NH-W2(この場合のW2はW1に垂直でなけれ
ばならない）である場合〕およびそれに続く本技術分野
で知られた方法によるＮ−末端窒素のアルキル化および
所望による知られた方法での脱保護；を用いて製造され
うる。
【００７７】方法Ｉｂ 式ＩまたはＶ中のA2から選択され標準的方法により製造
されたＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチド
結合を用いて下記式
【化１９】 の化合物と、下記式
【化２０】 〔式中ｎ、W1およびQ1は前述の定義を有する）に示され
るように結合させ、次いでW1−基の脱保護を行いそして
保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方
法Ｉａに記載の保護されたペプチドを得る。次いで方法
Ｉａに従って最終ペプチドの合成を続ける。
【００７８】方法IIａ 式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択され、標準的なペ
プチド結合により製造されたＮ−末端保護されたジペプ
チドを標準的なペプチド結合を用いて下記化合物式
【化２１】 と、下記式
【化２２】 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミ
ノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルおよびベ
ンジルオキシカルボニルでありそしてQ1は-C(NH)-NH2、
-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NH)-NH2、-NH-C
(NH)-NH-W2、-N(W2)-C(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-
W2（ここでW2はアミノ保護基例えばtert−ブチルオキシ
カルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）で
あり、またはQ1は-CN、-CO-NH2またはCS-NH2であって、
ここで該基はその後アミジノ基に変換され（他のQ1＝-C
(NH)-NH2が得られる）、またはQ1はNH2またはNH-W2（こ
こでW2は前述の定義を有する）であって、ここでQ1が-N
H-W2（この場合のW2はW1に垂直でなければならない）の
場合には本技術分野で知られた方法によってW2−基の脱
保護を行った後にそのアミノ基は引続きグアニジノ基(Q
1＝-NH-C(NH)-NH2が得られる）に変換される〕に示され
るように結合させる。
【００７９】最終化合物は使用するQ1−基の性質により
任意の以下の方法： 保護基の除去〔Q1＝-C(NH)-NH2、-C(NW2)-NH-W2、-C(N
H)-NH-W2、-NH-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)NH-W2、-N(W2)-C
(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-W2である場合〕;また
はW1−基の選択的脱保護〔例えばQ1＝-C(NW2)-NH-W2、-
C(NH)-NH-W2、-NH-C(NH)-W2、-N(W2)-C(NH)-NH-W2また
は−NH-C(NW2)-NH-W2(この場合のW2はW1に垂直でなけれ
ばならない）である場合〕およびそれに続く本技術分野
で知られた方法によるＮ−末端窒素のアルキル化および
所望による知られた方法での脱保護；を用いて製造され
うる。
【００８０】方法IIｂ 式ＩまたはＶ中のA2から選択され、標準的方法により製
造されたＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチ
ド結合を用いて式
【化２３】 の化合物と、下記式
【化２４】 〔式中ｎ、W1およびQ1は前述の定義を有する）に示され
るように結合させ、次いでW1−基の脱保護を行いそして
保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方
法IIａに記載の保護されたペプチドを得る。次いで方法
IIａに従って最終ペプチドへの合成を続ける。
【００８１】方法IIIａ 式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択され、標準的なペ
プチド結合により製造されたＮ−末端保護されたジペプ
チドを標準的なペプチド結合を用いて下記化合物
【化２５】 と、下記式、
【化２６】 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、そしてX1、X2およ
びX4がCH2である場合にはｒは０または１でありまたはX
2およびX4がCH2でありそしてX1が存在しない場合にはｒ
は０であり、W1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert−ブ
チルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル
でありそしてQ2は-C(NH)-NH2、-C(NW2)-NH-W2または-C
(NH)-NH-W2（ここでW2はアミノ保護基例えばtert−ブチ
ルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルで
ある）であるかまたはQ2はW2と同じであり、そこでW2基
（この場合W2はW1に垂直でなければならない）の脱保護
後そのアミノ基は引続き本技術分野で知られた方法によ
り保護されていないかＮ−保護されたかまたはN,N′−
ジ保護されたグアニジン化試薬を使用してグアニジノ基
に変換されるQ2-C(NH)-NH2、-C(NW2)-NH-W2または-C(N
H)-NH-W2が得られる〕に示されるように結合させる。
【００８２】最終化合物は使用するQ2−基の性質により
任意の以下の方法： 保護基の除去〔Q1＝-C(NH)-NH2、-C(NW2)-NH-W2または-
C(NH)-NH-W2である場合〕；またはW1−基の選択的脱保
護〔例えばQ2＝-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2(この場合
のW2はW1に垂直でなければならない）である場合〕およ
びそれに続く本技術分野で知られた方法によるＮ−末端
窒素のアルキル化および所望による知られた方法での脱
保護；を用いて製造されうる。
【００８３】方法IIIｂ 式ＩまたはＶ中のA2から選択され、標準的方法により製
造されたＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチ
ド結合を用いて式
【化２７】 の化合物と、下記式
【化２８】 (式中ｎ、ｒ、X1、X2およびX4、W1およびQ2は前述の定
義を有する）に示されるように結合させ、次いでW1−基
の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ
酸と結合させて前記方法IIIａに記載の保護されたペプ
チドを得る。次いで方法IIIａに従って最終ペプチドへ
の合成を続ける。
【００８４】方法IVａ 式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択され、標準的なペ
プチド結合により製造されたＮ−末端保護されたジペプ
チドを標準的なペプチド結合を用いて下記化合物
【化２９】 と、下記式
【化３０】 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミ
ノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルまたはベ
ンジルオキシカルボニルでありそしてW3はＨまたはアミ
ノ保護基例えばアリールスルホニル、ベンジルオキシカ
ルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルである）
に示されるように結合させる。
【００８５】最終化合物は任意の以下の方法： 保護基の除去；またはW1−基（W1はW3に垂直でなければ
ならない）選択的脱保護およびそれに続くＮ−末端窒素
のアルキル化および所望により脱保護；を用いて製造さ
れうる。
【００８６】方法IVｂ 式ＩまたはＶ中のA2から選択され、標準的方法により製
造されたＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチ
ド結合を用いて式
【化３１】 の化合物と、下記式
【化３２】 （式中ｎ、W1およびW3は前述の定義を有する）に示され
るように結合させ、次いでW1−基（(W1はW3に垂直でな
ければならない)の脱保護を行いそして保護された形態
のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方法IVａに記載の
保護されたペプチドを得る。次いで方法IVａに従って最
終ペプチドへの合成を続ける。
【００８７】以下の記載により本発明の性状を説明す
る。 実験 一般的な実験操作 質量スペクトルはエレクトロスプレインターフェースを
具備したFinnigan MATTSQ 700三重四重極質量分光計に
よって記録した。1H NMRおよび13C NMRの各測定はBRUKE
R AC-P 300およびBRUKER AM 500の各分光計で実施さ
れ、前者では1H周波数500.14 MHzおよび13C周波数125.7
6 MHzで操作し、後者では1Hおよび13C周波数それぞれ30
0.13 MHzおよび75.46 MHzで操作した。
【００８８】各資料は約10〜50mgで次の溶媒；CDCl
3（同位体純度＞99.8％)、CD3OD(同位体純度＞99.95
％)、D2O(同位体純度＞99.98％）またはDMSO-d6（同位
体純度＞99.8％）のいずれかの0.6ml中に溶解した。す
べての溶媒はDr. Glaser AG, Baselより購入した。
【００８９】CDCl3およびCD3OD中の1Hおよび13C化学シ
フト値は、外標準としてのテトラメチルシランに関す
る。D2O中の1H化学シフトは３−(トリメチルシリル）−
d4−プロパン酸のナトリウム塩を基準としており、D2O
中の13C化学シフトは1,4−ジオキサン（67.3ppm）を基
準として表示されており、双方とも外標準である。外標
準での換算はある場合には内標準に比べて小さなシフト
差を生ずることがあるが、しかし1H化学シフトの差は0.
02ppmより小さく、そして13Cの場合には0.1ppmより小さ
い。
【００９０】プロリンまたは“プロリン様”残留物を含
有するペプチド配列の1H NMRスペクトルは、２組の共鳴
を示すことがよくある。これはアミド結合周辺の回転に
関して寄与する２種の配座の存在に対応し、そこではプ
ロリンはアミド結合のＮ−部分である。これらの配座は
シスおよびトランスと命名される。本発明の化合物にお
いて配列(R)Cha-Aze-、(R)Cha-Pro-および(R)Cha-Pic-
は主配座(＞90％）として一方の配座を有して、シス−
トランス平衡を生ずることが多い。それらの場合におい
ては主要の回転異性体の1H化学シフトのみが報告されて
いる。副次的な回転異性体のシグナルが明確に分割され
る場合においてのみ、それらはNMR−証拠データ中に報
告されている。同じ基準がCDCl3中のNH−シグナルにも
当てはまり、そこでそれらのシグナルが明確に分割され
る場合においてのみそれらはNMR−証拠データ中に報告
されている。これは前記各中間体のいくつかについて報
告されるプロトンの数はその化学式から予想されるプロ
トンの数よりも少ないということを意味している。
【００９１】薄層クロマトグラフィーは市販のMerck Si
licagel 60F254コーティングガラスまたはアルミニウム
プレートで実施した。視覚化はUV光線の組み合わせ、Et
OH（95％）372ml、濃H2SO4 13.8ml、濃酢酸4.2mlおよび
ｐ−メトキシベンズアルデヒドまたはホスホモリブデン
酸試薬（EtOH（95％）中の５〜10重量％）10.2mlを混合
することにより調製した溶液の噴霧次に加熱によって実
施された。フラッシュクロマトグラフィーは大気圧下で
Merckシリカゲル(40〜63mm、230〜400メッシュ）上にお
いて実施した。
【００９２】逆相高性能液体クロマトグラフィー（実施
例中ではRPLCと称する）は分析用（4.6mm×250mm)、半
調製用(１″×250mm)および調製用(２″×500mm)クロマ
トグラフィーのために相異なる寸法を有する３種の逆相
Kromasil 100、Ｃ８カラム（EKa-Nobel社製）を具備し
たWaters M-590装置で実施し、226nmで検出した。凍結
乾燥はLeybold-Heraeus, Lyovac GT2型装置で実施し
た。
【００９３】出発物質の製造 Boc-(R)Pgl-OH Boc-(R)Cha-OH（下記参照）について記載したのと同じ
方法でH-(R)Pgl-OHから製造した。
【００９４】Boc-(R)Cha-OH １Ｍ NaOH 130mlおよびTHF 65ml中に溶解したH-(R)Cha-
OH 21.55ｇ（125.8ミリモル）の溶液に(Boc)2O 30ｇ（1
37.5ミリモル）を加え、その混合物を室温で4.5時間撹
拌した。THFを蒸発させ、さらに水150mlを加えた。アル
カリ水溶液相をEtOAcで２回洗浄し次いで２Ｍ KHSO4で
酸性化し、EtOAc 150mlで３回抽出した。合一した有機
相を水、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を
蒸発させて標記化合物30.9ｇ（90.5％）を白色固形物と
して得た。
【００９５】Boc-(R)Hop-OH Boc-(R)Cha-OHについて記載したのと同じ方法でH-(R)Ho
p-OHから製造した。1 H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 2.00 (m,
1H), 2.22 (m, 1H), 2.75 (bt, 2H), 4.36 (bs, 1H),
5.05 (bs, 1H)，7.15-7.33 (m, 5H)
【００９６】４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミ
ノメチル）ピリジン THF 100ml中に溶解した４−アミノメチルピリジン10.81
ｇ(100ミリモル)の溶液に、THF 70ml中に溶解したBoc2O
24ｇ(110ミリモル)を10℃で20分間加えた。その溶液を
そのままで室温にし、４時間撹拌した（反応中に沈殿が
生成し、スラリーは赤色になった）。溶媒を除去し、残
留物をEtOAc中に溶解し次いでシリカゲルで濾過した。
溶媒を蒸発させて標記化合物を赤色油状物として得、そ
れを放置して結晶化させた。粗生成物はそれ以上精製し
ないで使用した。1 H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 4.32 (d,
2H), 5.05 (bs, 1H(NH)), 7.2 (d, 2H), 8.55 (d, 2H)
【００９７】４−アミノメチル−１−(Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアミジノ)−ベンゼン（H-Pab(Z)） (ｉ) ４−シアノベンジルアジド 水50ml中のナトリウムアジド20.23ｇ(0.31モル)の溶液
を周囲温度でDMF 200ml中の４−シアノベンジルブロミ
ド49.15ｇ（251ミリモル）に加えた。発熱反応が起こ
り、1.5時間後にその反応混合物をトルエン（注意：潜
在的に爆発性のアジド化合物の分離を回避するために、
水を加える前に反応混合物にトルエンを加えるのが好ま
しい）200mlおよび水500mlで希釈した。水性相をさらに
別のトルエン50mlで２回抽出した。合一した有機抽出物
を水50mlで２回および塩水で洗浄し、最後に乾燥し（Mg
SO4）次いで濾過した。この溶液はそのまま次の工程で
使用した。1 H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.4 (s, 2H), 7.4 (d, 2
H), 7.7 (d, 2H)
【００９８】(ii) ４−アミジノベンジルアジド 無水エタノール250mlと前記工程(ｉ)からの溶液（約200
ml）との混合物中に塩化水素を−５℃で飽和するまで泡
立たせた。８℃で24時間貯蔵し、溶媒の大部分を蒸発さ
せ次いで無水エーテルの添加により沈殿させて白色結晶
を得、それを濾過により単離し次いでアンモニアアルコ
ール液1.8Ｌ中に溶解した。48時間後に溶媒の大部分を
除去し、3.75Ｍ NaOH溶液200mlを加えて４−アミジノベ
ンジルアジドを無色結晶として沈殿させた。結晶を濾過
により単離した。この時点で４−アミジノベンジルアジ
ドの収量は22.5ｇ(全体で51％)であった。
【００９９】エチルイミダトベンジルアジド塩酸塩：1 H-NMR (500MHz, CD3OD): δ 1.6 (t, 3H), 4.5 (s, 2
H), 4.65 (q, 2H), 4.8(br s, 2H), 7.6 (d, 2H), 8.1
(d, 2H) ４−アミジノベンジルアジド：1 H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 4.3 (s, 2H), 5.7 (br s,
3H)，7.3 (d, 2H), 7.6 (d, 2H)13 C-NMR (125MHz, CDCl3): アミジン炭素: δ 165.5
【０１００】(iii) ４−(ベンジルオキシカルボニルア
ミジノ)ベンジルアジド 前記(ii)からの結晶をメチレンクロリド500ml中に溶解
し、得られた溶液を乾燥し（K2CO3）、濾過し次いでト
リエチルアミン27ml(194ミリモル）を加えた。反応混合
物を氷浴中で冷却しながらその撹拌溶液にベンジルクロ
ロホルメート25mlを徐々に加えた。30分後にさらにベン
ジルクロロホルメート２mlを加え、さらに30分間撹拌を
続けた。引続き水を加え、その水性相を２Ｍ HClでpH７
に調整した。有機相を乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空中
で除去した。４−(ベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）ベンジルアジドを最終的にエーテル／メチレンクロ
リド／ヘキサンから無色結晶として単離した。1 H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 4.4 (s, 2H), 5.3 (s, 2
H), 6.3-7.0 (br s, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 7.5 (d, 2
H), 7.9 (d, 2H)，9.3-9.6 (br s, 1H)13 C-NMR (125MHz, CDCl3): アミジン炭素: δ 167.5
【０１０１】(iv) ４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミジノ）−ベンゼン（H-Pab
(Z)） THF 160ml中に溶解した前記(iii)からの４−(ベンジル
オキシカルボニルアミジノ）ベンジルアジドにトリフェ
ニルホスフィン26.3ｇ(100ミリモル）を室温で加えた。
16時間後にトリフェニルホスフィン6.6ｇ（25ミリモ
ル）を加え、その溶液を４時間放置し次いで溶媒を真空
中で除去した。残留物をメチレンクロリド中に溶解し、
２Ｍ HClで抽出した。水性相をメチレンクロリドおよび
エーテルで洗浄し、引続き3.75Ｍ水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ性にした。メチレンクロリドで抽出し次いで
乾燥し（K2CO3)、溶媒を真空中で除去して黄色油状物20
ｇ（シアノベンジルブロミドから出発した全収率は28％
である）を得、それは放置すると固化した。1 H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.2-2.2 (br s, 2H), 3.8
(s, 2H)，5.2 (s, 2H), 7.2-7.35 (m, 5H), 7.4 (d, 2
H), 7.8 (d, 2H)，9.1-9.6 (br s, 1H)13 C-NMR (125MHz, CDCl3): アミジンおよびカルボニル
の各炭素：δ 164.6および168.17
【０１０２】H-Pig(Z)2 (ｉ) ４−(tert−ブチルオキシカルボニル−アミノメ
チル)ピペリジン MeOH 125ml中に溶解した４−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノメチルピリジン17.7ｇの溶液に５％ Rh／Al2
O3 ２ｇを加え、その混合物を一夜0.34MPaで水素化し
た。1H-NMRにより水素化が不完全であることが示され
た。そこで触媒を濾去し、溶媒を真空中で除去し、残留
物を酢酸100ml中に溶解し、５％ Rh／Al2O3２ｇを加
え、その混合物を0.34MPaで４日間水素化した。触媒を
濾去し、大部分の酢酸を真空中で除去した。残留物に水
50mlを加えた後にその混合物を５Ｍ NaOHでアルカリ性
にし、水相を１×200ml＋１×100mlのCH2Cl2で抽出し
た。合一した有機相を水25mlで洗浄し次いで乾燥した
（MgSO4)。溶媒を蒸発させて茶色がかった油状物17.2ｇ
を得、それをジエチルエーテル50ml中に溶解した。ペン
タン200mlを加えて沈殿を得、それを濾去して茶色粉末
7.7ｇを得た。母液を蒸発させて白色油状物７ｇを得
た。この茶色粉末をEtOAc 100ml中に溶解し、有機相を
１×50ml＋１×25mlの１Ｍ KHSO4で洗浄した。合一した
酸性相を２Ｍ NaOHでアルカリ性にし、１×200ml＋１×
75mlのEtOAcで抽出した。合一した有機相を乾燥し、蒸
発させて標記化合物5.2ｇを白色粉末として得た。上記
母液から得られた白色油状物を同様に処理してさらに生
成物3.4ｇを得た。全収率40％。1 H-NMR (500MHz, CDCl3, ３：１の２個の回転異性体の
混合物)：多い方の回転異性体: δ 1.11 (dq, 2H), 1.4
4 (s, 9H), 1.49-1.60 (m, 1H), 1.63-1.70 (m,2H), 2.
58 (dt, 2H), 2.93-3.03 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 4.75
(bs, 1H(NH)) 少ない方の回転異性体から生じる分割されたシグナルは
δ 1.21（dq）および1.91（dt）に現れる。
【０１０３】(ii) Boc-Pig(Z)2 CH3CN 60ml中に溶解した４−（tert−ブチルオキシカル
ボニル−アミノメチル）ピペリジン２ｇ（9.33ミリモ
ル）の溶液にN,N′−（ジベンジルオキシカルボニル）
メチルイソチオ尿素3.34ｇ（9.33ミリモル）を加え、そ
の混合物を60℃で22時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残
留物をEtOAc中に溶解した。有機相を２×20mlの１Ｍ KH
SO4、１×20mlの水、１×20mlのブラインで洗浄し次い
で乾燥した（MgSO4)。溶媒を蒸発させ次いで溶離剤とし
て石油エーテル／EtOAc(１：１）を使用するフラッシュ
クロマトグラフィーにかけて、所望の生成物2.43ｇ（50
％）を得た。1 H-NMR (500MHz, CDCl3): 特にピペリジン環中のいくつ
かのシグナルは分子内交換作用により選択的にさらに広
げられている。これはピペリジン環の２−および６−CH
2基について特に明白であり、それは3.7〜4.5ppmに幅広
のピークを示す。 δ 1.19-1.31 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.63-1.80 (m,
3H), 2.66-3.05 (m, 4H), 3.7-4.5 (bs, 2H), 4.65 (b
t, 1H(NH)), 5.13(s, 4H), 7.2-7.4 (m, 10H),10.5 (b
s, 1H(NH))
【０１０４】(iii) H-Pig(Z)2 HCl(g)で飽和したEtOAc ５ml中に溶解したBoc-Pig(Z)2
163mg（0.31ミリモル)の溶液を周囲温度で３時間20分撹
拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をCH2Cl2 30ml中に溶
解した。有機相を２Ｍ NaOH ５ml、１×５mlの水、１×
５mlのブラインで洗浄し次いで乾燥した（MgSO4)。溶媒
を蒸発させて標記化合物100mg（76％）を得た。1 H-NMR (500MHz, CDCl3): 特にピペリジン環中のいくつ
かのシグナルは分子内交換作用により選択的にさらに広
げられている。これはピペリジン環の２−および６−CH
2基について特に明白であり、それは3.7〜4.5ppmに幅広
のピークを示す。 δ 1.18-1.37 (m, 2H), 1.46-1.63 (m, 1H), 1.68-1.83
(m, 2H)，2.57 (d, 2H), 2.86-3.03 (m, 2H), 3.7-4.5
(bs, 2H), 5.13 (s，4H), 7.2-7.4 (m, 10H)
【０１０５】４−アミノメチル−１−(Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアミジノ)−シクロヘキサン(H-Pac(Z)×
2HCl) (ｉ) Ｎ−〔Ｎ−４−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミジノベンジル〕tert−ブチルカルバメート メチレンクロリド25ml中に溶解した４−（ベンジルオキ
シカルボニル）アミジノベンジルアミン1.81ｇ（6.4ミ
リモル）およびトリエチルアミン１ml（7.1ミリモル）
の撹拌した氷冷溶液に(Boc)2O 1.466ｇ（6.7ミリモル）
を加えた。20分以上経過後にメチレンクロリドを加え、
その混合物を５％酢酸および10％炭酸ナトリウム溶液で
洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空中で溶媒
を除去して残留物を得、それをメチレンクロリド／ヘキ
サンから結晶化させることができた。収量は1.66ｇ（68
％）であった。
【０１０６】(ii) Ｎ−〔Ｎ−４−アミジノベンジル〕
tert−ブチルカルバメート エタノール50ml中におけるＮ−〔４−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミジノベンジル〕tert−ブチルカルバメ
ート1.60ｇ(4.2ミリモル)、酢酸５mlおよび10％パラジ
ウム／木炭160mgの混合物を水素雰囲気中で２時間撹拌
した。触媒をセライトでの濾過により除去し、溶媒を真
空中で除去して標記化合物のアセテートを定量収率で得
た。
【０１０７】(iii) Ｎ−〔４−アミジノシクロヘキシ
ルメチル〕tert−ブチルカルバメート Ｎ−〔４−アミジノベンジル〕tert−ブチルカルバメー
トのアセテート17ミリモルをメタノール100ml中で５％
ロジウム／アルミナ863mgの存在下において3.4MPaで20
時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空
中で除去した。残留物を水中に溶解し、その溶液を水酸
化ナトリウムで塩基性にした。引続きメチレンクロリド
で抽出し、合一した有機相を乾燥し（炭酸カリウム）、
溶媒を真空中で除去して標記化合物3.8ｇ(87％）を得
た。
【０１０８】(iv) Ｎ−〔Ｎ−４−（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミジノシクロヘキシルメチル〕tert−ブチ
ルカルバメート メチレンクロリド40ml中に溶解したＮ−〔４−アミジノ
シクロヘキシル〕tert−ブチルカルバメート2.04ｇ（８
ミリモル）、トリエチルアミン1.23ml(8.8ミリモル）お
よびDMAP 197mgの撹拌溶液にベンジルクロロホルメート
1.25ml(8.8ミリモル）を０℃で加えた。10分後に反応混
合物をメチレンクロリドで希釈し、水、希酢酸および炭
酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機相をシリカカラ
ムに適用し次いで増加する量の酢酸エチルを含有するメ
チレンクロリドで溶離して標記化合物2.49ｇ（80％）を
得た。
【０１０９】(ｖ) ４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミジノ）シクロヘキサン（H-Pa
c(Z)×2HCl） 酢酸エチル40ml中に溶解したＮ−〔４−（ベンジルオキ
シカルボニル）アミジノシクロヘキシルメチル〕tert−
ブチルカルバメート２ｇ(5.1ミリモル）の溶液に塩化水
素を通した。10分後にメタノールを加え、溶媒のいくら
かを真空中で除去して標記化合物のジ塩酸塩を結晶化さ
せた。
【０１１０】４−アミノメチル−１−(Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアミジノ)ピペリジン（H-Pig(Z)×HCl） (ｉ) ４−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ
メチル）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）ピペリジン（Boc-Pig(Z)) ４−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチ
ル）ピペリジン7.8ｇ(36.4ミリモル）およびＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素8.98ｇ
（40ミリモル）をエタノール25ml中で混合した。この混
合物を60〜70℃で６時間加熱し、室温で２日間放置し
た。溶媒を蒸発させ、残留物をCH2Cl2中に溶解した。有
機層を0.3Ｍ KHSO4で２回およびブラインで１回洗浄し
た。合一した有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し次いで
蒸発させた。粗生成物を溶離剤として段階的勾配のCH2C
l2／MeOH（100／０、97／３、95／５、90／10）を用い
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記生
成物5.22ｇ（37％）を得た。
【０１１１】(ii) H-Pig(Z)×HCl（４−アミノメチル
−１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペ
リジン HCl(g)で飽和した酢酸エチル100ml中にBoc-Pig(Z) 5.22
ｇ（13.5ミリモル）を溶解した。この混合物を１時間放
置し次いで蒸発させた。残留物を水中に溶解し、ジエチ
ルエーテルと酢酸エチルとの混合物で洗浄した。水層を
凍結乾燥して標記化合物4.0ｇ(91％）を得た。1 H-NMR (D2O, 300MHz): δ 1.40-1.60 (m, 2H), 2.05
(bd, 2H)，2.19 (m, 1H), 3.07 (d, 2H), 3.34 (bt, 2
H), 4.08 (bd, 2H)，5.40 (s, 2H), 7.5-7.63 (m, 5H) MS m/z 291 (M+＋１)
【０１１２】４−アミノエチル−１−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノピペリジン（H-Rig(Z)） (ｉ) １−ベンジルオキシカルボニルアミジノ−４−ヒ
ドロキシエチルピペリジン アセトニトリル50ml中の４−ヒドロキシエチルピペリジ
ン6.2ｇ(0.028モル）およびＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素3.6ｇ（0.028モル）の混
合物を一夜還流した。蒸発させ次いで酢酸エチルを用い
たシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ
て標記化合物3.5ｇ（41％）を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.1-1.85 (m, 7H), 2.83
(bt, 2H)，4.70 (bt,2H), 4.18 (bd, 2H), 5.12 (s, 2
H), 6.9-7.2 (m, 2H)，7.2-7.5 (m, 5H)
【０１１３】(ii) １−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノ−４−メシルオキシエチルピペリジン １−ベンジルオキシ−カルボニルアミジノ−４−ヒドロ
キシエチルピペリジン3.50ｇ（0.0115モル）、メチレン
クロリド40ml中のトリエチルアミン1.15ｇ（0.0115モ
ル）およびテトラヒドロフラン10mlの氷冷溶液にメシル
クロリド1.30ｇ（0.115モル）を滴加した。反応混合物
を１時間撹拌させた。混合物を水中に注ぎ、有機層を保
持した。水性層をメチレンクロリドで抽出し、合一した
有機層を水洗し、乾燥し（Na2SO4）次いで蒸発させた。
生成物はそれ以上精製せずに次の工程で使用した。収
量：4.4ｇ（100％）。1 H-NMR (500MHz, CDCl3) d 1.15-1.3 (m, 2H), 1.65-1.
8 (m，5H), 2.84 (bt,2H), 3.01 (s, 3H), 4.20 (bd, 2
H), 4.27 (t，2H), 5.12 (s, 2H), 7.1-7.5 (m, 7H)
【０１１４】(iii) ４−アジドエチル−１−ベンジル
オキシカルボニルアミジノピペリジン ジメチルホルムアミド100ml中に粗１−ベンジルオキシ
カルボニルアミジノ−４−メシルオキシエチルピペリジ
ン4.4ｇ（0.0115モル）を溶解し、ナトリウムアジド4.5
ｇ（0.069モル）を加えた。混合物を100℃で2.5時間加
熱した。次にそれを水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出
した。合一した有機相を水洗し、乾燥し(Na2SO4)次いで
蒸発させた。残留物を溶離剤として酢酸エチル／ヘプタ
ン １／１を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーにかけた。収量：3.0ｇ（79％）。1 H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.20 (dq, 2H), 1.5-1.8
(m, 5H)，2.85 (dt, 2H), 3.35 (t, 2H), 4.22 (bd, 2
H), 5.13 (s, 2H)，6.9-7.2 (b, 2H), 7.2-7.45(m, 5H)
【０１１５】(iv) ４−アミノエチル−１−ベンジルオ
キシカルボニルアミジノピペリジン（H-Rig(Z)) 水30mlに10％Pd／Ｃ 0.40ｇを加えた。水素化ホウ素ナ
トリウム1.0ｇ（0.031モル）を水30ml中に溶解し、それ
をPd／Ｃおよび水の氷冷撹拌したスラリーに慎重に加え
た。４−アジドエチル−１−ベンジルオキシカルボニル
アミジノピペリジン2.9ｇ（8.8ミリモル）をテトラヒド
ロフラン80ml中に溶解し、この溶液を上記の氷冷スラリ
ー水溶液に滴加した。室温で４時間撹拌後に混合物を再
び氷冷し、２Ｍ HCl 30mlを加えた。この混合物をセラ
イトで濾過し、セライトをさらに別の水ですすいだ。テ
トラヒドロフランを蒸発させ、水性相を酢酸エチルで洗
浄した。水性相を２Ｍ NaOHでアルカリ性にし、メチレ
ンクロリドで３回抽出した。合一した有機相を水洗し、
乾燥し（Na2SO4）次いで蒸発させた。生成物はそれ以上
精製せずに次の工程で使用した。1 H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.1-1.5 (m, 6H), 1.55-1.
65 (m，1H), 1.73 (bd, 2H), 2.72 (b, 2H), 2.81 (dt,
2H), 4.20 (bd，2H), 5.12 (s, 2H), 6.9-7.2(b, 2H),
7.2-7.5 (m, 5H)
【０１１６】(3RS)−１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミジノ）−３−アミノメチルピロリジン（H-(R,S)N
ig(Z)） (ｉ) (3RS)−３−ヒドロキシメチルピロリジン (3RS)−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピロリジ
ン（上記H-(R,S)Hig(Z)(ｉ)を参照）16.4ｇ（0.0857モ
ル）をPd／Ｃ(10％）1.6ｇ、水５mlおよびエタノール15
0mlとともに混合し、混合物を0.26MPaで一夜水素化し
た。ハイフロ（hyflo）で濾過し、溶媒を蒸発させた後
に1H-NMRは反応が完了していないことを示した。５ml水
／150mlエタノール中でPd／Ｃ(10％）1.6ｇ上において
0.26MPaで３日間水素化を続けて還元を完了させた。ハ
イフロで濾過し、溶媒を蒸発させて生成物を定量収率で
得た。
【０１１７】(ii) (3RS)−１−(Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン (3RS)−３−ヒドロキシメチルピロリジン1.01ｇ（0.01
モル）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチ
ルイソ尿素2.29ｇ(0.011モル）をトルエン中に溶解し
（アミンは非常に可溶性ではなかった）、３時間60℃に
加熱し続いて室温で一夜撹拌した。混合物を蒸発させ、
1H-NMRによりその反応が完了していないことが示され
た。そこでその混合物をアセトニトリル15ml中に溶解
し、60℃で３時間加熱し次いで室温で一夜撹拌した。溶
媒を蒸発させ、混合物をCH2Cl2中に溶解し、１回水洗
し、乾燥し（Na2SO4）、濾過しそして蒸発させた。粗生
成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH 95／５を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物0.70ｇ
（25％)を得た。 MS m/z 278 (M+＋１)
【０１１８】(iii) (3RS)−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルアミジノ）−３−メシルオキシメチルピロリ
ジン (3RS)−１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）
−３−ヒドロキシメチルピロリジン0.7ｇ(2.53ミリモ
ル）およびトリエチルアミン0.70ml(5.05ミリモル)をジ
エチルエーテル／CH2Cl2 １／１ 15ml中に溶解し、その
混合物を０℃に冷却した。ジエチルエーテル３ml中に入
れたメタンスルホニルクロリド0.25ml（3.29ミリモル）
を徐々に加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。溶
媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解し次いで0.
3Ｍ KHSO4溶液で抽出した。水層をCH2Cl2で１回洗浄し
た。水層を10Ｍ NaOH溶液で中性にし、CH2Cl2で２回抽
出した。合一した有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し次
いで蒸発させて標記化合物0.450ｇ（50％）を得た。
【０１１９】(iv) (3RS)−１−(Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ）−３−アジドメチルピロリジン (3RS)−１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）
−３−メシルオキシメチルピロリジン0.450ｇ(1.27ミリ
モル）およびナトリウムアジド0.124ｇ（1.9ミリモル）
をジメチルホルムアミド10ml中に溶解し、60℃で４時間
加熱し次いで室温で一夜撹拌した。水を加え、その混合
物をトルエン／酢酸エチル ２／１で２回抽出した。合
一した有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し次いで蒸発さ
せた。粗生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH 95／５を
用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生
成物0.262ｇ（68％）を得た。 MS m/z 303 (M+＋１)
【０１２０】(ｖ) (3RS)−１−(Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ）−３−アミノメチルピロリジン（H-
(R,S)Nig(Z)） Pd／Ｃ(10％)32mgおよびH2O 2.6mlを混合し、穏和な窒
素流を通した。H2O 2.6ml中のNaBH4 98mgを加え、次にM
eOH ７ml中に溶解した(3RS)−１−(Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルアミジノ）−３−メシルオキシメチルピロリ
ジン262mg(0.87ミリモル）を徐々に加えた。その混合物
を１時間放置した。１Ｍ HCl ５mlを加え、その混合物
をハイフロで濾過した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、
残留する水層を酢酸エチルで１回洗浄し、NaOH溶液でア
ルカリ性にし、次いでCH2Cl2で数回抽出した。合一した
有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し次いで蒸発させて生
成物130mg（54％）を得た。 MS m/z 277 (M+＋１)
【０１２１】(3RS)−１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミジノ）−３−アミノエチルピロリジン（H-(R,S)H
ig(Z)） (ｉ) (3RS)−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピ
ロリジン アルゴン雰囲気下、ジエチルエーテル160ml中に入れた
水素化アルミニウムリチウム6.22ｇのスラリーに(3RS)
−１−ベンジル−２−オキソ−４−メトキシカルボニル
ピロリジン25.2ｇ(0.1063モル)を徐々に加えた。混合物
を一夜撹拌し次に１時間加熱還流した。反応混合物を室
温に冷却し、0.2ｇのNa2SO4×10H2Oを加え、次いで水６
ml、3.75Ｍ NaOH溶液18mlおよび水６mlをこの順序で徐
々に加えた。スラリーを過剰の水からNa2SO4／セライト
を用いて乾燥し、濾過し次いで蒸発させて生成物（20.3
ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.64-1.77 (m, 1H), 1.93
-2.07 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 2H), 2.51 (dd, 1H),
2.62 (dd, 1H)，2.82 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H),3.59
(s, 2H), 3.67 (dd, 1H)，7.15-7.40 (m, 5H)
【０１２２】(ii) (3RS)−１−ベンジル−３−クロロ
メチルピロリジン CHCl3 220ml中に溶解した(3RS)−１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシメチルピロリジン15.3ｇ（0.08モル）の還流溶
液に、CHCl3 60ml中に溶解したチオニルクロリド330ml
の溶液を徐々に加え、１時間還流を続けた。混合物を蒸
発させ、残留物を水中に溶解した。水層を酢酸エチルで
洗浄し、次に0.2Ｍ NaOH溶液でアルカリ性にした。水層
を酢酸エチルで３回抽出し、合一した有機層を乾燥し(N
a2SO4)、濾過し次いで蒸発させて生成物を定量収率（1
6.8ｇ）で得た。1 H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.55 (m, 1H), 2.05 (m,
1H), 2.38 (dd, 1H),2.48-2.64 (m, 3H；それの 2.58
(t, 2H)), 2.73 (dd, 1H), 3.51 (d, 2H), 3.60 (s, 2
H), 7.2-7.4 (m, 5H)
【０１２３】(iii) (3RS)−１−ベンジル−３−シアノ
メチルピロリジン (3RS)−１−ベンジル−３−クロロメチルピロリジン16.
8ｇ(0.08モル）およびシアン化ナトリウム5.88ｇ（0.12
モル）をジメチルスルホキシド250ml中に溶解した。混
合物を60℃で２日間そして室温で１週間撹拌した。水を
加え、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合一し
た有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過
し次いで蒸発させて生成物14.7ｇ（92％）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ 1.55 (m, 1H), 2.13 (m,
1H)，2.35 (dd, 1H),2.42 (t, 2H), 2.44-2.59 (m, 2
H), 2.65 (m, 1H)，2.73 (dd, 1H), 3.61 (s, 2H), 7.2
-7.4(m, 5H)
【０１２４】(iv) (3RS)−１−ベンジル−３−アミノ
エチルピロリジン アルゴン雰囲気下、ジエチルエーテル74ml中における水
素化アルミニウムリチウム2.94ｇのスラリーに、ジエチ
ルエーテル220ml中に溶解した(3RS)−１−ベンジル−３
−シアノメチルピロリジン14.7ｇ（0.0734モル）を徐々
に加えた。その混合物を一夜撹拌し、それに水６ml、3.
75Ｍ NaOH溶液18mlおよび水６mlを加えた。スラリーを
過剰の水からNa2SO4／セライトで乾燥し、吸引濾過し次
いで蒸発させて生成物14.84ｇ（99％）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.41 (m, 1H), 1.51 (q,
2H)，1.90-2.10 (m, 2H; その 2.05 (dd, 1H)), 2.18
(m, 1H), 2.43 (m，1H), 2.55-2.73 (m, 3H), 2.80 (明
白なt, 1H), 3.58 (明白なd，2H), 7.15-7.4 (m, 5H)
【０１２５】(ｖ) (3RS)−１−ベンジル−３−(Ｎ−te
rt−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン (3RS)−１−ベンジル−３−アミノエチルピロリジン14.
84ｇ（0.0726モル）、１Ｍ NaOH溶液72.6ml、水76mlお
よびTHF 145mlの混合物にジtert−ブチルジカルボネー
ト17.44ｇ(0.08モル）を加え、その混合物を一夜撹拌し
た。その溶液を濃縮し、酢酸エチルで３回抽出した。合
一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4)、
濾過し次いで蒸発させた。粗生成物を溶離剤として段階
的勾配のCH2Cl2／MeOH（95／５，90／10）を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物14.69
ｇ（80％）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.25-1.65 (m, 12H; その
1.40 (s, 9H)), 1.90-2.25 (m, 3H), 2.46 (m, 1H),
2.67 (m, 1H)，2.80 (明白なt, 1H), 3.09 (m,2H), 3.5
9 (s, 2H), 4.60 (bs，NH), 7.15-7.35 (m, 5H)
【０１２６】(vi) (3RS)−３−（Ｎ−tert−ブチルオ
キシカルボニルアミノエチル）ピロリジン (3RS)−１−ベンジル−３−（Ｎ−tert−ブチルオキシ
カルボニルアミノエチル）ピロリジン3.1ｇ（0.01モ
ル）をエタノール(95％）40ml中でパールマン触媒（Pea
rlman's catalyst)（Pd(OH)2) 0.6ｇを用いて0.28MPaで
一夜水素化した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を蒸発
させた後に1H-NMRにより反応が完了しなかったことが分
かった。そこでパールマン触媒0.6ｇをエタノール(95
％）40ml中でもう一度加え、その混合物をH2雰囲気下0.
