JPH08511018A - 新規ペプチド誘導体 - Google Patents

新規ペプチド誘導体

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JPH08511018A JP7501665A JP50166595A JPH08511018A JP H08511018 A JPH08511018 A JP H08511018A JP 7501665 A JP7501665 A JP 7501665A JP 50166595 A JP50166595 A JP 50166595A JP H08511018 A JPH08511018 A JP H08511018A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）：A1-A2-NH-(CH2)n-Bおよび式（Ｖ）；A1-A2-NH-(CH2)n-B-D〔ここでA1は下記式（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）、（IIｄ）、（IIｅ） の構造断片を示し、A2は式（IIIａ）、（IIIｂ）、（IIIｃ） の構造断片を示し、Ｂは式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）、（IVｄ）

Description

【発明の詳細な説明】 新規ペプチド誘導体 本発明はトリプシン様セリンプロテアーゼ特にトロンビンおよびキニノゲナー ゼ例えばカリクレインの新規拮抗阻害剤、それらの合成、活性成分として該化合 物を含有する医薬組成物並びにトロンビン阻害剤、抗凝固剤および抗炎症抑制剤 としての該化合物の使用に関する。本発明はまた、セリンプロテアーゼ阻害剤の 合成における出発物質としてのこれら化合物の新規用途にも関する。さらに本発 明はセリンプロテアーゼ阻害剤中の新規な構造断片に関する。 発明の背景 血液凝固は止血（すなわち損傷血管からの血液損失の防止）および血栓症（す なわち血塊による血管の病理学的閉塞）の両者に包含される主要な過程である。 凝固は複雑な一連の酵素反応の結果であり、そこでの最終行程の一つはプロ酵素 のプロトロンビンの活性酵素トロンビンへの変換である。 トロンビンは凝固において中心的な役割を果す。それは血小板を活性化し、フ ィブリノゲンをフィブリンモノマーに変換し、該モノマーは同時に重合してフィ ラメントになる。そしてトロンビンはファクターＸIIIを活性化し、ファクター ＸIIIは次いでポリマーを架橋して不溶性フィブリンにする。トロンビンはさら に正フィードバック反応においてファクターＶおよびファクターVIIIを活性化す る。従って、トロンビン阻害剤は血小板、フィブリン形成およびフィブリン安定 化を抑制することにより有効な抗凝固剤であると期待される。正フィードバック 機序を抑制することによりトロンビン阻害剤は、凝固そして血栓症に導く一連の 発症の初期に抑制を発輝すると予想 される。 キニノゲナーゼはセリンプロテアーゼであって、キニノゲンに作用してキニン （ブラジキニン、カリジンおよびMet−Lys−ブラジキニン）を産生する。血漿カ リクレイン、組織カリクレインおよびマスト細胞トリプターゼは重要なキニノゲ ナーゼである。 キニン（ブラジキニン、カリジン）は一般的には炎症中に包含される。例えば 、活性炎症過程は組織中への血漿の管外滲出を生ずる血管浸透性の増大に関係し ている。それにより生ずるその後の血漿滲出液は循環血液の全タンパク質系を含 有する。血漿誘導のキニノゲンは必ず種々のカリクレインと相互作用して、活性 血漿滲出過程が続く限り連続的にキニンを生成する。血漿滲出は、アレルギー、 感染または他のファクターにせよ、その炎症中に包含される機序とは無関係に生 起する（Persson et al.，Editorial，Thorax，1992，47：993〜1000）。すなわ ち血漿滲出は多くの疾患例えば喘息、鼻炎、一般の風邪および炎症性腸疾患の１ つの特徴である。特にアレルギーではマスト細胞のトリプターゼが放出して（Sa lomonsson et al.，Am．Rev．Respir．Dis.，1992，146：1535〜1542）喘息、鼻 炎および腸疾患でのキニン生成および他の病原発生が生起されている。 キニンは平滑筋作用、分泌作用、神経性作用および例えばホスホリパーゼA2の 活性化および増大する血管浸透性のような炎症性過程を永続させうる作用に関し て生物学的に高活性な物質である。後者の作用は、キニンがさらに多くのキニン 等の生成をもたらす悪循環を引き起こす可能性がある。 組織カリクレインは主として低分子量キニノゲンを分裂させてカリジンを産生 し、血漿カリクレインはむしろ高分子量キニノゲンか らブラジキニンを放出する。 従来技術 フィブリノゲンAL鎖に対する分裂部位周辺のアミノ酸配列をベースとするトロ ンビン阻害剤は最初にBlomback et al.，J．Clin．Lab．Invest．24，suppl 107 ，59,（1969）に報告され、そこでは配列Phe−Val−Arg（P9-P2-P1、以下P3-P2- P1配列と称する）が最良の阻害剤であると示唆されている。 米国特許第4,346,078号ではS．Bajusz氏等がP1−位にアミノアルキルグアニジ ンを有するジペプチジル誘導体のトロンビン阻害剤H-DPhe-Pro-Agmを記載してい る。 P1−位に環状アミノアルキルグアニジン例えば３−アミノメチル−１−アミジ ノピペリジンを有するペプチド誘導体をベースとするトロンビン阻害剤はEP-A2- 0,468,231号に開示されている。 EP-A2-0,185,390号では、S．Bajusz氏等は、アグマチンをアルギニンアルデヒ ドで置換すると非常に高い効力を有するトロンビン阻害剤が得られたことを開示 している。 分裂部位周辺のアミノ酸配列Arg-Serをベースとするカリクレイン阻害剤が以 前に報告されている。 アルギニンクロロメチルケトンH-DPro-Phe-Arg-CH2ClおよびH-DPhe-Phe-Arg-C H2ClはKettner and Shaw，Biochemistry 1978，17：4778〜4784およびMeth．Enz ym．1981，80：826〜842に血漿カリクレイン阻害剤として報告された。 同様に、II-DPro-Phe-Arg配列を含有するエステルおよびアミドもFareed et a l.，Ann．N.Y．Acad．Sci．1981，370：765〜784に血漿カリクレイン阻害剤であ ると報告された。 P1−位にアルデヒドの代りに求電子性ケトンをベースとするセリンプロテアー ゼ阻害剤は以下の特許明細書中に記載されている。 EP-A2-0,195,212号にはペプチジルα−ケトエステルおよびアミドが記載され ており、EP-A1-0,362,002号にはフルオロアルキルアミドケトンが記載されてお り、EP-A2-0,364,344号には種々のペプチダーゼ阻害性質を有するα,β,δ−ト リケト化合物が記載されている。 アルギニンのＣ−末端ボロン酸誘導体およびそのイソチオウロニウム類似体を ベースとする、例えばトロンビンおよびカリクレインのようなトリプシン様セリ ンプロテアーゼ阻害剤は、EP-A2-0,293,881号に記載されている。 WO 92／04371号にはキニノゲナーゼ阻害剤例えばアルギニン誘導体をベースと するカリクレイン阻害剤が記載されている。 EP-A1-0,530,167号にはトロンビン阻害剤としてアルギニンのα−アルコキシ ケトン誘導体が記載されている。 本発明の開示 本発明の目的はトリプシン様セリンプロテアーゼ酵素に対して拮抗的阻害活性 を有する、すなわち可逆的阻害を生起させる新規かつ強力なトリプシン様セリン プロテアーゼ阻害剤特に抗凝固性および抗炎症性化合物を提供することである。 さらに詳しく云えば、その目的は例えば静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症特に 心筋梗塞症および脳血栓症、例えばその後に血管形成外科および心臓バイパス形 成手術を受けるような一般的な過凝血性状態および局所的過凝血性状態およびト ロンビンが役割を果すと思われるその他の疾患例えばアルツハイマー病のような 血栓梗塞性疾患の予防および治療のため の抗凝固剤並びに炎症性疾患例えば喘息、鼻炎、じんま疹、炎症性腸疾患および 関節炎の治療のためのキニノゲナーゼ阻害を獲得するにある。さらに別の目的は 、経口バイオアベイラビリティーを有しかつ他のセリンプロテアーゼよりもトロ ンビンを選択的に阻害するトロンビン阻害剤を得ることにある。さらに別の本発 明の目的は経口、直腸、局所例えば皮膚、または吸入経路で投与されうるキニノ ゲナーゼ阻害剤を得ることにある。化合物 本発明によれば、下記一般式Ｉの化合物それ自体またはその生理学的に許容し うる塩およびその立体異性体はセリンプロテアーゼ特にトロンビンおよびキニノ ゲナーゼ例えばカリクレインの強力な阻害剤であることが見出された。 A1-A2-NH-(CH2)n-B 式Ｉ 〔式中、 A1は式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄまたはIIｅ で表される構造断片を示し、上記式中、 ｋは０、１、２、３または４であり； ｍは１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； R1はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR11OOC−アルキル−（こ こでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換さ れることもあり、そのα置換基は基R17-(CH2)p-であり、ここでｐは０、１また は２でありそしてR17はメチル、フェニル、OH、COOR12、CONHR12であり、ここで R12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、そしてR11はＨまた は炭素原子１〜６個を有するアルキル基である）を示し、または R1はPh(4-COOR12)-CH2-（ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR13-NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、 カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されるこ ともあり、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH2COO R12であり、ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR12OOC-CH2-OO0C−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子 を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換 されることもあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR14SO2-、Ph(4-COOR12)-SO2-、Ph(3-COOR12)-SO2-、Ph(2-COOR12)-SO2-（ ここでR12は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有するアルキル基 である）を示し、または R1は-CO-R15（ここでR15炭素原子１〜４個を有するアルキル基 である）を示し、または R1は-CO-OR15（ここでR15は前述の定義を有する）を示し、または R1は-CO-(CH2)p-COOR12（ここでR12は前述の定義を有しそしてｐは０、１また は２である）を示し、または R1は-CH2PO(OR16)2、-CH2SO3Hまたは-CH2-（5-(1H)−テトラゾリル）（ここで R16は各場合独立していて、Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し； R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR21OOC−アルキル−（こ こでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４個を 有するアルキル基である）を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフッ 素原子を担持することもある）を示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子１ 〜４個を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、または R3はOR31基（ここでR31はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であ る）で置換されたフェニル基を示しそしてｋは０または１であり、または R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり、 または R3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり、 または R3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（これらはOR31基で 置換されることもあり、ここでR31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは０ または１であり、または R3はSi(Me)3またはCH(R32)2（ここでR32はシクロヘキシルまたはフェニル基で ある）を示し； R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェニ ル基を示し； A2は式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｐは０、１または２であり； ｍは１、２、３または４であり； Ｙはメチレン基を示し；または Ｙはエチレン基を示しそして得られる５員環は１個または２個のフッ素原子、 １個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を４−位に担持していることもあり または不飽和であることもあり、または Ｙは４−位にヘテロ原子官能性を有して、-CH2-O-、-CH2-S-、CH2-SO-を示し 、または Ｙはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は１個のフッ素原子、１個 のヒドロキシル基または１個のオキソ基を５−位に、２個のフッ素原子を４−ま たは５−位の一方に担持していることもありまたは４−および５−位が不飽和で あることもあり、または炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持し ていることも あり、または Ｙは-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、CH2-SO-CH2-を示し、または Ｙは-CH2-CH2-CH2-CH2-を示し； R3は前述の定義を有し； R5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基を示し、または R5は-(CH2)p-COOR51（ここでｐは０、１または２でありそしてR51はＨまたは 炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し； ｎは０、１、２、３または４であり； Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｒは０または１であり； X1はCH2またはNHを示すかまたは存在しない； X2はCH2、NHまたはC=NHを示し； X3はNH、C=NH、N-C(NH)-NH2、CH-C(NH)-NH2、CH-NH-C(NH)-NH2またはCH-CH2-C (NH)-NH2-を示し； X4はCH2またはNHを示し； X1、X2、X3、X4およびｒの好ましい組合せは、 X1、X2およびX4がCH2、X3がCH-C(NH)-NH2およびｒが０、１であるか、または X1、X2およびX4がCH2、X3がN-C(NH)-NH2およびｒが０、１であるか、または X1およびX3がNH、X2がC=NH、X4がCH2およびｒが０、１であるかまたは X1およびX4がCH2、X2がC=NH、X3がNHおよびｒが０、１であるかまたは X1がCH2、X2およびX4がNH、X3がC=NHおよびｒが１であるかまたは X1、X2およびX4がCH2、X3がCH-NH-C(NH)-NH2およびrが０、１であるかまたは X1が存在せず、X2およびX4がCH2、X3がCH-C(NH)-NH2およびｒが０であるかま たは X1が存在せず、X2およびX4がCH2であり、X3がN-C(NH)-NH2およびｒが０であり ； X1、X2、X3、X4およびｒの特に好ましい組合せは X1、X2およびX4がCH2、X3がCH-C(NH)-NH2およびｒが１であるかまたは X1、X2およびX4がCH2、X3がN-C(NH)-NH2およびｒが０または１であるかまたは X1が存在せず、X2およびX4がCH2、X3がN-C(NH)-NH2およびｒが０であるかまた は X1およびX3がNH、X2がC=NH、X4がCH2およびｒが１であり； X5はC(NH)-NH2またはNH-C(NH)-NH2を示し； R6はHまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり； X6はCHまたはＮを示す〕。 A2アミノ酸上にＳ−配置を有する式Ｉの化合物はより好ましい化合物であり、 それら化合物のうちA1アミノ酸上にＲ−配置をさらに有するものが特に好ましい 。 本明細書中“１〜４個の炭素原子を有するアルキル基”の用語は特記しない限 り直鎖または分枝鎖状であることができる。１〜４個の炭素原子を有するアルキ ル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル 、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルであることができる。 本明細書中“１〜６個の炭素原子を有するアルキル基”の用語は特記しない限 り直鎖または分枝鎖状であることができる。１〜６個の炭素原子を有するアルキ ル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル 、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ −ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルであることができる。不飽和と云 われる場合には炭素−炭素二重結合を意味する。 式IIａ、IIｂ、IIｃ，IIｄ，IIｅ、IIIａ、IIIｂ、IIIｃ中のカルボニル基の 炭素原子上、式IIIａ、IIIｂ、IIIｃ中の窒素原子上および式IVａ、IVｂ、IVｃ 、IVｄ中の環系の炭素原子上の波線は断片の結合位置を意味する。 略記号は本明細書中の終りに示されている。 本発明によれば、下記一般式Ｉａの化合物それ自体、その生理学的に許容しう る塩およびその立体異性体がトロンビンの強力な阻害剤である。 A1-A2-NH-(CH2)n-B 式Ｉａ 〔式中、 A1は式IIａ、IIｂ、IIｃまたはIIｄ、特にIIａまたはIIｂで表される構造断片 を示し、ここで、 ｋは０、１、２、３または４、好ましくは０または１であり； ｑは０、１、２または３、好ましくは１であり； R1はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR11OOC−アルキル−（こ こでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換さ れることもあり、そのα置換基はR17-(CH2)p-であり、ここでｐは０、１または ２でありそしてR17はメチル、フェニル、OH、COOR12、CONHR12であり、ここでR1 2 はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、そしてR11はＨまたは 炭素原子１〜６個を有するアルキル基である）を示し、または R1はPh(4-COOR12)-CH2-（ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR13-NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、 カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されるこ ともあり、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH2COO R12であり、ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR12OOC-CH2-OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を 有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換さ れることもあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR14SO2-、Ph(4-COOR12)-SO2-、Ph(3-COOR12)-SO2-、Ph(2-COOR12)-SO2-（ ここでR12は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有するアルキル基 である）を示し、または R1は-CO-R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示 し、または R1は-CO-OR15（ここでR15は前述の定義を有する）を示し、または R1は-CO-(CH2)p-COOR12（ここでR12は前述の定義を有しそしてｐは０、１また は２である）を示し、または R1は-CH2PO(OR16)2、-CH2SO3Hまたは-CH2-(5-(1H)−テトラゾリル）（ここでR16 は各場合独立していて、Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し； 好ましくはR1はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を 有しそしてR11はＨである）を示し； R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR21OOC−アルキル−（こ こでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、Ｒ21はＨまたは炭素原子１〜４個を 有するアルキル基である）を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフッ 素原子を担持することもある）を示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子１ 〜４個を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、または R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり、 または R3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり、 または R3はSi(Me)3またはCH(R32)2（ここでR32はシクロヘキシルまたはフェニル基で ある）を示し； R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシル またはフェニル基、好ましくはシクロヘキシルまたはフェニル基を示し； A2は式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ、好ましくはIIIａで表される構造断片を示し 、ここで、 ｐは０、１または２であり； ｍは１、２、３または４、好ましくは２または３であり； Ｙはメチレン基を示し；または Ｙはエチレン基を示しそして得られる５員環は１個または２個のフッ素原子、 １個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を４−位に担持していることもあり または不飽和であることもあり、または Ｙは４−位にヘテロ原子官能性を有して、-CH2-O-、-CH2-S-、CH2-SO-を示し 、または Ｙはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は１個のフッ素原子、１個 のヒドロキシル基または１個のオキソ基を５−位に、２個のフッ素原子を４−ま たは５−位の一方に担持していることもありまたは４−および５−位が不飽和で あることもあり、または炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持し ていることもあり、または Ｙは-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、CH2-SO-CH2-を示し、または Ｙは-CH2-CH2-CH2-CH2-を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を示し、または R3はSi(Me)3基を示し； R5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基、好ましくはＨまたはメチ ル基を示し、または R5は-(CH2)p-COOR51（ここでｐは０、１または２でありそしてR51はＨまたは 炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、好ましくはｐは０でありそしてR5 1 はＨである）を示し： ｎは０、１、２、３または４、好ましくは１、２または３であり； Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ、好ましくはIVａまたはIVｂで表される構 造断片を示し、ここで、 X1、X2、X3、X4、X5およびX6は前述の定義を有し； ｒは０または１であり； R6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基、好ましくはＨであり； X1、X2、X3、X4およびｒの好ましい組み合わせは、 X1、X2およびX4がCH2であり、X3がCH-C(NH)-NH2でありそしてｒが０または１ であるか、または X1、X2およびX4がCH2であり、X3がN-C(NH)-NH2でありそしてｒが０または１で あるか、または X1およびX3がNHあり、X2がC=NHであり、X4がCH2でありそしてｒが０または１ であるか、または X1およびX4がCH2であり、X2がC=NHであり、X3がNHでありそしてｒが０または １であるか、または X1がCH2であり、X2およびX4がNHであり、X3がC=NHでありそしてｒが１である か、または X1、X2およびX4がCH2であり、X3がCH-NH-C(NH)-NH2でありそしてｒが０または １であるか、または X1が存在せず、X2およびX4がCH2であり、X3がCH-C(NH)-NH2であ りそしてｒが０であるか、または X1が存在せず、X2およびX4がCH2であり、X3がN-C(NH)-NH2でありそしてｒが０ である、組み合わせであり； X1、X2、X3、X4およびｒの特に好ましい組み合わせは、 X1が存在せず、X2およびX4がCH2であり、X3がN-C(NH)-NH2でありそしてｒが０ であるか、または X1、X2およびX4がCH2であり、X3がCH-C(NH)-NH2でありそしてｒが１であるか 、または X1、X2およびX4がCH2であり、X3がN-C(NH)-NH2でありそしてｒが０たは１であ るか、または X1およびX3がNHであり、X2がC=NHであり、X4がCH2でありそしてｒが１である 、組み合わせであり； X5はC(NH)-NH2またはNH-C(NH)-NH2、好ましくはC(NH)-NH2を示し； X6はCHまたはＮを示す〕。 好ましい態様によれば、本発明は式Ｉａにおいて A1は式IIa表される構造断片を示し、ここで、 ｋは０または１であり； R1はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、特に メチレン、エチレンでありそしてR11はＨである）を示し、 R2はＨを示し； R3はシクロヘキシル基を示し； A2は式IIIａされる構造断片を示し、ここで、 Ｙはメチレン基、エチレン基を示すか、またはｎ−プロピレン基 を示しそして得られる６員環は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に 担持していることもあるが、好ましくはＹはメチレン、エチレン基を示し； R5はＨを示し； Ｂは式IVａで表される構造断片を示し、ここで、 X1は存在せず、X2およびX4はCH2であり、X3はN-C(NH)-NH2であり、ｒは０であ りそしてｎは１または２であるか、または X1およびX3はNHであり、X2はC=NHであり、X4はCH2であり、ｒは１でありそし てｎは２であるか、または X1、X2およびX4はCH2であり、X3はCH-C(NH)-NH2であり、ｒは１でありそして ｎは１であるか、または X1、X2およびX4はCH2であり、X3はN-C(NH)-NH2であり、ｒは０または１であり そしてｎは１または２である、化合物に関する。 さらにより好ましいのはＢが式IVｂ〔ここでX5はC(NH)-NH2を示し、R6はＨで ある〕の構造断片を示しそしてｎが１である化合物である。 本発明の好ましい化合物は、下記のとおりである。 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab H-(R)Cgl-Pic-Pab HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab H-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab H-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab EtOOC-CH2-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab H-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab Me-OOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab Boc-(R)Cha-Pic-Pab Ac-(R)Cha-Pic-Pab Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab H-(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab (HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig H-(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac H-(R)Cha-Pro-Pac H-(R)Cgl-Ile-Pab H-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab nHexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab H-(R)Cgl-Pro-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig HOOC-CH2-CH2(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp H-(R)Cha-Pig-(R,S)Itp HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig H-(R)Cha-Pro-Mig H-(R)Cha-Pro-Dig H-(R)Cha-Aze-Dig 現在特に好ましい式Ｉａの化合物は下記のとおりである。 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig 前記の化合物表において、文字の／ａおよび／ｂは“ＲまたはＳ”について言 及する炭素原子上での実質的に純粋な立体異性体を意味する。立体異性体は本明 細書中の実験部分に関する各化合物について確認されうる。“R,S”は立体異性 体の混合物を意味する。 本発明によれば、下記の一般式Ｉｂの化合物それ自体またはその生理学的に許 容しうる塩およびその立体異性体はキニノゲナーゼの強力な阻害剤であることが 見出された。 A1-A2-NH-(CH2)n-B Ｉｂ 〔式中、 A1は式IIａ、IIｂまたはIIｅ、特にIIａまたはIIｂで表される構造断片を示し 、ここで、 ｋは０、１、２、３または４、好ましくは０または１であり； ｑは０、１、２または３、好ましくは１であり； R1はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR11OOC−アルキル−（こ こでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換さ れることもあり、そのα置換基は基R17-(CH2)p-であり、ここでｐは０、１また は２でありそしてR17はメチル、フェニル、OH、COOR12、CONHR12であり、ここで R12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、そしてR11はＨまた は炭素原子１〜６個を有するアルキル基である）を示し、または R1はPh(4-COOR12)-CH2-（ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR13-NH-CO−アルキル-（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カ ルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されること もあり、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH2COOR1 2 であり、ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR12OOC-CH2-OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を 有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を 有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR12は前述の定義を有する） を示し、または R1はR14SO2-、Ph(4-COOR12)-SO2-、Ph(3-COOR12)-SO2-、Ph(2-COOR12)-SO2-（ ここでR12は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有するアルキル基 である）を示し、または R1は-CO-R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示 し、または R1は-CO-OR15（ここでR15は前述の定義を有する）を示し、または R1は-CO-(CH2)p-COOR12（ここでR12は前述の定義を有しそしてｐは０、１また は２である）を示し、または R1は-CH2PO(OR16)2、-CH2SO3Hまたは-CH2-(5-(1H)−テトラゾリル）（ここでR16 は各場合独立していて、Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し； R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR21OOC−アルキル−（こ こでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４個を 有するアルキル基である）を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフッ 素原子を担持することもある）を示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフエニル基（これらは炭素原子１ 〜４個を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、または R3はOR31基（ここでR31はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であ る）で置換されたフェニル基を示しそしてｋは０または１であり、または R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０また は１であり、または R3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり、 または R3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（これらはOR31基で 置換されることもあり、ここでR31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは０ または１であり、または R3はSi(Me)3またはCH(R32)2（ここでR32はシクロヘキシルまたはフェニル基で ある）を示し； R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェニ ル基、好ましくはＨを示し； A2は式IIIｂまたはIIIｃ、好ましくはIIIｂで表される構造断片を示し、ここ で、 ｐは０、１または２であり； ｍは１、２、３または４、好ましくは２または３であり； R3は前述の定義を有し； ｎは０、１、２、３または４、好ましくは１、２または３であり； Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ、好ましくはIVａまたはIVｂで表される構 造断片を示し、ここで、 X1、X2、X3、X4は前述の定義を有し； R6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基、好ましくはＨまたはメチ ル基であり； ｒは０または１であり； X1、X2、X3およびX4は好ましい組み合わせは、 X1、X2およびX4がCH2であり、X3がCH-C(NH)-NH2でありそしてｒ が０または１であるか、または X1、X2およびX4がCH2であり、X3がN-C(NH)-NH2でありそしてｒが０または１で あるか、または X1およびX3がNHであり、X2がC＝NHであり、X4がCH2でありそしてｒが０または １であるか、または X1およびX4がCH2であり、X2がC＝NH、X3がNHでありそしてｒが０または１であ るか、または X1がCH2であり、X2およびX4がNHであり、X3がC=NHでありそしてｒが１である か、または X1、X2およびX4がCH2であり、X3がCH-NH-C(NH)-NH2でありそしてｒが０または １であるか、または X1が存在せず、X2およびX4がCH2であり、X3がCH-C(NH)-NH2でありそしてｒが ０であるか、または X1が存在せず、X2およびX4がCH2であり、X3がN-C(NH)-NH2でありそしてｒが０ である、組み合わせであり； X1、X2、X3およびX4の特に好ましい組合せは、 X1、X2およびX4がCH2であり、X3がCH-C(NH)-NH2でありそしてｒが０であるか 、または X1、X2およびX4がCH2であり、X3がN-C(NH)-NH2でありそしてｒが０または１で ある、組み合わせであり； X5はC(NH)-NH2またはNH-C(NH)-NH2、好ましくはC(NH)-NH2を示し； X6はCHまたはＮを示す〕。 本発明の好ましい化合物は下記のとおりである。 H-(R)Pro-Phe-Pab HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab H-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab H-(R)Cha-Phe-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Phe-Pab H-(R)Phe-Cha-Pab HOOC-CH2-(R)Phe-Cha-Pab H-(R)Cha-Cha-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Cha-Pab さらに本発明によれば、下記一般式Ｖの化合物それ自体またはその生理学的に 許容しうる塩およびその立体異性体が経口または非経口投与後においてセリンプ ロテアーゼ特にトロンビンおよびキニノゲナーゼ例えばカリクレインの強力な阻 害剤であることが見出された。 A1-A2-NH-(CH2)n-B-D 式Ｖ 〔式中、 A1は式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄまたはIIｅ で表される構造断片を示し、上記式中、 ｋは０、１、２、３または４であり； ｍは１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； R1はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カル ボニル基に対してα位に置換されることもあり、そのα置換基は基R17-(CH2)p- であり、ここでｐは０、１または２でありそしてR17はCOOR12、CONHR12であり、 ここでR12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはベンジル基で あり、そしてR11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベンジ ル基である）を示し、または R1はPh(4-COOR12)-CH2-（ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR13-NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、 カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されるこ ともあり、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH2COO R12であり、ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR12OOC-CH2-OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を 有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換さ れることもあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR14SO2-、Ph(4-COOR12)-SO2-、Ph(3-COOR12)-SO2-、Ph(2-COOR12)-SO2-（ ここでR12は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有するアルキル基 である）を示し、または R1は-CO-R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示 し、または R1は-CO-OR15（ここでR15は前述の定義を有する）を示し、または R1は-CO-(CH2)p-COOR12（ここでR12は前述の定義を有しそしてｐは０、１また は２である）を示し、または R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR21OOC−アルキル−（こ こでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４個を 有するアルキル基またはベンジル基である）を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフッ 素原子を担持することもある）を示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子１ 〜４個を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、または R3はOR31基（ここでR31はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であ る）で置換されたフェニル基を示しそしてｋは０または１であり、または R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり、 または R3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり、 または R3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（これらはOR31基で 置換されることもあり、ここでR31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは０ または１であり、または R3はSi(Me)3またはCH(R32)2（ここでR32はシクロヘキシルまたは フェニル基である）を示し； R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェニ ル基を示し； A2、Ｂおよびｎは前記式Ｉに記載の定義を有し； ＤはＺまたは(Z)2であり、ここでＺはベンジルオキシカルボニル基を示す〕。 このベンジルオキシカルボニル基（Ｚまたは(Z)2）はＢに存在するアミジノ− またはグアニジノ窒素に結合する。好ましい組み合わせおよび特に好ましい組み 合わせは前記式Ｉに記載の場合と同じである。 さらに本発明によれば、下記一般式Ｖａの化合物それ自体またはその生理学的 に許容しうる塩およびその立体異性体は経口および非経口投与後においてトロン ビンの強力な阻害剤であることが見出された。 A1-A2-NH-(CH2)n-B-D 式Ｖａ 〔式中、 A1は式IIａ、IIｂ、IIｃまたはIIｄ、特にIIａまたはIIｂで表される構造断片 を示し、ここで、 ｋは０、１、２、３または４、好ましくは０または１であり； ｑは０、１、２または３、好ましくは１であり； R1はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カル ボニル基に対してα位に置換されることもあり、そのα置換基は基R17-(CH2)p- であり、ここでｐは０、１または２でありそしてR17はCOOR12、CONHR12であり、 ここでR12はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはベンジル基であり 、そしてR11 はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベンジル基である）を示 し、または R1はPh(4-COOR12)-CH2-（ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR13-NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、 カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されるこ ともあり、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH2COO R12であり、ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR12OOC-CH2-OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を 有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換さ れることもあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR14SO2-、Ph(4-COOR12)-SO2-、Ph(3-COOR12)-SO2-、Ph(2-COOR12)-SO2-（ ここでR12は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有するアルキル基 である）を示し、または R1は-CO-R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示 し、または R1は-CO-OR15（ここでR15は前述の定義を有する）を示し、または R1は-CO-(CH2)p-COOR12（ここでR12は前述の定義を有しそしてｐは０、１また は２である）を示し、または 好ましくはR1はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を 有しそしてRＨは前述の定義を有する）を示し； R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR21OOC−アルキル−（こ こでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R21はＨま たは炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはベンジル基である）を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフッ 素原子を担持することもある）を示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子１ 〜４個を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、または R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり、 または R3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり、 または R3はSi(Me)3またはCH(R32)2（ここでR32はシクロヘキシルまたはフェニル基で ある）を示し； R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェニ ル基、好ましくはシクロヘキシルまたはフェニル基を示し； A2、Ｂおよびｎは前記式Ｉａに記載の定義を有し； ＤはＺまたは(Z)2であり、 Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示す〕。 好ましい整数、基または組み合わせおよび特に好ましい組み合わせは、R11が Ｈ、炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベンジル基である以外は前記式 Ｉａに記載の場合と同じである。 式Ｖａを有する好ましい化合物は下記のとおりである。 BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a BnOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/b BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z) Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2 BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac(Z) BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) nHexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH2-CH2(BnOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z) 特に好ましい化合物は下記のとおりである。 BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)2 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) さらに本発明によれば、下記一般式Ｖｂの化合物それ自体またはその生理学的 に許容しうる塩およびその立体異性体は経口または非経口投与後においてカリク レインの強力な阻害剤であることが見出された。 A1-A2-NH-(CH2)n-B-D 式Ｖｂ 〔式中、 A1は式IIａ、IIｂまたはIIｅ、特にIIａまたはIIｂで表される構造断片を示し 、ここで、 ｋは０、１、２、３または４、好ましくは０または１であり； ｑは０、１、２または３、好ましくは１であり； R1はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個 を有し、カルボニル基に対してα位に置換されることもあり、そのα置換基は基 R17-(CH2)p-であり、ここでｐは０、１または２でありそしてR17はCOOR12、CONH R12であり、ここでR12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、 そしてR11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベンジル基で ある）を示し、または R1はPh(4-COOR12)-CH2-（ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR13-NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、 カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されるこ ともあり、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH2COO R12であり、ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR12OOC-CH2-OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を 有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換さ れることもあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR14SO2-、Ph(4-COOR12)-SO2-、Ph(3-COOR12)-SO2-、Ph(2-COOR12)-SO2-（ ここでR12は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有するアルキル基 である）を示し、または R1は-CO-R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示 し、または R1は-CO-OR15（ここでR15は前述の定義を有する）を示し、または R1は-CO-(CH2)p-COOR12（ここでR12は前述の定義を有しそしてｐは０、１また は２である）を示し、または R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR21OOC−アルキル−（こ こでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４個を 有するアルキル基またはベンジル基である）を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフッ 素原子を担持することもある）を示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子１ 〜４個を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、または R3はOR31基（ここでR31はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であ る）で置換されたフェニル基を示しそしてｋは０または１であり、または R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり、 または R3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり、 または R3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（これらはOR31基で 置換されることもあり、ここでR31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは０ または１であり、または R3はSi(Me)3またはCH(R32)2（ここでR32はシクロヘキシルまたはフェニル基で ある）を示し； R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェニ ル基、好ましくはＨを示し； A2、Ｂおよびｎは前記式Ｉｂに記載の定義を有し； ＤはＺまたは(Z)2である〕。 好ましい整数、基または組み合わせおよび特に好ましい組み合わせは、R11が Ｈ、炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベンジル基である以外は前記式 Ｉｂに記載の場合と同じである。 式Ｖｂを有する好ましい化合物は下記のとおりである。 Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z) MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z) さらに別の態様において本発明はペプチドのセリンプロテアーゼ阻害剤の合成 特にペプチドのトロンビン阻害剤またはペプチドのキニノゲナーゼ阻害剤の合成 における出発物質としての、式 で表される化合物の新規使用に関する。それはそのままで使用されうるかまたは 窒素が保護基例えばベンジルオキシカルボニルでモノ−またはジ保護されたアミ ジノ基を有する該化合物として使用されうる。アミジノ誘導体の保護は、アミジ ノ化合物について本技術分野で知られた方法により実施される。この化合物はこ こでは“１−アミジノ−４−アミノメチルベンゼン”または“H-Pab”と称する 。この化合物は以前に、とりわけBiochem．Pharm．vol 23，p．2247〜2256に開 示されている。 しかし式 で表される構造断片は医薬的に活性な化合物特にペプチド化合物中の構造エレメ ントとして以前に開示されたことはない。この断片がセリンプロテアーゼ阻害剤 特にトロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤を有用ならしめている。 さらに別の態様において、本発明はトロンビン阻害剤の合成用出発物質として の式 で表される化合物の新規使用に関する。該化合物は窒素が保護基例えばベンジル オキシカルボニルでモノ−またはジ保護されうるアミジノ基を有することもある 。このアミジノ誘導体の保護はアミジノ化合物について本技術分野で知られた方 法により実施される。該化合物は本明細書中では“１−アミジノ−４−アミノメ チルシクロヘキサン”または“H-Pac”と称する。該化合物は以前にDE 2748295 号に開示されている。 しかし式 で表される構造断片は有用なトロンビン阻害剤中の構造エレメントとして以前に 開示されたことはない。 さらに別の態様において本発明は式 で表される新規化合物およびセリンプロテアーゼ阻害剤特にトロンビン阻害剤ま たはキニノゲナーゼ阻害剤の合成における出発物質としての該化合物の使用に関 する。該化合物は窒素が保護基例えばベンジルオキシカルボニルでモノ−または ジ保護されたアミジノ基を有することもある。このアミジノ誘導体の保護はアミ ジノ化合物に関して本技術分野で知られた方法により実施される。この化合物は 本明細書中では“４−アミノエチル−１−アミジノピペリジン”または“H-Rig ”と称する。 しかし式 で表される構造断片は、医薬的に活性な化合物特にペプチド化合物中の構造エレ メントとして以前に開示されたことはない。この断片がセリンプロテアーゼ阻害 剤特にトロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤を有用ならしめている。 さらに別のの態様において本発明は式 で表される新規化合物およびセリンプロテアーゼ阻害剤特にトロン ビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤の合成における出発物質としての該化合 物の使用に関する。該化合物は窒素が保護基例えばベンジルオキシカルボニルで モノ−またはジ保護されたアミジノ基を有することもある。このアミジノ誘導体 の保護はアミジノ化合物に関して本技術分野で知られた方法により実施される。 この化合物は本明細書中では“１,３−ジアザ−２−イミノ−４−アミノメチル シクロヘキサン”または“H-Itp”と称する。 しかし式 で表される構造断片は医薬的に活性な化合物特にペプチド化合物中の構造エレメ ントとして以前に開示されたことはない。この断片がセリンプロテアーゼ阻害剤 特にトロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤を有用ならしめている。 さらに別の態様において本発明は式 （式中ｎは１または２であり、Ｓは０または１である）で表される新規化合物お よびセリンプロテアーゼ阻害剤特にトロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害 剤の合成における出発物質としての該化合物の使用に関する。該化合物は窒素が 保護基例えばベンジルオキシカルボニルでモノ−またはジ保護されたアミジノ基 を有すること もある。このアミジノ誘導体の保護はアミジノ化合物に関して本技術分野で知ら れた方法により実施される。これらの化合物の命名は下記のとおりである。 １−アミジノ−３−アミノメチルピロリジンまたは“H-Nig”（ｎが１そして ｓが１である場合） １−アミジノ−３−アミノエチルピロリジンまたは“H-Hig”（ｎが２そして ｓが１である場合） ３−アミノメチル−１−アミジノアゼチジンまたは“H-Mig”（ｎが１そして ｓが０である場合） ３−アミノエチル−１−アミジノアゼチジンまたは“H-Dig”（ｎが２そして ｓが０である場合） しかし式 で表される構造断片は、医薬的に活性な化合物特にペプチド化合物中の構造エレ メントとして以前に開示されたことはない。この断片がセリンプロテアーゼ阻害 剤特にトロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤を有用ならしめている。 さらに別の態様において本発明は窒素がベンジルオキシカルボニル基でモノ− またはジ保護されたアミジノ基を有する新規化合物であり、該化合物の例は下記 のとおりである。 ４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジ ノ）ベンゼン（H-Pab(Z)）、 ４−アミノメチル−１−（N,N−ジ（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ） ベンゼン（H-Pab(Z)2）、 ４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）シクロヘ キサン（H-Pac(Z)）、 ４−アミノメチル−１−（N,N−ジ（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ） シクロヘキサン（H-Pac(Z)2）、 ４−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノピペリジン （H-Rig(Z)）、 ４−アミノエチル−１−N,N′−ジ（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ） ピペリジン（H-Rig(Z)2）、 （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−アミノメチ ルピロリジン（H-Nig(Z)）、 （3RS）−１−（N,N−ジ（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ）−３−アミ ノメチルピロリジン（H-Nig(Z)2）、 （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−アミノエチ ルピロリジン（H-Hig(Z)）、 （3RS）−１−（N,N′−ジ（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ）−３−ア ミノエチルピロリジン（H-Hig(Z)2）、 ３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジ ン（H-Mig(Z)）、 ３−アミノメチル−１−（N,N′−ジ（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ ）アゼチジン（H-Mig(Z)2）、 ３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジ ン（H-Dig(Z)）、 ３−アミノエチル−１−（N,N′−ジ（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ ）アゼチジン（H-Dig(Z)2）。 