JP4561696B2 - プロリンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
(1)下記一般式(I)
以下、実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
THF=テトラヒドロフラン,DMF=N,N−ジメチルホルムアミドDMSO=ジメチルスルホキシド,CDI=カルボニルジイミダゾール,DPPA=ジフェニルホスホリルアジド,Z=ベンジルオキシカルボニル,Boc=第三ブチルオキシカルボニルまた物性値におけるNMRは核磁気共鳴スペクトルを意味し、数字は通常化学シフトを表示するのに用いられるδ(デルタ)値であり単位はppmである。内部標準としてはTMS(テトラメチルシラン)を用いた。なお、δ値の次に表示したカッコ内の数字は水素原子の数であり、それに続く表示はsが単一線、dが二重線、tが三重線、qが四重線、mが多重線、brが巾広い吸収ピークを意味する。
4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−2−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル]アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.105)塩酸塩の合成a)N−4−シアノベンジルフタルイミドフタルイミドカリウム塩(76g、410mmol)のDMF(250ml)溶液に、4−シアノベンジルブロミド(73g、373mmol)のTHF(250ml)溶液を加え、50℃にて3時間かくはんする。
NMR(DMSO−d6 )
1.80−1.96(m,3H),2.30−2.40(m,1H),3.21(br,2H),4.26(br,1H),4.44(d,2H),7.49(d,2H),7.82(d,2H),8.59(br,1H),9.39(t,1H),10.07(br,1H)
1.01−1.43(m,15H),1.65−2.38(m,9H),3.57(q,1H),3.96−4.06(m,2H),4.47(dq,2H),4.69(d,1H),5.12(d,1H),7.35(d,2H),7.59(d,2H),7.73(t,1H)
0.9−1.29(m,5H),1.60−1.85(m,5H),2.0−2.4(m,5H),2.89(s,3H),3.55(q,1H),3.80−3.88(m,2H),4.43(d,2H),4.61(d,2H),5.60(d,2H),7.31(t,1H),7.37(d,2H),7.60(d,2H)
9.39(br,4H),8.66(t,1H),7.81(d,2H),7.48(d,2H),7.40(m,1H),4.47−4.14(m,3H),3.90(m,1H),3.71(m,1H),3.59(m,1H),2.79(s,3H),2.13(m,1H),1.88(m,3H),1.69−1.53(m,5H),1.14(m,6H)
IR:3366,2930,2855,1636,1541,1489,1451,1152
同様の方法により、以下の実施例2〜14に示す化合物を合成した。
4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−2−メチルスルホニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル]アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.104)メタンスルホン酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.31(br,2H),9.11(br,2H),8.60(t,1H),7.76(d,2H),7.47(d,2H),7.42(d,2H),4.50−4.06(m,4H),3.49(m,1H),3.71(m,1H),2.71(s,3H),2.40(s,3H),2.13(m,1H),1.98(m,2H),1.84(m,1H),1.48(d,2H),0.98(s,9H)
IR:3274,2957,1640,1208,1150,1049
4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−2−メチルスルホニルアミノ−3−シクロヘキシルプロピオニル〕プロリル]アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.106)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.41(br,2H),9.20(br,2H),8.68(t,1H),7.78(d,2H),7.47(d,2H),7.41(d,2H),4.49−4.23(m,3H),4.13(m,1H),3.69(m,1H),3.48(m,1H),2.72(s,3H),2.12(m,1H),1.97(m,1H),1.83(m,2H),1.64(m,5H),1.40(m,2H),1.19(m,4H),0.94(m,2H)
IR:3366,2924,1640,1543,1489,1449,1422
4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−N′−メチルスルホニルフェニルアラニル〕プロリル]アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.108)メタンスルホン酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.31(br,2H),9.08(br,2H),8.57(t,1H),7.75(d,2H),7.71(d,1H),7.47(d,2H),7.29(m,5H),4.52−4.21(m,3H),3.54(m,2H),3.28(m,2H),3.04(m,1H),2.90(m,2H),2.71(s,3H),2.50(s,3H),1.88(m,2H)
IR:3375,1663,1630,1454,1327,1225,1154,1046
4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−N′−メチルスルホニルメチオニル〕プロリル]アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.110)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.45(br,2H),9.26(br,2H),8.68(t,1H),7.80(d,2H),7.55(d,2H),7.48(d,2H),4.44−4.17(m,4H),3.70(m,1H),3.59(m,1H),2.87(s,3H),2.56(m,3H),2.13(m,1H),2.08(s,3H),1.97−1.63(m,4H)
IR:3368,1638,1543,1489,1426,1314,1150
4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−N′−ホルミルフェニルアラニル〕プロリル]アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.94)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.56(br,2H),9.36(br,2H),8.97(t,1H),8.70−8.60(m,1H),7.86(d,1H),7.83(d,2H),7.46(d,2H),7.37−7.17(m,5H),4.36−4.16(m,4H),3.60−2.70(m,4H),2.40−1.20(m,4H)
IR:3370,1647,1541,1489,1454,1404,704
4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−2−メチルスルホニルアミノ−ヘキサノイル〕プロリル]アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.109)メタンスルホン酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.32(br,2H),9.11(br,2H),8.58(t,1H),7.76(d,2H),7.48(d,2H),7.42(d,1H),4.47−4.23(m,2H),4.20−3.90(m,3H),3.54−3.45(m,1H),3.80−3.66(m,1H),2.74(s,3H),2.43(s,3H),2.20−0.79(m,13H)
IR:3272,1638,1543,1424,1316,1206,1155,1047
4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−2−メチルスルホニルアミノ−4−(4′−メトキシカルボニルフェニル)ブタノイル〕プロリル]アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.127)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.35−9.23(m,4H),8.59(t,1H),7.90(d,2H),7.77(d,2H),7.61(d,1H),7.47(d,2H),7.40(d,2H),4.44−4.21(m,3H),4.07(m,1H),3.84(s,3H),3.48(m,2H),2.92−2.63(m,3H),2.77(s,3H),2.12(m,1H),1.84(m,4H)IR:3370,1638,1541,1489,1437,1287,1150
4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−2−メチルスルホニルアミノ−3−(3′−カルボキシフェノキシ)プロパノイル〕プロリル]アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.130)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.35(br,4H),8.64(t,1H),7.78(d,2H),7.71(d,1H),7.58−7.40(m,5H),7.20(m,1H),4.62(m,1H),4.36(m,3H),4.22(m,2H),3.72(m,2H),2.89(s,3H),2.12(m,1H),1.94(m,3H)
IR:3856,1644,1543,1489,1449,1316,1256,1154
4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−2−メチルスルホニルアミノ−3−(2′−ベンジルオキシカルボニルフェノキシ)プロパノイル〕プロリル]アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.123)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.24(br,4H),8.60(t,1H),7.77(d,2H),7.71(m,1H),7.57(m,1H),7.49−7.35(m,8H),7.16(d,1H),7.07(t,1H),5.29(s,2H),4.62(t,1H),4.37(m,3H),4.28(m,1H),4.17(t,1H),3.67(m,2H),2.91(s,3H),2.15(m,1H),1.88(m,3H)
IR:3366,1642,1491,1451,1314,1248,1082
4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−3−メチル−3−メチルチオブタノイル〕プロリル]アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.98)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.89(br,2H),8.66(br,2H),7.77(d,2H),7.33(d,2H),6.27(d,1H),4.65(m,1H),4.46(d,1H),4.37(m,2H),3.97−3.72(m,4H),2.62(m,1H),2.15(br,3H),2.04(s,3H),1.40(s,3H),1.36(s,3H),1.05(t,3H)
IR:3323,2926,1635,1535,1439,1242,1055
4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−2−カルボキシメチルスルホニルアミノヘプタノイル〕プロリル]アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.152)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.80(br,2H),9.23(br,2H),8.80(t,1H),7.69(d,2H),7.42(d,2H),7.23(d,1H),4.51−4.17(m,5H),3.70(m,H),2.11(m,1H),1.92(m,3H),1.57−1.28(m,8H),0.87(m,3H)IR:3366,2957,1636,1543,1489,1416,1318,1136
4−アミジノ−〔(S)−N−(4−フェニルブタノイル)プロリル〕アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.3)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.39(br,2H),9.22(br,2H),8.55(t,1H),7.80(d,2H),7.48(d,2H),7.31−7.13(m,5H),4.37−4.30(m,3H),3.60−3.30(m,2H),2.60(t,2H),2.34−1.75(m,8H)
IR:3264,1618,1541,1491,1451,702
4−アミジノ−〔(S)−N−(2−ベンジルオキシアセチル)プロリル〕アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.55)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.41(br,2H),9.23(br,2H),8.66(t,1H),7.80(d,2H),7.49(d,2H),7.42−7.27(m,5H),4.61−4.08(m,7H),3.56−3.40(m,2H),2.20−1.78(m,4H)
