UA65518C2 - Peptide derivatives - Google Patents

Peptide derivatives Download PDF

Info

Publication number
UA65518C2
UA65518C2 UA95115078A UA95115078A UA65518C2 UA 65518 C2 UA65518 C2 UA 65518C2 UA 95115078 A UA95115078 A UA 95115078A UA 95115078 A UA95115078 A UA 95115078A UA 65518 C2 UA65518 C2 UA 65518C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
spa
rab
rho
age
Prior art date
Application number
UA95115078A
Other languages
English (en)
Inventor
Nils Olov Ingemar Nilsson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA65518C2 publication Critical patent/UA65518C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Данное изобретение относится к новьім конкурентньім ингибиторам трипсиноподобньїх серин-протеаз, особенно тромбина и кининогеназ, например, калликреина, к их синтезу, к лекарственньм формам, содержащим зти соединения в качестве активньїх компонентов и к применению зтих соединений в качестве ингибиторов тромбина и антикоагулянтов, а также в качестве противовоспалительньїх средств.
Изобретение относится также к новому применению соединений в качестве исходньїх продуктов в синтезе ингибиторов серин-протеазь. Кроме того, изобретение относится к новьім фрагментам в структуре ингибиторов серин-протеазь.
Коагуляция крови является ключевьм процессом, участвующим как в гемостазе (т.е. предотвращений потерь крови из поврежденньїх сосудов), так и в тромбозе (т.е. патологической закупорки кровеносньх сосудов сгустками крови). Коагуляция является результатом серии сложньїх ферментативньх реакций, где: одна из конечньїх стадий заключаєтся в превращениий профермента протромбина в активньйй фермент тромбин.
Тромбин играет главную роль в коагуляции. Тромбин активирует тромбоцитьї, превращаєт фибриноген в мономерь! фибрина, которье спонтанно полимеризуются в нити, и активирует фактор ХІЇЇ, которьй в свою очередь сшиваєт полимер в нерастворимьйй фибрин. Фибрин, кроме того, активирует фактор У и фактор МІ в реакции с положительной обратной связью. Таким образом, ожидается, что ингибиторь тромбина будут зффективньми антикоагулянтами за счет ингибирования тромбоцитов, ингибирования образования и стабилизации тромбина. Ожидается, что путем подавления механизма положительной обратной связи ингибирование ими происходит на ранних озтапах в цепи собьтий, ведущих к коагулированию и тромбозу.
Кининогеназьй относятся к серин-протеазам, которье действуют на кининогеньій с образованием кининов (брадикинина, каллидина и Меї-Іуз-брадикинина). К важнейшим кининогеназам относятся калликрейин плазмь, калликрейин тканей и триптаза мастоцитов.
Кининьї (брадикинин, каллидин), как правило, участвуют в воспалительном процессе. К примеру, процесс активного воспаления связьтвают с повьішенной проницаемостью кровеносньїх сосудов, ведущей к транссудации плазмь в ткани. Будущий плазменньй зкссудат содержит все белковье системь циркулирующей крови. Происходящие из плазмь кининогеньї неизбежно реагируют с различньми калликреинами с непрерьівньім образованием кининов до тех пор, пока продолжаєтся активньйй процесс зкссудации плазмь). Зксосудация плазмьй происходит независимо от механизма, имеющего место при воспалений, будь то аллергия, инфекция или инье факторь! (Регег5оп, и др., под редакцией Тпогах, 1992, 47, 993-1000). Таким образом, зкссудация плазмь! является признаком многих заболеваний, в том числе: астмь, ринита, насморка и воспалительньїх заболеваний кишечника. В частности, при аллергии происходит вьіделение триптазьї мастоцитов (Заітопе5оп и др., Апп. Нем. Резріг. Оів., 1992, 146, 1535-1542) с внесением своего вклада в образование кининов и иньїх патогенньїх факторов при астме, рините и заболеваниях кишечника.
С биологической точки зрения кининь! относятся к вьісоко-активньм веществам, действующим на гладкую мускулатуру, с секреторной активностью, нейрогенной активностью и действием, способньм влиять на воспалительнье процессьї, включающими активирование фосфолипазьії Аг и повишающими проницаемость сосудов. Последний зффект потенциально индуцируеєет непрерьвньй цикл с участием кининов с образованием все большего количества кининов и т.п.
Тканевьій килликреин преимущественно расщепляєт низкомолекулярнье кинининогень! с образованиеєм каллидина, а плазменньй калликреин предпочтительно образует брадикинин из вьісокомолекулярньх кининогенов.
Прототипь!
Первье сообщения об ингибиторах тромбина, основанньїх на аминокислотной последовательности вблизи участка отщепления для Ас цепи фибриногена, имеются в работе ВіотраскК, и др. (9У., Сііп. І ар.
Іпмезі, 24, З,иррі. 107, 59 (1969)), в которой предполагаеєтся, что последовательность Рпе-Ма!-Аго (РО-Р2-Р1, далее обозначаємая, как РЗ-Р2-Р1 последовательность) является найлучшим ингибитором.
В патенте США 4,346,078 (5, Ва)ивз2 и др.) в качестве ингибитора тромбина, раскрьт Н-ОРНе-Рго-Адт, т.е. дипептидильное производное с аминоалкильнь!м гуанидином в Р1-положении.
Ингибиторьії тромбина, основаннье на пептидньїх производньїх с циклическим аминоалкильньм гуанидином, напр., З-аминометил-1-аминопиперидином в Рі1-положений, раскрьїть! в ЕР-А2-О, 468, 231.
В ЕР-А2-О, 185, 390 (5. Ва|ив2 и др.) показано, что замена агматина альдегидом аргинина приводит к ингибитору тромбина с гораздо более вьісокой зффективностью.
Несколько ранее появились сообщения об ингибиторах калликреина, основанньїх на аминокислотной последовательности возле участка расщепления Агд-56ег.
В работах Кейпег и 5Нам (Віоспетівігу 1978, 17, 4778-4784 и Мей. Еплит.. 1981, 80, 826-842) сообщаеєтся о хлорметилкетонах аргинина формул Н-ОРго-Рпе-Агд-СНоСІ и Н-ОРпе-Рпе-Агоа-СНеСІ, как об ингибиторах калликреина плазмь!.
Аналогичное сообщение 0 сложньїх зфирах и амидах, содержащих /Н-ОРго-Рпе-Ага последовательность, как об инигибиторах калликрейина плазмь, приводятся в работе Раїтей и др. (Апп. М.У.
Асад. сі. 1981, 370, 765-784).
Ингибиторь! серин-протеаз, основаннье на злектрофильньїх кетонах, а не на альдегидах в Р1- положений, раскриьіваются в следующих патентньїх публикациях.
В ЕР-А2-0,195,212 раскрьть! пептидильнье о-кетозфирь и амидь, в ЕР-А1-0,362,002 раскрьть фторалкиламидокетоньї и в ЕР-А2-0,364,344 раскрьть о, ДВ, об-трикетопроизводнье, обладающие различньіїми свойствами ингибиторов пептидаз.
Ингибиторь! трипсиноподобньїх серин-протеаз, например: тромбина и калликрейина, основаннье на С- концевьїх производньїх аргинина с бороновой кислотой, и изотиурониевье аналоги зтих производньх раскрьть! в ЕР-А2-0,293,881.
В патенте МО 92/04371 раскрьїтьії ингибиторь кининогеназь!, напр., ингибиторь! калликрейна, основанньсе на производньх аргинина.
В патенте ЕР-А1-0,530,167 раскрьїть! о-алкоксикетопроизводнье аргинина в качестве ингибиторов тромбина.
Задача настоящего изобретения заключаєтся в создании новьїх и зффективньх ингибиторов трипсиноподобной серин-протеазьї, особенно к антикоагулянтньім и противовоспалительньзм соединениям с конкурентной ингибирующей активностью по отношению к своим ферментам, т.е. вьізьівающим обратимое ингибирование. Более конкретно, предложеньі! антикоагулянтьь для профилактики и лечения тромбозмболических заболеваний, например: венозного тромбоза, змболии легких, артериального тромбоза, в частности, при инфаркте миокарда и церебрального тромбоза, состояний общей сверхкоагуляциий и состояний местной сверхкоагуляции, например, после пластических операций на сосудах и байпасньїх венечньїх операциях и в иньїх ситуациях, в которьх, как полагают, свою роль играєт тромбин, например, при болезни Альцгеймера, а также для ингибирования кининогеназ при лечений воспалительньїх нарушений, например, астмь), ринита, крапивницьії, воспалительного заболевания кишечника и артрита. Еще одна цель изобретения заключаєтся в получении ингибиторов тромбина, характеризующихся пероральной биодоступностью и селективньм ингибированием тромбина по сравнению с другими серин-протеазами. И еще одна цель изобретения заключаєтся в получений ингибиторов кининогеназ, которье могут вводиться перорально, ректально, местно, например, нанесением на кожу или путем ингаляции.
Соединения
В соответствии с изобретением обнаружено, что соединения общей формуль! 1, как таковье или в виде физиологически приемлемьх солей, включая и стереоизомерь, являются зффективньми ингибиторами серин-протеаз, особенно тромбина и кининогеназ, например, калликрейна:
А1---А2г---М-----(СНа)п---В Формула где
А! - представляєт структурньйй фрагмент формул Іа, ПЬ, Пе, Па и Іе: в. її є ваш срок С х шо
Гу ІЙ (в) б рЯ ва по йс (бно о у о а
Пе По где
К равно целому числу 0, 1, 2, З или 4; т равно целому числу 1, 2, З или 4; ад равно целому числу 0, 1, 2 или 3;
В! представляєт Н, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или В!" -0ОС-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положениий к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой В!"-(СНг)р-, где р равно целому числу 0, 1 или 2 и В" - метил, фенил, ОН, СООВ":, СОМНВ", где В!2 - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода и В! - Н или алкильная группа с 1-6 атомами углерода, или
В! представляєт РН (4-СООВ"2)-СН»-, где В"? принимаєт вьішеуказанньсє значения, или
В! представляет В!З-МН-СО-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положениий к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода, и где ВЗ - Н, алкильная группа с 1-4 атомами углерода или -СН2- СООВ'"?», где В"? принимаєт вьішеуказанньсєе значения, или В' представляет Н'?ООС-СНо-ООС-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положениий к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода, и где В": принимаєт вьішеуказанньсе значения, или
В' представляєт К"50»5-, РН(4-СООВ!2)-50»-, РИ(3-СООВ!2)-502-, РН(2-СООНВ!2)-502-, где В" принимаєт вьішеуказанньє значения и ЕК!" - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, или
В! представляєт -СО-В"», где В": - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, или
В! представляєт -СО-ОВ/"»5, где Ех принимаєт вьішеуказанньсе значения, или
В! представляєт -СО-(СНг)р-СООВ!2, где В!? принимаєт вьішеуказаннье значения, р равно целому числу 0, 1 или 2, или
В' представляєт -«СНгРО(ОВ'У)», -«СНоЗОзН или -СНе-(5-(1Н)-тетразолил), где В'Є независимо в каждом случає представляет Н, метил или зтил;
В? представляєт Н, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или В"ООсС-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и где В"! - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;
ВЗ представляєт алкильную группу с 1-4 атомами углерода, и алкильная группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора, или
ВЗ представляєт циклопентильную, циклогексильную или фенильную группь, которне незамещень или замещень алкильной группой с 1-4 атомами углерода, или
ВАЗ представляет фенильную группу, замещенную группой ОВУ, где ВУЗ! - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода и К-О, 1 или
ВАЗ представляєт 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и К-0О, 1, или
ВАЗ представляєт цис- или транс-декалиновую группу и К-0О, 1, или
ВАЗ представляет 4-пиридил, З-пирролидил или З-индолил, которье незамещень или замещень группой ОБУ!, где ВЗ! принимаєт вьішеуказанньсєе значения, и К-0, 1, или
ВЗ представляєт 5і(Ме)з или СН(В2)», где ВЗ: - циклогексильная или фенильная группа;
В? представляєт Н, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу;
А? представляєт структурньій фрагмент формул Ша, ІПЬ или Іс:
ГУ
Ха и о пек Фан
І (снід ок і ща Шо те где р-О, 1 или 2; те1,2, 3 или 4;
У представляет метиленовую группу или
У представляет зтиленовую группу и образованньй в результате 5-ч-ленньійй цикл незамещен или замещен одним или двумя атомами фтора, гидроксигруппой или оксогруппой в 4-положении, или ненасьщен, или
У представляеєт -СНг2-О-, -СН2-5-, -«СНо-50- с гетероатомной функциональностью в 4-положении, или
У представляет н-пропиленовую группу , и образованньй в результате 6-членньій цикл незамещен или замещен в 5-положениий одним атомом фтора, гидроксигруппой или оксогруппой, может содержать два атома фтора в одном из 4- или 5-положений или бьїть ненасьщенньм в 4- и 5-положениий или может содержать в 4-положений алкильную группу с 1-4 атомами углерода, или
У представляет -СН2-О-СНе-, -СН2-5-СНе-, -СН2-50-СНе-, или
У представляет -СН»-СНо-СНо-СНе-;
ВЗ принимаєт вьішеуказанньєе значения;
В? представляєт Н или алкильную группу с 1-4 атомами углерода или
В? представляєт -(СНг)-СООВ?", где р-б0, 1 или 2 и В! - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода; п-0, 1,2, З или 4;
В представляет структурньій фрагмент формул ІМа, ІМК, ІМс или Ма: рай Ух ч м ' - сао хи їн й х ка ких и на що
Ма їуь ме ма где
ГО или 1;
Х! - представляєт СН», МН или отсутствуєт;
Х2 представляєт СН», МН или С-МН;
ХЗ представляєт МН, С-МН, М-С(МН)-МНг, СН-С(МН)-МНг, СНАМН-С(МН)-МН» или СН-СН»-С(МН)-МН»г;
Х" представляєт СН» или МН;
К рекомендуеємьм сочетаниям Х', Х?, ХЗ и Х" и г относятся:
ХХ? и Х - группа СН», ХЗ - группа СНА-С(МН)І-МН» и 120, 1 или
ХХ? и Хе - группа СН», ХЗ - группа МА-С(МН)-МН» и 10, 1 или
Х' и ХЗ - группа МН, Х2 - группа СУМН, Х- - группа СН» и 1/0, 1,или
Х и Хе - группа СН», Х2 - группа СУМН, ХЗ - группа МН и ГО, 1, или
Х! - группа СНае, Х? и Х" - группа МН, ХЗ - группа СУМН и ГО, 1, или
ХХ? и ХХ - группа СН», ХЗ - группа СН-МН-С(МН)-МН» и г-0,1, или
Х! отсутствуєт, Х2 и Х" - группа СН», ХЗ - группа СН-С(МН)-МН» и г-0, или
Х! отсутствуєт, Х2 и Х" - группа СН», ХЗ - группа М-С(МН)-МН» и г-0.
К особенно рекомендуемьм сочетаниям Х", Х?, ХЗ, Х" и г относятся:
ХХ? и Хе - группа СН», ХЗ - группа СНА-С(МН)-МНе» и г-1;
ХХ? и Хе - группа СН», ХЗ - группа М-С(МН)-МН» и 120 или 1;
Х! отсутствуєт, Х2 и Х" - группа СН», ХЗ - группа М-С(МН)-МН» и г-0;
Х и ХЗ - группа МН, Х2 - группа С-МН, Х" - группа СН» и ї-1;
Хо представляєт С(МН)-МНг или МН-С(МН)-МН»г;
В - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;
Х59 представляєт СН или М.
К рекомендуемьм соединениям формуль! | относятся соединения, имеющие 5-конфигурацию в аминокислоте А?, и из зтих соединений особенно предпочтительнь! также соєдинения с В-конфигурацией для аминокислоть А!.
В контексте настоящего изобретения термин "алкильная группа с 1-4 атомами углерода", если нет особьїх указаний, относится к прямой или разветвленной группе. Алкильная группа с 1-4 атомами углерода может бьть представлена метилом, зтилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор- бутилом и трет-бутилом.
В контексте настоящего изобретения термин "алкильная группа с 1-6 атомами углерода", если нет особьїх указаний относится к прямой или разветвленной группе. Алкильная группа с 1-6 атомами углерода может бьть представлена метилом, зтилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор- бутилом, трет-бутилом, н-пентилом, изопентилом, третпентилом, неопентилом, н-гексилом или изогексилом. Когда даеєется ссьилка на ненась-щенность, в зтом случає речь идет об углерод-углеродной двойной связи.
Волнистой линией у атома углерода в карбонильной группе в формулах Па, Пр, Пс, Па, Ме, Ша, ШО, Шс, у атома азота в формулах Ша, ПШБ, Пс и у атома углерода в циклической системе в формулах ІМа, ІМ, ІмМс, їма означаєт положение связи во фрагменте.
Перечень применения сокращений приведен в конце данного описания.
Согласно настоящему изобретению обнаружено, что соединения формульї! Іа, как таковьіе или в виде физиологически приемлемьїх солей, включая и стереоизомерьі), являются зффективньми ингибиторами тромбина: ві ---к2---кн--- (СНО) ---В Іа где
А! представляет структурньій фрагмент формул Па, ІБ, Іс или Іа, предпочтительно Па или Ір; где
К-О,1,2, З или 4, предпочтительно 0, 1; 4-0, 1,2 или 3, предпочтительно 1;
В! - представляєт Н, алкильную группу с 1- 4 атомами углерода, В''бОс-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонильной группе, альфа- заместитель представлен группой В!"-(СНг)р-, где р-б0, 1 или 2, В!" - метил, фенил, ОН, СООВ!:, СОМНВА", где В": - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода и В"! - Н или алкильная группа с 1-6 атомами углерода, или
В! представляєт РН(4-СООВ!2)-СНе-, где В"? принимаєт вьішеуказанньєе значения, или
В! представляєт В/!З-МН-СО-алкил-, где алкильная группа имеєт 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода и где ВЗ представляєт Н, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или -СНаСООВ!?, где В!? принимаєт вьішеуказанньсе значения, или
В! представляєт Н''?ООС-СН2-ООС -алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода и где К!? принимаєт вьішеуказанньсе значения, или
А! представляєт В"502-, РП(4-СООНВ!2)-502-, РИ(3-СООВ'2)-505-, РН(2-СООВ'2)- 505-, где В? принимаєт вьішеуказанньє значения и В": - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, или
В! представляєт -СО-В"», где В": - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, или
В! представляєт -СО-ОВ", где В": принимаєт вьішеуказанньсєе значения, или
В' представляєт -СО-(СНг)р-СООВ", где В! принимаєт вьішеуказанньсе значения и р-о, 1 или 2, или
В! представялет -СНгРО(ОВ'5)», -СН»ВЗОзЗН или -СНе-(5-(1Н)-тетразолил), где В'Є в каждом случає независимо представляет Н, метил или зтил. Її
Предпочтительно В' представляєт В!!-0ООС-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода, и ди - нн.
В? представляєт Н, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или В"ООсС-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода, и Р! - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;
ВЗ представляєт алкильную группу с 1-4 атомами углерода, и алкильная группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора, или
ВЗ представляєт циклопентильную, циклогексильную или фенильную группь, которне незамещень или замещень алкильной группой с 1-4 атомами углерода, или
ВАЗ представляєт 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и К-0О, 1, или
ВАЗ представляєт цис- или транс-декалиновую группу и К-0О, 1, или
ВЗ представляєт 5і(Ме)з или СН(ВЗ2)», где ВЗ: - циклогексильная группа или фенильная группа;
В" представляєет алкильную группу с 1-4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу, предпочтительно циклогексильную или фенильную группу;
А? представляєт структурньій фрагмент формул Па, ІПЬ или Іс, предпочтительно Іа, где р-О, 1 или 2; т.1, 2, З или 4, предпочтительно 2, 3;
У представляет метиленовую группу или
У представляет зтиленовую группу, и образованньій в результате 5-тичленньійй цикл незамещен или замещен одним или двумя атомами фтора, гидроксигруппой или оксогруппой в 4-положении, или может бьіть насьіщенньм или ненасьіщенньм, или
У представляет -СН2-О-, -СН2-5-, -СНо- 5О- с гетероатомной функциональностью в 4-положений, или
У представляет н-пропиленовую группу, и образованньій в результате б-тичленньій цикл незамещен или замещен в 5-положениий одним атомом фтора, гидроксигруппой или оксогруппой, замещен двумя атомами фтора в одном из 4- или 5-положениях, бьіть ненасьщенньмм в 4- или 5-положений или бьть замещенньм в 4-положений алкильной группой с 1-4 атомами углерода, или
У представляет -СН2-О-СНе-, -СН2-5-СНе-, -СН2-50-СНе-, или
У представляет -СН»-СНо-СНо-СНе-;
ВАЗ представляєт алкильную группу с 1-4 атомами углерода или
ВАЗ представляєт группу 5і(Ме)з;
А: представляєт Н или алкильную группу с 1-4 атомами углерода, предпочтительно Н или метил, или
В? представляєт - (СНг)ь-СООВ!, где р-б0, 1 или 2 и В! - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода, предпочтительно р-0 и ВУ! - Н; п.-0, 1,2, З или 4, предпочтительно 1, 2, 3;
В представляет структурньій фрагмент формул ІМа, ІМБ, ІМс или Ма, предпочтительно ІМа или ІМБ, где
Х, Хе, Х8, ХУ, хи ХО принимают вьішеуказанньсє значения;
ГО или 1;
Ве - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода, предпочтительно Н; к рекомендуемьїм сочетаниям Х", Х2, ХУ, Х" и г относятся: Х", Х? и Х" - группа СН», ХЗ - группа СНАС(МН)-
МН» и г0 или 1, или
ХХ? и Хе - группа СН», ХЗ - группа М-С(МН)-МН» и г-20 или 1, или
Х и ХЗ - группа МН, Х2 - группа С-МН, Х" - группа СН» и /-0 или 1, или
Х и хе - группа СН», Х2 - группа СУМН: ХЗ - группа МН и 1/0 или 1, или
Х - группа СН», Х2 и Х" - группа МН, ХЗ - группа СУМН и /-1, или
ХХ? и Х - группа СН», ХЗ - группа СН-МН-С(МН)-МН» и г-0 или 1, или
Х! отсутствуеєт, Х? и Х" - группа СН», ХЗ - группа СН-С(МН)-МН» и 1-0, или
Х' отсутствует, Х? и Х" - группа СН», ХЗ - группа МА-С(МН)-МН» и г-0; к особенно рекомендуєемьм сочетаниям Х', Х2, ХУ, Х" и г относятся:
Х!' отсутствует, Х? и Х" - группа СН», ХЗ - группа МА-С(МН)-МН» и г20 или
ХХ? и ХХ - группа СН», ХЗ - группа СН-С(МН)О-МН» и 1-1, или
ХХ? и ХХ - группа СН», ХЗ - группа М-С(МН)-МН» и г-0 или 1, или
Х и ХЗ - группа МН, Х2 - группа С-МН, Х" - группа СН», І-1;
Х? представляєт С(ІМН)-МНг или МН-С(МН)-МН», предпочтительно СІМНІМН»;
Х59 представляєт СН или М.
Согласно рекомендуемому воплощению изобретениєе относится к соединениям формульі Іа, где
А! представляеєет структурньій фрагмент формульї! Іа, где
К-О или 1;
А! представляєт В''ЮОС-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода, в частности, метилен, зтилени В"! - Н;
В? представляєт Н;
ВЗ представляєт циклогексильную группу;
А? представляет структурньій фрагмент формуль! Ша, где
У представляет метиленовую группу, зтиленовую группу или н-пропиленовую группу, и образованньй б-тичленньійй цикл незамещен или замещен в 4-положении алкильной группой с 1-4 атомами углерода, предпочтительно У представляєт метилен, зтилен;
ВЗ представляеєт Н;
В представляєт структурньій фрагмент формуль! ІМа, где
Х! отсутствуєт, Х? и Х" - группа СН», ХЗ - группа Н-С(МН)-МНе, /-0, п-1 или 2;
Х и ХхЗ - группа МН, Х2 - группа С-МН, Х" - группа СН», "-1, п2, или
ХХ? и Хе - группа СН», ХЗ - группа СНА-С(МН)-МНа», Г-1, п-1, или
ХХ? и Хе - группа СН», ХЗ - группа М-С(МН)-МН», 120 или 1, п--1 или 2, или более предпочтительно соединения, где В представляет структурньій фрагмент формуль! ІМБО, где
Х? представляєт С(МН)-МНа, В - Н, п-1.
К рекомендуемьм соединениям изобретения относятся соединения формул:
НООС-СНег-(В)СаІ-Аге-Рар нОоОСс-СснНо-СН»-(В)Сді-Аге-Рар нНОоОС-Снео-(А)СадІ-Рго-Рар нНОоОС-СНно-СНе-(А)СаІ-Рго-Рар (НООС-СН»)2-(В)СоІ-Рго-Рар
Н-(В)Сді-Ріс-Рар нНОоОС-СНо-(А,5)СН(СООН)-(А)СаІ-Ріс-Рар
Н-(А)Спа-Аге-Раб
НООС-СНо-(В)Спа-Аге-Рар нНОоОС-СНо-(А,5)СН(СООН)-(В)Спа-Аге-Рар
НООС-СНе-(Бог5)СН(СООН)-(А)Спа-Аге-Раб/а
НООС-СНо-(Ког)СсН(СООН)-(А)Спа-Аге-Рар/р нНОоОС-СНно-СНо-(А)Спа-Аге-Рар нНОоОС-СНо-МН-СО-СНег-(В)Спа-Аге-Рар
Н-(А)Спа-Рго-Раб нНОоОС-СНо-(в)Спа-Рго-Рар нНООС-СНг-(Ме)(А)Спа-Рго-Раб нНОоОС-Сно-СНо-(В)Спа-Рго-Рар
НООС-Сно-СНг-(Ме)(А)Спа-Рго-Рар
НООС-СНг-(Бог5)СН(СООН)-(А)Стпа-Рго-Рабр/а
НООС-СНео-(Ког5)СН(СООН)-(А)Спа-Рго-Рар/о нНОоОС-Сно-МН-СО-СНег-(А)Спа-Рго-Рар
ЕЮОС-СНо-СНо-СНо-(В)Спа-Рго-Рар
Рп(4-СООН)-502-(В)Спа-Рго-Рар
Н-(В)Спа-Ріс-Рар нНОоОС-СНе-(В)Спа-Ріс-Рар
НООС-СНео-(Ког5)СН(СООН)-(А)Спа-Ріс-Рабр/а
НООС-СНео-(Ког5)СН(СООН)-(А)Спа-Ріс-Рар/о нНОоОС-Сно-СНо-(А)Спа-Ріс-Рар
НООС-СО-(ВА)Спа-Ріс-Рар
НООС-Сно-СО-(А)Спа-Ріс-Рарб
Ме-О00О0-СНо-СО-(ВА)Спа-Ріс-Рар
Нгч-СО-СнНе-(А)Сна-Ріс-Рар
Вос-(А)Сна-Ріс-Рар
Ас-(В)Спа-Ріс-Рар
Ме-505-(А)Спа-Ріс-Раб
Н-()Спа-(А,5)рейарРіс-Раб нНОоОС-СНо-СНг-(В)Спа-(В,5)регаРіс-Рар нНОоОС-СНо-(В)Спа-МаІ-Рар нНОоОС-Сно-Сне-(А)Спа-Ма!І-Раб
Н-(А)Нос-Аге-Рар
НООС-Сно-СНег-(А)Нос-Аге-Рар нНОоОС-Сне-(А,5)СН(СООН)-(А)Нос-Рго-Раб
НООС-СНег-(В)Нос-Ріс-Раб (НООС-СН»)2-(В)Нос-Ріс-Раб
НООС-СНе-(А)Рго(3-(5)РА)-Рго-Рар
НООС-СНо-СНег-(А)Рго(3-(5)РП)-Рго-Рар
НООС-Сно-СнНе-(А)Тіс-Рго-Рарб
НООС-Сно-СнНе-(А)СаІ-Аге-Рід нНООС-СНег-(В)СаІ-Рго-Рід
Н-(Р)Спа-Аге-Рід
НООС-СНег-(В)СаІ-А2е-Рас
Н-(А)Спа-Рго-Рас
Н-А)Са!-Пе-Раб
Н-(А)СаІ-Аге-Рар нОоОС-(в,5)СН(Ме)-(А)Спа-Рго-Рар
МмеООб-СНег-(А)СаІ-Аге-Рар
ЕЮОС-СН»-(В)СоІ-Аге-Рар "вВиООб-СНег-(А)СаІ-Аге-Рар "НехООбС-Сно-(А)СаІ-Аге-Рар
Н-(А)Са!-Рго-Рас
НООС-СНг-(А)Спа-Рго-Рас
НООС-Сно-Сне-(А)СадІ-Рго-Рас нНООС-Сно-Сне-(А)Сна-Аге-Рас
НООС-СНг-(А)Спа-Аге-Рід нНООС-СНо-(В)Спа-Рго-Рід нНОоОС-Сно-Сне-(А)Спа-Рго-Рід (НООС-СН»)2-(В)СоІ-Рго-Рід нОоОС-Сно-СНа(«НООС-СНаг)-(А)Спа-Рго-Рід нНОоОС-СНе-(А)СоІ-Аге-(А, р
НООС-СНг-(А)Спа-Аге-(В, 5) р
Н-АА)Спа-Ріс-(В,5,р нНООС-СНг-(А)Спа-Ріс-(В, 53 р
Н-(А)Са!-Рго-(В,5)Нід нНОоОС-СНе-(А)СаІ-Рго-(В8,5)Нід
Н-А)Спа-Рго-(Н,5)Нід
Н-(А)Са!І-Аге-Від нНОоОС-СНе-(А)СоІ-Аге-Від нНООС-СНг-(А)Спа-Рго-Від нНОоОС-Сно-Сне-(В)Спа-Аге-Нід
НООС-СНг-(А)Спа-Рго-(5) пр
Н-А)Спа-Рго-(Н,5) Мід
Н-(А)Спа-Рго-Мід
Н-(А)Спа-Рго-Оід
Н-(А)Спа-Аге-Оід
В настоящее время к особенно рекомендуемьм соединениям формуль а относятся следующие соединения: ноОС-СНе-(В)СоІ-Аге-Рар нОоОб-Сно-СНо-(А)Сна-Аге-Рар ноОС-сСНнео-(А)Спа-Рго-Раб
НООС-Сно-Сне-(В)Спа-Рго-Рар нНОоОС-СНе-(В)Спа-Ріс-Раб нНООС-СНег-(В)СаІ-Рго-Рід
ЕЮОС-СН»-(В)СоІ-Аге-Рар
НООС-СНг-(А)Спа-Рго-Рас нНООС-СНо-(В)Спа-Рго-Рід
В вьішеприведенньх перечнях буквь! /а и /5 относятся к по существу чистому стереоизомеру по атому углерода, отмеченном "А или 5". Стереоизомер может бьіть идентифицирован для каждого соединения ссьілкой на нижеследующую зкспериментальную часть. Обозначение "Б, 5" относится к смеси стереоизомеров.
В соответствии с изобретением обнаружено, что соединения общей формуль! ІБ, как таковье или в виде физиологически приемлемьх солей, включая и стереоизомерь, являются зффективньми ингибиторами кининогеназ:
А!1---А2г---МН--- (СНг)п---В І где
А! - представляєт структурньйй фрагмент формул Іа, ІБ или Іе, предпочтительно Іа или ІБ, где
К-0,1,2, З или 4, предпочтительно 0, 1; 4-0, 1,2 или 3, предпочтительно 1;
АВ! представляет Н, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или В''бОсС-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положений к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой В!"-(СНг)р-, где р-б, 1 или 2 и В"" - метил, фенил, ОН, СООВ"»,
СОМНВ", где В": - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода, и В! - Н или алкильная группа с 1-6 атомами углерода, или
В' представляєт РН(А4-СООВ!2)-СНе-, где В! - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода, или
В! представляєт В'!З-МН-СО-алкил, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положениий к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода и где В" - н, алкильная группа с 1-4 атомами углерода или -СНаСООВ'"», где В! принимаєт вьішеуказаннье значения, или
В! представляєт Н''?ООС-СН2-ООС -алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода и где К!? принимаєт вьішеуказанньсе значения, или
В' представляєт В/"502-, Рп(4-СООВ'2)-505-, РП(3-СООВ'2)-505-, РП(2-СООВ'2)- 8502-, где В" принимаєт вьішеуказанньє значения и В": - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, или
В! представляєт -СО-В":-, где В": - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, или
В! представляєт -СО-ОВ/"», где В!» принимаєт вьішеуказанньсе значения, или
В! представляєт -СО-(СНг)р-СООВ!», где В": принимаєт вьішеуказанньсєе значения и ро, 1 или 2, или
В! представляет -«СНгРО(ОВ')», -«СНоЗОзН или -СНе-(5-(1Н)-тетразолил), где В!Є независимо в каждом случає представляет Н, метил или зтил;
В? представляет Н, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или В"ООбС-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и В"! - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;
ВЗ представляєт алкильную группу с 1-4 атомами углерода, причем алкильная группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора, или
ВЗ представляєт циклопентильную, циклогексильную или фенильную группь, которне незамещень или замещень алкильной группой с 1-4 атомами углерода, или
ВАЗ представляет фенильную группу, замещенную группой ОВ", где Б! - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода и К-О, 1, или
ВАЗ представляєт 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и К-0О, 1, или
ВЗ представляєт цис- или трансдекалиновую группу и К-0, 1, или
ВЗ представляєт 4-пиридил, З-пирролидил или З-индолил, которье незамещень или замещень группой ОВ", где В! принимаєт вьішеуказанньсе значения и К-0, 1, или
ВЗ представляєт 5І(Ме)з или СН(В2)», где 292 - циклогексильная или фенильная группа;
В? представляєт Н, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу, предпочтительно Н;
А? представляет структурньій фрагмент формул Ір или Пс, предпочтительно Пр, где р-О, 1 или 2; т.1, 2, З или 4, предпочтительно 2, 3;
ВЗ принимаєт вьішеуказанньсє значения; п.-0, 1,2, З или 4, предпочтительно 1, 2, 3;
В представляет структурньій фрагмент формул ІМа, ІМК, ІМс или ІМа, предпочтительно Ма или ІМБЬ, где
Х, хг, Х3, Х принимают вьішеуказанньсе значения;
Ве - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода, предпочтительно Н или метил;
ГО или 1; к рекомендуємьм сочетаниям Х!, Х2, ХЗ и Х" относятся:
ХХ? их - группа СН», ХЗ - группа СН-С(МН)О-МН» и 1/0 или 1, или
ХХ? и Х - группа СН», ХЗ - группа М-С(МН)-МН» и г-0 или 1, или
Х и ХЗ - группа МН, Х2 - группа С-МН, Х" - группа СН» и /-0 или 1, или
Х и хе - группа СН», Х2 - группа С-МН, ХЗ - группа МН и 1/0 или 1, или
Х! группа СнНае, Х2 и Х" - группа МН, ХЗ - группа СЕМН и г/-1, или
ХХ? и Хе - группа СН», ХЗ - группа СНА-МН-С(МН)-МНе» и г-0 или 1, или
Х! отсутствуеєт, Х? и Х" - группа СН», ХЗ - группа СН-С(МН)-МН» и 1-0, или
Х! отсутствует, Х? и Х" - группа СН», ХЗ - группа Н-С(МН)-МН» и 1-0; особенно рекомендуеєемье сочетания Х!, Х2, ХЗ и Х" включают:
ХХ? их - группа СН», ХЗ - группа СНА-С(МН)І-МН» и г-1 или
ХХ? и Х - группа СН», ХЗ - группа В-С(МН)-МН» и г-1;
Х? представляєт С(ІМН)-МНег или МН-С(МН)-МН»е, предпочтительно С(МН)-МН»;
ХУ представляєт СН или М.
Рекомендуемьсе соединения изобретения включают соединения формул:
Н-А(А)Рго-Рпе-Рар
НООС-СНг-(А)Рго-Рпе-Рар
Н-АА)Рпе-Рпе-Раб нНОоОС-СО-(А)Рпе-Рпе-Рар
НООС-СНо-(А)Рпе-Рпе-Рар
Н-А)Спа-Рпе-Рар нНОоОС-СнНео-(В)Спа-Рпе-Раб
Н-АА)Рпе-Спа-Рар
НООС-СНо-(В)Рпе-Спа-Рар
Н-«А)Спа-Сна-Раб нОоОС-СНне-(В)Спа-Снпа-Рар
Кроме того обнаружено, что соединения общей формуль! У, как таковне или в виде физиологически приемлемьх солей, включая и стереоийомерь), являются зффективньми ингибиторами серин-протеаз, особенно тромбина и кининогеназ, например, калликреина после перорального или парентерального введения:
А! - д2 - МН - (СНг)- 8-0 Формула М где
А! представляет структурньій фрагмент формул Па, Ір, Пс, Я или Іе: о е і (сн сн. ( рих Ї, Д о у в я в. п те . (ндд о - І- во КИ прі па ш где
К-О, 1,2, З или 4; те1,2, 3 или 4; а-0, 1,2, или 3;
В! представляєт В''ЮОС-алкил-, где алкильная группа имеєт 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положений к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой
В-(СНаг)р-, где р-0, 1 или 2 и В"" - группа СООВ!?, СОМНВ"», где В": - Н.. алкильная группа с 1-4 атомами углерода или бензильная группа и Б!! - Н, алкильная группа с 1-6 атомами углерода или бензильная группа, или
В! представляєет РН(4-СООВ!2)-СНе-, где В"? принимаєт вьішеуказанньєе значения, или
В! представляет В!З-МН-СО-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода и где ВЗ - Н, алкильная группа с 1-4 атомами углерода или -СНАСООВ"», где В"? принимаєт вьішеуказаннье значения, или
В! - представляєт. В'?0ОС-СНо-ООС-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положениий к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода и В? принимаєт вьішеуказанньсе значения, или
А! представляєт НВ/502-, РН(4-СООВ'2)-502-, РН(3-СООВ'2)-502-, РН(2-СООВ!2)-502-, где В? принимает вьішеуказанньсе значения и В": - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, или
В! представляєт -СО-В"», где В": - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, или
В! представляєт -СО-ОВ"», где В!» принимаєт вьішеуказанньсе значения, или
В' представляєт -СО-(СНг)р-СООВ", где В! принимаєт вьішеуказанньсе значения и р-о, 1 или 2, или
В? представляєт Н, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или В"ООсС-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и где В"! - Н, алкильная группа с 1-4 атомами углерода или бензильная группа;
ВЗ представляет алкильную группу с 1-4 атомами углерода, и алкильная группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора, или
ВЗ представляєт циклопентильную, циклогексильную или фенильную группь, которне незамещень или замещень алкильной группой с 1-4 атомами углерода, или
ВЗ представляет фенильную группу, замещенную группой ОВ", где ВУ! - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода и К-О, 1, или
ВЗ представляєт 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и К-0, 1, или
ВЗ представляєт цис- или транс-декалиновую группу и К-0, 1, или
ВАЗ представляєт 4-пиридил, З-пирролидинил или З3-индолил, которйе незамещень или замещень группой ОБУ!, где ВЗ! принимаєт вьішеуказанньсєе значения, и К-0, 1, или
ВЗ представляєт 5І(Ме)з или СН(ВЗ2)», где ВЗ: - циклогексильная или фенильная группа;
В? представляєт Н, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу;
Аг, В и п принимают значения, указаннье вьіше для формульі І;
О - группа 7 или (2)2, где 2 представляет бензилоксикарбонильную группу.
Бензилоксикарбонильная группа (7 или (27)», присоединена к атомам азота амидино- или гуанидинофрагмента, присутствующих в В.
Рекомендуемьсе и особенно рекомендуемье комбинации те же, что и приведеннье вьіше для формуль!
І.
Кроме того обнаружено, что соединения общей формуль! Ма, как таковьіе или в виде физиологически приемлемьїх солей, включая и стереоизомерьі, являются зффективньми ингибиторами тромбина после перорального или парентерального введения:
А! - А? - МН - (СНг.)- 8-0 Формула Ма где
А! представляет структурньій фрагмент формул Па, Ір, Іс или Па, предпочтительно Іа или Ір, где
К-О, 1,2, З или 4, предпочтительно 0, 1; 4-0, 1, 2, или 3, предпочтительно 1;
В! представляєт В''ЮОС-алкил-, где алкильная группа имеєт 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положений к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой
В-(СНг)р-, где р-0, 1 или 2 и В!" - группа СООВ!?, СОМНВА"», где В": - Н, алкильная группа с 1-4 атомами углерода или бензильная группа, и В"! - Н, алкильная группа с 1-6 атомами углерода или бензильная группа, или
В! представляєт РН(4-СООВ!2)-СНе-, где В"? принимаєт вьішеуказанньєе значения, или
В! представляєт В/!З-МН-СО-алкил-, где алкильная группа имеєт 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положениий к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода и где ВЗ -Н, алкильная группа с 1-4 атомами углерода или -СН»-СООВ'", где В"? принимаєт вьішеуказанньєе значения, или
В! представляєт Н''?ООС-СН2-ООС -алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода и где В!? принимаєт вьішеуказанньсе значения, или
А! представляет В50»2-, РН(4-СООВ2)-502-, Рп(3-СООВ'2)-502-, РН(2-СООН2)-502-, где В: принимаєт вьішеуказанньє значения и В": - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, или
В! представляєт -СО-В"», где В: - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, или
В! представляєт -СО-ОВ", где В": принимаєт вьішеуказанньсєе значения, или
В' представляєт -СО-(СНаг)рь-СООВ", где В"? принимаєт вьішеуказаннье значения и р-б, 1 или 2, или предпочтительно В' представляет В''0ОсС-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и В" принимаєт вьішеуказанньсе значения;
В? представляет Н, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или В"ООбС-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и В! - Н, алкильная группа с 1-4 атомами углерода или бензильная группа;
ВЗ представляєт алкильную группу с 1-4 атомами углерода, и алкильная группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора, или
ВЗ представляєт циклолентильную, циклогексильную или фенильную группь, которье незамещень или замещень алкильной группой с 1-4 атомами углерода, или
ВАЗ представляєт 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и К-0О, 1, или
ВАЗ представляєт цис- или транс-декалиновую группу и К-0, 1, или
ВЗ представляєт 5І(Ме)з или СН(ВЗ2)», где ВЗ: - циклогексильная или фенильная группа;
В? представляєт алкильную группу с 1-4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу, предпочтительно циклогексильную или фенильную группу;
Аг, В и п принимают значения, приведеннье вьіше для формуль! Іа; р - группа 2 или (2)2; 7 представляет бензилоксикарбонильную группу.
Рекомендуемье цифровье показатели, группьі и комбинации и особенно предпочтительнье комбинации те же, что приведеннье вьіше для формуль! Іа, однако В" - Н, алкильная группа с 1-6 атомами углерода или бензильная группа.
Рекомендуемье соединения формуль! Ма включают:
ВпООСб-СНе-(В)СаІ-Аге-Раб(7)
ВпООСб-Сно-СНг-(А)СаІ-Аге-Раб(7)
ВпООСб-СнНе-(А)СаІ-Рго-Рац(2)
ВпООб-Сна-СНео-(А)СадіІ-Рго-Рац(7) (ВпООС-СНг)»-(А)СаІ-Рго-Рац(2)
ВпоОс-СНнг-(8,5)СН(СООВп)-(А)СаіІ-Ріс-Раб(7)
ВпООС-Снг-(8,5)СН(СООВп)-(В)Спа-Аге-Рац(2)
ВпООб-Сне-(Вог5)СН(СООВп)-(А)Спа-Аге-Рац(2)/а
ВпООСб-СНе-(Вог5)С Н(СООВп)-()Спа-Аге-Рабц(2)/рЮ
ВпООб-Сна-СНо-(А)Спа-Аге-Рац(2)
ВпОоОб-Сно-МнН-СО-СНе-(А)Сна-Аге-Рац(7)
ВпООСб-СНе-(В)Спа-Рго-Раб(2)
ВпООС-СНг-(Ме)(А)Спа-Рго-Рац(7)
ВпООб-Сна-СнНо-(А)Спа-Рго-Раб(2)
ВпООСб-Сно-СНг-(Ме)(А)Спа-Рго-Раб(2)
ВпООСб-СНг-(8,5)СН(СООВп)-(А)Спа-Рго-Рац(2)
ВпОоОб-Сно-МН-СО-Сне-(А)Спа-Рго-Раб(7)
РН(4-СООН)-502-(А)Спа-Рго-Рац(2)
Вос-(А)Спа-Ріс-Раб(2)
ВпООСб-СНе-(В)Спа-Ріс-Раб(7)
ВпООС-Снг-(8,5)СН(СООВп)-(В)Спа-Ріс-Раб(2)
ВпООб-Сна-СНео-(А)Спа-Ріс-Раб(2)
ЕЮООС-СО-(А)Спа-Ріс-Раб(7) меОоОб-Сно-СО-(А)Спа-Ріс-Раб(2)
Нгч-СО-СнНе-(А)Сна-Ріс-Раб(2)
Ас-(А)Спа-Ріс-Раб(2)
Ме-5052-(А)Спа-Ріс-Раб(7)
ВпООС-СнНо-(В)Спа-МаІ-Раб(2)
ВпООб-Сна-СНео-(А)Спа-(В8,5)МаІ-Рац(7)
ВпООСб-Сно-СНег-(В)Нос-Аге-Рац(7)
ВпООСб-СнНг-(8,5)СН(СООВп)-(А)Нос-Рго-Раб(2)
ВпОоОС-СНо-(А)Нос-Ріс-Раб(2) (ВпООС-СН2г)2-(А)Нос-Ріс-Раб(2)
ВпООСб-СНег-(А)Рго(3-(5)РП)-Рго-Раб(2)
ВпООСб-Сно-СНег-(А)Рго(3-(5)Р п)-Рго-Раб(7)
ВпООСб-Сно-СНег-(В) Гіс-Рго-Раб(2)
ВпООб-Сна-СнНе-(А)СаІ-Аге-Рід(2)2
ВпОоОс-СНе-(В)СаІ-Рго-Рід(2)»
ВпООСб-СНе-(В)СаІ-Аге-Рас(7)
ВпООС-(,5)СН(Ме)-(А)Спа-Рго-Рац(7) мероб-Сне-(В)СаІ-Аге-Раб(2)
ЕЮОС-СНо-(В)СдІ-Аге-Раб(7) "виООСб-СНег-(А)СаІ-Аге-Раб(27) "НехООбС-Сно-(А)СаІ-Аге-Раб(2)
ВпОоОс-СнНо-(В)Спа-Рго-Рас(7)
ВпООб-Сна-СНео-(А)СадіІ-Рго-Рас(2)
ВпООб-Сна-СНо-(А)Спа-Аге-Рас(7)
ВпООб-Снег-(А)Спа-Аге-Рід(2)
ВпООб-Сне-(В)Сна-Рго-Рід(2)
ВпООб-Сна-СНео-(А)Спа-Рго-Рід(7) (ВпООС-СНг)»-(А)СаІ-Рго-Рід(2)
ВпОоОб-Сно-СнНуа(ВпООС-СН»г)-(В)Спа-Рго-Рід(2)
ВпОоОс-СНео-(В)Спа-Ріс-(В, 5) Ир(2)
ВпОоОс-СНе-(В)СаІ-Рго-(Н,5)Нід(2)
ВпООб-Сне-(А)СаІ-Аге-Нід(и)
ВпООб-Сне-(В)Сна-Рго-НВід(2)
ВпООС-Сно-СНе-(В)Спа-Аге-Від(2)
Особенно рекомендуются следующие соединения:
ВпООСб-СНе-(В)СаІ-Аге-Раб(7)
ВпООСб-СНе-(В)Спа-Рго-Рац(7)
ВпООСб-СНе-(В)Спа-Ріс-Раб(2)
ВпООб-СНе-(В)СаІ-Рго-Рід(2)2
ЕЮОС-СНо-(В)СдІ-Аге-Раб(7)
ВпОоОс-СнНо-(В)Спа-Рго-Рас(7)
ВпООб-Сне-(В)Сна-Рго-Рід(2)
Кроме того обнаружено, что соединения общей формуль! МБ, как таковьіе или в виде физиологически приемлемьїх солей, включая и стереоизомерь, являются зффективньми ингибиторами калликреина после перорального или парентерального введения:
А! - Де - МН - (СНга)а- 8-0 Формула УЬ где
А! представляет структурньій фрагмент формул Па, ІБ или Пе, предпочтительно Іа или ІБ, где
К-О, 1,2, З или 4 предпочтительно 0, 1; 4-0, 1,2 или 3, предпочтительно 1;
В! представляєт В''ЮОС-алкил-, где алкильная группа имеєт 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положений к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой
В'-(СНе)р-, где р-0, 1 или 2 и В!" - группа СООВ!?, СОМНВ":, где В"? - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода, и В! - Н, алкильная группа с 1-6 атомами углерода или бензильная группа, или
В! представляєт РН(4-СООВ!2)-СНе-, где В"? принимаєт вьішеуказанньєе значения, или
В! представляет В!З-МН-СО-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положениий к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода и где ВЗ - Н, алкильная группа с 1-4 атомами углерода или -СНгСООВ"», где В! принимаєт вьішеуказаннье значения, или В' представляєт В''?0ООС-СНо-ООС-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода и где В!? принимаєт вьішеуказанньсє значения, или
В' представляєт В"50»5-, РН(4-СООВ!2)-505-, РИ(3-СООВ2)-502-, РН(2-СООНВ!2)-502-, где В" принимает вьішеуказанньсе значения и В": - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, или
В! представлен -СО-В"», где В": - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, или
В! представляєт -СО-ОВ"», где В!» принимаєт вьішеуказанньсе значения, или
В! представляєт -СО-(СНг)р-СООВ!», где В": принимаєт вьішеуказанньсе значения и ро, 1 или 2, или
В? представляет Н, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или В"ООбС-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и В"! - Н, алкильная группа с 1-4 атомами углерода или бензильная группа;
ВЗ представляєт алкильную группу с 1-4 атомами углерода, и алкильная группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора или
ВЗ представляєт циклопентильную, циклогексильную или фенильную группь, которье незамещень или замещень алкильной группой с 1-4 атомами углерода, или
ВЗ представляет фенильную группу, замещенную группой ОВУ", где ВУ! - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода и К-О, 1, или
ВАЗ представляєт 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и К-0О, 1, или
ВАЗ представляєт цис- или транс-декалиновую группу и К-0О, 1, или
ВАЗ представляет 4-пиридил, З-пирролидил или З-индолил, которье незамещень или замещень группой ОВУ, где ВЗ!-принимаєт вьішеуказанньє значения, и К:-0, 1, или
ВЗ представляєт 5і(Ме)з или СН(В22)», где ВЗ? циклогексильная или фенильная группа;
В? представляєт Н, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу, предпочтительно Н; А?, В и п принимают значения, указаннье вьіше для формульі Ір;
О представляет 2 или (7)».
Рекомендуеємье цифровье значения, группьі или комбинации и особенно предпочтительнье комбинации те же, что и указанньєе вьіше для формуль Ір, однако В"! - Н, алкильная группа с 1-6 атомами углерода или бензильная группа.
Рекомендуемье соединения формуль! МО включают:
Вос-(А)Рго-Рпе-Рац(2)
ВпООС-СНе-(А)Рго-Рпе-Раб(2)
Вос-(А)РПпе-Рпе-Рац(2)
МеООС-СО-(А)РПе-Рпе-Раб(2)
ВпООСб-СнНо-(В)Рпе-Рпе-Раб(27)
В еще одном своем воплощениий изобретение относится к новому применению соединения формуль!: ) Мн, в качестве исходного продукта в синтезе пептидного ингибитора серин-протеазьі, в частности, в синтезе пептидньх ингибиторов тромбина или ингибиторов киногеназ. Соединение может бьть использовано, как таковое или с амидиногруппой моно- или дизамещенной по атомам азота защитной группой, например, бензилоксикарбонилом. Защиту амидинопроизводньїх осуществляют известньми, применяемьми для защить! амидиногруппь! методами. Указанное соединение имеет название "1-амидино- 4-аминометилбензола" или в данном описаний "Н-Рар". Ранее соединение раскрьто в Віоспет. Рпагт. т. 23, стр. 2247-2256.
Однако, структурньій фрагмент формульі: о Мн зн
Мне ранее не бьл указан в качестве структурного злемента фармацевтически активного соединения, в особенности пептидного соединения. Фрагмент придаєет соединениям свойства ингибитора серин- протеазь, в частности, ингибитора тромбина или ингибитора кининогеназ.
В еще одном своем воплощениийи изобретение относится к ранее неизвестному применению соединения формуль!:
М
МН; в качестве исходного продукта в синтезе игнибитора тромбина. Аминогруппа в указанном соединений может бьіть моно- или дизащищена по атомам азота такой защитной группой, как бензилоксикарбонил.
Защиту амидинопроизводньїх известньми способами, применяємьми для защить амидиногруппь.
Название зтого соединения - "1-амидино-4-аминометилциклогексан" или в данном описаний "Н-Рас". Ранее соединение раскрьто в патенте ОЕ 2748295.
Однако, структурньій фрагмент формуль!: о М не о же В ранее не указьшвшался в качестве структурного злемента представляющего ценность ингибитора тромбина.
И в еще одном своем аспекте изобретение относится к новому соединению формуль!:
МН ном я с
МН и к применению указанного соединения в качестве исходного продукта в синтезе ингибитора серин- протеазь, в особенности ингибитора тромбина или иингибитора кининогеназь. Атомь азота в амидиногруппе соединения могут бьть моно- или дизащищень такой защитной огруппой, как бензилоксикарбонил. Защиту амидинопроизводньїх осуществляют известньми способами, применяемьнми для защить! амидиногруппьі. Название зтого соединения "4-аминозтил-1-амидинопиперидин" или в данном описаний "Н-Від".
Однако, структурньій фрагмент формуль!: о Ми з -
МН; ранее не указьшвался в качестве структурного злемента фармацевтически активного соединения, в особенности пептидного соединения. Фрагмент придаєет соединениям свойства ингибитора серин- протеазь, в частности, ингибитора тромбина или ингибитора кининогеназ.
В еще одном своем воплощений изобретение относится к новому соединению формуль!:
о МН -
МН и к его применению в качестве исходного продукта в синтезе ингибитора серин-протеазь, в особенности ингибитора тромбина или ингибитора кининогеназь. Атомь азота в амидиногруппе соединения могут бьіть моно- или дизащищень такой защитной группой, как бензилоксикарбонил. Защиту амидинопроизводньхх о проводят известньми способами защитьї амидиногруппь». Название зтого соединения - "1,3-диаза-2-амино-4-аминозтилциклогексан, или в данном описаний "Н-р".
Однако, структурньій фрагмент формуль!: 19) в - М і ма -
МН ранее не указьвался в качестве структурного злемента фармацевтически активного соединения, особенно пептидного соединения. Фрагмент придает соединению свойства ингибитора серин-протеазь, в частности, ингибитора тромбина или ингибитора кининогеназ.
В еще одном своем воплощений изобретение относится к новьім соединения формуль!:
Нам--(Сно)а Ще ху ра нж где п: или2,
ЗЕОИЛИ, и к применению зтих соединений в качестве исходньїх продуктов в синтезе ингибиторов серин-протеаз, в особенности ингибиторов тромбина или ингибиторов кининогеназ. Атомь! азота в амидино-группе соединений могут бьіть моно- или дизащищень! такой защитной группой, как бензилоксикарбонил. Защиту амидиногруппь! проводят известньми способами защитьї амидинопроизводньїх. Зти соединения имеют следующие названия: 1-амидино-3-аминометилпирролидин или "Н-Мід" при п--1 и 5-1, 1-амидино-3-аминозтилпирролидин или "Н-Нід" при п-2 и 5-1,
З-аминометил-1-амидиноазетидин или "Н-Мід" при п-1 и 5-0,
З-аминозтил-1-амидиноазетидин или "Н-Оід" при п-2 и 5:50.
Однако, структурньій фрагмент формуль!: (о)
З ус, Що
М у
М ранее не указьвался в качестве структурного злемента фармацевтически активного соединения, особенно пептидного соединения. Фрагмент придаєт соединению свойства ингибитора серин-протеаз, в частности, ингибитора тромбина или ингибитора кининогеназ.