28MPaで一夜処理した。セライトで濾過し、溶媒を蒸発
させて生成物を定量収率（2.18ｇ）で得た。 MS m/z 214 (M+)
【０１２７】(vii) (3RS)−１−(Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルアミジノ）−３−アミノエチルピロリジン
（H-(R,S)Hig(Z)） (3RS)−３−(Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ
エチル）ピロリジン2.18ｇ（0.0102ミリモル）およびＮ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素
2.81ｇ（0.0125モル）をトルエン30ml中に溶解し、60〜
70℃に８時間加熱し、次いで室温で１日間撹拌した。0.
3Ｍ KHSO4溶液を加え、水層をトルエンと酢酸エチルと
の混合物で洗浄し、２日間放置し、その間にBoc基を除
去した。酸性の水相をアルカリ性にし、CH2Cl2で４回抽
出した。合一した有機層を乾燥し（Na2SO4)、濾過し次
いで蒸発させて標記化合物2.0ｇ（51％）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 330K, 300MHz): δ 1.45-1.7 (m, 3H),
2.07 (m，1H), 2.26(m, 1H), 2.74 (t, 2H), 3.00 (明
白なt, 1H), 3.33 (明白なq, 1H), 3.45-3.80(m, 2H),
5.12 (s, 2H), 6.72 (bs，2NH)，7.15-7.45 (m, 5H)
【０１２８】(4RS)−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−
４−アミノエチルシクロヘキサン（H-(R,S)Itp(Ts)） (ｉ) (4RS)−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−カ
ルボキシシクロヘキサンJournal of Org. Chem., p.46,
1971に記載の方法と同様に製造された。
【０１２９】(ii) (4RS)−1,3−ジアザ−２−トシルイ
ミノ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキサン 乾燥THF 330ml中における(4RS)−1,3−ジアザ−２−ト
シルイミノ−４−カルボキシシクロヘキサン9.9ｇ（33
ミリモル）の冷スラリー（氷浴温度）にLiAlH412.9ｇ
（345ミリモル）を慎重に加えた。反応混合物を室温で
一夜撹拌した。反応混合物をFieser & Fieserに従っ
て、例えば水12.9ｇ、3.75Ｍ NaOH 38.7ｇ、水12.9ｇ、
Na2SO4、CH2Cl2およびセライトを混合物に加えることに
より後処理し次いで濾過した。溶媒を蒸発させて所望生
成物7.0ｇ(75％）を得た。 MS m/z 284 (M+＋１)
【０１３０】(iii) (4RS)−1,3−ジアザ−２−トシル
イミノ−４−メシルオキシメチルシクロヘキサン トリエチルアミン6.9ml(49.4ミリモル）およびCH2Cl2 1
25ml中における(4RS)−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ
−４−ヒドロキシメチルシクロヘキサン7.0ｇ(24.7ミリ
モル）の冷スラリー(氷浴温度)にMsCl 2.9ml (37.1ミリ
モル）を慎重に加えた。１時間15分後に水を加え、有機
相を分離し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し次いで蒸発させ
て標記化合物を定量収率で得た。 MS m/z 362 (M+＋１)
【０１３１】(iv) (4RS)−1,3−ジアザ−２−トシルイ
ミノ−４−シアノメチルシクロヘキサン (4RS)−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−メシルオ
キシメチルシクロヘキサン8.9ｇ（24.7ミリモル）およ
びNaCN 1.3ｇ(27.2ミリモル）をDMSO 75ml中に溶解し
た。40℃で60時間撹拌後にさらにNaCN 0.31ｇ(６ミリモ
ル）を加え、その溶液を65℃で３時間撹拌した。水150m
lを加え、溶液から結晶を沈殿させた。それらを濾去
し、乾燥して所望生成物5.4ｇ（75％）を得た。 MS m/z 293 (M+＋１)
【０１３２】(4RS)−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−
４−アミノエチルシクロヘキサン（H-(R,S)Itp(Ts)） THF 90ml中の(4RS)−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−
４−シアノメチルシクロヘキサン2.4ｇ（8.2ミリモル）
の冷却した（氷浴温度）スラリーにLiAlH4 935mgを慎重
に加えた。２時間撹拌した後にH2O １ｇ、3.75Ｍ NaOH
３ｇ、H2O １ｇ、Na2SO4、セライトおよびCH2Cl2を加え
た。その混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去して所望
生成物2.2ｇ（90％）を得た。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 1.52-1.71 (m, 3H), 1.88-
1.96 (m，1H), 2.37 (s, 3H), 2.64-2.73 (m, 2H), 3.2
-3.4 (m, 2H, 溶媒シグナルと一部分重なっている), 3.
44-3.53 (m, 1H), 7.28 (d, 2H)，7.71 (d, 2H)
【０１３３】(4s)−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−
４−アミノエチルシクロヘキサン（H-(S)Itp(Ts)） H-(R,S)Itp(Ts)について記載した方法と同様に光学的に
純粋な2,4−ジアミノ酪酸から出発して製造した。1 H NMR (300.13MHz, CDCl3): δ 0.97-1.15 (s 幅広, 1
H), 1.48-1.69 (m, 3H), 1.84-1.95 (m, 1H), 2.37 (s,
3H), 2.68-2.82 (m, 1H), 2.86-2.98 (m, 1H), 3.22-
3.44 (m, 2H), 3.45-3.58 (m, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.7
2 (d, 2H)13 C NMR (300.13MHz, CDCl3): δ グアニジン炭素154.0
5
【０１３４】H-Aze-OEt×HCl H-Pic-OEt×HClについて記載した方法と同様にH-Aze-OH
（下記参照）から製造した。
【０１３５】H-Aze-OMe×HCl Seebach D et al., Liebigs Ann. Chem., p.687, 1990
に記載の方法によって製造した。
【０１３６】H-Pab(Z)×HCl EtOHに溶解した粗H-Pab(Z)(約１ｇ／10ml)の溶液にイソ
プロパノール中の５ＭHCl １モル当量を加え、その溶液
から直ちにH-Pab(Z)×HClが沈殿することにより製造し
た。濾過後その沈殿を冷EtOHで２回洗浄し次いで乾燥し
て標記化合物を約定量収率で得た。
【０１３７】H-Pic-OEt×HCl Ｌ−ピペコリン酸4.0ｇ(0.031モル）を無水エタノール1
00ml中でスラリー状にし、HCl(気体）を慎重に泡立たせ
て透明な溶液を得た。それを氷浴中で冷却し、チオニル
クロリド17mlを15分かけて滴加した。氷浴を外し、混合
物を2.5時間還流した。溶媒を蒸発させて生成物を塩酸
塩として定量収率で得た。1 H-NMR (300MHz, D2O): δ 1.33 (t, 3H), 1.8-2.1 (m,
5H)，2.3-2.5 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 1H), 3.5-3.7
(m, 1H), 4.14 (dd，1H), 4.44 (q, 2H)
【０１３８】H-(R,S)βPic-OMe ×HCl メタノール８ml中に入れたニペコチン酸2.0ｇ（15.5ミ
リモル）の混合物を氷浴中で冷却し、チオニルクロリド
2.76ｇ（23.2ミリモル）を加えた。その混合物を室温で
20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を少量のメタ
ノール中に溶解し、ジエチルエーテルを加え、H-(R,S)
βPic-OMe×HClを白色結晶として沈殿させた。濾過によ
り結晶2.57ｇ（92％）が単離された。
【０１３９】Boc-(R)Cgl-OH Boc-(R)-Pgl-OH 32.6ｇ(0.13モル)をメタノール300ml中
に溶解し、Rh／Al2O3５ｇを加えた。その溶液を5.2〜2.
8MPaで３日間水素化した。濾過し次いで溶媒を蒸発させ
た後に、NMRにより標記化合物のメチルエステル約25％
の存在が示された。粗物質をTHF 500ml中に溶解し、水3
00mlおよびLiOH 20ｇを加えた。その混合物を一夜撹拌
し、THFを蒸発させた。残留する水相をKHSO4で酸性化
し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層を水洗
し、乾燥し（Na2SO4）次いで蒸発させて所望生成物28.3
ｇ（83％）を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.9-1.7 (m, 20H), 4.0-
4.2 (m，1H), 5.2 (d,1H)
【０１４０】Boc-(R)Cgl-OSu CH3CN 25ml中に溶解したBoc-(R)Cgl-OH 2.01ｇ（7.81ミ
リモル）およびHOSu 1.83ｇ（15.6ミリモル）の氷冷溶
液にDCC 1.69ｇ（8.2ミリモル）を加え、反応混合物を
そのままにして室温にした。３日間撹拌した後に沈殿し
たDCUを濾去し、溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に
溶解し、有機相をH2O、 KHSO4、NaHCO3、ブラインで洗浄し
次いで乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させて標記化合物
を定量収率で得た。
【０１４１】Boc-(R)Cha-OSu Boc-(R)Cha-OH（１eq.)、HOSu（1.1eq）およびDCCまた
はCMF-CDI（1.1eq）をアセトニトリル（約2.5ml／ミリ
モル酸）中に溶解し、室温で一夜撹拌した。反応中に生
成した沈殿を濾去し、溶媒を蒸発させ、生成物を真空乾
燥した。(CME-CDIが反応中に使用される場合には、CH3C
Nの蒸発後に残留物をEtOAc中に溶解し、有機相を水洗し
次いで乾燥した）。溶媒を蒸発させて標記化合物を得
た。1 H-NMR (500MHz, CDCl3, 約１：１の２個の回転異性体)
0.85-1.1 (m, 2H), 1.1-1.48 (m, 4H), 1.5-1.98 (m,
16H; その1.55 (bs, 9H)), 2.82 (bs, 4H), 4.72 (bs,
1H, 多い方の回転異性体)，4.85 (bs, 1H, 少ない方の
回転異性体)
【０１４２】Boc-(R)Hoc-OH Boc-(R)Hop-OH（上記参照）3.2ｇ(11.46ミリモル）をメ
タノール（75ml）中に溶解した。活性酸化アルミニウム
上のロジウム（Rh／Al2O3)0.5ｇを加え、その混合物を
水素雰囲気下0.41MPaで18時間撹拌した。触媒をハイフ
ロで濾去し、溶媒を蒸発させて生成物を約定量収率で得
た。1 H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 0.90 (m, 2H), 1.08-1.33
(m, 6H)，1.43 (s, 9H), 1.60-1.74 (m, 6H), 1.88 (b
s, 1H), 4.27 (bs，1H)
【０１４３】Boc-(R)Hoc-OSu Boc-(R)Cha-OSuについて記載のと同じ方法でBoc-(R)Hoc
-OHから製造した。 Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-OH J.Y.L. Chung et al., Journal of Organic Chemistry,
No.1，pp.270〜275,1990に記載の方法に従って製造し
た。
【０１４４】Boc-(R)Cgl-Aze-OH (ｉ) Boc-(R)Cgl-Aze-OMe CH3CN 40ml中におけるBoc-(R)Cgl-OH 3.86ｇ（15ミリモ
ル）、H-Aze-OMe×HCl2.27ｇ（15ミリモル）およびDMAP
2.75ｇ（22.5ミリモル）の撹拌混合物にEDC3.16ｇ（1
6.5ミリモル）を５℃で加えた。反応混合物を室温で48
時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc 150ml
およびH2O 20ml中に溶解した。分離した有機層を２×20
mlの0.5Ｍ KHSO4、２×10mlのNaHCO3（飽和）、１×10m
lのH2O、１×10mlのブラインで洗浄し次いで乾燥した(M
gSO4）。溶媒を蒸発させて標記化合物4.91ｇ（92％）を
得、このものをそれ以上精製せずに次の工程で使用し
た。1 H NMR (500MHz, CDCl3, 0.1ｇ／ml): 多い方の回転異
性体，0.83-1.35 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.47-1.84
(m, 6H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 1H), 3.7
2 (s, 3H), 3.94-4.06 (m，1H), 4.07-4.15 (m, 1H),
4.39-4.47 (m, 1H), 4.68 (dd, J=9.1，J=5.1, 1H), 5.
09 (d, J=9.2, 1H)。少ない方の回転異性体からの分割
されたピーク, 2.27-2.35 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.8
0-3.87(m, 1H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.92 (d, J=9.2,
1H), 5.21 (dd，J=9.1, J=5, 1H)
【０１４５】(ii) Boc-(R)Cgl-Aze-OH Boc-(R)Cgl-Aze-OMeの加水分解はBoc-(R)Cha-Pic-OEt
(下記参照)について記載の方法に従って実施した。生成
物をEtOH／アセトン／水（１／１／3.95）から結晶化さ
せた。収率80％。1 H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 0.85-1.3 (m, 5H), 1.40
(s, 9H)，1.5-1.9 (m,6H), 1.95-2.2 (m, 2H), 3.92
(m, 1H), 4.09 (m，1H), 4.35 (m, 1H), 4.95 (m, 1H),
5.16 (bd, 1H)
【０１４６】Boc-(R)Cgl-Pic-OH (ｉ) Boc-(R)Cgl-Pic-OMe トルエン（25ml）およびDMF(５ml）中に溶解したBoc-
(R)Cgl-OH(2.086ｇ, 8.1ミリモル）およびトリエチルア
ミン（1.13ml, 8.1ミリモル）の溶液にピバロイルクロ
リド（1.0ml, 8.1ミリモル）を加えた。引続きDMF（20m
l）中のH-Pic-OMe×HCl（1.46ｇ，8.1ミリモル）および
トリエチルアミン(1.13ml, 8.1ミリモル）の混合物を氷
浴温度で加えた。反応混合物を徐々に室温まで加温さ
せ、24時間後にそれを水で希釈し、トルエンで抽出し
た。0.3Ｍ KHSO4、10％Na2CO3およびブラインで洗浄し
た後に、溶媒を真空中で除去して無色油状物2.52ｇ（81
％）を得、このものをそれ以上精製せずに使用した。1 H-NMR (500MHz, CDCl3, ５：１の割合の２個の回転異
性体) δ 0.8-1.8(m, 25H), 2.25 (d, 1H), 2.75 (t, 1
H, 少ない方の回転異性体), 3.3 (t, 1H), 3.7(s, 3H),
3.85 (d, 1H), 4.3 (t, 1H，少ない方の回転異性体),
4.5-4.6 (m, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.30 (d, 1H)
【０１４７】(ii) Boc-(R)Cgl-Pic-OH Boc-(R)Cha-Pic-OEt（下記参照）の加水分解の方法に従
い、前記(ｉ)からの生成物を用いて製造した。生成物を
ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから結晶化し
た。1 H-NMR (500MHz, CDCl3, ５：１の割合の２個の回転異
性体) δ 0.8-1.8 (m,25H), 2.3 (d, 1H), 2.8 (t, 1H,
少ない方の回転異性体), 3.3 (t, 1H), 3.9 (d, 1H),
4.4 (t, 1H, 少ない方), 4.5-4.6 (m, 1H), 5.1 (s, 1
H, 少ない方の回転異性体), 5.3 (d, 1H)，5.40 (d, 1
H)
【０１４８】Boc-(R)Cgl-Pro-OH Ｌ−プロリン3.59ｇ(31.24ミリモル）を水20mlおよび水
酸化ナトリウム1.18ｇ（29.7ミリモル）と混合した。こ
の混合物にDMF 10ml中におけるBoc-(R)Cgl-OSu2.8ｇ
（7.8ミリモル）を加えた。溶解のためにさらにDMF 30m
lを加え、反応混合物を３日間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、水を加えた。水相を酢酸エチルで洗浄し、0.3Ｍ KH
SO4溶液で酸性化し次いで酢酸エチルで３回抽出した。
有機相を水で１回およびブラインで１回洗浄し、乾燥し
（Na2SO4）、濾過し次いで蒸発させて生成物2.3ｇ（83
％）を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.89-2.17 (m, 23H), 2.3
7 (m，1H), 3.55 (q,1H), 3.90 (bs, 1H), 4.28 (t, 1
H), 4.52 (bs，1H), 5.22 (bs, 1H (NH))
【０１４９】Boc-(R)Cha-Aze-OH Boc-(R)Cha-Pic-OHについて記載されたのと同じ方法でB
oc-(R)Cha-OHおよびH-Aze-OEt×HCl(下記参照）から出
発して製造した。
【０１５０】Boc-(R)Cha-Pro-H H-(S)Pro-OH（680ミリモル）を0.87Ｍ水酸化ナトリウム
(750ml）中に溶解した。DMF(375ml）中に溶解したBoc-
(R)Cha-OSu（170ミリモル）を20分かけて滴加した。反
応混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を酸性化し
（２Ｍ KHSO4）、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を
合一し、水で３回およびブラインで１回洗浄した。硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた後にシロップ状
の油状物をジエチルエーテル中に溶解し、溶媒を蒸発さ
せ、最後に生成物を真空乾燥してBoc-(R)Cha-Pro-OHを
白色粉末として約定量の収率で得た。1 H-NMR (500MHz, CDCl3, ９：１の２個の回転異性体の
混合物)δ 0.8-1.05 (m, 2H), 1.05-1.55 (m, 15H; そ
の1.5 (bs, 9H))，1.55-1.8 (m, 5H), 1.8-2.15(m, 3
H), 2.47 (m, 1H), 3.48 (m，1H), 3.89 (m, 1H), 4.55
(m, 2H), 5.06 (m, 1H); 小さい方の回転異性体から分
割されたシグナルは d 2.27 (m), 3.58 (m), 4.33 (m),
5.0 (m)に現れる。
【０１５１】Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OSu (ｉ) Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OH Boc-(R)Cha-Pro-OHについて前述したのと同じ方法でBoc
-(Me)(R)Cha-OSuおよびH-Pro-OHから出発して製造し
た。
【０１５２】(ii) Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OSu Boc-(R)Cha-OSuについて記載したのと同じ方法でBoc-(M
e)(R)Cha-Pro-OHから製造した。
【０１５３】Boc-(R)Cha-Pic-OH (ｉａ) Boc-(R)Cha-Pic-OEt Boc-(R)Cha-OH 6.3ｇ（0.023モル）をCH2Cl2 150ml中に
溶解した。その溶液を氷浴中で冷却し、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール6.3ｇ（0.047モル）およびCME-CDI
11.2ｇ（0.0265モル）を加えた。氷浴を15分後に除去
し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物をDMF 150ml中に溶解し次いで氷浴中で冷却
した。H-Pic-OEt×HCl 4.1ｇ(0.021モル）を加え、pHを
Ｎ−メチルモルホリンの添加により約９に調整した。氷
浴を15分後に除去し、反応混合物を３日間撹拌した。溶
媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解し、希KHSO
4(aq)、 NaHCO3(aq)および水で洗浄した。有機層を乾燥
し（Na2SO4）次いで蒸発させてBoc-(R)Cha-Pic-OEt 7.7
ｇ（89％）を得、このものをそれ以上精製せずに使用し
た。1 H-NMR (500MHz, CDCl3, ３：１の２個の回転異性体) d
0.7-1.0(m, 2H), 1.1-1.9 (m, 29H; その 1.28 (t, 3
H)), 1.45 (bs, 9H)，2.01 (bd, 1H, 多い方の回転異性
体), 2.31 (bd, 1H), 2.88 (bt，1H, 少ない方), 3.30
(bt, 1H, 多い方), 3.80 (bd, 1H, 多い方)，4.15-4.3
(m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H, 少ない方),4.77 (bq, 1H，
多い方), 4.90 (bd, 1H, 少ない方), 5.28 (bd, 1H, 多
い方)，5.33 (bd, 1H, 多い方)
【０１５４】(ｉｂ) Boc-(R)Cha-Pic-OMe トルエン10mlおよびDMF ２ml中に入れたBoc-(R)Cha-OH
875mg (3.22ミリモル)およびトリエチルアミン450μl
(3.23ミリモル)の撹拌混合物にピバロイルクロリド400
μl(3.23ミリモル）を加えた。45分後に、得られたスラ
リーにDMF ５ml中におけるメチル(Ｓ)−ピペコレート塩
酸塩596mg(3.32ミリモル）およびトリエチルアミン463
μl(3.32ミリモル)の混合物を加えた。２時間後にトリ
エチルアミン100μl(0.72ミリモル）を加え、さらに18
時間撹拌を続けた。反応混合物に水およびトルエンを加
え、有機相を0.3Ｍ KHSO4、10％Na2CO3およびブライン
で洗浄した。乾燥し(MgSO4）次いで溶媒を真空中で除去
して標記化合物1.16ｇを得た。
【０１５５】(ii) Boc-(R)Cha-Pic-OH Boc-(R)Cha-Pic-OEt 5.6ｇ(0.014モル）をTHF 100ml、
水100mlおよびLiOH ７ｇと混合した。混合物を室温で一
夜撹拌した。THFを蒸発させ、水溶液をKHSO4(aq)で酸性
化し次いで酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機相
を水洗し、乾燥し（Na2SO4）次いで蒸発させてBoc-(R)C
ha-Pic-OH 4.9ｇ(94％）を得、このものをそれ以上精製
せずに使用した。この化合物はジイソプロピルエーテル
／ヘキサンから結晶化されうる。前記方法（ｉｂ）で得
られたメチルエステルは、(ii)のエチルエステルについ
て記載したのと同じ方法を用いて加水分解されうる。1 H-NMR (500MHz, CDCl3, 3.5：１の２個の回転異性体)
δ 0.8-1.1 (m, 2H),1.1-2.1 (m, 27H; その 1.43 (s,
9H, 多い方の回転異性体), 1.46 (s, 9H, 少ない方)),
2.33 (bd, 1H), 2.80 (bt，1H, 少ない方), 3.33 (bt,
1H, 多い方),3.85 (bd, 1H, 多い方)，4.57 (bd, 1H,
少ない方), 4.68 (m, 1H, 少ない方),4.77 (bq，1H, 多
い方), 5.03 (bs, 1H, 少ない方), 5.33 (bd, 1H, 多い
方)，5.56 (m, 1H, 多い方)
【０１５６】Boc-(R)Cha-(R,S)βPic-OH (ｉ) Boc-(R)Cha-(R,S)βPic-OMe アセトニトリル20ml中に溶解したBoc-(R)Cha-OH 2.0ｇ
（7.3ミリモル）および４−Ｎ−メチルモルホリン0.81m
l(7.3ミリモル)の溶液にピバロイルクロリド0.9ml（7.3
ミリモル）を加えた。１時間30分撹拌した後にH-(R,S)
βPic-OMe×HCl 1.3ｇ（7.3ミリモル）および４−Ｎ−
メチルモルホリン1.62ml（14.6ミリモル）を加え、その
反応混合物を24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物
をトルエンおよびいくらかのジエチルエーテル中に溶解
した。0.3Ｍ KHSO4およびKHCO3溶液で洗浄し次いでNa2S
O4で乾燥した後に溶媒を真空中で除去した。溶離剤とし
てヘプタン／酢酸エチル（７／３）を用いてフラッシュ
クロマトグラフィーにより所望生成物2.4ｇ(83％）が得
られた。
【０１５７】(ii) Boc-(R)Cha-(R,S)βPic-OH 室温でBoc-(R)Cha-(R,S)βPic-OMe 2.35ｇ(5.9ミリモ
ル）をTHF 35ml中に溶解し、水35ml中のLiOH 2.1ｇを加
えた。５時間撹拌した後にTHFを真空中で除去した。水
性相を２Ｍ KHSO4で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、Na
2SO4で乾燥し次いで蒸発させて生成物2.0ｇ（89％）を
得た。
【０１５８】Boc-(R)Cha-Val-OH (ｉ) Boc-(R)Cha-Val-OMe DMF 50ml中に入れたBoc-(R)Cha-OH 6.75ｇ（25ミリモ
ル）およびトリエチルアミン3.5ml(25ミリモル）の撹拌
混合物にピバロイルクロリド3.1ml(25ミリモル）を周囲
温度で加えた。３時間後に、DMF 50mlおよびトリエチル
アミン3.5ml中におけるバリンメチルエステル塩酸塩4.1
6ｇ（25ミリモル）を加えた。一夜撹拌後にDMAPの数個
の結晶を加え、反応混合物を50℃で５分間加熱した。溶
媒を真空中で除去し、エーテルおよびトルエンを残留物
に加えた。0.3Ｍ KHSO4および10％Na2CO3で洗浄し次に
乾燥し（MgSO4）そして溶媒を真空中で除去して残留物
を得、それをトルエン／酢酸エチルを溶離剤として用い
たフラッシュクロマトグラフィーにかけた。標記化合物
の収量は6.99ｇ（73％）であった。
【０１５９】(ii) Boc-(R)Cha-Val-OH THF 75mlおよび水75ml中におけるBoc-(R)Cha-Val-OMe
8.73ｇ（23ミリモル）および水酸化リチウム5.6ｇ（230
ミリモル）の混合物を４時間撹拌した。THFを真空中で
除去し、残留溶液を水で希釈し次いでエーテルで抽出し
た。２Ｍ KHSO4で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥
し(MgSO4）次いで溶媒を真空中で除去して標記化合物8.
15ｇ（96％）を得た。
【０１６０】Boc-(R)Hoc-Aze-OH (ｉ) Boc-(R)Hoc-Aze-OEt 室温でBoc-(R)Hoc-OH 1.0ｇ（3.5ミリモル）およびHOBt
0.95ｇ（7.0ミリモル）をCH2Cl2 15ml中に溶解した。
溶液を氷浴中で冷却し、EDC 0.77ｇ(4.0ミリモル）を加
えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌し
た。溶媒を蒸発させ、残留物をDMF 20ml中に溶解した。
H-(R)Aze-OH 0.58ｇ(3.5ミリモル）を加え、Ｎ−メチル
モルホリンの添加によりpHを約９に調整した。反応混合
物を１日撹拌した。その反応混合物を水とトルエンとの
間に分配した。有機相を分離し、0.3Ｍ KHSO4、希KHC
O3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し次いで蒸発させ
た。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の１％Et
OHおよびヘプタン：EtOAc）により所望生成物0.35ｇ(25
％）が得られた。
【０１６１】(ii) Boc-(R)Hoc-Aze-OH 室温でBoc-(R)Hoc-Aze-OEt 0.65ｇ（1.6ミリモル）をTH
F 10ml中に溶解し、水10ml中のLiOH 0.59ｇを加えた。2
4時間撹拌した後に２Ｍ KHSO4を加え、THFを真空中で除
去した。次に水性相をさらに別の２Ｍ KHSO4で酸性に
し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し次いで蒸発さ
せて標記化合物0.5ｇ（85％）を得た。
【０１６２】Boc-(R)Hoc-Pro-OH Boc-(R)Cha-Pro-OHについて記載したのと同じ方法でBoc
-(R)Hoc-OSuから製造した。1 H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 0.80-0.94 (m, 2H), 1.05
-1.36 (m，7H), 1.36-1.48 (bs, 9H), 1.48-1.78 (m, 7
H), 1.98-2.14 (m，2H), 2.34 (m, 1H), 3.48(m, 1H),
3.85 (m, 1H), 4.43 (m, 1H)，4.52 (bd, 1H), 5.26 (b
d, 1H), 少ない方の回転異性体におけるシグナル: δ
1.92, 2.25, 3.58, 4.20および4.93
【０１６３】Boc-(R)Hoc-Pic-OH (ｉ) Boc-(R)Hoc-Pic-OMe Boc-(R)Cha-Pic-OEt（上記参照）について記載したのと
同じ方法でBoc-(R)Hoc-OHおよびH-Pic-OMe×HClから製
造した。
【０１６４】(ii) Boc-(R)Hoc-Pic-OH Boc-(R)Cha-Pic-OH(上記参照）について記載したのと同
じ方法でBoc-(R)Hoc-Pic-OMeから製造した。1 H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 0.82-0.97 (m, 2H), 1.10
-1.36 (m，7H), 1.36-1.50 (bs, 9H), 1.50-1.82 (m, 1
1H), 2.35 (bd, 1H)，3.28 (bt. 1H), 3.85 (bd, 1H),
4.63 (m, 1H), 5.33 (bs, 1H)，5.44 (bd, 1H), 少ない
方の回転異性体におけるシグナル: δ 1.88，2.80, 4.2
5, 4.55および4.97
【０１６５】Boc-(R)Pro-Phe-OH (ｉ) Boc-(R)Pro−Phe-OMe トルエン／DMF（５／２）70ml中に溶解したBoc-(R)Pro-
OH 2.0ｇ（9.29ミリモル）およびトリエチルアミン0.94
ｇ（9.29ミリモル）の溶液にピバロイルクロリド1.12ｇ
（9.29ミリモル）を加え、反応混合物を室温で30分間撹
拌した。反応混合物を０℃に冷却し、DMF 40ml中に入れ
たH-Phe-OMe 2.0ｇ（9.29ミリモル）およびトリエチル
アミン0.94ｇの混合物を加え、その反応混合物を室温で
一夜撹拌した。この反応混合物をトルエンで希釈し、有
機相を３×50mlの0.3Ｍ KHSO4、１×50mlの水で洗浄し
次いで乾燥した(Na2SO4）。溶媒を蒸発させて標記化合
物を定量収率で得、このものをそれ以上精製せずに次の
工程で使用した。
【０１６６】(ii) Boc-(R)Pro−Phe-OH 水／THF（１／１）140ml中におけるBoc-(R)Pro-Phe-OMe
4.0ｇ(10.6ミリモル)およびLiOH×H2O 8.93ｇ（21.3ミ
リモル）の混合物を室温で一夜激しく撹拌した。THFを
蒸発させ、水相を１Ｍ KHSO4で酸性にし次いで３×75ml
のEtOAcで抽出した。合一した有機相を水洗し次いで乾
燥した（Na2SO4）。濾過し、溶媒を蒸発させて残留物を
得、それをジイソプロピルエーテルからの結晶化により
精製して標記化合物2.329ｇ（60％）を白色結晶性固形
物として得た。
【０１６７】Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OH (ｉ) Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OBn DMF 11ml中に入れたBoc-(R)Pro(3-(S)Ph)-OH 1.61ｇ、H
-Pro-OBn×HCl 1.65ｇおよびHOBt 0.75ｇの混合物にNMM
0.84mlおよびCME-CDI 2.92ｇを室温で加え、反応混合
物を３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc
300ml中に溶解した。有機相を２×100mlのH2O、２×100
mlの１Ｍ KHSO4、３×100mlの１Ｍ NaOH、３×100mlのH
2Oで洗浄し次いで乾燥した(MgSO4）。溶媒を蒸発させて
油状物2.53ｇを得、それを溶離剤としてCH2Cl2／MeOH
（97／３）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して標記化合物2.11ｇ（88％）を得た。
【０１６８】(ii) Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OH Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OBn 0.94ｇをEtOH 70ml中に
溶解し、５％Pd／C 0.42ｇを用いて3.5時間水素化し
た。触媒を濾過し次に溶媒を蒸発させて標記化合物を白
色結晶として定量収率で得た。
【０１６９】Boc-(R)Tic-Pro-OH P.D. GesellchenおよびR.T. ShumanのEP-0,479,489-AZ
明細書に記載の方法で製造した。
【０１７０】BnOOC-CH2-NHGlyO-CH2-Br CH2Cl2 10ml中に溶解したp-TsOH×H-Gly-OBn（５ミリモ
ル）およびトリエチルアミン(５ミリモル）の溶液に、C
H2Cl2 10ml中に溶解した２−ブロモ酢酸（５ミリモル）
およびジシクロヘキシルカルボジイミド（５ミリモル）
を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、濾過した。有機
相を0.2Ｍ KHSO4、0.2Ｍ NaOH、ブラインで２回洗浄し
次いで乾燥した。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフ
ィー（CH 2Cl2／MeOH，95／５）にかけて所望化合物を定
量収率で得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 3.89 (s, 2H), 4.05-4.11
(d, 2H)，5.19 (s, 2H), 7.06 (bs, 1H), 7.3-7.4 (m,
5H)
【０１７１】Boc-(R)Cgl-lle-OH Boc-(R)Cgl-Pro-OHについて記載したのと同じ方法でH-P
ro-OHの代りにH-Ile-OHを用いて製造した。収率91％。
【０１７２】Boc-(R)Phe-Phe-OH (ｉ) Boc-(R)Phe-Phe-OMe Boc-(R)Phe-OH（18.8ミリモル；Bachem Feinchemicalie
n AGより購入)、Phe-OMe（20.7ミリモル）および４−ジ
メチルアミノピリジン（37.7ミリモル）をアセトニトリ
ル30ml中に溶解した。その溶液を氷水温度に冷却し、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（24.5ミリモル）を加えた。冷却浴を外
し、反応混合物を一夜撹拌した。次に溶媒を減圧下で除
去し、残留物を酢酸エチル50ml中に溶解した。有機相を
0.5Ｍ硫酸水素カリウム、１Ｍ炭酸水素ナトリウムおよ
び最後には水の各50mlアリコートで抽出し、次に溶媒を
蒸発させてBoc-(R)Phe-Phe-OMe 7.5ｇ（94％）を得、こ
のものをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１７３】(ii) Boc-(R)Phe-Phe-OH Boc-(R)Phe-Phe-OMe（16.4ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン40ml中に溶解し、水20ml中に溶解した水酸化リチウ
ム（32.8ミリモル）を迅速に加えた。反応混合物を3.5
時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。残留物を
酢酸エチル50ml中に溶解し、0.5Ｍ硫酸カリウム50ml次
に水50mlで抽出した。溶媒を減圧下で除去してBoc-(R)P
he-Phe-OH（定量）8.0ｇを無定形固形物として得た。1 H NMR (200MHz, d-CHCl3): δ 7.4-6.7 (m, 10H), 5.7
-4.2 (m，6H), 1.34 (s, 9H)
【０１７４】HO-CH2-COOBn Lattes A. et al, Bull. Soc. Chim. France., No 11,
pp 4018〜23, 1971に記載の方法で製造した。
【０１７５】ベンジル−２−（ｏ−ニトロベンゼンスル
ホニルオキシ）アセテート（２−NO2）Ph-SO2-OCH2-COO
Bn ベンジルグリコレート1.66ｇ(10ミリモル）をCH2Cl2 25
mlおよびジエチルエーテル25ml中に溶解した。その混合
物を０℃に冷却し、トリエチルアミン2.8ml(10ミリモ
ル）を加えた。温度を０℃に保持しながらｏ−ニトロベ
ンゼンスルホニルクロリド2.44ｇ（11ミリモル）を15分
かけて少しずつ加えた。スラリーを０℃で50分間撹拌し
次に水20mlおよびCH2Cl2 30mlを加えた。各相を分離
し、有機相を１Ｍ HCl 20mlおよびH2O 20mlで洗浄し、
乾燥し(Na2SO4）、濾過し次いで真空中で蒸発させて残
留物3.34ｇを得、それを溶離剤としてヘプタン：EtOAc
２：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて
標記化合物1.18ｇ（34％）を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.92 (s, 2H), 5.17 (s,
2H)，7.83 (m, 5H), 7.76 (m, 3H), 8.16 (dd, 1H)
【０１７６】ベンジル−２−（ｐ−ニトロベンゼンスル
ホニルオキシ）アセテート（４−NO2）Ph-SO2-OCH2-COO
Bn 前記ベンジル−２−（ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシ）アセテートについて記載したのと同じ方法で製造
した。溶媒の蒸発後に最終化合物が結晶形態で得られ、
このものはそれ以上精製せずに使用するのに十分純粋で
あった（64％収率）。1 H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.79 (s, 2H), 5.13 (s,
2H)，7.2-7.4 (m, 5H), 8.10 (d, 2H), 8.30 (d, 2H)
【０１７７】TfO-CH2COOMe CH2Cl2中に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水
物10.09ml（60ミリモル）を、CH2Cl2中に入れたメチル
グリコレート4.05ml（50ミリモル）およびピリジン4.04
ml（50ミリモル）の混合物（全体で62.5ml）に０℃で25
分かけて滴加し、その後０℃で１時間撹拌した。0.3Ｍ
KHSO4および飽和Na2CO3で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、
濾過し次いで溶媒を真空中で蒸発させて標記化合物9.94
ｇ（90％）を得た。
【０１７８】TfO-CH2COOEt TfO-CH2COOMeについて記載したのと同じ方法でエチルグ
リコレートから出発して製造した。
【０１７９】TfO-CH2COOnBu TfO-CH2COOMeについて記載したのと同じ方法でブチルグ
リコレートから出発して製造した。
【０１８０】TfO-CH2COOBn TfO-CH2COOMeについて記載したのと同じ方法でHO-CH2CO
OBnから出発して製造した。
【０１８１】TfO-CH2COOnHex (ｉ) HO-CH2COOnHex CH3CN 12.8ml中のグリコール酸215mg(2.82ミリモル）に
１−ヘキシルヨージド719mg（3.39ミリモル）およびDBU
429mg（2.82ミリモル）を加えた。一夜撹拌し次に４時
間還流した後に溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよび１Ｍ
KHSO4を加え次いで各相を分離した。有機層をブライン
で洗浄し、乾燥し（MgSO4)、濾過し次いで真空中で蒸発
させて生成物333mg（74％）を得た。
【０１８２】(ii) TfO-CH2COOnHex TfO-CH2COOMeについて記載したのと同じ方法でHO-CH2CO
OnHexから出発して製造した。
【０１８３】H-Mig(Z)（３−アミノメチル−１−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン (ｉ) ３−アミノメチル−１−ベンズヒドリルアゼチジ
ンは文献（A.G. Anderson, Jr. and R. Lok, J. Org. C
hem., 37, 3953，1972参照）に記載の方法で製造され
た。
【０１８４】(ii) ３−(Ｎ−tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノメチル)−１−ベンズヒドリルアゼチジン THF 45ml中に溶解した３−アミノメチル−１−ベンズヒ
ドリルアゼチジン3.50ｇ（13.9ミリモル）に、H2O 45ml
中に溶解したNaOH 0.56ｇ（13.9ミリモル）の溶液を加
えた。反応混合物を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジ
カルボネート3.03ｇ（13.9ミリモル）を加えた。冷却浴
を数分後に外し、混合物を室温で一夜撹拌した。THFを
蒸発させ、残留物を３×45mlのジエチルエーテルで抽出
した。合一した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾
燥し次いで濾過した。溶媒を蒸発させて標記化合物4.6
ｇ（94％）を得た。
【０１８５】(iii) ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカ
ルボニルアミノメチル）アゼチジン ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチ
ル）−１−ベンズヒドリルアゼチジン3.4ｇ（9.6ミリモ
ル）をMeOH 170ml中に溶解し、Pd(OH)2 0.30ｇを用いて
５MPaで一夜水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発さ
せた。粗生成物を溶離剤としてMeOH／CH2Cl2 １／９、
次にMeOH(NH3(g)で飽和した)／CH2Cl2 １／９を用いた
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合
物1.2ｇ(67％)を得た。
【０１８６】(iv) ３−(Ｎ−tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノメチル)−１−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミジノ）アゼチジン（Boc-Mig(Z)） ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチ
ル）アゼチジン0.9ｇ（4.8ミリモル）およびＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｏ−メチルイソ尿素1.3ｇ(6.3ミ
リモル）をトルエン6.5ml中で混合し、72時間70℃に加
熱し次いでさらに72時間室温で放置した。蒸発させ、Et
OAc次にMeOH（NH3(g)で飽和された)／CH2Cl2、１／９を
用いたフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物
0.67ｇ(38％)を白色粉末として得た。
【０１８７】(ｖ) ３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン（H-Mig
(Z)） HCl(g)で飽和したEtOAc 10ml中にBoc-Mig(Z) 0.67ｇ(1.
