KR100342275B1 - 산화질소신타제저해제로서유용한아미디노유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 산화질소 신타제 저해제로서 유용한 아미디노유도체를 함유하는 유용한 의약 조성물을 개시하고 있다.

Description

산화질소 신타제 저해제로시 유용한 아미디노유도체
제 1도는 쥐에서의 LPS 유발 플라스마 아질산염 증가에 대한 경구 투여된 2-이미노 피페리딘(mg/kg) 의 효과를 나타낸다.
발명의 배경
이 출원은 1993년 10월 21일 출원된 미국특허출원 일련번호 08/141,168의 일부계속 출원이다.
발명의 분야
본 발명은 아미디노유도체, 아미디노유도체를 함유하는 의약 조성물 및 그것의 치료에의 이용, 특히 그것의 산화질소 신타제 저해제로서의 이용에 관한 것이다.
관련기술
1980년대초 이후 아세틸콜린에 의해 일어나는 혈관이완은 내피의 존재에 좌우된다는 것이 알려졌으며 이러한 활성은 내피유래 이완인자(EDRF)라고 불리는 불안정 체액인자에 원인이 있는 것으로 여겨졌다. 혈관확장신경제로서의 산화질소(NO)의 활성은100년이 훨씬 넘게 알려져 왔으며 NO는 아질산아밀, 삼아질산글리세릴 및 다른 질소혈관확장신경제의 활성 성분이다. 최근의 NO로서의 EDRF의 확인은 효소 NO신타제에 의해 아미노산 L-아르기닌으로부터 NO가 합성되는 생화학적 경로의 발견과 일치하였다.
NO는 가용성 구아닐산 고리화효소의 내생 자극제로서, 내피의존성 이완외에도 식세포의 세포독성 및 중추신경계내의 세포-세포 연락을 포함하여 많은 생물학적 작용에 관련되어 있다(Moncada et al, Biochemical Pharmacology, 38, 1709-1715(1989) 및 Moncada et al. Pharmacological Reviews, 43, 109-142(1991) 참조). 현재 과잉의 NO생산은 많은 상태, 특히 독성쇼크와 같은 전신 고혈압증 및 일정 시토킨에 의한 치료를 수반하는 상태에 관련될 수 있는 것으로 여겨지고 있다.
L-아르기닌으로부터의 NO합성은 L-아르기닌 유사체인 L-N-모노메틸-아르기닌(L-NMMA)에 의해 저해될 수 있으며 독성 쇼크 및 다른 유형의 전신 고혈압증의 치료를 위한 L-NMMA의 치료적 이용은 제안되었다(WO 91/04024 및 GB-A-2240041). L-NMHA와는 별도로 몇몇 다른 NO신타제 저해제를 동일한 목적으로 치료에 이용하는 것도 또한 WO 91/04024 및 EP-A-0446699에서 제안되었다.
최근 다음과 같은 적어도 세가지 유형의 NO신타제가 있다는 것이 명백해졌다.
(i) 수용체 또는 물리적 자극에 응답하여 NO를 방출하는, 내피에 위치한 Ca++/칼모둘린 의존성 구성 효소.
(ii) 수용체 또는 물리적 자극에 응답하여 NO를 방출하는, 뇌에 위치한 Ca++/칼모둘린 의존성 구성 효소.
(iii) 내독소 및 시토킨에 의한 혈관 평활근, 대식세포, 내피세포 및 많은 다른 세포의 활성화 후에 유도되는 Ca++의존성 효소. 일단 발현되면 이 유도 NO신타제는 장기간 동안 NO를 합성한다.
구성 효소에 의해 방출되는 NO는 몇가지 생리학적 응답의 기초를 이루는 형질도입 메카니즘으로서 작용한다. 유도 효소에 의해 생산되는 NO는 종양세포 및 침범 미생물에 대한 세포독성 분자이다. 또한 NO과잉생산의 부작용, 특히 병리학적 혈관확장 및 조직손상은 대부분이 유도 NO신타제에 의해 합성되는 NO의 영향으로 인해 생기는 것으로 보인다.
또한 NO는 관절염과 같은 일정 상태에서 발생하는 연골의 분해에 관련될 수 있다는 성장기 신체의 증거도 있으며 류머티양 관절염에서는 NO합성이 증가된다는 것도 또한 공지되어 있다. 따라서 L-아르기닌으로부터의 NO생산을 저해할 때 이점이 있는 추가의 상태로는 관절에 영향을 주는 자기면역 및/또는 염증상태, 예를 들면 관절염을 들 수 있다.
L-아르기닌으로부터의 NO생산을 저해할 때 이점이 있는 상태로는 온갖 종류의 약품; TNF, IL-1 및 IL-2와, 이식치료시의 단기 면역억제에 대한 보조약과 같은 시토킨에 의한 치료로 인해 유발되는 패혈성 및/또는 독성 쇼크와 연관된 전신 고혈압증을 들 수 있다. L-아르기닌으로부터의 NO생산을 저해할 때 이점이 있는 추가의 상태로는 관절에 영향을 주는 것과 같은 자기면역 질환 및/또는 염증상태, 예를 들면 관절염 또는 염증성 장질환, 심장혈관성 허혈, 당뇨병,통각과민증(심장쇠약), 뇌 허혈(심박정지에 부차적인 보스(Both)병소 허혈, 혈전성 발작 및 전체적 허혈) 및 NO에 의해 매개되는 CNS 장애를 들 수 있다.
지금까지 치료용으로 제안된 NO신타제 저해제 중의 일부, 특히 L-NMMA는 구성 NO신타제와 유도 NO신타제 둘 다를 저해한다는 점에서 비선택적이다. 그러한 비선택적 NO신타제 저해제의 사용은 고혈압중 및 혈전증과 조직 손상의 가능성을 포함하여 구성 NO신타제 과잉저해의 잠재적으로 심각한 결과를 회피하기 위하여 크게 주의할 것을 요한다. 특히 독성 쇼크를 치료하기 위해 L-NMMA를 치료에 이용하는 경우에는 환자가 치료동안 내내 계속적인 혈액검사를 받아야 한다고 권장되어 왔다. 따라서 비선택적 NO신타제 저해제도 적당히 조심하기만 하면 치료적 유용성을 가지긴 하나, 구성 NO신타제보다 훨씬 크게 유도 NO신타제를 저해한다는 점에서 선택적인 NO신타제 저해제가 치료적 이점이 훨씬 더 크고 사용하기가 더 용이할 것이다.
WO 94/12165, WO 94/14780, WO 93/13055, EP 0446699A1 및 미국특허 5,132,453호는 산화질소합성을 저해하여 유도 이소형의 산화질소 신타제를 우선적으로 저해하는 화합물을 개시하고 있다. 이것의 개시내용은 마치 여기에 쓰여진 것처럼 전부 참고로 도입되어 있다.
발명의 개요
넓은 면에서 본 발명은 유도 이소형의 산화질소 신타제를 구성 이소형의 산화질소 신타제에 우선하여 저해 또는 조절하는 화합물을 투여함으로써 산화질소 합성의 저해 또는 조절을 필요로 하는 피험자에서 산화질소합성을 저해 또는 조절하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다음 식 (I)을 갖는 화합물 및 그것의 염, 약학적으로 허용되는 에스테르 및 프로드러그를 적어도 한가지의 약학적으로 허용되는 비독성 담체와 함께 포함하는 의약조성물에 관한 것이다.
(I)
식에서,
X는 메틸렌, 질소, 산소, S, SO 및 SO2로 구성되는 군에서 선택되되 질소 및 저급알킬라디칼은 히드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노 및 할로알킬기로 임의로 치환될 수 있고, n=0 내지 약 7이고,
R1및 R2는 수소, 히드록시, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 저급알콕시, 저급티오알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐, 할로알킬, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 지환족 탄화수소, 헤테로고리, 방향족 탄화수소, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -COR5, -SO2R5, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 알킬술페이트, 아릴술페이트 및 술폰아미드로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 모든 상기 라디칼은
히드록시, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 저급알콕시, 저급티오알콕신,할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐, 카르보알콕시, 카르보아릴옥신, 카르복시알킬아릴옥시, 할로알킬, -SO2NR5R6및 -SO2R5(모든 상기 치환기는 아미노, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르복시알킬아릴옥신 및 저급알콕시중의 한가지 이상으로 임의로 치환될 수 있다)
중의 한가지 이상으로 임의로 치환될 수 있고,
R1,R2는 함께 지환족 탄화수소, 헤테로고리 또는 방향족 탄화수소를 임의로 형성할 수 있으며 상기 임의로 형성된 고리는
카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르복시알킬아릴옥시 및 저급알콕시로 임의로 치환될 수 있는 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일
중의 한가지 이상으로 임의로 치환될 수 있고,
R3,R4는 수소, 히드록신 및 알킬옥시로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고,
R5및 R6은 수소, 저급알킬 및 아릴로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는데, 단, n=1 이고
R1및/또는 R2가 3 또는 4 위치에 있을 때는 R1도 R2도 아릴이 아니다.
n 은 바람직하게는 1,2,3,4,5,6 또는 7이고 보다 바람직하게는 n은 1-5이고, 보다 더 바람직한 n은 1-4이고, 가장 바람직한 n은 1-3이다.
위에서 정의한 화합물 및 조성물은 산화질소 신타제의 저해제로서의 유용성을 가지고 있다. 이들 화합물은 또한 유도 형태(inducible form)를 구성 형태(constitutive form)에 우선하여 저해한다.
본 발명의 바람직한 구체예는 다음 식의 의약 조성물이다.
식에서,
X는 메틸렌, 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군에서 선택되고,
n은 정수 0 내지 5이고,
R1및 R2는 수소, 히드록시, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 할로알킬, 방향족 탄화수소 및 지환족 탄화수소로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 모든 상기 라디칼은 카르복실, 카르보알콕시, 아미노, 저급알콕시, 저급티오알콕시 및 저급알킬(모든 상기 치환기는 아미노, 카르복실 및 카르보알콕시중의 한가지 이상으로 임의로 치환될 수 있다) 중의 한가지 이상으로 임의로 치환되고,
R1, R2는 함께 지환족 탄화수소 또는 방향족 탄화수소를 임의로 형성할 수 있고,
R3, R4는 수소 및 히드록시로 구성되는 군에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 다음 식의 화합물, 및 그것의 약학적으로 허용되는 에스테르 및 프로드러그이다.
식에서,
X 는 메틸렌, 질소, 산소, 황, SO 또는 SO2로 구성되는 군에서 선택되고,
n=0 내지 약 7이고,
R1및 R2는 수소, 히드록시, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 저급알콕시, 저급티오알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐, 할로알킬, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 지환족 탄화수소, 헤테로고리, 방향족 탄화수소, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -COR5, -SO2R5, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 알킬술페이트, 아릴술페이트 및 술폰아미드로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 모든 상기 라디칼은 히드록시, 알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 저급알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐,카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르복시알킬아릴옥시, 할로알킬, -SO2NR5R6및 -SO2R5(모든 상기 치환기는 아미노, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르복시알킬아릴옥시 및 저급알콕시중의 한가지 이상으로 임의로 치환될 수 있다) 중의 한가지 이상으로 임의로 치환되고,
R1, R2는 함께 지환족 탄화수소, 헤테로고리 또는 방향족 탄화수소를 임의로 형성할 수 있으며 상기 임의로 형성된 고리는 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르복시알킬아릴옥시 및 저급알콕시로 임의로 치환될 수 있는 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일중의 한가지 이상으로 임의로 치환될 수 있고,
R3, R4는 수소, 히드록시 및 알킬옥시이고,
R5및 R6은 수소, 저급알킬 및 아릴로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는데, 단, n= 1이고
R1및/또는 R2가 3 또는 4위치에 있을 때는 R1도 R2도 아릴이 아니고 또한 X가 메틸렌, 질소, 산소 또는 황이면 R1및 R2가 둘 다 H이거나 할로알킬일 수 없고n=3인 경우는 R1이 7위치에서 메틸일 수 없다.
본 발명은 염 형태, 특히 산부가염 형태의 상기 화합물을 포함한다. 적합한 염으로는 유기산 및 무기산 둘 다와 함께 형성된 것을 들 수 있다. 비약학적으로 허용되는 염이 당해 화합물의 제조 및 정제에 유용할 수도 있으나 그러한 산부가염은 통상 약학적으로 허용된다. 따라서 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 옥살로아센트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 및 이소티온산으로부터 형성된 것을 들 수 있다. 식(I)의 화합물의 염은 유리 염기 형태와 적당한 화합물을 적당한 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
식(I) 의 화합물은 원료 그대로의 화학약품으로서 투여하는 것도 가능하나, 의약제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 추가의 양태에 따르면 본 발명은 식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매를 그것의 한가지 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및 임의로 한가지 이상의 다른 치료성분과 함께 포함하는 의약 조성물을 제공한다. 담체 (들) 는 제제의 다른 성분과 상용할 수 있고 그것의 수용자에게 해롭지 않다는 의미에서 허용되어야 한다.
제제로는 경구, 비경구 (피하, 내피, 근육내, 정맥내 및 동맥내를 포함), 직장 및 국부 (피부, 입가, 혀밑 및 안구내를 포함)투여에 적합한 것을 들 수 있으나 가장 적합한 경로는 예를 들면 수용자의 상태 및 장애에 좌우될 수 있다. 제제는 편리하게는 단위투여 형태로 제공할 수 있으며 약학 분야에 잘 알려진 방법중의 어느 것으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 식(I) 의 화합물 또는 그것의 약학적으로 히용되는 염 또는 용매("유효성분")를 한가지 이상의 부성분을 구성하는 담체와 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로 제제는 유효성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 조합한 다음 필요하다면 그 생성물을 원하는 제제로 성형함으로써 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 소정량의 유효성분을 각각 함유하는 캡슐, 카시에낭 또는 정제; 수성 액체 또는 비수성 액체중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션과 같은 별개의 단위로서 제공할 수 있다. 유효성분은 또한 큰 환약, 핥는 약 또는 페이스트로서 제공할 수도 있다.
정제는 임의로 한가지 이상의 부성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조할 수 있다. 압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활, 계면활성 또는 분산제가 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유흐름 형태의 유효성분을 적합한 기계로 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 화합물 분말의 혼합물을 적합한 기계로 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅하거나 새김눈을 낼 수도 있으며 그 안의 유효성분이 서서히 방출하도록 제제할 수도 있다.
비경구 투여용 제제로는 산화방지제, 완충제, 세균발육저지제 및 의도된 수용자의 혈액과 등장인 제제를 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 들 수 있다. 제제는 단위투여 또는 다수회 투여용기, 예를 들면 밀봉 앰플 및 약병으로 제공할 수 있으며, 사용직전에 멸균 액체 담체, 예를 들면 살린, 주사용 증류수의 첨가만을 요하는 동결건조 상태로 저장할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 입자 및 정제로부터 제조할 수 있다.
직장 투여용 제제는 코코아버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 통상의 담체를 포함하는 좌약으로서 제공할 수 있다.
입으로 예를 들면 입가 또는 혀밑으로 국부 투여하기 위한 제제로는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 풍미가 있는 주제 (主劑) 에 유효성분을 포함하는 약용 드롭스 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 주제에 유효성분을 포함하는 향정을 들 수 있다.
바람직한 단위투여 제제는 하기하는 바와같은 유효 투여량 또는 그것의 적당한 분획의 유효성분을 함유하는 것이다.
위에서 상세히 언급한 성분외에도 본 발명의 제제는 당해 제제의 유형에 관련이 있는 기술분야에 통상적인 다른 약품을 포함할 수 있다. 예를 들어 경구투여에 적합한 것으로는 교미제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 주사로 1일 0.1 내지 500mg/kg 의 투여량으로 투여할 수 있다. 성인에 대한 투여량범위는 일반적으로 5mg 내지 2g/일이다. 별개의 단위로 제공되는 정제 또는 다른 제공형태는 편리하게는 본 발명의 화합물을 그러한 투여량에서 유효한 양 또는 그것의 배량으로서 함유할 수 있고, 예를 들어 단위는 5mg 내지 500mg, 통상 대략 10mg 내지 200mg을 함유한다.
단위 투여형태를 만들기 위해 담체 물질과 조합할 수 있는 유효성분의 양은치료받는 숙주 및 특정 투여방식에 따라 다르다.
어떤 특정환자에 대한 투여량 레벨은 특정 사용화합물, 연령, 체중, 전반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간, 투여경로, 배설량, 약물병용 및 치료를 받고 있는 특정질환의 심도를 포함한 여러가지 인자에 좌우됨은 물론이다.
식(I) 의 화합물은 경구 또는 주사 (정맥내 또는 피하) 로 투여하는 것이 바람직하다. 환자에 투여하는 화합물의 정확한 양은 주치의가 책임져야 할 것이다. 그러나 사용하는 투여량을 환자의 연령 및 성별, 치료받고 있는 정확한 장애, 및 그 심도를 포함한 다수의 인자에 좌우된다. 또한 투여경로는 상태 및 그 심도에 따라 다를 수 있다.
여기서 사용되는 용어 "저급알킬" 은 단독으로 또는 조합하여 1내지 약10개, 바람직하게는 1내지 약 8개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1내지 약 6개의 탄소원자를 함유하는 비고리형 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, iso-아틸, 헥실, 옥틸등을 들 수 있다.
용어 "저급알켄일" 이란 적어도 한개의 이중결합을 함유할 정도까지의 불포화 비고리형 탄화수소 라디칼을 말한다. 그러한 라디칼은 약 2내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 약 2내지 약 8개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 2내지 약 6개의 탄소원자를 함유한다. 적합한 알켄일 라디칼의 예로는 프로필렌릴, 부텐-1- 일, 이소부텐일, 펜텐-1- 일, 2-2-메틸부텐-1- 일, 3-메틸부텐-1- 일, 헥센-1- 일, 헵텐-1- 일 및 옥텐-1- 일등을 들 수 있다.
용어 "저급알킨일" 이란 한개 이상의 삼중결합을 함유할 정도까지의 불포화 비고리형 탄화수소 라디칼을 말하며, 그러한 라디칼은 약 2내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 약 2내지 약 8개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 2내지 약 6개의 탄소원자를 함유한다. 적합한 알킨일 라디칼의 예로는 에틴일, 프로핀일, 부틴-1- 일, 부틴-2- 일, 펜틴-1- 일, 펜틴-2- 일, 3-메틸부틸-1- 일, 헥신-1- 일, 헥신-2- 일, 헥신-3- 일, 3,3-디메틸부틴-1- 일 라디칼등을 들 수 있다.
용어 "지환족 탄화수소"는 탄소원자수 3내지 약 10, 바람직하게는 탄소원자수 3내지 약 6인 고리중의 지방족 라디칼을 의미한다. 적합한 지환족 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로프로필렌일, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-시클로헥센-1- 일렌일, 시클로헥센일등을 들 수 있다.
용어 "방향족 탄화수소 라디칼" 은 4내지 약16개의 탄소원자, 바람직하게는 6내지 약12개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 6내지 약 10개의 탄소원자를 의미한다. 적합한 방향족 탄화수소 라디칼의 예로는 페닐, 나프틸등을 들 수 있다.