前記化合物は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｖ、ＶａおよびＶｂで表される特許請求の範 囲に記載のペプチド誘導体を製造するための出発物質として使用される。 医薬および薬学的用途 本発明はまたヒトまたは動物の生体においてトロンビン阻害を必要とする状態 および生理学的疾患特に炎症性疾患を治療するための組成物および方法をも提供 する。 本発明のトロンビン阻害化合物は、特にヒトを含む動物において血栓症並びに 血液および組織中の過凝血性状態を治療または予防するのに有用であると予想さ れる。それらはさらに例えばアルツハイマー病および膵炎のような過凝血性兆候 はないが、望ましくない過剰なトロンビンの存在する状態において有用であると 予想される。これらの化合物が治療および／または予防において可能な有用性を 有する疾患状態としては静脈血栓症および肺塞栓症、動物血栓症例えば心筋梗塞 、不安定なアンギナ、血栓症に基づく発作および末梢動脈血栓症並びに通常は動 脈性細動中の心房からまたは経体膣壁心筋梗塞症後の左心室からの全身性塞栓症 を挙げることができる。さらにこれらの化合物はアテローム性動脈硬化症例えば 冠状動脈疾患、脳動脈疾患および末梢動脈疾患の予防における有用性が予想され る。さらに、これらの化合物は種々の作用機構を有する任意の抗血栓剤例えば抗 血小板剤のアセチルサリチル酸と一緒にした場合に、相乗的な抗血栓作用を有す ることが予想される。さらに、これらの化合物は血栓性疾患特に心筋梗塞症での 血栓分解剤とともに有用である ことが予想される。さらに、これらの化合物は血栓崩壊、経皮性血管形成外科（ PTCA）および心臓バイパス形成手術後の再閉塞の予防において有用性が予想され る。さらに、これらの化合物は顕微手術および血管手術一般後の再血栓の予防に おいて有用性が予想される。さらに、これらの化合物はバクテリア、多様な外傷 、中毒または他のいずれかの機構により惹起される散在性の血管内凝固の治療お よび予防において有用性が予想される。さらに、これらの化合物は血液が身体中 の異物表面例えば血管グラフト、血管分布性幹（vascular stemts）、血管カテ ーテル、機械的および生物学的人工器官または他のいずれかの医療器具と接触す る場合の抗凝固処置において有用であると予想される。さらに、これらの化合物 は血液が、例えば心肺機械を用いる心臓血管手術中または血液透析中のように身 体外で医療器具と接触する場合の抗凝固処置において有用であることが予想され る。 さらに予想される本発明の抗凝固性化合物の有用性は、患者の生体内で用いる カテーテルおよび機械器具のすすぎ並びに血液、血漿および生体外のその他の血 液製剤を保存するための抗凝固剤にある。 本発明の抗炎症性阻害化合物は特にヒトを含む動物において炎症性疾患例えば 喘息、鼻炎、膵炎、じんま疹、炎症性腸疾患および関節炎の治療および予防に有 用であると予想される。生物学的に許容しうる担体または希釈剤を有するかまた は有しない有効量のキニノゲナーゼ阻害化合物は、単独でまたは他の治療剤と組 み合わせて使用することができる。 これらの化合物は、知られた操作により発色性基質を用いて評価 されるようにカリクレインの活性を阻害する。本発明化合物の抗炎症作用は例え ば、気道粘膜または腸粘膜におけるアレルゲン生起による滲出性炎症過程での該 化合物の阻害によって調べることができる。 医薬製剤 本発明化合物は活性成分を遊離塩基または医薬的に許容しうる無毒性有機また は無機の酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、 乳酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリフルオ ロ酢酸塩等を医薬的に許容しうる剤形で含有する医薬製剤の形態で通常は経口、 直腸、皮下、鼻内、気管内、気管支内、非経口または吸入投与されうる。処置す べき疾患および患者並びに投与経路により、それらの組成物は種々の用量で投与 されうる。 剤形はそれ自体知られた技法により調製される固形半固形または液体の製剤で あることができた。通常、活性物質は製剤の0.1〜99重量％であるが、さらに具 体的には非経口用製剤では0.1〜50重量％でありそして経口用製剤では0.2〜75重 量％である。 ヒトの治療処置において本発明化合物の１日当たりの適当な投与量は経口用で は約0.001〜100mg／kg体重であり、非経口用では0.001〜50mg／kg体重である。 製造 本発明のさらに別の目的は前記化合物の製造方法である。式ＩおよびＶの化合 物は、Ｎ−末端アミノ酸を用いる場合には後に標準手法で第２アミノ酸が加えら れるが、Ｎ−末端保護されたジペプチドまたはアミノ酸を下記化合物 H2N-(CH2)n-X （式中ｎは０、１、２、３または４であり、ＸはＢまたはB-Dであり、ここでＢ は式Ｉに記載の定義を有しそしてＤは式Ｖに記載の定義を有する）それ自体また はそのグアニジノ窒素またはアミジノ窒素がアミン保護基例えばベンジルオキシ カルボニル基またはtert−ブチルオキシカルボニル基またはｐ−トルエンスルホ ニル基でモノまたはジ保護されている該化合物またはＸがＢに変換されうる基で ある該化合物に結合させ、次いで保護基を除去するかまたはＮ−末端窒素の脱保 護およびそれに続くＮ−末端窒素のアルキル化を行い、所望により知られた方法 で脱保護し、所望により生理学的に許容しうる塩を形成させそして反応が立体異 性体混合物を生成する場合にはそれらを標準クロマトグラフィーまたは再結晶法 で場合により分割し、所望により単一の立体異性体を単離することからなる方法 によって製造されうる。 より詳細には式ＩまたはＶの化合物は下記方法のいずれかにより製造されうる 。 方法Ｉａ 式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択され、標準的なペプチド結合により製造 されたＮ−末端保護されたジペプチドを標準的にペプチド結合を用いて下記化合 物 と、下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert−ブ チルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルでありそしてQ1は-C(NH) -NH2、-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH-W2、-N(W2 )-C(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-W2（ここでW2はアミノ保護基例えばtert− ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）であり、また はQ1は-CN、CO-NH2または-CS-NH2であって、ここで該基はその後アミジノ基に変 換され〔例えばQ1＝-C(NH)-NH2が得られる〕、またはQ1はNH2またはNH-W2（ここ でW2は前述の定義を有する）であって、ここでQ1が-NH-W2（この場合のW2はW1に 対して垂直でなければならない）の場合には本技術分野で知られた方法によって W2−基の脱保護を行った後にそのアミノ基はグアニジノ基（Q1＝-NH-C(NH)-NH2 が得られる）に変換される〕に示されるように結合させる。 最終化合物は使用するQ1−基の性質により任意の以下の方法： 保護基の除去〔Q1＝-C(NH)-NH2、-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NH)-NH2 、-NH-C(NH)NH-W2、-N(W2)-C(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-W2である場合〕； または W1−基の選択的脱保護〔例えばQ1＝-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NH)-W2 、-N(W2)-C(NH)-NH-W2または−NH-C(NW2)-NH-W2（この場合のW2はW1に垂直でな ければならない）である場合〕およびそれに続く本技術分野で知られた方法によ るＮ−末端窒素のアルキル化および所望による知られた方法での脱保護； を用いて製造されうる。 方法Ｉｂ 式ＩまたはＶ中のA2から選択され標準的方法により製造されたＮ−末端保護さ れたアミノ酸を標準的なペプチド結合を用いて下記式 の化合物と、下記式 〔式中ｎ、W1およびQ1は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次い でW1−基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて 前記方法Ｉａに記載の保護されたペプチドを得る。次いで方法Ｉａに従って最終 ペプチドの合成を続ける。 方法IIａ 式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択され、標準的なペプチド結 合により製造されたＮ−末端保護されたジペプチドを標準的なペプチド結合を用 いて下記化合物式 と、下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert−ブ チルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルでありそしてQ1は-C(NH) -NH2、-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH-W2、-N(W2 )-C(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-W2（ここでW2はアミノ保護基例えばtert− ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）であり、また はQ1は-CN、-CO-NH2またはCS-NH2であって、ここで該基はその後アミジノ基に変 換され（他のQ1＝-C(NH)-NH2が得られる）、またはQ1はNH2またはNH-W2（ここで W2は前述の定義を有する）であって、ここでQ1が-NH-W2（この場合のW2はW1に垂 直でなければならない）の場合には本技術分野で知られた方法によってW2−基の 脱保護を行った後にそのアミノ基は引続きグアニジノ基（Q1＝-NH-C(NH)-NH2が 得られる）に変換される〕に示されるように結合させる。 最終化合物は使用するQ1−基の性質により任意の以下の方法： 保護基の除去〔Q1＝-C(NH)-NH2、-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2、 -NH-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)NH-W2、-N(W2)-C(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-W2 である場合〕； または W1−基の選択的脱保護〔例えばQ1＝-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NH)-W2 、-N(W2)-C(NH)-NH-W2または−NH-C(NW2)-NH-W2（この場合のW2はW1に垂直でな ければならない）である場合〕およびそれに続く本技術分野で知られた方法によ るＮ−末端窒素のアルキル化および所望による知られた方法での脱保護； を用いて製造されうる。 方法IIｂ 式ＩまたはＶ中のA2から選択され、標準的方法により製造されたＮ−末端保護 されたアミノ酸を標準的なペプチド結合を用いて式 の化合物と、下記式 〔式中ｎ、W1およびQ1は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次い でW1−基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて 前記方法IIａに記載の保護されたペプチドを得る。次いで方法IIａに従って最終 ペプチドへの合成を続ける。 方法IIIａ 式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択され、標準的なペプチド結合により製造 されたＮ−末端保護されたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記化合 物 と、下記式、 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、そしてX1、X2およびX4がCH2である場合に はｒは０または１でありまたはX2およびX4がCH2でありそしてX1が存在しない場 合にはｒは０であり、W1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert−ブチルオキシカル ボニルおよびベンジルオキシカルボニルでありそしてQ2は-C(NH)-NH2、-C(NW2)- NH-W2または-C(NH)-NH-W2(ここでW2はアミノ保護基例えばtert−ブチルオキシカ ルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）であるかまたはQ2はW2と同じ であり、そこでW2基（この場合W2はW1に垂直でなければならない）の脱保護後そ のアミノ基は引続き本技術分野で知られた方法により保護されていないかＮ−保 護されたかまたはN,N′−ジ保護されたグアニジン化試薬を使用してグアニジノ 基に変換される Q2-C(NH)-NH2、-C(NW2)-NH-W2または-C(NH)-NH-W2が得られる〕に示されるよう に結合させる。 最終化合物は使用するQ2−基の性質により任意の以下の方法： 保護基の除去〔Q1＝-C(NH)-NH2、-C(NW2)-NH-W2または-C(NH)-NH-W2である場合 〕； または W1−基の選択的脱保護〔例えばQ2＝-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2（この場合のW2 はW1に垂直でなければならない）である場合〕およびそれに続く本技術分野で 知られた方法によるＮ−末端窒素のアルキル化および所望による知られた方法で の脱保護； を用いて製造されうる。 方法IIIｂ 式ＩまたはＶ中のA2から選択され、標準的方法により製造されたＮ−末端保護 されたアミノ酸を標準的なペプチド結合を用いて式 の化合物と、下記式、 （式中ｎ、ｒ、X1、X2およびX4、W1およびQ2は前述の定義を有する）に示される ように結合させ、次いでW1−基の脱保護を行いそして保 護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方法IIIａに記載の保護され たペプチドを得る。次いで方法IIIａに従って最終ペプチドへの合成を続ける。 方法IVａ 式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択され、標準的なペプチド結合により製造 されたＮ−末端保護されたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記化合 物 と、下記式、 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert−ブ チルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルでありそしてW3はＨまた はアミノ保護基例えばアリールスルホニル、ベンジルオキシカルボニルまたはte rt−ブチルオキシカルボニルである）に示されるように結合させる。最終化合物 は任意の以下の方法： 保護基の除去または W1−基（W1はW3に垂直でなければならない）選択的脱保護およびそ れに続くＮ−末端窒素のアルキル化および所望により脱保護； を用いて製造されうる。 方法IVｂ 式ＩまたはＶ中のA2から選択され、標準的方法により製造されたＮ−末端保護 されたアミノ酸を標準的なペプチド結合を用いて式 の化合物と、下記式、 （式中ｎ、W1およびW3は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次い でW1−基（（W1はW3に垂直でなければならない）の脱保護を行いそして保護され た形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方法IVａに記載の保護されたペプチ ドを得る。次いで方法IVａに従って最終ペプチドへの合成を続ける。 以下の記載により本発明の性状を説明する。 実験 一般的な実験操作 質量スペクトルはエレクトロスプレインターフェースを具備したFinnigan MAT TSQ 700三重四重極質量分光計によって記録した。 1H NMRおよび13C NMRの各測定はBRUKER AC-P 300およびBRUKERAM 500の各分光 計で実施され、前者では1H周波数500.14MHzおよび13C周波数125.76MHzで操作し 、後者では1Hおよび13C周波数それぞれ300.13MHzおよび75.46MHzで操作した。 各資料は約10〜50mgで次の溶媒；CDCl3（同位体純度＞99.8％）、CD3OD（同位 体純度＞99.95％）、D2O（同位体純度＞99.98％）またはDMSO-d6（同位体純度＞ 99.8％）のいずれかの0.6ml中に溶解した。すべての溶媒はDr．Glaser AG，Base lより購入した。 CDCl3およびCD3OD中の1Hおよび13C化学シフト値は、外標準としてのテトラメ チルシランに関する。D2O中の1H化学シフトは３−（トリメチルシリル）−d4− プロパン酸のナトリウム塩を基準としており、D2O中の13C化学シフトは1,4−ジ オキサン（67.3ppm）を基準として表示されており、双方とも外標準である。外 標準での換算はある場合には内標準に比べて小さなシフト差を生ずることがある が、しかし1H化学シフトの差は0.02ppmより小さく、そして13Cの場合には0.1ppm より小さい。 プロリンまたは“プロリン様”残留物を含有するペプチド配列の1H NMRスペク トルは、２組の共鳴を示すことがよくある。これはアミド結合周辺の回転に関し て寄与する２種の配座の存在に対応し、そこではプロリンはアミド結合のＮ−部 分である。これらの配座はシスおよびトランスと命名される。本発明の化合物に おいて配列(R)Cha-Aze-、(R)Cha-Pro-および(R)Cha-Pic-は主配座（＞90％）と して一方の配座を有して、シス−トランス平衡を生ずることが多い。それらの場 合においては主要の回転異性体の1H化学シフトのみが報告されている。副次的な 回転異性体のシグナルが明確に分割される 場合においてのみ、それらはNMR−証拠データ中に報告されている。同じ基準がC DCl3中のNH−シグナルにも当てはまり、そこでそれらのシグナルが明確に分割さ れる場合においてのみそれらはNMR−証拠データ中に報告されている。これは前 記各中間体のいくつかについて報告されるプロトンの数はその化学式から予想さ れるプロトンの数よりも少ないということを意味している。 薄層クロマトグラフィーは市販のMerck Silicagel 60F254コーティングガラス またはアルミニウムプレートで実施した。視覚化はUV光線の組み合わせ、EtOH（ 95％）372ml、濃H2SO4 13.8ml、濃酢酸4.2mlおよびｐ−メトキシベンズアルデヒ ドまたはホスホモリブデン酸試薬（EtOH（95％）中の５〜10重量％）10.2mlを混 合することにより調製した溶液の噴霧次に加熱によって実施された。 フラッシュクロマトグラフィーは大気圧下でMerckシリカゲル（40〜63mm、230 〜400メッシュ）上において実施した。 逆相高性能液体クロマトグラフィー（実施例中ではRPLCと称する）は分析用（ 4.6mm×250mm）、半調製用（1″×250mm）および調製用（2″×500mm）クロマト グラフィーのために相異なる寸法を有する３種の逆相Kromasil 100、Ｃ８カラム （EKa-Nobel社製）を具備したWatersM-590装置で実施し、226nmで検出した。 凍結乾燥はLeybold-Heraeus，Lyovac GT2型装置で実施した。出発物質の製造 Boc-(R)Pgl-OH Boc-(R)Cha-OH（下記参照）について記載したのと同じ方法でH-(R)Pgl-OHから 製造した。 Boc-(R)Cha-OH １Ｍ NaOH 130mlおよびTHF 65ml中に溶解したH-(R)Cha-OH 21.55g（125.8ミリ モル）の溶液に(Boc)2O 30g（137.5ミリモル）を加え、その混合物を室温で4.5 時間撹拌した。THFを蒸発させ、さらに水150mlを加えた。アルカリ水溶液相をEt OAcで２回洗浄し次いで２Ｍ KHSO4で酸性化し、EtOAc 150mlで３回抽出した。合 一した有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。溶媒を蒸発させて 標記化合物30.9g（90.5％）を白色固形物として得た。 Boc-(R)Hop-OH Boc-(R)Cha-OHについて記載したのと同じ方法でH-(R)Hop-OHから製造した。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.45(s,9H)，2.00(m，1H)，2.22(m，1H)，2.75(bt ，2H)，4.36(bs，1H)，5.05(bs，1H)，7.15-7.33(m，5H) ４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ピリジン THF 100ml中に溶解した４−アミノメチルピリジン10.81g（100ミリモル）の溶 液に、THF 70ml中に溶解したBoc2O 24g（110ミリモル）を10℃で20分間加えた。 その溶液をそのままで室温にし、４時間撹拌した（反応中に沈殿が生成し、スラ リーは赤色になった）。溶媒を除去し、残留物をEtOAc中に溶解し次いでシリカ ゲルで濾過した。溶媒を蒸発させて標記化合物を赤色油状物として得、それを放 置して結晶化させた。粗生成物はそれ以上精製しないで使用した。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.45(s，9H)，4.32(d，2H)，5.05(bs，1H(NH))，7 .2(d，2H)，8.55(d，2H) ４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−ベンゼン （H-Pab(Z)） （ｉ）４−シアノベンジルアジド 水50ml中のナトリウムアジド20.23g（0.31モル）の溶液を周囲温度でDMF 200m l中の４−シアノベンジルブロミド49.15g（251ミリモル）に加えた。発熱反応が 起こり、1.5時間後にその反応混合物をトルエン（注意：潜在的に爆発性のアジ ド化合物の分離を回避するために、水を加える前に反応混合物にトルエンを加え るのが好ましい）200mlおよび水500mlで希釈した。水性相をさらに別のトルエン 50mlで２回抽出した。合一した有機抽出物を水50mlで２回および塩水で洗浄し、 最後に乾燥し（MgSO4）次いで濾過した。この溶液はそのまま次の工程で使用し た。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.4(s，2H)，7.4(d，2H)，7.7(d，2H) （ii）４−アミジノベンジルアジド 無水エタノール250mlと前記工程（ｉ）からの溶液（約200ml）との混合物中に 塩化水素を−５℃で飽和するまで泡立たせた。８℃で24時間貯蔵し、溶媒の大部 分を蒸発させ次いで無水エーテルの添加により沈殿させて白色結晶を得、それを 濾過により単離し次いでアンモニアアルコール液1.8ｌ中に溶解した。48時間後 に溶媒の大部分を除去し、3.75Ｍ NaOH溶液200mlを加えて４−アミジノベンジル アジドを無色結晶として沈殿させた。結晶を濾過により単離した。この時点で４ −アミジノベンジルアジドの収量は22.5g（全体で51％）であった。 エチルイミダトベンジルアジド塩酸塩： 1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.6(t，3H)，4.5(s，2H)，4.65(q，2H)，4.8(br s ，2H)，7.6(d，2H)，8.1(d，2H) ４−アミジノベンジルアジド： 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.3(s，2H)，5.7(br s，3H)，7.3(d，2H)，7.6(d ，2H) 13C-NMR(125MHz，CDCl3)：アミジン炭素：δ165.5 （iii）４−（ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ベンジルアジド 前記（ii）からの結晶をメチレンクロリド500ml中に溶解し、得られた溶液を 乾燥し（K2CO3）、濾過し次いでトリエチルアミン27ml（194ミリモル）を加えた 。反応混合物を氷浴中で冷却しながらその撹拌溶液にベンジルクロロホルメート 25mlを徐々に加えた。30分後にさらにベンジルクロロホルメート２mlを加え、さ らに30分間撹拌を続けた。引続き水を加え、その水性相を２Ｍ HClでpH７に調整 した。有機相を乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空中で除去した。４−（ベンジルオ キシカルボニルアミジノ）ベンジルアジドを最終的にエーテル／メチレンクロリ ド／ヘキサンから無色結晶として単離した。 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.4(s，2H)，5.3(s，2H)，6.3-7.0(br s，1H)，7. 3-7.4(m，5H)，7.5(d，2H)，7.9(d，2H)，9.3-9.6(br s，1H) 13C-NMR(125MHz，CDCl3)：アミジン炭素：δ167.5 （iv）４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア ミジノ）−ベンゼン（H-Pab(Z)） THF 160ml中に溶解した前記（iii）からの４−（ベンジルオキシカルボニルア ミジノ）ベンジルアジドにトリフェニルホスフィン26.3g（100ミリモル）を室温 で加えた。16時間後にトリフェニルホスフィン6.6g（25ミリモル）を加え、その 溶液を４時間放置し次いで溶媒を真空中で除去した。残留物をメチレンクロリド 中に溶解し、 ２Ｍ HClで抽出した。水性相をメチレンクロリドおよびエーテルで洗浄し、引続 き3.75Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。メチレンクロリドで抽出し 次いで乾燥し（K2CO3）、溶媒を真空中で除去して黄色油状物20g（シアノベンジ ルブロミドから出発した全収率は28％である）を得、それは放置すると固化した 。 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.2-2.2(br s，2H)，3.8(s，2H)，5.2(s，2H)，7. 2-7.35(m，5H)，7.4(d，2H)，7.8(d，2H)，9.1-9.6(br s，1H) 13C-NMR(125MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニルの各炭素：δ164.6およ び168.17 H-Pig(Z)2 （ｉ）４−（tert−ブチルオキシカルボニル−アミノメチル）ピペリジン MeOH 125ml中に溶解した４−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルピリ ジン17.7gの溶液に５％ Rh／Al2O3 ２gを加え、その混合物を一夜0.34MPaで水素 化した。1H-NMRにより水素化が不完全であることが示された。そこで触媒を濾去 し、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸100ml中に溶解し、５％ Rh／Al2O3 ２ gを加え、その混合物を0.34MPaで４日間水素化した。触媒を濾去し、大部分の酢 酸を真空中で除去した。残留物に水50mlを加えた後にその混合物を５Ｍ NaOHで アルカリ性にし、水相を１×200ml＋１×100mlのCH2Cl2で抽出した。合一した有 機相を水25mlで洗浄し次いで乾燥した（MgSO4）。溶媒を蒸発させて茶色がかっ た油状物17.2gを得、それをジエチルエーテル50ml中に溶解した。ペンタン200ml を加えて沈殿を得、それを濾去して茶色粉末7.7gを得た。母液を蒸発させ て白色油状物７gを得た。この茶色粉末をEtOAc 100ml中に溶解し、有機相を１× 50ml＋１×25mlの１Ｍ KHSO4で洗浄した。合一した酸性相を２Ｍ NaOHでアルカ リ性にし、１×200ml＋１×75mlのEtOAcで抽出した。合一した有機相を乾燥し、 蒸発させて標記化合物5.2gを白色粉末として得た。 上記母液から得られた白色油状物を同様に処理してさらに生成物3.4gを得た。 全収率40％。 1H-NMR(500MHz，CDCl3，３：１の２個の回転異性体の混合物）：多い方の回転 異性体：δ1.11(dq，2H)，1.44(s，9H)，1.49-1.60(m，1H)，1.63-1.70(m，2H) ，2.58(dt，2H)，2.93-3.03(m，2H)，3.07(m，2H)，4.75(bs，1H(NH)) 少ない方の回転異性体から生じる分割されたシグナルはδ1.21（dq）および1. 91（dt）に現れる。 （ii）Boc-Pig(Z)2 CH3CN 60ml中に溶解した４−（tert−ブチルオキシカルボニル−アミノメチル ）ピペリジン２g（9.33ミリモル）の溶液にN,N′−（ジベンジルオキシカルボニ ル）メチルイソチオ尿素3.34g（9.33ミリモル）を加え、その混合物を60℃で22 時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc中に溶解した。有機相を２×20m lの１Ｍ KHSO4、１×20mlの水、１×20mlのブラインで洗浄し次いで乾燥した（M gSO4）。溶媒を蒸発させ次いで溶離剤として石油エーテル／EtOAc（１：１）を 使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物2.43g（50％） を得た。 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：特にピペリジン環中のいくつかのシグナルは分子内 交換作用により選択的にさらに広げられている。これ はピペリジン環の２−および６−CH2基について特に明白であり、それは3.7〜4. 5ppmに幅広のピークを示す。 δ1.19-1.31(m，2H)，1.43(s，9H)，1.63-1.80(m，3H)，2.66-3.05(m，4H)，3 .7-4.5(bs，2H)，4.65(bt，1H(NH))，5.13(s，4H)，7.2-7.4(m，10H)，10.5(bs ，lH(NH)) （iii）H-Pig(Z)2 HCl(g)で飽和したEtOAc ５ml中に溶解したBoc-Pig(Z)2 163mg（0.31ミリモル ）の溶液を周囲温度で３時間20分撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をCH2Cl2 3 0ml中に溶解した。有機相を２Ｍ NaOH５ml、１×５mlの水、１×５mlのブライン で洗浄し次いで乾燥した(MgSO4)。溶媒を蒸発させて標記化合物100mg（76％）を 得た。 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：特にピペリジン環中のいくつかのシグナルは分子内 交換作用により選択的にさらに広げられている。これはピペリジン環の２−およ び６−CH2基について特に明白であり、それは3.7〜4.5ppmに幅広のピークを示す 。 δ1.18-1.37(m，2H)，1.46-1.63(m，1H)，1.68-1.83(m，2H)，2.57(d，2H)，2 .86-3.03(m，2H)，3.7-4.5(bs，2H)，5.13(s，4H)，7.2-7.4(m，10H) ４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−シクロヘ キサン（H-Pac(Z)×2HCl） （ｉ）Ｎ−〔Ｎ−４−（ベンジルオキシカルボニル）アミジノベン ジル〕tert−ブチルカルバメート メチレンクロリド25ml中に溶解した４−（ベンジルオキシカルボニル）アミジ ノベンジルアミン1.81g（6.4ミリモル）およびトリエチルアミン１ml（7.1ミリ モル）の撹拌した氷冷溶液に(Boc)2O 1.466g（6.7ミリモル）を加えた。20分以上経過後にメチレンクロリドを加え、 その混合物を５％酢酸および10％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥（硫酸マ グネシウム）し、真空中で溶媒を除去して残留物を得、それをメチレンクロリド ／ヘキサンから結晶化させることができた。収量は1.66g（68％）であった。 （ii）Ｎ−〔Ｎ−４−アミジノベンジル〕tert−ブチルカルバメート エタノール50ml中におけるＮ−〔４−（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ ベンジル〕tert−ブチルカルバメート1.60g（4.2ミリモル）、酢酸５mlおよび10 ％パラジウム／木炭160mgの混合物を水素雰囲気中で２時間撹拌した。触媒をセ ライトでの濾過により除去し、溶媒を真空中で除去して標記化合物のアセテート を定量収率で得た。 （iii）Ｎ−〔４−アミジノシクロヘキシルメチル〕tert−ブチルカルバメート Ｎ−〔４−アミジノベンジル〕tert−ブチルカルバメートのアセテート17ミリ モルをメタノール100ml中で５％ロジウム／アルミナ863mgの存在下において3.4M Paで20時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空中で除去した。残 留物を水中に溶解し、その溶液を水酸化ナトリウムで塩基性にした。引続きメチ レンクロリドで抽出し、合一した有機相を乾燥し（炭酸カリウム）、溶媒を真空 中で除去して標記化合物3.8g（87％）を得た。 （iv）Ｎ−〔Ｎ−４−（ベンジルオキシカルボニル）アミジノシク ロヘキシルメチル〕tert−ブチルカルバメート メチレンクロリド40ml中に溶解したＮ−〔４−アミジノシクロヘ キシル〕tert−ブチルカルバメート2.04g（８ミリモル）、トリエチルアミン1.2 3ml（8.8ミリモル）およびDMAP 197mgの撹拌溶液にベンジルクロロホルメート1. 25ml（8.8ミリモル）を０℃で加えた。10分後に反応混合物をメチレンクロリド で希釈し、水、希酢酸および炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機相をシリ カカラムに適用し次いで増加する量の酢酸エチルを含有するメチレンクロリドで 溶離して標記化合物2.49g（80％）を得た。 （ｖ）４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア ミジノ）シクロヘキサン（H-Pac(Z)×2HCl） 酢酸エチル40ml中に溶解したＮ−〔４−（ベンジルオキシカルボニル）アミジ ノシクロヘキシルメチル〕tert−ブチルカルバメート２g（5.1ミリモル）の溶液 に塩化水素を通した。10分後にメタノールを加え、溶媒のいくらかを真空中で除 去して標記化合物のジ塩酸塩を結晶化させた。 ４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペリジン （H-Pig(Z)×HCl） （ｉ）４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）− １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペリジン （Boc-Pig(Z)） ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン7.8g （36.4ミリモル）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿 素8.98g（40ミリモル）をエタノール25ml中で混合した。この混合物を60〜70℃ で６時間加熱し、室温で２日間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物をCH2Cl2中に 溶解した。有機層を0.3Ｍ KHSO4で２回およびブラインで１回洗浄した。合一し た有 機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し次いで蒸発させた。粗生成物を溶離剤として段 階的勾配のCH2Cl2／MeOH（100／０、97／３、95／５、90／10）を用いるフラッ シュクロマトグラフィーにより精製して標記生成物5.22g（37％）を得た。 （ii）H-Pig(Z)×HCl（４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキ シカルボニルアミジノ）ピペリジン HCl(g)で飽和した酢酸エチル100ml中にBoc-Pig(Z)5.22g（13.5ミリモル）を溶 解した。この混合物を１時間放置し次いで蒸発させた。残留物を水中に溶解し、 ジエチルエーテルと酢酸エチルとの混合物で洗浄した。水層を凍結乾燥して標記 化合物4.0g（91％）を得た。 1H-NMR(D2O，300MHz)：δ1.40-1.60(m，2H)，2.05(bd，2H)，2.19(m，1H)，3. 07(d，2H)，3.34(bt，2H)，4.08(bd，2H)，5.40（s，2H)，7.5-7.63(m，5H) MS m/z 291（M+＋１） ４−アミノエチル−１−ベンジルオキシカルボニルアミジノピペリジン（H-Rig( Z)） （ｉ）１−ベンジルオキシカルボニルアミジノ−４−ヒドロキシエ チルピペリジン アセトニトリル50ml中の４−ヒドロキシエチルピペリジン6.2g（0.028モル） およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素3.6g（0.028モ ル）の混合物を一夜還流した。蒸発させ次いで酢酸エチルを用いたシリカゲルで のフラッシュクロマトグラフィーにかけて標記化合物3.5g（41％）を得た。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.1-1.85(m，7H)，2.83(bt，2H)， 4.70(bt，2H)，4.18(bd，2H)，5.12(s，2H)，6.9-7.2(m，2H)，7.2-7.5(m，5H) （ii）１−ベンジルオキシカルボニルアミジノ−４−メシルオキシ エチルピペリジン １−ベンジルオキシ−カルボニルアミジノ−４−ヒドロキシエチルピペリジン 3.50g（0.0115モル）、メチレンクロリド40ml中のトリエチルアミン1.15g（0.01 15モル）およびテトラヒドロフラン10mlの氷冷溶液にメシルクロリド1.30g（0.1 15モル）を滴加した。反応混合物を１時間撹拌させた。混合物を水中に注ぎ、有 機層を保持した。水性層をメチレンクロリドで抽出し、合一した有機層を水洗し 、乾燥し（Na2SO4）次いで蒸発させた。生成物はそれ以上精製せずに次の工程で 使用した。収量：4.４g（100％）。 1H-NMR(500MHz，CDCl3)d 1.15-1.3(m，2H)，1.65-1.8(m，5H)，2.84(bt，2H) ，3.01(s，3H)，4.20(bd，2H)，4.27(t，2H)，5.12(s，2H)，7.1-7.5(m，7H) （iii）４−アジドエチル−１−ベンジルオキシカルボニルアミジノピペリジン ジメチルホルムアミド100ml中に粗１−ベンジルオキシカルボニルアミジノ− ４−メシルオキシエチルピペリジン4.4g（0.0115モル）を溶解し、ナトリウムア ジド4.5g（0.069モル）を加えた。混合物を100℃で2.5時間加熱した。次にそれ を水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機相を水洗し、乾燥し（ Na2SO4）次いで蒸発させた。残留物を溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン １／ １を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。収量：3.0g （79％）。 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.20(dq，2H)，1.5-1.8(m，5H)，2.85(dt，2H)，3.3 5(t，2H)，4.22(bd，2H)，5.13(s，2H)，6.9-7.2(b，2H)，7.2-7.45(m，5H) （iv）４−アミノエチル−１−ベンジルオキシカルボニルアミジノ ピペリジン（H-Rig(Z)） 水30mlに10％Pd／Ｃ 0.40gを加えた。水素化ホウ素ナトリウム1.0g（0.031モ ル）を水30ml中に溶解し、それをPd／Ｃおよび水の氷冷撹拌したスラリーに慎重 に加えた。４−アジドエチル−１−ベンジルオキシカルボニルアミジノピペリジ ン2.9g（8.8ミリモル）をテトラヒドロフラン80ml中に溶解し、この溶液を上記 の氷冷スラリー水溶液に滴加した。室温で４時間撹拌後に混合物を再び氷冷し、 ２Ｍ HCl 30mlを加えた。この混合物をセライトで濾過し、セライトをさらに別 の水ですすいだ。テトラヒドロフランを蒸発させ、水性相を酢酸エチルで洗浄し た。水性相を２Ｍ NaOHでアルカリ性にし、メチレンクロリドで３回抽出した。 合一した有機相を水洗し、乾燥し（Na2SO4）次いで蒸発させた。生成物はそれ以 上精製せずに次の工程で使用した。 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.1-1.5(m，6H)，1.55-1.65(m，1H)，1.73(bd，2H) ，2.72(b，2H)，2.81(dt，2H)，4.20(bd，2H)，5.12(s，2H)，6.9-7.2(b，2H)， 7.2-7.5(m，5H) （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−アミノメチル ピロリジン（H-(R,S)Nig(Z)） （ｉ）（3RS）−３−ヒドロキシメチルピロリジン （3RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピロリジン（上記H−(R,S)Hig (Z)（ｉ）を参照）16.4g（0.0857モル）をPd/Ｃ（10％） 1.6g、水５mlおよびエタノール150mlとともに混合し、混合物を0.26MPaで一夜水 素化した。ハイフロ（hyflo）で濾過し、溶媒を蒸発させた後に1H-NMRは反応が 完了していないことを示した。５m1水／150mlエタノール中でPd/Ｃ（10％）1.6g 上において0.26MPaで３日間水素化を続けて還元を完了させた。ハイフロで濾過 し、溶媒を蒸発させて生成物を定量収率で得た。 （ii）（3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３ −ヒドロキシメチルピロリジン （3RS）−３−ヒドロキシメチルピロリジン1.01g（0.01モル）およびＮ−ベン ジルオキシカルボニル−Ｏ−メチルイソ尿素2.29g（0.011モル）をトルエン中に 溶解し（アミンは非常に可溶性ではなかった）、３時間60℃に加熱し続いて室温 で一夜撹拌した。混合物を蒸発させ、1H-NMRによりその反応が完了していないこ とが示された。そこでその混合物をアセトニトリル15ml中に溶解し、60℃で３時 間加熱し次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をCH2Cl2中に溶解 し、１回水洗し、乾燥し（Na2SO4）、濾過しそして蒸発させた。粗生成物を溶離 剤としてCH2Cl2／MeOH 95／５を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精 製して生成物0.70g（25％）を得た。 MS m/z 278（M+＋１） （iii）（3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３ −メシルオキシメチルピロリジン （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−ヒドロキシ メチルピロリジン0.7g（2.53ミリモル）およびトリエチルアミン0.70ml（5.05ミ リモル）をジエチルエーテル／CH2Cl2 １／１ 15ml中に溶解し、その混合物を０℃に冷却した。ジエチルエーテル３ml中に入れ たメタンスルホニルクロリド0.25ml（3.29ミリモル）を徐々に加え、反応混合物 を０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解し次い で0.3Ｍ KHSO4溶液で抽出した。水層をCH2Cl2で１回洗浄した。水層を10Ｍ NaOH 溶液で中性にし、CH2Cl2で２回抽出した。合一した有機層を乾燥し（Na2SO4）、 濾過し次いで蒸発させて標記化合物0.450g（50％）を得た。 （iv）（3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３ −アジドメチルピロリジン （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−メシルオキ シメチルピロリジン0.450g（1.27ミリモル）およびナトリウムアジド0.124g（1. 9ミリモル）をジメチルホルムアミド10ml中に溶解し、60℃で４時間加熱し次い で室温で一夜撹拌した。水を加え、その混合物をトルエン／酢酸エチル２／１で ２回抽出した。合一した有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し次いで蒸発させた。 粗生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH 95／５を用いるフラッシュクロマトグラ フィーにより精製して生成物0.262g（68％）を得た。 MS m/z 303（M+＋１） （ｖ）（3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３ −アミノメチルピロリジン（H-(R,S)Nig(Z)） Pd／Ｃ（10％）32mgおよびH2O 2.6mlを混合し、穏和な窒素流を通した。H2O 2 .6ml中のNaBH4 98mgを加え、次にMeOH ７ml中に溶解した（3RS）−１−（Ｎ−ベ ンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−メシルオキシメチルピロリジン262mg （0.87ミリモル）を徐々に加えた。その混合物を１時間放置した。１Ｍ HCl ５m lを加え、その混合物 をハイフロで濾過した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残留する水層を酢酸エチ ルで１回洗浄し、NaOH溶液でアルカリ性にし、次いでCH2Cl2で数回抽出した。合 一した有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し次いで蒸発させて生成物130m9（54％ ）を得た。 MS m/z 277（M+＋１） （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−アミノエチル ピロリジン（H-(R,S)Hig(Z)） （ｉ）（3RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピロリジン アルゴン雰囲気下、ジエチルエーテル160ml中に入れた水素化アルミニウムリ チウム6.22gのスラリーに（3RS）−１−ベンジル−２−オキソ−４−メトキシカ ルボニルピロリジン25.２g（0.1063モル）を徐々に加えた。混合物を一夜撹拌し 次に１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、0.2gのNa2SO4×10H2Oを 加え、次いで水６ml、3.75Ｍ NaOH溶液18mlおよび水６mlをこの順序で徐々に加 えた。スラリーを過剰の水からNa2SO4／セライトを用いて乾燥し、濾過し次いで 蒸発させて生成物（20.3g）を得た。 1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.64-1.77(m，1H)，1.93-2.07(m，1H)，2.27-2.40 (m，2H)，2.51(dd，1H)，2.62(dd，1H)，2.82(m，1H)，3.52(dd，1H)，3.59(s， 2H)，3.67(dd，1H)，7.15-7.40(m，5H) （ii）（3RS）−１−ベンジル−３−クロロメチルピロリジン CHCl3 220ml中に溶解した（3RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピロ リジン15.3g（0.08モル）の還流溶液に、CHCl3 60ml中に溶解したチオニルクロ リド330mlの溶液を徐々に加え、１時間還流を続けた。混合物を蒸発させ、残留 物を水中に溶解した。水層を 酢酸エチルで洗浄し、次に0.2Ｍ NaOH溶液でアルカリ性にした。水層を酢酸エチ ルで３回抽出し、合一した有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し次いで蒸発させて 生成物を定量収率（16.8g）で得た。 1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.55(m，1H)，2.05(m，1H)，2.38(dd，1H)，2.48- 2.64(m，3H；それの2.58(t,2H))，2.73(dd，1H)，3.51(d，2H)，3.60(s，2H)，7 .2-7.4(m，5H) （iii）（3RS）−１−ベンジル−３−シアノメチルピロリジン （3RS）−１−ベンジル−３−クロロメチルピロリジン16.8g（0.08モル）およ びシアン化ナトリウム5.88g（0.12モル）をジメチルスルホキシド250ml中に溶解 した。混合物を60℃で２日間そして室温で１週間撹拌した。水を加え、その混合 物を酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ Na2SO4）、濾過し次いで蒸発させて生成物14.7g（92％）を得た。 1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.55(m，1H)，2.13(m，1H)，2.35(dd，1H)，2.42( t，2H)，2.44-2.59(m，2H)，2.65(m，1H)，2.73(dd，1H)，3.61(s，2H)，7.2-7. 4(m，5H) （iv）（3RS）−１−ベンジル−３−アミノエチルピロリジン アルゴン雰囲気下、ジエチルエーテル74ml中における水素化アルミニウムリチ ウム2.94gのスラリーに、ジエチルエーテル220ml中に溶解した（3RS）−１−ベ ンジル−３−シアノメチルピロリジン14.7g（0.0734モル）を徐々に加えた。そ の混合物を一夜撹拌し、それに水６ml、3.75Ｍ NaOH溶液18mlおよび水６mlを加 えた。スラリーを過剰の水からNa2SO4／セライトで乾燥し、吸引濾過し次いで蒸 発させて生成物14.84g（99％）を得た。 1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.41(m，1H)，1.51(q，2H)， 1.90-2.10(m，2H；その2.05(dd，1H))，2.18(m，1H)，2.43(m，1H)，2.55-2.73( m，3H)，2.80(明白なt，1H)，3.58(明白なd，2H)，7.15-7.4(m，5H) （ｖ）（3RS）−１−ベンジル−３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボ ニルアミノエチル）ピロリジン （3RS）−１−ベンジル−３−アミノエチルピロリジン14.84g（0.0726モル） 、１Ｍ NaOH溶液72.6ml、水76mlおよびTHF 145mlの混合物にジtert−ブチルジカ ルボネート17.44g（0.08モル）を加え、その混合物を一夜撹拌した。その溶液を 濃縮し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥 し（Na2SO4）、濾過し次いで蒸発させた。粗生成物を溶離剤として段階的勾配の CH2Cl2／MeOH（95／５，90／10）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより 精製して生成物14.69g（80％）を得た。 1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.25-1.65(m，12H；その1.40(s，9H))，1.90-2.25 (m，3H)，2.46(m，1H)，2.67(m，1H)，2.80(明白なt，1H)，3.09(m，2H)，3.59( s，2H)，4.60(bs，NH)，7.15-7.35(m，5H) （vi）（3RS）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチ ル）ピロリジン （3RS）−１−ベンジル−３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエ チル）ピロリジン3.1g（0.01モル）をエタノール（95％）40ml中でパールマン触 媒（Pearlman's catalyst）（Pd(OH)2）0.6gを用いて0.28MPaで一夜水素化した 。触媒をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた後に1H-NMRにより反応が完了しな かったことが分かった。そこでパールマン触媒0.6gをエタノール（95％）40ml中 でも う一度加え、その混合物をH2雰囲気下0.28MPaで一夜処理した。セライトで濾過 し、溶媒を蒸発させて生成物を定量収率（2.18g）で得た。 MS m/z 214（M+） （vii）（3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３ −アミノエチルピロリジン（H-(R,S)Hig(Z)） （3RS）−３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）ピロリジ ン2.18g（0.0102ミリモル）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−メチル イソチオ尿素2.81g（0.0125モル）をトルエン30ml中に溶解し、60〜70℃に８時 間加熱し、次いで室温で１日間撹拌した。0.3Ｍ KHSO4溶液を加え、水層をトル エンと酢酸エチルとの混合物で洗浄し、２日間放置し、その間にBoc基を除去し た。酸性の水相をアルカリ性にし、CH2Cl2で４回抽出した。合一した有機層を乾 燥し（Na2SO4）、濾過し次いで蒸発させて標記化合物2.0g（51％）を得た。 1H-NMR(CDCl3，330K，300MHz)：δ1.45-1.7(m，3H)，2.07(m，1H)，2.26(m，1 H)，2.74(t，2H)，3.00(明白なt，1H)，3.33(明白なq，1H)，3.45-3.80(m，2H) ，5.12(s，2H)，6.72(bs，2NH)，7.15-7.45(m，5H) （4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−アミノエチルシクロヘキサン（ H-(R,S)Itp(Ts)） （ｉ）（4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−カルボキシシ クロヘキサン Journal of Org．Chem.，p.46，1971に記載の方法と同様に製造された。 （ii）（4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−ヒドロキシメ チルシクロヘキサン 乾燥THF 330ml中における（4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−カ ルボキシシクロヘキサン9.9g（33ミリモル）の冷スラリー（氷浴温度）にLiAlH4 12.9g（345ミリモル）を慎重に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反 応混合物をFieser & Fieserに従って、例えば水12.9g、3.75Ｍ NaOH 38.7g、水1 2.9g、Na2SO4、CH2Cl2およびセライトを混合物に加えることにより後処理し次い で濾過した。溶媒を蒸発させて所望生成物7.0g（75％）を得た。 MS m/z 284（M+＋１） （iii）（4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−メシルオキシ メチルシクロヘキサン トリエチルアミン6.9ml（49.4ミリモル）およびCH2Cl2 125ml中における（4RS ）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキサン7.0 g（24.7ミリモル）の冷スラリー（氷浴温度）にMsCl 2.9ml（37.1ミリモル）を 慎重に加えた。１時間15分後に水を加え、有機相を分離し、乾燥し（Na2SO4）、 濾過し次いで蒸発させて標記化合物を定量収率で得た。 MS m/z 362（M+＋１） （iv）（4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−シアノメチル シクロヘキサン （4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−メシルオキシメチルシクロヘ キサン8.9g（24.7ミリモル）およびNaCN 1.3g（27.2ミリモル）をDMSO 75ml中に 溶解した。40℃で60時間撹拌後にさらに NaCN 0.31g（６ミリモル）を加え、その溶液を65℃で３時間撹拌した。水150ml を加え、溶液から結晶を沈殿させた。それらを濾去し、乾燥して所望生成物5.4g （75％）を得た。 MS m/z 293（M+＋１） （4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−アミノエチルシクロヘキサン（ H-(R,S)Itp(Ts)） THF 90ml中の（4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−シアノメチルシ クロヘキサン2.4g（8.2ミリモル）の冷却した（氷浴温度）スラリーにLiAlH4 93 5mgを慎重に加えた。２時間撹拌した後にH2O １g、3.75Ｍ NaOH ３g、H2O １g、 Na2SO4、セライトおよびCH2Cl2を加えた。その混合物を濾過し、溶媒を真空中で 除去して所望生成物2.2g（90％）を得た。 1H NMR(500MHz，Me0D)：δ1.52-1.71(m，3H)，1.88-1.96(m，1H)，2.37(s，3H )，2.64-2.73(m，2H)，3.2-3.4(m，2H，溶媒シグナルと一部分重なっている)，3 .44-3.53(m，1H)，7.28(d，2H)，7.71(d，2H) （4s）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−アミノエチルシクロヘキサン（H -(S)Itp(Ts)） H-(R,s)Itp(Ts)について記載した方法と同様に光学的に純粋な2,4−ジアミノ 酪酸から出発して製造した。 1H NMR(300.13MHz，CDCl3)：δ0.97-1.15(s幅広，1H)，1.48-1.69(m，3H)，1. 84-1.95(m，1H)，2.37(s，3H)，2.68-2.82(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，3.22-3. 44(m，2H)，3.45-3.58(m，1H)，7.19(d，2H)，7.72(d，2H) 13C NMR(300.13MHz，CDCl3)：δグアニジン炭素154.05 H-Aze-OEt×HCl H-Pic-OEt×HClについて記載した方法と同様にH-Aze-OH（下記参照）から製造 した。 H-Aze-OMe×HCl Seebach D et al.，Liebigs Ann．Chem.，p.687，1990に記載の方法によって 製造した。 H-Pab(Z)×HCl EtOHに溶解した粗H-Pab(Z)（約１g／10ml）の溶液にイソプロパノール中の５ Ｍ HCl１モル当量を加え、その溶液から直ちにH-Pab(Z)×HClが沈殿することに より製造した。濾過後その沈殿を冷EtOHで２回洗浄し次いで乾燥して標記化合物 を約定量収率で得た。 H-Pic-OEt×HCl Ｌ−ピペコリン酸4.0g（0.031モル）を無水エタノール100ml中でスラリー状に し、HCl（気体）を慎重に泡立たせて透明な溶液を得た。それを氷浴中で冷却し 、チオニルクロリド17mlを15分かけて滴加した。氷浴を外し、混合物を2.5時間 還流した。溶媒を蒸発させて生成物を塩酸塩として定量収率で得た。 1H-NMR(300MHz，D2O)：δ1.33(t，3H)，1.8-2.1(m，5H)，2.3-2.5(m，1H)，3. 1-3.3(m，1H)，3.5-3.7(m，1H)，4.14(dd，1H)，4.44(q，2H) H-(R,S)βPic-OMe×HCl メタノール８ml中に入れたニペコチン酸2.0g（15.5ミリモル）の混合物を氷浴 中で冷却し、チオニルクロリド2.76g（23.2ミリモル）を加えた。その混合物を 室温で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を少量のメタノール中に溶解し 、ジエチルエーテルを加え、 H-(R,S)βPic-OMe×HClを白色結晶として沈殿させた。濾過により結晶2.57g（92 ％）が単離された。 Boc-(R)Cgl-OH Boc-(R)-Pgl-OH 32.6g（0.13モル）をメタノール300ml中に溶解し、Rh／Al2O3 ５gを加えた。その溶液を5.2〜2.8MPaで３日間水素化した。濾過し次いで溶媒 を蒸発させた後に、NMRにより標記化合物のメチルエステル約25％の存在が示さ れた。粗物質をTHF 500ml中に溶解し、水300mlおよびLiOH 20gを加えた。その混 合物を一夜撹拌し、THFを蒸発させた。残留する水相をKHSO4で酸性化し、酢酸エ チルで３回抽出した。合一した有機層を水洗し、乾燥し（Na2SO4）次いで蒸発さ せて所望生成物28.3g（83％）を得た。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9-1.7(m，20H)，4.0-4.2(m，1H)，5.2(d，1H) Boc-(R)Cgl-OSu CH3CN 25ml中に溶解したBoc-(R)Cgl-OH 2.01g（7.81ミリモル）およびHOSu 1. 83g（15.6ミリモル）の氷冷溶液にDCC 1.69g（8.2ミリモル）を加え、反応混合 物をそのままにして室温にした。３日間撹拌した後に沈殿したDCUを濾去し、溶 媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、有機相をH2O、KHSO4、NaHCO3、ブ ラインで洗浄し次いで乾燥した（Na2SO4）。