85ミリモル)を溶解し、室温で10分間撹拌した。KOH(aq)
の飽和溶液10mlを滴加した。各層を分離し、水性相を３
×８mlのEtOAcで抽出した。有機層を合一し、ブライン
で洗浄し、Na2SO4で乾燥し次いで蒸発させて標記化合物
0.43ｇ（89％）を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.55-2.65 (m, 1H), 2.84
(d, 2H)，3.66 (dd,2H), 4.03 (dd, 2H), 5.07 (s, 2
H), 7.2-7.4 (m, 5H) MS m/z 263 (M+＋１)
【０１８８】３−アミノエチル−１−(Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアミジノ)アゼチジン（H-Dig(Z)） (ｉ) ３−カルボン酸−１−ベンズヒドリルアゼチジン
は文献（A.G. Anderson,Jr., and R. Lok, J. Org. Che
m., 37, 3953, 1972参照）に記載の方法で製造した。
【０１８９】(ii) ３−ヒドロキシメチル−１−ベンズ
ヒドリルアゼチジン 乾燥THF 80ml中に溶解した３−カルボン酸−１−ベンズ
ヒドリルアゼチジン8.7ｇ(32.5ミリモル）の溶液を、TH
F 30ml中に懸濁したLiAlH4 4.9ｇ(130.2ミリモル）の懸
濁液に室温で徐々に加えた。反応混合物を3.5時間還流
した。過剰の水素化試薬を冷却下でNH4Cl(aq)の慎重な
添加により加水分解し、ゼラチン状混合物を濾過し、濾
過ケーキをTHFで繰り返し洗浄した。溶媒を蒸発させて
標記化合物7.1ｇ（86％）を淡黄色結晶として得た。
【０１９０】(iii) ３−メタンスルホネートメチル−
１−ベンズヒドリルアゼチジン 乾燥ピリジン50ml中に溶解した３−ヒドロキシメチル−
１−ベンズヒドリルアゼチジン6.62ｇ（26.1ミリモル）
の溶液にメタンスルホニルクロリド4.50ｇ（39.2ミリモ
ル）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し次に冷
蔵庫で一夜放置した。反応混合物を氷とH2Oとの混合物
中に注いだ。沈殿を集め、水洗し次いで真空乾燥して標
記化合物7.75ｇ（89.5％）を得た。
【０１９１】(iv) ３−シアノメチル−１−ベンズヒド
リルアゼチジン DMF 50ml中に溶解した３−メタンスルホネートメチル−
１−ベンズヒドリルアゼチジン7.75ｇ（23.4ミリモル）
の溶液に、H2O 10ml中におけるNaCN 3.44ｇ(70.0ミリモ
ル）の溶液を加えた。混合物を65℃で20時間加熱し、冷
却し次いで氷とH2Oとの混合物中に注いだ。沈殿を集
め、水洗しそして真空乾燥して標記化合物5.7ｇ(93％）
を得た。
【０１９２】(ｖ) ３−アミノエチル−１−ベンズヒド
リルアゼチジン 乾燥THF 80ml中に懸濁したLiAlH4 2.9ｇ（76.0ミリモ
ル）の懸濁液に３−シアノメチル−１−ベンズヒドリル
アゼチジン5.7ｇ(21.7ミリモル）を徐々に加えた。反応
混合物を４時間還流した。過剰の水素化物試薬を冷却下
でNH4Cl(aq)の慎重な添加により加水分解し、ゼラチン
状混合物を濾過し、濾過ケーキをTHFで繰り返し洗浄し
た。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル中に溶
解し、ブラインで洗浄し次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒
を蒸発させて標記化合物5.0ｇ（87％）を得た。
【０１９３】(vi) ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノエチル）−１−ベンズヒドリルアゼチジン ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチ
ル）−１−ベンズヒドリルアゼチジンの場合の方法で３
−アミノエチル−１−ベンズヒドリルアゼチジンから標
記化合物を6.5ｇ(95％）の収率で製造した。
【０１９４】(vii) ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカ
ルボニルアミノエチル）アゼチジン ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチ
ル）アゼチジンの場合の方法で３−（Ｎ−tert−ブチル
オキシカルボニルアミノエチル)−１−ベンズヒドリル
アゼチジンから標記化合物を1.2ｇ（70％）の収量で製
造した。
【０１９５】(viii) ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカ
ルボニルアミノエチル）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ）アゼチジン（Boc-Dig(Z)） ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチ
ル）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）
アゼチジンの場合の方法で３−（Ｎ−tert−ブチルオキ
シカルボニルアミノエチル）アゼチジンから標記化合物
を0.090ｇ（34％）の収量で製造した。
【０１９６】(ix) ３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン（H-Dig
(Z)） HCl(g)で飽和したEtOAc 10ml中にBoc-Dig(Z) 0.589ｇ
（1.56ミリモル)を溶解し、室温で10分間撹拌した。KOH
(aq)の飽和溶液10mlを滴加した。各層を分離し、水性相
を３×８ml EtOAcで抽出した。有機層を合一し、ブライ
ンで洗浄し、Na 2SO4で乾燥し次いで蒸発させて標記化合
物0.415ｇ（96％）を得た。1H-NMR (500MHz, CDCl3):
δ 1.60 (dt, 2H), 2.52-2.54 (m，3H), 3.53 (bs,2H),
4.0 (bt, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.17-7.31 (m, 5H)
【０１９７】
【実施例】実施例１ HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (ｉ) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) CH3CN 120ml中のBoc-(R)Cgl-Aze-OH(出発物質の調製を
参照)3.40ｇ（10ミリモル）およびDMAP 5.13ｇ(42ミリ
モル)の撹拌混合物に、H-Pab(Z)×HCl(出発物質の調製
を参照）3.18ｇを添加した。室温で２時間撹拌した後、
混合物を−８℃に冷却し、EDC 2.01ｇ（10.5ミリモル）
を添加した。反応混合物を室温に戻し、更に47時間撹拌
を継続した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOAc 200mlに
溶解した。有機層を水１×50ml、0.5M KHSO4×50＋２×
25ml、飽和NaHCO3 ２×25ml、水１×50mlで洗浄し、乾
燥した。溶媒を蒸発させ、標題化合物5.21ｇ(86％）を
得た。1 H-NMR(500 MHz, CDCl3)：δ0.8-1.9(m, 20H；うち1.30
(s, 9H)), 2.35-2.6(m, 2H), 3.74(bt, 1H), 4.10(m, 1
H), 4.25-4.4(m, 2H)，4.45-4.6（m, 1H, 回転 異性体), 4.75-5.0（m, 1H, 回転異性体), 5.08(bd, 2
H), 5.15(s, 2H), 7.15-7.35（m, 5H), 7.41（d, 2H),
7.77(d, 2H), 8.21(m, 1H)
【０１９８】(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) EtOAc 195ml中のHCl(気体)18.8ｇの冷（氷浴温度）溶液
に、EtOAc 40mlとともにBoc-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)4.69ｇ
（7.743ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に戻
し、30分間撹拌した。Et2O 140mlを透明な溶液に添加し
たところ、沈殿が形成した。反応混合物を更に１時間40
分室温に放置した。沈殿を濾過し、Et2O 150mlで迅速に
洗浄し、真空下に乾燥した。沈殿を水50mlに溶解し、2M
NaOH 15mlでアルカリ性とした。アルカリ性の水層をCH
2Cl2×100＋１×50mlで抽出した。合せた有機相を水１
×20ml、塩水１×20mlで洗浄し、乾燥（MgSO4)した。溶
媒を蒸発させて標題化合物3.44ｇ（88％）を得た。1 H-NMR(500 MHz, CDCl3)：δ0.8-2.0(m, 11H), 2.51(m,
1H), 2.67(m, 1H), 3.07(d, 1H), 4.11(m, 1H), 4.18
(m, 1H), 4.43(dd, 1H)，4.53(dd, 1H), 4.91(m, 1H),
5.22(s, 2H), 7.2-7.4(m, 4H), 7.45(d, 2H), 8.51(d,
2H)
【０１９９】(iii) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)1.13ｇ(2.2ミリモル）、ベンジル
−２−(ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）アセテ
ート((2-NO2）Ph-SO2-OCH2-COOBn)(出発物質の調製を参
照）0.9ｇ（2.6ミリモル)、K2CO3 0.99ｇ（5.6ミリモ
ル）およびCH3CN 113mlを混合し、３時間60℃のオイル
浴中で加熱した。溶媒を真空下に蒸発させた。EtOAcを
添加し、混合物を水で洗浄し、有機相を1M KHSO4で抽出
し、この水層をEtOAcで洗浄した。酸性の水層を1N NaOH
でpH８より高いアルカリ性とし、EtOAcで抽出した。有
機相を水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下
に蒸発させて、得られた残存物1.17ｇを、まずCH2Cl2／
MeOH(NH3飽和)95／５次いでジエチルエーテル／MeOH（N
H3飽和）９／１を溶離剤とするフラッシュクロマトグラ
フィーに２回付し、標題化合物0.525ｇ（36％）を得
た。上記した方法と同様にしてベンジル−２−（ｐ−ニ
トロベンゼンスルホニルオキシ）アセテート((4-NO2)Ph
-SO2-OCH2-COOBn)（出発物質の調製を参照）を用いてや
はりアルキル化を行ない、52％収率で標題化合物を得
た。1 H-NMR（300 MHz, CDCl3）：δ0.85-2.15(m, 11H), 2.4
8(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.88(d, 1H), 3.24(d, 1H),
3.27(d, 1H), 3.95(m, 1H), 4.05(m, 1H), 4.44（m, 1
H), 4.55（m, 1H), 4.91（m, 1H), 5.07(s, 2H), 5.22
(s, 2H), 7.2-7.4(m, 10H), 7.45(d, 2H), 7.79(d, 2
H), 8.42(m, 1H)
【０２００】(ivａ) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)20mg(0.031ミリモル)をメ
タノール５mlに溶解した。クロロホルム数滴および５％
Pd／Cを添加し、混合物を１時間大気圧下で水素化し
た。濾過して蒸発させた後、生成物を水から凍結乾燥し
て、標題化合物11mg（72％）を得た。1 H-NMR(500 MHz, D2O)：δ1.0-2.0(m, 11H), 2.10(m, 1
H), 2.44(m，1H), 2.82(m, 1H), 3.90(s, 2H), 4.09(d,
1H), 4.4-4.55(m, 2H), 4.66(s, 2H), 5.08(m, 1H),
7.65(d, 2H), 7.89(d, 2H)13 C-NMR(75.5 MHz, D2O):アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.3，167.9, 169.9および172.4
【０２０１】(ivｂ) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)をEtOH(99％）に溶解し、
５時間大気圧下５％Pd／C上で水素化した。触媒をセラ
イトで濾過し、溶媒を蒸発させて97％収率で標題化合物
を得た。1 H-NMR(500 MHz, CD3OD, ２つの回転異性体の混合物)：
主回転異性体：δ1.00-1.12(m, 1H), 1.13-1.34(m, 4
H), 1.55-1.70(m, 3H), 1.73-1.85(m, 2H), 1.94-2.02
(bd, 1H), 2.32-2.42(m, 1H), 2.54-2.64（m, 1H), 2.9
5-3.10（AB-系＋d,3H), 4.18-4.25（bq, 1H), 4.28-4.3
2(bq, 1H), 4.43-4.60(AB-系, 2H), 4.80-4.85(dd, 1
H), 7.48-7.54(d, 2H), 7.66-7.71(d, 2H) 副回転異性体から分離したシグナルの位置δ0.95（m),
1.43（m), 2.24(m), 2.84(d), 3.96(m), 4.03(m), 7.57
(bd), 7.78(bd)13 C-NMR（125 MHz, CD3OD）：アミジンおよびカルボニ
ル炭素：δ168.0, 173.0, 176.3および179.0
【０２０２】実施例２ HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl (ｉ) H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) 形成した塩酸塩を塩基で処理して遊離の塩基とすること
により、実施例１の（ii）の記載と同様にして調製し
た。
【０２０３】(ii) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) 0.19ｇ（0.38ミリモル)、および
ベンジルアクリレート70mg（0.43ミリモル）をイソプロ
パノール２mlに溶解した。混合物を６日間放置した。溶
離剤としてCH2Cl2／THF-8／２を用いたフラッシュクロ
マトグラフィーにより標題化合物0.12ｇ（48％）を得
た。1 H-NMR(500 MHz, CDCl3)δ0.8-1.9（m, 10H), 1.95(bd,
1H), 2.4-2.6(m, 4H), 2.7-2.8(m, 3H, うち2.79（d,
1H)), 4.13（m, 1H), 4.37(dd, 1H), 4.60(dd,1H), 4.9
7(dd, 1H), 5.09(dd, 2H), 5.22(s, 2H), 7.25-7.4(m,
10H), 7.47(d,2H), 7.83(d, 2H), 8.61(bt，1H)
【０２０４】(iii) HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×2H
Cl BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) 0.10ｇ（0.15ミリモ
ル）をエタノール10mlに溶解し、１時間大気圧下５％Pd
／C上水素添加した。溶液を濾過し、蒸発させて粗生成
物をCH3CN 0.1M NH4OAc(１／４)を用いたRPLC上て精製
した。得られた生成物を凍結乾燥し、過剰量の濃塩酸で
処理し、再度凍結乾燥して二塩酸塩31mgを得た。1 H-NMR(300 MHz, D2O)δ0.8-2.1(m, 11H), 2.38（m, 1
H), 2.7-2.9(m, 3H), 3.2-3.4(m, 2H), 3.98(d, 1H),
4.35-4.55(m, 2H), 4.60(s, 2H), 5.04(dd, 1H),7.59
(d, 2H), 7.83(d, 2H)13 C NMR(75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.2，167.8, 172.3および175.5
【０２０５】実施例３ HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab×２HCl (ｉ) Boc-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Cgl-Pro-OH(出発物質の調製を参照)2.3ｇ(6.49
ミリモル)、DMAP 2.38ｇ(19.47ミリモル）およびH-Pab
(Z)(出発物質の調製を参照）1.84ｇ(6.49ミリモル)をア
セトニトリル30ml中で混合した。混合物を−15℃まで冷
却し、EDC 1.31ｇ(6.81ミリモル)を添加した。温度を室
温に戻し、混合物を一夜撹拌した。蒸発後、残存物を酢
酸エチルおよび0.3M KHSO4溶液に溶解した。酸性の水層
を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を0.3M KHSO4溶液
で２回、NaHCO3溶液で２回、そして、塩水で１回洗浄
し、乾燥Na2SO4し、濾過して蒸発させた。粗生成物を溶
離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、生成物1.77ｇ（44
％）を得た。1 H-NMR(500 MHz, CDCl3)：δ0.9-1.49(m, 14H), 1.5-2.
1(m, 9H), 2.37(bs, 1H), 3.53(q, 1H), 3.94（bs, 1
H), 4.02（m, 1H), 4.43(bs, 2H), 4.65(d, 1H),5.09(b
s, 1H), 5.20(s, 2H), 7.18-7.4(m，5H), 7.45(d, 2H),
7.62(bs, 1H),7.81(m, 2H)
【０２０６】(ii) H-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)1.45ｇ(2.34ミリモル）をHCl飽
和酢酸エチル75ml中に溶解した。混合物を室温で10分間
放置した。溶媒を蒸発させて生成物の二塩酸塩1.3ｇを
得た。1 H-NMR（300 MHz, D2O)：δ1.0-1.45（m, 5H), 1.58-2.
2(m, 9H), 2.3-2.5(m,1H), 3.75-3.90(m, 2H), 4.25
（d, 2H), 4.5-4.66(m, 3H), 5.49(s, 2H), 7.45-7.7
(m, 7H), 7.87(d, 2H) 0.1M NaOH溶液に二塩酸塩を溶解し、水層を３回酢酸エ
チルで抽出することによりアミンを得た。有機相を１回
塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過して蒸発させ、
標題化合物1.19ｇ（97％）を得た。
【０２０７】(iii) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) H-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) 0.340ｇ(0.65ミリモル)をBnOOC-C
H2-OTf(出発物質の調製を参照)0.215ｇ(0.65ミリモ
ル)、K2CO3 0.299ｇ(2.17ミリモル）とジクロロメタン
４ml中で混合し、30分間還流した。次に反応混合物を室
温で一夜撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、有機
層を１回水および塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO 4)し、濾過
して蒸発させた。粗生成物を、CH2Cl2／MeOH(97／３そ
の後95／５)の段階的勾配を用いたフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、TLCによれば２生成物の混合
物299mgを得た。従って、この混合物を更に酢酸エチル
／トルエン(９／１、93／７、95／５、100／０)の段階
的勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、最初にカラムから溶出した(BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-
Pro-Pab(Z)46mg(９％)次いで所望の生成物であるBnOOC-
CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)133mg(31％)を得た。1 H-NMR（300 MHz, CDCl3)：BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab
(Z):δ0.9-1.3(m, 5H),1.4-2.1（m, 9H), 2.3-2.4（m,
1H), 3.05（d, 1H), 3.20-3.37(AB-系中心はδ3.29, 2
H), 3.5-3.6（m, 2H), 4.29-4.57(ABX-系中心はd 4.43,
2H), 4.62(d, 1H), 4.91(明らかなシングレット, 2H),
5.19(s, 2H), 6.75(bs, NH), 7.1-7.5（m, 12H), 8.7-
8.8(m, 2H+NH), 9.45(bs, NH)1 H-NMR (300 MHz, CDCl3)：(BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-P
ab(Z):δ0.68-0.9(m,2H), 1.0-1.3(m, 3H), 1.43(bd, 1
H), 1.55-2.0(m, 7H), 2.05(bd, 1H), 2.3-2.4(m, 1H),
3.15(d, 1H), 3.25-3.48(m, 2H), 3.55-3.79(AB-系中
心はd 3.67, 4H), 4.38-4.58（ABX-系中心はd 4.48, 2
H), 4.68（d, 1H), 4.82-4.98（AB-系中心はd 4.91, 4
H), 5.19(s, 2H), 6.66（bs, NH), 7.1-7.5（m, 17H),
7.75（d,2H), 7.80(t, NH), 9.37(bs, NH)13 C-NMR(75 MHz, CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ164.7，168.1,171.5, 172.3および172.6
【０２０８】(iv) HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) 0.133ｇ（0.20ミリモ
ル）を５％Pd／C 0.060ｇ、1M HCl溶液１mlおよびエタ
ノール10mlと混合した。混合物を１時間H2雰囲気下で処
理した。ハイフロ（hyflo）で濾過し、溶媒を蒸発させ
た後、水から２回凍結乾燥させて生成物93mg（90％）を
得た。1 H-NMR(300 MHz, D2O)：δ1.0-1.45(m, 5H), 1.5-2.1
(m, 9H), 2.2-2.4(m, 1H), 3.55-3.85(m, 4H；うち3.79
(s, 2H)), 4.23(d, 1H)，4.33-4.57(m, 3H), 7.44(d, 2
H), 7.69(d, 2H)13 C-NMR(75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ166.9，167.2, 169.1, 174.5
【０２０９】実施例４ HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab×2HCl (ｉ) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) H-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)(実施例３参照）0.406ｇ（0.782ミ
リモル）をエタノール３mlに溶解し、ベンジルアクリレ
ート132μl(0.861ミリモル）を添加した。反応混合物を
室温で３日間撹拌した。混合物を蒸発させ、粗生成物
を、溶離剤としてCH2Cl2：MeOH 95／５および90／10の
段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、生成物0.399ｇ(75％）を得た。1 H-NMR（300 MHz, CDCl3)：δ0.8-1.0（m, 1H), 1.0-1.
3(m, 4H), 1.35-2.2(m, 9H), 2.3-2.6(m, 4H), 2.65-2.
78（m, 1H), 3.05(d, 1H), 3.4-3.6(m, 2H), 4.25-4.52
(ABX-系中心はd 4.40, 2H), 4.64(dd, 1H), 5.05(s, 2
H), 5.20(s, 2H), 7.2-7.38(m, 10H), 7.43(d，2H), 7.
78(d, 2H)13 C-NMR(75 MHz, CDCl3):アミジンおよびカルボニル炭
素：δ164.7，167.9, 171.3, 172.7および175.4
【０２１０】(ii) HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab×2HC
l BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) 0.261ｇ（0.383ミリ
モル)を５％Pd／C 0.075ｇ、1M HCl溶液１mlおよびエタ
ノール10mlと混合した。混合物を２時間大気圧下で水素
添加した。ハイフロで濾過し溶媒を蒸発させた後、水か
ら２回凍結乾燥させて生成物0.196ｇ(96％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, D2O)：δ1.17-1.40(m, 5H), 1.60-1.9
2(m, 5H), 1.92-2.2（m, 4H), 2.32-2.48（m, 1H), 2.8
1（t, 2H), 3.11-3.36(ABX2-系中心はδ3.24,2H）, 3.6
3-3.90（m, 2H), 4.25(d, 1H), 4.42-4.63(m, 3H), 7.5
4(d, 2H), 7.78(d, 2H)13 C-NMR(75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.0，167.30, 174.6および174.7
【０２１１】実施例５ (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab 2HCl (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)(実施例３参照）46mg
（0.056ミリモル)を５％Pd／C25mg、1M HCl溶液0.7mlお
よびエタノール７mlと混合した。混合物を１時間大気圧
下に水素添加した。触媒をハイフロで濾去し、溶媒を蒸
発させた。水から２回凍結乾燥することにより最終生成
物25mg（77％）を得た。1 H-NMR（300 MHz, D2O)：δ1.0-1.4（m, 5H), 1.45-2.2
（m, 9H), 2.25-2.45(m, 1H), 3.53-3.84(m, 2H), 3.84
-4.22（AB-系中心はδ4.03, 4H), 4.26(d, 1H), 4.35-
4.6(m, 3H), 7.53(d, 2H), 7.77(d，2H)13 C-NMR(75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.1，167.3, 170.6および174.5
【０２１２】実施例６ H-(R)Cgl-Pic-Pab×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) EDC 0.478ｇ(2.49ミリモル）を−18℃で、アセトニトリ
ル30mlとDMF １mlの混合物中のBoc-(R)Cgl-Pic-OH（出
発物質の調製を参照)0.875ｇ（2.37ミリモル)、DMAP 1.2
2ｇ（9.97ミリモル)、 およびH-Pab(Z)(出発物質の調製
を参照)0.706ｇ（2.49ミリモル)の撹拌溶液に添加し
た。反応混合物を数時間で室温に戻し、48時間を継続し
た。溶媒を真空下に除去し、残存物を酢酸エチル50mlに
溶解した。溶液を水15ml、0.3M KHSO4 ３×15ml、Na2CO
3溶液２×15mlおよび水で洗浄した。溶媒を除去して得
られた残存物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン
９：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し
た。収量は0.96ｇ（64％）であった。
【０２１３】(ii) H-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) 酢酸エチル25ml中のBoc-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) 0.56ｇ(0.8
8ミリモル)の溶液に塩化水素をバブリングした。数分
後、溶液から結晶が析出した。溶媒を真空下に除去し、
酢酸エチル50mlを添加した。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液
２×15mlで洗浄し、酢酸エチル25mlで水層を抽出し、合
せた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空下
に除去して所望の生成物0.448ｇ(95％）を得た。
【０２１４】(iii) H-(R)Cgl-Pic-Pab×２HCl 95％エタノール５mlおよび水１ml中のH-Cgl-Pic-Pab
(Z）98mg (0.18ミリモル)の溶液を５％Pd／Cの存在下４
時間水素雰囲気下に撹拌した。混合物を濾過し、１Ｍ塩
酸0.3mlを添加した。エタノールを真空下に除去し、残
存物を凍結乾燥して所望の化合物70mg（81％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, CD3OD)：δ1.00-1.56(m, 7H), 1.56-
1.94(m, 9H)，2.32（bd, 1H), 3.32-3.45(m, 1H), 3.90
(bd, 1H), 4.35(d, 1H), 4.50(s, 2H), 5.10-5.20(m, 1
H), 7.55(d, 2H), 7.76(d, 2H)13 C-NMR(75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.2，170.5および173.4
【０２１５】実施例７ HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab×２HCl (ｉ) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) エタノール2.5ml中のH-(R)Cgl-Pic-Pab(Z)(実施例６参
照）350mg(0.66ミリモル）およびジベンジルマレエート
233mgの混合物を４日間室温に維持した。エタノールを
真空下に除去し、残存物を、溶離剤として酢酸エチル／
ヘプタン ９：１を用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、生成物0.108mgを得た。
【０２１６】(ii) HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pi
c-Pab×2HCl 95％エタノール５mlおよび水１ml中に溶解したBnOOC-CH
2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab(Z)105mg(0.13ミリモ
ル)を５％Pd／Cの存在下５時間水素添加した。１Ｍ塩酸
0.3mlを添加し、混合物を濾過し、溶媒を真空下に除去
した。残存物を水に溶解し、凍結乾燥して所望の物質54
mg（73％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, CD3OD，2ジアステレオマーの混合物5
／4)：δ1.10-1.60（m,7H), 1.60-2.04(m, 9H), 2.23-
2.42(m, 1H), 2.93-3.15(m, 2H), 3.30-3.42(m,1H, 一
部MeODピークと重複), 3.71-3.95(m，1H), 3.98-4.10
（m, 1H), 4.40-4.60(m, 3H), 5.10-5.20(m, 1H), 7.49
-7.60(m, 2H), 7.70-7.81(m, 2H)13 C-NMR(75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.1，168.95, 169.6および173.1 MS m／z 516(M+＋１）
【０２１７】実施例８ H-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cha-Aze-Pab(Z) EDC 409mg（2.13ミリモル)を−18℃で、アセトニトリル
20ml中のBoc-(R)Cha-Aze-OH(出発物質の調製を参照）0.
72ｇ(2.03ミリモル)、DMAP 1.04ｇ(8.53ミリモル）およ
びH-Pab(Z)（出発物質の調製を参照）604mg(2.13ミリモ
ル）の撹拌混合物に添加した。反応混合物を一夜室温に
戻し、その後、溶媒を真空下に除去した。残存物を酢酸
エチル40mlに溶解し、有機相を順次、水10ml、0.3M KHS
O4 ３×10ml、Na2CO3−NaCl（水性）２×10ml、最後に
塩水10mlで洗浄した。乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空下に
除去することにより得られた残存物を、溶離剤として酢
酸エチル／メタノール ９：１を用いたフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、標題化合物645mg(51％）を得
た。
【０２１８】(ii) H-(R)Cha-Aze-Pab(Z) 酢酸エチル25ml中のBoc-(R)Cha-Aze-Pab(Z) 640mg(1.03
ミリモル)の溶液に塩化水素をバブリングした。数分後T
LC分析によれば反応が終了していた。真空を用いて過剰
な塩化水素を除去し、次に混合物を酢酸エチルで希釈し
て50mlとした。Na2CO3（水性）２×15mlで洗浄し、水相
を酢酸エチル15mlで抽出した。合せた有機抽出液を水で
洗浄し、乾燥（Na2CO3）し、溶媒を真空下に除去してH-
(R)Cha-Aze-Pab(Z) 513mg（96％）を得た。
【０２１９】(iii) H-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl 95％エタノール５mlおよび水１mlに溶解したH-(R)Cha-A
ze-Pab(Z) 76mg（0.15ミリモル）を４時間５％Pd／Cの
存在下、大気圧下に水素添加した。触媒を濾去し、１Ｍ
塩酸0.4mlを添加し、溶媒を真空下に蒸発させて、得ら
れた残存物を水２mlに溶解した。凍結乾燥により、生成
物57mg(85％）を得た。1 H-NMR（500 MHz, D2O, ２回転異性体, ３：１混合
物）：δ1.02-1.20（m, 2H), 1.22-1.92(m, 11H), 2.40
-2.50(m, 1H), 2.80-2.90(m, 1H), 4.25（bt, 1H),4.40
(dq, 1H), 4.53(dq, 1H), 4.65(s, 2H), 5.05-5.10(m,
1H), 7.65(d, 2H),7.88(d, 2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの化学シフト：δ0.57
(m), 0.85(m), 2.95(m), 4.06(dq), 4.17(dq), 4.63
(s), 5.33(m), 7.70(d),7.93(d)13 C-NMR(125 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.2，170.4および172.8
【０２２０】実施例９ HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl (ｉ) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) ベンジルブロモアセテート0.119ｇ(0.52ミリモル）を、
アセトニトリル5.2ml中のH-(R)Cha-Aze-Pab(Z)(実施例
８参照）0.27ｇ(0.52ミリモル）およびK2CO3 0.158ｇ
（1.14ミリモル）の混合物に添加し、１時間オイルバス
中60℃に加熱した。溶媒を除去し、酢酸エチルと水を添
加した。相を分離させ、有機相を塩水で洗浄し、乾燥(N
a2SO4）した。真空下に蒸発させ、得られた残存物を0.3
44ｇを、溶離剤として酢酸エチル、次いで、酢酸エチ
ル：テトラヒドロフラン：NH3飽和メタノール（60：
５：２)を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付
し、所望の生成物0.163ｇを得た。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)：δ0.7-1.0(m, 2H), 1.05-2.0
5(m, 11H)，2.35-2.55（m, 1H), 2.55-2.75(m, 1H), 3.
15-3.32(m, 3H), 3.95-4.05(t, 2H), 4.4および4.5(ABX
-系, 2H), 4.8-4.95(m, 1H), 5.05(s, 2H), 5.2（s, 2
H), 7.2-7.5(m,12H), 7.7-7.85(d, 2H), 8.3-8.45(t, 1
H)13 C-NMR(75 MHz, CDCl3):アミジンおよびカルボニル炭
素：δ164.5，167.8, 170.7, 171.9および175.9
【０２２１】(ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl エタノール(99.5％）5.5mlおよび１Ｎ塩酸0.7ml中に溶
解したBnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) 0.163ｇ(0.243ミ
リモル)を４時間５％Pd／C 0.17ｇの存在下、水素添加
した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、水に溶解し、凍
結乾燥することにより、標題化合物107mg（85％）を得
た。1 H-NMR(500 MHz, CD3OD, ２回転異性体の混合物)：大量
の回転異性体：δ0.95-1.95（m, 13H), 2.3-2.4（m, 1
H), 2.6-2.75(m, 1H), 3.5-3.75(m, 2H), 4.05-4.15
（m, 1H), 4.15-4.23（m, 1H), 4.36-4.43(m, 1H), 4.4
3-4.5(m, 1H), 4.58-4.65(m, 1H), 4.83-4.88(m，1H),
7.5-7.6(m, 2H), 7.73-7.82(m, 2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ2.2-2.3
(m), 3.95-4.05(m), 5.1-5.17(m), 7.6-7.67(m)13 C-NMR(75 MHz, CD3OD):アミジンおよびカルボニル炭
素；δ168.2，169.8, 168.9および172.3
【０２２２】実施例１０ HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl (ｉ) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z) 95％エタノール1.5ml中のH-(R)Cha-Aze-Pab(Z)（実施例
８参照）230mg（0.443ミリモル)およびジベンジルマレ
エート144mg(0.487ミリモル）の混合物を、５日間周囲
温度で撹拌した。真空下にエタノールを除去し、残存物
を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール 95／５を用
いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、生成物54mg
（15％）を得た。
【０２２３】(ii) HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Az
e-Pab 95％エタノール５mlおよび水１mlに溶解したBnOOC-CH2-
(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)49mg(0.06ミリモル)
を4.5時間５％Pd／Cの存在下に水素添加した。触媒を濾
去し、溶媒を真空下に蒸発させて得られた残存物を水２
mlおよび１Ｍ塩酸0.2mlに溶解した。凍結乾燥により生
成物32mg(93％)を得た。D2O中の標題化合物の1H-NMRス
ペクトルによれば、２つのジアステレオマーに由来する
強度に重複したシグナル２セットが認められた。積分値
が約15％となる少量の方の回転異性体の更に別の分離し
た共鳴信号もスペクトルに現れていた。1 H-NMR(300 MHz, D2O)：δ1.03-2.00(m, 13H), 2.32-2.
53(m, 1H)，2.72-2.96（m, 1H), 3.06-3.28（m, 2H),
4.10-4.55(m, 4H), 4.62(bs, 2H), 5.00-5.10(m, 1H),
7.55-7.68（m, 2H), 7.80-7.94(m, 2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.65(m),
0.80(m), 4.00(m), 5.24(m), 5.35(m)13 C-NMR(75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.2，169.0, 171.0, 172.3および174.1
【０２２４】実施例１１ HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-Cha-Aze-Pab／a×2HCl (ｉ) BnOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab
(Z)／a 95％エタノール10ml中のH-(R)Cha-Aze-Pab(Z)(実施例８
参照)2.0ｇ(3.8491ミリモル)およびジベンジルマレエー
ト1.37ｇの混合物を、４日間周囲温度で撹拌した。エタ
ノールを真空下に除去した後、残存物を、溶離剤として
酢酸エチル／メタノール 98／２を用いたフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-
(R)Cha-Aze-Pab(Z) 1.024ｇ(32％）を得た。２つのジア
ステレオマーを溶離剤としてCH3CN／0.1M NH4OAc 65／3
5を用いたRPLCにより分離した。このジアステレオマー
はカラムから最初に溶出した。アセトニトリルを真空下
に除去した後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機
相を水で１回洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過して蒸発さ
せ、純粋な立体異性体として標題化合物0.352ｇを得
た。
【０２２５】(ii) HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)C
ha-Aze-Pab／a×2HCl 95％エタノール15mlおよび水３ml中に溶解したBnOOC-CH
2-(RまたはS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)／a(上記
(ｉ)のジアステレオマー）350mg（0.43ミリモル)を4.5
時間５％Pd／Cの存在下で水素添加した。触媒を濾去
し、溶媒を真空下に蒸発させ、得られた残存物を水５ml
および1M塩酸1.0mlに溶解した。凍結乾燥して純粋な立
体異性体として生成物214mg（87％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, MeOD, ２回転異性体の混合物)：δ0.8
5-1.93(m, 13H), 2.25-2.38(m, 1H), 2.60-2.75(m, 1
H), 2.88(dd, 2H), 3.92(t, 1H), 4.15-4.25(m,2H), 4.
30-4.43(m, 1H), 4.56(AB-系, 2H)，4.76-4.86(m, 1H,
溶媒シグナルで部分的に不明瞭化), 7.59(d, 2H), 7.78
(d, 2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.70, 2.9
5, 3.82, 4.00, 5.08および7.8313 C-NMR(75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ166.9，168.8, 171.7, 172.3および173.8
【０２２６】実施例１２ HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab／b×2HC
l (ｉ) BnOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab
(Z)／b BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)について
上記実施例11で記載したものと同様の方法を用いて標題
化合物を得た。このジアステレオマーは最初のものの後
にカラムから溶出した。収量0.537ｇ。
【０２２７】(ii) HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)C
ha-Aze-Pab／b×2HCl 95％エタノール15mlおよび水３ml中に溶解したBnOOC-CH
2-(RまたはS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)／b 530mg
(0.65ミリモル）を５時間５％Pd／Cの存在下水素添加し
た。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させて、得られ
た残存物を水６mlおよび1M塩酸1.0mlに溶解した。凍結
乾燥により生成物290mg（78％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, MeOD, ２回転異性体の混合物)：δ0.8
6-1.90(m, 13H), 2.30-2.42(m, 1H), 2.60-2.75(m, 1
H), 2.75-2.85(m, 1H), 2.95-3.05（m, 1H), 3.65-3.71
(m, 1H), 4.00-4.10(m, 1H), 4.14-4.24(m, 1H), 4.36-
4.62(m, 3H), 4.78-4.86(m, 1H, 溶媒シグナルで部分的
に不明瞭化), 7.57(d, 2H), 7.75(d, 2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ 0.78, 2.9
2, 3.82, 5.36および7.8013 C-NMR(75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ166.8，169.0, 172.0, 172.4および175.2
【０２２８】実施例１３ HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl (ｉ) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) 95％エタノール1.5ml中のH-(R)Cha-Aze-Pab(Z)（実施例
８参照）182mg(0.35ミリモル)およびベンジルアクリレ
ート62.5mg（0.385ミリモル)の混合物を４日間室温で撹
拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物を溶離剤として
酢酸エチル／メタノール９：１を用いたフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、標題化合物200mg（84％）を得
た。
【０２２９】(ii) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab×2HC
l 95％エタノール10mlおよび水２ml中に溶解したBnOOC-CH
2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z)195mg(0.29ミリモル）を４時
間５％Pd／Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶
媒を真空下に蒸発させて、得られた残存物を水２mlおよ
び１Ｍ塩酸0.4mlに溶解した。凍結乾燥により生成物130
mg（86％）を得た。1 H-NMR（500 MHz, CD3OD)：δ0.98-1.27(m, 2H), 1.30-
1.90(m, 11H), 2.27-2.35(m, 1H), 2.65-2.74(m, 1H),
2.77(t, 2H), 3.32(t，2H), 4.10（t, 1H), 4.17-4.25
（m, 1H), 4.40-4.49(m, 1H), 4.55(AB, 2H), 4.83-4.9
0(m, 1H), 7.58(d, 2H), 7.77(d, 2H)13 C-NMR(125 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.0，168.9, 168.9, 172.4および174.6
【０２３０】実施例１４ HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl (ｉ) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) アセトニトリル６ml中のH-(R)Cha-Aze-Pab(Z)（実施例
８参照）0.212ｇ（0.408ミリモル)、K2CO3 0.124ｇ（0.
89ミリモル）およびBnOOC-CH2-NH-CO-CH2-Br（出発物質
の調製を参照）0.128ｇ（0.449ミリモル)の混合物を２
時間50℃で撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残存物を水
および酢酸エチルに溶解した。水層を酢酸エチルで２回
抽出し、合せた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸
発させた。生成物を酢酸エチル／テトラヒドロフラン
（85／５、４／１、７／３）の段階的勾配を用いたフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.