용어 "아실옥시" 는 1내지 약 4개의 탄소원자를 의미한다. 적합한 예로는 알칸오일옥시, 벤조일옥시등을 들 수 있다.
용어 "헤테로고리 라디칼"은 탄소원자수 4내지 약 10, 바람직하게는 약 5내지 약 6의 포화 또는 불포화 고리 탄화수소를 의미하는데, 여기서 1내지 약 3개의 탄소원자는 질소, 산소 또는 황으로 치환되어 있다. "헤테로고리 라디칼" 은 방향족 탄화수소 라디칼에 축합될 수도 있다. 적합한 예로는 피롤일, 피리딘일, 피라졸일, 트리아졸일, 피리미딘일, 피리다진일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 인돌일, 티오페닐, 푸란일, 테트라졸일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 피롤리딘일, 1,3-디옥솔란일, 2-이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 2-피라졸린일, 피라졸리딘일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,3,4-티아디아졸릴, 2H-피란일, 4H-피란일, 피페리딘일, 1,4-디옥산일, 모르폴린일, 1,4-디티아닐, 티오모르폴린일, 피라진일, 피페라진일, 1,3,5-트리아진일, 1,3,5-트리티아닐, 벤조(b) 티오페닐, 벤즈이미다졸일, 퀴놀린일등을 들 수 있다.
용어 "저급알콕시" 는 단독으로 또는 조합하여 가장 바람직하게는 1내지 약 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 에테르 라디칼 (용어 알킬은 상기 정의와 같다) 을 의미한다.
적합한 알킬 에테르 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시등을 들 수 있다.
용어 "저급 티오알콕시"는 황이 산소를 대신하는 것을 제외하고는 "알콕시" 와 동일한 것을 의미한다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "할로알킬" 은 상기 저급 알킬 시슬에 1-5, 바람직하게는 1-3개의 할로겐이 부착된 상기 정의한 저급알킬을 의미한다.
용어 "프로드러그"는 생체내에서 보다 더 활성이게 하는 화합물을 말한다.
여기서 사용되는 환자의 "치료" 란 예방을 포함하는 것으로 한다.
본 출원에 인용된 미국 또는 외국의 모든 참고문헌, 특허 또는 출원을 마치 여기에 쓰여진 것처럼 여기에 참고로 도입되어 있다.
다음 반응도를 본 발명을 실시하는데 사용할 수 있다.
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본 발명을 다음 실시예에 의해 예시한다. 개시된 화합물중의 일부는 인용한 공급원으로부터 공적으로 입수가능하다.
실시예 1
2-이미노- 헵타메틸렌이틴 염산염
50mL플라스크에 2-옥소- 헵타메틸렌이민 5g(0.04mol)및 벤젠 15mL 를 가하였다.
이것을 환류하에 교반하면서 디메틸술페이트 4.8g(0.038mol) 을 적가하였다. 첨가 종료후 환류하에 18시간 동안 교반을 계속하였다. 다음에 열을 제거하고 반응혼합물을 아세트산에틸(EtOAc) 로 희석하여 수성탄산칼륨(K2CO3) 100mL씩으로 2회 세척하였다.
유기층을 건조시켜 (MgSO4) 여과하고 농축하여 이미노에테르 4.2g을 황색 유상물로서 얻었다. 이 이미노에테르 2.2g(0.016mol) 을 무수에탄올(EtOH) 50mL 에 용해하고 염화암모늄 0.85g(0.016mol) 을 가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 3일 동안 교반하였다.
용매를 진공에서 제거하여 2-이미노-헵타메틸레이린 염산염 1.7g(48%)을 백색고체로서 얻었다. 융점 166-175℃. MH+ =127.
실시예 2
2-이미노- 옥타메틸렌이민 염산염
100mL 플라스크에 2-옥소-옥다메틸렌이민 5g(0.035mol)및 벤젠 15mL를 가하였다. 이것을 환류하에 교반하면서 디메틸술페이트 4.4g(0.035mol)을 적가하였다. 첨가 종료후 환류하에 18시간 동안 교반을 계속하였다. 다음에 열을 제거하고 반응혼합물을 EtOAe로 희석하여 탄산칼륨수용액 100mL 씩으로 2회 세척하였다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4) 여과하고 농축하여 이미노에테르 4.4g을 황색유상물로서 얻었다. 이 이미노 에테르를 무수 EtOH 50mL에 용해하고 염화암모늄 1.5g(0.028mol)을 가하였다.
이 혼합물을 25℃에서 6일동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 2-이미노-옥타메틸렌이민 염산염 2.75g(45%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 108-128℃.NH+=141.
실시예 3
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-2-[1H]-퀴놀릴이민 요오드화수소산염
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-2[1H]- 퀴놀린온 (3.0g, 20mmol), 2,4-비스 (4-메톡시- 페닐)1,3-디티아-2, 4-디포스포헵탄 2,4-디술파이드 (4.0g, 10mmol), 및 톨루엔 100ml 를 혼합하여 3 시간 동안 환류하였다. 암갈색 용액을 실온으로 냉각시키고 여과하였다.
여액을 회전증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 (CH2Cl2) 에 용해하고 CH2Cl2로 평형화된 실리카겔 컬럼에 적용하였다. 질량 분광분석으로 확인된 티오아미드 풍부 분획을 모아서 증발시켰다. 잔류물(0.38g, 2.3mmol)을 아세톤중의 요오드화메틸(0.36g, 2.6mmol) 로 20℃에서 4시간 동안 처리하였다. 회전증발 후 잔류물을 Et2O로 수회 세척하였다. 잔류물을 암모니아포화 EtOH로 20℃에서 12시간동안 처리하였다. 증발 후 잔류물을 Et2O로 세척하고 EtOH와 Et2O 의 혼합물로부터 재결정하였다. 생성물을 담황색 고체로서 단리하였으며 질량 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다.(MH+=150.1): 융점 150-155 ℃.
실시예 4
2-이미노-3-메틸테트라메틸렌이민 요오드화수소산염
표제화합물을 실시예 3의 방법으로 제조하였다. 3-메틸-2- 피롤리딘온(5.0g, 50mmol)을 티오아민으로 전환시키고 이것을 요오드화메틸과 반응시키고 계속해서 암모니아포화 에틸알코올로 처리하였다. 생성물을 백색 비결정성 고체로서 단리하였는데 질량 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다. (MH+=98.4); 융점 73-75℃.
실시예 5
2-이미노-5- 메틸테트라메틸렌이민 요오드화수소산염
실시예 3의 3,4,5,6,7,8-헥가히드로-2[1H]퀴놀린이민 요오드화수소산염의 제조방법을 5-메틸-2- 피롤리돈을 표제화합물로 전환시키는데 사용하였는데 이것은 백색고체로서 얻어졌다. 생성물의 질량 스펙트럼은 제안된 구조와 일치함을 알았다. (MH+=98.4); 융점 83-85℃.
실시예 6
2-이미노-4- 메틸피페리딘 아세테이트
빙초산(30mL)중의 2-아미노-4- 메틸피리딘 (1.56g, 15mmol) 및 5% 로듐/ 탄소(0.51g, 습성 Degussa 타입 G10) 를 파르 수소화장치로 수소 55psi 에서 하룻밤 교반하였다.
촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 물로 250mL로 희석하고 동결건조하여 담갈색 분말을 얻었다. 분말을 따뜻한 에탄올/ 에테르로부터 재결정하여 백색 고체 0.3g을 얻었다. 융점 181-182℃. 2 차로 속출하는 백색고체를 얻었다(0.85g, 융점 180-182℃).
실시예 7
2-이미노-5- 메틸피페리딘 아세테이트
실시예 6의 2-이미노-4- 메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2-아미노-5- 메틸피리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였는데 이것은 백색고체로서 얻어졌다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다. 융점 175-178℃.
실시예 8
2-이미노-6- 메틸피페리딘 염산염
실시예 6의 2-이미노-4- 메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2-아미노-6-메틸피리딘을 표제화합물로 전환시키는데 사용하였는데 이것은 백색고체로서 얻어졌다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다. 융점 160-162℃.
실시예: 9
2-이미노-3- 메틸피페리딘 아세테이트
실시예 6의 2-이미노-3-메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2-아비노-6-메틸피리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였는데 이것은 백색고체로서 얻어졌다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다. 융점 88-100℃
실시예: 10
2-이미노-4, 6-디메틸피페리딘 아세테이트
실시예 6의 2-이미노-3- 메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2-아미노-4, 6-디메틸피리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였는데 이것은 백색고체로서 얻어졌다.
생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다. 융점 163-166℃.
실시예 11
2-이미노-3- 히드록시피페리딘 아세테이트
실시예 6의 2-이미노-3- 메틸피페리딘 아세데이트의 제조방법을 2-아미노-3- 히드록시피리딘을 표제화합물로 전환시키는데 사용하였는데 이것은 백색고체로서 얻어졌다.
생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다. 융점 128-130℃.
본 발명의 추가의 화합물로는 이하의 것을 들 수 있다.
실시예: 12
2-이미노피롤리딘 염산염; E.J.Moriconi and A.A. Cevasco, J. Org. Chem. 33, 2109-2111(1968).
실시예 13
2-이미노핀페리딘 염산염: Aldrich Chemical Co.
실시예 14
2-이미노테트라히드로피리미딘 헤미히드로술페이트: D.J.Brown and R.F.Evans, J.Chem. Soc. 4039-4045(1962).
실시예 15
2-이미노이미다졸리딘; D.Stefanye and W.C.Howard, J.Amer. Chem. Soc.,77, 761-762(1955).
실시예 16
2-이미노티아졸리딜 염산염: Aldrieh Chemical Co.
실시예 17
2-이미노-3- 티아피페리딘 염산염; D.L.Klayman and T.S.Woods, J. Org, Chem., 39, 1819-1823(1974).
실시예 18
2-이미노-3-옥소피페리딘 염산염; B.Adcock and Lawso, J. Chem. Soc. 474-479(1965).
실시예 19
2-이미노옥사졸리딘; Transworld Chemical Inc.
실시예 20
5-클로로메틸-2-이미노옥사졸리딘; Janssen Chimica.
실시예 21
2-이미노비오틴; Sigma Chemical Co.
실시예 22
2-이미노비오틴에틸에스테르
실시예 23
1-메틸-2- 이미노테트라히드로피리미딘; GER 765, 547
실시예 24중간체
4-에틸시클로헥산온, 옥심
4-에틸시클로헥산온의 시료 (Aldrich, 4.9g, 38.8mmol)를 에탄올 (EtOH, 35mL) 과 물(25mL)의 혼합물중의 NH2OH·HCl(4.0g, 58.3mmol) 및 아세트산나트륨-(NaOAe, 5.7g, 69.8mmol) 과 합하였다. 이 혼합물을 질소분위기하에 5시간 동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 5일동안 더 교반한 후 모든 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸(EtOAc) 과 물 사이에서 분배하고 유기상을포화 NaCl (염수) 75mL로 1회 세척하여 Na2SO4상에시 건조시키고 모든 용매를 감압하에 제거하였다. 이것에 의해 표제화합물 5.5g(100%)이 담황색 이동성 유상물로서 제공되었다. 이 물질은 0.25mm×25M 메틸, 5% 페닐실리콘 컬럼에 의한 Shimadzu GC-14A 가스 크로마토그래피(GC)상에서 보유시간이 9.83분 (피크면적 적분에 의한 순도 100%)이었으며 NMR및 IR스펙트럼은 할당구조와 일치하였다.
실시예 25중간체
5-에틸- 헥사히드로-1H-아제핀-2-온
실시예 24의 표제물질의 시료 5.3g(37.7mmol) 을 80% H2SO46mL가 들어있는 적하깔대기에 가하였다. 교반 막대를 사용하여 혼탁 용액을 얻은 후 이 혼합물을 자기교반된 80% H2SO45mL에 적가하고 (10분) 외부오일욕으로 120℃에 유지하였다.
첨가하기 시작한지 5분이내에 발열이 주목되어 다시 120℃로 냉각시키기에 앞서 반응온도를 160℃로 상승시켰다. 10분 후 욕에서 플라스크를 꺼내서 실온으로 냉각시켰다.
생성 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 농NH4OH로 pH 6이 되게 하였다. 이 용액을 물 75mL로 더 희석하고 CH2Cl275mL로 3회 추출하였다. 모은 유기상을 브라인 50mL로 1회 세척하여 건조시키고 (Na2SO4) 여과하여 모든 용매를 감압하에 제거하였다.
유상 잔류물을 실리카겔 상에서 HPLC로 정제하여 표제생성물 3.73g(70%)을 크림색고체로서 얻었다. 이 물질은 실시예 24의 생성물에 사용된 것과 동일한 조건하에 GC보유시간이 13.17분이었고 피크면적 적분이 100%였다.
실시예 26중간체
4-에틸-3,4,5,6- 테트라히드로-7- 메톡시-2H-아제핀
아르곤(Ar)하 CH2Cl2(15mL)중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(Lancaster, 0.62g, 4.2mmol)의 자기교반 슬러리에 실시예 25의 표제생성물 (0.50g, 3.5mmol) 을 가하였다.
이 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반한 후 CH2Cl2로 희석하여 포화 KHCO340mL와 EtOAc 50mL사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 Na2SO4상에서 건조시켜 여과하고 모든 용매를 감압하여 제거하여 미정제 표제생성물을 담황색 유상물로서 제공하였다.
이 물질을 EtOAc/n-헥산(1:1) 으로 용출하면서 쇼트패스 Merek 플래시 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피하였다. 표제의 담황색 액체생성물은 GC보유시간이 8.56분(100%)이었으며 NMR 및 IR스펙트럼이 지적된 생성물과 일치하였다.
실시예 27
5-에틸- 헥사히드로-1H-아제핀-2- 아민,1염산염
실시예 26의 표제생성물 (0.28g, 1.80mmol)및 염화암모늄 (NH4Cl) 0.11g(2.6mmol)을 메탄올(MeOH) 20mL 중에 질소분위기하에 3.5시간동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각후 그것을 여과하고 모든 용매를 감압하에 제거하여 물 20mL와 EtOAc 25mL 사이에서 분배하였다. 유기상과 수상을 분리하고 수상을 동결건조하기에 앞서 또 다른 25mL의 EtOAc로 세척하여 백색고체인 표제물질 0.27g(80%)을 제공하였다.
실시예 28중간체
4-페닐시클로헥산온, 옥심
4-페닐시클로헥산온의 시료(Aldrich, 10.0g, 57.4mmol)를 EtOH 75mL와 물 50mL의 혼합물중의 히드로실아민 염산염 6.0g(86.1mmol)및 NaOAc 8.5g(103.3mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 10.2g(94%)이 백색고체로서 생성되었다.
원소분석: C12H15NO (MW= 189.26)
실시예 29 중간체
헥사히드로-5- 페닐-1H-아제핀-2-온
아세톤 50mL중의 실시예 28의 표제 생성물(9.0g, 47.6mmol)에 1H NaOH(52.4mL, 52.4mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 얼음욕에서 냉각 후 벤젠술포닐클로라이드 (8.5g, 48.0mmol)를 N2분위기하에 유지된 고안된 반응혼합물에 5분에 걸쳐 적가하였다.
반응물을 실온으로 데우고 1주일동안 교반하였다. 백색고체를 반응혼합물로부터 여과하여 아세톤으로 세척해서 표제 물질 4.2g을 얻었다. 여액을 농축하여 EtOAc와 염수사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하여 모든 용매를 감압하에 제거하였다.
잔류 고체를 EtOAc/n-헥산(1:1) 으로 분쇄하고 여과하여 표제 락탐 2.9g(총 수율=80%) 을 더 제공하였다.
실시예: 30 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-4- 페닐-2H-아제핀
실시예 29의 생성물 (2.0g, 10.5mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (2.0g, 13.6mmol) 와 반응시켜 표제 물질 1.9g(89%)을 얻었다.
실시예 31
헥사히드로-5- 페닐-1H-아제핀-2- 아민,1염산염
MeOH 20mL중의 실시예 30의 생성물(1.7g, 8.6mmol)을 실시예 27의 방법으로염화암모늄(0.43g, 8.0mmol)과 반응시켜 표제 물질 1.7g(91%)을 얻었다.
실시예 32 중간체
3,5-디메틸시클로헥산온, 옥심
3,5-디메틸시클로헥산온의 시료 (TCI, 22.6s, 180mmol)를 EtOH 200mL과 물 110mL의 혼합물중의 히드록실아민 18.7g(270mmol)및 NaOAc 26.6g(324mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제화합물로 전환시켰다.
이 방법으로 표제 물질 23.1g(94%)이 백색고체로서 생성되었다.
실시예 33 중간체
헥사히드로-4, 6-디메틸-1H-아제핀-2-온
실시예 32의 생성물의 시료(10.0g, 68.9mmol) 를 80%H2SO422mL를 사용하여 실시예 25의 방법으로 두개의 부분입체 이성질체쌍의 혼합물로서의 표제화합물로 전환시켰다.
이 방법으로 표제 물질 8.4g(85%) 이 끈적끈적한 담황색 고체로서 생성되었다.
실시예 34 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-3, 5-디메틸-2H-아제핀
실시예 33의 생성물(2.0g, 14.2mmol)을 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (2.7g, 18.4mmol)와 반응시켜 표제 물질 1.9g(73%)을 얻었다.
실시예 35
헥사히드로-4, 6-디메틸-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH 25mL중의 실시예 34의 생성물 (1.75g, 8.6mmol) 을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(0.48g, 9.0mmol)과 반응시켜 표제 물질 1.4g(83%)을 얻었다.
실시예 36 중간체
2,6-디메틸시클로헥산온, 옥심
2,6-디메틸시클로헥산온의 시료(Aldrich, 20.0g, 158.5mmol) 를 EtOH 150mL와 물 100mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 16.5g(237.6mmol)및 NaOAc 23.4g(285.1mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 20.3g(88%)이 백색 결정성 고체로서 생성되었다.
실시예 37 중간체
헥사히드로-3, 7-디메틸-1H-아제핀-2- 온
부분입체이성질체쌍-A및 부분입체이성질체쌍-B
실시예 36의 생성물의 시료(8.14g, 57.6mmol)를 80% H2SO415mL를 사용하여 실시예 25의 방법으로 두개의 부분입체이성질체쌍의 표제 혼합물로 전환시켰다. 3-10% 이소프로판올/n- 헵탄에 의한 용출로 두개의 부분입체이성질체쌍을 분리하는데 정상 실리카겔크로마토그래피를 사용하였다. 이 방법으로 컬럼으로부터 첫번째로 용출하는 표제 부분입체이성질체쌍-A 3.3g(41%)및 컬럼으로부터 두번째로 용출하는 표제 거울상 이성질체쌍-B가 둘 다 백색고체로서 생성되었다.
거울상이성질체쌍-A:
실시예 38 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2, 6-디메틸-2H-아제핀
거울상이성질체쌍-A
실시예 37의 거울상이성질체쌍-A (2.0g, 141mmol)를 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(2.7g, 18.4mmol)와 반응시켜 표제 물질 1.9g(86%)을 맑은 휘발성 액체로서 얻었다.