Еще одно воплощение изобретения относится к новьм соединениям, в которьїх атомьї азота амидиногруппь! моно- или ди-защищеньї бензилоксикарбонильной группой. Примерь! подобньїх соединений включают: 4-аминометил-1-(М-бензилоксикарбониламидино)бензол(Н-Рабц(з2)), 4-аминометил-1-(М,М'-ди(бензилоксикарбонил)амидино)бензол(Н-Раб(2)2), 4-аминометил-1-(М-бензилоксикарбониламидино)циклогексан(Н-Рас(2)), 4-аминометил-1-(М,М'-ди(бензилоксикарбонил)амидино)циклогексан(Н-Рас(2)2), 4-аминозтил-1-(М-бензилоксикарбониламидино)пиперидин(Н-Нід(2)), 4-аминозтил-1-(М,М'-ди(бензилоксикарбонил)амидино)пиперидин(Н-Нід(2)2), (385)-1-(М-бензилоксикарбониламидино)-3-аминометилпирролидин(Н-Мід(2)), (3А5)-1-(М,М'-ди(бензилоксикарбонил)амидино)-3-аминометилпирролидин(Н-Мід(2)2), (3А5)-1-(М-бензилоксикарбонил)амидино-3-аминозтилпирролидин(Н-Нід(2)), (3А5)-1-(М,М'-ди(бензилоксикарбонил)амидино)-3-аминозтилпирролидин(Н-Нід(2)2),
З-аминометил-1-(М-бензилоксикарбониламидино)азетидин(Н-Мід(2)),
З-аминометил-1-(М,М'-ди(бензилоксикарбонил)амидино)азетидин(Н-Мід(2)2),
З-аминозтил-1-(М-бензилоксикарбониламидино)азетидин(Н-Оід(2)),
З-аминозтил-1-(М,М'-ди(бензилоксикарбонил)амидино)азетидин(Н-Оід(2)2).
Указанньєе соединения применяют в качестве исходньїх продуктов в получений заявленньїх пептидньх производньїх формул 1, Іа, Іб, У, Уа и Уо.
Применение в медицине и фармацевтике
В изобретений отображень! препарать! и способь! лечения у человека и животньх тех состояний, при которьїх требуется подавление тромбина и физиологических нарушений, в особенности воспалительньх заболеваний.
Ожидается, что подавляющие тромбин соединения изобретения окажутся полезньмми для лечения и профилактики у человека и животньїх тромбоза и сверхкоагулируемости в крови и тканях. Кроме того ожидается, что соединения найдут применение в тех ситуациях, когда происходит избьточное образование тромбина без признаков сверхкоагулируемости, как например, при болезни Альцгеймера и панкреатите.
Болезненнье состояния, при которьїх даннье соединения потенциально применимь! для лечения и/или профилактики, включают: венозньій тромбоз, змболию легких, артериальньй тромбоз, например, при инфаркте миокарда, неустойчивую стенокардию, приступ в результате тромбоза и периферийньй артериальньй тромбоз, общей змболии, как правило, из предсердия в ходе артериальной фибрилляции или из левого желудочка после трансмурального инфаркта миокарда. Кроме того ожидается, что соединения найдут применение в профилактике атеросклеротических заболеваний, например: коронарной артериальной болезни, серебральной артериальной болезни и периферийной артериальной болезни.
Ожидаеєтся также, что соединения будут обладать синергическим антитромботическим действием при их применениий с любьм антитромботическим агентом с иньім механизмом действия, например, с таким антитромбоцитарньім агентом, как ацетилсалициловая кислота. Зти соединения, как ожидается, будут полезньі при лечении в сочетаний с тромболитиками тромботических заболеваний, например, инфаркта миокарда. Кроме того, ожидаєтся, что соединения найдут применение для профилактики повторной окклюзии после тромбоза, чрескожной трансполосной пластической операции на сосудах (РТСА) и коронарньїх байпасньїх операциях. Ожидается также, что соединения найдут применение для профилактики ретромбоза после микрохирургии и хирургии на сосудах в целом. Ожидаєется также применение соединений для лечения и профилактики рассеянной внутрисосудистой коагуляции, вьїзванной бактериями, множественньми травмами, интоксикацией и иньіми причинами. Кроме того, ожидается, что соединения будут применимь! для антикоагулянтной обработки в случаях, когда кровь контактирует с чужеродньмми поверхностями в организме, например, в виде сосудистьїх имплантантов, сосудистьїх трансплантантов, сосудистьїх катетеров, механических и биологических протезов или любого другого медицинского устройства. Ожидается также возможность применения соединений для антикоагулянтной обработки в случаях, когда кровь контактирует с медицинскими устройствами вне организма, например, в ходе сердечно-сосудистой хирургии с применением аппарата сердце-легкие или при гемодиализе.
Еще одно ожидаємое применение антикоагулянтньїх соединений изобретения состоит в ополаскиваний катетеров и медицинских устройств, применяемьх в организме больньх іп омімо, и в качестве антикоагулянтов для консервации крови, плазмь и других производньмх крови іп міїго.
Противовоспалительнье соединения изобретения, как ожидаєтся найдут применение, в частности, для лечения и профилактики у человека и животньїх воспалительньїх заболеваний, например: астмь, ринита, панкреатита, крапивницьї, воспалительньїх заболеваний кишечника и артрита. Зффективное количество ингибирующего кининогеназу соединения может бьіть использовано в виде чистого соединения или в виде его смеси с физиологически приемлемьми носителями и разбавителями, или в сочетаниий с другими терапевтическими агентами.
Способность соединений подавлять активность калликреинов определяют анализом по известньм методикам с применением хромогенньїх субстратов. Противовоспалительное действие соединений настоящего изобретения может бьть исследовано, например, по ингибированию ими вьзванньх аллергеном зкссудативньїх воспалительньїх процессов в слизистой дьхательньх или слизистой кишечника.
Лекарственнье формь!
Соединения изобретения, как правило, подлежат введению перорально, ректально, нанесением на кожу, через нос, через трахею, через бронхи, парентерально или путем ингаляции. Соединения вводятся в виде лекарственньїх форм, содержащих активньій компонент в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой неядовитой соли, образованной добавлениеєм органической или неорганической кислоть, напр.: гидрохлорида, гидробромида, сульфата, гидросульфата, нитрата, лактата, ацетата, цитрата, бензоата, сукцината, тартрата, трифторацетата и т.п., в фармацевтически приемлемой дозированной форме. В зависимости от вида заболевания и состояния больного, подлежащего лечению, и от пути введения препарать! могут вводиться в различньїх дозах.
Дозированнье формь! могут бьіть твердьми, полужидкими и жидкими, приготовленньіми по известной технологии. Обьчно количество активного компонента составляет 0,1-9990мас., на препарат, более конкретно, 0,1-5090мас. на препарат, предназначенньій для парентерального введения, и 0,2-7595мас. на препарат, приемлемьй для перорального введения.
Приемлемье ежедневнье дозьі соединений изобретения для лечения составляют 0,001-100мг/кг массь!ї тела при пероральном введений и 0,001-50мг/кг массь! тела при парентеральном введений.
Получение
Еще одной задачей изобретения является способ получения соединений. Соединения формул | и МУ могут бьїть полученьї способами, включающими присоединениє защищенного в М-окончаниий дипептида или аминокислоть, если используют М-концевую аминокислоту с последующим прибавлением по известньім методикам второй аминокислоть, к соединению формуль!:
Нгім---(СН?е)п---Х, где (п-:0,1, 2, З или 4, Х - группа В или В-О, где В принимаєт значения, указаннье для формуль! 1, и Ю принимаєт значения, указаннье для формуль! М, причем атомь! азота в гуанидино- или амидиногруппе незащищень или моно- или дизазащищеньї аминозащитной группой, например: бензилоксикарбонильной, трет-бутилоксикарбонильной или п-толуолсульнильной группой, или Х - группа, переносимая в В, с последующим удалением защитньх групп или деблокированием М-концевого оазота и затем алкилированием М-концевого азота и при желаниий деблокированием известньми методами. При желаний могут бьіть полученьї физиологически приемлемье соли, а в тех случаях, когда в результате реакции образуєтся смесь стереоизомеров, их возможно разделяют стандартньми хроматографическими методами или перекристаллизацией с вьіделением при желаний единственного стереоизомера.
Соединения формул І или М могут бьіть полученьі одним из следующих, раскрьіваемьсх более подробно способов.
Способ Іа
Способ состоит в присоединений к защищенному в М-окончаниий дипептиду, вьібранному исходя из значений А! и А? для формул І и М и полученному стандартньм способом соєединения пептидов, соединения формуль!: пн-енті Й использованием стандартной методики присоеєдинения пептидов, иллюстрируемой следующей схемой реакции: м д! 1 дг «в нею я м-- д! -- А? ствер т
В приведенньїх формулах п принимаєт значения, указаннье для формуль і, МУ! - М-концевая аминозащитная группа, например: трет-бутилоксикарбонил и бензилоксикарбонил и 0! - группа -С(МН)-
Мне, -С(МУМ2)-МН-Мг, -С(МН)А-МН-М2, /-МН-С(МН)-МН»г, /-МНАС(МН)-МН-М2, -М(ММ2)-С(МН)-МН-М? или -МН-
С(ММУ2)-МН-МУ?, где | МуУ2 о - аминозащитная группа, например: трет-бутилоксикарбонил /- или бензилоксикарбонил, или СО! - группа -СМ, -СО-МНа или -С5-МНг, которая затем переносится в амидиногруппу (например, с образованием С! - -С(МН)-МНг) известньіми специалистам методами, или 0! - группа МНг или МН-М/2, где М/?2 принимаєт вьшеуказаннье значения, причем аминогруппа затем переносится в гуанидиногруппу (с образованием 0! - -МН-С(МН)-МНг) после удаления М/2-группь, когда 0! - группа -МІН-МУ? (МУ? в зтом случає должна бьїть ортогональна Км/) известньіми специалистам методами.
Конечнье соединения могут бьіть полученьі одним из следующих способов в зависимости от природь! применяємой 0! - группьі. удаляют защитную группу-(ь) (когда О! - группа -С(МН)-МНае, -С(ММУМ2)-МН-М2, -
С(МН)-МН-МУг, /-МНАС(МН)-МНг, -МН-С(МН)-МН-АМ?, /-МЩ(ММ2)А-С(МН)-МН-МУ? или -МН-С(ММУ2)-МН-МУ2) или проводят селективноє деблокирование с удалением М/! - группь (напр., когда В! - группа -С(ММУ2)-МНММ2, - сС(мН)-МН-Мг,. -МН-С(МН)-МН-Мг, / -М(УМ2)-С(МН)-МН-М/2 или. -МНАС(МММ2)-МН-МУ2 (МУ2-группа в зтом случає должна бьть ортогональна к М/-группе) с последующим алкилированиеєм по известньм методикам М- концевого азота и при желаний деблокированием известньіми методами.
Способ Ір
Способ состоит в присоединениий к защищенной в М-окончаниий аминокислоте, вьібранной исходя из значения А? для формул І или М и полученной стандартньми методами, соединения формуль!: использованием стандартной методики присоединения пептидов, иллюстрируемой следующим уравнением реакции: м- д: --он нон-- (сна д-е ) 2 сш 1 ж- Д2--нн юю где п, УМ! и 0! принимают вьшеуказаннье значения, с последующим удалением М/1-группь деблокированием и присоединением М-концевой аминокислотьї в защищенной форме, тем самьм защищая пептид, описанньй в способе Іа. Затем согласно способу Іа продолжают синтез конечньх пептидов.
Способ Іа
Способ состоит из реакции защищенного в М-окончанийи дипептида, вьібранного исходя из значений А! и А? для формул І или М и синтезированного стандартньмм методом соединения пептидов, с соеєдинением формуль!: 1 использованием стандартного метода присоединения пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции:
-А-- д? --он ам д! ш-- А? сюееню де где п - принимаєт значения, указаннье для формуль і, М/! - М-концевая аминозащитная группа, например: трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил и С! - группа -С(МН)-МНае, -С(МММ2)-МН-М/?, -
С(МН)-МН-М/2, -МН-С(МН)-МНае, / -МН-С(МН)-МН-Мг, / -МЩ(УМ2)-С(МН)-МН-М2 или -МН-С(УМ2)-МН-М/?, где МУ? - аминозащитная группа, например: трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или 0! - группа -СМ, -
СО-МНг или -С5-МН»г, которая затем переносится в амидиногруппу (с образованием, например, 0! - -
С(МН)-МНг) известньми специалистам методами, или С! - группа МНг или МН-М/2, где М/2 принимаєт вьішеуказаннье значения, причем аминогруппа переносится в гуанидиногруппу (с образованием 0! - -МН-
С(МН)-МНг) после удаления УМ/2-группьі деблокированием, когда 0! - группа -МН-М/2 (в зтом случає М/?- группа должна бьїть ортогональна М/1--группе) известньми специалистам методами. Конечнье соєдинения могут бьіть полученьії любьім из следующих способов в зависимости от характера применяємой О!-группь.
Снимают защитную группу-(ь) (когда 0! - группа -С(МН)-МНае, -С(ММУМ2)-МН-М2,. -С(МН)-МН-М/г,. -МН-С(МН)-
МНг, --МН-С(МН)-МН-АМ?, /-М(М/2)-С(МН)А-МН-ОМ? или /--МН-С(ММУ2)-МН-МУ?) или селективно удаляют деблокированием М/!-группу (напр., когда 0! - группа -С(МММ2)-МН-М/2,. -С(МН)-МН-МУг,. «-МН-С(МН)-МН-МУ?, -
М(МУ2)-С(МН)-МН-М2 или. -МН-С(ММУ2)-МН-М/2) Муг-группа в зтом случає должна бьть ортогональна Км/- группе) с последующим алкилированием по известньм методикам М-концевого азота и при желаний деблокированием известньїми методами.
Способ Ір
Способ состоит из реакции с защищенной в М-окончаний аминокислоть, вьібранной исходя из значения
А? для формул І или М и полученной стандартньіми методами, с соединением формуль!:
А не применением стандартной методики присоединения пептидов, иллюстрируемой следующим уравнением реакции: м-- дг - он псевдо м -- де сен я где п, М и СО! принимают вьшеуказаннье значения, с последующим удалением УМ'-группь деблокированием и присоединением М-концевой защищенной аминокислоть! и получением в результате защищенного пептида, охарактеризованного в способе Па. Синтез конечньїх пептидов осуществляют по методике способа Іа.
Способ Ша
Способ состоит в реакции защищенного в М-окончаний дипептида, вьібранного исходя из значений А" и
Аг для формул І или М и полученного по стандартной методике соединения пептидов с соєдинением формуль!: (сних нанні д-кй х! хм использованием стандартной методики присоединения пептидов, иллюстрируемой следующим уравнением реакции: и-А--- До (снах нан-енд д-т хі хі (снах
Х ж--А.- А? ---кн--еноютх -е х хі где п принимаєт значения, указанньєе для формульї І, г-0, 1, когда Х", Х? и Х" - группа СН», или 1-0, когда Х? и Х" - группа СН», и Х? отсутствует, М/! - М-концевая аминозащитная группа, например: трет- бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил и С - группа -С(МН)-МНае, -С(ММУ2)-МН-М/2 или -С(МН)-МН-М2, где М/?-аминозащитная группа, например: трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или С? равна мг, причем аминогруппа после удаления МУ? - группьї деблокированием (в зтом случає МУ? - группа должна бьть ортогональна М/! - группе) переносится затем в гуанидиногруппу использованиєм по известньім методикам незащищенного, М-защищенного или М,М'-дизащищенного реагента гуанидирования (с образованием 02 - -С(МН)-МН»г, -С(ММУ2)-МН-МУ? или -С(МН)-МН-МУ2).
Конечнье соединения могут бьіть полученьї любьім из следующих способов, зависящих от характера применяємой 02 - группьі. Удаляют защитную группу-(ь)) (когда 02 - группа -С(МН)-МН», -С(ММУ2)-МН-МУ/? или -сЄ(МН)-МнН-М/2) или селективно удаляют деблокированием М/! - группу (напр., когда С - группа -«С(ММ/2)-МН- мг, -С(МН)-МН-МУг, в зтом случає МУ? - группа должна бьіть ортогональна к М/! - группе) с последующим алкилированием известньми методами М-концевого азота и при желаний деблокированием по известньі!м методикам.
Способ Ір
Способ состоит из реакции защищенной в М-окончаний аминокислоть, вьібранной исходя из значения
А? для формул І или М и полученной стандартньми методами, с соединениєм формуль!: (сну нано щ- а? 7 х- -хк2 использованием стандартной методики соединения пептидов, иллюстрируемой следующим уравнением реакции: м. д2 --ен (снах нена д-е х- -х (сніг 1 2 х -А нена д-т х-А- -к где п, ГП, Х, Х? и ХУ, М/! и 02 принимают вьішеуказаннье значения, с последующим удалениеєм М/! - группьії деблокированием и присоединением М-концевой аминокислотьї в защищенной форме с образованием в результате защищенного дипептида, охарактеризованного в способе Ша. Затем по методике способа Ша продолжают синтез конечньїх пептидов.
Способ ІМа
Способ состоит в реакции защищенного в М-окончаний дипептида, вьібранного исходя из значений А! и дг для формул І или М и полученного стандартньм методом соединения пептидов, с соєдинением формуль!: нен--іеною дн -
Н Уж использованием стандартной методики присоединения пептидов, иллюстрируемой следующим уравнением реакции:
Ум-- д! -- де --он мне ду Мн - н -ж ' 1 2 "ш-А ХХ шин ду Мн - н З где п принимает значения, указаннье для формуль і, М/! - М-концевая аминозащитная группа, например: трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил и М/З-Н или аминозащитная группа, например: арилсульфонил, бензилоксикарбонил или третбутилоксикарбонил. Конечньюе соединения могут бьть полученьї любьім из следующих способов. Удаляют защитную группу-(ь) или селективно удаляют М/! - группу деблокированием (в зтом случає МУ! - группа должна бьть ортогональна к МУЗ - группе) с последующим алкилированием М-концевого азота и при желании деблокированием.
Способ ІМр
Способ состоит в реакции защищенной в М-окончаний аминокислоть, вьібранной из значений А? для формул І или М и полученной стандартньіми методами методами, с соединением формуль!:
няню Мн - н Б Ящк использованием стандартной методики присоединения пептидов, иллюстрируемой следующим уравнением реакции: мл д2 --ен ни-еною Зв - н Зв м-- дг стане (я - н м где п, УМ! и М/З принимают вьшеуказаннье значения, с последующим удалением УМ!-группь! деблокированием (У/'-группа должна бьть ортогональна к М/З-группе) и присоеєдинениєм М-концевой аминокислотьі в защищенной форме с получением в результате защищенного пептида, охарактеризованного в способе ІМа. Затем по методике способа Ма продолжают синтез конечньмх пептидов.
Последующее описание предназначено для иллюстрации аспектов изобретения.
ЗКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Общие зкспериментальнье методики
Масс-спектрьї регистрируют на тройном квадрупольном масс-спектрометре Финнигзн МАТ Т50 700, снабженном злектронапьляемой поверхностью раздела.
ІН ЯМР и ЗС ЯМР определения проводят на спектрометрах БРУКЕР АС-Р 300 и ВРУКЕР АМ 500, первьй из которьїх работаєт при "Н частоте в 500,14МГц и ЗС частоте в 125,76МГЦ, а второй при "Н и ЗС частоте соответственно в 300,13МГц и 75,46.
Образцьї массой 10-50мг растворяют в 0,бмл одного из следующих растворителей: СОСІз (изотопная чистота 299,896), СОзЗОЮ (изотопная чистота »99,9595), 020 (изотопная чистота 299,9895) или ДМСО-йє (изотопная чистота »99,895). Все растворители производства фирмь! Др. Глазер АГ, Базель.
Величинь "Н и 73 химических сдвигов в СОСІз и СОЗОЮ дань! относительно тетраметилсилана в качестве внешнего стандарта. "Н химическиє сдвиги в 0О2О дань относительно натриєвой соли 3- (триметилсилил)-д4--пропановой кислотьї, а 3С химическиє сдвиги в 02О приведень! относительно 1,4- диоксана (67,Зчаст./млн), каждьй из которьїх является внешним стандартом. Калибровка по внешнему стандарту может в отдельньїх случаях привести к небольшим отличиям в химических сдвигах по сравнению с калибровкой по внутреннему стандарту, однако, разница в "Н химических сдвигах менее 0,02част./млн, а в ЗС химических сдвигах менее 0,1Тчаст./млн.
ІН ЯМР спектр пептидньїх последовательностей, содержащих пролин или "пролиноподобньй остаток, часто отличается наличием резонанса из двух серий. Зто явление соответствует существованию двух вносящих свой вклад в спектр конформеров относительно вращения по амидной связи, при зтом пролин является М-частью амидной связи. Конформерь обозначеньі, как имеющие цис- и транс-конфигурацию. В соединениях изобретения последовательности (Н)Спа-Аге-, (В)СПпа-Рго- и (К)Спа-Ріс- часто приводят к цис-транс-равновесию с преобладанием одного из конформеров (29095). В зтих случаях приводятся только
ІН химические сдвиги основного конформера. И только в тех случаях, когда сигналь! меньшего ротамера четко различимьі, их приводят в ЯМР документации. Тот же критерий имеет место для МН-сигналов в
СОСІз, когда в ЯМР документации приводятся только четко разрешимье сигналь!. Зто означаєт, что число протонов, указанньхх для некоторьх промежуточньїх соединений, будет меньше числа протонов, ожидаемьіх на оснований химической формульі.
Тонко-слойную хроматографию проводят на продажньїх стеклянньїх или алюминиевьх пластинках, покрьїтьїх силикагелем 60254, Фирмь! Мерк. Визуальньй анализ осуществляют сочетанием УФ облучения с последующим опрьскиванием раствором, приготовленньм смешиванием 372мл ЕН (9595), 13,вмл концентрированной На5ОХ, 4, 2мМл концентрированной уксусной КИСлОТЬ и 10,2мл п- метоксибензальдегидного или фосфомолибденового реактива (5-1095мас. в ЕН (9595)) и нагреванием.
Колоночную хроматографию проводят на силикагеле 60 (40-63мм, 230-400меш) фирмь Мерк под давлением воздуха.
Жидкостную хроматографию вьсокого разрешения с обращенньми фазами (в Примерах сокращенно
ОФЖУХ) проводят на приборе Уотерс М-590, снабженном тремя колонками с обращенньми фазами
Кромсил 100, С8 (Зка-Нобель) различного размера: аналитическая (4,б6мм х 250мм), полупрепаративная (1" (25,А4мм) х 250мм) и препаративная (2" (50 ,8мм) х 500мм), с детектированием при 226бнм.
Сушку вьиімораживанием осуществляют с применением прибора Лзйбоулд-Герзус модели Лайовак СТ 2.
Получение исходньх продуктов
Вос-(КЮ)РЯІ-ОН
Получен из Н-«(АЕ)Ра!І-ОН по методике, приведенной для получения Вос-(Н)СнНа-ОнН (см. ниже).
Вос-(В)Спа-ОН
К раствору Н-(В)СНна-оОн (21,55г, 125, 8ммоля) в 130мл 1М Маон и бб5мл ТГФ добавляют З0г (137,5ммоля) (Вос)2О и смесь перемешивают 4,5ч при комнатной температуре. После испарения ТГф добавляют 150мл водьі. Водную щелочную фазу промьівают дваждь! ЕІОАсС, затем подкисляют 2М КН5бЗО и зкстрагируют ЕАс (3х150мл). Обьединенную органическую фазу промьівают водой, рассолом и сушат
(Маг2504). Испарением растворителя получают 30,9г (90,595) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.
Вос-(А)Нор-ОН
Получен по методике, приведенной для Вос-(Н)Спа-ОнН, на основе НУ(А)Нор-ОН.
ІН-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІ»з) 6 : 1,45 (с, 9Н), 2 (м, 1Н), 2,22 (М, 1Н),, 2,75 (шт, 2Н), 4,36 (ш.с, 1Н), 5,05 (ш.с, 1Н), 7,15-7,33 (м, 5Н). 4-(трет-Бутилоксикарбониламинозтил)пиридин
К раствору 10,81г (100ммолей) 4-аминометилпиридина в 100мл ТГФ в течение 20 минут добавляют при 107С раствор 24г (110ммолей) (Вос)2О в 7Омл ТГФ. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температурь и перемешивают 4ч (в ходе реакции образуется осадок и взвесь приобретаєт красную окраску). Растворитель удаляют, остаток растворяют в ЕІОАс и фильтруют через силикагель. Испарением растворителя получают заглавное соединение в виде красного масла, которьй постепенно кристаллизуется. Сьїрой продукт используют без дополнительной очистки.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 5 : 1,45 (с, 9Н), 4,32 (д, 2Н), 5,05 (ш.с, (МН)), 7,2 (д, 2Н), 8,55 (д, 2Н). 4-Аминометил-1-(М-бензилоксикарбониламидино)бензол (Н-Рац(2)) (І) 4-ЦДианобензилазид
К раствору 49,15г (251ммоль) 4-цианобензилбромида в 200мл ДМФА добавляют при комнатной температуре раствор 20,23г (0,31моля) азида натрия в 50мл водьї. Протекает зкзотермическая реакция, и спустя 1,54 реакционную смесь разбавляют 200мл толуола (Вниманиє! Во избежаниий отделения потенциально взрьшвоопасньїх азидов перед добавлениеєм водьі к реакционной смеси рекомендуется добавлять толуол) и 500мл водьм. Водную фазу зкстрагируют дополнительньмм количеством толуола (2х50мл). Обьединенньсе органические зкстракть! промьівают водой (2х50мл), и рассолом, сушат (Ма5О») и фильтруют. Раствор используют как таковой на следующей стадии.
ІН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) 5: 4,4 (с, 2Н), 7,4 (д, 2Н), 7,7 (Д, 2Н). (І) 4-Амидинобензилазид
В смесь 250мл абсолютного зтанола и раствора со стадии (І) (примерно 200мл) пробулькивают при - 5"С до насьищщения хлористьйй водород. Вьідерживанием 24ч при 8"С и испарением большей части растворителя с последующим осаждением добавлением безводного зфира получают белье кристалль, которне отфильтровьшвают и растворяют в 1,8л спиртового аммиака. Спустя 48ч большую часть растворителя удаляют и после добавления 200мл 3,75М раствора Маон осаждается в виде бесцветньх кристаллов 4-амидинобензилазид. Кристалльй отфильтровьшают и ов оотот момент вьїход 4- амидинобензилазида составляет 22,5г (всего 5190).
Гидрохлорид Зтилимидатобензилазида 1ІН-ЯМР (500МГЦц, СОзО0) 6: 1,6 (т, ЗН), 4,5 (с, 2Н), 4,65 (к, 2Н), 4,8 (ш.с, 2Н), 7,6 (д, 2Н), 81 (д, 2Н). 4-Амидинобензилазид
ІН-ЯМР (500МГЦ, СОСІз) 6 : 4,3 (с, 2Н), 5,7 (ш.с, ЗН), 7,3 (д, 2Н), 7,6 (д, 2Н). 130-ЯМР (125МГц, СОСІз) 5 : углерод амидиногруппь!: 165,5. (І) 4--"Бензилоксикарбониламидино)бензилазид
Кристалль со стадии (ІЇ) растворяют в 500мл хлористого метилена, полученньй раствор сушат (К»СОз) и после фильтрования добавляют 27мл (194ммоля) тризтиламина. К перемешиваємому раствору медленно прибавляют 25мл бензилхлорформата с охлаждением реакционной смеси в бане со льдом.
Через 30 минут добавляют еще 2мл бензилхлорформата и перемешивание продолжают 30 минут. После добавления водьі в водной фазе добавлением 2М НС устанавливают рн 7. Органическую фазу сушат (М95054) и растворитель удаляют в вакууме. Наконец из смеси зфир-хлористьйй метилен-тексан вьіделяют в виде бесцветньїх кристаллов 4-(бензилоксикарбониламидино)бензилазид. 1ІН-ЯМР (500МГЦ, СОСІз) 6: 4,4 (с, 2Н), 5,3 (с, 2Н), 6,3-7 (ш.с, 1Н), 7,3-7,4 (м, 5Н), 7,5 (д, 2Н), 7,9 (д, 2Н), 9,3-9,6 (ш.с, 1Н). 130-ЯМР (125МГц, СОСІз) 6 : 167,5 (углерод амидиногруппь/). (ІМ) 4-аминометил-1-(М-бензилоксикарбониламидино)бензол (Н-Рац(2)).
К раствору 4-(бензилоксикарбониламидина)бензилазида со стадии (ІІ) в їб6бмл ТГФ добавляют при комнатной температуре 26,3г (1І00ммолей) трифенилфосфина. Спустя 16ч добавляют еще 6,6г (25ммолей) трифенилфосфина и перед удалением растворителя в вакууме раствор оставляют на 4ч. Остаток растворяют в хлористом метилене и зкстрагируют 2М НС. Водную фазу промьівают хлористьїм метиленом и зфиром и затем подщелачивают 3,75М раствором гидроксида натрия. Зкстрагированием хлористь!м метиленом с последующей сушкой (КгСОз) и удалением растворителя в вакууме получают 20г (общий вьіход на исходньій цианобензилбромид 2895) желтого масла, затвердевающего при стоянии.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 :1,2-2,2 (ш.с, 2Н), 3,8 (с, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 7,2-7,35 (м, 5Н), 7,4 (д, 2Н), 7,8 (д, 2Н), 9,1-9,6 (ш.с, 1Н). 130-ЯМР (125МГц, СОСІз) 5: 164,6 и 168,17 (углеродьії амидиногруппь и карбонила).
Н-Рід(2» (І) 4-(трет-Бутилоксикарбониламинометил)пиперидин
К раствору 17,7г 4-трет-бутилоксикарбониламинометилпиридина в 125мл МеОН добавляют 2г 595 Ап-
АІ2Оз и смесь гидрируют примерно сутки при 0,34МПа. "Н-ЯМР спектр указьшваеєт на неполное гидрированиє. Позтому катализатор отфильтровьвают, растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в 100мл уксусной кислоть! и после добавления 2г 595 АП-АІ2Оз смесь гидрируют 4 дня при 0,34МПа. Катализатор отфильтровьувают и большую часть уксусной кислотьї удаляют в вакууме. После добавления к остатку 5Хб0мл водьії смесь подщелачивают 5М Маон и водную фазу зкстрагируют СНеосСі» (їх20б0мл ж 1х1х10б0мл). Обьединенную органическую фазу промьивают 25мл водь и сушат (Ма5О4).
Испарением растворителя получают 17,2г коричневатого масла, которое растворяют в 50мл дизтилового зфира. Добавлением 200мл пентана получают осадок, фильтрование которого дает 7,7г коричневого порошка. Испарением маточного раствора получают 7г белого масла. Коричневьй порошок растворяют в 100мл ЕЮАс и органическую фазу промьівают 1М КНБЗОХ (1х50мл ж 1х25мл). Обьединенную кислую фазу подщелачивают 2М Маон и зкстрагируют ЕЮАс (1х200мл ж 1х75мл). Обьединенную органическую фазу сушат и после испарения получают в виде белого порошка 5,2г заглавного соединения.
Обработкой вьишеуказанного белого масла, полученного из маточного раствора, тем же способом дополнительно получают 3,4г продукта. Общий вьїход 4095.
ІН-ЯМР (500МГЦ, СОС», смесь двух ротамеров, 3:1) 6 : (основной ротамер) 1,11 (дк, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,49-1,6 (м, 1Н), 1,63-1,7 (м, 2Н), 2,58 (дт, 2Н), 2,93-3,03 (м, 2Н), 3,07 (м, 2Н), 4,75 (ш.с, 1Н (МН)).
Разрешаемньге сигнальі, создаваемье меньшим ротамером, появляются при 5 1,21 (дк) и 1,91 (дт). (І) Вос-Рід(2)»
К раствору 2г (9,3Зммоля) 4-(трет-бутилоксикарбониламинометилиупиперидина в боОмл СсСНзСн добавляют 3,34г (9,3З3ммоля) М,М-(дибензилоксикарбонил)метилизомочевиньі и смесь перемешивают 22ч при 60"С. Растворитель испаряют и остаток растворяют в ЕІАс. Органическую фазу промьшвают 1М
КНБЗО»х (2х20мл), водой (1х20мл), рассолом (1х20мл) и сушат (М9504). Испарением растворителя с последующей колоночной хроматографией с применением в качестве злюента смеси петролейньй зфир-
ЕЮОАс (1:1) получают 2,43г (5095) целевого продукта. 1ІН-ЯМР (500МГЦ, СОСІЗз) 5 : 1,19-1,91 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,63-1,8 (м, ЗН), 2,66-3,05 (м, АН), 3,7-4,5 (ш.с, 2Н), 4,65 (ш.т, 1Н (МН)), 5,13 (с, 4Н), 7,2-7,4 (м, ТОН), 10,5 (ш.с, 1Н (МН)).
Отдельньюе сигнальі, в особенности для пиперидинового цикла избирательно уширень! вследствиє процесса внутримолекулярного обмена. Особенно зто заметно для 2- и 6-СНо-групп пиперидинового цикла, дающих широкий пик в интервале 3,7-4,5ч/млн. (ПП) Н-Рід(2)2
Раствор 163Змг (0,31ммоля) Вос-Рід(2)2 в зхмл ЕІЮАС, насьіщенного НС (г), перемешивают зЗч и 20 минут при комнатной температуре. Растворитель испаряют и остаток растворяют в ЗОмл СНосСі». Органическую фазу промьшшают 5мл 2М Маон, 5мл водьі, 5мл рассола и сушат (Мад50»24). Испарением растворителя получают 100мг (7695) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІ»з) 6 : 1,18-1,37 (м, 2Н), 1,46-1,63 (м, 1Н), 1,68-1,83 (м, 2Н), 2,57 (д, 2Н), 2,86-3,03 (м, 2Н), 3,7-4,5 (ш.с, 2Н), 5,13 (с, АН), 7,2-7 4 (м, 1ОН).
Отдельньюе сигналь, в особенности для пиперидинового цикла избирательно широки вследствиє процесса внутримолекулярного обмена. Особенно зто заметно для 2- и 6-СНо-групп пиперидинового цикла, дающих широкий пик в интервале 3,7-4,5част./млн. 4-Аминометил-1-(М-бензилоксикарбониламидино)циклогексан (Н-Рас(2) х 2НСЇІ) (І) М-/ч-4-(-(Бензилоксикарбонил)амидинобензил/-трет-бутилкарбамат
К охлаждаємому льдом раствору 1,81г (6б,4ммоля) 4-(бензилоксикарбонилламидинобензиламина и Тмл (7,1ммоля) тризтиламина в 25мл хлористого метилена при перемешиваний добавляют 1,466г (6б,7ммоля) (Вос)20О. Спустя 20 минут добавляют дополнительное количество хлористого метилена и смесь промьівают
Бос-ой уксусной кислотой и 1095-ьім раствором карбоната натрия. Сушкой (сульфатом магния) и удалением растворителя в вакууме получают остаток, которьій может бьть кристаллизован из смеси хлористьй метилен-гексан. Вьїход 1,66бг (6890). (1) М-/М-4-Амидинобензил)-трет-бутилкарбамат
Смесь 1,6г (4, 2ммоля) М-/4-(бензилоксикарбонил)амидинобензил/-трет-бутилкарбамата, 5мл уксусной кислотьі и 160мг 1095 палладия на угле в 5бмл зтанола перемешивают 2ч в атмосфере водорода.
Катализатор удаляют фильтрованием через целит и удалением растворителя в вакууме получают ацетат заглавного соединения с количественнь!м вьіходом. (11) М-/М-Амидиноциклогексилметил/-трет-бутилкарбамат
Ацетат М-/4-амидинобензил/-трет-бутилкарбамата (17ммолей) гидрируют в 100мл метанола гидрируют 20ч при 3,4МПа в присутствии 86бЗ3мг 595 родия на оксиде алюминия. Катализатор отфильтровьвают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в воде и раствор подщелачивают гидроксидом натрия. Последующим зкстрагированием хлористьїм метиленом, сушкой обьединенной органической фазьї (карбонат калия) и удалением растворителя в вакууме получают Заг (8790) заглавного соединения. (ІМ) М-/М-4--"Бензилоксикарбонил)амидиноциклогексилметил/-трет-бутилкарбамат
К перемешиваємому при О"С раствору 2,04г (дВммолей) М-/4-амидиноциклогексил/карбамата, 1,23мМл (8,дммоля) тризтиламина и 197мг ДМАП в 40мл хлористого метилена добавляют 1,25мл (8, дммоля) бензилхлорформата. Спустя 10 минут реакционную смесь разбавляют хлористьм метиленом и зкстрагируют водой, разбавленной уксусной кислотой и раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу наносят на колонку оксида кремния и последующим злюированием хлористьїм метиленом, содержащим возрастающие количества зтилацетата, получают 2,49г (8095) заглавного соединения. (М) 4-Аминометил-1-(М-бензилоксикарбониламидино)циклогексан (Н-Рас(2) х 2НСЇ).
Через раствор 2г (5,Тммоля) М-/4-(бензилоксикарбонил)-амидиноциклогексилметил/-трет- бутилкарбамата в 40мл зтилацетата пропускают хлористьїй водород. Спустя 10 минут добавляют метанол и после удаления в вакууме некоторого количества растворителя происходит кристаллизация дигидрохлорида заглавного соединения. 4-Аминометил-1-(М-бензилоксикарбониламидино)пиперидин (Н-Рід(2) х НОСІ) (І) 4-(М-трет-Бутилоксикарбониламинометил)-1-(М-бензилоксикарбониламидино)пиперидин (Вос-Рід(2))
В 25мл зтанола смешивают 7,8г (36,4ммоля) 4-(М-трет-бутилоксикарбониламинометил)пиперидина и 8,98г (4А0ммолей) М-бензилоксикарбонил-5-метилизотиомочевиньі. Смесь нагревают шесть часов при 60- 7070 и оставляют на два дня при комнатной температуре. Растворитель испаряют и остаток растворяют в
СНаСіІ». Органический слой промьшают дваждь 0,3 МеКН Ох и один раз рассолом. Обьединенньй органический слой сушат (Маг25О4), фильтруют и испаряют. Очисткой сьрого продукта колоночной хроматографией с применением в качестве злюента ступенчатого градиента СНоСіІг/мМеон (100/0, 97/3, 95/5, 90/10) получают 5,22г (3795) заглавного соединения. (І) Н-Рід(2) х НСІ (4-аминометил-1-(Н-бензилоксикарбониламидино)пиперидин
В 100мл зтилацетата, насьщенного НС (г), растворяют 5,22г (13,5ммоля) Вос-Рід(2). Смесь оставляют на один час и затем испаряют. Остаток растворяют в воде и промьшают смесью дизтилового зфира с зтилацетатом. Сушкой вьімораживанием водного слоя получают 4г (9195) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (020, ЗООМГЦ) 6 : 1,4-1,6 (м, 2Н), 2,05 (ш.д, 2Н), 2,19 (м, 1Н), 3,07 (д, 2Н), 3,34 (шт, 2Н), 4,08 (ш.д, 2Н), 5,4 (с, 2Н), 7,5-7,63 (м, 5Н).
МС: т/г2 291 (МУ -- 1). 4-Аминозтил-1-бензилоксикарбониламидинопиперидин (Н-Від(2)) (І) 1-Бензилоксикарбониламидино-4-гидроксизтилпиперидин
Смесь 6,2г (0,028моля) 4-гидроксизтилпиперидина и 3,бг (0,028моля) М-бензилокеикарбонил-5- метилизотиомочевиньії в 50мл ацетонитрила кипятят примерно сутки. Испарением и колоночной хроматографией на силикагеле с злюированием зтилацетатом получают 3,5г (4195) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6 : 1,1-1,85 (м, 7Н), 2,83 (ш.т, 2Н), 4,7 (шт, 2Н), 4,18 (ш.д, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,9- 7,2 (м, 2Н), 7,2-7,5 (м, 5Н). (1)-1-Бензилоксикарбониламидино-4-мезилоксизтилпиперидин
К охлаждаемому /льдом раствору 3,5г (0,0115моля) 1-бензилоксикарбониламидино-4- гидроксизтилпиперидина, 1,15г (0,0115моля) тризтиламина в 40мл хлористого метилена и 1Омл тетрагидрофурана прибавляют по каплям 1,3г (0,0115моля) мезилхлорида. Реакционную смесь перемешивают 1ч. Смесь переносят в воду и органический слой отделяют. Водньій слой зкстрагируют хлористьім метиленом, обьединеннье органические слои сушат (Ма»5Оа4) и испаряют. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Вьїход 4,4г (10095).
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 : 1,15-1,3 (м, 2Н), 1,65-1,8 (м, 5Н), 2,84 (ш.т, 2Н), 3,01 (с, ЗН), 4,2 (ш.д, 2Н), 4,27 (т, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 7,1-7,5 (м, 7Н). (1) 4-Азидозтил-1-бензилоксикарбониламидинопиперидин
К раствору 4,4г (0,0115моля) сьтрого 1-бензилоксикарбониламидино-4-мезилоксизтилпиперидина в 100мл диметилформамида добавляют 4,5г (0,069моля) азида натрия и смесь нагревают 2,5ч при 100".
Затем смесь переносят в воду и триждь! зкстрагируют зтилацетатом. Обьединенную органическую фазу промьшвают водой, сушат (Ма?»25О:4) и испаряют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве злюента смеси зтилацетат-гептан (1:1). Вьїход Зг (7990). 1ІН-ЯМР (500МГЦ, СОСІз) 6: 1,2 (дк, 2Н), 1,5-1,8 (м, 5Н), 2,85 (дт, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 4,22 (шд. 2Н), 5,13 (с, 2Н), 6,9-7,2 (ш., 2Н), 7,2-7 45 (м, 5Н). (ІМ) 4-Аминозтил-1-бензилоксикарбониламидинопиперидин (Н-Нід(2))
К ЗОмл водьі добавляют 0,4г 1095 Ра-С. В ЗОмл водьі растворяют 1г (0,031моля) боргидрида натрия и раствор осторожно прибавляют к ожлаждаеємой льдом взвеси Ра-С в воде. В 80мл тетрагидрофурана растворяют 2,9г (8, дммоля) 4-азидозтил-1-бензилоксикарбониламидинопиперидина и полученньй раствор по каплям прибавляют к охлаждаемой льдом вьішеуказанной водной взвеси. После перемешивания 4ч при комнатной температуре смесь вновь охлаждают льдом, после чего добавляют ЗОмл 2М НС. Смесь фильтруют через целит и целит ополаскивают дополнительньм количеством водьі. Тетрагидрофуран испаряют и водную фазу промьшвают зтилацетатом. После подщелачивания водной фазьї 2М Маон ее триждь! зкстрагируют хлористьмм метиленом. Обьединенную органическую фазу промьівают водой, сушат (Маг259054) и испаряют. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ТН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 : 1,1-1,5 (м, 6Н), 1,55-1,65 (м, 1Н), 1,73 (ш.д, 2Н), 2,72 (ш., 2Н), 2,81 (дт, 2Н), 4,2 (ш.д, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,9-7,2 (ш., 2Н), 7,2-7,5 (м, 2Н). (385)-1--(М-Бензилоксикарбониламидино)-3-аминометилпирролидин (Н-(Н,БМЮ(2)) () (3А85)-3-Гидроксиметилпирролидин (385)-1-Бензил-З-гидроксиметилпирролидин (16, 4г, 0,0857 моля) (Н-В,5)Нід(2) (І), см вьіше) смешивают с 1,6г Ра-С (1095), 5мл водьі и 150мл зтанола и смесь гидрируют при 0,26МПа примерно сутки. После фильтрования через гайфло и испарения растворителя "Н-ЯМР указьшваєт на неполноту реакции.
Продолжение гидрирования при 0,26МПа в присутствийи 1,6г Ра-С (1095) в 5мл водьі и 150мл зтанола в течение трех дней завершают восстановление. Фильтрованием через гайфло и испарением растворителя с количественньїм виходом получают заглавное соединение. (І) (3А5)-1-(М-Бензилоксикарбониламидино)-З-гидроксиметилпирролидин
В толуоле растворяют 1,01г (0,01їмоля (3А5)-З-гидроксиметилпирролидина и 2,29г (0,011моля) М- бензилоксикарбонил-О-метилизомочевинь! (амин не очень растворим в толуоле) и смесь нагревают З часа при 60"С с последующим перемешиванием примерно сутки при комнатной температуре. После испарения смеси "Н-ЯМР указьшваєт на неполноту реакции. Позтому смесь растворяют в 15мл ацетонитрила и нагревают три часа при 60"С с последующим перемешиванием при комнатной температуре примерно сутки. Растворитель испаряют и остаток растворяют в СНесСіг, промьівают водой один раз, сушат (Ма?5Ой4) и испаряют. Очисткой сьтрого продукта колоночной хроматографией с применением в качестве злюента
СНеСІ»-Меон (95:5) получают 0,7г (25 95) продукта.
МС: т/2 278 (МУ -- 1). (І) (385)-1-(М-Бензилоксикарбониламидино)-3-мезилоксиметилпирролидин
В 1бмл смеси дизтиловьій зфир-СНоСі» (1:11) растворяют 0,7г (2,53ммоля) (3А5)-1-(М- бензилоксикарбониламидино)-З-гидроксиметилпирролидина и 0,7мл (5,05ммоля) тризтиламина и смесь охлаждают до 0"С. Затем медленно прибавляют 0,25мл (3,29ммоля) метансульфонилхлорида в Змл дизтилового зфира и реакционную смесь перемешивают три часа при 0"С. Растворитель испаряют, остаток растворяют в зтилацетате и зкстрагируют 0,3М раствором КНЗО». Водньій слой промьтвают один раз СНе2Сі». Водньй слой нейтрализуют 10М раствором МаОН и зкстрагируют дваждь СНесі».
Обьединенньй органический слой сушат (Ма?»5О»4), фильтруют и после испарения получают 0,45г (50905) заглавного соединения. (ІМ) (385)-1--Н-Бензилоксикарбониламидино)-3-азидометилпирролидин
В 10мл диметилформамида растворяют 0,45г (1,27ммоля) (3 А5)-1-(М-бензилоксикарбониламидино)-3- метилоксиметилпирролидина и 0,124г (1,9ммоля) азида натрия и смесь нагревают четьіре часа при 607С с последующим перемешиванием примерно сутки при комнатной температуре. После добавления водь!
смесь дваждь! зкстрагируют смесью толуол-зтилацетат (2:11). Обьединенньй органический слой сушат (Ма»зО4), фильтруют и испаряют. Очисткой сьірого продукта колоночной хроматографией с применением в качестве злюента СНоСІ»-Меон (95:5) получают 0,262г (6895) продукта.
МС: т/2 303 (МУ -- 1). (м) (3ЗА5)-1-(п-Бензилоксикарбониламидино)-3-аминометилпирролидин (Н-(В,5)Мід(2))
Смешивают З2мг Ра-С (1095) и 2,6мл НгО и осторожно пропускают ток азота. Добавляют 98мг Мавна в 26бмл Н2О со последующим медленньм оприбавлением 262мг (0,87ммоля) /(3К5)--1-(М- бензилоксикарбониламидино)-3-мезилоксиметилпирролидина в 7мл Меон. После вьідерживания один час к смеси добавляют 5мл 1М НСІ и фильтруют через гайфло. Органический растворитель испаряют при пониженном давлений, оставшийся водньй слой один раз промьшвают зтилацетатом, подщелачивают раствором Масон и несколько раз зкстрагируют СНоСі». Обьединенньй органический слой сушат (Ма»5О4), фильтруют и после испарения получают 13Омг (5495) продукта.
МС: т/г2 277 (МУ 1). (385)-1--(М-Бензилоксикарбониламидино)-3-аминозтилпирролидин (нН«А,З)НІЮ(2) () (385)-1-Бензил-3-гидрометилпирролидин
К взвеси 6,22г литийалюминийгидрида в 16б0мл дизтилового зфира в атмосфере аргона медленно прибавляют 25,2г (0,1063моля) (3к5)-1-бензил-2-оксо-4-метоксикарбонилпирролидина. После перемешивания примерно сутки смесь кипятят один час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температурь), добавляют 0,2г Маг250Ох х 10Н2О с последующим медленньм прибавлением в указанном порядке бмл водь, 18мл 3,75М раствора Маон и бмл водь. Из взвеси удаляют избьток водьі добавлением
Маг25О4-целлита, фильтруют и после испарения получают 20,3г продукта.
ІН-ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 : 1,64-1,77 (м, 1Н), 1,93-2,07 (м, 1Н), 2,27-2,4 (м, 2Н), 2,51 (дд, 1Н), 2,62 (дд, 1Н), 2,82 (М, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,59 (с, 2Н), 3,67 (дд, 1Н), 7,15-7,4 (м, 5Н). (1) (ЗА5)-1-Бензил-З-хлорметилпирролидин
К кипящему раствору 15,3г (0,08моля) (3А85)-1-бензил-З-гидроксиметилпирролидина в 220мл СНСІз медленно прибавляют тионилхлорида в бОмл СНСІз и кипячение продолжают один час. После испарения смеси остаток растворяют в воде. Водньй слой промьвают зтилацетатом и подщелачивают 62М раствором Маон. Водньй слой триждьі! зкстрагируют зтилацетатом, обьединенньій органический слой сушат (Ма»5Ой4), фильтруют и после испарения с количественньі!м вьїходом получают продукт (16,8г).
ІН-ЯМР (СОСІз, ЗООМГцЦ) 6 : 1,55 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 2,38 (дд, 1Н), 2,48-2,64 (м, ЗН; там же 2,58 (т, 2Н)), 2,73 (дд, 1Н), 3,51 (д, 2Н), 3,6, (с, 2Н), 7,2-7,4 (м, 5Н). (І) (3А85)-1-Бензил-3-цианометилпирролидин
В 250мл диметилсульфоксида растворяют 16,8г (0,08моля) (325)-1-бензил-З-хлорметилпирролидина и 5,88г (0,12моля) цианида натрия. Смесь перемешивают два дня при 60"С и одну неделю при комнатной температуре. После добавления водьй смесь триждь зкстрагируют зтилацетатом. Обьединенньй органический слой промьївают рассолом, сушат (Маг25О4), фильтруют и после испарения получают 14,7г (9295) продукта.
ІН-ЯМР (СОСІз, 500МГц) 6 : 1,55 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 2,35 (дд, 1Н), 2,42 (т, 2Н), 2,44-2,59 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н), 2,73 (дд, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 7,2-7,4 (м, 5Н). (ІМ) (3А5)-1-Бензил-3-аминозтилпирролидин
К взвеси 2,94г литииалюминийгидрида в 74мл дизтилового зфира медленно прибавляют в атмосфере аргона 14,7г (0,0734моля) (3К5)-1-бензил-3-дианометилпирролидина, растворенного в 220мл дизтилового зфира. После перемешивания смеси примерно сутки добавляют бмл водь, 18мл 3,75М раствора Маон и бмл водь. Взвесь сушат в присутствий Маг25О4-целлита с удалением избьтка водьі, фильтруют с отсосом и после испарения получают 14,84г (9995) продукта.
ІН-ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 6 : 1,41 (м, 1Н), 1,51 (к, 2Н), 1,9-21 (м, 2Н; там же 2,05 (дд, 1Н)), 2,18 (м, 1Н), 2,А3 (м, 1Н), 2,55-2,75 (м, ЗН), 2,8 (каждущийся т, 1Н), 3,58 (кажущийся д, 2Н), 7,15-7,4 (м, 5Н). (М) (З85)-1-Бензил-3-(М-трет-бутилоксикарбониламинозтил)-пирролидин
К смеси 14,84г (0,0726моля) (3А5)-1-бензил-3-аминозтилпирролидина, 72,б6мл 1М раствора Маон, бмл водьї и 145мл ТГФ добавляют 17,44г (0,08моля) ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивают примерно сутки. Раствор концентрируют и триждь зкстрагируют зтилацетатом. Обьединенньй органический слой промьвают рассолом, сушат (Маг25О4), фильтруют и испаряют. Очисткой сьрого продукта колоночной хроматографией с применением в качестве злюента ступенчатого градиента СНоСі»- меон (95/5, 80/10) получают 14,69г (80 95) продукта.
ІН-ЯМР (СОСІз, ЗООМГу) 5 : 1,25-1,65 (м, 12Н; там же 1,4 (с, 9Н)), 1,9-2,25 (м, ЗН), 2,46 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,8 (кажущийся т, 1Н), 3,09 (м, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 4,6 (ш.с, МН), 7,15-7,35 (м, 5Н). (МІ) (385)-3-(М-трет-Бутилоксикарбониламинозтил)пирролидин (3А85)-1-бензил-3-(М-трет-бутилоксикарбонил)аминозтил)-пирролидин (3,1г, 0,0їмоля) гидрируют при 0,28МПа в присутствии 0,бг катализатора Пирлмана (РЯ(ОН)г6) в 4бмл зтанола примерно сутки. После удаления катализатора фильтрованиєм через целит и испарениєм растворителя "Н-ЯМР показал незавершенность реакции. Позтому еще раз добавляют 0,6г катализатор Пирлмана в 40мл зтанола (9595) и смесь вьідерживают примерно сутки под давлением Но в 0,28МПа. Фильтрованиєм через целит и испарением растворителя с количественньім виходом получают продукт (2,18Гг).
МС: т/2 214 (МУ) (МІ) (ЗА5)-1-(М-Бензилоксикарбониламидино)-3-аминозтилпирролидин (Н-(АЗ)Нід(2)) в ЗОмл толуола растворяют 2,18г (0,0102моля) (385)-3-(М-трет- бутилоксикарбониламинозтил)пирролидин и 2,81г (0,0125моля) М-бензилоксикарбонил-5- метилизотиомочевиньй и смесь нагревают восемь часов при 60-70"С с последующим перемешиванием один день при комнатной температуре. После добавления 0,3М раствора КН5ЗО»Х водньїйй слой промьівают смесью толуола с зтилацетатом и оставляют на 2 дня, в течениеє которьїх происходит удаление Вос- группьї. Кислотную водную фазу подщелачивают и четьтреждь зкстрагируют СНеоСі». Обьединенньй органический слой сушат (Ма»50О») и после испарения получают 2г (5195) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (СОСІ», ЗЗОК, ЗООМГЦ) 6 : 1,45-1,7 (м, ЗН), 2,07 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,74 (т, 2Н), З (кажущийся т, 1Н), (3,33 (кажущийся к, 1Н), 3,45-3,8 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,72 (ш.с, 2 МН), 7,15-7,45 (м, 5Н). (485)-1,3-диаза-2-тозилимино-4-аминозтилциклогексан (нН-(А,БЖр(Т5)) () (485)-1,3-диаза-2-тозилимино-4-карбоксициклогексан
Получен по методике, приведенной в доштгпаї ої Огд. Спет. стр. 46, 1971. (І) (485)-1,3-диаза-2-тозилимино-4-гидроксиметилциклогексан
К охлажденной взвеси (температура бани со льдом) 9,9г (ЗЗммоля)(425)-1,3-диаза-2-тозилимино-4- карбоксициклогексана в ЗЗОмл сухого ТГФ осторожно прибавляют 12,9г (345ммолей) ГіАІНи и реакционную смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатьшвают согласно рекомендациям Физер и Физера, напр., добавлением к смеси 12,9г водь, 38,7г 3,75М Маон, 12,9г водьії, СН2СіІ» и целлита с последующим фильтрованием. Испарением растворителя получают 7г (7595) целевого продукта.
МС: т/2 284 (МУ -- 1). (І) (485)-1,3-диаза-2-тозилимино-4-мезилоксиметилциклогексан
К охлажденной взвеси (температура бани со льдом 7г (24,7ммоля) (485)-1,3-диаза-2-тозилимино-4- гидроксиметилциклогексана в 6б,9мл (49,4ммоля) тризтиламина и 125мл СНоСі» осторожно прибавляют 2,9мл (37,1ммоля) МеСіІ. Спустя 1ч 15мин добавляют воду, органический слой отделяют, сушат (Маг5Оа), фильтруют и после испарения с количественньіїм вніходом получают заглавное соединение.
МС: т/2 362 (МУ -- 1). (ІМ) (485)-1,3-диаза-2-тозилимино-4-цианометилциклогексан в 75мл дмМмоео растворяют 8,9г (24,7ммоля) (485)-1,3-диаза-2-тозилимино-4- мезилоксиметилциклогексана и 1,3г (27,2ммоля) МасмМм. После перемешивания 60 часов при 60С добавляют еще Мас в количестве 0,31г (бммолей) и раствор перемешивают три часа при 657С. После добавления 150мл водь из раствора вьіпадают кристалльі. Фильтрованием и сушкой кристаллов получают 5,4Аг (7590) целевого продукта.