190ｇ(64％）を得た。1 H-NMR（300 MHz, CDCl3)：δ0.75-2.1（m, 13H), 2.43
（m, 1H), 2.56(d, 1H), 2.79(m, 1H), 3.0-3.15(m, 2
H；うち), 3.05(d, 1H)，3.89-4.18(m, 5H), 4.8-4.98
(m, 2H), 5.15(s, 2H), 5.18(s, 2H)，7.2-7.47（m, 12
H), 7.72（t, NH), 7.86(d, 2H), 8.14(bs, NH), 8.31
(dd, NH), 9.42(bs, NH)13 C-NMR(75 MHz, CDCl3):アミジンおよびカルボニル炭
素：δ164.5，168.7, 169.22, 169.83, 171.7, 175.5
【０２３１】(ii) HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pa
b×2HCl BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) 0.19ｇ（0.26
ミリモル)を５％Pd／C0.075ｇ、1N HCl溶液1.5ml、水３
mlおよびエタノール17mlと混合し、混合物を１時間大気
圧で水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、水か
ら凍結乾燥させて、標題化合物144mg（97％）を得た。1 H-NMR（D2O, 300 MHz, ２回転異性体４：１)：δ0.88-
1.88(m, 13H), 2.25-2.42(m, 1H), 2.63-2.89(m, 1H),
3.94(s, 2H), 3.99(明らかな二重線, 2H）, 4.16（t, 1
H), 4.28(q, 1H), 4.41(q, 1H), 4.56(s, 2H), 4.98(d
d, 1H), 7.53(d,2H), 7.77(d, 2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.50(bq),
0.77(bq), 5.21(dd),7.56(d)および7.81(d)13 C-NMR（D2O 75 MHz)：カルボニルおよびアミジン炭素
の位置：δ166.8, 166.9, 168.6, 172.3および173.4 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ166.6, 16
9.6および172.0
【０２３２】実施例１５ H-(R)Cha-Pro-Pab×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cha-Pro-Pab(Z) DMF５ml中のトリエチルアミン0.155ml(1.1ミリモル）お
よびBoc-(R)Cha-Pro-OH 405mg(1.1ミリモル)（出発物質
の調製を参照）の撹拌混合物に、室温でピバロイルクロ
リド0.135ml（1.1ミリモル）を添加した。３時間後、DM
F５ml中のH-Pab(Z)(出発物質の調製を参照）340mg（1.1
ミリモル）を添加し、一夜撹拌を継続した。反応混合物
を水で希釈し、酢酸エチル／トルエン １：１で抽出し
た。有機相を乾燥（MgSO4)し、溶媒を真空下に除去して
得られた残存物を、溶離剤として酢酸エチルを用いたフ
ラッシュクロマトグラフィーに付した。収量は309mg（4
9％）であった。
【０２３３】(ii) H-(R)Cha-Pro-Pab(Z) 室温で酢酸エチル20ml中のBoc-(R)Cha-Pro-Pab(Z)1.246
ｇ（２ミリモル）の溶液に、飽和するまで塩化水素をバ
ブリングした。30分後、炭酸ナトリウム溶液（10％）を
添加し、分離した有機相を乾燥（K2CO3）した。乾燥剤
を塩化メチレンで洗浄し、合せた有機相から溶媒を蒸発
させて標題化合物1.11ｇ（100％）を得た。
【０２３４】(iii) H-(R)Cha-Pro-Pab×2HCl エタノール15mlに溶解したH-(R)Cha-Pro-Pab(Z)100mg
（0.19ミリモル）を1.5時間10％Pd／C 38mgの存在下水
素添加した。反応混合物を蒸留水で希釈し、触媒を濾去
し、エタノールを真空下に除去し、凍結乾燥して、無色
の粉末として標題化合物を得た。ペプチドは最終的に、
塩酸中に溶解し、凍結乾燥することにより二塩酸塩に変
換し、標題化合物90mg(100％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, D2O)：δ1.0-2.0(m, 13H), 2.0-2.3
(m, 3H), 2.3-2.5(m, 1H), 3.6-3.7(m, 1H), 3.8-3.9
(m, 1H), 4.3-4.5(t, 1H), 4.5-4.6(m, 3H), 7.4-7.6
(m, 3H), 7.6-7.9(m, 2H)13 C-NMR (75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.2，170.0, 174.9
【０２３５】実施例１６ HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab×2HCl (ｉ) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) アセトニトリル２ml中のH-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例1
5参照）268mg(0.5ミリモル)、ベンジルブロモアセテー
ト90μl(0.55ミリモル)およびK2CO3 181mg(1.3ミリモ
ル)の混合物を2.5時間40℃で音波処理した。混合物をハ
イフロで濾過し、溶媒を真空下に除去して、得られた残
存物を、溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、標題化合物194mg(57％）を得
た。
【０２３６】HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab×2HCl エタノール10mlに溶解したBnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
(Z)194mg（0.28ミリモル）を３時間チャコール上の10％
Pd 77mgの存在下水素添加した。反応混合物を水で希釈
し、触媒を濾去した。真空下にエタノールを蒸発させ、
凍結乾燥することにより、白色の残存物を得た。塩酸を
添加し、得られた溶液を最終的に凍結乾燥して、所望の
生成物115（68％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, D2O)：δ1.0-1.2(m, 2H), 1.2-1.5(m,
3H), 1.5-2.0(m, 8H), 2.0-2.3(m, 3H), 2.3-2.5(m, 1
H), 3.6-3.8(m, 1H), 3.8-4.0(m, 3H), 4.4-4.7（m, 4
H), 7.5-7.7(d, 2H), 7.7-7.9(d, 2H)13 C-NMR(75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.1，168.1, 168.2, 169.3, 174.6
【０２３７】実施例１７ HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab (ｉ) Boc-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) DMF３ml中のBoc-(Me)(R)Cha-Pro-OSu(出発物質の調製を
参照)0.8ｇ(1.67ミリモル）の溶液に、DMF３ml中のH-Pa
b(Z)（出発物質の調製参照)0.562ｇ(1.85ミリモル)の溶
液を添加し、得られた溶液のpHをＮ−メチルモルホリン
で８〜９に合わせ、その後、溶液を２日間室温で撹拌し
た。溶液を水に注ぎこみ、得られた混合物を酢酸エチル
３×25mlで抽出した。有機溶液を1M KHSO4溶液、10％Na
HCO3溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。
溶媒を蒸発させて黄色味を帯びた白色の粉末として標題
化合物0.65ｇ(60％）を得た。
【０２３８】(ii) Me-(R)Cha-Pro-Pab(Z) EtOH 50ml中のBoc-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) 0.60ｇ(0.92
ミリモル)の溶液を０℃でHClで飽和させ、溶液を一夜冷
蔵庫内に保存した。得られた溶液を蒸発乾固させ、残存
物をNa2CO3溶液に溶解し、酢酸エチル３×25mlで抽出し
た。抽出液を塩水で洗浄し、蒸発させて、綿毛状の粉末
として化合物0.4ｇ(79％)を得た。1 H-NMR（CDCl3, 300 MHz）：δ0.8-1.0(m, 2H), 1.1-1.
4(m, 5H), 1.4-1.55(m, 1H), 1.6-1.9（m, 10H), 1.9-
2.05(m, 2H), 2.05-2.2(m, 2H), 2.19(s, 3H),2.4-2.5
(m, 1H), 3.28(dd, 1H), 3.41(q, 1H), 3.62(m, 1H),
4.42(m, 2H), 4.61(d, 1H), 5.2(s, 2H), 7.2-7.45(m,
7H), 7.72(t, 1H), 7.79(d, 2H)
【０２３９】(iii) BnOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) CH3CN 15ml中のMe-(R)Cha-Pro-Pab(Z) 0.40ｇ（0.73ミ
リモル）、BnOOC-CH2Br0.17ｇおよびK2CO3(乳鉢で粉砕)
0.20ｇ(２当量）の混合物を一夜室温で撹拌した。得ら
れた混合物を蒸発させ、酢酸エチルで添加し、混合物を
水および塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発させた。
粗生成物（0.69ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー(C
H2Cl2／MeOH 10／１）に付し、明黄色の極めて粘稠な油
状物0.39ｇ(77％)を得た。
【０２４０】HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab EtOH 30ml中のBnOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z)0.39ｇ
（0.56ミリモル)の溶液に、Pd／C(10％)0.1ｇを添加
し、大気圧で水素化した。溶液を濾過し、蒸発させ、そ
の後、残存したシロップ状の物質を凍結乾燥し、白色の
結晶性粉末として化合物0.25ｇ(95％)を得た。1 H-NMR（300 MHz，CD3OD)：δ0.85-1.1(m, 2H), 1.1-1.
4(m, 6H), 1.5-1.85(m, 9H), 1.9-2.05(m, 3H), 2.05-
2.15(m, 1H), 2.15-2.3(m, 1H), 2.57（s, 3H),3.32
（d, 1H), 3.55-3.75(m, 2H), 3.95-4.1(m, 2H), 4.35-
4.5(m, 3H), 7.55(d, 2H), 7.72(d, 2H)13 C-NMR（75 MHz, CD3OD）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ 168.4, 171.5, 174.7, 175.1
【０２４１】実施例１８ HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab×2HCl (ｉ) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) エタノール1.5ml中のH-(R)Cha-Pro-Pab(Z)(実施例15参
照）149mg(0.28ミリモル)およびベンジルアクリレート6
6mg(0.4ミリモル）の混合物を36時間室温に維持した。
溶媒を真空下に除去し、残存物を、溶離剤として酢酸エ
チルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、所
望の生成物124mg(64％）を得た。
【０２４２】(ii) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab×2HC
l エタノール10ml中に溶解したBnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro
-Pab(Z)124mg(0.18ミリモル)を10％Pd／C 55mgの存在下
１時間水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に除
去した。残存物を塩酸に溶解し、得られた溶液を凍結乾
燥して、標題化合物87mg(79％）を得た。1 H-NMR(300 MHz，D2O)：δ1.0-2.0(m, 13H), 2.0-2.2
(m, 3H), 2.2-2.4(m, 1H), 2.7-2.8(t, 2H), 3.2-3.3
(m, 1H), 3.3-3.4(m, 1H), 3.5-3.7(m, 1H), 3.7-3.9
(m, 1H), 4.3-4.6(m, 4H), 7.4-7.6(m, 2H), 7.6-7.8
(m, 2H)13 C-NMR(75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.0，168.3および174.6(２つの炭素が重複）
【０２４３】実施例１９ HOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab×2HCl (ｉ) BnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) EtOH(99％）５ml中のMe-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例17
参照）274mg(0.5ミリモル)の溶液にベンジルアクリレー
ト97.3mg（0.6ミリモル）を添加し、反応混合物を室温
で撹拌した。72時間後、更にベンジルアクリレート16.2
mg(0.1ミリモル）を添加し、撹拌を24時間継続した。溶
媒を蒸発させ、残存物を、フラッシュクロマトグラフィ
ー（CH2Cl2／MeOH（NH3飽和)95／５)に付し、標題化合
物198mg(56％）を得た。1 H-NMR(500 MHz，CDCl3)：δ0.8-2.0(数個のm, 16H),
2.14(s, 3H), 2.24-2.33(m, 2H), 2.38-2.46(m, 1H),
2.67（t, 2H), 3.32-3.40(m, 2H), 3.71(m, 1H),4.36-
4.44(m, 2H), 4.58(m, 1H), 5.03(明らかなs, 2H), 5.2
0(s, 2H), 7.25-7.37（m, 10H), 7.43(d, 2H), 7.64(t,
1H (NH)), 7.81(d, 2H)13 C-NMR（125 MHz, CDCl3）：アミジンおよびカルボニ
ル炭素：δ164.7, 167.9, 171.7, 172.3および172.6
【０２４４】 (ii) HOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab×2HCl EtOH 10mlおよび1M HCl １ml中のBnOOC-CH2-CH2-(Me)
(R)Cha-Pro-Pab(Z)198mg(0.27ミリモル)の溶液に、５％
Pd／C（50重量％の水を含む）60mgを添加し、混合物を
４時間大気圧で水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸
発させた。残存する油状物を水に溶解し、凍結乾燥し
て、定量的な収率で標題化合物を得た。1 H-NMR（500 MHz，D2O)：δ1.08-1.2（m, 2H), 1.2-1.4
2(m, 4H), 1.68-1.91(m, 5H), 1.93-2.08(m, 2H), 2.09
-2.26(m, 3H), 2.49(m，1H), 2.95(m, 2H), 3.03(s, 3
H), 3.60(明らかなbs, 2H), 3.82(m，1H), 3.98（m, 1
H), 4.53(m, 1H),4.61（bs, 2H), 4.64(m, 1H), 7.63
(d, 2H), 7.97(d, 2H)13 C-NMR(75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.2，167.8および174.5。恐らく２ピークが重
複
【０２４５】実施例２０ HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab／a×2HC
l (ｉ) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) EtOH 20ml中のH-(R)Cha-Pro-Pab(Z)(実施例15参照）0.5
0ｇ(0.94ミリモル）およびジベンジルマレエート0.28ｇ
（0.94ミリモル）の混合物を５日間室温に維持した。溶
媒を蒸発させ、溶離剤としてCH2Cl2／MeOHを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィーにより、ジアステレオマー混
合物0.15(19％）を得た。1 H-NMR（500 MHz，CDCl3)：δ0.7-2.1(m, 17H), 2.3-2.
4(m, 1H), 2.5-2.8（m, 2H), 3.2-3.7(m, 4H), 4.46(d,
1H), 4.65(bd, 1H), 4.81（d, 1H), 4.9-5.1(m, 3H),
5.20(s, 2H), 7.1-7.4(m, 15H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.6-
7.8(m, 3H)
【０２４６】(ii) HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)C
ha-Pro-Pab／a×2HCl BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) 0.15ｇ
(0.18ミリモル)の混合物をエタノール５mlに溶解し、１
時間大気圧で５％Pd／C上水素添加し、HOOC-CH 2-(R,S)C
H(COOH)-(R)Cha-Pro-Pabを得た。２つのジアステレオマ
ーを、溶離剤としてCH3CN／0.1M NH4OAc 15／85を用い
たRPLCにより分離し、次いで、HClから凍結乾燥した。
このジアステレオマーはカラムから最初に溶出した。収
量：19mg（18％）。1 H-NMR(500 MHz，D2O, ２回転異性体の混合物）大量回
転異性体：δ1.0-2.0(m, 15H), 2.15(m, 2H), 2.44(m,
1H), 3.00((bd, 1H), 3.05(bd, 1H), 3.69(m, 1H), 3.8
4（m, 1H), 3.97（bs, 1H), 4.5-4.7(m, 3H), 7.62(d,
2H), 7.87(d, 2H)13 C-NMR(75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.2，168.3, 173.8, 174.6および178.2
【０２４７】実施例２１ HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab／b×2HC
l HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pabについて実施
例20で記載した方法と同様にして標題化合物を得た。こ
のジアステレオマーは最初のジアステレオマーの後にカ
ラムから溶出した。収量19mg（18％）。1 H-NMR(500 MHz，D2O, ２回転異性体の混合物)大量の回
転異性体：δ1.0-2.0(m, 14H), 2.15-2.25(m, 3H), 2.4
4(m, 1H), 3.11((bd, 1H), 3.19(bd, 1H), 3.71(m, 1
H), 3.92（m, 1H), 4.03(bs, 1H), 4.5-4.7(m, 3H), 7.
58(d, 2H), 7.84(d, 2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ 7.66(d)お
よび7.91(d)13 C-NMR(75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.3，168.5および174.7。 恐らく２炭素が重複
【０２４８】実施例２２ HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab×2HCl (ｉ) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) H-(R)Cha-Pro-Pab(Z)(実施例15参照)0.246ｇ（0.460ミ
リモル)、 K2CO3 0.140ｇ(1.01ミリモル)およびBnOOC-CH
2-NH-CO-CH2-Br(出発物質の調製参照)0.145ｇ(0.506ミ
リモル)の混合物をアセトニトリル６ml中で混合した。
混合物を２時間30分で50℃で撹拌し、溶媒を蒸発させ、
残存物を水と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離さ
せ、水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層
を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて油状物0.350ｇ
を得た。粗生成物をCH2Cl2／MeOH 97／３、95／５、92.
5／7.5の段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、標題化合物0.227ｇ(67％)を得た。13 C-NMR(75 MHz, CDCl3)：δ25.0, 26.0, 26.2, 26.4,
26.7, 32.4，34.2, 34.4, 40.8, 40.9, 42.9, 46.7, 5
0.5, 58.4, 60.2, 67.0, 67.2, 127.5, 127.8,128.2, 1
28.3, 128.4, 128.5, 128.6, 128.6, 134.1, 135.2, 13
7.0, 142.6, 164.7, 168.9, 169.3, 170.4, 172.2, 17
5.0
【０２４９】 (ii) HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab×2HCl BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) 0.089ｇ(0.12
ミリモル)を５％Pd／C30mgと混合し、酢酸10mlに溶解し
た。混合物を１時間30分大気圧で水素添加した。触媒を
ハイフロで濾去し、１Ｎ塩酸１mlを用いて凍結乾燥し、
所望の生成物0.058ｇ(82％）を得た。1 H-NMR(300 MHz，D2O）：δ0.9-2.2(m, 16H), 2.25-2.4
7(m, 1H), 3.55-3.7（m, 1H), 3.7-4.1(m, 5H), 4.42
(t, 1H), 4.48-4.6(m, 3H), 7.51(d, 2H), 7.77(d, 2H)13 C-NMR(75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ166.8，167.1，168.2, 173.6および174.6
【０２５０】実施例２３ EtOOC-CH2-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab×HOAc (ｉ) EtOOC-CH＝CH-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) H-(R)Cha-Pro-Pab(Z)(実施例15参照）（275mg、0.51ミ
リモル)を20時間20℃でCH3CN(10ml）中K2CO3（141mg、
1.02ミリモル）およびBrCH2CH＝CHCOOEt(108mg、0.56ミ
リモル）で処理した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOAc
(５ml)／H2O(２ml)に溶解した。有機層を分離し、乾燥
(Na2SO4）し、濃縮して得られた油状物397mgを溶離剤と
してEtOAc／ヘプタン 1／4を用いたフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、標題化合物252mg(77％）を得
た。1 H-NMR(500 MHz，CDCl3）：δ0.8-1.05(m, 2H), 1.1-1.
45(m, 3H)，1.3（t, 3H), 1.5-1.9(m, 8H), 1.95-2.05
(m, 1H), 2.1-2.15(m, 1H), 2.45-2.55(m, 1H),3.0およ
び3.15(２個の d, 2H), 3.35-3.45(m, 2H), 3.55-3.65
（m, 1H), 4.15(q, 2H), 4.3(d, 1H), 4.6-4.7(m, 2H),
5.2(s, 2H), 5.85(d, 1H), 6.75(dt, 1H), 5.3-5.4(m,
4H), 7.45(d, 2H), 7.85(d, 2H)13 C-NMR(75.0 MHz, CDCl3)：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ165.7, 171.2および175.7(恐らく２ピークが重
複）
【０２５１】 (ii) EtOOC-CH2-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab×HOAc EtOOCCH＝CHCH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)(250mg、0.38ミリモ
ル）をエタノールに溶解し、約２時間、５％Pd／Cの存
在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発
させ、溶離剤としてCH3CN／0.1M NH4OAcを用いたRPLCに
より精製し、所望の生成物70mg（36％）を得た。1 H-NMR(500 MHz，CD3OD）：δ0.9-1.05(m, 2H), 1.15-
1.55(m, 5H)，1.25(t,3H), 1.6-1.85(m, 7H), 1.95-2.6
(m, 8H), 3.55-3.65(m, 2H), 3.8(m, 1H), 4.1(q, 2H),
4.45(mおよびd, 2H), 4.55(d, 1H)，7.55および7.75
(２個のd, 4H)13 C-NMR（75.0 MHz, CD3OD）：アミジンおよびカルボニ
ル炭素：δ168.3, 173.2, 174.6および174.9
【０２５２】実施例２４ Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab×HCl (ｉ) Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) ４−クロロスルホニル安息香酸64mg(0.32ミリモル)を塩
化メチレン４ml中のH-(R)Cha-Pro-Pab(Z)(実施例15参
照）およびトリエチルアミン59mg(0.58ミリモル)の溶液
に氷浴温度で添加した。混合物をゆっくり室温に戻し、
24時間後、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。真空下に溶
媒を除去し、酢酸エチル／メタノール ９：１、次いで
塩化メチレン／メタノール ３：１を溶離剤とするフラ
ッシュクロマトグラフィーにより残存物を精製し、標題
化合物82mg（39％）を得た。
【０２５３】 (ii) Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab×HCl Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)80mg（0.11ミリモ
ル）をEtOH中５％Pd／C上で水素添加した。触媒を濾去
し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、溶離剤としてCH3CN
／0.1M NH4OAc １／４を用いたRPLCにより精製し、最終
的には、HClから凍結乾燥して塩酸塩に変換し、生成物2
1mg(29％）を得た。1 H-NMR(300 MHz，CD3OD, ２回転異性体の混合物）：δ
0.45-1.82(m，13H), 1.90-2.30（m, 4H), 2.95-4.16(数
個m, 合計3H), 4.35-4.68(m, 3H), 7.54(d, 2H), 7.74
(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.90-8.00(m，2H), 8.05-8.22
(m, 2H)13 C-NMR（75 MHz, CD3OD）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ168.4, 173.4, 173.9および174.2 MS m／z 584(M+＋１）
【０２５４】実施例２５ H-(R)Cha-Pic-Pab×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z) EDC 3.57ｇ(18.6ミリモル)を、 DMF 200ml中の、Boc-(R)
Cha-Pic-OH(出発物質の調製参照)7.11ｇ(18.6ミリモ
ル)、 DMAP 9.07ｇ(74.2ミリモル）およびH-Pab(Z)(出発
物質の調製参照）5.26ｇ(18.6ミリモル）の混合物に−1
5℃で添加した。温度を一夜20℃に戻した。溶媒を真空
下に除去し、トルエンおよび水を添加した。有機相を
水、1M KHSO4、10％Na2CO3および塩水で洗浄した。乾燥
(MgSO4）し、溶媒を真空下に除去して、得られた残存物
13.63ｇを、溶離剤として酢酸エチル／トルエン ２：１
を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
に付し、標題化合物9.5ｇ(79％）を得た。1 H-NMR（300 MHz，CDCl3)：δ0.7-1.0(m, 2H), 1.0-2.2
(m, 25H), 2.3-2.5(m,1H), 2.9-3.1(m, 1H), 3.8(d, 1
H), 4.3(dd, 1H), 4.4-4.6(m, 2H), 5.1（s, 2H), 5.1-
5.3（m, 2H), 7.2-7.3（m, 5H), 7.35(d, 2H), 7.4-7.5
(m, 1H), 7.75(d, 2H)13 C-NMR(75 MHz, CDCl3):アミジンおよびカルボニル炭
素：δ156.8，164.6, 168.2, 170.0および173.4
【０２５５】(ii) H-(R)Cha-Pic-Pab(Z) 室温で酢酸エチル100ml中のBoc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)9.5
ｇ(14.7ミリモル）の溶液に飽和するまで塩化水素をバ
ブリングした。10分後、 Na2CO3溶液（10％）を添加し、
分離した有機相を乾燥(K2CO3)し、溶媒を真空下に除去
して定量的収率で標題化合物を得た。1 H-NMR（500 MHz，CD3OD)：δ0.85-1.05(m, 2H), 1.15-
1.90(m, 16H), 2.25-2.35（m, 1H), 3.20-3.30（m, 1
H), 3.80-3.90(d, 1H), 3.90-4.0(m, 1H), 4.4-4.5(２
個のd, 2H), 4.7(br s, 5H), 5.15(s，2H), 5.20(m, 1
H), 7.25-7.45(m, 7H), 7.85(d, 2H)
【０２５６】(iii) H-(R)Cha-Pic-Pab×2HCl エタノール５mlおよび１Ｍ塩酸0.45mlの混合物中に溶解
したH-(R)Cha-Pic-Pab(Z)55mg（0.1ミリモル）を1.5時
間10％Pd／C 33mgの存在下水素添加した。触媒を濾去
し、溶媒を真空下に蒸発させ、得られた残存物を、溶離
剤として0.1M NH4OAc／CH3CNを用いたRPLCに付した。精
製ペプチドは、塩酸に溶解し、次いで凍結乾燥すること
により、最終的に二塩酸塩に変換した。標題化合物17mg
（35％）を得た。1 H-NMR(300 MHz，D2O, ２回転異性体，3：1混合物）：
δ1.0-2.0(m，18H), 2.33(d, 1H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.
8-3.9(m, 1H), 4.4-4.8(m，3H), 5.15-5.25(m,1H), 7.5
-7.7(m, 2H), 7.8-8.0(m, 2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.5-0.7(m)
および3.0-3.1(m)13 C-NMR(75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.3，171.6および173.6 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ170.6およ
び172.4
【０２５７】実施例２６ HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab×2HCl (ｉ) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) アセトニトリル４ml中のH-(R)Cha-Pic-Pab(Z)(実施例25
参照)742mg(1.35ミリモル)、ベンジルブロモアセテート
230ml(1.45ミリモル)およびK2CO3 558mg(４ミリモル）
の混合物を40分間40℃で超音波処理した。溶媒を除去し
残存物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望の
生成物720mg(77％）を得た。1 H-NMR（500 MHz，CDCl3)：δ0.8-1.0(m, 2H), 1.1-1.9
(m, 16H), 2.1-2.4（br s, 1または2H), 2.4（d, 1H),
3.0(m, 1H), 3.25(d, 1H), 3.45(d, 1H), 3.55-3.65(m,
1H), 3.7(m, 1H), 4.35(dd, 1H)，4.55(dd, 1H), 4.80
(2個のd, 2H),5.2(s, 2H), 5.3(m, 1H), 7.2-7.4(m, 12
H), 7.8(d, 2H)13 C-NMR（125 MHz, CDCl3）:アミジンおよびカルボニル
炭素：δ164.5, 167.9, 170.5, 173.4および175.5
【０２５８】(ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab×2HCl エタノール25mlに溶解したBnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab
(Z)509mg(0.73ミリモル)を４時間10％Pd／C 259mgの存
在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発
させ、得られた残存物を蒸留水に溶解した。塩酸を添加
し、溶液を最終的に凍結乾燥して標題化合物281mg(79
％）を得た。1 H-NMR（500 MHz，D2O, 回転異性体の混合物４：１)：
大量回転異性体：δ1.0-2.0(m, 18H), 2.25-2.40(m, 1
H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.8-3.95(m, 3H), 4.55-4.65(２
個のd, 2H), 5.15(m, 1H), 7.55-7.75(m, 2H), 7.8-8.0
(m, 2H)13 C-NMR(125 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.3，169.9, 170.3および173.5 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ166.9, 16
9.2および172.0
【０２５９】実施例２７ HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab／a×2HC
l (ｉ) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z) エタノール１ml中のH-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参
照）592mg(1.1ミリモル)およびジベンジルマレエート33
2mg(1.1ミリモル）の混合物を１週間室温に維持した。
溶媒を真空下に除去し、残存物を、溶離剤としてメタノ
ール／塩化メチレンを用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、ジアステレオマー混合物275mg(30％）を得
た。
【０２６０】(ii) HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)C
ha-Pic-Pab／a×2HCl 95％エタノール20ml中に溶解したBnOOC-CH2-(R,S)CH(CO
OBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z)275mgを10％Pd／C 75mgの存在
下18時間水素添加した。混合物をハイフロで濾過し、溶
媒を真空下に除去した。水を添加して凍結乾燥し、HOOC
-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab 166mgを得た。２
つのジアステレオマーを溶離剤としてCH3CN／0.1M NH4O
Ac １／４を用いたRPLCにより分離し、HClから凍結乾燥
させた。このジアステレオマーは最初にカラムから溶出
した。収量19mg。1 H-NMR(300 MHz，D2O, 回転異性体の混合物）：δ1.0-
2.0(m, 18H)，2.25-2.4（m, 1H), 3.0-3.2（m, 2H), 3.
4（t, 1H), 3.8(d, 1H), 4.05(t, 1H), 4.5-4.7(m, 3
H), 5.2(s, 1H), 7.55(d, 2H), 7.9(d，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ4.0(t)およ
び7.7(d)
【０２６１】実施例２８ HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab／b×2HC
l HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pabについて実施
例27に記載した方法と同様にして標題化合物を得た。こ
のジアステレオマーは最初のものの後にカラムから溶出
した。1 H-NMR(500 MHz，D2O, 回転異性体の混合物）：δ1.0-
2.0(m, 18H)，2.25-2.4（m, 1H), 3.0-3.2（m, 2H), 3.
5（t, 1H), 3.85(d, 1H)，4.15(s, 1H), 4.15（s, 3H),
4.5-4.7(m, 3H), 5.15(s, 1H), 7.55(d, 2H), 7.8(d,
2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ4.35(s),
7.65(d)および7.9(d)
【０２６２】実施例２９ HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab×2HCl (ｉ) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) エタノール５ml中のH-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参
照）851mg（1.55ミリモル）およびベンジルアクリレー
ト269mg（1.71ミリモル）の混合物を40時間室温に維持
した。溶媒を真空下に除去し、残存物を溶離剤として塩
化メチレン／メタノールを用いたフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、生成物812mg（74％）を得た。1 H-NMR(500 MHz，CDCl3）：δ0.8-1.0(m, 2H), 1.1-1.9
(m, 16H), 2.3-2.5(m,3H), 2.6-2.8(m, 2H), 3.0(m, 1
H), 3.5(m, 1H), 3.6-3.7(m, 1H), 4.3(dd, 1H), 4.6
（dd, 16H), 4.95-5.05（２個のd, 2H), 5.2(s, 2H),
5.3(m, 1H), 6.5-6.9（br s, 1H), 7.0-7.1(m, 1H), 7.
2-7.5(m, 12H), 7.75-7.85(d, 2H), 9.3-9.7(br s, 1H)
【０２６３】 (ii) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab×2HCl エタノール25mlに溶解したBnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-P
ab(Z)780mg(1.1ミリモル）を15％Pd／C 306mgの存在下
４時間水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に除
去した。残存物を塩酸に溶解し、得られた溶液を凍結乾
燥して標題化合物481mg(78％）を得た。1 H-NMR(500 MHz，D2O）：δ0.95-1.1(m, 2H), 1.15-1.9
(m, 16H), 2.2-2.3(m,1H), 2.7-2.8（t, 2H), 3.2-3.3
(m, 3H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.75-3.85(m, 1H),4.4-4.6
（m, 3H), 5.15(m, 1H), 7.5-7.6(m, 2H), 7.8-7.9(m,
2H), 8.6-8.7(m, 1H)13 C-NMR（125 MHz, CD3OD）：アミジンおよびカルボニ
ル炭素：δ170.6, 175.9, 179.5および183.5
【０２６４】実施例３０ HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab×HOAc (ｉ) EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) エチルオキサリルクロリド0.12ｇを室温でCH3CN 10ml中
のH-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参照）およびK2CO3
0.21ｇ(1.5ミリモル)の混合物中に添加した。２時間
後、更にエチルオキサリルクロリド0.07ｇ(0.5ミリモ
ル）を添加した。混合物を一夜室温で撹拌した。溶媒を
真空下に除去し、残存物をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄し
た。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（トルエ
ン：酢酸エチル１：２次いでCH2Cl2：メタノール)によ
り生成物0.21ｇ(42％）を得た。
【０２６５】(ii) HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z)0.21ｇ(0.32ミリモル）をT
HF３mlに溶解し、水３mlに溶解したLiOH 0.17ｇ(4.2ミ
リモル）を添加した。混合物を一夜室温で撹拌し、酢酸
エチル／水に注ぎこんだ。相を分離させ、有機相をKHCO
3溶液で抽出した。水相を0.5M HCl(pH１）で酸性化し、
CH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させて生成物
80mgを得た。
【０２６６】(iii) HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab×HOAc HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z)をEtOH中５％Pd／C上で水素
添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させた。残存物を
RPLCによる精製に付し、標題化合物を得た。1 H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）：δ0.8-1.0（m, 2H), 1.1
-1.75（m, 15H), 1.86-1.94（m, 1H), 2.13-2.2(m, 1
H), 3.75-3.81(m, 1H), 4.32, 4.44(AB, 2H), 4.71-4.7
7(m, 1H), 4.98-5.02(m, 1H), 7.41(d, 2H), 7.75（d,
2H), 8.1-8.15（m, 1H), 8.22-8.27（m, 1H), 9.32(ブ
ロードs), 9.90(ブロードs) プロトンの一つのシグナル(3.25)は溶媒シグナルによ
り、一部不明瞭化していた。 MS m／z 486(M+＋１）
【０２６７】実施例３１ HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab (ｉ) MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) H-(R)Cha-Pic-Pab(Z)(実施例25参照）0.39ｇ(0.72ミリ
モル)およびモノメチルマロネート0.9ｇ(0.8ミリモル）
をCH2Cl2 40mlに溶解し、 DCC 0.16ｇ(0.8ミリモル）を
添加した。溶液を室温で一夜撹拌した。沈殿したDCUを
濾去し、濾液を0.3M KHSO4およびKHCO3溶液で洗浄し、
乾燥(NaSO4）した。溶媒を蒸発させ、トルエン／酢酸エ
チル(１／３)を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフ
ィーにより所望の生成物0.27ｇ(58％）を得た。
【０２６８】(ii) MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) 90mg(0.14ミリモル)
をエタノール10mlに溶解し、５時間５％Pd／Cの存在下
水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて、標題
化合物50mg（70％）を得た。1 H-NMR(300 MHz，CD3OD）：δ0.85-1.1(m, 2H), 1.1-1.
9(m, 16H), 2.35-2.45(m, 1H), 3.2-3.4(m, 3H), 3.7
(s, 3H), 3.95-4.05(m, 1H), 4.4-4.55(m, 3H),5.15-5.
25(m, 1H), 7.4-7.55(m, 2H), 7.7-7.85(m, 2H)13 C NMR(75 MHz, CD3OD):アミジンおよびカルボニル炭
素：δ168.2，168.7, 170.0, 172.4および174.6 MS m／z 514(M+＋１）
【０２６９】(iii) HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab メタノール５ml中のMeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab 0.14
ｇ（0.27ミリモル)の溶液に室温で0.5M NaOH ２mlを添
加した。５時間撹拌後、水を添加し、メタノールを真空
下で除去した。水相を凍結乾燥した。溶解性の物質を無
水エタノールで不溶性の無機塩から抽出した。エタノー
ルの蒸発後に残存する固体を水に懸濁し、標題化合物70
mg(52％）を濾過した単離した。1 H-NMR(300 MHz，DMSO-d6）：δ0.8-1.0(m, 2H), 1.0-
1.9(m, 16H)，2.15-2.30（m, 1H), 2.58, 2.86(AB, 2
H), 3.8-3.95(m, 1H), 4.2-4.5(m, 2H), 4.7-4.85(m, 1
H), 4.95-5.05(m, 1H), 7.40(d, 2H), 7.77(d, 2H), 8.
2-8.3(m, 1H), 9.3-9.4(m, 1H), 9.90(ブロードs，3H) プロトンの一つのシグナル(3.21)は溶媒シグナルにより
一部不明瞭化していた。13 C NMR（75 MHz, DMSO-d6）：アミジンおよびカルボニ
ル炭素：δ165.8, 168.8, 169.9, 172.2および172.4 MS m／z 500(M+＋１）
【０２７０】実施例３２ MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab 上記実施例31(ii)参照。
【０２７１】実施例３３ H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab (ｉ) H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) 40℃で超音波処理による炭酸カリウム395mg(2.86ミリモ
ル）の存在下アセトニトリル３ml中のクロロアセトアミ
ド80mg（0.86ミリモル)を用いたH-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
(実施例25参照）455mg（0.83ミリモル）のアルキル化を
試みたところ、極めて緩やかな反応となった。臭化リチ
ウム230mg（2.6ミリモル）を添加しても反応速度は改善
されなかった。しかしながら、ヨウ化リチウムを添加
し、加熱／超音波処理を行ったところ、少量の生成物が
得られたことがTLCにより認められた。水を添加して後
処理し、酢酸エチル／トルエンで抽出し、有機相を乾燥
(MgSO4）し、溶媒を真空下に除去して、得られた残存物
を溶離剤としてMeOH／CH2Cl2を用いたフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、所望の生成物118mg（24％）を得
た。
【０２７２】(ii) H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab×2HCl 95％エタノール10ml中に溶解したH2N-CO-CH2-(R)Cha-Pi
c-Pab(Z)118mg(0.2ミリモル）を２時間１0％Pd／C 143m
gの存在下水素添加した。混合物を蒸留水と塩酸で希釈
し、ハイフロで濾過した。凍結乾燥して所望の生成物26
mg（24％）を得た。1 H-NMR（300 MHz, CD3OD）:δ0.9-1.1(m, 2H), 1.1-1.9
(m, 16H), 2.3(d, 1H), 3.4(t, 1H), 3.6(AB-系, 2H),
3.8(d, 2H), 4.35(t, 1H), 4.5(s, 2H), 5.2(s, 1H),
7.55(d, 2H), 7.8(d, 2H)
【０２７３】実施例３４ Boc-(R)Cha-Pic-Pab エタノール５ml中に溶解したBoc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)(実
施例25参照）10mg（0.015ミリモル）を４時間10％Pd／C
38mgの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真
空下に蒸発させ、残存物を水に溶解し、凍結乾燥して、
生成物7.6mg(95％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, CD3OD）:δ0.9-1.1（m, 2H), 1.1-1.9
(m, 16H), 2.4(d, 1H), 3.25(t, 1H), 4.0(d, 1H), 4.5
(AB-系, 2H), 4.5-4.6(m, 1H), 5.25(s, 1H),7.45(d, 2
H), 7.75(d, 2H)
【０２７４】実施例３５ Ac-(R)Cha-Pic-Pab×HCl (ｉ) Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z) アセチルクロリド0.06ｇ(0.8ミリモル）を室温でCH3CN
10ml中のH-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参照）0.37ｇ
（0.68ミリモル）およびK2CO3 0.19ｇ(1.35ミリモル）
の混合物に添加した。室温で更に30分間撹拌した後、溶
媒を真空下に除去した。残存物をCH2Cl2に溶解し、水で
洗浄した。蒸発させ、CH2Cl2／MeOH(99.9／0.1、99.8／
0.2、99.6／0.4、99.2／0.8および98.4／1.6）の段階的
勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、生
成物0.24ｇ（60％）を得た。
【０２７５】(ii) Ac-(R)Cha-Pic-Pab×HCl Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z)を大気圧下５％Pd／C上水素添加
した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物
を、溶離剤としてCH3CN／0.1M NH4OAc(35／65)を用いた
RPLCにより精製した。溶媒と過剰のNH4OAcを除去した
後、1M HClから凍結乾燥して、標題化合物を得た。1 H-NMR(300 MHz, CD3OD)：δ0.85-1.1(m, 2H), 1.15-2.
0(m, 19H), 2.35-2.47（m, 1H), 3.2-3.33(m, 1H), 3.9
5-4.05(m, 1H), 4.46, 4.57(ABX, 2H), 5.16-5.22（m,
1H), 7.51(d, 2H), 7.76(d, 2H), 8.23(m, 1H) プロトンの１つのシグナルは溶媒のシグナルにより完全
に不明瞭化していた。13 C NMR(75 MHz, CD3OC)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ168.3，172.5,175.1 MS m／z 456(M+＋１）
【０２７６】実施例３６ Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab×HCl (ｉ) Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) 塩化メチレン0.5ml中のメタンスルホニルクロライド48m
g（0.42ミリモル）の溶液を０℃で、塩化メチレン５ml
中のH-(R)Cha-Pic-Pab(Z)(実施例25参照)209mg(0.382ミ
リモル）およびトリエチルアミン0.11ml(0.763ミリモ
ル）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を一夜室温に戻
した。水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空下に蒸
発させて、得られた残存物を、溶離剤として酢酸エチル
／メタノール(95／５)を用いたフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、生成物159mg(67％）を得た。
【０２７７】(ii) Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab×HCl 95％エタノール５mlおよび水１mlに溶解したMe-SO2-(R)
Cha-Pic-Pab(Z)150mg(0.24ミリモル）を４時間５％Pd／
Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、１Ｍ塩酸0.2ml
を添加し、溶媒を真空下に蒸発させ、得られた残存物を
水２mlに溶解し、凍結乾燥して生成物16mg(86％）を得
た。1 H-NMR(500 MHz, CD3OD):δ0.90-1.10(m, 2H), 1.15-1.
85(m, 15H)，1.90（bd, 1H), 2.30(bd, 1H), 2.85(s, 3
H), 3.35(dt, 1H), 3.90(bd, 1H), 4.45（AB-系, 2H),
4.50-4.55(m, 1H), 5.13(dd, 1H), 7.50(d, 2H), 7.75
(d, 2H)13 C NMR(125 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ166.8，173.0および174.6
【０２７８】実施例３７ H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab(Z) EDCを−18℃でDMF 35ml中のBoc-(R)Cha-(R,S)βPic-OH
(出発物質の調製参照)1.0ｇ(2.6ミリモル)、DMAP 1.28
ｇ(10.2ミリモル)、H-Pab-(Z)(出発物質の調製参照)0.7
4ｇ（2.6ミリモル）の撹拌溶液に添加した。反応混合物
を一夜室温に戻し、次に溶媒を真空下に除去した。残存
物を塩化メチレンに溶解し、有機層を順次0.3M KHSO4＜
KHCO3-溶液および塩水で洗浄した。乾燥（Na2SO4）し、
溶媒を除去して得られた残存物を、溶離剤としてヘプタ
ン：酢酸エチル＋４％メタノールを用いたフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、所望の生成物0.74ｇ(44％）
を得た。
【０２７９】(ii) H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab(Z) Boc-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab(Z)0.68ｇ(1.05ミリモル）
をHCl（気体）で飽和させた酢酸エチルに溶解した。溶
液を室温で１時間撹拌した。水を添加し混合物をK2CO3
でアルカリ性とした。水相を酢酸エチルで抽出した。次
に有機相を水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。蒸発させ
て所望の生成物0.5ｇ(87％）を得た。
【０２８０】(iii) H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab×2HCl H-(R)Cha-βPic(R,S)-Pab(Z)65mg(0.19ミリモル)をエタ
ノール７mlに溶解し、４時間５％Pd／Cの存在下に水素
添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、1MHClおよ
び水から凍結乾燥し、生成物41mg(71％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, D2O, ２ジアステレオマー４／５およ
び回転異性体)：δ0.8-2.16(m, ), 2.5-2.77(m, 3H),
3.13-3.43(m, 3H), 3.68-3.94(m, 1H), 4.18-4.41(m, 1
H), 4.41-4.52(m, 3H), 7.46-7.57（m, 2H), 7.72-7.83
(m, 2H)
【０２８１】実施例３８ HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab×2HCl (ｉ) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab(Z) H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab(Z)(実施例37参照)0.21ｇ（0.