실시예 39 중간체
헥사히드로-3, 7-디메틸-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
거울상이성질체쌍-A
MeOH 25mL중의 실시예 38의 생성물(1.24g, 8.0mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(0.37g, 6.8mmol)과 반응시켜 표제 물질 1.23g(91%)을 얻었다.
실시예 40 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-2, 6-디메틸-2H-아제핀
거울상이성질체쌍-B
실시예 37의 거울상이성질체쌍-B (510mg, 3.6mmol)를 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (694mg, 4.7mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 480mg(86%) 을 맑은 휘발성 액체로서 얻었다.
실시예 41 중간체
헥사히드로-3, 7-디메틸-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
거울상이성질체쌍-B
MeOH 15mL 및 CH2Cl2 5mL중의 실시예 40의 생성물 (380mg, 2.4mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄 (104mg, 2.0mmol) 과 반응시켜 표제 물질368mg(100%)을 얻었다.
실시예 42 중간체
2-메틸시클로헥산온, 옥심
2-메틸시클로헥산온의 시료(Aldrich, 11.2g, 100.0mmol) 를 EtOH 160mL와 물 160mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 13.9g(200.0mmol) 및 NaOAc 17.2g(210.0mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 10.1g(79%)이 백색고체로서 생성되었다.
실시예 43 중간체
헥사히드로-3- 메틸-1H-아제핀-2-온, 헥사히드로-7-메틸-1H-아제핀-2-온과의혼합물
실시예 42의 생성물의 시료 (5.1g, 40.0mmol)를 80% H2SO4 10mL를 사용하여 실시예 25의 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 3.1g(62%) 이 생성되었다. 이 혼합물을 3-7% 이소프로판올/ n-헵탄으로 용출하면서 실리카겔크로마토그래피로 처리하여 이성질체-A (525mg) 및 이성질체-B(735mg)를 얻었다.
실시예 44 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-6-메틸-2H-아제핀
실시예 43의 이성질체-A 생성물 (511mg, 4.1mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트 (227mg, 5.5mmol) 와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제물질 505mg(87%) 을 얻었다.
실시예 45 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-2- 메틸-2H-아제핀
실시예 43의 이성질체-B 생성물 (762mg, 6.0mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.15g, 7.8mmol)와 반응시켜 크로마토그래피후 표제 물질 780mg(92%)을 얻었다.
실시예 46 중간체
헥사히드로-3- 메틸-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH 14.5mL중의 실시예 44의 생성물 (294mg, 2.1mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(103mg, 2.0mmol)과 반응시켜 표제물질 260mg(77%) 을 얻었다.
실시예 47 중간체
헥사히드로-7- 메틸-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH 9.0mL 중의 실시예 45의 생성물 (125mg, 0.89mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(44.0mg, 0.83mmol)과 반응시켜 표제 물질 101mg(63%) 을 얻었다.
실시예 48 중간체
3-(트리플루오로메틸) 시클로헥산온, 옥심
3-플루오로메틸시클로헥산온의 시료(Aldrich, 3.3g, 20.0mmol) 를 EtOH 30mL와 물 30mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 2.8g(40.0mmol) 및 NaOAc3.4g(42.0mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 2.9g(80%) 이 백색고체로서 제공되었다.
실시예 49 중간체
헥사히드로-4-(트리플루오로메틸)-1H- 아제핀-2- 온, 헥사히드로-6-(트리플루오로메틸)-1H-아제핀-2- 온과의 혼합물
실시예 48의 생성물의 시료(2.3g, 12.5mmol)를 80% H2SO44mL를 사용하여 실시예 25의 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 795mg(36%)이 생성되었다. 이 이성질체-A 80% 혼합물을 아세토니트릴/물로 용출시키면서 역상 HPLC로 처리하여 이성질체-A(330mg) 만을 얻었다.
실시예 50 중간체
헥실히드로-4-(트리플루오로메틸)-1H- 아제핀-2- 온, 헥사히드로-6-(트리플루오로메틸)-1H-아제핀-2- 온과의 혼합물
3-트리플루오로메틸시클로헥산온의 시료(Aldrich, 1.7g, 10.0mmol) 를 농 H2SO412mL와 CH2Cl24mL의 교반 혼합물에 적가하였다. 0-10℃에 유지시킨 이 혼합물에 아지화나트륨 0.8g(0.12mmol)을 1시간에 걸쳐 소량씩 가하였다. 반응물을 실온으로 데워 하룻밤 교반한 후 그것을 빙수 50mL에 붓고 그 혼합물을 CHCl3(50mL)로 추출하였다.
유기층을 물로 세척하여 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 농축하여 이성질-B가 63%인 미정제 표제 혼합물로 하였다. 이 물질을 아세토니트릴/물로 용출시키면서 역상 HPLC로 처리하여 이성질체-B(438mg) 만을 얻었다.
실시예 51 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2H- 아제핀
실시예 49의 이성질체-A 생성물(457mg, 2.5mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트(484mg, 3.3mmol)와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제물질 430mg(87%)을 얻었다.
실시예 52 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-3-(트리플루오로메틸)-2H- 아제핀
실시예 50의 이성질체-B 생성물 (350mg, 1.9mmol) 을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트(371mg, 2.5mmol)와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제물질 280mg(76%)을 얻었다.
실시예 53
헥사히드로-4-(트리플루오로메틸)-1H- 아제핀-2- 이민, 1염산염
MeOH 7.0mL중의 실시예 51의 생성물(240mg, 1.2mol)을 실시예 27의 방법으로염화암모늄(66.0mg, 1.2mmol) 과 반응시켜 표제 물질 265mg(94%)을 얻었다.
실시예 54
헥사히드로-6-(트리플루오로메틸)-1H- 아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH 3.0mL중의 실시예 52의 생성물(77mg, 0.39mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(21.0mg, 0.39mmol)과 반응시켜 표제 물질 83mg(94%) 을 얻었다.
실시예 55 중간체
2-에틸시클로헥산온, 옥심
2-에틸시클로헥산온의 시료(Pfaltz & Bauer, 9.5g, 75.0mmol)를 EtOH 및 물 각각 120mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 10.4g(150mmol)및 NaOAc 12.6g(153.7mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 9.8g(93%)이 백색 고체로서 생성되었다.
실시예 56 중간체
7-에틸- 헥사히드로-1H-2-온, 3-에틸- 헥사히드로-1H-아제핀-2-온과의 혼합물
실시예 55의 생성물의 시료(4.9g, 34.3mmol)를 80% H2SO411mL 사용하여 실시예 25의 방법으로 추 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제물질 7.2g(73%)이 담황색 액체로서 생성되었다. 이 혼합물을 크로마토그래피로 그 성분들로 분리하여 이성질체-A 2.1g및 이성질체-B 1.1g을 얻었다.
실시예 57 중간체
2-에틸-3,4,5, 6-테트라히드로-7- 메톡시-2H-아제핀
실시예 56의 이성질체-A생성물 (938mg, 6.65mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트 (1.28g, 8.6mmol) 와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제물질 802mg(78%) 을 얻었다.
실시예 58 중간체
6-에틸-3,4,5, 6-테트라히드로-7- 메톡시-2H-아제핀
실시예 56의 이성질체-B 생성물 (700mg, 5.0mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트 (955g, 6.4mmol) 와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질613mg(89%)을 얻었다.
실시예 59
7-에틸- 헥사히드로-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH 15mL중의 실시예 57의 생성물(802mg, 5.2mol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(225mg, 4.2mmol)과 반응시켜 표제 물질 627mg(82%) 을 얻었다.
실시예 60
3-에틸- 헥사히드로-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH 20mL중의 실시예 58의 생성물(600mg, 3.8mol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(165mg, 3.1mmol)과 반응시켜 표제 물질 512mg(93%)을 얻었다.
실시예 61 중간체
3,3-디메틸시클로헥산온, 옥심
3,3-디메틸시클로헥산온의 시료 (Wiley, 18.9g, 150.0mmo1)를 EtOH 400mL와물 4OOmL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 20.7g(300.0mmol)및 NaOAc 25.2g(307.5mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화화물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 16.2g(77%) 이 담황색 유상물로서 생성되었다.
실시예 62 중간체
헥사히드로-6, 6-디메틸-1H-아제핀-2-온, 헥사히드로-4, 4-디메틸-1H-아제핀-2-온과의 혼합물
실시예 61의 생성물의 시료(7.1g, 50.0mmol)를 80% H2SO412.5mL를 사용하여 실시예 25의 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 6.2g(87%) 이 담갈색 고체로서 생성되었다. 이 혼합물을 크로마토그래피로 그 성분들로 분리하여 이성질체-A 1.4g 및 이성질체-B 1.8g을 얻었다.
실시예 63 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-3, 3-디메틸-2H-아제핀
실시예 62의 이성질체-A 생성물(985mg, 7.0mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트 (1.3g, 9.1mmol)와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제물질 525mg(48%)을 얻었다.
실시예 64 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-5, 5-디메틸-2H-아제핀
실시예 62의 이성질체-B 생성물 (437mg, 3.1mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트 (573g, 3.9mmol)와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제물질 265mg(55%) 을 얻었다.
실시예 65
헥사히드로-6, 6-디메틸-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH 18mL중의 실시예 63의 생성물(490mg, 3.2mmol)을 실시예 27의 방법으로염화암모늄 (125mg, 2.4mmol) 과 반응시켜 표제 물질 387mg(69%) 을 얻었다.
실시예 66
헥사히드로-4, 4-디메틸-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
EtOH 10mL중의 실시예 64의 생성물 (260mg, 1.7mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(88mg, 1.7mmol) 과 반응시켜 표제 물질 185mg(55%) 을 얻었다.
실시예 67 중간체
4-메틸시클로헥산온, 옥심
4-메틸시클로헥산온의 시료(Aldrich, 5.0g, 44.6mmol) 를 EtOH 25mL와 물 25mL 혼합물중의 히드록실아민 염산염 4.6g(66.9mmol)및 NaOAc 6.2g(75.8mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 4.8g(84%)이 담황색 유상물로서 제공되었다.
실시예 68 중간체
헥사히드록시-5 메틸-1H-아제핀-2- 온
실시예 67의 생성물의 시료 (4.0g, 31.4mmol) 를 80% H2SO410mL를 사용하여 실시예 25의 방법으로 표제화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 3.2g(80%)이 황색유상물로서 제공되었다.
실시예 69 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-4- 메틸-2H-아제핀
벤젠 25mL에 용해된 실시예 68의 생성물 (2.5g, 19.7mmol)을 이 혼합물을 Dean-Stark 트랩을 통해 30분동안 환류함으로써 건조시켰다. 이 혼합물에 디메틸술페이트 (1.4mL, 19.7mmol) 를 가지고 17시간 더 가열을 계속하였다. 실온으로 냉각 후 반응물을 EtOAe(50mL)로 희석하여 포화 NaHCO350mL로 세척하였다. 수층을 EtOAc 100mL로 2회 추출하여 모은 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하여 모든 용매를 강압하에 제거하여 두 혼화성 유상물의 혼합물을 얻었다. 상부와 보다 가벼운 상(1.6g, 58%)을 분리하여 표제 물질임을 확인하였다.
실시예 70
헥사히드로-5- 메틸-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
EtOH 3mL중의 실시예 69의 생성물 (750mg, 5.3mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(285mg, 5.3mmol)과 반응시켜 표제 물질 700mg(77%) 을 얻었다.
실시예 71 중간체
4-시클로헥실시클로헥산온, 옥심
4-시글로헥실시클로헥산온의 시료(Bader, 5.0g, 27.7mmol) 를 EtOH 25mL와 물 25mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 2.9g(41.6mmol)및 NaOAc 3.9g(47.1mmol) 을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 5.3g(97%)이 담황색 유상물로서 생성되었다.
실시예 72 중간체
5-시클로헥실- 헥사히드로-1H-아제핀-2- 온
실시예 71의 생성물의 시료 (4.5g, 23.0mmol) 를 80% H2SO410mL를 사용하여 실시예 25의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 크로마토그래피 후 표제화합물 2.1g(47%)이 생성되었다.
실시예 73 중간체
4-시클로헥실-3,4,5,6- 테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀
실시예 72의 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 74
5-시클로헥실- 핵사히드로-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 73의 생성물을 실시예 27은 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제물질을 생성하였다.
실시예 75 중간체
4-(1-메틸에틸) 시클로헥산온, 옥심
4-이소프로필시클로헥산온의 시료(P & B, 3.8g, 26.9mmol) 를 EtOH 25mL와 물 25mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 2.8g(40.4mmol)및 NaOAc 3.7g(45.7mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 4.1g(100%)이 맑은 유상물로서 생성되었다.
실시예 76 중간체
헥사히드로-5-(1-메틸에틸)-1H- 아제핀-2-온
실시예 75의 생성물의 시료(3.7g, 24.2mmol) 를 80% H2SO410mL를 사용하여 실시예 25의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 크로마토그래피 후 표제물질 2.4g(63%) 이 생성되었다.
실시예 77 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-4-(1-메틸에틸)-2H- 아제핀
실시예 76의 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 78
헥사히드로-5-(1-메틸에틸)-1H- 아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 77의 세성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제물질을 생성하였다.
실시예 79 중간체
4-펜틸시클로헥산온, 옥심
4-n-펜틸시클로헥산온의 시료 (TCI, 5.2g, 31.0mmol)를 EtOH 25mL와 물 25mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 3.2g(46.7mmol)및 NaOAc 4.3g(52.8mmol) 을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질6.1g(96%) 이 담황색 액체로서 생성되었다.
실시예 80 중간체
헥사히드로-5- 펜틸-1H-아제핀-2- 온
실시예 79의 생성물의 시료 (5.7g, 31.4mmol)를 80% H2SO420mL를 사용하여 실시예 25의 방법으로 표제화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 크로마토그래피 후 표제 물질 3.7g(64%) 이 생성되었다.
실시예 81 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-4- 팬틸-2H-아제핀
실시예 80의 생성물(1.5g, 8.2mmol) 을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질 1.1g(65%)을 얻었다.
실시예 82
헥사히드로히드로-5- 펜틸-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
EtOH 7.5mL중의 실시예 81의 생성물 (755mg, 3.8mmol) 을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(204mg, 3.8mmol) 과 반응시켜 표제 물질 643mg(73%)을 얻었다.
실시예 83 중간체
4-(1,1-디메틸에틸)-3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-2H-아제핀
4-tert-부틸카프로락탐의 시료(Bader, 2.5g, 14.8mmol) 를 실시예 69의 방법으로 디메틸술페이트 (1.4mL, 14.8mmol)와 반응시켜 표제 물질 2.7g을 얻었다.
실시예 84
5-(1,1-디메틸에틸) 헥사히드로-1H-아제핀-2- 이민, 1염산염
EtOH 50mL중의 실시예 83의 생성물 (2.5mg, 13.6mmol) 을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(730mg, 13.6mmol) 과 반응시켜 표제 물질 2.2g(78%) 을 얻었다.
실시예 85 중간체
3R-매틸시클로헥산온, 옥심
R(+)-3-메틸시클로헥산온의 시료(Aldrich, 5.0g, 44.6mmol) 를 EtOH 25mL와 물 25mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 4.6g(66.9mmol)및 NaOAc6.2g(75.8mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 5.7g(100%)이 맑은 유상물로서 생성되었다.
실시예 86 중간체
헥사히드로-4R-메틸-1H-아제핀-2- 온, 헥사히드로-6R-메틸-1H-아제핀-2- 온과의 혼합물
실시예 85의 생성물의 시료 (5.0g, 39.3mmol) 를 80% H2SO410mL를 사용하여 실시예 25의 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 4.3g이 담황색 유상물로서 생성되었다. 이 혼합물을 크로마토그래피로 그 성분들로 분리하여 이성질체-A 215mg및 이성질체-B 318mg을 얻었다.
실시예 87 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-5R-매틸-2H-아제핀
실시예 86의 이성질체-A 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 88 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-3R-메틸-2H-아제핀
실시예 86의 이성질체-B 생성물 (225mg, 1.8mmol) 을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트(340mg, 2.3mmol)와 반응시켜 크로마토그래피 후 미정제 표제 물질 900mg을 얻었다.
실시예 89
헥사히드로-4R-매틸-1H-아제핀-2- 이민, 1염산염
MeOH중의 실시예 87의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 90
헥사히드로-6R-메틸-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH 10mL중의 실시예 88의 생성물 (250mg, 1.8mmol) 을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄 (80mg, 1.5mmol)과 반응시켜 표제 물질 155mg(44%) 을 얻었다.
실시예 91 중간체
2-시클로헥실시클로헥산온, 옥심
2-시클로헥실시클로헥산온의 시료(Fluka, 10.0g, 55.5mmol)를 EtOH 50mL와 물 5OmL 의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 5.8g(69.5mmol) 및 NaOAc 7.7g(82.0mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 미정제 표제 화합물 11.7g 이 담황색 유상물로서 생성되었다.
실시예 92 중간체
3-시클로헥실- 헥사히드로-1H-아제핀-2-온, 7-시클로헥실- 헥사히드로-1H-아제핀-2-온과의 혼합물
실시예 91의 생성물 (10.0g, 51.2mmol)을 벤젠술포닐클로라이드 9.13g(51 7mmol) 을 사용하여 실시예 29의 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다. 이 미정제 생성혼합물을 Et2O로 분쇄하여 표제 생성물 이성질체-B 4.9g을 얻었다.
여액을 농축하여 이성질체의 혼합물, 그러나 주로 표제 생성물 이성질체-A를 제공하였다. 이 혼합물을 크로마토그래피로 그 이성질체-A 및 이성질체-B성분으로 분리하였다.
실시예 93 중간체
6-시클로헥실-3,4,5,6- 테트라히드로-7- 메톡시-2H-아제핀
실시예 92의 이성질체-A 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 94 중간체
2-시클로헥실-3,4,5,6- 테트라히드로-7- 메톡시-2H-아제핀
실시예 92의 이성질체-B 생성물(1.50g, 3.6mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.48g, 10.0mmol) 와 반응시켜 표제 물질 0.76g(48%)을 맑은 액체로서 얻었다.
실시예 95
3-시클로헥실- 헥사히드로-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 93의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을- 생성하였다.
실시예 96
7-시클로헥실- 헥사히드로-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH 30mL중의 실시예 94의 생성물 (730mg, 3.45mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(177mg, 3.31mmol) 과 반응시켜 표제 물질 579mg(75%) 을 얻었다.
실시예 97 중간체
2-(1,1-디메틸에틸) 시클로헥산온, 옥심
2-tert-부틸시클로헥산온의 시료 (Aldrich, 5.0g, 32.4mmol)를 EtOH 50mL와 물 50mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 3.4g(48.6mmol) 및 NaOAc 4.5g(55.0mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이방법으로 미정제 표제 화합물 5.0g(92%) 이 생성되었다.