IR:3262,1645,1539,1489,1454,740
トランス−4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.263)塩酸塩の合成
a)トランス−4−N−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−シクロヘキシルニトリル
NMR(DMSO−d6 )
0.88−1.06(m,2H),1.38−1.52(m,3H),1.68−2.03(m,7H),2.20−2.40(m,1H),2.52−2.67(m,1H),2.80−3.20(m,4H),4.03−4.10(m,1H),7.53(br,1H),8.65−8.70(m,1H)
実施例1のc)〜e)と同様の方法により、b)で得られた化合物と(R)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタン酸から表題化合物が合成される。
8.95(br,2H),8.69(br,2H),7.60(br,1H),6.32(br,1H),4.56(m,1H),4.39(m,1H),4.18(q,2H),4.10(m,1H),3.52(m,1H),3.19(m,1H),2.89(m,1H),2.69(m,1H),2.14−1.59(m,12H),1.26(t,3H),0.98(s,9H),0.98−0.89(m,2H)
IR:3314,2954,1686,1639,1543,1449,1250,1059
同様の方法により、以下の実施例16〜23に示す化合物を合成した。
トランス−4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルプロパノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.227)塩酸塩の合成
NMR(DMSO−d6 )
8.93(br,2H),8.81(br,2H),7.53(br,1H),7.38(t,1H),4.40−4.15(m,1H),4.10−3.90(m,2H),3.73−3.17(m,2H),3.05−2.80(m,3H),2.39(br,1H),2.00−0.68(m,29H)
IR:3297,2926,2853,1684,1543,1449,1262,1053
トランス−4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.265)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.91(br,2H),8.78(br,2H),7.55(br,1H),7.28(t,1H),4.78−4.70(m,1H),4.30−3.92(m,1H),3.80−3.20(m,3H),3.0−2.75(m,2H),2.50−1.37(m,14H),1.18−1.00(m,6H),1.0−0.81(m,1H)
IR:3285,2953,2870,1684,1541,1449,1250,1111
トランス−4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−N′−メチルスルホニルフェニルアラニル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.250)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.88(br,2H),8.75(br,2H),7.85(t,1H),7.65(d,1H),4.27(m,1H),4.16(m,1H),3.51−3.41(m,4H),2.99−2.70(m,4H),2.78(s,3H),2.38(t,1H),1.90−1.40(m,9H),1.08−0.87(m,2H)
IR:3375,2930,1637,1452,1309,1149,1097,983
トランス−4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−N′−メチルスルホニルロイシル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.269)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.89(br,2H),8.85(br,2H),6.56(d,1H),4.53(m,1H),4.17(m,1H),3.86(m,1H),3,47(m,1H),3.07(m,2H),2.97(s,3H),2.13−1.80(m,10H),1.63−1.54(m,4H),1.33(m,1H),0.98−0.87(m,2H),0.97(d,6H)
IR:3261,2932,1639,1450,1313,1143,1087,985
トランス−4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−2−メチルスルホニルアミノ−3−シクロヘキシルプロパノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.230)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.95(br,2H),8.53(br,2H),7.27(m,1H),6.51(d,1H),4.51(m,1H),4.19(m,1H),3.83(m,1H),3.66(m,1H),3.41(m,2H),3.04(m,2H),3.04(m,2H),2.95(s,3H),2.46(t,1H),2.12−0.92(m,24H)
IR:3265,2926,1639,1545,1448,1315,1143,985
トランス−4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−2−シクロヘキシルアセチル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.228)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.91(br,2H),8.69(br,2H),7.36(br,1H),5.99(d,1H),4.84−4.79(m,1H),4.58(br,2H),4.53−4.50(m,2H),4.10−3.90(m,2H),3.60−3.40(m,1H),2.50−0.97(m,30H)
IR:3297,2980,2930,2855,1684,1539,1451,1258
トランス−4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−4−エチル−ヘキサノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.264)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.91(br,2H),8.70(br,2H),7.54(m,1H),6.34(m,1H),4.56(m,1H),4.38(m,1H),4.11(m,3H),3.48(m,1H),3.21(m,1H),2.88(m,1H),2.68(m,1H),2.30−1.19(m,18H),1.26(t,3H),0.96(m,2H),0.86(t,6H)
IR:3279,2962,1685,1639,1541,1448,1257,1059,752
トランス−4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.266)グリコール酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.54(br,2H),8.72(br,2H),7.54(br,1H),7.01(t,1H),4.60−4.00(m,4H),3.40(m,2H),3.10−2.75(m,3H),2.35(br,1H),2.00−1.20(m,24H),0.91(s,9H)
IR:3316,2953,1686,1543,1449,1368,1167
4−[(S)−N−〔(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル]アミノメチル−ベンズアミドオキシム(表1の化合物No.396)の合成
実施例1のc)で得られた化合物0.94g(2mmol)のエタノール(15ml)に対して、炭酸ナトリウム0.17g(1.6mmol)の水(3ml)溶液および塩酸ヒドロキシアミン0.22g(3.2mmol)を加える。反応混合物を8時間加熱還流後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製することにより表題化合物0.84g(84%)を得る。
1.0−1.49(m,14H),1.5−2.4(m,10H),3.56(br,1H),3.97(br,1H),4.09(t,1H),4.41(dq,2H),4.67(d,1H),4.94(br,2H),5.41(d,1H),7.20(d,2H),7.23−7.27(m,1H),7.50(d,2H),7.75(br,1H)
IR:3345,2978,2930,2855,1640,1528,1449,1167
同様の方法により、以下の実施例25〜47に示す化合物を合成した。
4−〔(S)−N−フェニルアセチルプロリル〕アミノメチル−ベンズアミドオキシム(表1の化合物No.374)
NMR(CDCl3 )
8.11(t,1H),7.37(d,2H),7.28−7.23(m,5H),7.08(d,2H),4.88(s,2H),4.68(d,1H),4.51(m,1H),4.21(m,1H),3.71(s,2H),3.63−3.51(m,2H),2.40−2.01(m,4H)
IR:3315,2968,1637,1543,1244,1155,927,709
4−[(S)−N−〔(R)−N′−エトキシカルボニルフェニルアラニル〕プロリル]アミノメチル−ベンズアミドオキシム(表1の化合物No.387)NMR(CDCl3 )
7.54(d,2H),7.27−7.19(m,7H),6.31(d,1H),5.05(br,2H),4.65−4.42(m,3H),4.24−4.10(m,1H),3.80−3.40(m,3H),3.10−2.95(m,2H),2.60−2.50(m,1H),2.14(br,1H),1.95−1.50(m,3H),0.99(t,3H)
IR:3339,1641,1539,1451,1260,752,702
4−[(S)−N−〔(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルプロパノイル〕プロリル]アミノメチル−ベンズアミドオキシム(表1の化合物No.397)
NMR(CDCl3 )
7.75(br,1H),7.50(d,2H),7.21(d,2H),5.40(d,1H),4.94(br,2H),4.64(br,1H),4.40−4.25(m,3H),3.95(br,1H),3.50−3.40(m,1H),2.0−0.80(m,26H)
IR:3337,2978,2924,2851,1642,1536,1449,1167
4−[(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−3−メチル−3−メチルチオブタノイル〕プロピル]アミノメチル−ベンズアミドオキシム(表1の化合物No.419)
NMR(CDCl3 )
7.66(t,1H),7.53(d,2H),7.23(d,2H),5.64(d,1H),4.91(s,2H),4.68(d,1H),4.58−4.30(m,3H),3.90(m,1H),3.87−3.76(m,2H),3.62(m,1H),2.37(m,1H),2.09−2.00(m,3H),2.06(s,3H),1.41(s,3H),1.39(s,3H),1.09(t,3H)
IR:3339,2978,1641,1535,1439,1249,1057,929,754
4−[(S)−N−〔(R)−フェニルアラニル〕プロリル]アミノメチル−ベンズアミドオキシム(表1の化合物No.390)二塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
11.24(br,1H),9.02(br,2H),8.91(t,1H),8.80(br,3H),7.66(d,2H),7.44(d,2H),7.35−7.22(m,5H),4.30−4.16(m,4H),3.57−2.95(m,3H),2.45−2.30(m,1H),1.90−1.20(m,4H)
IR:3059,1649,1539,1491,1454
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−2−シクロヘキシルアセチル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.430)
NMR(CDCl3 )
7.14(br,1H),5.70(d,1H),4.85−4.80(m,1H),4.70−4.50(m,3H),4.17−4.08(m,2H),3.96(br,1H),3.54(q,1H),3.05(t,2H),2.40−2.20(m,1H),2.09−0.88(m,30H)
IR:3342,2978,2928,2855,1653,1449,1256,1111
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルプロパノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.435)
NMR(CDCl3 )
7.14(br,1H),5.40(d,1H),4.60−4.33(m,5H),3.88(br,1H),3.43(q,1H),3.20−3.11(m,1H),3.0−2.96(m,1H),2.40−2.30(m,1H),2.0−0.84(m,35H)
IR:3356,2926,2853,1649,1537,1448,1167
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−シクロヘキシルアセチル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.433)
NMR(CDCl3 )
7.15(br,1H),5.28(d,1H),4.58(br,4H),4.09(t,1H),3.92(br,1H),3.53(q,1H),3.20−2.90(m,2H),2.40(br,1H),2.10−0.91(m,33H)