38ミリモル）をエタノール２mlに溶解した。ベンジルア
クリレート0.68ｇ（0.42ミリモル）を添加し、溶液を５
日間撹拌した。蒸発させ、CH2Cl2／MeOH(95／５)を溶離
剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の
生成物0.19ｇ(70％）を得た。
【０２８２】 (ii) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab×2HCl BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab(Z)170mg（0.24
ミリモル)をエタノール10ml中に溶解し、４時間５％Pd
／Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発
させ、1M HClおよび水から凍結乾燥し、生成物103mg(77
％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, D2O, ２ジアステレオマー４／５およ
び回転異性体の混合物)：δ0.92-2.03(m, H), 2.51-2.7
8(m, 1H), 3.21-3.52（m, 1H), 3.88-4.01（m,1H), 4.0
7-4.3（m, 2H), 4.4-4.71（m, 2H), 7.59(d, 2H), 7.86
(d, 2H)13 C-NMR(300.13 MHz, D2O, ジアステレオマー４／５と
回転異性体の混合物)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.0, 168.0, 168.1, 175.9, 176.0, 176.3, 17
6.4および178.2
【０２８３】実施例３９ HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cha-Val-Pab(Z) EDC 1.77ｇ(9.2ミリモル)を−12℃で、DMF 50ml中のBoc
-(R)Cha-Val-OH(出発物質の調製参照）3.41ｇ(9.2ミリ
モル)、H-Pab(Z)（出発物質の調製参照）2.61ｇ(9.2ミ
リモル)およびDMAP 4.5ｇ(36.8ミリモル）の混合物に添
加した。反応混合物を一夜室温に戻し、水で希釈するこ
とにより後処理し、トルエン、エーテルおよび酢酸エチ
ルで抽出し、その後、合わせた有機抽出液を乾燥(MgS
O4）し、溶媒を真空下に除去し、溶離剤としてCH2Cl2／
MeOHを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、所
望の生成物2.77ｇ（47％）を得た。
【０２８４】(ii) H-(R)Cha-Val-Pab(Z) 塩化水素を酢酸エチル75ml中のBoc-(R)Caz-Val-Pab(Z)
2.77ｇ(4.4ミリモル）の溶液にバブリングさせた。15分
後、炭酸ナトリウム溶液を添加してpH 10とし、水相を
酢酸エチルで抽出した。乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒
を真空下に除去し、H-(R)Cha-Val-Pab(Z)1.8ｇ(77％）
を得た。
【０２８５】(iii) BnOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab(Z) アセトニトリル２ml中のH-(R)Cha-Val-Pab(Z)326mg（0.
61ミリモル）、ベンジルブロモアセテート105ml(0.67ミ
リモル）および炭酸カリウム252mg(1.83ミリモル)の混
合物を40℃で2.5時間超音波処理した。更にアセトニト
リルを添加し、これにより生成物を溶解し、そして、混
合物を濾過し、溶媒を真空下に除去した。残存物を溶離
剤としてメタノール／塩化メチレンを用いたフラッシュ
クロマトグラフィーで精製した。生成物を最終的に酢酸
エチルから結晶化させ、無色の結晶124mg（30％）を得
た。
【０２８６】(iv) HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab×2HCl エタノール20ml中BnOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab(Z)124mg
（0.18ミリモル）を10％Pd／C 25mgの存在下２時間水素
添加した。THF 10mlを添加し、50℃で更に２時間水素添
加を継続した。混合物をハイフロで濾過し、フィルター
ケークを希塩酸で洗浄した。有機溶媒を合わせた濾液か
ら真空下に除去した。残存する溶液を凍結乾燥し、所望
の化合物55mg(50％）を得た。1 H-NMR(500 MHz, D2O)：δ0.75-1.4（m, 12H), 1.5-1.9
（m, 7H), 2.0-2.15(bs, 1H), 3.45(AB-系, 2H), 4.1
（m, 2H), 4.5(m, 2H), 7.5(s, 2H), 7.7(s, 2H), 8.9
(s, 1H)
【０２８７】実施例４０ HOOC-CH2-CH2-(R)Caz-Val-Pab×2HCl (ｉ) H-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-OMe(出発物質の調製参照)に関して記載
した通り、ピバロイル結合を用いて、Boc-(R)Cha-Val-O
HとH-Pab(Z)をカップリングすることにより、標題化合
物を調製した。バリンの総エピマーが起こり、Boc-(R)C
ha-(R,S)Val-Pab(Z)を得た。Boc保護基をBoc-(R)Cha-Va
l-Pab(Z)(実施例39参照)について記載したものと同様の
方法で除去し、標題化合物を得た。
【０２８８】 (ii) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-V(R,S)Val-Pab(Z) エタノール３ml中のH-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z) 1.007ｇ
（1.9ミリモル)およびベンジルアクリレート308mg(1.9
ミリモル）の溶液を一夜40℃に維持した。溶媒を真空下
に除去し、残存物を、溶離剤としてメタノール／塩化メ
チレン(10／90)を用いたフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、標題化合物1.086ｇ（82％）を得た。
【０２８９】 (iii) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab×2HCl BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z) 1.086ｇ(1.6ミ
リモル)を２時間10％Pd／C 223mgの存在下、THF 25mlお
よび0.5M塩酸14ml中水素添加した。触媒をラセイトで濾
去し、THFを真空下に除去し、残存する水溶液を凍結乾
燥して、得られた残存物約300mgを、溶離剤として0.1M
酢酸アンモニウム緩衝液中25％アセトニトリルを用いた
HPLCに付した。２つの主要な画分を単離し、うち、第２
の画分が標題化合物を含有していた。二塩酸塩として標
題化合物67mgを単離した。1 H-NMR（500 MHz, D2O)：δ1.0-1.15（m, 12H), 1.2-1.
4(m, 7H), 1.65-1.9(m, 7H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.85
(t, 2H), 3.15-3.2(m, 1H), 3.3-3.35（m, 1H),4.15-4.
2（m, 1H), 4.25（d, 1H), 4.55-4.65(AB-系, 2H), 7.6
5(d, 2H), 7.85(d, 2H)13 C-NMR(75 MHz, D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.0，169.8, 173.96および174.04
【０２９０】実施例４１ H-(R)Hoc-Aze-Pab×2HCl (ｉ) Boc-(R)Hoc-Aze-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-OHをBoc-(R)Hoc-Aze-OH（出発物質の調
製参照）と置き換えることによりBoc-(R)Cha-Pic-Pab
(Z)(実施例25）に関する記載と同様の方法で調製した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／
EtOAc １／６)に付し、所望の生成物0.32ｇ（37％）を
得た。
【０２９１】(ii) H-(R)Hoc-Aze-Pab(Z) 実施例２５のBoc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)に関する記載同様
の方法でBoc-(R)Hoc-Aze-Pab(Z)を処理し、標題化合物
0.23ｇ(88％）を得た。
【０２９２】(iii) H-(R)Hoc-Aze-Pab×2HCl H-(R)Hoc-Aze-Pab(Z)20mg(0.037ミリモル)をエタノール
３mlに溶解し、大気圧で４時間５％Pd／Cの存在下水素
添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、1MHClから
凍結乾燥して、生成物11mg(63％）を得た。1 H-NMR（300.13 MHz, D2O, ２回転異性体の混合物３：
１)：大量回転異性体：δ0.9-2.1(m, 15H), 2.4-2.6(m,
1H), 2.7-3.0(m, 1H)，4.1-4.3（m, 1H), 4.35-4.56
(m, 1H), 4.65(s, 2H), 5.0-5.11(m, 1H), 7.62(d, 2
H), 7.9(d, 2H) プロトンの１つのシグナルはH-O-D−シグナルにより完
全に不明瞭化していた。
【０２９３】実施例４２ HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab×2TFA (ｉ) BnOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab(Z) ベンジルアクリレート0.067ｇ(0.41ミリモル）を室温で
エタノール(95％)２ml中のH-(R)Hoc-Aze-Pab(Z)(実施例
41参照)0.2ｇ(0.37ミリモル）の溶液に添加した。反応
液を５日間室温で放置した。溶媒を真空下に除去し、残
存物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2／MeOH、9
6／４)で精製し、所望の生成物0.16ｇ（62％）を得た。
【０２９４】 (ii) HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab×2TFA BnOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab(Z)160mg(0.23ミリモル)
をエタノール10mlに溶解し、３時間５％Pd／Cの存在下
大気圧で水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発さ
せ、水およびTFAから凍結乾燥させ、生成物120mg（87
％）を得た。1 H-NMR（300.13 MHz, D2O, ２回転異性体の混合物３：
１)：大量回転異性体：δ0.9-1.9(m, 13H), 1.94-2.16
(m, 2H), 2.38-2.55(m, 1H), 2.7-2.97（m, 3H),3.2-3.
44（m, 2H), 4.16（m, 1H), 4.35-4.58(m, 2H), 4.65
(s, 2H), 5.0-5.12(m, 1H), 7.63(d, 2H), 7.87(d, 2H)13 C-NMR（300.13 MHz, D2O）：アミジンおよびカルボニ
ル炭素：δ167.3, 168.7, 172.5および176.6
【０２９５】実施例４３ HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab×2HCl (ｉ) Boc-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) 実施例25のBoc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)に関する記載と同様
の方法でBoc-(R)Hoc-Pro-OH(出発物質の調製参照）から
調製した。溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュ
クロマトグラフィーにより標題化合物0.886ｇ(58％）を
得た。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)：δ0.7-0.95(m, 2H), 0.95-2.
1(m, 27H(うち1.2(s,9H)), 2.1-2.4(m, 1H), 3.3-3.5
(m, 1H), 3.65-3.95(m, 1H), 4.0-4.2(m, 1H),4.2-4.45
(m, 2H), 4.45-4.6（d, 1H), 5.15(明らかなbs, 2H),
5.2-5.3(d, 1H),7.1-7.4（m, 7H), 7.65（m, 1H), 7.7-
7.8(d, 2H), 9.4(bs, 1H)13 C-NMR(75 MHz, CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ156.3，164.6,168.1, 171.4および172.4
【０２９６】(ii) H-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) 塩化水素で飽和させた酢酸エチル40mlを０℃でBoc-(R)H
oc-Pro-Pab(Z) 0.82ｇ（1.266ミリモル）に添加した。
温度を室温に戻した。反応は1.5時間後に終了していな
かったため、塩化水素を５分間反応混合物中にバブリン
グした。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリ
ウムを添加し、相を分離させた。有機相を塩水で洗浄
し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空下に蒸発させて、ほぼ
定量的な収率で標題化合物を得た。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)：δ0.75-0.95(m, 2H), 0.95-
2.4(m, 17H), 3.3-3.55(m, 2H), 3.55-3.7(m, 1H), 4.2
5-4.45(m, 2H), 4.5-4.6(m, 1H), 5.15(s, 2H),7.15-7.
36（m, 5H), 7.35-7.45（m, 2H), 7.6-7.7(m, 1H), 7.7
-7.85(d, 2H)13 C-NMR(75 MHz, CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ164.5，167.8,171.4および175.3
【０２９７】 (iii) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) EtOH(99％) 1.5ml中のベンジルアクリレート0.15ｇ（0.
5ミリモル）をH-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) 0.273ｇ（0.498ミ
リモル）に添加し、混合物を10日間室温で撹拌した。溶
媒を真空下に除去し、残存物を、溶離剤として酢酸エチ
ルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、BnOO
C-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) 0.103ｇ(25
％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)：δ0.75-2.05(m, 18H), 2.3-
2.45(m, 1H)，2.45-2.8（m, 3H), 3.15-3.45(m, 3H),
3.5-3.65(m, 1H), 4.3-4.5(m, 2H), 4.55-4.7(m,1H),
4.8(s, 1H), 4.9-5.1(m, 3H), 5.2(s，2H), 7.1-7.2
（m, 1H), 7.2-7.4(m, 13H), 7.4-7.45(d, 2H), 7.6-7.
8(m, 3H)
【０２９８】 (iv) HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab×2HCl エタノール４ml(99.5％）およびクロロホルム0.3ml中に
溶解したBnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z)
103mg（0.122ミリモル)を２時間５％Pd／C 111mgの存在
下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、水に
溶解し、凍結乾燥したところ、水素化が不完全であっ
た。水素化を５時間、エタノール、1N HClおよび５％Pd
／Cの存在下に継続した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発さ
せ、水に溶解し、凍結乾燥して標題化合物を得た。1 H-NMR（500 MHz, CD3OD, ２ジアステレオマーの混合
物）：δ0.8-1.0(m, 2H), 1.1-1.4(m, 6H), 1.6-1.8(m,
5H), 1.9-2.15(m, 5H)，2.25-2.35(m, 1H), 2.9-3.2
(m, 2H), 3.5-3.65(m, 1H), 3.7-3.9(m，合計1H), 4.15
-4.4（2m, 合計1H),4.4-4.6（m, 4H), 7.5-7.6(m, 2H),
7.7-7.85(m, 2H)13 C-NMR(75 MHz, CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.9，168.2,168.3, 172.8, 173.6, 174.3およ
び174.4 ２つのジアステレオマーからのシグナルは部分的に重複
していた。
【０２９９】実施例４４ HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab×2HCl (ｉ) Boc-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)(実施例25参照）に関する記載と
同様の方法でBoc-(R)Hoc-Pic-OH（出発物質の調製参
照）およびH-Pab(Z)(出発物質の調製参照）から調製し
た。溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマ
トグラフィーにより、標題化合物1.3ｇ（78％）を得
た。1 H-NMR（300 MHz, CDCl3)：δ0.75-0.95(m, 2H), 0.95-
2.0(m, 31H(うち1.3(s, 9H)), 2.4-2.5(m, 1H), 3.0-3.
1(m, 1H), 3.8(m, 1H)，4.2-4.45（m, 2H), 4.45-4.55
（m, 2H), 5.15（明らかなbs, 3H), 5.25-5.3(m, 1H),
7.0(bs, 1H), 7.15-7.5（m, 7H), 7.7-7.85(d, 2H), 9.
45(bs, 1H)13 C-NMR(75 MHz, CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ156.6，164.7,168.1, 170.0および173.0
【０３００】(ii) H-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) 塩化水素で飽和させた酢酸エチル100mlを０℃でBoc-(R)
Hoc-Pic-Pab(Z)1.3ｇ(1.96ミリモル）に添加した。温度
を室温に戻した。40分後に溶媒を蒸発させ、酢酸エチル
と飽和炭酸ナトリウムを添加し、相を分離させた。有機
相を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空下に蒸
発させて、生成物0.85ｇ(77.5％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)：δ0.75-0.95(m, 2H), 1.05-
2.3(m, 25H)，3.0-3.15(m, 1H), 3.6-3.75(m, 2H), 4.2
5-4.4(m, 2H), 5.15(明らかなbs, 3H), 7.05-7.2（d, 2
H), 7.2-7.35(m, 4H), 7.35-7.4(d, 1H), 7.6-7.8(d, 2
H)13 C-NMR(75 MHz, CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ164.5，167.9,170.8および175.7
【０３０１】(iii) BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) ベンジルブロモアセテート0.171ｇ（0.748ミリモル）を
アセトニトリル７ml中のH-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)0.4ｇ(0.7
12ミリモル）およびK2CO3 0.217ｇ(1.57ミリモル）の混
合物に添加した。混合物を１時間オイル浴中60℃に加熱
した。溶媒を除去し、酢酸エチルおよび水を添加した。
相を分離させ、有機相を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し
た。真空下に除去して得られた残存物0.626ｇを、溶離
剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、２生成物を得た。カラムから溶出した最初
の化合物は(BnOOC-CH2)2(R)Hoc-Pic-Pab(Z)(0.28ｇ）で
あり、２番目に溶出した化合物が標題化合物（0.27ｇ)
であった。
【０３０２】BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)：δ0.7-0.95(m, 2H), 1.0-1.7
5(m, 18H)，2.3-2.5(m, 1または2H), 2.9-3.05(m, 1H),
3.2-3.3(m, 1H), 3.35-3.5(m, 2H), 3.6-3.7(m, 1H),
4.35-4.55(ABX-系, 2H), 4.75(s, 2H), 5.15(明らかな
s, 3H), 5.25-5.3(m, 1H), 7.1-7.45(m, 12H)，7.7-7.8
(d, 2H)13 C-NMR(75 MHz, CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ164.6，167.9,170.5, 173.4および175.0
【０３０３】(iv) HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab×2HCl エタノール(99.5％）7.8mlおよび塩酸(1N)1.2mlに溶解
したBnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)259mg(0.365ミリモ
ル）を４時間５％Pd／C 280mgの存在下水素添加した。
触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、水に溶解し、凍結乾燥
することにより標題化合物170mg(83％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)：δ0.4-1.85(m, 20H), 1.85-
2.2(m, 1H)，2.9-3.2(m, 1H), 3.4-3.9(m, 3H), 4.05-
4.3(m, 2H), 4.3-5.05(m，2H), 7.1-7.4(m, 2H),7.4-7.
7(m, 2H)13 C-NMR(75 MHz, CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.8，168.6,169.6および172.3
【０３０４】実施例４５ (HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab×2HCl (ｉ) (BnOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) 上記実施例44で記載した通りH-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)のア
ルキル化により、標題化合物を得た。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)：δ0.7-0.95(m, 2H), 0.95-1.
95(m, 18H)，2.35-2.5(m, 1H), 2.9-3.05(m, 1H), 3.5-
3.85(m, 6H), 4.35-4.55(m, 2H), 4.9(2s, 4H), 5.2(s,
2H), 5.25-5.35(m, 1H), 7.1-7.45(m, 16H), 7.5-7.65
(m, 1H), 7.7-7.85(d, 2H)13 C-NMR(75 MHz, CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ164.7，167.9,170.5, 172.0および172.4
【０３０５】(ii) (HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab×2HCl エタノール(99.5％)4.5mlおよび塩酸(1N)0.5mlに溶解し
た(BnOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)153mg（0.178ミリモ
ル）を3.5時間５％Pd／C 150mgの存在下水素添加した。
触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、水に溶解し、凍結乾燥
することにより(HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab二塩酸塩10
9mg（99％）を得た。この粗製の物質(80％純度）を溶離
剤としてCH3CN／0.1Ｍ NH4OAc １：４を用いたRPLCで精
製した。溶媒および過剰のNH4OAcを除去し、1M HClから
凍結乾燥することにより標題化合物を得た。1 H-NMR(500 MHz, D2O, ２回転異性体の混合物)：大量回
転異性体：δ0.95-2.15（m, 20H), 2.25-2.35（m, 1H),
3.45-3.55（m, 1H), 3.95-4.25(m, 5H), 4.6-4.65（m,
2H), 4.92-5.01（m, 1H), 5.15-5.20(m, 1H), 7.58-7.
63(d, 2H), 7.84-7.89(d, 2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.7-0.85
(m), 2.35-3.45(m), 3.05-3.15(m), 4.47-4.55(m), 4.5
5-4.6(m), 4,65-4.7(m), 7.63-7.67(d), 7.89-7.95(d)13 C-NMR(75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ168.20，169.70,170.20および172.71
【０３０６】実施例４６ HOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab×2HCl (ｉ) Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) CH3CN／DMF(1.5／１)25ml中のBoc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro
-OH(出発物質の調製参照）570mg(1.5ミリモル)、H-Pab
(Z)（出発物質の調製参照）425mg(1.5ミリモル)およびD
MAP 733mg（６ミリモル）の溶液に、EDC 310mg(1.62ミ
リモル）を添加し、混合物を室温で23時間撹拌した。溶
媒の大部分が蒸発し、残存物に水50mlを添加した。水相
をEtOAc １×75および２×50mlで抽出した。合わせた有
機相を、1MKHSO4 １×20＋１×10ml、NaHCO3(水性）１
×15ml、水３×15ml、塩水１×15mlで洗浄し、乾燥(MgS
O4）した。濾過し、溶媒を蒸発させ、得られた油状物67
0mgを、溶離剤としてEtOAcを用いたフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、標題化合物529mg(55％）を得
た。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)：δ1.26(s, 9H), 1.53-1.88
(m, 3H), 2.1-2.31(m, 3H), 2.52(q, 1H), 3.58-3.77
（m, 4H), 4.31（d, 1H), 4.35および4.47(ABX-系,2H),
4.65（dd, 1H), 5.19(s, 2H), 7.1-7.37(m, 10H), 7.4
2(d, 2H), 7.81(d,2H), 8.0(t, 1H(NH))13 C-NMR(75 MHz, CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ154.6，164.6,168.1, 171.1および171.3
【０３０７】(ii) H-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z)529mg(0.81ミリモル）
を室温でEtOAc／HCl（気体、飽和）15mlに溶解し、３時
間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をCH2Cl272mlに溶
解した。有機層を2M NaOH １×10ml、水１×10ml、塩水
１×10mlで洗浄し、乾燥（MgSO4)した。濾過し、溶媒を
蒸発させ、白色粉末として標題化合物403mg(90％）を得
た。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)：δ1.44-1.57(m, 1H), 1.62-
1.86(m, 2H)，1.96-2.35（m, 3H), 2.45（q, 1H), 3.05
-3.35(m, 4H), 3.83(bd, 1H), 4.25-4.45(m, 2H), 4.53
(m, 1H), 5.19(s, 2H), 7.16-7.37(m，10H), 7.42(d, 2
H), 7.66(t, 1H,(NH)), 7.77(d, 2H)13 C-NMR(75 MHz, CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ164.4，167.9,171.1および173.0
【０３０８】 (iii) BnOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) CH3CN 10ml中のH-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z)200mg(0.
36ミリモル)、Br-CH2-COOBn 105mg(0.46ミリモル）およ
びK2CO3 125mg(0.90ミリモル)の混合物を１時間30分50
℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOAc 70mlに
溶解した。有機相を水10mlで洗浄し、乾燥(MgSO4)し
た。濾過し、溶媒を蒸発させ、油状物260mgを得た。粗
製の物質を、CH3Cl2／MeOH(NH3飽和)(95／５次いで９／
１)の段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、白色固体として標題化合物182mg(72
％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)：δ1.43-1.82(m, 3H), 1.96-
2.13(m, 1H)，2.14-2.22（m, 1H), 2.26-2.43(m, 2H),
3.02-3.14(m, 2H), 3.24-3.51(m, 4H), 3.83（d, 1H),
4.29-4.46(ABX-系の中心4.37, 2H), 4.58(dd, 1H), 4.9
7-5.1（AB-系の中心5.03, 2H), 5.19（s, 2H), 7.16-7.
38(m, 15H), 7.43(d, 2H), 7.5-7.8(m,3H, １個のNH)13 C-NMR(75 MHz, CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ164.5，167.9,171.15, 171.2および172.7
【０３０９】 (iv) HOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab×2HCl BnOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z)0.18ｇ(0.26ミ
リモル)を５％Pd／C 0.075ｇ、1N HCl溶液1.0ml、水１m
lおよびエタノール10mlと混合し、混合物を１時間大気
圧下に水素添加した。触媒をハイフロで濾過し、溶媒を
蒸発させ、水から２回凍結乾燥し、粗生成物129mgを得
た。粗生成物を0.1M NH4OAc／CH3CN ４／１について３
／１の段階的勾配を用いたRPLCで精製した。蒸発させ、
水および1N HCl溶液から凍結乾燥し、純粋な生成物70mg
（50％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, D2O)：δ1.42-1.60(m, 1H), 1.65-1.8
3(m, 1H), 1.83-1.98(m, 1H), 2.03-2.20(m, 2H), 2.63
(t, 2H), 3.28-3.40(m，1H), 3.55-3.78（m, 2H), 3.81
-3.96（AB-系の中心δ3.88, 2H), 4.06-4.19(m, 1H),
4.37-4.61(AB-系の中心δ4.49, 2H), 4.48(dd，1H), 4.
70(d, 1H), 7.35-7.58(m, 7H), 7.74(d,2H)13 C-NMR（75 MHz, CDCl3)：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ167.02, 167.2, 169.3および174.4
【０３１０】実施例４７ HOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab×2HCl (ｉ) BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) EtOH(99％）７ml中のH-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z)190
mg（0.34ミリモル)の溶液に、ベンジルアクリレート114
mg(0.70ミリモル)を添加し、反応混合物を24時間室温で
撹拌した。溶媒を蒸発させ、CH2Cl2／MeOH（NH3飽和）
(95／５次いで９／１）の段階的勾配を用いたフラッシ
ュクロマトグラフィーにより、標題化合物202mg(83％）
を得た。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)：δ1.5-1.71(m, 2H), 1.74-1.
9(m, 1H), 1.9-2.05（m, 1H), 2.2-2.64（m, 5H), 2.69
-2.82（m, 2H), 2.84-2.96(m, 1H), 3.18-3.48(m, 4H),
4.28-4.44(m, 2H), 4.61(m, 2H)，4.48-5.08（AB-系の
中心5.03, 2H),5.19（s, 2H), 7.15-7.37(m, 15H), 7.4
4(d, 2H), 7.75-7.85(m, 3H, 1 NH)13 C-NMR(75 MHz, CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ164.6，168.0,171.2, 172.5および172.9
【０３１１】 (ii) HOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab×2HCl BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) 0.20ｇ
（0.28ミリモル)を５％Pd／C 0.075ｇ、1N HCl溶液1.0m
l、水１mlおよびエタノール10mlと混合し、混合物を１
時間大気圧で水素添加した。触媒をハイフロで濾過し、
溶媒を純粋させ、水から２回凍結乾燥することにより、
標題化合物125mg(79％）を得た。 H-NMR(300 MHz, D2O)：δ1.44(m, 1H), 1.65-1.9(m, 2
H), 2.0-2.2(m, 2H), 2.62（q, 2H), 2.83(t, 2H), 3.2
7-3.4(m, 1H), 3.4-3.8(m, 4H), 4.0-4.15(m, 1H), 4.3
5-4.6(m, 3H), 4.68(d, 1H), 7.35-7.6(m, 7H), 7.77
(d, 2H)13 C-NMR(75 MHz, CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ166.2，167.1,174.1および174.2
【０３１２】実施例４８ HOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab×2HCl (ｉ) Boc-(R)Tic-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-OHの代わりにBoc-(R)Tic-Pro-OH（出発
物質の調製参照)を用いてBoc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)(実施
例２５参照)に関する記載と同様の方法で調製した。溶
離剤としてヘプタン／EtOAc（４／１）次いでEtOAcを用
いたフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物42
5mg(37％）を得た。1 H NMR(500 MHz, CDCl3)：δ1.35(s, 9H), 1.95-2.15
(m, 3H), 2.4(m, 1H), 2.8(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.55
(m, 2H), 4.25-4.4（２個のm, 2H), 4.55-4.7(２個のm,
2H), 7.15-7.5(m, 10H), 7.85（d, 2H)13 C-NMR（75.0 MHz, CDCl3）：アミジンおよびカルボニ
ル炭素：δ164.6, 171.5および171.6(２ピークは恐らく
重複)
【０３１３】(ii) H-(R)Tic-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Tic-Pro-Pab(Z)(379mg、0.59ミリモル)をHCl(気
体)で飽和させたEtOAcに溶解し、室温で撹拌した。溶媒
を蒸発させ白色粉末として標題化合物（79％）を得た。1 H NMR（500 MHz, CDCl3)：δ1.65-2.15（２個のm, 7
H), 2.45(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.9(m, 1H), 3.0(m, 1
H), 3.25（m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.85(m, 1H),4.35-4.
55(m, 2H), 4.75(d, 1H), 4.9(s, 1H), 5.25(s, 2H),
6.8-7.45(数個のm, 8H), 7.5および7.85（２個のd, 4H)13 C-NMR(75.0 MHz, CDCl3）：アミジンおよびカルボニ
ル炭素：δ164.5, 171.3および172.7(２ピークは恐らく
重複)
【０３１４】 (iii) BnO2C-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab(Z) H-(R)Tic-Pro-Pab(Z)(140mg、0.26ミリモル)を48時間20
℃でEtOH(1.3ml)中ベンジルアクリレート(63mg、 0.39ミ
リモル）で処理した。溶媒を蒸発させ、溶離剤として50
％EtOAc／ヘプタン次いで10％ MeOH／EtOAcを用いたフ
ラッシュクロマトグラフィーにより、白色固体として所
望の生成物133mg(73％）を得た。1 H NMR(500 MHz, CDCl3)：δ1.75-2.0(２個のm, 4H),
2.25(m, 1H)，1.4-1.65(m, 3H), 2.7-2.95(２個のm, 4
H), 3.05-3.2(m, 2H), 3.9(m, 1H), 4.45(m, 2H), 4.65
(m, 1H), 5.1(２個のd, 2H), 5.25(s，2H), 6.85-7.45
(数個のm, 12H), 7.5-7.9(２個のd, 4H)13 C-NMR(75.0 MHz, CDCl3）：アミジンおよびカルボニ
ル炭素：δ171.5, 171.9および172.1(２ピークは恐らく
重複)
【０３１５】 (iv) HOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab×2HCl BnO2C-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab(Z)(125mg、0.17ミリモ
ル)を溶媒としてEtOH／HClを用いながら５％Pd／C上で
水素添加した。触媒を濾過し、凍結乾燥して、白色粉末
として標題化合物73mg（77％）を得た。1 H NMR(500 MHz, D2O)：δ2.1-2.35(２個のm, 3H), 2.6
（m, 1H), 2.95-3.1(m, 2H), 3.25-3.5(２個のm, 2H),
3.65(m, 3H), 4.65(s，2H), 4.75(m, 1H), 5.85(s, 1
H), 7.15-7.6（３個のm, 4H), 7.6および7.85(２個のd,
4H)13 C-NMR(75.0 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ166.9，167.1および174.3(２ピークは恐らく重
複)
【０３１６】実施例４９ HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2 ジクロロメタン10ml中のBoc-(R)Cgl-Aze-OH（出発物質
の調製参照）0.623ｇ（1.83ミリモル)、H-Pig(Z)2（出
発物質の調製参照)0.816ｇ(1.92ミリモル)およびDMAP
0.89ｇ(7.3ミリモル）の混合物に、EDC 0.368ｇ(1.92ミ
リモル)を添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物を希
釈し、0.3M KHSO4次いで塩水で一回洗浄した。有機相を
乾燥（Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて粗生成物1.4ｇを
得た。溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、純粋な生成物0.3ｇ(22
％）を得た。
【０３１７】(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2 Boc-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2 0.3ｇ(0.4ミリモル)をジクロ
ロメタン10mlおよびトリフルオロ酢酸2.5mlと混合し
た。混合物を1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存
物をジクロロメタンに溶解し、0.2M NaOH溶液で２回洗
浄した。合わせた水相を更に１回ジクロロメタンで抽出
した。合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸
発させて、生成物0.24ｇ(93％）を得た。1 H NMR（300 MHz, CDCl3, 339K)：δ0.9-1.9（m, 15H),
1.94(bd, 1H), 2.37-2.52（m, 1H), 2.65-2.8（m, 1
H), 2.9-3.08（m, 3H), 3.20(t, 2H), 4.05-4.28(m, 4
H), 4.86（dd, 1H), 5.16（s, 4H), 7.2-7.42(m, 10H),
7.98(bs, NH)
【０３１８】 (iii) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2 0.231ｇ(0.36ミリモル）をエタノール２mlに溶解し、ベ
ンジルアクリレート61μl(0.40ミリモル）を添加した。
反応混合物を室温で５日間撹拌した。混合物を蒸発さ
せ、粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH（95／５、
90／10)の段階勾配を用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、純粋な生成物0.218ｇ(75％）を得
た。1 H NMR(300 MHz, CDCl3, 335K)：δ0.93(bq, 1H), 1.02
-1.85（m, 14H), 1.94(bd, 1H), 2.33-2.5(m, 3H), 2.5
8-2.77(m, 2H), 2.79-3.02(m, 4H), 3.17（t,2H), 4.0-
4.25（m, 4H), 4.86（dd, 1H), 5.11(s, 2H), 5.12（s,
4H), 7.2-7.4（m, 15H), 8.03（bs, NH), 10.35(bs, N
H)
【０３１９】 (iv) HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig×2HCl BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2 0.218ｇ(0.27ミリ
モル)を５％Pd／C 0.10ｇ、1M HCl溶液１ml、水１mlお
よびエタノール10mlと混合し、混合物を１時間大気圧で
水素添加した。触媒をハイフロで濾過し、溶媒を蒸発さ
せ、水から２回凍結乾燥し、標題化合物134mg(95％）を
得た。1 H NMR（300 MHz, D2O)：δ1.0-1.4（m, 7H), 1.55-2.0
5(m, 9H), 2.22-2.34(m, 1H), 2.61-2.76(m, 1H), 2.88
（t, 2H), 3.08（bt, 2H), 3.19(d, 2H), 3.34（m, 2
H), 3.83（bd, 2H), 3.95（d, 1H)，4.29-4.49(m, 2H),
4.90(dd, 1H)13 C-NMR(75 MHz, D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ156.4，167.6, 172.1および174.7
【０３２０】実施例５０ HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 EDC 0.568ｇ(2.96ミリモル)を−15℃で、アセトニトリ
ル中のBoc-(R)Cgl-Pro-OH(出発物質の調製参照)１ｇ
（2.82ミリモル)、H-Pig(Z)2(出発物質の調製参照)1.19
7ｇ(2.82ミリモル)およびDMAP 1.38ｇ(11.28ミリモル）
の混合物に添加した。温度を一夜室温に戻した。溶媒を
真空下に蒸発させ、塩化メチレンおよび1M KHSO4を添加
した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3、水および塩水
で洗浄し、乾燥(Na2SO4）し、溶媒を蒸発させて、得ら
れた残存物を2.033ｇを溶離剤として酢酸エチルを用い
たフラッシュクロマトグラフィーに付した。これによ
り、２生成物、即ち、カラムから最初に溶出した標題化
合物720mg（34％)、およびＺ保護基の１つが失われるこ
とにより形成したBoc-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)775mg(44％）
が得られた。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)；特にピペリジン環のシグナル
の幾つかが、分子内交換過程により選択的に、よりブロ
ードであった。これはピペリジン環の２−および6-CH2
基で特に顕著であり、これらは3.5〜4.5ppmに渡るブロ
ードなピークを示していた。 δ0.85-2.1（m, 19H), 2.3-2.45（m, 1H), 2.8-3.2(m,
4H), 3.45-3.55(m, 1H), 3.55-3.65(m, 少量の回転異性
体), 3.8-3.93(m, 1H)，3.97-4.1(m, 1H), 4.52-4.62
(d, 1H), 5.1(明らかなbs, 5H), 7.12-7.41(m, 10H)13 C-NMR(75 MHz, CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ155.2，156.3,171.0および172.1
【０３２１】(ii) H-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 Boc(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 720mg（0.946ミリモル)をRFA／
CH2Cl2(１／４）35mlに溶解し、30分間撹拌した。溶媒
を真空下に除去し、酢酸エチルおよび2M NaOHを添加し
た。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、
溶媒を真空下に蒸発させて、定量的収率で標題化合物を
得た。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)；特にピペリジン環のシグナル
の幾つかが、分子内交換過程により選択的に、よりブロ
ードであった。これはピペリジン環の２−および6-CH2
基で特に顕著であり、これらは3.5〜4.5ppmに渡るブロ
ードなピークを示していた。 δ0.8-2.15(m, 19H), 2.22-2.4(m, 1H), 2.75-2.98(m,
2H), 2.98-3.18(m, 2H), 3.18-3.35(m, 1H), 3.35-3.5
(qrart. 1H), 3.5-3.7(m, 1H), 4.42-4.58(d, 1H), 5.1
(s, 4H), 7.1-7.5(m, 10H)13 C-NMR（75 MHz, CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ154.96, 171.31, 174.82
【０３２２】(iii) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 BnOOC-CH2-OTf(出発物質の調製参照）0.298ｇ（0.999ミ
リモル）をアセトニトリル6.4ml中のH-(R)Cgl-Pro-Pig
(Z)2 0.64ｇ(0.999ミリモル)およびK2CO3 0.531ｇ(2.99
6ミリモル）の混合物に添加し、還流下に加熱した。１
時間20分後、混合物を水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、
溶媒を真空下に蒸発させて、得られた残存物729mgを溶
離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラ
フィーに付した。これにより、２生成物、即ち、カラム
から最初に溶出した（BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2
120mgおよび標題化合物142mg(18％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)；特にピペリジン環のシグナル
の幾つかが、分子内交換過程により選択的に、よりブロ
ードであった。これはピペリジン環の２−および6-CH2
基で特に顕著であり、これらは3.5〜4.6ppmに渡るブロ
ードなピークを示していた。 δ0.94-2.27(m, 19H), 2.28-2.43(m, 1H), 2.8-2.98(m,
2H), 2.98-3.06(m, 1H), 3.06-3.15(d, 1H), 3.15-3.2
5(m, 1H), 3.3-3.5(m，4H), 4.5-4.61(d, 1H),5.1(s, 6
H), 7.1-7.6(m, 15H), 10.52(bs, 1H)
【０３２３】(iv) HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 142mg(0.176ミリモル)
を２時間1M塩酸0.88ml、エタノール（99.5％）10mlおよ
び５％Pd／C 180mgの存在下、水素添加した。触媒をハ
イフロおよびミリポアフィルターで濾去し、溶媒を真空
下に蒸発させ、凍結乾燥して、HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pi
g×2HCl 95mgを得た。この粗製の物質（79％純度）を、
溶離剤としてCH3CN 0.1M NH4OAc 15／85を用いたRPLCで
精製した。溶媒と過剰なNH4OAcを凍結乾燥により除去
し、１Ｍ塩酸に溶解することにより塩酸塩に変換し、次
いで凍結乾燥して標題化合物を得た。1 H-NMR(500 MHz, D2O)；δ1.1-1.35(m, 6H), 1.63-2.14
(m, 13H), 2.26-2.36（m, 1H), 3.01-3.23(m, 4H), 3.4
9-3.62(qvart., 2H), 3.62-3.77(m, 2H), 3.77-3.88(明
らかなd, 2H), 4.18-4.32(d, 1H)，4.37-4.5(m, 1H)
【０３２４】実施例５１ H-(R)Cha-Aze-Pig×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cha-Aze-Pig(Z)2 CH3CN ５ml中のBoc-(R)Cha-Aze-OH（出発物質の調製参
照）86mg（0.243ミリモル)、H-Pig(Z)2（出発物質の調
製参照）100mg(0.236ミリモル)およびDMAP 115mg(0.944
ミリモル）の十分撹拌した混合物に、EDC 50mg(0.260ミ
リモル）を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌し
た。溶媒を蒸発させ残存物をEtOAc 70mlに溶解し、有機
相をKHSO4 ３×５ml、NaHCO3 １×５ml、水３×５ml、
塩水１×５mlで洗浄し、乾燥(MgSO4）した。濾過し、溶
媒を蒸発させ、油状物141mgを得た。粗生成物を、CH2Cl
2／MeOH(97／３次いで95／５）の勾配溶離を用いたフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物43
mg(24％）を得た。
【０３２５】(ii) H-(R)Cha-Aze-Pig(Z)2 塩化水素を５分間酢酸エチル10ml中のBoc-(R)Cha-Aze-P
ig(Z)2 43mg(0.0565ミリモル)の混合物にバブリングし
た。溶媒を真空下に蒸発させ、酢酸エチルおよび0.1M N
aOH溶液を添加した。相を分離させ、有機相を水および
塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を蒸発させて得
られた38mgを、溶離剤として酢酸エチル中10％NH3飽和
メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付
し、所望の生成物28mgを得た。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)；特にピペリジン環のシグナル
の幾つかが、分子内交換過程により選択的に、よりブロ
ードであった。これはピペリジン環の２−および6-CH2
基で特に顕著であり、これらは3.7〜4.5ppmに渡るブロ
ードなピークを示していた。 δ0.75-1.85(m, 18H), 2.35-2.53(m, 1H), 2.62-2.78
(m, 1H), 2.8-3.0(m, 2H), 3.0-3.28(m, 2H), 3.28-3.3
7(m, 1H), 3.97-4.18(m，2H), 4.8-4.9（m, 1H),5.1(s,
4H), 7.2-7.45(m, 9H), 8.05-8.15(m, 1H)
【０３２６】(iii) H-(R)Cha-Aze-Pig×2HCl エタノール（99.5％）２mlおよび塩酸（1N）0.13ml中に
溶解したH-(R)Cha-Aze-Pig(Z)2 28mg(0.042ミリモル）
を４時間５％Pd／C 35mgの存在下、水素添加した。触媒
を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、水に溶解し、凍結
乾燥して、H-(R)Cha-Aze-Pig２塩酸塩12mg(60％）を得
た。1 H-NMR(500 MHz, 300K, CD3OD)；特にピペリジン環のシ
グナルの幾つかが、分子内交換過程により選択的に、よ
りブロードであった。これはピペリジン環の２−および
6-CH2基で特に顕著であり、これらは3.7〜4.5ppmに渡る
ブロードなピークを示していた。 δ0.75-2.1（m, 18H), 2.2-2.35(m, 1H), 2.62-2.75(m,
1H), 3.0-3.12(t, 2H), 3.12-3.23(d, 2H), 3.85-3.95
(d, 2H), 3.95-4.0(dd，1H), 4.15-4.23(m, 1H), 4.35-
4.42(m, 1H), 4.72-4.78(m, 1H)13 C-NMR(75 MHz, CD3OD)：グアニジン：δ157.6；カル
ボニル炭素：δ170.0および172.6
【０３２７】実施例５２ HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cgl-Aze-Pac(Z) アセトニトリル５ml中のBoc-(R)Cgl-Aze-OH(出発物質の
調製参照)0.47ｇ(1.4ミリモル)、H-Pac(Z)(出発物質の
調製参照）0.40ｇ(1.4ミリモル)およびDMAP 0.67ｇ（5.