실시예 98 중간체
3-(1,1-디메틸에틸)-헥사히드로-1H-아제핀-2- 온, 7-(1,1-디메틸에틸)-헥사히드로-1H-아제핀-2-온과의 혼합물
실시예 97의 생성물의 시료 (4.7g, 27.8mmol)를 80% H2SO49mL를 사용하여 실시예 25의 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 3.9이 황색 고체로서 생성되었다. 이 혼합물을 크로마토그래피로 그 성분들로 분리하여 이성질체-A 832mg및 이성질체-B 2.52g을 얻었다.
실시예 99 중간체
6-(1,1-디메틸에틸)-3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-2H-아제핀
실시예 98의 이성질체-A 생성물 (664mg, 3.9mmol) 을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트(696mg, 4.7mmol)은 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질 654mg(91%)을 얻었다.
실시예 100 중간체
2-(1,1-디메틸에틸) -3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-2H-아제핀
실시예 98의 이성질체-B 생성물 (352mg, 2.1mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트(370mg, 2.5mmol)와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질을 얻었다.
실시예 101
3-(1,1-디메틸에틸)-헥사히드로-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH 10mL중의 실시예 99의 생성물 (551mg, 2.7mmol) 을 실시예 27의 방빕으로 염화암모늄 (145mg, 2.7mmol)과 반응시켜 미정제 표제 물질 350mg을 얻었다.
실시예 102
7-(1,1-디매틸에틸)-헥사히드로-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
EtOH 10mL중의 실시예 100의 생성물 (174mg, 1.0mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(51mg, 1.0mmol)과 반응시켜 미정제 표제 물질을 얻었다.
실시예 103 중간체
2-(2-프로펜일) 시클로헥산온, 옥심
2-알릴시클로헥산온의 시료(Frinton, 2.0g, 14.5mmol) 를 EtOH 25mL와 물 25mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 1.5g(21.7mmol)및 NaOAc 2.0g(24.6mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 104 중간체
헥사히드로-3-(2-프로펜일)-1H- 아제핀-2-온, 헥사히드로-7-(2-프로펜일)-1H- 아제핀-2-온과의 혼합물
1H NaOH (14.3mL, 52.4mmol) 를 함유하는 아세톤 15mL중의 실시예 103의 표제 생성물(2.0g, 13.0mmol)을 실시예 29에 기재된 방법으로 벤젠술포닐클로라이드 (2.3g, 13.1mmol)와 반응시켰다. 미정의 반응혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로그 이성질체-A 및 이성질체-B 성분으로 분리하였다.
실시예 105 중간체
3.4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-6-(2-프로펜일)-2H- 아제핀
실시예 104의 이성질체-A 생성물(130mg, 0.85mmol) 을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트(163mg, 1.10mmol) 와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제물질 91mg(64%) 을 얻었다.
실시예 106 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-2-(2-프로펜일)-2H- 아제핀
실시예 104의 이성질체-B 생성물 (250mg, 1.63mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트(312mg, 2.11mmol) 와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질 194mg(71%) 을 얻었다.
실시예 107
헥사히드로-3-(2-프로펜일)-1H- 아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH 10mL중의 실시예 105의 생성물 (90mg, 0.54mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄 (24.5mg, 0.46mmol) 과 반응시켜 표제 물질 68mg(67%) 을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 5.9-5.7 (m, 1H), 1.3-5.1 (m, 2H), 3.6-3.4 (m, 2H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.7-2.5 (m, 1H), 3.45-2.3 (m, 1H), 2.0-1.6 (M, 6H).
실시예 108
헥사히드로-7-(2-프로펜일)-1H-2- 이민, 1염산염
MeOH 3mL중의 실시예 106의 생성물 (70mg, 0.42mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(21.4mg, 0.4mmol) 과 반응시켜 표제 물질 60mg(76%) 을 얻었다.
실시예 109 중간체
2-프로필시클로헥산온, 옥심
2-프로필시클로헥산온의 시료 (Farchan, 19.7g, 140.5mmol)를 EtOH 150mL와 물 100mL의 혼합물 중의 히드록실아민 염산염 14.6g(211.0mmol) 및 NaOAc 20.8g(252.9mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 미정제 표제 화합물 23.4g이 생성되었다.
실시예 110 중간체
헥사히드로-3-프로필-1H-아제핀-2-온, 헥사히드로-7-프로필-1H-아제핀-2- 온과의 혼합물
실시예 109의 생성물(11.5g, 74.1mmol) 을 벤젠술포닐클로라이드 13.2g(74.5mmol) 을 사용하여 실시예 29의 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다. 이 미정제 담황색 고체 생성 혼합물(6.1g)을 크로마토그래피로 그 이성질체-A 및 이성질체-B 성분으로 분리하였다.
실시예 111 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-6-프로필-2H-아제핀
실시예 110와 이성질체-A 생성물 (0.50g, 3.2mmol) 을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.62g, 4.2mmol)와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질 0.45g(83%)을 얻었다.
실시예 112 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-프로필-2H-아제핀
실시예 110의 이성질체-B 생성물 (0.65g, 4.2mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.81g, 5.4mmol)와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질 0.60g(84%)을 얻었다.
실시예 113 중간체
헥사히드로-3- 프로필-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH 20mL중의 실시예 111의 생성물 (415mg, 2.45mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(111mg, 2.1mmol)과 반응시켜 표제 물질 360mg(76%)을 얻었다.
실시예 114
헥사히드로-7-프로필-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH 20mL중의 실시예 112중의 생성물(560mg, 3.3mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄 (150mg, 2.8mmol) 과 반응시켜 표제 물질 514mg(78%) 을 얻었다.
실시예 115 중간체
2-(1-메틸프로필) 시클로헥산온, 옥심
2-sec-부틸시클로헥산온의 시료 (Lancaster, 9.9g, 64.2mmol)를 EtOH 75mL와 물 50mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 6.7g(96.3mmol)및 NaOAc 9.5g(115.6mmol) 을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 미정제 표제 화합물 11.3g 이 생성되었다.
실시예 116 중간체
헥사히드로-3-(1-메틸프로필)-1H- 아제핀-2-온, 헥사히드로-7-(1-메틸프로필)-1H- 아제핀-2-온과의 혼합물
실시예 115의 생성물을 80% H2SO4를 사용하여 실시예 25의 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다. 이 생성 혼합물을 크로마토그래피로 그 이성질체-A 및 이성질체-B 성분으로 분리하였다.
실시예 117 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-6-(1-메틸프로필)-2H- 아제핀
실시예 116의 이성질체-A 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 118 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-2-(1-메틸프로필)-2H- 아제핀
실시예 116의 이성질체-B 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 119
헥사히드로-3-(1-메틸프로필)-1H- 아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 117의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 120
헥사히드로-7-(1-메틸프로필)-1H- 아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 118의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 121 중간체
3,4-디메틸시클로헥산온, 옥심
3,4-디메틸시클로헥산온의 시료 (TCI, 9.0g, 71.0mmol)를 EtOH 50mL와 물 5OmL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 7.4g(107.0mmol) NaOAc 9.9g(121.0mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 미정제 표제 화합물 2.6g을 얻었다.
실시예 122 중합체
헥사히드로-4, 5-디메틸-1H-아제핀-2-온, 헥사히드로-5, 6-디메틸-1H-아제핀-2-온과의 혼합물
실시예 121의 생성물의 시료(8.0g, 56.6mmol)를 80% H2SO420mL를 사용하여 실시예 25의 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 7.1g을 호박색 액체로서 얻었다. 이 혼합물을 크로마토그래피로 그 성분 레지오이성질체들로 분리하여 이성질체-A 표제 화합물 233mg 및 이성질체-B 표제 화합물 87mg을 얻었다.
실시예 123 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-4, 5-디메틸-2H-아제핀
실시예 122의 이성질체-A 생성물(205mg, 1.5mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트 (279mg, 1.9mmol) 와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질 100mg(53%) 을 얻었다.
실시예 124 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-3, 4-디메틸-2H-아제핀
실시예 122의 이성질체-B 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레트와 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 125
헥사히드로-4, 5-디메틸-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH 5mL중의 실시예 123의 생성물 (100mg, 0.64mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(29.3mg, 547mmol) 과 반응시켜 백색 고체의 표제 물질 68mg(66%) 을 얻었다.
실시예 126
헥사히드로-5, 6-디메틸-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 124의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 127 중간체
2,5-디메틸시클로헥산온, 옥심
2,5-디메틸시클로헥산온의 시료 (TCI, 9.0g, 71.0mmol)를 EtOH 50mL와 물 50mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 7.4g(107.0mmol) 및 NaOAc 9.9g(121.0mmol) 을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 미정제 표제 화합물 7.1g(71%) 을 생성하였다.
실시예 128 중간체
헥사히드로-3, 6-디메틸-1H-아제핀-2- 온, 헥사히드로-4, 7-디메틸-1H-아제핀-2온과의 혼합물
실시예 127의 생성물의 시료(6.8g, 48.5mmol)를 80% H2SO420mL를 사용하여 실시예 25은 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다. 이 방법으로 미정제 표제 물질이 생성되었다. 이 혼합물을 크로마토그래피로 그 성분 레지오이성질체로 분리하여 깨끗하지 않은 일정량의 이성질체-A 표제 화합물 및 순수한 이성질체-B 표제 화합물 1.3g을 얻었다. 이 혼합물의 재크로마토그래피로 순수 이성질체-A를 얻었다.
실시예 129 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-3, 6-디메틸-2H-아제핀
실시예 128의 이성질체-A 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 130 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-2, 5-디메틸-2H-아제핀
실시예 128의 이성질체-B 생성물 (1.0g, 7.1mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트 (1.3g, 8.5mmol)와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질 700mg을 얻었다.
실시예 131
헥사히드로-3, 6-디메틸-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 129의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 132
헥사히드로-4, 7-디메틸-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
EtOH 2.5mL 중의 실시예 130의 생성물 (250mg, 1.6mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(86.0mg, 1.6mmol) 과 반응시켜 백색고체의 표제 물질 220mg(75%) 을 얻었다.
실시예 133 중간체
(2R-trans)-2-(1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥산온, 옥심
(-) 멘톤의 시료 (Aldrich, 10.0g, 64.8mmol) 를 EtOH 50mL와 물 50mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 6.8g(97.3mmol)및 NaOAc 9.0g(110.2mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 미정제 표제 화합물이 생성되었다.
실시예 134 중간체
(4R-trans)- 헥사히드로-7-(1-메틸에틸)-4-매틸-1H-아제핀-2-온, (3S-trans)- 헥사히드로-3-(l-메틸에틸)-6-메틸-1H-아제핀-2- 온과의 혼합물
실시예 133의 생성물의 시료(10.0g, 59.0mmol)를 80% H2SO420mL를 사용하여 실시예 25의 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다. 이 방법으로 미정제 표제 물질이 생성되었다. 이 혼합물을 크로마토그래피로 그 성분 레지오이성질체로 분리하여 이성질체-A 표제 화합물 3.1g 및 이성질체-B 표제 화합물 1.5g을 얻었다.
실시예 135 중간체
(5R-trans)-3,4,5,6- 테트라히드로-7- 메톡시-2-(1-메틸에틸)-5-메틸-2H-아제핀
실시예 134의 이성질체-A 생성물 (1.0g, 5.9mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.1g, 7.1mmol) 와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질 740mg(68%) 을 얻었다.
실시예 136 중간체
(6R-trans)-3,4,5,6- 테트라히드로-7- 메톡시-6-(1-메틸에틸)-3-메틸-2H-아제핀
실시예 134의 이성질체-B 생성물(840mg, 5.0mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트 (880mg, 6.0mmol) 와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질 441mg(49%) 을 얻었다.
실시예 137
(7S-trans) - 헥사히드로-7-(1-메틸에틸)-4-메틸-1H-아제핀-2- 이민, 1염산염
MeOH 20mL중의 실시예 135의 생성물 (690mg, 3.8mmol) 을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(201mg, 3.8mmol)과 반응시켜 백색고체의 표제 물질 570mg(73%) 을 얻었다.
실시예 138
(3S-trans)- 헥사히드로-3-(1-메틸에틸)-6-메틸-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH 10mL중의 실시예 136의 생성물 (300mg, 1.6mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(70mg, 1.3mmol) 과 반응시켜 백색 고체의 표제 물질 240mg(86%) 을 얻었다.
실시예 139 중간체
3R-메틸시클로펜탈온, 옥심
R(+)-3-메틸시클로펜탄온의 시료 (Aldrich, 5.0g, 50.9mmol)를 EtOH 25mL와 물 25mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 5.3g(76.4mmol)및 NaOAc 7.1g(86.5mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 4.9g(86%)이 백색고체로서 생성되었다.
실시예 140 중간체
4R- 메틸피페리딘-2- 온, 5R- 메틸피페리딘-2- 온과의 혼합물
실시예 139의 생성물의 시료(4.5g, 39.8mmol)를 80% H2SO410mL를 사용하여 실시예 25의 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 4.6g이 생성되었다. 이 혼합물을 크로마토그래피로 분리하여 이성질체-A 및 이성질체-B를 얻었다.
실시예 141 중간체
2,3,4,5-테트라히드로-6- 메톡시-4R-메틸피페리딘
실시예 140의 이성질체-A 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 142 중간체
2,3,4,5-테트라히드로-6- 메틸-3R-메틸피리딘
실시예 140의 이성질체-B 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 143
4R-메틸피페리딘-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 141의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 144
5R-메틸피레리딘-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 142의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 145 중간체
3-에틸시클로펜탄온, 옥심
3-에틸시클로펜탄온의 시료를 EtOH와 물의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 및 NaOAc를 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 146 중간체
4-에틸피페리딘-2- 온, 5-에틸피페리딘-2- 온과의 혼합물
실시예 145의 생성물을 80% H2SO4를 사용하여 실시예 25의 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다. 이 생성혼합물을 크로마토그래피로 그 이성질체-A 및 이성질체-B 성분으로 분리하였다.
실시예 147 중간체
4-에틸-2,3,4,5- 테트라히드로-6-메톡시피리딘
실시예 146의 이성질체-A 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 148 중간체
3-에틸-2,3,4,5- 테트라히드로-6- 메톡시피리딘
실시예 146의 이성질체-B 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 149
4-에틸피페리딘-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 147의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 150
5-에틸피페리딘-2- 이민, 1염산염
MeOH중의 실시예 148의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 151 중간체
2-에틸시클로펜탄온, 옥심
2-에틸시클로펜탄온의 시료 (P & G, 9.8g, 87.5mmol)를 EtOH 90mL와 물 90mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 8.5g(122.5mol) 및 NaOAc 12.9g(157.5mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 미정제 표제 화합물 12.0g이 황색 유상물로서 생성되었다.
실시예 152 중간체
6-에틸피페리딘-2- 온, 3-에틸피페리딘-2- 온과의 혼합물
실시예 151의 생성물 (2.1g, 16.4mmol) 을 벤젠술포닐클로라이드 2.9g(16.4mmol)을 사용하여 실시예 29의 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다. 미정제 담황색 고체 생성혼합물(2.3g)을 크로마토그래피로 그 이성질체-A 및 이성질체-B성분으로 분리하였다.
실시예 153 중간체
2-에틸-2,3,4,5- 테트라히드로-6- 메톡시피리딘
실시예 152의 이성질체-A 생성물 (280mg, 2.2mmol) 을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트(425mg, 2.9mmol)와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질 300mg(96%)을 결정성 고체로서 얻었다.
실시예 154 중간체
3-에틸-3,4,5,6- 테트라히드로-2- 메톡시피리딘
실시예 152의 이성질체-B 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 155
6-에틸피페리딘-2- 이민, 1염산염
MeOH중의 실시예 153의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 156
3-에틸피페리딘-2- 이민, 1염산염
MeOH중의 실시예 154의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 157 중간체
2,2-디메틸시클로펜탄온, 옥심
2,2-디메틸시클로펜탄온의 시료 (Aldrich, 9.0g, 80.0mmol)를 EtOH 90mL와 물 90mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 7.8g (112.0mmol) 및 NaOAc 11.8g(144.0mol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이방법으로 미정제 표제 화합물 13.1g 이 무색 유상물로서 생성되었다.
실시예 158 중간체
6,6-디메틸피페리딘-2- 온, 3,3-디메틸피페리딘-2- 온과의 혼합물
실시예 157의 생성물(13.3g. 104.7mmol)을 벤젠술포닐클로라이드 18.5g(104.7mmol)을 사용하여 실시예 29의 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다. 이 미정제 담황색 고체 생성혼합물(8.3g)을 크로마토그래피로 그 이성질체-A및 이성질체-B 성분으로 분리하였다.
실시예 159 중간체
2,3,4,5-테트라히드로-6-메톡시-2, 2-디메틸피리딘
실시예 158은 이성질체-A 생성물(880mg, 6.9mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.3g, 9.0mmol) 와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질 502mg(51%)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 160 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-2- 메톡시-3, 3-디메틸피리딘
실시예 158의 이성질체-B 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 161
6,6-디메틸피페리딘-2- 이민, 1염산염
MeOH중의 실시예 159의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 162
3,3-디메틸피페리딘-2- 이민, 1염산염
MeOH중의 실시예 160의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 163 중간체
3,4-디히드로-2- 메톡시퀴놀린
3,4-디히드로카르보스티릴의 시료 (Apin Chemicals Ltd., 736mg, 5.0mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (924mg, 6.2mmol) 와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질 130mg(16%) 을 얻었다.
실시예 164
1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2- 이민, 1염산염
MeOH 10mL 및 CH2Cl210mL중의 실시예 163의 생성물 (98mg, 0.61mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(27mg, 0.52mmol)과 반응시켜 표제 물질 57mg(47%) 을얻었다.
실시예 165 중간체
2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-2- 온
알파 테트랄론의 시료(Aldrich, 36.5g, 0.25mol) 를 농 H2SO4300mL와 CH2Cl2100mL의 혼합물중의 아지화나트륨 19.5g (0.3mol)을 사용하여 실시예 50의 방법으로 표제 물질로 전환시켰다. 이 방법으로 EtOH로부터 재결정 후 표제 생성물 21.1g(30%)을 얻었다.
실시예 166 중간체
4,5-디히드로-2- 메톡시-3H-1-벤즈아제핀
실시예 165의 표제 화합물의 시료(3.2g, 20.0mmol)를 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트 (4.4g, 30.0mmol) 와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질 2.5g(73%) 을 얻었다.
실시예 167
2,3,4,5-테트라히드로-1H-1 벤즈아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH 15mL및 CH2Cl210mL중의 실시예 166의 생성물 (1.9g, 11.1mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(413mg, 7.8mmol)과 반응시켜 표제 물질 1.4g(88%)을 얻었다.
실시예 168 중간체
4,4-디메틸피페리딘-2- 온
수산화암모늄 (농, 30mL) 중의 3,3-디메틸글루타르산 무수물 (10g, 70mmol)의 용액을 Pd/ Al2O3상 1600psi 및 250℃에서 3시간 동안 수소화하였다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고 염수 (포화, 75mL) 로 처리한 다음 CH2Cl2(150mL) 로 추출하고 건조시키고 ( Na2SO4)증발시켜 고체를 얻고, 이것을 크로마토그래피로 정제하여 표제 물질 1.4g(16%) 을 얻었다.