IR:3347,2930,2855,1649,1541,1451,1169
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.461)
NMR(CDCl3 )
7.06(t,1H),5.56(d,1H),4.57−4.39(m,4H),4.11(q,2H),3.98(m,1H),3.47(m,1H),3.05(m,2H),2.39(m,1H),2.04−1.78(m,10H),1.57(d,2H),1.56−1.12(m,2H),1.24(t,3H),0.99(s,9H),0.99−0.89(m,2H)
IR:3356,2934,1649,1541,1446,1249,1059,927
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−メトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.458)
NMR(CDCl3 )
7.04(t,1H),5.53(d,1H),4.68(s,2H),4.56(d,1H),4.43(m,1H),3.98(m,1H),3.66(s,3H),3.47(m,1H),3.07(m,2H),2.39(m,1H),2.19−1.77(m,8H),1.57(d,2H),1.55−1.25(m,4H),0.99(s,9H),0.93(m,2H)
IR:3344,2949,1712,1649,1548,1448,1249,1059
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.467)
NMR(CDCl3 )
7.12(t,1H),5.14(d,1H),4.58(d,1H),4.53(s,2H),4.37(m,1H),3.92(m,1H),3.45(m,1H),3.19(m,1H),2.95(m,1H),2.42(m,1H),2.06−1.79(m,8H),1.53(d,2H),1.52−1.34(m,4H),1.43(s,9H),0.99(s,9H),1.00−0.89(m,2H)
IR:3358,2930,1649,1535,1448,1367,1249,1168
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.469)
NMR(CDCl3 )
7.36−7.27(m,5H),7.04(t,1H),5.63(d,1H),5.16−5.00(m,2H),4.58−4.46(m,4H),3.97(m,1H),3.47(m,1H),3.06−2.92(m,2H),2.43−2.38(m,1H),2.01−1.72(m,8H),1.58(d,2H),1.50−1.23(m,4H),0.98(s,9H),0.98−0.88(m,2H)
IR:3356,2928,1649,1541,1448,1249,1053,929
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.464)
NMR(CDCl3 )
7.11(t,1H),5.49(d,1H),4.83(m,1H),4.56(m,3H),4.42(dd,1H),3.98(m,1H),3.47(dd,1H),3.04(m,2H),2.40(m,1H),2.01(m,2H),1.92(m,3H),1.80(m,3H),1.57(d,2H),1.39(m,4H),1.21(m,6H),0.99(s,9H),0.94(m,2H)
IR:3343,1649,1541,1449,1275
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−2−シクロペンチルアセチル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.429)
NMR(CDCl3 )
7.14(t,1H),5.42(d,1H),4.83(m,1H),4.60(d,1H),4.52(s,2H),4.13(m,1H),3.98(m,1H),3.56(m,1H),3.04(m,2H),2.35(m,1H),2.24(m,1H),2.10−1.30(m,20H),1.23(dd,6H),1.01−0.93(m,2H)
IR:3344,2934,1649,1541,1448,1275,1111,754
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−シクロペンチルアセチル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.432)
NMR(CDCl3 )
7.16(t,1H),5.16(d,1H),4.60(d,1H),4.51(s,2H),4.14(t,1H),3.94(m,1H),3.52(m,1H),3.01(m,2H),2.38(m,1H),2.23−1.39(m,21H),1.43(s,9H),1.17−0.90(m,2H)
IR:3350,2932,1649,1541,1448,1367,1251,1167,929
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルプロパノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.428)
NMR(CDCl3 )
7.08(br,1H),5.53(d,1H),4.80−4.40(m,4H),4.10−3.85(m,4H),3.44(q,1H),3.06(t,3H),2.15−0.90(m,29H)
IR:3343,2926,2853,1649,1541,1449,1260,1053
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルプロパノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.431)
NMR(CDCl3 )
7.12(br,1H),5.51(d,1H),4.85−4.70(m,1H),4.60−4.30(m,4H),4.0−3.85(m,1H),3.44(q,1H),3.10−2.95(m,3H),2.45−2.35(m,1H),2.05−0.80(m,32H)
IR:3347,2978,2926,2853,1649,1539,1449,1261,1111
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−4−エチル−ヘキサノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.463)
NMR(CDCl3 )
7.11(t,1H),5.41(d,1H),4.83(m,1H),4.56(m,3H),4.39(m,1H),3.94(m,1H),3.46(m,1H),3.02(m,2H),2.39(m,1H),2.10−1.20(m,20H),1.22(dd,6H),1.02−0.84(m,2H),0.86(t,6H)
IR:3346,2962,2930,1653,1541,1448,1271,1113
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−エチル−ヘキサノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.466)
NMR(CDCl3 )
7.19(t,1H),5.14(d,1H),4.60(d,1H),4.50(s,2H),4.33(m,1H),3.89(m,1H),3.43(m,1H),3.15(m,1H),2.95(m,1H),2.40(m,1H),2.10−1.19(m,20H),1.43(s,9H),1.04−0.89(m,2H),0.86(t,6H)
IR:3346,2964,2930,1649,1541,1448,1367,1280,1251,1168,929
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−ヘプタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.459)
NMR(CDCl3 )
7.08(t,1H),5.60(d,1H),4.58(m,3H),4.35(m,1H),4.07(m,2H),3.92(m,1H),3.48(m,1H),3.06(m,2H),2.40(m,1H),2.04−1.32(m,20H),1.24(t,3H),0.89(t,3H),0.98(m,2H)
IR:3346,2928,1649,1541,1448,1255,1055,927
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−N′−t−ブトキシカルボニル−メチオニル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.468)
NMR(CDCl3 )
7.07(m,1H),5.31(d,1H),4.55(m,4H),3.56(m,1H),3.10(m,2H),2.57(t,2H),2.37(m,1H),2.11(s,3H),2.06−1.29(m,14H),1.43(s,9H),1.00(m,2H)
IR:3354,2928,1647,1541,1448,1367,1251,1167
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.454)
NMR(CDCl3 )
7.19(t,1H),4.68(s,2H),4.50(d,1H),4.36(t,1H),3.64(t,1H),3.39(m,1H),3.06(m,2H),2.35(m,2H),2.16−1.79(m,9H),1.44(d,2H),1.43−1.25(m,3H),1.00−0.95(m,2H),1.02(s,9H)
IR:3337,2944,1653,1620,1566,1448,1386,1248,1087
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−4−エチル−ヘキサノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.460)
NMR(CDCl3 )
7.07(t,1H),5.53(d,1H),4.56(m,3H),4.40(m,1H),4.11(q,2H),3.96(m,1H),3.45(m,1H),3.05(m,2H),2.36(m,1H),2.09−1.77(m,10H),1.61−1.21(m,8H),1.24(t,3H),1.02−0.83(m,2H),0.86(t,6H)
IR:3342,2962,2930,1649,1541,1448,1379,1269,1059,929
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド O−メトキシカルボニルオキシム(表1の化合物No.531)の合成
実施例33で得られた化合物4.2g(8.9mmol)とトリエチルアミン1.9ml(13.3mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液に、0℃でクロル炭酸メチル1.0g(10mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液を加える。4時間かくはんした後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1回、水1回、飽和食塩水1回で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)で精製して表題化合物2.9g(62%)を得る。
0.89−1.07(m,11H),1.21−1.60(m,8H),1.79−2.40(m,9H),3.0−3.10(m,2H),3.40−3.50(m,1H),3.84(s,3H),3.84−4.20(m,3H),4.35−4.40(m,1H),4.55(d,1H),4.81(br,2H),5.19(d,1H),7.12(t,1H)
IR:3345,2953,1763,1699,1645,1541,1443,1256
同様の方法により以下の実施例49〜51に示す化合物を合成した。
4−[(S)−N−〔(R)−2−ヒドロキシ−2−シクロヘキシルアセチル〕プロリル]アミノメチルベンズアミド O−エトキシカルボニルオキシム(表1の化合物No.543)
NMR(CDCl3 )
7.56(d,2H),7.47(t.1H),7.22(d,2H),5.35(s,2H),4.53(m,2H),4.37(d,2H),4.30(q,2H),4.07(m,1H),3.64(m,1H),3.47(m,1H),3.39(m,1H),2.35−1.17(m,15H),1.35(t,3H)
IR:3368,2928,1772,1628,1554,1452,1404,1228,1087,856
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド O−メトキシカルボニルオキシム(表1の化合物No.534)
NMR(DCDl3 )
7.07(t,1H),4.77(s,2H),4.52(d,1H),4.34(m,1H),3.85(s,3H),3.58(t,1H),3.37(m,1H),3.22(d,1H),3.12−3.05(m,2H),2.26−2.21(m,1H),1.97−1.37(m,13H),1.03(s,9H),1.09−0.95(m,2H)
IR:3346,2953,1763,1643,1442,1257,1089,879
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド O−エトキシカルボニルオキシム(表1の化合物No.556)
NMR(DCDl3 )
7.05(t,1H),4.73(s,2H),4.52(d,1H),4.34(t,1H),4.27(q,2H),3.58(m,1H),3.45(m,1H),3.08(m,2H),2.44(m,1H),2.30−1.30(m,13H),1.32(t,3H),1.03(s,9H),1.07−0.92(m,2H)
IR:3373,2953,1759,1641,1450,1369,1248,1093
トランス−4−アミノ−[(S)−N−〔(R)−N′−メタンスルホニルフェニルアラニル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.776)L−酒石酸塩の合成
a)トランス−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサン
0.85−1.37(m,14H),1.60−1.85(m,4H),2.84(t,1H),3.12(br,1H),5.00(s,2H),6.62(d,1H),7.23−7.39(m,6H)
b)トランス−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−〔(S)−N−ベンジルオキシカルボニルプロリル〕アミノメチルシクロヘキサン
a)で得た化合物4.4g(12mmol)をメタノール(200ml)に溶解し、パラジウム黒(0.4g)存在下常温常圧で接触還元する。反応終了後触媒をロ別し、溶媒を留去する。
0.85−1.06(m,4H),1.44(s,9H),1.60−2.35(m,9H),2.94−3.20(m,2H),3.20−3.55(m,3H),4.31(br,1H),4.47(br,1H),5.14(s,2H),6.90(br,1H),7.15−7.40(m,5H)
c)トランス−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−[(S)−N−〔(R)−N′−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン
b)で得た化合物3.6g(7.9mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、パラジウム黒(0.3g)存在下常温常圧で接触還元する。反応終了後触媒をロ別し、溶媒を留去する。
0.85−1.06(m,5H),1.33−2.0(m,15H),2.10−2.22(m,1H),2.50−2.60(m,1H),2.94−3.01(m,5H),3.30(br,1H),3.57(t,1H),4.32−4.59(m,3H),5.08(d,2H),5.69(d,1H),7.02(br,1H),7.18−7.37(m,10H)
c)で得られた化合物2.4g(3.9mmol)をメタノール(40ml)に溶解し、パラジウム黒0.2gの存在下常温常圧で接触還元する。反応終了後触媒をロ別し、溶媒を留去する。得られた化合物のジクロロメタン(40ml)溶液にトリエチルアミン0.65ml(4.7mmol)を加え、さらに0℃でメタンスルホニルクロリド0.47g(4.1mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液を加える。3時間かくはんした後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を水1回、飽和食塩水1回で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製する。
NMR(DMSO−d6 )
7.77(m,4H),7.28(m,5H),4.28(m,1H),4.16(m,1H),3.57−3.45(m,8H),2.73(s,3H),1.91−1.75(m,9H),1.54(m,1H),1.25(m,4H),0.93(m,2H)
IR:3324,2934,1734,1638,1545,1453,1308,1148
同様の方法により、以下の実施例53〜64に示す化合物を合成した。
トランス−4−アミノ−[(S)−N−〔(R)−2−メチルスルホニルアミノ−2−シクロヘキシルアセチル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.759)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.09(br,3H),7.80(t,1H),7.39(d,1H),4.30−4.26(m,1H),3.87(t,1H),3.80−3.45(m,2H),3.0−2.80(m,3H),2.85(s,3H),2.10−0.80(m,24H)
IR:3382,2930,2857,1638,1543,1451,1154
トランス−4−アミノ−[(S)−N−〔(S)−N′−ベンゼンスルホニル−α−グルタミル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.792)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.04(br,3H),7.75−7.50(m,5H),4.05(q,1H),3.77−3.30(m,5H),3.0−2.70(m,3H),2.28(t,2H),2.0−1.52(m,10H),1.31−1.11(m,3H),1.0−0.85(m,2H)
IR:3400,2937,1637,1449,1161
トランス−4−アミノ−[(S)−N−〔(RS)−3−メチルスルホニルアミノ−3−フェニルプロパノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.777)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.08(m,3H),7.34(m,5H),4.78(m,1H),4.15(m,2H),3.51(m,1H),3.36(m,2H),2.86(m,4H),2.68(s,3H),2.51(m,2H),2.00−1.69(m,6H),1.27(m,4H),0.92(m,2H)
IR:3409,2936,1638,1453,1314,1148
トランス−4−アミノ−[(S)−N−〔(R)−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.797)
NMR(CDCl3 )
7.19(m,1H),5.32(d,1H),4.82(m,1H),4.53(m,2H),4.00(m,1H),3.48(m,1H),3.03−2.16(m,6H),2.00−1.81(m,6H),1.57(d,2H),1.49(m,4H),1.24(m,6H),1.00(s,9H),0.95(m,2H)
IR:3326,2949,1640,1541,1449,1248
トランス−4−アミノ−[(S)−N−〔(R)−N′−エトキシカルボニル−フェニルアラニル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.780)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
7.98(m,3H),7.37(t,1H),7.26(m,5H),4.37(dd,1H),4.16(m,1H),4.02(m,2H),3.88(m,1H),3.59(m,1H),3.43(m,1H),2.86(m,5H),1.93−1.75(m,7H),1.28(m,4H),1.15(t,3H),0.92(m,2H)
IR:3349,2936,1642,1537,1451,1258
トランス−4−アミノ−[(S)−N−〔(R)−フェニルアラニル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.779)二塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.69(br,3H),8.09(br,4H),7.37−7.20(m,5H),4.19(br,1H),4.09−4.06(m,1H),3.20−2.82(m,5H),2.0−0.85(m,15H)
IR:3426,2936,1649,1539,1497,1454
トランス−4−アミノ−[(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルオキシ−3−フェニルプロパノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.785)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
7.78(m,3H),7.30(m,5H),7.15(d,1H),5.22(t,1H),4.20(m,1H),4.08(m,3H),3.64(m,1H),3.02−2.88(m,5H),1.92−1.72(m,7H),1.20−0.94(m,9H)
IR:3397,2938,1740,1655,1453,1269
トランス−4−アミノ−[(S)−N−〔(R)−2−アリルカルバモイルオキシ−3−フェニルプロパノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.787)臭化水素酸塩
NMR(DMSO−d6 )
7.90(m,3H),7.30(m,5H),7.14(m,1H),5.72(m,2H),5.06(m,2H),4.76(m,1H),4.17(m,1H),3.60(m,1H),2.98−2.85(m,5H),1.87−1.70(m,7H),1.23(m,7H),0.90(m,2H)
IR:3364,2936,1707,1645,1543,1454,1256
トランス−4−アミノ−[(S)−N−〔(R)−2−ヒドロキシ−2−シクロヘキシルアセチル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.768)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.21(br,3H),7.95(m,1H),4.53(m,1H),4.18(d,1H),3.95(m,1H),3.07(m,3H),2.18−1.55(m,22H),1.30−1.03(m,2H)
IR:3422,2928,2854,1637,1450,1388,1240,1114,1045
トランス−4−アミノ−[(S)−N−〔(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.783)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
7.98(br,3H),7.37−7.28(m,5H),5.48(br,1H),5.23(d,1H),4.23(d,1H),3.70−3.35(m,2H),3.0−2.80(m,4H),2.0−1.60(m,8H),1.40−0.90(m,5H)
IR:3329,2935,1667,1626,1552,1448
トランス−4−アミノ−[(RS)−1−〔(R)−N′−メチルスルホニルフェニルアラニル〕−2−ピペリジンカルボキシル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.834)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.07(m,3H),7.28(m,5H),4.64(m,1H),4.39(m,1H),3.99(m,1H),3.67(m,1H),2.87(m,7H),2.84(s,3H),1.91−1.68(m,5H),1.33−0.92(m,10H)
IR:3385,2936,1638,1535,1453,1314,1150
トランス−4−アミノ−[(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.794)
NMR(CDCl3 )
7.16(m,1H),5.68(d,1H),4.53(d,1H),4.38(m,1H),4.10(q,2H),4.01(m,1H),3.46−3.07(m,4H),2.30−1.81(m,8H),1.58(m,5H),1.26(t,3H),1.00(s,9H),0.95(m,2H)
IR:3329,2949,1642,1541,1447,1248,1059
トランス−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−2−オン−4−イルメチル)アミノ−[(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.968)の合成
実施例64で得た化合物5.4g(11.7mmol)のDMF(40ml)溶液に炭酸ナトリウム3.2g(23.4mmol)を加え、さらに0℃において4−ブロモメチル−5−メチル−1,3−ジオキソ−2−オン4.0g(17.6mmol)のDMF(5ml)溶液を加える。48時間かくはんした後溶媒を留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水3回、飽和食塩水1回で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して表題化合物2.8g(44%)を得る。
7.07(m,1H),5.15(d,1H),4.56(d,1H),4.41(m,1H),4.10(q,2H),4.00(m,2H),3.48(s,2H),3.45(m,2H),3.04(t,1H),2.62(m,1H),2.38(m,1H),2.11(s,3H),2.00(m,3H),1.82(m,2H),1.73−1.43(m,4H),1.28(t,3H),1.26(m,3H),1.00(s,9H),0.96(m,2H)
IR:3329,2934,2870,1823,1649,1539,1445,1223
同様の方法により、以下の実施例66に示す化合物を合成した。
トランス−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−[(S)−N−〔(R)−N′−メタンスルホニルフェニルアラニル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.955)
NMR(CDCl3 )
7.29(m,3H),7.24(m,2H),6.67(t,1H),5.61(d,1H),4.40(m,2H),4.29(dd,1H),3.58(m,1H),3.34(m,1H),2.99(m,4H),2.82(s,3H),2.69(m,1H),2.18−1.74(m,9H),1.43(s,9H),1.02(m,4H)
IR:3376,2932,1655,1526,1453,1322
トランス−4−グアニジノ−[(S)−N−〔(R)−N′−メタンスルホニルフェニルアラニル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.646)硫酸塩の合成
実施例52で得た化合物0.45g(1mmol)のエタノール(15ml)溶液に2−メチルイソチオウレア硫酸塩0.14g(0.5mmol)の水(5ml)溶液を加え、6時間加熱還流する。溶媒を留去し、エーテル(20ml)を加え析出した白色固体をロ取し、エーテルで洗浄減圧乾燥することで表題化合物0.44g(81%)を得る。
8.04−2.0(m,13H),2.60−3.96(m,7H),2.77(s,3H),4.14−4.28(m,2H),5.47(br,1H),6.75(br,1H),7.20−7.36(m,5H),7.83(br,1H),8.40(br,4H)