5ミリモル）の溶液に、０℃でEDC 0.27ｇを添加した。
混合物を一夜室温で撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈
した。溶液をKHSO4(水性)およびNaHCO3(水性）で洗浄
し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させた。溶離剤とし
て酢酸エチル次に酢酸エチル／メタノール98／２を用い
たフラッシュクロマトグラフィーにより、分子のPac部
分について1,4−シスおよびトランス生成物の混合物と
して、標題化合物0.25ｇ(30％）を得た。1 H-NMR(500 MHz, CDCl3）：δ0.8-2.0(m, 29H；うち1.4
5(s, 9H)), 2.15および2.34(m, 1H, 異性体), 2.45-2.7
(m, 2H), 3.0-3.4(m, 2H), 3.85(m, 1H), 4.14（m, 1
H), 4.33（m, 1H), 4.85（m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.04
(s, 2H), 7.25-7.45(m, 5H), 7.8-7.9(m, 1H), 9.2-9.5
(m, 1H)
【０３２８】(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pac(Z)×HCl Boc-(R)Cgl-Aze-Pac(Z)0.25ｇ(0.41ミリモル)を酢酸エ
チル100mlに溶解し、氷浴中で冷却した。HCl(気体）を
５分間バブリングし、溶媒を蒸発させた。1 H-NMR(300 MHz, MeOD）：δ0.8-2.0(m, 22H), 2.05-2.
35(m, 1H), 2.4-2.55(m, 1H), 2.6-2.75（m, 1H), 3.00
（d, 1H), 3.05および3.37(多重線それぞれ0.6Hおよび
0.4H, 異性体), 3.15-3.3(m, 1H)，4.05-4.2(m, 2H),
4.88(dd, 1H), 5.11(s, 2H), 7.2-7.45(m, 5H)，8.0-8.
15(m, 1H)
【０３２９】(iii) BnO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac(Z) アセトニトリル５ml中のH-(R)Cgl-Aze-Pac(Z)×HCl 0.1
7ｇ(0.33ミリモル)、ベンジルトリフリルオキシアセテ
ート0.11ｇ(0.37ミリモル)およびK2CO3 0.14ｇ(1.0ミリ
モル)の混合物を３日間室温で撹拌した。粗製の物質をE
tOAc／CH2Cl2／MeOH 95／20／５を用いたフラッシュク
ロマトグラフィーに付した。収量：70mg(32％）。1 H-NMR（500 MHz, CDCl3）：δ0.85-2.3（m, 20H), 2.4
8(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.87(m, 1H), 3.05-3.25(m, 1
H), 3.25-3.35(m, 2H)，3.38(dd, 1H), 3.95(m, 1H),
4.08(m, 1H), 4.88(m, 1H), 5.1-5.2(m, 4H), 5.9-6.3
(m, 1H), 7.25-7.5(m, 10H), 8.00および8.08(ブロード
な３重線, 1H，異性体)
【０３３０】(iv) HO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac×2HCl BnO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac(Z)70mg(0.11ミリモル）をエ
タノール５mlに溶解し、５％Pd／Cおよび濃HCl 0.1mlを
添加した。混合物を１時間大気圧で水素添加した。濾過
し、蒸発させた後、生成物を、溶離剤として0.1M NH4OA
c／CH3CN ４／１を用いた調製用のRPLCで精製した。塩
を塩酸塩に変換し、凍結乾燥した後、分子のPac部分に
関する1,4−シスとトランスの異性体の45／55混合物と
して、標題化合物を得た。収量：40mg（74％）。1 H-NMR(500 MHz, D2O)：δ1.1-2.1(m, 20H), 2.32(m, 1
H), 2.52(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.72(m, 1H), 3.1-3.3
(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.8-3.95(m, 2H), 4.04(d, 1
H), 4.39(m, 1H), 4.93(m, 1H)13 C-NMR(125 MHz, D2O）アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.7，172.0, 174.9および175.2
【０３３１】実施例５３ H-(R)Cha-Pro-Pac×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cha-Pro-Pac(Z) EDC 211mg(1.1ミリモル)を、０℃で、アセトニトリル７
ml中の、H-Pac(Z)×2HCl（出発物質の調製参照）0.4ｇ
（1.1ミリモル)、Boc-(R)Cha-Pro-OH(出発物質の調製参
照)0.4ｇ（1.1ミリモル）およびDMAP 0.55ｇの撹拌溶液
に添加した。反応混合物を０℃で１時間、そして、室温
で２時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物を酢
酸エチルと水で希釈した。有機相を酢酸、水、炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4）した。溶媒を真
空下に除去して得られた残存物を、溶離剤として酢酸エ
チルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、標題化合物196mg(27％）を得た。
【０３３２】(ii) H-(R)Cha-Pro-Pac(Z) 塩化水素を酢酸エチル25ml中のBoc-(R)Cha-Pro-Pac(Z)1
96mgの溶液にバブリングした。10分後、反応混合物を塩
化メチレンで希釈し、水酸化ナトリウム溶液を添加し
た。水相を数回塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相
を乾燥（K2CO3)し、溶媒を真空下に除去し、標題化合物
86mg（52％）を得た。
【０３３３】(iii) H-(R)Cha-Pro-Pac×2HCl 10％Pd／Cの存在下、エタノール中、H-(R)Cha-Pro-Pac
(Z)を水素化することにより、標題化合物を調製した。1 H-NMR(300 MHz, D2O；Aca：分子のPac部分に関して1,4
−シスおよび1,4−トランスの異性体の１：１混合
物）；δ1.15-1.3(q), 1.6-1.85(m), 1.9-2.0(m),2.0-
2.1(d), 2.1-2.15(m), 2.15-2.2(m), 2.65-2.7(m), 2.7
-2.8(m), 2.95-3.0(d), 3.15-3.2(d), 5.4(s), 7.45-7.
55(m)
【０３３４】実施例５４ H-(R)Cgl-Ile-Pab×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cgl-Ile-Pab(Z) CH3CN／DMF(１／１)50ml中のBoc-(R)Cgl-Ile-OH（出発
物質の調製参照)1.33ｇ(3.6ミリモル)、H-Pab(Z)（出発
物質の調製参照）1.12ｇ(3.9ミリモル)およびDMAP 1.76
ｇ(14.4ミリモル)の撹拌混合物に、＋５℃でEDC 0.75ｇ
(3.9ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に戻し、
60時間放置した。CH3CNを蒸発して除き、残存物を水100
ml中に注ぎこんだ(黄色の沈殿が形成）。混合物をEtOAc
２×50mlで抽出し、合わせた有機相をNaHCO3(飽和)２
×30ml、0.2M HCl ２×50ml、塩水１×50mlで洗浄し、
乾燥(MgSO4）した。蒸発させ、溶離剤としてCH2Cl2／TH
F(85／15)を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付
し、標題化合物510mg（24％）を得た。
【０３３５】(ii) H-(R)Cgl-Ile-Pab(Z) Boc-(R)Cgl-Ile-Pab(Z)530mgをCH2Cl2／TFA(2.5／１)14
mlに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、
溶離剤としてCH2Cl2／MeOH(NH3飽和)(95／５）を用いた
フラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得
た。
【０３３６】(iii) H-(R)Cgl-Ile-Pab×2HCl H-(R)Cgl-Ile-Pab(Z)75mg(0.14ミリモル）を６時間大気
圧下、ジ塩酸塩を形成するための過剰のHCl(気体）を含
有するEtOH ５ml中で、10％Pd／C上、水素添加した。活
性炭２ｇおよびEtOH 20mlを添加し、次いで、セライト
で濾過し、溶媒を蒸発させ、水から凍結乾燥して、白色
粉末として標題化合物50mg（89％）を得た。1 H-NMR(500 MHz, MeOD)：δ0.90(t, 3H), 0.94(d, 3H),
1.1-2.0(m，14H), 3.83(bs, 1H), 4.26(d, 1H), 4.50
(m, 2H), 7.57(bd, 2H), 7.78(bd, 2H)
【０３３７】実施例５５ H-(R)Cgl-Aze-Pab ６時間大気圧下、EtOH／H2O ６ml中、５％Pd／C上、H-
(R)Cgl-Aze-Pab(Z)(実施例１(ii)参照）257mg(5.08ミリ
モル）を水素化し、次に、触媒を濾過し、溶媒を蒸発さ
せ、水から凍結乾燥して、標題化合物200mg（89％）を
得た。1 H-NMR(500 MHz, D2O)：δ1.0-2.0(m, 11H), 2.25(m, 1
H), 2.70(m，1H), 3.30(m, 1H), 3.75（m, 1H), 4.30
（m, 1H), 4.45（m, 1H), 4.55(m, 2H), 7.60(m,2H),
7.77(m 2H) MS m／z 372(M+＋１）
【０３３８】実施例５６ HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab×HOAc (ｉ) BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) CH2Cl2 ５mlに溶解したH-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例15
参照）0.250ｇ(0.47ミリモル)を−10℃に冷却し、CH2Cl
2 ３mlに溶解したTfOCHC2OOBn(出発物質の調製参照）15
0mg(0.48ミリモル）をゆっくりと添加した。炭酸カリウ
ム200mg(1.45ミリモル）を添加し、混合物を20時間室温
で撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、水で抽出し、乾
燥（MgSO4）した。溶媒を蒸発させ、溶離剤としてCH2Cl
2／MeOH９／１を用いたフラッシュクロマトグラフィー
に付し、標題化合物150mg(46％）を得た。
【０３３９】 (ii) HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab×HOAc BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z)150mg(0.2ミリモ
ル）を４時間大気圧下EtOH 20ml中５％Pd／C 50mg上水
素添加した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、溶離剤と
してCH3CN／0.1M NH4OAc １／４を用いたRPLCにより精
製し、標題化合物35mg(37％）を得た。1 H-NMR（500 MHz, MeOD)：δ1.00(m, 1H), 1.20-1.45
(m, 5H), 1.5(m, 1H), 1.6-1.8(m, 6H), 1.9-2.1(m, 6
H), 2.25(m, 1H), 3.25(m，1H), 3.5(m, 1H), 3.85(m,
1H), 4.15(m, 1H), 4.35-4.6(m, 3H), 4.9（m, HOD線で
部分的に不明瞭化,6H）, 7.55(d, 2H), 7.75(d, 2H)
【０３４０】実施例５７ MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl (ｉ) MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) TfO-CH2-COOMe(出発物質の調製参照)0.186ｇ(0.841ミリ
モル）をCH2Cl2に溶解し、CH2Cl2（合計4.3ml)中のH-
(R)Cgl-Aze-Pab(Z)(実施例１参照)0.425ｇ(0.841ミリモ
ル)、K2CO3 0.894ｇ(5.04ミリモル）の混合物に室温で
ゆっくり添加し、一夜撹拌した。更にCH2Cl2を添加し、
混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して、溶
媒を真空下に除去し、得られた残存物0.51ｇを、まずCH
2Cl2／THF／MeOH（16／４／１)、次にCH2Cl2／THF(２％
NH3）(８／２)最後にジエチルエーテル／MeOH（NH3飽
和)(95／５)を溶離剤としたシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーに３回付した。これにより標題化合
物0.342ｇ(67％）を得た。
【０３４１】(ii) MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)220mg(0.38ミリモル）を
２時間1N HCl 1.14ml、MeOH 6.5mlおよびPd／C 300mgの
存在下、水素添加した。触媒をセライトおよびミリポア
フィルターで濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、２回凍
結乾燥し、標題化合物178mg(91％）を得た。1 H-NMR(500 MHz, D2O)：δ1.12-1.4(m, 5H), 1.68-1.81
（m, 2H), 1.81-1.9(m, 3H), 1.97-2.1(m, 1H), 2.29-
2.4（m, 1H), 2.68-2.8(m, 1H), 3.86(s, 3H),4.1(s, 2
H), 4.1-4.5（d, 1H), 4.36-4.42(t, 2H), 4.59(s, 2
H), 4.99-5.04(m,1H), 7.65-7.7(d, 2H), 7.8-7.85(d,
2H)13 C-NMR(75 MHz, MeOD)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ146.78，167.68,168.15, 172.29
【０３４２】実施例５８ EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl (ｉ) EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) TfO-CH2-COOEt(出発物質の調製参照)0.208ｇ(0.876ミリ
モル）をCH2Cl2に溶解し、氷浴上に冷却したCH2Cl2（合
計４ml）中のH-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)（実施例１参照）0.4
43ｇ（0.876ミリモル）およびK2CO3 0.931ｇ(5.26ミリ
モル）の混合物にゆっくり添加した。２時間後、氷浴を
外し、２時間室温で撹拌を継続した。更にCH2Cl2を添加
し、混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、
溶媒を真空下に蒸発させ、得られた残存物0.51ｇを溶離
剤としてジエチルエーテル／MeOH（NH3飽和）（95／５)
を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。これ
により標題化合物0.387ｇ(75％）を得た。
【０３４３】(ii) EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)395mg（0.668ミリモル）
を５時間EtOH 12mlおよびPd／C 390mgの存在下、水素添
加した。触媒をセライトおよびミリポアフィルターで濾
去し、溶媒を真空下に蒸発させ、２回凍結乾燥し、EtOO
C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab 281mg(88％）を得た。1N HCl ２
当量を添加し、３回凍結乾燥して、標題化合物288mg(81
％）を得た。1 H-NMR（500 MHz, D2O)：δ1.05-1.48(m, 8H), 1.6-2.0
5(m, 6H), 2.15-2.33（m, 1H), 2.58-2.79（m, 1H), 3.
89-4.0（m, 3H), 4.2-4.33(m, 3H), 4.33-4.44(m, 1H),
4.44-4.66(m, 2H), 4.91(m, 1H (HODシグナルにより部
分的に不明瞭化)), 7.54-7.63(d, 2H), 7.72-7.84(d, 2
H)
【０３４４】実施例５９n BuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×HOAc (ｉ) nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) アルキル化剤としてTfO-CH2-COOnBuを用いながら、nHex
OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)(実施例60(ｉ)参照）に関す
る記載と同様の方法で調製した。粗生成物を、溶離剤と
してまずCH2Cl2／MeOH（95／１)次にCH2Cl2／ｉ−プロ
ピルアルコール(90／７)を用いて２回フラッシュクロマ
トグラフィーに付すことにより精製し、標題化合物324m
g（47％）を得た。
【０３４５】(ii) nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×HOAc 実施例５７(ii)に記載の方法に従って脱保護を行った。
粗製の物質を溶離剤として0.05M NH4OAcおよび0.05M HO
Ac中CH3CN(30％）を用いたRPLCにより精製し、標題化合
物100mg（53％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, MeOD)：δ0.85-2.1(m, 18H), 2.15-2.
37(m, 1H), (m, 1H),2.58-2.8(m, 1H), 3.7-5.0(m, 10
H), 4.88-5.0(HODシグナルにより部分的に不明瞭化),
7.46-7.65(d, 2H), 7.71-7.88(d, 2H)13 C-NMR(75 MHz, MeOD)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ146.8，168.12,168.2, 172.2
【０３４６】実施例６０n HexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl (ｉ) nHexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) TfO-CH2-COOnHex(出発物質の調製参照）0.402ｇ(1.375
ミリモル)をCH2Cl2に添加し、−10℃未満でCH2Cl2（合
計４ml）中のH-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)(実施例１参照）、K2
CO3 1.463ｇ(8.25ミリモル）の混合物にゆっくり添加し
た。１時間後、ドライアイス浴を外し、45分間室温で撹
拌を継続した。更にCH2Cl2を添加し、混合物を水および
塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発さ
せて、得られた残存物0.828ｇを、まずジエチルエーテ
ル／MeOH（NH3飽和）(95／５)、次いでCH2Cl2／MeOH（N
H3飽和）(95／５）を溶離剤としながら、フラッシュク
ロマトグラフィーに２回付した。これにより標題化合物
0.42ｇ(47％）を得た。
【０３４７】(ii) nHexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl 1.5時間THF 12mlおよびPd／C 400mgの存在下nHexOOC-CH
2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)400mg(0.617ミリモル)を水素化し
たが、完全な脱保護が行われなかった。1N HCl1.7ml、M
eOH 12mlおよびPd／C 340mgの存在下、４時間で水素化
を完了した。触媒をセライトとミリポアフィルターで濾
去し、溶媒を真空下に蒸発させ、２回凍結乾燥すること
により、標題化合物287mg(79％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, MeOD)：δ0.8-2.13(m, 22H), 2.13-2.
31(m, 1H)，2.61-2.81（m, 1H), 3.93-4.15（m, 3H),
4.15-4.37(m, 3H), 4.37-4.7(m, 3H), 4.88-5.0（m, 1H
(HODシグナルにより部分的に不明瞭化)), 7.52-7.69
(d, 2H), 7.75-7.9(d, 2H)13 C-NMR(75 MHz, MeOD)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ146.84，167.67,167.84, 172.17
【０３４８】実施例６１ H-(R)Cgl-Pro-Pac×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cgl-Pro-Pac(Z) EDC 377mg(1.97ミリモル）を０℃で、アセトニトリル1
2.5ml中のBoc-(R)Cgl-Pro-OH（出発物質の調製参照）70
8mg(1.95ミリモル)、H-Pac(Z)×2HCl(出発物質の調製参
照）714mg(2.0ミリモル）およびDMAP 1.078ｇ(8.8ミリ
モル）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を一夜室温に
戻した。溶媒を真空下に除去し、残存物をまず、溶離剤
として塩化メチレン中10％メタノールを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィー、次いでRPLCにより精製した。MS
m／z＝626(M＋１）を示した２つの画分（51mgおよび15
0mg）を単離した。
【０３４９】(ii) H-(R)Cgl-Pro-Pac(Z) 酢酸エチル50ml中のBoc-(R)Cgl-Pro-Pac(Z)141mg(0.22
ミリモル)の溶液に塩化水素をバブリングした。15分
後、10％炭酸ナトリウム溶液を添加し、有機相を分離
し、乾燥(K2CO3）した。溶媒を蒸発させ、生成物71mg(6
1％）を得た。
【０３５０】(iii) H-(R)Cgl-Pro-Pac×2HCl エタノール10ml中H-(R)Cgl-Pro-Pac(Z) 71mg(0.14ミリ
モル）および10％Pd／C小型スパーテル量の混合物を２
時間室温大気圧下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を
真空下に除去した。残存物を水50mlおよび1M塩酸0.6ｇ
に溶解した。凍結乾燥により標題化合物38mg(58％）を
得た。 MS m／z 392(M＋１）
【０３５１】実施例６２ HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac×HOAc (ｉ) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z) 塩化メチレン３ml中H-(R)Cha-Pro-Pac(Z)(実施例５３(i
i)参照）84mg（0.15ミリモル)、炭酸カリウム小型スパ
ーテル量およびTfOCH2-COOBn（出発物質の調製参照）47
mgの混合物を一夜室温で撹拌した。反応混合物を濾過
し、溶媒を真空下に除去し、得られた残存物を、溶離剤
として酢酸エチル／塩化メチレン／メタノール95：20：
５を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。所
望の生成物29mgを単離した。
【０３５２】(ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac×HOAc エタノール５ml中のBnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z) 29mg
および10％Pd／C 37mgの混合物を室温大気圧下４時間撹
拌した。触媒を濾過し、溶媒を除去し、RPLCで精製して
所望の生成物を得た。 MS m／z＝464(M＋１）
【０３５３】実施例６３ HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac (ｉ) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac(Z) エタノール１ml中のH-(R)Cgl-Pro-Pac(Z)（実施例６１
(ii)参照）0.35ｇ(0.64ミリモル)、ベンジルアクリレー
ト124mg（0.76ミリモル）およびトリエチルアミン280μ
l(２ミリモル）の溶液を３日間室温に維持した。溶媒を
除去し、HPLCで精製し、標題化合物18mg（４％）を得
た。
【０３５４】(ii) HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac(Z) 18mgおよび10％Pd／
C小型スパーテル量の混合物を２時間室温大気圧下EtOH
中水素添加した。濾過し、溶媒を真空下に除去し、水中
に溶解し、凍結乾燥して標題化合物７mg（78％）を得
た。 MS m／z＝464(M＋１)
【０３５５】実施例６４ HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac (ｉ) Boc-(R)Cha-Aze-Pac(Z) アセトニトリル20ml中H-Pac(Z)(H-Pac(Z)×2HClの出発
物質の調製参照）0.4ｇ（1.38ミリモル)、Boc-(R)Cha-A
ze-OH(出発物質の調製参照）0.5ｇ(1.41ミリモル）およ
びDMAP 0.67ｇ（5.5ミリモル）の溶液を、アセトニトリ
ル15ml中のEDC0.26ｇ(1.4ミリモル）の溶液と０℃で混
合した。反応混合物を一夜室温で維持し、その後溶媒を
真空下に除去した。残存物を酢酸エチルと水との間に分
配した。水相を再度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機
相を硫酸水素ナトリウム溶液、炭酸ナトリウム溶液、お
よび塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒
を蒸発させて標題化合物0.54ｇ（63％）を得た。
【０３５６】(ii) H-(R)Cha-Aze-Pac(Z) 酢酸エチル中Boc-(R)Cha-Aze-Pac(Z) 0.54ｇ（0.9ミリ
モル）の溶液に塩化水素バブリングした。溶液を一夜冷
蔵庫に保存し、次に溶媒を真空下に除去し、残存物を酢
酸エチルに溶解した。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶
液、水および塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し
た。溶媒を除去し生成物0.35ｇ（77％）を得た。
【０３５７】(iii) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac(Z) エタノール中H-(R)Cha-Aze-Pac(Z) 180mg(0.33ミリモ
ル）およびベンジルアクリレート53mg(0.33ミリモル)の
溶液を60時間室温で保持した。溶媒を真空下に除去し、
残存物を酢酸エチルに溶解した。溶液を硫酸水素カリウ
ム溶液および炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄
した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空下に除去
して、得られた残存物を、溶離剤として塩化メチレン中
10％メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、標題化合物150mg(66％）を得た。
【０３５８】(iv) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac×2HC
l エタノール10ml中のBnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac(Z)
115mlおよび10％Pd／C67mgの混合物を、室温大気圧下1.
5時間水素添加した、濾過し、溶媒を真空下に除去し、
残存物を水および1M塩酸1.5mlに溶解し、得られた溶液
を凍結乾燥して標題化合物30mg（33％）を得た。 MS m／z 464(M＋１）
【０３５９】実施例６５ HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cha-Aze-Pig(Z) EDC 0.249ｇ(1.298ミリモル）をDMF 13.5ml中、Boc-(R)
Cha-Aze-OH（出発物質の調製参照）0.473ｇ(1.236ミリ
モル）、H-Pig(Z)×HCl（出発物質の調製参照）0.404ｇ
(1.236ミリモル)およびDMAP 0.604ｇ(4.94ミリモル)の
混合物に−15℃未満で添加した。温度を一夜室温に戻し
た。溶媒を真空下に蒸発させ、EtOAcおよび2M KHSO4を
添加した。相を分離させ、有機相を飽和Na2CO3および塩
水で洗浄した。抽出操作を反復し、乾燥(Na2SO4)し、濾
過し、溶媒を蒸発させて、得られた残存物0.612ｇを、
溶離剤としてEtOAc／MeOH ９／１を用いたフラッシュク
ロマトグラフィーに付した。これにより標題化合物407m
g(53％）を得た。
【０３６０】(ii) H-(R)Cha-Aze-Pig(Z) Boc-(R)Cha-Aze-Pig(Z) 0.4ｇ(0.638ミリモル)をTFA／C
H2Cl2 １／４ 24.4mlに溶解し、アイス浴上で30分間、
室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、EtOAc
および飽和Na2CO3を添加した。相を分離させ、有機相を
水および塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4）し、濾過し、溶
媒を真空下に蒸発させて、標題化合物336mg（100％）を
得た。
【０３６１】(iii) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z) BnOOC-CH2-Br 89ml(0.562ミリモル)を、オイル浴中60℃
に加熱したCH3CN ６ml中のH-(R)Cha-Aze-Pig(Z) 0.296
ｇ(0.562ミリモル）およびK2CO3 0.171ｇ(1.236ミリモ
ル)の混合物にゆっくり添加した。１時間45分後、溶媒
を蒸発させ、EtOAcを添加し、混合物を水で洗浄し、乾
燥（Na2SO4）し、濾過し、溶媒を蒸発させて得られた残
存物346mgを溶離剤としてCH2Cl2／THF／MeOH（８／２／
１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。
これにより標題化合物297mg（78％）を得た。
【０３６２】(iv) HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z) 243mg（0.36ミリモル）
を1N HCl 1.7ml、EtOH（99.5％）10mlおよびPd／C 300m
gの存在下、２時間水素添加した。触媒をラセイトおよ
びミノポアフィルターで濾去し、溶媒を真空下に蒸発さ
せ、２回凍結乾燥することにより、標題化合物166mg(88
％）を得た。1 H-NMR（500 MHz, D2O)；δ0.6-1.9（m, 18H), 2.1-2.2
7(m, 1H), 2.52-2.76(m, 1H), 2.82-3.2（m, 4H), 3.46
-3.61（m, 1H), 3.61-3.81(m, 2H), 3.81-4.0(m, 2H),
4.0-4.24（m, 2H), 4.24-4.4（m，1H)
【０３６３】実施例６６ HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cha-Pro-Pig(Z) CH2Cl2 ５ml中のBoc-(R)Cha-Pro-OH（出発物質の調製参
照）0.3495ｇ(0.95ミリモル)、DMAP 0.464ｇ(3.8ミリモ
ル）、H-Pig(Z)×HCl（出発物質の調製参照）0.310ｇ
(0.95ミリモル）の混合物に、EDC 0.192ｇ(１ミリモ
ル）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を
蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解した。有機相を２
回0.3M KHSO4で、そして１回塩水で洗浄した。有機層を
乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、溶
離剤としてCH2Cl2／MeOH(100／１、97／３、95／５、90
／10)の段階勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、標題化合物307mgを得た。
【０３６４】(ii) H-(R)Cha-Pro-Pig(Z) Boc-(R)Cha-Pro-Pig(Z) 0.306ｇ（0.48ミリモル）を塩
酸飽和酢酸エチル30mlに溶解した。混合物を30分間放置
した。溶媒を蒸発させ、残存物をCH2Cl2に溶解した。有
機層を２回0.2M NaOHで洗浄した。合わせた水層を１回C
H2Cl2で洗浄し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4）し、濾
過し、蒸発させて標題化合物2587mg(99％）を得た。
【０３６５】(iii) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z) アセトニトリル６ml中のH-(R)Cha-Pro-Pig(Z) 0.256ｇ
(0.473ミリモル）、K2CO3 0.114ｇ(1.04ミリモル)およ
びベンジルブロモアセテート82μl（0.521ミリモル）の
混合物を撹拌しながら２時間60℃に加熱した。溶媒を蒸
発させ、残存物をCH2Cl2に溶解し、水１回塩水で１回洗
浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。
粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH(97／３、95／
５、90／10)の段階勾配を用いたフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、生成物0.2ｇ（RPLCによる純度9
0％）を得た。CH2Cl2／MeOH 95／５中の２mmシリカプレ
ート上のクロマトトロン(Harrison research, 7924T型)
で最終精製を行い、純粋な生成物0.158ｇ(48％）を得
た。
【０３６６】(iv) HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z) 0.158ｇ(0.227ミリモル)
をPd／C(５％)0.075ｇ、1N HCl溶液1.0mlおよびエタノ
ール10mlと混合した。混合物を１時間大気圧下で水素化
した。セライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、水から２回
凍結乾燥し、生成物119mg(97％）を得た。1 H-NMR(D2O, 300 MHz)：δ0.95-1.44(m, 7H), 1.52(m,
1H), 1.60-2.20（m, 13H), 2.39（m, 1H), 3.07-3.32
(m, 4H), 3.68(m, 1H), 3.77-4.02(m, 5H, うち3.98(s,
2H)), 4.44-4.58(m, 2H)13 C-NMR(D2O, 75 MHz)：カルボニルおよびグアニジン炭
素：δ156.5，168.3,169.6, 174.5
【０３６７】実施例６７ HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig×2HCl (ｉ) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) H-(R)Cha-Pro-Pig(Z)(実施例６６(ii)参照）0.297ｇ(0.
55ミリモル)をエタノール２mlに溶解し、ベンジルアク
リレート90μl（0.59ミリモル）を添加した。反応混合
物を室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物
を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH（95／５、90／10)の段
階勾配を用いた２mmシリカプレート上のクロマトトロン
(Harrison research, 7924T型)でクロマトグラフィーに
付し、標題化合物0.338ｇ(87％）を得た。
【０３６８】 (ii) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig×2HCl BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) 0.238ｇ(0.227ミリ
モル）をPd／C（５％）0.120ｇ、1N HCl溶液1.2mlおよ
びエタノール15mlと混合した。混合物を１時間大気圧で
水素添加した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を蒸発さ
せ、水から２回凍結乾燥することにより、標題化合物17
8mg(95％）を得た。1 H-NMR(D2O, 300 MHz)：δ0.82-1.45(m, 8H), 1.45-2.1
5(m, 13H)，2.29(m, 1H), 2.83(t, 2H), 2.9-3.4(m, 6
H), 3.57(bq, 1H), 3.67-3.87(m, 3H), 4.25-4.43(m, 2
H)13 C-NMR(D2O, 75 MHz)：カルボニルおよびグアニジン炭
素：δ156.3，168.2,174.3, 174.6 MS m／e 479(M+＋１)
【０３６９】実施例６８ (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig×2HCl (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2(実施例５０(iii)参
照)120mg(0.126ミリモル)を４時間1N HCl 0.75ml、EtOH
（99.5％）７mlおよびPd／C 150mgの存在下水素添加し
た。触媒をセライトおよびミリポアフィルターで濾去
し、溶媒を真空下に蒸発させ、凍結乾燥して標題化合物
66mg(90％）を得た。1 H-NMR(500 MHz, D2O)：δ1.05-1.38(m, 7H), 1.53-1.6
4(d, 1H), 1.64-2.14(m, 11H), 2.27-2.39(m, 1H), 3.0
3-3.28(m, 4H), 3.58-3.70（m, 1H), 3.7-3.8（m, 1H),
3.8-3.9(d, 2H), 4.07-4.22(m, 2H), 4.22-4.35(m, 1
H), 4.38-4.5(m, 1H)13 C-NMR(75 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ156.28，166.73,170.14, 174.01
【０３７０】実施例６９ HOOC-CH2-CH2-(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig×2HCl (ｉ) BnOOC-CH2-CH2-(BnOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig(Z) CH2Cl2 ４ml中のBnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z)(実
施例６７(ｉ)参照）100mg(0.14ミリモル)および炭酸カ
リウム80mg(0.57ミリモル)の冷却(アイス浴温度)混合物
に、CH2Cl2 １ml中に溶解したTfO-CH2-COOBn 64mg（0.2
1ミリモル)の溶液を慎重に添加した。反応混合物を30分
間０℃で放置し、次に２時間室温に戻し、その後、30分
間還流下に加熱し、最後に室温で一夜放置した、溶媒を
蒸発させ、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH（97／３）を用い
たフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物65
mg(54％）を得た。
【０３７１】 (ii) HOOC-CH2-CH2-(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig×2HCl BnOOC-CH2-CH2-(BnOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig(Z) 65mg
(0.08ミリモル)をEtOH／1M HCl(９／１)10mlに溶解し、
大気圧で３時間10％Pd／C上水素添加した。触媒を濾過
し、溶媒を蒸発させ、水から凍結乾燥し、白色粉末とし
て標題化合物40mg（97％）を得た。13 C-NMR(125 MHz, MeOD)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ157.5，167.2,169.1, 173.7および174.1
【０３７２】実施例７０ HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts) Boc-(R)Cgl-Aze-OH（出発物質の調製参照）(400mg、1.1
7ミリモル）、H-(R,S)Itp(Ts)(出発物質の調製参照）(3
66mg、1.23ミリモル）およびDMAP(286mg、2.34ミリモ
ル)をCH3CN(６ml)に溶解し、５℃に冷却した。EDC（236
mg、1.23ミリモル)を添加し、得られた混合物を一夜室
温で撹拌した。CH3CNを除去し、残存物をMeOH／EtOAc／
H2Oに溶解した。分離した有機層をK2CO3（飽和)、2M KH
SO4、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4）した。溶媒を蒸発さ
せ、白色固体688mg(85％）を得た。 MS m／z 620(M+＋１）
【０３７３】(ii) H-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts) Boc-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts)(500mg、0.8ミリモル)をC
H2Cl2(50ml)に溶解し、HCl（気体）を約４分間溶液にバ
ブリングした。45分後、溶媒を蒸発して除去し、得られ
た生成物をEtOH／MeOH／H2Oに溶解し、酸性の溶液を2M
NaOH(水性）で処理し、pH８〜９とした。有機層を分離
し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を蒸発させ、白色固体と
して標題化合物425mg(100％）を得た。 MS m／z 520(M+＋１)
【０３７４】 (iii) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts) H-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts)（400mg、0.77ミリモル）、
ベンジル−２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シ）アセテート（出発物質の調製参照）（325mg、0.92
ミリモル)およびK2CO3(235mg、1.7ミリモル)を45℃でCH
3CN（５ml）中で撹拌した。数時間後、変換が僅か25％
であったため、温度を60℃まで上げ、更にベンジル−２
−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）アセテート
を添加した。反応混合物を48時間撹拌し、(出発物質：
生成物／25：63)、次いであと処理した。溶媒を蒸発さ
せ、EtOAc／H2Oを残存物に添加した。層を分離させ、水
層を２回EtOAcで洗浄し、次に合わせた有機層をK2CO
3(飽和)、2M KHSO4、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4）した。
更に酸性KHSO4による逆抽出の後、得られた340mgをRPLC
で精製した。これにより標題化合物34mg(７％）を得
た。 MS m／z 668(M+＋１)
【０３７５】 (iv) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze(R,S)Itp×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts)(34mg、0.05ミリモ
ル)をTHF(５ml）に溶解し、NH3(気体)をドライアイス冷
却器を用いて反応フラスコに導入した(40ml)。固体ナト
リウムを添加し、深青色を呈色させた。反応混合物を５
分間撹拌した後、HOAc(50μl）でクエンチングした。ド
ライアイス冷却器を外し、NH3(液体）を蒸発させた。残
存物に水とHOAcを添加してpH７とした。凍結乾燥し、プ
リペラティブRPLCにより、得られた幾つかの画分をFAB-
MSで分析した。1M HCl 2.2当量を用いた凍結乾燥の後、
２つの画分から所望の化合物３mg(10％）を得た。 MS m／z 424(M+＋１)
【０３７６】実施例７１ HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp (ｉ) Boc-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts) Boc-(R)Cha-Aze-OH(出発物質の調製参照)(169mg、0.5ミ
リモル)、H-(R,S)Itp(TS)（出発物質の調製参照）(155m
g、0.52ミリモル)、DMAP(122mg、１ミリモル）をCH3CN
(2.5ml)に溶解し、５℃に冷却した。EDC×HCl(115mg、
0.6ミリモル)を添加し、得られた混合物を一夜室温で撹
拌した。更に（0.5当量)H-(R,S)Itp(Ts)およびEDCを、
一夜撹拌後に添加した。反応混合物を更に一夜撹拌し、
上記Boc-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts)(実施例７０参照)に
関する記載の通り後処理した。これにより粗生成物260m
gを得た。RPLCによる精製により、標題化合物180mg(57
％）を得た。 MS m／z 634(M+＋１)
【０３７７】(ii) H-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts) Boc-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts)（180mg、0.28ミリモル）
をCH2Cl2(20ml)に溶解し、HCl(気体)を約4分間溶液にバ
ブリングした。 45分後、溶媒を蒸発して除去し、得られ
た生成物をCH2Cl2に溶解し、2M NaOHでpH８〜９となる
まで洗浄した。層を分離させ、有機層を乾燥（Na2SO4）
し、蒸発させて163mg（約100％）を得た。 MS m／z 534(M+＋１)
【０３７８】 (iii) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts) H-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts)（80mg、0.15ミリモル）、K
2CO3（45mg、0.33ミリモル)およびBr-CH2-COOBn（39m
g、0.17ミリモル）を2.5時間60℃でCH3CN（1.5ml）中撹
拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOAc／H2Oに溶解し
た。層を分離させ、有機層を10％クエン酸で乾燥 (Na2S
O4）した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物171mg
を、RPLCで精製して、標題化合物53mg(52％）を得た。 MS m／z 681(M+＋１)
【０３７９】(iv) HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts)（50mg、0.07ミリ
モル）をBnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts)に関する
記載の通り処理した（実施例７０（iv）参照）。これに
より得られた生成混合物を、RPLCで精製し、439（m／
z）の質量として観察された還元形態物質との標題化合
物の１：１混合物12mgを得た。 MS m／z 438(M+＋１)
【０３８０】実施例７２ H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Ts) 室温で、 Boc-(R)Cha-Pic-OH(出発物質の調製参照) 2.1
ｇ(5.5ミリモル)、DMAP1.0ｇ(8.2ミリモル)およびH-(R,
S)Itp(Ts)(出発物質の調製参照)1.7ｇ(5.8ミリモル）を
アセトニトリル40mlに溶解した。数分撹拌した後、EDC
1.1ｇ（5.8ミリモル)を添加し、撹拌を60時間継続し
た。溶媒を真空下に除去し、残存物をCH2Cl 2で溶解し、
水、0.3M KHSO4およびKHCO3(水性）で洗浄し、乾燥（Na
2SO4）した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルで濾過し、生
成物2.43ｇ(67％）を得た。 MS m／z 661(M+＋１)
【０３８１】(ii) Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Ts)2.4ｇ（3.6ミリモル）をT
HF 15mlに溶解し、NH3（気体）をフラスコに総合導入
し、次にナトリウムを添加した。酢酸で５分後に反応を
クエンチングし、NH3とTHFを蒸発させた。残存物を水か
ら凍結乾燥し、RPLC（CH3CN／0.1M NH4OAc ６／４）で
精製し、所望の生成物0.93ｇ（51％）を得た。 MS m／z 507（M+＋１)
【０３８２】(iii) H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp×2HCl 室温で、Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp 50mg（0.099ミリモ
ル）をHCl（気体）飽和酢酸エチルに溶解した。２時間
撹拌後、溶媒を真空下に除去した。残存物を水から３回
凍結乾燥し、所望の生成物35mg（74％）を得た。 MS m／z 407(M+＋１)
【０３８３】実施例７３ HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z) 室温でBoc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp（実施例７２参照）0.8
4ｇ（1.66ミリモル）をCH2Cl2 10mlおよび0.5M NaOH 10
mlに溶解した。Z-Cl 0.29ml(1.82ミリモル)を滴加し
た。３時間撹拌後、層を分離させ、有機層を水で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥した。蒸発させ、フラッシュクロマ
トグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン ９／１）により、
所望の生成物0.5ｇ(47％）を得た。 MS m／z 641(M+＋１)
【０３８４】(ii) H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z) 室温でBoc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z)0.5ｇ(0.78ミリモ
ル)をHClで飽和させた酢酸エチルに溶解した。水を添加
し、K2CO3で混合物を塩基性とした。層を分離させた。
水層をCH2Cl2で抽出し、有機層を水で洗浄した。次に合
わせた有機層を乾燥（Na2SO4）した。溶媒を蒸発させ、
所望の生成物0.3ｇ(71％)を得た。 MS m／z 541(M+＋１)
【０３８５】 (iii) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z) H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z)0.29ｇ（0.5ミリモル)、K2CO
3 0.15ｇ(１ミリモル)をアセトニトリル25mlに溶解し
た。ベンジルブロモアセテート154mg（0.6ミリモル）を
添加し、混合物を４時間50℃で撹拌した。蒸発させ、RP
LC（アセトニトリル：0.1M NH4OAc 70：30）で精製し、
所望の生成物約200mgを得た。
【０３８６】 (iv) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z)200mgをエタノール
に溶解した。 10％Pd／C小型スプーン量を添加し、混合
物を４時間水素添加した。ハイフロで濾過し、溶媒を蒸
発させ、水から凍結乾燥し、所望の生成物53mgを得た。1 H NMR(300.13 MHz, D2O)；δ1.0-2.35(重複m, 22H),
3.28-3.51(m，5H), 3.51-3.64(m, 1H), 3.75-4.03(m, 3
H), 5.03-5.14（s ブロード, 1H) プロトンの１つのシグナルはH-O-Dシグナルにより部分
的に不明瞭化していた。 MS m／z 456(M+＋１)
【０３８７】実施例７４ H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) CH2Cl2 15ml中のBoc-(R)Cgl-Pro-OH（出発物質の調製参
照)1.0ｇ(2.95ミリモル）、DMAP 1.44ｇ(11.8ミリモ
ル)、 H-(R,S)Hig(Z)(出発物質の調製参照)1.12ｇ（3.25
ミリモル）の混合物に、EDC 0.62ｇ(3.2ミリモル）を添
加し、混合物を一夜室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、
残存物を酢酸エチルに溶解した。有機層を0.3M KHSO4溶
液で２回洗浄し、油状物を有機層から分離させた。酢酸
エチル層を乾燥（Na2SO4）し、濾過した。次に油状物お
よび水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4）
し、濾過し、上記のEtOAcと合わせた。蒸発させ、粗生
成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH（97／３、95／５、
90／10)の段階的勾配を用いた２mmシリカプレート上の
クロマトトロン(Harrison research, 7924T型)で精製
し、標題化合物1.1ｇ(59％）を得た。
【０３８８】(ii) H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig×2HCl Boc-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)81mg(0.13ミリモル）をHCl
で飽和させた酢酸エチル50mlに溶解した。混合物を１時
間放置し、蒸発させ、残存物をエタノール10mlに溶解し
た。Pd／C（５％）40mg、水１mlおよび1M HCl溶液0.5ml
を添加し、混合物を一夜大気圧で水素添加した。セライ
トで触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、水から３回凍結乾
燥し、標題化合物を75％収率で得た。1 H-NMR(D2O, 300 MHz)；δ0.95-1.35(m, 5H), 1.50-2.4
5(m, 15H)，3.02(bt,1H), 3.1-3.8(m, 7H), 4.13(d, 1
H), 4.38(bd, 1H)13 C-NMR(D2O, 75 MHz)：カルボニルおよびグアニジン炭
素：δ154.8，168.9,174.4 MS m／z 393(M+＋１)
【０３８９】実施例７５ HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig×2HCl (ｉ) H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) Boc-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)(実施例７４(ｉ)参照）１
ｇ(1.6ミリモル）をHClで飽和させた酢酸エチル100mlに
溶解し、混合物を１時間放置した。混合物を蒸発させ、
残存物をCH2Cl2に溶解した。有機層を0.2M NaOH溶液で
２回洗浄し、乾燥(Na2SO4）し、濾過し、蒸発させて標
題化合物0.825ｇ(98％）を得た。
【０３９０】(ii) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)0.442ｇ(0.839ミリモル)、K2
CO3 0.256ｇ(1.85ミリモル)およびベンジルブロモアセ
テート145μl (0.521ミリモル）をTHF 12ml中で混合し
た。混合物を１時間40℃で、そして、一夜室温で撹拌し
た。溶媒を蒸発させた後、残存物をCH2Cl2に溶解し、水
で１回、塩水で１回洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)
し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を、溶離剤としてCH2C
l2／MeOH（97／３、95／５、90／10)の段階的勾配を用
いた２mmシリカプレート上のクロマトトロン(Harrison
research, 7924T型)で精製し、標題化合物0.165ｇ(29
％）を得た。
【０３９１】 (iii) HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) 0.165ｇ（0.25ミリ
モル）をPd／C(５％）0.050ｇ、1M HCl溶液0.7mlおよび
エタノール10mlと混合した。混合物を４時間大気圧で水
素添加した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を蒸発さ
せ、水から２回凍結乾燥し、生成物0.1ｇ（75％）を得
た。1 H-NMR(D2O, 300 MHz)；δ1.05-1.45(m, 5H), 1.55-2.5
(m, 15H), 3.08(bt, 1H), 3.2-4.05(m, 9H), 4.30(d, 1
H), 4.44(m, 1H)13 C-NMR(D2O, 75 MHz)：カルボニルおよびグアニジン炭
素：δ154.9，167.2,169.4, 174.1
【０３９２】実施例７６ H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig(Z) CH2Cl2 10ml中のBoc-(R)Cha-Pro-OH(出発物質の調製参
照)0.72ｇ(1.95ミリモル）、DMAP 0.95ｇ(7.8ミリモ
ル)、 82％純度のH-(R,S)Hig(Z)(出発物質の調製参照)0.