溶媒を蒸発させて標記化合物を定量 収率で得た。 Boc-(R)Cha-OSu Boc-(R)Cha-OH（１eq.）、HOSu（1.1eq）およびDCCまたはCMF-CDI（1.1eq）を アセトニトリル（約2.5ml／ミリモル酸）中に溶解し、室温で一夜撹拌した。反 応中に生成した沈殿を濾去し、溶媒を蒸発 させ、生成物を真空乾燥した。（CME-CDIが反応中に使用される場合には、CH3CN の蒸発後に残留物をEtOAc中に溶解し、有機相を水洗し次いで乾燥した）。溶媒 を蒸発させて標記化合物を得た。 1H-NMR(500MHz，CDCl3，約１：１の２個の回転異性体)0.85-1.1(m，2H)，1.1- 1.48(m，4H)，1.5-1.98(m，16H；その1.55(bs，9H))，2.82(bs，4H)，4.72(bs， 1H，多い方の回転異性体)，4.85(bs，1H，少ない方の回転異性体) Boc-(R)Hoc-OH Boc-(R)Hop-OH（上記参照）3.2g（11.46ミリモル）をメタノール（75ml）中に 溶解した。活性酸化アルミニウム上のロジウム（Rh／Al2O3）0.5gを加え、その 混合物を水素雰囲気下0.41MPaで18時間撹拌した。触媒をハイフロで濾去し、溶 媒を蒸発させて生成物を約定量収率で得た。 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.90(m，2H)，1.08-1.33(m，6H)，1.43(s，9H)，1 .60-1.74(m，6H)，1.88(bs，1H)，4.27(bs，1H) Boc-(R)Hoc-OSu Boc-(R)Cha-OSuについて記載のと同じ方法でBoc-(R)Hoc-OHから製造した。 Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-OH J.Y.L．Chung et al.，Journal of Organic Chemistry，No.1，pp.270〜275， 1990に記載の方法に従って製造した。 Boc-(R)Cgl-Aze-OH （ｉ）Boc-(R)Cgl-Aze-OMe CH3CN 40ml中におけるBoc-(R)Cgl-OH 3.86g（15ミリモル）、 H-Aze-OMe×HCl 2.27g（15ミリモル）およびDMAP 2.75g（22.5ミリモル）の撹拌 混合物にEDC 3.16g（16.5ミリモル）を５℃で加えた。反応混合物を室温で48時 間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc 150mlおよびH2O 20ml中に溶解し た。分離した有機層を２×20mlの0.5Ｍ KHSO4、２×10mlのNaHCO3（飽和）、１ ×10mlのH2O、１×10mlのブラインで洗浄し次いで乾燥した（MgSO4）。溶媒を蒸 発させて標記化合物4.91g（92％）を得、このものをそれ以上精製せずに次の工 程で使用した。 1H NMR(500MHz，CDCl3，0.1g／ml)：多い方の回転異性体，0.83-1.35(m 5H) ，1.38(s，9H)，1.47-1.84(m，6H)，2.18-2.27(m，1H)，2.50-2.62(m，1H)，3.7 2(s，3H)，3.94-4.06(m，1H)，4.07-4.15(m，1H)，4.39-4.47(m，1H)，4.68(dd ，J=9.1，J=5.1，1H)，5.09(d，J=9.2，1H)。少ない方の回転異性体からの分割 されたピーク，2.27-2.35(m，1H)，3.77(s，3H)，3.80-3.87(m，1H)，3.88-3.95 (m，1H)，4.92(d，J=9.2，1H)，5.21(dd，J=9.1，J〜5，1H) （ii）Boc-(R)Cgl-Aze-OH Boc-(R)Cgl-Aze-OMeの加水分解はBoc-(R)Cha-Pic-OEt（下記参照）について記 載の方法に従って実施した。生成物をEtOH／アセトン／水（１／１／3.95）から 結晶化させた。収率80％。 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.85-1.3(m，5H)，1.40(s，9H)，1.5-1.9(m，6H) ，1.95-2.2(m，2H)，3.92(m，1H)，4.09（m，1H)，4.35(m，1H)，4.95(m，1H)， 5.16(bd，1H) Boc-(R)Cgl-Pic-OH （ｉ）Boc-(R)Cgl-Pic-OMe トルエン（25ml）およびDMF（５ml）中に溶解したBoc-(R)Cgl-OH（2.086g，8. 1ミリモル）およびトリエチルアミン（1.13ml，8.1ミリモル）の溶液にピバロイ ルクロリド（1.0ml，8.1ミリモル）を加えた。引続きDMF（20ml）中のH-Pic-OMe ×HCl（1.46g，8.1ミリモル）およびトリエチルアミン（1.13ml，8.1ミリモル） の混合物を氷浴温度で加えた。反応混合物を徐々に室温まで加温させ、24時間後 にそれを水で希釈し、トルエンで抽出した。0.3Ｍ KHSO4、10％Na2CO3およびブ ラインで洗浄した後に、溶媒を真空中で除去して無色油状物2.52g（81％）を得 、このものをそれ以上精製せずに使用した。 1H-NMR(500MHz，CDCl3，５：１の割合の２個の回転異性体)δ0.8-1.8(m，25H) ，2.25(d，1H)，2.75(t，IH少ない方の回転異性体)，3.3(t，1H)，3.7(s，3H)， 3.85(d，1H)，4.3(t，IH，少ない方の回転異性体)，4.5-4.6(m，1H)，5.25(d，1 H)，5.30(d，1H) （ii）Boc-(R)Cgl-Pic-OH Boc-(R)Cha-Pic-OEt（下記参照）の加水分解の方法に従い、前記（ｉ）からの 生成物を用いて製造した。生成物をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから 結晶化した。 1H-NMR(500MHz，CDCl3，５：１の割合の２個の回転異性体)δ0.8-1.8(m 25H) ，2.3(d，1H)，2.8(t，1H，少ない方の回転異性体)，3.3(t，1H)，3.9(d，1H)， 4.4(t，1H少ない方)，4.5-4.6(m，1H)，5.1(s，1H，少ない方の回転異性体)，5. 3(d，1H)，5.40(d，1H) Boc-(R)Cgl-Pro-OH Ｌ−プロリン3.59g（31.24ミリモル）を水20mlおよび水酸化ナトリウム1.18g （29.7ミリモル）と混合した。この混合物にDMF 10ml中におけるBoc-(R)Cgl-OSu 2.8g（7.8ミリモル）を加えた。溶解のためにさらにDMF 30mlを加え、反応混合 物を３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を加えた。水相を酢酸エチルで洗浄し 、0.3Ｍ KHSO4溶液で酸性化し次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水で １回およびブラインで１回洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し次いで蒸発させて 生成物2.3g（83％）を得た。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89-2.17(m，23H)，2.37(m，1H)，3.55(q，1H)， 3.90(bs，1H)，4.28(t，1H)，4.52(bs，1H)，5.22(bs，1H(NH)) Boc-(R)Cha-Aze-OH Boc-(R)Cha-Pic-OHについて記載されたのと同じ方法でBoc-(R)Cha-OHおよびH- Aze-OEt×HCl（下記参照）から出発して製造した。 Boc-(R)Cha-Pro-H H-(S)Pro-OH（680ミリモル）を0.87Ｍ水酸化ナトリウム（750ml）中に溶解し た。DMF（375ml）中に溶解したBoc-(R)Cha-OSu（170ミリモル）を20分かけて滴 加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を酸性化し（２Ｍ KHSO4） 、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合一し、水で３回およびブラインで１回 洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた後にシロップ状の油状物 をジエチルエーテル中に溶解し、溶媒を蒸発させ、最後に生成物を真空乾燥して Boc-(R)Cha-Pro-OHを白色粉末として約定量の収率で得た。 1H-NMR(500MHz，CDCl3，９：１の２個の回転異性体の混合物)δ0.8-1.05(m，2 H)，1.05-1.55(m，15H；その1.5(bs，9H))，1.55-1.8(m，5H)，1.8-2.15(m，3H) ，2.47(m，1H)，3.48(m，1H)，3.89(m，1H)，4.55(m，2H)，5.06(m，1H)；小さ い方の回転異性体から分割されたシグナルはｄ2.27(m)，3.58(m)，4.33(m)，5.0 (m)に現れる。 Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OSu （ｉ）Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OH Boc-(R)Cha-Pro-OHについて前述したのと同じ方法でBoc-(Me)(R)Cha-OSuおよ びH-Pro-OHから出発して製造した。 （ii）Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OSu Boc-(R)Cha-OSuについて記載したのと同じ方法でBoc-(Me)(R)Cha-Pro-OHから 製造した。 Boc-(R)Cha-Pic-OH （ｉａ）Boc-(R)Cha-Pic-OEt Boc-(R)Cha-OH 6.3g（0.023モル）をCH2Cl2 150ml中に溶解した。その溶液を 氷浴中で冷却し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール6.3g（0.047モル）およびC ME-CDI 11.2g（0.0265モル）を加えた。氷浴を15分後に除去し、反応混合物を室 温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMF 150ml中に溶解し次いで氷 浴中で冷却した。H-Pic-OEt×HCl 4.1g（0.021モル）を加え、pHをＮ−メチルモ ルホリンの添加により約９に調整した。氷浴を15分後に除去し、反応混合物を３ 日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解し、希KHSO4(aq) 、NaHCO3(aq)および水で洗浄した。有機層を乾燥し（Na2SO4）次いで蒸発させて Boc-(R)Cha-Pic-OEt 7.7g （89％）を得、このものをそれ以上精製せずに使用した。 1H-NMR(500MHz，CDCl3，３：１の２個の回転異性体)d0.7-1.0(m，2H)，1.1-1. 9(m，29H；その1.28(t，3H))，1.45(bs，9H)，2.01(bd，1H，多い方の回転異性 体)，2.31(bd，1H)，2.88(bt，1H，少ない方)，3.30(bt，1H，多い方)，3.80(bd ，1H，多い方)，4.15-4.3(m，2H)，4.5-4.7(m，2H少，ない方)，4.77(bq，1H， 多い方)，4.90(bd，1H，少ない方)，5.28(bd，1H，多い方)，5.33(bd，1H，多い 方) （ｉｂ）Boc-(R)Cha-Pic-OMe トルエン10mlおよびDMF ２ml中に入れたBoc-(R)Cha-OH 875mg（3.22ミリモル ）およびトリエチルアミン450μl（3.23ミリモル）の撹拌混合物にピバロイルク ロリド400μl（3.23ミリモル）を加えた。45分後に、得られたスラリーにDMF５m l中におけるメチル（Ｓ）−ピペコレート塩酸塩596mg（3.32ミリモル）およびト リエチルアミン463μl（3.32ミリモル）の混合物を加えた。２時間後にトリエチ ルアミン100μl（0.72ミリモル）を加え、さらに18時間撹拌を続けた。反応混合 物に水およびトルエンを加え、有機相を0.３Ｍ KHSO4、10％Na2CO3およびブライ ンで洗浄した。乾燥し（MgSO4）次いで溶媒を真空中で除去して標記化合物1.16g を得た。 （ii）Boc-(R)Cha-Pic-OH Boc-(R)Cha-Pic-OEt 5.6g（0.014モル）をTHF 100ml、水100mlおよびLiOH ７g と混合した。混合物を室温で一夜撹拌した。THFを蒸発させ、水溶液をKHSO4(aq) で酸性化し次いで酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機相を水洗し、乾燥し （Na2SO4）次いで蒸発させてBoc-(R)Cha-Pic-OH 4.9g（94％）を得、このものを それ以上精 製せずに使用した。この化合物はジイソプロピルエーテル／ヘキサンから結晶化 されうる。 前記方法（ｉｂ）で得られたメチルエステルは、（ii）のエチルエステルにつ いて記載したのと同じ方法を用いて加水分解されうる。 1H-NMR(500MHz，CDCl3，3.5：１の２個の回転異性体)δ0.8-1.1(m，2H)，1.1- 2.1(m，27H；その1.43(s，9H，多い方の回転異性体)，1.46(ｓ，9H，少ない方)) ，2.33(bd，1H)，2.80(bt，1H，少ない方)，3.33(bt，1H，多い方)，3.85(bd，1 H，多い方)，4.57(bd，1H，少ない方)，4.68(m，1H，少ない方)，4.77(bq，1H， 多い方)，5.03(bs，1H，少ない方)，5.33(bd，1H，多い方)，5.56(m，1H，多い 方) Boc-(R)Cha-(R,S)βPic-OH （ｉ）Boc-(R)Cha-(R,S)βPic-OMe アセトニトリル20ml中に溶解したBoc-(R)Cha-OH 2.0g（7.3ミリモル）および ４−Ｎ−メチルモルホリン0.81ml（7.3ミリモル）の溶液にピバロイルクロリド0 .9ml（7.3ミリモル）を加えた。１時間30分撹拌した後にH-(R,S)βPic-OMe×HCl 1.3g（7.3ミリモル）および４−Ｎ−メチルモルホリン1.62ml（14.6ミリモル） を加え、その反応混合物を24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン およびいくらかのジエチルエーテル中に溶解した。0.3Ｍ KHSO4およびKHCO3溶液 で洗浄し次いでNa2SO4で乾燥した後に溶媒を真空中で除去した。溶離剤としてヘ プタン／酢酸エチル（７／３）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより所 望生成物2.4g（83％）が得られた。 （ii）Boc-(R)Cha-(R,S)βPic-OH 室温でBoc-(R)Cha-(R,S)βPic-OMe 2.35g（5.9ミリモル）をTHF 35ml中に溶解 し、水35ml中のLiOH 2.1gを加えた。５時間撹拌した後にTHFを真空中で除去した 。水性相を２Ｍ KHSO4で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し次いで 蒸発させて生成物2.0g（89％）を得た。 Boc-(R)Cha-Val-OH （ｉ）Boc-(R)Cha-Val-OMe DMF 50ml中に入れたBoc-(R)Cha-OH 6.75g（25ミリモル）およびトリエチルア ミン3.5ml（25ミリモル）の撹拌混合物にピバロイルクロリド3.1ml（25ミリモル ）を周囲温度で加えた。３時間後に、DMF 50mlおよびトリエチルアミン3.5ml中 におけるバリンメチルエステル塩酸塩4.16g（25ミリモル）を加えた。一夜撹拌 後にDMAPの数個の結晶を加え、反応混合物を50℃で５分間加熱した。溶媒を真空 中で除去し、エーテルおよびトルエンを残留物に加えた。0.3Ｍ KHSO4および10 ％Na2CO3で洗浄し次に乾燥し（MgSO4）そして溶媒を真空中で除去して残留物を 得、それをトルエン／酢酸エチルを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラ フィーにかけた。標記化合物の収量は6.99g（73％）であった。 （ii）Boc-(R)Cha-Val-OH THF 75mlおよび水75ml中におけるBoc-(R)Cha-Val-OMe 8.73g（23ミリモル）お よび水酸化リチウム5.6g（230ミリモル）の混合物を４時間撹拌した。THFを真空 中で除去し、残留溶液を水で希釈し次いでエーテルで抽出した。２Ｍ HSO4で酸 性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（MgSO4）次いで溶媒を真空中で除去して 標記化合物8.15g（96％）を得た。 Boc-(R)Hoc-Aze-OH （ｉ）Boc-(R)Hoc-Aze-OEt 室温でBoc-(R)Hoc-OH 1.0g（3.5ミリモル）およびHOBt 0.95g（7.0ミリモル） をCH2Cl2 15ml中に溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、EDC 0.77g（4.0ミリモル ）を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発さ せ、残留物をDMF 20ml中に溶解した。H-(R)Aze-OH 0.58g（3.5ミリモル）を加え 、Ｎ−メチルモルホリンの添加によりpHを約９に調整した。反応混合物を１日撹 拌した。その反応混合物を水とトルエンとの間に分配した。有機相を分離し、0. 3Ｍ KHSO4、希KHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し次いで蒸発させた。フ ラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の１％EtOHおよびヘプタン：EtOAc）に より所望生成物0.35g（25％）が得られた。 （ii）Boc-(R)Hoc-Aze-OH 室温でBoc-(R)Hoc-Aze-OEt 0.65g（1.6ミリモル）をTHF 10ml中に溶解し、水1 0ml中のLiOH 0.59gを加えた。24時間撹拌した後に２Ｍ KHSO4を加え、THFを真空 中で除去した。次に水性相をさらに別の２Ｍ KHSO4で酸性にし、酢酸エチルで抽 出し、Na2SO4で乾燥し次いで蒸発させて標記化合物0.5g（85％）を得た。 Boc-(R)Hoc-Pro-OH Boc-(R)Cha-Pro-OHについて記載したのと同じ方法でBoc-(R)Hoc-OSuから製造 した。 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.80-0.94(m，2H)，1.05-1.36(m，7H)，1.36-1.48 (bs，9H)，1.48-1.78(m，7H)，1.98-2.14(m，2H)，2.34(m，1H)，3.48(m，1H)， 3.85(m，1H)，4.43(m，1H)， 4.52(bd，1H)，5.26(bd，1H)，少ない方の回転異性体におけるシグナル：δ1.92 ，2.25，3.58，4.20および4.93 Boc-(R)Hoc-Pic-OH （ｉ）Boc-(R)Hoc-Pic-OMe Boc-(R)Cha-Pic-OEt（上記参照）について記載したのと同じ方法でBoc-(R)Hoc -OHおよびH-Pic-OMe×HClから製造した。 （ii）Boc-(R)Hoc-Pic-OH Boc-(R)Cha-Pic-OH（上記参照）について記載したのと同じ方法でBoc-(R)Hoc- Pic-OMeから製造した。 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.82-0.97(m，2H)，1.10-1.36(m，7H)，1.36-1.50 (bs，9H)，1.50-1.82(m，11H)，2.35(bd，1H)，3.28(bt．1H)，3.85(bd，1H)，4 .63(m，1H)，5.33(bs，1H)，5.44(bd，1H)，少ない方の回転異性体におけるシグ ナル：δ1.88，2.80，4.25，4.55および4.97 Boc-(R)Pro-Phe-OH （ｉ）Boc-(R)Pro-Phe-OMe トルエン／DMF（５／２）70ml中に溶解したBoc-(R)Pro-OH 2.0g（9.29ミリモ ル）およびトリエチルアミン0.94g（9.29ミリモル）の溶液にピバロイルクロリ ド1.12g（9.29ミリモル）を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混 合物を０℃に冷却し、DMF 40ml中に入れたH-Phe-OMe 2.0g（9.29ミリモル）およ びトリエチルアミン0.94gの混合物を加え、その反応混合物を室温で一夜撹拌し た。この反応混合物をトルエンで希釈し、有機相を３×50mlの0.3Ｍ KHSO4、１ ×50mlの水で洗浄し次いで乾燥した（Na2SO4）。溶媒を蒸発させて標記化合物を 定量収率で得、このものをそれ以上精 製せずに次の工程で使用した。 （ii）Boc-(R)Pro-Phe-OH 水／THF（１／１）140ml中におけるBoc-(R)Pro-Phe-OMe 4.0g（10.6ミリモル ）およびLiOH×H2O 8.93g（21.3ミリモル）の混合物を室温で一夜激しく撹拌し た。THを蒸発させ、水相を１Ｍ KHSO4で酸性にし次いで３×75mlのEtOAcで抽出 した。合一した有機相を水洗し次いで乾燥した（Na2SO4）。濾過し、溶媒を蒸発 させて残留物を得、それをジイソプロピルエーテルからの結晶化により精製して 標記化合物2.329g（60％）を白色結晶性固形物として得た。 Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OH （ｉ）Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OBn DMF 11ml中に入れたBoc-(R)Pro(3-(S)Ph)-OH 1.61g、H-Pro-OBn×HCl 1.65gお よびHOBt 0.75gの混合物にNMM 0.84mlおよびCME-CDI 2.92gを室温で加え、反応 混合物を３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc 300ml中に溶解した 。有機相を２×100mlのH2O、２×100mlの１Ｍ KHSO4、３×100mlの１Ｍ NaOH、 ３×100mlのH2Oで洗浄し次いで乾燥した（MgSO4）。溶媒を蒸発させて油状物2.5 3gを得、それを溶離剤としてCH2Cl2／MeOH（97／３）を用いたフラッシュクロマ トグラフィーにより精製して標記化合物2.11g（88％）を得た。 （ii）Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OH Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OBn 0.94gをEtOH 70ml中に溶解し、５％Pd／Ｃ 0.4 2gを用いて3.5時間水素化した。触媒を濾過し次に溶媒を蒸発させて標記化合物 を白色結晶として定量収率で得た。 Boc-(R)Tic-Pro-OH P.D．GesellchenおよびR.T．ShumanのEP-0,479,489-AZ明細書に記載の方法で 製造した。 BnOOC-CH2-NHGlyO-CH2-Br CH2Cl2 10ml中に溶解したp-TsOH×H-Gly-OBn（５ミリモル）およびトリエチル アミン（５ミリモル）の溶液に、CH2Cl2 10ml中に溶解した２−ブロモ酢酸（５ ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（５ミリモル）を加えた。混 合物を室温で一夜撹拌し、濾過した。有機相を0.2Ｍ KHSO4、0.2Ｍ NaOH、ブラ インで２回洗浄し次いで乾燥した。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ CH2Cl2／MeOH，95／５）にかけて所望化合物を定量収率で得た。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.89(s，2H)，4.05-4.11(d，2H)，5.19(s，2H)，7 .06(bs，1H)，7.3-7.4(m，5H) Boc-(R)Cgl-lle-OH Boc-(R)Cgl-Pro-OHについて記載したのと同じ方法でH-Pro-OHの代りにH-Ile-O Hを用いて製造した。収率91％。 Boc-(R)Phe-Phe-OH （ｉ）Boc-(R)Phe-Phe-OMe Boc-(R)Phe-OH（18.8ミリモル；Bachem Feinchemicalien AGより購入）、Phe- OMe（20.7ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（37.7ミリモル）をア セトニトリル30ml中に溶解した。その溶液を氷水温度に冷却し、１−（３−ジメ チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（24.5ミリモル）を加 えた。冷却浴を外し、反応混合物を一夜撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、 残留物を酢酸エチル50ml中に溶解した。有機相を0.5Ｍ硫酸水素カリウム、１Ｍ 炭酸水素ナトリウムおよび最後には水の各50mlアリコー トで抽出し、次に溶媒を蒸発させてBoc-(R)Phe-Phe-OMe 7.5g（94％）を得、こ のものをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。 （ii）Boc-(R)Phe-Phe-OH Boc-(R)Phe-Phe-OMe（16.4ミリモル）をテトラヒドロフラン40ml中に溶解し、 水20ml中に溶解した水酸化リチウム（32.8ミリモル）を迅速に加えた。反応混合 物を3.5時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル50ml 中に溶解し、0.5Ｍ硫酸カリウム50ml次に水50mlで抽出した。溶媒を減圧下で除 去してBoc-(R)Phe-Phe-OH（定量）8.0gを無定形固形物として得た。 1H NMR(200MHz，d-CHCl3)：δ7.4-6.7(m，10H)，5.7-4.2(m，6H)，1.34(s，9H ) HO-CH2-COOBn Lattes A．et al，Bull．Soc．Chim．France.，No 11，pp4018〜23，1971に記 載の方法で製造した。 ベンジル−２−（ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）アセテート（２-NO2） Ph-SO2-OCH2-COOBn ベンジルグリコレート1.66g（10ミリモル）をCH2Cl2 25mlおよびジエチルエー テル25ml中に溶解した。その混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン2.8ml（1 0ミリモル）を加えた。温度を０℃に保持しながらｏ−ニトロベンゼンスルホニ ルクロリド2.44g（11ミリモル）を15分かけて少しずつ加えた。スラリーを０℃ で50分間撹拌し次に水20mlおよびCH2Cl2 30mlを加えた。各相を分離し、有機相 を１Ｍ HCl 20mlおよびH2O 20mlで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し次いで真 空中で蒸発させて残留物3.34gを得、それを溶離剤としてヘプタン：EtOAc ２： １を用いたフラッシュクロマトグラフィーに かけて標記化合物1.18g（34％）を得た。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.92(s，2H)，5.17(s，2H)，7.83(m，5H)，7.76(m ，3H)，8.16(dd，1H) ベンジル−２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）アセテート（4-NO2）P h-SO2-OCH2-COOBn 前記ベンジル−２−（ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）アセテートにつ いて記載したのと同じ方法で製造した。溶媒の蒸発後に最終化合物が結晶形態で 得られ、このものはそれ以上精製せずに使用するのに十分純粋であった（64％収 率）。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.79(s，2H)，5.13(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)，8.1 0(d，2H)，8.30(d，2H) TfO-CH2COOMe CH2Cl2中に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物10.09ml（60ミリモ ル）を、CH2Cl2中に入れたメチルグリコレート4.05ml（50ミリモル）およびピリ ジン4.04ml（50ミリモル）の混合物（全体で62.5ml）に０℃で25分かけて滴加し 、その後０℃で１時間撹拌した。0.3Ｍ KHSO4および飽和Na2CO3で洗浄し、乾燥 し（Na2SO4）、濾過し次いで溶媒を真空中で蒸発させて標記化合物9.94g（90％ ）を得た。 TfO-CH2COOEt TfO-CH2COOMeについて記載したのと同じ方法でエチルグリコレートから出発し て製造した。 TfO-CH2cOOnBu TfO-CH2COOMeについて記載したのと同じ方法でブチルグリコレートから出発し て製造した。 TfO-CH2COOBn TfO-CH2COOMeについて記載したのと同じ方法でHO-CH2COOBnから出発して製造 した。 TfO-CH2COOnHex （ｉ）HO-CH2COOnHex CH3CN 12.8ml中のグリコール酸215mg（2.82ミリモル）に１−ヘキシルヨージ ド719mg（3.39ミリモル）およびDBU 429mg（2.82ミリモル）を加えた。一夜撹拌 し次に４時間還流した後に溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよび１Ｍ KHSO4を加え 次いで各相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し 次いで真空中で蒸発させて生成物333m9（74％）を得た。 （ii）TfO-CH2COOnHex TfO-CH2COOMeについて記載したのと同じ方法でHO-CH2COOnHexから出発して製 造した。 H-Mig(Z)（３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ） アゼチジン （ｉ）３−アミノメチル−１−ベンズヒドリルアゼチジンは文献（A.G．Anderso n，Jr．and R．Lok，J．Org．Chem.，37，3953，1972参照）に記載の方法で製造 された。 （ii）３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−１ −ベンズヒドリルアゼチジン THF 45ml中に溶解した３−アミノメチル−１−ベンズヒドリルアゼチジン3.50 g（13.9ミリモル）に、H2O 45ml中に溶解したNaOH 0.56g（13.9ミリモル）の溶 液を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカルボネート3.03 g（13.9ミリモル）を加 えた。冷却浴を数分後に外し、混合物を室温で一夜撹拌した。THFを蒸発させ、 残留物を３×45mlのジエチルエーテルで抽出した。合一した有機層をブラインで 洗浄し、Na2SO4で乾燥し次いで濾過した。溶媒を蒸発させて標記化合物4.6g（94 ％）を得た。 （iii）３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ア ゼチジン ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−１−ベンズヒドリ ルアゼチジン3.4g（9.6ミリモル）をMeOH 170ml中に溶解し、Pd(OH)2 0.30gを用 いて５MPaで一夜水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を溶 離剤としてMeOH／CH2Cl2 １／９、次にMeOH(NH3(g)で飽和した)／CH2Cl2 １／９ を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物1.2g（67％） を得た。 （iv）３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−１ −（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン （Boc-Mig(Z)） ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）アゼチジン0.9g（4. 8ミリモル）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチルイソ尿素1.3g（6 .3ミリモル）をトルエン6.5ml中で混合し、72時間70℃に加熱し次いでさらに72 時間室温で放置した。蒸発させ、EtOAc次にMeOH（NH3(g)で飽和された）／CH2Cl2 、１／９を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物0.67g（38％ ）を白色粉末として得た。 （ｖ）３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア ミジノ）アゼチジン（H-Mig(Z)） HCl(g)で飽和したEtOAc 10ml中にBoc-Mig(Z)0.67g（1.85ミリモル）を溶解し 、室温で10分間撹拌した。KOH(aq)の飽和溶液10mlを滴加した。各層を分離し、 水性相を３×８mlのEtOAcで抽出した。有機層を合一し、ブラインで洗浄し、Na2 SO4で乾燥し次いで蒸発させて標記化合物0.43g（89％）を得た。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.55-2.65(m，1H)，2.84(d，2H)，3.66(dd，2H)， 4.03(dd，2H)，5.07(s，2H)，7.2-7.4(m，5H) MS m/z 263（M+＋１） ３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン （H-Dig(Z)） （ｉ）３−カルボン酸−１−ベンズヒドリルアゼチジンは文献（A．G．Anderson ，Jr.，and R．Lok，J．Org．Chem.，37，3953，1972参照）に記載の方法で製造 した。 （ii）３−ヒドロキシメチル−１−ベンズヒドリルアゼチジン 乾燥THF 80ml中に溶解した３−カルボン酸−１−ベンズヒドリルアゼチジン8. 7g（32.5ミリモル）の溶液を、THF 30ml中に懸濁したLiAlH4 4.9g（130.2ミリモ ル）の懸濁液に室温で徐々に加えた。反応混合物を3.5時間還流した。過剰の水 素化試薬を冷却下でNH4Cl(aq)の慎重な添加により加水分解し、ゼラチン状混合 物を濾過し、濾過ケーキをTHFで繰り返し洗浄した。溶媒を蒸発させて標記化合 物7.1g（86％）を淡黄色結晶として得た。 （iii）３−メタンスルホネートメチル−１−ベンズヒドリルアゼチジン 乾燥ピリジン50ml中に溶解した３−ヒドロキシメチル−１−ベンズヒドリルア ゼチジン6.62g（26.1ミリモル）の溶液にメタンスル ホニルクロリド4.50g（39.2ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹 拌し次に冷蔵庫で一夜放置した。反応混合物を氷とH2Oとの混合物中に注いだ。 沈殿を集め、水洗し次いで真空乾燥して標記化合物7.75g（89.5％）を得た。 （iv）３−シアノメチル−１−ベンズヒドリルアゼチジン DMF 50ml中に溶解した３−メタンスルホネートメチル−１−ベンズヒドリルア ゼチジン7.75g（23.4ミリモル）の溶液に、H2O 10ml中におけるNaCN 3.44g（70. 0ミリモル）の溶液を加えた。混合物を65℃で20時間加熱し、冷却し次いで氷とH2 Oとの混合物中に注いだ。沈殿を集め、水洗しそして真空乾燥して標記化合物5. 7g（93％）を得た。 （ｖ）３−アミノエチル−１−ベンズヒドリルアゼチジン 乾燥THF 80ml中に懸濁したLiAlH4 2.9g（76.0ミリモル）の懸濁液に３−シア ノメチル−１−ベンズヒドリルアゼチジン5.7g（21.7ミリモル）を徐々に加えた 。反応混合物を４時間還流した。過剰の水素化物試薬を冷却下でNH4Cl(aq)の慎 重な添加により加水分解し、ゼラチン状混合物を濾過し、濾過ケーキをTHFで繰 り返し洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル中に溶解し、ブラ インで洗浄し次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて標記化合物5.0g（87％ ）を得た。 （vi）３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）− １−ベンズヒドリルアゼチジン ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−１−ベンズヒドリ ルアゼチジンの場合の方法で３−アミノエチル−１−ベンズヒドリルアゼチジン から標記化合物を6.5g（95％）の収率で 製造した。 （vii）３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）アゼチジン ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）アゼチジンの場合の 方法で３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）−１−ベンズヒ ドリルアゼチジンから標記化合物を1.2g（70％）の収量で製造した。 （viii）３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）− １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン （Boc-Dig(Z)） ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−１−（Ｎ−ベンジ ルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジンの場合の方法で３−（Ｎ−tert−ブチ ルオキシカルボニルアミノエチル）アゼチジンから標記化合物を0.090g（34％） の収量で製造した。 （ix）３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア ミジノ）アゼチジン（H-Dig(Z)） HCL(g)で飽和したEtOAc 10ml中にBoc-Dig(Z)0.589g（1.56ミリモル）を溶解し 、室温で10分間撹拌した。KOH(aq)の飽和溶液10mlを滴加した。各層を分離し、 水性相を３×８ml EtOAcで抽出した。有機層を合一し、ブラインで洗浄し、Na2S O4で乾燥し次いで蒸発させて標記化合物0.415g（96％）を得た。 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.60(dt，2H)，2.52-2.54(m，3H)，3.53(bs，2H) ，4.0(bt，2H)，5.00(s，2H)，7.17-7.31(m，5H) 実施例 実施例１ HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab （ｉ）Boc-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) CH3CN 120ml中のBoc-(R)Cgl-Aze-OH（出発物質の調製を参照）3.40g（10ミリ モル）およびDMAP 5.13g（42ミリモル）の撹拌混合物に、H-Pab(Z)×HCl（出発 物質の調製を参照）3.18gを添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を−８ ℃に冷却し、EDC 2.01g（10.5ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に戻し 、更に47時間撹拌を継続した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOAc 200mlに溶解し た。有機層を水１×50ml、0.5M KHSO4×50＋２×25ml、飽和NaHCO3 ２×25ml、 水１×50mlで洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、標題化合物5.21g（86％）を 得た。1 H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.8-1.9(m，20H；うち1.30(s，9H))，2.35-2.6(m，2 H)，3.74(bt，1H)，4.10(m，1H)，4.25-4.4(m，2H)，4.45-4.6(m，1H，回転異性 体)，4.75-5.0(m，1H，回転異性体)，5.08(bd，2H)，5.15(s，2H)，7.15-7.35(m ，5H)，7.41(d，2H)，7.77(d，2H)，8.21(m，1H)。 （ii）H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) EtOAc 195ml中のHCl（気体）18.8gの冷（氷浴温度）溶液に、EtOAc40mlととも にBoc-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)4.69g（7.743ミリモル）を添加した。反応混合物を室 温に戻し、30分間撹拌した。Et2O 140mlを透明な溶液に添加したところ、沈殿が 形成した。反応混合物を更に１時間40分室温に放置した。沈殿を濾過し、Et2O 1 50mlで迅速に洗浄し、真空下に乾燥した。沈殿を水50mlに溶解し、2M NaOH 15ml で アルカリ性とした。アルカリ性の水層をCH2Cl2×100＋１×50mlで抽出した。合 せた有機相を水１×20ml、塩水１×20mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を 蒸発させて標題化合物3.44g（88％）を得た。1 H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.8-2.0(m，11H)，2.51(m，1H)，2.67(m，1H)，3.07 (d，1H)，4.11(m，1H)，4.18(m，1H)，4.43(dd，1H)，4.53(dd，1H)，4.91(m，1 H)，5.22(s，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.45(d，2H)，8.51(d，2H)。 （iii）BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)1.13g（2.2ミリモル）、ベンジル−２−（ｏ−ニトロベ ンゼンスルホニルオキシ）アセテート((2-NO2)Ph-SO2-OCH2-COOBn)（出発物質の 調製を参照）0.9g（2.6ミリモル）、K2CO3 0.99g（5.6ミリモル）およびCH3CN 1 13mlを混合し、３時間60℃のオイル浴中で加熱した。溶媒を真空下に蒸発させた 。EtOAcを添加し、混合物を水で洗浄し、有機相を1M KHSO4で抽出し、この水層 をEtOAcで洗浄した。酸性の水層を1N NaOHでpH８より高いアルカリ性とし、EtOA cで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発 させて、得られた残存物1.17gを、まずCH2Cl2／MeOH(NH3飽和)95/5次いでジエチ ルエーテル／MeOH(NH3飽和)9/1を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーに ２回付し、標題化合物0.525g（36％）を得た。 上記した方法と同様にしてベンジル−２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオ キシ）アセテート((4-NO2)Ph-SO2-OCH2-COOBn)（出発物質の調製を参照）を用い てやはりアルキル化を行ない、52％収率で標題化合物を得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-2.15(m，11H)，2.48(m，1H)，2.63(m，1H)，2. 88(d，1H)，3.24(d，1H)，3.27(d，1H)，3.95(m，1H)，4.05(m，1H)，4.44(m，1 H)，4.55(m，1H)，4.91(m，1H)，5.07(s，2H)，5.22(s，2H)，7.2-7.4(m，10H) ，7.45(d，2H)，7.79(d，2H)，8.42(m，1H) （ivａ）HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)20mg（0.031ミリモル）をメタノール５mlに溶解 した。クロロホルム数滴および５％Pd/Cを添加し、混合物を１時間大気圧下で水 素化した。濾過して蒸発させた後、生成物を水から凍結乾燥して、標題化合物11 mg（72％）を得た。1 H-NMR(500MHz，D2O)：δ1.0-2.0(m，11H)，2.10(m，1H)，2.44(m，1H)，2.82(m ，1H)，3.90(s，2H)，4.09(d，1H)，4.4-4.55(m，2H)，4.66(s，2H)，5.08(m，1 H)，7.65(d，2H)，7.89(d，2H)。13 C-NMR(75.5MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.3，167.9，169 .9および172.4 （ivｂ）HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)をEtOH（99％）に溶解し、５時間大気圧下５％P d/C上で水素化した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて97％収率で標 題化合物を得た。1 H-NMR(500MHz，CD3OD3，２つの回転異性体の混合物)：主回転異性体：δ1.00-1 .12(m，1H)，1.13-1.34(m，4H)，1.55-1.70(m，3H)，1.73-1.85(m，2H)，1.94-2 .02(bd，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.54-2.64(m，1H)，2.95-3.10(AB-系＋d，3H) ，4.18-4.25(bq，1H)，4.28-4.32(bq，1H)，4.43-4.60(AB-系，2H)，4.80-4.85( dd，1H)，7.48-7.54(d，2H)，7.66-7.71(d，2H) 副回転異性体から分離したシグナルの位置δ0.95(m)，1.43(m)，2.24(m)，2.84( d)，3.96(m)，4.03(m)，7.57(bd)，7.78(bd)13 C-NMR(125 MHz，CD3OD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ168.0，173.0，1 76.3および179.0 実施例２ HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl （ｉ）H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) 形成した塩酸塩を塩基で処理して遊離の塩基とすることにより、実施例１の（ ii）の記載と同様にして調製した。 （ii）BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)0.19g（0.38ミリモル）、およびベンジルアクリレート70 mg（0.43ミリモル）をイソプロパノール２mlに溶解した。混合物を６日間放置し た。溶離剤としてCH2Cl2/THF-8/2を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより 標題化合物0.12g（48％）を得た。1 H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.8-1.9(m，10H)，1.95(bd，1H)，2.4-2.6(m，4H)，2. 7-2.8(m，3H，うち2.79(d，1H))，4.13(m，1H)，4.37(dd，1H)，4.60(dd，1H)， 4.97(dd，1H)，5.09(dd，2H)，5.22(s，2H)，7.25-7.4(m，10H)，7.47(d，2H)， 7.83(d，2H)，8.61(bt，1H) （iii）HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)0.10g（0.15ミリモル）をエタノール10mlに 溶解し、１時間大気圧下５％Pd/C上水素添加した。溶液を濾過し、蒸発させて粗 生成物をCH3CN 0.1M NH4OAc(1/4)を用いたRPLC上て精製した。得られた生成物を 凍結乾燥し、過剰量の濃塩 酸で処理し、再度凍結乾燥して二塩酸塩31mgを得た。1 H-NMR(300MHz，D2O)δ0.8-2.1(m，11H)，2.38(m，1H)，2.7-2.9(m，3H)，3.2-3 .4(m，2H)，3.98(d，1H)，4.35-4.55(m，2H)，4.60(s，2H)，5.04(dd，1H)，7.5 9(d，2H)，7.83(d，2H) 13C NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.2，167.8，172.3 および175.5 実施例３ HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab×２HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Cgl-Pro-OH（出発物質の調製を参照）2.3g（6.49ミリモル）、DMAP 2. 38g（19.47ミリモル）およびH-Pab(Z)（出発物質の調製を参照）1.84g（6.49ミ リモル）をアセトニトリル30ml中で混合した。混合物を−15℃まで冷却し、EDC 1.31g（6.81ミリモル）を添加した。温度を室温に戻し、混合物を一夜撹拌した 。蒸発後、残存物を酢酸エチルおよび0.3M KHSO4溶液に溶解した。酸性の水層を 酢酸エチルで３回抽出した。有機相を0.3M KHSO4溶液で２回、NaHCO3溶液で２回 、そして、塩水で１回洗浄し、乾燥Na2SO4し、濾過して蒸発させた。粗生成物を 溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー により精製し、生成物1.77g（44％）を得た。1 H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.9-1.49(m，14H)，1.5-2.1(m，9H)，2.37(bs，1H) ，3.53(q，1H)，3.94(bs，1H)，4.02(m，1H)，4.43(bs，2H)，4.65(d，1H)，5.0 9(bs，1H)，5.20(s，2H)，7.18-7.4(m，5H)，7.45(d，2H)，7.62(bs，1H)，7.81 (m，2H) （ii）H-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)1.45g（2.34ミリモル）をHCl飽和酢酸エチル75ml中に 溶解した。混合物を室温で10分間放置した。溶媒を蒸発させて生成物の二塩酸塩 1.3gを得た。1 H-NMR(300MHz，D2O)：δ1.0-1.45(m，5H)，1.58-2.2(m，9H)，2.3-2.5(m，1H) ，3.75-3.90(m，2H)，4.25(d，2H)，4.5-4.66(m，3H)，5.49(s，2H)，7.45-7.7( m，7H)，7.87(d，2H) 0.1M NaOH溶液に二塩酸塩を溶解し、水層を３回酢酸エチルで抽出することに よりアミンを得た。有機相を１回塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過して蒸 発させ、標題化合物1.19g（97％）を得た。 （iii）BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) H-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)0.340g（0.65ミリモル）をBnOOC-CH2-OTf（出発物質の調 製を参照）0.215g（0.65ミリモル）、K2CO3 0.299g（2.17ミリモル）とジクロロ メタン４ml中で混合し、30分間還流した。次に反応混合物を室温で一夜撹拌した 。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、有機層を１回水および塩水で洗浄し、乾燥（Na2 SO4）し、濾過して蒸発させた。粗生成物を、CH2Cl2／MeOH（97/3その後95/5） の段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、TLCによれ ば２生成物の混合物299mgを得た。従って、この混合物を更に酢酸エチル／トル エン（9/1、93/7、95/5、100/0）の段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラ フィーにより精製し、最初にカラムから溶出した(BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab( Z)46mg（９％）次いで所望の生成物であるBnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)133mg(3 1％)を得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)：δ0.9-1.3(m，5H)，1. 4-2.1(m，9H)，2.3-2.4(m，1H)，3.05(d，1H)， 3.20-3.37(AB-系中心はδ3.29，2H)，3.5-3.6(m，2H)，4.29-4.57(ABX-系中心は d4.43，2H)，4.62(d，1H)，4.91(明らかなシングレット，2H)，5.19(s，2H)，6. 75(bs，NH)，7.1-7.5(m，12H)，8.7-8.8(m，2H+NH)，9.45(bs，NH)1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：(BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)：δ0.68-0.9(m，2H) ，1.0-1.3(m，3H)，1.43(bd，1H)，1.55-2.0(m，7H)，2.05(bd，1H)，2.3-2.4(m ，1H)，3.15(d，1H)，3.25-3.48(m，2H)，3.55-3.79(AB-系中心はd 3.67，4H)， 4.38-4.58(ABX-系中心はd4.48，2H)，4.68(d，1H)，4.82-4.98(AB-系中心はd4.9 1，4H)，5.19(s，2H)，6.66(bs，NH)，7.1-7.5(m，17H)，7.75(d，2H)，7.80(t ，NH)，9.37(bs，NH)13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.7，168.1，171 .5，172.3および172.6 （iv）HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)0.133g（0.20ミリモル）を５％Pd/C0.060g、1M HCl溶液１mlおよびエタノール10mlと混合した。混合物を１時間H2雰囲気下で処 理した。ハイフロ（hyflo）で濾過し、溶媒を蒸発させた後、水から２回凍結乾 燥させて生成物93mg（90％）を得た。1 H-NMR(300MHz，D2O)：δ1.0-1.45(m，5H)，1.5-2.1(m，9H)，2.2-2.4(m，1H)， 3.55-3.85(m，4H；うち3.79(s，2H))，4.23(d，1H)，4.33-4.57(m，3H)，7.44(d ，2H)，7.69(d，2H)13 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ166.9，167.2，169.1 ，174.5 実施例４ HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) H-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)（実施例３参照）0.406g（0.782ミリモル）をエタノール ３mlに溶解し、ベンジルアクリレート132μl（0.861ミリモル）を添加した。反 応混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を蒸発させ、粗生成物を、溶離剤とし てCH2Cl2：MeOH 95/5および90/10の段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラ フィーにより精製し、生成物0.399g（75％）を得た。 １H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.8-1.0(m，1H)，1.0-1.3(m，4H)，1.35-2.2(m，9H )，2.3-2.6(m，4H)，2.65-2.78(m，1H)，3.05(d，1H)，3.4-3.6(m，2H)，4.25-4 .52(ABX-系中心はd4.40，2H)，4.64(dd，1H)，5.05(s，2H)，5.20(s，2H)，7.2- 7.38(m，10H)，7.43(d，2H)，7.78(d，2H)13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.7，167.9，171 .3，172.7および175.4 （ii）HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab×2HCl BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)0.261g（0.383ミリモル）を５％Pd/C 0.075 g、1M HCl溶液１mlおよびエタノール10mlと混合した。混合物を２時間大気圧下 で水素添加した。ハイフロで濾過し溶媒を蒸発させた後、水から２回凍結乾燥さ せて生成物0.196g（96％）を得た。1 H-NMR(300MHz，D2O)：δ1.17-1.40(m，5H)，1.60-1.92(m，5H)，1.92-2.2(m，4 H)，2.32-2.48(m，1H)，2.81(t，2H)，3.11-3.36(ABX2-系中心はδ3.24，2H)，3 .63-3.90(m，2H)，4.25(d，1H)，4.42-4.63(m，3H)，7.54(d，2H)，7.78(d，2H) 13 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.0，167.30，174. 6および174.7 実施例５ (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab 2HCl (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)（実施例３参照）46mg（0.056ミリモル）を ５％Pd/C25mg、1M HCl溶液0.7mlおよびエタノール７mlと混合した。混合物を１ 時間大気圧下に水素添加した。触媒をハイフロで濾去し、溶媒を蒸発させた。水 から２回凍結乾燥することにより最終生成物25mg（77％）を得た。1 H-NMR(300MHz，D2O)：δ1.0-1.4(m，5H)，1.45-2.2(m，9H)，2.25-2.45(m，1H) ，3.53-3.84(m，2H)，3.84-4.22（AB-系中心はδ4.03，4H)，4.26(d，1H)，4.35 -4.6(m，3H)，7.53(d，2H)，7.77(d，2H)13 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.1，167.3，170.6 および174.5 実施例６ H-(R)Cgl-Pic-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) EDC 0.478g（2.49ミリモル）を−18℃で、アセトニトリル30mlとDMF １mlの混 合物中のBoc-(R)Cgl-Pic-OH（出発物質の調製を参照）0.875g（2.37ミリモル） 、DMAP 1.22g（9.97ミリモル）、およびH-Pab(Z)（出発物質の調製を参照）0.70 6g（2.49ミリモル）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を数時間で室温に戻し、 48時間を継続した。溶媒を真空下に除去し、残存物を酢酸エチル50mlに溶解した 。溶液を水15ml、0.3M KHSO4 ３×15ml、Na2CO3溶液２×15mlおよび水で 洗浄した。溶媒を除去して得られた残存物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタ ン９：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。収量は0.96g（64％ ）であった。 （ii）H-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) 酢酸エチル25ml中のBoc-(R)Cgl-Pic-Pab(Z)0.56g（0.88ミリモル）の溶液に塩 化水素をバブリングした。数分後、溶液から結晶が析出した。溶媒を真空下に除 去し、酢酸エチル50mlを添加した。2M水酸化ナトリウム溶液２×15mlで洗浄し、 酢酸エチル25mlで水層を抽出し、合せた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶 媒を真空下に除去して所望の生成物0.448g（95％）を得た。 （iii）H-(R)Cgl-Pic-Pab×２HCl 95％エタノール５mlおよび水１ml中のH-Cgl-Pic-Pab(Z)98mg（0.18ミリモル） の溶液を５％Pd/Cの存在下４時間水素雰囲気下に撹拌した。混合物を濾過し、1M 塩酸0.3mlを添加した。エタノールを真空下に除去し、残存物を凍結乾燥して所 望の化合物70mg（81％）を得た。1 H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.00-1.56(m，7H)，1.56-1.94(m，9H)，2.32(bd，1H )，3.32-3.45(m，1H)，3.90(bd，1H)，4.35(d，1H)，4.50(s，2H)，5.10-5.20(m ，1H)，7.55(d，2H)，7.76(d，2H)13 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.2，170.5および1 73.4 実施例７ HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab×２HCl （ｉ）BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) エタノール2.5ml中のH-(R)Cgl-Pic-Pab(Z)（実施例６参照）350mg （0.66ミリモル）およびジベンジルマレエート233mgの混合物を４日間室温に維 持した。エタノールを真空下に除去し、残存物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘ プタン９：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、生成物0.108mgを 得た。 （iii）HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab×2HCl 95％エタノール5mlおよび水１ml中に溶解したBnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)C gl-Pic-Pab(Z)105mg（0.13ミリモル）を５％Pd/Cの存在下５時間水素添加した。 １Ｍ塩酸0.3mlを添加し、混合物を濾過し、溶媒を真空下に除去した。残存物を 水に溶解し、凍結乾燥して所望の物質54mg（73％）を得た。1 H-NMR(300MHz，CD3OD，２ジアステレオマーの混合物5/4）：δ1.10-1.60(m，7H )，1.60-2.04(m，9H)，2.23-2.42(m，1H)，2.93-3.15(m，2H)，3.30-3.42(m，1H ，一部MeODピークと重複)，3.71-3.95(m，1H)，3.98-4.10(m，1H)，4.40-4.60(m ，3H)，5.10-5.20(m，1H)，7.49-7.60(m，2H)，7.70-7.81(m，2H)13 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.1，168.95，169. 6および173.1 MS m/z 516（M+＋１） 実施例８ H-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Aze-Pab(Z) EDC 409mg（2.13ミリモル）を−18℃で、アセトニトリル20ml中のBoc-(R)Cha- Aze-OH（出発物質の調製を参照）0.72g（2.03ミリモル）、DMAP 1.04g（8.53ミ リモル）およびH-Pab(Z)（出発物質の調製を参照）604mg（2.13ミリモル）の撹 拌混合物に添加した。反応混合物を 一夜室温に戻し、その後、溶媒を真空下に除去した。残存物を酢酸エチル40mlに 溶解し、有機相を順次、水10ml、0.3M KHSO4 ３×10ml、Na2CO3−NaCl（水性） ２×10ml、最後に塩水10mlで洗浄した。乾燥（Na2SO4）し、溶媒を真空下に除去 することにより得られた残存物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール９：１ を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物645mg（51％）を得 た。 （ii）H-(R)Cha-Aze-Pab(Z) 酢酸エチル25ml中のBoc-(R)Cha-Aze-Pab(Z)640mg（1.03ミリモル）の溶液に塩 化水素をバブリングした。数分後TLC分析によれば反応が終了していた。真空を 用いて過剰な塩化水素を除去し、次に混合物を酢酸エチルで希釈して50mlとした 。Na2CO3（水性）２×15mlで洗浄し、水相を酢酸エチル15mlで抽出した。合せた 有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（Na2CO3）し、溶媒を真空下に除去してH-(R)Cha -Aze-Pab(Z)513mg（96％）を得た。 （iii）H-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl 95％エタノール５mlおよび水１mlに溶解したH-(R)Cha-Aze-Pab(Z)76mg（0.15 ミリモル）を４時間５％Pd/Cの存在下、大気圧下に水素添加した。触媒を濾去し 、1M塩酸0.4mlを添加し、溶媒を真空下に蒸発させて、得られた残存物を水２ml に溶解した。凍結乾燥により、生成物57mg（85％）を得た。1 H-NMR(500MHz，D2O，２回転異性体，３：１混合物)：δ1.02-1.20(m，2H)，1.2 2-1.92(m，11H)，2.40-2.50(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，4.25(bt，1H)，4.40(d q，1H)，4.53(dq，1H)，4.65(s，2H)，5.05-5.10(m，1H)，7.65(d，2H)，7.88(d ，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの化学シフト：δ0.57(m)，0.85 (m)，2.95(m)，4.06(dq)，4.17(dq)，4.63(s)，5.33(m)，7.70(d)，7.93(d)。13 C-NMR(125MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.2，170.4および 172.8。 実施例９ HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) ベンジルブロモアセテート0.119g（0.52ミリモル）を、アセトニトリル5.2ml 中のH-(R)Cha-Aze-Pab(Z)（実施例８参照）0.27g（0.52ミリモル）およびK2CO3 0.158g（1.14ミリモル）の混合物に添加し、１時間オイルバス中60℃に加熱した 。溶媒を除去し、酢酸エチルと水を添加した。相を分離させ、有機相を塩水で洗 浄し、乾燥（Na2SO4）した。真空下に蒸発させ、得られた残存物を0.344gを、溶 離剤として酢酸エチル、次いで、酢酸エチル：テトラヒドロフラン：NH3飽和メ タノール（60：５：２）を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望の 生成物0.163gを得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.7-1.0(m，2H)，1.05-2.05(m，11H)，2.35-2.55(m ，1H)，2.55-2.75(m，1H)，3.15-3.32(m，3H)，3.95-4.05(t，2H)，4.4および4. 5(ABX-系，2H)，4.8-4.95(m，1H)，5.05(s，2H)，5.2(s，2H)，7.2-7.5(m，12H) ，7.7-7.85(d，2H)，8.3-8.45(t，1H)。13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.5，167.8，170 .7，171.9および175.9。 （ii）HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl エタノール（99.5％）5.5mlおよび1N塩酸0.7ml中に溶解したBnOOC -CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z)0.163g（0.243ミリモル）を４時間５％Pd/C 0.17gの存 在下、水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、水に溶解し、凍結乾燥す ることにより、標題化合物107mg（85％）を得た。1 H-NMR(500MHz，CD3OD，２回転異性体の混合物)：大量の回転異性体：δ0.95-1. 95(m，13H)，2.3-2.4(m，1H)，2.6-2.75(m，1H)，3.5-3.75(m，2H)，4.05-4.15( m，1H)，4.15-4.23(m，1H)，4.36-4.43(m，1H)，4.43-4.5(m，1H)，4.58-4.65(m ，1H)，4.83-4.88(m，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.73-7.82(m，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ2.2-2.3(m)，3.95-4.05(m)，5.1-5. 17(m)，7.6-7.67(m)13 C-NMR(75MHz，CD3OD)：アミジンおよびカルボニル炭素；δ168.2，169.8，168 .9および172.3 実施例10 HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z) 95％エタノール1.5ml中のH-(R)Cha-Aze-Pab(Z)（実施例８参照）230mg（0.443 ミリモル）およびジベンジルマレエート144mg（0.487ミリモル）の混合物を、５ 日間周囲温度で撹拌した。真空下にエタノールを除去し、残存物を、溶離剤とし て酢酸エチル／メタノール95/5を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、 生成物54mg（15％）を得た。 （ii）HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab 95％エタノール５mlおよび水１mlに溶解したBnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Ch a-Aze-Pab(Z)49mg（0.06ミリモル）を4.5時間５％Pd/C の存在下に水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させて得られた残 存物を水２mlおよび1M塩酸0.2mlに溶解した。凍結乾燥により生成物32mg（93％ ）を得た。 D2O中の標題化合物の1H-NMRスペクトルによれば、２つのジアステレオマーに 由来する強度に重複したシグナル２セットが認められた。積分値が約15％となる 少量の方の回転異性体の更に別の分離した共鳴信号もスペクトルに現れていた。1 H-NMR(300MHz，D2O)：δ1.03-2.00(m，13H)，2.32-2.53(m，1H)，2.72-2.96(m ，1H)，3.06-3.28(m，2H)，4.10-4.55(m，4H)，4.62(bs，2H)，5.00-5.10(m，1H )，7.55-7.68(m，2H)，7.80-7.94(m，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.65(m)，0.80(m)，4.00(m)，5.24( m)，5.35(m)13 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.2，169.0，171.0 ，172.3および174.1。 実施例11 HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-Cha-Aze-Pab/a×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a 95％エタノール10ml中のH-(R)Cha-Aze-Pab(Z)（実施例８参照）2.0g（3.8491 ミリモル）およびジベンジルマレエート1.37gの混合物を、４日間周囲温度で撹 拌した。エタノールを真空下に除去した後、残存物を、溶離剤として酢酸エチル ／メタノール98/2を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、BnOOC-CH2-(R ,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)1.024g（32％）を得た。２つのジアステレオマ ーを溶離剤としてCH3CN／0.1M NH4OAc 65/35を用いたRPLCにより分離し た。このジアステレオマーはカラムから最初に溶出した。アセトニトリルを真空 下に除去した後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水で１回洗浄し、 乾燥（Na2SO4）し、濾過して蒸発させ、純粋な立体異性体として標題化合物0.35 2gを得た。 （ii）HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a×2HCl 95％エタノール15mlおよび水３ml中に溶解したBnOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOBn )-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a（上記（ｉ）のジアステレオマー）350mg（0.43ミリモル ）を4.5時間５％Pd/Cの存在下で水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に 蒸発させ、得られた残存物を水５mlおよび1M塩酸1.0mlに溶解した。凍結乾燥し て純粋な立体異性体として生成物214mg（87％）を得た。1 H-NMR(300MHz，MeOD，２回転異性体の混合物）：δ0.85-1.93(m，13H)，2.25-2 .38(m，1H)，2.60-2.75(m，1H)，2.88(dd，2H)，3.92(t，1H)，4.15-4.25(m，2H )，4.30-4.43(m，1H)，4.56(AB-系，2H)，4.76-4.86(m，1H，溶媒シグナルで部 分的に不明瞭化)，7.59(d，2H)，7.78(d，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.70，2.95，3.82，4.00，5.08およ び7.8313 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ166.9，168.8，171.7 ，172.3および173.8 実施例12 HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/b BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)について上記実施例11で記載し たものと同様の方法を用いて標題化合物を得た。この ジアステレオマーは最初のものの後にカラムから溶出した。収量0.537g。 （ii）HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b×2HCl 95％エタノール15mlおよび水３ml中に溶解したBnOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOBn )-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/b 530m9（0.65ミリモル）を５時間５％Pd/Cの存在下水素 添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させて、得られた残存物を水６ml および1M塩酸1.0mlに溶解した。凍結乾燥により生成物290mg（78％）を得た。1 H-NMR(300MHz，MeOD，２回転異性体の混合物）：δ0.86-1.90(m，13H)，2.30-2 .42(m，1H)，2.60-2.75(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.65-3 .71(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.14-4.24(m，1H)，4.36-4.62(m，3H)，4.78-4 .86(m，1H，溶媒シグナルで部分的に不明瞭化)，7.57(d，2H)，7.75(d，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.78，2.92，3.82，5.36および7.8013 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ166.8，169.0，172.0 ，172.4および175.2 実施例13 HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) 95％エタノール1.5ml中のH-(R)Cha-Aze-Pab(Z)（実施例８参照）182mg（0.35 ミリモル）およびベンジルアクリレート62.5mg（0.385ミリモル）の混合物を４ 日間室温で撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物を溶離剤として酢酸エチル ／メタノール９：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物 200mg（84％）を得 た。 （ii）HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl 95％エタノール10mlおよび水２ml中に溶解したBnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab (Z)195mg（0.29ミリモル）を４時間５％Pd/Cの存在下水素添加した。触媒を濾去 し、溶媒を真空下に蒸発させて、得られた残存物を水２mlおよび1M塩酸0.4mlに 溶解した。凍結乾燥により生成物130mg（86％）を得た。1 H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.98-1.27(m，2H)，1.30-1.90(m，11H)，2.27-2.35( m，1H)，2.65-2.74(m，1H)，2.77(t，2H)，3.32(t，2H)，4.10(t，1H)，4.17-4. 25(m，1H)，4.40-4.49(m，1H)，4.55(AB，2H)，4.83-4.90(m，1H)，7.58(d，2H) ，7.77(d，2H)13 C-NMR(125MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.0，168.9，168. 9，172.4および174.6 実施例14 HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) アセトニトリル６ml中のH-(R)Cha-Aze-Pab(Z)（実施例８参照）0.212g（0.408 ミリモル）、K2CO3 0.124g（0.89ミリモル）およびBnOOC-CH2-NH-CO-CH2-Br（出 発物質の調製を参照）0.128g（0.449ミリモル）の混合物を２時間50℃で撹拌し た。溶媒を蒸発させた後、残存物を水および酢酸エチルに溶解した。水層を酢酸 エチルで２回抽出し、合せた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸発させた。 生成物を酢酸エチル／テトラヒドロフラン（85/5、4/1、7/3）の段階的勾配を用 いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.190g（64％）を 得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75-2.1(m，13H)，2.43(m，1H)，2.56(d，1H)，2.7 9(m，1H)，3.0-3.15(m，2H；うち)，3.05(d，1H)，3.89-4.18(m，5H)，4.8-4.98 (m，2H)，5.15(s，2H)，5.18(s，2H)，7.2-7.47(m，12H)，7.72(t，NH)，7.86(d ，2H)，8.14(bs，NH)，8.31(dd，NH)，9.42(bs，NH)13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.5，168.7，169 .22，169.83，171.7，175.5。 （ii）HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z)0.19g（0.26ミリモル）を５％Pd/C 0 .075g、1N HCl溶液1.5ml、水３mlおよびエタノール17mlと混合し、混合物を１時 間大気圧で水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、水から凍結乾燥させて 、標題化合物144mg（97％）を得た。1 H-NMR(D2O，300MHz，２回転異性体４：１)：δ0.88-1.88(m，13H)，2.25-2.42( m，1H)，2.63-2.89(m，1H)，3.94(s，2H)，3.99（明らかな二重線，2H)，4.16(t ，1H)，4.28(q，1H)，4.41(q，1H)，4.56(s，2H)，4.98(dd，1H)，7.53(d，2H) ，7.77(d，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.50(bq)，0.77(bq)，5.21(dd)，7. 56(d)および7.81(d)13 C-NMR(D2O 75MHz)：カルボニルおよびアミジン炭素の位置：δ166.8，166.9， 168.6，172.3および173.4 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ166.6，169.6および172.0 実施例15 H-(R)Cha-Pro-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pro-Pab(Z) DMF５ml中のトリエチルアミン0.155ml（1.1ミリモル）およびBoc-(R)Cha-Pro- OH 405mg（1.1ミリモル）（出発物質の調製を参照）の撹拌混合物に、室温でピ バロイルクロリド0.135ml（1.1ミリモル）を添加した。３時間後、DMF５ml中のH -Pab(Z)（出発物質の調製を参照）340mg（1.1ミリモル）を添加し、一夜撹拌を 継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル／トルエン１：１で抽出した。 有機相を乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空下に除去して得られた残存物を、溶離剤 として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。収量は309m g（49％）であった。 （ii）H-(R)Cha-Pro-Pab(Z) 室温で酢酸エチル20ml中のBoc-(R)Cha-Pro-Pab(Z)1.246g（２ミリモル）の溶 液に、飽和するまで塩化水素をバブリングした。30分後、炭酸ナトリウム溶液（ 10％）を添加し、分離した有機相を乾燥（K2CO3）した。乾燥剤を塩化メチレン で洗浄し、合せた有機相から溶媒を蒸発させて標題化合物1.11g（100％）を得た 。 （iii）H-(R)Cha-Pro-Pab×2HCl エタノール15mlに溶解したH-(R)Cha-Pro-Pab(Z)100mg（0.19ミリモル）を1.5 時間10％Pd/C 38mgの存在下水素添加した。反応混合物を蒸留水で希釈し、触媒 を濾去し、エタノールを真空下に除去し、凍結乾燥して、無色の粉末として標題 化合物を得た。ペプチドは最終的に、塩酸中に溶解し、凍結乾燥することにより 二塩酸塩に変換し、標題化合物90mg（100％）を得た。1 H-NMR(300MHz，D2O)：δ1.0-2.0(m，13H)，2.0-2.3(m，3H)，2.3-2.5(m，1H)， 3.6-3.7(m，1H)，3.8-3.9(m，1H)，4.3-4.5(t，1H)， 4.5-4.6(m，3H)，7.4-7.6(m，3H)，7.6-7.9(m，2H)13 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.2，170.0，174.9 実施例16 HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) アセトニトリル２ml中のH-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例１５参照）268mg（0.5 ミリモル）、ベンジルブロモアセテート90μl（0.55ミリモル）およびK2CO3 181 mg（1.3ミリモル）の混合物を2.5時間40℃で音波処理した。混合物をハイフロで 濾過し、溶媒を真空下に除去して、得られた残存物を、溶離剤として酢酸エチル を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物194mg（57％）を得 た。 HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab×2HCl エタノール10mlに溶解したBnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)194mg（0.28ミリモル ）を３時間チャコール上の10％Pd 77mgの存在下水素添加した。反応混合物を水 で希釈し、触媒を濾去した。真空下にエタノールを蒸発させ、凍結乾燥すること により、白色の残存物を得た。塩酸を添加し、得られた溶液を最終的に凍結乾燥 して、所望の生成物115（68％）を得た。1 H-NMR(300MHz，D2O)：δ1.0-1.2(m，2H)，1.2-1.5(m，3H)，1.5-2.0(m，8H)，2 .0-2.3(m，3H)，2.3-2.5(m，1H)，3.6-3.8(m，1H)，3.8-4.0(m，3H)，4.4-4.7(m ，4H)，7.5-7.7(d，2H)，7.7-7.9(d，2H)13 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.1，168.1，168.2 ，169.3，174.6 実施例17 HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab （ｉ）Boc-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) DMF３ml中のBoc-(Me)(R)Cha-Pro-OSu（出発物質の調製を参照）0.8g（1.67ミ リモル）の溶液に、DMF３ml中のH-Pab(Z)（出発物質の調製参照）0.562g（1.85 ミリモル）の溶液を添加し、得られた溶液のpHをＮ−メチルモルホリンで８〜９ に合わせ、その後、溶液を２日間室温で撹拌した。溶液を水に注ぎこみ、得られ た混合物を酢酸エチル３×25mlで抽出した。有機溶液を1M KHSO4溶液、10％NaHC O3溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を蒸発させて黄色味 を帯びた白色の粉末として標題化合物0.65g（60％）を得た。 （ii）Me-(R)Cha-Pro-Pab(Z) EtOH 50ml中のBoc-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z)0.60g（0.92ミリモル）の溶液を０ ℃でHClで飽和させ、溶液を一夜冷蔵庫内に保存した。得られた溶液を蒸発乾固 させ、残存物をNa2CO3溶液に溶解し、酢酸エチル３×25mlで抽出した。抽出液を 塩水で洗浄し、蒸発させて、綿毛状の粉末として化合物0.4g（79％）を得た。1 H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.8-1.0(m，2H)，1.1-1.4(m，5H)，1.4-1.55(m，1H) ，1.6-1.9(m，10H)，1.9-2.05(m，2H)，2.05-2.2(m，2H)，2.19(s，3H)，2.4-2. 5(m，1H)，3.28(dd，1H)，3.41(q，1H)，3.62(m，1H)，4.42(m，2H)，4.61(d，1 H)，5.2(s，2H)，7.2-7.45(m，7H)，7.72(t，1H)，7.79(d，2H) （iii）BnOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) CH3CN 15ml中のMe-(R)Cha-Pro-Pab(Z)0.40g（0.73ミリモル）、BnOOC-CH2Br 0 .17gおよびK2CO3（乳鉢で粉砕）0.20g（２当量）の 混合物を一夜室温で撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、酢酸エチルで添加し 、混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させた。粗生成物（ 0.69g）をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2／MeOH 10/1）に付し、明黄色 の極めて粘稠な油状物0.39g（77％）を得た。 HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab EtOH 30ml中のBnooC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z)0.39g（0.56ミリモル）の溶 液に、Pd/C(10％)0.１gを添加し、大気圧で水素化した。溶液を濾過し、蒸発さ せ、その後、残存したシロップ状の物質を凍結乾燥し、白色の結晶性粉末として 化合物0.25g（95％）を得た。1 H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.85-1.1(m，2H)，1.1-1.4(m，6H)，1.5-1.85(m，9H )，1.9-2.05(m，3H)，2.05-2.15(m，1H)，2.15-2.3(m，1H)，2.57(s，3H)，3.32 (d，1H)，3.55-3.75(m，2H)，3.95-4.1(m，2H)，4.35-4.5(m，3H)，7.55(d，2H) ，7.72(d，2H)13 C-NMR(75MHz，CD3OD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ168.4，171.5，174 .7，175.1 実施例18 HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) エタノール1.5ml中のH-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例１５参照）149mg（0.28ミ リモル）およびベンジルアクリレート66mg（0.4ミリモル）の混合物を36時間室 温に維持した。溶媒を真空下に除去し、残存物を、溶離剤として酢酸エチルを用 いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望の生成物124mg（64％）を得た 。 （ii）HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab×2HCl エタノール10ml中に溶解したBnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)124mg（0.18ミ リモル）を10％Pd/C 55mgの存在下１時間水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を 真空下に除去した。残存物を塩酸に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、標題 化合物87mg（79％）を得た。1 H-NMR(300MHz，D2O)：δ1.0-2.0(m，13H)，2.0-2.2(m，3H)，2.2-2.4(m，1H)， 2.7-2.8(t，2H)，3.2-3.3(m，1H)，3.3-3.4(m，1H)，3.5-3.7(m，1H)，3.7-3.9( m，1H)，4.3-4.6(m，4H)，7.4-7.6(m，2H)，7.6-7.8(m，2H)13 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.0，168.3および1 74.6（２つの炭素が重複）。 実施例19 HOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) EtOH（99％）５ml中のMe-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例17参照）274mg（0.5ミリ モル）の溶液にベンジルアクリレート97.3mg（0.6ミリモル）を添加し、反応混 合物を室温で撹拌した。72時間後、更にベンジルアクリレート16.2mg（0.1ミリ モル）を添加し、撹拌を24時間継続した。溶媒を蒸発させ、残存物を、フラッシ ュクロマトグラフィー（CH2Cl2／MeOH（NH3飽和）95/5）に付し、標題化合物198 mg（56％）を得た。1 H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.8-2.0(数個のm，16H)，2.14(s，3H)，2.24-2.33(m ，2H)，2.38-2.46(m，1H)，2.67(t，2H)，3.32-3.40(m，2H)，3.71(m，1H)，4.3 6-4.44(m，2H)，4.58(m，1H)，5.03(明らかなs，2H)，5.20(s，2H)，7.25-7.37( m，10H)，7.43(d，2H)，7.64(t，1H(NH))，7.81(d，2H) 13 C-NMR(125MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.7，167.9，17 1.7，172.3および172.6。 （ii）HOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab×2HCl EtOH 10mlおよび1M HCl１ml中のBnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z)198mg （0.27ミリモル）の溶液に、５％Pd/C（50重量％の水を含む）60mgを添加し、混 合物を４時間大気圧で水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させた。残存す る油状物を水に溶解し、凍結乾燥して、定量的な収率で標題化合物を得た。1 H-NMR(500MHz，D2O)：δ1.08-1.2(m，2H)，1.2-1.42(m，4H)，1.68-1.91(m，5H )，1.93-2.08(m，2H)，2.09-2.26(m，3H)，2.49(m，1H)，2.95(m，2H)，3.03(s ，3H)，3.60(明らかなbs，2H)，3.82(m，1H)，3.98(m，1H)，4.53(m，1H)，4.61 (bs，2H)，4.64(m，1H)，7.63(d，2H)，7.97(d，2H)13 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.2，167.8および1 74.5。恐らく２ピークが重複 実施例20 HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) EtOH 20ml中のH-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例15参照）0.50g（0.94ミリモル） およびジベンジルマレエート0.28g（0.94ミリモル）の混合物を５日間室温に維 持した。溶媒を蒸発させ、溶離剤としてCH2Cl2／MeOHを用いたフラッシュクロマ トグラフィーにより、ジアステレオマー混合物0.15（19％）を得た。1 H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.7-2.1(m，17H)，2.3-2.4(m，1H)，2.5-2.8(m，2H) ，3.2-3.7(m，4H)，4.46(d，1H)，4.65(bd，1H)， 4.81(d，1H)，4.9-5.1(m，3H)，5.20(s，2H)，7.1-7.4(m，15H)，7.4-7.5(m，2H )，7.6-7.8(m，3H) （ii）HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a×2HCl BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z)0.15g（0.18ミリモル）の混合 物をエタノール５mlに溶解し、１時間大気圧で５％Pd/C上水素添加し、HOOC-CH2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pabを得た。２つのジアステレオマーを、溶離剤と してCH3CN/0.1M NH4OAc 15/85を用いたRPLCにより分離し、次いで、HClから凍結 乾燥した。このジアステレオマーはカラムから最初に溶出した。収量：19mg（18 ％）。1 H-NMR(500MHz，D2O，２回転異性体の混合物)大量回転異性体：δ1.0-2.0(m，15 H)，2.15(m，2H)，2.44(m，1H)，3.00((bd，1H)，3.05(bd，1H)，3.69(m，1H)， 3.84(m，1H)，3.97(bs，1H)，4.5-4.7(m，3H)，7.62(d，2H)，7.87(d，2H)13 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.2，168.3，173.8 ，174.6および178.2。 実施例21 HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b×2HCl HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pabについて実施例20で記載した方法と 同様にして標題化合物を得た。このジアステレオマーは最初のジアステレオマー の後にカラムから溶出した。収量19mg（18％）。1 H-NMR(500MHz，D2O，２回転異性体の混合物)大量の回転異性体：δ1.0-2.0(m， 14H)，2.15-2.25(m，3H)，2.44(m，1H)，3.11((bd，1H)，3.19(bd，1H)，3.71(m ，1H)，3.92(m，1H)，4.03(bs，1H)， 4.5-4.7(m，3H)，7.58(d，2H)，7.84(d，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ7.66(d)および7.91(d)13 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.3，168.5および1 74.7。恐らく２炭素が重複。 実施例22 HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) H-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例15参照）0.246g（0.460ミリモル）、K2CO3 0.14 0g（1.01ミリモル）およびBnOOC-CH2-NH-CO-CH2-Br（出発物質の調製参照）0.14 5g（0.506ミリモル）の混合物をアセトニトリル６ml中で混合した。混合物を２ 時間30分で50℃で撹拌し、溶媒を蒸発させ、残存物を水と酢酸エチルとの間に分 配した。層を分離させ、水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾 燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸発させて油状物0.350gを得た。粗生成物をCH2Cl2／ MeOH 97/3、95/5、92.5/7.5の段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製し、標題化合物0.227g（67％）を得た。13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ25.0，26.0，26.2，26.4，26.7，32.4，34.2，34.4 ，40.8，40.9，42.9，46.7，50.5，58.4，60.2，67.0，67.2，127.5，127.8，12 8.2，128.3，128.4，128.5，128.6，128.6，134.1，135.2，137.0，142.6，164. 7，168.9，169.3，170.4，172.2，175.0 （ii）HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab×2HCl BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)0.089g（0.12ミリモル） を５％Pd/C 30mgと混合し、酢酸10mlに溶解した。混合物を１時間30分大気圧で 水素添加した。触媒をハイフロで濾去し、１Ｎ塩酸１mlを用いて凍結乾燥し、所 望の生成物0.058g（82％）を得た。1 H-NMR(300MHz，D2O)：δ0.9-2.2(m，16H)，2.25-2.47(m，1H)，3.55-3.7(m，1H )，3.7-4.1(m，5H)，4.42(t，1H)，4.48-4.6(m，3H)，7.51(d，2H)，7.77(d，2H )13 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ166.8，167.1，168.2 ，173.6および174.6 実施例23 EtOOC-CH2-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab×HOAc （ｉ）EtOOC-CH＝CH-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) H-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例15参照）（275mg、0.51ミリモル）を20時間20℃ でCH3CN（10ml）中K2CO3（141mg、1.02ミリモル）およびBrCH2CH＝CHCOOEt（108 mg、0.56ミリモル）で処理した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOAc（５ml）／H2O （２ml）に溶解した。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮して得られた油 状物397mgを溶離剤としてEtOAc／ヘプタン1/4を用いたフラッシュクロマトグラ フィーにより精製し、標題化合物252mg（77％）を得た。1 H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.8-1.05(m，2H)，1.1-1.45(m，3H)，1.3(t，3H)，1 .5-1.9(m，8H)，1.95-2.05(m，1H)，2.1-2.15(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，3.0 および3.15(２個のd，2H)，3.35-3.45(m，2H)，3.55-3.65(m，1H)，4.15(q，2H) ，4.3(d，1H)，4.6-4.7(m，2H)，5.2(s，2H)，5.85(d，1H)，6.75(dt，1H)，5.3 -5.4(m，4H)，7.45(d，2H)，7.85(d，2H)13 C-NMR(75.0MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ16 5.7，171.2および175.7（恐らく２ピークが重複） （ii）EtOOC-CH2-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab×HOAc EtOOCCH＝CHCH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（250mg、0.38ミリモル）をエタノールに 溶解し、約２時間、５％Pd/Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空 下に蒸発させ、溶離剤としてCH3CN/0.1MNH4OAcを用いたRPLCにより精製し、所望 の生成物70mg（36％）を得た。1 H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.9-1.05(m，2H)，1.15-1.55(m，5H)，1.25(t，3H) ，1.6-1.85(m，7H)，1.95-2.6(m，8H)，3.55-3.65(m，2H)，3.8(m，1H)，4.1(q ，2H)，4.45(mおよびd，2H)，4.55(d，1H)，7.55および7.75(２個のd，4Ha)13 C-NMR(75.0MHz，CD3OD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ168.3，173.2，1 74.6および174.9 実施例24 Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab×HCl （ｉ）Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) ４−クロロスルホニル安息香酸64mg（0.32ミリモル）を塩化メチレン４ml中の H-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例15参照）およびトリエチルアミン59mg（0.58ミリ モル）の溶液に氷浴温度で添加した。混合物をゆっくり室温に戻し、24時間後、 水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。真空下に溶媒を除去し、酢酸エチル／メタノ ール９：１、次いで塩化メチレン／メタノール３：１を溶離剤とするフラッシュ クロマトグラフィーにより残存物を精製し、標題化合物82mg（39％）を得た。 （ii）Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab×HCl Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)80mg（0.11ミリモル）をEtOH中５％Pd/C上 で水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、溶離剤としてCH3 CN／0.1M NH4OAc 1/4を用いたRPLCにより精製し、最終的には、HClから凍結乾 燥して塩酸塩に変換し、生成物21mg（29％）を得た。1 H-NMR(300MHz，CD3OD，２回転異性体の混合物)：δ0.45-1.82(m，13H)，1.90-2 .30(m，4H)，2.95-4.16(数個m，合計3H)，4.35-4.68(m，3H)，7.54(d，2H)，7.7 4(d，1H)，7.80(d，1H)，7.90-8.00(m，2H)，8.05-8.22(m，2H)13 C-NMR(75MHz，CD3OD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ168.4，173.4，173 .9および174.2 MS m/z 584（M+＋１） 実施例25 H-(R)Cha-Pic-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z) EDC 3.57g（18.6ミリモル）を、DMF 200ml中の、Boc-(R)Cha-Pic-OH（出発物 質の調製参照）7.11g（18.6ミリモル）、DMAP 9.07g（74.2ミリモル）およびH-P ab(Z)（出発物質の調製参照）5.26g（18.6ミリモル）の混合物に−15℃で添加し た。温度を一夜20℃に戻した。溶媒を真空下に除去し、トルエンおよび水を添加 した。有機相を水、1M KHSO4、10％Na2CO3および塩水で洗浄した。乾燥（MgSO4 ）し、溶媒を真空下に除去して、得られた残存物13.63gを、溶離剤として酢酸エ チル／トルエン２：１を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに 付し、標題化合物9.5g（79％）を得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.7-1.0(m，2H)，1.0-2.2(m，25H)， 2.3-2.5(m，1H)，2.9-3.1(m，1H)，3.8(d，1H)，4.3(dd，1H)，4.4-4.6(m，2H) ，5.1(s，2H)，5.1-5.3(m，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.35(d，2H)，7.4-7.5(m，1H )，7.75(d，2H)13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ156.8，164.6，168 .2，170.0および173.4 （ii）H-(R)Cha-Pic-Pab(Z) 室温で酢酸エチル100ml中のBoc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)9.5g（14.7ミリモル）の溶 液に飽和するまで塩化水素をバブリングした。10分後、Na2CO3溶液（10％）を添 加し、分離した有機相を乾燥（K2CO3）し、溶媒を真空下に除去して定量的収率 で標題化合物を得た。1 H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.85-1.05(m，2H)，1.15-1.90(m，16H)，2.25-2.35( m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，3.80-3.90(d，1H)，3.90-4.0(m，1H)，4.4-4.5(２ 個のd，2H)，4.7(br s，5H)，5.15(s，2H)，5.20(m，1H)，7.25-7.45(m，7H)，7 .85(d，2H) （iii）H-(R)Cha-Pic-Pab×2HCl エタノール５mlおよび１Ｍ塩酸0.45mlの混合物中に溶解したH-(R)Cha-Pic-Pab (Z)55mg（0.１ミリモル）を1.5時間10％Pd/C 33mgの存在下水素添加した。触媒 を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、得られた残存物を、溶離剤として0.1M NH4 OAc／CH3CNを用いたRPLCに付した。精製ペプチドは、塩酸に溶解し、次いで凍結 乾燥することにより、最終的に二塩酸塩に変換した。標題化合物17mg（35％）を 得た。1 H-NMR(300MHz，D2O，２回転異性体，３：１混合物)：δ1.0-2.0(m，18H)，2.33 (d，1H)，3.4-3.5(m，1H)，3.8-3.9(m，1H)，4.4-4.8(m，3H)，5.15-5.25(m，1H )，7.5-7.7(m，2H)，7.8-8.0(m，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.5-0.7(m)および3.0- 3.1(m)13 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.3，171.6および1 73.6 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ170.6および172.4 実施例26 HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) アセトニトリル４ml中のH-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参照）742mg（1.35ミ リモル）、ベンジルブロモアセテート230ml（1.45ミリモル）およびK2CO3 558mg （４ミリモル）の混合物を40分間40℃で超音波処理した。溶媒を除去し残存物を フラッシュクロマトグラフィーに付し、所望の生成物720mg（77％）を得た。1 H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.8-1.0(m，2H)，1.1-1.9(m，16H)，2.1-2.4(br s， １または2H)，2.4(d，1H)，3.0(m，1H)，3.25(d，1H)，3.45(d，1H)，3.55-3.65 (m，1H)，3.7(m，1H)，4.35(dd，1H)，4.55(dd，1H)，4.80(2個のd，2H)，5.2(s ，2H)，5.3(m，1H)，7.2-7.4(m，12H)，7.8(d，2H)13 C-NMR(125MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.5，167.9，17 0.5，173.4および175.5 （ii）HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab×2HCl エタノール25mlに溶解したBnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)509mg（0.73ミリモル ）を４時間10％Pd/C 259mgの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下 に蒸発させ、得られた残存物を蒸留水に溶解した。塩酸を添加し、溶液を最終的 に凍結乾燥して標題化合物281mg（79％）を得た。1 H-NMR(500MHz，D2O，回転異性体の混合物４：１)：大量回転異性体：δ1.0-2.0 (m，18H)，2.25-2.40(m，1H)，3.4-3.5(m，1H)，3.8-3.95(m，3H)，4.55-4.65(2 個のd，2H)，5.15(m，1H)，7.55-7.75(m，2H)，7.8-8.0(m，2H)13 C-NMR(125MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.3，169.9，170. 3および173.5 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ166.9，169.2および172.0 実施例27 HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z) エタノール１ml中のH-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参照）592mg（1.1ミリモ ル）およびジベンジルマレエート332mg（1.1ミリモル）の混合物を１週間室温に 維持した。溶媒を真空下に除去し、残存物を、溶離剤としてメタノール／塩化メ チレンを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマー混合物 275mg（30％）を得た。 （ii）HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a×2HCl 95％エタノール20ml中に溶解したBnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab( Z)275mgを10％Pd/C 75mgの存在下18時間水素添加した。混合物をハイフロで濾過 し、溶媒を真空下に除去した。水を添加して凍結乾燥し、HOOC-CH2-(R,S)CH(COO H)-(R)Cha-Pic-Pab 166mgを得た。２つのジアステレオマーを溶離剤としてCH3CN ／0.1M NH4OAc 1/4を用いたRPLCにより分離し、HClから凍結乾燥させた。このジ アステレオマーは最初にカラムから溶出した。収量19mg。1 H-NMR(300MHz，D2O，回転異性体の混合物)：δ1.0-2.0(m，18H)，2.25-2.4(m， 1H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4(t，1H)，3.8(d，1H)，4.05(t，1H)，4.5-4.7(m，3H) ，5.2(s，1H)，7.55(d，2H)，7.9(d，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ4.0(t)および7.7(d)。 実施例28 HOOC-CH2-(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b×2HCl HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pabについて実施例27に記載した方法と 同様にして標題化合物を得た。このジアステレオマーは最初のものの後にカラム から溶出した。1 H-NMR(500MHz，D2O，回転異性体の混合物)：δ1.0-2.0(m，18H)，2.25-2.4(m， 1H)，3.0-3.2(m，2H)，3.5(t，1H)，3.85(d，1H)，4.15(s，1H)，4.15(s，3H)， 4.5-4.7(m，3H)，5.15(s，1H)，7.55(d，2H)，7.8(d，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ4.35(s)，7.65(d)および7.9(d) 実施例29 HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) エタノール５ml中のH-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参照）851mg（1.55ミリモ ル）およびベンジルアクリレート269mg（1.71ミリモル）の混合物を40時間室温 に維持した。溶媒を真空下に除去し、残存物を溶離剤として塩化メチレン／メタ ノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、生成物812mg（74％）を 得た。1 H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.8-1.0(m，2H)，1.1-1.9(m，16H)， 2.3-2.5(m，3H)，2.6-2.8(m，2H)，3.0(m，1H)，3.5(m，1H)，3.6-3.7(m，1H)， 4.3(dd，1H)，4.6(dd，16H)，4.95-5.05(２個のd，2H)，5.2(s，2H)，5.3(m，1H )，6.5-6.9(br s，1H)，7.0-7.1(m，1H)，7.2-7.5(m，12H)，7.75-7.85(d，2H) ，9.3-9.7(br s，1H) （ii）HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab×2HCl エタノール25mlに溶解したBnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)780mg（1.1ミリ モル）を15％Pd/C 306mgの存在下４時間水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真 空下に除去した。残存物を塩酸に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して標題化合 物481mg（78％）を得た。1 H-NMR(500MHz，D2O)：δ0.95-1.1(m，2H)，1.15-1.9(m，16H)，2.2-2.3(m，1H) ，2.7-2.8(t，2H)，3.2-3.3(m，3H)，3.4-3.5(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，4.4- 4.6(m，3H)，5.15(m，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.8-7.9(m，2H)，8.6-8.7(m，1H)13 C-NMR(125MHz，CD3OD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ170.6，175.9，17 9.5および183.5 実施例30 HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab×HOAc （ｉ）EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) エチルオキサリルクロリド0.12gを室温でCH3CN 10ml中のH-(R)Cha-Pic-Pab(Z) （実施例25参照）およびK2CO3 0.21g（1.5ミリモル）の混合物中に添加した。２ 時間後、更にエチルオキサリルクロリド0.07g（0.5ミリモル）を添加した。混合 物を一夜室温で撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物をCH2Cl2に溶解し、水 で洗浄した。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル １：２次いでCH2Cl2：メタノール）により生成物0.21g（42％）を得 た。 （ii）HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z)0.21g（0.32ミリモル）をTHF３mlに溶解し、水３ mlに溶解したLiOH 0.17g（4.2ミリモル）を添加した。混合物を一夜室温で撹拌 し、酢酸エチル／水に注ぎこんだ。相を分離させ、有機相をKHCO3溶液で抽出し た。水相を0.5M HCl(pH１)で酸性化し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、蒸 発させて生成物80mgを得た。 （iii）HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab×HOAc HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z)をEtOH中５％Pd/C上で水素添加した。触媒を濾去 し、溶媒を蒸発させた。残存物をRPLCによる精製に付し、標題化合物を得た。1 H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.8-1.0(m，2H)，1.1-1.75(m，15H)，1.86-1.94(m ，1H)，2.13-2.2(m，1H)，3.75-3.81(m，1H)，4.32，4.44(AB，2H)，4.71-4.77( m，1H)，4.98-5.02(m，1H)，7.41(d，2H)，7.75(d，2H)，8.1-8.15(m，1H)，8.2 2-8.27(m，1H)，9.32（ブロードs），9.90（ブロードs）。 プロトンの一つのシグナル（3.25）は溶媒シグナルにより、一部不明瞭化して いた。 MS m/z 486（M+＋１） 実施例31 HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab （ｉ）MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) H-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参照）0.39g（0.72ミリモル）およびモノメチ ルマロネート0.9g（0.8ミリモル）をCH2Cl2 40mlに溶解 し、DCC 0.16g（0.8ミリモル）を添加した。溶液を室温で一夜撹拌した。沈殿し たDCUを濾去し、濾液を0.3M KHSO4およびKHCO3溶液で洗浄し、乾燥（NaSO4）し た。溶媒を蒸発させ、トルエン／酢酸エチル（1/3）を溶離剤とするフラッシュ クロマトグラフィーにより所望の生成物0.27g（58％）を得た。 （ii）MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z)90mg（0.14ミリモル）をエタノール10mlに溶 解し、５時間５％Pd/Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて 、標題化合物50mg（70％）を得た。1 H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.85-1.1(m，2H)，1.1-1.9(m，16H)，2.35-2.45(m， 1H)，3.2-3.4(m，3H)，3.7(s，3H)，3.95-4.05(m，1H)，4.4-4.55(m，3H)，5.15 -5.25(m，1H)，7.4-7.55(m，2H)，7.7-7.85(m，2H)13 C NMR(75MHz，CD3OD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ168.2，168.7，170 .0，172.4および174.6。 MS m/z 514（M+＋１） （iii）HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab メタノール５ml中のMeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab 0.14g（0.27ミリモル）の 溶液に室温で0.5M NaOH２mlを添加した。５時間撹拌後、水を添加し、メタノー ルを真空下で除去した。水相を凍結乾燥した。溶解性の物質を無水エタノールで 不溶性の無機塩から抽出した。エタノールの蒸発後に残存する固体を水に懸濁し 、標題化合物70mg（52％）を濾過した単離した。