МС: т/2 293 (МУ -- 1). (485)-1,3-Диаза-2-тозилимино-4-аминозтилциклогексан (нН««А,ЗИр(Т5))
К охлажденной взвеси (температура бани со льдом) 2,4г (8,2ммоля) (4К5)-1,3-диаза-2-тозилимино-4- цианометилциклогексана в 90мл ТГФ осторожно прибавляют 935мг ПАЇІНа. После перемешивания 2 часа добавляют 1г НгО, Зг 3,75М Маон, 1г НгО, Ма»5О»), целлит и СНоСі». Фильтрованием смеси и удалением растворителя в вакууме получают 2,2г (8095) целевого продукта.
ІН -ЯМР (500МГЦц, Меоб) 6 : 1,52-1,71 (м, ЗН), 1,88-1,96 (м, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,64-2,73 (м, 2Н), 3,2-3,4 (м, 2Н, частично перекрьіваєется сигналами растворителя), 3,44-3,53 (м, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,71 (д, 2Н). (45)-1,3-диаза-2--тозилимино-4-аминозтилциклогексан (Н-(5Жр(Т5))
Получен на основе оптически чистой 2,4-диаминомасляной кислотьї по методике, приведенной для получения Н-(Н,5)р(Т5).
ІН -ЯМР (300,13МГц, СОСІз) 5: 0,97-1,15 (ш.с, 1Н), 1,48-1,69 (м, ЗН), 1,84-1,95 (м, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,68- 2,82 (м, 1Н), 2,86-2,98 (м, 1Н), 3,22-3,44 (м, 2Н), 3,45-3,58 (м, 1Н), 7,19 (д, 2Н), 7,19 (д, 2Н), 7,72 (д, 2Н). 130-ЯМР (300,13МГц, СОСІз) 6 : 154,5 (углерод гуанидино-группь/).
Н-Аг2е-ОЕГ х НОСІ
Получен из Н-А?2е-ОН по методике синтеза Н-Рі с-ОКЇї х НСЇ (см. ниже).
Н-Аге-ОМе х НОСІ
Получен по методике, приведенной в работе: Зеебрасі 0О., и др., Перідз Апп. Спет. стр. 687, 1990.
Н-Рац(2) х НСІ
Получен прибавлением 1 молярного зквивалента 5М НОСІ в изопропаноле к раствору сьірого Н-Рац(7) в
ЕН (около 1г/1Омл) и немедленньім осаждением из раствора Н-Рац(2) х НСІ. После фильтрования осадок промьівают 2 раза холодньім ЕН и сушкой получают с количественнь!м вніходом заглавное соединение.
Н-Ріс-ОКЇї х НСІ
В 100мл абс. зтанола образуют взвесь І-пипеколиновой кислоть! (4г, 0,031моля), через которую осторожно пробулькивают НОСІ (г) до образования прозрачного раствора. Раствор охлаждают в бане со льдом и к нему в течение 15 минут по каплям прибавляют 17мл тионилхлорида. Баню удаляют и смесь кипятят 2,54. После испарения растворителя получают с количественньм вьходом продукт в виде его гидрохлорида.
ІН -ЯМР (З300МГЦц, 020) 6 : 1,33 (т, ЗН), 1,8-2,1 (м, 5Н), 2,3-2,5 (м, 1Н), 3,1-3,3 (м, 1Н), 3,5-3,7 (м, 1Н), 4,14 (дд, 1Н), 4,44 (к, 2Н).
Н-(К,5) бетаРіс-ОМе х НСІ
К охлаждаемой в бане со льдом смеси 2г (15,5ммоля) нипекотиновой кислотьі и Змл метанола добавляют хлористьй тиони (2,76г, 23,2ммоля), после чего смесь перемешивают 20 часов при комнатной температуре. Растворитель испаряют, остаток растворяют в небольшом количестве метанола и после добавления дизтилового зфира осаждаєтся Н-(Н,5) бетаРіс--ОМе х НСІ в виде бельх кристаллов.
Кристалль 2,57г (9295) отделяют фильтрованием.
Вос-(А)С9І-ОН
К раствору 32,6г (0,1Зммоля) Вос-(2)-РдІ-ОН в З0О0мл метанола добавляют 5г КИ-АЇ2Оз и смесь гидрируют З дня при 5,2-2,8МПа. После фильтрования и испарения растворителя ЯМР показал присутствие около 2595 метилового зфира заглавного соединения. Сьірой продукт растворяют в 500мл ТГФ и ЗО0Омл водь и к раствору добавляют 20г ГІОН. Смесь перемешивают примерно сутки и ТГФ испаряют.
Оставшуюся водную фазу подкисляют КНЗОї и триждь! зкстрагируют зтилацетатом. Обьединенньй органический слой промьввают водой, сушат (Маг5054) и после испарения получают 28,3г (8395) целевого продукта.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6 : 0,9-1,7 (м, 20Н), 4-4,2 (м, 1Н), 5,2 (д, 1Н).
Вос-(А)С9І-О5и
К охлаждаемому льдом раствору 2,01г (7,81ммоля) Вос-(НОСа9І-ОН и 1,83г (15,6ммоля) ГСИ в 25мл
СНЗСМ добавляют 1,69г (8, 2ммоля) ДЦК и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температурь. После перемешивания 3 дня осадок ДЦМ отфильтровьшают и растворитель испаряют.
Остаток растворяют в ЕОАс и органическую фазу промьівают НгО, КНбО», Мансо»з, рассолом и сушат (Маг2504). Испарением растворителя с количественнь!м входом получают заглавное соединение.
Вос--Я)Спа-о5и
Вос-(Н)Спа-ОН (1зкв.), ГСИ (1,13кв.) и ДЦК или ЦМ3З-КДИ (1,1з3кв.) растворяют в ацетонитриле (Примерно 2,5мл/моль кислоть)) и все перемешивают при комнатной температуре примерно сутки.
Образовавшийся в ходе реакции осадок отфильтровьвают, растворитель испаряют и продукт сушат в вакууме. (В случае применения ЦМОЗ-КДИ в реакции полученньй после испарения СНзСМ остаток растворяют в ЕІОАс, органическую фазу промьівают водой и сушат). Испарением растворителя получают заглавное соединение.
ІН-ЯМР (500МГЦ, СОС», 2 ротамера в соотношений прим. 1:1) 0,85-1,1 (м, 2Н), 1,1-1,48 (м, АН), 1,5-1,98 (м, 16Н; там же 1,55 (ш.с, 9Н)), 2,82 (ш.с, АН), 4,72 (ш.с, 1Н, основной ротамер), 4,85 (ш.с, 1Н, меньший ротамер).
Вос-(А)Нос-ОН
К раствору 3,2г (11,46ммоля) Вос-(А)Нор-ОН (см. вьіше) в метаноле (75мл) добавляют 0,5г родия на активированном оксиде алюминия (АЙ-АІ2Оз3) и смесь перемешивают 18ч под давлением водорода в 0,41МПа. Катализатор удаляют фильтрованием через гайфло и испарением почти с количественньм вьїходом получают продукт. 1ІН-НМР (500МГЦ, СОСІз) 6 : 0,9 (м, 2Н), 1,08-1,33 (м, 6Н), 1,43 (с, 9Н), 1,6-1,74 (м, 6Н), 1,88 (ш.с, 1Н), 4,27 (ш. с, 1Н).
Вос-(А)Нос-О5и
Получен из Вос-(В)Нос-ОН по методике получения Вос-(К)СН а-О5Би
Вос-(Р)Рго(3-(5)Рп)-ОН
Получен по методике, приведенной в работе: .). У. Її. Спипод и др., Чошгпаї ої Огдапіс Спетівігу, Мо1, стр. 270-275, 1990.
Вос-(А)СаІ-А2е-ОН (І) Вос-(Р)СаІ-Аге-ОМе
К перемешиваєемой смеси 3,86г (15ммолей) Вос-(А)СаІ-ОН, 2,27г (15ммолей) Н-Аге-ОМЕе х НОСІ и 2,75г (22,5ммоля) ДМАП в 40мл СНзСМ добавляют при 5"С 3,16бг (16, 5ммоля) ЗДК и реакционную смесь перемешивают 48ч при комнатной температуре. Растворитель испаряют и остаток растворяют в 150мл
ЕОАс и 20мл Н2О. Отделенньй органический слой промьшвают 0,5М КНзЗО» (2х20мл), насьіщенньм раствором Мансо»з (2х10мл), їОмл НгО, 1О0мл рассола и сушат (М9504). Испарением растворителя получают 4,91г (9295) заглавного соединения, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОС», 0,1г/мл) основной ротамер: 0,83-1,25 (м, 5Н), 1,38 (с, 9Н), 1,47-1,84 (м, 6Н), 2,18-2,27 (м, 1Н), 2,5-2,62 (м, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,94-4,06 (м, 1Н), 4,07-4,15 (м, 1Н), 4,39-4,47 (м, 1Н), 4,68 (дд, 9-91, 925,1, 1Н), 5,09 (д, 9-9,2,, 1Н).
Разрешаемье пики меньшего ротамера: 2,27-2,35 (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,8-3,87 (м, 1Н), 3,88-3,95 (м, 1Н), 4,92 (д, 929,2, 1Н), 5,21 (дд, 929,1, У-5,1Н). (І) Вос-(А)СадІ-Аге-ОН
Гидролиз Вос-(Н)Са9І-Аге-ОМе проводят по методике гидролиза Вос-(В)Спа-Ріс-ОЕЇ (см. ниже). Продукт кристаллизуют из смеси Е(Н-ацетон-вода (1:1:3,95). Вьїход 80905.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІЗз) 5 : 0,85-1,3 (м, 5Н), 1,4 (с, 9Н), 1,5-1,9 (м, 6Н), 1,95-2,2 (м, 2Н), 3,92 (м, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 5,16 (ш.д, 1Н).
Вос-(А)СадіІ-Ріс-ОН (І) Вос-(2)СдіІ-Ріс-ОМе
К раствору Вос-(Р)СаІ-ОН (2,086г, 8,1ммоля) и тризтиламина (1,1З3мл, 8,1ммоля) в толуоле (25мл) и
ДМФА (5мл) добавляют пивалоилхлорид (їмл, 8,їммоля). Затем при температуре бани со льдом добавляют смесь Н-Ріс-ОМе х НОСІ (1,46г, 8,1ммоля) и тризтиламина (1,1Змл, 8,їммоля) в ДМФА (20мл).
Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температурь и спустя 24ч разбавляют водой и зкстрагируют толуолом. После промьівания 0,3М КНБЗО», 1095 М»2СОз и рассолом испарением растворителя в вакууме получают 2,52г (8195) бесцветного масла, которое используют без дополнительной очистки.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз), 2 ротамера в отношений 5:1) 5 : 0,8-1,8 (м, 25Н), 2,25 (д, 1Н), 2,75 (т, 1Н, меньший ротамер), 2,3 (т, 1Н), 3,7 (с, ЗН), 3,85 (д, 1Н), 4,3 (т, 1Н, меньший ротамер), 4,5-4,6 (м, 1Н), 5,25 (д, 1Н), 5,3 (д, 1Н). (І) Вос-(А)СадіІ-Ріс-ОН
Получен по методике гидролиза Вос-(А)СПпа-Ріс-ОЕЇ (см. ниже) )использованием продукта вьшеприведенной стадии (І). Продукт кристаллизован из диизопропилового зфира и гексана. 1ІН-ЯМР (500МГЦц, СОС», 2 ротамера в отношении 5:1) 5 : 0,8-1,8 (м, 25Н), 2,3 (д.1Н), 2,8 (т, ІН, меньший ротамер), 3,3 (т, 1Н), 3,9 (д, 1Н), 4,4 (т, 1Н, меньший ротамер), 4,5-4,6 (м, 1Н), 5,1 (с, 1Н, меньший ротамер), 5,3 (д, 1Н), 5,4 (д, 1Н).
Вос-(А)СадІ-Рго-ОН
К смеси 3,59г (31,24ммоля) І -пролина, 20мл водьї и 1,18г (29,7ммоля) гидроксида натрия добавляют 2,8г (7,8ммоля) Вос-(А)С4І-О5и 1О0мл ДМФА. Из-за плохой растворимости добавляют еще ЗОмл ДМФА и реакционную смесь перемешивают три дня. После испарения растворителя добавляют воду. Водную фазу промьівают зтилацетатом, подкисляют 0,3М КНБЗО»Х и триждь! зкстрагируют зтилацетатом. Органическую фазу промьівают один раз водой и один раз рассолом, сушат (Маг25О4), фильтруют и после испарения получают 2,3г (8395) продукта.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б : 0,89-2,17 (м, 23Н), 2,37 (м, 1Н), 3,55 (к, 1Н), 3,9 (ш.с, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 4,52 (ш.с, 1Н), 5,22 (ш.с, 1Н (МН)).
Вос-(В)Спа-Аге-ОН
Получен реакцией Вос-(К)Спа-ОН с Н-Аге-ОЕЇ х НС (см. ниже) по методике получения Вос-(А)СНа-Рго-
Он.
Вос-()Спа-Рго-ОН
В 75О0мл 0,87М раствора гидроксида натрия растворяют Н-(5)Рго-ОН (бвОммолей) и к раствору в течение 20мин по каплям прибавляют Вос-(А)СНна-О5и. (170ммолей) в ДМФА (375мл). Реакционную смесь перемешивают 20ч при комнатной температуре, затем смесь подкисляют (2М КНБЗОх) и триждь зкстрагируют зтилацетатом. Органические слой обьединяют и триждьі промьвают водой и один раз рассолом. После сушки над сульфатом натрия и испарения растворителя сиропообразное масло растворяют в дизтиловом зфире, растворитель испаряют и наконец сушкой продукта в вакууме получают с почти количественньім вьіходом Вос-(А)СПпа-Рго-ОН в виде белого порошка.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз) смесь двух ротамеров, 9:1)6 : 0,8-1,05 (м, 2Н), 1,05-1,55 (м, 15Н; там же 1,5 (ш.с, 9Н)), 1,55-1,8 (м, 5Н), 1,8-2,15 (м, ЗН), 2,47 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 4,55 (м, 2Н), 5,06 (м, 1Н).
Разрешаемье сигналь! меньшего ротомера появляются при 5 2,27 (м), 3,58 (м), 4,33 (м), 5 (м).
Вос-(МеА)Сна-Рго-О5и () Вос(Ме)ХА)Спа-Рго-ОН
Получен реакцией Вос-(Ме)(А)СНа-О5и и Н-Рго-ОН по вьішеприведенной методике получения Вос- (!)Спа-Рго-ОН. (І) Вос-(МеХА)Спа-Рго-О5и
Получен на основе Вос-(Ме)(К)Спа-Рго-ОН по методике, приведенной для синтеза Вос-(Н)Спа-ози.
Вос-(А)Спа-Ріс-ОН (Іа) Вос-(А)Спа-Ріс-ОЄЕїЇ
В 150мл СНесСі» растворяют 6,3г (0,02З3моля) Вос-(В)Спа-ОН. Раствор охлаждают в бане со льдом, после чего добавляют 6,3г (0,047моля) М-гидроксибензотриазола и 11,2г (0,0265моля) ЦМЗ-КДИ. Через 15 мин баню со льдом убирают и реакционную смесь перемешивают 4ч при комнатной температуре.
Растворитель испаряют, остаток растворяют в 150мл ДМФА и раствор охлаждают в бане со льдом. После прибавления 4,1г (0,021моля) Н-Ріс-ОЕЇ х НСІ добавлением М-метилморфолина устанавливают рн примерно 9. Через 15мин баню со льдом убирают и реакционную смесь перемешивают 3 дня.
Растворитель испаряют, остаток растворяют в зтилацетате и промьтвают разбавленньім раствором КНЗОХ (водн.), МансСоОз (водн.) и водой. Органический слой сушат (Маг25О4) и после испарения растворителя получают 7,7г (8995) Вос-(А)СПпа-Ріс-ОЕЇ, которьйй используют без дополнительной очистки.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз, 2 ротамера в отношений 3:1) 5 : 0,7-1 (м, 2Н), 1,1-1,9 (м, 29Н; там же 1,28 (т,
ЗН)), 1,45 (ш.с, 9Н), 2,01 (ш.д, 1Н, основной ротамер), 2,31 (ш.д, 1Н), 2,88 (шт, 1Н, меньший ротамер), 3,33 (ш. т, ІН, основной ротамер), 3,8 (ш.д, 1Н, основной ротамер), 4,15-4,3 (м,2Н), 4,5-4,7 (м, 2Н, меньший ротамер), 4,77 (ш.у, 1Н, основной ротамер), 4,9 (ш.д, 1Н, меньший ротамер), 5,28 (ш.д, 1Н, основной ротамер), 5,33 (ш.д, 1Н, основной ротамер). (Ів) Вос-(А)Спа-Ріс-ОМе
К перемешиваємой смеси 875мг (3,22ммоля) Вос-(В)Спа-ОН и 450мкл (3,23ммоля) тризтиламина в 10мл толуола и 2мл ДМФА добавляют 400мкл (3,2З3ммоля) пивалоилхлорида. Через 45 минут к образовавшейся взвеси добавляют смесь 596мг (3,32ммоля) гидрохлорида метил-(5)-пипеколята и 463мкл (3,32ммоля) тризтиламина в 5мл ДМФА. Спустя 2ч4 добавляют 1000мкл (0,72ммоля) тризтиламина и перемешиваниеє продолжают еще 18ч. После добавления к реакционной смеси водь и толуола органическую фазу промьвают 0,3М КНЗО», 1095 Маг2бОз и рассолом. Сушкой (Мо5О4) и удалением растворителя в вакууме получают 1,16г заглавного соединения. (І) Вос-()Спа-Ріс-ОН
Вос-(А)Спа-Ріс-ОБІЇ (5,6г, 0,014моля) смешивают со 100мл ТГФ, 100мл водь и 7г ПОН и смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. ТГФ испаряют, водньій раствор подкисляют
КНЗО»х (водн.) и триждь! зкстрагируют зтилацетатом. Обьединенную органическую фазу промьівают водой, сушат (Маг25О4) и после испарения получают 4,9г (9495) Вос-(А)СПпа-Ріс-ОН, которую используют без дополнительной очистки. Соединениє может бьть кристаллизовано из смеси диизопропиловьій зфир- гексан.
Метиловьй зфир, образованньй по вьішеприведенной методике (ІБ), может бьть гидролизован использованием методики, приведенной в разделе (Ії) для зтилового зфира. 1ІН-ЯМР (500МГЦц, СОС», 2 ротамера в отношений 3,5:1) 6: 0,8-1,1 (м, 2Н), 1,1-2,1 (м, 27Н; там же 1,43 (с,
ОН, основной ротамер), 1,46 (с, 9Н, меньший ротамер)), 2,33 (ш.д. 1Н), 2,8 (ш.т, ІН, меньший ротамер), 3,33 (шут, ІН, меньший ротамер), 3,85 (ш.д, 1Н, основной ротамер), 4,57 (ш.д, 1Н, меньший ротамер), 4,68 (м, 1Н, меньший ротамер), 4,68 (м, 1Н, меньший ротамер), 4,77 (ш.к, 1Н, основной ротамер), 5,03 (ш.с, 1Н, меньший ротамер), 5,33 (ш.д, 1Н, основной ротамер); 5,56 (м, 1Н, основной ротамер).
Вос-(В)Спа-(Н,5) бетарРіс-ОН (І) Вос-(В)Сна-(Н,5)бетаРіс-ОМе
К раствору 2г (7,3ммоля) Вое-(Б)Спа-ОН и 0,вімл (7,зммоля) 4-Н-метилморфолина в 20мл ацетонитрила добавляют 0,9мл (7,зммоля) пивалоилхлорида. Спустя 1ч 30 минут добавляют 1,3г (7,3ммоля) Н-(А,5)бетаРіс-ОМе х НОСІ и 1,62мл (14,6ммоля) 4-М-метилморфолина и реакционную смесь перемешивают 24ч. Растворитель испаряют и остаток растворяют в толуоле и небольшом количестве дизтилового зфира. После промьівания 0,3М КНБЗО» и раствором КНСО»з и сушки над Ма504 растворитель удаляют в вакууме. Вьттеснительной хроматографией с применением в качестве злюента смеси гексан- зтилацетат 7:3) поулчают 2,А4г (8395) целевого продукта. (1) Вос-(Е)Спа-(А,5)бетарРіс-Он
В З5мл ТГФ растворяют при комнатной температуре 2,35г (5,9ммоля) Вос-(В)Спа-(Б,5)бетаРіс-ОМе и к раствору добавляют 2,1г ПОН в З5мл водьі. После перемешивания 5ч ТГФ удаляют в вакууме. Водную фазу подкисляют 2М КН5О» и зкстрагируют зтил ацетатом, сушат над Маг25О» и после испарения получают 2г (8995) продукта.
Вос-(В)Спа-/аІ-ОН (І) Вос-(В)Спа-МаІ-ОМе
К перемешиваємой смеси 6,75г (25ммолей) Вос-(К)Спа-онН и 3,5мл (25ммолей) тризтиламина в 5О0мл
ДМФА добавляют при комнатной температуре 3,1мл (25ммолей) пивалоилхлорида. После перемешивания
З часа добавляют 4,16г (25ммолей) гидрохлорида метилового зфира валина в 5бмл ДМФА и Змл тризтиламина. После перемешивания примерно сутки добавляют несколько кристаллов ДМАП и реакционную смесь нагревают 5 минут при 50"С. Растворитель удаляют в вакууме и к остатку добавляют зфир и толуол. Промьванием 0,3М КНБЗО»х и 1095 Ма»5О4 с последующей сушкой (Ма5О»4) и удалением растворителя в вакууме получают остаток, которьій подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента смеси толуол-зтилацетат. Вьїход заглавного соединения 6,99г (7390). (1) Вос-(Е)Спа-МаІ-ОН
Смесь 8,73г (23ммоля) Вос-(Н)Спа-уаІ-ОМе и 5,6г (230ммолей) гидроксида лития в 75мл ТГФ и 75мл водьії перемешивают 4 часа. ТГФ удаляют в вакууме, оставшийся раствор разбавляют водой и зкстрагируют зфиром. Подкислением 2М КНБЗО» и зкстрагированием зтилацетатом с последующей сушкой (М95054) и удалением растворителя в вакууме получают 8,15г (9695) заглавного соединения.
Вос-(А)Нос-Аге-ОН (І) Вос-(А)Нос-Аге-ОЕЇ
В 15мл СНеосСі» при комнатной температуре растворяют 1г (3,5ммоля) Вос-(А)Нос-ОН и 0,95г (/ммолей)
ГБТ. Раствор охлаждают в бане со льдом и к нему добавляют 0,77г (4Аммоля) ЗДК. Баню со льдом убирают и реакционную смесь перемешивают Зч при комнатной температуре. Растворитель испаряют и остаток растворяют в 20мл ДМФА. Добавляют 0,58г (3,5ммоля) Н-(А)А2е-ОН и добавлением М-метилморфолина устанавливают рН примерно 9. Затем реакционную смесь перемешивают один день. После распределения реакционной смеси между водой и толуолом органическую фазу отделяют, промьівают 0,3М КНнЗо», разбавленньім раствором КНСО», рассолом, сушат над Маг5О»х и испаряют. Колоночной хроматографией (195 ЕЮН в СНесі» и гептан-ЕОАс) получают 0,35г (2595) целевого продукта. (І) Вос-(А)Нос-Аге-ОН
В 10мл ТГФф растворяют при комнатной температуре 0,65г (1,бммоля) Вос-(В)Нос-Аг2е-ОКЇї и к раствору добавляют 0,59г ПОН в 10мл водьі. После перемешивания 24ч добавляют 2М КНбЗО»Х и ТГФ удаляют в вакууме. Водную фазу подкисляют дополнительньм количеством КНОО»х:, затем зкстрагируют зтилацетатом, сушат над Маг5О54 и после испарения получают 0,5г (8595) заглавного соединения.
Вос-(А)Нос-Рго-ОН
Получен из Вос-(В)НОс-О5и по методике получения Вос-(В)СНпа-Рго-ОН
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІЗз) 5 : 0,8-0,94 (м, 2Н), 1,05-1,36 (м, 7Н), 1,36-1,48 (ш.с, 9Н), 1,48-1,78 (м, 7Н), 1,98- 2,14 (м, 2Н), 2,34 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 4,52 (ш.д, 1Н), 5,26 (ш.д, 1); сигналь меньшего ротамера появляются при 6: 1,92,2,25,4,2 и 4,93.
Вос-(А)Нос-Ріс-ОН (І) Вос-(А)Нос-Ріс-ОМе
Получен реакцией Вос-(К)Нос-ОН с Н-Ріс-ОМе х НСІ по методике, приведенной для синтеза Вос- (!я)Спа-Ріс-ОКІ (см. вьіше). (І) Вос-(А)Нос-Ріс-Он
Получен из Вос-(А)Нос-Ріс-ОМе по методике, приведенной для синтеза Вос-(А)СПпа-Ріс-ОнН (см. вьіше).
ІН -ЯМР (500МГЦ, СОСІз) 6 : 0,82-0,97 (м, 2Н), 1,1-1,36 (м, 7Н), 1,36-1,5 (ш.с, 9Н), 1,5-1,82 (м, 11Н), 2,35 (ш.д, 1Н), 3,28 (ш.т, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 5,33 (ш.с, 1Н), 5,44 (ш.д, 1Н); сигналь! меньшего ротамера появляются при 5: 1,88, 2,8, 4,25,4,551и 4,97.
Вос-(А)Рго-Рпе-ОН () Вос-(А)Рго-Рне-ОМе
К раствору 2г (9,29ммоля) Вос-(А)Рго-ОН и 0,94г (9,29ммоля) тризтиламина в 7О0мл смеси толуол-
ДМФА (5:2) добавляют 1,12г (9,29ммоля) пивалоилхлорида и реакционную смесь перемешивают 30 минут при комнатной температуре. После охлаждения смеси до 0"С добавляют смесь 2г (9,29ммоля) Н-Рпе-ОМе и 0,94г тризтиламина в 40мл ДМФА и реакционную смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют толуолом, органическую фазу промьшвают 0,3М КНЗО»Х (Зх5Омл), 5Омл водь и сушат (Маг50О4).
Испарением растворителя с количественньм вьходом получают заглавное соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. (1) Вос-(Е)РАо-Рпе-ОН
Смесь 4г (10,6ммоля) Вос-(К)Рпо-Рпе-ОМЕе и 8,93г (21,Зммоля) ГІОН х НгО в 140мл водного ТГФ (1:1) интенсивно перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. ТГФ испаряют, водную фазу подкисляют 1М КНЗОх и зкстрагируют ЕЮАс (З3х75мл). Обьединенную органическую фазу промьвают водой и сушат (Маг25О4). Фильтрованиє и испарение растворителя дает остаток, очисткой которого кристаллизацией из диизопропилового зфира получают 2,329г (6095) заглавного соединения в виде белого кристаллического вещества.
Вос-(А)Рго(3-(5)РП)-Рго-ОН (І) Вос-(А)Рго(3-(5)Рп)-Рго-ОВп
К смеси 1,61г Вос-(А)Рго(3-(5)РНИ)-Рго-ОН, 1,65г Н-Рго-ОВп х НОЇ и 0,75г ГБТ в 11мл ДМФ добавляют при комнатной температуре 0,84мл НММ и 2,92г ЦМЗ-КДИ и реакционную смесь перемешивают три дня.
Растворитель испаряют и остаток растворяют в З0О0мл ЕЮАс. Органическую фазу промьвают водой (2х10б0мл), ТМ КНБЗОХ (2х100мл), 1М Маон (Зх100Омл) водой (3х100мл) и сушат (МазО4). Испарением растворителя получают масло (2,53г), очисткой которого колоночной хроматографией с применением в качестве злюента СНоСіІ»-Меон (97:3) получают 2,11г (8895) заглавного соединения.
(1) Вос-(А)Рго(3-(5)РН)-Рго-ОН
В 7О0мл ЕЮН растворяют 0,94г Вос-(А)Рго(3-(5)Рп-)-РГО-ОН гидрируют в присутствий 0,42г 595 Ра-С в течение 3,5 часов. Фильтрованием катализатора и испарением растворителя получают с количественньм входом заглавное соединение.
Вос-(А) Тіс-Рго-ОН
Получен по методике, приведенной в патенте ЕР-0,479,489-А2 (Р.О. СезеїПснеп А.Т. Зпитап).
ВпООб-Сно-МН-СО-СНе-Вг
К раствору п--5ОН Х Н-Сс1у-ОВму (5ммолей) и тризтиламина (Зммолей) в 10 СНоСі» добавляют раствор 2-бромуксусной кислотьї (5Хммолей) в 1О0мл СНоСіг и дициклогексилкарбодиимид (5ммолей). Смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре и фильтруют. Органическую фазу промьівают дваждь! 0,2М КНБЗО», 0,2М Маон, рассолом и сушат. Испарением и колоночной хроматографией (С НеСі2- меон, 95:5) с количественньім виходом получают целевое соединение.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІЗз) 5 : 3,89 (с, 2Н), 4,05-4,11 (д, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 7,06 (ш.с, 1Н), 7,3-7,4 (м, 5Н).
Вос-(А)Са!-Пе-ОН
Получен по методике получения Вос-(НА)Саді-Рго-ОН использованием Н-ІІе-ОН вместо Н-Рго-ОН. Вьход 9196.
Вос-(Е)Рпе-Рпе-ОН () Вос-(Е)Рпе-Рпе-ОМе
В ЗОмл ацетонитрила растворяют Вос-(ЯЙ)РПе-ОН (18,9ммоля; производство фирмь Бахзм
Файнхемикалиен АГ), Рне-ОМе (20,7ммоля) и 4-диметиламинопиридин (37,7ммоля). К охлажденному до температурь ледяной водьі ораствору добавляют 1-(3З-диметиламинопропил)-3-зтилкарбодиимида гидрохлорид (24,5ммоля). Охлаждающую баню убирают и реакционную смесь перемешивают примерно сутки. Растворитель удаляют при пониженном давлений и остаток растворяют в 50мл зтилацетата.
Промьіванием органической фазьї аликвотами по 5бмл 0,5М гидросульфата калия, 1М бикарбоната натрия и наконец водой с последующим испарением растворителя получают 7,5г Вос-(В)Рпе-Рпе-ОМе (9495), которьй используют на следующей стадии без дополнительной очистки. (І) Вос-(Е)Рпе-Рпе-ОН
К раствору Вос-(А)Рпе-Рне-ОМе (16,4ммоля) в 40мл тетрагидрофурана бьістро прибавляют раствор гидроксида лития (32,9ммоля) в 20мл водь. Реакционную смесь перемешивают 3,5ч, после чего растворитель удаляют при пониженном давлений. Остаток ратворяют в 5бмл зтилацетата и промьвают 5Омл 0,5М сульфата калия и затем 50мл водьї. Удалением растворителя получают 8г (колич.) Вос-(А)РПе-
Рпе-ОН в виде аморфного вещества. "Н-ЯМР (200МГц, а-СОСІ»з) 5 : 7,4-6,7 (м, ТОН), 5,7-4,2 (м, 6Н), 1,34 (с, он). нОо-СнНо-СООВп
Получен по методике, приведенной в работе: І ацег: А. и др. ВиїЇ. бос. Спіт. Егапсе, Мо11, стр. 4018-23, 1971.
Бензил-2-(орто-нитробензолсульфонилокси)ацетат (2-МО2)Р-502-ОСН»-СООВп
В 25мл СНаСіІ»2 и 25мл дизтилового зфира растворяют 1,66г (1О0ммолей) бензилгликолята. Смесь охлаждают до 0"С и добавляют 2,9мл (10ммолей) тризтиламина. Поддерживая температуру при ОС, небольшими порциями в течение 15 минут прибавляют 2,А4г (1Іммолей) о- нитробензолсульфонилхлорида. После перемешивания взвеси 50 минут при 50"С добавляют 20мл водь и
ЗОмл СНесСі». Фазьі разделяют, органическую фазу промьівают 20мл 1М НС и 20мл водь, сушат (Ма»504), фильтруют и испарением в вакууме получают 3,34г остатка, которой подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента смеси гептан-ЕЮАс (2:1) и получением 1,18г (3495) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (З300МГЦ, СОСІз) 6: 4,92 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 7,83 (м, 5Н), 7,76 (м, ЗН), 8,16 (дд, 1Н).
Бензил-2-(пара-нитробензолсульфонилокси)ацетат (4-МО2)РИ-502-ОСН»-СООВп
Получен по методике, использованной для синтеза бензил-2-(о-нитробензолсульфонилокси)ацетата и приведенной вьише. Конечноеє соединениє получено после испарения растворителя в кристаллической форме и достаточно чисто для применения без дополнительной очистки (вьіход 6490).
ІН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІз) 5 : 4,79 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 7,2-7,4 (м, 5Н), 8,1 (д, 2Н), 8,2 (д, 2Н). тю-сн--сОооМе
К смеси 4,05мл (50ммолей) метилгликолята и 4,04мл (5бммолей) пиридина в СНоСі» (в общей сложности 62,5мл) при 0"С в течение 25 минут прибавляют по каплям 10,09мл (бОммолей) ангидрида трифторметансульфоновой кислоть! в СН2Сі» и затем перемешивают 1ч при 0"С. После промьівания 0,3М
КНОО»Х, насьшщенньм раствором Маг25О4, сушки (Маг25О4) и фильтрования испарением растворителя в вакууме получают 9,94г (9095) заглавного соединения.
ТЮ-СН»-СООЄЕЇ
Получен из зтилгликолята по методике, приведенной для синтеза ТО-СНо-СООМе. тОо-сн--СОо-н-Ви
Получен из бутилгликолята по методике, приведенной для синтеза ПО-СНо-СООМе. тю-СнНо-СООВп.
Получен на основе НО-СН2СООВп, по методике получения ТО-СН.СООМе. тю-СНаСОО-Н-Нех () НО-СНаСОО-н-Нех
К гликолевой кислоте (215мг, 2,82ммоля) в 12,8мл СНзСМ добавляют 719мг (3, 39ммоля) 1- гексилиодида и 429мг (2,82ммоля) ДБУ. После перемешивания примерно сутки и кипячения бч растворитель испаряют, добавляют зтилацетат и 1М КН5ЗОїХ и фазьї разделяют. Органический слой промьівают рассолом, сушат (Ма5О»х), фильтруют и испарением в вакууме получают 33Змг (7495) продукта. (І) ПО-СНгСОО-н-Нех
Получен из НО-СНСОО-н-Нех по методике, приведенной для синтеза ТТО-СНа.СООМе.
Н-Мід (7) (З-аминометил-1-(М-бензилоксикарбониламидино)азетидин
(І) 3-Аминометил-1-бензгидрилазетидин получен согласно литературному источнику, см.: А.С. Апдегзоп
Уг., ВК. Гок, у, Огу. Спет., 37, 3953, 1972. (І) 3-(М-трет-Бутилоксикарбониламинометил)-1-бензгидрилазетидин
К раствору 3,5г (13,9ммоля) З-аминометил-1-бензгидрилазетидина в 45мл ТГФ добавляют раствор 0,56г (13,9ммоля) Маон в 45мл водьї. После охлаждения реакционной смеси до 0"С к ней добавляют 3,03г (13,9ммоля) ди-трет-бутилдикарбоната. Охлаждающую баню убирают спустя несколько минут и смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. ТГФ испаряют и остаток зкстрагируют дизтиловьм зфиром (З3х45мл). Обьединенньй органический слой промьівают рассолом, сушат над Ма25О4 и фильтруют. Испарением растворителя получают 4,6г (9495) заглавного соединения. (І) 3-(5-трет-бутилоксикарбониламинометил)азетидин
В 170мл МеонН растворяют 3,4г (96бммоля) /3-(М-трет-бутилоксикарбониламинометил)-1- бензгидрилазетидина и гидрируют примерно сутки при 5МПа в присутствии 0,3г РЯ(ОН)». Катализатор отфильтровьшвают и растворитель испаряют. Очисткой сьтурого продукта колоночной хроматографией с применением в качестве злюента смесей Меон-СНесСі» (1:29), затем Меон (насьшщен МНз (г))-СНесСі» получают 1,2г (6795) заглавного соединения. (ІМ) 3-(М-трет-Бутилоксикарбониламинометил)-1-(М-бензилоксикарбониламидино)азетидин (Вос-Мід(7))
В 6б,5мл толуола смешивают 0,9г (4,8ммоля) 3-(Н-трет-бутилоксикарбониламинометил)азетидина и 1,3г (6,3ммоля) М-бензилоксикарбонил-О-метилизомочевинь! и все нагревают 72ч при 70"С и затем оставляют еще на 72ч при комнатной температуре. Испарением с последующей колоночной хроматографией с применением в качестве злюента ЕАСс, затем Меон (насьіщен МНз (г))-СНесСі» (1:9) получают 0,67г (3895) заглавного соединения в виде белого порошка. (М) З-аминометил-1-(М-бензилоксикарбониламидино)азетидин (Н-Мід(72))
В тОмл ЕОАс, насьіщенного НСІ (г), растворяют 0,67г (1,85ммоля) Вос-Мід(27), перемешивают 1Омин при комнатной температуре, после чего по каплям прибавляют 10мл насьшщенного водн. раствора КОН.
Слойи разделяют и водную фазу зкстрагируют ЕОАс (Зх мл). Органические слой обьединяют, промьівают рассолом, сушат (Маг50»4) и испарением получают 0,43г (8995) заглавного соединения.
ІН -ЯМР (ЗО0МГЦц, ССОСІз) 6 : 2,55-2,65 (м, 1Н), 2,84 (д, 2Н), 3,66 (дд, 2Н), 4,03 (дд, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 7,2- 7 А (м, 5Н).
МС: т/2 263 (МУ -- 1).
З-аминозтил-1-(М-бензилоксикарбониламидино)азетидин (Н-Оід(2)) (І) З-«карбоновая кислота)-1-бензгидрилазетидин получен по литературному источнику, см. Апдегзоп
Уг., В.Гок, 9. Огд. Спет. 37, 3953, 1972. (І) 3-Гидроксиметил-1-бензгидрилазетидин
К суспензии 4,9г (130,2ммоля) ГІАІНа в ЗОмл ТГфФ при комнатной температуре медленно прибавляют раствор 8,7г (32,5ммоля) 3-(карбоновая кислота)-1-бензгидрилазетидина в ЗОмл сухого ТГФ. После кипячения реакционной смеси 3,5ч избьток гидрида гидролизуют осторожньм прибавлением при охлаждениий МНАСІ (водн.), желеобразную массу фильтруют и фильтровальньй пирог неоднократно промьівают ТГФ. Испарением растворителя получают 7,1г (8695) заглавного соединения в виде бледно- желтьх кристаллов. (ПІ) З-метансульфонатометил-1-бензгидрилазетидин
К раствору 6,62г (26,1ммоля) З-гидроксиметил-1-бензгидрилазетидина в 5Омл сухого пиридина прибавляют при 0"С 4,5г (39 2ммоля) метансульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают 1ч и затем оставляют на ночь в холодильнике. Реакционную смесь переносят в смесь водь! со льдом, осадок отделяют, промьівают водой и после сушки в вакууме получают 7,75г (89,595) заглавного соединения. (ІМ) З-цианометил-1-бензгидрилазетидин
К раствору 7,75г (23,4ммоля) З-метансульфонатометил-1-бензгидрилазетидина в 5О0мл ДМФА добавляют раствор 3,44г (/Оммолей) МасмМм в 10мл водьії. Смесь нагревают 20ч при 65"С, охлаждают и переносят в смесь водьї со льдом. Осадок отделяют, промьівают водой и после сушки в вакууме получают 5,7г (9395) заглавного соединения. (М) З-аминозтил-1-бензгидрилазетидин
К суспензии 2,9г (/бммолей) ГіАІН. в 8Омл сухого ТГФ при комнатной температуре медленно прибавляют 5,7г (21,7ммоля) 3-цианометил-1-бензгидрилазетидина. После кипячения реакционной смеси 4ч избьтток гидрида гидролизуют осторожньім прибавлением при охлаждений МНАСІ (водн.). Желеобразную смесь фильтруют и фильтровальньй пирог несколько раз промьшвают ТГФ. Растворитель испаряют, остаток растворяют в дизтиловом зфире, промьшвают рассолом и сушат над Ма»5О.5. Испарением растворителя получают 5г (8795) заглавного соединения. (ІМ) 3-(М-трет-бутилоксикарбониламинозтил)-1-бензгидрилазетидин
Целевое соединение получено с вьїходом 6,5г (9590) из З-аминозтил-1-бензгидрилазетидина по методике получения 3-(М-трет-бутилоксикарбониламинометил)-1-бензгидридазетидина. (МІ) 3-(М-трет-бутилоксикарбониламинозтил)азетидин
Целевое соединение получено с вьіходом 1,2г (7095) из 3-(М-трет-бутилоксикарбониламинозтил)-1- бензгидрилазетидина по методике получения 3-(М-трет-бутилоксикарбониламинометил)азетидина. (М) 3-(М-трет-бутилоксикарбониламинозтил)-1-(М-бензилоксикарбонилимидино)азетидин (Вос-Оід(2))
Целевое соединение получено с входом 0,б9г (34965) из 3-(М-трет- бутилоксикарбониламинозтил)азетидина по методике получения 3-(М-трет- бутилоксикарбониламинометил)-1-(М-бензилоксикарбониламидино)азетидина. (ІХ) 3-Аминозтил-1-(М-бензилоксикарбониламидино)азетидин
В 10мл ЕІОАсС, насьіщенного НС (г), растворяют 0,589г (1,5бммоля) Вос-0ід(2) и перемешивают 1Омин при комнатной температуре. По каплям прибавляют 1Омл насьшщенного раствора КОН (водн.), слой разделяют и водную фазу зкстрагируют ЕТАс (Зхдмл). Органические слой обьединяют, промьівают рассолом, сушат над Маг5О»5 и испарением получают 0,415г (9695) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 : 1,6 (дт, 2Н), 1,52-2,54 (м, ЗН), 3,53 (ш.с, 2Н), 4 (ш.т, 2Н), 5 (с, 2Н), 7,17-7,31
(м, 5Н).
ПРИМЕРЬ
ПРИМЕР 1 ноОС-СНе-(В)СоІ-Аге-Рар (І) Вос-(Р)Сді-Аге-Рац(2)
К перемешиваємой смеси 3,4 (1О0ммолей) Вос-(НА)С9дІ-Аге-ОН (см. раздел: получение исходньмх соединений) и 5,13г (42ммоля) ДМАП в 120мл СНзСМ добавляют 3,18г Н-Раб(7) х НСЇІ (см. раздел: получение исходньїх соединений). После перемешивания 2 часа при комнатной температуре смесь охлаждают до -8"С и затем добавляют 2,01 (10,5ммолей) ЗДК. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температурь! и перемешивание продолжают еще 47 часов. Растворитель испаряют и остаток растворяют в 200мл ЕЮАбс. Органическую фазу промьшвают 50мл водь, 0,5М КНБЗО»х (1х50мл ж 2х25мМл),
Ммансоз (2х25мл насьіщенного раствора), 5О0мл водьї и сушат. Испарение растворителя дает 5,21г (8695) заглавного соединения. 1ТІН-НМР (500МГу, СОСІз) 6 : 0,8-1,9 (м, 2ОН; в нем же 1,3 (с, 9Н)), 2,35-2,6 (м, 2Н), 3,74 (шт, 1Н), 4.1 (м, 1Н), 4,25-4 4 (м, 2Н), 4,45-4,6 (м, 1Н, ротамерь/), 4,75-5 (м. 1Н, ротамерьї/), 5,08 (ш.д, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 7,15- 7,35 (м, 5Н), 7,41 (д, 2Н), 7,77 (д, 2Н), 8,21 (м, 1Н). (І) НА(А!)СаІ-Аге-Раб(2)
К охлажденному (температура бани со льдом) раствору 18,8г НСІ (г) в 195мл ЕІЮАс добавляют 4,69г (7,74З3ммоля) Вос-(А)СоІ-Аге-Раб (7) вместе с 40мл ЕОАс. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температурь и перемешивают ЗбОмин. К прозрачному раствору добавляют 140мл ЕБО с образованием при зтом осадка. Реакционную смесь оставляют еще на 1ч 40 минут при комнатной температуре. Осадок отфильтровьввают, бьістро промьівают 150мл ЕБСО и сушат в вакууме. Затем осадок растворяют в 50мл водьі и подщелачивают 15мл 2М Маон. Щелочную фазу промьівают СНеСі» (1х100мл ж 1х5О0мл). Обьединенную органическую фазу промьшвают 20мл водь), 20мл рассола и сушат (МобОзй).
Испарением растворителя получают 3,44г (8895) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 : 0,8-2 (м, МН), 2,51 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 3,07 (д, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,53 (дд, 1Н), 4,91 (м, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 7,2-7,4 (м, 7Н), 7,45 (д, 2Н), 8,51 (д, 2Н). (1) ВпООС-СНег-(А)СаІ-Аге-Раб(2)
Смесь 1,13г (2,2ммоля) Н-(Р)СаІ-Аге-Рац(2), 0,9г (2,бммоля) бензил-2-(о- нитробензолсульфонилокси)ацетата ((2-МО»2)-Ри-502-ОСНо-СООВпП, см. раздел: получение иИсходньх соединений), 0,99г (5,6бммоля) К»СОз и 113мл СНзСМ нагревают Зч на масляной бане при 60"С. После испарения растворителя добавляют ЕТОАс и смесь промьівают водой. Органическую фазу зкстрагируют 1М
КНБО» и полученную водную фазу промьшвают Е(Ас. Кислотную водную фазу подщелачивают Ін. Маон до рН»8 и зкстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу промьшвают водой, сушат (Маг25О4), фильтруют и испарением в вакууме получают 1,17г остатка, которьій дваждьі! подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента в первьій раз СНоСІ--МеонН (насьщен МНз) (95:5) и во второй раз дизтиловьй зфир -МеОнН (насьіщен МН) (9:1) с получением 0,526г (3695) заглавного соединения.
Алкилирование кроме того проводят с применением бензил-2-(п-нитробензолсульфонилокси)ацетата ((4-МО2)Ри-502-0ОСН»-СООВП, см. раздел: получениє исходньх соединений) и использованием вьшеприведенной методики, в результате чего получают заглавное соединение с вьіходом 52905.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6 : 0,85-2,15 (м, 11), 2,48 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,88 (д, 1Н), 3,24 (д, 1Н), 3,27 (д, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 4,44 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,91 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 5,22 (с, 2Н)), 7,2-7 4 (м,
ТОН), 7,45 (д, 2Н), 7,79 (д, 2Н), 8,42 (м, 1Н). (Ма) НООС-СН»-(В)СаІ-Аге-Раб х 2НСЇІ
В 5мл метанола растворяют 20мг (0,031ммоля) ВпООС-СНо-(А)СаІ-Аге-Раб(2). Добавляют несколько капель хлороформа и 595 Ра-С и смесь гидрируют 1ч при атмосферном давленийи. После фильтрования и испарения лиофилизацией продукта из водьі! получают 11мг (7295) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (500МГЦ, 020) 6 : 1-2 (м, 11Н), 2,1 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 3,9 (с, 2Н), 4,09 (д, 1Н), 4,4- 4,5 (м, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 5,08 (м, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,89 (д, 2Н), 130-ЯМР (75,5МГц, 020) 6 : 167,3, 167,9, 169,9 и 172,4 (углеродьі амидиногруппь и карбонила). (МБ) НООС-СНег-(В)СаІ-Аге-Рар
В ЕЮН (9995) растворяют ВпООС-СНо-(Н)С9І-А2е-Раб(7) и гидрируют при атмосферном давленийи в присутствии 595 Ра-С. Фильтрованием катализатора через целлит и испарением растворителя получают с 9795-ньім вьіходом заглавное соединение. 1ІН-ЯМР (500МГЦц, СОзО0, смесь двух ротамеров) основной ротамер 5 : 1-1,12 (м, 1Н), 1,13-1,34 (м, 4Н), 1,55-1,7 (м, ЗН), 1,73-1,85 (м, 2Н), 1,94-2,02 (ш.д, 1Н), 2,32-2,42 (м, 1Н), 2,54-2,64 (м, 1Н), 2,95-3,1 (АВ- система плюс д, ЗН), 4,18-4,25 (ш.к. 1Н), 4,28-4,32 (шк, 1Н), 4,43-4,6 (АВ-система, 2Н), 4,8-4,85 (дд, 1Н), 7,48-7,54 (д, 2Н), 7,66-7,71 (д, 2Н). Разрешимьсе сигналь! меньшего ротамера появляются при 5: 0,95 (м), 1;
АЗ (м), 2,24 (м), 2,84 (д), 3,96 (м, 4,03 (м), 7,57 (ш.д.), 7,78 (ш.д.). 1305-ЯМР (125МГц, СОзО0) 5 : 168, 173, 176,3 и 179 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 2 нНОоОС-Сно-СНе-(А)СаІ-Аге-Раб х 2НСЇІ () НА(А!)СаІ-Аге-Раб(2)
Получен по методике, приведенной в Примере 1 (Ії) обработкой гидрохлорида основанием с получением свободного основания. (І) ВпоОС-Сна-Сне-(А)СоІ-Аге-Раб(2)
В 2мл изопропанола растворяют 0,19г (0,38ммоля) Н-(А)СодІ-Аге-Раб(7) и 7Омл (0,4Зммоля) бензилакрилата и смесь оставляют на 6 дней. Колоночной хроматографией с применением в качестве злюента СНоСі2- ТГФ (8:2) получают 0,12г (4895) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (500МГу, СОСІз) 6 : 0,8-1,9 (м, ТОН), 1,95 (ш.д, 1Н), 2,4-2,6 (м, 4Н), 2,7-2,8 (м, ЗН; в нем же 2,79 (д, 1Н)У), 4,13 (м, 1Н), 4,37 (дд, 1Н), 4,6 (дд, 1Н), 4,97 (дд, 1Н), 5,09 (дд, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 7,25-7,4 (м, ТОН), 7,А7 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н), 8,61 (ш.т, 1Н).
(І) НООС-СнНег-СНег-(А)СаІ-Аге-Раб х 2НСЇІ
В 10мл зтанола растворяют 0,1г (0,15ммоля) ВпООС-Сно-СНео-(В)СдІ-Аге-Раб(7) и гидрируют 1ч при атмосферном давлений в присутствий 595 Ра-С. Раствор фильтруют, испаряют и сьірой продукт очищают с помощью ОФЖХ с применением СНЗСМ-0,1М МНаОАс (1:4). Полученньій продукт сушат вимораживанием, обрабатьюшвают избьтком конц. НСІ и после повторной сушки вьмораживанием получают З1мг дигидрохлорида.
ІН-ЯМР (З00МГЦ, 020) 65 : 0,8-2,1 (м, 11Н), 2,38 (м, 1Н), 2,7-2,9 (м, ЗН), 3,2-3,4 (м, 2Н), 3,98 (д, 1Н), 4,35- 4,55 (м, 2Н), 4,6 (с, 2Н), 5,04 (дд, 1Н), 7,59 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н). 130-ЯМР (75МГц, 020) 6 :167,2, 167,6, 172,3 и 175,5 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР З
НООС-СНег-(А)СадіІ-Рго-Раб х 2НСЇІ (І) Вос-(2)Сді-Рго-Раб(7)
В ЗОмл ацетонитрила смешивают 2,3г (6,49ммоля) Вос-(А)СдІ-Рго-ОН (см. раздел: получение исходньх соединений), 2,38г (19,47ммолей) ДМАП и 1,84г (6,49ммоля) Н-Раб(2) (см. раздел: получение исходньмх соединений). Смесь охлаждают до -157С и к ней добавляют 1,31г (б,8іммоля) ЗДК. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температурь! и затем перемешивают примерно сутки. После испарения остаток растворяют в зтилацетате и 0,3М раствора КН5ЗО»Х. Кислотную водную фазу триждь! зкстрагируют зтилацетатом. Органическую фазу дваждь! промьівают 0,3М раствором КН5О», дваждьі раствором МансСоз и один раз рассолом, сушат (Маг25О4), фильтруют и испаряют. Очисткой сьірого продукта колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве злюента зтилацетата получают 1,77г (44965) продукта. 1ІН-ЯМР (500МГц, СОСІз) 6 : 0,9-1,49 (м, 14Н), 1,5-2,1 (м, 9Н), 2,37 (ш.с, 1Н), 3,53 (к, 1Н), 3,94 (ш.с, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 4,43 (ш.с, 2Н), 4,65 (д. 1Н), 5,09 (ш.с, 1Н), 5,2 (с, 2Н), 7,18-7,4 (м, 5Н), 7,45 (д, 2Н), 7,62 (ш.с, 1Н), 7,81 (м, 2Н). (1) НА«(Р)СаІ-Рго-Раб(7)
В 75мл насьшщенного НСІ зтилацетата растворяют 1,45г (2,34ммоля) Вос-(А)СдІ-Рго-Раб(7) и смесь оставляют на 10 минут при комнатной температуре. Испарением растворителя получают дигидрохлорид продукта.
ІН-ЯМР (З00МГЦ, О2О) 5 : 1-1,45 (м, 5Н), 1,58-2,2 (м, 9Н), 2,3-2,5 (м, 1Н), 3,75-3,9 (м, 2Н), 4,25 (д, 2Н), 4,5-4,66 (м, ЗН), 5,49 (с, 2Н), 7,45-7,7 (м, 7Н), 7,87 (д, 2Н).
Амин получен растворением дигидрохлорида в 0,1М растворе Маон и трехкратньім зкстрагированием водной фазь зтилацетатом. Органическую фазу промьвают один раз рассолом, сушат (Ма»5Од), фильтруют и после испарения получают 1,19г (9795) заглавного соединения. (1) ВпООС-СНье-(А)СаІ-Рго-Раб(7)
В 4мл дихлорметана смешивают 0,34г (0,65ммоля) Н-(А)СдІ-Рго-Раб(2), 0,215г (0,65ммоля) ВпООс-
СНно-ОТІ (см. раздел: получение исходньїх соединений), 0,299г (2,17ммоля) К»СО»з и смесь кипятят полчаса.
Затем реакционную смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют СНо2Сі» и органический слой промьвают один раз водой и рассолом, сушат (Ма»5Од), фильтруют и испаряют. Очисткой сьрого подукта колоночной хроматографией с применением ступенчатого градиента СНоСІ»-Меон (97:3, затем 95:5) получают 299мг смеси двух продуктов (согласно
ТСХ). Зту смесь дополнительно очищают колоночной хроматографией с применением ступенчатого градиента зтилацетат-толуол (9:1, 93:7, 95:5, 100:0) и получением 4бмг (995) (ВпООС-СНг)2-(А)СаІ-Рго-
Раб(2), которьій злюируется с колонки первьім и вслед за которьм злюировано 13Змг (31905) целевого
ВпООСб-СнНе-(В)СаІ-Рго-Рац(2).
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: ВпООС-СНе-(В)СаіІ-Рго-Раб(2): 0,9-1,3 (м, 5Н), 1,4-2,1 (м, 9Н), 2,3-2,4 (м, 1Н), 3,05 (д, 1Н), 3,2-3,37 (АВ-система с центром при 5 3,29, 2Н), 3,5-3,6 (м, 2Н), 4,29-4,57 (АВХ-система с центром при 5 4,43, 2Н), 4,62 (д, 1Н), 4,91 (кажущийся синглет, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 6,75 (ш.с, МН), 7,1-7,5 (м, 12Н), 8,7-8,8 (м, 2Н я МН), 9,45 (ш.с, МН).
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6 : (ВпООС-СНг)2-(В)С9І-Рго-Раб(2): 0,68-0,9 (м, 2Н), 1-1,3 (м, ЗН), 1,43 (ш.д, 1Н), 1,55-2 (м, 7Н), 2,05 (ш.д, 1Н), 2,3-2,4 (м, 1Н), 3,15 (д, 1Н), 3,25-3,48 (м, 2Н), 3,55-3,79 (АВ-система с центром при 5 3,67, 4Н), 4,38-4,58 (АВХ-система с центром при б 4,48, 2Н), 4,68 (д, 1Н), 4,82-4,98 (АВ- система с центром при 5 4,91, 4Н), 5,19 (с, 2Н), 6,66 (ш.с, МН), 7,1-7,5 (м, 17Н), 7,75 (д, 2Н), 7,8 (т, МН), 9,37 (ш.с, МН). 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 65: 164,7, 168,1, 171,5, 172,3 и 172,6 (углеродьі амидиногруппь и карбонила). (ІМ) НООС-СНо-(В)СаІ-Рго-Раб х 2НСЇІ
Смешивают 0,133г (0,2ммоля) ВпООС-СНе-(А)СдіІ-Рго-Раб(7) с 0,06бг 595 Ра-С, Тмл 1М раствора НСІ и 10мл зтанола и смесь гидрируют Ічас в атмосфере Но». После фильтрования через гайфло и испарения растворителя двухкратньім вьімораживанием из с входом 9Змг (9095) получают продукт.