IR:3322,2932,2193,2153,1644,1545,1451,1319,1150
実施例68
4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.82)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.29(br,2H),8.93(br,2H),8.51(t,1H),7.75(d,2H),7.49(d,2H),4.37(m,3H),3.96(d,1H),3.70(m,1H),3.60−3.40(m,2H),2.20−1.0(m,14H)
IR:3227,2922,1657,1607,1539,1485,1458,1323,1246,1032
4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−2−メチルスルホニルアミノ−3,3−ジメチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.114)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.41(br,2H),9.24(br,2H),8.63(t,1H),7.81(d,2H),7.47(d,2H),7.20(d,1H),4.42(dd,1H),4.35(t,2H),3.96(d,1H),3.80−3.60(m,2H),2.85(s,3H),2.20−1.80(m,4H),0.97(s,9H)
IR:3273,2970,2365,1630,1541,1483,1412,1304,1153,715
4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−2−メチルスルホニルアミノ−6−エトキシカルボニル−ヘキサノイル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.117)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.35(br,4H),8.66(t,1H),7.79(d,1H),7.48(d,2H),4.35(m,3H),4.65(q,2H),3.69(m,1H),3.55(m,1H),2.75(s,3H),2.29(t,2H),2.13(m,2H),1.94(m,2H),1.85(m,2H),1.52(m,7H),1.18(t,3H)
IR:3382,1644,1547,1427,1375,1314,1150,1111
4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−2−メチルスルホニルアミノ−4−(3′−カルボキシ)−フェニル−ブタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.119)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.45(s,2H),9.38(s,2H),8.62(t,1H),7.84(m,2H),7.79(d,2H),7.64(d,1H),7.47(d,2H),7.42(m,2H),4.33(m,3H),4.10(m,1H),3.57−3.37(m,2H),2.85(m,1H),2.78(s,3H),2.73(m,1H),2.12(m,1H),1.95−1.81(m,6H)
IR:3366,1638,1543,1489,1449,1311,1150,754,527
4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−N′−メチルスルホニル−O−(4′−カルボキシフェニル)−セリル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.970)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.31(s,2H),9.00(s,2H),8.59(t,1H),7.90(d,2H),7.83(d,1H),7.75(d,2H),7.48(d,2H),7.03(d,2H),4.35(m,4H),4.22(m,2H),4.12(dd,1H),3.72(m,2H),2.89(s,3H),2.20−1.80(m,4H)
IR:3376,1647,1607,1424,1318,1252,1154,1119,774,633,525
4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−N′−メチルスルホニル−O−エトキシカルボニルメチル−チロシル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.971)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.41(br,2H),9.20(br,2H),8.56(t,1H),7.80(d,2H),7.65(d,1H),7.48(d,2H),7.18(dd,2H),6.84(dd,2H),4.75(q,1H),4.30(dd,1H),4.30−4.25(m,2H),3.70−3.42(m,3H),3.47(q,2H),3.18(t,1H),2.83(d,2H),2.72(s,3H),1.89−1.60(m,4H),1.14(dt,3H)
IR:3370,2365,1742,1636,1541,1512,1445,1308
4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−N′−エトキシカルボニルフェニルアラニル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン塩酸塩(表1の化合物No.972)
NMR(DMSO−d6 )
9.40(br,2H),9.24(br,2H),8.14(t,1H),7.80(d,2H),7.59(t,1H),7.45(d,2H),7.31−7.15(m,5H),4.50−4.26(m,4H),3.90−3.57(m,3H),3.0−2.7(m,3H),1.9−1.6(m,4H),1.10−1.0(m,3H)
IR:3279,2364,1637,1539,1491,1450,1255,704
4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−2−メチルスルホニルアミノヘプタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.973)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.37(s,2H),9.16(s,2H),8.60(t,1H),7.76(d,2H),7.48(d,2H),7.40(d,1H),4.50−4.23(m,3H),4.08(m,1H),3.69(m,1H),3.36(m,1H),2.74(s,3H),2.15(m,1H),2.09−1.84(m,3H),1.61−1.22(m,8H),0.87(m,3H)
IR:3366,2957,1638,1543,1489,1426,1314,1154,718,527
4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−N′−メチルスルホニル−O−(3′−カルボキシメチル−フェニル)−セリル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.974)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.46(s,2H),9.31(s,2H),8.70(t,1H),7.83(m,3H),7.48(d,2H),7.19(m,2H),6.89(d,2H),4.58(dd,1H),4.37(m,4H),4.14(d,2H),3.70(m,1H),3.60(m,3H),2.89(s,3H),2.11(m,1H),2.01−1.82(m,3H)
IR:3382,1724,1640,1543,1489,1447,1316,1262,1154,768,527
4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−N′−メチルスルホニル−O−(4′−カルボキシメチル−フェニル)−セリル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.975)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.45(s,2H),9.29(s,2H),8.70(t,1H),7.83(d,2H),7.82(d,2H),7.48(d,2H),7.24(d,1H),6.82(d,2H),4.59(dd,1H),4.37(m,4H),4.14(d,2H),3.70(m,1H),3.61(m,3H),2.89(s,3H),2.11(m,1H),2.01−1.82(m,3H)
IR:3383,1640,1545,1514,1437,1312,1242,1152,824,523
4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルメチルスルホニルアミノ−ヘプタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.976)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.36(s,2H),9.15(s,2H),8.49(t,1H),7.81(d,1H),7.77(d,2H),7.47(d,2H),4.35(m,3H),4.21(d,1H),4.15(m,1H),4.06(q,2H),3.93(d,1H),3.73(m,1H),3.53(m,1H),2.14(m,1H),1.94(m,3H),1.67−1.18(m,8H),1.14(t,3H),0.89(m,3H)
IR:3274,2957,2872,1821,1738,1647,1541,1422,1319,1159,1022,723,628,527
実施例15と同様の方法により、以下の実施例79〜86の化合物を合成した。
トランス−4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−N′−エトキシカルボニル−O−t−ブトキシ−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.240)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.88(br,2H),8.71(br,2H),7.72(m,1H),6.39(m,1H),4.59(m,1H),4.52(m,1H),4.11(m,2H),3.86−3.71(m,2H),3.58(m,2H),3.22(m,2H),2.79−0.88(m,15H),1.24(t,3H),1.15(s,9H)
IR:3271,2976,1685,1647,1541,1448,1257,1192,1095,1055
トランス−4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−N′−イソプロポキシカルボニル−O−(1′,1′−ジメチルプロピル)−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.977)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.74(br,4H),7.68(m,1H),6.01(m,1H),4.83(m,1H),4.57(m,2H),3.74(m,2H),3.50(m,2H),3.14(m,1H),2.97(m,1H),2.5−0.9(m,16H),1.24(dd,6H),1.09(s,6H),0.81(t,3H)
IR:3314,2978,1693,1641,1543,1450,1375,1261,1111,1059
トランス−4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−N′−エトキシカルボニル−O−(1′,1′−ジメチルプロピル)−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.978)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.75(br,4H),7.55(m,1H),6.40(m,1H),4.52(m,2H),4.13(m,2H),3.88−3.70(m,2H),3.55(m,2H),3.28(m,1H),2.87−2.70(m,1H),2.20−1.20(m,14H),1.27(t,3H),1.09(s,6H),6.81(t,3H),1.10−0.90(m,2H)
IR:3292,2974,1689,1645,1543,1448,1259,1095,1055
トランス−4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−N′−イソプロポキシカルボニル−O−(1′−エチル−1′−メチル−プロピル)−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.979)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.78(s,2H),8.69(s,2H),7.55(br,1H),5.99(br,1H),4.84(m,1H),4.54(m,2H),3.71(m,2H),3.49(m,2H),3.20−0.90(m,16H),1.64(q,4H),1.23(t,6H),1.03(s,3H),0.78(t,6H)
IR:3315,2976,2934,1685,1641,1543,1450,1375,1261,1111
トランス−4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−N′−エトキシカルボニル−S−t−ブチル−システィニル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.980)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.82(br,2H),8.74(br,2H),7.47(m,1H),6.63(m,1H),4.60−4.40(m,2H),4.20−4.21(m,2H),4.00(m,1H),3.72(m,1H),3.24(m,1H),2.87(m,2H),2.65(m,1H),2.18−1.31(m,12H),1.31(s,9H),1.27(t,3H),1.10−0.90(m,2H)