실시예 169 중간체
2,3,4,5-테트라히드로-4, 4-디메틸-6-메톡시피리딘
실시예 168의 표제 화합물의 시료(636mg, 5mmol)를 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오보레이트 (890mg, 6mmol) 와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제물질 550mg(78%)을 얻었다.
실시예 170
4,4-디메틸피페리딘-2- 이민, 1염산염
MeOH 25mL중의 실시예 169의 생성물 (550mg, 3.9mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(178mg, 3.3mmol)과 반응시켜 표제 물질 460mg(86%)를 얻었다.
실시예 171 중간체
(trans)-옥타히드로-1H-이소인돌-1- 온
수산화암모늄 (농, 30mL) 중의 trans-1,2-시클로헥산디카르복실산 무수물(10g, 65mmol) 의 용액을 실시예 168의 방법으로 수소화하여 표제 물질 7.4g(80%) 을 얻었다.
융점: 85-88 ℃ ;1H NMR (CDCl3) : δ 6.47 (br s, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.07-1.15 (m, 9H).
실시예 172 중간체
(trans)-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-3- 메톡시-1H-이소인돌
실신예 171의 표제 화합물의 시료(1.39g, 10mmol)를 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트 (1.78g, 12mmol)와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질 1.05g(69%)을 얻었다.
실시예 173
(trans)-옥타히드로-2H-이소인돌-1- 이민, 1염산염
MeOH 50mL중의 실시예 172의 생성물(1.04g, 6.79mmol) 을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(359mg, 6.70mmol) 과 반응시켜 표제 물질 940mg(75%) 을 얻었다.
실시예 174 중간체
비시클로 [2.2.1]헵탄-2-온, 옥심
노르캄포르(11g, 100mmol)를 실시예 173의 방법으로 히드록실아민 염산염 (13.2g) 및 아세트산나트륨(13.1g) 과 반응시켜 표제 물질 11.5g(96%)을 얻었다.
실시예 175 중간체
2-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-3- 온, 3-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-2-온과의 혼합물
실시예 174의 생성물 (10g, 80mmol)을 80% H2SO4를 사용하여 실시예 25의 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다. 이 생성 혼합물을 크로마토그래피로 정제하였으나 그 이성질체-A 및 이성질체-B성분으로 분리되지 않아 맑은 액체로서 835mg(8%)을 얻었다.
실시예 176 중간체
3-메톡시-2- 아자비시클로 [3.2.1]옥트-2- 엔, 2-메톡시-3- 아자비시클로 [3.2.1]옥트-2-엔과의 혼합물
실시예 175의 표제 화합물의 시료(650mg, 5mmol)를 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트 (890g,6mmol) 와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질 550mg (80%) 을 얻었다.
실시예 177
2-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-3- 이민1염산염, 3-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-2- 이민,1염산염과의 혼합물
MeOH 25mL중의 실시예 176의 생성물 (530mg, 3.9mmol) 을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄 (178mg, 3.3mmol) 과 반응시켜 표제 물질 400mg(67%) 을 얻었다.
실시예 178 중간체
2,2,2-트리클로로-N-(2-프로펜일) 아세트아미드
-10℃의 CH2Cl2(200mL) 중의 알릴아민 (5g, 88mmol) 및 트리에틸아민(9.6g, 95mmol)의 교반용액에 염화트리클로로아세틸 (16.7g, 92mmol)을 가하였다. 얻어진 용액을 실온으로 서서히 데워 24시간 동안 교반하였다. 반응용액을 염수 (포화, 100mL)로 추출하고 건조시켜 (Na2SO4) 표제 화합물 17g(96%)을 백색고체로서 얻었다.
실시예 179 중간체
3,3-디클로로-4-(클로로메틸) 피롤리딘-2- 온
N2하의 크실렌 (600mL)중의 실시예 178의 표제 화합물(15g, 74mmol) 와 교반용액에 RuCl2(PPh3)3(696mg,0.74mmol) 을 가하고 그 용액을 2시간 동안 환류하였다.
용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피하고 결정화하여(EtOAc) 표제 화합물 4.5g(30%)을 고체로서 얻었다.
실시예 180 중간체
4-메틸피롤리딘-2- 온
실시예 179의 표제 화합물(3g, 15mmol), 수소화트리부틸틴(14.3mL) 및 AIBN(25mg)의 혼합물을 140℃에서 8시간 동안 가열하였다. 생성물을 크로마토그래피하여 표제 화합물 900mg(61%) 을 고체로서 얻었다.
실시예 181 중간체
3,4-디히드로-5- 메톡시-3- 메틸-2H-피롤
실시예 180의 생성물 (500mg, 5mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (890mg, 6mmol) 와 반응시켜 크로마토그래피 후 미량의 용매를 함유하는 표제 물질 610mg을 얻었다.
실시예 182
4-메틸피롤리딘-2- 이민, 1염산염
MeOH 25mL중의 실시예 181의 생성물 (610mg, 5mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄 (200mg, 4mmol) 과 반응시켜 표제 물질 500mg(70%) 을 얻었다.
HRMS m/z M+98.0844; C5H10N2이론치 98.0844 .
실시예 183 중간체
2-부틸시클로헥산온, 옥심
2-n-부틸시클로헥산온의 시료 (Aldrich, 10.4g, 67.2mmol) 를 EtOH 75mL와 물 50mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 7.0g(100.7mmol) 및 NaOAc 9.8g(120 1mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 미정제 표제 화합물 11.3g(99%)이 생성되었다.
실시예 184 중간체
3-부틸헥사히드로-1H-아제핀-2- 온, 7-부틸헥사히드로-1H-아제핀-2온과의 혼합물
실시예 184의 생성물 (11.1g, 65.6mmol)을 벤젠술포닐클로라이드 12.3g(70.0mmol) 을 사용하여 실시예 29의 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다.
이 미정제 담황색 고체 생성혼합물 (8.3g)을 크로마토그래피로 그 이성질체-A 및 이성질체-B 성분으로 분리하였다.
실시예 185 중간체
6-부틸-3,4,5,6- 테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀
실시예 184의 이성질체-A 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 186 중간체
2-부틸-3,4,5,6- 테트라히드로-7- 메톡시-2H-아제핀
실시예 184의 이성질체-B 생성물 (0.63g, 3.7mmol) 을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.71g, 4.8mmol) 와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질 0.53g(84%)을 얻었다.
실시예 187
3-부틸헥사히드로-1H-아제핀-2- 이민, 1염산염
MeOH중의 실시예 185의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 188
7-부틸헥사히드로-1H-아제핀-2- 이민, 1염산염
MeOH 20mL중의 실시예 186의 생성물 (5OOmg, 2.7mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(124mg, 2.3mmol)과 반응시켜 표제 물질 425mg(74%)을 얻었다.
실시예 189 중간체
2-페닐시클로헥산온, 옥심
2-페닐시클로헥산온의 시료 (Aldrich, 10.4g, 60mmol) 를 EtOH 75mL와 물 75mL 의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 7.2g(104mmol) 및 NaOAc 8.4g(102mmol)을사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 11.0g (97%) 이 백색고체로서 생성되었다.
실시예 190 중간체
헥사히드로-7- 페닐-1H-아제핀-2- 온
아세톤 60mL중의 실시예 189의 생성물 (10.9g, 57.7mmol)에 1H NaOH (64mL, 64mmol) 를 가하였다. 이 혼합물을 얼음욕에서 냉각 후 N2분위기하에 유지된 교반 반응 혼합물에 밴젠 술포닐클로라이드 (10.6g, 60mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 데워지게 하고 하룻밤 교반하였다. 여액을 농축하고, EtOAe와 염수사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4) 여과하고 모든 용매를 강압하에 제거하였다. 이와같이 하여 백색 고체를 얻고 뜨거운 메틸 t-부틸 에테르/아세톤으로부터 재결정하여 표제 물질 3.5g(32%) 을 얻었다.
실시예 191 중간체
3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-2- 페닐-2H-아제핀
실시예 29의 생성물 (1.75g, 9.3mmol) 을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 1.4g(72%) 을 얻었다.
실시예 192
헥사히드로-7- 페닐-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH 75mL중의 실시예 191의 생성물 (1.4g, 6.9mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄 (0.31g, 5.9mmol) 과 반응시켜 표제 물질 1.2g(77%) 을 얻었다.
실시예 193 중간체
2-(2-에틸부틸) 시클로헥산온, 옥심
2-(2-메틸) 부틸시클로헥산온의 시료 (Aldrich, 10.1g, 55.5mmol) 를 EtOH 90mL와 물 90mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 5.4g(77.7mmol)및 NaOAc 8.2g(99.9mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 미정제 표제 화합물 11.9g(100%) 이 생성되었다.
실시예 194 중간체
3-(2-에틸부틸) 헥사히드로-1H-아제핀-2-온, 7-(2-에틸부틸) 헥사히드로-1H-아제핀-2-온과의 혼합물
실시예 193의 생성물 (7.3g, 37.1mmol) 을 벤젠술포닐클로라이드 7.1g(40.0mmol)를 사용하여 실시예 29의 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시켰다. 이 미정제 담황색 유상 생성혼합물 (7.3g)을 크로마토그래피로 그 이성질체-A 및 이성질체-B 성분으로 분리하였다.
실시예 195 중간체
6-(2-에틸부틸)-3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-2H-아제핀
실시예 194의 이성질체-A 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 196 중간체
2-(2-에틸부틸)-3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀
실시예 194의 이성질체-B 생성물 (520mg, 2.6mmol)을 실시예 26의 방법으로 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트 (506mg, 3.4mmol) 와 반응시켜 크로마토그래피 후 표제 물질 472mg(85%)을 얻었다.
실시예 197
3-(2-에틸부틸) 헥사히드로-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 195의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성하였다.
실시예 198
7-(2-에틸부틸) 헥사히드로-1H-아제핀-2- 이민, 1염산염
MeOH 18mL중의 실시예 196의 생성물 (47.mg, 2.2mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄 (98mg, 1.8mmol)과 반응시켜 표제 물질 242mg을 생성하였다.
실시예 199
헥사히드로-7- 이미노-1H-아제핀-2- 에탄올, 1염산염
헥사히드로-7-(2-프로펜일)-1H- 아젠핀-2- 이민,1염산염 (실시예 108의 생성물) (3.0g, 14.7mmol)을 염화메틸렌(100mL)과 메탄올(50mL)의 혼합물에 용해하고 -78℃로 냉각한다.
다음에 오존을 청색이 관찰된 때까지 버블링한다. 반응물을 N2로 플러싱하여 잉여의 오존을 제거한다. 반응혼합물을 실온으로 데우고 진공에서 잔류물로 농축한다. 잔류물을 에탄올 (100mL)에 용해하여 0℃로 냉각시키고 1:1 에탄올-물중의 수소화붕소나트륨 (0.7g, 18.5mmol) 의 냉용액을 가하면서 격렬하게 교반한다.
물중의 2H 아세트산을 동시 첨가하여 반응혼합물의 pH를 유지시키는데 pH(pH 페이퍼)를 8내지 9로 유지시킨다. 첨가 종료 후 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고 반응혼합물을 묽은 HCl 로 pH 2까지 산성화하고 반응혼합물을 진공에서 농축하여 고무로 한다. 이 고무를 에탄올 소량에 용해하여 여과하고 진공에서 증발시켜 고체로 하여 물에 용해하고 Dowex 50(H+)의 이온교환 컬럼에 가한다.
컬럼을 탈이온수로 세척하고 표제 화합물을 2N HCl로 용출시킨다.
용출물을 진공에서 농축하여 고체로 하고 물 소량에 용해하여 여과하고 동결건조하여 표제 화합물을 얻는다. C8H16N2O. HCl mw=192.69
실시예 200
헥사히드로-7- 이미노-1H-아제핀-2- 아세트산,1염산염
헥사히드로-7-(2-프로펜일)-1H- 아제핀-2- 이민,1염산염 (실시예 108은 생성물) (3.0g, 14.7mmol)은 메틸에틸케톤 (150mL)에 용해하여 -78℃로 냉각한다. 다음에 오존을 청색이 관찰될 때까지 버블링한다. H2O2(12mL)의 10% 용액을 -78℃에서 가한후. 반응혼합물을 실온으로 데워지게 하고 진공에서 농축하여 고체로 한다.
고체를 디에틸 에테르로 분쇄하여 건조시키고 물에 용해하고 동결건조시켜표제 화합물을 얻는다. 만약 정제가 필요하다면 정제는 표제 물질을 탈이온수에 용해하고 Dowex 50 이온교환 베드(H+) 에 통과시킴으로써 행한다. 이 수지를 탈이온수로 세척하고 생성물을 1H 수산화암모늄으로 급속히 용출시킨다. 용액을 실온에서 급속히 진공증발시키고 물에 용해한다. pH를 1N HCl로 6.2g로 조절한다. 용액을 진공에서 농축하여 고체인 표제 화합물로 한다. C8H14N2O2·HCl mw=206.67
실시예 201
메틸 헥사히드로-7- 이미노-1H-아제핀-2- 아세테이트,1염산염
염화티오닐 (3.5g, 30mmol) 을 교반부피의 차가운 (-20℃) 메탄올 (150mL)에 주의하여 천천히 가한다. 첨가 종료 후 용액을 -20℃에서 30분 동안 교반한다.
실시예 200의 표제 생성물 (3.0g, 14.6mmol) 을 최소량의 무수 메탄올에 용해하고 3A분자체로 처리한다. 혼합물을 여과하고 수분으로부터 보호하여 차가운 메탄올 HCl용액에 가한다. 반응혼합물을 수분으로부터 보호하여 실온에서 하룻밤 교반시킨다.
반응혼합물을 진공에서 농축하여 표제 생성물을 얻는다. C9H16N2O2·HCl mw=220.81
실시예 202 중간체
2-(2-프로펜일) 시클로헵탄온, 옥심
2-카르보에톡시시클로헵탄온(1mmol), 탄산칼륨미분말(2mmol), 브롬화알릴 (1.5mmol) 및 요오드화 테트라부틸암모늄 (10mg/mmol)을 무수 DMF (1.25mL/mmol) 중에서 합하여 N2하에 55내지 60℃에서 16내지 18시간 동안 교반한다. 실온의 반응 혼합물을 물에 붓고 Et2O 및 EtOAc로 추출한다. 모은 유기상을 염수로 세척하여 건조시키고 모든 용매를 감압하에 제거하여 2-알릴-2- 카르보에톡시시클로헵탄온을 제공한다. 이 물질을 염화리튬(5mmol), 물(1.05mmol)및 술폭시화디메틸(5mL/mmol)과 합하여 그 혼합물을 약 4시간동안 환류한다. 혼합물을 물에 붓고 Et2O 및 EtOAc로 추출한다. 모은 유기상을 염수로 세턱하여 건조시키고 모든 용매를 감압하에 제거하여 2-알릴시클로헵탄온을 제공한다. 2-알릴시클로헵탄온의 시료를 EtOH와 물의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 및 NaOAc를 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시킨다.
실시예 203 중간체
옥타히드로-3-(2-프로펜일) 아조신-2-온, 옥타히드로-8-(2-프로펜일)아조신-2- 온과의 혼합물
실시예 202의 생성물을 벤젠술포닐클로라이드를 사용하여 실시예 29의 방법으로 두 레지오이성질체의 표제 화합물 혼합물로 전환시킨다. 미정제 생성혼합물을 크로마토그래피로 그 이성질체-A 및 이성질체-B로 분리한다.
실시예 204 중간체
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-2- 메톡시-3-(2-프로펜일) 아조신
실시예 203의 이성질체-A 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 205 중간체
2,3,4,5,6,7-헥사히드로-8-메톡시-2-(2-프로펜일) 아조신
실시예 203의 이성질체-B 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 206
옥타히드로-3-(2-프로펜일) 아조신-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 204의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 207
옥타히드로-3-(2-프로펜일) 아조신-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 205의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 208 중간체
N-(2-부텐일)-2,2,2-트리클로로아세트아미드
THF (50mL)중의 3-부텐-2- 올 (8.7mL, 100mmol) 의 용액을 수소화칼륨 (KH,600mg, 15mmol)에 15분에 걸쳐 가하였다. 얻어지는 알콕시드 용액을 에테르(100mL)중의 트리클로로아세토니트릴 (10.03mL, 100mmol) 의 교반용액에 -10℃에서 가하였다. 용액을 0℃에서 3 시간 동안 교반한 다음 용매를 감압하에 제거하고 (온도< 25℃) 펜탄 (400mL)및 메탄올 (1mL) 을 가하고 혼합물을 여과하였다. 농축으로 황색 유상물(17.48) 을 얻었다.
유상물을 크실렌(450mL) 에 용해하고 2.5시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 16.8g을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 209 중간체
3,3-디클로로-4-(1-클로로에틸) 피롤리딘-2- 온
실시예 208의 표제 화합물의 혼합물을 실시예 179의 방법으로 환류 크실렌중의 RuCl2(PPh3)3로 처리하여 표제 물질을 생성하였다.
실시예 210 중간체
4-에틸피롤리딘-2- 온
실시예 209의 표제 화합물의 혼합물을 실시예 180와 방법으로 수소화트리부틸틴 및 AIBN으로 처리하여 표제 물질을 생성하였다.
실시예 211 중간체
3-에틸-3, 4-디히드로-5- 메톡시-2H-피롤
실시예 180의 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 212
4-에틸피롤리딘-2- 이민, 1염산염
MeOH중의 실시예 211의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 213 중간체
2,2,2-트리클로로-N-(2-메틸렌부틸) 아세트아미드
eis-2-펜텐-1-올을 NaH 및 트리클로로아세토니트릴로 처리한 다음 실시예 208의 방법으로 환류크실렌중에서 조작 및 처리하여 표제 물질을 생성하였다.
실시예 214 중간체
3,3-디클로로-4-(클로로메틸)-5-에틸-피롤리딘-2- 온
실시예 213의 표제 화합물의 혼합물을 실시예 179의 방법으로 환류 크실렌중에서 RuCl2(PPh3) 3으로 처리하러 표제 물질을 생성하였다.
실시예 215 중간체
5-에틸-4- 메틸피롤리딘-2- 온
실시예 214의 표제 화합물의 혼합물을 실시예 180의 방법으로 수소화트리부틸틴 및 AIBN으로 처리하여 표제 물질을 생성하였다.