ІН-ЯМР (З300МГЦ, 020) 6 : 1-1,45 (м, 5Н), 1,5-2,1 (м, 9Н), 2,2-2,4 (м, 1Н), 3,55-3,85 (м, 4Н; в нем же 3,79 (с, 2Н)), 4,23 (д, 1Н), 4,33-4,57 (м, ЗН), 7,44 (д, 2Н), 7,69 (д, 2Н).
ІЗН-ЯМР (75МГц, 020) 5 : 166,9, 167,2, 169,1, 174,5 (углеродьі амидиногруппь! и карбонила).
ПРИМЕР 4
НООС-СНо-СНег-(А)СадіІ-Рго-Раб х 2НСЇІ () ВпООС-СнНо-СНе-(В)СаіІ-Рго-Рац(2)
В Змл зтанола растворяют 0,406г (0,762ммоля). Н-(А)СдІ-Рго-Раб(7). (см. Пример 3) и к раствору добавляют 132мкл (0,86!ммоля) бензилакрилата. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре смесь испаряют и очисткой сього продукта колоночной хроматографией с применением в качестве злюента ступенчатого градиента СН2СІ»-Меон (95:5 и 901) с вьїходом 0,399мг (7595) получают проудкт.
ІН-ЯМР (З00МГц, СОСІз) 6 : 0,8-1 (м, 1Н), 1-1,3 (м, 4Н), 1,35-2,2 (м, 9Н), 3,4-3,6 (м, 2Н), 4,26-4,52 (АВХ- система с центром при 4,4, 2Н), 4,64 (дд, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 7,2-7,38 (м, ТОН), 7,43 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н),
130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6 : 164,7, 167,9, 171,3, 172,7 и 175,4 (углеродьі! амидиногруппь! и карбонила). (І) НООС-СнНо-СнНео-(А)СаІ-Рго-Рар х 2НСЇІ
ВпОоОС-Сно-СНег-(А)СоіІ-Рго-Раб(2) (0,261г, 0,38Зммоля) смешивают с 0,075г 595 Ра-С, 1мл 1М раствора
НОЇ и 10мл зтанола и смесь гидрируют два часа при атмосферном давлений. После фильтрования через гайфло и испарения растворителя двухкратньім вьімораживанием из водь! получают 0,196г (9695) продукта.
ІН-ЯМР (З00МГЦ, 020) 5 : 1,17-1,4 (м, 5Н), 1,6-1,82 (м, 5Н), 1,92-2,2 (м, 4Н), 2,32-2,48 (м, 1Н), 2,81 (т, 2Н), 3,11-3,36 (АВХ2-система с центром при 6 3,24, 2Н), 3,63-3,9 (м, 2Н), 4,25 (д, 1Н), 4,42-4,63 (м, ЗН), 7,54 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н). 130-ЯМР (75МГц, 020) 5: 167,167,3, 174,6 и 174,7 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 5 (НООС-СНг)2-(А)СаІ-Рго-Раб х 2НСЇІ (ВпООС-СНг)»-(А)СаІ-Рго-Рац(2) (46мг, 0,05бммоля, см. Пример 3), смешивают с 25мг 595 Ра-С, 0,7мл 1М раствора НСІ и 7мл зтанола и смесь гидрируют один час при атмосферном давленийи. Катализатор удаляют фильтрованием через гайфло и растворитель испаряют. Конечньій продукт в количестве 25мМг (7795) получен двухкратной сушкой вьиімораживанием из водь!.
ІН -НМР (З00МГц, 020) 5 : 1-1,4 (м, 5Н), 1,45-2,2 (м, 9Н), 2,25-2,45 (м, 1Н), 3,53-3,84 (м, 2Н), 3,84-4,22 (АВ-система с центром при 5 4,03, АН), 4,26 (д, 1Н), 4,35-4,6 (м, ЗН), 7,53 (д, 2Н), 7,77 (д, 2Н). 130-ЯМР (75МГц, 020) 5: 167,1, 167,3, 170,6 и 174,5 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 6
Н-(А)Саі-Ріс-Раб х 2НСЇІ (І) Вос-«(2)СаІ-Ріс-Раб(2)
К перемешиваєемому раствору 0,875г (2,37ммоля) Вос-(НА)СаІ-Ріс-онН (см. раздел: получение исходньх соединений), 1,22г (9997ммоля) ДМАП и 0,706г (2,49ммоля Н-Раб(7) (см. раздел: получение исходньмх соединений) в смеси ЗОмл ацетонитрила и їмл ДМФА добавляют при -18"С 0,478г (2,49ммоля) ЗДК.
Реакционную смесь оставляют на два часа нагреваться до комнатной температурьї и перемешивание продолжают 48с. После удаления растворителя в вакууме остаток растворяют в 50мл зтилацетата.
Раствор промьівают 15мл водь, 0,3М КНБЗО»х (З3х15мл), раствором МагСбОз (2х15мл) и водой. Удалением растворителя получают остаток, которьій подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента смеси зтилацетат-гептан (9:1). Вьіїход 0,96г (6490). (І) НА(А)СОІ-Ріс-Раб(2)
Через раствор 0,56г (0,6в8ммоля) Вос-(Н)СадІ-Ріс-Рац(7) в 25мл зтилацетата пробулькивают хлористьй водород. Через две минуть из раствора осаждаются кристалль. Растворитель удаляют в вакууме и к остатку добавляют 50мл зтилацетата. Промьшанием 2М раствором гидроксида натрия (2х15мл) и зкстрагированием водной фазьі 25мл зтилацетата с последующей сушкой (сульфат натрия) обьединенньх зкстрактов и удалением растворителя в вакууме получают 0,448г (9595) целевого продукта. (І НУ(А)Саді-Ріс-Раб х 2НСЇІ
Раствор 98мг (0,18ммоля) Н-СдіІ-Ріс-Раб(7) в 5мл 9595 зтанола и мл водьі перемешивают 4 часа в атмосфере водорода в присутствии 595 Ра-С. После фильтрования смеси добавляют 0,Змл 1М соляной кислотьі. Зтанол удаляют в вакууме и сушкой вьімораживанием остатка получают 7Омг (8195) целевого соединения. 1ІН-НМР (З00МГц, СОзО0): 6 1-1,56 (м, 1Н), 1,56-1,94 (м, 9Н), 1,56-1,94 (м, 9Н), 2,32 (ш.д, 1Н), 3,32-3,45 (м, 1Н), 3,9 (ш.д, 1Н), 4,35 (д, 1Н), 4,5 (с, 2Н), 5,1-5,2 (м, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,76 (д, 2Н). 130-ЯМР (75МГц, 020) 5: 167,2, 170,5 и 173,4 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 7 нОоОС-СНег-(А,5)СН(СООН)-(В)Саі1-Ріс-Раб х 2НСЇ () ВпООС-СнНо-(8,5)СН(СООВп)-(А)Саі-Ріс-Раб(27)
Смесь З5Омг (0,6бммоля) Н-(А)СаІ-Ріс-Рац(7) (см. Пример 6) и 233мг дибензилмалеата в 2,5мл зтанола вьідерживают 4 дня при комнатной температуре. Зтанол удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента смеси озтилацетат-гептан (91) и получением 0,108мг целевого продукта. (І) НООС-СнНе-(А,5)СН(СООН)-(А)Са!-Ріс-Раб х 2НСЇІ
Раствор 105мг (0,13ммоля) ВПООС-СНео-(В,5)СН(СООВп)-(А)СаІ-Ріс-Рац(7) в 5мл 9595-го зтанола и Тїмл водьі гидрируют 5 часов в присутствий 595 Ра-С. После добавления 0,Змл 1М соляной кислоть! смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в воде и сушкой вимораживанием получают 54мг (7395) целевого соединения.
ІН-ЯМР (З300МГЦц, СОзОО, смесь двух диастереомеров, 5:4) 5 : 1,1-1,6 (м, 7Н), 1,6-2,04 (м, 9Н), 2,23-2,42 (м, 1Н), 2,93-3,15 (м, 2Н), 3,3-3,42 (м, 1Н, частично зкранирован МеОО-пиком), 3,71-3,95 (м, 1Н), 3,98-4.1 (м, 1Н), 4,4-4,6 (м, ЗН), 5,1-5,2 (м, 1Н), 7,49-7,6 (м, 2Н), 7,7-8,1 (м, 2Н). 130-ЯМР (75 МГц, О2О) 5: 167,1, 168,95, 169,6, и 173,1 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
МС: т/2 516 (МУ -- 1).
ПРИМЕР 8
Н-(А)Спа-Аге-Раб х 2НСЇІ (І) Вос-()Спа-Аге-Раб(2)
К перемешиваеємой смеси 0,72г (2,0З3ммоля) Вос-(()СНа-А2е-ОН (см. раздел: получение исходньмх соединений), 1,04г (8,53ммоля) ДМАП и бо4мг (2,1З3ммоля) Н-Рац(2) (см. раздел: получение исходньмх соединений) в 20мл ацетонитрила добавляют при -18"С бб4мг (21З3ммоля) ЗДК. Реакционную смесь оставляют на ночь нагреваться при комнатной температуре и растворитель затем удаляют в вакууме.
Остаток растворяют в 40мл зтилацетата и органическую фазу последовательно промьівают 1О0мл водь,, 0,3М КНБОх (3х10мл), Маг2бОз-Масі (водн., 2х10мл) и наконец 10мл рассола. Сушкой (Маг504) и удалением растворителя в вакууме получают остаток, которьій подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента смеси зтилацетат-метанол (9:1) и получением 645мг (5195) заглавного соединения. (І) НА«(!)Спа-Аге-Рац(2)
Через раствор б40мг (1,0З3ммоля) Вос-(В)Спа-Аге-Раб(7) в 25мл озтилацетата пробулькивают хлористьій водород. Спустя две минуть ТСХ-анализ указьвает на завершение реакции. Для удаления избьтка хлористого водорода применяют вакуум и затем смесь разбавляют зтилацетатом до 50Омл. За промьвкой МагСбОз (водн., 2х15мл) последовало зкстрагирование водной фазьї 15мл зтилацетата.
Обьединеннье органические зкстрактьї промьївают водой, сушат (Маг2бОз) и удалением растворителя в вакууме получают 51Змг (9695) Н-(В)Спа-Аге-Рац(2). (І) Н-(А)Спа-Аге-Раь х 2НСЇ
Раствор 7бмг (0,15ммоля) Н-(Р)Спа-Аге-Раф(7) в 5мл 9595-го зтанола и мл водь! гидрируют 4ч при атмосферном давлений в присутствии 595 Ра-С. Удалением катализатора фильтрованием, добавлением
О,4мл 1М соляной кислоть и испарением растворителя в вакууме получают остаток, которьйй растворяют в 2мл водьі. Сушка виімораживанием дает 57мг (8595) целевого продукта.
ІН-ЯМР (500МГЦ, 020, смесь 2 ротамеров, 1:1) 6 : 1,02-1,2 (м, 2Н), 1,22-1,92 (м, 11), 2,4-2,5 (м, 1Н), 2,8-2,9 (м, 1Н), 4,25 (ш.т, 1Н), 4,4 (дк, 1Н), 4,53 (дк, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 5,05-5,1 (м, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н).
Химические сдвиги для разрешимьїх сигналов меньшего ротамера 5 : 0,57 (м), 0,85 (м), 2,95 (м), 4,06 (дю), 4,17 (дк), 4,63 (с), 5,33 (м), 7,7 (д), 7,93 (д). 130-ЯМР (125МГц, 020) 5: 167,2, 170,4 и 172,8 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 9 () ВпООС-СНо-(В)Спа-Аге-Раб(з2)
К смеси 0,27г (0,52ммоля) Н-(2)Спа-Аге-Раб(72) (см. Пример 8) и 0,158г (1,14ммоля) КгСОз в 5,2мл ацетонитрила добавляют 0,119г (0,52ммоля) бензилбромацетата и нагревают 1ч на масляной бане при 60"С. После удаления растворителя добавляют зтилацетат и воду. Фазьї разделяют, органическую фазу промьшвают рассолом и сушат (Маг25О4). Мспарением в вакууме получают 0,344г остатка, которьй подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента зтилацетата, а в другой раз применением смеси зтилацетат-тетрагидрофуран-МНз-насьщенньй метанол (60:5:2). Получено 0,163г целевого продукта.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6 : 0,7-1 (м, 2Н), 1,05-2,05 (м, 11), 2,35-2,55 (м, 1Н), 2,55-2,75 (м, 1Н), 3,15- 3,32 (м, ЗН), 3,95-4,05 (т, 2Н), 4,4 и 4,5 (АВХ-система, 2Н), 4,8-4,95 (м, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 7,2-7,5 (м, 12Н), 7,7-7,85 (д, 2Н), 8,3-8,45 (т, 1Н). 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6 : 164,5, 167,8, 170,7, 171,9 и 175,9 (углеродь! амидиногруппь! и карбонила). (І) НООС-СНо-(В)Спа-Аге-Раь х 2НСЇІ
Раствор 0,163г (0,24З3ммоля) ВпООС-СНе-(А)Спа-Аге-Раб(7) в 5,5мл зтанола (99,595) и 0,7мл соляной кислоть! (Ін.) гидрируют 4ч в присутствии 0,17г 595 Ра-С. Удалениеєм катализатора фильтрованием и испарением ратворителя с последующим растворением в воде и сушкой виімораживанием получают 107мг (8595) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (50 МГц, СОзО0, смесь двух ротамеров) основной ротамер 5 : 0,95-1,95 (м, 1ЗН), 2,3-2,4 (м, 1Н), 2,6-2,75 (м, 1Н), 3,5-3,75 (м, 2Н), 4,05-4,15 (м, 1Н), 4,15-4,23 (м, 1Н), 4,36-4,43 (м, 1Н), 4,43-4,5 (м, 1Н), 4,58-4,65 (м, 1Н), 4,83-4,88 (м, 1Н), 7,5-7,6 (м, 2Н), 7,73-7,82 (м, 2Н).
Разрешаемьсе сигнальі! меньшего ротамера появляются при 5 : 2,2-2,3 (м), 3,95-4,05 (м), 5,1-5,17 (м), 7,6-7,67 (м). 130-ЯМР (75МГц, СОзО0) 5: 168,2, 169,8, 168,9 и 172,3 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 10 нОоОС-сНнео-(А,5)СН(СООН)-(В)Сна-Аге-Раь х 2НСЇІ () ВпООС-СнНо-(8,5)СН(СООВп)-(А)Спа-Аге-Раб(27)
Смесь 230мг (0,44Зммоля) Н-(В)Спа-Аге-Рац(2) (см. Пример 8) и 144мг (0,487ммоля) дибензилмалеата в 1,5мл 9595-го зтанола перемешивают в течение 5 дней при комнатной температуре. После удаления зтанола в вакууме остаток подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента смеси зтилацетат-метанол (95:5) и получением 54мг (1595) целевого продукта. (І) НООС-СНо-(8,5)СН(СООН)-(А)Спа-Аге-Рар
Раствор 49мг (0,0бммоля) ВпООС-СНг-(8,5)СН(СООВп)-()Спа-Аге-Раб(7) в 5мл 9595-го зтанола и 1мл водьї гидрируют 4,5ч в присутствиий 595 Ра-С. Удалением катализатора, фильтрованием и испарением растворителя в вакууме получают остаток, которьій растворяют в 2мл водь и 0,2мл 1М соляной кислоть.
Сушкой вьиімораживанием получают З32мг (9395) целевого продукта.
ІН-ЯМР спектр заглавного соеєдинения характеризуется двумя сериями сильно перекрьвающихся сигналов вследствиє присутствия двух диастереомеров. Кроме того, разрешаємье резонансь! меньшего ротамера, составляющие примерно 1595, также появляются в спектре. 1ІН-НМР (З00МГЦ,О20) 5 : 1,03-2 (м, 13Н), 2,32-2,53 (м, 1Н), 2,72-2,96 (м, 1Н), 3,06-3,28 (м, 2Н), 4,1-4,55 (м, 4Н), 4,62 (ш.с, 2Н), 5-51 (м, 1Н), 7,55-7,68 (м, 2Н), 7,8-7,94 (м, 2Н).
Разрешаемьсе сигналь! меньшего ротамера появляются при б: 0,65 (м), 0,8 (м), 4 (м), 5,24 (м), 5,35 (м). 13Н-ЯМР (75МГц, 020) 5: 167,2, 169, 171, 172,3 и 174,1 (углеродь! амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 11
НООС-СН»-(В или 5)СН(СООН)-Спа-Аге-Раб/а х 2НСЇІ () ВпООС-СН»-(В или 5)СН(СООВп)-()Спа-Аге-Рац(72)/а
Смесь 2г (3,8491ммоля) Н-(В)СПпа-Аге-Рац(2) (см. Пример 8) и 1,37г дибензилмалеата в 10мл 9595-го зтанола перемешивают в течение 4 дней при комнатной температуре. После удаления зтанола в вакууме остаток подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента смеси зтилацетат- метанол (98:22) и ополучением 1,024г (3295) ВпОоОС-СН-«(8,5)СН(СО0ОВп)-(Е)Спа-Аге-Раб(7). Два диастереомера разделяют ОФЖХ с применением в качестве злюента СНзСМ-0,1М МНаОАс (65:35). Данньй диастереомер злюируется в колонки первьім. После удаления ацетонитрила в вакууме водную фазу триждьі зкстрагируют зтилацетатом. Органическую фазу промьшвают один раз водой, сушат (Ма»5О4), фильтруют и испарением в вакууме получают 0,352г заглавного соединения в виде чистого стереоизомера. (І) НООС-СН»-(А или 5)СН(СООН)-(ВА)Спа-Аге-Раб/а х 2НСЇІ
Раствор З5Омг (0,4Зммоля) ВпООС-СнНе-(АВ или 5)СН(СООВп)-(В)Спа-Аге-Рац(7)/а (диастереомер с вьішеприведенной стадии (1)) в 15мл 9595-го зтанола и Змл водь! гидрируют 4,5ч в присутствий 595 Ра-
С. Удалением катализатора фильтрованием и испарением растворителя в вакууме получают остаток, которьій растворяют в 5мл водьі и їмл 1М соляной кислотьї. Сушкой вьімораживанием получают 214мг (7495) продукта в виде чистого стереоизомера.
ІН-ЯМР (З00МГЦ, МеО0, смесь двух ротамеров) б : 0,85-1,93 (м, 1З3Н), 2,25-2,38 (м, 1Н), 2,6-2,75 (м, 1Н), 2,88 (дд, 2Н), 3,92 (т, 1Н), 4,15-4,25 (м, 2Н), 4,3-4,43 (м, 2Н), 4,56 (АВ-система, 2Н), 4,76-4,86 (м, 1Н, частично закрьтт сигналом растворителя), 7,59 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н).
Разрешаемньге сигнальі, создаваемье меньшим ротамером, появляются при б: 0,7, 2,95, 3,82,4, 508 и 7,83. 130-ЯМР (75МГц, 020) 5 : 166,9, 168,8, 171,7, 172,3 и 173,8 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 12
НООС-СН»-(В или 5)СН(СООН)-(А)Спа-Аге-Рар/ь х 2НСЇІ () ВпООсС-СНо-(А или 5)СН(СООВп)-(А)Спа-Аге-Рац(2 ур
Заглавное соединение синтезировано по методике, приведенной в Примере 11 для получения ВпПООС-
Сно-(8,5)СН(СООВп)-(А)Спа-Аге-Раб(7). Данньй диастереомер вьходит с колонки после первого диастереомера. Вьїход 0,537г. (І) НООС-СН»-(А или 5 )СН(СООН)-(В)Спа-Аге-Рар/ь х 2НСЇІ
Раствор 530мг (0,65ммоля) ВпООС-СНо-(К или 5)СН(СООВп)-(А)Спа-Аге-Раб(2)/Ю в 15мл 9595-го зтанола и Змл водьі гидрируют 5ч в присутствиий 595 Ра-С. Удалением катализатора фильтрованием и испарением растворителя в вакууме получают остаток, которьй растворяют в бмл водь и їмл 1М соляной кислотьі. Сушка вьиімораживанием дает 280мг (78 95) целевого продукта.
ІН-ЯМЕР (З300МГЦц, МеО0б, смесь двух ротамеров) б : 0,86-1,9 (м, 13Н), 2,3-2,42 (м, 1Н), 2,6-2,75 (м, 1Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 2,95-3,05 (м, 1Н), 3,65-3,71 (м, 1Н), 4-41 (м, 1Н), 4,14-4,24 (м, 1Н), 4,36-4,62 (м, ЗН), 4,78- 4,86 (м, 1Н, частично закрьт сигналом растворителя), 7,57 (д, 2Н), 7,75 (д, 2Н).
Разрешаемье сигнальі, создаваемье меньшим ротамером, появляются при б: 0,78, 2,92, 3,82, 5,36 и 7,8. 130-ЯМР (75МГц, 020) 5: 166,8, 169, 172, 172,4 и 175,2 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 13 нОоОоС-Сно-СНг-(А)Спа-А?е-Раб х 2НСЇІ () (ВпоОС-Сно-Сно-(В)Спа-Аге-Рац(2)
Смесь 182мг (0,35ммоля) Н-«(А)Спа-Аге-Рац(7) (см. Пример 8), и 62,5мг (0,385ммоля) бензилакрилата в 1,5 л 95956-го зтанола перемешивают 4 дня при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента смеси зтилацетат- метанол (9:1) и получением 200мг (8495) заглавного соединения. (1) НООС-СнНо-Сне-(В)СНа-Аге-Раь х 2НСЇІ
Раствор 195мг (0,29ммоля) ВпООС-СНг-СНо-(А)Спа-Аге-Раб(7) в 1О0мл 9595-го зтанола и 2мл водь! гидрируют 4ч в присутствий 595 Ра-С. Удалением катализатора фильтрованием и испарением растворителя в вакууме получают остаток, которьй растворяют в 2мл водь и 0,4мл 1М соляной кислоть!.
Сушка вьімораживанием даеєет 13Омг (8695) целевого продукта.
ІТН-ЯМР (БООМГЦц, СОзОБ) 5 : 0,98-1,27 (м, 1Н), 1,3-1,9 (м, 11Н), 2,27-2,35 (м, 1Н), 2,65-2,74 (м, 1Н), 2,77 (т, 2Н), 3,32 (т, 2Н), 41 (т, 1Н), 4,17-4,25 (м, 1Н), 4,4-4,49 (м, 1Н), 4,55 (АВ, 2Н), 4,83-4,9 (м, 1), 7,58 (д, 2Н), 7,77 (д, 2Н). 130-ЯМР (125МГц; 020) 6: 167, 168,9, 172,4 и 174,6 (углеродь! амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 14 нОоОС-Сно-МН-СО-СНо-(А)Спа-Аге-Раб х 2НСЇІ () ВпООб-Сно-МнН-СО-СнНо-(А)Спа-Аге-Раб(2)
Смесь 0,212г (0,408ммоля) Н-(2)Спа-Аге-Раб(7) (см. Пример 8), 0,124г (0,69ммоля) К»СОз и 0,128г (0,449ммоля) | ВпООС-СНо-МН-СО-СНо-Вг (см. раздел: получениеє исходньх соединений) в бмл ацетонитрила перемешивают два часа при 50"С. После испарения растворителя остаток растворяют в воде и зтилацетате. Водньій слой дваждь! зкстрагируют зтилацетатом, обьединенньій органический слой сушат (Маг5О4), фильтруют и испаряют. Очисткой продукта колоночной хроматографией с применением ступенчатого градиента зтилацетат-тетрагидрофуран (85:15, 4:1, 7:3) получают 0,19г (64965) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6 : 0,75-2,1 (м, 13Н), 2,43 (м, 1Н), 2,56 (д, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 3-3,15 (м, 2Н; в нем же 3,05 (д, 1Н)), 3,89-4,18 (м, 5Н), 4,8-4,98 (м, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 7,2-7,47 (м, 12Н), 7,72 (т, 11Н), 7,86 (д, 2Н), 8,14 (ш.с, МН), 8,31 (дд, МН), 9,42 (ш.с, МН).
ІЗ0-ЯМР (75МГц, СОСІз) б : 164,5, 168,7, 169,22, 169,83, 171,7, 175,5 (углеродьї амидиногруппь! и карбонила). (1) НООС-СНо-МН-СО-СНег-(В)Спа-Аге-Раь х 2НСЇІ
Смешивают 0,19г (0,2в6ммоля) ВпООС-СНо-МН-СО-СНо-(В)Спа-Аге-Раб(7) с 0,075г 595 Ра-С, 1,5мл Мн. раствора НСІ, Змл водьй и 17мл зтанола и гидрируют четььре часа при атмосферном давлении.
Фильтрованием катализатора, испарением растворителя с последующей сушкой виімораживанием из водь! получают 144мг (9795) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (020, ЗООМГЦ, два ротамера, 4:1) 5 : 0,88-1,88 (м, 1З3Н), 2,25-2,42 (м, 1Н), 2,3-2,89 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,89 (кажущийся дублет, 2Н), 4,16 (т, 1Н),, 4,28 (к, 1Н), 4,А1 (к, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,98 (дд, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 7,77 (д, 2Н). Разрешаемьсе сигналь! меньшего ротамера появляются при 6: 0,5 (ш.к), 0,77 (ш.к), 5,21 (дд), 7,56 (д) и 7,81 (д). 136-ЯМР (020, 75МГц) 6: 166,8, 166,9, 168,6, 172,3 и 173,4 (углеродьі карбонилов и амидиногруппьї).
Разрешаемье сигналь! меньшего ротамера появляются при б: 166,8, 169,6 и 172.
ПРИМЕР 15
Н-А)Спа-Рго-Раб х 2НСЇІ
(І) Вос-(В)Спа-Рго-Рац(7)
К перемешиваеємой при комнатной температуре смеси 0,135мл (1,їммоля) тризтиламина и 405мг (1,ммоля) Вос-(В)Спа-Рго-ОН (см. раздел: получение исходньїх соединений) в зЗмл ДМФА добавляют 0,135мл (1,їммоля). Спустя Зч добавляют 340мг (1,1ммоля) Н-Раб(2) (см.раздел: получение исходньх соединений) в змл ДМФА и перемешивание продолжают примерно сутки. Реакционную смесь разбавляют водой и зкстрагируют смесью зтилацетат-толуол (1:1). Органическую фазу сушат (Мо50»4) и удалением растворителя в вакууме получают остаток, которьій подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента зтилацетата. Вьїход З09мг (49965). (1) НА(Е)сСпа-Рго-Рац(2)
Через раствор 1,246г (2ммоля) Вос-(К)Спа-Рго-Рар(7) в 20мл озтилацетата пробулькивают при комнатной температуре до насьшщщения хлористьйй водород. Спустя 30 минут добавляют 1095-ньій раствор карбоната натрия, органическую фазу отделяют и сушат (К»СбОз). Осушитель отмьвают хлористьм метиленом и испарением растворителя из обьединенной органической фазьй получают 1,11г (10095) заглавного соединения. (1) НА()Спа-Рго-Раь х 2НСЇІ
Раствор 100мг (0,19ммоля) Н-(АК)Спа-Рго-Раб(7) в 15мл зтанола гидрируют 1,5ч в присутствиий З8мг 1095 Ра-С. Разбавлением реакционной смеси водой и удалением катализатора фильтрованием с последующим удалением зтанола в вакууме и сушкой вьімораживанием получают в виде бесцветного порошка заглавное соединение. Пептид превращают в дигидрохлорид растворением в соляной кислоте и сушкой вьиімораживанием. Вьїход заглавного соединения 9Омг (10090).
ІН-ЯМР (З00МГц, 020) 5 : 1-2 (м, 1ЗН), 2-2,3 (м, ЗН), 2,3-2,5 (м, 1Н), 3,6-3,7 (м, 1Н), 3,8-3,9 (м, 1Н), 4,3- 4,5 (т, 1Н), 4,5-4,6 (м, ЗН), 7,4-7,6 (м, ЗН), 7,6-7,9 (м, 2Н). 130-ЯМР (75МГц, 020) 5: 167,2, 170, 174,9 (углеродь! амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 16 нНОоОС-СНо-(В)Спа-Рго-Раь х 2НСЇІ () ВпООС-СнНо-(А)Спа-Рго-Раб(2)
Смесь 268мг (0,5ммоля) Н-()Спа-Рго-Раб(2) (см. пример 15), 9Омкл (0,55ммоля) бензилбромацетата и 181мг (1,3ммоля) К»СОз в 2мл ацетонитрила обрабатьівают 2,5ч ультразвуком при 40"С. Смесь фильтруют через гайфло и удалением растворителя в вакууме получают остаток, которьій подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента зтилацетат и получением 194мг (57905) заглавного соединения. нОоОС-СНо-(В)Спа-Рго-Раь х 2НСЇІ
Раствор 194мг (0,28ммоля) ВпООС-СНо-(А)Спа-Рго-Раб(7) в 10мл зтанола гидрируют Зч в присутствий 77мг 1095 Ра на активированном угле. Реакционную смесь разбавляют водой и катализатор удаляют фильтрованием. Испарением зтанола в вакууме с последующей сушкой вьімораживанием получают бельій остаток. Добавляют соляную кислоту и сушкой вьиімораживанием полученного раствора получают 115мМг (6895) целевого продукта.
ІН-ЯМР (З33ОМГЦ, 020) 6 : 1-1,2 (м, 2Н), 1,2-1,5 (м, ЗН), 1,5-2 (м, 8Н), 2-2,3 (м, ЗН), 2,3-2,5 (м, 1Н), 3,6-3,8 (м, 1Н), 3,8-4 (м, ЗН), 4,4-4,7 (м, 4Н), 7,5-7,7 (д, 2Н), 7,7-7,9 (д, 2Н). 1305-ЯМР (75МГц, 020) 5: 167,2, 168,2, 169,3, 174,6 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 17 нОоОоС-СНно-(Ме)(А)Спа-Рго-Рар () Вос-(МеХА)Спа-Рго-Рац(2)
К раствору 0,8г (1,67ммоля) Вос-(Ме)(К)СНа-Рго-О5и (см. раздел: получение исходньїх соединений) в
Змл ДМФА добавляют раствор 0,562г (1,85ммоля) Н-Раб(2) (см. раздел: получение исходньїх соединений) в Змл ДМФА. Добавлением Н-метилморфолина в полученном растворе устанавливают рн 8-9, после чего раствор перемешивают 2 дня при комнатной температуре. Раствор вьіливают в воду и полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом (З3х25мл). Органический раствор промьявают 1М раствором КНБО», 1095-ньІмМ раствором Мансо», водой и рассолом и сушат (Маг5054). Испарением растворителя получают 0,65г (6090) заглавного соединения в виде желтовато-белого порошка. (1) Ме-(А)Спа-Рго-Рац(27)
Раствор 0,6г (0,92ммоля) Вос-(Ме)(А)Спа-Рго-Раб(7) в 5ббОмл ЕЮН насьшщают НСІ при 0"С и затем хранят в холодильнике примерно сутки. Полученньй раствор испаряют досуха, остаток растворяют в растворе МагСОз и зкстрагируют зтилацетатом (Зх25мл). Зкстракт промьівают рассолом и после испарения получают 0,4г (79 95) целевого соединения в виде белого пушистого порошка.
ІН-ЯМР (СОСІз ЗООМГЦ) 5 : 0,8-1 (м, 2Н), 1,1-1,4 (м, 5Н), 1,4-1,55 (м, 1Н), 1,6-1,9 (м, ТОН), 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,05-2,2 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,4-2,5 (м, 1Н), 3,28 (дд, 1Н), 3,41 (к, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 4,42 (м, 2Н), 4,61 (д, 1Н)У, 5,2 (с, 2Н), 7,2-7,45 (м, 7Н), 7,72 (т, 1Н), 7,79 (д, 2Н). (І) ВпООсС-СНно-(Ме)хА)Спа-Рго-Раб(27)
Смесь 0,4г (0,73ммоля) Ме-(А)Спа-Рго-Раб(2), 0,17г ВпООС-СНе-Вг и 0,2г (2з3кв.) К»СОз (измельчен в ступке) в їІ5мл СНзСМ перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь испаряют, добавляют зтилацетат и смесь промьшвают водой и рассолом, сушат (Маг25О4) и испаряют.
Сьрой продукт подвергают колоночной хроматографии (СН2СІ--МеонН, 10:1) с получением 0,39г (7795) светло-желтого очень вязкого масла.
НООС-СНег-(Ме)(А)Спа-Рго-Рар
К раствору 0,39г (0,5бммоля) ВпООС-СНо-(Ме)(А)Спа-Рго-Рабц(7) в ЗОмл ЕН добавляют 0,1г 1095 Ра-
С и смесь гидрируют при атмосферном давлении. Раствор фильтруют и испаряют, после чего сушкой вьімораживанием полученного сиропообразного продукта получают 0,25г (9595) целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОзОБ) 65 : 0,85-1,1 (м, 2Н), 1,1-1,4 (м, 6Н), 1,5-1,85 (м, 9Н), 1,9-2,05 (м, ЗН), 2,05-2,15 (м, 1Н), 2,15-2,3 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 3,32 (д, 1Н), 3,55-3,75 (м, 2Н), 3,95-4 1 (м, 2Н), 4,35-4,5 (м, ЗН), 7,55 (д, 2Н), 7,72 (д, 2Н).
130-ЯМР (75МГц, СОзО0) 6 : 168,4, 171,5, 174,7, 175,1 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 18 ноОС-Сно-СНо-(А)(Спа-Рго-Раь х 2НСЇІ () ВпООС-СнНо-СНе-(В)Спа-Рго-Рац(2)
Смесь 149мг (0,28ммоля) НУ«К)Спа-Рго-Рац(7) (см. Пример 15) и ббмг (0,4 ммоля) бензилакрилата в 1,5мл зтанола вьідерживают 3бч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента зтилацетата и получением 124мг (64905) целевого продукта. (1) НООС-СНо-Сне-(А)Спа-Рго-Раь х 2НСЇІ
Раствор 124мг (018ммоля). ВпООС-СНг-СНео-(В)Спа-Рго-Рар(7) в ї7Омл зтанола гидрируют 1ч в присутствиий 55мг 1095 Ра-С. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель испаряют в вакууме.
Остаток растворяют в соляной кислоте и сушкой вьімораживанием образовавшегося раствора получают 87мг (7995) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (З00МГЦ, 020) 5 : 1-2(м, 1З3Н), 2-22 (м, ЗН), 2,2-2,4 (м, 1Н), 2,7-2,8 (т, 2Н), 3,2-3,3 (м, 1Н), 3,3- 3,А(м, 1Н), 3,5-3,7 (м, 1Н), 3,7-3,9 (м, 1Н), 4,3-4,6 (м, 4Н), 7,4-7,6 (м, 2Н), 7,7-7,8 (м, 2Н).
ІЗ30-ЯМР (75МГц, 020) 6 : 167, 168,3 и 174,6 (углеродьї амидиногруппь! и карбонила. Два углерода перекрьваются).
ПРИМЕР 19 нОоОС-Сно-СнНо-(Мехк)Спа-Рго-Раб х 2НСЇІ () ВпООС-СнНо-СНг-(Ме)(АВ)Спа-Рго-Раб(2)
К раствору 274мг (0,5ммоля) Ме-(А)Спа-Рго-Раб(7) (см. Пример 17) в 5мл ЕЮН (9995) добавляют 97,3мг (0,бммоля) бензилакрилата и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 72ч вносят дополнительное количество (16,2мг, 0,1ммоля) бензилакрилата и перемешивание продолжают 24ч. Растворитель испаряют, остаток подвергают колоночной хроматографии (СНеогСІ-Меон (МНз- насьіщен), 95:5) и получают 198мг (5695) заглавного соединения. 1ІН-ЯМР (500 МГц, СОСІ»з) 5 : 0,8-2 (несколько м, 16Н), 2,14 (с, ЗН), 2,24-2,33 (м, 2Н), 2,38-2,46 (м, 1Н), 2,67 (т, 2Н), 3,32-3,4 (м, 2Н), 3,71 (м, 1Н), 4,36-4,44 (м, 2Н), 4,58 (м, 1Н), 5,03 (кажущийся с, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 7.,25-7,37 (м, 1ОН), 7,43 (д, 2Н), 7,64 (т, 1Н (МН)), 7,81 (д, 2Н). 130-ЯМР (125МГц, СОСІз) 6: 164,7, 167,9, 171,7, 172,3 и 172,6 (углеродьі амидиногруппь! и карбонила). (1) НООС-СНо-СНо-(Ме)(АК)Спа-Рго-Раб х 2НСЇІ
К раствору 198мг (0,27ммоля) ВпООС-СНо-СНо-(МехК)Спа-Рго-Раб(7) в 1їО0мл ЕЮН и їмл 1М НС добавляют боОмг 595 Ра-С (содержит 5095 масс, водьї) и смесь гидрируют 4ч при атмосферном давлениий.
Катализатор отфильтровьівают и растворитель испаряют. Оставшееся масло растворяют в воде и сушкой вьімораживанием с количественньїм вьїходом получают заглавное соединение. 1ІН-ЯМР (500МГЦ, 020) 5 : 1,08-1,2 (м, 2Н), 1,2-1,42 (м, АН), 1,68-1,91 (м, 5Н), 1,93-2,08 (м, 2Н), 2,09-2,26 (м, ЗН), 2,48 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,03 (с, ЗН), 3,6 (кажущийся ш.с, 2Н), 3,82 (м. 1Н), 3,98 (м, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,61 (ш.с, 2Н), 4,64 (м, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н).
ІЗО-ЯМР (75МГц, 020) 5 : 167,2, 167,8, 174,5 (углеродьь амидиногруппьі и карбонила. Два пика, вероятно, перекрьіваются).
ПРИМЕР 20
НООС-СН»-(В или 5)СН(СООН)-(Р)Спа-Рго-Рабр/а х 2НСЇІ () ВпОоОсС-СнНо-(8,5)СН(СООВп)-(А)Спа-Рго-Раб()
Смесь 0,5г (0,94ммоля) Н-(В)СПпа-Рго-Раб(2) (см. Пример 15) и 0,28г (0,94ммоля) дибензилмалеата в 20мл зтанола вьідерживают 5 дней при комнатной температуре. Испарением растворителя и последующей колоночной хроматогарфией с применением в качестве злюента СНоСі--МеОН получают 0,15г (1995) диастереомерной смеси. 1ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6: 0,7-2,1 (м, 17Н), 2,3-2,4 (м, 1Н), 2,5-2,8 (м, 2Н), 3,2-3,7 (м, АН), 4,46 (д, 1Н), 4,65 (ш.д, 1Н), 4,81 (д, 1Н), 4,9-5,1 (м, ЗН), 5,2 (с, 2Н), 7,1-7,4 (м, 2Н), 7,4-7,5 (м, 2Н), 7,6-7,8 (м, ЗН). (І) НООС-СН»-(А или 5)СН(СООН)-(А)СНа-Рго-Раб/а х 2НСЇІ
Смесь 0,15г (018ммоля) ВпООС-СНо-(8,5)СН(СООВп)-(А)Спа-Рго-Рац(7) растворяют в 5мл зтанола и гидрируют 1ч в присутствиий 5956 Ріа-С при атмосферном давлении с образованием НООС-СН»о- (А,)СН(СООН)-(В)Спа-Рго-Раб. Смесь двух диастереомеров разделяют ОФЖХ с применением в качестве злюента СНзСМ-0,1М МНАОАс (15:85) с последующей сушкой вьмораживаниєм из НС. Данньй диастереомер злюируется с колонки первьїм. Вьїход 19мг (1895).
ІН-ЯМР (500МГЦ, 020, смесь двух ротамеров) основной ротамер 65 : 1-2 (м, 15Н), 2,15 (м, 2Н), 2,44 (м, 1Н), З (ш.д, 1Н), 3,05 (ш.д, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,97 (ш.с, 1Н), 4,5-4,7 (м, ЗН), 7,62 (д, 2Н), 7,87 (д. 2Н). 130-ЯМР (75МГц, 020) 5: 167,2, 168,3, 173,8, 174,6 и 178,2 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 21
НООС-СН»-(А или 5)СН(СООН)-(А)Спа-Рго-Рар/ь х 2НСЇІ
Заглавное соединение получено по методике, приведенной в Примере 20 для синтеза НООС-СНе- (А,5)СН(СООН)-(А)Спа-Рар. Данньій диастереомер злюируется с колонки после первого диастереомера.
Вьход 19мг (1895).
ІН-ЯМР (500МГц, 020, смесь двух ротамеров) основной ротамер 65: 1-2 (м, 14Н), 2,15-2,25 (м, ЗН), 2,44 (м, 1Н), 3,11 (ш.д, 1Н), 3,19 (ш.д, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 4,03 (ш.с, 1Н), 4,5-4,7 (м, ЗН), 7,56 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н).
Разрешаемньге сигнальі, создаваемье меньшим ротамером, появляются при 5: 7,66 (д) и 7,91 (д). 130-ЯМР (75МГц, 020) 6 : 167,3, 168,5 и 174,7 (углеродьї амидиногруппь! и карбонила. Два углерода, вероятно, перекрьіваются).
ПРИМЕР 22 нОоОС-Сно-МН-СО-СНе-(В)Спа-Рго-Раб х 2НСЇІ () ВпоОсС-Сно-МН-СО-СНе-(А)Спа-Рго-Раб(2)
В бмл ацетонитрила смешивают 0,246г (04бммоля) Н-(Р)Спа-Рго-Раб(2) (см. Пример 15), 0,14г (1,0їммоля) КгСОз и 0,145г (0,50бммоля) ВпООС-СНо-МН-СО-СНо-Вг (см. раздел: получение исходньх соединений). Смесь перемешивают 2ч 30 минут при 50"С, растворитель испаряют и остаток распределяют между водой и зтилацетатом. Слои разделяют и водньй слой зкстрагируют еще раз зтилацетатом.
Обьединенньй органический слой сушат (Маг25О4), и испарением получают масло. Очисткой сьрого продукта колоночной хроматографией с применением ступенчатого градиента СНосСІ--МеонН (97:3, 95:5, 92,5:7,5) получают 0,277г (67905) заглавного соединения. 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6 : 25, 26, 26,2, 26,4, 26,7, 32,4, 34,2, 34,4, 40,8, 42,9, 46,7, 50,5, 58,4, 60,2, 67, 67,2, 127,5, 127,8, 128,2, 128,4, 128,5, 128,6, 134,1, 135,2, 137, 142,6, 164,7, 168,9, 169,3, 170,4, 172,2, 175. (1) НООС-СНо-МН-СО-СнНе-(А)Спа-Рго-Раб х 2НСЇІ
ВпООб-Сно-МН-СО-СНео-(А)Спа-Рго-Раб(7) (0,089г, 0,12ммоля) смешивают с ЗОмг 595 Ра и растворяют в 1Омл уксусной кислоть!. Затем смесь гидрируют полтора часа при атмосферном давлениий.
Удалением катализатора фильтрованием через гайфло и сушкой вьиімораживанием из їмл 1н. соляной кислотьї! получают 0,058г (8295) целевого продукта. 1ТІН-НМР (З00МГЦц, 020) 5 : 0,9-2,2 (м, 16Н), 2,25-2,47 (м, 1Н), 3,55 -3,7 (м, 1Н), 3,7-4,1 (м, 5Н), 4,42 (т, 1Н), 4,48-4,6 (м, ЗН), 7,51 (д, 2Н), 7,77 (д, 2Н). 130-ЯМР (75МГц, 020) 5: 166,8, 167,1, 168,2, 173,6 и 174,6 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 23
ЕЮОС-СНо-СнНе-СНо-(А)Спа-Рго-Рар х НОАс () ЕООС-СнНа:СнН-СНо-(В)Спа-Рго-Рабц(2)
Смесь 275мг (0,5їммоля) Н-(А)Спа-Рго-Рар(2) (см. Пример 15), К»бОз (141мг, 1,02ммоля) и
ВІСнНгснН-СнНСООї (108мг, 0,5бммоля) в їб0мл СНзСМ вьідерживают 20ч при 20"С. После испарения растворителя остаток растворяют в 5мл ЕОАс и 2мл водь. Органический слой отделяют, сушат (Ма?250О»4) и после концентрирования получают 387мг масла, очисткой которого колоночной хроматографией с применением в качестве злюента ЕОАс-гептана (1:4) получают 252мг (7795) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІ»з) 6 : 0,8-1,05 (м, 2Н), 1,1-1,45 (м, ЗН), 1,3 (т, ЗН), 1,5-1,9 (м, 8Н), 1,95-2,05 (м, 1Н), 2,1-2,15 (м, 1Н), 2,45-2,55 (м, 1Н), З и 3,15 (два д, 2Н), 3,35-3,45 (м, 2Н), 3,55-3,65 (м, 1Н), 4,15 (к, 2Н), 4,6-4,7 (м, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 5,85 (д, 1Н), 6,75 (дт, 1Н), 5,3-5,4 (м, 4Н), 7,45 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н).
І30-ЯМР (75МГц, СОСІв) 6: 165,7, 171,2 и 175,7 (углеродьї амидиногруппь! и карбонила. Два пика, вероятно, перекрьіваются). (І) ЕФОС-Сно-Сно-СнНег-(А)Спа-Рго-Рар х НОАс
Раствор 250мг (0,3в8ммоля) ЕБОССН-СНОСНо-(А)Спа-Рго-Рац(7) в зтаноле гидрируют 2ч в присутствий 595 Ра-С. Удалением катализатора фильтрованием и испарением растворителя в вакууме с последующей очисткой ОФЖУХ с применением в качестве злюента СНзСп-0,1М МНаОАс получают 70г (3695) целевого продукта. 1ІН-ЯМР (500МГЦц, СОзОБ) 5 : 0,9-1,05 (м, 2Н), 1,15-1,55 (м, 5Н), 1,25 (т, ЗН), 1,6-1,85 (м, 7Н), 1,95-2,6 (м, 8Н), 3,55-3,65 (м, 2Н), 3,8 (м, 1Н), 41 (к, 2Н), 4,45 (ми д, 2Н), 4,55 (д, 1Н), 7,55 и 7,75 (два д, АН). 130-ЯМР (75МГц, СОзО0) 5: 168,3, 173,2, 174,6 и 174,9 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 24
Рн(4-СООН)-505(8)Спа-Рго-Раб х НОСІ () РН(А-СООН)-505-(А)Спа-Рго-Рац(7)
К раствору 156мг (0,29ммоля) Н-(В)СПпа-Рго-Раб(2) (см.Пример 15) и 59мг (0,5в8ммоля) тризтиламина в 4мл хлористого метилена при температуре бани со льдом добавляют б4мг (0,32ммоля) 4- хлорсульфонилбензойную кислоту. Смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температурь и спустя 24 часа ее промьівают водой и сушат (Маг5054). Удалением растворителя в вакууме и последующей очисткой остатка в качестве колоночной хроматографией с применением злюентов смесей зтилацетат- метанол (9:1) и затем хлористьйй метилен-метанол (3:1) получают 82мг (3995) целевого продукта. (І) РН(А-СООН)-502-(Н)СНа-Рго-Раб х НОСІ
Рн(4-СООН)-505-(В)СПпа-Рго-Раб(7) (8Омг, 0,11ммоля) гидрируют в ЕЮН над 595 Ра-С. Катализатор отфильтровьвают, растворитель успаряют, сьрой продукт очищают ОФЖУХ с применением в качестве злюента СНзСМ-0,1М МНаОАс (1:4) и затем превращают в дигидрохлорид сушкой вьиімораживанием из НСІ с получением 21мг (29905) целевого продукта.
І!Н-ЯМР (ЗО0МГц, СОзОО, смесь двух ротамеров) 6 : 0,45-1,82 (м, 1З3Н), 1,9-2,3 (м, 4Н), 2,95-4,16 (несколько м, всего ЗН), 4,35-4,68 (м, ЗН), 7,54 (д, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 7,8 (д, 1Н), 7,9-8 (м, 2Н), 8,05-8,22 (м, 2Н). 130-ЯМР (75МГц, СОзО0) 5: 168,4, 173,4, 173,9 и 174,2 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
МС: т/2 564 (МУ -- 1).
ПРИМЕР 25
Н-«вА)СНа-Ріс-Раб х 2НСЇІ (1) Вос-«К)Спа-Ріс-Раб(7)
К смеси 7,11 (18,бммоля) Вос-(Н)Спа-Ріс-ОН (см. раздел: получениє исходньїх соединений), 9,07 (74 2ммоля) ДМЛП и 5,26 (18,6ммоля) Н-Рабд(7) (см. раздел: получениє исходньїх соединений) в 200мл
ДМФА добавляют при -157С 3,57г (18,6бммоля) ЗДК и смесь оставляют нагреваться в течение примерно суток до 20"С. После удаления растворителя в вакууме добавляют толуол и воду. Органическую фазу промьвают водой, 1М КНБО», 1095 МажСбОз и рассолом. Сушкой (Мд5О»м) и испарением растворителя в вакууме получают 13,63г остатка, которьій подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве злюента смеси зтилацетат-толуол (2:11) и получением 9,5г (7995) заглавного соединения.
ІН -НМЕР (З300МГЦу, СОСІз) 6 : 0,7-1 (м, 2Н), 1-22 (м, 25Н), 2,3-2,5 (м, 1Н) 2,9-3,1 (м, 1Н), 3,8 (д, 1Н), 4,3 (дд, 1Н), 4,4-4,6 (м, 2Н), 5,1 (с, 2Н), 5,1-5,3 (м, 2Н), 7,2-7,3 (м, 5Н), 7,35 (д, 2Н), 7,4-7,5 (м, 1Н), 7,75 (д, 1Н). 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6: 156,8, 164,6, 168,2, 170 и 173,4 (углеродь! амидиногруппь и карбонила). (1) НА(Е)Спа-Ріс-Раб(7)
Через раствор 9,5г (14,7ммоля) Вос-(А)СНа-Ріс-Рар в 100мл зтилацетата при комнатной температуре пробулькивают до насьіщения хлористьй водород. Спустя 10 минут добавляют 10905 -ньій раствор МагСОз, отделенную органическую фазу сушат (КагСбОз) и удалениєм растворителя в вакууме получают с количественньїм вніходом заглавное соединение.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОзОБ) 5 : 0,85-1,05 (м, 2Н), 1,15-1,9 (м, 16Н), 2,25-2,35 (м, 2Н), 3,2-3,3 (м, 1Н), 3,8-3,9 (д, 1Н), 3,9-4 (м, 1Н), 4,4-4,5 (два д, 2Н), 4,7 (ш.с, 5Н), 5,15 (с, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 7,25-7,45 (м, 7Н), 7,85 (д, 2Н). (1) НА(Е)Спа-Ріс-Раб х 2НСЇІ
В смеси 5мл зтанола и 0,45мл 1М соляной кислоть! растворяют 55мг (0,1ммоля) Н-(А)Спа-Ріс-Раб(2) и гидрируют 1,54 в присутстий 1Змг Ра-С. Удалением катализатора, фильтрованием и испарением растворителя в вакууме получают остаток, которьій подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента 0,1М МНаАОАсС-СНзСМ. Затем очищенньй пептид превращают в его дигидрохлорид путем растворения в соляной кислоте с последующей сушкой вьімораживанием. Вьход заглавного соединения 17мг (35965).
ІН-ЯМР (З00МГЦц, 020, смесь 2 ротамеров, 1:1) 5 : 1-2 (м, 18Н), 2,33 (д, 1Н), 3,4-3,5 (м, 1Н), 3,8-3,9 (м, 1Н), 4,4-4,8 (м, ЗН), 5,15-5,25 (м, 1Н), 7,5-7,7 (м, 2Н), 7,8-8 (м, 2Н).
Разрешаемьсе сигналь! меньшего ротамера появляются при 5 : 0,5-0,7 (м) и 3-31 (м). 130-ЯМР (75МГц, 020) 5: 167,3, 171,6 и 173,6 (углеродь! амидиногруппь и карбонила).
Разрешаемьсе сигналь! меньшего ротамера появляются при: 170,6 и 172 4.
ПРИМЕР 26 нНОоОС-СНе-(А)Спа-Ріс-Раб х 2НСЇІ () ВпООС-СНо-(В)Спа-Ріс-Раб(2)
Смесь 742мг (1,35ммоля) Н-(В)Спа-Ріс-Рац(2) (см. Пример 25), 230мл (1,45ммоля) бензилбромацетата и 558 (4Аммоля КгСО»з в 4мл ацетонитрила обрабатьвают 40 минут ультразвуком при 40"С. Растворитель удаляют, остаток подвергают колоночной хроматографии и получают 720мг (7790) целевого продукта. 1ІН-ЯМР (500МГц, СОСІз) 6 : 0,8-1 (м, 2Н), 1,1-1,9 (м, 16Н), 2,1-2,4 (ш.с, 1 или 2Н), 2.4 (д, 2Н), З (м, 1Н), 3,25 (д, 1Н), 3,45 (д, 1Н), 3,55-3,65 (м, 1Н), 3,7 (м, 1Н), 4,35 (дд, 1Н), 5,55 (дд, 1Н), 4,8 (два д, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 5,3 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 12Н), 7,8 (д, 2Н). 130-ЯМР (125МГц, СОСІз) 5: 164,5, 167,9, 170,5, 173,4 и 175,5 (углеродьі амидиногруппь и карбонила). (1) НООС-СНе-(В)Спа-Ріс-Раб х 2НСЇІ
Раствор 509мг (0,73ммоля) ВпООС-СНе-(А)Спа-Ріс-Рац(7) в 25мл зтанола гидрируют 4ч в присутствий 259мг 1095 Ра-С. Удалениеєм катализатора фильтрованием и испарением растворителя в вакууме получают остаток, которьй растворяют в дистиллированной воде. Добавляют соляную кислоту и последующей сушкой вьиімораживанием получают 281мг (79 95) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (500МГЦ, 020, смесь ротамеров, 4:1) основной ротамер 5 : 1-2 (м, 18Н), 2,25-2,4 (м, 1Н), 3,4-3,5 (м, 1Н), 3,8-3,95 (м, ЗН), 4,55-4,65 (два д, 2Н), 5,15 (м, 1Н), 7,55-7,75 (м, 2Н), 7,8-8 (м, 2Н). 130-ЯМР (125МГц, 020) 6 : 167,3 169,9, 170,3 м 173,5 (углеродь! гуанидиногруппь и карбонила).
Разрешаемьсе сигналь! меньшего ротамера появляются при б: 169,2 и 172.
ПРИМЕР 27
НООС-СН»-(В или 5)СН(СООН)-(А)Спа-Ріс-Рабр/а х 2НСЇІ () ВпООСб-Сно-(А,5)СН(СООВп)-(А)Спа-Ріс-Рац(7)
Смесь 592мг (1,1ммоля) Н-(2)Спа-Ріс-Рац(7) (см. Пример 15), и 332мг (1,1ммоля) дибензилмалеата в 1Тмл зтанола вьідерживают 1 неделю при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток подвергают колоночной хроматографии с примерением в качестве злюента смеси метанол- хлористьїйй метилен и получают 275мг (3095) диастереомерной смеси. (І) НООС-СН»-(А или 5)СН(СООН)-(А)Спа-Ріс-Раб/а х 2НСЇІ
Раствор 275мг ВпООС-СнНе-(Н,5)-СН(СООВп)-(А)Спа-Ріс-Раб(7) в 20мл 9595-го зтанола гидрируют 18 часов в присутствиий 75мг 1095 Ра-С. Смесь фильтруют через гайфло и растворитель удаляют в вакууме.
Добавлением водьі с последующей сушкой вьімораживанием получают 166бмг НООС-СНо-(8,5)СН(СООН)І- (!/)Спа-Ріс-Рар. Смесь двух диастереомеров разделяют ОФЖХ с применениеєм СНзСІМ-0,1М МНАаОАс (1:4) с последующей сушкой вьіммораживанием из НСІ. Данньй диастереомер злюируется с колонки первьм.
Вьход Умг.
ІН-ЯМР (З00МГЦ, 020, смесь ротамеров) 6 : 1-2 (м, 18Н), 2,25-2,4 (м, 1Н), 3-3,2 (м, 2Н), 3,4 (т, 1Н), 3,8 (д, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 4,5-4,7 (м, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,9 (д, 2Н).
Разрешаемьсе сигналь! меньшего ротамера появляются приб :4 (т) и 7,7 (д).
ПРИМЕР 28
НООС-СН»-(В или 5)СН(СООН)-(А)Спа-Ріс-Рар/ь х 2НСЇІ
Заглавное соединение получено по методике, приведенной в Примере 27 для синтеза НООС-СнНе- (А, )СН(СООН)-(В)Спа-Ріс-Рар. Данньй диастереомер озлюируеєтся с колонки вслед за первьм диастереомером.