1 H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.8-1.0(m，2H)，1.0-1.9(m，16H)，2.15-2.30(m ，1H)，2.58，2.86(AB，2H)，3.8-3.95(m，1H)，4.2- 4.5(m，2H)，4.7-4.85(m，1H)，4.95-5.05(m，1H)，7.40(d，2H)，7.77(d，2H) ，8.2-8.3(m，1H)，9.3-9.4(m，1H)，9.90(ブロードs，3H) プロトンの一つのシグナル（3.21）は溶媒シグナルにより一部不明瞭化してい た。13 C NMR(75MHz，DMSO-d6)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ165.8，168.8，1 69.9，172.2および172.4 MS m/z 500（M+＋１） 実施例32 MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab 上記実施例31（ii）参照 実施例33 H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab （ｉ）H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) 40℃で超音波処理による炭酸カリウム395mg（2.86ミリモル）の存在下アセト ニトリル３ml中のクロロアセトアミド80mg（0.86ミリモル）を用いたH-(R)Cha-P ic-Pab(Z)（実施例25参照）455mg（0.83ミリモル）のアルキル化を試みたところ 、極めて緩やかな反応となった。臭化リチウム230mg（2.6ミリモル）を添加して も反応速度は改善されなかった。しかしながら、ヨウ化リチウムを添加し、加熱 ／超音波処理を行ったところ、少量の生成物が得られたことがTLCにより認めら れた。水を添加して後処理し、酢酸エチル／トルエンで抽出し、有機相を乾燥（ MgSO4）し、溶媒を真空下に除去して、得られた残存物を溶離剤としてMeOH／CH2 Cl2を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望の生成物118mg（24％） を得た。 （ii）H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab×2HCl 95％エタノール10ml中に溶解したH2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)118mg（0.2ミ リモル）を２時間10％Pd/C 143mgの存在下水素添加した。混合物を蒸留水と塩酸 で希釈し、ハイフロで濾過した。凍結乾燥して所望の生成物26mg（24％）を得た 。1 H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.9-1.1(m，2H)，1.1-1.9(m，16H)，2.3(d，1H)，3. 4(t，1H)，3.6(AB-系，2H)，3.8(d，2H)，4.35(t，1H)，4.5(s，2H)，5.2(s，1H )，7.55(d，2H)，7.8(d，2H) 実施例34 Boc-(R)Cha-Pic-Pab エタノール５ml中に溶解したBoc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参照）10mg（0 .015ミリモル）を４時間10％Pd/C 38mgの存在下水素添加した。触媒を濾去し、 溶媒を真空下に蒸発させ、残存物を水に溶解し、凍結乾燥して、生成物7.6mg（9 5％）を得た。1 H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.9-1.1(m，2H)，1.1-1.9(m，16H)，2.4(d，1H)，3. 25(t，1H)，4.0(d，1H)，4.5(AB-系，2H)，4.5-4.6(m，1H)，5.25(s，1H)，7.45 (d，2H)，7.75(d，2H)。 実施例35 Ac-(R)Cha-Pic-Pab×HCl （ｉ）Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z) アセチルクロリド0.06g（0.8ミリモル）を室温でCH3CN 10ml中のH-(R)Cha-Pic -Pab(Z)（実施例25参照）0.37g（0.68ミリモル）およびK2CO3 0.19g（1.35ミリ モル）の混合物に添加した。室温で更に30分間撹拌した後、溶媒を真空下に除去 した。残存物をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄した。蒸発させ、CH2Cl2／MeOH（99.9 /0.1、99.8/0.2、 99.6/0.4、99.2/0.8および98.4/1.6）の段階的勾配を用いたフラッシュクロマト グラフィーにより、生成物0.24g（60％）を得た。 （ii）Ac-(R)Cha-Pic-Pab×HCl Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z)を大気圧下５％Pd/C上水素添加した。触媒を濾去し、溶 媒を蒸発させた後、粗生成物を、溶離剤としてCH3CN／0.1M NH4OAc(35/65)を用 いたRPLCにより精製した。溶媒と過剰のNH4OAcを除去した後、1M HClから凍結乾 燥して、標題化合物を得た。1 H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.85-1.1(m，2H)，1.15-2.0(m，19H)，2.35-2.47(m ，1H)，3.2-3.33(m，1H)，3.95-4.05(m，1H)，4.46，4.57(ABX，2H)，5.16-5.22 (m，1H)，7.51(d，2H)，7.76(d，2H)，8.23(m，1H)。 プロトンの１つのシグナルは溶媒のシグナルにより完全に不明瞭化していた。13 C NMR(75MHz，CD3OC)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ168.3，172.5，175 .1 MS m/z 456（M+＋１） 実施例36 Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab×HCl （ｉ）Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) 塩化メチレン0.5ml中のメタンスルホニルクロライド48mg（0.42ミリモル）の 溶液を０℃で、塩化メチレン５ml中のH-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参照）209 mg（0.382ミリモル）およびトリエチルアミン0.11ml（0.763ミリモル）の撹拌溶 液に添加した。反応混合物を一夜室温に戻した。水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し 、溶媒を真空下に 蒸発させて、得られた残存物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（95/5） を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、生成物159mg（67％）を得た。 （ii）Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab×HCl 95％エタノール５mlおよび水１mlに溶解したMe-SO2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)150mg （0.24ミリモル）を４時間５％Pd/Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、1M塩 酸0.2mlを添加し、溶媒を真空下に蒸発させ、得られた残存物を水２mlに溶解し 、凍結乾燥して生成物16mg（86％）を得た。1 H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.90-1.10(m，2H)，1.15-1.85(m，15H)，1.90(bd，1 H)，2.30(bd，1H)，2.85(s，3H)，3.35(dt，1H)，3.90(bd，1H)，4.45(AB-系，2 H)，4.50-4.55(m，1H)，5.13(dd，1H)，7.50(d，2H)，7.75(d，2H)。13 C NMR(125MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ166.8，173.0および 174.6。 実施例37 H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab(Z) EDCを−18℃でDMF 35ml中のBoc-(R)Cha-(R,S)βPic-OH（出発物質の調製参照 ）1.0g（2.6ミリモル）、DMAP 1.28g（10.2ミリモル）、H-Pab-(Z)（出発物質の 調製参照）0.74g（2.6ミリモル）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を一夜室温 に戻し、次に溶媒を真空下に除去した。残存物を塩化メチレンに溶解し、有機層 を順次0.3M KHSO4＜KHCO3-溶液および塩水で洗浄した。乾燥（Na2SO4）し、溶媒 を除去して得られた残存物を、溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル＋４％ メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望の生成物0.74g （44％）を得た。 （ii）H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab(Z) Boc-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab(Z)0.68g（1.05ミリモル）をHCl（気体）で飽和さ せた酢酸エチルに溶解した。溶液を室温で１時間撹拌した。水を添加し混合物を K2CO3でアルカリ性とした。水相を酢酸エチルで抽出した。次に有機相を水で洗 浄し、乾燥（Na2SO4）した。蒸発させて所望の生成物0.5g（87％）を得た。 （iii）H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab×2HCl H-(R)Cha-βPic(R,S)-Pab(Z)65mg（0.19ミリモル）をエタノール７mlに溶解し 、４時間５％Pd/Cの存在下に水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、1M HClおよび水から凍結乾燥し、生成物41mg（71％）を得た。1 H-NMR(300MHz，D2O，２ジアステレオマー4/5および回転異性体)：δ0.8-2.16(m ，)，2.5-2.77(m，3H)，3.13-3.43(m，3H)，3.68-3.94(m，1H)，4.18-4.41(m，1 H)，4.41-4.52(m，3H)，7.46-7.57(m，2H)，7.72-7.83(m，2H)。 実施例38 HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab(Z) H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab(Z)（実施例37参照）0.21g（0.38ミリモル）をエタ ノール２mlに溶解した。ベンジルアクリレート0.68g（0.42ミリモル）を添加し 、溶液を５日間撹拌した。蒸発させ、CH2Cl2／MeOH(95/5)を溶離剤とするフラッ シュクロマトグラフィーにより、所望の生成物0.19g（70％）を得た。 （ii）HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab×2HCl BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab(Z)170mg（0.24ミリモル）をエタノー ル10ml中に溶解し、４時間５％Pd/Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒 を蒸発させ、1M HClおよび水から凍結乾燥し、生成物103mg（77％）を得た。1 H-NMR(300MHz，D2O，２ジアステレオマー4/5および回転異性体の混合物)：δ0. 92-2.03(m，H)，2.51-2.78(m，1H)，3.21-3.52(m，1H)，3.88-4.01(m，1H)，4.0 7-4.3(m，2H)，4.4-4.71(m,2H)，7.59(d，2H)，7.86(d，2H)。13 C-NMR(300.13MHz，D2O，ジアステレオマー4/5と回転異性体の混合物）：アミ ジンおよびカルボニル炭素：δ167.0，168.0 168.1，175.9，176.0，176.3，176 .4および178.2。 実施例39 HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Val-Pab(Z) EDC 1.77g（9.2ミリモル）を−12℃で、DMF 50ml中のBoc-(R)Cha-Val-OH（出 発物質の調製参照）3.41g（9.2ミリモル）、H-Pab(Z)（出発物質の調製参照）2. 61g（9.2ミリモル）およびDMAP 4.5g（36.8ミリモル）の混合物に添加した。反 応混合物を一夜室温に戻し、水で希釈することにより後処理し、トルエン、エー テルおよび酢酸エチルで抽出し、その後、合わせた有機抽出液を乾燥（MgSO4） し、溶媒を真空下に除去し、溶離剤としてCH2Cl2／MeOHを用いたフラッシュクロ マトグラフィーに付し、所望の生成物2.77g（47％）を得た。 （ii）H-(R)Cha-Val-Pab(Z) 塩化水素を酢酸エチル75ml中のBoc-(R)Caz-Val-Pab(Z)2.77g （4.4ミリモル）の溶液にバブリングさせた。15分後、炭酸ナトリウム溶液を添 加してpH10とし、水相を酢酸エチルで抽出した。乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒 を真空下に除去し、H-(R)Cha-Val-Pab(Z)1.8g（77％）を得た。 （iii）BnOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab(Z) アセトニトリル２ml中のH-(R)Cha-Val-Pab(Z)326mg（0.61ミリモル）、ベンジ ルブロモアセテート105ml（0.67ミリモル）および炭酸カリウム252mg（1.83ミリ モル）の混合物を40℃で2.5時間超音波処理した。更にアセトニトリルを添加し 、これにより生成物を溶解し、そして、混合物を濾過し、溶媒を真空下に除去し た。残存物を溶離剤としてメタノール／塩化メチレンを用いたフラッシュクロマ トグラフィーで精製した。生成物を最終的に酢酸エチルから結晶化させ、無色の 結晶124mg（30％）を得た。 （iv）HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab×2HCl エタノール20ml中BnOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab(Z)124mg（0.18ミリモル）を10％ Pd/C 25mgの存在下２時間水素添加した。THF 10mlを添加し、50℃で更に２時間 水素添加を継続した。混合物をハイフロで濾過し、フィルターケークを希塩酸で 洗浄した。有機溶媒を合わせた濾液から真空下に除去した。残存する溶液を凍結 乾燥し、所望の化合物55mg（50％）を得た。1 H-NMR(500MHz，D2O)：δ0.75-1.4(m，12H)，1.5-1.9(m，7H)，2.0-2.15(bs，1H )，3.45(AB-系，2H)，4.1(m，2H)，4.5(m，2H)，7.5(s，2H)，7.7(s，2H)，8.9( s，1H)。 実施例40 HOOC-CH2-CH2-(R)Caz-Val-Pab×2HCl （ｉ）H-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-OMe（出発物質の調製参照）に関して記載した通り、ピバロイ ル結合を用いて、Boc-(R)Cha-Val-OHとH-Pab(Z)をカップリングすることにより 、標題化合物を調製した。バリンの総エピマーが起こり、Boc-(R)Cha-(R,S)Val- Pab(Z)を得た。Boc保護基をBoc-(R)Cha-Val-Pab(Z)（実施例39参照）について記 載したものと同様の方法で除去し、標題化合物を得た。 （ii）BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-V(R,S)Val-Pab(Z) エタノール３ml中のH-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z)1.007g（1.9ミリモル）および ベンジルアクリレート308mg（1.9ミリモル）の溶液を一夜40℃に維持した。溶媒 を真空下に除去し、残存物を、溶離剤としてメタノール／塩化メチレン（10/90 ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物1.086g（82 ％）を得た。 （iii）HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab×2HCl BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z)1.086g（1.6ミリモル）を２時間10％P d/C 223mgの存在下、THF 25mlおよび0.5M塩酸14ml中水素添加した。触媒をラセ イトで濾去し、THFを真空下に除去し、残存する水溶液を凍結乾燥して、得られ た残存物約300mgを、溶離剤として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中25％アセトニ トリルを用いたHPLCに付した。２つの主要な画分を単離し、うち、第２の画分が 標題化合物を含有していた。二塩酸塩として標題化合物67mgを単離した。1 H-NMR(500MHz，D2O)：δ1.0-1.15(m，12H)，1.2-1.4(m，7H)，1.65-1.9(m，7H) ，2.15-2.25(m，1H)，2.85(t，2H)，3.15-3.2(m，1H)，3.3-3.35(m，1H)，4.15- 4.2(m，1H)，4.25(d，1H)，4.55- 4.65(AB-系，2H)，7.65(d，2H)，7.85(d，2H)。13 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.0，169.8，173.9 6および174.04。 実施例41 H-(R)Hoc-Aze-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Hoc-Aze-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-OHをBoc-(R)Hoc-Aze-OH（出発物質の調製参照）と置き換える ことによりBoc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25）に関する記載と同様の方法で調 製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／EtOAc 1/6）に 付し、所望の生成物0.32g（37％）を得た。 （ii）H-(R)Hoc-Aze-Pab(Z) 実施例25のBoc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)に関する記載同様の方法でBoc-(R)Hoc-Aze- Pab(Z)を処理し、標題化合物0.23g（88％）を得た。 （iii）H-(R)Hoc-Aze-Pab×2HCl H-(R)Hoc-Aze-Pab(Z)20mg（0.037ミリモル）をエタノール３mlに溶解し、大気 圧で４時間５％Pd/Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、1M HClから凍結乾燥して、生成物11mg（63％）を得た。1 H-NMR(300.13MHz，D2O，２回転異性体の混合物３：１)：大量回転異性体：δ0. 9-2.1(m，15H)，2.4-2.6(m，1H)，2.7-3.0(m，1H)，4.1-4.3(m，1H)，4.35-4.56 (m，1H)，4.65(s，2H)，5.0-5.11(m，1H)，7.62(d，2H)，7.9(d，2H)。 プロトンの１つのシグナルはH-O-D−シグナルにより完全に不明瞭化していた 。 実施例42 HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab×2TFA （ｉ）BnOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab(Z) ベンジルアクリレート0.067g（0.41ミリモル）を室温でエタノール（95％）２ ml中のH-(R)Hoc-Aze-Pab(Z)（実施例41参照）0.2g（0.37ミリモル）の溶液に添 加した。反応液を５日間室温で放置した。溶媒を真空下に除去し、残存物をフラ ッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2／MeOH、96/4）で精製し、所望の生成物0.16 g（62％）を得た。 （ii）HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab×2TFA BnOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab(Z)160mg（0.23ミリモル）をエタノール10mlに 溶解し、３時間５％Pd/Cの存在下大気圧で水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を 蒸発させ、水およびTFAから凍結乾燥させ、生成物120mg（87％）を得た。1 H-NMR(300.13MHz，D2O，２回転異性体の混合物３：１)：大量回転異性体：δ0. 9-1.9(m，13H)，1.94-2.16(m，2H)，2.38-2.55(m，1H)，2.7-2.97(m，3H)，3.2- 3.44(m，2H)，4.16(m，1H)，4.35-4.58(m，2H)，4.65(s，2H)，5.0-5.12(m，1H) ，7.63(d，2H)，7.87(d，2H)。13 C-NMR(300.13MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.3，168.7，1 72.5および176.6。 実施例43 HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) 実施例25のBoc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)に関する記載と同様の方法で Boc-(R)Hoc-Pro-OH（出発物質の調製参照）から調製した。溶離剤として酢酸エ チルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物0.886g（58％）を 得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.7-0.95(m，2H)，0.95-2.1(m，27H(うち1.2(s，9H) )，2.1-2.4(m，1H)，3.3-3.5(m，1H)，3.65-3.95(m，1H)，4.0-4.2(m，1H)，4.2 -4.45(m，2H)，4.45-4.6(d，1H)，5.15(明らかなbs，2H)，5.2-5.3(d，1H)，7.1 -7.4(m，7H)，7.65(m，1H)，7.7-7.8(d，2H)，9.4(bs，1H)。13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ156.3，164.6，168 .1，171.4および172.4。 （ii）H-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) 塩化水素で飽和させた酢酸エチル40mlを０℃でBoc-(R)Hoc-Pro-Pab(Z)0.82g（ 1.266ミリモル）に添加した。温度を室温に戻した。反応は1.5時間後に終了して いなかったため、塩化水素を５分間反応混合物中にバブリングした。溶媒を蒸発 させ、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムを添加し、相を分離させた。有機相を塩 水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、溶媒を真空下に蒸発させて、ほぼ定量的な収率 で標題化合物を得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75-0.95(m，2H)，0.95-2.4(m，17H)，3.3-3.55(m ，2H)，3.55-3.7(m，1H)，4.25-4.45(m，2H)，4.5-4.6(m，1H)，5.15(s，2H)，7 .15-7.36(m，5H)，7.35-7.45(m，2H)，7.6-7.7(m，1H)，7.7-7.85(d，2H)。13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.5，167.8，171 .4および175.3。 （iii）BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) EtOH（99％）1.5ml中のベンジルアクリレート0.15g（0.5ミリモル）をH-(R)Ho c-Pro-Pab(Z)0.273g（0.498ミリモル）に添加し、混合物を10日間室温で撹拌し た。溶媒を真空下に除去し、残存物を、溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッ シュクロマトグラフィーに付し、BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) 0.103g（25％）を得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75-2.05(m，18H)，2.3-2.45(m，1H)，2.45-2.8(m ，3H)，3.15-3.45(m，3H)，3.5-3.65(m，1H)，4.3-4.5(m，2H)，4.55-4.7(m，1H )，4.8(s，1H)，4.9-5.1(m，3H)，5.2(s，2H)，7.1-7.2(m，1H)，7.2-7.4(m，13 H)，7.4-7.45(d，2H)，7.6-7.8(m，3H)。 （iv）HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab×2HCl エタノール４ml（99.5％）およびクロロホルム0.3ml中に溶解したBnOOC-CH2-( R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z)103mg（0.122ミリモル）を２時間５％Pd/C 11 1mgの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、水に溶解し、凍結 乾燥したところ、水素化が不完全であった。水素化を５時間、エタノール、1N H Clおよび５％Pd/Cの存在下に継続した。 触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、水に溶解し、凍結乾燥して標題化合物を得た 。 1H-NMR(500MHz，CD3OD，２ジアステレオマーの混合物）：δ0.8-1.0(m，2H)，1. 1-1.4(m，6H)，1.6-1.8(m，5H)，1.9-2.15(m，5H)，2.25-2.35(m，1H)，2.9-3.2 (m，2H)，3.5-3.65(m，1H)，3.7-3.9(m，合計1H)，4.15-4.4(2m，合計1H)，4.4- 4.6(m，4H)，7.5-7.6(m，2H)，7.7-7.85(m，2H)。13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.9，168.2，168 .3，172.8，173.6，174.3および174.4。 ２つのジアステレオマーからのシグナルは部分的に重複していた。 実施例44 HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参照）に関する記載と同様の方法でBoc-(R) Hoc-Pic-OH（出発物質の調製参照）およびH-Pab(Z)（出発物質の調製参照）から 調製した。溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによ り、標題化合物1.3g（78％）を得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75-0.95(m，2H)，0.95-2.0(m，31H(うち1.3(s，9H ))，2.4-2.5(m，1H)，3.0-3.1(m，1H)，3.8(m，1H)，4.2-4.45(m，2H)，4.45-4. 55(m，2H)，5.15(明らかなbs，3H)，5.25-5.3(m，1H)，7.0(bs，1H)，7.15-7.5( m，7H)，7.7-7.85(d，2H)，9.45(bs，1H)。13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ156.6，164.7，168 .1，170.0および173.0。 （ii）H-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) 塩化水素で飽和させた酢酸エチル100mlを０℃でBoc-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)1.3g（ 1.96ミリモル）に添加した。温度を室温に戻した。40分後に溶媒を蒸発させ、酢 酸エチルと飽和炭酸ナトリウムを添加し、相を分離させた。有機相を塩水で洗浄 し、乾燥（Na2SO4）し、溶媒を真空下に蒸発させて、生成物0.85g（77.5％）を 得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75-0.95(m，2H)，1.05-2.3(m，25H)，3.0-3.15(m ，1H)，3.6-3.75(m，2H)，4.25-4.4(m，2H)，5.15(明らかなbs，3H)，7.05-7.2( d，2H)，7.2-7.35(m，4H)，7.35-7.4(d，1H)，7.6-7.8(d，2H)。13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.5，167.9，170 .8および175.7。 （iii）BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) ベンジルブロモアセテート0.171g（0.748ミリモル）をアセトニトリル７ml中 のH-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)0.4g（0.712ミリモル）およびK2CO3 0.217g（1.57ミリモ ル）の混合物に添加した。混合物を１時間オイル浴中60℃に加熱した。溶媒を除 去し、酢酸エチルおよび水を添加した。相を分離させ、有機相を塩水で洗浄し、 乾燥（Na2SO4）した。真空下に除去して得られた残存物0.626gを、溶離剤として 酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、２生成物を得た。カ ラムから溶出した最初の化合物は(BnOOC-CH2)2(R)Hoc-Pic-Pab(Z)（0.28g）であ り、２番目に溶出した化合物が標題化合物（0.27g）であった。 BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.7-0.95(m，2H)，1.0-1.75(m，18H)，2.3-2.5(m， １または2H)，2.9-3.05(m，1H)，3.2-3.3(m，1H)，3.35-3.5(m，2H)，3.6-3.7(m ，1H)，4.35-4.55(ABX-系，2H)，4.75(s，2H)，5.15(明らかなs，3H)，5.25-5.3 (m，1H)，7.1-7.45(m，12H)，7.7-7.8(d，2H)13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.6，167.9，170 .5，173.4および175.0。 （iv）HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab×2HCl エタノール（99.5％）7.8mlおよび塩酸（1N）1.2mlに溶解したBnOOC-CH2-(R)H oc-Pic-Pab(Z)259mg（0.365ミリモル）を４時間５％Pd/C280mgの存在下水素添加 した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、水に溶解し、凍結乾燥することにより標 題化合物170mg（83％）を得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.4-1.85(m，20H)，1.85-2.2(m，1H)，2.9-3.2(m，1 H)，3.4-3.9(m，3H)，4.05-4.3(m，2H)，4.3-5.05(m，2H)，7.1-7.4(m，2H)，7. 4-7.7(m，2H)。13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.8，168.6，169 .6および172.3。 実施例45 (HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab×2HCl （ｉ）(BnOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) 上記実施例44で記載した通りH-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)のアルキル化により、標題 化合物を得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.7-0.95(m，2H)，0.95-1.95(m，18H)，2.35-2.5(m ，1H)，2.9-3.05(m，1H)，3.5-3.85(m，6H)，4.35-4.55(m，2H)，4.9(2s，4H)， 5.2(s，2H)，5.25-5.35(m，1H)，7.1-7.45(m，16H)，7.5-7.65(m，1H)，7.7-7.8 5(d，2H)。13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.7，167.9，170 .5，172.0および172.4。 （ii）(HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab×2HCl エタノール（99.5％）4.5mlおよび塩酸（1N）0.5mlに溶解した(BnOOC-CH2)2-( R)Hoc-Pic-Pab(Z)153mg（0.178ミリモル）を3.5時間５％ Pd/C 150mgの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、水に溶解し 、凍結乾燥することにより(HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab二塩酸塩109mg（99％） を得た。この粗製の物質（80％純度）を溶離剤としてCH3CN／0.1Ｍ NH4OAc１： ４を用いたRPLCで精製した。溶媒および過剰のNH4OAcを除去し、1M HClから凍結 乾燥することにより標題化合物を得た。1 H-NMR(500MHz，D2O，２回転異性体の混合物)：大量回転異性体：δ0.95-2.15(m ，20H)，2.25-2.35(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.95-4.25(m，5H)，4.6-4.65(m ，2H)，4.92-5.01(m，1H)，5.15-5.20(m，1H)，7.58-7.63(d，2H)，7.84-7.89(d ，2H)。 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.7-0.85(m)，2.35-3.45(m)，3.05- 3.15(m)，4.47-4.55(m)，4.55-4.6(m)，4,65-4.7(m)，7.63-7.67(d)，7.89-7.95 (d)。13 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ168.20，169.70，170 .20および172.71。 実施例46 HOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) CH3CN／DMF(1.5/1)25ml中のBoc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OH（出発物質の調製参 照）570mg（1.5ミリモル）、H-Pab(Z)（出発物質の調製参照）425mg（1.5ミリモ ル）およびDMAP 733mg（６ミリモル）の溶液に、EDC 310mg（1.62ミリモル）を 添加し、混合物を室温で23時間撹拌した。溶媒の大部分が蒸発し、残存物に水50 mlを添加した。水相をEtOAc１×75および２×50mlで抽出した。合わせた有機相 を、1M KHSO4１×20＋１×10ml、NaHCO3（水性）１×15ml、水３×15ml、 塩水１×15mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。濾過し、溶媒を蒸発させ、得られ た油状物670mgを、溶離剤としてEtOAcを用いたフラッシュクロマトグラフィーに より精製し、標題化合物529mg（55％）を得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.26(s，9H)，1.53-1.88(m，3H)，2.1-2.31(m，3H) ，2.52(q，1H)，3.58-3.77(m，4H)，4.31(d，1H)，4.35および4.47(ABX-系，2H) ，4.65(dd，1H)，5.19(s，2H)，7.1-7.37(m，10H)，7.42(d，2H)，7.81(d，2H) ，8.0(t，1H(NH))。13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ154.6，164.6，168 .1，171.1および171.3 （ii）H-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z)529mg（0.81ミリモル）を室温でEtOAc／HCl （気体、飽和）15mlに溶解し、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をCH2C l2 72mlに溶解した。有機層を2M NaOHl×10ml、水１×10ml、塩水１×10mlで洗 浄し、乾燥H（MgSO4）した。濾過し、溶媒を蒸発させ、白色粉末として標題化合 物403mg（90％）を得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.44-1.57(m，1H)，1.62-1.86(m，2H)，1.96-2.35(m ，3H)，2.45(q，1H)，3.05-3.35(m，4H)，3.83(bd，1H)，4.25-4.45(m，2H)，4. 53(m，1H)，5.19(s，2H)，7.16-7.37(m，10H)，7.42(d，2H)，7.66(t，1H(NH)) ，7.77(d，2H)。13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.4，167.9，171 .1および173.0 （iii）BnOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) CH3CN 10ml中のH-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z)200mg（0.36ミリモ ル）、Br-CH2-COOBn 105m9（0.46ミリモル）およびK2CO3 125mg（0.90ミリモル ）の混合物を１時間30分50℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOAc 70ml に溶解した。有機相を水10mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。濾過し、溶媒を蒸 発させ、油状物260mgを得た。粗製の物質を、CH3Cl2／MeOH（NH3飽和）（95/5次 いで9/1）の段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、 白色固体として標題化合物182mg（72％）を得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.43-1.82(m，3H)，1.96-2.13(m，1H)2.14-2.22(m， 1H)，2.26-2.43(m，2H)，3.02-3.14(m，2H)，3.24-3.51(m，4H)，3.83(d，1H)， 4.29-4.46(ABX-系の中心4.37，2H)，4.58(dd，1H)，4.97-5.1(AB-系の中心5.03 ，2H)，5.19(s，2H)，7.16-7.38(m，15H)，7.43(d，2H)，7.5-7.8(m，3H，１個 のNH)。13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.5，167.9，171 .15，171.2および172.7。 （iv）HOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab×2HCl BnOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z)0.189（0.26ミリモル）を５％Pd/C 0. 075g、1N HCl溶液1.0ml、水１mlおよびエタノール10mlと混合し、混合物を１時 間大気圧下に水素添加した。触媒をハイフロで濾過し、溶媒を蒸発させ、水から ２回凍結乾燥し、粗生成物129mgを得た。粗生成物を0.1M NH4OAc/CH3CN 4/1につ いて3/1の段階的勾配を用いたRPLCで精製した。蒸発させ、水および1N HCl溶液 から凍結乾燥し、純粋な生成物70mg（50％）を得た。1 H-NMR(300MHz，D2O)：δ1.42-1.60(m，1H)，1.65-1.83(m，1H)，1.83-1.98(m， 1H)，2.03-2.20(m，2H)，2.63(t，2H)，3.28-3.40(m，1H)，3.55-3.78(m，2H)， 3.81-3.96(AB-系の中心δ3.88，2H)， 4.06-4.19(m，1H)，4.37-4.61(AB-系の中心δ4.49，2H)，4.48(dd，1H)，4.70(d ，1H)，7.35-7.58(m，7H)，7.74(d，2H)13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.02，167.2，16 9.3および174.4 実施例47 HOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) EtOH（99％）７ml中のH-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z)190mg（0.34ミリモル） の溶液に、ベンジルアクリレート114mg（0.70ミリモル）を添加し、反応混合物 を24時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、CH2Cl2／MeOH（NH3飽和）（95/5次 いで9/1）の段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化 合物202m9（83％）を得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.5-1.71(m，2H)，1.74-1.9(m，1H)，1.9-2.05(m，1 H)，2.2-2.64(m，5H)，2.69-2.82(m，2H)，2.84-2.96(m，1H)，3.18-3.48(m，4H )，4.28-4.44(m，2H)，4.61(m，2H)，4.48-5.08(AB-系の中心5.03，2H)，5.19(s ，2H)，7.15-7.37(m，15H)，7.44(d，2H)，7.75-7.85(m，3H，1NH)。13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.6，168.0，171 .2，172.5および172.9。 （ii）HOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab×2HCl BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z)0.209（0.28ミリモル）を５％Pd/ C 0.075g、1N HCl溶液1.0ml、水１mlおよびエタノール10mlと混合し、混合物を １時間大気圧で水素添加した。触媒をハイフロで濾過し、溶媒を純粋させ、水か ら２回凍結乾燥することに より、標題化合物125mg（79％）を得た。 H-NMR(300MHz，D2O)：δ1.44(m，1H)，1.65-1.9(m，2H)，2.0-2.2(m，2H)，2.62 (q，2H)，2.83(t，2H)，3.27-3.4(m，1H)，3.4-3.8(m，4H)，4.0-4.15(m，1H)， 4.35-4.6(m，3H)，4.68(d，1H)，7.35-7.6(m，7H)，7.77(d，2H)。13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ166.2，167.1，174 .1および174.2。 実施例48 HOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Tic-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-OHの代わりにBoc-(R)Tic-Pro-OH（出発物質の調製参照）を用 いてBoc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参照）に関する記載と同様の方法で調製 した。溶離剤としてヘプタン／EtOAc（4/1）次いでEtOAcを用いたフラッシュク ロマトグラフィーにより標題化合物425m9（37％）を得た。1 H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.35(s，9H)，1.95-2.15(m，3H)，2.4(m，1H)，2.8( m，1H)，3.3(m，1H)，3.55(m，2H)，4.25-4.4(２個のm，2H)，4.55-4.7(２個のm ，2H)，7.15-7.5(m，10H)，7.85（d，2H)。13 C-NMR(75.0MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.6，171.5お よび171.6(２ピークは恐らく重複) （ii）H-(R)Tic-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Tic-Pro-Pab(Z)（379mg、0.59ミリモル）をHCl（気体）で飽和させたE tOAcに溶解し、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ白色粉末として標題化合物（79 ％）を得た。1 H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.65-2.15(２個のm，7H)，2.45(m，1H)，2.75(m，1H )，2.9(m，1H)，3.0(m，1H)，3.25(m，1H)，3.55(m，1H)，3.85(m，1H)，4.35-4 .55(m，2H)，4.75(d，1H)，4.9(s，1H)，5.25(s，2H)，6.8-7.45(数個のm，8H) ，7.5および7.85(２個のd，4H)。13 C-NMR(75.0MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.5，171.3お よび172.7(２ピークは恐らく重複) （iii）BnO2C-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab(Z) H-(R)Tic-Pro-Pab(Z)（140mg、0.26ミリモル）を48時間20℃でEtOH（1.3ml） 中ベンジルアクリレート（63mg、0.39ミリモル）で処理した。溶媒を蒸発させ、 溶離剤として50％EtOAc／ヘプタン次いで10％MeOH／EtOAcを用いたフラッシュク ロマトグラフィーにより、白色固体として所望の生成物133m9（73％）を得た。1 H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.75-2.0(２個のm，4H)，2.25(m，1H)，1.4-1.65(m ，3H)，2.7-2.95(２個のm，4H)，3.05-3.2(m，2H)，3.9(m，1H)，4.45(m，2H)， 4.65(m，1H)，5.1(２個のd，2H)，5.25(s，2H)，6.85-7.45(数個のm，12H)，7.5 -7.9(２個のd，4H)。13 C-NMR(75.0MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ171.5，171.9お よび172.1(２ピークは恐らく重複)。 （iv）HOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab×2HCl BnO2C-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab(Z)（125mg、0.17ミリモル）を溶媒としてEtOH ／HClを用いながら５％Pd/C上で水素添加した。触媒を濾過し、凍結乾燥して、 白色粉末として標題化合物73m9（77％）を得た。1 H NMR(500MHz，D2O)：δ2.1-2.35(２個のm，3H)，2.6（m，1H)， .95-3.1(m，2H)，3.25-3.5(２個のm，2H)，3.65(m，3H)，4.65(s,2H)，4.75(m， 1H)，5.85(s，1H)，7.15-7.6(３個のm，4H)，7.6および7.85(2個のd，4H)13 C-NMR(75.0MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ166.9，167.1およ び174.3(２ピークは恐らく重複) 実施例49 HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2 ジクロロメタン10ml中のBoc-(R)Cgl-Aze-OH（出発物質の調製参照）0.623g（1 .83ミリモル）、H-Pig(Z)2（出発物質の調製参照）0.816g（1.92ミリモル）およ びDMAP 0.89g（7.3ミリモル）の混合物に、EDC 0.368g（1.92ミリモル）を添加 し、混合物を一夜撹拌した。混合物を希釈し、0.3M KHSO4次いで塩水で一回洗浄 した。有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸発させて粗生成物1.4gを得た。溶 離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純 粋な生成物0.3g（22％）を得た。 （ii）H-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2 Boc-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2 0.3g（0.4ミリモル）をジクロロメタン10mlおよびト リフルオロ酢酸2.5mlと混合した。混合物を1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、 残存物をジクロロメタンに溶解し、0.2M Na0H溶液で２回洗浄した。合わせた水 相を更に１回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、 濾過し、蒸発させて、生成物0.24g（93％）を得た。1 H NMR(300MHz，CDCl3，339K)：δ0.9-1.9(m，15H)，1.94(bd，1H)，2.37-2.52( m，1H)，2.65-2.8(m，1H)，2.9-3.08(m，3H)， 3.20(t，2H)，4.05-4.28(m，4H)，4.86(dd，1H)，5.16(s，4H)，7.2-7.42(m，10 H)，7.98(bs，NH)。 （iii）BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2 0.231g（0.36ミリモル）をエタノール２mlに溶解し、ベンジルアクリレート61 μl（0.40ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で５日間撹拌した。混合物 を蒸発させ、粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH（95/5、90/10）の段階勾 配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物0.218g（ 75％）を得た。1 H NMR(300MHz，CDCl3，335K)：δ0.93(bq，1H)，1.02-1.85(m，14H)，1.94(bd ，1H)，2.33-2.5(m，3H)，2.58-2.77(m，2H)，2.79-3.02(m，4H)，3.17（t，2H) ，4.0-4.25(m，4H)，4.86（dd，1H)，5.11(s，2H)，5.12(s，4H)，7.2-7.4(m，1 5H)，8.03(bs，NH)，10.35(bs，NH) （iv）HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig×2HCl BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2 0.218g（0.27ミリモル）を５％Pd/C 0.10 g、1M HCl溶液１ml、水１mlおよびエタノール10mlと混合し、混合物を１時間大 気圧で水素添加した。触媒をハイフロで濾過し、溶媒を蒸発させ、水から２回凍 結乾燥し、標題化合物134mg（95％）を得た。1 H NMR(300MHz，D2O)：δ1.0-1.4(m，7H)，1.55-2.05(m，9H)，2.22-2.34(m，1H )，2.61-2.76(m，1H)，2.88(t，2H)，3.08(bt，2H)，3.19(d，2H)，3.34(m，2H) ，3.83(bd，2H)，3.95(d，1H)，4.29-4.49(m，2H)，4.90(dd，1H)13 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ156.4，167.6，172.1 および174.7 実施例50 HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 EDC 0.568g（2.96ミリモル）を−15℃で、アセトニトリル中のBoc-(R)Cgl-Pro -OH（出発物質の調製参照）１g（2.82ミリモル）、H-Pig(Z)2（出発物質の調製 参照）1.197g（2.82ミリモル）およびDMAP 1.38g（11.28ミリモル）の混合物に 添加した。温度を一夜室温に戻した。溶媒を真空下に蒸発させ、塩化メチレンお よび1M KHSO4を添加した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3、水および塩水で洗 浄し、乾燥（Na2SO4）し、溶媒を蒸発させて、得られた残存物を2.033gを溶離剤 として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。これにより 、２生成物、即ち、カラムから最初に溶出した標題化合物720mg（34％）、およ びＺ保護基の１つが失われることにより形成したBoc-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)775mg（ 44％）が得られた。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)；特にピペリジン環のシグナルの幾つかが、分子内交換 過程により選択的に、よりブロードであった。これはピペリジン環の２−および 6-CH2基で特に顕著であり、これらは3.5〜4.5ppmに渡るブロードなピークを示し ていた。 δ0.85-2.1(m，19H)，2.3-2.45(m，1H)，2.8-3.2(m，4H)，3.45-3.55(m，1H)，3 .55-3.65(m，少量の回転異性体)，3.8-3.93(m，1H)，3.97-4.1(m，1H)，4.52-4. 62(d，1H)，5.1(明らかなbs，5H)，7.12-7.41(m，10H)13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ155.2，156.3，171 .0および172.1。 （ii）H-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 Boc(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 720mg（0.946ミリモル）をRFA／CH2Cl2（1/4）35mlに 溶解し、30分間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、酢酸エチルおよび2M NaOHを 添加した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、溶媒を真空下に 蒸発させて、定量的収率で標題化合物を得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)；特にピペリジン環のシグナルの幾つかが、分子内交換 過程により選択的に、よりブロードであった。これはピペリジン環の２−および 6-CH2基で特に顕著であり、これらは3.5〜4.5ppmに渡るブロードなピークを示し ていた。 δ0.8-2.15(m，19H)，2.22-2.4(m，1H)，2.75-2.98(m，2H)，2.98-3.18(m，2H) ，3.18-3.35(m，1H)，3.35-3.5(qrart．1H)，3.5-3.7(m，1H)，4.42-4.58(d，1H )，5.1(s，4H)，7.1-7.5(m，10H)13 C-NMR(75MHz，CDCl3)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ154.96，171.31，1 74.82。 （iii）BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 BnOOC-CH2-OTf（出発物質の調製参照）0.298g（0.999ミリモル）をアセトニト リル6.4ml中のH-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 0.64g（0.999ミリモル）およびK2CO3 0.53 1g（2.996ミリモル）の混合物に添加し、還流下に加熱した。１時間20分後、混 合物を水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、溶媒を真空下に蒸発させて、得られた残 存物729mgを溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに 付した。これにより、２生成物、即ち、カラムから最初に溶出した(BnOOC-CH2)2 -(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 120mgおよび標題化合物142mg（18％）を得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)；特にピペリジン環のシグナルの幾つかが、分子内交換 過程により選択的に、よりブロードであった。これはピペリジン環の２−および 6-CH2基で特に顕著であり、これらは3.5〜4.6ppmに渡るブロードなピークを示し ていた。 δ0.94-2.27(m，l9H)，2.28-2.43(m，1H)，2.8-2.98(m，2H)，2.98-3.06(m，1H) ，3.06-3.15(d，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.3-3.5(m，4H)，4.5-4.61(d，1H)，5 .1(s，6H)，7.1-7.6(m，15H)，10.52(bs，1H) （iv）HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 142mg（0.176ミリモル）を２時間１M塩酸0.88 ml、エタノール（99.5％）10mlおよび５％Pd/C 180mgの存在下、水素添加した。 触媒をハイフロおよびミリポアフィルターで濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、 凍結乾燥して、HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig×2HCl 95mgを得た。この粗製の物質（ 79％純度）を、溶離剤としてCH3CN 0.1M NH4OAc 15/85を用いたRPLCで精製した 。溶媒と過剰なNH4OAcを凍結乾燥により除去し、1M塩酸に溶解することにより塩 酸塩に変換し、次いで凍結乾燥して標題化合物を得た。1 H-NMR(500MHz，D2O)；δ1.1-1.35(m，6H)，1.63-2.14(m，13H)，2.26-2.36（m ，1H)，3.01-3.23(m，4H)，3.49-3.62(qvart.，2H)，3.62-3.77(m，2H)，3.77-3 .88(明らかなd，2H)，4.18-4.32(d，1H)，4.37-4.5(m，1H) 実施例51 H-(R)Cha-Aze-Pig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Aze-Pig(Z)2 CH3CN５ml中のBoc-(R)Cha-Aze-OH（出発物質の調製参照）86mg （0.243ミリモル）、H-Pig(Z)2（出発物質の調製参照）100mg(0.236ミリモル） およびDMAP 115mg（0.944ミリモル）の十分撹拌した混合物に、EDC 50mg（0.260 ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ残存 物をEtOA 70mlに溶解し、有機相をKHSO4３×５ml、NaHCO3１×５ml、水３×５ml 、塩水１×５mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。濾過し、溶媒を蒸発させ、油状 物141mgを得た。粗生成物を、CH2Cl2／MeOH（97/3次いで95/5）の勾配溶離を用 いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物43mg（24％）を得 た。 （ii）H-(R)Cha-Aze-Pig(Z)2 塩化水素を５分間酢酸エチル10ml中のBoc-(R)Cha-Aze-Pig(Z)2 43mg（0.0565 ミリモル）の混合物にバブリングした。溶媒を真空下に蒸発させ、酢酸エチルお よび0.1M NaOH溶液を添加した。相を分離させ、有機相を水および塩水で洗浄し 、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を蒸発させて得られた38mgを、溶離剤として酢酸エ チル中10％NH3飽和メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、 所望の生成物28mgを得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)；特にピペリジン環のシグナルの幾つかが、分子内交換 過程により選択的に、よりブロードであった。