74ｇ(2.14ミリモル）をEDC 0.486ｇ(2.54ミリモル)に添
加し、混合物を３日間室温で撹拌した。混合物をCH2Cl2
で希釈し、水、0.3M KHSO4溶液で２回、そして塩水で１
回洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発さ
せ、粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH 95／５を
用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生
成物0.450ｇ(33％）を得た。
【０３９３】(ii) H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig×2HCl Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig(Z)50mg（0.078ミリモル）をH
Clで飽和させた酢酸エチル20mlに溶解した。混合物を１
時間放置し、蒸発させ、残存物をエタノール10mlに溶解
した。Pd／C（５％）20mlおよび1M HCl溶液0.3mlを添加
し、混合物を２時間大気圧で水素添加した。触媒をセラ
イトで濾過し、溶媒を蒸発させ、水から２回凍結乾燥
し、標題化合物28mg（76％）を得た。1 H-NMR（D2O, 300 MHz)；δ0.9-1.6（m, 6H), 1.6-2.5
（m, 16H), 3.09(t, 1H), 3.31（t, 1H), 3.37-3.74
（m, 4H), 3.81（m, 1H), 4.35-4.47(m, 2H)13 C-NMR(D2O, 75 MHz)：カルボニルおよびグアニジン炭
素：δ154.9，169.8,174.5
【０３９４】実施例７７ H-(R)Cgl-Aze-Rig×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) アセトニトリル30mlおよびジメチルホルムアミド５ml中
のH-Rig(Z)(出発物質の調製参照)0.50ｇ(1.6ミリモ
ル）、Boc-(R)Cgl-Aze-OH（出発物質の調製参照）0.59
ｇ(1.6ミリモル）、ジメチルアミノピリジン0.84ｇ(6.9
ミリモル)の溶液に、塩酸Ｎ−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−N′−エチルカルボジイミド0.33ｇ(1.7ミリモ
ル)を添加した。反応混合物を３日間撹拌し、次いで、
蒸発させ、硫酸水素カリウム水溶液と塩化メチレンとの
間に分配した。塩化メチレン層を重炭酸ナトリウム水溶
液および水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させた。
粗製の物質を塩化メチレン／メタノール ９／１を用い
てシリカゲルパッドを通して吸引濾過し、所望の化合物
0.78ｇ(76％）を得た。1 H-NMR（300 MHz，CDCl3)；δ0.8-1.9(m, 27H), 2.4-2.
6(m, 2H), 2.78(bt, 2H), 3.15-3.4(m, 2H), 3.80(bt,
1H), 4.0-4.4(m, 4H)，4.75（bt, 1H), 4.97（bd, 1H),
5.08（s, 2H), 7.1-7.4(m, 7H), 7.74(b, 1H)
【０３９５】(ii) H-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)×2HCl 酢酸エチル50ml中のBoc-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)0.76ｇ(1.2
ミリモル)の入ったフラスコをアイス浴中で冷却した。
乾燥HClを５分間バブリングし、溶液を蒸発させて白色
粉末として二塩酸塩0.74ｇ(100％)を得た。1 H-NMR（300 MHz，MeOD)；δ1.1-2.0(m, 18H), 2.23(m,
1H), 2.68(m, 1H), 3.15-3.45（m, 4H), 3.72（bd, 1
H), 3.9-4.0(bd, 2H), 4.27(m, 1H), 4.39(m, 1H), 4.7
8（m, 1H), 5.30(s, 2H), 7.3-7.5(m, 5H)
【０３９６】(iii) H-(R)Cgl-Aze-Rig×2HCl H-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)20mgおよび少量の５％Pd／Cの入っ
たフラスコを１時間大気圧で水素添加した。混合物をセ
ライトで濾過し、蒸発させた。残存物を数滴の濃塩酸を
加えて凍結乾燥し、生成物を得た。収量：８mg（52％）1 H-NMR(300 MHz，D2O)；δ1.1-2.0(m, 18H), 2.37(m, 1
H), 2.75(m，1H), 3.08(bt, 2H), 3.39(bt, 2H), 3.80-
4.0(m, 3H), 4.35-4.5(m，2H), 4.90(m, 1H)13 C-NMR（75.5 MHz, D2O)：グアニジンおよびカルボニ
ル炭素：δ172.2, 169.4,156.4
【０３９７】実施例７８ HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig×2HCl (ｉ) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) H-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)(実施例77参照）0.20ｇ（0.33ミリ
モル）、炭酸カリウム0.13ｇ、ヨウ化ナトリウム80mg、
テトラヒドロフラン10mlおよびアセトニトリル10mlの混
合物を10時間60℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製の
物質を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール 92／
８を用いたシリカゲル上のフラッシュク ロマトグラフィーに付した。収量：0.13ｇ(58％）1 H-NMR(300 MHz，CDCl3)；δ0.9-2.1(m, 18H), 2.45(m,
1H), 2.61(m, 1H), 2.81(m, 2H), 2.88(d, 1H), 3.2-
3.5(m, 4H), 3.94（m, 1H), 4.0-4.25(m, 3H),4.85(m,
1H), 5.12(s, 2H), 5.14(s, 2H)，6.9-7.2(b, 2H), 7.2
-7.5(m, 10H),7.95(m, 1H)
【０３９８】(ii) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)0.12ｇ（0.18ミリモル)、
エタノール５ml、濃塩酸３滴、および少量の５％Pd／C
の混合物を１時間大気圧で水素添加した。混合物をセラ
イトで濾過し、蒸発させた。残存物を水から凍結乾燥
し、生成物91mg（98％）を得た。1 H-NMR(500 MHz，D2O)；δ1.1-1.9(m, 17H), 2.00(m, 1
H), 2.29(m，1H), 2.70（m, 1H), 3.10（m, 2H), 3.34
(t, 2H), 3.83(bd, 2H), 3.89(dd, 2H), 4.00(d, 1H),
4.35(m, 2H), 4.87(m, 1H)13 C-NMR（125.8 MHz, D2O)：グアニジンおよびカルボニ
ル炭素：δ171.8, 169.6, 167.7, 156.3
【０３９９】実施例７９ HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cha-Pro-Rig(Z) アセトニトリル10mlおよびジメチルホルムアミド２ml中
の４−アミノエチル−１−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノピペリジン(H-Rig(Z))(出発物質の調製参照)0.25
ｇ(0.82ミリモル）、Boc-(R)Cha-Pro-OH(出発物質の調
製参照)0.32ｇ（0.82ミリモル)、ジメチルアミノピリジ
ン0.40ｇ(3.3ミリモル)の溶液に、塩酸Ｎ−(３−ジメチ
ルアミノプロピル）−N′−エチルカルボジイミド0.165
ｇ(0.86ミリモル）を添加した。反応混合物を３日間撹
拌し、蒸発させ、硫酸水素カリウム水溶液と塩化メチレ
ンとの間に分配した。塩化メチレン層を重炭酸ナトリウ
ム水溶液および水で洗浄し、乾燥（Na2SO4)し、蒸発さ
せた。粗生成物のNMRスペクトルは妥当なものであり、
ジメチルホルムアミドをある程度含有していた生成物を
更に精製することなく次段階に用いた。1 H-NMR(500 MHz，CDCl3)；δ0.8-2.2(m, 32H；うち1.41
(s, 9H)), 2.34(m, 1H), 2.77(bt, 2H), 3.10(m, 1H),
3.29(m, 1H), 3.40(m，1H), 3.83（m, 1H), 4.17（m, 2
H), 4.30（m, 1H), 4.54(m, 1H), 5.07(m, 1H), 5.08
(s, 2H), 7.03(m,1H), 7.05-7.4(m, 7H)
【０４００】(ii) H-(R)Cha-Pro-Rig(Z) 酢酸エチル100ml中のBoc-(R)Cha-Pro-Rig(Z)の粗生成物
の入ったフラスコをアイス浴中で冷却した。乾燥HClを
５分間バブリングし、溶液を蒸発させて過剰のHClを除
いた。生成物を水に溶解し、酢酸エチルで２回抽出し
て、前段階のジメチルホルムアミドを除去した。水層を
NaHCO3(水性)でアルカリ性とし、塩化メチレンで２回抽
出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)
し、蒸発させた。収量：２段階で0.37ｇ(81％）1 H-NMR（300 MHz，CDCl3)；δ0.8-2.4（m, 24H), 2.82
（bt, 2H), 3.26(m, 2H), 3.42(bq, 1H), 3.70(m, 2H),
4.19(m, 2H), 4.49(bd，1H), 5.11(s, 2H), 6.9-7.5
(m, 8H)
【０４０１】(iii) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z) H-(R)Cha-Pro-Rig(Z)0.18ｇ（0.32ミリモル)、過剰の炭
酸カリウムおよびアセトニトリル10mlの混合物を、２時
間60℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製の物質を、溶
離剤として塩化メチレン／メタノール 95／５を用いた
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し
た。収量：20ｇ(88％）1 H-NMR(300 MHz，CDCl3)；δ0.8-2.1(m, 23H), 2.37(m,
1H), 3.1-3.5(m, 7H), 4.0-4.2(m, 2H), 4.54(m, 1H),
5.1(m, 4H), 6.9-7.5(m, 13H)
【０４０２】(iv) HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z)0.15ｇ（0.21ミリモル)、
エタノール10ml、濃塩酸４滴および少量の５％Pd／Cの
混合物を１時間大気圧で水素添加した。混合物をセライ
トで濾過し、蒸発させた。残存物を水から凍結乾燥し、
生成物95mg（64％）を得た。1 H-NMR(500 MHz，MeOD)；δ0.85-2.1(m, 23H), 2.30(m,
1H), 3.10(m, 2H), 3.10(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.35
(m, 1H), 3.54(m, 1H)，3.85-4.0(m, 3H), 4.03(d, 1
H), 4.41(m, 1H), 4.50(m, 1H)13 C-NMR（125.8 MHz, D2O)：グアニジンおよびカルボニ
ル炭素：δ174.0, 168.9, 168.1, 157.5
【０４０３】実施例８０ HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cha-Aze-Rig(Z) アセトニトリル10mlおよびジメチルホルムアミド２ml中
の４−アミノエチル−１−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノピペリジン(H-Rig(Z)（出発物質の調製参照)0.25
ｇ(0.82ミリモル）、Boc-(R)Cha-Aze-OH(出発物質の調
製参照)0.31ｇ（0.86ミリモル)、ジメチルアミノピリジ
ン0.40ｇ(3.3ミリモル)の溶液に、塩酸Ｎ−(３−ジメチ
ルアミノプロピル）−N′−エチルカルボジイミド0.17
ｇ（0.86ミリモル）を添加した。反応混合物を３日間撹
拌し、次に、蒸発させ、硫酸水素カリウム水溶液と塩化
メチレンとの間に分配した。塩化メチレン層を重炭酸ナ
トリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸
発させた。ジメチルホルムアミドを多少含有していた粗
生成物を更に精製することなく次段階に用いた。1 H-NMR(500 MHz，CDCl3)；δ0.85(m, 1H), 0.97(m, 1
H), 1.1-1.75(m, 26H；うち1.41（s, 9H)), 1.82（bd,
1H), 2.53(m, 2H), 2.77(bt, 2H), 3.25(m, 2H), 4.03
(m, 1H), 4.08(m, 1H), 4.18(m, 2H)，4.29（m, 1H),
4.78(m, 1H), 4.97(m, 1H), 5.09(s, 2H), 7.1-7.4(m,
7H), 7.65(m, 1H)
【０４０４】(ii) H-(R)Cha-Aze-Rig(Z) 酢酸エチル100ml中のBoc-(R)Cha-Aze-Rig(Z)の粗生成物
の入ったフラスコをアイス浴中で冷却した。乾燥HClを
５分間バブリングし、溶液を蒸発させて過剰のHClを除
去した。生成物を水に溶解し、酢酸エチルで２回抽出
し、前段階のジメチルホルムアミドを除去した。水層を
NaHCO3(水性)でアルカリ性とし、塩化メチレンで２回抽
出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)
し、蒸発させた。収量：２段階で0.31ｇ(70％）1 H-NMR(300 MHz，CDCl3)；δ0.8-1.9(m, 20H), 2.48(m,
1H), 2.73(m, 1H), 2.85(bt, 2H), 3.25(m, 1H), 3.35
(m, 3H), 4.05(q, 1H)，4.1-4.25（m, 3H), 4.86（m, 1
H), 5.12(s, 2H), 6.9-7.2(m, 2H)，7.2-7.45(m, 5H),
7.93(m, 1H)
【０４０５】(iii) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z) エタノール５ml中のH-(R)Cha-Aze-Rig(Z)0.31ｇ（0.57
ミリモル）およびベンジルアクリレート93mg(0.57ミリ
モル)の溶液を、１週間室温で放置した。これを蒸発さ
せ、溶離剤として塩化メチレン／メタノール 94／６を
用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに
付した。収量：0.20ｇ(49％）1 H-NMR(500 MHz，CDCl3)；δ0.8-1.0(m, 2H), 1.1-1.8
（m, 18H), 2.48(m, 1H), 2.54(bt, 2H), 2.68(m, 2H),
2.81(bt, 2H), 2.87(m，1H), 3.20(m, 1H), 3.25(m, 1
H), 3.31(m, 1H), 4.04(q, 1H), 4.1-4.2(m, 3H), 4.84
(dd, 1H), 5.05-5.15(m, 4H), 7.0-7.5(m, 12H), 8.03
(m, 1H)
【０４０６】 (iv) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig×2HCl BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z)0.20ｇ(0.28ミリモ
ル）から実施例80の記載と同様の方法で、標題化合物を
調製し、精製した。収量：二塩酸塩30mg(19％）1H-NMR
(500 MHz，CDCl3)；δ1.0-1.9(m, 2H), 2.33（m, 1H),
2.70(m, 1H), 2.83(m, 2H), 3.10(m, 2H), 3.3-3.4(m,
4H), 3.85(bd, 2H), 3.92(m, 回転異性体), 4.14(t, 1
H), 4.17(m, 回転異性体), 4.31(m, 1H), 4.46(m, 1H),
4.89(m,1H), 5.18(m, 回転異性体)13 C-NMR（125.8 MHz, D2O)：グアニジンおよびカルボニ
ル炭素：δ175.4, 171.8, 168.8, 156.3
【０４０７】実施例８１ HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cha-Pro-(S)Itp(Ts) 室温で、Boc-(R)Cha-Pro-OH(出発物質の調製参照）0.87
ｇ（2.36ミリモル）、DMAP 0.78ｇ(4.72ミリモル）およ
びH-(S)Itp(Ts)（出発物質の調製参照）0.70ｇ(2.36ミ
リモル)をアセトニトリル12mlに溶解した。20分間撹拌
した後、EDC 0.59ｇ(3.07ミリモル)を添加した。18時間
後、溶媒を真空下に除去し、残存物をCH2Cl2に溶解し、
水、クエン酸(10％）、HKCO3(水性)、水で洗浄し、Na2S
O4上に乾燥した。蒸発させて所望の生成物1.74ｇ(＞100
％収率(純度約60％)）を得た。これは更に精製すること
なく次段階に用いた。 FAB-MS：m／z＝647(M+＋１)
【０４０８】(ii) H-(R)Cha-Pro-(S)Itp(Ts) Boc保護基をBoc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z)(実施例７２(i
i)参照）に関する記載と同様の方法で除去し、標題化合
物0.75ｇ(81％)を得た。 FAB-MS：m／z＝547(M+＋１)
【０４０９】 (iii) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp(Ts) H-(R)Cha-Pro-(S)Itp(Ts)0.75ｇ（1.37ミリモル)、K2CO
3 0.38ｇ(2.74ミリモル)をアセトニトリル15mlに溶解し
た。ベンジルブロモアセテート0.39ｇ(1.65ミリモル)を
添加し、混合物を２時間50℃で撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、溶離剤として酢酸エチル／メタノール 95／５を用
いたフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成
物約530mgを得た。 FAB-MS：m／z＝695(M+＋１)
【０４１０】(iv) HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp(Ts)0.53ｇ（0.76ミリモ
ル）をTHF 15mlに溶解した。 アンモニアガスをフラスコ
に縮合導入し、金属ナトリウムを添加した。30分後酢酸
で反応をクエンチングし、NH3とTHFを蒸発させた。残存
物を水から凍結乾燥し、粗生成物をRPLC（アセトニトリ
ル／0.1M HOAc 15／85）で精製し、水性HClから凍結乾
燥して、所望の生成物0.25ｇ(61％）を得た。1 H-NMR(500.13 MHz，D2O)；δ0.9-2.09(重複m, 20H),
2.22-2.35(m，1H), 3.2-3.36（m, 4H), 3.44-3.62(重複
m, 2H), 3.7-3.8(m, 1H)，3.87-3.99(m, 2H), 4.33-4.4
8(重複m, 2H)13 C-NMR(500.13 MHz, D2O)：カルボニルおよびグアニジ
ン炭素：δ154.3, 168.1, 169.0および174.2
【０４１１】実施例８２ H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig×2HCl (ｉ) Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig(Z) Boc-(R)Cha-Pro-OH(出発物質の調製参照)174mg(0.471ミ
リモル）、DMAP 229mg（1.87ミリモル)、 H-(R,S)Nig(Z)
（出発物質の調製参照)130mg(0.471ミリモル）をCH2Cl2
２ml中で混合し、EDC 117mg(0.61ミリモル）を添加
し、混合物を４日間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈
し、水、0.3M KHSO4溶液で２回、そして、塩水で１回洗
浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸発さ
せ、粗生成物を２回、溶離剤としてまずCH2Cl2／MeOH 9
5／５次いでCH2Cl2／MeOH 97／３を用いたフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.104ｇ(35
％）を得た。 MS m／z 627(M+＋１)
【０４１２】(ii) H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig×2HCl Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig(Z)10mg（0.016ミリモル）をH
Clで飽和させた酢酸エチル15mlに溶解した。混合物を30
分間放置した。混合物を蒸発させ、残存物をエタノール
６mlに溶解し、５％Pd／C ８mgおよび1M HCl溶液0.1ml
を添加し、混合物を1.5時間大気圧下水素添加した。ハ
イフロで濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合物４mgを得
た。1 H-NMR(300 MHz，D2O)：δ0.9-1.58(m, 6H), 1.58-2.45
(m, 13H), 2.65(m, 1H), 3.19(m, 1H), 3.34(d, 2H),
3.4-3.73(m, 4H), 3.82(m, 1H), 4.34-4.49(m,2H)13 C-NMR(75 MHz, D2O)：カルボニルおよびグアニジン炭
素：δ155．1,169.9および174.8
【０４１３】実施例８３ H-(R)Pro-Phe-Pab×2HCl (ｉ) Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z) CH3CN 40ml中のBoc-(R)Pro-Phe-OH（出発物質の調製参
照）1.2ｇ(3.31ミリモル）およびDMAP 1.7ｇ(13.91ミリ
モル）の混合物に、 室温でDMF １mlに溶解したH-Pab(Z)
(出発物質の調製参照）0.98ｇ(3.35ミリモル）を添加し
た。２時間撹拌した後、反応混合物を−18℃に冷却し、
EDC 0.66ｇ(3.48ミリモル)を少しずつ添加し、 反応混合
物を一夜室温に放置した。溶媒を蒸発させ、残存物をEt
OAc 100mlに溶解し、水１×30ml、0.3M KHSO4 ３×30m
l、Na2CO3 １×30ml、水１×30mlで洗浄し、乾燥した。
溶媒を蒸発させ、CH2Cl2／MeOH（95／５）を溶離剤とし
たフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物0.
691ｇ(38％）を得た。
【０４１４】(ii) H-(R)Pro-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z)0.673ｇをEtOAc 30mlに溶解し、
溶液を数分間HCl（気体）で飽和させた（溶液から白色
固体が析出)。溶媒および過剰のHClを蒸発させ、EtOAc
60mlを残存物に添加し、有機層を2M NaOH ２×20mlで洗
浄した。洗浄水をEtOAc １×25mlで抽出し、抽出液を他
のEtOAc−相と合わせ、合わせた有機相を水で洗浄し、
乾燥し、蒸発させて、所望の生成物560mg(98％）を得
た。1 H-NMR(500 MHz，CDCl3)；δ1.5-1.74(m, 3H), 1.98-2.
05(m, 1H)，2.78-2.85(m, 1H), 2.90-2.96(m, 1H), 3.0
-3.2(ABX-系の中心3.1，2H), 3.62（dd, 1H),4.3-4.45
(ABX-系の中心4.37, 2H), 4.58(q, 1H), 5.22(s, 2H),
6.96(bt, 1H),7.1-7.4(m, 10H), 7.46(d, 2H)，7.76(d,
2H), 8.12(d, 1H)
【０４１５】(iii) H-(R)Pro-Phe-Pab×2HCl H-(R)Pro-Phe-Pab(Z) 200mgを95％EtOH 10mlおよび水２
mlに溶解し、混合物を５時間大気圧下５％Pd／C上水素
添加した。触媒を濾過し、1M HCl １mlを添加し、蒸発
させ、水から凍結乾燥させ、標題化合物を88％収率で得
た。1 H-NMR(500 MHz，CD3OD)；δ1.51-1.59(m, 1H), 1.69-
1.80(m, 1H)，1.87-1.97(m, 1H), 2.19-2.29(m, 1H),
2.90(dd, 1H), 3.20-3.33(m, 3H, 溶媒ピークにより部
分的に不明瞭化), 4.27(m, 1H), 4.43-4.54（AB-系の中
心4.48, 2H), 4.75-4.81(m, 1H), 4.87(s, 2H), 7.2-7.
3(m, 5H), 7.45(d, 2H), 7.75(d, 2H)13 C-NMR(125 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ166.7，170.1および173.4
【０４１６】実施例８４ HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab×2HCl (ｉ) BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z) DMF／CH3CN(５／３)８ml中のH-(R)Pro-Phe-Pab(Z)（実
施例８３参照）244mg（0.463ミリモル)およびK2CO3 15
9.9mg(1.157ミリモル）のスラリーに、DMF ２ml中に溶
解したベンジルブロモアセテート127.2mg(0.555ミリモ
ル)を添加し、混合物を1.5時間60℃で、そして一夜室温
で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOAc 50mlに溶
解し、水２×20mlで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を
蒸発させ、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH（９／１)を用い
たフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固体とし
て、標題化合物176mg(56％）を得た。1 H-NMR（300 MHz，CDCl3)；δ1.45-1.80（m, 3H), 2.06
（m, 1H), 2.54(m, 1H), 2.92-3.28(m, 6H), 4.3-4.5
（ABX-系の中心δ＝4.4，2H), 4.60(dd, 1H), 5.10(明
らかなs, 2H), 5.2(明らかなs, 2H), 7.1-7.4(m, 15H),
7.43(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.932(d, 1H)
【０４１７】(ii) HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab×2HCl BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z) 170mg(0.252ミリモル)を
EtOH／水(５／１)12ml中に溶解し、4.5時間大気圧下５
％Pd／C上水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発さ
せ、残存物をHCl(水溶液）から凍結乾燥し、標題化合物
を得た。1 H-NMR(500 MHz，CD3OD)；δ1.62(m, 1H), 1.82(m, 1
H), 2.08(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.90(dd, 1H), 3.25-
3.35(m, 2H), 溶媒ピークで部分的に不明瞭化), 3.80
(m, 1H), 4.08-4.19（AB-系の中心δ＝4.19, 2H), 4.39
(m, 1H), 4.45-4.58(AB-系の中心δ＝4.50, 2H), 4.80
(m, 1H), 7.20-7.35(m, 5H), 7.45(d, 2H), 7.75(d, 2
H)13 C-NMR(125 MHz, D2O)：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ166.8，169.1, 169.5および173.2
【０４１８】実施例８５ H-(R)Phe-Phe-Pab (ｉ) Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Phe-Phe-OH(16.4ミリモル)(出発物質の調製参
照)、 Pab(Z)-HCl(18.0ミリモル)および４−ジメチルア
ミノピリジン（24.6ミリモル)をアセトニトリル50mlに
溶解した。溶液を氷水温度に冷却し、塩酸１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
（21.3ミリモル）を添加した。冷却バスを外し、反応混
合物を一夜撹拌した。次に溶媒を減圧下に蒸発させ、残
存物を酢酸エチル50mlに溶解し、得られた溶液を水50ml
で抽出した。二相混合物から析出したBoc-(R)Phe-Phe-P
ab(Z)を濾過し、水で洗浄し、24時間45℃で真空下に乾
燥し、8.7ｇ（78％）を得た。1 H-NMR(200 MHz，d-CHCl3およびd4-CH3OH)；δ8.35-7.0
0(m, 19H)，4.63(t, 1H), 4.3-4.1(m, 1H), 3.40-2.70
(m, 6H), 1.30(s, 9H)
【０４１９】(ii) H-(R)Phe-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z)(10.3ミリモル）を酢酸エチル70
ml中にスラリーとし、3.3Ｍ酢酸エチル／HCl 31mlを添
加した。スラリーを４時間撹拌した後、H-(R)Phe-Phe-P
ab(Z)の塩酸塩を濾去し、酢酸エチルで数回洗浄した。
塩を塩化メチレン50ml、１Ｍ炭酸カリウム50mlおよびエ
タノール約５mlの混合物に溶解した。有機層を集め、溶
媒を減圧下に除去し、H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)5.0ｇ(84
％）を得た。1 H-NMR(200 MHz，d6-DMSO)；δ9.1(s, 2H), 8.59(m, 1
H), 8.1(m, 1H), 7.90(d, 2H), 7.4-7.0(m, 17H), 5.09
(s, 2H), 4.58(m, 1H)，4.31(m, 2H), 3.1-2.7(m, 4H)
【０４２０】(iii) H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)(0.42ミリモ
ル)をテトラヒドロフラン10mlおよび水１mlに溶解し
た。Pd／C（42mg）を溶液に添加し、混合物を２日間Par
r振盪装置中、45psi水素圧下、水素添加した。水素添加
終了後、混合物をメタノールで希釈し、触媒を濾去し
た。溶媒を蒸発させ、得られた粗製のH-(R)Phe-Phe-Pab
を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール：水酸化ア
ンモニウム（80：２：２）を用いた中性アルミナ(70〜2
300メッシュ)上のクロマトグラフィーにより精製した。
標題化合物76mg（41％）を得た。1 H-NMR(200 MHz，d6-DMSO)；δ7.61(d, 2H), 7.4-7.0
(m, 12H), 4.64(m, 1H),4.44(m, 2H), 4.13(t, 1H), 3.
1-2.8(m, 4H)
【０４２１】実施例８６ HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab (ｉ) MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)(0.87ミリモル)(実施例８５(ii)参
照）をテトラヒドロフラン10mlに溶解した。溶液を氷水
バス上に冷却し、トリエチルアミン（1.73ミリモル）次
いで、メチルオキサリルクロリド(0.95ミリモル)を添加
した。冷却バスを外し、反応混合物を周囲温度で18時間
撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出
した。有機層を集め、溶媒を減圧下に除去し、得られた
MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)0.45ｇ（78％）を更に精製
することなく次の段階に用いた。TSP-MSによればm／zは
664であった(MH+(C37H38N5O7)計算値664)。
【０４２２】(ii) HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)(0.68ミリモル)をテトラヒ
ドロフラン４mlおよび水２mlに溶解した。水酸化リチウ
ム(2.6ミリモル）を添加し、反応混合物を1.5時間室温
で撹拌した。加水分解が完了した後、反応混合物を水25
mlで希釈し、酢酸0.5mlを添加して酸性化した。沈殿を
濾過し、数回水で洗浄し、24時間45℃で真空下に乾燥さ
せ、粗製のHOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)0.40ｇを得た。
粗生成物をエタノール10mlおよび水１ml中のスラリーと
した。溶液を還流させ、不溶性の標題化合物を濾過し、
HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)0.23ｇ(２段階を通じて41
％）を得た。1 H-NMR(200 MHz，d6-DMSO)；δ8.62(m, 2H), 8.41(d, 1
H), 7.89(d, 2H), 7.4-6.9(m, 17H), 5.10(s, 2H), 4.5
4(m, 2H), 4.34(m, 2H), 3.2-2.6(m, 4H)
【０４２３】(iii) HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)(0.20ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン20mlおよび水５ml中のスラリーとした。Pd／
C（52mg)を溶液に添加し、混合物を２日間Parr振盪装置
中45psi水素圧下、 水素添加した。水素化分解が完了し
た後、混合物をメタノール40mlに希釈し、触媒を濾去し
た。溶媒を蒸発させ、標題化合物50mg（49％）を得た。1 H-NMR(200 MHz，d6-DMSO)；δ9.2(s), 8.78(d), 8.60
(m), 7.91(m), 7.79(d,2H), 7.35-6.8(m, 12H), 4.6-4.
0(m, 4H), 3.0-2.6(m, 4H)
【０４２４】実施例８７ HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab (ｉ) BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z) H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)(9.87ミリモル)(実施例８５(ii)参
照）および炭酸カリウム（2.6ミリモル)をアセトニトリ
ル10ml中のスラリーとした。ヨードベンジルアセテート
（0.95ミリモル）を混合物に添加し、溶液を30℃に加熱
し、この温度で２日間撹拌した。アルキル化終了後、溶
媒を除去し、残存物を酢酸エチル10mlに溶解した。溶液
を急速に水10mlで抽出し、採取し、有機相から、標題化
合物を析出させた。BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z)を濾
去し、24時間45℃真空下に乾燥し、BnOOC-CH2-(R)Phe-P
he-Pab(Z)(28％)177mgを得た。1 H-NMR(200 MHz，CDCl3)；δ7.79(d, 2H), 7.5-7.1(m,
22H), 6.55(t, 1H), 5.21(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.64
(m, 1H), 4.41(m, 2H)，3.3-2.6(m, 7H)
【０４２５】(ii) BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z)(0.32ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン30mlおよび水３ml中のスラリーとした。Pd
／C(41mg)を溶液に入れ、混合物を２日間Parr振盪装置
中45psi水素圧下、水素添加した。水素化分解が完了し
た後、混合物を水40mlで希釈し、触媒を濾去した。溶媒
を蒸発させ、標題化合物95mg(59％）を得た。TSP-MSに
よればm／zは502であった(MH+(C28H32N5O4)計算値50
2)。
【０４２６】実施例８８ H-(R)Cha-Pro-Mig (ｉ) Boc-(R)Cha-Pro-Mig(Z) シアン化メチル10ml中のBoc-(R)Cha-Pro-OH（出発物質
の調製参照）0.344ｇ（0.93ミリモル)、H-Mig(Z)(出発
物質の調製参照)0.245ｇ(0.93ミリモル)およびDMAP 0.2
27ｇ(1.86ミリモル)の撹拌混合物に−10℃でEDC 0.232
ｇ(1.21ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に戻
し、５日間放置した。シアン化メチルを蒸発させ、残存
物を酢酸エチルに溶解し、水、炭酸水素ナトリウム（水
溶液）および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を溶離剤として酢酸エ
チル／メタノール 95／５〜90／10の勾配を用いたフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物0.340
ｇ(60％）を得た。
【０４２７】(ii) H-(R)Cha-Pro-Mig(Z) Boc-(R)Cha-Pro-Mig(Z) 0.34ｇ(0.55ミリモル)を塩化水
素（気体）で飽和させた酢酸エチル８mlに溶解し、室温
で10分間撹拌した。水酸化カリウムの飽和水溶液10mlを
滴加した。層を分離させ、水相を酢酸エチル３×８mlで
抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物0.286ｇ(100
％）を得た。
【０４２８】(iii) H-(R)Cha-Pro-Mig H-(R)Cha-Pro-Mig(Z)0.050ｇ(0.132ミリモル）をメタノ
ール３mlに溶解し、一夜大気圧下10％Pd／C上水素添加
した。溶液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、標
題化合物0.040ｇ(80％)を得た。1 H-NMR(500 MHz，MeOD)；δ0.92-1.02(m, 2H), 1.18-1.
47(m, 6H)，1.66-1.73(m, 4H), 1.85-2.04(m, 4H), 2.1
7-2.22(m, 1H), 2.95-2.98(m, 1H), 3.12-3.16(m, 1H),
3.47-3.55(m, 2H), 3.62-3.66(m, 1H), 3.75-3.78(m,
1H), 3.85-3.89(m, 1H), 4.05-4.12(m, 3H), 4.34-4.37
(m, 1H) 少量回転異性体の分離シグナルの位置：δ3.4, 3.7, 4.
13-4.16, 4.3 MS m／z 379(M+＋１)
【０４２９】実施例８９ H-(R)Cha-Pro-Dig (ｉ) Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z) シアン化メチル８ml中のBoc-(R)Cha-Pro-OH（出発物質
の調製参照）0.280ｇ（0.76ミリモル)、H-Dig(Z)(出発
物質の調製参照)0.210ｇ(0.76ミリモル)およびDMAP 0.1
86ｇ(1.52ミリモル)の撹拌混合物に−10℃でEDC 0.189
ｇ(0.99ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に戻
し、４日間放置した。シアン化メチルを蒸発させ、残存
物を酢酸エチルに溶解し、水、炭酸水素ナトリウム（水
溶液）および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を溶離剤として酢酸エ
チル／メタノール 95／５〜90／10の勾配を用いたフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.
210ｇ(44％）を得た。
【０４３０】(ii) H-(R)Cha-Pro-Dig(Z) Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z)0.210ｇ(0.33ミリモル)を塩化水
素（気体）で飽和させた酢酸エチル８mlに溶解し、室温
で10分間撹拌した。水酸化カリウムの飽和水溶液８mlを
滴加した。層を分離させ、水相を酢酸エチル３×８mlで
抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物0.146ｇ(83％）
を得た。
【０４３１】(iii) H-(R)Cha-Pro-Dig H-(R)Cha-Pro-Dig(Z)0.046ｇ(0.087ミリモル）をメタノ
ール３mlに溶解し、一夜大気圧下10％上水素添加した。
溶液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合
物0.040ｇ(100％）を得た。1 H-NMR(500 MHz，MeOD)；δ0.90-1.04(m, 2H), 1.10-1.