IR:3298,2932,1693,1641,1541,1448,1304,1257,1161,1047
トランス−4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−N′−イソプロポキシカルボニル−O−(1′−メチルシクロペンチル)−セリル〕プロピル〕アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.981)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.79(br,4H),7.64(m,1H),5.97(m,1H),4.83(m,1H),4.55(m,2H),3.76(m,2H),3.52(m,2H),3.15−1.20(m,22H),1.27−1.13(m,9H),1.13−0.95(m,2H)
IR:3329,2934,1684,1639,1541,1450,1261,1182,1111,1060,918
トランス−4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−N′−イソプロポキシカルボニル−O−t−ブチル−トレオニル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.982)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.74(br,4H),7.80(m,1H),5.66(m,1H),4.85(m,1H),4.57(m,1H),4.29(m,1H),3.80−3.60(m,3H),3.05(m,2H),2.60(m,1H),2.50−1.20(m,11H),1.27−1.22(m,15H),1.15(d,3H),1.10−0.90(m,2H)
IR:3331,2978,1697,1639,1543,1450,1375,1265,1182,1111
トランス−4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−3−イソプロピルチオ−3−メチル−ブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.983)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
9.13(br,2H),8.46(br,2H),7.30(m,1H),5.85(m,1H),4.55(m,1H),4.30(m,1H),4.15−3.85(m,3H),3.69(m,1H),3.02(m,2H),2.30(m,1H),2.00−1.20(m,13H),1.48(s,3H),1.33(s,3H),1.30−1.20(m,9H),1.05−0.85(m,2H)
IR:3420,2974,1635,1556,1521,1448,1385,1298,1259,1060
実施例24と同様の方法により以下の実施例87〜113の化合物を合成した。
4−〔(S)−N−〔(R)−2−ヒドロキシ−2−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム(表1の化合物No.391)
NMR(DMSO−d6 )
9.55(br,1H),8.31(t,1H),7.59(d,2H),7.24(d,2H),5.73(br,2H),4.57(m,1H),4.26−4.32(m,3H),3.91(br,1H),3.40−3.60(m,2H),2.05−0.80(m,15H)
IR:3375,2926,2853,1638,1561,1451,1385,1244
4−〔(S)−N−〔(R)−N′−イソプロポキシカルボニル−フェニルアラニル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム(表1の化合物No.395)
NMR(CDCl3 )
7.65(br,1H),7.53(d,2H),7.29−7.19(m,8H),5.89(d,2H),5.01(br,2H),4.58−4.45(m,4H),4.27(dd,1H),3.65(br,1H),3.10−2.93(m,2H),2.58(q,1H),2.17(br,1H),1.90−1.50(m,2H),1.11(d,4H),0.96(d,2H)
IR:3331,2980,2880,2365,1639,1539,1452,1261
4−〔(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−2−フェニルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム(表1の化合物No.403)
NMR(CDCl3 )
7.80(br,1H),7.47(d,2H),7.40−7.14(m,8H),6.11(dd,1H),5.43(dd,1H),4.98(br,2H),4.70−4.54(m,2H),4.50−4.20(m,1H),4.15−4.00(m,1H),4.00−3.80(m,2H),3.25−3.19(m,1H),2.30−1.80(m,4H),1.16(dt,3H)
IR:3339,2980,2365,1641,1524,1437,1385,1057
4−〔(S)−N−〔(R)−N′−エトキシカルボニル−バリル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム(表1の化合物No.407)
NMR(CDCl3 )
7.57(br,1H),7.54(d,2H),7.20(d,2H),5.98(d,1H),4.97(br,2H),4.68−4.59(m,2H),4.24(dd,1H),4.07(t,1H),4.10−4.00(m,1H),3.90−3.80(m,1H),3.60−3.45(m,2H),2.31(br,1H),2.20−1.95(m,4H),1.88(d,1H),1.01(t,3H),0.97(d,6H)
IR:3337,2971,2878,2363,1640,1539,1445,1277,1238
4−〔(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチル−ベンズアミドオキシム(表1の化合物No.409)
NMR(DMSO−d6 )
8.01(br,1H),7.59(d,2H),7.21(d,2H),7.19−7.15(m,1H),5.73(br,2H),4.36−4.24(m,4H),4.00−3.60(m,4H),2.10−1.80(m,5H),1.06(t,3H),0.96(s,9H)
IR:3345,2866,2364,1647,1535,1443,1240
4−〔(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−ヘプタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム(表1の化合物No.411)
NMR(CDCl3 )
7.63(m,1H),7.51(d,2H),7.20(d,2H),5.85(d,2H),4.99(br,1H),4.67−4.58(m,2H),4.35−4.28(m,2H),3.99(br,1H),3.86−3.80(m,1H),3.58−3.50(m,2H),2.31(br,1H),2.07−1.90(m,3H),1.80−1.50(m,2H),1.40−1.10(m,5H),1.03(t,3H),1.01−0.84(m,3H)
IR:3347,2961,2363,2342,1641,1541,1447,1263,1049
4−〔(S)−N−〔(R)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−ヘプタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム(表1の化合物No.412)
NMR(CDCl3 )
7.74−7.70(m,1H),7.49(d,2H),7.27(t,1H),7.20(d,2H),5.43(d,1H),4.93(br,2H),4.65(d,1H),4.48−4.25(m,3H),3.93(br,1H),3.50(q,1H),2.40−2.30(m,1H),2.10−1.90(m,3H),1.70−1.50(m,2H),1.42−1.21(m,13H),0.92−0.80(m,3H)
IR:3337,2961,2934,2363,1641,1535,1449,1368,1165
4−〔(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム(表1の化合物No.418)
NMR(CDCl3 )
7.58−7.51(m,1H),7.53(d,2H),7.20(d,2H),5.87(d,1H),5.01(br,2H),4.64−4.56(m,2H),4.40(q,1H),4.26(dd,1H),4.10−4.00(m,1H),3.84−3.78(m,1H),3.53−3.47(m,2H),2.32(br,1H),2.10−1.90(m,3H),1.61(d,2H),1.00(t,3H),0.97(s,9H)
IR:3324,2957,2263,2342,1642,1541,1445,1248,1059
4−〔(S)−N−〔(R)−N′−エトキシカルボニルメチルオキシカルボニル−フェニルアラニル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム(表1の化合物No.984)
NMR(CDCl3 )
7.54(d,2H),7.41(br,1H),7.28−7.20(m,8H),6.70(d,1H),5.09(br,2H),4.66(dd,1H),4.60−4.55(m,2H),4.22−4.00(m,4H),4.03(q,2H),3.62(br,1H),3.10−3.02(m,2H),2.60−2.40(m,1H),2.14(br,1H),2.00−1.50(m,3H),1.22(t,3H)
IR:3356,3063,2980,2364,1717,1641,1539,1451,1213,702
4−〔(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−2−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム(表1の化合物No.985)
NMR(CDCl3 )
7.52(d,2H),7.54−7.50(m,1H),7.20(d,2H),6.03(br,1H),4.97(br,2H),4.68(q,2H),4.22(dd,1H),4.12−4.03(m,2H),3.64−3.47(m,1H),3.20(s,3H),2.32(br,1H),2.05−1.60(m,9H),1.28−0.97(m,6H)
IR:3343,2928,2853,2365,1639,1541,1449,1260
4−〔(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−2′−チエニルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム(表1の化合物No.986)
NMR(CDCl3 )
7.80−7.60(m,1H),7.46(dd,2H),7.40−6.95(m,5H),6.13(dd,1H),5.71(dd,1H),4.99(br,2H),4.75−4.20(m,3H),4.00−3.80(m,2H),3.70−3.50(m,1H),3.40−3.30(m,1H),2.40−1.80(m,4H),1.16(dt,3H)
IR:3337,2978,2364,1641,1524,1443,1240,1057,710
4−〔(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−4′−フルオロフェニルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム(表1の化合物No.987)
NMR(CDCl3 )
7.80(t,1H),7.46−7.27(m,4H),7.19−6.92(m,4H),6.19−6.15(m,1H),5.50(dd,1H),5.02(br,2H),4.70−4.20(m,3H),4.10−3.70(m,4H),3.22−3.15(m,1H),2.25−1.80(m,4H),1.16(dt,3H)
IR:3345,3073,2980,2363,2344,1641,1510,1143
4−〔(S)−N−〔(R)−N′−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム(表1の化合物No.988)
NMR(CDCl3 )
7.50(d,2H),7.49−7.30(m,1H),7.26−7.12(m,12H),6.40−6.10(m,1H),4.85(br,2H),4.90−4.70(m,1H),4.55−4.40(m,4H),4.30−4.20(m,1H),3.70−3.60(m,1H),3.03−2.95(m,1H),2.20−2.15(m,1H),2.00−1.45(m,3H)
4−〔(S)−N−〔(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル〕アミノメチル−ベンズアミドオキシム(表1の化合物No.989)
NMR(CDCl3 )
7.67(t,1H),7.53(d,2H),7.22(d,2H),5.34(d,1H),4.91(br,2H),4.65(d,1H),4.42−4.34(m,3H),4.00−3.90(m,1H),3.48(q,1H),2.40−2.30(m,1H),2.02−1.95(m,3H),1.56−1.53(m,2H),1.31(s,9H),0.98(s,9H)
IR:3345,2959,2367,1641,1535,1446,1367,1167
4−〔(S)−N−〔(R)−N′−ジメチルカルバモイル−フェニルアラニル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム(表1の化合物No.990)
NMR(DMSO−d6 )