これはピペリジン環の２−および 6-CH2基で特に顕著であり、これらは3.7〜4.5ppmに渡るブロードなピークを示し ていた。 δ0.75-1.85(m，18H)，2.35-2.53(m，1H)，2.62-2.78(m，1H)，2.8-3.0(m，2H) ，3.0-3.28(m，2H)，3.28-3.37(m，1H)，3.97-4.18(m，2H)，4.8-4.9(m，1H)，5 .1(s，4H)，7.2-7.45(m，9H)，8.05-8.15(m，1H)。 （iii）H-(R)Cha-Aze-Pig×2HCl エタノール（99.5％）２mlおよび塩酸（1N）0.13ml中に溶解したH-(R)Cha-Aze -Pig(Z)2 28mg（0.042ミリモル）を４時間５％Pd/C 35mgの存在下、水素添加し た。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、水に溶解し、凍結乾燥して、H-(R )Cha-Aze-Pig２塩酸塩12mg（60％）を得た。1 H-NMR(500MHz，300K，CD3OD)；特にピペリジン環のシグナルの幾つかが、分子 内交換過程により選択的に、よりブロードであった。これはピペリジン環の２− および6-CH2基で特に顕著であり、これらは3.7〜4.5ppmに渡るブロードなピーク を示していた。 δ0.75-2.1(m，18H)，2.2-2.35(m，1H)，2.62-2.75(m，1H)，3.0-3.12(t，2H)， 3.12-3.23(d，2H)，3.85-3.95(d，2H)，3.95-4.0(dd，1H)，4.15-4.23(m，1H)， 4.35-4.42(m，1H)，4.72-4.78(m，1H)。13 C-NMR(75MHz，CD3OD)：グアニジン：δ157.6；カルボニル炭素：δ170.0およ び172.6。 実施例52 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Aze-Pac(Z) アセトニトリル５ml中のBoc-(R)Cgl-Aze-OH（出発物質の調製参照）0.47g（1. 4ミリモル）、H-Pac(Z)（出発物質の調製参照）0.40g（1.4ミリモル）およびDMA P 0.67g（5.5ミリモル）の溶液に、０℃でEDC0.27gを添加した。混合物を一夜室 温で撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈した。溶液をKHSO4（水性）およびNaHCO3 （水性）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸発させた。溶離剤として酢 酸エチル次に酢酸エチル／メタノール98/2を用いたフラッシュクロマトグラフ ィーにより、分子のPac部分について1,4−シスおよびトランス生成物の混合物と して、標題化合物0.25g（30％）を得た。1 H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.8-2.0(m，29H；うち1.45(s，9H))，2.15および2.3 4(m，1H，異性体)，2.45-2.7(m，2H)，3.0-3.4(m，2H)，3.85(m，1H)，4.14(m， 1H)，4.33(m，1H)，4.85(m，lH)，4.98(m，1H)，5.04(s，2H)，7.25-7.45(m，5H )，7.8-7.9(m，1H)，9.2-9.5(m，1H)。 （ii）H-(R)Cgl-Aze-Pac(Z)×HCl Boc-(R)Cgl-Aze-Pac(Z)0.25g（0.41ミリモル）を酢酸エチル100mlに溶解し、 氷浴中で冷却した。HCl（気体）を５分間バブリングし、溶媒を蒸発させた。1 H-NMR(300MHz，MeOD)：δ0.8-2.0(m，22H)，2.05-2.35(m，1H)，2.4-2.55(m，1 H)，2.6-2.75(m，1H)，3.00(d，1H)，3.05および3.37(多重線それぞれ0.6Hおよ び0.4H異性体），3.15-3.3(m，1H)，4.05-4.2(m，2H)，4.88(dd，1H)，5.11(s， 2H)，7.2-7.45(m，5H)，8.0-8.15(m，1H)。 （iii）BnO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac(Z) アセトニトリル５ml中のH-(R)Cgl-Aze-Pac(Z)×HCl 0.17g（0.33ミリモル）、 ベンジルトリフリルオキシアセテート0.11g（0.37ミリモル）およびK2CO3 0.14g （1.0ミリモル）の混合物を３日間室温で撹拌した。粗製の物質をEtOAc／CH2Cl2 / MeOH 95/20/5を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。収量：70mg（3 2％）。1 H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.85-2.3(m，20H)，2.48(m，1H)，2.63(m，1H)，2.8 7(m，1H)，3.05-3.25(m，1H)，3.25-3.35(m，2H)，3.38(dd，1H)，3.95(m，1H) ，4.08(m，1H)，4.88(m，1H)，5.1-5.2 (m，4H)，5.9-6.3(m，1H)，7.25-7.5(m，10H)，8.00および8.08(ブロードな３重 線，1H，異性体)。 （iv）HO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac×2HCl BnO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac(Z)70mg（0.11ミリモル）をエタノール５mlに溶解 し、５％Pd/Cおよび濃HCl 0.1mlを添加した。混合物を１時間大気圧で水素添加 した。濾過し、蒸発させた後、生成物を、溶離剤として0.1M NH4OAC／CH3CN 4/1 を用いた調製用のRPLCで精製した。塩を塩酸塩に変換し、凍結乾燥した後、分子 のPac部分に関する1,4−シスとトランスの異性体の45/55混合物として、標題化 合物を得た。 収量：40mg（74％）。1 H-NMR(500MHz，D2O)：δ1.1-2.1(m，20H)，2.32(m，1H)，2.52(m，1H)，2.63(m ，1H)，2.72(m，1H)，3.1-3.3(m，1H)，3.40(m，1H)，3.8-3.95(m，2H)，4.04(d ，1H)，4.39(m，1H)，4.93(m，1H)，13 C-NMR(125MHz，D2O)アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.7，172.0，174.9 および175.2。 実施例53 H-(R)Cha-Pro-Pac×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pro-Pac(Z) EDC 211mg（1.1ミリモル）を、０℃で、アセトニトリル７ml中の、H-Pac(Z)× 2HCl（出発物質の調製参照）0.4g（1.1ミリモル）、Boc-(R)Cha-Pro-OH（出発物 質の調製参照）0.4g（1.1ミリモル）およびDMAP 0.55gの撹拌溶液に添加した。 反応混合物を０℃で１時間、そして、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下に除 去し、残存物を酢酸エチルと水で希釈した。有機相を酢酸、水、炭酸水素ナトリ ウ ム溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を真空下に除去して得られた残存物 を、溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製 し、標題化合物196mg（27％）を得た。 （ii）H-(R)Cha-Pro-Pac(Z) 塩化水素を酢酸エチル25ml中のBoc-(R)Cha-Pro-Pac(Z)196mgの溶液にバブリン グした。10分後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水酸化ナトリウム溶液を 添加した。水相を数回塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を乾燥（K2CO3） し、溶媒を真空下に除去し、標題化合物86mg（52％）を得た。 （iii）H-(R)Cha-Pro-Pac×2HCl 10％Pd/Cの存在下、エタノール中、H-(R)Cha-Pro-Pac(Z)を水素化することに より、標題化合物を調製した。1 H-NMR(300MHz，D2O；Aca：分子のPac部分に関して1,4−シスおよび1,4−トラン スの異性体の１：１混合物)；δ1.15-1.3(q)，1.6-1.85(m)，1.9-2.0(m)，2.0-2 .1(d)，2.1-2.15(m)，2.15-2.2(m)，2.65-2.7(m)，2.7-2.8(m)，2.95-3.0(d)，3 .15-3.2(d)，5.4(s)，7.45-7.55(m)。 実施例54 H-(R)Cgl-Ile-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Ile-Pab(Z) CH3CN／DMF(1/1)50ml中のBoc-(R)Cgl-Ile-OH（出発物質の調製参照）1.33g（3 .6ミリモル）、H-Pab(Z)（出発物質の調製参照）1.12g（3.9ミリモル）およびDM AP 1.76g（14.4ミリモル）の撹拌混合物に、＋５℃でEDC 0.75g（3.9ミリモル） を添加した。反応混合物を室温に戻し、60時間放置した。CH3CNを蒸発して除き 、残存物を水100ml 中に注ぎこんだ（黄色の沈殿が形成）。混合物をEtOAc２×50mlで抽出し、合わ せた有機相をNaHCO3（飽和）２×30ml、0.2M HCl２×50ml、塩水１×50mlで洗浄 し、乾燥（MgSO4）した。蒸発させ、溶離剤としてCH2Cl2／THF（85/15）を用い たフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物510mg（24％）を得た。 （ii）H-(R)Cgl-Ile-Pab(Z) Boc-(R)Cgl-Ile-Pab(Z)530mgをCH2Cl2／TFA(2.5/1)14mlに溶解し、室温で２時 間撹拌した。溶媒を蒸発させ、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH（NH3飽和）（95/5） を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 （iii）H-(R)Cgl-Ile-Pab×2HCl H-(R)Cgl-Ile-Pab(Z)75mg（0.14ミリモル）を６時間大気圧下、ジ塩酸塩を形 成するための過剰のHCl（気体）を含有するEtOH５ml中で、10％Pd/C上、水素添 加した。活性炭２gおよびEtOH 20mlを添加し、次いで、セライトで濾過し、溶媒 を蒸発させ、水から凍結乾燥して、白色粉末として標題化合物50m9（89％）を得 た。1 H-NMR(500MHz，MeOD)：δ0.90(t，3H)，0.94(d，3H)，1.1-2.0(m，14H)，3.83( bs，1H)，4.26(d，1H)，4.50(m，2H)，7.57(bd，2H)，7.78(bd，2H)。 実施例55 H-(R)Cgl-Aze-Pab ６時間大気圧下、EtOH/H2O６ml中、５％Pd/C上、H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)（実施 例１（ii）参照）257mg（5.08ミリモル）を水素化し、次に、触媒を濾過し、溶 媒を蒸発させ、水から凍結乾燥して、標題化合物200mg（89％）を得た。1 H-NMR(500MHz，D2O)：δ1.0-2.0(m，11H)，2.25(m，1H)，2.70(m，1H)，3.30(m ，1H)，3.75(m，1H)，4.30（m，1H)，4.45（m，1H)，4.55(m，2H)，7.60(m，2H) ，7.77(m 2H)。 MS m/z 372（M+＋１） 実施例56 HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab×HOAc （ｉ）BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) CH2Cl2５mlに溶解したH-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例15参照）0.250g（0.47ミ リモル）を−10℃に冷却し、CH2Cl2３mlに溶解したTfOCHC2OOBn（出発物質の調 製参照）150mg（0.48ミリモル）をゆっくりと添加した。炭酸カリウム200mg（1. 45ミリモル）を添加し、混合物を20時間室温で撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈 し、水で抽出し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を蒸発させ、溶離剤としてCH2Cl2／M eOH9/1を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物150mg（46％ ）を得た。 （ii）HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab×HOAc BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z)150mg（0.2ミリモル）を４時間大気圧 下EtOH 20ml中５％Pd/C 50mg上水素添加した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、 溶離剤としてCH3CN／0.1M NH4OAc 1/4を用いたRPLCにより精製し、標題化合物35 mg（37％）を得た。1 H-NMR(500MHz，MeOD)：δ1.00(m，1H)，1.20-1.45(m，5H)，1.5(m，1H)，1.6-1 .8(m，6H)，1.9-2.1(m，6H)，2.25(m，1H)，3.25(m，1H)，3.5(m，1H)，3.85(m ，1H)，4.15(m，1H)，4.35-4.6(m，3H)，4.9(m，HOD線で部分的に不明瞭化，6H) ，7.55(d，2H)，7.75(d，2H) 実施例57 MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl （ｉ）MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) TfO-CH2-COOMe（出発物質の調製参照）0.186g（0.841ミリモル）をCH2Cl2に溶 解し、CH2Cl2（合計4.3ml）中のH-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)（実施例１参照）0.425g（ 0.841ミリモル）、K2CO3 0.894g（5.04ミリモル）の混合物に室温でゆっくり添 加し、一夜撹拌した。更にCH2Cl2を添加し、混合物を水および塩水で洗浄し、乾 燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去し、得られた残存物0.51gを、まずCH2Cl2 ／THF／MeOH（16/4/1）、次にCH2Cl2／TH（２％NH3）（8/2）最後にジエチルエ ーテル／MeOH（NH3飽和）（95/5）を溶離剤としたシリカゲル上のフラッシュク ロマトグラフィーに３回付した。これにより標題化合物0.342g（67％）を得た。 （ii）MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)220mg（0.38ミリモル）を２時間1N HCl 1.14ml 、MeOH 6.5mlおよびPd/C 300mgの存在下、水素添加した。触媒をセライトおよび ミリポアフィルターで濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、２回凍結乾燥し、標題 化合物178mg（91％）を得た。1 H-NMR(500MHz，D2O)：δ1.12-1.4(m，5H)，1.68-1.81(m，2H)，1.81-1.9(m，3H )，1.97-2.1(m，1H)，2.29-2.4(m，1H)，2.68-2.8(m，1H)，3.86(s，3H)，4.1(s ，2H)，4.1-4.5(d，1H)，4.36-4.42(t，2H)，4.59(s，2H)，4.99-5.04(m，1H)， 7.65-7.7(d，2H)，7.8-7.85(d，2H)。13 C-NMR(75MHz，MeOD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ146.78，167.68，16 8.15，172.29。 実施例58 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl （ｉ）EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) TfO-CH2-COOEt（出発物質の調製参照）0.208g（0.876ミリモル）をCH2Cl2に溶 解し、氷浴上に冷却したCH2Cl2（合計４ml）中のH-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)（実施例 １参照）0.443g（0.876ミリモル）およびK2CO3 0.931g（5.26ミリモル）の混合 物にゆっくり添加した。２時間後、氷浴を外し、２時間室温で撹拌を継続した。 更にCH2Cl2を添加し、混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を 真空下に蒸発させ、得られた残存物0.51gを溶離剤としてジエチルエーテル／MeO H（NH3飽和）（95/5）を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。これに より標題化合物0.387g（75％）を得た。 （ii）EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)395mg（0.668ミリモル）を５時間EtOH 12mlおよ びPd/C 390mgの存在下、水素添加した。触媒をセライトおよびミリポアフィルタ ーで濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、２回凍結乾燥し、EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze -Pab 281mg（88％）を得た。 1N HCl２当量を添加し、３回凍結乾燥して、標題化合物288mg（81％）を得た。1 H-NMR(500MHz，D2O)：δ1.05-1.48(m，8H)，1.6-2.05(m，6H)，2.15-2.33(m，1 H)，2.58-2.79(m，1H)，3.89-4.0(m，3H)，4.2-4.33(m，3H)，4.33-4.44(m，1H) ，4.44-4.66(m，2H)，4.91(m，1H(HODシグナルにより部分的に不明瞭化))，7.54 -7.63(d，2H)，7.72-7.84(d，2H)。 実施例59 n BuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×HOAc （ｉ）nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) アルキル化剤としてTfO-CH2-COOnBuを用いながら、nHexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-P ab(Z)（実施例60（ｉ）参照）に関する記載と同様の方法で調製した。粗生成物 を、溶離剤としてまずCH2Cl2／MeOH（95/1）次にCH2Cl2／ｉ−プロピルアルコー ル（90/7）を用いて２回フラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製し 、標題化合物324mg（47％）を得た。 （ii）nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×HOAc 実施例57（ii）に記載の方法に従って脱保護を行った。粗製の物質を溶離剤と して0.05M NH4OAcおよび0.05M HOAc中CH3CN（30％）を用いたRPLCにより精製し 、標題化合物100mg（53％）を得た。1 H-NMR(300MHz，MeOD)：δ0.85-2.1(m，18H)，2.15-2.37(m，1H)，(m，1H)，2.5 8-2.8(m，1H)，3.7-5.0(m，10H)，4.88-5.0(HODシグナルにより部分的に不明瞭 化)，7.46-7.65(d，2H)，7.71-7.88(d，2H)。13 C-NMR(75MHz，MeOD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ146.8，168.12，168 .2，172.2。 実施例60n HexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl （ｉ）nHexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) TfO-CH2-COOnHex（出発物質の調製参照）0.402g（1.375ミリモル）をCH2Cl2に 添加し、−10℃未満でCH2Cl2（合計４ml）中のH-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)（実施例１ 参照）、K2CO3 1.463g（8.25ミリモル）の混合物にゆっくり添加した。１時間後 、ドライアイス浴を外し、45分 間室温で撹拌を継続した。更にCH2Cl2を添加し、混合物を水および塩水で洗浄し 、乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させて、得られた残存物0.828gを、まず ジエチルエーテル／MeOH（NH3飽和）（95/5）、次いでCH2Cl2／MeOH（NH3飽和） （95/5）を溶離剤としながら、フラッシュクロマトグラフィーに２回付した。こ れにより標題化合物0.42g（47％）を得た。 （ii）nHexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl 1.5時間THF 12mlおよびPd/C 400mgの存在下nHexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)40 0mg（0.617ミリモル）を水素化したが、完全な脱保護が行われなかった。1N HCl 1.7ml、MeOH 12mlおよびPd/C 340mgの存在下、４時間で水素化を完了した。触 媒をセライトとミリポアフィルターで濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、２回凍 結乾燥することにより、標題化合物287mg（79％）を得た。1 H-NMR(300MHz，MeOD)：δ0.8-2.13(m，22H)，2.13-2.31(m，1H)，2.61-2.81(m ，1H)，3.93-4.15(m，3H)，4.15-4.37(m，3H)，4.37-4.7(m，3H)，4.88-5.0(m， 1H（HODシグナルにより部分的に不明瞭化))，7.52-7.69(d，2H)，7.75-7.9(d，2 H)。13 C-NMR(75MHz，MeOD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ146.84，167.67，16 7.84，172.17 実施例61 H-(R)Cgl-Pro-Pac×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Pro-Pac(Z) EDC 377mg（1.97ミリモル）を０℃で、アセトニトリル12.5ml中のBoc-(R)Cgl- Pro-OH（出発物質の調製参照）708mg（1.95ミリモル）、H-Pac(Z)×2HCl（出発 物質の調製参照）714mg（2.0ミリモル）および DMAP 1.078g（8.8ミリモル）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を一夜室温に戻 した。溶媒を真空下に除去し、残存物をまず、溶離剤として塩化メチレン中10％ メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィー、次いでRPLCにより精製した 。MS m/z＝626（Ｍ＋１）を示した２つの画分（51mgおよび150mg）を単離した。 （ii）H-(R)Cgl-Pro-Pac(Z) 酢酸エチル50ml中のBoc-(R)Cgl-Pro-Pac(Z)141mg（0.22ミリモル）の溶液に塩 化水素をバブリングした。15分後、10％炭酸ナトリウム溶液を添加し、有機相を 分離し、乾燥（K2CO3）した。溶媒を蒸発させ、生成物71mg（61％）を得た。 （iii）H-(R)Cgl-Pro-Pac×2HCl エタノール10ml中H-(R)Cgl-Pro-Pac(Z)71mg（0.14ミリモル）および10％Pd/C 小型スパーテル量の混合物を２時間室温大気圧下水素添加した。触媒を濾去し、 溶媒を真空下に除去した。残存物を水50mlおよび1M塩酸0.6gに溶解した。凍結乾 燥により標題化合物38mg（58％）を得た。 MS m/z 392（M＋１） 実施例62 HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac×HOAc （ｉ）BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z) 塩化メチレン３ml中H-(R)Cha-Pro-Pac(Z)（実施例53（ii）参照）84mg（0.15 ミリモル）、炭酸カリウム小型スパーテル量およびTfOCH2-COOBn（出発物質の調 製参照）47mgの混合物を一夜室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空 下に除去し、得られた残存物を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン／メタ ノール95：20：5を 用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物29mgを単離した。 （ii）HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac×HOAc エタノール５ml中のBnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z)29mgおよび10％Pd/C 37mgの 混合物を室温大気圧下４時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を除去し、RPLCで精 製して所望の生成物を得た。 MS m/z＝464（M＋１） 実施例63 HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac （ｉ）BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac(Z) エタノール１ml中のH-(R)Cgl-Pro-Pac(Z)（実施例61（ii）参照）0.35g（0.64 ミリモル）、ベンジルアクリレート124mg（0.76ミリモル）およびトリエチルア ミン280μl（２ミリモル）の溶液を３日間室温に維持した。溶媒を除去し、HPLC で精製し、標題化合物18mg（４％）を得た。 （ii）HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac(Z)18mgおよび10％Pd/C小型スパーテル量の混 合物を２時間室温大気圧下EtOH中水素添加した。濾過し、溶媒を真空下に除去し 、水中に溶解し、凍結乾燥して標題化合物７mg（78％）を得た。MS m/z=464（M ＋１） 実施例64 HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac （ｉ）Boc-(R)Cha-Aze-Pac(Z) アセトニトリル20ml中H-Pac(Z)(H-Pac(Z)×2HClの出発物質の調製参照)0.４g （1.38ミリモル）、Boc-(R)Cha-Aze-OH（出発物質の調製 参照）0.５g（1.41ミリモル）およびDMAP 0.67g（5.5ミリモル）の溶液を、アセ トニトリル15ml中のEDC 0.26g（1.4ミリモル）の溶液と０℃で混合した。反応混 合物を一夜室温で維持し、その後溶媒を真空下に除去した。残存物を酢酸エチル と水との間に分配した。水相を再度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸 水素ナトリウム溶液、炭酸ナトリウム溶液、および塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナ トリウム）した。溶媒を蒸発させて標題化合物0.54g（63％）を得た。 （ii）H-(R)Cha-Aze-Pac(Z) 酢酸エチル中Boc-(R)Cha-Aze-Pac(Z)0.54g（0.9ミリモル）の溶液に塩化水素 バブリングした。溶液を一夜冷蔵庫に保存し、次に溶媒を真空下に除去し、残存 物を酢酸エチルに溶解した。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩水で 洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を除去し生成物0.35g（77％）を得 た。 （iii）BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac(Z) エタノール中H-(R)Cha-Aze-Pac(Z)180mg（0.33ミリモル）およびベンジルアク リレート53mg（0.33ミリモル）の溶液を60時間室温で保持した。溶媒を真空下に 除去し、残存物を酢酸エチルに溶解した。溶液を硫酸水素カリウム溶液および炭 酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒 を真空下に除去して、得られた残存物を、溶離剤として塩化メチレン中10％メタ ノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物150mg （66％）を得た。 （iv）HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac×2HCl エタノール10ml中のBnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac(Z)115mlおよ び10％Pd/C 67mgの混合物を、室温大気圧下1.5時間水素添加した、濾過し、溶媒 を真空下に除去し、残存物を水および1M塩酸1.5mlに溶解し、得られた溶液を凍 結乾燥して標題化合物30mg（33％）を得た。MS m/z 464（M＋１） 実施例65 HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Aze-Pig(Z) EDC 0.249g（1.298ミリモル）をDMF 13.5ml中、Boc-(R)Cha-Aze-OH（出発物質 の調製参照）0.473g（1.236ミリモル）、H-Pig(Z)×HCl（出発物質の調製参照） 0.404g（1.236ミリモル）およびDMAP 0.604g（4.94ミリモル）の混合物に−15℃ 未満で添加した。温度を一夜室温に戻した。溶媒を真空下に蒸発させ、EtOAcお よび2M KHSO4を添加した。相を分離させ、有機相を飽和Na2CO3および塩水で洗浄 した。抽出操作を反復し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、溶媒を蒸発させて、得ら れた残存物0.612gを、溶離剤としてEtOAc／MeOH 9/1を用いたフラッシュクロマ トグラフィーに付した。これにより標題化合物407mg（53％）を得た。 （ii）H-(R)Cha-Aze-Pig(Z) Boc-(R)Cha-Aze-Pig(Z)0.4g（0.638ミリモル）をTFA／CH2Cl2 1/424.4mlに溶 解し、アイス浴上で30分間、室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、Et OAcおよび飽和Na2CO3を添加した。相を分離させ、有機相を水および塩水で洗浄 し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させて、標題化合物336mg （100％）を得た。 （iii）BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z) BnOOC-CH2-Br 89ml（0.562ミリモル）を、オイル浴中60℃に加熱したCH3CN６m l中のH-(R)Cha-Aze-Pig(Z)0.296g（0.562ミリモル）およびK2CO3 0.171g（1.236 ミリモル）の混合物にゆっくり添加した。１時間45分後、溶媒を蒸発させ、EtOA cを添加し、混合物を水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、溶媒を蒸発させ て得られた残存物346mgを溶離剤としてCH2Cl2／THF／MeOH（8/2/1）を用いたフ ラッシュクロマトグラフィーに付した。これにより標題化合物297mg（78％）を 得た。 （iv）HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z)243mg（0.36ミリモル）を1N HCl 1.7ml、EtOH（ 99.5％）10mlおよびPd/C 300mgの存在下、２時間水素添加した。触媒をラセイト およびミノポアフィルターで濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、２回凍結乾燥す ることにより、標題化合物166mg（88％）を得た。1 H-NMR(500MHz，D2O)：δ0.6-1.9(m，18H)，2.1-2.27(m，1H)，2.52-2.76(m，1H )，2.82-3.2(m，4H)，3.46-3.61(m，1H)，3.61-3.81(m，2H)，3.81-4.0(m，2H) ，4.0-4.24(m，2H)，4.24-4.4(m，1H)。 実施例66 HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pro-Pig(Z) CH2Cl2５ml中のBoc-(R)Cha-Pro-OH（出発物質の調製参照）0.3495g（0.95ミリ モル）、DMAP 0.464g（3.8ミリモル）、H-Pig(Z)×HCl（出発物質の調製参照）0 .310g（0.95ミリモル）の混合物に、EDC 0.192g（１ミリモル）を添加し、混合 物を室温で一夜撹拌した。混 合物を蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解した。有機相を２回0.3M KHSO4で、 そして１回塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸発させた。 粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH（100/1、97/3、95/5、90/10）の段階勾 配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物307mgを得 た。 （ii）H-(R)Cha-Pro-Pig(Z) Boc-(R)Cha-Pro-Pig(Z)0.306g（0.48ミリモル）を塩酸飽和酢酸エチル30mlに 溶解した。混合物を30分間放置した。溶媒を蒸発させ、残存物をCH2Cl2に溶解し た。有機層を２回0.2M NaOHで洗浄した。合わせた水層を１回CH2Cl2で洗浄し、 合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸発させて標題化合物2587mg（99 ％）を得た。 （iii）BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z) アセトニトリル６ml中のH-(R)Cha-Pro-Pig(Z)0.256g（0.473ミリモル）、K2CO3 0.114g（1.04ミリモル）およびベンジルブロモアセテート82μl（0.521ミリモ ル）の混合物を撹拌しながら２時間60℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残存物を CH2Cl2に溶解し、水１回塩水で１回洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、溶媒を 蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH（97/3、95/5、90/10）の 段階勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物0.2g（RP LCによる純度90％）を得た。CH2Cl2／MeOH 95/5中の２mmシリカプレート上のク ロマトトロン（Harrison research，7924T型）で最終精製を行い、純粋な生成物 0.158g（48％）を得た。 （iv）HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z)0.158g（0.227ミリモル）をPd/C（５ ％）0.075g、1N HCl溶液1.0mlおよびエタノール10mlと混合した。混合物を１時 間大気圧下で水素化した。セライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、水から２回凍結 乾燥し、生成物119mg（97％）を得た。1H-NMR(D2O，300MHz)：δ0.95-1.44(m，7 H)，1.52(m，1H)，1.60-2.20(m，13H)，2.39(m，1H)，3.07-3.32(m，4H)，3.68( m，1H)，3.77-4.02(m，5H，うち3.98(s，2H))，4.44-4.58(m，2H)13 C-NMR(D2O，75MHz)：カルボニルおよびグアニジン炭素：δ156.5，168.3，169 .6，174.5 実施例67 HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) H-(R)Cha-Pro-Pig(Z)（実施例66（ii）参照）0.297g（0.55ミリモル）をエタ ノール２mlに溶解し、ベンジルアクリレート90μl（0.59ミリモル）を添加した 。反応混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、溶離剤と してCH2Cl2／MeOH（95/5、90/10）の段階勾配を用いた２mmシリカプレート上の クロマトトロン（Harrison research，7924T型）でクロマトグラフィーに付し、 標題化合物0.338g（87％）を得た。 （ii）HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig×2HCl BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z)0.238g（0.227ミリモル）をPd/C（５％）0. 120g、1N HCl溶液1.2mlおよびエタノール15mlと混合した。混合物を１時間大気 圧で水素添加した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、水から２回凍結 乾燥することにより、標題化合物178mg（95％）を得た。1 H-NMR(D2O，300MHz)：δ0.82-1.45(m，8H)，1.45-2.15(m，13H)， 2.29(m，1H)，2.83(t，2H)，2.9-3.4(m，6H)，3.57(bq，1H)，3.67-3.87(m，3H) ，4.25-4.43(m，2H)13 C-NMR(D2O，75MHz)：カルボニルおよびグアニジン炭素：δ156.3，168.2，174 .3，174.6 MS m/e 479（M+＋１） 実施例68 (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig×2HCl (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2（実施例50（iii）参照）120mg（0.126ミリ モル）を４時間1N HCl 0.75ml、EtOH（99.5％）７mlおよびPd/C 150mgの存在下 水素添加した。触媒をセライトおよびミリポアフィルターで濾去し、溶媒を真空 下に蒸発させ、凍結乾燥して標題化合物66mg（90％）を得た。1 H-NMR(500MHz，D2O)：δ1.05-1.38(m，7H)，1.53-1.64(d，1H)，1.64-2.14(m， 11H)，2.27-2.39(m，1H)，3.03-3.28(m，4H)，3.58-3.70(m，1H)，3.7-3.8(m，1 H)，3.8-3.9(d，2H)，4.07-4.22(m，2H)，4.22-4.35(m，1H)，4.38-4.5(m，1H)13 C-NMR(75MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ156.28，166.73，170 .14，174.01 実施例69 HOOC-CH2-CH2-(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-CH2-(BnOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig(Z) CH2Cl2４ml中のBnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z)（実施例67（ｉ）参照）100 mg（0.14ミリモル）および炭酸カリウム80mg（0.57ミリモル）の冷却（アイス浴 温度）混合物に、CH2Cl2１ml中に溶解したTfO-CH2-COOBn 64mg（0.21ミリモル） の溶液を慎重に添加した。反応混合物 を30分間０℃で放置し、次に２時間室温に戻し、その後、30分間還流下に加熱し 、最後に室温で一夜放置した、溶媒を蒸発させ、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH（97 /3）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物65mg（54％）を 得た。 （ii）HOOC-CH2-CH2-(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig×2HCl BnOOC-CH2-CH2-(BnOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig(Z)65mg（0.08ミリモル）をEtOH ／1M HCl(9/1)10mlに溶解し、大気圧で３時間10％Pd/C上水素添加した。触媒を 濾過し、溶媒を蒸発させ、水から凍結乾燥し、白色粉末として標題化合物40mg（ 97％）を得た。13 C-NMR(125MHz，MeOD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ157.5，167.2，169 .1，173.7および174.1 実施例70 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts) Boc-(R)Cgl-Aze-OH（出発物質の調製参照）（400mg、1.17ミリモル）、H-(R,s )Itp(Ts)（出発物質の調製参照）（366mg、1.23ミリモル）およびDMAP（286mg、 2.34ミリモル）をCH3CN（６ml）に溶解し、５℃に冷却した。EDC（236mg、1.23 ミリモル）を添加し、得られた混合物を一夜室温で撹拌した。CH3CNを除去し、 残存物をMeOH/EtOAc／H2Oに溶解した。分離した有機層をK2CO3（飽和）、2M KHS O4、塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を蒸発させ、白色固体688mg（85 ％）を得た。MS m/z 620（M+＋１）。 （ii）H-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts) Boc-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts)（500mg、0.8ミリモル）をCH2Cl2(50ml)に溶解 し、HCl（気体）を約４分間溶液にバブリングした。45分後、溶媒を蒸発して除 去し、得られた生成物をEtOH／MeOH／H2Oに溶解し、酸性の溶液を2M NaOH（水性 ）で処理し、pH８〜９とした。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を蒸 発させ、白色固体として標題化合物425mg（100％）を得た。MS m/z 520(M+＋１) 。 （iii）BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts) H-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts)（400mg、0.77ミリモル）、ベンジル−２−（ｐ− ニトロベンゼンスルホニルオキシ）アセテート（出発物質の調製参照）（325mg 、0.92ミリモル）およびK2CO3（235mg、1.7ミリモル）を45℃でCH3CN（５ml）中 で撹拌した。数時間後、変換が僅か25％であったため、温度を60℃まで上げ、更 にベンジル−２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）アセテートを添加し た。反応混合物を48時間撹拌し、（出発物質：生成物／25：63）、次いであと処 理した。溶媒を蒸発させ、EtOAc／H2Oを残存物に添加した。層を分離させ、水層 を２回EtOAcで洗浄し、次に合わせた有機層をK2CO3（飽和）、2M KHSO4、水で洗 浄し、乾燥（Na2SO4）した。更に酸性KHSO4による逆抽出の後、得られた340mgを RPLCで精製した。これにより標題化合物34mg（７％）を得た。MS m/z 668（M+＋ １）。 （iv）HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze(R,S)Itp×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts)（34mg、0.05ミリモル）をTHF（５ml）に 溶解し、NH3（気体）をドライアイス冷却器を用いて反応フラスコに導入した（4 0ml）。固体ナトリウムを添加し、深青色を呈色させた。反応混合物を５分間撹 拌した後、HOAc（50μl）でクエンチ ングした。ドライアイス冷却器を外し、NH3（液体）を蒸発させた。残存物に水 とHOAcを添加してpH７とした。凍結乾燥し、プリペラティブRPLCにより、得られ た幾つかの画分をFAB-MSで分析した。1M HCl 2.2当量を用いた凍結乾燥の後、２ つの画分から所望の化合物３mg（10％）を得た。MS m/z 424（M+＋１）。 実施例71 HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp （ｉ）Boc-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts) Boc-(R)Cha-Aze-OH（出発物質の調製参照）（169mg、0.5ミリモル）、H-(R,s) Itp(TS)（出発物質の調製参照）（155mg、0.52ミリモル）、DMAP（122mg、１ミ リモル）をCH3CN（2.5ml）に溶解し、５℃に冷却した。EDC×HCl（115mg、0.6ミ リモル）を添加し、得られた混合物を一夜室温で撹拌した。更に（0.5当量）H-( R,S)Itp(Ts)およびEDCを、一夜撹拌後に添加した。反応混合物を更に一夜撹拌し 、上記Boc-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts)（実施例70参照）に関する記載の通り後処 理した。これにより粗生成物260mgを得た。RPLCによる精製により、標題化合物1 80mg（57％）を得た。MS m/z 634（M+＋１）。 （ii）H-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts) Boc-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts)（180mg、0.28ミリモル）をCH2Cl2（20ml）に溶 解し、HCl（気体）を約4分間溶液にバブリングした。45分後、溶媒を蒸発して除 去し、得られた生成物をCH2Cl2に溶解し、2M NaOHでpH８〜９となるまで洗浄し た。層を分離させ、有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発させて163mg（約100％）を 得た。MS m/z 534（M+＋１）。 （iii）BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts) H-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts)（80mg、0.15ミリモル）、K2CO3（45mg、0.33ミリ モル）およびBr-CH2-COOBn（39mg、0.17ミリモル）を2.5時間60℃でCH3CN（1.5m l）中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOAc／H2Oに溶解した。層を分離さ せ、有機層を10％クエン酸で乾燥（Na2SO4）した。溶媒を蒸発させ、得られた粗 生成物171mgを、RPLCで精製して、標題化合物53mg（52％）を得た。MS m/z 681 （M+＋１） （iv）HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts)（50mg、0.07ミリモル）をBnOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts)に関する記載の通り処理した（実施例70（iv）参照）。こ れにより得られた生成混合物を、RPLCで精製し、439（m/z）の質量として観察さ れた還元形態物質との標題化合物の１：１混合物12mgを得た。MS m/z 438（M+＋ １） 実施例72 H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Ts) 室温で、Boc-(R)Cha-Pic-OH（出発物質の調製参照）2.1g（5.5ミリモル）、DM AP 1.0g（8.2ミリモル）およびH-(R,S)Itp(Ts)（出発物質の調製参照）1.7g（5. 8ミリモル）をアセトニトリル40mlに溶解した。数分撹拌した後、EDC 1.1（5.8 ミリモル）を添加し、撹拌を60時間継続した。溶媒を真空下に除去し、残存物を CH2Cl2で溶解し、水、0.3M KHSO4およびKHCO3（水性）で洗浄し、乾燥（Na2SO4 ）した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルで濾過し、生成物2.43g（67％）を得た。M S m/z 661（M+＋１） （ii）Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Ts)2.4g（3.6ミリモル）をTHF 15mlに 溶解し、NH3（気体）をフラスコに総合導入し、次にナトリウムを添加した。酢 酸で５分後に反応をクエンチングし、NH3とTHF蒸発させた。残存物を水から凍結 乾燥し、RPLC（CH3CN／0.1M NH4OAc 6/4）で精製し、所望の生成物0.93g（51％ ）を得た。MS m/z 507（M+＋１） （iii）H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp×2HCl 室温で、Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp 50mg（0.099ミリモル）をHCl（気体）飽和 酢酸エチルに溶解した。２時間撹拌後、溶媒を真空下に除去した。残存物を水か ら３回凍結乾燥し、所望の生成物35mg（74％）を得た。MS m/z 407（M+＋１） 実施例73 HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z) 室温でBoc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp（実施例72参照）0.849（1.66ミリモル）をCH2 Cl2 10mlおよび0.5M NaOH 10mlに溶解した。Z-Cl 0.29ml（1.82ミリモル）を滴 加した。３時間撹拌後、層を分離させ、有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し た。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン9/1）に より、所望の生成物0.5g（47％）を得た。MS m/z 641（M+＋１） （ii）H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z) 室温でBoc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z)0.5g（0.78ミリモル）をHClで飽和させた 酢酸エチルに溶解した。水を添加し、K2CO3で混合物を塩基性とした。層を分離 させた。水層をCH2Cl2で抽出し、有機層を水で洗浄した。次に合わせた有機層を 乾燥（Na2SO4）した。溶媒を蒸発させ、所望の生成物0.3g（71％）を得た。MS m /z 541（M+＋１） （iii）BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z) H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z)0.29g（0.5ミリモル）、K2CO3 0.15g（１ミリモル ）をアセトニトリル25mlに溶解した。ベンジルブロモアセテート154mg（0.6ミリ モル）を添加し、混合物を４時間50℃で撹拌した。蒸発させ、RPLC（アセトニト リル：0.1M NH4OAc 70：30）で精製し、所望の生成物約200mgを得た。 （iv）HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z)200mgをエタノールに溶解した。10％Pd/C 小型スプーン量を添加し、混合物を４時間水素添加した。ハイフロで濾過し、溶 媒を蒸発させ、水から凍結乾燥し、所望の生成物53mgを得た。1 HNMR(300.13MHz，D2O)：δ1.0-2.35(重複m，22H)，3.28-3.51(m，5H)，3.51-3. 64(m，1H)，3.75-4.03(m，3H)，5.03-5.14（sブロード，1H) プロトンの１つのシグナルはH-O-Dシグナルにより部分的に不明瞭化していた 。 MS m/z 456（M+＋１） 実施例74 H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) CH2Cl2 15ml中のBoc-(R)Cgl-Pro-OH（出発物質の調製参照）1.0g（2.95ミリモ ル）、DMAP 1.44g（11.8ミリモル）、H-(R,S)Hig(Z)（出発物質の調製参照）1.1 2g（3.25ミリモル）の混合物に、EDC 0.62g（3.2ミリモル）を添加し、混合物を 一夜室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解した。有機層 を0.3M KHSO4溶液 で２回洗浄し、油状物を有機層から分離させた。酢酸エチル層を乾燥（Na2SO4） し、濾過した。次に油状物および水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥（Na2S O4）し、濾過し、上記のEtOAcと合わせた。蒸発させ、粗生成物を、溶離剤とし てCH2Cl2／MeOH（97/3、95/5、90/10）の段階的勾配を用いた２mmシリカプレー ト上のクロマトトロン（Harrison research，7924T型）で精製し、標題化合物1. 1g（59％）を得た。 （ii）H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig×2HCl Boc-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)81mg（0.13ミリモル）をHClで飽和させた酢酸エ チル50mlに溶解した。混合物を１時間放置し、蒸発させ、残存物をエタノール10 mlに溶解した。Pd/C（５％）40mg、水１mlおよび１M HCl溶液0.5mlを添加し、混 合物を一夜大気圧で水素添加した。セライトで触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、 水から３回凍結乾燥し、標題化合物を75％収率で得た。1 H-NMR(D2O，300MHz)；δ0.95-1.35(m，5H)，1.50-2.45(m，15H)，3.02(bt，1H) ，3.1-3.8(m，7H)，4.13(d，1H)，4.38(bd，1H)13 C-NMR(D2O，75MHz)：カルボニルおよびグアニジン炭素：δ154.8，168.9，174 .4 MS m/z 393（M+＋１） 実施例75 HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig×2HCl （ｉ）H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) Boc-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)（実施例74（ｉ）参照）１９（1.6ミリモル）をH Clで飽和させた酢酸エチル100mlに溶解し、混合物を１時間放置した。混合物を 蒸発させ、残存物をCH2Cl2に溶解した。有機 層を0.2M NaOH溶液で２回洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸発させて標題 化合物0.825g（98％）を得た。 （ii）BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)0.442g（0.839ミリモル）、K2CO30.256g（1.85ミリ モル）およびベンジルブロモアセテート145μl（0.521ミリモル）をTHF 12ml中 で混合した。混合物を１時間40℃で、そして、一夜室温で撹拌した。溶媒を蒸発 させた後、残存物をCH2Cl2に溶解し、水で１回、塩水で１回洗浄した。有機層を 乾燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH （97/3、95/5、90/10）の段階的勾配を用いた２mmシリカプレート上のクロマト トロン（Harrison research，7924T型）で精製し、標題化合物0.165g（29％）を 得た。 （iii）HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)0.165g（0.25ミリモル）をPd/C（５％）0. 050g、1M HCl溶液0.7mlおよびエタノール10mlと混合した。混合物を４時間大気 圧で水素添加した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、水から２回凍結 乾燥し、生成物0.1g（75％）を得た。1 H-NMR(D2O，300MHz)；δ1.05-1.45(m，5H)，1.55-2.5(m，15H)，3.08(bt，1H) ，3.2-4.05(m，9H)，4.30(d，1H)，4.44(m，1H)13 C-NMR(D2O，75MHz)：カルボニルおよびグアニジン炭素：δ154.9，167.2，169 .4，174.1 実施例76 H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig(Z) CH2Cl2 10ml中のBoc-(R)Cha-Pro-OH（出発物質の調製参照）0.72g（1.95ミリ モル）、DMAP 0.95g（7.8ミリモル）、82％純度のH-(R,S)Hig(Z)（出発物質の調 製参照）0.74g（2.14ミリモル）をEDC 0.486g（2.54ミリモル）に添加し、混合 物を３日間室温で撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、水、0.3M KHSO4溶液で２ 回、そして塩水で１回洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸発させ 、粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH 95/5を用いたフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製し、生成物0.450g（33％）を得た。 （ii）H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig×2HCl Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig(Z)50mg（0.078ミリモル）をHClで飽和させた酢酸エ チル20mlに溶解した。混合物を１時間放置し、蒸発させ、残存物をエタノール10 mlに溶解した。Pd/C（５％）20mlおよび1M HCl溶液0.3mlを添加し、混合物を２ 時間大気圧で水素添加した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、水から ２回凍結乾燥し、標題化合物28mg（76％）を得た。1 H-NMR(D2O，300MHz)；δ0.9-1.6(m，6H)，1.6-2.5(m，16H)，3.09(t，1H)，3.3 1(t，1H)，3.37-3.74(m，4H)，3.81(m，1H)，4.35-4.47(m，2H)13 C-NMR(D2O，75MHz)：カルボニルおよびグアニジン炭素：δ154.9，169.8，174 .5 実施例77 H-(R)Cgl-Aze-Rig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) アセトニトリル30mlおよびジメチルホルムアミド５ml中のH-Rig(Z)（出発物質 の調製参照）0.50g（1.6ミリモル）、Boc-(R)Cgl-Aze- OH（出発物質の調製参照）0.59g（1.6ミリモル）、ジメチルアミノピリジン0.84 g（6.9ミリモル）の溶液に、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−N′− エチルカルボジイミド0.33g（1.7ミリモル）を添加した。反応混合物を３日間撹 拌し、次いで、蒸発させ、硫酸水素カリウム水溶液と塩化メチレンとの間に分配 した。塩化メチレン層を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥（Na2S O4）し、蒸発させた。粗製の物質を塩化メチレン／メタノール9/1を用いてシリ カゲルパッドを通して吸引濾過し、所望の化合物0.78g（76％）を得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ0.8-1.9(m，27H)，2.4-2.6(m，2H)，2.78(bt，2H)， 3.15-3.4(m，2H)，3.80(bt，1H)，4.0-4.4(m，4H)，4.75(bt，1H)，4.97(bd，1H )，5.08(s，2H)，7.1-7.4(m，7H)，7.74(b，1H) （ii）H-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)×2HCl 酢酸エチル50ml中のBoc-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)0.76g（1.2ミリモル）の入ったフ ラスコをアイス浴中で冷却した。