ІН-ЯМР (500МГЦ, 020, смесь ротамеров) 5 : 1-2 (м, 18Н), 2,25-2,4 (м, 1Н), 3-32 (м, 2Н), 3,5 (т, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 4,5-4,7 (м, ЗН), 5,15 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,8 (д, 2Н).
Разрешаемьсе сигналь! меньшего ротамера появляются при 6: 4,35 (с), 7,65 (д), 7,9 (д).
ПРИМЕР 29 нОоОоС-Сно-СНег-(В)Спа-Ріс-Рабр х 2НСЇІ () ВпООС-Сно-СНе-(В)Спа-Ріс-Рац(2)
Смесь 851мг (1,55ммоля) Н-(А)Спа-Ріс-Рац(72) (см. Пример 25) и 269мг (1,71ммоля) бензилакрилата в 5мл зтанола вьідерживают 40ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента смеси хлористьій метилен- метанол и получают 812мг (7495) целевого продукта.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 : 0,8-1 (м, 2Н), 1,1-1,9 (м, 16Н), 2,3-2,5 (м, ЗН), 2,6-2,8 (м, 2Н), З (м, 1Н), 3,5 (м, 1Н), 3,6-3,7 (м, 1Н), 4,3 (дд, 1Н), 4,6 (дд, 1Н), 4,95-5,05 (два д, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 5,3 (м, 1Н), 6,5-6,9 (ш.с, 1Н), 7-71 (м, 1Н), 7,2-7,5 (м, 12Н), 7,75-7,85 (д, 2Н), 9,3-9,7 (ш.с, 1Н).
(1) НООС-СнНо-СнНа(А)Спа-Ріс-Раб х 2НСЇІ
Раствор 780мг (1,їммоля) ВпООС-СНе-СНег-(К)Спа-Ріс-Рар(7) в 25мл зтанола гидрируют 4ч в присутствии ЗОбмг Ра-С (1595). Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель испаряют в вакууме.
Остаток растворяют в соляной кислоте и сушкой вьиімораживанием полученного раствора получают 481мг (7895) заглавного соединения. 1ІН-ЯМР (500МГЦ, 020) 5 : 0,95-1,1 (м, 2Н), 1,15-1,9 (м, 16Н), 2,2-2,3 (м, 1Н), 2,7 -2,8 (т, 2Н), 3,2-3,3 (м,
ЗН), 3,4-3,5 (м, 1Н), 3,75-3,85 (м, 1Н), 4,4-4,6 (м, ЗН), 5,15 (м, 1Н), 7,5-7,6 (м, 2Н), 7,8-7,9 (м, 2Н), 8,6-8,7 (м, 1Н). 130-ЯМР (125МГц, СОзО0) 5 : 170,6, 175,9, 179,5 и 183,5 (углеродь! амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 30 нНОоОС-СО-(А)Спа-Ріс-Рар х НОАс () ЕІ0ОС-СО-(В)Спа-Ріс-Раб(7)
К смеси 0,42г (0,77ммоля) Н-(Н)Спа-Ріс-Раб(2) (см. Пример 25) и 0,21г (1,5ммоля) К»СОз в 10мл СНзЗСМ добавляют при комнатной температуре 0,12г зтилоксалилхлорида. Спустя 2 часа вносят дополнительное количество (0,07г, О0,5ммоля) зтилоксалилхлорида и смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в СНоСі» и промьвают водой.
Испарением и колоночной хроматографией (толуол-зтилацетат (1:2), затем СНоСіІ»-метанол) 0,21г (4295) целевого продукта. (1) НООС-СО-(А)Спа-Ріс-Рац(2)
К раствору 0,21г (0,32ммоля). ЕООС-СО-(А)Спа-Ріс-Раб(7) в Змл ТГФ добавляют раствор 0,17г (4,2ммоля) ГІОН в Змл водьі. Смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре и затем переносят в смесь зтилацетат с водой. Фазьь разделяют и органическую фазу промьвают раствором
КНСО». Водную фазу подкисляют 0,5М НСІ (рн 1), зкстрагируют СНоСіІ» сушат над Ма»5О»4, испаряют и получают 8Омг целевого продукта. (1) НООС-СО-(А)Спа-Ріс-Рар х НОАс нНОоОС-СО-(А)Спа-Ріс-Раб(7) гидрируют в ЕІЮН в присутствий 595 Ра-С. Катализатор отфильтровьвают и растворитель испаряют. Очисткой остатка ОФЖХ получают заглавное соединение.
ІН-ЯМР (500МГЦц, ДМСО-ав) 6 : 0,8-1 (м, 2Н), 1,1-1,75 (м, 15Н),1,86-1,94 (м, 1Н), 2,13-2,2 (м, 1Н), 3,75- 3,81 (м, 1Н), 4,32, 4,44 (АВ, 2Н), 4,71-4,77 (м, 1Н), 4,98-5,02 (м, 1Н), 7,41 (д, 2Н), 7,75 (д, 2Н), 8,1-8,15 (м, 1Н), 8,22-8,27 (м, 1Н), 9,32 (широкий с), 9,9 (широкий с). Сигналь! одного из протонов частично зкранировань! сигналом растворителя.
МС: т/2- 486 (МУ -- 1).
ПРИМЕР 31 нНОоОС-Сно-СО(А)Спа-Ріс-Рац(2) мерос-сно-(Н)Спа-Ріс-Раб(2)
К о раствору 0,39г (0,72ммоля) Н-(В)Спа-Ріс-Раб(7) (см. Пример 25) и 0,9г (0,8ммоля) монометилмалоната в 40мл СНеоСі» добавляют 0,16г (0,бммоля) ДЦК и раствор перемешивают при комнатной температуре примерно сутки. Осадок ДЦМ отфильтровьшают, фильтрат промьвают 0,З3М
КНБЗО» и раствором КНСОз и сушат (Маг25О4). Испарением растворителя с последующей колоночной хроматографией с применением в качестве злюента смеси толуола с зтилацетатом (1:3) получают 0,27г (5895) целевого продукта. (1) меоОС-Сно-СО-(А)Спа-Ріс-Рар
В 10мл зтанола растворяют 9Омг (0,14ммоля) МЕООС-СНо-СО-(К)Спа-Ріс-Раб(2) и гидрируют 5 часов в присутствиий 595 Ра-С. Удалением катализатора фильтрованием и испарением растворителя получают 5Омг (7095) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (З00МГц, СОзОБ) 5 : 0,85-1,1 (м, 2Н), 1,1-1,9 (м, 16Н), 2,35-2,45 (м, 1Н), 3,2-3,4 (м, ЗН), 3,7 (с,
ЗН), 3,95-4,05 (м, 1Н), 4,4-4,55 (м, ЗН), 5,15-5,25 (м, 1Н), 7,4-7,55 (м, 2Н), 7,7-7,85 (м, 2Н). 130-ЯМР (75МГц, СОзО0) 6 : 168,2, 168,7, 170, 172,4, 174,6 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
МС: т/2 514 (МУ -- 1). (І) НООС-Сне-СО-(В)Спа-Ріс-Рар
К раствору 0,14г (0,27ммоля) МеООС-СНо-СО-(В)Спа-Ріс-Рар в Бмл метанола добавляют при комнатной температуре 2мл 0,5М МаонН. После перемешивания 5 часов добавляют воду и метанол удаляют в вакууме. Водную фазу сушат вьімораживаниеєм. Растворимье вещества зкстрагируют из нерастворимьїх неорганических солей абсолютньм зтанолом. Оставшееся после испарения зтанола твердое вещество суспендируют в воде и фильтрованием вьіделяют 7Омг (5295) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, ДМСО- ав) 6 : 0,8-1 (м, 2Н), 1-1,9 (м, 16Н), 2,15-2,3 (м, 1Н), 2,58, 2,86 (АВ, 2Н), 3,8-3,95 (м, 1Н), 4,2-4,5 (м, 2Н), 4,7-4,85 (м, 1Н), 4,95-5,05 (м, 1Н), 7,4 (д, 2Н), 7,77 (д, 2Н), 8,2-8,3 (м, 1Н), 9,3-9,4 (м, 1Н), 9,9 (широкий с, ЗН). Сигнал одного из протонов (3,21) частично зкранируется сигналом растворителя.
ІЗ3С-ЯМР (75МГц, ДМСОСО-4б) 6 : 165,8, 168,8, 169,9, 172,2 и 172,4 (углеродьї амидиногруппь! и карбонила).
МС: т/2 500 (МУ -- 1).
ПРИМЕР 32 меорос-Снь-СО-(А)Спа-Ріс-Рар
См. вьіше Пример 31 (ІІ).
ПРИМЕР 33
Нгч-СО-СНео-(К)Спа-Ріс-Рар () НагМ-СО-СНе-(А)Спа-Ріс-Рац(7)
Предпринятая попьїтка алкилирования 455мг (0,8З3ммоля) Н-(В)СПпа-Ріс-Раб(27). (см. Пример 25) 80мг (0,8бммоля) хлорацетамида в Змл ацетонитрила в присутствиий 395мг (2,86бммоля) карбоната калия с обработкой при 40"С ультразвуком, как оказалось, ведет к черезвьічайно замедленной реакции. Даже добавление 230мг (2,бммоля) бромида лития, видимо, не увеличиваєт скорость реакции. Однако, добавление йодида лития и ультразвуковая обработка с нагреванием приводит согласно ТСХ к небольшим количествам продукта. Обработка добавлением водь), зкстрагированием смесью зтилацетат-толуол, сушкой органической фазь (М95О4) и удалением растворителя в вакууме даєт остаток, которьй подвергают колоночной хроматографии с применениеєм в качестве злюента смеси Меон-СНосСі» и получают 118мг (2495) целевого продукта. (І) НагМ-СО-СНг-(А)Спа-Ріс-Рабр х 2НСЇІ
Раствор 118мг (0,2ммоля) Н2М-СО-СН»-(А)Спа-Ріс-Раб(7) в 1їОмл 9595-го зтанола гидрируют 2чЧ в присутствимй 14Змг 1095 Ра-С. Смесь разбавляют дистиллированной водой и соляной кислотой и фильтруют через гайфло. Сушка вьімораживанием дает 26бмг (2495) целевого продукта.
ІН-ЯМР (ЗООМГЦ, СОзОБ) б : 0,9-1,1 (м, 2Н), 1,1-1,9 (м, 16Н), 2,3 (д, 1Н), 3,4 (т, 1Н), 3,6 (АВ-система, 2Н), 3,8 (д, 2Н), 4,95 (т, 1Н), 4,5 (с, 2Н), 5,2 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,8 (д, 2Н).
ПРИМЕР 34
Вос-(Н)Спа-Ріс-Рар
Раствор 10мг (0,015ммоля) Вос-(В)Спа-Ріс-(см. Пример 25) в 5мл зтанола гидрируют 4ч в присутствий
З8мг 1095 Ра-С. Удалением катализатора фильтрованием и испарением растворителя в вакууме с последующим растворением остатка в воде и сушкой виімораживанием получают 7 бмг (9595) продукта.
ІН-ЯМР (ЗО0МГц, СОзОБ) : 0,9-1,1 (м, 2Н), 1,1-1,9 (м, 16Н), 2,4(д, 1Н), 3,25 (т, 1Н), 4 (д, 1Н), 4,5 (АВ- система, 2Н), 4,5-4,6 (м, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 7,45 (д, 2Н), 7,75 (д, 2Н).
ПРИМЕР 35
Ас-(В)Спа-Ріс-Раб х НОСІ (І) Ас-(А)Спа-Ріс-Раб(2)
К смеси 0,37г (0,6вммоля). Н-(А)Спа-Ріс-Раб(7) (см. Пример 25) и 0,19г (1,35ммоля) К»СОз в 10мл
СНіІСМ при комнатной температуре добавляют 0,06г (0,8ммоля) ацетилхлорида. После перемешивания 30 минут при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в СНеосСі» и промьшвают водой. Испарением и колоночной хроматографией с применением ступенчатого градиента
СНоСІ»-Меон (99,9:0,1, 99,8:0 2, 99,6:0,4, 99,2:0,8 и 98,4:1,6) получают 0,24г (6095) продукта. (1) Ас-(А)Спа-Ріс-Раь х НСІ
Ас-()Спа-Ріс-Раб(2 ) гидрируют над 595 Ра-С при атмосферном давлении. После фильтрования катализатора и испарения растворителя сьфрой продукт очищают ОФЖУХ с применением в качестве злюента СНзСМ-0,1М МНаОАс (35:65). Удалением растворителя и избьттка МНаОАс с последующей сушкой вьимораживанием из 1М НСІ получают заглавное соединение.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОзО0) 5 : 0,85-1,1 (м, 1Н), 1,15-2 (м, 19Н), 2,35-2,47 (м, 1Н), 3,2-3,33 (м, 1Н), 3,95- 4,05 (м, 1Н), 4,46-4,57 (АВХ, 2Н), 5,16-5,22 (м, 1Н), 7,51 (д, 2Н), 7,76 (д, 2Н), 8,23 (м, 1Н). Сигнал одного из протонов полностью зкранируется сигналом растворителя. 130-ЯМР (75МГц, СОзО0) 5: 168,3, 172,5, 173,8, 175,1 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
МС: т/2 456 (МУ -- 1).
ПРИМЕР 36
Ме-5052-(А)Спа-Ріс-Раь х НСІ () Ме-505-(В)Спа-РІіС-Раб(7)
Раствор 48мг (0,42ммоля) метансульфонилхлорида в 0,5мл хлористого метилена добавляют при 0"С к перемешиваемому раствору 209мг (0,382ммоля) Н-(А)СПпа-Ріс-Раб(72) (см. Прмиер 25) и 0/11мл (0,763ммоля) тризтиламина в Ббмл хлористого метилена. Реакционную смесь оставляют на ночь нагреваться до комнатной температурь. Промьванием водой с последующей сушкой (Ма»5О4) и испарением растворителя в вакууме получают остаток, которьій подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента смеси зтилацетат-метанол (95:5), и получают 159мг (6795) продукта. (1) Ме-502-(А)Спа-Ріс-Раб х НОСІ
Раствор 150мг (0,24ммоля) Ме-502-(А)Спа-Ріс-Раб(2) в 5мл 9595-го зтанола и 1мл водь! гидрируют 4чЧ в присутствий 595 Ра-С. Удалением катализатора фильтрованием, добавлением 0,2мл 1М соляной кислоть и испарением растворителя в вакууме получают остаток, которьій растворяют в 2мл водь), и сушкой вьимораживанием получают 116бмг (8695) целевого продукта.
ІН-ЯМР (500МГЦ, СОзО0) 6 : 0,9-1,1 (м, 2Н), 1,15-1,85 (м, 15Н), 1,9 (ш.д, 1Н), 2,3 (ш.д, 1Н), 2,85 (с, ЗН), 3,35 (дт, 1Н), 3,9 (ш.д, 1Н), 4,45 (АВ-система, 2Н), 4,5-4,55 (м, 1Н), 5,13 (дд, 1Н), 7,5 (д, 2Н), 7,75 (д, 2Н). 130-ЯМР (125МГц, 020) 6: 166,8, 173 и 174,6 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 37
Н-АА)Спа-(В,5)бетарРіс-Рар х 2НСЇІ (І) Вос-(В)Сна-(Н,5)бетарРіс-Рац(7)
К перемешиваеємому при -18"С раствору ї1г (2,6ммоля) Вос-(В)Спа-(А,5)бетаРіс-ОнН (см. раздел: получение исходньїх соединений), 1,28г (10,5ммоля) ДМАП, 0,74г (2,бммоля) Н-Раб(7) (см. раздел: получение исходньїх соединений) в 15мл ДМФА добавляют ЗДК. Реакционную смесь оставляют на ночь нагреваться до комнатной температурь! и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в
СНесСіІ» и органический слой последовательно промьувают 0,3М КН5ОО»Х, раствором КНСО»з и рассолом.
Сушкой (Маг»25О:4) и удалением растворителя получают остаток, которьій подвергают вьтеснительной хроматографии с применением смеси гептан-зтилацетат с 495 метанола в качестве злюента, и получают 0,74г (4495) целевого продукта. (І) НА(Р)Спа-(А,5)бетаРіс-Раб(2)
В насьщенном НС (г) зтилацетате растворяют 0,68г (1,05ммоля) Вос-(К)Спа-(К,5)бетаРіс-Рабц(7) и раствор перемешивают 1ч при комнатной температуре. После добавления водьі смесь подщелачивают
КСО». Водную фазу зкстрагируют зтилацетатом и органическую фазу промьівают водой и сушат (Ма»5О4).
Испарением получают 0,5г (87905) целевого продукта. (1) НА()Спа-(А,5)бетаріс-Раб х 2НСЇІ
В 7мл зтанола растворяют 6б5мг (0,19ммоля) Н-(А)СПпа-бета(Н,5)Ріс-Раб(7) и гидрируют 4 часа в присутствиий 595 Ра-С. Удалением катализатора фильтрованием, испарением растворителя и сушкой вьимораживанием из 1М НОСІ и водьї получают 41мг (7195) целевого продукта.
ІН-ЯМР (З0ОМГЦ, 020) 2 диастереомера (4:5) и ротамерьї) 6: 0,8-2,16 (м, ), 2,5-2,77 (м, ЗН), 3,13-3,43 (м,
ЗН), 3,68-3,94 (м, 1Н), 4,18-4,41 (м, 1Н), 4,41-4,52 (м, ЗН), 7,46-7,57 (м, 2Н), 7,72-7,83 (м, 2Н).
ПРИМЕР 38 нНОоОС-Снео-Сне-(А)Сна-(Н,5)бетаріс-Раб х 2НСЇІ () ВпоОсС-СнНо-СНе-(В)Спа-(В,5)бетаРіс-Рац(7)
В мл зтанола растворяют 0,21г (0,38ммоля) Н-(В)Спа-(Н,5)-бетаРіс-Раб(2) (см. Пример 37), добавляют 0,б8г (0,42ммоля) бензилакрилата и раствор перемешивают 5 дней. МИспарением и колоночной хроматографией с СН2гСІ»-МеонН (95:5) в качестве злюента получают 0,19г (7095) целевого продукта. (1) НООС-СНо-СНо-(А)Спа-(Н, 5)бетарРіс-Раб х 2НСЇІ
В лОмл озтанола растворяют 170мг (0,24ммоля) ВпООб-СНо-СНео-(К)Спа-(В,5)бетаРіс-Раб(7) и гидрируют 4 часа в присутствий 595 Ра-С. Удалением катализатора фильтрованием, испарением растворителя и сушкой вьімораживанием из 1М НСЇІ и водьі! получают 10Змг (7795) целевого продукта.
ІН-ЯМР (З0ОМГЦц, 020, смесь 2 диастереомеров (4:5) и ротамерьї) 6 : 0,92-2,03 (м, Н), 2,51-2,78 (м, 1Н), 3,21-3,52 (м, 1Н), 3,88-4,01 (м, 1Н), 4,07-4,3 (м, 2Н), 4,4-4,71 (м, 2Н), 7,59 (д, 2Н), 7,86 (д, 2Н). 136-ЯМР (300,13МГц, 020, смесь 2 диастереомеров (4:5) и ротамерь) 6 : 167, 168, 168,1, 175,9, 176, 176,3, 176,4 и 178,2 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 39 нОоОС-СНо-(А)Спа-Ма!-Раб х 2НСЇІ () Вос-(В)Спа-маІ-Рац(2)
К смеси 3,41г (8,2ммоля) Вос-(А)СНпа-МаІ-ОН (см. раздел: получение исходньїх соединений), 2,61г (9,2ммоля) Н-Рац(2) (см. раздел: получение исходньїх соединений) и 4,5г (36,хммоля) ДМАП в 5Омл ДМФА добавляют при -127С 1,77г (9,2ммоля) ЗДК. Реакционную смесь оставляют на ночь нагреваться до комнатной температурь и обрабатьвают разбавлением водой с последующим зкстрагированием толуолом, зфиром и зтилацетатом. Последующей сушкой (Мд5О4) обьединенньймх органических зкстрактов, удалением растворителя в вакууме и колоночной хроматографией с СНоСіІо-МеонН в качестве злюента получают 2,7 7г (4795) целевого продукта. (1) НА(Е)Спа-Ма!І-Раб(27)
Через раствор 2,77г (4,4ммоля) Вос-(2)Спа-МаІ-Рац(7) в 75мл зтилацетата пробулькивают хлористьй водород. Через 15 минут добавляют раствор карбоната натрия до рН 10 и водную фазу зкстрагируют зтилацетатом. Сушкой (карбонат калия) и удалением растворителя в вакууме получают 1,8г (7790) Н- (!)Спа-МУаІ-Рац(2). (1) ВпООС-Снь-(А)Спа-Ма!-Раб(2)
Смесь 326мг (0,6іммоля) Н-(В)Спа-МаІ-Раб(7), 105мл (0,67ммоля) бензилбромацетата и 252мг (1,83ммоля) карбоната калия в 2мл ацетонитрила 2,5ч обрабатьшвшают ультразвуком при 40"С. Для растворения продукта добавляют дополнительное количество ацетонитрила, затем смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией с применением в качестве злюента смеси метанол-хлористьй метилен. Кристаллизацией продукта из зтилацетата получают в итоге 124мг (3095) бесцветньїх кристаллов. (ІМ) НООС-СнНо-(В)Спа-Ма!-Раб х 2НСЇІ
ВпООСб-СНо-(В)Спа-МаІ-Раб(2) (124мг, 0,18ммоля) в 20мл зтанола гидрируют 2 часа в присутствий 25мМг 1095 Ра-С. После добавления 10мл ТГФ гидрирование продолжают 2 часа при 50"С. Смесь фильтруют через гайфло и фильтровальньй пирог промьшвают разбавленной соляной кислотой. Из обьединенньх фильтратов в вакууме удаляют органические растворители. Сушкой вьімораживанием оставшегося раствора получают 55мг (5095) целевого соединения. 1ТН-НМР (500МГЦц, 020) 65 : 0,75-1,4 (м, 12Н), 1,5-1,9 (м, 7Н), 2-2,15 (ш.с, 1Н), 3,45 (АВ-система, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 4,5 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н), 7,7 (с, 2Н), 8,9 (с, 1Н).
ПРИМЕР 40
НООС-СНео-СНг-(А)Спа-Ма!-Раб х 2НСЇІ () НА(!)Спа-(Н,5)Ма!І-Раб(7)
Заглавное соединение получено присоединением Вос-(Н)Спа-Маї-ОнН к Н-Рар(7/) по методике присоединения пивалоила, приведенную для Вос-(К)Спа-Ріс-ОМе (см. раздел, получение иИсходньх соединений). Происходит полная зпимеризация валика с образованием Вос-(В)Спа-(В,5)МаІ-Раб(2).
Удалением защитной Вос-группь! по методике, приведенной для Вос-МаІ-Рац(2) (см. Пример 39), получают заглавное соединение. (І) ВпООС-Сна-СнНе-(А)Спа-(В,5)МаІі-Рац(2)
Раствор 1,007г (1, 9ммоля) Н-(В)Спа-МаІ-Раб(7) и З08мг (1,9ммоля) бензилакрилата в Змл зтанола вьідерживают примерно сутки при 40"С. Растворитель удаляют в вакууме и очисткой остатка колоночной хроматографией с применением в качестве злюента смеси метанол-хлористьйй метилен (10:90) получают 1,086г (8295) заглавного соединения. (І) НООС-СНо-СНг-(А)Спа-УаІ-Рац(2) х 2НСЇІ
ВпОоОС-Сно-СНо-(В)Спа-(В,5)Ма!І-Раб(2) (1,086г, 1,6ммоля) в 25мл ТГФфФ и 14мл 0,5М соляной кислоть! гидрируют 2 часа в присутствиий 223мг 1095 Ра-С. Удалением катализатора фильтрованием через целит и испарением ТГФ в вакууме с последующей сушкой вьімораживанием оставшегося раствора получают остаток, примерно З0Омг которого подвергают ОФЖХ с применением в качестве злюента 25905 ацетонитрила в 0,1М аммонийацетатном буфере. Вьіделеньі две основнье фракции, из которьїх вторая содержит заглавное соединение. В виде дигидрохлорида вьіделено 67мг заглавного соединения.
ІН-ЯМР (500МГЦц, 020) 6 : 1-1,15 (м, 12Н), 1,2-1,4 (м, 7Н), 1,65-1,9 (м, 7Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 2,85 (т, 2Н), 3,15-3,2 (м, 1Н), 3,3-3,34 (м, 1Н), 4,15-4,2 (м, 1Н),4,25 (д, 1Н), 4,55-4,65 (АВ-система, 2Н), 7,5 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н). 130-ЯМР (75МГц, 020) 5; 167, 169,8, 173,96, и 174, 04 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 41
Н-(А)Нос-Аге-Раь х 2НСЇІ
(І) Вос-(А)Нос-Аге-Рац(2)
Получен по методике, приведенной для синтеза Вос-(НК)Спа-Ріс-Рабф(2) (см. Пример 25) с заменой Вос- (!я)Спа-гРіс-ОН на Вос-(А)Нос-Аге-ОН (см. раздел: получение исходньїх соединений). Сьрой продукт, подвергнутьй колоночной хроматографии (толуол-ЕгОАс, 1:6), дает 0,32г (3790) целевого продукта. (І) НА(А)Нос-Аге-Рац(2)
Заглавное соединение с вьходом 0,23г (8895) получено обработкой Вос-(А)Нос-Аге-Раб(7) по методике, приведенной в Примере 25 для получения Вос-(А)Спа-Ріс-Рац(2). (1) Н-(Р)Нос-Аге-Раб х 2НСЇІ
В Змл озтанола растворяют 20мг (0,037ммоля) Н-(А)Нос-Аге-Раб(7) и гидрируют 4 часа при атмосферном давлений в присутствиий 595 Ра-С. Удалением катализатора фильтрованием, испарением растворителя и сушкой вьімораживанием из 1М НСІ получают 11мг (6395) целевого продукта. 1ІН-ЯМР (300,13МГц, 020, Смесь двух ротамеров, 3:1) 5 : основной ротамер: 0,9-2,1 (м, 15Н), 2,4-2,6 (м, 1Н), 2,7-3 (м, 1Н), 4,1-4,3 (м, 1Н), 4,35-4,56 (м, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 5-5,11(м, 1Н), 7,62 (д, 2Н), 7,9 (д, 2Н). Сигнал одного из протонов полностью зкранирован Н-О-Ю-сигналом.
ПРИМЕР 42
НООС-Снео-СНег-(А)Нос-Аге-Раб х 2 ТФУК () ВпООС-СнНо-СНе-(В)Нос-Аге-Раб(2)
К раствору 0,2г (0,37ммоля) Н-(А)Нос-Аге-Рац(2), (см. Пример 41) в 2мл 9595-го зтанола добавляют при комнатной температуре 0,067г (0,41ммоля) бензилакрилата и реакционную смесь оставляют на 5 дней при той же температуре.
Растворитель удаляют в вакууме и очисткой остатка колоночной хроматографией (СНеСіІ»-Меон, 96:4) получают 0,16г (6295) целевого продукта. (1) НООС-СНо-СНо-(А)Нос-Аге-Рабр х 2 ТФУК
В 10мл зтанола растворяют 160мг (0,23ммоля) ВпПООС-СНо-СНо-(А)Нос-Аге-Рац(2) и гидрируют З часа при атмосферном давлениий в присутствиий 595 Ра на активированном угле. Удалением катализатора фильтрованием, испарением растворителями сушкой вьімораживанием из водьі и ТФУК получают 120мг (8795) целевого продукта.
ІН-ЯМР (300,13МГц, 020, 2 ротамера, 31) основной ротамер 6 : 0,9-1,9 (м, 13Н), 1,94-2,16 (м, 2Н), 2,38- 2,55 (м, 1Н), 2,7-2,97 (м, ЗН), 3,2-3,44 (м, 2Н), 4,16 (м, 1Н), 4,35-4,58 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 5-5,12 (м, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н). 130-ЯМР (300,13МГц, 020) 6: 167,3, 168,7, 172,5 и 176,6 (углеродь! амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 43 нОоОС-СНнео-(А,5)СН(СООН)-(А)Нос-Рго-Раь х 2НСЇІ (І) Вос-(ОНос-Рго-Рац(2)
Получен из Вос-(А)Нос-Рго-ОН (см ораздел: получение исходньїх соединений) по методике, приведенной в Примере 25 для синтеза Вос-(В)Спа-Ріс-Раб(7). Колоночной хроматографией с применением в качестве злюента зтилацетата получают 0,886г (5895) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: 0,7-0,95 (м, 2Н), 0,95-21 (м, 27Н (в нем же 1.2 (с, 9Н)), 2,1-2,4 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 1Н), 3,6 -3,95 (м, 1Н), 4-41 (м, 1Н), 4,2-4,45 (м, 2Н), 4,45-4,6 (д, 1Н), 5,15 (кажущийся ш.с, 2Н), 5,2-5,3 (д, 1Н)У, 7,1-7,4 (м, 7Н), 7,65 (м, 1Н), 7,7-7,9 (д, 2Н), 9,4 (ш.с, 1Н). 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6: 156,3, 164,6, 168,1, 171,4 и 172,4 (углеродьі! амидиногруппь! и карбонила). (1) НА(А)Нос-Рго-Рац(2)
К 0,82г (1,266бммоля) Вос-(А)Нос-Рго-Раб(2) добавляют при 0"С 40мл озтилацетата, насььщенного хлористьїм водородом, и температуру оставляют повьішаться до комнатной . Спустя 1,5 часа реакция еще не завершена, позтому через реакционную смесь 5 минут пробулькивают хлористьій водород.
Растворитель испаряют, добавляют зтилацетат и насьшщенньй раствор карбоната натрия и фазь разделяют. Органическую фазу промьвают рассолом, сушат (Маг25О4) и испарением растворителя в вакууме получают заглавное соединение с почти количественнь/м вьіходом.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6 : 0,75-0,95 (м, 2Н), 0,95-2,4 (м, 17Н), 3,3-3,55 (м, 2Н), 3,55-3,7 (м, 1Н), 4,25- 4,45 (м, 2Н), 4,5-4,6 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 7,15-7,35 (м, 5Н), 7,25-7,45 (м, 2Н), 7,6-7,7 (м, 1Н), 7,7-7,85 (д, 2Н). 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6: 164,5, 167,8, 171,4 и 175,3 (углеродь! амидиногруппь и карбонила). (1) ВпООС-СнНг-(А,5)СН(СООВп)-(А)Нос-Рго-Раб(2)
К 0,15г (0,5ммоля) бензилакрилата в 1,5мл ЕН добавляют 0,273г (0,498ммоля) Н-(А)Нос-Рго-Раб(7) и смесь перемешивают 10 дней при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента зтилацетата и получают 0,103г (2595) ВпПООС-СнНг-(К,5)СН(СООВп)-(А)Нос-Рго-Раб(2). 1ІН-НМР (З00МГЦ, СОСІз) 6: 0,75-2,05 (м, 18Н), 2,3-2,45 (м, 1Н), 2,45-2,8 (м, ЗН), 3,15-3,45 (м, ЗН), 3,5- 3,65 (м, 1Н), 4,3-4,5 (м, 2Н), 4,55-4,7 (м, 1Н), 4,8 (с, 1Н), 4,9-5,1 (м, ЗН), 5,2 (с, 2Н), 7,1-7,2 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 13Н), 7,4-7,45 (д, 2Н), 7,6-7,8 (м, ЗН). (ІМ) НООС-СНо-(8,5)СН(СООН)-(А)Нос-Рго-Раб х 2НСЇІ
Раствор 10Змг (0,122ммоля) ВпООС-СНео-(8,5)СН(СООВп)-(А)Нос-Рго-Раб(72) в 4мл 99,595-го зтанола и 0О,Змл хлороформа гидрируют 2ч в присутствий 111мг 595 Ра-С. Удалением катализатора фильтрованием и испарением растворителя с последующим растворением в воде и сушкой виімораживанием обнаружена неполнота гидрирования.
Гидрирование продолжают 5 часов в присутствий зтанола, 1Тн. НСІ и 595 Ра-С.
Удалением катализатора фильтрованием и испарением растворителя с последующим растворением в воде и сушкой вьиімораживанием получают заглавное соединение.
ІН-ЯМР (500МГц, СОзОб), смесь двух диастереомеров) 6 : 0,8-1 (м, 2Н), 1,1-1,4 (м, 6Н), 1,6-1,8 (м, 5Н), 1,9-2,15 (м, 5Н), 2,25-2,35 (м, 1Н), 2,9-3,2 (м, 2Н), 3,5-3,65 (м, 1Н), 3,7-3,9 (2м, всего 1Н), 4,15-4,4 (2м, всего 1Н), 4,4-4,6 (м, 4Н), 7,5-7,6 (м, 2Н, 7,7-7,85 (м, 2Н).
ІЗ0-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6: 167,9, 168,2, 172,8, 173,6, 174,3 и 174,4 (углеродьії амидиногруппь! и карбонила. Сигналь от двух диастереомеров частично перекрьіваются).
ПРИМЕР 44
НООС-СНе-(А)Нос-Ріс-Раб х 2НСЇІ (1) Вос-(Е)Нос-Ріс-Рац(7)
Получен из Вос-(А)Нос-Ріс-ОН (см. раздел: получение исходньїх соединений) и Н-Рац(2) (см. раздел: получение исходньїх соединений) по методике, приведенной для синтеза Вос-(К)СНа-Ріс-Раб(7) (см.
Пример 25). Колоночной хроматографией с применением в качестве злюента зтилацетата получают 1,3г (7895) заглавного соединения.
ІТН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6 : 0,75-0,95 (м, 2Н), 0,95-2 (м, ЗІН (в нем же 1,3 (с, 9Н)), 2,4-2,5 (м, 1Н), 3-3,1 (м, 1Н), 3,8 (м, 1Н), 4,2-4,45 (м, 2Н), 4,45-4,55 (м, 2Н), 5,15 (кажущийся ш.с, ЗН), 5,25-5,3 (м, 1Н), 7 (ш.с, 1Н), 7,15-7,5 (м, 7Н), 7,7-7,85 (д, 2Н), 9,45 (ш.с, 1Н). 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6: 156,6, 164,7, 168,1, 170 и 173 (углеродьі амидиногруппь! и карбонила). (1) НА(А)Нос-Ріс-Раб(2)
К 1,3г (1,96ммоля) Вос-(А)Нос-Ріс-Рар(7) добавляют при 0"С 100мл насьшщенного хлористьм водородом зтилацетата. Температуру оставляют повьішаться до комнатной. Спустя 40 минут растворитель испаряют, добавляют озтилацетат и насьшщенньй раствор карбоната натрия и фазь разделяют.
Органическую фазу промьівают рассолом, сушат (Ма»5О4) и испарением растворителя в вакууме получают 0,85г (77,59) целевого продукта.
ІН-НМР (З00МГЦц, СОСІз) 6 : 0,75-0,95 (м, 2Н), 1,05-2,3 (м, 25Н), 3-3,15 (м, 1Н), 3,6-3,75 (м, 2Н), 4,25-44 (м, 2Н), 5,15 (кажущийся ш.с. ЗН), 7,05-7,2 (д, 2Н), 7,2-7,35 (м, АН), 7,35-7,4 (д, 1Н), 7,6-7,8 (д, 2Н). 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6 : 164.5, 167,9, 170,8 и 175,7 (углеродьі амидиногруппь и карбонила). (І) ВпООС-СНег-(А)Нос-Ріс-Раб(7)
К смеси 0,4г (0,712ммоля) Н-(А)Нос-Ріс-Раб(2) и 0,217г (1,57ммоля) К»СОз в 7мл ацетонитрила добавляют 0,171г (0,748ммоля) бензилбромацетата и смесь нагревают 1ч на масляной бане при 607С.
После удаления растворителя добавляют зтилацетат и воду. Фазьї разделяют, органическую фазу промьшвают рассолом и сушат (Маг25О4). Мспарением в вакууме получают 0,626г остатка, которьй подвергают колоночной хроматографии с применением зтилацетата в качестве злюента и получением 2 продуктов. Первьім злюируемьм с колонки соединением является (ВпООС-СНг)2-(В)Нос-Ріс-Раб(2) (0,28г) вторьїм с колонки злюируется заглавное соединение (0,27Гг).
ВпООСб-СНа(А)Нос-Ріс-Раб(7)
ІН-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) 6 : 0,7-0,95 (м, 2Н), 1-1,75 (м, 18Н), 2,3-2,5 (м, 1 или 2Н), 2,9-3,05 (м, 1Н), 3,2- 3,3 (м, 1Н), 3,35-3,5 (м, 2Н), 3,6-3,7 (м, 1Н), 4,35, 4,55 (АВХ-система, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 5,15 (кажущийся с,
ЗН), 5,25-5,3 (м, 1Н), 7,1-7,45 (м, 12Н), 7,7-7,8 (д, 2Н). 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6 : 164,6, 167,9, 170,5, 173,4 и 175 (углеродь! амидиногруппь и карбонила). (ІМ) НООС-СНо-(А)Нос-Ріс-Раб х 2НСЇІ
Раствор 259мг (0,365ммоля). ВпООС-СНе-(А)Нос-Ріс-Раб(7) в 7,мл зтанола и 1,2мл Ін. соляной кислоть! гидрируют 4ч в присутствий 280мг 595 Ра-С. Удалением катализатора фильтрованиєем и испарением растворителя с последующим растворением в воде и сушкой вьімораживаниеєм получают 17Омг (8395) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (З00МГЦ, СОС») 6 : 0,4-1,85 (м, 20Н), 1,85-2,2 (м, 1Н), 2,9-3,2 (м, 1Н), 3,4-3,9 (м, ЗН), 3,05-4 3 (м, 2Н), 4,3-5,05 (м, 2Н), 7,1-7,4 (м, 2Н), 7,4-7,7 (м, 2Н). 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6: 167,8, 168,6, 169,6 и 172,3 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 45 (НООС-СН2)2-(А)Нос-Ріс-Раб х 2НСЇІ () (ВпООС-СНае)»2-(А)Нос-Ріс-Раб(2)
Заглавное соєдинение получено алкилированием Н-(А)Нос-Ріс-Раб(7) по методике вьішеприведенного
Примера 44.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: 0,7-0,95 (м, -Н), 0,95-1,95 (м, 18Н), 2,35-2,5 (м, 1Н), 2,9-3,05 (м, 1Н), 3,5-3,85 (м, 6Н), 4,35-4,55 (м, 2Н), 4,9 (2с, АН), 5,2 (с, 2Н), 5,25-5,35 (м, 1Н), 7,1-7,45 (м, 16Н), 7,5-7,65 (м, 1Н), 7,7- 7,85 (д, 2Н). 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6: 164,7, 167,9, 170,5, 172 и 172,4 (углеродьі амидиногруппь и карбонила). (1) (НООС-СНа)2-(А)Нос-Ріс-Раб х 2НСЇ
Раствор 153мг (0,178ммоля). (ВпООС-СНг)2-(А)Нос-Ріс-Раб(7) в 4,5мл зтанола (99,595) и 0,5мл Ін. соляной кислоть! гидрируют 3,5ч в присутствий 150мг 595 Ра-С. Удалением катализатора фильтрованием и испарением растворителя с последующим растворением в воде и сушкой вьімораживаниеєм получают 109мг (9995) дигидрохлорида (НООС-СНг)2-(В)Нос-Ріс-Рар. Полученньй сьрой продукт (8095 чистоть) подвергают ОФЖХ с применением СНзСМ-0,1М МНАОАс (1:4) в качестве злюента. Удалением растворителя и избьітка МНаОАс с последующей сушкой вьімораживанием из 1М НСІ получают заглавное соединение.
ІН-ЯМР (500МГЦц, 020, смесь двух ротамеров) основной ротамер 5 : 0,95 -2,15 (м, 20Н), 2,25-2,35 (м, 1Н), 3,45-3,55 (м, 1Н), 3,95-4,25 (м, 5Н), 4,6-4,65 (м, 2Н), 4,92-5,01 (м, 1Н), 5,15-5,2 (м, 1Н), 7,58-7,63 (д, 2Н), 7,84-7,89 (д, 2Н).
Разрешаемьсе сигнальі, создаваемье меньшим ротамером, появляются при 5 : 0,7-0,85 (м), 2,35-3,45 (м), 3,05-3,15 (м), 4,47-4,55 (м), 4,55-4,6 (м), 4,65-4,7 (м), 7,63-7,67 (д), 7,89-7,95 (д). 130-ЯМР (75МГц, 020) 5: 168,2, 169,7, 170,2 и 172,71 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 46
НООС-СНег-(А)Рго(3-(5)РПИ)-Рго-Раб х 2НСЇІ (І) Вос-(Рго-(3-(5)РИ)-Рго-Раб(7)
К раствору 570мг (1,5ммоля) Вос-(А)Рго(3-(5)РИ)-Рго-ОН (см. раздел: получение иИсходньх соединений), 425мг (1,5ммоля) Н-Рац(72) (см. раздел: получение исходньїх соединений) и 73Змг (бммолей)
ДМАП в 25мл СНзСМ-ДМФА (1,5-1) добавляют З10мг (1,62ммоля) ЗДК и смесь перемешивают 23ч при комнатной температуре. После удаления большей части растворителя к остатку добавляют 50мл водь!.
Водную фазу зкстрагируют ЕЮАс (1х75мл и 2х50мл). Обьединенную органическую фазу промьівают 1М
КНБЗО» (І1х2бмл ж 1х10мл), ї5мл Мансо»з (водн.), водой (3х1і5мл) и 15мл рассола и сушат (М95054).
Фильтрованием и испарением растворителя получают 670мг масла, которое очищают колоночной хроматографией с применением зтилацетата в качестве злюента, и получают 529мг (5595) заглавного соединения.
ІН -ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) 6 : 1,26 (с, 9Н), 1,53-1,88 (м, ЗН), 2,1-2,31 (м, ЗН), 2,52 (Кк, 1Н), 3,58-3,77 (м,
АН), 4,31 (д, 1Н), 4,35 и 4,47 (АВХ-система, 2Н), 4,65 (дд, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 7,1-7,37 (м, ТОН), 7,42 (д, 2Н), 7,81 (д, 2Н), 8 (т, 1Н (МН)). 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 65: 154,6, 164,6, 168,1, 171,1 и 171,3 (углеродьі амидиногруппь и карбонила). (1) НА(Р)Рго-(3-(5)Рп)-Рго-Раб(2)
В 15мл ЕЮАС-НСІ (г, насьіщен) растворяют при комнатной температуре 529мг (0,81ммоля) Вос-(В)Рго (3-(5)Рп)-Рго-Раб(2) и перемешивают З часа. Растворитель испаряют и остаток растворяют в 7бмл СНесСі».
Органическую фазу промьшают ї1О0мл 2М Маон, ї1Омл водь, 1Омл рассола и сушат (Моа5О4).
Фильтрованием и испарением растворителя получают 40Змг (9095) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6 : 1,44-1,57 (м, 1Н), 1,62-1,86 (м, 2Н), 1,96-2,35 (м, ЗН), 2,45 (к, 1Н), 3,05-3,95 (м, 4Н), 3,83 (ш.д, 1Н), 4,25-4,45 (м, 2Н), 4,53 (м, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 7,16-7,37 (м, 1ОН), 7,42 (д, 2Н), 7,66 (т, 1Н, (МН)), 7,77 (д, 2Н). 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6: 164,4, 167,9, 171,1 и 173 (углеродьі амидиногруппь и карбонила). (1) ВпоОсС-СНе-(А)Рго(3-(5)Р п)-Рго-Раб(2)
Смесь 200мг (0,Збммоля) Н-(А)Рго(3-(5)Рп)-Рго-Раб(2), 105мг (0,4бммоля) ВІ-СН-АСООВпП и 125мг (О0,9ммоля) КгСбОз в ї0мл СНзСМ нагревают їч и 30 минут при 50"С. Растворитель испаряют и остаток растворяют в 7б0мл ЕІОАс. Органическую фазу промьтвают 10мл водь! и сушат (Ма5О»4). Фильтрованием и испарением растворителя получают 260мг масла. Очисткой сьірого продукта колоночной хроматографией с применением ступенчатого градиента СНоСІ--Меон(МНз-насьщен) (95:5, затем 9:1) получают 182мг (7295) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.
ІН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) 6 : 1,43-1,82 (м, 4Н), 1,96-2,13 (м, 1Н), 2,13-2,22 (м, 1Н), 2,26-2,43 (м, 2Н), 3,02- 3,14 (м, 2Н), 3,24-3,51 (м, АН), 3,83 (д, 1Н), 4,29-4,46 (АВХ-система с центром при 4,37, 2Н), 4,58 (дд, 1Н), 4,97-5,1 (АВ-система с центром при 5,03, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 7,16-7,38 (м, 15Н), 7,43 (д, 2Н), 7,5-7,8 (м, ЗН, одна МН-группа). 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6: 164,5, 167,9, 171,15, 171,2 и 172,7 (углеродь! амидиногруппь и карбонила). (ІМ) НООС-СНо-(А)Рго(3-(5)-РП)-Рго-Раб х 2НСЇІ
ВпОоОС-СНег-(А)Рго(3-(5)Рп)-Рго-Раб(2) (0,18г, 0,2бммоля) смешивают с 0,075г 5956 Ра-С, їмл Мн. раствора НСІ, їмл водьї и 1їОмл зтанола и смесь гидрируют один час при атмосферном давлении.
Фильтрованием катализатора через гайфло, испарением растворителя с последующей двукратной сушкой вьимораживанием из водьй получают 129мг сьрого продукта. Сьрой продукт очищают ОФЖХ с применением ступенчатого градидента 0,1М МНаОАс-СНЗСМ (41, затем 31). Испарением с последующей сушкой вьиімораживанием из водь и 1н. раствора НСІ получают 7Омг (50905) чистого продукта.
ІН -НМЕ (З300МГЦ, 020) 6 : 1,42-1,6 (м, 1Н), 1,65-1,83 (м, 1Н), 1,83-1,98 (м, 1Н), 2,03-2,2 (м, 2Н), 2,63 (т, 2Н), 3,28-3,4 (м, 1Н), 3,55-3,78 (м, 2Н), 3,81-3,96 (АВ-система с центром при 65 3,88, 2Н), 4,06-4,19 (м, 1), 4,37-4,61 (АВ-система с центром при 5 4,49, 2Н), 4,48 (дд, 1Н), 4,7 (д, 1Н), 7,35-7,98 (м, 7Н), 7,74 (д, 2Н). 1305-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6: 167,02, 167,2, 169,3 и 174,4 (углеродьі! амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 47
НООС-Сно-СнНе-(А)Рго(3-(5)РП)-Рго-Раь х 2НСЇІ () ВпоОсС-Сно-СНег-(А)Рго(3-(5)Р п)-Рго-Раб(7)
К раствору 190 мг (0,34 ммоля) Н- (В|ІР'ю(3- ( Я )Р Іхм-) -Рю-Рає С27-) (см. Пример 46) в 7 мл ЕХГОН (99965) добавляют 114мг (0,7ммоля) бензилакрилата и реакционную смесь перемешивают 24ч при комнатной температуре. Испарением растворителя с последующей колоночной хроматографией с применением ступенчатого градиента СНагСІ»--Меон(МНз-насьщ) (95:5, затем 9:11) получают 202мг (83905) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6 : 1,5-1,71 (м, 2Н), 1,74-1,9 (м, 1Н), 1,9-2,05 (м, 1Н), 2,2-2,64 (м, 5Н), 2,69-2,82 (м, 2Н), 2,84-2,96 (м, 1Н), 3,18-3,48 (м, 4Н), 4,28-4,44 (м, 2Н), 4,61 (м, 1Н), 4,48-5,08 (АВ-система с центром при 5,03, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 7,15-7,37 (м, 15Н), 7,44 (д, 2Н), 7,75-7,85 (м, ЗН, одна МН-группа). 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6 : 164,6, 168, 171,2, 172,5 и 172,9 (углеродь! амидиногруппь и карбонила). (1) НООС-СНо-СНо-(А)Рго(3-(5)-Рп)-Рго-Раб х 2НСЇ
ВпОоОб-СНе-СНе-(А)Рго(3-(5)Р)-Рго-Раб(7) (0,2г, 0,28ммоля) смешивают с 0,075г 595 Ра-С, 1мл Мн. раствора НСІ, їмл водьій и 1їОмл зтанола и смесь гидрируют один час при амтмосферном давлении.
Фильтрованием катализатора через гайфло, испарением растворителя с последующей двукратной сушкой вьимораживанием из водьі! получают 125мг (7995) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (З00МГЦ, 020) 5 : 1,44 (м, 1Н), 1,65-1,9 (м, 2Н), 2-2,2 (м, 2Н), 2,62 (к, 2Н), 2,83 (т, 2Н), 3,27-3,4 (м, 1Н), 3,4-3,8 (м, 4Н), 4-4,15 (м, 1Н), 4,35-4,6 (м, ЗН), 4,68 (д, 1Н), 7,38-7,6 (м, 7Н), 7,77 (д, 2Н). 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6: 166,2, 1671, 1741 и 174,2 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 48
НООС-СНео-СН»г-(В) Тіс-Рго-Раб х 2НСЇІ (І) Вос-(А) Гіс-Рго-Рац(г)
Получен по методике, приведенной для синтеза Вос-(Н)Спа-Ріс-Раб(7) (см. Пример 25), использованием Вос-(НА)Тіс-Рго-ОН (см. раздел: получениеє исходньїх соединений) вместо Вос-(Н)Спа-Ріс-
ОН. Колоночной хроматографией с применением в качестве злюентов смеси гептан-Е(ОАс (4:11) и затем
КОАс получают 425мг (3795) заглавного соєдинения.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 : 1,35 (с, 9Н), 1,95-2,15 (м, ЗН), 2,4 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,3 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 4,25-4,4 (два м, 2Н), 4,55-4,7 (два м, 2Н), 7,15-7,5 (м, 10ОН), 7,85 (д, 2Н).
І30-ЯМР (75МГц, СОСІв) 6: 164,6, 171,5 и 171,6 (углеродьї амидиногруппь! и карбонила. Два пика, вероятно, перекрьіваются). (1) НА) ТГіс-Рго-Рац(2).
Вос-(А)Тіс-Рго-Рац(2) (379мг, 0,59ммоля) растворяют в ЕОАс, насьіщенньм НС (г), и перемешивают при комнатной температуре. Испарением растворителя получают в виде белого порошка 251мг (7995) заглавного соединения. 1ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІЗз) 5 : 1,65-2,15 (два м, 7Н), 2,45 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), З (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 4,35-4,55 (м, 2Н), 4,75 (д, 1Н), 4,9 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 6,8-7,45 (несколько м, 8Н), 7,5 и 7,85 (два д, 4Н).
ІЗ30-ЯМР (75МГц, СОС) б: 164,5, 171,3 и 172,7 (углеродьї амидиногруппь! и карбонила. Два пика, вероятно, перекрьіваются). (І) ВпООсС-СНа-СНег-(А) Тіс-Рго-Рар(2)
Смесь Н-(Р)Тіс-Рго-Раб(7) (140мг, 0,2бммоля) и бЗмг (0,39ммоля) бензилакрилата в ЕН (1,Змл) вьідерживают 48ч при 20"С. Испарением растворителя и колоночной хроматографией с применением в качестве злюентов 5095 ЕТОАсС в гептане и затем 1095 МеонН в ЕТОАс получают в виде белого твердого вещества 13Змг (7395) целевого продукта.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІ»з) 6 : 1,75-2 (два м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 1,4-1,65 (м, ЗН), 2,7-2,95 (два м, 4Н), 3,05- 3,2 (м, 2Н), 3,9 (м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 4,65 (м, 1Н), 5,1 (два д, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 6,85-7,45 (несколько м, 12Н), 7,5 и 7,9 (два д, АН).
ІЗ30-ЯМР (75МГц, СОСІв) 6: 171,5, 171,9 и 172,1 (углеродьї амидиногруппь! и карбонила. Два пика, вероятно, перекрьіваются). (ІМ) НООС-СНо-Снаег- (В) Тіс-Рго-Раб х 2 НСІ
ВпООСб-СНо-СНег-(В) Тіс-Рго-Раб(2) (125мг, 0,17ммоля) гидрируют над 595 Ра-С с применением ЕЮН-
НСІ в качестве растворителя. Фильтрованием катализатора и сушкой вьімораживанием получают 7Змг (7795) заглавного соединения. 1ТН-НМР (500МГЦц, 020) 6 : 2,1-2,35 (два м, ЗН), 2,6 (м, 1Н), 2,95-3,1 (м, 2Н), 3,25-3,5 (два м, 2Н), 3,65 (м,
ЗН), 4,65 (с, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 7,15-7,6 (три м, 4Н), 7,6 и 7,85 (два д, 4Н).
ІЗ3Б-ЯМР (75МГц, 020) б : 166,9, 167,1 и 174,3 (углеродьї амидиногрупльй и карбонила. Два пика, вероятно, перекрьіваются).
ПРИМЕР 49 нОоОС-Сно-СНе-(А)СаІ-Аге-Рід- х 2НСЇІ (І) Вос-(2)СаІ-Аге-Рід(2)2
К смеси 0,623г (1,83ммоля) Вос-(Н)Со9І-Аге-ОН (см, раздел: получение исходньїх соединений), 0,816г (1,92ммоля) Н-Рід(2)2 (см. раздел: получение исходньїх соединений) и 0,89г (7,х3ммоля) ДМАП в 1ТОмл дихлорметана добавляют 0,368г (1,92ммоля) ЗДК и смесь перемешивают примерно сутки. После разбавления смесь промьшвают 0,3М КНБЗОї и рассолом. Органический слой (Ма»5О4), фильтруют и испарением получают 1,4г сьюрого продукта. Очисткой колоночной хроматографией с применением зтилацетата в качестве злюента получают 0,3Зг (2295) чистого проукта. (І) НА(А)СаІ-Аге-Рзда(2)2
Вос-(А)СаІ-Аге-Рід(2)2 (0,3г, О0,4ммоля) смешивают с 1О0мл дихлорметана и 2,5мл трифторуксусной кислотьії и смесь перемешивают полтора часа. После растворения растворителя остаток растворяют в дихлорметане и дваждь промьвают 0,2М раствором Маон. Обьединенньй водньй слой еще раз промьшвают дихлорметаном. Обьединенньй органический слой сушат (Маг25О4), фильтруют и после испарения получают 0,24г (9395) целевого продукта.
ІН-ЯМР (З00МГЦ, СОС», 339К) 6 : 0,9-1,9 (м, 15Н), 1,94 (ш.д, 1Н), 2,37-2,52 (м, 1Н), 2,65-2,8 (м, 1Н), 2,9- 3,08 (м, ЗН), 3,2 (т, 2Н), 4,05-4,28 (м, 4Н), 4,86 (дд, 1Н), 5,16 (с, 4Н), 7,2-7,42 (м, 1ОН), 7,98 (ш.с, МН). (1) ВпООС-СНе-СНе-(А)СаІ-Аге-Рід(2)»
К раствору 0,231г (0,3бммоля) продукта стадии (І) в 2мл зтанола добавляют бімкл (0,4ммоля) бензилакрилата и реакционную смесь перемешивают пять дней при комнатной температуре. Испарением смеси и очисткой сьтірого продукта колоночной хроматографией с применением ступенчатого градиента
СНеСІ»-Меон (95:5, 90:10) в качестве злюента получают 0,218г (7595) чистого продукта.