실시예 216 중간체
2-에틸-3,4- 디히드로-5- 메톡시-3- 메틸-2H-피롤
실시예 215의 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 217
5-에틸-4- 메틸피롤리딘-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 126의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 218 중간체
3,4-디히드로-5- 메톡시-2S- (메톡시메틸)-2H-피롤
S-(+)-5- (히드록시메틸)-2-피롤리딘온을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(2.2당량) 와 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 219
5S-(메톡시메틸) 피롤리딘-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 218의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 220 중간체
3,4-디히드로-5- 메톡시-2R- (메톡시메틸)-2H- 피롤
R-(-)-5- (히드록시메틸)-2-피롤리딘온을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (2.2 당량) 와 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 221
5R-(메톡시메틸) 피롤리딘-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 220의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 222 중간체
에틸 3,4-디히드로-5-메톡시-2H-피롤-2S-카르복실레이트
에틸 (S)-(+)-2-피롤리딘온-5- 카르복실레이트를 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 223
에틸 5-이미노피롤리딘-2S-카르복실레이트, 1염산염
MeOH중의 실시예 222의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 224 중간체
5S-(브로모메틸) 피롤리딘-2- 온
CH2Cl2(160mL)중의 S-(+)-5- (히드록시메틸)-2-피롤리딘온 (2g, 17.4mmol) 의 용액을 트리페닐포스핀 (10.5g, 40mmol)및 카르보테트라브로미드 (13.25g, 40mmol) 로 처리하였다. 얻어지는 용액을 18시간 동안 교반한 다음 농축 및 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.32g을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 225 중간체
3-[[(5-옥소피롤리딘-2S-일) 메틸] 옥시]-2S-[[(페닐메톡시) 카르보닐] 아미노] 프로판산
DMF중의 N-α-Cbz- 세린의 용액을 0℃에서 NaH 2당량으로 처리한 다음 실시예 224의 표제 화합물을 가한다. 얻어지는 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고 물을 가하여 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 용액을 시트르산으로 pH 3.5로 산성화하고 EtOAc로 추출하여 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 226 중간체
메틸 3-[[(5-옥소피롤리딘-2S-일) 메틸] 옥시]-2S-[[(페닐메톡시) 카르보닐] 아미노] 프로판오에이트
DMF 중의 실시예 225의 생성물을 탄산세슘에 이어 요오드화메틸로 처리한다. 얻어지는 혼합물을 여과한 다음 EtOAc 와 물 사이에서 분배한다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 227 중간체
메틸 3-[[(3,4-디히드로-5- 메톡시-2H-피롤리딘-2S-일) 메틸] 옥시]-2S-[[(페닐메톡시)카르보닐] 아미노] 프로판오에이트
실시예 226의 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 228
메틸 3-[[(5-이미노피롤리딘-2S-일) 메틸] 옥시]-2S-[[(페닐메톡시) 카르보닐 아미노] 프로판오에이트,1염산염
MeOH중의 실시예 227의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 229
메틸 2S-아미노-3-[[(5-이미노피롤리딘-2S-일) 메틸] 옥시] 프로판오에이트, 2염산염
MeOH/HCl중의 실시예 228의 생성물을 Pd/C 10%상에서 H2와 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 230
3-(7-이미노아제핀-2- 일)-1,2-프로판디올,1염산염
아세톤과 THF의 혼합물중의 실시예 108의 생성물에 사산화오스뮴을 가한다. 다음에 반응물에 모르폴린 N-옥사이드의 수용액을 가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 다음에 이아황산나트륨을 가하고 이 혼합물을 진공에서 증발시켜 고체로 한다. 고체를 메탄올로 3회 추출하고 모은 추출물을 진공에서 증발시켜 고체로 한다. 이 고체를 물에 용해하고 Dowex-50 이온교환컬럼(H+ ) 에 가하여 물에 이어 0.2H HCl로 용출시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 231 중간체
6-[(테트라히드로피란-2- 일) 옥시] 헥스-2- 엔-1- 올
표제 화합물을 V.S. Martin, et.al., Tet. Lett. vol. 31, No. 5, pp763-766 1990 에 보고된 바와같이, 1,4-부탄디올의 모노 THF 에테르로부터 제조하였다.
실시예 232 중간체
2,2,2-트리클로로-N-[1-에텐일-4- [(테트라히드로피란-2- 일) 옥시] 부틸] 아세트아미드
실시예 231의 생성물을 NaH 및 트리클로로아세토니트릴로 처리한 다음 실시에 208의 방법으로 환류 크실렌중에서 조작 및 처리하여 표제 물질을 생성한다.
실시예 233 중간체
3,3-디히드로-4-(클로로메틸)-5-[3-[(테트라히드로푸란-2- 일) 옥시] 프로필] 피롤리딘-2-온
실시예 232의 표제 화합물의 혼합물을 실시예 179의 방법으로 환류 크실렌중에서 RuCl2(PPh3)3로 처리하여 표제 물질을 생성한다.
실시예 234 중간체
4-메틸-5-[3-[(테트라히드로피란-2- 일) 옥시] 프로필] 피롤리딘-2- 온
실시예 233의 표제 화합물의 혼합물을 실시예 180의 방법으로 수소화트리부틸틴 및 AIBN으로 처리하여 표제 생성물을 생성한다.
실시예 235 중간체
5-(3-히드록시프로필)-4-메틸피롤리딘-2- 온
실시예 234의 포제 화합물의 혼합물을 아세트산: THF : 물 (4:2:1)로 처리하고 농축한다. 얻어지는 물질을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 물질을 얻는다.
실시예 236 중간체
5-(3-브로모프로필)-4-메틸피롤리딘-2- 온
실시예 235의 표제 화합물의 혼합물을 실시예 224의 방법으로 트리페닐포스핀 및 사브롬화탄소로 처리하여 표제 물질을 생성한다.
실시예 237 중간체
에틸 α- 아미노-3- 메틸-5- 옥소피롤리딘-2- 펜탄오에이트
THF(20mL)중의 N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르 (Aldrich, 37mmol)의 용액을 -65℃이하로 유지하면서 나트륨 비스 (트리메틸실릴아미드) (35mmol, THF중 0.5H) 의 -72℃용액에 가한다. 다음에 얻어지는 용액을 -72℃에서 30분 동안 교반한 다음 캐뉼라를 경유하여 THF중의 실시예 236의 생성물 (24mmol)의 냉각용액(-72℃)을 급속히 가한다. 냉욕을 즉시 제거하고 혼합물을 0℃로 4시간 동안 데운다. 반응 혼합물을 에테르와 수성 10% 이황산나트륨 사이에서 분배한 다음 건조시켜 농축한다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 다음에 이 중간체를 0.1N수성염산으로 3시간 동안 처리한 다음 에테르로 추출하고 수용액을 동결건조하여 표제 물질을 얻는다.
실시예 238 중간체
에틸 α-[[(1,1-더메틸에톡시) 카르보닐] 아미노]-3-메틸-5- 옥소피롤리딘-2- 펜탄오에이트
실시예 237의 화합물의 용액을 트리에틸아민이 존재하는 디클로로메탄중의 디-t-부틸디카보네이트로 처리한다. 반응혼합물을 물로 추출하고 건조시켜 (MgSO4) 여과하고 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 239 중간체
에틸 α-[[(1,1-디메틸에톡시) 카르보닐] 아미노]-3,4-디히드로-5- 메톡시-3- 메틸피롤린-2-펜탄오에이트
실시예 238의 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 표제 물질을 생성한다.
실시예 240
에틸 α- 아미노-5- 이미노-3- 메틸피롤리딘-2- 펜탄오에이트,2염산염
MeOH중의 실시예 239의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시킨다. 디음에 이 물질을 3M HCl/ 아세트산에틸로 처리하여 표제물질을 생성한다.
실시예 241 중간체
헥사히드로-7-[[(옥시란-2- 일) 메틸]-1H- 아제핀-2- 온
CH2Cl2150mL중의 실시예 104의 표제 생성물 이성질체 B(2.99g, 19.5mmol) 을 메타클로로퍼벤조산 (MCPBA, 5.05g, 29.3mmol) 과 함께 3시간 동안 환류하였다. 실온에서 하룻반 교반 후 MCPBA 1.0g (5.8mmol)을 더 가하고 반응물을 재가열하여 6시간 더 환류하였다. 용매 제거에 이어 EtOAc (15OmL)에 용해하고 포화 NaHCO350mL로 3회 세척하여 원하는 미정제 생성물이 제공되었다. 100% EtOAc 및 비활성화 실리카겔을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통한 정제로 표제 화합물2.25g(68%)을얻었다.
실시예 242 중간체
에틸 α-[ (디페닐메틸렌) 아미노] 헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2- 펜탄오에이트
아르곤분위기하에 실시예 241의 표제 생성물 이성질체 B의 음이온을 테트라히드로푸란(THF, 30mL)중 -78℃에서 THF (5.91mmol)중의 리튬비스 (트리메틸실릴) 아미드에 의해 생성한다. 용액을 -60℃로 데운 다음 -78℃로 다시 냉각한다. 여기에 -78℃에서 N- (디페닐메틸렌) 글리신 에틸 에스테르의 음이온 (THF (5.91mmol)중의 리튬 비스 (트리메틸실릴) 아미드와 그것의 반응으로 생성됨) 을 가한다. 용액을 실온으로 하룻밤 데운다. 포화 NH4Cl로 퀀칭한 다음 EtOAC (3×100mL)로 추출하여 미정제 표제 물질 및 그 락톤 유도체를 제공한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 맑은 표제 화합물을 얻는다.
실시예 243 중간체
에틸 α-[ (디페닐메틸렌) 아미노]-3,4,5,6-테트라히드로-7, γ- 디메톡시-2H-아제핀-2-펜탄오에이트
실시예 242의 표제 생성물을 실시예 26의 방법으로 CH2Cl2중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (2 당량) 로 처리하여 표제 물질을 얻는다.
실시예 244
에틸 α- 아미노-7- 이미노 -γ- 메톡시-1H-아제핀-2- 펜탄오에이트,2염산염
MeOH중의 실시예 243의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시킨다. 다음에 이 물질을 수성 HCl 로부터 동결건조하여 표제 물질을 생성한다.
실시예 245 중간체
에틸 2- 이미노-5-(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2- 일)-3-펜탄오에이트,1염산염
실시예 242의 생성물을 수성 HCl 과 함께 교반하여 표제 생성물을 얻는다.
실시예 246 중간체
에틸 α- 아미노헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2- 펜탄오에이트,1염산염
실시예 245의 생성물을 촉매로서 팔라듐/ 탄소를 사용하여 수소화에 의해 환원시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 247 중간체
에틸 헥사히드로-7-옥소 -α-[[(페닐메톡시) 카르보닐] 아미노]-1H- 아제핀-2- 펜탄오에이트
실시예 246의 생성물을 표준 조건하에 클로로포름산벤질로 처리하여 표제 생성물을 얻는다.
실시예 248 중간체
에틸 3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시- α-[[(페닐메톡시) 카르보닐] 아미노]-2H- 아제핀-2- 펜탄오에이트
실시예 247의 생성물을 실시예 26의 방법으로 CH2Cl2중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 표제 물질을 얻는다.
실시예 249
에틸 헥사히드로-7- 이미노- α-[[(페닐메톡시) 카르보닐] 아미노]-1H- 아제핀-2- 펜탄오에이트,1염산염
MeOH중의 실시예 248의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 250
에틸 α- 아미노헥사히드로로-7- 이미노-1H-아제핀-2- 펜탄오에이트,2염산염
실시예 249의 생성물을 촉매로서 수소 및 Pd/C를 사용하여 환원시켜 수성 HCl으로 부터 동결건조 후 표제 생성물을 얻는다.
실시예 251 중간체
2-(시클로헥센-1- 일) 시클로헥산온, 옥심
2-(1-시클로헥센일) 시클로헥산온의 시료 (Lancaster)를 EtOH와 물의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 및 NaOAc를 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시킨다.
실시예 252 중간체
7-(시클로헥센-1- 일) 헥사히드로-1H-아제핀-2- 온
실시예 251의 생성물을 벤젠중의 시약 트리메틸실릴 폴리포스페이트 (벤젠중의 오산화인과 헥사메틸디실록산의 혼합물을 균질해 보이게 될 때까지 환류함으로써 사전생성됨)와 함께 실온에서 하룻밤 교반한 다음 수성 퀀칭 및 조작하여 표제 화합물로 전환시킨다.
실시예 253 중간체
2-(시클로헥센-1- 일)-3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-2H-아제핀
실시예 252의 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 254 중간체
7-(시클로헥센-1- 일) 헥사히드로-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 253의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 255 중간체
2-(2-부틴일) 시클로헥산온, 옥심
2-카르보에톡시시클로헥산올의 시료를 60℃에서 DMF중의 탄산칼륨을 사용하여 실시예 202의 방법으로 1-브로모-2-부틴과 반응시킨 다음 DMSO, 염화리튬 및 물의 환류 혼합물중에서 탈카르보에톡시화하고 이어서 히드록실아민 염산염, NaOAC, EtOH 및 물의 혼합물을 사용하여 그것의 옥심으로 전환시킨다.
실시예 256 중간체
7-(2-부틴일) 헥사히드로-1H-아제핀-2- 온
실시예 255의 생성물을 벤젠술포닐클로라이드를 사용하여 실시예 29의 방법으로 표제 화합물로 전환시킨다.
실시예 257 중간체
2-(2-부틴일)-3,4,5,6-테트라히드로-7- 메톡시-2H-아제핀
실시예 256의 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 258
7-(2-부틴일) 헥사히드로-1H-아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 257의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 259 중간체
1,1-디메틸에틸 N-[1-에텐일-4-(3-메틸-5- 옥소피롤리딘-2- 일) 부틸] 카르바메이트
-70℃로 냉각시킨 무수 톨루엔중의 실시예 238의 생성물의 교반 용액 (20mmol) 에 톨루엔 (40mL, 40mmol) 중의 1M DIBAL-H를 적가한다. 용액을 20분동안 더 교반하고 반응물을 MeOH로 퀀칭한다. 얼음욕을 제거하자마자, 포화 로셸염 용액 150mL를 반응물에 가한다. 1시간 동안 교반 후 층을 분리한다. 수층을 EtOAc로 추출한다. 모은 유기층을 H2O로 세척하여 건조시키고 여과하고 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 알데히드를 얻는데 이것은 다음 단계에 직접 사용된다. Et2O중의 브롬화메틸트리페닐포스포늄 (2.18g, 6.1mmol) 와 교반 현탁액에 톨루엔 (12.2mL, 6.1mmol)중의 0.5M 칼륨 헥사메틸디실라지드를 적가한다. 1.5 시간 동안 교반 후 Et2O중의 상기로부터의 알데히드 (6.1mmol)를 가한다. 16시간 후 백색고체를 반응물로 부터 여과하고 여액을 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 260 중간체
1,1-디메틸에틸 N-[1-(1,2-디히드록시에틸)-4- (3-메틸-5-옥소피롤리딘-2- 일) 부틸] 카르바메이트
아세톤 : H2O (3:1) 80mL중의 실시예 259로부터의 화합물 (3.3mmol)의 교반용액에 t-BuOH(3.4mL, 3.4mmol)중의 2.5% OsO4및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(0.64g, 4.8mmol) 를 가한다. 18시간 후 H2O 12OmL, 셀라이트 8g및 Na2S2O41.6g을 반응물에 가한다. 반응물을 젖은 셀라이트의 패드를 통하여 여과한다. 여액에 1M KHSO4200mL를 가한다. 여액을 EtOAc 200mL로 3회 추출한다. 모은 유기층을 건조시켜 여과하고 용매를 제거한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 261 중간체
1,1-디메틸에틸 N-[4-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-2- 일)-1-(2-옥소-1, 3-디옥솔란-4- 일) 부틸]카르바메이트
피리딘중의 실시예 260의 생성물을 톨루엔중의 포스겐으로 1시간 동안 처리하여 표제 물질을 생성한다.
실신예 262 중간체
1,1-디메틸에틸 N-[4- (3,4-디히드로-5- 메톡시-3-메틸-2H-피롤-2- 일)-1-(2-옥소-1, 3-디옥솔란-4- 일) 부틸] 카르바메이트
실시예 261의 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 263
4-[1-아미노-4-(5-이미노-3- 메틸피롤리딘-2- 일) 부틸-1,3-디옥솔란-2- 온,2염산염
MeOH중의 실시예 262의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시킨 다음 3M HCl/EtOAc로 처리하여 표제 물질을 생성한다.
실시예 264
3-아미노-6-(5-이미노피롤리딘-2- 일)-1,2-헥산디올
실시예 263의 생성물을 70℃에서 수성 수산화바륨으로 처리하여 표제 물질을 얻는다.
실시예 265 중간체
4-메틸-5-(2-프로펜일) 피롤리딘-2-온
실시예 235의 생성물을 Dean-Stark트랩을 사용하여 환류 톨루엔중의 PTSA로처리하여 물을 제거한다. 용매를 제거하여 표제 물질을 얻는다.
실시예 256 중간체
3,4-디히드로-5- 메톡시-3- 메틸-2-(2-프로펜일)-2H- 피롤
실시예 265의 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 267
4-메틸-5-(2-프로펜일) 피롤리딘-2- 이민,1염산염
MeOH중의 실시예 266의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 268 중간체
1,1-디메틸에틸 N-[4-(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2- 일)-1-(2-프로펜일) 부틸] 카르바메이트
실시예 246의 생성물을 실시예 238의 방법으로 디-t-부틸디카보네이트를 처리한다. 다음에 얻어지는 Boc-보호 생성물을 실시예 260의 방법으로 DIBAL에 이어 메틸트리페닐- 포스포늄 브로마이드와 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 269 중간체
1,1-디메틸에틸 N-[1-(1,2-디히드록시에틸)-4- (헥사히드로-7- 옥소-1H-아제핀-2- 일) 부틸]카르바메이트
아세톤과 THF의 혼합물중의 실시예 268의 생성물에 사산화오스뮴을 가한다. 다음에 모르폴린 N-옥사이드의 수용액을 반응물에 가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 다음에 이아황산나트륨을 가하고 이 혼합물을 EtOAc로 희석 후 염수로 세척하여 건조시키고 여과하고 모든 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 270 중간체
1,1-디메틸에틸 N-[4-(헥실히드로-7-옥소-1H-아제핀-2- 일)-1-(2-옥소-1, 3-디옥솔란-4- 일)부틸] 카르바메이트
실시예 269의 생성물을 실시예 261의 방법으로 포스겐과 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 271 중간체
1,1-디메틸에틸 N-[1-(2-옥소-1,3- 디옥솔란-4- 일)-4-(3,4,5,6- 테트라히드로-7- 메톡시-2H-아제핀-2- 일) 부틸] 카르바메이트
실시예 270의 생성물을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 물질을 생성한다.
실시예 272
4-[1-아미노-4-(헥사히드로-7- 이미노-1H-아제핀-2- 일) 부틸]-1,3-디옥솔란-2- 온,2염산염
MeOH중의 실시예 271의 생성물을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄과 반응시킨다. 다음에 이 생성물을 3M HCl/EtOAc로 처리하여 표제 물질을 생성한다.
실시예 273
3-아미노-6-(헥사히드로-7- 이미노-1H-아제핀-2- 일)-1,2-헥산디올
실시예 272의 생성물을 70℃에서 수성수산화바륨으로 처리하여 표제 물질을 얻는다.
실시예 274
2S-아미노-3-[[(5-이미노피롤리딘-2S-일) 메틸] 옥시] 프로판산,2염산염
2N HCl중의 실시예 229의 생성물을 1시간 동안 환류한 다음 동결건조하여 표제 물질을 생성한다.