9.56(s,1H),8.11(t,1H),7.56(d,2H),7.18(d,2H),7.29−7.16(m,5H),6.70(d,1H),5.74(br,2H),4.40−4.05(m,4H),2.94(d,2H),2.93−2.70(m,2H),2.60(s,6H),1.90−1.60(m,4H)
IR:3306,2932,2880,2363,2341,1634,1541,1453
4−〔(S)−N−〔(S)−N′−ベンジルオキシカルボニル−β−t−ブチルアスパルチル〕プロリル〕アミノメチル−ベンズアミドオキシム(表1の化合物No.991)
NMR(CDCl3 )
7.63(br,1H),7.51(d,2H),7.33−7.26(m,5H),7.18(d,2H),6.07(d,1H),5.08(dd,2H),4.92(br,2H),4.90−4.70(m,1H),4.66(d,1H),4.40(d,2H),3.90−3.80(m,2H),3.0−2.90(m,1H),2.55(dd,1H),2.35−2.20(m,1H),2.08−1.90(m,3H),1.25(s,9H)
IR:3364,3063,2978,2363,2343,1717,1641,1539,1450,1369,1253,1157
トランス−4−〔(S)−N−〔(R)−N′−エトキシカルボニル−O−t−ブトキシ−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.485)
NMR(CDCl3 )
7.16(m,1H),5.53(m,1H),4.60−4.53(m,2H),4.47(s,2H),4.13−4.06(m,2H),3.76(br,2H),3.60−3.50(m,2H),3.07(br,2H),2.41(m,2H),2.04−1.20(m,12H),1.27(t,3H),1.16(s,9H),1.03−0.94(m,2H)
IR:3352,2930,1701,1651,1541,1448,1259,1053,754
トランス−4−〔(S)−N−〔(R)−N′−イソプロポキシカルボニル−O−t−ブチルセリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.486)
NMR(CDCl3 )
7.19(m,1H),5.40(d,1H),4.87(m,1H),4.61−4.53(m,2H),4.47(br,2H),3.75(m,2H),3.60−3.40(m,2H),3.08(t,2H),2.40(m,1H),2.20−1.20(m,12H),1.21(dd,6H),1.19(s,9H),1.10−0.90(m,2H)
IR:3356,2976,1697,1649,1541,1448,1261,1190,1109,1022
トランス−4−〔(S)−N−〔(R)−N′−エトキシカルボニル−O−(1′,1′−ジメチルプロピル)−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.487)
NMR(CDCl3 )
7.14(m,1H),5.51(d,1H),4.60−4.50(m,2H),4.48(br,2H),4.09(m,2H),3.78(m,2H),3.55−3.45(m,2H),3.06(m,2H),2.35(m,1H),2.20−0.90(m,16H),1.24(t,3H),1.10(s,6H),0.82(t,3H)
IR:3346,2976,2930,1649,1543,1448,1261,1176,1095,1055
トランス−4−〔(S)−N−〔(R)−N′−イソプロポキシカルボニル−O−(1′,1′−ジメチルプロピル)−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.488)
NMR(CDCl3 )
7.18(m,1H),5.38(d,1H),4.86(m,1H),4.61−4.50(m,2H),4.47(br,2H),3.77(m,2H),3.57−3.42(m,2H),3.06(t,2H),2.39(m,1H),2.20−0.90(m,16H),1.23(dd,6H),1.10(s,6H),0.82(t,3H)
IR:3346,2976,1703,1651,1541,1448,1263,1178,1109,1030
トランス−4−〔(S)−N−〔(R)−N′−イソプロポキシカルボニル−O−(1′−エチル−1′−メチル−プロピル)−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.490)
NMR(CDCl3 )
7.17(br,1H),5.35(br,1H),4.86(m,1H),4.60−4.50(m,2H),4.47(br,2H),3.78(m,2H),3.53−3.38(m,2H),3.07(t,2H),2.37−1.20(m,17H),1.23(t,6H),1.06(s,3H),1.06−0.82(m,2H),0.79(t,6H)
IR:3350,2976,2932,1651,1541,1450,1375,1263,1109,1026
トランス−4−〔(S)−N−〔(R)−N′−エトキシカルボニル−S−t−ブチル−システィニル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.492)
NMR(CDCl3 )
7.27(m,1H),5.81(m,1H),4.60−4.40(m,2H),4.88(br,2H),4.11(m,2H),3.87(m,1H),3.68(m,1H),3.06(m,2H),2.90−2.70(m,2H),2.37(m,1H),2.10−1.20(m,12H),1.32(s,9H),1.25(t,3H),1.10−0.90(m,2H)
IR:3346,2930,1699,1649,1541,1448,1257,1163,1051,929
トランス−4−〔(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−3−イソプロピルチオ−3−メチル−ブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.497)
NMR(CDCl3 )
7.16(m,1H),5.62(m,1H),4.61(d,1H),4.47(br,2H),4.35(d,1H),4.12(m,2H),3.96(m,1H),3.76(m,1H),3.10(m,1H),3.00(m,2H),2.38(m,1H),2.00−1.20(m,12H),1.47(s,3H),1.40(s,3H),1.33−1.25(m,9H),1.00−0.90(m,2H)
IR:3354,2928,1653,1541,1446,1367,1302,1251,1155,1055
トランス−4−〔(S)−N−〔(S)−N′−t−ブトキシカルボニル−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.992)
NMR(CDCl3 )
7.76(br,1H),6.10(br,1H),5.40(br,1H),4.60(br,4H),3.96(br,4H),3.16−1.21(m,15H),1.40(s,9H),0.99(br,2H)
IR:3314,2978,1691,1639,1541,1450,1367,1165,1049
トランス−4−〔(S)−N−〔(R)−N′−イソプロポキシカルボニル−O−t−ブチル−トレオニル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.993)
NMR(CDCl3 )
7.24(m,1H),5.43(d,1H),4.85(m,1H),4.57(d,1H),4.47(br,2H),4.23(t,1H),3.92(t,1H),3.80−3.70(m,2H),3.06(m,2H),2.36(m,1H),2.00−1.20(m,12H),1.23(s,9H),1.23(dd,6H),1.15(d,3H),1.10−0.90(m,2H)
IR:3354,2978,1699,1649,1543,1448,1373,1257,1192,1111,1032
トランス−4−〔(S)−N−〔(R)−2−アセトキシ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.994)
NMR(CDCl3 )
6.80(br,1H),4.61(t,2H),4.49(br,2H),3.90−3.84(m,1H),3.51−3.40(m,1H),3.10−2.85(m,2H),2.38(br,1H),2.11(s,3H),2.06−0.80(m,25H)
IR:3484,3389,2928,2855,1725,1649,1451,1250
トランス−4−〔(S)−N−〔(R)−N′−イソプロポキシカルボニル−O−(1′−メチルシクロペンチル)−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム(表1の化合物No.995)
NMR(CDCl3 )
7.18(m,1H),5.42(m,1H),4.85(m,2H),4.60−4.49(m,4H),3.73(m,2H),3.57−3.42(m,2H),3.08(m,1H),2.40(m,1H),2.04−1.20(m,21H),1.27−1.20(m,9H),1.03−0.94(m,2H)
IR:3356,2932,1695,1653,1541,1448,1263,1111,1030,918
実施例48と同様の方法により、以下の実施例114〜122の化合物を合成した。
トランス−4−〔(S)−N−〔(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−O−メトキシカルボニルオキシム(表1の化合物No.533)
NMR(CDCl3 )
7.14(br,1H),5.04(d,1H),4.74(br,1H),4.58(d,1H),4.40−4.30(m,1H),4.00−3.85(m,1H),3.94(s,3H),3.46(q,1H),3.30−3.20(m,1H),2.95−2.88(m,1H),2.42(br,1H),2.26(t,1H),2.00−1.73(m,11H),1.54−1.26(m,4H),1.43(s,9H),1.00(s,9H)
IR:3347,2955,2870,1765,1645,1539,1443,1254,1169,879
トランス−4−〔(S)−N−〔(R)−N′−イソプロポキシカルボニル−ロイシル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−O−メトキシカルボニルオキシム(表1の化合物No.540)
NMR(CDCl3 )
7.11(br,1H),5.18(d,1H),4.90−4.70(m,1H),4.77(br,2H),4.56(t,1H),4.40−4.30(m,1H),3.95−3.86(m,1H),3.85(s,3H),3.46(q,1H),3.20−2.95(m,2H),2.40−2.30(m,1H),2.30−2.10(m,1H),2.00−1.20(m,13H),1.23(dd,6H),1.04−0.89(m,8H)
IR:3354,2957,2932,2872,2363,2341,1763,1643,1541,1443,1260
トランス−4−〔(S)−N−〔(R)−N′−エトキシカルボニル−O−t−ブチル−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−O−メトキシカルボニルオキシム(表1の化合物No.996)
NMR(CDCl3 )
7.20(m,1H),5.34(m,1H),4.70(s,2H),4.61(m,1H),4.50(m,1H),4.12−4.06(m,2H),3.85(s,3H),3.74(m,2H),3.60−3.39(m,2H),3.06(m,2H),2.41−1.20(m,13H),1.25(t,3H),1.16(s,9H),1.08−0.94(m,2H)
IR:3348,2976,1768,1703,1645,1541,1442,1255,1053,879,752
トランス−4−〔(S)−N−〔(R)−2−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−O−エトキシカルボニルオキシム(表1の化合物No.997)
NMR(CDCl3 )
7.07(m,1H),4.73(br,2H),4.52(d,1H),4.23(m,4H),3.56(m,1H),3.40(m,1H),3.13(m,3H),2.41(m,1H),2.30−0.90(m,15H),1.33(t,3H),0.97(dd,6H)
IR:3346,2932,1759,1641,1450,1369,1251,1078,920,846
トランス−4−〔(S)−N−〔(R)−N′−エトキシカルボニル−O−t−ブチル−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−O−アセチルオキシム(表1の化合物No.998)
NMR(CDCl3 )
7.20(m,1H),5.33(m,1H),4.69(s,2H),4.60(m,1H),4.51(m,1H),4.17−4.07(m,2H),3.77−3.65(m,2H),3.60−3.46(m,2H),3.09−3.04(m,2H),2.40−1.00(m,13H),2.15(s,3H),1.25(t,3H),1.16(s,9H),1.14−0.94(m,2H)
IR:3346,2976,1641,1541,1448,1234,1053,754
トランス−4−〔(S)−N−〔(R)−N′−イソプロポキシカルボニル−O−t−ブチル−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−O−メトキシカルボニルオキシム(表1の化合物No.999)
NMR(CDCl3 )
7.23(t,1H),5.26(d,1H),4.85(m,1H),4.71(m,1H),4.59(d,1H),4.49(m,1H),3.85(s,3H),3.73(m,2H),3.61−3.49(m,2H),3.06(t,2H),2.36(m,1H),2.26(t,3H),2.10−1.20(m,11H),1.21(dd,6H),1.16(s,9H),1.10−0.90(m,2H)
IR:3348,2978,1768,1703,1649,1541,1444,1259,1192,1109
4−N−エトキシカルボニル−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−2−メチルスルホニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.1000)