47(m, 6H), 1.66-1.74(m, 4H), 1.78-2.05(m, 4H), 2.1
3-2.21(m, 1H), 2.74-2.83(m, 1H), 2.94-2.99(m, 1H),
3.15-3.29(m, 1H), 3.44-3.57(m, 2H), 3.65-3.87(m,
3H), 4.07-4.25(m, 3H), 4.35-4.39(m, 2H) 少量回転異性体のシグナルの位置：δ4.29-4.32 MS m／z 393(M+＋１)
【０４３２】実施例９０ H-(R)Cha-Aze-Dig (ｉ) Boc-(R)Cha-Aze-Dig(Z) Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z)のための操作に従ってBoc-(R)Ch
a-Aze-OHおよびH-Dig(Z)(出発物質の調製参照)から、標
題化合物を収量0.253ｇ(54％）で調製した。
【０４３３】(ii) H-(R)Cha-Aze-Dig(Z) Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z)のための操作に従ってBoc-(R)Ch
a-Aze-Dig(Z)から、標題化合物を収量0.210ｇ(100％）
で調製した。
【０４３４】(iii) H-(R)Cha-Aze-Dig H-(R)Cha-Aze-Dig(Z)0.060ｇ(0.117ミリモル）をメタノ
ール３mlに溶解し、一夜大気圧下10％Pd／C上水素添加
した。溶液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて標題
化合物0.042ｇ(95％）を得た。1 H-NMR(500 MHz，MeOD)；δ0.91-1.02(m, 2H), 1.18-1.
48(m, 6H)，1.66-1.90(m, 8H), 2.15-2.17(m, 1H), 2.6
6-2.68(m, 1H), 2.80-2.83(m, 1H), 3.14-3.29(m, 1H),
3.39-3.44(m, 1H), 3.72-3.80(m, 2H), 4.01-4.04(m,
1H), 4.14-4.23(m, 2H), 4.48-4.49(m, 1H), 4.60-4.64
(m, 1H) 少量の回転異性体のシグナルの位置：δ2.25, 2.6, 4.
3, 4.67 MS m／z 379(M+＋１)
【０４３５】医薬組成物の実施例 本発明の化合物をプレーン錠剤、コーティングされた錠
剤、または、放出調節錠剤のような経口投与のための固
体剤形に製剤した。液体または固体−半固体の剤形は直
腸投与、凍結乾燥物質または乳液や懸濁液のような液体
は非経腸投与、液体、固体または半固体の剤形は局所投
与用に、製剤した。経口または鼻内吸入のためには、加
圧エアロゾルまたは乾燥粉末吸入剤とした。
【０４３６】実施例Ｐ１ 経口投与のための錠剤 以下の成分から1000錠を調製した。 活性化合物 100ｇ 乳 糖 200ｇ ポリビニルピロリドン 30ｇ 微結晶セルロース 30 ステアリン酸マグネシウム 6ｇ 活性成分および乳糖をポリビニルピロリドンの水溶液と
混合した。混合物を乾燥し、ミリングして顆粒とした。
微結晶セルロース、次いで、ステアリン酸マグネシウム
を添加混合した。次に混合物を打錠機で圧縮成形し、各
錠が活性成分100mgを含有する錠剤1000錠を調製した。
【０４３７】実施例Ｐ２ 非経腸投与のための溶液 以下の成分から溶液を調製した。 活性化合物 ５ｇ 注射用塩化ナトリウム ６ｇ 水酸化ナトリウム pH５〜７とするための必要な量 水 全量を1000mlとするための必要な量 活性成分と塩化ナトリウムを水に溶解した。２Ｍ水酸化
ナトリウムでpH３〜９に調製し、溶液を滅菌アンプルに
充填した。
【０４３８】実施例Ｐ３ 経口投与用のための錠剤 １．活性化合物 150ｇ ２．ケイ酸ナトリウムアルミニウム 20ｇ ３．パラフィン 120ｇ ４．微結晶セルロース 20ｇ ５．ヒドロキシプロピルセルロース 5ｇ ６．ナトリウムステアリルフマレート 3ｇ 成分１〜４を混合し、成分５の水溶液を添加した。混合
物を乾燥し、ミリングし、成分６を添加混合した。次に
混合物を打錠機で圧縮成形した。
【０４３９】実施例Ｂ６ 吸入用粉末 活性化合物をジェットミルで微細化し、吸入に適する粒
径（マス直径＜４μm)とした。微細化粉末100mgを粉末
多用量吸入器(TurbohalerR)に充填した。吸入器に１mg
の用量を供給する投薬装置を装着した。
【０４４０】生物学的検討 トロンビン凝固時間(TT)の測定 緩衝溶液（pH 7.4、100μl）および抑制剤溶液（100μ
l）中のヒトトロンビン（T6769, Sigma Chem Co）を１
分間インキュベートした。クエン酸添加正常ヒト血漿プ
ール100μlを添加し、自動装置(KC 10, Amelung)で凝固
時間を測定した。秒単位で凝固時間を抑制剤の濃度に対
してプロットし、IC50TTを内挿法により測定した。IC50
TTはヒト血漿のトロンビン凝固時間を２倍にするための
抑制剤の濃度である。
【０４４１】活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)
の測定 Stago製の試薬PTT自動５型を用いてクエン酸添加正常ヒ
ト血漿プールにおいてAPTTを測定した。抑制剤を血漿に
添加（血漿90μlに対して抑制剤溶液10μl)し、試薬製
造元の指示に従い凝固分析器KC10(Amelung）を用いて混
合物中のAPTTを測定した。秒単位で表した凝固時間を血
漿中の抑制剤の濃度に対してプロットし、IC50APTTを内
挿法により測定した。IC50APTTは活性部分トロンボプラ
スチン時間を２倍にするための血漿中の抑制剤の濃度で
ある。
【０４４２】ex vivoトロンビン時間測定 化合物の経口投与後のトロンビンの抑制を、試験２日前
に頚動脈に採血用のカテーテルを挿入した覚醒ラットで
測定した。実験の日には化合物の投与後一定の時間に採
血し、クエン酸ナトリウム溶液（0.13モル／Ｌ）１部お
よび血液９部となるようにプラスチック管に採取した。
管を遠心分離して血小板を含まない血漿を得た。血漿を
用いて下記のとおりトロンビン時間を測定した。クエン
酸添加ラット血漿100μlを0.9％食塩水100μlで希釈
し、緩衝液(pH 7.4、100μl)中のヒトトロンビン(Ｔ676
9、Sigma Chem Co., USA）を添加することにより、血漿
の凝固を開始した。凝固時間は自動装置（KC 10、Amelu
ng、ドイツ）で測定した。
【０４４３】血漿カリクレインの抑制定数Kiの測定 Kiの測定は、発色基質法で行い、Roche(Basel、スイス)
製のCobas Bio遠心分離分析器で実施した。種々の濃度
の被験化合物とともにヒト血漿カリクレインをインキュ
ベートした後の残存酵素活性を３通りの基質濃度で測定
し、37℃の405nmにおける吸光度の変化として求めた。
ウシアルブミン（カタログ番号810033、ICI Biochemica
ls Ltd, Hih Wycombe,Bucks, GB)５ｇ／Ｌを含有する緩
衝液中0.4nkat／mlの濃度のヒト血漿カリクレイン(E.C.
3.4.21.34, Chromogenix AB, Molndal, スエーデン)250
μlを、アルブミン10ｇ／Ｌを含有する0.15モル／Ｌの
濃度の塩化ナトリウム中の被験化合物の溶液80μlとと
もに、300秒間インキュベートした。この段階で水を更
に10μl添加した。次にカリクレイン基質(S-2302, Chro
mogenix AB, 水中1.25、2.0または4.0ミリモル／Ｌ）40
μlを更に水20μlとともに添加し、吸光度の変化をモニ
タリングした。Dixonプロット、即ち、種々の基質濃度
のデータが切片ｘ＝−Kiの直線を形成するような抑制剤
濃度vsl／(ΔＡ／分）のダイアグラムからKiを評価し
た。
【０４４４】略号 Ac＝アセチル aq＝水性 Aze＝アゼチジン−２−カルボン酸 betaPic＝ピペリジン−３−カルボン酸 Boc＝ｔ−ブチルオキシカルボニル Boc-Dig(Z)＝３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノエチル)−１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノ）アゼチジン Boc-Mig(Z)＝３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノエチル)−１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノ）アゼチジン BocPig(Z)＝４−(Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノメチル)−１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）ピペリジン BocPig(Z)2＝４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノメチル)−１−(N,N′−ジベンジルオキシカルボニ
ルアミジノ)ピペリジン Brine＝NaCl飽和水溶液 Bn＝ベンジル Bu＝ブチル Cgl＝シクロヘキシルグリシン Cha＝β−シクロヘキシルアラニン CME-CDI＝1−シクロヘキシル−３−(２−モルホリノエ
チル)カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート DBU＝1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エ
ン DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DCU＝ジシクロヘキシル尿素 DMAP＝N,N−ジメチルアミノピリジン DMF＝ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド
【０４４５】EDC＝塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド Et＝エチル EtOAc＝酢酸エチル EtOH＝エタノール Gly＝グリシン ｈ＝時間 HCl＝塩酸 Hex＝ヘキシル HOAc＝酢酸 HOBt＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール Hoc＝ホモシクロヘキシルアラニン Hop＝ホモフェニルアラニン HOSu＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド H-Dig(Z)＝３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミジノ）アゼチジン H-Dig＝３−アミノエチル−１−アミジノアゼチジン H-(R,S)Hig(Z)＝(3RS)−１−(Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミジノ）−３−アミノエチルピロリジン H-(R,S)Hig＝(3RS)−１−アミジノ−３−アミノエチル
ピロリジン H-Hig＝１−アミジノ−３−アミノエチルピロリジン H-(R,S)Itp(Ts)＝(4RS)−1,3−ジアザ−２−トシルイミ
ノ−４−アミノエチルシクロヘキサン H-(R,S)Itp＝(4RS)−1,3−ジアザ−２−イミノ−４−ア
ミノエチルシクロヘキサン H-(S)Itp(Ts)＝(4S)−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ
−４−アミノエチルシクロヘキサン H-(S)Itp＝(4S)−1,3−ジアザ−２−イミノ−４−アミ
ノエチル−シクロヘキサン
【０４４６】H-Itp＝1,3−ジアザ−２−イミノ−４−ア
ミノエチルシクロヘキサン H-Mig(Z)＝３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミジノ）アゼチジン H-Mig＝３−アミノメチル−１−アミジノアゼチジン H-(R,S)Nig(Z)＝(3RS)−１−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミジノ)−３−アミノメチルピロリジン H-(R,S)Nig＝(3RS)−１−アミジノ−３−アミノメチル
−ピロリジン H-Nig＝１−アミジノ−３−アミノメチルピロリジン H-Pab＝１−アミジノ−４−アミノメチルベンゼン H-Pab(Z)＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミジノ）ベンゼン H-Pac＝１−アミジノ−４−アミノメチルシクロヘキサ
ン H-Pac(Z)＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミジノ）シクロヘキサン H-Pig＝４−アミノメチル−１−アミジノピペリジン H-Pig(Z)＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミジノ）−ピペリジン H-Pig(Z)2＝４−アミノメチル−１−(N,N′−ジベンジ
ルオキシカルボニルアミジノ）ピペリジン H-Rig(Z)＝４−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）ピペリジン H-Rig＝４−アミノエチル−１−Ｎ−アミジノピペリジ
ン Me＝メチル MeOH＝メタノール Mpa＝メガパスカル Ms＝メシル NMM＝Ｎ−メチルモルホリン
【０４４７】Pd／C＝炭素上パラジウム Pgl＝フェニルグリシン Phe＝フェニルアラニン Pic＝ピペコリニック酸 Pro＝プロリン RPLC＝逆相高速液体クロマトグラフィー Tf＝トリフルオロメチルスルホニル TFA＝トリフルオロ酢酸 THF＝テトラヒドロフラン Tic＝１−カルボキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン Ts＝トシル Val＝バリン Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル 添え字のｎ、ｓ、ｉおよびｔはその通常の意味、即ち、
ノルマル、イソ、第２および第３を指す。アミノ酸の立
体化学は、特段の記載が無い限り、基本的に(Ｓ)とす
る。
【０４４８】略号（続き、下記構造式の窒素原子上の波
線はフラグメントの結合部位を示す）
【化３３】
【０４４９】以下に本発明の実施態様を要約して示す。 １．一般式 Ａ1−Ａ2−ＮＨ−(ＣＨ2)n−Ｂ 式Ｉ 〔式中、A1は式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄまたはIIｅ
【化３４】 で表される構造断片を示し、上記式中、ｋは０、１、
２、３または４であり；ｍは１、２、３または４であ
り；ｑは０、１、２または３であり；
【０４５０】R1はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル基またはR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭
素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置
換されることもあり、そのα置換基は基R17-(CH2)p-で
あり、ここでｐは０、１または２でありそしてR17はメ
チル、フェニル、OH、COOR12、CONHR12であり、ここでR
12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であ
り、そしてR11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するア
ルキル基である）を示し、またはR1はPh(4-COOR12)-CH2
-（ここでR12は前述の定義を有する）を示し、またはR1
はR13-NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原
子１〜４個を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子
１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、
そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基
または-CH2COOR12であり、ここでR12は前述の定義を有
する）を示し、またはR1はR12OOC-CH2-OOC−アルキル−
（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、カル
ボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル基で置換されることもあり、そしてR12は前述の定義
を有する）を示し、またはR1はR14SO2-、Ph(4-COOR12)-
SO2-、Ph(3-COOR12)-SO2-、Ph(2-COOR12)-SO2-（ここで
R12は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を
有するアルキル基である）を示し、またはR1は-CO-R15
（ここでR15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基で
ある）を示し、またはR1は-CO-OR15(ここでR15は前述の
定義を有する）を示し、またはR1は-CO-(CH2)p-COOR12
（ここでR12は前述の定義を有しそしてｐは０、１また
は２である）を示し、またはR1は-CH2PO(OR16)2、-CH2S
O3Hまたは-CH2-(5-(1H)−テトラゾリル)(ここでR16は各
場合独立していて、Ｈ、メチルまたはエチルである）を
示し；
【０４５１】R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル基またはR21OOC−アルキル−(ここでアルキル基は炭
素原子１〜４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４
個を有するアルキル基である)を示し；R3は炭素原子１
〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上
のフッ素原子を担持することもある）を示し、またはR3
はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基
（これらは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換
されることもある）を示し、またはR3はOR31基（ここで
R31はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で
ある）で置換されたフェニル基を示しそしてｋは０また
は１であり、またはR3は１−ナフチルまたは２−ナフチ
ル基を示しそしてｋは０または１であり、またはR3はシ
ス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０ま
たは１であり、またはR3は４−ピリジル、３−ピロリジ
ルまたは３−インドリル（これらはOR31基で置換される
こともあり、ここでR31は前述の定義を有する）を示し
そしてｋは０または１であり、またはR3はSi(Me)3また
はCH(R32)2（ここでR32はシクロヘキシルまたはフェニ
ル基である）を示し；R4はＨ、炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基、シクロヘキシルまたはフェニル基を示
し；
【０４５２】A2は式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ
【化３５】 で表される構造断片を示し、ここで上記式中、ｐは０、
１または２であり；ｍは１、２、３または４であり；Ｙ
はメチレン基を示し；またはＹはエチレン基を示しそし
て得られる５員環は１個または２個のフッ素原子、１個
のヒドロキシル基または１個のオキソ基を４−位に担持
していることもありまたは不飽和であることもあり、ま
たはＹは４−位にヘテロ原子官能性を有して、-CH2-O
-、-CH2-S-、CH2-SO-を示し、またはＹはｎ−プロピレ
ン基を示しそして得られる６員環は１個のフッ素原子、
１個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を５−位
に、２個のフッ素原子を４−または５−位の一方に担持
していることもありまたは４−および５−位が不飽和で
あることもあり、または炭素原子１〜４個を有するアル
キル基を４−位に担持していることもあり、またはＹは
-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、CH2-SO-CH2-を示し、また
はＹは-CH2-CH2-CH2-CH2-を示し；R3は前述の定義を有
し；R5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基
を示し、またはR5は-(CH2)p-COOR51（ここでｐは０、１
または２でありそしてR51はＨまたは炭素原子１〜４個
を有するアルキル基である)を示し；ｎは０、１、２、
３または４であり；
【０４５３】Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ
【化３６】 で表される構造断片を示し、ここで上記式中、ｒは０ま
たは１であり；X1はCH2またはNHを示すかまたは存在し
ない;X2はCH2、NHまたはC=NHを示し；X3はNH、C=NH、N-
C(NH)-NH2、CH-C(NH)-NH2、CH-NH-C(NH)-NH2またはCH-C
H2-C(NH)-NH2-を示し；X4はCH2またはNHを示し；X5はC
(NH)-NH2またはNH-C(NH)-NH2を示し；X6はCHまたはＮを
示し；R6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル
基である〕で表される化合物もしくはその立体異性体ま
たはその生理学的に許容しうる塩。
【０４５４】２．一般式 Ａ1−Ａ2−ＮＨ−(ＣＨ2)n−Ｂ−Ｄ 式Ｖ 〔式中、A1は式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄまたはIIｅ
【化３７】 で表される構造断片を示し、上記式中、ｋは０、１、
２、３または４であり；ｍは１、２、３または４であ
り；ｑは０、１、２または３であり；
【０４５５】R1はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル
基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα
位に置換されることもあり、そのα置換基は基R17-(C
H2)p-であり、ここでｐは０、１または２でありそしてR
17はCOOR12、CONHR12であり、ここでR12はＨまたは炭素
原子１〜４個を有するアルキル基またはベンジル基であ
り、そしてR11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するア
ルキル基またはベンジル基である）を示し、またはR1は
Ph(4-COOR12)-CH2-（ここでR12は前述の定義を有する）
を示し、またはR1はR13-NH-CO−アルキル−（ここでア
ルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニルに対し
てα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換さ
れることもあり、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を
有するアルキル基または-CH2COOR12であり、ここでR12
は前述の定義を有する）を示し、またはR1はR12OOC-CH2
-OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素
原子を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４
個を有するアルキル基で置換されることもあり、そして
R12は前述の定義を有する）を示し、またはR1はR14SO
2-、Ph(4-COOR12)-SO2-、Ph(3-COOR12)-SO2-、Ph(2-COO
R12)-SO2-（ここでR12は前述の定義を有しそしてR14は
炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、
またはR1は-CO-R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有
するアルキル基である）を示し、またはR1は-CO-OR
15(ここでR15は前述の定義を有する）を示し、またはR1
は-CO-(CH2)p-COOR12（ここでR12は前述の定義を有しそ
してｐは０、１または２である）を示し、または
【０４５６】R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル基またはR21OOC−アルキル−(ここでアルキル基は炭
素原子１〜４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４
個を有するアルキル基またはベンジル基である）を示
し；R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このア
ルキル基は１個以上のフッ素原子を担持することもあ
る）を示し、またはR3はシクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはフェニル基（これらは炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基で置換されることもある）を示し、または
R3はOR31基（ここでR31はＨまたは炭素原子１〜４個を
有するアルキル基である）で置換されたフェニル基を示
しそしてｋは０または１であり、またはR3は１−ナフチ
ルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１で
あり、またはR3はシス−またはトランス−デカリン基を
示しそしてｋは０または１であり、またはR3は４−ピリ
ジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（これらは
OR31基で置換されることもあり、ここでR31は前述の定
義を有する）を示しそしてｋは０または１であり、また
はR3はSi(Me)3またはCH(R32)2（ここでR32はシクロヘキ
シルまたはフェニル基である）を示し；R4はＨ、炭素原
子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたは
フェニル基を示し；
【０４５７】A2は式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ
【化３８】 で表される構造断片を示し、ここで上記式中、ｐは０、
１または２であり；ｍは１、２、３または４であり；Ｙ
はメチレン基を示し；またはＹはエチレン基を示しそし
て得られる５員環は１個または２個のフッ素原子、１個
のヒドロキシル基または１個のオキソ基を４−位に担持
していることもありまたは不飽和であることもあり、ま
たはＹは４−位にヘテロ原子官能性を有して、-CH2-O
-、-CH2-S-、CH2-SO-を示し、またはＹはｎ−プロピレ
ン基を示しそして得られる６員環は１個のフッ素原子、
１個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を５−位
に、２個のフッ素原子を４−または５−位の一方に担持
していることもありまたは４−および５−位が不飽和で
あることもあり、または炭素原子１〜４個を有するアル
キル基を４−位に担持していることもあり、またはＹは
-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、CH2-SO-CH2-を示し、また
はＹは-CH2-CH2-CH2-CH2-を示し；R3は前述の定義を有
し；R5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基
を示し、またはR5は-(CH2)p-COOR51（ここでｐは０、１
または２でありそしてR51はＨまたは炭素原子１〜４個
を有するアルキル基である)を示し；ｎは０、１、２、
３または４であり；
【０４５８】Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ
【化３９】 で表される構造断片を示し、ここで上記式中、ｒは０ま
たは１であり；X1はCH2またはNHを示すかまたは存在し
ない;X2はCH2、NHまたはC=NHを示し；X3はNH、C=NH、N-
C(NH)-NH2、CH-C(NH)-NH2、CH-NH-C(NH)-NH2またはCH-C
H2-C(NH)-NH2-を示し；X4はCH2またはNHを示し；X5はC
(NH)-NH2またはNH-C(NH)-NH2を示し；X6はCHまたはＮを
示し；R6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル
基であり；ＤはＺまたは(Z)2であり；Ｚはベンジルオキ
シカルボニル基である〕で表される化合物もしくはその
立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。
【０４５９】３．A1が式IIａまたはIIｂの構造断片であ
る前項１または２記載の化合物。 ４．R1がR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素
原子１〜４個を有しそしてR11はＨである)を示す前項１
〜３のいずれか１項に記載の化合物。 ５．A2が式IIIａの構造断片である前項１〜４のいずれ
か１項に記載の化合物。 ６．A2が式IIIｂの構造断片である前項１〜４のいずれ
か１項に記載の化合物。
【０４６０】７．Ｂが式IVａ(ここでX1、X2およびX4はC
H2であり、X3はCH-C(NH)-NH2であり、ｒは１でありそし
てｎは１である）の構造断片である前項１〜６のいずれ
か１項に記載の化合物。 ８．Ｂが式IVａ（ここでX1、X2およびX4はCH2であり、X
3はN-C(NH)-NH2であり、ｒは０または１でありそしてｎ
は１または２である)の構造断片である前項１〜６のい
ずれか１項に記載の化合物。 ９．Ｂが式IVｂ（ここでX5はC(NH)-NH2であり、R6はＨ
でありそしてｎは１である）の構造断片である前項１〜
６のいずれか１項に記載の化合物。
【０４６１】１０．Ｂが式IVａ（ここでX1およびX3はNH
であり、X2はC=NHであり、X4はCH2であり、ｒは１であ
りそしてｎは２である)の構造断片である前項１〜６の
いずれか１項に記載の化合物。 １１．Ｂが式IVａ（ここでX1は存在せず、X2およびX4は
CH2であり、X3はN-C(NH)-NH2であり、ｒは０でありそし
てｎは１または２である）の構造断片である前項１〜６
のいずれか１項に記載の化合物。
【０４６２】１２．ｎが１または２であり、A1が式IIａ
〔ここでｋは０または１であり、R1はR11OOC−アルキル
−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有する）を
示し、R2はＨを示し、R3はシクロヘキシル基を示す〕の
構造断片であり、A2が式IIIａ〔ここでＹはメチレン
基、エチレン基またはｎ−プロピレン基を示しそして得
られる６員環は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を
４−位に担持することもあり、R5はＨを示す〕の構造断
片を示し、Ｂが式IVａ〔ここでX1、X2およびX4はCH2で
あり、X3はCH-C(NH)-NH2またはN-C(NH)-NH2であり、ｒ
は０または１であるか、またはX1およびX3はNHであり、
X2はC=NHであり、X4はCH2であり、ｒは１であるか、ま
たはX1は存在せず、X2およびX4はCH2であり、X3はN-C(N
H)-NH2であり、ｒは０である〕の構造断片を示す前項１
または２記載の化合物。
【０４６３】１３．ｎが１であり、A1が式IIａ〔ここで
ｋは０または１であり、R1はR11OOC−アルキル−（ここ
でアルキル基は炭素原子１〜４個を有する）を示し、R2
はＨを示し、R3はシクロヘキシル基を示す〕の構造断片
であり、A2が式IIIａ〔ここでＹはメチレン基、エチレ
ン基またはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員
環は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担
持することもあり、R5はＨを示す〕の構造断片を示し、
Ｂが式IVｂ〔ここでX5はC(NH)-NH2でありそしてR6はＨ
である〕の構造断片を示す前項１または２記載の化合
物。
【０４６４】１４．HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab H-(R)Cgl-Pic-Pab HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab H-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a HOOC-CH2-(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab H-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a HOOC-CH2-(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab EtOOC-CH2-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab H-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a HOOC-CH2-(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab
【０４６５】Me-OOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab Boc-(R)Cha-Pic-Pab Ac-(R)Cha-Pic-Pab Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab H-(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab (HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig H-(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac H-(R)Cha-Pro-Pac H-(R)Cgl-Ile-Pab H-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
【０４６６】nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pabn HexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab H-(R)Cgl-Pro-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig HOOC-CH2-CH2(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig H-(R)Cha-Pro-Mig H-(R)Cha-Pro-Dig H-(R)Cha-Aze-Dig から選択される化合物もしくはその立体異性体またはそ
の生理学的に許容しうる塩。
【０４６７】１５．HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig から選択される化合物もしくはその立体異性体またはそ
の生理学的に許容しうる塩。
【０４６８】１６．BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R又はS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a BnOOC-CH2-(R又はS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/b BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
【０４６９】EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z) Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2 BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac(Z) BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)n BuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)n HexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH2-CH2(BnOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z) から選択される化合物もしくはその立体異性体またはそ
の生理学的に許容しうる塩。
【０４７０】１７．BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) から選択される化合物もしくはその立体異性体またはそ
の生理学的に許容しうる塩。
【０４７１】１８．H-(R)Pro-Phe-Pab HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab H-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab から選択される化合物もしくはその立体異性体またはそ
の生理学的に許容しうる塩。
【０４７２】１９．Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z) MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z) から選択される化合物もしくはその立体異性体またはそ
の生理学的に許容しうる塩。
【０４７３】２０．Ｎ−末端アミノ酸を用いる場合には
後に標準手法で第２アミノ酸が加えられるが、Ｎ−末端
保護されたアミノ酸またはジペプチドまたはアミノ酸を
下記化合物 Ｈ2Ｎ−(ＣＨ2)n−Ｘ （式中、ｎは０、１、２、３または４であり、ＸはＢま
たはＢ−Ｄであり、ここでＢは式Ｉに記載の定義を有し
そしてＤは式Ｖに記載の定義を有する）それ自体または
そのグアニジノ窒素またはアミジノ窒素がアミン保護基
例えばベンジルオキシカルボニル基またはtert−ブチル
オキシカルボニル基またはｐ−トルエンスルホニル基で
モノまたはジ保護されている該化合物またはＸがＢに変
換されうる基である該化合物に結合させ、次いで保護基
を除去するかまたはＮ−末端窒素の脱保護およびそれに
続くＮ−末端窒素のアルキル化を行い、所望により知ら
れた方法で脱保護し、所望により生理学的に許容しうる
塩を形成させそして反応が立体異性体混合物を生成する
場合にはそれらを標準クロマトグラフィーまたは再結晶
法で場合により分割し、所望により単一の立体異性体を
単離することからなる前項１〜１９のいずれか１項に記
載の化合物の製造方法。
【０４７４】２１．前項１〜１９のいずれか１項に記載
の化合物を製造するにあたり、 ａ) （方法Ｉａ） 式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選
択されるＮ−末端保護されたジペプチドを標準的なペプ
チド結合を用いて下記式
【化４０】 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミ
ノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルおよびベ
ンジルオキシカルボニルでありそしてQ1は-C(NH)-NH2、
-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NH)-NH2、-NH-C
(NH)-NH-W2、-N(W2)-C(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-
W2（ここでW2はアミノ保護基例えばtert−ブチルオキシ
カルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである)で
あり、またはQ1は-CN、-CO-NH2または-CS-NH2であっ
て、ここで該基はその後アミジノ基に変換され、または
Q1はNH2またはNH-W2（ここでW2は前述の定義を有する）
であって、ここでQ1が-NH-W2（この場合のW2はW1に垂直
でなければならない）の場合には本技術分野で知られた
方法によってW2−基の脱保護を行った後にそのアミノ基
はグアニジノ基(Q1＝-NH-C(NH)-NH2が得られる）に変換
される〕に示されるように結合させる；
【０４７５】ｂ) （方法Ｉｂ） 式ＩまたはＶ中のA2か
ら選択されるＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペ
プチド結合を用いて下記式
【化４１】 〔式中ｎ、W1およびQ1は前述の定義を有する）に示され
るように結合させ、次いでW1−基の脱保護を行いそして
保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方
法Ｉａに記載の保護されたペプチドを得る；
【０４７６】ｃ) （方法IIａ） 式ＩまたはＶ中のA1お
よびA2から選択されたＮ−末端保護されたジペプチドを
標準的なペプチド結合を用いて下記式
【化４２】 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミ
ノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルおよびベ
ンジルオキシカルボニルでありそしてQ1は-C(NH)-NH2、
-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NH)-NH2、-NH-C
(NH)-NH-W2、-N(W2)-C(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-
W2（ここでW2はアミノ保護基例えばtert−ブチルオキシ
カルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである)で
あり、またはQ1は-CN、-CO-NH2またはCS-NH2であって、
ここで該基はその後アミジノ基に変換され、またはQ1は
NH2またはNH-W2（ここでW2は前述の定義を有する）であ
って、ここでQ1が-NH-W2（この場合のW2はW1に垂直でな
ければならない）の場合には本技術分野で知られた方法
によってW2−基の脱保護を行った後にそのアミノ基は引
続きグアニジノ基(Q1＝-NH-C(NH)-NH2が得られる）に変
換される〕に示されるように結合させる；
【０４７７】ｄ) （方法IIｂ） 式ＩまたはＶ中のA2か
ら選択されるＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペ
プチド結合を用いて、下記式
【化４３】 〔式中ｎ、W1およびQ1は前述の定義を有する）に示され
るように結合させ、次いでW1−基の脱保護を行いそして
保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方
法IIａに記載の保護されたペプチドを得る；
【０４７８】ｅ) （方法IIIａ） 式ＩまたはＶ中のA1
およびA2から選択されるＮ−末端保護されたジペプチド
を標準的なペプチド結合を用いて下記式
【化４４】 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、そしてX1、X2およ
びX4がCH2である場合にはｒは０または１でありまたはX
2およびX4がCH2でありそしてX1が存在しない場合にはｒ
は０であり、W1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert−ブ
チルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル
でありそしてQ2は-C(NH)-NH2、-C(NW2)-NH-W2または-C
(NH)-NH-W2(ここでW2はアミノ保護基例えばtert−ブチ
ルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルで
ある)であるかまたはQ2はW2と同じであり、そこでW2基
（この場合W2はW1に垂直でなければならない）の脱保護
後そのアミノ基は引続き本技術分野で知られた方法によ
り保護されていないかＮ−保護されたかまたはN,N′−
ジ保護されたグアニジン化試薬を使用してグアニジノ基
に変換される〕に示されるように結合させる；
【０４７９】ｆ) （方法IIIｂ） 式ＩまたはＶ中のA2
から選択されるＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的な
ペプチド結合を用いて下記式
【化４５】 〔式中ｎ、ｒ、X1、X2およびX4、W1およびQ2は前述の定
義を有する）に示されるように結合させ、次いでW1−基
の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ
酸と結合させて前記方法IIIａに記載の保護されたペプ
チドを得る；
【０４８０】ｇ) （方法IVａ） 式ＩまたはＶ中のA1お
よびA2から選択されるＮ−末端保護されたジペプチドを
標準的なペプチド結合を用いて下記式
【化４６】 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミ
ノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルまたはベ
ンジルオキシカルボニルでありそしてW3はＨまたはアミ
ノ保護基例えばアリールスルホニル、ベンジルオキシカ
ルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルである）
に示されるように結合させる；
【０４８１】ｈ) （方法IVｂ） 式ＩまたはＶ中のA2か
ら選択されるＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペ
プチド結合を用いて下記式
【化４７】 〔式中ｎ、W1およびW3は前述の定義を有する）に示され
るように結合させ、次いでW1−基の脱保護を行いそして
保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方
法IVａに記載の保護されたペプチドを得る；ことからな
り、
【０４８２】最終化合物は使用するQ1基またはQ2基の性
質により任意の以下の方法： 保護基の除去（Q1＝-C(NH)-NH2、-C(NW2)-NH-W2、-C(N
H)-NH-W2、-NH-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH-W2、-N(W2)-C
(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-W2である場合）；また
はW1−基の選択的脱保護〔例えばQ1またはQ2＝-C(NW2)-
NH-W2、-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NH)-NH-W2、-N(W2)-C(NH)
-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-W2（この場合のW2はW1に垂
直でなければならない)である場合〕およびそれに続く
Ｎ−末端窒素のアルキル化および所望による脱保護；を
用いて製造することができる上記の製造方法。
【０４８３】２２．治療に使用する前項１〜１９のいず
れか１項に記載の化合物。 ２３．抗凝固または抗血栓剤として使用する前項１〜５
または７〜１７のいずれか１項に記載の化合物。 ２４．抗炎症剤として使用する前項１〜４、６〜１０ま
たは１８〜１９のいずれか１項に記載の化合物。 ２５．前項１〜１９に記載の化合物の有効量を１種以上
の製薬担体と一緒に含有する医薬製剤。
【０４８４】２６．前項１〜５または７〜１７のいずれ
か１項に記載の化合物の有効量を１種以上の製薬担体と
一緒に含有する、抗凝固または抗血栓剤用の医薬製剤。 ２７．前項１〜４、６〜１０または１８〜１９のいずれ
か１項に記載の化合物の有効量を１種以上の製薬担体と
一緒に含有する抗炎症剤用の医薬製剤。 ２８．ヒトまたは動物の生体におけるトロンビン阻害製
剤を製造するための活性成分としての前項１〜５または
７〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ２９．ヒトまたは動物の生体におけるキニノゲナーゼ阻
害製剤を製造するための活性成分としての前項１〜４、
６〜１０または18〜１９のいずれか１項に記載の化合物
の使用。
【０４８５】３０．トロンビン阻害を必要とするヒトま
たは動物の生体に前項１〜５または７〜１７のいずれか
１項に記載の化合物の有効阻害量を投与することからな
るトロンビン阻害の獲得方法。 ３１．キノゲナーゼ阻害を必要とするヒトまたは動物の
生体に前項１〜４、６〜１０または１８〜１９のいずれ
か１項に記載の化合物の有効阻害量を投与することから
なるキニノゲナーゼ阻害の獲得方法。
【０４８６】３２．ペプチドのセリンプロテアーゼ阻害
剤の合成特にペプチドのトロンビン阻害剤またはペプチ
ドのキニノゲナーゼ阻害剤の合成における出発物質とし
ての、式
【化４８】 で表される化合物それ自体もしくは窒素がモノ−または
ジ保護されたアミジノ基を有する該化合物またはその塩
の使用。
【０４８７】３３．医薬的に活性な化合物、特にペプチ
ド化合物中の構造エレメントとしての式
【化４９】 で表される構造断片。 ３４．４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ）ベンゼンの化合物それ自体、その塩
または他の窒素がベンジルオキシカルボニル基で保護さ
れている該化合物。
【０４８８】３５．トロンビン阻害剤の合成特にペプチ
ドトロンビン阻害剤の合成における出発物質としての式
【化５０】 で表される化合物それ自体もしくは窒素が保護基でモノ
−またはジ保護されているアミジノ基を有する該化合物
またはその塩の使用。
【０４８９】３６．トロンビン阻害剤特にペプチドトロ
ンビン阻害剤中の構造エレメントとしての式
【化５１】 で表される構造断片。 ３７．４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ）シクロヘキサンの化合物それ自体、
その塩または他の窒素がベンジルオキシカルボニル基で
保護されている該化合物。
【０４９０】３８．式
【化５２】 で表される化合物それ自体もしくは窒素が保護基でモノ
−またはジ保護されているアミジノ基を有する該化合物
またはその塩。 ３９．セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における出発物
質としての前項３８に記載の化合物の使用。
【０４９１】４０．トロンビン阻害剤特にペプチドのト
ロンビン阻害剤中の構造エレメントとしての式
【化５３】 で表される構造断片。
【０４９２】４１．式
【化５４】 で表される化合物それ自体もしくは窒素が保護基でモノ
−またはジ保護されているアミジノ基を有する該化合物
またはその塩。 ４２．セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における出発物
質としての前項４１記載の化合物の使用。
【０４９３】４３．トロンビン阻害剤特にペプチドのト
ロンビン阻害剤中の構造エレメントとしての式
【化５５】 で表される構造断片。 ４４．化合物４−アミノメチル−１−ベンジルオキシ−
カルボニルアミジノピペリジンそれ自体、その塩または
他の窒素がベンジルオキシカルボニル基で保護されてい
る該化合物。
【０４９４】４５．式
【化５６】 （式中ｎは１または２でありそしてｓは０または１であ
る）で表される化合物それ自体もしくは窒素が保護基で
モノ−またはジ保護されているアミジノ基を有する該化
合物またはその塩。 ４６．セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における出発物
質としての前項４５記載の化合物の使用。
【０４９５】４７．トロンビン阻害剤特にペプチドのト
ロンビン阻害剤中の構造エレメントとしての式
【化５７】 （式中ｎは１または２でありそしてｓは０または１であ
る）で表される構造断片。
【０４９６】４８．(3RS)−１−(Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ）−３−アミノメチルピロリジン、(3
RS)−１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ）
−３−アミノエチルピロリジン、３−アミノメチル−１
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ）アゼチ
ジンまたは３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−アミジノ）アゼチジンである化合物それ
自体、その塩または他の窒素がベンジルオキシカルボニ
ル基で保護されている該化合物。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 19/02 19/02 25/28 25/28 29/00 29/00 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｃ 271/64 Ｃ０７Ｃ 271/64 Ｃ０７Ｄ 205/04 Ｃ０７Ｄ 205/04 211/60 211/60 Ｃ０７Ｋ 2/00 Ｃ０７Ｋ 2/00 // Ａ６１Ｋ 31/397 Ａ６１Ｋ 31/397 31/445 31/445 38/00 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 グスタヴソン，ニルス・ダーヴイツド スウエーデン国エス−43041クツラヴイー ク．ペー・エル3758．エングハーガヴエイ エン（番地なし) (72)発明者 ニルソン，ニルス・オーロヴ・インゲマル スウエーデン国エス−43033フイエロス. ログヴエイエン50

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ペプチドのセリンプロテアーゼ阻害剤の
    合成特にペプチドのトロンビン阻害剤またはペプチドの
    キニノゲナーゼ阻害剤の合成における出発物質として
    の、式 【化１】 で表される化合物それ自体もしくは窒素がモノ−または
    ジ保護されたアミジノ基を有する該化合物またはその塩
    の使用。
  2. 【請求項２】 医薬的に活性な化合物特にペプチド化合
    物中の構造エレメントとしての式 【化２】 で表される構造断片。
  3. 【請求項３】 ４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジル
    オキシカルボニルアミジノ）ベンゼンの化合物それ自
    体、その塩または他の窒素がベンジルオキシカルボニル
    基で保護されている該化合物。
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