실시예 275
헥사히드로-7-(2-프로펜일)-1H- 아제핀-2-온, 옥심
아르곤 분위기하의 50mL 둥근바닥 플라스크에 메탄올 (15mL) 중의 히드록실아민 염산염(0.14g, 2.02mmol) 및 나트륨 메톡시드 (0.107g, 1.99mmol) 을 넣었다. 여기에 실시예 106 의 생성물 (0.29g, 1.73mmol)을 가하였다. 반응물을 12.5시간동안 가열환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 모든 용매를 진공에서 제거하였다.
생성물을 YMC ODS2 (20×25mm) 컬럼 및 30% 아세토니트릴/ 물의 이동상을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 276
헥사히드로-2-(2-프로펜일)-1H- 아제핀-2- 온, 옥심
실시예 275의 방법에 따라 실시예 105의 표제 생성물로부터 표제 화합물을제조하였다.
실시예 277
3-히드록시-2- 이미노-6- 메틸피페리딘 아세테이트
반응을 55℃에서 실행한 것을 제외하고는 2-이미노-4-메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 3-히드록시-6- 메틸-2- 니트로피리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다. 생성물이 검은 고체로서 얻어졌는데 이것을 EtOH/EtOAc로부터 재결정하여 연한 호박색 결정을 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다. 융점 158-160℃
실시예 278
3-에톡시-2- 이미노-6- 메틸피페리딘 염산염
반응을 55℃ 실행한 것을 제외하고는 2-이미노-4-메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 3-에톡시-2- 니트로피리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다. 생성물을 검은 유상물로서 얻어서 이것을 H2O/CH3CN으로 용출하면서 C-18- 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 동결건조하고 1N HCl에 재용해하고 동결건조하여 생성물을 담황색 유상물로서 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다. MH+ = 143;
실시예 279
2-이미노- 데카히드로이소퀴놀린 아세테이트
2-아미노- 이소퀴놀린(1g), 팔라듐 블랙(0.5g)및 포름산암모늄(1g)을 교반하면서 메탄올(150ml)에 현탁시켰다. 반응혼합물을 일주일에 걸쳐 40℃에서 교반하고 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 건조시키고 잔류물을 건조된 에테르로 분쇄하여 3,4-벤조-2- 이미노피페리딘 포르메이트를 고체로서 얻었다. ES-MS : MH+= 147.
산화백금을 촉매로서 사용한 것을 제외하고는 2-이미노-4- 메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 3,4-벤조-2- 이미노피페리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다.
생성물을 EtOAc/EtOH로부터 재결정하여 담갈색 고체를 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다.
실시예 280
2-아미노-5,6,7,8- 테트라히드로이노퀴놀린 아세테이트
산화백금을 촉매로서 사용한 것을 제외하고는 2-이미노-4-메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2-아미노이소퀴놀린을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다. 생성물을 EtOH로 분쇄하여 백색고체를 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다.
실시예 281
5-아미노-2- 이미노피페리딘 염산염
에탄올(20mL)및 농 HCl(2mL) 중의 2,5-디아미노피리딘 2염산염 (1.2g) 및 산과백금(500mg)을 파르 수소화 장치에서 55psi 의 수소로 하룻밤 진탕하였다. 생성물을 검은 고체로서 얻어 H2O/CH3CN으로 용출하면서 C-18-역상 크로마토그래피로 정제하였다.
생성물을 함유하는 분획을 동결건조하여 1N HCl 에 재용해하고 동결건조하여 생성물을 황색 고체로서 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치하였다.
실시예 282
2-이미노-4- 피페리딘 카르복실산 염산염
산화백금을 촉매로서 사용하는 것을 제외하고는 2-이미노-4-메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2-아미노피리딘-4- 카르복실산을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다.
3N HCl에 생성물을 용해하고 동결건조하여 백색 고체를 얻고, 이것을 EtOH로부터 재결정하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다. 융점 230-234℃
실시예 283
5-아미노-2- 이미노-4- 메틸피페리딘 2염산염 (cis 및 trans 이성질체)
5-아미노- 이미노피페리딘 염산염의 제조방법을 2-아미노-4- 메틸-5- 니트로피리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다. 생성물을1H NMR 분석으로 두 이성질체인 것으로 보이는 백색 고체로서 얻었다. EtOH/ H2O로부터의 재결정으로, 1HNMR로 하나의 이성질체(A)인 것으로 밝혀지고 trans 배열이라고 임시 결정된 백색 고체를 얻었다.
모액을 진공에서 농축하고 따뜻한 EtOH에 재용해하였다. 냉각시 더 많은 (A)를 함유하는 1 차수확물이 얻어졌다. 2 차수확물은 (A) 와 (B)의 혼합물을 함유한다.
3 차수확물은 순수한데 (B), 이것은 eis 배열이라고 임시 결정하였다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다.
실시예 284
에틸 (2'-이미노)-2-(3'-피페리딘옥시) 아세테이트 염산염
3-히드록시-2- 니트로피리딘 (5g) 및 무수 탄산칼륨 (5g) 을 무수 DMF(75mL)중에서 15분동안 혼합하였다. 브로모아세트산에틸을 가하고 내용물을 하룻밤 교반하였다.
내용물을 빙수에 붓고 EtOAc (2×200mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 모아서 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켜 2'-니트로-2-(3'- 피리딘옥시) 아세테이트를 담황색 고체(6.6g)로서 얻었다.
5-아미노-2- 아미노피페리딘 염산염의 제조방법을 2'-니트로-2-(3'-피리딘옥시)아세테이트를 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다. C-18- 역상 크로마토그래피에 의한 정제 및 EtOH/EtOAc로부터의 재결정으로 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다. MH+= 201;
실시예 285
2-이미노-5-(n-부틸) 피페리딘 아세테이트
t-부탄올(70mL)중의 푸사르산 (2g), 디페닐포스포릴 아지드(2.4mL) 및 트리에틸아민(1.6mL) 을 하룻밤 환류하였다. 내용물을 진공에서 농축하고 25% 수성 HBr (20mL)로 24시간 동안 처리하였다. 50% NaOH로 중화 후 내용물을 CH2Cl2로 추출하고 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축하여 2- 아미노-5-(n-부틸) 피리딘을 유상물(1.1g)로서 얻었다.
산화백금을 촉매로서 사용한 것을 제외하고는 2-이미노-4-메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2-이미노-5-(n-부틸) 피리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다.
생성물을 에테르로 분쇄하여 백색 고체를 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다.
실시예 286
2-이미노-5-(트리플루오로메틸) 피페리딘 염산염
산화백금을 촉매로서 사용한 것을 제외하고는 2-이미노-4-메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2-아미노-3- 클로로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘을 표제 화합물로 전화시키는데 사용하였다. 생성물을 에테르로 분쇄하여 백색고체를 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다.
실시예 287
0-[3-(2-이미노피페리딘일)]-4- 이미노-1- 부탄올
3-히드록시-2- 니트로피리딘(5g) 및 무수 탄산칼륨(5g)을 무수 DMF(75mL) 중에서 15분동안 혼합하였다. 4-브로모-부티로니트릴(3.6mL) 을 가하고 내용물을 하룻밤 교반하였다. 내용물을 빙수에 붓고 백색고체로서의 4-[2'-니트로-(3'- 피리딘옥시)]부티로니트릴을 여과하였다.
산화백금을 촉매로서 사용한 것을 제외하고는 2-이미노-4- 메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 4-[2'-니트로-(3'- 피리딘옥시)]부티로니트릴을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다. C-18 역상 크로마토그래피에 의한 정제 및 EtOAc/EtOH로부터의 재결정으로 생성물을 백색고체로서 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다.
실시예 288
4-아미노-2- 이미노피페리딘 2브롬화수소산염
t-부탄올(35mL)중의 4-아미노-3,5,6- 트리클로로피콜린산 (1.0g), 디페닐포스포릴아지드(1.0mL) 및 트리에틸아민(0.6mL) 을 하룻밤 환류하였다. 내용물을 진공에서 농축하여 백색 고체를 남기고, 이것을 25% 수성 HBr (20mL) 로 24시간 동안 처리한다.
2,4-디아미노-3,5,6- 트리클로로피리딘 2브롬화수소산염을 담황색 고체(1.2g)로서 여과하였다. 에탄올(50mL)중의 2,4-디아미노-3,5,6-트리클로로피리딘 2브롬화수소산염 (1.1g) 및 산화백금(520mg) 을 파르 수소화 장치에서 55psi 의 수소로 48시간 동안 진탕하였다.
내용물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 왁스상 고체를 남겼다. 고체를 에테르/EtOH 로 분쇄하여 4-아미노-2- 이미노피페리딘 2브롬화수소산염을 백색고체로서 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다.
실시예 289
5-아미노메틸-2- 이미노-4,6- 디메틸피페리딘 2염산염
산화백금을 촉매로서 사용한 것을 제외하고는 2-이미노-4- 메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2-아미노-5- 시아노-4, 6-디메틸피리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다. 생성물을 EtOH로 처리하여 백색고체를 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다.
실시예 290
2-아미노-6- 메틸-4-(트리플루오로메틸) 피페리딘 염산염
2-클로로-6- 메틸-4-(트리플루오로메틸) 피리딘(5.0g)및 농수산화암모늄 (150mL)을 180℃에서 하룻밤 기계적으로 교반하면서 강 반응용기에서 가열하였다.내용물을 냉각시키고 CH2Cl2와 물사이에서 분배하였다. CH2Cl2층을 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축하여 2-아미노-6- 메틸-4-(트리플루오로메틸) 피리딘을 백색 고체로서 남겼다.
2-이미노-4- 메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2-아미노-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다. 생성물을 EtOAc/EtOH로 분쇄하여 백색고체를 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다.
실시예291
2-이미노-4-(트리플루오로메틸) 피페리딘 염산염
2-아미노-6- 메틸-4-(트리플루오로메틸) 피리딘의 제조방법을 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘을 2-아미노-4-(트리플루오로메틸) 피리딘으로 전환시키는데 사용하였다.
2-이미노-4- 메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2-아미노-4-(트리플루오로메틸) 피리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다.
실시예 292
2-이미노-3-(트리플루오로메틸) 피페리딘 트리플루오로아세테이트
2-아미노-6- 메틸-4-(트리플루오로메틸) 피리딘의 제조방법을 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘을 2-아미노-3-(트리플루오로메틸) 피리딘으로 전환시키는데 사용하였다.
2-이미노-4- 메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2-아미노-3-(트리플루오로메틸) 피리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다. 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 백색고체를 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다.
실시예 293
2-이미노-6-(트리플루오로메틸) 피페리딘 아세테이트
2-아미노-6-메틸-4-(트리플루오로메틸) 피리딘의 제조방법을 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘을 2-아미노-6-(트리플루오로메틸) 피리딘으로 전환시키는데 사용하였다.
2-이미노-4-메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2-아미노-6-(트리플루오로메틸) 피리딘을 표의 화합물로 전환시키는데 사용하였다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다. MH+ = 167;1H NMR (D2O) : δ4.20 - 4.00 (m, 1H); 2.60 - 2.50 (m, 2H), 2.05 - 1.50 (m, 4H); 1.80 (s, 3H).
실시예 294
2-이미노-4-(n-프로필) 피페리딘 아세테이트
산화백금을 촉매로서 사용한 것을 제외하고는 2-이미노-4-매틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2-아미노-4-(n-프로필) 피리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다.
생성물을 EtOAc로 분쇄하여 백색 고체를 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다. MH+ = 141;1H NMR (D2O) δ3.35 - 3.05 (m, 2H); 2.60 - 2.40 (m, 1H); 2.15 - 2.00 (m, 1H) ; 1.80 - 1.60 (m, 2H) ; 1.78 (s, 3H) ; 1.35 - 1.05 (m, 5H); 0.75 - 0.65 (m, 3H).
실시예 295
2-이미노-4-(n-에틸) 피페리딘 아세테이트
산화백금을 촉매로서 사용한 것을 제외하고는 2-이미노-4- 메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2-아미노-4-(n-에틸)피리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다.
생성물을 차가운 EtOAc 로부터 결정화하여 백색 고체를 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다. MH+ = 127;
실시예 296
2-이미노도데카메틸렌이민 염산염
무수 클로로포름 10mL중의 트리메틸옥소늄 데트라플루오로보레이트 1g(0.0067mol) 에 2-아자시클로트리데칸온 1.33g(0.0067mol)을 가하였다. 이 혼합물을 환류온도에서 4 시간 동안, 그 다음 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 다음에 이 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고 묽은 탄산칼륨으로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 농축하여 분홍색 유상물 1.3g을 얻었다. 이 유상물을 메탄올 25mL에 용해하고 염화암모늄 0.33g(0.006mol) 을 가하였다. 25℃에서 72시간 교반 후 혼합물을 농축하여 백색 고체 0.6g을 얻었다. 그것을 물로 추출하고 여과하고 여액을 동결건조하여 2-이미노도데카 메틸렌이민 염산염을 백색의 솜털모양 고체로서 얻었다.
실시예 297
2-이미노-6- 시클로펜틸피페리딘 트리플루오르아세트산염
무수 클로로포름 20mL중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 1g(0.0067mol) 의 용액에 6-시클로펜틸발레로락탐 0.5g (0.003mol) 을 가하였다. 이 혼합물을 25℃로 냉각시키고 묽은 중탄산나트륨으로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 농축하여 황색 유상물을 얻었다. 이 유상물을 메탄올 25mL에 용해하고 염화암모늄 0.16g을 가하였다. 25℃에서 18시간 동안 교반 후 혼합물을 농축하여 백색 반고체를 얻었다. 크로마토그래피 (C-18) 로 순수한 2-이미노-6- 시클로펜틸피페리딘 트리플루오로아세트산염을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 298
(2-에틸이미노)-4-메틸피페리딘 아세테이트
브롬화수소산(48%, 39.5mL) 을 0℃로 냉각하고 2-아미노-4-피콜린 (Aldrich, 8.6g, 0.08몰) 을 나누어 가하였다. 0℃에서 브롬(12mL, 0.234몰) 을 천천히 적가한 다음 0℃에서 물(20mL)중의 아질산나트륨(14.0g) 의 용액을 가하였다. 온도를 첨가동안 20℃미만으로 유지하면서 50% 수성 수산화나트륨(60g)을 가하기 전에 내용물을 0℃에서 1-1/2 시간 교반하였다. 내용물을 1시간 교반하고 에테르로 추출하였다(2×200mL).
에테르층을 모아서 수산화칼륨 펠릿상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 오렌지색 유상물(12.4g) 을 남겼다. 이 유상물을 쿠겔로(kugelrohr) 장치로 40℃에서 증류하여 2-브로모-4- 메틸피리딘을 황색 유상물(10.3g) 로서 얻었다.
2-브로모-4- 메틸피리딘(1.5g, 0.02몰) 및 수성에틸아민 (70%, 100mL) 을150℃에서 하룻밤 강 압력반응기로 가열하였다. 내용물을 냉각시키고 진공에서 농축하였다.
잔류물을 CH2Cl2로 분쇄하고 백색 고체를 여과해서 버렸다. 여액을 진공에서 농축하여 유상물(950mg) 을 남겼다. 유상물을 쿠겔로 장치로 90℃(0.35mm)에서 증류하여 2-(에틸아미노)-4-메틸피리딘을 백색 고체(670mg)로서 얻었다.
산화백금을 촉매로서 사용한 것을 제외하고는 2-이미노-4- 메틸피페리턴 아세테이트의 제조방법 2-(에틸아미노)-4-메틸피리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다.
유상물로서 얻어진 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다.
실시예 299 중간체
2-(N,N-디메틸아미노)-4-메틸-3,4,5,6,-테트라히드로피리딘 염산염
2-(에틸아미노)-4-메틸피리딘의 제조방법을 2-브로모-4- 매틸피린딘을 2-(N,N-디메틸아미노)-4-메틸피리딘으로 전환시키는데 사용하였다.
산화백금을 촉매로서 사용한 것을 제외하고는 2-이미노-4-메틸피페리딘 아세테이트와 제조방법을 2-(N,N-디메틸아미노)-4-메틸피리틴으로 전환시키는데 사용하였다.
생성물을 맑은 무색 유상물로서 얻어 이것을 3N HCl에 용해하고 동결건조하여 원하는 생성물을 왁스상 무색 고체로서 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다.
실시예 300 중간체
2'-(2-아미노에틸이미노)-5'-(트리플루오로메틸) 피페리딘 2염산염
2-이미노-4-메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2'-(2-아미노에틸아미노)-3'- 클로로-5'- (트리클로로메틸) 피리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다. 유상물로서 얻어진 생성물의 분석은 제안된 구조와일치함을 알았다. MH+ = 210;
실시예 301
6-밴질-2- 이미노피페리딘 염산염
2-벤질피리딘 (Aldrich, 2.5g, 0.015몰), 나트륨 아미드(780mg, 0.02몰) 및 N,N-디메틸아닐릴(25mL)을 하룻밤 환류하였다. 내용물을 냉각시키고 에테르와 물 사이에서 분배하였다. 에테르층을 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축하여 유상물을 남겼다. 유상물을 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 물질을 1N HCl에 용해하여 동결건조하고 EtOAc로 분쇄하여 2-아미노-6- 벤질피리딘을 백색고체로서 얻었다.
2-이미노-4- 메틸피페리딘의 제조방법을 2-아미노-6- 벤질피리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다. 생성물을 유상물로서 얻고 이것을 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 1N HCl에 용해하여 동결건조하고 EtOH/EtOAc로부터 재결정하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다.
실시예 302
2-(시클로헥실메틸)-6-이미노피페리딘 염산염
산화백금을 촉매로서 사용한 것을 제외하고는 2-아미노-4-메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2-아미노-6- 벤질피리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다.
생성물을 유상물로서 얻어 이것을 1H HCl에 용해하고 동결건조하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 EtOAc로부터 재결정하여 원하는 생성물을 백색 결정으로서 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다.
실시예 303
2-시클로헥실-6- 이미노피페리딘 염산염
2-아미노-6- 밴질피리딘의 제조방법을 2-페닐피리딘 (Aldrich)을 2-아미노-6- 페닐피리딘으로 전환시키는데 사용하였다.
반응을 55℃에서 실행한 것을 제외하고는 2-이미노-4-메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2-아미노-6- 페닐피리딘을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다.
생성물을 유상물로서 얻고 이것을 EtOH/EtOAc로부터 결정화하여 원하는 생성물을 백색고체로서 얻었다.
실시예 304
4-메틸피페리딘-2- 히드라존 아세테이트
반응을 용해도를 위해 빙초산/물(2:1)중에서 실행하고 산화백금을 촉매로서실용한 것을 제외하고는 2-이미노-4- 메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 2-히드라지노피리딘(Aldrich)을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다. 생성물을 맑은 무색 유상물로서 얻어 이것을 EtOAc 하에 결정화하고 에탄올로부터 재결정하여 원하는 생성물을 백색결정으로서 얻었다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다.