ІН-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІз, 335К) 6: 0,93 (шк, 1Н), 1,02-1,85 (м, 14Н), 1,94 (ш.д, 1Н), 2,33-2,5 (м, ЗН), 2,58- 2,77 (м, 2Н), 2,79-3,02 (м, 4Н), 3,17 (т, 2Н), 4-4,25 (м, 4Н), 4,86 (дд, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 5,12 (с, 4Н), 7,2-7,4 (м, 15Н), 8,03 (ш.с, МН), 10,35 (ш.с, МН). (ІМ) НООС-СНо-Сне-(А)Со1І-Аге-Рід х 2НСЇІ
ВпООб-Сна-СНео-(А)СаіІ-Аге-Рід(2)2 (0,218г, 0,27ммоля) смешивают с 0,1г 595 Ра-С, Тїмл 1М раствора
НОСІ, мл водь и 10мл зтанола и смесь гидрируют один час при атмосферном давлений. Фильтрованием катализатора через гайфло, испарением растворителя с последующей двукратной сушкой вьимораживанием из водь! получают 134мг (9595) заглавного соединения. 1ІН-ЯМР (З00МГЦ, 020) 5 : 1-1,4 (м, 7Н), 1,55-2,05 (м, 9Н), 2,22-2,34 (м, 1Н), 2,61-2,74 (м, 1Н), 2,88 (т, 2Н), 3,08 (ш.т, 2Н), 3,19 (д, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 3,83 (ш.д, 2Н), 3,95 (д, 1Н), 4,29-4,49 (м, 2Н), 4,9 (дд, 1Н). 130-ЯМР (75МГц, 020) 5: 156,4, 167,6, 172,1 и 174,7 (углеродь! амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 50 нНООС-СНег-(В)Саді-Рго-Рід х 2НСЇІ (І) Вос-(2)Сді-Рго-Рід(2)2
К смеси 1г (2,96ммоля) Вос-(А)СдІ-Рго-ОН (см. раздел: получение исходньїх соединений), 1,197г (2,82ммоля) Н-Рід(2)2 (см. раздел: получение исходньїх соединений) и 1,38г (11,28ммоля) ДМАП в ацетонитриле добавляют при -157С 0,568г (2,96ммоля) ЗДК. Смесь оставляют на ночь нагреваться до комнатной температурьі. После испарения растворителя в вакууме добавляют хлористьій метилен и 1М
КНБО». Фазьї разделяют, органическую фазу промьвают насьщенньм раствором Мансоз, водой и рассолом, сушат (Ма?»25О4) и испарением растворителя получают 2,033г остатка, которьій подвергают колоночной хроматографии с применением зтилацетата в качестве злюента. Хроматографией вьіделено два продукта: 720мг (3495) заглавного соединения, злюирующего с колонки первьім, с последующим злюированием 775мг (4495) Вос-(А)СдіІ-Рго-Рід(7), образовавшегося за счет потери одной защитной 2- группь!.
ІН-ЯМР (ЗООМГЦ, СОСІз) 5 : 0,85-2,1 (м, 19Н), 2,3-2,45 (м, 1Н), 2,8-3,2 (м, 4Н), 3,45-3,55 (м, 1Н), 3,55-3,65
(м, меньший ротамер), 3,8-3,93 (м, 1Н), 3,97-4,1 (м, 1Н), 4;52-4,62 (д, 1Н), 5,1 (кажущийся с, 5Н), 7,12-7,41 (м, ТОН).
Отдельньюе сигнальь особенно пиперидинового цикла избирательно шире вследствие процесса внутримолекулярного взаймодействия. Зто особенно заметно для 2- и 6-СНо-групп пиперидинового цикла, дающих широкий пик в интервале 3,5-4,5част/млн. 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6: 155,2, 156,3, 171 и 172,1 (углеродьі пиперидиногруппь и карбонила). (1) Н-()СадІ-Рго-Рід(2)2
В З5мл ТФУК-СНесі» (1:4) растворяют 720мг (0,94б6ммоля) Вос-(А)СадІ-Рго-Рід(2)2 и перемешивают 30 минут. Растворитель удаляют в вакууме, после чего добавляют зтилацетат и 2М мМаон. Органический слой промьівают водой и рассолом, сушат (Маг25О4) и испарением растворителя в вакууме с количественньім вьїходом получают заглавное соединение.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б : 0,8-2,15 (м, 19Н), 2,22-2,4 (М, 1Н), 2,75-2,98 (м, 2Н), 2,98-3,18 (м, 2Н), 3,18- 3,35 (м, 1Н), 3,35-3,5 (к, 1Н), 3,5-3,7 (м, 1Н), 4,52-4,58 (д, 1Н), 5,1 (с, 1Н), 7,1-7,5 (м, ТОН).
Отдельнье сигнальі, в особенности пиперидинового цикла избирательно шире вследствиє процесса внутримолекулярного обмена. Зто особенно заметно для 2- и 6-СНо-групп пиперидинового цикла, дающий широкий пик в интервале 3,5-4,5част./млн. 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) 6: 154,96, 171,31, 174,82 (углеродьі амидиногрупп и карбонила). (1) ВпООС-СНег-(К)СадіІ-Рго-Рід(2)2
К смеси 0,64г (0,999ммоля) Н-(А)СаІ-Рго-Рід(7)2 и 0,531 (2,996ммоля) К»СОз в б,4мл ацетонитрила добавляют 0,298г (0,999ммоля) ВпООС-СНео-ОТІ (см. раздел: получениєе исходньїх соединений) и нагревают до кипения. Спустя 1ч 20мин смесь промьтвают водой, сушат (Маг25О4) и испарением растворителя в вакууме получают 729мг остатка, которьій подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента зтилацетата. В результате получают два продукта: 120мг (ВпООС-СНг)2-(Р)СаІ-Рго-
Рід(2)г2, злюирующегося в колонки первь!м, и 142мг (1895) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6 : 0,94-2,27 (м, 19Н), 2,28-2,43 (м, 1Н), 2,8-2,98 (м, 2Н), 2,98-3,06 (м, 1Н), 3,06- 3,15 (д, 1Н), 3,15-3,25 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 4Н), 4,5-4,61 (д, 1Н), 5,1 (с, 6Н), 7,1-7,6 (м, 15Н), 10,52 (ш.с, 1Н).
Отдельньюе сигналь, в особенности пиперидинового цикла избирательно уширеньі вследствие процесса внутримолекулярного обмена. Зто особенно заметно для 2- и 6-СНо-групп пиперидинового цикла, дающих широкий пик в интервале 3,5-4,6ч/млн. (ІМ) НООС-СН»-(В)Саі-Рго-Рід х 2НСЇІ
ВпОоОС-СНо-(А)СадіІ-Рго-Рід(2)2 (142мг, 0,17бммоля) гидрируют в присутствий 0,8д8мл 1М соляной кислотьІ, 1Омл зтанола (99,595) и 180мг 595 Ра-С в течение 2ч. Удалением катализатора фильтрованием через гайфло и милипористьйй фильтр с последующим испарением растворителя в вакууме и сушкой вьімораживанием получают 95мг. НООС-СН»-(Н)СадІ-Рго-Рід- х 2НСІ. Полученньй сьрой продукт (7990 чистоть) очищают ОФЖХ с применением СНзСМ-0,1М МНаОАс (15:85) в качестве злюента. Удалением растворителя и избьтка МНаОАс сушкой вьиімораживанием, превращением в соль соляной кислоть! путем растворения в 71М соляной кислоте с последующей сушкой вьммораживанием получают заглавное соединение.
ІН-ЯМР (500МГЦ, 020) 65 : 1,1-1,35 (м, 6Н), 1,63-2,14 (м, 1З3Н), 2,26-2,36 (м, 1Н), 3,01-3,23 (м, АН), 3,49- 3,62 (к, 2Н), 3,62-3,77 (м, 2Н), 3,77-3,88 (кажущийся д, 2Н), 4,18-4,32 (д, 1Н), 4,37-4,5 (м, 1Н).
ПРИМЕР 51
Н-(А)Спа-Аге-Рід- 2НСЇІ () Вос-()Спа-Аге-Рід(2)2
К хорошо перемешиваємой смеси 8бмг (0,24З3ммоля) Вос-(Н)Спа-А2е-ОН (см. раздел: получение исходньїх соединений), 100мг (0,23бммоля) Н-Рід(2)2 (см. раздел: получение исходньїх соединений) и 115мг (0,944ммоля) ДМАР в 5мл СНЗСМ добавляют 50мг (0,2бммоля) ЗДК и реакционную смесь перемешивают 20ч при комнатной температуре. Растворитель испаряют, остаток растворяют в 7Омл ЕОАс, органическую фазу промьшвают 1М КНЗОхХ (Зх5мл), 5мл КНСО»з, водой (З3х5мл), 5мл рассола и сушат (Ма50О4).
Фильтрованием и испарением растворителя получают 141мг масла. Очисткой сьірого продукта колоночной хроматографией (36бг 5102) с применением ступенчатого градиента СН2СІ--МеонН (97:3, затем 95:5) получают 4Змг (2495) заглавного соединения. (1) НА(А!)Спа-Аге-Рід(2)2
Через смесь 4Змг (0,0565ммоля) Вос-(А)Спа-Аге-Рід(2)2 и 10мл зтилацетата 5 минут пробулькивают хлористьій водород. После испарения растворителя в вакууме добавляют зтилацетат и 0,1М раствор
Маон. Фазьї разделяют, органическую фазу промьівают водой и рассолом и сушат (Ма2504). Испарением растворителя получают З8мг продукта, которьій подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента 1095 МНз-насьіщенного метанола в зтилацетате, и получают 28мг целевого продукта.
ІН-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) 6 : 0,75-1,85 (м, 18Н), 2,55-2,53 (м, 1Н), 2,62-2,78 (м, 1Н), 2,8-3 (м, 2Н), 3-3,28 (м, 2Н), 3,28-3,37 (м, 1Н), 3,97-4,18 (м,2Н), 4,8-4,9 (м, 1Н), 5,1 (с, 4Н), 7,2-7,45 (м, 9Н), 8,05-8,15 (м, 1Н).
Отдельньюе сигналь, в особенности пиперидинового цикла избирательно уширеньі вследствие процесса внутримолекулярного обмена. Зто особенно заметно в случає 2- и 6-СНо-групп пиперидинового цикла, дающих широкий пик в интервале 3,7-4,5ч/млн. (1) Н-(А)СаІ-Аге-Рід х 2НСЇІ
Раствор 28мг (0,042ммоля) Н-(В)СаІ-Аге-Рід(7)2 в 2мл зтанола (99,5965) и 0,1Змл Ін. соляной кислоть! гидрируют 4ч в присутствий З5мг 590 Ра-С. Удалением катализатора фильтрованием и испарением растворителя в вакууме с последующим растворением в воде сушкой вьімораживанием получают 12мг (60965) Н-(А)СаІ-Аге-Рід дигидрохлорид.
ІН-ЯМР (500МГЦ, ЗООК, СОзОБ) 5 : 0,75-2,1 (м, 18Н), 2,2-2,35 (м, 1Н), 2,62-2,75 (м, 1Н), 3-3,12 (т, 2Н), 3,12-3,23 (д, 2Н), 3,85-3,95 (д, 2Н), 3,95-4 (дд, 1Н), 4,15 -4,23 (м, 1Н), 4,35-4,42 (м, 1Н), 4,72-4,78 (м, 1Н).
Отдельньюе сигналь, в особенности пиперидинового цикла избирательно уширеньі вследствиє процесса внутримолекулярного обмена. Зто особенно заметно в случає 2- и 6-СНо-групп пиперидинового цикла, дающих широкий пик в интервале 3,7-4,5част/млн.
1305-ЯМР (75МГц, СОзО0) 6 : 157,6 (гуанидиногруппа), 170 и 172,6 (углерод карбонила).
ПРИМЕР 52
НООС-СНег-(В)СаІ-А2е-Рас х 2НСЇІ (І) Вос-(2)СоіІ-Аге-Рас(2)
К раствору 0,47г (1,4ммоля) Вос-(НА)СаІ-Аге-ОН (см, раздел: получение исходньїх соединений), 0,4г (1,4ммоля) Н-Рас(7) (см. раздел: получение исходньїх соединений) и 0,67г (555ммоля) ДМАП в 5мл ацетонитрила добавляют при 0"С 0,27г ЗДК и смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре, после чего разбавляют зтилацетатом. Раствор промьівают КНБбО» (водн.) и Мансоз (водн.), сушат (Маг5О4), фильтруют и испаряют. Колоночной хроматографией с применением зтилацетата и затем смеси зтилацетат-метанол (98:2) получают 0,25г (3095) заглавного соединения в виде смеси 1,4-цис-и транс-изомеров относительно Рас-фрагмента молекульі.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 : 0,8-2 (м, 29Н; в нем же 1,45 (с, 9Н)), 2,15 и 2,34 (м, 1Н, изомерьї), 2,45-2,7 (м, 2Н), 3-3,4 (м, 2Н), 3,985 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 7,25-7,45 (м, 5Н), 7,8-7,9 (м, 1Н), 9,2-9,5 (м, 1Н). (1) Н-()СдІ-Аге-Рас(2) х НСІ
В 100мл зтилацетата растворяют 0,25г (0,41ммоля)
Вос-(2)СаІ-Аге-Рас(7) и охлаждают в бане со льдом. Через раствор 5мин пробулькивают НС (г) и растворитель испаряют.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, МеО0 ) 5 : 0,8-2 (м, 22Н), 2,05-2,35 (м, 1Н), 2,4-2,55 (м, 1Н), 2,6-2,75 (м, 1Н), З (д, 1Н), 3,05 и 3,37 (мультиплеть, 0,6Н и 0,4 Н соответственно, изомерь), 3,15-3,3 (м, 1Н) , 4,05-4,2 (м, 2Н), 4,88 (дд, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 7,2-7,45 (м, 5Н), 8-8,15 (м, 1Н). (І) ВпООС-СНег-(А)СаІ-А2е-Рас(г)
Смесь 0,17г (0,3З3ммоля) Н-(В)СдІ-Аге-Рас(7) х НС, 0,11г (0,37ммоля) бензилтрифторацетата и 0,14г (Іммоль) Кг2СОз в 5мл ацетонитрила перемешивают три дня при комнатной температуре. Сьтрой продукт подвергают колоночной хроматографии с злюированиеєм смесью ЕЮАс-СНегСІ»-Меон (95:20:5). Вьїход 70мг (3296). 1ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 : 0,85-2,3 (м, 20ОН), 2,48 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н), 3,05-3,25 (м, 1Н), 3,25-3,35 (м, 2Н), 3,38 (дд, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 5,1-5,2 (м, 4Н), 5,9-6,3 (м, 1Н), 7,25-7,5 (м, ТОН), 8-8,08 (широкие триплеть, 1Н, изомерьі). (ІМ) НООС-СНо-(А)СоІ-Аге-Рас х 2НСЇІ
К раствору 7Омг (0,11ммоля) ВпООС-СНео-(А)СаІ-Аге-Рас(7) в 5мл зтанола добавляют 595 Ра-Си 0 мл конц. НСІ и смесь гидрируют 1ч при атмосферном давлениий. После фильтрования и испарения продукт очищают препаративной ОФЖХ с применением 0,1М МНаОАс-СНзСМ в качестве злюента. После замень соли гидрохлоридом и сушки вимораживанием заглавное соединениє получено в виде смеси 1,4-цис и транс-изомеров (45:55) относительно Рас-фрагмента молекуль!. Вьход 4О0мг (7495). 1ІН-ЯМР (500МГЦ, 020) 6 : 1,1-2,1 (м, 20Н), 2,32 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 3,1-3,3 (м, 1Н), 3,4 (м, 1Н), 3,8-3,95 (м, 2Н), 4,04 (д, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 4,93 (м, 1Н). 130-ЯМР (125МГц, 020) 5: 167,7, 172, 174,9 и 175,2 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 53
Н-(А)Спа-Рго-Рас х 2НСЇІ (І) Вос-(А)Спа-Рго-Рас(г)
К перемешиваемому при 0"С раствору 0,4г (1,1ммоля) Н-Рас(7) х 2НСЇ (см. раздел: получение исходньїх соединений), 0,4г (1,1ммоля) Вос-(А)Спа-Рго-ОН (см. раздел: получение исходньїх соединений) и 0,55г ДМАП в 7мл ацетонитрила добавляют 211мг (1,1ммоля) ЗДК. Реакционную смесь перемешивают 1ч при 0"С и 2ч при комнатной температуре. После удаления растворителя в вакууме остаток разбавляют зтилацетатом и водой. Органическую фазу промьвают уксусной кислотой, водой и раствором гидрокарбоната натрия и сушат (Мда5Ой4). Удалением растворителя в вакууме получают остаток, которьй очищают, колоночной хроматографией с применением в качестве злюента зтилацетата, и получают 196мг (2795) заглавного соединения. (І) НА(А!)Спа-Рго-Рас()
Через раствор 196мг Вос-(В)Спа-Рго-Рас(7) в 25мл зтилацетата пробулькивают хлористьй водород.
Спустя 10 минут реакционную смесь разбавляют хлористьмм метиленом и затем добавляют раствор гидроксида натрия. Водную фазу несколько раз зкстрагируют хлористьм метиленом, обьединеннье органические фазьї сушат (КгСОз) и удалением растворителя в вакууме получают 8бмг (5295) заглавного соединения. (11) Н-(А!)Сна-Рго-Рас х 2НСЇІ
Заглавное соединение получено гидрированием Н-(А)СНа-Рго-Рас(2) в зтаноле в присутствий 1095 Ра- с.
ІН-ЯМР (З300МГЦц, 020 смесь 1,4-цис и транс-изомеров в Рас-фрагменте молекуль, прим. 1:1) 6: 1,15- 1,3 (ю, 1,6-1,85 (м), 1,9-2 (м), 2-21 (д), 2,1-2,15, 2,15-2,2 (м), 2,65-2,7 (м), 2,7-2,8 (м), 2,95-3 (д), 3,15-3,2 (д), 5,4 (с), 7,45-7,55 (м).
ПРИМЕР 54
Н-(В)Са!-Пе-Раб х 2НСЇІ (І) Вос-()Саі-Пе-Раб(2)
К перемешиваеємой при яж-57С смеси 1,33г (3,бммоля) Вос-(Н)Со9І-Пе-ОН (см, раздел: получение исходньїх соединений), 1,12г (3,9ммоля) Н-Рац(2) (см. раздел: получение исходньїх соединений) и 1,76бг (144ммоля) ДМАП в 50мл СНзСМ-ДМФА (1:1) добавляют 0,75г (3, 9ммоля) ЗДК. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температурь! и вьідерживают бо0ч. После испарения СНзСМ остаток переносят в 100мл водь (образуется желтьйй осадок). Смесь зкстрагируют ЕЮАс (2х50мл), обьеединенную органическую фазу промьвают насьщенньм раствором МансСоОз (2хЗОмл), 0,2М НОСІ (2х50мл), 5Омл рассола и сушат (Мо95054). Испарением с последующей колоночной хроматографией с применением
СНегсІ2-тГф (85:15) в качестве злюента получают 510Омг (2495) заглавного соединения.
(1) НА(Р)СаіІ-Пе-Раб(2)
В 14мл СНеСіІ2-ТФУК (2,51) растворяют 530мг Вос-(Н)СаІ-Пе-Раб(7) и перемешивают 2ч при комнатной температуре. Испарением растворителя с последующей колоночной хроматографией с применением
СнНосСІ».-меон(МНз-насьщен) (95:5) в качестве злюента получают заглавное соединение. (1) Н-У(Р)СаіІ-Пе-Раь х 2НСЇІ
Н-А(А)Са!-Пе-Раб(2) (75мг, 0,14ммоля) гидрируют бч при атмосферном давлений над 1095 Ра-С в 5мл зтанола, содержащего для образования дигидрохлорида избьток НС (г). Добавлением 2г активированного угля и 20мл ЕН с последующим фильтрованием через целлит, испарением растворителя и сушкой вьімораживанием из водьі получают в виде белого порошка 5Омг (8995) заглавного соединения.
ІТН-ЯМР (500МГЦц, МеОб) 5 : 0,9 (т, ЗН), 0,94 (д, ЗН), 1,1-2 (м, 14Н), 3,83 (ш.с, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 4,5 (м, 2Н), 7,57 (ш.д: 2Н), 7,78 (ш.д, 2Н).
ПРИМЕР 55
Н-(А)СаІ-Аге-Рар
Гидрированием 257мг (5,0вммоля) Н-(Н)СаІ-Аге-Раб(7) (см. Пример 1 (11)) бч при атмосферном давлений над 595 Ра-С в бмл водного зтанола с последующим фильтрованием катализатора, испарением растворителя и сушкой вьімораживанием из водьі получают 200мг (8995) заглавного соединения.
ТН-ЯМР (500МГЦ, 020) 5 : 1-2 (м, 11Н), 2,25 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 3,3 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 4,3 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,55 (м, 2Н), 7,6 (м, 2Н), 7,77 (м, 2Н).
МС: т/2 372 (МУ -- 1).
ПРИМЕР 56 нОоОС-(Н,5ІСН(Ме)-(В)Спа-Рго-Раб х НОАс () ВпоОс-(8,5)СН(Ме)-(А)Спа-Рго-Рав()
К Охлажденному до -107"С раствору 0,25г (0,47ммоля) Н-(В)Спа-Рго-Раб(7) (см. Пример 15) в 5мл
СньосіІ» медленно прибавляют раствор 150мг (0,48ммоля) ТЮОСНСОО Вп (см. раздел: получение исходньх соединений) в Змл СНеСі». После добавления 200мг (1,45ммоля) карбоната калия смесь перемешивают 20ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют СНоСі», промьтявают водой и сушат (Мо5Оа).
Испарением растворителя с последующей колоночной хроматографией с применением СНеСіІ»-Меон (9:1) в качестве злюента получают 150мг (4695) заглавного соединения. (1) НООС-(К,5)СН(Ме)-()Спа-Рго-Рар х НОАс
ВпООС-(Н,5)СН(Ме)-(А)Спа-Рго-Раб(7) (150мг, О0,2ммоля) гидрируют 4ч при атмосферном давлений над 50мг 595 Ра-С в 20мл ЕН. Фильтрованием катализатора, испарением растворителя и последующей очисткой ОФЖХ с применением СНзСмМ-0,1М МНаАОАс (1:4) в качестве злюента получают З5мг (37905) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (500МГЦц, Меоб) 5: 1 (м, 1Н), 1,2-1,45 (м, 5Н), 1,5 (м, 1Н), 1,6-1,8 (м, 6Н), 1,9-2,1 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,5 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,35-4,6 (м, ЗН), 4,9 (м, частично зкранирован НО - линией, 6Н), 7,55 (д, 2Н), 7,75 (д, 2Н).
ПРИМЕР 57 меорос-СнНе»-(В)СаІ-Аге-Рар х 2НСЇІ () меоос-СНе-(Р)СаІ-Аге-Рабц(7)
Раствор 0,186г (0,841ммоля) ТО-СНо-СООМЕ (см. раздел: получение исходньїх соединений) в СНесСіг» медленно прибавляют при комнатной температуре к смеси 0,425г (0,841ммоля) Н-(Р)СаІ-Аге-Раб(7) (см.
Пример 1), 0,894г (5,04ммоля) К»СОз в СНесСіг» (в общей сложности 4,Змл) и перемешивают примерно сутки.
После внесения дополнительного количества СНоСі» смесь промьвают водой и рассолом, сушат, фильтруют и испарением растворителя в вакууме получают остаток, которьій триждь подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве злюентов следующих смесей: вначале СН2СІі--ТГФ-МеоОнН (16:4:1), затем СНеСіІ-ТГФ (295 МНз) (8:2) и наконец дизтиловьій зфир- меон(мнНз-насьщен) (95:5). В результате получают 0,324г (6795) заглавного соединения. (1) МеоОосС-СН»-(В)СаІ-Аге-Раб х 2НСЇІ меООС-СНе-(А)СаІ-Аге-Раб(7) (220мг, 0,3в8ммоля) гидрируют в присутствии 1,14мл Мн. НСІ, 6б,5мл
Меон и З0Омг Ра-С в течение 2ч. Удалением катализатора фильтрованием на целлите и милипористом фильтре с последующим испарением растворителя в вакууме и двукратной сушкой вьімораживанием получают 178мг (9195) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (500МГЦ, 020) 65 : 1,12-1,4 (м, 5Н), 1,68-1,81 (м, 2Н), 1,81-1,9 (м, ЗН), 1,97-2,1 (м, 1Н), 2,29-2,4 (м, 1Н), 2,68-2,8 (м, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 41 (с, 2Н), 4,1-4,5 (д, 1Н), 4,36-4,42 (т, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,99-5,04 (м, 1Н), 7,65-7,7 (д, 2Н), 7,8-7,85 (д, 2Н). 130-ЯМР (75МГц, Меоб) 5 : 146,78, 167,68, 168,15, 172,29 (углеродь! амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 58
ЕЮОС-СНо-(В)СадІ-Аге-Раб х 2НСЇ () ЕФОС-СНо-(В)СаІ-Аге-Раб(7)
ТЮ-СНо-СООБКїЇ (0,208г, 0,87бммоля) (см. раздел: получение исходньїх соединений) растворяют в
СНесі» и медленно прибавляют к охлаждаємой в бане со льдом смеси 0,44Змг (0,876ммоля) Н-(А)СаІ-Аге-
Раб(2) (см. Пример 1) и 0,931мг (5,2бммоля) КгСОз в СНесСі2 (в общей сложности 4мл). Спустя 2ч баню убирают и перемешивание продолжают 2ч при комнатной температуре. После внесения дополнительного количества СНоСі» смесь промьівают водой и рассолом, сушат, фильтруют и испарением растворителя в вакууме получают 0,51г остатка, которьй подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента смеси дизтиловьй зфир-метанол (МНз-насьщен) (95:5). В результате получают 0,387г (7595) заглавного соединения. (І) ЕЮОС-СН»-(А)СоіІ-Аге-Раб х 2НСЇІ
ЕЮОС-СН»-(В)СаоІ-Аге-Рац(7) (395мг, 0,66вммоля) гидрируют 5ч в присутствиий 1ї2мл ЕЮН и 390мг 595 ра-С. Удалением катализатора фильтрованием через целлит и милипористьй фильтр с последующим испарением растворителя в вакууме и двукратной с последующим испарением растворителя в вакууме и двукратной сушкой вьімораживанием получают 281мг (8895) ЕЮОС-СНо-(А)СдІ-Аге-Рар. После добавления
1Тн. НС и трехкратной сушки виімораживанием получают 288мг (8195) заглавного соединения.
ТН-НМР (500МГЦ, 020) 65 : 1,05-1,48 (м, 8Н), 1,6-2,05 (м, 6Н), 2,15-2,33 (м, 1Н), 2,58-2,79 (м, 1Н), 3,89-4 (м, ЗН), 4,2-4,33 (м, ЗН), 4,33-4,44 (м, 1Н), 4,44-4,66 (м, 2Н), 4,91 (м, 1Н (частично зкранирован Н-О-0)- сигналом)), 7,54-7,63 (д, 2Н), 7,72-7,84 (д, 2Н).
ПРИМЕР 59 н-ВиООС-СНег-(В)СаІ-А2е-Рар х НОАс (І) н-"ВиСОС-СНег-(А)СаІ-Аге-Рац(2)
Получен по методике, приведенной для синтеза н-НехоОосС-СНег-(В)СаІ-Аге-Раб(7) (см. Пример 60 (І), использованием ТО-СНог-СОО-н-Ви в качестве алкилирующего агента. Сьтррой продукт очищен двукратной колоночной хроматографией с применением в качестве злюента сначала СНоСіІ»-Меон (95:11) и затем смеси СНеСі2-изопропиловьй спирт (90:7). Получено 324мг (47905) заглавного соединения. (І) н-"ВиСОС-СНо-(А)СаІ-Аге-Рар х НОАс
Деблокированиє осуществляют по методике, приведенной в Примере 57 (Ії). Сьрой продукт очищен
ОФЖУ с применением в качестве злюента СНзСМ в 0,05М МНаОАс и 0,05М НОАс. Получено 100мг (5390) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (З300МГЦц, МеОБб) 5 : 0,85-2,1 (м, 18Н), 2,15-2,37 (м, 1Н), 2,58-2,8 (м, 1Н), 3,7-5 (м, ТОН), 4,88-5 (частично зкранировано Н-О-ЮО-сигналом)), 7,46-7,65 (д, 2Н), 7,71-7,88 (д, 2Н). 130-ЯМР (75МГц: Меоб) 5 : 146,8, 168,12, 168,2, 172,2 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 60 н-"НехоОСб-Сно-(А)СоІ-Аге-Раб х 2НСЇІ (І) н-"НехооС-СНне-(Н)СоІ-Аге-Раб(2)
ТтЮ-СНо-СОоО-н-Нех (0,402г, 1,375ммоля) (см. раздел: получение исходньїх соединений) растворяют в
СНесСі» и медленно прибавляют к охлаждаємой до температурь! ниже -107С смеси 0,695г (1,5375ммоля) Н- (А)Со9І-Аге-Рац(2). (см. Пример 1) и 1,463г (8,25ммоля) К»СОз в СНеосіг2 (в общей сложности 4мл). Через 1ч баню с сухим льдом убирают и перемешивание продолжают 45 минут при комнатной температуре. После внесения дополнительного количества СНоСіг смесь промьшвают водой и рассолом, сушат, фильтруют и испарением растворителя в вакууме получают 0,828г остатка, которьій подвергают двукратной колоночной хроматографии с применением вначале в качестве злюента смеси дизтиловьій зфир-МеОн(МНз-насьіщен) (95:5) и затем СНесСІ--Меон(МНз-насьшщен) (95:5). В результате получают 0,42г (47905) заглавного соединения. (1) н-НнНехооС-СНе-(А)СаІ-Аге-Раб х 2НСЇІ
Гидрирование 400мг (0,617ммоля) н-НехоОосС-СНе-(Н)СаІ-Раб(2) в присутствии 12мл ТГФ и 400мг Ра-С в течение 1,5ч не даєт полного деблокирования. Гидрирование завершается за 4ч в присутствий 1,7мл Мн.
НС, 12 Меон и 340мг Ра-С. Удалением катализатора фильтрованием через целлит и милипористьй фильтр с последующим испарениеєм растворителя в вакууме и двукратной сушкой вьімораживанием получают 287мг (7995) заглавного соединения.
ІН-НМР (З00МГЦц, МеОб) 5 : 0,8-2,13 (м, 22Н), 2,13-2,31 (м, 1Н), 2,61-2,81 (м, 1Н), 3,93-4,15 (м, ЗН), 4,15- 4,37 (м, ЗН), 4,37-4,7 (м, ЗН), 4,88-5 (м, 1Н, частично зкранирован Н-О-Ю-сигналом)), 7,52-7,69 (д, 2Н), 7,75- 7,9 (д, 2Н). 130-ЯМР (75МГц, Меоб) 5 : 146,84, 167,67, 167,84, 172,17 (углеродьі! амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 61
Н-(А)Са!-Рго-Рас х 2НСЇ (І) Вос-()СаІ-Рго-Рас(7)
К перемешиваемому при 0"С раствору 708мг (1,95ммоля) Вос-(НА)СадІ-Рго-ОН (см. раздел: получение исходньїх соединений), Н-Рас(2) х 2НСЇ (см. раздел: получение исходньїх соединений) и 1,078г (8, Зммоля)
ДМДП в 12,5мл ацетонитрила добавляют 377мг (1,897ммоля) ЗДК. Реакционную смесь оставляют на ночь нагреваться до комнатной температурь. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают вначале колоночной хроматографией с применением 1095 метанола в хлористом метилене в качестве злюента и затем ОФЖХ. Вьіделеньї две фракции (51мг и 150мг), дающие МС: т/7 626 (М 1). (І) НА(Р)СадіІ-Рго-Рас(2)
Через раствор 141мг (0,22ммоля) Вос-(А)СадІ-Рго-Рас(7) в 5О0мл зтилацетата пробулькивают хлористьй водород. Спустя 15 минут добавляют 1095-ньій раствор карбоната натрия, органическую фазу отделяют и сушат (К2СОз). Испарение растворителя дает 71мг (6195) целевого продукта. (1) Н-(Р)Сді-Рго-Рас х 2НСЇІ
Смесь 71мг (0,14ммоля) Н-(А)СдіІ-Рго-Рас(2) и взятого небольшим шпателем 1095 Ра-С в 10мл зтанола гидрируют 2ч при комнатной температуре и атмосферном давлений. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 50мл водь и 0,6г 1М соляной кислотьі. Сушкой вьимораживанием получают З8мг (5895) заглавного соединения.
МС: т/2 392 (М я 1).
ПРИМЕР 62
НООС-СНо-(В)Спа-Рго-Рас х НОАс () ВпоОсС-Сньо-(В)Спа-Рго-Расфс(є)
Смесь 84мг (0,15ммоля) Н-(А)Спа-Рго-Рас(7) (см. Пример 53 (ІЇ)), одного шпателя карбоната калия и 47мг ТОСН»СООВп (см. раздел: получение исходньх соединений) в Змл хлористого метилена перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и удалением растворителя в вакууме получают остаток, которьій подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента смеси зтилацетат-хлористьй метилен-метанол (95:20:5). Вьіделено 29мг целевого продукта. (І) НООС-СНь»-(А)СоіІ-Рго-Рас х НОАс
Смесь 29мг ВпООС-СНе-(А)СаІ-Рго-Рас(7) и З7мг 1095 Ра-С в 5мл зтанола перемешивают 4ч при комнатной температуре и атмосферном давлениий. Фильтрованием катализатора с последующим удалением растворителя и очисткой применением ОФЖХ получают целевое соединение.
МС: т/2- 464 (М я 1).
ПРИМЕР 63 нНОоОС-СНно-СНег-(А)СдіІ-Рго-Рас () ВпООсС-СнНо-СНег-(А)СадіІ-Рго-Рас(7)
Раствор 0,35г (0,64ммоля) Н-(А)СадіІ-Рго-Рас(72) (см. Пример 61 (ІІ)), 124мг (0,7бммоля) бензилакрилата и 280мкл (2ммоля) тризтиламина в їмл зтанола вьідерживают З дня при комнатной температуре.
Удалением растворителя с последующей очисткой с применением ОФЖХ получают 18мг (495) заглавного соединения. (1) НООС-СНо-СНо-(А)СаіІ-Рго-Рас
Смесь 18мг ВпООС-СНо-СНо-(В)СдіІ-Рго-Рас(7) и небольшого шпателька 1095 Ра-С гидрируют 2ч при комнатной температуре и атмосферном давлений в ЕЮН. Фильтрованием с последующим удалением растворителя в вакууме, растворением в воде и сушкой виімораживанием получают 7мг (7895) заглавного соединения.
МС: т/:2 464 (М я 1).
ПРИМЕР 64 ноОб-Сно-СНо-(А)Сна-Нге-Рас (І) Вос-(А)Сда-Аге-Рас(2)
Раствор 0,4г (1,38ммоля) Н-Рас(7) (см. раздел: получениє исходньїх соединений, синтез Н-Рас(7) х 2НОСЇ), 0,5г (1,4їммоля) Вос-(Кк)Спа-А7е-ОН (см. раздел: получениє исходньїх соединений) и 0,67г (5,5ммоля) ДМАП в 20мл ацетонитрила смешивают при 0"С с раствором 0,26г (14ммоля) ЗДК в 15мл ацетонитрила. Реакционную смесь вьідерживают примерно сутки при комнатной температуре и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток распределяют между зтилацетатом и водой. Водную фазу еще раз зкстрагируют зтилацетатом и обьединеннье органические фазь! промьввают раствором гидросульфата натрия, раствором карбоната натрия, рассолом и затем сушат (сульфат натрия). Испарением растворителя получают 0,54г (6395) заглавного соединения. (І) НА(А!)Спа-Аге-Рас(2)
В раствор 0,54г (0,9ммоля) Вос-(А)Спа-Аге-Рас(7) в зтилацетате пробулькивают хлористьй водород.
Раствор оставляют на ночь в холодильнике, затем растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в зтилацетате. Раствор промьтявают водньім гидрокарбонатом натрия, водой, рассолом и сушат (сульфат натрия). Удалением растворителя получают 0,35г (7795) целевого продукта. (11) ВпООС-Снь-СНео-(А)Спа-Аге-Рас()
Раствор 180мг (0,3Зммоля) Н-(В)Спа-Аге-Рас(7) и 5Змг (0,3Зммоля) бензилакрилата в зтаноле вьідерживают бОч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в зтилацетате. Раствор промьшвают раствором гидросульфата калия, раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Сушкой (сульфат натрия) и удалением растворителя в вакууме получают остаток, которьй очищают колоночной хроматографией с применением в качестве злюента 1095 метанола в хлористом метилене и получением 150мг (6695) заглавного соединения. (ІМ) НООС-СНо-СНо-(А)Спа-Аге-Рас х 2НСЇ
Смесь 115мг ВпПООС-СНо-СНо-(В)Спа-Аге-Рас(7) и 67мг 1095 Ра-С в 10мл зтанола гидрируют 1,5ч при комнатной температуре и атмосферном давлениий. Фильтрованием с последующим Уудалением растворителя в вакууме и растворением остатка в воде и 1,5мл 1М соляной кислоть! получают раствор, сушка вьиімораживанием которого дает Зомг (3395) заглавного соединения.
МС: т/:2 464 (М я 1).
ПРИМЕР 65 нОоОС-СНнео-(В)Сна-Нге-Рід х 2НСЇ () Вос-()Спа-Аге-Рід(2)
К смеси 0,473г (1,236бммоля) Вос-(Н)Спа-Аг2е-ОН (см. раздел: получение исходньїх соединений), 0,404г (1,23бммоля) Н-Рід(7) х НСЇ (см. раздел: получение исходньїх соединений) и 0,604г (4,94ммоля) ДМДП в 13,5мл ДМФА добавляют при температуре ниже -157С 0,249г (1,298ммоля) ЗДК. Смесь оставляют на ночь нагреваться до комнатной температурьі. После испарения растворителя в вакууме добавляют ЕЮАс и 2М
КН5БО». Фазьі разделяют и органическую фазу промьівают насьщенньім раствором Мансоз и рассолом.
Повторением процедурь зкстракции, сушкой (Маг25О4) фильтрованием и испарением растворителя получают 0,612г остатка, которий подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента смеси ЕЮАс-Меон (9:1). В результате получают 407мг (5395) заглавного соединения. (1) НА(Е)Спа-Аге-Рід(7)
В 24,4мл. ТФУК-СНеСІ» (1:4) растворяют 0,4г (0,63в8ммоля) Вос-(А)Спа-Аге-Рід(2), перемешивают 30 минут в бане со льдом и 30 минут при комнатной температуре. После удаления растворителя в вакууме добавляют ЕОАс и насьіщенньй раствор МагСОз. Фазьї разделяют и органическую фазу промьтвают водой и рассолом, сушат (Маг25О4), фильтруют и испарением растворителя в вакууме получают З3З36бмг (10095) заглавного соединения. (1) ВпООС-СнНе-(А)Спа-Аге-Рід(2)
К нагретой до 60"С на масляной бане смеси 0,296г (0,562 ммоля) Н-(К)Спа-Аге-Рід(7) и 0,171г (1,23бммоля) КгСОз в бмл СНзЗСМ медленно прибавляют в89мл (0,562ммоля) ВпООС-СНеоВг. Спустя 1ч 45 минут растворитель испаряют, добавляют ЕАс, смесь промьівают водой, сушат (Маг50О4), фильтруют и испарением растворителя в вакууме получают 34бмг оостатка, которьй оподвергают колоночной хроматографии с применением смеси СНеоСіІ--ТГФ-МеонН (8:2:1) в качестве злюента. В результате получают 297мг (7895) заглавного соединения. (ІМ) НООС-СНо-(В)Спа-Аге-Рід х 2НСЇІ
ВпООСб-СнНег-(В)Спа-Аге-Рід(72) (243Змг, 0,3бммоля) гидрируют в присутствий 1,7мл 1н. НСІ, ї0мл ЕЮН (99,595) и ЗоОмг Ра-С в течение 2ч. Удалением катализатора фильтрованием на целлите и милипористом фильтре с последующим испарением растворителя в вакууме и двукратной сушкой вьімораживанием получают 186мг (8895) заглавного соединения. 1ІН-ЯМР (500МГЦц, О2О) 5 : 0,6-1,9 (м, 18Н), 2,1-2,27 (м, 1Н), 2,62-2,76 (м, 1Н), 2,82-3,2 (м, 4Н), 3,46-3,61
(м, 1Н), 3,61-3,81 (м, 2Н), 3,81-4 (м, 2Н), 4-4,24 (м, ЗН), 4,24-4 4 (м, 1Н).
ПРИМЕР 66 нНОоОС-СНо-(В)Спа-Рі-Рід х 2НСЇІ () Вос-(В)Спа-Рго-Рід(27)
К смеси 0,3495г (0,95ммоля) Вос-(А)Спа-Рго-ОН (см. раздел: получение исходньїх соединений), 0,464г (3, аммоля) ДМАП, 0,31г (0,95ммоля) Н-Ра(2)) х НСЇІ (см. раздел: получение исходньїх соединений) в 5мл
СНоСі?г добавляют 0,182г (1ммоль) ЗДК и смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. Смесь испаряют и остаток растворяют в озтилацетате. Органическую фазу дваждь промьшвают 0,3М КНОЗО»Х и раз рассолом. Органический слой сушат (Маг25О4), фильтруют и испаряют.
Очисткой сьірого продукта с применением ступенчатого градиента СНоСІ»-Меон (100:0, 97:3, 95:5, 90:10) в качестве злюента получают 307мг заглавного соединения. (1) НА(Е)Спа-Рго-Рід(7)
В ЗОмл насьіщенного НСІ зтилацетата растворяют 0,306г (0,408ммоля) Вос-(А)Спа-Рго-Рід(7) и смесь оставляют на полчаса. Растворитель испаряют и остаток растворяют в СНоСі». Органический слой дваждь! промьівают 0,2М Маон. Обьединенньй водньй слой зкстрагируют СНоСі» и обьединенньій органический слой сушат (Маг5О4), фильтруют и после испарения получают 257мг (9995) заглавного соединения. (1) ВпООС-СнНе-(А)Спа-Рго-Рід(7)
Смесь 0,256г (0,47З3ммоля) Н-(А)Спа-Рго-Рід(27), 0,144г (104ммоля) К»СОз и 82мкл (0,521ммоля) бензилбромацетата в бмл ацетонитрила перемешивают два часа при 60"С. Растворитель испаряют, остаток растворяют в СНоСі», промьівают водой и рассолом, сушат (Маг5О4), фильтруют и растворитель испаряют. Очисткой сьірого продукта колоночной хроматографией с применением в качестве злюента ступенчатого градиента СН2СІ--Меон (97:3, 95:5, 90:10) получают 0,2г (9095 чистоть! согласно ОФЖУ).
Конечную очистку проводят на хроматотроне (Харрисон рисерч, модель 79247) с применением 2мм пластинок с диоксидом кремния и смеси СНесСі» (95:5) и получением 0,158г (4895) чистого продукта. (ІМ) НООС-СНо-(ВА)Спа-Рго-Рід х 2НСЇІ
ВпООСб-СНе-(В)Спа-Рго-Рід(2) (0,158г, 0,227ммоля) смешивают с 0,075г Ра-С (595), їмл Мн. раствора
НОЇ и 10мл зтанола и смесь гидрируют один час при атмосферном давлений. Фильтрованием катализатора через целлит и испарением растворителя с последующей двукратной сушкой вьімораживанием из водь! получают 119мг (8795) целевого продукта. 1ІН-ЯМР (020, ЗООМГц) 6 : 0,95-1,44 (м, 7Н), 1,52 (м, 1Н), 1,6-2,2 (м, 1ЗН), 2,39 (м, 1Н), 3,07-3,32 (м, 4Н), 3,68 (м, 1Н), 3,77-4,02 (м, 5Н; в нем же 3,98 (с, 2Н), 4,44-4,58 (м, 2Н). 130-ЯМР (020, 75МГЦ) 5: 156,5, 168,3, 169,6, 174,5 (углеродьі карбонила и гуанидиногруппь).
ПРИМЕР 67 ноОС-Сно-СНо-(А)Спа-Рго-Рід х НОСІ () ВпоОсС-Сно-СНг-(А)Спа-Рго-Рід(2)
К раствору 0,297г (0,55ммоля) Н-(В)Спа-Рго-Рід(2) (см. Пример 66 (ІЇ)) в 2мл зтанола добавляют 9Омкл (0,59ммоля) бензилакрилата и реакционную смесь перемешивают четьіре дня при комнатной температуре.
Растворитель испаряют и сьірой продукт хроматографируют на хромототроне (Харрисон рисерч, модель 7924Т) с применением 2мм пластинок с диоксидом кремния и ступенчатого градиента СНосСіІ»-мМеон (95:5, 90:10) в качестве злюента и получением 0,338г (87905) заглавного соединения. (1) НООС-СнНо-Сне-(А)СВа-Рго-Рід х 2НСЇІ
ВпООСб-Сно-СНг-(А)Спа-Рго-Рід(7) (0,238г, 0,227ммоля) смешивают с 0,12г Ра-С (595), 1,2мл Мн. раствора НСІ и 15мл зтанола и смесь гидрируют один час при атмосферном давлении. Фильтрованием катализатора через целлит, испарением растворителя с последующей двукратной сушкой из водьі получают 178мг (9595) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (020, ЗО0ОМГ) 6 : 0,82-1,45 (м, 8Н), 1,45-2,15 (м, 13Н), 2,29 (м, 1Н), 2,83 (т, ЗН), 2,9-3,4 (м, 6Н), 3,57 (ш.к, 1Н), 3,67-3,87 (м, ЗН), 4,25-4,43 (м, 2Н). 130-ЯМР (020, 75МГЦ) 6: 156,3, 168,2, 174,3, 174,6 (углеродьї карбонила и гуанидиногруппьі).
МС: т/г2 479 (М я 1).
ПРИМЕР 68 (НООС-СН»)2-(В)СаІ-Рго-Рід х 2НСЇІ (ВпООсС-СНг)»-(А)СаІ-Рго-Рід(2)2 (120мг, 0,126бммоля) (см. Пример 50 (ІЇ)) гидрируют в присутствий 0,75мл Мн. НСІ, мл ЕЮН (99,595) и 150мг Ра-С в течение 4ч. Удалением катализатора фильтрованием на целлите и милипористом фильтре и испарением растворителя в вакууме с последующей сушкой вьимораживанием получают ббмг (9095) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (500МГЦ, 020) 6 : 1,05-1,38 (м, 7Н), 1,53-1,64 (д, 1Н), 1,64-2,14 (м, 11Н), 2,27-2,39 (м, 1Н), 3,03- 3,28 (м, 4Н), 3,58-3,7 (м, 1Н), 3,7-3,8 (м, 1Н), 3,8-3,9 (д, 2Н), 4,08-4,22 (м, 2Н), 4,22-4,35 (м, 1Н), 4,38-4,5 (м, 1Н). 130-ЯМР (75МГц, 020) 6: 156,28, 166,73, 170,14, 174,01 (углеродь! амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 69 ноОС-Сно-СнНо-(НООС-СНг)(А)Спа-Рго-Рід х 2НСЇІ () ВпоОсС-Сно-СНо-(ВпОоОС-СНг)-(В)Спа-Рго-Рід(7)
К охлажденной (температура бани со льдом) смеси 100мг (0,14ммоля) ВпООС-СНо-СНо-(А)Спа-Рго-Рід (7) (см. Пример 67 (І)) и вОмг (0,21ммоля) карбоната калия в 4мл СНоСі» осторожно прибавляют раствор б4мг (0,21ммоля) ТО-СНо-СООВп в мл СНесСі». Реакционную смесь оставляют на 30 минут при 0"С, затем оставляют на 2ч нагреваться до комнатной температурь, после чего кипятят 30 минут и наконец оставляют на ночь при окомнатной температуре. МИспарением растворителя с последующей колоночной хроматографией с применением СНоСІ»-Меон (97:3) получают 65мг (5495) заглавного соединения. (1) НООС-Сно-Снг-(НООС-СН»г)-(В))СВпа-Рго-Рід х 2НСЇІ
В 1Омл ЕЮН- 1М НС (9:11) растворяют б5мг (0,08ммоля) ВпООС-СНо-СНо-(ВпООС-СНг)-(В)Спа-Рго-Рід (7) и гидрируют Зч при атмосферном давлений над 1095 Ра-С. Фильтрованием катализатора, испарением растворителя с последующей сушкой вьмораживанием из водьй получают 40мг (9790) заглавного соединения в виде белого порошка. 130-ЯМР (125МГуц, Меоб) 6 : 157,5, 167,2, 169,1 и 174.1 (углеродьі амидиногруппь! и карбонила).
ПРИМЕР 70
НООС-СНег-()СаІ-Аге-(В, 5) р х 2НСЇІ (І) Вос-(А)СаІ-Аге-(Н,5)Щ(Т5)
В бмл СНзСМ растворяют 400мг (1,17ммоля) Вос-(В)СдІ-А2е-ОН (см. раздел: получение исходньмх соединений), Зббмг (1,2З3ммоля) Н-(Н,5Жр(Т5) (см. раздел: получение исходньхх соединений) и 286бмг (2,34ммоля) ДМАП и охлаждают до -57С. Добавляют 236бмг (1,2З3ммоля) ЗДК и полеченную смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. После удаления СНЗСМ остаток растворяют в
Меон-ЕЮАс-НгО. Отделенньій органический слой промьшвают КоСОз (насьщ.), 2М КН5БО», рассолом и сушат (Ма»50О4). Испарением растворителя получают 688мг (8595) белого твердого вещества.
МС: т/2 620 (МУ -- 1). (І) НА(А)СаІ-Аге-(В, 5) р(Т5)
В 5Омл СНеСіІ» растворяют 500мг (0,бммоля) Вос-(Н)СаІ-(А,5)р(Т5) и через раствор прим. 4мин пробулькивают НОСІ (г). Спустя 45 мин растворитель испаряют, полученньій продукт растворяют в ЕТОАс-
Меон-ного и кислотньйй раствор подщелачивают 2М Маон (водн.) до рН 8-9. Органический слой отделяют и сушат (Ма»50О04). Испарением растворителя получают 425мг (10095) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.
МС: т/2 520 (МУ -- 1). (І) ВпООС-СНег-(А)СаІ-Аге-(А,5р(Т5)
Смесь 400мг (0,77ммоля) Н-(А)Со1І-Аге-(Н,ЗЖр(Т5), З25Ммг (0,92ммоля) бензил-2-(п- нитробензолсульфонилокси)ацетата (см. раздел: получение исходньїх соединений) и 235мг (1,7ммоля)
КгбОз перемешивают в 5мл СНзСМ при 4570. Спустя несколько часов превращение составляєт только 25956, позтому температуру повьшают до 60"С и вносят дополнительное количество бензил-2-(п- нитробензолсульфонилокси)ацетата. Реакционную смесь перемешивают 48ч (исходное соединение: продукт 25:63) и затем обрабатьвшвают. После испарения растворителя к остатку добавляют ЕТАсС-НгО.
Фазьі разделяют, водную фазу дваждь! промьівают ЕАс и обьединенную органическую фазу промьівают затем К»СОз (насьщ.), 2М КНБО»х, водой и сушат (Маг25О4). В результате получают после обратной зкстракции кислотного КНБЗОХ около 340мг продукта, очисткой которого ОФЖХ получают З4мг (7905) заглавного соединения.
МС: т/2 668 (МУ -- 1). (ІМ) НООС-СНо-(В)СаІ-Аге-(В, 5) Р х 2НСЇ.
В Бмл ТГФ растворяют З4мг (0,05ммоля) ВпООС-СНе-(А)СаІ-Аге-(ВА,5)Ир(Т5) и в реакционную колбу, охлаждаеємую сухим льдом отгоняют 40мл МНз (г). При добавлениий Па появляєтся темно-голубое окрашивание. Реакционную смесь перемешивают 5мин и затем нейтрализуют 50мкл НОАс. Охлаждение сухим льдом прекращают и смесь оставляют на испарение МНз (ж). К остатку добавляют воду и НОАс до рН 7. Сушкой вьмораживанием и препаративной ОФЖУХ ополучают несколько фракций, которье анализируют методом ББА-МО. Две фракции содержат целевое соединение, полученное в количестве Змг (1095) после сушки вьиімораживанием с 2,2зкв. 1М НОЇ.
МС: т/2 424 (МУ -- 1).
ПРИМЕР 71
НООС-СНг-(А)Спа-Аге-(В, р () Вос-()Спа-Аге-(В, Юр
В 2,5мл СНз3СМ растворяют 169мг (0,5ммоля) Вос-()СНпа-Аге-(К,5)Ир(Т5) (см. раздел: получение исходньїх соединений), 155мг (0,52ммоля) Н-(Н,5)р(Т5) (см. раздел: получение исходньїх соединений), 122мг (Іммоль) и раствор охлаждают до 5"С. Добавляют 115мг (0,бммоля) ЗДК х НСІ и полученную смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. Затем вносят дополнительнье количества (0,5окв.) Н-(А,5НЛр(Т5) и ОЗДК и реакционную смесь перемешивают еще одну ночь, после чего обрабатьвают по методике, приведенной для вьіделения Вос-(Н)СаІ-Аге-(В,5)Ир(Т5) (см. Пример 70). В результате получают 26б0Омг сьрого продукта. Очисткой с помощью ОФЖУХ получают 180мг (5795) заглавного соединения.
МС: т/2 634 (МУ -- 1). (І) НА(А!)Спа-Аге-(Н,ЗІр(Т5)
В 20мл СНесСі» растворяют 180мг (0,28ммоля) Вос-(В)Спа-(А,5жр(Т5) и через раствор прим. 4мин пробулькивают НСІ (г). Спустя 45мин растворитель испаряют, полученньій продукт растворяют в СНосСіг» и промьшвают 2М Маон до рН 8. Фазьі разделяют, органическую фазу сушат (Маг25О4) и после испарения получают 163Змг (прим. 10095) продукта.
МС: т/2 534 (МУ -- 1). (І) ВпОоОсС-СНе-(А)Спа-Аге-(Н, 5) р(Т5)
Смесь 80мг (0,15ммоля) Н-(А)Спа-Аге-(Н,5Жр(Т5), 45мг (0,3Зммоля) К»СОз и ВІ-СН»-СООВп, (39мг,
О,17ммоля) в 1,мл СНАСМ перемешивают 2,5ч при 60"С. После испарения растворителя остаток растворяют в ЕАс-НгО. Фазьі разделяют, органическую фазу промьівают 1095-ньім раствором лимонной кислоть! и сушат (Маг250О4). Испарением растворителя получают 171мг сьірого продукта, очисткой которого с помощью ОФЖХУ получают 53мг (5295) заглавного соединения.
МС: т/2 681 (МУ -- 1). (ІМ) НООС-СНо-(А)Спа-Аге-(Н, р
ВпООб-Снег-(А)Спа-Аге-(Н,5Жр(Т5) обрабатьшвают по методике вьіделения ВпООсС-СН»е-(Н)Са1-А2е- (8,5)р(Т5) (см. Пример 70 (ІМ)). В результате в качестве продукта получают смесь, которую очищают с помощью ОФЖХ и получают 12мг смеси (1:11) заглавного соединения с его восстановительной формой, дающей т/2 при массе 439.
МС: т/2 438 (МУ -- 1).
ПРИМЕР 72
Н-А)Спа-Ріс-(Н, 5 р х 2НСЇІ
() Вос-()Спа-Ріс-(А, 5Жр(Т5)
В 40мл ацетонитрила растворяют при комнатной температуре 2,1г (5,5ммоля) Вос-(А)Спна-Ріс-ОН (см. раздел: получение исходньх соединений), 1г (8,2ммоля) ДМАП и 1,7г (5,8ммоля) Н-(Н,5)Ир(Т5) (см: раздел: получение исходньїх соединений). После нескольких минут перемешивания добавляют 1,1г (5,а8ммоля) ЗДК и перемешивание продолжают 60 часов. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в промьшвают водой, 0,3М КНбОх и КНСО»з (водн.) и сушат (Ма»-504). Испарением растворителя и фильтрованием через силикагель получают 2,43г (67905) целевого продукта.
МС: т/2 661 (МУ -- 1). (І) Вос-(А)Спа-Ріс-(В, 55
В лЯбмл ТГФ растворяют 2,4г (3,бммоля) Вос-(В)Спа-Ріс-(В8,5)р(Т5), в реакционной колбе конденсируют МНз (г) и затем добавляют Ма. Через 5мин реакцию прекращают добавлением уксусной кислотьї, затем МНз и ТГфФ испаряют. Остаток сушат вьімораживанием из водьі и после ОФЖХ (СНзСМ-0,1 М
М МНаОАс, 6:4) получают 0,93г (5195) целевого продукта.
МС: т/2 507 (МУ -- 1). (15 Н-(А)Спа-Ріс-(В, 5) пр х 2НСЇ
В зтилацетате, насьшщенном НС (г), растворяют при комнатной температуре 50мг (0,099ммоля) Вос- (!)Спа-Ріс-(К,5)р. После перемешивания 2ч растворитель удаляют в вакууме. Трехкратной сушкой вьимораживанием остатка из водьі получают З5мг (7495) целевого продукта.
МС: т/2 407 (МУ -- 1).
ПРИМЕР 73 нОоОС-СНео-(В)Спа-Ріс-(В, 5)пр х 2НСЇІ (І) Вос-()Спа-Ріс-(В, 5)р(2)
В т1Омл СНеСі» и їОмл 0,5М Маон растворяют при комнатной температуре 0,84г (1,6бммоля) Вос- (!)сСпа-Ріс-(А,5)р (см. Пример 72) и к раствору по каплям прибавляют 0,29мл (1,82ммоля) 2-СІ. После перемешивания Зч фазьї разделяют, органическую фазу промьшвают водой и сушат над Ма»5Ох.