乾燥HClを５分間バブリングし、溶液を蒸発さ せて白色粉末として二塩酸塩0.74g（100％）を得た。1 H-NMR(300MHz，MeOD)；δ1.1-2.0(m，18H)，2.23(m，1H)，2.68(m，1H)，3.15- 3.45(m，4H)，3.72(bd，1H)，3.9-4.0(bd，2H)，4.27(m，1H)，4.39(m，1H)，4. 78(m，1H)，5.30(s，2H)，7.3-7.5(m，5H) （iii）H-(R)Cgl-Aze-Rig×2HCl H-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)20mgおよび少量の５％Pd/Cの入ったフラスコを１時間大 気圧で水素添加した。混合物をセライトで濾過し、蒸 発させた。残存物を数滴の濃塩酸を加えて凍結乾燥し、生成物を得た。収量：８ mg（52％）1 H-NMR(300MHz，D2O)；δ1.1-2.0(m，18H)，2.37(m，1H)，2.75(m，1H)，3.08(b t，2H)，3.39(bt，2H)，3.80-4.0(m，3H)，4.35-4.5(m，2H)，4.90(m，1H)13 C-NMR(75.5MHz，D2O)：グアニジンおよびカルボニル炭素：δ172.2，169.4，1 56.4 実施例78 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) H-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)（実施例77参照）0.20g（0.33ミリモル）、炭酸カリウム 0.13g、ヨウ化ナトリウム80mg、テトラヒドロフラン10mlおよびアセトニトリル1 0mlの混合物を10時間60℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製の物質を、溶離剤 として塩化メチレン／メタノール92/8を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマ トグラフィーに付した。収量：0.13g（58％）1 H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ0.9-2.1(m，18H)，2.45(m，1H)，2.61(m，1H)，2.81 (m，2H)，2.88(d，1H)，3.2-3.5(m，4H)，3.94（m，1H)，4.0-4.25(m，3H)，4.8 5(m，1H)，5.12(s，2H)，5.14(s，2H)，6.9-7.2(b，2H)，7.2-7.5(m，10H)，7.9 5(m，1H) （ii）HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)0.12g（0.18ミリモル）、エタノール５ml、濃塩 酸３滴、および少量の５％Pd/Cの混合物を１時間大気圧で水素添加した。混合物 をセライトで濾過し、蒸発させた。残存物を水から凍結乾燥し、生成物91mg（98 ％）を得た。1 H-NMR(500MHz，D2O)；δ1.1-1.9(m，17H)，2.00(m，1H)，2.29(m，1H)，2.70(m ，1H)，3.10(m，2H)，3.34(t，2H)，3.83(bd，2H)，3.89(dd，2H)，4.00(d，1H) ，4.35(m，2H)，4.87(m，1H)13 C-NMR(125.8MHz，D2O)：グアニジンおよびカルボニル炭素：δ171.8，169.6， 167.7，156.3 実施例79 HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pro-Rig(Z) アセトニトリル10mlおよびジメチルホルムアミド２ml中の４−アミノエチル− １−ベンジルオキシカルボニルアミジノピペリジン(H-Rig(Z))（出発物質の調製 参照）0.25g（0.82ミリモル）、Boc-(R)Cha-Pro-OH（出発物質の調製参照）0.32 g（0.82ミリモル）、ジメチルアミノピリジン0.40g（3.3ミリモル）の溶液に、 塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−N′−エチルカルボジイミド0.165g （0.86ミリモル）を添加した。反応混合物を３日間撹拌し、蒸発させ、硫酸水素 カリウム水溶液と塩化メチレンとの間に分配した。塩化メチレン層を重炭酸ナト リウム水溶液および水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させた。粗生成物のNM Rスペクトルは妥当なものであり、ジメチルホルムアミドをある程度含有してい た生成物を更に精製することなく次段階に用いた。1 H-NMR(500MHz，CDCl3)；δ0.8-2.2(m，32H；うち1.41(s，9H))，2.34(m，1H)， 2.77(bt，2H)，3.10(m，1H)，3.29(m，1H)，3.40(m，1H)，3.83(m，1H)，4.17(m ，2H)，4.30(m，1H)，4.54(m，1H)，5.07(m，1H)，5.08(s，2H)，7.03(m，1H)， 7.05-7.4(m，7H) （ii）H-(R)Cha-Pro-Rig(Z) 酢酸エチル100ml中のBoc-(R)Cha-Pro-Rig(Z)の粗生成物の入ったフラスコをア イス浴中で冷却した。乾燥HClを５分間バブリングし、溶液を蒸発させて過剰のH Clを除いた。生成物を水に溶解し、酢酸エチルで２回抽出して、前段階のジメチ ルホルムアミドを除去した。水層をNaHCO3（水性）でアルカリ性とし、塩化メチ レンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発さ せた。収量：２段階で0.37g（81％）1 H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ0.8-2.4(m，24H)，2.82(bt，2H)，3.26(m，2H)，3.4 2(bq，1H)，3.70(m，2H)，4.19(m，2H)，4.49(bd，1H)，5.11(s，2H)，6.9-7.5( m，8H) （iii）BnOO-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z) H-(R)Cha-Pro-Rig(Z)0.18g（0.32ミリモル）、過剰の炭酸カリウムおよびアセ トニトリル10mlの混合物を、２時間60℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製の物 質を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール95/5を用いたシリカゲル上のフラ ッシュクロマトグラフィーに付した。収量：20g（88％）1 H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ0.8-2.1(m，23H)，2.37(m，1H)，3.1-3.5(m，7H)，4 .0-4.2(m，2H)，4.54(m，1H)，5.1(m，4H)，6.9-7.5(m，13H) （iv）HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z)0.15g（0.21ミリモル）、エタノール10ml、濃塩 酸４滴および少量の５％Pd/Cの混合物を１時間大気圧で水素添加した。混合物を セライトで濾過し、蒸発させた。残存物を水から凍結乾燥し、生成物95mg（64％ ）を得た。1 H-NMR(500MHz，MeOD)；δ0.85-2.1(m，23H)，2.30(m，1H)，3.10 (m，2H)，3.10(m，2H)，3.25(m，1H)，3.35(m，1H)，3.54(m，1H)，3.85-4.0(m ，3H)，4.03(d，1H)，4.41(m，1H)，4.50(m，1H)13 C-NMR(125.8MHz，D2O)：グアニジンおよびカルボニル炭素：δ174.0，168.9， 168.1，157.5 実施例80 HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Aze-Rig(Z) アセトニトリル10mlおよびジメチルホルムアミド２ml中の４−アミノエチル− １−ベンジルオキシカルボニルアミジノピペリジン(H-Rig(Z)（出発物質の調製 参照）0.25g（0.82ミリモル）、Boc-(R)Cha-Aze-OH（出発物質の調製参照）0.31 g（0.86ミリモル）、ジメチルアミノピリジン0.40g（3.3ミリモル）の溶液に、 塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−N′−エチルカルボジイミド0.17g（ 0.86ミリモル）を添加した。反応混合物を３日間撹拌し、次に、蒸発させ、硫酸 水素カリウム水溶液と塩化メチレンとの間に分配した。塩化メチレン層を重炭酸 ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させた。ジメチル ホルムアミドを多少含有していた粗生成物を更に精製することなく次段階に用い た。1 H-NMR(500MHz，CDCl3)；δ0.85(m，1H)，0.97(m，1H)，1.1-1.75(m，26H；うち 1.41(s，9H))，1.82(bd，1H)，2.53(m，2H)，2.77(bt，2H)，3.25(m，2H)，4.03 (m，1H)，4.08(m，1H)，4.18(m，2H)，4.29(m，1H)，4.78(m，1H)，4.97(m，1H) ，5.09(s，2H)，7.1-7.4(m，7H)，7.65(m，1H) （ii）H-(R)Cha-Aze-Rig(Z) 酢酸エチル100ml中のBoc-(R)Cha-Aze-Rig(Z)の粗生成物の入った フラスコをアイス浴中で冷却した。乾燥HClを５分間バブリングし、溶液を蒸発 させて過剰のHClを除去した。生成物を水に溶解し、酢酸エチルで２回抽出し、 前段階のジメチルホルムアミドを除去した。水層をNaHCO3（水性）でアルカリ性 とし、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（Na2S O4）し、蒸発させた。収量：２段階で0.31g（70％）1 H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ0.8-1.9(m，20H)，2.48(m，1H)，2.73(m，1H)，2.85 (bt，2H)，3.25(m，1H)，3.35(m，3H)，4.05(q，1H)，4.1-4.25(m，3H)，4.86(m ，1H)，5.12(s，2H)，6.9-7.2(m，2H)，7.2-7.45(m，5H)，7.93(m，1H) （iii）BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z) エタノール５ml中のH-(R)Cha-Aze-Rig(Z)0.31g（0.57ミリモル）およびベンジ ルアクリレート93mg（0.57ミリモル）の溶液を、１週間室温で放置した。これを 蒸発させ、溶離剤として塩化メチレン／メタノール94/6を用いたシリカゲル上の フラッシュクロマトグラフィーに付した。収量：0.20g（49％）1 H-NMR(500MHz，CDCl3)；δ0.8-1.0(m，2H)，1.1-1.8(m，18H)，2.48(m，1H)，2 .54(bt，2H)，2.68(m，2H)，2.81(bt，2H)，2.87(m，1H)，3.20(m，1H)，3.25(m ，1H)，3.31(m，1H)，4.04(q，1H)，4.1-4.2(m，3H)，4.84(dd，1H)，5.05-5.15 (m，4H)，7.0-7.5(m，12H)，8.03(m，1H) （iv）HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig×2HCl BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z)0.20g（0.28ミリモル）から実施例80の記載 と同様の方法で、標題化合物を調製し、精製した。収量：二塩酸塩30mg（19％）1 H-NMR(500MH，CDCl3)；δ1.0-1.9(m，2H)，2.33(m，1H)，2.70(m，1H)，2.83(m ，2H)，3.10(m，2H)，3.3-3.4(m，4H)，3.85(bd，2H)，3.92(m，回転異性体)，4 .14(t，1H)，4.17(m，回転異性体)，4.31(m，1H)，4.46(m，1H)，4.89(m，1H)， 5.18(m，回転異性体)13 C-NMR(125.8MHz，D2O)：グアニジンおよびカルボニル炭素：δ175.4，171.8， 168.8，156.3 実施例81 HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pro-(S)Itp(Ts) 室温で、Boc-(R)Cha-Pro-OH（出発物質の調製参照）0.87g（2.36ミリモル）、 DMAP 0.78g（4.72ミリモル）およびH-(s)Itp(Ts)（出発物質の調製参照）0.70g （2.36ミリモル）をアセトニトリル12mlに溶解した。20分間撹拌した後、EDC 0. 59g（3.07ミリモル）を添加した。18時間後、溶媒を真空下に除去し、残存物をC H2Cl2に溶解し、水、クエン酸（10％）、HKCO3（水性）、水で洗浄し、Na2SO4上 に乾燥した。蒸発させて所望の生成物1.74g（＞100％収率（純度約60％））を得 た。これは更に精製することなく次段階に用いた。 FAB-MS：m/z＝647（M+＋１） （ii）H(R)Cha-Pro-(S)Itp(Ts) Boc保護基をBoc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z)（実施例72（ii）参照）に関する記 載と同様の方法で除去し、標題化合物0.75g（81％）を得た。 FAB-MS：m/z＝547（M+＋１） （iii）BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp(Ts) H-(R)Cha-Pro-(S)Itp(Ts)0.75g（1.37ミリモル）、K2CO3 0.38g （2.74ミリモル）をアセトニトリル15mlに溶解した。ベンジルブロモアセテート 0.39g（1.65ミリモル）を添加し、混合物を２時間50℃で撹拌した。溶媒を蒸発 させ、溶離剤として酢酸エチル／メタノール95/5を用いたフラッシュクロマトグ ラフィーにより、所望の生成物約530mgを得た。 FAB-MS：m/z＝695（M+＋１） （iv）HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp×2HCl BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp(Ts)0.53g（0.76ミリモル）をTHF15mlに溶解し た。アンモニアガスをフラスコに縮合導入し、金属ナトリウムを添加した。30分 後酢酸で反応をクエンチングし、NH3とTHFを蒸発させた。残存物を水から凍結乾 燥し、粗生成物をRPLC（アセトニトリル／0.1M HOAc 15/85）で精製し、水性HCl から凍結乾燥して、所望の生成物0.25g（61％）を得た。1 H-NMR(500.13MHz，D2O)；δ0.9-2.09(重複m，20H)，2.22-2.35(m，1H)，3.2-3. 36(m，4H)，3.44-3.62(重複m，2H)，3.7-3.8(m，1H)，3.87-3.99(m，2H)，4.33- 4.48(重複m，2H)13 C-NMR(500.13MHz，D2O)：カルボニルおよびグアニジン炭素：δ154.3，168.1 ，169.0および174.2 実施例82 H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig(Z) Boc-(R)Cha-Pro-OH（出発物質の調製参照）174mg（0.471ミリモル）、DMAP 22 9mg（1.87ミリモル）、H-(R,S)Nig(Z)（出発物質の調製参照）130mg（0.471ミリ モル）をCH2Cl2２ml中で混合し、EDC 117mg（0.61ミリモル）を添加し、混合物 を４日間撹拌した。混合物をCH2Cl2で 希釈し、水、0.3M KHSO4溶液で２回、そして、塩水で１回洗浄した。有機層を乾 燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を２回、溶離剤としてまずCH2Cl2 ／MeOH 95/5次いでCH2Cl2／MeOH 97/3を用いたフラッシュクロマトグラフィーに より精製し、標題化合物0.104g（35％）を得た。 MS m/z 627（M+＋１） （ii）H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig×2HCl Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig(Z)10mg（0.016ミリモル）をHClで飽和させた酢酸エ チル15mlに溶解した。混合物を30分間放置した。混合物を蒸発させ、残存物をエ タノール６mlに溶解し、５％Pd/C ８mgおよび1M HCl溶液0.1mlを添加し、混合物 を1.5時間大気圧下水素添加した。ハイフロで濾過し、溶媒を蒸発させて標題化 合物４mgを得た。1 H-NMR(300MHz，D2O)：δ0.9-1.58(m，6H)，1.58-2.45(m，13H)，2.65(m，1H)， 3.19(m，1H)，3.34(d，2H)，3.4-3.73(m，4H)，3.82(m，1H)，4.34-4.49(m，2H)13 C-NMR(75MHz，D2O)：カルボニルおよびグアニジン炭素：δ155.1，169.9およ び174.8 実施例83 H-(R)Pro-Phe-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z) CH3CN 40ml中のBoc-(R)Pro-Phe-OH（出発物質の調製参照）1.2g（3.31ミリモ ル）およびDMAP 1.7g（13.91ミリモル）の混合物に、室温でDMF１mlに溶解したH -Pab(Z)（出発物質の調製参照）0.98g（3.35ミリモル）を添加した。２時間撹拌 した後、反応混合物を− 18℃に冷却し、EDC 0.66g（3.48ミリモル）を少しづつ添加し、反応混合物を一 夜室温に放置した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOAc100mlに溶解し、水１×30ml 、0.3M KHSO4３×30ml、Na2CO3１×30ml、水１×30mlで洗浄し、乾燥した。溶媒 を蒸発させ、CH2Cl2／MeOH（95/5）を溶離剤としたフラッシュクロマトグラフィ ーにより、標題化合物0.691g（38％）を得た。 （ii）H-(R)Pro-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z)0.673gをEtOAc 30mlに溶解し、溶液を数分間HCl（気体 ）で飽和させた（溶液から白色固体が析出）。溶媒および過剰のHClを蒸発させ 、EtOAc 60mlを残存物に添加し、有機層を2M NaOH２×20mlで洗浄した。洗浄水 をEtOAc１×25mlで抽出し、抽出液を他のEtOAc−相と合わせ、合わせた有機相を 水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、所望の生成物560mg（98％）を得た。1 H-NMR(500MHz，CDCl3)；δ1.5-1.74(m，3H)，1.98-2.05(m，1H)，2.78-2.85(m ，1H)，2.90-2.96(m，1H)，3.0-3.2(ABX-系の中心3.1，2H)，3.62(dd，1H)，4.3 -4.45(ABX-系の中心4.37，2H)，4.58(q，1H)，5.22(s，2H)，6.96(bt，1H)，7.1 -7.4(m，10H)，7.46(d，2H)，7.76(d，2H)，8.12(d，1H) （iii）H-(R)Pro-Phe-Pab×2HCl H-(R)Pro-Phe-Pab(Z)200mgを95％EtOH 10mlおよび水２mlに溶解し、混合物を ５時間大気圧下５％Pd/C上水素添加した。触媒を濾過し、1M HCl１mlを添加し、 蒸発させ、水から凍結乾燥させ、標題化合物を88％収率で得た。1 H-NMR(500MHz，CD3OD)；δ1.51-1.59(m，1H)，1.69-1.80(m，1H)，1.87-1.97(m ，1H)，2.19-2.29(m，1H)，2.90(dd，1H)，3.20-3.33 (m，3H，溶媒ピークにより部分的に不明瞭化)，4.27(m，1H)，4.43-4.54（AB-系 の中心4.48，2H)，4.75-4.81(m，1H)，4.87(s，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.45(d， 2H)，7.75(d，2H)13 C-NMR(125MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ166.7，170.1および 173.4 実施例84 HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z) DMF／CH3CN(5/3)８ml中のH-(R)Pro-Phe-Pab(Z)（実施例83参照）244mg（0.463 ミリモル）およびK2CO3 159.9mg（1.157ミリモル）のスラリーに、DMF２ml中に 溶解したベンジルブロモアセテート127.2mg（0.555ミリモル）を添加し、混合物 を1.5時間60℃で、そして一夜室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOAc 50mlに溶解し、水２×20mlで洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を蒸発させ、 溶離剤としてCH2Cl2／MeOH（9/1）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによ り、白色固体として、標題化合物176mg（56％）を得た。1 H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ1.45-1.80(m，3H)，2.06(m，1H)，2.54(m，1H)，2.9 2-3.28(m，6H)，4.3-4.5(ABX-系の中心δ＝4.4，2H)，4.60(dd，1H)，5.10(明ら かなs，2H)，5.2(明らかなs，2H)，7.1-7.4(m，15H)，7.43(d，2H)，7.75(d，2H )，7.932(d，1H) （ii）HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab×2HCl BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z)170mg（0.252ミリモル）をEtOH／水（5/1）12ml 中に溶解し、4.5時間大気圧下５％Pd/C上水素添加した。 触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、残存物をHCl（水溶液）から凍結乾燥し、標題 化合物を得た。1 H-NMR(500MHz，CD3OD)；δ1.62(m，1H)，1.82(m，1H)，2.08(m，1H)，2.38(m， 1H)，2.90(dd，1H)，3.25-3.35(m，2H)，溶媒ピークで部分的に不明瞭化)，3.80 (m，1H)，4.08-4.19（AB-系の中心δ＝4.19，2H)，4.39(m，1H)，4.45-4.58(AB- 系の中心δ＝4.50，2H)，4.80(m，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.45(d，2H)，7.75( d，2H)13 C-NMR(125MHz，D2O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ166.8，169.1，169. 5および173.2 実施例85 H-(R)Phe-Phe-Pab （ｉ）Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Phe-Phe-OH（16.4ミリモル）（出発物質の調製参照）、Pab(Z)-HCl（1 8.0ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（24.6ミリモル）をアセトニ トリル50mlに溶解した。溶液を氷水温度に冷却し、塩酸１−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（21.3ミリモル）を添加した。冷却バ スを外し、反応混合物を一夜撹拌した。次に溶媒を減圧下に蒸発させ、残存物を 酢酸エチル50mlに溶解し、得られた溶液を水50mlで抽出した。二相混合物から析 出したBoc-(R)Phe-Phe-Pab(Z)を濾過し、水で洗浄し、24時間45℃で真空下に乾 燥し、8.7g（78％）を得た。1 H-NMR(200MHz，d-CHCl3およびd4-CH3OH)；δ8.35-7.00(m，19H)，4.63(t，1H) ，4.3-4.1(m，1H)，3.40-2.70(m，6H)，1.30(s，9H) （ii）H-(R)Phe-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z)（10.3ミリモル）を酢酸エチル70ml中にスラリーとし 、3.3Ｍ酢酸エチル／HCl 31mlを添加した。スラリーを４時間撹拌した後、H-(R) Phe-Phe-Pab(Z)の塩酸塩を濾去し、酢酸エチルで数回洗浄した。塩を塩化メチレ ン50ml、1M炭酸カリウム50mlおよびエタノール約５mlの混合物に溶解した。有機 層を集め、溶媒を減圧下に除去し、H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)5.0g（84％）を得た。1 H-NMR(200MHz，d6-DMSO)；δ9.1(s，2H)，8.59(m，1H)，8.1(m，1H)，7.90(d， 2H)，7.4-7.0(m，17H)，5.09(s，2H)，4.58(m，1H)，4.31(m，2H)，3.1-2.7(m， 4H) （iii）H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)（0.42ミリモル）をテトラヒドロフラン10mlおよび 水１mlに溶解した。Pd/C（42mg）を溶液に添加し、混合物を２日間Parr振盪装置 中、45psi水素圧下、水素添加した。水素添加終了後、混合物をメタノールで希 釈し、触媒を濾去した。溶媒を蒸発させ、得られた粗製のH-(R)Phe-Phe-Pabを、 溶離剤として塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（80：2：2）を用 いた中性アルミナ（70〜2300メッシュ）上のクロマトグラフィーにより精製した 。標題化合物76mg（41％）を得た。1 H-NMR(200MHz，d6-DMSO)；δ7.61(d，2H)，7.4-7.0(m，12H)，4.64(m，1H)，4. 44(m，2H)，4.13(t，1H)，3.1-2.8(m，4H) 実施例86 HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab （ｉ）MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)（0.87ミリモル）（実施例85（ii）参照）をテトラヒド ロフラン10mlに溶解した。溶液を氷水バス上に冷却し、トリ エチルアミン（1.73ミリモル）次いで、メチルオキサリルクロリド（0.95ミリモ ル）を添加した。冷却バスを外し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反 応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を集め、溶媒を減圧下に 除去し、得られたMeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)0.45g（78％）を更に精製するこ となく次の段階に用いた。TSP-MSによればm/zは664であった(MH+(C37H38N5O7)計 算値664)。 （ii）HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)（0.68ミリモル）をテトラヒドロフラン４mlおよ び水２mlに溶解した。水酸化リチウム（2.6ミリモル）を添加し、反応混合物を1 .5時間室温で撹拌した。加水分解が完了した後、反応混合物を水25mlで希釈し、 酢酸0.5mlを添加して酸性化した。沈殿を濾過し、数回水で洗浄し、24時間45℃ で真空下に乾燥させ、粗製のHOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)0.40gを得た。粗生成物 をエタノール10mlおよび水１ml中のスラリーとした。溶液を還流させ、不溶性の 標題化合物を濾過し、HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)0.23g（２段階を通じて41％） を得た。1 H-NMR(200MHz，d6-DMSO)；δ8.62(m，2H)，8.41(d，1H)，7.89(d，2H)，7.4-6. 9(m，17H)，5.10(s，2H)，4.54(m，2H)，4.34(m，2H)，3.2-2.6(m，4H) （iii）HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)（0.20ミリモル）をテトラヒドロフラン20mlおよ び水５ml中のスラリーとした。Pd/C（52mg）を溶液に添加し、混合物を２日間Pa rr振盪装置中45psi水素圧下、水素添加した。水素化分解が完了した後、混合物 をメタノール40mlに希釈し、 触媒を濾去した。溶媒を蒸発させ、標題化合物50mg（49％）を得た。1 H-NMR(200MHz，d6-DMSO)；δ9.2(s)，8.78(d)，8.60(m)，7.91(m)，7.79(d，2H )，7.35-6.8(m，12H)，4.6-4.0(m，4H)，3.0-2.6(m，4H) 実施例87 HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab （ｉ）BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z) H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)（9.87ミリモル）（実施例85（ii）参照）および炭酸カ リウム（2.6ミリモル）をアセトニトリル10ml中のスラリーとした。ヨードベン ジルアセテート（0.95ミリモル）を混合物に添加し、溶液を30℃に加熱し、この 温度で２日間撹拌した。アルキル化終了後、溶媒を除去し、残存物を酢酸エチル 10mlに溶解した。溶液を急速に水10mlで抽出し、採取し、有機相から、標題化合 物を析出させた。BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z)を濾去し、24時間45℃真空下に 乾燥し、BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z)（28％）177mgを得た。1 H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ7.79(d，2H)，7.5-7.1(m，22H)，6.55(t，1H)，5.21 (s，2H)，5.03(s，2H)，4.64(m，1H)，4.41(m，2H)，3.3-2.6(m，7H) （ii）BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z) BnOOC-CO2-(R)Phe-Phe-Pab(Z)（0.32ミリモル）をテトラヒドロフラン30mlお よび水３ml中のスラリーとした。Pd/C（41mg）を溶液に入れ、混合物を２日間Pa rr振盪装置中45psi水素圧下、水素添加した。水素化分解が完了した後、混合物 を水40mlで希釈し、触媒を濾去した。溶媒を蒸発させ、標題化合物95mg（59％） を得た。TSP-MSによ ればm/zは502であった(MH＋(C28H32N5O4)計算値502)。 実施例88 H-(R)Cha-Pro-Mig （ｉ）Boc-(R)Cha-Pro-Mig(Z) シアン化メチル10ml中のBoc-(R)Cha-Pro-OH（出発物質の調製参照）0.344g（0 .93ミリモル）、H-Mig(Z)（出発物質の調製参照）0.245g（0.93ミリモル）およ びDMAP 0.227g（1.86ミリモル）の撹拌混合物に−10℃でEDC 0.232g（1.21ミリ モル）を添加した。反応混合物を室温に戻し、５日間放置した。シアン化メチル を蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解し、水、炭酸水素ナトリウム（水溶液） および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成 物を溶離剤として酢酸エチル／メタノール95/5〜90/10の勾配を用いたフラッシ ュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物0.340g（60％）を得た。 （ii）H-(R)Cha-Pro-Mig(Z) Boc-(R)Cha-Pro-Mig(Z)0.34g（0.55ミリモル）を塩化水素（気体）で飽和させ た酢酸エチル８mlに溶解し、室温で10分間撹拌した。水酸化カリウムの飽和水溶 液10mlを滴加した。層を分離させ、水相を酢酸エチル３×８mlで抽出した。有機 層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物 0.286g（100％）を得た。 （iii）H-(R)Cha-Pro-Mig H-(R)Cha-Pro-Mig(Z)0.050g（0.132ミリモル）をメタノール３mlに溶解し、一 夜大気圧下10％Pd/C上水素添加した。溶液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ て、標題化合物0.040g（80％）を得た。1 H-NMR(500MHz，MeOD)；δ0.92-1.02(m，2H)，1.18-1.47(m，6H)，1.66-1.73(m ，4H)，1.85-2.04(m，4H)，2.17-2.22(m，1H)，2.95-2.98(m，1H)，3.12-3.16(m ，1H)，3.47-3.55(m，2H)，3.62-3.66(m，1H)，3.75-3.78(m，1H)，3.85-3.89(m ，1H)，4.05-4.12(m，3H)，4.34-4.37(m，1H) 少量回転異性体の分離シグナルの位置：δ3.4，3.7，4.13-4.16，4.3 MS m/z 379（M+＋１） 実施例89 H-(R)Cha-Pro-Dig （ｉ）Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z) シアン化メチル８ml中のBoc-(R)Cha-Pro-OH（出発物質の調製参照）0.280g（0 .76ミリモル）、H-Dig(Z)（出発物質の調製参照）0.210g（0.76ミリモル）およ びDMAP 0.186g（1.52ミリモル）の撹拌混合物に−10℃でEDC 0.189g（0.99ミリ モル）を添加した。反応混合物を室温に戻し、４日間放置した。シアン化メチル を蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解し、水、炭酸水素ナトリウム（水溶液） および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成 物を溶離剤として酢酸エチル／メタノール95/5〜90/10の勾配を用いたフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.210g（44％）を得た。 （ii）H-(R)Cha-Pro-Dig(Z) Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z)0.210g（0.33ミリモル）を塩化水素（気体）で飽和さ せた酢酸エチル８mlに溶解し、室温で10分間撹拌した。水酸化カリウムの飽和水 溶液８mlを滴加した。層を分離させ、水相を 酢酸エチル３×８mlで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物0.146g（83％）を得た。 （iii）H-(R)Cha-Pro-Dig H-(R)Cha-Pro-Dig(Z)0.046g（0.087ミリモル）をメタノール３mlに溶解し、一 夜大気圧下10％上水素添加した。溶液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、 標題化合物0.040g（100％）を得た。1 H-NMR(500MHz，MeOD)；δ0.90-1.04(m，2H)，1.10-1.47(m，6H)，1.66-1.74(m ，4H)，1.78-2.05(m，4H)，2.13-2.21(m，1H)，2.74-2.83(m，1H)，2.94-2.99(m ，1H)，3.15-3.29(m，1H)，3.44-3.57(m，2H)，3.65-3.87(m，3H)，4.07-4.25(m ，3H)，4.35-4.39(m，2H) 少量回転異性体のシグナルの位置：δ4.29-4.32 MS m/z 393（M+＋１） 実施例90 H-(R)Cha-Aze-Dig （ｉ）Boc-(R)Cha-Aze-Dig(Z) Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z)のための操作に従ってBoc-(R)Cha-Aze-OHおよびH-Dig( Z)（出発物質の調製参照）から、標題化合物を収量0.253g（54％）で調製した。 （ii）H-(R)Cha-Aze-Dig(Z) Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z)のための操作に従ってBoc-(R)Cha-Aze-Dig(Z)から、標 題化合物を収量0.210g（100％）で調製した。 （iii）H-(R)Cha-Aze-Dig H-(R)Cha-Aze-Dig(Z)0.060g（0.117ミリモル）をメタノール３mlに溶解し、一 夜大気圧下10％Pd/C上水素添加した。溶液をセライト で濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合物0.042g（95％）を得た。 1H-NMR(500MHz，MeOD)；δ0.91-1.02(m，2H)，1.18-1.48(m，6H)，1.66-1.90(m ，8H)，2.15-2.17(m，1H)，2.66-2.68(m，1H)，2.80-2.83(m，1H)，3.14-3.29(m ，1H)，3.39-3.44(m，1H)，3.72-3.80(m，2H)，4.01-4.04(m，1H)，4.14-4.23(m ，2H)，4.48-4.49(m，1H)，4.60-4.64(m，1H) 少量の回転異性体のシグナルの位置：δ2.25，2.6，4.3，4.67 MS m/z 379（M+＋１） 医薬組成物の実施例 本発明の化合物をプレーン錠剤、コーティングされた錠剤、または、放出調節 錠剤のような経口投与のための固体剤形に製剤した。液体または固体−半固体の 剤形は直腸投与、凍結乾燥物質または乳液や懸濁液のような液体は非経腸投与、 液体、固体または半固体の剤形は局所投与用に、製剤した。 経口または鼻内吸入のためには、加圧エアロゾルまたは乾燥粉末吸入剤とした 。 実施例 Ｐ１ 経口投与のための錠剤 以下の成分から1000錠を調製した。 活性化合物 100g 乳 糖 200g ポリビニルピロリドン 30g 微結晶セルロース 30 ステアリン酸マグネシウム 6g 活性成分および乳糖をポリビニルピロリドンの水溶液と混合した。 混合物を乾燥し、ミリングして顆粒とした。微結晶セルロース、次いで、ステア リン酸マグネシウムを添加混合した。次に混合物を打錠機で圧縮成形し、各錠が 活性成分100mgを含有する錠剤1000錠を調製した。 実施例 Ｐ２ 非経腸投与のための溶液 以下の成分から溶液を調製した。 活性化合物 ５g 注射用塩化ナトリウム ６g 水酸化ナトリウム pH５〜７とするための必要な量 水 全量を1000mlとするための必要な量 活性成分と塩化ナトリウムを水に溶解した。２Ｍ水酸化ナトリウムでpH３〜９ に調製し、溶液を滅菌アンプルに充填した。 実施例 Ｐ３ 経口投与用のための錠剤 １．活性化合物 150g ２．ケイ酸ナトリウムアルミニウム 20g ３．パラフィン 120g ４．微結晶セルロース 20g ５．ヒドロキシプロピルセルロース 5g ６．ナトリウムステアリルフマレート 3g 成分１〜４を混合し、成分５の水溶液を添加した。混合物を乾燥し、ミリング し、成分６を添加混合した。次に混合物を打錠機で圧縮成形した。 実施例 Ｂ６ 吸入用粉末 活性化合物をジェットミルで微細化し、吸入に適する粒径（マス直径＜４μm ）とした。 吸入器に１mgの用量を供給する投薬装置を装着した。 生物学的検討 トロンビン凝固時間（TT）の測定 緩衝溶液（pH7.4、100μl）および抑制剤溶液（100μl）中のヒトトロンビン （T6769，Sigma Chem Co）を１分間インキュベートした。クエン酸添加正常ヒト 血漿プール100μlを添加し、自動装置（KC 10，Amelung）で凝固時間を測定した 。 秒単位で凝固時間を抑制剤の濃度に対してプロットし、IC50TTを内挿法により 測定した。 IC50TTはヒト血漿のトロンビン凝固時間を２倍にするための抑制剤の濃度であ る。 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の測定 Stago製の試薬PTT自動５型を用いてクエン酸添加正常ヒト血漿プールにおいて APTTを測定した。抑制剤を血漿に添加（血漿90μlに対して抑制剤溶液10μl）し 、試薬製造元の指示に従い凝固分析器KC10（Amelung）を用いて混合物中のAPTT を測定した。秒単位で表した凝固時間を血漿中の抑制剤の濃度に対してプロット し、IC50APTTを内挿法により測定した。 IC50APTTは活性部分トロンボプラスチン時間を２倍にするための血漿中の抑制 剤の濃度である。 ex vivoトロンビン時間測定 化合物の経口投与後のトロンビンの抑制を、試験２日前に頚動脈に採血用のカ テーテルを挿入した覚醒ラットで測定した。実験の日には化合物の投与後一定の 時間に採血し、クエン酸ナトリウム溶液（0.13モル／ｌ）１部および血液９部と なるようにプラスチック管に採取した。管を遠心分離して血小板を含まない血漿 を得た。血漿を用いて下記のとおりトロンビン時間を測定した。 クエン酸添加ラット血漿100μlを0.9％食塩水100μlで希釈し、緩衝液（pH7.4 、100μl）中のヒトトロンビン（Ｔ6769、Sigma Chem Co.，USA）を添加するこ とにより、血漿の凝固を開始した。凝固時間は自動装置（KC 10、Amelung、ドイ ツ）で測定した。 血漿カリクレインの抑制定数Kiの測定 Kiの測定は、発色基質法で行い、Roche（Basel、スイス）製のCobas Bio遠心 分離分析器で実施した。種々の濃度の被験化合物とともにヒト血漿カリクレイン をインキュベートした後の残存酵素活性を３通りの基質濃度で測定し、37℃の40 5nmにおける吸光度の変化として求めた。 ウシアルブミン（カタログ番号810033、ICI Biochemicals Ltd，Hih Wycombe ，Bucks，GB）５g／lを含有する緩衝液中0.4nkat／mlの濃度のヒト血漿カリクレ イン（E.C.3.4.21.34，Chromogenix AB，Molndal，スエーデン）250μlを、アル ブミン10g／lを含有する0.15モル／lの濃度の塩化ナトリウム中の被験化合物の 溶液80μlとともに、300秒間インキュベートした。この段階で水を更に10μl添 加した。次にカリクレイン基質（S-2302，Chromogenix AB，水中1.25、2.0また は4.0ミリモル／l）40μlを更に水20μlとともに添加し、吸光度の変化をモニタ リングした。 Dixonプロット、即ち、種々の基質濃度のデータが切片ｘ＝−Kiの直線を形成 するような抑制剤濃度vsl／（ΔＡ／分）のダイアグラムからKiを評価した。 略号 Ac＝アセチル aq＝水性 Aze＝アゼチジン−２−カルボン酸 betaPic＝ピペリジン−３−カルボン酸 Boc＝ｔ−ブチルオキシカルボニル Boc-Dig(Z)＝３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）−１−（ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン Boc-Mig(Z)＝３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）−１−（ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン BocPig(Z)＝４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−１−（ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペリジン BocPig(Z)2＝４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−１−（ N,N′−ジベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペリジン Brine＝NaCl飽和水溶液 Bn＝ベンジル Bu＝ブチル Cgl＝シクロヘキシルグリシン Cha＝β−シクロヘキシルアラニン CME-CDI＝１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミ ドメト−ｐ−トルエンスルホネート DBU＝1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DCU＝ジシクロヘキシル尿素 DMAP＝N,N−ジメチルアミノピリジン DMF＝ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド EDC＝塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド Et＝エチル EtOAc＝酢酸エチル EtOH＝エタノール Gly＝グリシン ｈ＝時間 HCl＝塩酸 Hex＝ヘキシル HOAc＝酢酸 HOBt＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール Hoc＝ホモシクロヘキシルアラニン Hop＝ホモフェニルアラニン HOSu＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド H-Dig(Z)＝３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ ）アゼチジン H-Dig＝３−アミノエチル−１−アミジノアゼチジン H-(R,S)Hig(Z)＝(3RS)−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３ −アミノエチルピロリジン H-(R,S)Hig＝(3RS)−１−アミジノ−３−アミノエチルピロリジン H-Hig＝１−アミジノ−３−アミノエチルピロリジン H-(R,S)Itp(Ts)＝(4RS)−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−アミノエチル シクロヘキサン H-(R,S)Itp＝(4RS)−1,3−ジアザ−２−イミノ−４−アミノエチルシクロヘキ サン H-(S)Itp(Ts)＝(4S)−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−アミノエチルシ クロヘキサン H-(S)Itp＝(4S)−1,3−ジアザ−２−イミノ−４−アミノエチル−シクロヘキ サン H-Itp＝1,3−ジアザ−２−イミノ−４−アミノエチルシクロヘキサン H-Mig(Z)＝３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ ）アゼチジン H-Mig＝３−アミノメチル−１−アミジノアゼチジン H-(R,S)Nig(Z)＝(3RS)−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３ −アミノメチルピロリジン H-(R,S)Nig＝(3RS)−１−アミジノ−３−アミノメチルーピロリジン H-Nig＝１−アミジノ−３−アミノメチルピロリジン H-Pab＝１−アミジノ−４−アミノメチルベンゼン H-Pab(Z)＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ ）ベンゼン H-Pac＝１−アミジノ−４−アミノメチルシクロヘキサン H-Pac(Z)＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ ）シクロヘキサン H-Pig＝４−アミノメチル−１−アミジノピペリジン H-Pig(Z)＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ ）−ピペリジン H-Pig(Z)2＝４−アミノメチル−１−（N,N′−ジベンジルオキシカルボニルア ミジノ）ピペリジン H-Rig(Z)＝４−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ） ピペリジン H-Rig＝４−アミノエチル−１−Ｎ−アミジノピペリジン Me＝メチル MeOH＝メタノール Mpa＝メガパスカル Ms＝メシル NMM＝Ｎ−メチルモルホリン Pd／C＝炭素上パラジウム Pgl＝フェニルグリシン Phe＝フェニルアラニン Pic＝ピペコリニック酸 Pro＝プロリン RPLC＝逆相高速液体クロマトグラフィー Tf＝トリフルオロメチルスルホニル TFA＝トリフルオロ酢酸 THF＝テトラヒドロフラン Tic＝１−カルボキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン Ts＝トシル Val＝バリン Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル 添え字のｎ、ｓ、ｉおよびｔはその通常の意味、即ち、ノルマル、イソ、第２ および第３を指す。アミノ酸の立体化学は、特段の記載が無い限り、基本的に（ S）とする。 略号（続き、下記構造式の窒素原子上の波線はフラグメントの結合部位を示す ）
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年７月１４日 【補正内容】 請求の範囲 １．一般式 A1-A2-NH-(CH2)n-B 式Ｉ 〔式中、 A1は式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄまたはIIｅ で表される構造断片を示し、上記式中、 ｋは０、１、２、３または４であり； ｍは１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； R1はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR11OOC−アルキル−（ ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換 されることもあり、そのα置換基は基R17-(CH2)p-であり、ここでｐは０、１ま たは２でありそしてR17はメチル、フェニル、OH、COOR12、CONHR12であり、ここ でR12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、そしてR11はＨま たは炭素原子１〜６個を有するアルキル基である） を示し、または R1はPh(4-COOR12)-CH2-（ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR13-NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し 、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換される こともあり、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH2C OOR12であり、ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR12OOC-CH2-OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子 を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換 されることもあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR14SO2-、Ph(4-COOR12)-SO2-、Ph(3-COOR12)-SO2-、Ph(2-COOR12)-SO2 −（ここでR12は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有するアルキ ル基である）を示し、または R1は-CO-R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を 示し、または R1は-CO-OR15（ここでR15は前述の定義を有する）を示し、または R1は-CO-(CH2)p-COOR12（ここでR12は前述の定義を有しそしてｐは０、１ま たは２である）を示し、または R1は-CH2PO(OR16)2、-CH2SO3Hまたは-CH2-(5-(1H)−テトラゾリル）（ここ でR16は各場合独立していて、Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し； R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR21OOC− アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R21はＨまたは炭素 原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフ ッ素原子を担持することもある）を示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子 １〜４個を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、または R3はOR31基（ここでR31はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で ある）で置換されたフェニル基を示しそしてｋは０または１であり、または R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり 、または R3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり 、または R3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（これらはOR31基 で置換されることもあり、ここでR31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは ０または１であり、または R3はSi(Me)3またはCH(R32)2（ここでR32はシクロヘキシルまたはフェニル基 である）を示し； R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェ ニル基を示し； A2は式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｐは０、１または２であり； ｍは１、２、３または４であり； Ｙはメチレン基を示し；または Ｙはエチレン基を示しそして得られる５員環は１個以上のフッ素原子、１個 のヒドロキシル基または１個のオキソ基を４−位に担持していることもありまた は不飽和であることもあり、または Ｙは４−位にヘテロ原子官能性を有して、-CH2-O-、-CH2-S-、CH2-SO-を示 し、または Ｙはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は１個のフッ素原子、１ 個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を５−位に、２個のフッ素原子を４− または５−位の一方に担持していることもありまたは４−および５−位が不飽和 であることもあり、または炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持 していることもあり、または Ｙは-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、CH2-SO-CH2-を示し、または Ｙは-CH2-CH2-CH2-CH2-を示し； R3は前述の定義を有し； R5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基を示し、ま たは R5は-(CH2)p-COOR51（ここでｐは０、１または２でありそしてR51はＨまた は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し； ｎは０、１、２、３または４であり； Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｒは０または１であり； X1はCH2またはNHを示すかまたは存在しない； X2はCH2、NHまたはC=NHを示し； X3はNH、C=NH、N-C(NH)-NH2、CH-C(NH)-NH2、CH-NH-C(NH)-NH2またはCH-CH2 -C(NH)-NH2-を示し； X4はCH2またはNHを示し； X5はC(NH)-NH2またはNH-C(NH)-NH2を示し； X6はCHまたはＮを示し； R6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である〕で表される化合 物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 ２．一般式 A1-A2-NH-(CH2)n-B-D 式Ｖ 〔式中、 A1は式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄまたはIIｅ で表される構造断片を示し、上記式中、 ｋは０、１、２、３または４であり； ｍは１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； R1はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カ ルボニル基に対してα位に置換されることもあり、そのα置換基は基R17-(CH2)p -であり、ここでｐは０、１または２でありそしてR17はCOOR12、CONHR12であり 、ここでR12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはベンジル基 であり、そしてR11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベン ジル基である）を示し、または R1はPh(4-COOR12)-CH2-（ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR13-NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜 ４個を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で 置換されることもあり、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基 または-CH2COOR12であり、ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR12OOC-CH2-OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子 を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換 されることもあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR14SO2-、Ph(4-COOR12)-SO2-、Ph(3-COOR12)-SO2-、Ph(2-COOR12)-SO2- （ここでR12は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有するアルキル 基である）を示し、または R1は-CO-R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を 示し、または R1は-CO-OR15（ここでR15は前述の定義を有する）を示し、または R1は-CO-(CH2)p-COOR12（ここでR12は前述の定義を有しそしてｐは０、１ま たは２である）を示し、または R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR21OOC−アルキル−（ ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４個 を有するアルキル基またはベンジル基である）を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフ ッ素原子を担持することもある）を示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子 １〜４個を有するアルキル基で置換されることもあ る）を示し、または R3はOR31基（ここでR31はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で ある）で置換されたフェニル基を示しそしてｋは０または１であり、または R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり 、または R3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり 、または R3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（これらはOR31基 で置換されることもあり、ここでR31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは ０または１であり、または R3はSi(Me)3またはCH(R32)2（ここでR32はシクロヘキシルまたはフェニル基 である）を示し； R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェ ニル基を示し； A2は式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｐは０、１または２であり； ｍは１、２、３または４であり； Ｙはメチレン基を示し；または Ｙはエチレン基を示しそして得られる５員環は１個以上のフッ素原子、１個 のヒドロキシル基または１個のオキソ基を４−位に担持していることもありまた は不飽和であることもあり、または Ｙは４−位にヘテロ原子官能性を有して、-CH2-O-、-CH2-S-、CH2-SO-を示 し、または Ｙはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は１個のフッ素原子、１ 個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を５−位に、２個のフッ素原子を４− または５−位の一方に担持していることもありまたは４−および５−位が不飽和 であることもあり、または炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持 していることもあり、または Ｙは-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、CH2-SO-CH2-を示し、または Ｙは-CH2-CH2-CH2-CH2-を示し； R3は前述の定義を有し； R5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基を示し、または R5は-(CH2)p-COOR51（ここでｐは０、１または２でありそしてR51はＨまた は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し； ｎは０、１、２、３または４であり； Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｒは０または１であり； X1はCH2またはNHを示すかまたは存在しない； X2はCH2、NHまたはC=NHを示し； X3はNH、C=NH、N-C(NH)-NH2、CH-C(NH)-NH2、CH-NH-C(NH)-NH2またはCH-CH2 -C(NH)-NH2を示し； X4はCH2またはNHを示し； X5はC(NH)-NH2またはNH-C(NH)-NH2を示し； X6はCHまたはＮを示し； R6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり； ＤはＺまたは(Z)2であり； ＺはＢに存在するアミジノまたはグアニジノの各窒素に結合するベンジルオ キシカルボニル基である〕で表される化合物もしくはその立体異性体またはその 生理学的に許容しうる塩。 ３．A1が式IIａまたはIIｂの構造断片である請求項１または２記載の化合物。 ４．R1がR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有しそし てR11はＨである）を示す請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 ５．A2が式IIIａの構造断片である請求項１〜４のいずれか１項に記 載の化合物。 ６．A2が式IIIｂの構造断片である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物 。 ７．Ｂが式IVａ（ここでX1、X2およびX4はCH2であり、X3はCH-C(NH)-NH2であり 、ｒは１でありそしてｎは１である）の構造断片である請求項１〜６のいずれか １項に記載の化合物。 ８．Ｂが式IVａ（ここでX1、X2およびX4はCH2であり、X3はN-C(NH)-NH2であり、 ｒは０または１でありそしてｎは１または２である）の構造断片である請求項１ 〜６のいずれか１項に記載の化合物。 ９．Ｂが式IVｂ（ここでX5はC(NH)-NH2であり、R6はＨでありそしてｎは１であ る）の構造断片である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。 10．Ｂが式IVａ（ここでX1およびX3はNHであり、X2はC=NHであり、X4はCH2であ り、ｒは１でありそしてｎは２である）の構造断片である請求項１〜６のいずれ か１項に記載の化合物。 11．Ｂが式IVａ（ここでX1は存在せず、X2およびX4はCH2であり、X3はN-C(NH)-N H2であり、ｒは０でありそしてｎは１または２である）の構造断片である請求項 １〜６のいずれか１項に記載の化合物。 12．ｎが１または２であり、A1が式IIａ〔ここでｋは０または１であり、R1はR1 1 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有する）を示し、R2 はＨを示し、R3はシクロヘキシル基を示す〕の構造断片であり、A2が式IIIａ〔 ここでＹはメチレン基、エチレン基またはｎ−プロピレン基を示しそして得られ る６員環は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持すること もあり、R5はＨを示す〕の構造断片を示し、Ｂが式IVａ〔ここでX1、X2およびX4 はCH2であり、X3はCH-C(NH)-NH2またはN-C(NH)-NH2であり、ｒは０または１であ るか、またはX1およびX3はNHであり、X2はC=NHであり、X4はCH2であり、ｒは１ であるか、またはX1は存在せず、X2およびX4はCH2であり、X3はN-C(NH)-NH2であ り、ｒは０である〕の構造断片を示す請求項１または２記載の化合物。 13．ｎが１であり、A1が式IIａ〔ここでｋは０または１であり、R1はR11OOC−ア ルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有する）を示し、R2はＨを示 し、R3はシクロヘキシル基を示す〕の構造断片であり、A2が式IIIａ〔ここでＹ はメチレン基、エチレン基またはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環 は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持することもあり、R5はＨ を示す〕の構造断片を示し、Ｂが式IVｂ〔ここでX5はC(NH)-NH2でありそしてR6 はＨである〕の構造断片を示す請求項１または２記載の化合物。 14．HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab H-(R)Cgl-Pic-Pab HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab H-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a HOOC-CH2-(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab H-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a HOOC-CH2-(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab EtOOC-CH2-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab H-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a HOOC-CH2-(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab Me-OOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab Boc-(R)Cha-Pic-Pab Ac-(R)Cha-Pic-Pab Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab H-(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab (HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig H-(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac H-(R)Cha-Pro-Pac H-(R)Cgl-Ile-Pab H-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab nHexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab H-(R)Cgl-Pro-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig HOOC-CH2-CH2(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig H-(R)Cha-Pro-Mig H-(R)Cha-Pro-Dig H-(R)Cha-Aze-Dig から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しう る塩。 15．HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しう る塩。 16．BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R又はS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a BnOOC-CH2-(R又はS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/b BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z) Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2 BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac(Z) BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) nHexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH2-CH2(BnOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z) から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しう る塩。 17．BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しう る塩。 18．H-(R)Pro-Phe-Pab HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab H-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しう る塩。 19．Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z) MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z) から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しう る塩。 20．Ｎ−末端アミノ酸を用いる場合には後に標準手法で第２アミノ酸が加えられ るが、Ｎ−末端保護されたアミノ酸またはジペプチドまたはアミノ酸を下記化合 物 H2N-(CH2)n-X （式中、ｎは０、１、２、３または４であり、ＸはＢまたはB-Dであり、ここ でＢは式Ｉに記載の定義を有しそしてＤは式Ｖに記載の定義を有する）それ自体 またはそのグアニジノ窒素またはアミジノ窒素がアミン保護基例えばベンジルオ キシカルボニル基またはtert−ブチルオキシカルボニル基またはｐ−トルエンス ルホニル基でモノまたはジ保護されている該化合物またはＸがＢに変換されうる 基である該化合物に結合させ、次いで保護基を除去するかまたはＮ−末端窒素の 脱保護およびそれに続くＮ−末端窒素のアルキル化を行い、所望により知られた 方法で脱保護し、所望により生理学的に許容しうる塩を形成させそして反応が立 体異性体混合物を生成する場合にはそれらを標準クロマトグラフィーまたは再結 晶法で場合により分割し、所望により単一の立体異性体を単離することからなる 請求項１〜19のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。 21．請求項１〜19のいずれか１項に記載の化合物を製造するにあたり、 a）（方法Ｉａ）式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択されるＮ−末端保護さ れたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert− ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルでありそしてQ1は-C(N H)-NH2、-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH-W2、-N( W2)-C(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-W2（ここでW2はアミノ保護基例えばtert −ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）であり、ま たはQ1は-CN、-CO-NH2または-CS-NH2であって、ここで該基はその後アミジノ基 に変換され、またはQ1はNH2またはNH-W2（ここでW2は前述の定義を有する）であ って、ここでQ1が-NH-W2（この場合のW2はW1に垂直でなければならない）の場合 には本技術分野で知られた方法によってW2−基の脱保護を行った後にそのアミノ 基はグアニジノ基（Q1＝-NH-C(NH)-NH2が得られる）に変換される〕に示される ように結合させる； b）（方法Ｉｂ）式ＩまたはＶ中のA2から選択されるＮ−末端保護されたアミ ノ酸を標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎ、W1およびQ1は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次 いでW1−基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させ て前記方法Ｉａに記載の保護されたペプチドを得る； c）（方法IIａ）式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択されたＮ −末端保護されたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert− ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルでありそしてQ1は-C(N H)-NH2、-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH-W2、-N( W2)-C(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-W2（ここでW2はアミノ保護基例えばtert −ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）であり、ま たはQ1は-CN、-CO-NH2またはCS-NH2であって、ここで該基はその後アミジノ基に 変換され、またはQ1はNH2またはNH-W2（ここでW2は前述の定義を有する）であっ て、ここでQ1が-NH-W2（この場合のW2はW1に垂直でなければならない）の場合に は本技術分野で知られた方法によってW2−基の脱保護を行った後にそのアミノ基 は引続きグアニジノ基（Q1＝-NH-C(NH)-NH2が得られる）に変換される〕に示さ れるように結合させる； d）（方法IIｂ）式ＩまたはＶ中のA2から選択されるＮ−末端保護されたアミ ノ酸を標準的なペプチド結合を用いて、下記式 〔式中ｎ、W1およびQ1は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次 いでW1−基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させ て前記方法IIａに記載の保護されたペプチドを得る； e）（方法IIIａ）式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択されるＮ−末端保護さ れたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、そしてX1、X2およびX4がCH2である場合 にはｒは０または１でありまたはX2およびX4がCH2でありそしてX1が存在しない 場合にはｒは０であり、W1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert−ブチルオキシカ ルボニルおよびベンジルオキシカルボニルでありそしてQ2は-C(NH)-NH2、-C(NW2 )-NH-W2または-C(NH)-NH-W2（ここでW2はアミノ保護基例えばtert−ブチルオキ シカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである） であるかまたはQ2はW2と同じであり、そこでW2基（この場合W2はW1に垂直でなけ ればならない）の脱保護後そのアミノ基は引続き本技術分野で知られた方法によ り保護されていないかＮ−保護されたかまたはN,N′−ジ保護されたグアニジン 化試薬を使用してグアニジノ基に変換される〕に示されるように結合させる； f）（方法IIIｂ）式ＩまたはＶ中のA2から選択されるＮ−末端保護されたアミ ノ酸を標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎ、ｒ、X1、X2およびX4、W1およびQ2は前述の定義を有する）に示され るように結合させ、次いでW1−基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末 端アミノ酸と結合させて前記方法IIIａに記載の保護されたペプチドを得る； g）（方法IVａ）式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択されるＮ−末端保護さ れたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert− ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルでありそしてW3はＨま たはアミノ保護基例えばアリールスルホニル、ベンジルオキシカルボニルまたは tert−ブチルオキシカルボニルである）に示されるように結合させる； h）（方法IVｂ）式ＩまたはＶ中のA2から選択されるＮ−末端保護されたアミ ノ酸を標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎ、W1およびW3は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次 いでW1−基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させ て前記方法IVａに記載の保護されたペプチドを得る； ことからなり、最終化合物は使用するQ1基またはQ2基の性質により任意の以下の 方法： 保護基の除去（Q1＝-C(NH)-NH2、-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NH) -NH2、-NH-C(NH)-NH-W2、-N(W2)-C(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-W2である場 合）； または W1−基の選択的脱保護〔例えばQ1またはQ2＝-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2 、-NH-C(NH)-NH-W2、-N(W2)-C(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-W2（この場合のW2 はW1に垂直でなければならない）である場合〕およびそれに続くＮ−末端窒素 のアルキル化および所望による脱保護； を用いて製造することができる上記の製造方法。 22．治療に使用する請求項１〜19項のいずれか１項に記載の化合物。 23．抗凝固または抗血栓剤として使用する請求項１〜５または７〜17のいずれか １項に記載の化合物。 24．抗炎症剤として使用する請求項１〜４、６〜10または18〜19のいずれか１項 に記載の化合物。 25．請求項１〜19に記載の化合物の有効量を１種以上の製薬担体と一緒に含有す る医薬製剤。 26．請求項１〜５または７〜17のいずれか１項に記載の化合物の有効量を１種以 上の製薬担体と一緒に含有する、抗凝固または抗血栓剤用の医薬製剤。 27．請求項１〜４、６〜10または18〜19のいずれか１項に記載の化合物の有効量 を１種以上の製薬担体と一緒に含有する抗炎症剤用の医薬製剤。 28．ヒトまたは動物におけるトロンビン阻害製剤を製造するための 活性成分としての請求項１〜５または７〜17のいずれか１項に記載の化合物の使 用。 29．ヒトまたは動物におけるキニノゲナーゼ阻害製剤を製造するための活性成分 としての請求項１〜４、６〜10または18〜19のいずれか１項に記載の化合物の使 用。 30．トロンビン阻害を必要とするヒトまたは動物に請求項１〜５または７〜17の いずれか１項に記載の化合物の有効阻害量を投与することからなるトロンビン阻 害の獲得方法。 31．キノゲナーゼ阻害を必要とするヒトまたは動物に請求項１〜４、６〜10また は18〜19のいずれか１項に記載の化合物の有効阻害量を投与することからなるキ ニノゲナーゼ阻害の獲得方法。 32．トロンビン阻害剤の合成特にペプチドのトロンビン阻害剤の合成における出 発物質としての、式 で表される化合物それ自体もしくは窒素がモノ−またはジ保護されたアミジノ 基を有する該化合物またはその塩の使用。 33．医薬的に活性な化合物特にペプチド化合物中の構造エレメントとしての式 で表される構造断片。 34．４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ ジノ）ベンゼンの化合物それ自体、その塩または他の窒素がベンジルオキシカル ボニル基で保護されている該化合物。 35．トロンビン阻害剤の合成特にペプチドトロンビン阻害剤の合成における出発 物質としての式 で表される化合物それ自体もしくは窒素が保護基でモノ−またはジ保護されて いるアミジノ基を有する該化合物またはその塩の使用。 36．トロンビン阻害剤特にペプチドトロンビン阻害剤中の構造エレメントとして の式 で表される構造断片。 37．４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）シクロ ヘキサンの化合物それ自体、その塩または他の窒素がベンジルオキシカルボニル 基で保護されている該化合物。 38．式 で表される化合物それ自体もしくは窒素が保護基でモノ−またはジ保護されて いるアミジノ基を有する該化合物またはその塩。 39．セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における出発物質としての請求項38に記載 の化合物の使用。 40．トロンビン阻害剤特にペプチドのトロンビン阻害剤中の構造エレメントとし ての式 で表される構造断片。 41．式 で表される化合物それ自体もしくは窒素が保護基でモノ−またはジ保護されて いるアミジノ基を有する該化合物またはその塩。 42．セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における出発物質としての請求項41記載の 化合物の使用。 43．トロンビン阻害剤特にペプチドのトロンビン阻害剤中の構造エレメントとし ての式 で表される構造断片。 44．化合物４−アミノメチル−１−ベンジルオキシ−カルボニルアミジノピペリ ジンそれ自体、その塩または他の窒素がベンジルオキシカルボニル基で保護され ている該化合物。 45．式 （式中ｎは１または２でありそしてｓは０または１である）で表される化合物 それ自体もしくは窒素が保護基でモノ−またはジ保護されているアミジノ基を有 する該化合物またはその塩。 46．セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における出発物質としての請求項45記載の 化合物の使用。 47．トロンビン阻害剤特にペプチドのトロンビン阻害剤中の構造エレメントとし ての式 （式中ｎは１または２でありそしてｓは０または１である）で表される構造断 片。 48．(3RS)−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−アミノメチ ルピロリジン、(3RS)−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ）−３ −アミノエチルピロリジン、３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカル ボニル−アミジノ）アゼチジンまたは３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオ キシカルボニル−アミジノ）アゼチジンである化合物それ自体、その塩ま たは他の窒素がベンジルオキシカルボニル基で保護されている該化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 205/04 9284−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/26 207/09 8615−4Ｃ 239/12 211/26 Ｃ０７Ｋ 1/10 239/12 5/065 Ｃ０７Ｋ 1/10 5/078 5/065 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＣＢ 5/078 ＡＢＥ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 グスタヴソン，ニルス・ダーヴイツド スウエーデン国エス―430 41 クツラヴ イーク．ペー・エル3758．エングハーガヴ エイエン（番地なし) (72)発明者 ニルソン，ニルス・オーロヴ・インゲマル スウエーデン国エス―430 33 フイエロ ス．ログヴエイエン50 【要約の続き】 の構造断片を示し、Ｂは式（IVａ）、（IVｂ）、（IV ｃ）、（IVｄ） の構造断片を示す〕で表されるトリプシン様セリンプロ テアーゼの新規な拮抗阻害剤、それらの合成、それらを 活性成分として含有する医薬組成物および関連する疾患 の予防および治療のためのトロンビン阻害剤、抗凝固剤 および抗炎症剤としてのそれらの用途に関する。さらに 新規化合物および医薬化合物の合成における化合物、特 にその新規な構造断片の新規用途も記載されている。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式 A1-A2-NH-(CH2)n-B 式Ｉ 〔式中、 A1は式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄまたはIIｅ で表される構造断片を示し、上記式中、 ｋは０、１、２、３または４であり； ｍは１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； R1はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR11OOC−アルキル−（ ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換 されることもあり、そのα置換基は基R17-(CH2)p-であり、ここでｐは０、１ま たは２でありそしてR17はメチル、フェニル、OH、COOR12、CONHR12であり、ここ でR12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、そしてR11はＨま たは炭素原子１〜６個を有するアルキル基である） を示し、または R1はPh(4-COOR12)-CH2-（ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR13-NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し 、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換される こともあり、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH2C OOR12であり、ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR12OOC-CH2-OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子 を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換 されることもあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR14SO2-、Ph(4-COOR12)-SO2-、Ph(3-COOR12)-SO2-、Ph(2-COOR12)-SO2- （ここでR12は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有するアルキル 基である）を示し、または R1は-CO-R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を 示し、または R1は-CO-OR15（ここでR15は前述の定義を有する）を示し、または R1は-CO-(CH2)p-COOR12（ここでR12は前述の定義を有しそしてｐは０、１ま たは２である）を示し、または R1は-CH2PO(OR16)2、-CH2SO3Hまたは-CH2-（5-(1H)−テトラゾリル）（ここ でR16は各場合独立していて、Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し； R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR21OOC− アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R21はＨまたは炭素 原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフ ッ素原子を担持することもある）を示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子 １〜４個を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、または R3はOR31基（ここでR31はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で ある）で置換されたフェニル基を示しそしてｋは０または１であり、または R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり 、または R3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり 、または R3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（これらはOR31基 で置換されることもあり、ここでR31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは ０または１であり、または R3はSi(Me)3またはCH(R32)2（ここでR32はシクロヘキシルまたはフェニル基 である）を示し； R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェ ニル基を示し； A2は式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｐは０、１または２であり； ｍは１、２、３または４であり； Ｙはメチレン基を示し；または Ｙはエチレン基を示しそして得られる５員環は１個以上のフッ素原子、１個 のヒドロキシル基または１個のオキソ基を４−位に担持していることもありまた は不飽和であることもあり、または Ｙは４−位にヘテロ原子官能性を有して、-CH2-O-、-CH2-S-、CH2-SO-を示 し、または Ｙはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は１個のフッ素原子、１ 個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を５−位に、２個のフッ素原子を４− または５−位の一方に担持していることもありまたは４−および５−位が不飽和 であることもあり、または炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持 していることもあり、または Ｙは-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、CH2-SO-CH2-を示し、または Ｙは-CH2-CH2-CH2-CH2-を示し； R3は前述の定義を有し； R5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基を示し、ま たは R5は-(CH2)p-COOR51（ここでｐは０、１または２でありそしてR51はＨまた は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し； ｎは０、１、２、３または４であり； Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｒは０または１であり； X1はCH2またはNHを示すかまたは存在しない； X2はCH2、NHまたはC=NHを示し； X3はNH、C=NH、N-C(NH)-NH2、CH-C(NH)-NH2、CH-NH-C(NH)-NH2またはCH-CH2 -C(NH)-NH2-を示し； X4はCH2またはNHを示し； X5はC(NH)-NH2またはNH-C(NH)-NH2を示し； X6はCHまたはＮを示し； R6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である〕で表される化合 物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 ２．一般式 A1-A2-NH-(CH2)n-B-D 式Ｖ 〔式中、 A1は式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄまたはIIｅ で表される構造断片を示し、上記式中、 ｋは０、１、２、３または４であり； ｍは１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； R1はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カ ルボニル基に対してα位に置換されることもあり、そのα置換基は基R17-(CH2)p -であり、ここでｐは０、１または２でありそしてR17はCOOR12、CONHR12であり 、ここでR12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはベンジル基 であり、そしてR11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベン ジル基である）を示し、または R1はPh(4-COOR12)-CH2-（ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR13-NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜 ４個を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で 置換されることもあり、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基 または-CH2COOR12であり、ここでR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR12OOC-CH2-OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子 を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換 されることもあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示し、または R1はR14SO2-、Ph(4-COOR12)-SO2-、Ph(3-COOR12)-SO2-、Ph(2-COOR12)-SO2- （ここでR12は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有するアルキル 基である）を示し、または R1は-CO-R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を 示し、または R1は-CO-OR15（ここでR15は前述の定義を有する）を示し、または R1は-CO-(CH2)p-COOR12（ここでR12は前述の定義を有しそしてｐは０、１ま たは２である）を示し、または R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR21OOC−アルキル−（ ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４個 を有するアルキル基またはベンジル基である）を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフ ッ素原子を担持することもある）を示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子 １〜４個を有するアルキル基で置換されることもあ る）を示し、または R3はOR31基（ここでR31はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で ある）で置換されたフェニル基を示しそしてｋは０または１であり、または R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり 、または R3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり 、または R3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（これらはOR31基 で置換されることもあり、ここでR31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは ０または１であり、または R3はSi(Me)3またはCH(R32)2（ここでR32はシクロヘキシルまたはフェニル基 である）を示し； R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェ ニル基を示し； A2は式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｐはお、１または２であり； ｍは１、２、３または４であり； Ｙはメチレン基を示し：または Ｙはエチレン基を示しそして得られる５員環は１個以上のフッ素原子、１個 のヒドロキシル基または１個のオキソ基を４−位に担持していることもありまた は不飽和であることもあり、または Ｙは４−位にヘテロ原子官能性を有して、-CH2-O-、-CH2-S-、CH2-SO-を示 し、または Ｙはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は１個のフッ素原子、１ 個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を５−位に、２個のフッ素原子を４− または５−位の一方に担持していることもありまたは４−および５−位が不飽和 であることもあり、または炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持 していることもあり、または Ｙは-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、CH2-SO-CH2-を示し、または Ｙは-CH2-CH2-CH2-CH2-を示し； R3は前述の定義を有し； R5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基を示し、または R5は-(CH2)p-COOR51（ここでｐは０、１または２でありそしてR51はＨまた は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し； ｎは０、１、２、３または４であり； Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｒは０または１であり； X1はCH2またはNHを示すかまたは存在しない； X2はCH2、NHまたはC=NHを示し； X3はNH、C=NH、N-C(NH)-NH2、CH-C(NH)-NH2、CH-NH-C(NH)-NH2またはCH-CH2 -C(NH)-NH2-を示し； X4はCH2またはNHを示し； X5はC(NH)-NH2またはNH-C(NH)-NH2を示し； X6はCHまたはＮを示し； R6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり； ＤはＺまたは(Z)2であり； Ｚはベンジルオキシカルボニル基である〕で表される化合物もしくはその立 体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 ３．A1が式IIａまたはIIｂの構造断片である請求項１または２記載の化合物。 ４．R1がR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有しそし てR11はＨである）を示す請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 ５．A2が式IIIａの構造断片である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物 。 ６．A2が式IIIｂの構造断片である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物 。 ７．Ｂが式IVａ（ここでX1、X2およびX4はCH2であり、X3はCH-C(NH)-NH2であり 、ｒは１でありそしてｎは１である）の構造断片である請求項１〜６のいずれか １項に記載の化合物。 ８．Ｂが式IVａ（ここでX1、X2およびX4はCH2であり、X3はN-C(NH)-NH2であり、 ｒは０または１でありそしてｎは１または２である）の構造断片である請求項１ 〜６のいずれか１項に記載の化合物。 ９．Ｂが式IVｂ（ここでX5はC(NH)-NH2であり、R6はＨでありそしてｎは１であ る）の構造断片である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。 10．Ｂが式IVａ（ここでX1およびX3はNHであり、X2はC=NHであり、X4はCH2であ り、ｒは１でありそしてｎは２である）の構造断片である請求項１〜６のいずれ か１項に記載の化合物。 11．Ｂが式IVａ（ここでX1は存在せず、X2およびX4はCH2であり、X3はN-C(NH)-N H2であり、ｒは０でありそしてｎは１または２である）の構造断片である請求項 １〜６のいずれか１項に記載の化合物。 12．ｎが１または２であり、A1が式IIａ〔ここでｋは０または１であり、R1はR1 1 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有する）を示し、R2 はＨを示し、R3はシクロヘキシル基を示す〕の構造断片であり、A2が式IIIａ〔 ここでＹはメチレン基、エチレン基またはｎ−プロピレン基を示しそして得られ る６員環は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持することもあり 、R5はＨを示す〕の構造断片を示し、Ｂが式IVａ〔ここで X1、X2およびX4はCH2であり、X3はCH-C(NH)-NH2またはN-C(NH)-NH2であり、ｒは ０または１であるか、またはX1およびX3はNHであり、X2はC=NHであり、X4はCH2 であり、ｒは１であるか、またはX1は存在せず、X2およびX4はCH2であり、X3はN -C(NH)-NH2であり、ｒは０である〕の構造断片を示す請求項１または２記載の化 合物。 13．ｎが１であり、Alが式IIａ〔ここでｋは０または１であり、R1はR11OOC−ア ルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有する）を示し、R2はＨを示 し、R3はシクロヘキシル基を示す〕の構造断片であり、A2が式IIIａ〔ここでＹ はメチレン基、エチレン基またはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環 は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持することもあり、R5はＨ を示す〕の構造断片を示し、Ｂが式IVｂ〔ここでX5はC(NH)-NH2でありそしてR6 はＨである〕の構造断片を示す請求項１または２記載の化合物。 14．HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab H-(R)Cgl-Pic-Pab HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab H-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a HOOC-CH2-(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab H-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a HOOC-CH2-(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab EtOOC-CH2-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab H-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a HOOC-CH2-(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab Me-OOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab Boc-(R)Cha-Pic-Pab Ac-(R)Cha-Pic-Pab Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab H-(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab (HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig H-(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac H-(R)Cha-Pro-Pac H-(R)Cgl-Ile-Pab H-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab nHexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab H-(R)Cgl-Pro-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig HOOC-CH2-CH2(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig H-(R)Cha-Pro-Mig H-(R)Cha-Pro-Dig H-(R)Cha-Aze-Dig から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しう る塩。 15．HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しう る塩。 16．BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R又はS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a BnOOC-CH2-(R又はS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/b BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z) Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2 BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac(Z) BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) nHexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH2-CH2(BnOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z) から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しう る塩。 17．BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しう る塩。 18．H-(R)Pro-Phe-Pab HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab H-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しう る塩。 19．Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z) MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z) から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しう る塩。 20．Ｎ−末端アミノ酸を用いる場合には後に標準手法で第２アミノ酸が加えられ るが、Ｎ−末端保護されたアミノ酸またはジペプチドまたはアミノ酸を下記化合 物 H2N-(CH2)n-X （式中、ｎは０、１、２、３または４であり、ＸはＢまたはB-Dであり、ここ でＢは式Ｉに記載の定義を有しそしてＤは式Ｖに記載の定義を有する）それ自体 またはそのグアニジノ窒素またはアミジノ窒素がアミン保護基例えばベンジルオ キシカルボニル基またはtert−ブチルオキシカルボニル基またはｐ−トルエンス ルホニル基でモノまたはジ保護されている該化合物またはＸがＢに変換されうる 基である該化合物に結合させ、次いで保護基を除去するかまたはＮ−末端窒素の 脱保護およびそれに続くＮ−末端窒素のアルキル化を行い、所望により知られた 方法で脱保護し、所望により生理学的に許容しうる塩を形成させそして反応が立 体異性体混合物を生成する場合にはそれらを標準クロマトグラフィーまたは再結 晶法で場合により分割し、所望により単一の立体異性体を単離することからなる 請求項１〜19のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。 21．請求項１〜19のいずれか１項に記載の化合物を製造するにあたり、 a）（方法Ｉａ）式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択されるＮ−末端保護さ れたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミノ保護基 例えばtert−ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルでありそ してQ1は-C(NH)-NH2、-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NH)-NH2、-NH-C(NH )-NH-W2、-N(W2)-C(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-W2（ここでW2はアミノ保護 基例えばtert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである ）であり、またはQ1は-CN、-CO-NH2または-CS-NH2であって、ここで該基はその 後アミジノ基に変換され、またはQ1はNH2またはNH-W2（ここでW2は前述の定義を 有する）であって、ここでQ1が-NH-W2（この場合のW2はW1に垂直でなければなら ない）の場合には本技術分野で知られた方法によってW2−基の脱保護を行った後 にそのアミノ基はグアニジノ基(Q1＝-NH-C(NH)-NH2が得られる）に変換される〕 に示されるように結合させる； b）（方法Ｉｂ）式ＩまたはＶ中のA2から選択されるＮ−末端保護されたアミ ノ酸を標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎ、W1およびQ1は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次 いでW1−基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させ て前記方法Ｉａに記載の保護されたペプチドを得る； c）（方法IIａ）式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択されたＮ−末端保護さ れたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下 記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert− ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルでありそしてQ1は-C(N H)-NH2、-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH-W2、-N( W2)-C(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-W2（ここでW2はアミノ保護基例えばtert −ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）であり、ま たはQ1は-CN、-CO-NH2またはCS-NH2であって、ここで該基はその後アミジノ基に 変換され、またはQ1はNH2またはNH-W2（ここでW2は前述の定義を有する）であっ て、ここでQ1が-NH-W2（この場合のW2はW1に垂直でなければならない）の場合に は本技術分野で知られた方法によってW2−基の脱保護を行った後にそのアミノ基 は引続きグアニジノ基（Q1＝-NH-C(NH)-NH2が得られる）に変換される〕に示さ れるように結合させる； d）（方法IIｂ）式ＩまたはＶ中のA2から選択されるＮ−末端保護されたアミ ノ酸を標準的なペプチド結合を用いて、下記式 〔式中ｎ、W1およびQ1は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次 いでW1−基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させ て前記方法IIａに記載の保護されたペプチドを得る； e）（方法IIIａ）式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択されるＮ−末端保護さ れたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、そしてX1、X2およびX4がCH2である場合 にはｒは０または１でありまたはX2およびX4がCH2でありそしてX1が存在しない 場合にはｒは０であり、W1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert−ブチルオキシカ ルボニルおよびベンジルオキシカルボニルでありそしてQ2は-C(NH)-NH2、-C(NW2 )-NH-W2または-C(NH)-NH-W2（ここでW2はアミノ保護基例えばtert−ブチルオキ シカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである） であるかまたはQ2はW2と同じであり、そこでW2基（この場合W2はW1に垂直でなけ ればならない）の脱保護後そのアミノ基は引続き本技術分野で知られた方法によ り保護されていないかＮ−保護されたかまたはN,N'−ジ保護されたグアニジン化 試薬を使用してグアニジノ基に変換される〕に示されるように結合させる； f）（方法IIIｂ）式ＩまたはＶ中のA2から選択されるＮ−末端保護されたアミ ノ酸を標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎ、ｒ、X1、X2およびX4、W1およびQ2は前述の定義を有する）に示され るように結合させ、次いでW1−基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末 端アミノ酸と結合させて前記方法IIIａに記載の保護されたペプチドを得る； g）（方法IVａ）式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択されるＮ−末端保護さ れたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert− ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルでありそしてW3はＨま たはアミノ保護基例えばアリールスルホニル、ベンジルオキシカルボニルまたは tert−ブチルオキシカルボニルである）に示されるように結合させる； h）（方法IVｂ）式ＩまたはＶ中のA2から選択されるＮ−末端保護されたアミ ノ酸を標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎ、W1およびW3は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次 いでW1−基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させ て前記方法IVａに記載の保護されたペプチドを得る； ことからなり、最終化合物は使用するQ1基またはQ2基の性質により任意の以下 の方法： 保護基の除去(Q1＝-C(NH)-NH2、-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2、-NH-C(NH)- NH2、-NH-C(NH)-NH-W2、-N(W2)-C(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-W2である場合 ）； または W1−基の選択的脱保護〔例えばQ1またはQ2＝-C(NW2)-NH-W2、-C(NH)-NH-W2 、-NH-C(NH)-NH-W2、-N(W2)-C(NH)-NH-W2または-NH-C(NW2)-NH-W2（この場合のW2 はW1に垂直でなければならない）である場合〕およびそれに続くＮ−末端窒素 のアルキル化および所望による脱保護； を用いて製造することができる上記の製造方法。 22．治療に使用する請求項１〜19項のいずれか１項に記載の化合物。 23．抗凝固または抗血栓剤として使用する請求項１〜５または７〜17のいずれか １項に記載の化合物。 24．抗炎症剤として使用する請求項１〜４、６〜10または18〜19のいずれか１項 に記載の化合物。 25．請求項１〜19に記載の化合物の有効量を１種以上の製薬担体と一緒に含有す る医薬製剤。 26．請求項１〜５または７〜17のいずれか１項に記載の化合物の有効量を１種以 上の製薬担体と一緒に含有する、抗凝固または抗血栓剤用の医薬製剤。 27．請求項１〜４、６〜10または18〜19のいずれか１項に記載の化合物の有効量 を１種以上の製薬担体と一緒に含有する抗炎症剤用の医薬製剤。 28．ヒトまたは動物におけるトロンビン阻害製剤を製造するための 活性成分としての請求項１〜５または７〜17のいずれか１項に記載の化合物の使 用。 29．ヒトまたは動物におけるキニノゲナーゼ阻害製剤を製造するための活性成分 としての請求項１〜４、６〜10または18〜19のいずれか１項に記載の化合物の使 用。 30．トロンビン阻害を必要とするヒトまたは動物に請求項１〜５または７〜17の いずれか１項に記載の化合物の有効阻害量を投与することからなるトロンビン阻 害の獲得方法。 31．キノゲナーゼ阻害を必要とするヒトまたは動物に請求項１〜４、６〜10また は18〜19のいずれか１項に記載の化合物の有効阻害量を投与することからなるキ ニノゲナーゼ阻害の獲得方法。 32．ペプチドのセリンプロテアーゼ阻害剤の合成特にペプチドのトロンビン阻害 剤またはペプチドのキニノゲナーゼ阻害剤の合成における出発物質としての、式 で表される化合物それ自体もしくは窒素がモノ−またはジ保護されたアミジノ 基を有する該化合物またはその塩の使用。 33．医薬的に活性な化合物特にペプチド化合物中の構造エレメントとしての式 で表される構造断片。 34．４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ベンゼ ンの化合物それ自体、その塩または他の窒素がベンジルオキシカルボニル基で保 護されている該化合物。 35．トロンビン阻害剤の合成特にペプチドトロンビン阻害剤の合成における出発 物質としての式 で表される化合物それ自体もしくは窒素が保護基でモノ−またはジ保護されて いるアミジノ基を有する該化合物またはその塩の使用。 36．トロンビン阻害剤特にペプチドトロンビン阻害剤中の構造エレメントとして の式 で表される構造断片。 37．４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）シクロ ヘキサンの化合物それ自体、その塩または他の窒素がベンジルオキシカルボニル 基で保護されている該化合物。 38．式 で表される化合物それ自体もしくは窒素が保護基でモノ−または ジ保護されているアミジノ基を有する該化合物またはその塩。 39．セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における出発物質としての請求項38に記載 の化合物の使用。 40．トロンビン阻害剤特にペプチドのトロンビン阻害剤中の構造エレメントとし ての式 で表される構造断片。 41．式 で表される化合物それ自体もしくは窒素が保護基でモノ−またはジ保護されて いるアミジノ基を有する該化合物またはその塩。 42．セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における出発物質としての請求項41記載の 化合物の使用。 43．トロンビン阻害剤特にペプチドのトロンビン阻害剤中の構造エレメントとし ての式 で表される構造断片。 44．化合物４−アミノメチル−１−ベンジルオキシ−カルボニルアミジノピペリ ジンそれ自体、その塩または他の窒素がベンジルオ キシカルボニル基で保護されている該化合物。 45．式 （式中ｎは１または２でありそしてｓは０または１である）で表される化合物 それ自体もしくは窒素が保護基でモノ−またはジ保護されているアミジノ基を有 する該化合物またはその塩。 46．セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における出発物質としての請求項45記載の 化合物の使用。 47．トロンビン阻害剤特にペプチドのトロンビン阻害剤中の構造エレメントとし ての式 （式中ｎは１または２でありそしてｓは０または１である）で表される構造断 片。 48．(3RS)−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−アミノメチ ルピロリジン、(3RS)−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ）−３ −アミノエチルピロリジン、３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカル ボニル−アミジノ）アゼチジンまたは３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオ キシカル ボニル−アミジノ）アゼチジンである化合物それ自体、その塩または他の窒素が ベンジルオキシカルボニル基で保護されている該化合物。
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