NMR(CDCl3 )
7.29(d,2H),7.30(d,2H),7.23(t,1H),5.53(br,1H),4.52−4.37(m,2H),4.24−4.17(m,2H),4.20(q,2H),3.90−3.80(m,1H),3.50−3.40(m,1H),2.77(s,3H),2.28−2.20(m,4H),1.84(br,2H),1.60−1.40(m,2H),1.34(t,3H),1.02(s,9H)
IR:3378,2957,2876,2364,2230,1628,1267,1147
4−N−メトキシカルボニル−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−2−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン(表1の化合物No.1001)
NMR(CDCl3 )
7.78(d,2H),7.29(d,2H),7.27(t,1H),5.49(d,1H),4.56(d,1H),4.42(dq,2H),3.77(s,3H),3.80−3.70(m,2H),3.60−3.51(m,1H),2.79(s,3H),2.28−1.60(m,12H),1.20−0.95(m,5H)
IR:3376,2930,2855,2365,1626,1528,1501,1439,1271,1144
トランス−4−N−メトキシカルボニル−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.599)
NMR(CDCl3 )
7.08(br,1H),5.17(d,1H),4.56(d,1H),4.50−4.40(m,1H),4.20−3.80(m,3H),3.70(s,3H),3.47(q,1H),3.20−3.00(m,2H),2.45−2.30(m,1H),2.20−1.30(m,15H),1.24(t,3H),0.99(s,9H),1.10−0.89(m,2H)
IR:3366,2953,2365,1780,1697,1640,1533,1441,1271,1055
実施例52と同様の方法により以下の実施例123〜125の化合物を合成した。
トランス−4−アミノ−〔(S)−N−〔(R)−2−カルボキシメチルスルホニルアミノ−ヘプタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.791)塩酸塩NMR(DMSO−d6 )
7.97(m,2H),7.57(m,1H),4.19(m,2H),4.01(d,1H),3.80(d,1H),3.68(m,1H),3.50(m,1H),2.88(m,3H),2.04(m,1H),1.90(m,5H),1.73(m,4H),1.58−1.13(m,12H),1.00−0.84(m,5H)
IR:3387,2934,1726,1637,1553,1452,1325,1159,1090,1046,604
トランス−4−アミノ−〔(S)−N−〔(R)−N′−メチルスルホニル−O−メチルチロシル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.1002)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.10(br,3H),7.77(t,1H),7.67(d,1H),7.17(d,2H),6.87(d,2H),4.25−4.16(m,1H),3.75(br,2H),3.73(s,3H),3.57−3.40(m,1H),3.00−2.70(m,5H),2.77(s,3H),2.00−1.71(m,8H),1.40−1.20(m,3H),1.00−0.80(m,2H)
IR:3385,2936,2363,1639,1514,1450,1304,1248,1149
トランス−4−アミノ−〔(S)−N−〔(R)−N′−エトキシカルボニル−O−t−ブチルオキシ−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.1003)塩酸塩
NMR(DMSO−d6 )
8.29(s,3H),7.20(s,1H),5.69(d,1H),4.58−4.47(m,2H),4.12(m,2H),3.82(m,1H),3.61−3.48(m,2H),3.09(m,2H),2.32−0.86(m,1H),1.27(t,3H),1.16(s,9H)
IR:3358,2974,1645,1541,1448,1257,1192,1053
実施例67と同様の方法によって以下の実施例126〜130の化合物を合成した。
トランス−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−2−オン−4−イルメチル)アミノ−〔(S)−N−〔(R)−2−ヒドロキシ−2−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.966)
NMR(CDCl3 )
7.08(m,1H),4.54(d,1H),4.06(m,1H),3.59(m,1H),3.49(s,2H),3.46(m,1H),3.07(m,2H),2.48(m,2H),2.11(s,3H),2.01(m,2H),1.90−1.70(m,10H),1.58(m,3H),1.41−0.94(m,10H)
IR:3387,2928,2855,1821,1736,1638,1543,1451,1387,1223,1107,999,712
トランス−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−2−オン−4−イルメチル)アミノ−〔(S)−N−〔(R)−N′−メチルスルホニル−フェニルアラニル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.967)
NMR(CDCl3 )
7.35−7.20(m,5H),6.71(t,1H),5.48(d,1H),4.44(m,1H),4.25(m,1H),3.60(m,1H),3.48(s,2H),3.09(m,1H),2.96(m,3H),2.78(s,3H),2.77(m,1H),2.50(m,1H),2.20(m,1H),2.11(s,3H),1.88−1.56(m,8H),1.42(m,1H),1.24(m,2H),0.96(m,2H)
IR:3387,2930,1819,1736,1649,1541,1499,1451,1318,1223,1152,999
トランス−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−2−オン−4−イルメチル)アミノ−〔(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−2−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.1004)
NMR(CDCl3 )
7.11(m,1H),5.31(m,1H),4.58(d,1H),4.10(t,2H),4.04(m,1H),3.94(m,1H),3.56(m,1H),3.49(s,2H),3.04(m,2H),2.52(m,1H),2.36(m,2H),2.12(s,3H),2.00(m,3H),1.92−1.62(m,10H),1.43(m,2H),1.25(q,3H),1.22(m,4H),1.06(m,4H)
IR:3353,2930,2855,1823,1653,1537,1449,1223,1040,999,772,627
トランス−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−2−オン−4−イルメチル)アミノ−〔(S)−N−〔(R)−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチル−ペンタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.1005)
NMR(CDCl3 )
7.10(m,1H),5.07(d,1H),4.83(m,1H),4.57(d,1H),4.40(m,1H),3.96(m,1H),3.48(s,2H),3.45(m,2H),3.04(m,2H),2.50(m,1H),2.39(m,1H),2.11(s,3H),2.00(m,3H),1.83(m,3H),1.69(m,5H),1.57−1.42(m,3H),1.25(d,3H),1.22(d,3H),1.00(s,9H)
IR:3349,2934,2872,1823,1653,1537,1445,1225,1047,999,712,627
トランス−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−2−オン−4−イルメチル)アミノ−〔(S)−N−〔(R)−2−メチルスルホニルアミノ−2−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン(表1の化合物No.1006)
NMR(CDCl3 )
6.69(t,1H),5.26(d,1H),3.82(m,2H),3.54(m,2H),3.49(s,2H),3.13(m,1H),3.00(m,1H),2.96(s,3H),2.51(m,1H),2.30(m,1H),2.11(s,3H),2.02(m,4H),1.80(m,9H),1.61(m,2H),1.43(m,1H),1.20(m,5H),0.97(m,3H)
IR:3376,2930,2855,1642,1536,1451,1352,1154,984,760,619,517
i)合成基質(S−2238)の加水分解抑制の測定法
S−2238(kabi社)をトリス塩酸緩衝液(pH8.3)にて溶解し、濃度80μMのS−2238 0.4Mトリス塩酸溶液を調整する。その175μlに対して本発明化合物の水溶液515μlを加え、37℃で1分間インキュベートした後に牛トロンビン(持田社)4.4ユニット/ml溶液を10μl添加する。37℃において405nmの吸光度変化を測定することにより基質の加水分解反応速度を求める。
ii)ラット血漿の凝固抑制の測定法
本発明化合物を水または生理食塩水に溶かし全体を0.1mlとし、これにラット血漿0.1mlを加えて37℃で30秒間インキュベートする。これに牛トロンビン(持田社)8ユニット/ml溶液0.1mlを加えて、37℃で凝固時間を測定する。阻害剤(本発明化合物)を入れない場合の凝固時間を2倍に延長する阻害剤の濃度をI50(μM)として求めた。
一晩絶食させたラットに対し、本発明化合物30mg/kgを水溶液または懸濁液で経口ゾンデを用いて経口投与する。1時間後に腹部大静脈より血液2mlを採取し、その血漿中の抗トロンビン活性を前記ii)の方法を用いて測定する。阻害剤(本発明化合物)を投与しないラット血液と比較し、凝固時間の延長効果をコントロールを1とした数値でトロンビン時間延長率として表した。
i)合成基質(S−2222)の加水分解抑制の測定法
S−2222(kabi社)をトリス塩酸緩衝液(pH8.3)にて溶解し、濃度400μMのS−2222 0.4Mトリス塩酸溶液を調整する。その175μlに対して本発明化合物の水溶液515μlを加え、37℃で1分間インキュベートした後に牛トリプシン(Sigma社)1ないし2mg/ml溶液を10μl添加する。37℃において405nmの吸光度変化を測定することにより基質の加水分解反応速度を求める。
Claims (3)
- 下記一般式(I)
Aは炭素原子を表し、
nは1の整数を表し、
破線は存在しないかまたは単結合を表す。
Eは単結合またはC1 〜C6のアルキレン基を表す。
R4 はC1 〜C6 のアルキル基、−OR6 (R6 はC1 〜C6 のアルキル基を表す)、C6 〜C10のアリール基を表す。
R5 は−NHR19(R19は水素原子、またはC1 〜C6 のアルキル基を表す)、−NHCOR20(R20はC1 〜C6 のアルコキシ基、またはC7 〜C12のアラルキルオキシ基を表す)
mは1を表す。}を表し、
R2 は水素原子を表し、
R3 は−C(=NR25)NH2 (R25は水素原子、C2 〜C7 のアルコキシカルボニルオキシ基、またはヒドロキシル基を表す)、または−NHR26(R26は水素原子を表す)を表す。〕
で表されるプロリンアミド誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物。 - トランス−4−アミノ−[(S)−N−〔(R)−フェニルアラニル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンもしくはその塩またはそれらの水和物。
- トランス−4−アミジノ−[(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサン、
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム、
トランス−4−[(S)−N−〔(R)−2−エトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタノイル〕プロリル]アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド O−メトキシカルボニルオキシム、
トランス−4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−N′−エトキシカルボニル−O−t−ブトキシ−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン、
トランス−4−アミジノ−〔(S)−N−〔(R)−N′−エトキシカルボニル−O−(1′,1′−ジメチルプロピル)−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン、
トランス−4−〔(S)−N−〔(R)−N′−エトキシカルボニル−O−t−ブチル−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−O−メトキシカルボニルオキシム、または、
トランス−4−アミノ−〔(S)−N−〔(R)−N′−エトキシカルボニル−O−t−ブチルオキシ−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン
から選択される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
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