Испарением и колоночной хроматографией (зтилацетат-гептан, 9:11) получают 0,5г (4795) целевого продукта.
МС: т/2 641 (МУ -- 1). (І) НА()Спа-Ріс-(В, 5) Ир(2)
В насьщщенном НС зтилацетате растворяют при комнатной температуре 0,5г (0,78ммоля) Вос-(Н)Спа-
Ріс-(В,5)р(2).
После добавления водьі смесь подщелачивают КгСОз. Фазьї разделяют, водную фазу зкстрагируют
СНесСіІ», а органическую фазу промьувают водой. Обьединенную органическую фазу сушат над Маг5Ох.
Испарением растворителя получают 0,3г (7195) целевого продукта.
МС: т/2 541 (МУ 1). (І) ВпООС-СНег-(А)Спа-Ріс-(В, 5) пИр(2)
В 25мл ацетонитрила переносят 0,29г (0,5ммоля) Н-(А)СНа-Ріс-(Н,5)Ир(7) и 0,15г (Іммоль) К»СОз и после добавления 154мг (0,бммоля) бензилбромацетата смесь перемешивают 4ч при 50"С. Испарением и
ОФЖУ (ацетонитрил-0,1М МНаОАс, 70:30) получают около 200мг целевого продукта. (ІМ) НООС-СНо-(А)Спа-Ріс-Н, З) р х 2НСЇ
К раствору 20 мг ВпПООС-СНо-(А)Спа-Ріс-(А,5)Нр(2) небольшой ложечкой добавляют 1095 Ра на угле и смесь гидрируют 4ч. Фильтрованием через гайфло, испарением растворителя с последующей сушкой вьімораживанием из водьі! получают 5Змг целевого продукта. 1ІН-ЯМР (300,13МГЦц, 020) 5 : 1-2,35 (перекрьівающиеся м, 22Н), 3,28-3,51 (м, 5Н), 3,51-3,64 (м, 1Н), 3,75- 4,03 (м, ЗН), 5,03-5,14 (ш.с, 1Н). Сигнал одного из протонов частично зкранирован Н-О-Ю-сигналом.
МС: т/2 465 (МУ -- 1).
ПРИМЕР 74
Н-(А)СаІ-Рго-(Н,5)Нід х 2НСЇІ () Вос-(А)СаіІ-Рго-(Н,5)Нід(2)
К смеси їг (2,95ммоля) Вом-(А)СдІ-Рго-ОН (см. раздел: получение исходньїх соединений), 1,44г (11,6ммоля) ДМАП и 1,12г (3,25ммоля) Н-(Н,5)НІС(7) (см. раздел: получение исходньїх соединений) в 15мл
СНоСі»г добавляют 0,62г (3,2ммоля) ЗДК и смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. После испарения растворителя остаток растворяют в зтилацетате. При двукратной промьівке органического слоя 0,3М раствором КНБЗО»Х из органического слоя вьіделяєтся масло. Зтилацетатньй слой сушат (Ма?»25О4) и фильтруют. Масло и водньійй слой зкстрагируют СНеоСі». Органический слой сушат (Маг2504), фильтруют и обьединяют ранееє полученной зтилацетатной фазой. Испарением и очисткой сьрого продукта на хроматотроне (Харрисон рисерч, модель 7924Т) с применением 2мм пластинок с диоксидом кремния и ступенчатого градиента СН2С-Меон (97:3, 95:5, 90:10) в качестве злюента получают 1,1г (5995) заглавного соединения. (1) НА()СаІ-Рго-(Н,5)Нід х 2НСЇІ
В 5Омл зтилацетата, насьіщенного НСІ, растворяют 81мг (0,1Зммоля) Вос-(А)СаІ-Рго-(А,5)Нід(2). Смесь оставляют на один час, испаряют и остаток растворяют в 10мл зтанола. Добавляют 40мг Ра-С (595), 1мл водьї и 0,бБмл 1М раствора НСІ и смесь гидрируют примерно сутки при атмосферном давлении.
Фильтрованием катализатора через целлит и испарением растворителя с последующей трехкратной сушкой вьиімораживанием из водь с виіхОДОмМ 7595 получают заглавное соединение.
ІН-ЯМР (020, З00МГ) 5 : 0,95-1,35 (м, 5Н), 1,5-2,45 (м, 15Н), 3,02 (ш.т, 1Н), 3,1-3,8 (м, 7Н), 4,13 (д, 1Н), 4,38 (ш.д, 1Н). 130-ЯМР (020, 75МГЦ) 5: 154,8, 168,9, 174,4 (углеродьі карбонила и гуанидиногруппьї).
ПРИМЕР 75
НООС-СНег-(А)СаІ-Рго-(В,5)Нід х 2НСЇІ () НА(А!)СаіІ-Рго-(Н,5)Нід(2)
В Т00мл зтилацетата, насьщенного НСІ, растворяют г (1,бммоля) Вос-(А)СадІ-Рго-(А,5)Нід(2) (см.
Пример 72 (І)), и смесь оставляют на один час. Затем смесь испаряют и остаток растворяют в СНосСі».
Органический слой промьшвают дваждь 0,2М раствором МаонН, сушат (Маг25О4) фильтруют и после испарения получают 0,825г (9895) заглавного соединения. (І) ВпООС-СнНь-(А)СаІ-Рго-(В,5)Нід(2)
В ї2мл ТГФ смешивают 0,442г (0,839ммоля) Н-(А)СадІ-Рго-(Н,5)Нід(7), 0,256г (1,95ммоля) К»СОз и 145мкл (0,521ммоля) бензилбромцетата и смесь перемешивают один час при 40"С и примерно сутки при комнатной температуре. После испарения растворителя остаток растворяют в СНеСіг2 и промьівают водой и рассолом. Органический слой сушат (Маг25О4) фильтруют и испаряют. Сьрой продукт очищают на хроматотроне (Харрисон рисерч, модель 7924Т) с применением 2мм пластинок с диоксидом кремния и ступенчатого градиента СНоСІ»-Меон (97:3, 95:5, 90:10) в качестве злюента и получением 0,165г (2995) заглавного соединения). (1) НООС-СН»-(А)СаІ-Рго-(Н,5)Нід х 2НСЇІ
Смесь 0,165г (0,25ммоля) ВпПООС-СНе-(А)СаіІ-Рго-(Н,5)НІід(2), 0,05г Ра-С (595), 0,7мл 1М раствора НСІ и 10мл зтанола гидрируют четьтре часа при атмосферном давлении. Фильтрованием катализатора через целлит и испарениеєм растворителя с последующей двукратной сушкой вьмораживанием из водьі получают 0,1г (7595) целевого продукта.
ІН-ЯМР (020, З0ОМГц) 5 : 1,05-1,45 (м, 5Н), 1,55-2,5 (м, 15Н), 3,08 (ш.т, 1Н), 3,2-5,05 (м, 9Н), 4,3 (д, 1Н), 4,44 (м, 1Н). 130-ЯМР (020, 75МГЦ) 6: 154,9, 167,2, 169,4, 174,1 (углеродьї карбонила и гуанидиногруппьї).
ПРИМЕР 76
Н-(А)Спа-Рго-(Н,5)Нід х 2НСЇІ (І) Вос-(2)Спа-Рго-(В,5)Ніде2)
К 0,72г (1,р95ммоля) Вос-(А)Спа-Рго-ОН (см. раздел: получение исходньїх соединений), 0,95г (7,8ммоля)
ДМАП, 0,74г (2,14ммоля, 8295 чистоть!) Н-(В,5)Нід(2) (см, раздел: получение исходньїх соединений) в 10мл
СНосСІ» добавляют 0,486г (2,54ммоля) ЗДК и смесь перемешивают З дня при комнатной температуре.
После разбавления смеси СНоСі» ее промьівают водой, дваждьі! 0,3М КН5бО»х и рассолом. Органический слой сушат (Маг25О4), фильтруют, испаряют и сььрой продукт очищают колоночной хроматографией с применением СНеСі»-Меон (95:5) с получением 0,45г (3395) целевого продукта. (І) НА(А!)Спа-Рго-(Н, 5)Нід х 2НСЇІ
В 20мл зтилацетата, насьщенного НСІ, растворяют 50мг (0,078ммоля) Вос-(А)СНа-Рго-(В,5)Нід(2).
Смесь оставляют на один час, испаряют и остаток растворяют в 10мл зтанола. Добавляют 20мг Ра-С (595) и 0,Змл 1М раствора НСІ и смесь гидрируют два часа при атмосферном давлениий. Фильтрованием катализатора через целлит и испарением растворителя с последующей двукратной сушкой вьимораживанием из водь! получают 28мг (7695) заглавного соединения.
ТН-ЯМР (020, ЗООМГ) 5 : 0,9-1,6 (м, 6Н), 1,6-2,5 (м, 16Н), 3,09 (т, 1Н), 3,31 (т, 1Н), 3,37-3,74 (м, АН), 3,81 (м, 1Н), 4,35-4,47 (м, 2Н). 130-ЯМР (020, 75МГЦ) 6 : 154,9, 169,8, 174,5 (углеродьі карбонила и гуанидиногруппьі).
ПРИМЕР 77
Н-(А)Са!-А2е-Від х 2НСЇІ (І) Вос-(А)СаІ-Аге-Від(2)
К раствору 0,5г (1,6ммоля) Н-ВІд(7) (см. раздел: получение исходньїх соединений), 0,59г (1,6ммоля)
Вос-(В)Спа-Аге-ОН (см. раздел: получениє исходньїх соединений) и 0,84 (б,9ммоля) диметиламинопиридина в ЗОмл ацетонитрила и 5мл диметилформамида добавляют 0,33г (1,7ммоля) гидрохлорида М-(З-диметиламинопропил)-М'-зтилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают 3 дня, затем испаряют между водньім раствором гидросульфата калия и хлористьім метиленом. Слой хлористого метилена промьвают водньм раствором бикарбоната натрия и водой, сушат (Маг25О4) и испаряют.
Фильтрованием сьгрого продукта с отсосом через слой силикагеля вместе со смесью хлористьйй метилен- метанол (9:1) получают после испарения 0,78г (7695) целевого соединения.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»з) 6 : 0,8-1,9 (м, 27Н), 2,4-2,6 (м, 2Н), 2,78 (ш.т, 2Н), 3,15-3,4 (м, 2Н), 3,8 (ш.т, 1Н), 4-4 4 (м, 4Н), 4,76 (ш.т, 1Н), 4,97 (ш.д, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 7,1-7,4 (м, 7Н), 7,74 (ш, 1Н). (1) Н-(Р)СаІ-Аге-Від х 2НСЇІ
Колбу, содержащую 0,76г (1,2ммоля) Вос-(А)СадІ-Аге-ВНід(2) в 5ЗОмл зтилацетата, охлаждают в бане со льдом. Пробулькивают 5мин сухой хлористьійй водород и после испарения раствора получают в виде белого порошка 0,74г (10095) дигидрохлорида.
ІН-ЯМР (З300МГЦц, Меоб) 5 : 1,1-2 (м, 18Н), 2,23 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 3,15-3,45 (м, 4Н), 3,72 (ш.д, 1Н), 3,9-4 (ш. д, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 5,3 (с, 2Н), 7,3-7,5 (м, 5Н). (1) Н-()СаіІ-Аге-Від х 2НСЇІ
Раствор 20мг Н-(А)СдІ-Аге-Рго(7) и небольшое количество 595 Ра-С гидрируют в колбе 1ч при атмосферном давлениий. Смесь фильтруют через целлит и испаряют. Лиофилизацией остатка добавлением нескольких капель конц. получают Змг (52905) целевого продукта.
ІН-ЯМР (З00МГЦ, 020) 6 : 1,1-2 (м, 18Н), 2,37 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 3,08 (ш.т, 2Н), 3,39 (ш.т, 2Н), 3,8-4 (м,
ЗН), 4,35-4,5 (м, 2Н), 4,9 (м, 1Н). 130-ЯМР (75,5МГц, 020) 6: 172,2, 169,4, 156,4 (углеродьі гуанидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 78 нНОоОС-СНе-(А)Со1І-Аге-Від х 2НСЇІ () ВпООС-СнНе-(А)СаІ-Аге-Від(2)
Смесь 0,2г (0,3Зммоля) Н-(В)СаІ-Аге-Нід(7) (см. Пример 77), 0,13г карбоната калия, 8О0мг йодида натрия, 10мл тетрагидрофурана и 1О0мл ацетонитрила нагревают 10ч при 60"С. Растворители испаряют и сьрой продукт подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве злюента смеси хлористьйй метилен-метанол (92:8). Вьїход 0,13 (5895).
ІН-ЯМР (З00МГц, СОСІ»з) 6 : 0,9-2,1 (м, 18Н), 2,45 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,81 (м, 2Н), 2,88 (д, 1Н), 3,2-3,5 (м, 4Н), 3,94 (м, 1Н), 4-4,25 (м, ЗН), 4,85 (м, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 6,9-7,2 (ш., 2Н), 7,2-7,5 (м, ТОН),
7,95 (м, 1Н). (1) НООС-СН»-(А)СоіІ-Аге-Від х 2НСЇІ
Смесь 0,12 (0,1вммоля ВпООС-СНе-(Н)СоІ-Аге-Від(7), 5мл зтанола, З капель конц. НСІ и небольшого количества 595 Ра-С гидрируют 1ч при атмосферном давлениий. Смесь фильтруют через целлит и испаряют. Лиофилизацией остатка в воде получают 91мг (9895) целевого продукта. 1ІН-НМР (500МГЦ, 020) 5 : 1,1-1,9 (м, 17Н), 2 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 3,1 (м, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 3,83 (ш.д, 2Н), 3,89 (дд, 2Н), 4 (д, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 4,87 (м, 1Н). 130-ЯМР (125,8МГц, 020) 5: 171,8, 169,6, 167,7, 156,3, (углеродь! гуанидино группь и карбонила).
ПРИМЕР 79 ноОС-сСНнео-(В)Спа-Рго-Від(2) (І) Вос-(В)Спа-Рго-Від(2)
К раствору 0,25г (0,82ммоля) 4-аминозтил-1-бензилоксикарбониламидинопиперидина (Н-Нід(7)) (см. раздел: получение исходньїх соединений), 0,32г (0,82ммоля) Вос-(А)СНа-Рго-ОН (см. раздел: получение исходньІх соединений) и диметиламинопиридина (0,4г, З,Зммоля) в 1Омл ацетонитрила и 2гмл диметилформамида добавляют гидрохлорид М-(диметиламинопропил)-М'-зтилкарбодиимида (0,165Гг,
О,8бммоля). Реакционную смесь перемешивают З дня, затем испаряют и распределяют между водньм раствором гидросульфатом калия и хлористьім метиленом. Слой хлористого метилена промьтвают водньім раствором бикарбоната натрия и водой, сушат (Маг25О4) и испаряют. ЯМР-спектр сьтрого продукта бьл удовлетворителен, и продукт, содержащий некоторое количество диметилформамида, использован на следующей стадии без дополнительной очистки.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 : 0,8-2,2 (м, З2Н; в нем же 1,41 (с, 9Н)), 2,34 (м, 1Н), 2,77 (ш.т, 2Н), 3,1 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,4 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 4,3 (м, 1Н), 4,54 (м, 1Н), 5,07 (м, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 7,03 (м, 1Н), 7,05-7 4 (м, 7Н). (1) Н-«(Е)спа-Рго-НВід(2)
Колбу, содержащую сьтрой Вос-(В)СПпа-Рго-Нід(2) в 100мл зтилацетата, охлаждают в бане со льдом.
Через раствор 5мин пробулькивают сухой НСІ и для удаления избьтка НСІ раствор испаряют. Остаток растворяют в воде и для удаления оставшегося с предшествующей стадиий диметилформамида раствор дваждьі зкстрагируют зтилацетатом. Водную фазу подщелачивают МансСОз и дваждь! зкстрагируют хлористь!м метиленом.
Обьединенную органическую фазу промьшвают водой, сушат (Маг25О:4) и испаряют. Вьїход на двух стадиях 0,37г (81965).
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6 : 0,8-2,4 (м, 24Н), 2,82 (шт, 2Н), 3,26 (м, 2Н), 3,42 (ш.к 1Н), 3,7 (м, 2Н), 419 (м, 2Н), 4,49 (ш.д, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 6,9-7,5 (м, 8Н). (11) ВпоООсСнН-СН»-(А)Спа-Рго-Нід(2)
Смесь 0,18г (0,32ммоля) Н-(В)Спа-Рго-Нід(7), избьтка карбоната калия и 1Омл ацетонитрила нагревают 2ч при 60"С. Растворитель испаряют и сьірой продукт хроматографируют на колонке силикагеля с применением в качестве злюента смеси хлористьійй метилен-метанол (95:5). Вьїход 0,2г (8890).
ТН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: 0,8-2,1 (м, 23Н), 2,37 (м, 1Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 4-42 (м, 2Н), 4,54 (м, 1Н), 5,1 (м, 4Н), 6,9-7,5 (м, 13Н). (ІМ) НООС-СНо-(А)Спа-Рго-Від х 2НСЇІ
Смесь 0,15г (0,21ммоля) ВпООС-СнНе-(А)Спа-Рго-ВНід(7) 1Омл зтанола, 4 капель кон. НСІ и небольшого количества 595 Ра-С гидрируют 1ч при атмосферном давлении. Смесь фильтруют через целлит и испаряют. Лиофилизацией остатка в воде получают 9595 мг (6495) целевого продукта.
ІН-ЯМР (500МГЦц, МеО0б) 5 : 0,85-21 (м, 23Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1 (м, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н) , 9,54 (м, 1Н), 3,85-4 (м, ЗН), 4,03 (д, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 4,5 (м, 1Н). 130-ЯМР (125,8МГц, 020) 6: 174, 168,9, 168.1, 157,5 (углеродьі гуанидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 80 нОоОС-Сно-СНег-()Спа-А2е-Від х 2НСЇІ (І) Вос-(В)Спа-Аге-НВід(2)
К раствору 0,25г (0,82ммоля) 4-аминозтил-1-бензилоксикарбониламидинопиперидина (Н-Нід(7)) (см. раздел: получение исходньїх соединений), 0,31г (0,8бммоля) Вос-(А)Спа-Аг2е-ОН (см. раздел: получение исходньїх соединений), 0,4г (3, Зммоля) диметиламинопиридина в 1Омл оацетонитрила и 2гмл диметилформамида добавляют 0,17г (0,8бммоля) гидрохлорида М-(З-диметиламинопропил)-М'- зтилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают З дня, затем испаряют и распределяют между водньім раствором гидросульфатом калия и хлористьім метиленом. Слой хлористого метилена промьівают водньім раствором бикарбоната натрия и водой, сушат (Ма»5О»4) и испаряют. Сьтрой продукт, содержащий некоторое количество диметилформамида, используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6: 0,85 (м, 1Н), 0,97 (м, Н), 1,1-1,75 (м, 26Н; в нем же 1,41 (с, 9Н)), 1,82 (ш.д, 1Н), 2,53 (м, 2Н), 2,77 (ш.т, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 4,03 (к, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 4,29 (м, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,97 (м, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 7,1-7,4 (м, 7Н), 7,65 (м, 1Н). (І) НА()сСпа-Аге-Від(а2)
Колбу, содержащую сьтрой Вос-(Н)Спа-А2е-Нід(7) в 100мл зтилацетата, охлаждают в бане со льдом.
Через раствор 5мин пробулькивают сухой НСІ и для удаления избьтка НСІ раствор испаряют. Остаток растворяют в воде и для удаления оставшегося с предшествующей стадиий диметилформамида дваждь зкстрагируют зтилацетатом. Водную фазу подщелачивают МансСоОз (водн.) и дваждь! зкстрагируют хлористьїм метиленом. Обьединенную органическую фазу промьівают водой, сушат и испаряют. Вьїход на двух стадия 0,31г (70905).
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6 : 0,8-1,9 (м, 2ОН), 2,48 (м, 1Н), 2,73 (м, 1Н), 2,85 (ш.т, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 3,35 (м, 2Н), 4,05 (к, 1Н), 4,1-4,25 (м, ЗН), 4,86 (м, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 6,9-7 2 (м, 2Н), 7,2-7,45 (м, 5Н), 7,93 (м, 1Н). (11) ВпООС-Снь-СнНе-(А)Спа-Аге-Нідаи)
Раствор 0,31г (0,57ммоля) Н-(В)Спа-А2е-Нід(7) и 9Змг (0,57ммоля) бензилакрилата в 5мл зтанола оставляют на одну неделю при комнатной температуре. Раствор испаряют и остаток хроматографируют на колонке силикагеля с применением в качестве злюента смеси хлористьйй метилен-метанол (94:6). Вьіход 0,2г (4996).
ІН-ЯМР (500МГц, СОСІ»з) 5 : 0,8-1 (м, 2Н), 1,1-1,8 (м, 18Н), 2,48 (м, 1Н), 2,54 (шт, 2Н), 2,68 (м, 2Н), 2,81 (шт, 2Н), 2,87 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 4,04 (к, 1Н), 4,1-4,2 (м, ЗН), 4,84 (дд, 1Н), 5,05- 5,15 (м, 4Н), 7-75 (м, 12Н), 8,03 (м, 1Н). (ІМ) НООС-СНо-СНо-(А)Спа-Аге-Нід х 2НСЇІ
Заглавное соединениєе получено и очищено из 0,2г (0,28ммоля) ВпПООС-СНо-СНео-(В)Спа-Аге-Від(2) по методике, приведенной в Примере 80. Вьїход дигидрохлорида Зомг (1995).
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 : 1-1,9 (м, 2ОН), 2,33 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 2,83 (м, 2Н), 3,1 (м, 2Н), 3,3-3,4 (м,
АН), 3,85 (ш.д, 2Н), 3,92 (м, ротамер), 4,14 (т, 1Н), 4,17 (м, ротамер), 4,31 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,89 (м, 1Н), 5,18 (м, ротамер). 130-ЯМР (125,8МГц, 020) 6: 175,4, 171,8, 168,8, 156,3, (углеродь! гуанидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 81 нНОоОС-СНо-(В)Спа-Рго-(5) пр х 2НСЇІ () Вос-(2)Спа-Рго-(5ЖЮ(Т5)
В 12мл ацетонитрила растворяют при комнатной температуре 0,87г (2,36бммоля) Вос-(В)Спа-Рго-ЮОН (см. раздел: получение исходньїхх соединений), 0,78г (4,72ммоля) ДМАП и 0,7г (2,36ммоля) Н-(5)Пр(Т5) (см. раздел: получение исходньїх соединений). После перемешивания 20 минут добавляют 0,59г (3,07ммоля)
ОЗДК. Спустя 18 часов растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в СНосСі», промьіївают водой, 1096-ньїм раствором лимонной кислоть!, КНСО»з (водн.) водой и сушат над Маг25О». Испарение дает 1,74г (210095, чистота около 6095) целевого продукта, которьій используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ББА-МС: т/2 647 (МУ -- 1). (І) НА(А!)Спа-Рго-(5)пр(Т5)
Удалением защитной Вос-группь! по методике, приведенной для Вос-(А)СНа-Ріс-(А,5)Ир(7) (см. Пример 72 (І)), получают 0,75г (8195) заглавного соединения.
ББА-МС: т/:2 547 (М" -- 1). (І) ВпООС-СНе-(А)Спа-Рго(5)р(Т5)
В 15мл ацетонитрила переносят 0,75г (1,37ммоля) Н-(А)Спа-Рго-(5)Нр(Т5) и 0,38г (2,74ммоля) К»СОз,
После добавления 0,39г (1,65ммоля) бензилбромацетата смесь перемешивают 2ч при 50"С. Испарением растворителя с последующей колоночной хроматографией с применением в качестве злюента смеси зтилацетат-метанол (95:5) получают около 530мг целевого продукта.
ББА-МС: т/2 695 (М -- 1). (ІМ) НООС-СНо-(А)Спа-Рго(З) р х 2НСЇ
В 1І5мл ТГфФ растворяют 0,53г (0,76бммоля) ВпООС-СНо-(А)Спа-Рго-(5)Пр(т5). В реакционной колбе конденсируют МНз (г) и добавляют Ма. Спустя ЗОмин реакцию прекращают добавлением уксусной кислоть, затем МНз и ТГФ испаряют. Остаток сушат вьімораживанием из водь и очисткой сьтрого продукта с помощью ОФЖХУ (ацетонитрил-0,1М НОАс) получают после сушки вьімораживанием из водного НСІ 0,25г (6195) целевого продукта. 1ІН-ЯМР (500,13МГц, 020) 6 : 0,9-2,09 (перекривающиеся м, 20Н), 2,22-2,35 (м, 1Н), 3,2-3,36 (м, 4Н), 3,44-3,62 (перекривающиеся м, 2Н), 3,7-3,8 (м, 1Н), 3,87-3,99 (м, 2Н), 4,33-4,48 (перекривающиеся м, 2Н). 130-ЯМР (500,13МГц, 020) 6: 154,3, 168,1, 169 и 174,2 (углеродь! карбонила и гуанидиногруппьї).
ПРИМЕР 82
Н-(А)Спа-Рго-(Н,5) Мід х 2НСЇІ (І) Вос-(2)Спа-Рго-(В,5) Мід)
В 2мл СНоСіІ» смешивают 174мг (0,471ммоля) Вос-(А)Спа-Рго-ОН (см. раздел: получение исходньх соединений), 229мг (1,87ммоля) ДМАП, 13Омг (0,471ммоля) Н-(Н,5)Мід(2) (см. раздел: получение исходньх соединений) и после добавления 117мг (0,6бїммоля) ЗДК смесь перемешивают четььре дня. Смесь разбавляют СНеоСі» и промьівают водой, дваждьі 0,3М раствором КН5О»Х и рассолом. Органический слой сушат (Ма»5Ой4), фильтруют, испаряют и сьірой продукт очищают двукратной колоночной хроматографией с применением в первьй раз в качестве злюента СНоСіІ»-Меон (95:5) и во второй раз - СН2СІ»-Меон (97:3) с получением 0,104г (3595) заглавного соединения.
МС: т/2 627 (МУ -- 1). (І) НА(А!)Спа-Рго-(Н, 5) Мід х 2НСЇІ
В 1Б5мл зтилацетата, насьщенного НСІ, растворяют 10мг (0,016бммоля) Вос-(А)СНа-Рго-(В,5)Мід(2) и смесь оставляют на полчаса. Смесь испаряют, остаток растворяют в бмл зтанола, добавляют 8мг 595 Ра-С и 0 мл 1М раствора НСІ и смесь гидрируют полтора часа при атмосферном давленийи. После фильтрования через гайфло и испарения растворителя получают 4мг заглавного соединения.
ІН-ЯМР (ЗО0ОМГЦ, 020) 5 : 0,9-1,58 (м, 6Н), 1,58-2,45 (м, 13Н), 2,65 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 3,34 (д, 1Н), 3,4- 3,73 (м, 4Н), 3,82 (м, 1Н), 3,34-4,49 (м, 2Н). 130-ЯМР (75МГЦц, 020) 5: 155,1, 169,9 и 174,8 (углеродь! карбонила и гуанидиногруппь/).
ПРИМЕР 83
Н-(Р)Рго-РНе-Раь х 2НСЇІ (І) Вос-(А)Рго-Рпе-Раб(2)
К смеси 1,2г (3,3їммоля) Вос-(РК)Рго-Рпе-ОН (см. раздел: получение исходньїх соединений) и 1,7г (13,р9ммоля) ДМАП в 40мл СНзіСМ добавляют при комнатной температуре 0,98г (3,35ммоля) Н-Рац(2) (см. раздел: получение исходньх соединений), растворенньй в ї1мл ДМФА. После перемешивания 2ч реакционную смесь охлаждают до -18"С, добавляют 0,66г (3,48ммоля) ЗДК порциями и реакционную смесь оставляют примерно на сутки при комнатной температуре. Растворитель испаряют, остаток растворяют в 100мл ЕТЮОАс и промьшвают ЗОмл водьі), 0,3М КНбО. ЗхЗ3Омл), ЗОмл Ма»СбОз, ЗОмл водь и сушат.
Испарением растворителя с последующей колоночной хроматографией с применением в качестве злюента СНоСіІ»-Меон (95:5) получают 0,691г (3895) заглавного соединения.
(І) НА();» го-Рпе-Рац(є)
В ЗОмл зтилацетата растворяют 0,673г Вос-(А)Рго-Рпе-Раб(2) и раствор насьщают НС (г) несколько минут (из раствора вьіпадаєт бельй осадок). Растворитель и избьток НСІ испаряют, к остатку добавляют бомл Е(ОАс и органическую фазу промьшвают 2М Ммаон (2х20мл). Промьівнье водь! зкстрагируют ЕОАс, зкстракт присоединяют к другой ЕІОАс-фазе, обьединенную органическую фазу промьівают водой, сушат и после испарения получают 560мг (9895) целевого продукта.
ІТН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 : 1,5-1,74 (м, ЗН), 1,98-2,05 (м, 1Н), 2,78-2,85 (м, 1Н), 2,9-2,96 (м, 1Н), 3-32 (АВХ-система с центром при 3,1, 2Н), 3,62 (дд, 1Н), 4,3-4,45 (АВХ-система с центром при 4,37, 2Н), 4,58 (к, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 6,96 (ш.т, 1Н), 7,1-7,4 (м, ТОН), 7,46 (д, 2Н), 7,76 (д, 2Н), 8,12 (д, 1Н). (І) Н-У(А)Рго-Рпе-Раь х 2НСЇІ
В 1Омл 9595-го ЕЮН и 2мл водьі растворяют 200мг Н-(А)Рго-Рпе-Раб(2) и смесь гидрируют 5ч над 595
Ра-С при атмосферном давлении. Фильтрованием катализатора и добавлением імл 1М НСІ с последующим испарением и сушкой вьммораживанием из водь с вьіходом 8890 получают заглавное соединение.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОзОБ) 6 : 1,51-1,59 (м, 1Н), 1,69-1,8 (м, 1Н), 1,87-1,97 (м, 1Н), 2,19-2,29 (м, 1Н), 2,9 (дд, 1Н), 3,2-3,33 (м, ЗН, частично зкранирован пиком растворителя), 4,27 (м, 1Н), 4,43-4,54 (АВ-система с центром при 4,48, 2Н), 4,75-4,81 (м, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 7,2-7,3 (м, 5Н), 7,45 (д, 2Н), 7,75 (д, 2Н). 1305-ЯМР (125МГц, 020) 6 : 166,7, 170,1 и 173,4 (углеродьі! амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 84
НООС-СНг-(А)Рго-Рпе-Раб х 2НСЇІ () ВпООС-СНо-(А)Рго-Рпе-Раб(27)
К взвеси 244мг (0,46З3ммоля) Н-(А)Рго-Рпе-Рац(2) (см. Пример 83) и 159,9мг (1,157ммоля) К2СО»з в вдмл
ДМФА-СНзЗСН (5:3) добавляют 127,2мг (0,555ммоля) бензилбромацетата в 2мл ДМФА и смесь перемешивают 1,54 при 60"С и примерно сутки при комнатной температуре. Растворитель испаряют, остаток растворяют в 5О0мл ЕСОАс, промьівают водой (2х20мл) и сушат (Ма»5054). Испарением растворителя и последующей колоночной хроматографией с применением СНе2СІ»--МеОнН (9:11) в качестве злюента получают 17бмг (5695) заглавного соединения.
ТН-НМР (З00МГЦц, СОСІз) 6 : 1,45-1,8 (м, ЗН), 2,06 (м, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 2,92-3,28 (м, 6Н), 4,3-4,5 (АВХ- система с центром при 5 4,4, 2Н), 4,6 (дд, 1Н), 5,1 (кажущийся с, 2Н), 5,2 (кажущийся с, 2Н), 7,1-7,4 (м, 15Н), 7,АЗ (д, 2Н), 7,75 (д, 2Н), 7,932 (д, 1Н). (І) НООС-СНо-(В)Рго-Рпе-Раь х 2НСЇІ
В 12мл ЕЮН-вода (5:1) растворяют 170мг (0,252ммоля) ВпООС-СНе-(А)Рго-Рпе-Раб(7) и гидрируют 4,5ч над 5956 Ра-С при атмосферном давленийи. Катализатор отфильтровьвают, растворитель испаряют и сушкой остатка вьиімораживанием из НСІ (вод.) получают заглавное соединение.
ІН-ЯМР (500МГц, СОзО0) 5: 1,62 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,9 (дд, 1Н), 3,25-3,35 (м, 2Н, частично зкранирован пиком растворителя), 3,8 (м, 1Н), 4,08-4,19 (АВ-система с центром при 5 4,19, 2Н), 4,39 (м, 1Н), 4,45-4,58 (АВ-система с центром при 6 4,5, 2Н), 4,8 (м, 1Н), 7,2-7,35 (м, 5Н), 7,45 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н). 130-ЯМР (125МГц, 020) 5: 166,8, 169,1, 169,5 и 173,2 (углеродьі амидиногруппь и карбонила).
ПРИМЕР 85
Н-(Р)РПе-Рпе-Рар (І) Вос-(А)РПе-Рпе-Рац()
В 5Омл ацетонитрила растворяют Вос-(АК)РНе-Рпе-ОН (16 ,4ммоля) (см. раздел: получение исходньх соединений), Раб(2)-НСІ (18ммолей) и 4-диметиламинопиридин (24,6ммоля). После охлаждения раствора, до температурьї ледяной водьі добавляют гидрохлорид 1-(3З-диметиламинопропил)-3-зтилкарбодиимида (21, 3ммоля). Охлаждающую баню убирают и реакционную смесь перемешивают примерно сутки.
Растворитель затем удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в 50мл зтилацетата и полученньій раствор промьявают 5О0мл водьі. Осадившийся из двухфазной смеси Вос-(А)Рпе-РПпе-Раб(2) отфильтровьивают и после промьвания водой и сушки 24ч в вакууме при 45"С получают 8,7г (7695) продукта.
ІН-ЯМР (200МГЦ, а-СНСіз и 44-СНЗОН) 5 : 8,935-7 (м, 18Н), 4,63 (т, 1Н), 4,3-4,1 (м, 1Н), 3,4-2,7 (м, 6Н), 1,3 (с, 9Н). (І) Н««АЕ)Рпе-Рпе-Раб(2)
К взвеси Вос-(2)Рпе-Рпе-Раб(7) (10,3ммоля) добавляют Зі'мл 3,3М НС! в зтилацетате. Взвесь перемешивают 4ч. после чего гидрохлорид Н-(А)Рпе-Рпе-Раб(7) отфильтровьшают и промьвают несколькими порциями зтилацетата. Соль растворяют в смеси 50мл хлористого метилена, 5бмл 1М раствора карбоната калия и прим. 5мл зтанола. Органический слой отделяют и удалением растворителя при пониженном давлений получают 5г (8495) Н-(В)Рпе-Рпе-Раб(7). "Н-ЯМР (200МГц, аєс-ДМСО) 5: 9,1 (с, 2Н), 8,59 (м, 1Н), 8,1 (м, 1Н), 7,9 (д, 2Н), 7,4-7 (м, 17Н), 5,09 (с, 2Н), 4,58 (м, 1Н), 4,31 (м, 2Н), 3,1-2,7 (м. 4Н). (І) В 10мл тетрагидрофурана и 1мл водьі растворяют Н-(К)РПе-Рабц(7). Добавляют палладий на угле (42мг) и смесь гидрируют 2 дня в трясучке Парра под давлением водорода 45фунт/кв.дюйм (3,2кг/см?). По окончаний гидрогенолиза смесь разбавляют метанолом и катализатор отфильтровьвают. Испарением растворителя получают сьтрой Н-(Р)Рпе-Рпе-Рар, которьій очищают хроматографией на нейтральном оксиде алюминия (70-230меш) с злюированием смесью хлористьійй метилен-метанол-гидроксид аммония (80:20:2). Вьїход заглавного соединения 7бмг (4195). 1ІН-ЯМР (200МГЦ, до-ДМСО) 5: 7,61 (д, 2Н), 7,4-7 (м, 12Н), 4,64 (м, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 3,1-2,8 (м, АН).
ПРИМЕР 86
НООС-СО-(А)Рпе-Рпе-Рар () месОос-сСо-(А)РПпе-Рпе-Рац(2)
В 1О0мл тетрагидрофурана растворяют Н-(А)РПе-Рпе-Раб(7) (0,87ммоля) (см. Пример 85 (ІІ). Раствор охлаждают в бане со льдом и к нему добавляют тризтиламин (1,73ммоля) и затем метилоксалилхлорид (0,95ммоля). Охлаждающую баню убирают и реакционную смесь перемешивают 18ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют зтилацетатом и промьшвают водой. Органическую фазу отделяют и удалением растворителя при пониженном давлений получают 0,45г (7890) МЕООС-СО-(А)РНе-
РПпе-Рац(7), которьй используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Т5Р-МС: найдено т/: 664 (вьічислено для МН" Сз7НзвіМ5О7) 664). (1) НООС-СО-(А)РПе-Рпе-Раб()
В 4мл тетрагидрофурана и 2мл водьі растворяют МеООС-Со-(А)РПе-РПпе-Раб(2) (0,68), к раствору добавляют гидроксид лития (2,6бммоля) и реакционную смесь перемешивают 1,5ч при комнатной температуре. По окончаний гидролиза реакционную смесь разбавляют 25мл водь и подкисляют добавлением 0,5мл уксусной кислотьі. Осадок отфильтровьшвают и после промьвания несколькими поручнями водьі и сушки в вакууме 24ч при 45"С получают 0,4г сьрого НООС-СО-(А)РПпе-Рпе-Рац(2), образуют взвесь сьрого продукта в 17Омл зтанола и 1імл водь), которую доводят до кипения, и фильтрованием нерастворимого заглавного соединения получают 0,23г (4195 на двух стадиях) НООС-СО- (А)Р;пПе-РПпе-Рац(2). 1ІН-ЯМР (200МГЦ, до-ДМСО) 5 : 8,62 (м, 2Н), 8,41 (д.1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,4-6,9 (м, 17Н), 5,1 (с, 2Н), 4,54 (м, 2Н), 4,34 (м, 2Н), 3,2-2,6 (м, 4Н). (1) НООС-СО-(А)Рпе-Рпе-Рар
В 20мл тетрагидрофурана и 5мл водьі образуют взвесь НООС-СО-(Н)РПпе-Рпе-Рар (0,2ммоля), к которой добавляют палладий на угле (52мг), и смесь гидрируют 2 дня в трясучке Парра под давлением водорода 45фунт/кв.дюйм (3,2кг/см7). По окончаниий гидрогенолиза смесь разбавляют 40мл метанола и катализатор отфильтровьівают. Испарением растворителя получают 5О0мг (4995) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (200МГЦ, до-ДМСО) 5: 9,2 (с), 8,78 (д), 8,6 (м), 7,91 (м), 7,79 (д, 2Н), 7,35-6,8 (м, 12Н), 4,6-4 (м,
АН), 3-2,6 (м, 4Н).
ПРИМЕР 87 нНОоОС-СНо-(А)Рпе-Рпе-Рар () ВпООС-СНо-(А)Рпе-Рпе-Раб(27)
В 1Омл ацетонитрила образуют взвесь Н-(2)Рпе-Рпе-Раб(7) (0,87ммоля) (см. Пример 85 (І)) и карбоната калия (2,6ммоля). К смеси добавляют йодбензилацетат (0,95ммоля), раствор нагревают до 30" и перемешивают при зтой температуре 2 дня. По окончаний алкилирования растворитель удаляют и остаток растворяют в 1О0мл зтилацетата. Раствор бьстро промьшвают 1Омл водь, и из отделенной органической фазьії осаждаєтся заглавное соединение. ВПООС-СНо-(А)РПпе-Рпе-Раб(2) отфильтровьвают и после сушки 24ч под вакуумом при 45"С получают 177мг (2895) ВпПООС-СНо-(В)Рпе-Рпе-Рац(2). 1ІН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз) 6 : 7,79 (д, 2Н), 7,5-7,1 (м, 22Н), 6,55 (т, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 4,64 (м, 1Н), 4,41 (м, 2Н), 3,3-2,6 (м, 7Н). (І) НООС-СНо-(А)РПе-Рпе-Рар
В ЗОмл тетрагидрофурана и Змл водьі образуют взвесь ВпООС-СНо-(А)Рпе-Рпе-Раб(7), к которой добавляют палладий на угле (41мг), и смесь гидрируют 2 дня в аппарате для встряхивания Парра под давлением водорода 45фунт/кв.дюйм (3,2кг/см2). По окончании гидрогенолиза смесь разбавляют 40мл водьї и катализатор отфильтровьшают. Испарением растворителя получают 95мг (5995) заглавного соединения. Т5Р-МС: найдено т/з 502 (вьічислено для МН (СгвНз2М5Ог) 502).
ПРИМЕР 88
Н-(А)Спа-Рго-Мід () Вос-()Спа-Рго-Мід(2)
К перемешиваємой смеси 0,344г (0,93ммоля) Вос-(В)Спа-Рго-ОН (см. раздел: получение исходньх соединений), 0,245г (0,9З3ммоля) Н-Мід(2) (см. раздел: получение исходньїх соединений) и 0,227г (1,66ммоля) в 1!0мл СН»СМ добавляют при -107С 0,232г (1,86ммоля) ЗДК. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температурьй и вьідерживают 5 дней. После испарения СНзСН остаток растворяют в ЕОАс и промьвают водой, МансСОз (водн.) и рассолом. Органический слой сушат над
Маг5О»4 и испаряют. Очисткой сьірого продукта колоночной хроматографией с применением ступенчатого градиента ЕАс-Меон (от 95:5 до 90:10) получают 0,34г (6095) заглавного соединения. (1) НА(Е)Спа-Рго-Мід(2) (в)
В вмл ЕАс, насьщенного НС! (г), растворяют 0,34г (0,55ммоля) Вос-(А)Спа-Рго-Мід(2) и перемешивают 10 минут при комнатной температуре. Затем по каплям прибавляют 10мл насьіщенного раствора КОН (водн.). Слоий разделяют и водную фазу зкстрагируют ЕЮАс (Зхвмл). Органические слой обьединяют, промьшвают рассолом, сушат над Ма»5О4 и после испарения получают 0,286бг (100905) заглавного соединения. (І) НА(А)Спа-Рго-Мід
В Змл Меон растворяют 0,05г (0,132ммоля). Н-«(В)Спа-Рго-Мід(2) и гидрируют примерно сутки при атмосферном давлении над 1095 Ра-С. Раствор фильтруют через целлит и испарением растворителя получают 0,04г (8095) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (500МГЦц, МеОб) 5 : 0,92-1,02 (м, 2Н), 1,18-1,47 (м, 6Н), 1,66-1,73 (м, 4Н), 1,85-2,04 (м, 4Н), 2,17- 2,22 (м, 1Н), 2,95-2,98 (м, 1Н), 3,12-3,16 (м, 1Н), 3,47-3,55 (м, 2Н), 3,62-3,66 (м, 1Н), 3,75-3,78 (м, 1Н), 3,85- 3,89 (м, 1Н), 4,05-4,12 (м, ЗН), 4,34-4,37 (м, 1Н).
Сигналь! меньшего ротамера появляются при 56 : 3,4, 3,7, 4,13-4,16, 4,3.
МС: т/2 379 (МУ -- 1).
ПРИМЕР 89
Н-(А)Спа-Рго-Оід () Вос-«2)Спа-Рго-Оід(2)
К перемешиваемой при -107С смеси 0,28г (0,7бммоля) Вос-(А)СНа-Рго-ОН (см. раздел: получение исходньїх соединений), 0,21г (0,7бммоля) Н-Оід(2) (см. раздел: получение исходньїх соединений) и 0,186г (1,52ммоля) ДМАП в дЗмл СНзСН добавляют 0,189г (0,99ммоля) ЗДК. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температурь и вьідерживают 4 дня. После испарения СНзСМ остаток растворяют в ЕАс и промьшвают водой, МансСоОз (водн.) и рассолом. Органический слой сушат над Ма»25О4 и испаряют.
Очисткой сьірого продукта колоночной хроматографией с применением в качестве злюента линейного градиента ЕЮАсС-Меон (от 95:5 до 90:10) получают 0,21г (4495) заглавного соединения. (1) НА«(Е)сСпа-Рго-Оід(2)
В мл Ас, насьщенного НС! (г), растворяют 0,21г (0,3Зммоля) Вос-(А)Спа-Рго-Оід(7) и перемешивают 1О0мин при комнатной температуре. Затем по каплям прибавляют насьіщенньй раствор
КОН (водн). Слои разделяют и водную фазу зкстрагируют ЕІЮАс (Зхвмл). Органические слой обьединяют, промьівают рассолом, сушат над Маг5О54 и после испарения получают 0,146г (8395) заглавного соединения. (1) НА(А!)Спа-Рго-Оїід
В Змл МеонН растворяют 0,046бммоля Н-(В)СНа-Рго-Оід(2) и сгидрируют примерно сутки при атмосферном давлении над 1095 Ра-С. Раствор фильтруют через целлит и испарением растворителя подичают 0,04г (10095) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (500МГЦц, Меоб) 5 : 0,9-1,04 (м, 2Н), 1,1-1,47 (м, 6Н), 1,66-1,74 (м, 4Н), 1,78-2,05 (м, АН), 2,13- 2,21 (м, 1Н), 2,74 -2,83 (м, 1Н), 2,94-2,99 (м, 1Н), 3,15-3,29 (м, 1Н), 3,44-3,57 (м, 2Н), 3,65-3,87 (м, ЗН), 4,07- 4,25 (м, ЗН), 4,35-4,39 (м, 2Н).
Сигналь! меньшего ротамера появляются при 5 : 4,29-4,32.
МС: т/2 393 (МУ -- 1).
ПРИМЕР 90
Н-ВА)Спа-Аге-Оід () Вос-()Спа-Аге-Оід(2)
Заглавное соединение с вьіходом 0,253г (5495) получено из Вос-(В)Спа-Аг2е-ОН и Н-Оід(7) (см. раздел: получение исходньїх соединений) по методике, приведенной для синтеза Вос-(А)Спа-Рго-Оід(2). (1) НА(Е)сСпа-Аге-Оід(2).
Заглавное соединение с вьїходом 0,21г (10095) получено из Вос-(Н)Спа-Аге-Оід(7) по методике, приведенной для Вос-(Н)Спа-Рго-Оід(2). (1) НА()Спа-Аге-Оід
В Змл Меон растворяют 0,06г (0,117ммоля) Н-(В)Спа-Аге-Оід(2) и гидрируют примерно сутки при атмосферном давлении над 1095 Ра-С. Раствор фильтруют через целлит и испарением растворителя получают 0,042г (9595) заглавного соединения.
ІН-ЯМР (500МГЦц, МеО0б) 5 : 0,91-1,02 (м, 2Н), 1,18-1,48 (м, 6Н), 1,66-1,9 (м, 8Н), 2,15-2,17 (м, 1Н), 2,66- 2,68 (м, 1Н), 2,8-2,83 (м, м, 1Н), 3,14-3,29 (м, 1Н), 3,39-3.44 (м, 1Н), 3,72-3,8 (м, 2Н), 4,01-4,04 (м, 1Н), 4,14- 4,23 (м, 2Н), 4,48-4,49 (м, 1Н), 4,6-4,64 (м, 1Н).
Сигналь! меньшего ротамера появляются при 6: 2,25, 2,6, 4,3, 4,67.
МС: т/2 379 (МУ -- 1).
Примерьї фармацевтических препаратов
Соединения опо изобретению могут бьть введень в состав твердьх дозированньх форм, предназначенньїх для перорального приема, например: простьїх таблеток, таблеток с покрьтием или таблеток для модифицированного вьіделения, жидких или твердьїх-полужидких дозированньїх форм для ректального введения, лиофилизованного вещества или жидкостей в виде змульсий или суспензий для парентерального введения, жидких, твердьїх и полужидких дозированньїх форм для нанесения местно.
Соединения по изобретению могут бьіть введень! в состав находящихся под давлением азрозолей или сухих порошков в ингаляторе для ингаляций через рот или нос.
ПРИМЕР РІ
Таблетки для приема перорально
Таблетки (1000 штук) получают из следующих компонентов:
Активное соединение 100г
Лактоза 200г
Поливинилпирролидон Зог
Микрокристаллическая целлюлоза Зог
Стеарат магния бг
Активньйй компонент и лактозу смешивают с водньім раствором поливинилпирролидона. Смесь сушат и после размальшания получают грануль. Затем подмешивают микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Смесь прессуют в таблетирующей машине и получают 1000 таблеток, каждая из которьх содержит 100мг активного компонента.
ПРИМЕР Р2
Раствор для парентерального введения
Раствор получают из следующих компонентов:
Активное соединение 5г
Хлорид натрия для иньекций бг
Гидроксид натрия для установления рн 5-7
Вода для иньекций до обьема в 1000мл
Активньй компонент и хлорид натрия растворяют в воде. Добавлением 2М Маон устанавливают рн 3- 9 и раствором заполняют стерильньсе ампуль!.
ПРИМЕР РЗ
Таблетки для перорального приема 1. Активное соединение 150г 2. Натрийалюминийсиликат 20г 3. Парафин 120г 4. Микрокристаллическая целлюлоза 20г 5. Гидроксипропилцеллюлоза 5г 6. Натрийстеарилфумарат Зг
Компонентьі 1-4 смешивают друг с другом и к ним добавляют водньій раствор компонента 5. Смесь сушат, измельчают и смешивают с компонентом 6. Затем смесь прессуют в таблетирующей машине.
ПРИМЕР Вб
Порошок для ингаляций
Активное соединение распьіляют в струйной мельнице до размера частиц, приемлемого для ингаляций (масс-диаметр«4мкм).
Распьленньм порошком (100мг) заполняют порошковьй многодозовьй ингалятор (ТурбогалерФф).
Ингалятор снабжают дозирующим устройством, подающим дозу в 1мгГг.
Биология
Определение времени свертьівания тромбина (ВСТ)
Человеческий тромбин (Т 6769, Сигма Кем. Ко.) в буферном растворе (рн 7,4, 100мкл) и растворе ингибитора (100мкл) инкубируют одну мин. Затем добавляют исходную нормальную с добавкой цитрата плазму человека (100мкл) и в автоматическом устройстве (КС 10, Амелунг) измеряют время свертьівания.
Строят кривую зависимости времени свертьшания в секундах от концентрации ингибитора и интерполяцией определяют ИКб5о ВСТ.
ИКво ВСТ - зто концентрация ингибитора, при которой происходит удвоение времени свертьівания тромбина из плазмь! крови человека.
Определение времени частичной активации тромбопластина (ВЧАТ)
ВЧАТ определяют на исходной нормальной с добавкой цитрата плазме крови человека применением реактива РТТ 5 для автоматических определений производства фирмь! Стаго. К плазме добавляют ингибитор (1О0мкл раствора ингибитора на 9Омкл плазмь) и ВЧАТ определяют с помощью анализатора свертьшвания КС10О (Амелунг) согласно указаниям изготовителя реактива. Строят график зависимости времени свертьівания в секундах от концентрации ингибитора в плазме и интерполяцией определяют ИК»о
ВЧАТ.
ИКоо ВЧАТ определяется, как концентрация ингибитора в плазме, при которой происходит удвоение времени частичной активации тромбопластина.
Определение времени свертьівания тромбина ех мімо
Ингибирование тромбина после перорального приема соединений исследуют на находящихся в сознаний крьгсах, которь/м за два дня до опьтов встраивают катетер для отбора крови из сонной артерии.
В день опьта образцьі крови отбирают в определенное время в пластиковье пробирки, содержащие 1 часть раствора цитрата натрия (0,1Змоля/л) и 9 частей крови. Для получения обьедненной тромбоцитами плазмьі! пробирки центрифугируют. Плазму используют для определения времени свертьввания тромбина по нижеприведенной методике.
Плазму крови крьїсь! с добавкой цитрата (100мкл) разбавляют солевьм раствором (0,995, 100мкл) и коагуляцию плазмь! инициируют добавлением тромбина человека (Т 6769, Сигма Кем. Ко.) в буферном растворе (рН 7,4, 100мкл). Время свертьівания измеряют на автоматическом анализаторе (КС 10, Амелуег,
Германия).
Определение константь! ингибирования (Ки) для плазменного калликреина
Определение Ки осуществляют методом с применением хромогенного субстрата с помощью Кобас Био центрифужного анализатора производства фирмь Рошз (Базель Швейцария). Остаточную ферментативную активность после инкубирования плазменного калликреина человека с различньми концентрациями испьітуемого соединения определяют при трех концентрациях субстрата и измеряют по изменению оптического поглощения при 405нм и 3770.
Плазменньй калликреин человека (Е.С.3.4.21.34, Хромогеникс АБ, Мельндаль, Швеция) в количестве 250мкл 0,4пкаумл в буфере (0,05моль/л Трис-НСІ, рн 7,4, добавлено 0,15моль/л Масі) с коровьим альбумином (5г/л, кат. Ме810033, ИСИ Биокемикалз Лтд., Хай Уайкомб, Бакс, Великобритания) инкубируют
ЗО0Осек с 8Омкл раствора испьитуемого соединения в растворе масі (0,15моль/л), содержащем 10г/л коровьего альбумина. На зтом зтапе дополнительно вносят 10мкл водьї. Затем добавляют 40мкл субстрата калликрейина (5-2302, Хромогеникс АБ, в концентрации 1,25, 2 и 4ммоль/л в воде) вместе с еще 20мкл водьї и регистрируют изменение поглощения.
Значение Ки определяют по кривьім Диксона, т.е. графикам концентрации ингибитора относительно 1ДАА/мин.), на которьїх даннье для различньїх концентраций образуют прямье линии, пересекающиеся при ха--ки.
СОКРАЩЕНИЯ
Ас - ацетил воОдн. - ВОДНЬЙ
А7е - азетидин-2-карбоновая кислота бетаріс - пиперидин-3-карбоновая кислота
Вос - трет-бутилоксикарбонил
Вос-Оід(2) - 3-(М-трет-бутилоксикарбониламинозтил)-1-(М-бензилоксикарбониламидино)азетидин
Вос-Мід(2) - 3-(М-трет-бутилоксикарбониламинометил)-1-(М-бензилоксикарбониламидино)азетидин
Вос-Рід(2) - 4-(М-трет-бутилоксикарбониламинометил)-1-(М-бензилоксикарбониламидино)пиперидин
Вос-Рід(22 - 4-(М-трет-бутилоксикарбониламинометил)-1-(М,М'- дибензилоксикарбониламидино)пиперидин рассол - насьіщщенньй водньй раствор Масі
Вп - бензил
Ви - бутил
Сі - циклогексилглицин
Сна - Д-циклогексиланин
ЦМЗ-КДИ - 1-циклогексил-3-(2-морфолинозтил)карбодиимида мето-п-толуолсульфонат
ДБУ - 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен
ДЦК - дициклогексилкарбодиимид
ДЦУ - дициклокарбамид
ДМАП - М,М-диметиламинопиридин
ДМФА - диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
ЗДК - 1-(3-диметиламинопропил)-3-зтилкарбодиимида гидрохлорид
Ег- зтил
КОДАс - зтилацетат
ЕЮН - зтанол ау - глицин ч - чась
НОЇ - хлористоводородная (соляная) кислота
Нех - гексил
НОАс - уксусная кислота
ГОБТ - М-гидроксибензотриазол
Нор - гомофенилаланин
Нос - гомоциклогексилаланин
ГСИ - М-гидроксисукцинимид
Н-Оід(2) - З-аминозтил-1-(М-бензилоксикарбониламидино)азетидин
Н-бід - З-аминозтил-1-амидиноазетидин
Н-(В,)НІід(2) - (3А5)-1-(М-бензилоксикарбониламидино)-3-аминозтилпирролидин
Н-(В,З)НІіо - (3ЗА5)-1-амидино-3-аминозтилпирролидин- н-Нід-1-амидино-3-аминозтилпирролидин н-(в,ЗЖр(Т5) - (485)-1,3-диаза-2-тозилимино-4-аминозтилциклогексан) н-(В,З р - (485)-1,3-диаза-2-имино-4-аминозтилциклогексан
РПе - фенилаланин
Ріс - пипеколиновая кислота
Рго - пролин
ОФЖУ - с обращенньіми фазами жидкостная хроматография вьісокого разрешения
ТЕ- трифторметилсульфонил
ТФУК - трифторуксусная кислота
ТГФф - тетрагидрофуран
Тіс -1-карбокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Т5 - тозил маї - валин 7 - бензилоксикарбонил
Префиксь! и-, втор-, трет- имеют свое обьічное значение: нормальньй, вторичньій, третичньй.
Стереохимия аминокислот, если нет особьх указаний, априорно (5).
СОКРАЩЕНИЯ (продолжение. Волнистье линии у атомов азота в нижеприведенньїх структурньмх формулах указьівают на положение связи во фрагменте).
Мор Же (Сно)в (Нв (СНІ
Раб (ве) Рід (п-1) Бас іпхі)
Від (пе2) я (снедв (Снодв (СНе); о 5 "НМ ; о А у НМ вн, ща
Ір (йх2) ; Мід (пх1) Мід (пі)
Ні (пх2) рія (п:22)

Claims (39)

1. Соединение общей формуль!: А1---А2---МН--- (С На) п---8В--0 І где А! представляет структурньій фрагмент формул Па, ППБ, Пс, Па или Пе: В 0) ВЕ 5 р нщ! (СН) В С М. В (сну), М дб ВЗ В! о о р Ла Ль Ле 6) Мав тв! ри о) р Ла Ле где К-0,1,2,Зили 4,
т.е1,2,Зили, 4-0,1,2 или 3, В! представляєт Н, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или В/ООсС-алкил-, где алкильная группа имеет 1- 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положениий к карбонилу, причем альфа-заместитель представлен группой В"-(СНг)р-, где р 0, 1 или 2 и В!" - метил, фенил, ОН, СООВ":, СОМНЕ"», где В? - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода или бензильная группа, и Б"! - Н, алкильная группа с 1-6 атомами углерода или бензильная группа или В' представляєт Ри(4-СООВ!2)-СНе-, где К!? принимаєт вьішеуказанньсє значения, или В! представляєт БВ/3-МН-СО-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положений к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода и где ЕКЗ - Н, алкильная группа с 1-4 атомами углерода или -«СНгСООВ"», где В": принимаєт вьішеуказанньсеє значения, или АВ! представляєт К/?00С-СН2-0ОС-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода и где В"2 принимаєт вьішеуказанньсе значения, или В' представляєт К/"502-, Рп(4-СООК"'2)-50»5-,. РІ(3-СООВ!2)-502-, РН(2-СООВ!2)-502-, где В? принимаєт вьішеуказанньсе значения, и КВ!" - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, или В! представляєт -СО-В"», где В: - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, или В! представляєт -СО-ОВ", где ВЗ принимаєт вьішеуказанньсєе значения, или В! представляєт -СО-(СНг)р-СООВ!», где В": принимаєт вьішеуказаннье значения и р - 0, 1 или 2, или В! представляєт -СНгРО(ОВ!9)2, -СН»ВОзЗН или -СНе-(5-(1Н)-тетразолил), где В!Є независимо в каждом случає представляет Н, метил или зтил, В? представляєт Н или алкильную группу с 1-4 атомами углерода, или К"ООсС-алкил, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и где Р! - Н, алкильная группа с 1-4 атомами углерода или бензильная группа, ВЗ представляєт алкильную группу с 1-4 атомами углерода, и алкильная группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора, или ВЗ представляєт циклопентильную, циклогексильную или фенильную группу, которне незамещеньі или замещень алкильной группой с 1-4 атомами углерода, или ВАЗ представляєт фенильную группу, замещенную группой ОРУ!, где З! - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода/нйнк -0, 1, или ВАЗ представляєт 1- нафтильную или 2-нафтильную группуи К 20, 1, или ВЗ представляєт цис- или транс-декалиновую группуи Кк -0, 1, или ВЗ представляєт 4-пиридил, З-пирролидил или З-индолил, которне незамещень или замещень! ОРЗ! группой, где ВЗ! принимаєт вьішеуказанньєе значения ик - 0, 1 или ВЗ представляєт 5і(Ме)з или СН(В22)», где ВЗ? циклогексильная или фенильная группа, В" представляеєт Н, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу, А? представляеєт структурньій фрагмент формул Ша, ШЬ или Пс:
в о Ї сн), 9 зн АсСНя Ї кох Як (сн, т в (6) "Ша «ШЬ Ше где р.:б0,1 или2, т-1,2,Зили, У представляет метиленовую группу или У представляет зтиленовую группу и образованньй 5-членньій цикл может бьіть незамещен или замещен одним или двумя атомами фтора, гидроксигруппой или оксогруппой в 4-положении или может бьїть насьщщенньім или ненасьіщенньм, или У представляет -СН2-О-, -СНг-5-, -СН2о-50- с гетероатомной функциональностью в 4-положений, или У представляет н-пропиленовую группу, и образованньйй в результате б-членньій цикл может бьіть незамещен или замещен в 5-положении одним атомом фтора, гидроксигруппой или оксогруппой, или содержать два атома фтора в одном из 4- или 5-положений, или бьїть ненасьщенньм в 4- и 5-положении, или содержать в 4- положений алкильную группу с 1-4 атомами углерода, или У представляет -СН»о-О-СНе-, -СНо-5-СНе-, -СНо-50-СНе-, или У представляєт -СН2-СНго-СНо-СНе-, ВЗ принимаєт вьішеуказанньсєе значения, В? является Н, алкильной группой с 1-4 атомами углерода или Е? представляєт -(СНг)2-СООВУ!, гдер 0,1 или 2 и В! - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода, п-0,1,2,Зили 4, В представляеєт структурньій фрагмент формул ІМа, ІМБ, ІМс или Ма: в й х (сну, В жо ів хіх Хо 2 х Т. . й й х МН, НМ МН, ЯІМа Не; МЯМе Уа гдег 0 или 1, Х' представляєт СН» или МН, или отсутствует, Х2? представляєт СНе, МН или С-МН, ХЗ представляєт МН, С-МН, М-С(МН)-МНг, СН-С(МН)-МНг, СНА-МН-С(МН)-МН» или СН-СН»-С(МН)-МНа», Х" представляет СНг или МН, Х? представляєт С(МН)-МН», Хе представляєт СН или М, В - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода, О - группа 7 или (7)», или Н, где 7 - бензилоксикарбонильная группа, связьвающаяся с атомами азота амидино- или гуанидиногрупп, присутствующих в В, как таковое или его стереоизомерь, или его физиологически приемлемье соли при условии, что когда О представляет собой Н, В!? й/или В"! не является бензилом.
2. боединение общей формульі | по п. 1, в котором А! - представляет структурньій фрагмент формул Па, Б, Пс, Па или Пе: В о ВЕ 5 т | (СНО М КЕ С трі (сну, М В в ві 9 я Ла ЛЬ Же
М см ни ж рання р о) ХО Ла Же где К-0,1,2,Зили 4,
т.е1,2,Зили, 4-0,1,2 или 3, В! представляєт В''0ОС-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа- положении к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой К!7"-(СНг)р-, гдер 0, 1 или 2 и В!" - группа СООВ!:, СОМНРЕ"2, где В: - Н, алкильная группа с 1-4 атомами углерода или бензильная группа, и В! - Н, алкильная группа с 1-6 атомами углерода или бензильная группа, или В' представляєт Ри(4-СООВ2)-СН»-, где К!? принимаєт вьішеуказанньє значения, или В! представляєт К!3-МН-СО-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положений к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода и где Е"З - Н, алкильная группа с 1-4 атомами углерода или -СН»-СООВ"», где В": принимаєт вьішеуказанньсє значения, или Е! представляєт В'гООС- СНно-ООс-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положений к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода и где В"? принимаєт вьиішеуказанньсе значения, или В' представляєт К/"502-, Рп(4-СООК'2)-505-,. РІ(3-СООВ!2)-502-,. РН(2-СООВ!2)-502-, где В? принимаєт вьішеуказанньсе значения и В": - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, или В! представляєт -СО-В"», где В: - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, или В! представляєт -СО-ОВ"», где В!» принимаєт вьішеуказанньсе значения, или В! представляєт -СО-(СНг)р-СООВ!2, где В": принимаєт вьішеуказанньсе значения и р - 0, 1 или 2, В? представляет Н или алкильную группу с 1-4 атомами углерода, или К2"бОсС-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода и где В! - Н, алкильная группа с 1-4 атомами углерода или бензильная группа, ВЗ представляєт алкильную группу с 1-4 атомами углерода, и алкильная группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора, или ВЗ представляєт циклопентильную, циклогексильную или фенильную группьі, которье незамещеньі или замещень алкильной группой с 1-4 атомами углерода, или ВАЗ представляєт фенильную группу, замещенную группой ОРУ!, где З! - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода/нйнк -0, 1, или ВЗ представляєт 1-нафтильную или 2-нафтильную группуик -0, 1, или ВЗ представляєт цис- или транс-декалиновую группуик :- 0, 1, или ВЗ представляєт 4-пиридил, З-пирролидил или З-индолил, которне незамещень или замещень группой ОР, где ВЗ! принимаєт вьішеуказанньєе значения и К - 0, 1, или ВЗ представляєт 5і(Ме)з или СН(ВЗ2)», где 292 - циклогексильная или фенильная группа, В? представляєт Н, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу, А? представляеєт структурньій фрагмент формул Ша, ШЬ или Пс: Е о) Х нам | (СН) 0) -- ї ко 2/т пи: ни ря 3 о 0 Е «Ша «ШЬ «Ше где р.-:б,1 или2,
т.е1,2,Зили, У представляет метиленовую группу или У представляет зтиленовую группу, и образованньй в результате 5-членньійй цикл незамещен или замещен одним или двумя атомами фтора, гидроксигруппой или оксогруппой в 4-положений или может бьіть ненасьіщен, или У представляет -СН2-О-, -СНг-5-, -СН2о-50- с гетероатомной функциональностью в 4-положений, или У представляет н-пропиленовую группу, и образованньй в результате 6б-членньйй цикл незамещен или замещен в Б-положении одним атомом фтора, гидроксигруппой или оксогруппой или содержит в одном из 4- или 5- положений два атома фтора, или может бьїть ненасьщенньм в 4- или 5-положениях, или содержит в 4- положений алкильную группу с 1-4 атомами углерода, или У представляет -СН2-О-СНе-, -СН2-5-СНе-, -СНо-50-СН»2-, или У представляет -СН»-СНо-СНг-СіНе-, ВЗ принимаєт вьішеуказанньсє значения, В? представляєт Н или алкильную группу с 1-4 атомами углерода, или
В? представляєт -(СНг)р-СООВ"!, где р - 0, 1 или 2 и ВУ! - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода, пе0,1,2,Зили 4, В представляеєт структурньій фрагмент формул ІМа, ІМБ, ІМс или Ма: в х (сну, во ів хх зх ХМ й Х й й Й Х МН, НМ МН, І Ма Мр ЙМе ма где ГЕО или 1, Х! представляеєт СН», МН или отсутствуєт, Х? представляєт СН», МН или С-МН, ХЗ представляєт МН, С-МН, М-С(МН)-МНг, СН-С(МН)-МНг, СНА-МН-С(МН)-МН» или СН-СН»-С(МН)-МН», Х" представляет СНг или МН, Х? представляєт С(МН)-МН», ХУ представляєт СН или М, В - Н или алкильная группа с 1-4 атомами углерода, О - группа 7 или (2)2, где 7 - бензилоксикарбонильная группа, связьвающаяся с атомами азота присутствующих в В амидино- или гуанидиногруппь, как таковое или его стереоизомер, или его физиологически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что А! представляєт структурньйй фрагмент формул Па или ПІБ.
4. Соєдинениє по одному из предшествующих пп. 1-3, отличающееся тем, что Рі представляєет В''ЮОСс-алкилу, где алкильная группа имеет 1-4 атома углеродаий В! - Н.
5. Соединениє по одному из предшествующих пп. 1-4, отличающееся тем, что Аг - структурньій фрагмент формуль Ша.
б. Соєдинениє по одному из предшествующих пп. 1-4, отличающееся тем, что А? - структурньій фрагмент формуль! ШБ.
7. бСоединение по одному из предшествующих пп. 1-6, отличающееся тем, что В - структурньій фрагмент формуль Ма, где Х!, Х? и Х" - группа СН», ХЗ - группа СН-С(МН)-МНе, ге т и п: 1.
8. Соединение по одному из предшествующих пп. 1-6, отличающееся тем, что В - структурньій фрагмент формуль Ма, где Х", Х2 и Х" - группа СН», ХЗ - группа М-С(МН)-МНе, га: О или и п : 1 или 2.
9. Соединение по одному из предшествующих пп. 1-6, отличающееся тем, что В - структурньій фрагмент формуль МБ, где Е9-Нип : 1.
10. Соединение по одному или нескольким предшествующим пп. 1-6, отличающееся тем, что В - структурньй фрагмент формуль! Ма, где Х! и ХЗ - группа МН, Х2 - группа СМН, Х" -группа СН», ге: т и п 2.
11. Соединение по одному из предшествующих пп. 1-6, отличающееся тем, что В - структурньй злемент формуль Ма, где Х! отсутствуєт, Х? и Х" - группа СН», ХЗ - группа М-С(МН)-МНег, ге би п : 1 или 2.
12. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что п - 1 или 2, А! - структурньйй фрагмент формуль! Іа, где К т 0 или 1, Е' представляєт В''0ОС-алкил, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода, Р? представляеєт Н, ВЗ представляєт циклогексильную группу, А? представляєт структурньй фрагмент формуль Ша, где ХУ представляеєет метиленовую группу, зтиленовую группу или н-пропиленовую группу, образованньйй в результате б-членньій цикл незамещен или замещен в 4-положениий алкильной группой с 1-4 атомами углерода, Б? представляєт Н, В представляєт структурньій фрагмент формуль Ма, где Х", Х? и Х" - группа СН»ь, ХЗ - группа СН- С(МН)-МНг или М-С(МН)-МН», г 2 0 или 1, или Х!' и ХЗ - группа МН, Х2 - группа СУМН, Х- - группа СН»е, г: 1, или Х! отсутствуєт, Х? и Х" - группа СН», ХЗ - группа МА-С(МН)-МНа», г - 0.
13. Соединениє по п. 1 или 2, отличающееся тем, что п - 1, А! - структурньійй фрагмент формуль Іа, гдек - 0 или 1, В! представляет В'єЮОС-алкил-, где алкильная группа имеет 1-4 атома углерода, Р? представляєт Н, З представляєт циклогексильную группу, А? представляєт структурньій фрагмент формуль! Ша, где М представляєт метиленовую группу, зтиленовую группу или н-пропиленовую группу, и образованньій в результате 6б-членньй цикл незамещен или замещен в 4-положении алкильной группой с 1-4 атомами углерода, ЕЗ представляєт Н, В представляєт структурньій фрагмент формуль! ІМбБ, где РЕ - Н.
14. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что вьібрано из НООС-СН»- (В) СоІ-Аге-Раб, НООС-СНег-СНе- (В) СаІ-Аге-Рабр, НООС-СНе- (В) СдІ-Рго-Раб, НООС-СНе-СнНе- (В) СадІ-Рго-Рабр, (НООС-СН»)2- (А) СадіІ-Рго-Раб, Н- (А) Саді-Ріс-Рар, нНООС-СнНе- (Н,5) СН(СООН)- (В) СаІ-Ріс-Рабр, Н- (В) Спа-Аге-Раб, НООС-СН»- (В) Спа-Аге-Раб, нНООС-СнНе- (Н,5) СН(СООН)- (В) Спа-Аге-Раб, НООС-СН»- (А или 5) СН(ІСООН)- (В) Спа-Аге-Раб/а, НООС-СНе- (А или 5) СН(ІСООН)- (В) Спа-Аге-Рар/р,
нНООС-Сне-СнНе- (В) Спа-Аге-Раб, нНОоОС-Сно-МН-СО-СНе- (В) Спа-Аге-Раб, Н- (В) Сна-Рго-Раб,
НООС-СН»- (В) Спа-Рго-Раб, НООС-СНе-(Ме) (А) Спа-Рго-Раб, НООС-СНе-СнНе- (В) Спа-Рго-Раб, НООС-СНео-СНег-(Ме) (В) Спа-Рго-Раб, НООС-СНе- (А или 5) СН(ІСООН)- (В) Спа-Рго-Раб/а, НООС-СНе- (А или 5) СН(СООН)- (В) Спа-Рго-Рар/р, нНООС-Сно-МН-СО-СнНе- (АВ) Спа-Рго-Раб, ЕЮОС-СНо-СНне-СнНе- (В) Спа-Рго-Раб, Рп(4-СООН)-505- (В) Спа-Рго-Раб,
Н- (В) Спа-Ріс-Раб,
нНООС-СнНе- (В) Спа-Ріс-Раб,
НООС-СНе- (А или 5) СН(СООН)- (В) Спа-Ріс-Раб/а, НООС-СНе- (А или 5) СН(СООН)- (В) Спа-Ріс-Рар/р, нНОоОС-Сне-СнНе- (В) Спа-Ріс-Раб, НООС-СО- (В) Спа-Ріс-Раб, НООС-Сне-СО- (В) Спа-Ріс-Раб, Ме-0О0О0-СНо-СО (В) Спа-Ріс-Раб, НагМ-СО-СНе- (В) Спа-Ріс-Раб,
Вос- (В) Спа-Ріс-Раб,
Ас- (В) Спа-Ріс-Раб,
Ме-505- (В) Спа-Ріс-Раб,
Н- (В) Спа- (8,5) рейарРіс-Раб, НОоОС-СНео-СнНе- (В) Спа- (Н,5) регаРіс-Раб, нНООС-СнНе- (В) Спа-Ма!-Раб, нНОоОС-Сне-Сне- (В) Спа-Ма!І-Раб,
Н- (А) Нос-Аге-Раб,
НООС-СНе-СНе- (В) Нос-Аге-Раб, НООС-СНе- (Н,5) СН(ІСООН)- (В) Нос-Рго-Раб, НООС-СНе- (В) Нос-Ріс-Раб,
(НООС-СН»)2- (В) Нос-Ріс-Раб,
НООС-СнНяе- (В) Рго(3- (5) РИ)-Рго-Раб, НООС-СНео-СнНе- (В) Рго(3- (5) РП)-Рго-Раб, НООС-СНег-СнНе- (В) Тіс-Рго-Раб, НООС-Сне-Сне- (В) Саі-Аге-Рід, нНООС-СНе- (В) СадіІ-Рго-Ріад,
Н- (В) Спа-Аге-Ріод,
НООС-СНе- (В) СаІ-Аге-Рас,
Н- (В) Спа-Рго-Рас,
Н- (В) Са!І-Пе-Раб,
Н- (В) СаіІ-Аге-Раб,
нНООС- (Н,5) СН(Ме)- (В) Спа-Рго-Раб, меООС-СнНе- (В) СаІ-Аге-Раб,
ЕЮОС-СН»- (В) СаІ-Аге-Рабр, пвиООС-СнНе- (В) СаІ-Аге-Рабр, пНехООС-СнНе- (В) СоіІ-Аге-Раб,
Н- (В) СдІ-Рго-Рас,
НООС-СН»- (В) Спа-Рго-Рас, НООС-СНе-СНе- (В) СаІ-Рго-Рас, НООС-Сне-СнНе- (АВ) Спа-Аге-Рас, НООС-СН»- (В) Спа-Аге-Рід,
НООС-СН»- (В) Спа-Рго-Рід, НООС-СНе-СнНе- (В) Спа-Рго-Рід, (НООС-СН»)2- (А) СаІ-Рго-Рід, нНОоОС-Сно-СнНуанНООС-СН»)- (В) Спа-Рго-Рід, НООС-СНе- (В) СоІ-Аге- (Н,5) Пр, НООС-СнНе- (В) Спа-Аге- (Н,5) Пр,
Н- (в) Спа-Ріс- (8,5) Пр,
нНООС-СнНе- (В) Спа-Ріс- (В,5) Пр,
Н- (в) СаІ-Рго- (8,5) Нід,
нНООС-СнНе- (В) СаіІ-Рго- (Н,5) Нід,
Н- (в) Спа-Рго- (В, 5) Нід,
Н- (В) СаІ-Аге-Від,
НООС-СнНе- (В) СаІ-Аге-Від,
нНООС-СНе- (В) Спа-Рго-Від, нНОоОС-Сне-Сне- (В) Спа-Аге-Ніод, НООС-СнНе- (В) Спа-Рго- (5) Пр,
Н- (В) Спа-Рго- (В, 5) Мід,
Н- (В) Спа-Рго-Мід, Н- (В) Спа-Рго-Оід, Н- (В) Сна-Аге-О0ід, либо как таковое, либо как стереоизомер, либо как физиологически приемлемая соль.
15. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что вьібрано из НООС-СНе- (В) СаІ-Аге-Раб, нНООС-Сне-СнНе- (В) Спа-Аге-Раб, НООС-СН»- (В) Спа-Рго-Раб, НООС-СНе-СнНе- (В) Спа-Рго-Раб, нНООС-СнНе- (В) Спа-Ріс-Раб, НООС-СНе- (В) СдІ-Рго-Раб, ЕЮОС-СН»- (В) СаІ-Аге-Рабр, НООС-СН»- (В) Спа-Рго-Рас, НООС-СН»- (В) Спа-Рго-Рід, либо как таковое, либо как стереоизомер, либо как физиологически приемлемая соль.
16. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что вьібрано из ВпООСб-СнНе- (В) СаІ-Аге-Раь (2), ВпООСб-СНе-СНе- (В) СаІ-Аге-Раб (2), ВпООС-СнНе- (В) СдІ-Рго-Раб (2), ВпООСб-СНе-СНе- (В) СаІ-Рго-Раб (2), (ВпООС-СнНег)»2- (В) СадіІ-Рго-Раь (2), ВпООС-СнНе- (Н,5) СН(СОО Вп)- (В) СаіІ-Ріс-Раб (7), ВпООСб-СнНе- (В) Спа-Аге-Раб (2), ВпООС-СнНе- (Н,5) СН(СООВп)- (В) Спа-Аге-Раб (7), ВпООб-Сне- (А или 5) СН(СООВп)- (В) Спа-Аге-Раб (7) /а, ВпООС-СнНе- (В или 5) СН(ІСОО Вп)- (В) Спа-Аге-Раб (7) /Б, ВпООб-Сне-СНе-- (В) Спа-Аге-Раб (7), ВпООС-Сно-МН-СО-СНе- (В) Спа-Аге-Раб (7), ВпООС-СнНе- (В) Спа-Рго-Раб (7), ВпООС-СНе-(Ме) (В) Спа-Рго-Раб (2), ВпООСб-Сне-СнНе- (В) Спа-Рго-Раб (2), ВпООСб-СНео-СНег-(Ме) (В) Спа-Рго-Раь (7), ВпООС-СнНе- (Н,5) СН(СОО Вп)- (В) Спа-Рго-Раь (7), ВпООС-Сно-МН-СО-СНе- (В) Спа-Рго-Раб (7), Рп(4-СООН)-505- (В) Спа-Рго-Раб (2), Вос- (А) Спа-Ріс-Раб (2), ВпООС-СнНе- (В) Спа-Ріс-Раб (2), ВпООС-СнНе- (Н,5) СН(СОО Вп)- (В) Спа-Ріс-Раб (7), ВпООС-СнНе-СНе- (В) Спа-Ріс-Раб (2), ЕЮОС-СО- (В) Спа-Ріс-Раб (2), меорос-Сне-СО- (В) Спа-Ріс-Раб (2), Нгм-СО-СнНе- (В) Спа-Ріс-Раб (2), Ас- (В) Спа-Ріс-Раб (2), Ме-505- (В) Спа-Ріс-Раб (2), ВпООСб-СнНе- (В) Спа-Ма!-Раб (7) ВпООС-СнНе-СнНе- (В) Спа- (Н,5) Ма!-Раб (7), ВпООСб-СнНе-СНе- (В) Нос-Аге-Раб (2), ВпООС-СнНе- (Н,5) СН(СООВп)- (А) Нос-Рго-Ра (2), ВпООС-СнНе- (В) Нос-Ріс-Раб (2), (ВпООС-СнНег)2- (В) Нос-Ріс-Раб (2), ВпООС-СнНе- (В) Рго(3- (5) РП)-Рго-Раб (2), ВпООСб-Сне-СНе- (В) Рго(3- (5) РА)-Рго-Раб (7), ВпООСб-СНе-СНе- (В) Тіс-Рго-Раб (7), ВпООСб-СнНе-СНе- (В) СаІ-Аге-Рід (2)», ВпООС-СнНе- (В) СдіІ-Рго-Рід (2)», ВпООСб-СнНе- (В) СоІ-Аге-Рас (72), ВпООс- (Н,5) СН(Ме)- (В) Спа-Рго-Раь (7), меООб-СнНе- (В) СаІ-Аге-Раь (2), ЕЮОС-СНе- (В) СаІ-Аге-Раб (72), пвибОС-СнНе- (А) СаІ-Аге-Раб (7), пНехООС-СнНе- (В) СаІ-Аге-Раб (2), ВпООС-СнНе- (В) Спа-Рго-Рас (2), ВпООСб-Сне-СНе- (В) СаіІ-Рго-Рас (2), ВпООб-Сне-СНе- (В) Спа-Аге-Рас (2), ВпООб-СнНе- (В) Спа-Аге-Ріод (2), ВпООСб-Сне- (В) Спа-Рго-Ріяд (72), ВпООСб-СНе-СНе- (В) Спа-Рго-Ріяд (2), (ВпООС-СНег)»2- (В) СдіІ-Рго-Ріяд (2), ВпООб-Сне-СН» (ВпООС-СнНа2г)- (В) Спа-Рго-Рія (27), ВпООС-СнНе- (В) Спа-Ріс- (Н,5) пр (2),
ВпООС-СнНе- (В) СдіІ-Рго- (В, 5) Нід (2), ВпООСб-Сне- (В) СаІ-Аге-Ніод (2), ВпООСб-Сне- (В) Спа-Рго-Вівд (2), ВпООС-Сне-СнНе- (В) Спа-Аге-Нід (2), либо как таковое, либо в виде стереоизомера, либо в виде физиологически приемлемой соли.
17. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что вьібрано из ВпООСб-СнНе- (В) СаІ-Аге-Раь (2), ВпООС-СнНе- (В) Спа-Рго-Раб (72), ВпООС-СнНе- (В) Спа-Ріс-Раб (2), ВпООС-СнНе- (В) СдіІ-Рго-Ріяд (2)», ЕЮОС-СНе- (В) СаІ-Аге-Раб (72), ВпООС-СнНе- (В) Спа-Рго-Рас (2), ВпООСб-Сне- (В) Спа-Рго-Ріяд (2), либо как таковое, либо в виде стереоизомера, либо в виде физиологически приемлемой соли.
18. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что вьібрано из Н- (А) Рго-Рпе-Раб, НООС-СН»- (В) Рго-Рпе-Раб, Н- (А) Рпе-Рпе-Раб, НООС-СН»- (В) Рпе-РПпе-Раб, НООС-СО- (В) Рпе-Рпе-Раб, либо как таковое, либо в виде стереоизомера, либо в виде физиологически приемлемой соли.
19. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что вьібрано из Вос- (А) Ріо-Рпе-Раб (2), ВпООС-СнНе- (В) Рго-Рпе-Раб (2), Вос- (В) Рпе-РНе-Раб (2), МеООС-СО- (В) Рпе-Рпе-Раб (2), ВпООС-СнНе- (В) Рпе-Рпе-Раб (72), либо как таковое, либо как стереоизомер, либо в виде физиологически приемлемой соли.
20. Способ получения соединения по пп. 1-19 включает присоединение защищенной у М-окончания аминокислоть!ї, дипептида или аминокислотьї, в случае применения защищенной у М-окончания аминокислоть! вторую аминокислоту добавляют потом, используя стандартнье методь, к соединению НаМ-(СНг)-Х, гдеп - 0, 1, 2, 3, 4, Х является В или В-О, где В принимаєт значения, указаннье для формульі | и О принимаєт значения, указаннье для формуль! | как таковье, либо имеющие гуанидино- или амидиногруппь, атомь! азота которьіх либо моно- либо дизащищеньй аминозащитной группой, представляющей собой бензилоксикарбонильную, трет-бутилоксикарбонильную, п-толуолсульфонильную группу или Х является группой, переходящей в В с последующим снятием защитной группь или групп или деблокированием М-концевого азота с последующим алкилированием М-концевого азота и, если необходимо, деблокированием по известньм методикам, образований физиологически приемлемой соли, и в тех случаях, когда в результате реакции образуется смесь стереоизомеров, смесь возможно разделяют стандартньми хроматографическими методами или методами перекристаллизации с виіделением при желаний единственного стереоизомера.
21. Способ по п. 20 для получения соединения по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что включаєет: а) присоєдинение защищенного у М-окончания дипептида, вьібранного на оснований значений А! и А? в формуле Ї применением стандартной методики присоединения пептидов, иллюстрируемой следующим уравнением реакции: М А-АТОН МН, (СН) -Й-о 1А1 Хх2 А дІ кнаснр 0 где п принимаєт значения, указанньє для формуль! І, М/! - М-концевая аминозащитная группа, например: трет- бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил и О: представляєт собой группу -С(МН)-МНе», -С(МУМ2)-МНММ2, -С(МН)-МН- мг, -МН-С(МН)-МН», . -МН-С(МН)-МН-Мг, -М(УМ2)АС(МН)-МН-М? или. -МН-С(ММУМ2)-МН-М2, где Ме - аминозащитная группа, например: трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, или 0! - группа -СМ, -СО-МНг или -С5-МН», которую затем переводят в амидиногруппу, или 0! - группа МНг или МН-МУ2, где М? принимаєт вьішеуказаннье значения, причем аминогруппу затем переводят в гуанидиногруппу (с образованием 0! - -МН-С(МН)-МНг) после снятия защить! М2-группьі, когда 0! - группа -МН-МУ2 (в зтом случає М/-группа должна бьіть ортогональна к М/1- группе) известньіми специалистам методами или Б) присоєдинениє защищенной у М-окончания аминокислоть, вьібранной на оснований значений А? для формуль! Ї и полученной стандартньм методом присоединения пептидов, иллюстрируемьм следующим уравнением реакции:
У А-ОН кнуснур 0-9 1д2 1 МЗА-МНА(СН,) -- 7-9 где п, М/ и 0! принимают вьішеуказаннье значения, с последующим удалением М/1-группьі деблокированием и соединением с о М-концевой защищенной аминокислотой с образованием защищенного пептида, охарактеризованного в а) вишеприведенном способе а), или с) присоеєдинениє защищенного у М-окончания дипептида, вьібранного на оснований значений А! и А? для формуль! І, использованием стандартного метода присоединения пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции: 1 х2 м А-А-ОН 1 Мниснур д-о 1АІ! д2 1 млімніснор С -о где п принимаєт значения, указаннье для формуль! І, М/! - М-концевая аминозащитная группа, например: трет- бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил и 0! - группа -С(МН)-МН», -С(МММ2)-МН-Мг,. -С(МН)-МН-Мг, -МН- С(МН)-МН», -МН-С(МН)-МН-ММ2, / -ХУМ2)-С(МН)А-МН-М2 или. -МН-С(ММУМ2)-МН-М/2, где М - аминозащитная группа, например: трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или 0! - группа -СМ, -СО-МН» или -С5-МН», которую затем переводят в амидиногруппу, или 0! - группа МНг или МН-М/2-, где М/2 принимаєт вьішеуказанньсе значения, причем аминогруппу затем переводят в гуанидиногруппу (с образованиєм 0! - -МН-С(МН)-МНг) после снятия защить! М2-группьі, когда О! - группа -МН-М/2 (в зтом случає М/2-группа должна бьіть ортогональна М/-группе) известньмми специалистам методами, или 4) присоединение защищенной у М-окончания аминокислоть, вьібранной на оснований значений А? для формуль! Ї применением стандартньїх методов присоединения пептидов, иллюстрируемьх следующим уравнением реакции: 2 УА-ОН 1 хнисну до 1дІ 1 ж-А Мнасну; о где п, М/! и 0! принимают вьішеуказанньсе значения, с последующим снятием защить! М/1-группь! и соединением с М-концевой защищенной аминокислотой с образованием защищенного пептида, охарактеризованного в вьішеприведенном способе с), или е) присоединениеє защищенного у М-окончания дипептида, вьібранного на оснований значений А" и А? для формульі І применением стандартного метода присоединения пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции:
1 х2 ж А-АчОН (сну) хх ву
МнН.(СН,)-А- ! т (0) Х-- Х що (сн, х МЕА-АУ МНН), М-о2 1 3 ХхХ-- Х где п принимаєт значения, указанньє для формульі І, г : 0 или 1, когда Х!, Х? и Х" - группа СН», или г - 0, когда Х? и Хе - группа СН»е и Х' отсутствует, М/! - М-концевая аминозащитная группа, например: трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил и 02 - группа -С(МН)-МНе, -С(ММУМ2)-МН-М/2 или -С(МН)-МН-М/2, где Му? - аминозащитная группа, например: трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или 02 равна М, при зтом аминогруппу после снятия защитной М/г-группьії (в зтом случає М/-группа должна бьть ортогональна к М/1-группе) затем переводят в гуанидиногруппу применением незащищенньмх, М-защищенньїх или М,М'-дизащищенньх реагентов гуанидирования известньіми специалисту методами, или 7) присоединение защищенной у М-окончания аминокислоть, вьібранной на оснований значений А? в формуле І, применением стандартного метода присоединения пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции: 2 УчА-ОН (сн) хх - ву
МН.(СН,)- ! АХ о х-хХх ; (сн) хх мА МНА(СН);-- М-о?2 1 3 хХ-А- - 5 « Х где п, г, Х!, Х2, ХУ, М/! и 02 принимают вьішеуказаннье значения, с последующим снятием защитной УМ'-группь! и соединениеєм с М-концевой аминокислотой в защищенной форме с образованием защищенного пептида, охарактеризованного в вьиішеприведенном способе е), или 9) присоеєдинение защищенного у М-окончания дипептида, вьібранного на оснований значений А!" и А? для формульі І применением стандартного метода присоединения пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции: 1 х2 м А-А-ОН мною МН к-ї 3 М-М 1 х2 млламнісниг МН - 3 М-У где п принимаєт значения, указаннье для формуль! І, М/! - М-концевая аминозащитная группа, например: трет- бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил и М/З - Н или аминозащитная группа, например: арилсульфонил, бензилоксикарбонил или трет-бутилоксикарбонил, или п) присоединение защищенной у М-окончания аминокислоть, вьібранной на оснований значений А? для формуль! Ї применением стандартного метода присоединения пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции:
УААН кнусну МН к- н сх М-У х-Ах мнісную МН 5-й н хх3 М-М где п, М/ и М/ принимают вьшеуказанньєе значения, с последующим снятиєм защитной М/!-группь! и соединениеєм с М-концевой аминокислотой в защищенной форме с образованием защищенного пептида, охарактеризованного в вьнішеприведенном способе 9), конечнье соединения могут бьть полученьй любьм из следующих способов, зависящих от природь! используемой 01- или О2-группьі: снимают защитную группу(ьї) (когда 0! - -С(МН)-МН», -С(ММУМ2)-МН-Мг, -С(МН)- МН-МУ2, -МН-С(МН)-МН», -МН-С(МН)-МН-МУг, -МЩ(УМ2)-С(МН)-МН-МУг или -МН-С(МУМУ2)-МН-МУ2) или селективно снимают защитную М/!-группу (например, когда ОО! или 02 - -С(МММ2)-МН-М2,. -С(МН)-МН-АМ,. -МН-С(МН)-МН-АМ, -М-(М2)- С(МН)-МН-М/2 или -МН-С(МУМ2)-МН-МУг (в зтом случає Му?-группа должна бьїть ортогональна ММ'-группе)). с последующим алкилированием М-концевого азота и при желании деблокированием.
22. Соединение по любому из пп. 1-19, отличающееся тем, что предназначено для применения в терапии.
23. Соединение по любому из пп. 1-5 или 7-17, отличающееся тем, что его используют в качестве противотромбозного или противосвертьявающего средства.
24. Соединение по любому из пп. 1-4, 6-10 или 18-19, отличающееся тем, что его используют в качестве противовоспалительного средства.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая зффективное количество соединения по пп. 1-19 в сочетанийи с одним или несколькими фармацевтическими носителями.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, содержащая зффективное количество соединения по любому из пп. 1-5 или 7-17 в сочетаний с одним или несколькими фармацевтическими носителями для применения в качестве противосвертьівающего или противотромбозного средства.
27. Фармацевтическая композиция по п. 25, содержащая зффективное количество соединения по любому из пп. 1-4, 6-10 или 18-19 в сочетаниий с одним или несколькими фармацевтическими носителями и предназначенная для применения в качестве противовоспалительного средства.
28. Соединение по любому из пп. 1-5 или 7-17, отличающееся тем, что его используют в качестве активного компонента для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для подавления тромбина в организме человека или животного.
29. Соединение по любому из пп. 1-4, 6-10 или 18-19, отличающееся тем, что его используют в качестве активного ингредиента для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для подавления кининогеназ в организме человека или животного.
30. Способ подавления тромбина в организме нуждающегося в таком подавлений человека или животного, состоящий во введений в организм зффективного для подавления количества соединения по любому из пп. 1-5 или 7-17.
31. Способ подавления кининогеназ в организме нуждающегося в таком подавлениий человека или животного, состоящий во введений в организм зффективного для подавления количества соединения по любому из пп. 1-4, 6-10 или 18-19.
32. Соєединение формульі: Нм х і ма МН М М МН как таковое, или в котором атомьї азота амидиногруппь! моно- или дизащищень!ї защитной группой, или в виде соли.
33. Соединение по п. 32 в качестве исходного соединения в синтезе ингибитора серин-протеазь.
34. Соєдинение формуль!: МН не МН, как таковое, или в котором атомьї азота амидиногруппь! моно- или дизащищень!ї защитной группой, или в виде соли.
35. Соединение по п. 34 в качестве исходного соединения в синтезе ингибитора серин-протеазь.
36. Соединение формульі:
нуМ--(СН,), Бу М -МН ну гдеп-1,илиг2ив 0 или 1, как таковое, или в котором атомьї азота амидиногруппь! моно- или дизащищень!ї защитной группой, или в виде соли.
37. Соединение по п. 36 в качестве исходного соединения в синтезе ингибитора серин-протеазь.
38. Амидинопроизводньєв, вьібраннье из группь, состоящей из: 4-аминометил-1-(М- бензилоксикарбониламидино)бензола, 4-аминометил-1-(М-бензилоксикарбониламидино)циклогексана, 4- аминозтил-1-бензилоксикарбониламидинопиперидина, (3К5)-1-(М-бензилоксикарбониламидино)-3-амино- метилпирролидина, (3Е5)-1-(М-бензилоксикарбониламидино)-3-аминозтилпирролидина, З3-аминометил-1-(М- бензилоксикарбониламидино)азетидина, З-аминозтил-1-(М-бензилоксикарбониламидино)азетидина как таковье, в виде соли или защищенньсе бензилоксикарбонильной группой по другому азоту.
39. Применение соединения формуль!:
МН. « як й 2 или
МН. х яко 2 как таковое, или в котором атомьї азота амидиногруппь! моно- или дизащищеньї защитной группой, или в виде соли в качестве исходного соединения в синтезе ингибитора тромбина и в особенности пептидного ингибитора тромбина.
UA95115078A 1993-06-03 1994-02-06 Peptide derivatives UA65518C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE19939301916A SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 New peptides derivatives
PCT/SE1994/000535 WO1994029336A1 (en) 1993-06-03 1994-06-02 New peptide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA65518C2 true UA65518C2 (en) 2004-04-15

Family

ID=20390165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA95115078A UA65518C2 (en) 1993-06-03 1994-02-06 Peptide derivatives

Country Status (40)

Country Link
US (4) US5723444A (uk)
EP (2) EP0701568B1 (uk)
JP (3) JP3205558B2 (uk)
KR (1) KR100339456B1 (uk)
CN (2) CN1099425C (uk)
AT (1) ATE200783T1 (uk)
BR (1) BR9406746A (uk)
CA (1) CA2162900C (uk)
CZ (1) CZ290104B6 (uk)
DE (3) DE69427150T2 (uk)
DK (1) DK0701568T3 (uk)
EE (1) EE03264B1 (uk)
EG (1) EG20671A (uk)
ES (1) ES2128277T3 (uk)
FI (1) FI119812B (uk)
GR (1) GR3036258T3 (uk)
HK (1) HK1031375A1 (uk)
HR (1) HRP940311B1 (uk)
HU (2) HU226825B1 (uk)
IL (2) IL123996A (uk)
IS (1) IS1805B (uk)
LT (1) LT3768B (uk)
LU (1) LU91173I2 (uk)
MX (1) MX9404114A (uk)
MY (1) MY119155A (uk)
NL (1) NL300178I2 (uk)
NO (2) NO314406B1 (uk)
NZ (1) NZ267534A (uk)
PL (1) PL181968B1 (uk)
PT (1) PT701568E (uk)
RS (1) RS49576B (uk)
RU (1) RU2142469C1 (uk)
SA (1) SA94150051B1 (uk)
SE (1) SE9301916D0 (uk)
SG (1) SG48013A1 (uk)
SI (1) SI0701568T1 (uk)
SK (1) SK283150B6 (uk)
TW (1) TW403731B (uk)
UA (1) UA65518C2 (uk)
WO (1) WO1994029336A1 (uk)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5583146A (en) * 1992-12-02 1996-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
SE9900043D0 (sv) * 1999-01-11 1999-01-11 Astra Ab New use
RU2136661C1 (ru) * 1993-10-21 1999-09-10 Джи Ди Сирл энд Ко. Амидинопроизводные, их применение и фармацевтическая композиция
JP4561696B2 (ja) * 1994-01-27 2010-10-13 三菱化学株式会社 プロリンアミド誘導体
US5602101A (en) * 1994-03-04 1997-02-11 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5885967A (en) * 1994-03-04 1999-03-23 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2143533A1 (en) * 1994-03-04 1995-09-05 Kenneth D. Kurz Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ZA951618B (en) * 1994-03-04 1996-08-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
IL112795A (en) * 1994-03-04 2001-01-28 Astrazeneca Ab Derivatives of peptides as antithrombotic drugs, their preparation, and pharmaceutical preparations containing them
US6090786A (en) * 1994-06-10 2000-07-18 Fondatech Benelux N.V. Serine proteases, their activity and their synthetic inhibitors
DE4421052A1 (de) * 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
SE9404196D0 (sv) * 1994-12-02 1994-12-02 Astra Ab New antithrombotic formulation
DE4443390A1 (de) * 1994-12-06 1996-06-13 Basf Ag Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten
CN1173872A (zh) * 1995-02-10 1998-02-18 巴斯福股份公司 凝血酶抑制剂
NZ302649A (en) * 1995-02-17 2000-01-28 Basf Ag Dipeptide amidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5914319A (en) * 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5629324A (en) * 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5610308A (en) * 1995-05-18 1997-03-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
US6239150B1 (en) 1995-07-26 2001-05-29 Mitsubishi Chemical Corporation Penicillaminamide derivatives
JP2008024720A (ja) * 1995-07-26 2008-02-07 Mitsubishi Chemicals Corp ペニシラミンアミド誘導体
DE69627184D1 (de) * 1995-12-09 2003-05-08 Akzo Nobel Nv 3-aminoethyl-n-amidino-2,5-dihydropyrrol derivative mit arginine-mimetischen eigenschaften
GB9526273D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Astra Ab New prodrugs
TW541316B (en) * 1995-12-21 2003-07-11 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
SE9600216D0 (sv) * 1996-01-18 1996-01-18 Hans Arne Hansson Styrning av läkningsprocesser
CN1212706A (zh) * 1996-02-13 1999-03-31 阿克佐诺贝尔公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂
IL120310A (en) 1996-03-01 2002-02-10 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors and pharmaceuticals containing them
TW523513B (en) * 1996-03-01 2003-03-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors
US5811402A (en) * 1996-03-22 1998-09-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamides
SE9602145D0 (sv) * 1996-05-31 1996-05-31 Astra Ab New improved formulation for treatment of thromboembolism
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
CA2258915A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Michael Robert Wiley Anticoagulant agents
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US5792761A (en) * 1996-08-12 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
DE19632772A1 (de) * 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Benzamidine
DE19632773A1 (de) * 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren
IL121474A0 (en) * 1996-08-23 1998-02-08 Akzo Nobel Nv Thrombin inhibitors
SE9603724D0 (sv) * 1996-10-11 1996-10-11 Astra Ab New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor
US5798377A (en) * 1996-10-21 1998-08-25 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5869487A (en) * 1996-10-24 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Pyrido 3,4-B!pyrazines for use as thrombin inhibitors
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
US6262069B1 (en) * 1997-08-29 2001-07-17 Protherics Molecular Design Limited 1-amino-7-isoquinoline derivatives as serine protease inhibitors
US6087373A (en) * 1997-09-23 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
DE19755682A1 (de) * 1997-12-15 1999-06-17 Knoll Ag Verfahren zur Ermittlung eines Dosierungschemas für Thrombininhibitoren
WO1999037611A1 (de) * 1998-01-26 1999-07-29 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclische amidine als kallikrein protease inhibitoren
EP1051431A1 (de) 1998-01-26 2000-11-15 Basf Aktiengesellschaft Thrombininhibitoren
NZ508005A (en) 1998-04-24 2003-05-30 Dimensional Pharm Inc Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines useful as serine protease inhibitors
SE9802938D0 (sv) 1998-09-01 1998-09-01 Astra Ab Improved stability for injection solutions
SE9802939D0 (sv) 1998-09-01 1998-09-01 Astra Ab New process
SE9802973D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
SE9802974D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms
EP0987274A1 (en) * 1998-09-15 2000-03-22 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Factor VIIa Inhibitors
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
KR20000047461A (ko) * 1998-12-29 2000-07-25 성재갑 트롬빈 억제제
SE9900070D0 (sv) 1999-01-13 1999-01-13 Astra Ab New use
EP1150996B1 (en) 1999-01-13 2007-11-21 AstraZeneca AB New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
JP4489976B2 (ja) 1999-04-09 2010-06-23 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 補体プロテアーゼの低分子インヒビター
AR023510A1 (es) * 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
US6239132B1 (en) 1999-04-23 2001-05-29 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AR023819A1 (es) * 1999-05-03 2002-09-04 Astrazeneca Ab FORMULACIoN FARMACEUTICA, KIT DE PARTES Y UTILIZACION DE DICHA FORMULACION
ATE279435T1 (de) 1999-05-10 2004-10-15 Abbott Gmbh & Co Kg Salze von thrombininhibitoren
EP1189618A4 (en) 1999-06-04 2002-06-19 Merck & Co Inc thrombin
EP1059302A1 (en) * 1999-06-08 2000-12-13 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitors
SE9902550D0 (sv) * 1999-07-02 1999-07-02 Astra Ab New crystalline forms
EP1210433A2 (en) * 1999-08-31 2002-06-05 The Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions of a novel serine protease inhibitor
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
DE10029015A1 (de) * 2000-06-15 2001-12-20 Curacyte Ag Hemmstoffe für den Gerinnungsfaktor Xa
DE10029014A1 (de) 2000-06-15 2001-12-20 Univ Schiller Jena Urokinase-Hemmstoffe
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
WO2002028411A1 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Xenoport, Inc. Compounds for sustained release of orally delivered drugs
DE10049937A1 (de) * 2000-10-06 2002-04-11 Knoll Ag Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten
US6462021B1 (en) 2000-11-06 2002-10-08 Astrazeneca Ab Use of low molecular weight thrombin inhibitor
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
WO2002050056A1 (en) 2000-12-18 2002-06-27 Merck & Co., Inc. Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6528503B2 (en) 2000-12-18 2003-03-04 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US7144899B2 (en) 2001-02-09 2006-12-05 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
DE10117730A1 (de) 2001-04-09 2002-10-10 Basf Ag Umsetzung von (Di)Aminen in Gegenwart einer Lysinoxidase und eines Reduktionsmittels
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
SE0103590D0 (sv) 2001-10-26 2001-10-26 Astrazeneca Ab New Combination
SE0200198D0 (sv) 2002-01-23 2002-01-23 Astrazeneca Ab New use
DE50310038D1 (de) 2002-03-11 2008-08-07 Curacyte Ag Hemmstoffe der urokinase, ihre herstellung und verwendung
DE10210590A1 (de) * 2002-03-11 2003-10-02 Curacyte Ag Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
US7084134B2 (en) 2002-05-02 2006-08-01 Merk & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US7754216B2 (en) 2002-05-21 2010-07-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Method of treating multiple sclerosis with anti-K6 antibody
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0301879D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Astrazeneca Ab New process
DE10342108A1 (de) * 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
FR2867780B1 (fr) * 2004-03-19 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrazine-6-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP4775259B2 (ja) 2004-03-31 2011-09-21 味の素株式会社 アニリン誘導体
US7795205B2 (en) 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
US20060194325A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-31 Gable Jennifer H Fluid handling cassette with a fluid control interface
WO2006117358A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Bayer Cropscience Sa New heterocyclylethylamide derivatives
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
JP2009528843A (ja) * 2006-03-06 2009-08-13 ヒューマジーン・インコーポレイテッド 組換えヒトトロンビンおよびフィブリノゲンの調製法
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
GB0807828D0 (en) * 2008-04-29 2008-06-04 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
CN102924567B (zh) * 2008-10-28 2014-06-04 上海医药工业研究院 一类肽化合物、其制备方法及用途
TWI419700B (zh) * 2010-01-06 2013-12-21 Academia Sinica 甘藷胰蛋白酶抑制因子用於治療發炎及痛敏感之用途
US8921319B2 (en) 2010-07-07 2014-12-30 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Serine protease inhibitors
CN102464701B (zh) 2010-11-08 2015-10-21 上海医药工业研究院 一类新型化合物、其制备方法及用途
WO2012075287A2 (en) * 2010-12-01 2012-06-07 The University Of Mississippi Novel selective inhibitors of prolylcarboxypeptidase
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
US11584714B2 (en) 2018-05-29 2023-02-21 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
SG11202010925UA (en) * 2018-05-29 2020-12-30 Omeros Corp Masp-2 inhibitors and methods of use
IL293550A (en) 2019-12-04 2022-08-01 Omeros Corp 2-masp inhibitor compounds, preparations containing them and their uses
JP2023504542A (ja) 2019-12-04 2023-02-03 オメロス コーポレーション Ｍａｓｐ－２阻害剤および使用方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2748295A1 (de) * 1977-10-27 1979-05-03 Bayer Ag Neue derivate des bpti
HU178398B (en) * 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
US4568636A (en) * 1981-03-25 1986-02-04 Pentapharm Ag Tripeptide derivatives
US4395401A (en) * 1981-09-09 1983-07-26 Smithkline Beckman Corporation Renally active dipeptides
HU192646B (en) 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
CA1341029C (en) 1985-02-04 2000-06-20 Michael Kolb Peptidase inhibitors
DE3505555A1 (de) * 1985-02-18 1986-09-11 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Neue oligopeptidylargininolderivate und deren homologe, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel
PT84170B (pt) * 1986-01-24 1989-03-30 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas
DE3606480A1 (de) * 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5187157A (en) * 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0362002B1 (en) 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
ZA897515B (en) 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US5273982A (en) * 1990-03-09 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Acetic acid derivatives
US5110812A (en) * 1990-06-04 1992-05-05 Bristol-Myers Squibb Co. Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors
US5037819A (en) * 1990-06-04 1991-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors
TW201303B (uk) 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
GB9017694D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
NZ239876A (en) * 1990-09-27 1993-12-23 Merck & Co Inc Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof.
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
IL99527A (en) * 1990-09-28 1997-08-14 Lilly Co Eli Tripeptide antithrombotic agents
GB9024129D0 (en) * 1990-11-06 1990-12-19 Thrombosis Research Trust Inhibitors and substrates of thrombin
CA2073776A1 (en) * 1990-11-15 1992-05-16 Joerg Stuerzebecher Meta-substituted phenyl alanine derivatives
DE4115468A1 (de) * 1991-05-11 1992-11-12 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel als antikoagulantien
SE9102462D0 (sv) * 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
ZA928581B (en) * 1991-11-12 1994-05-06 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
US5583146A (en) * 1992-12-02 1996-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
US5783563A (en) * 1993-06-03 1998-07-21 Astra Aktiebolag Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
AU1025795A (en) * 1994-01-27 1995-08-03 Mitsubishi Chemical Corporation Prolineamide derivatives
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
SE504185C2 (sv) * 1994-11-08 1996-12-02 Astra Ab Lagringsstabil vattenlösning för infusion av trombininhibitorer
SE9404196D0 (sv) * 1994-12-02 1994-12-02 Astra Ab New antithrombotic formulation
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
TW541316B (en) * 1995-12-21 2003-07-11 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
LU91173I2 (fr) 2005-07-11
GR3036258T3 (en) 2001-10-31
CA2162900A1 (en) 1994-12-22
NL300178I2 (nl) 2005-10-03
IS4166A (is) 1994-12-04
IL109634A (en) 1999-04-11
NO314406B1 (no) 2003-03-17
HRP940311A2 (en) 1996-10-31
MX9404114A (es) 1995-01-31
SG48013A1 (en) 1998-04-17
JP2001322974A (ja) 2001-11-20
HUT74739A (en) 1997-02-28
HU0103039D0 (en) 2001-09-28
CN1127509A (zh) 1996-07-24
LT3768B (en) 1996-03-25
IL123996A (en) 2008-07-08
WO1994029336A1 (en) 1994-12-22
SA94150051B1 (ar) 2006-06-12
EE03264B1 (et) 2000-04-17
DE122004000045I1 (de) 2005-04-21
PT701568E (pt) 2001-08-30
FI955828A0 (fi) 1995-12-04
NO954873D0 (no) 1995-11-30
US5602253A (en) 1997-02-11
NL300178I1 (nl) 2005-05-02
MY119155A (en) 2005-04-30
CZ290104B6 (cs) 2002-05-15
HK1031375A1 (en) 2001-06-15
PL311819A1 (en) 1996-03-18
PL181968B1 (pl) 2001-10-31
EG20671A (en) 1999-11-30
FI119812B (fi) 2009-03-31
EP0701568B1 (en) 2001-04-25
KR100339456B1 (ko) 2002-12-06
DE122004000045I2 (de) 2011-06-16
TW403731B (en) 2000-09-01
JP2002047264A (ja) 2002-02-12
ES2128277T1 (es) 1999-05-16
IL109634A0 (en) 1994-08-26
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03
YU33694A (sh) 1997-12-05
SI0701568T1 (en) 2001-08-31
NO2004009I1 (no) 2004-12-20
EP1067136A1 (en) 2001-01-10
IS1805B (is) 2002-03-08
JPH08511018A (ja) 1996-11-19
NO954873L (no) 1996-02-01
AU684086B2 (en) 1997-12-04
CN1278530A (zh) 2001-01-03
CA2162900C (en) 2009-06-09
ES2128277T3 (es) 2001-07-01
DE69427150D1 (de) 2001-05-31
RU2142469C1 (ru) 1999-12-10
AU6986994A (en) 1995-01-03
CN1178905C (zh) 2004-12-08
SK145495A3 (en) 1996-10-02
FI955828A (fi) 1995-12-04
CZ302095A3 (en) 1996-04-17
HU9503445D0 (en) 1996-01-29
US5939392A (en) 1999-08-17
HRP940311B1 (en) 2002-02-28
US5723444A (en) 1998-03-03
SK283150B6 (sk) 2003-03-04
DE701568T1 (de) 1999-06-02
US20050222395A1 (en) 2005-10-06
BR9406746A (pt) 1996-03-19
ATE200783T1 (de) 2001-05-15
LTIP1947A (en) 1994-12-27
HU226825B1 (en) 2009-11-30
CN1099425C (zh) 2003-01-22
RS49576B (sr) 2007-04-10
NZ267534A (en) 1997-08-22
JP3205558B2 (ja) 2001-09-04
DE69427150T2 (de) 2001-09-06
DK0701568T3 (da) 2001-06-18
EP0701568A1 (en) 1996-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA65518C2 (en) Peptide derivatives
US5856307A (en) Peptide derivatives as kininogenase inhibitors
JP4089981B2 (ja) トロンビン阻害剤
CZ129694A3 (en) Novel peptide derivatives
CZ333492A3 (en) Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised
US5798352A (en) Antithrombotic amidinotetrahydropyridylalanine derivatives
JPH10508035A (ja) βシート模倣物およびプロテアーゼインヒビターとしてのその使用
JPH06340619A (ja) グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤
US6984627B1 (en) Peptide derivatives
AU709088B2 (en) Thrombin inhibitors
EP0841918A1 (en) Thrombin inhibitors
AU703854B2 (en) Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
AU684086C (en) New peptide derivatives
JPH01110695A (ja) アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤
JPS5821666A (ja) テトラヒドロイソキノリン誘導体およびその製法