실시예 305
4-메틸-2-(프로필이미노) 피페리딘 염산염
2-(에틸이미노)-4-메틸피페리딘 아세테이트의 제조방법을 4-메틸-2-(프로필아미노) 피리딘 염산염을 표제 화합물로 전환시키는데 사용하였다. 생성물을 맑은 무색 유상물로서 얻고 이것을 EtOAc 하에 결정화하였다. 생성물의 분석은 제안된 구조와 일치함을 알았다.
실시예 306
2-이미노헥사메틸렌이민 요오드화수소산염
J. Med. Chem. 21(10), 1044-54 (1978)
아세톤 100mL 중의 티오카프로락탐 5g(0.039mol)의 용액에 요오도메탄 6.4g(0.045mol)을 가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2일 교반하였다. 여과로 티오-이미노에테르 요오드화수소산염 9.5g을 백색 고체로서 얻었다. 이 이미노에테르 3g을 무수 암모니아로 포화된 에탄올 80mL에 용해하였다. 이 혼합물을 밀봉하고 25℃에서 3일 교반하였다.
농축하여 부피를 감소시킨 다음 에테르로 분쇄하여 표제 생성물을 융점 135 - 141℃의 백색 고체로서 얻었다.
실시예 307
2-(메틸이미노) 헥사메틸렌이민 요오드화수소산염
실시예 306으로부터의 티오- 이미노에테르 1g(0.0037mol) 의 용액에 무수 메틸아민으로 포화된 에탄올 40mL를 가하였다. 이 혼합물을 밀봉하여 25℃에서 3일동안 교반하였다.
농축하여 부피를 감소시킨 다음 에테르로 분쇄하여 표제 생성물 0.9g을 융점 169 - 171℃의 백색 고체로서 얻었다.
실시예 308
1-메틸-2- 이미노펜타메틸렌이민 요오드화수소산염
아세톤 40mL중의 N-메틸티오발레로락탐 2g (0.0155mol)의 용액에 요오도메탄 2.4g(0.017mol)을 가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 3일 교반하였다. 여과하고 에테르로 분쇄하여 티오- 이미노에테르 요오드화수소산염 4g을 융점 153 - 155℃의 백색고체로서 얻었다. 이 이미노에테르 1g을 무수 암모니아로 포화된 에탄올 50mL에 용해하였다. 이 혼합물을 밀봉하여 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 농축하여 부피를 감소시킨 다음 에테르로 분쇄하여 표제 생성물 0.8g을 융점 157 - 158℃의 백색 고체로서 얻었다.
실시예 309
1-매틸-2- 이미노헥사메틸렌이민 요오드화수소산염
아세톤 40mL중의 N-메틸티오카프로락탐 2g(0.014mol)의 용액에 요오드메탄 2.18g(0.0154mol)을 가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 3일 교반하였다. 여과 및 에테르로의 분쇄로 티오- 이미노에테르 요오드화수소산염 3.8g을 융점 138 - 142℃의 백색 고체로서 얻었다. 이 이미노에테르 1g을 무수 암모니아로 포화된 에탄올 50mL에 용해하였다. 이 혼합물을 밀봉하여 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 농축하여 부피를 감소시킨 다음 에테르로 분쇄하여 표제 생성물 0.8g을 융점 137 - 139℃의 백색 고체로서 얻었다.
실시예 310
2-(트리플루오로에틸이미노) 펜타메틸렌이민 요오드화수소산염
무수 THF 1.5L 중의 P4S10100g(0.23mol)과 Na2CO324g(0.23mol)의 혼합물을 기계적 교반기로 30분동안 격렬하게 교반하였다. 이 교반 혼합물에 발레로락탐19g(0.19mol)을 가하였다. 3시간 동안 교반 후 용액을 10%수성 Na3PO4IL, 아세트산에틸 750mL 및 헥산 750mL로 희석하였다. 유기층을 분리하여 수층을 아세트산에틸 500mL로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 건조시키고 (MgSO4) 실리카겔을 통하여 여과하고 농축하여 백색 반고체를 얻었다. 헥산-에테르로 분쇄하여 티오발레로락탐 9.7g을 융점 85 - 88℃의 백색 고체로서 얻었다. 아세톤 100mL 중의 티오발레로락탐 9g(0.078mol) 의 용액에 요오드메탄 11.8g(0.083mol) 을 가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다.
여과 및 에테르 분쇄로 티오- 이미노에테르 요오드화수소산염 18.5g을 백색 고체로서 얻었다. 에탄올 3mL중의 티오- 이미노에테르 0.2g(0.00077mol)의 용액에 트리플루오로에틸아민 0.2g(0.002mol)를 가하였다. 이 혼합물을 밀봉하여 25℃에서18시간 동안 교반하였다. 용매의 증발로 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 311
2-(시클로헥실이미노) 펜타메틸렌이민 요오드화수소산염
에탄올 3mL 중의 실시예 RKW-E 로부터의 티오- 이미노에테르 0.2g(0.00077mol)의 용액에 시클로헥실아민 0.08g(0.0008mol)을 가하였다. 이 혼합물을 밀봉하여 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 용매의 증발로 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 312
2-(디메틸아미노프로필이미노) 펜타메틸렌이민 요오드화수소산염
에탄올 3mL중의 실시예 RKW-E 로부터의 티오- 이미노에테르 0.2g(0.00077mol)와 용액에 N,N-디메틸이미노프로필아민 0.08g (0.0008mol) 을 가하였다. 이 혼합물을 밀봉하여 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 313
2-(메틸이미노) 펜타메틸렌이민 요오드화수소산염
에탄올 3mL 중의 실시예 RKW-E 로부터의 티오- 이미노에테르 0.2g(0.00077mol)의 용액에 무수메틸아민으로 포화된 에탄올 2mL를 가하였다. 이 혼합물을 밀봉하여 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 314
2-(벤질이미노) 펜타메틸렌이민 요오드화수소산염
에탄올 3mL중의 실시예 RKW-E로부터의 티오- 이미노에테르 0.2g(0.00077mol)의 용액에 벤질아민 0.08g(0.0008mol)을 가하였다. 이 혼합물을 밀봉하여 25℃에서18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 질량스펙트럼 M+H=189.
실시예 315
2-(펜틸아미노프로필아미노) 펜타메틸렌이민 요오드화수소산염
에탄올 3mL중의 실시예 RKW-E로부터의 이미노에테르 0.2g(0.00077mol)의 용액에 펜틸아민 0.09g(0.0008mol)을 가하였다. 이 혼합물을 밀봉하여 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 316
2-(p-메톡시펜틸이미노) 펜타메틸렌이민 요오드화수소산염
에탄올 3mL 중의 실시예 RKW-E 로부터의 티오- 이미노에테르 0.2g(0.00077mol)의 용액에 p-메톡시펜틸아민 0.12g(0.0008mol)을 가하였다. 이 혼합물을 밀봉하여 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 317
3-(히드록시프로필이미노) 펜타메틸렌이민 요오드화수소산염
에탄올 3mL 중의 실시예 RKW-E 로부터의 티오- 이미노에테르 0.2g(0.00077mol)의 용액에 3-히드록시프로필아민 0.06g(0.0008mol) 을 가하였다. 이 혼합물을 밀봉하여 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 318
(5:3) 2-이미노-6- 헥실- 펜타메틸렌이민 염산염: 2-이미노-3- 헥실- 펜타메틸렌이민 염산염
에탄올 80mL 및 물 60mL중의 2-헥실시클로펜탄온 10g (0.06mol) 의 용액에 히드록실아민 염산염 6.3g(0.09mol) 및 아세트산나트륨 9g(0.11mol) 을 가하였다. 이 혼합물을 환류온도에서 4시간, 그 다음 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축하여 부피를 감소시키고 아세트산에틸로 희석하여 수성 NaCl 200mL 씩으로 3회 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 농축하여 2-헥실시클로펜탄온옥심 10.2g을 무색 유상물로서 얻었다. 아세톤 50mL중의 옥심 8g(0.044mol)의 용액을 0℃에서 1N NaOH 48.4mL(0.0484mol) 로 처리하였다. 이 교반 혼합물에 벤젠술포닐클로라이드 8.1g(0.046mol)을 적가하였다. 얻어지는 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다.
반응혼합물을 물에 붓고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리하여 수성 NaCl로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 농축하여 황색 유상물 8g을 얻었다.
황색 유상물 2g에 대한 크로마토그래피 (C-18, 10% 아세토니트릴/물 내지 70% 아세토니트릴/ 물)로 6-헥실발레로락탐 대 3-헥실발레로락탐의 비 2:1의 혼합물 1.5g을 얻었다.
염화메틸렌 35mL중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 1.5g(0.01mol) 의 용액에 상기 발레로락탐 혼합물 1.5g(0.0082mol) 을 가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 다음에 반응혼합물을 아세트산에틸로 희석하여 묽은 탄산 칼륨으로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 얇은 원형의 실리카겔을 통하여 여과하고 농축하여 이미노에테르 0.6g을 황색 유상물로서 얻었다. 이 유상물을 메탄올 40mL에 용해하고 염화암모늄 0.18g(0.0034mol)을 가하였다. 환류온도에서 4시간 동안 교반 후 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 다음에 반응혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 용해하고 아세트산에틸로 추출하였다. 수층을 동결건조하여 2-이미노-6- 헥실-펜타메틸렌이민 염산염 대 2-이미노-3- 헥실-펜타메틸렌이민 염산염의 5:3 혼합물 0.16g을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 319
(3:1) 2-이미노-6- 헵틸- 펜타메틸렌이민 염산염: 2-이미노-3- 헵틸- 펜타메틸렌이민 염산염
에탄올 75mL 및 물 50mL중의 2-헵틸시클로펜탄온 10g(0.055mol)의 용액에 히드록실아민 염산염 5.8g(0.083mol)및 아세트산나트륨 8.2g(0.1mol) 을 가하였다. 이 혼합물을 환류온도에서 4시간, 그 다음에 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축하여 부피를 감소시키고 아세트산에틸로 희석하여 수성 NaCl 200mL씩으로 3회 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 농축하여 2-헵틸시클로펜탄온옥심 10g을 무색 유상물로서 얻었다. 아세톤 50mL중의 옥심 8g(0.04mol) 의 용액을 0℃에서 1N NaOH 44mL(0.044mol)로 처리하였다. 이 교반 혼합물에 벤젠술포닐클로라이드 7.4g(0.042mol)을 적가하였다. 얻어지는 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물에 붓고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리하여 NaCl수용액으로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 농축하여 황색 유상물 8g을 얻었다. 황색 유상물 2g에 대한 크로마토그래피 (C-18, 10% 아세토니트릴/ 물 내지 70% 아세토니트릴/ 물) 로 6-헵틸발레로락탐 대 3-헵틸발레로락탐의 혼합물 1.1g을 얻었다. 염화메틸렌 25mL중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 1g(0.007mol)의 용액에 상기 발레로락탐 혼합물 1.1g(0.0056mol) 을 가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 다음에 반응혼합물을 아세트산에틸로 희석하여 묽은 탄산칼륨으로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 얇은 원형의 실리카겔을 통하여 여과하고 농축하여 이미노에테르 0.6g을 황색 유상물로서 얻었다. 이 유상물을 메탄올 40mL에 용해하고 염화암모늄 0.17g(0.0032mol)을 가하였다. 환류온도에서 4시간 동안 교반 후 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 다음에 반응혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다.
잔류물을 물에 용해하고 아세트산에틸로 추출하였다. 수중을 동결건조하여 2-이미노-6-헵틸-펜타메틸렌이민 염산염 대 2-이미노-3-헵틸-펜타메틸렌이민 염산염의 3:1 혼합물 0.31g을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 MVT-A 중간체
2-이미노-4- 메틸-6- 부틸- 펜타메틸렌이민 트리플루오로아세트산염
표제 화합물을 2-부틸-4-메틸시클로펜탄온 3.4g으로부터 실시예 319의 방법대로 하여 제조하였다. C-18 HPLC (0-40% 아세토니트릴/ H2O, 30분) 에 의한 최종 정제로 표제 화합물 0.2g을 유상 고체로서 얻었다.
실시예 MVT-B 중간체
2-이미노-4- 메틸-6- 알릴- 펜타메틸렌이민 트리플루오로아세트산염
2-알릴-4- 메틸시클로펜탄온 5.3g으로부터 실시예 319대로 표제 화합물을 제조하였다. C-18 HPLC (0-40% 아세토니트릴/ H2O, 30분) 에 의한 최종 정제로 표제 화합물 1.2g을 유상 고체로서 얻었다.
실시예 320 중간체
메틸 2-(1-프로필) 시클로펜탄온 2-카르복실레이트
메틸 시클로펜탄온 2-카르복실레이트 (Fluka) (14.2g, 0.1mol), 1-요오도프로판(Aldrich) (17g, 0.1mol) 및 탄산칼륨(10g) 을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 100ml 중에서 질소가스하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에 회전 증발에 의해 제거하였다.
잔류물을 아세트산에틸 및 물 (1/1 혼합물) 500ml 에 현탁시켰다. 아세트산에틸층을 분리하여 물에 이어 포화 염화나트륨용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 회전 증발 후 잔류물 (미정제 생성물)중량은 14.6g (수율78%)이었다.
질량스펙트럼: M+H= 185. 이 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 321 중간체
2-(1-프로필) 시클로펜탄온
메틸 2-(1-프로필) 시클로펜탄온 2-카르복실레이트 (10g, 0.054mol), 시안화나트륨 (2.9g, 0.06mol)및 디메틸술폭시드(100ml) 를 1600℃에서 3시간 동안 질소가스하에 교반하였다. 냉각 후 반응혼합물을 빙냉수에 붓고 에틸에테르/ 헥산 (1/1)의 혼합물 300ml로 추출하였다. 에틸에테르/ 헥산층을 분리하여 포화 NaCl용액으로 2회 세척하였다.
MsSO4상에서 건조 후 용매를 회전 증발로 제거하였다. 미정제 생성물을 헥산과 아세트산에틸(7/3) 의 혼합물을 용출액으로 하여 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 중량은 5.5g (수율 83%) 이었다. 질략스펙트럼: M+H=123.
실시예 322
2-이미노-6-(1-프로필)-펜타메틸렌이민 트리플루오로아세테이트
2-이미노-6-(1-프로필)-펜타메틸렌이민을 2-프로필시클로펜탄온으로부터 실시예 322와 같이 하여 제조하였다. 역상 C18 HPLC (0-50% 아세토니트릴/ H2O, 30분)에 의한 최종정제로 표제 화합물 0.3g을 백색 반고체로서 얻었다.
1H-NMR (D2O) 0.70-0.78 (t, 3H), 1.15-1.88 (m, 8H), 2.38-2.50 (m, 2H) , 3.3-3.4 (m, 1H) 질량스펙트럼 . M + H = 255.
실시예 323 중간체
2-(1-부텐일)-2-카르보에톡시시클로헥산온
수소화나트륨, 광유중 60% (8.3g, 200mmol) 를 헥산 2부분으로 세척한 다음 N2흐름하에 건조시켰다. 이것을 디메틸포름아미드에 현탁하고 에틸 2-시클로헥산온카르복실레이트(34.1g, 200mmol)를 25℃수욕으로 냉각하면서 N2하에 천천히 가하였다 (발포 및 발열에 주의). 첨가 종료 후 혼합물을 25℃에서 ∼ 1시간 동안 교반하였다.
교반한 혼합물을 50℃로 18시간 (하룻밤) 가열하였다. 다음에 반응물을 실온으로 냉각하였다. 전체 혼합물을 물에 붓고 묽은 HCl 로 중화하고 1:1 에테르- 헥산 2 부분으로 추출하였다. 다음에 모은 유기물을 물 2부분에 이어 포화 염수로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시키고 여과 제거하여 생성물들의 비순수 혼합물 41.8g을 얻었다.
크로마토그래피 (실린카겔: 5%메틸 t-부틸 에테르/ 90% 헥산) 로 표제 화합물 28.4g을 얻었다.
실시예 324 중간체
2-(1-부텐일) 시클로헥산온
시약 (1-부텐일)-2-카르보에톡시 시클로헥산온 (11.2g, 50mmol), 염화리튬 (10.6g, 250mmol), 물 (0.99g,55mmol) 및 디메틸술폭시드 (250ml)를 N2하에 모아서 2시간 동안 환류하였다.
다음에 반응물을 25℃로 냉각하였다. 반응혼합물을 물에 붓고 1:1에테르- 헥산 2부분으로 추출하였다. 유기상을 모아서 물 2부분에 이어 포화염수로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과제거후 생성물을 1.5mmHg 에서 분별 증류로 정제하여 (이 생성물은 65내지 70℃, 1 내지 2mmHg에서 비등한다), 원하는 표제 케톤 5.5g을 얻었다.
실시예 325 중간체
2-(1-부텐일) 시클로헥산온, 옥심
실시예 324로부터의 2-(1-부텐일) 시클로헥산온 (7.70g, 51mmol)을 EtOH 70mL 와 물 70mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 5.3g(76mmol)및 NaOAc 7.0g(85mmol)을 사용하여 실시예 24의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 표제 물질 8.48g이 백색 고체로서 생성되었다.
실시예 326 중간체
헥사히드로-7-(1-부텐인)-1H- 아제핀-2- 온
실시예 325의 표제 화합물을 실시예 29의 방법으로 본 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 327 중간체
4,5,6,7-테트라히드로-2- 메톡시-7-(1-부텐일)-3H- 아제핀
실시예 326의 생성물 (1.34g, 8mmol) 을 실시예 26의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (1.63g, 11mmol)과 반응시켜 표제 물질 1.5g(100%)을 얻었다.
실시예 328
헥사히드로-7-(1-부텐일)-1H- 아제핀-2- 이민,1염산염
MeOH 85mL중의 실시예 327의 생성물 (1.5g, 8mmol)을 실시예 27의 방법으로 염화암모늄(0.36g, 6.8mmol)과 반응시켜 표제 물질 1.4g(83%)을 얻었다.
생물학적 데이타
상기 화합물의 NO신타제 저해제로서의 활성을 다음 분석으로 측정하였다.
산화질소 신타제에 대한 시트룰린 분석
산하질소 신타제 활성은 L-[2,3-3H]- 아르기닌의 L-[2,3-3H]- 시트룰린으로의 전환을 모니터함으로써 측정하였다(1,2). 마우스 유발성 NOS(miNOS)는 LPS-처리 마우스 RAW 264.7 세포의 추출물로부터 제조하였고 쥐 뇌 구성 NOS(rncNOS) 는 쥐소뇌의 추출물로부터 제조하였다. 두 제제 모두 DEAE-세파로스 크로마토그래피로 부분정제하였다(2). 사람 유발성 NOS(hiNOS)에 대한 cDNA는 궤양성 대장염 환자에서 얻은 결장 샘플로부터 추출한 RNA 로부터 제조된 λcDNA라이브러리로부터 단리하였고, 사람내피 구성NOS(hecNOS) 는 배꼽 정맥내피세포(HUVEC) 로부터 추출한 RNA 로부터 제조된 λcDNA라이브러리로부터 단리하였다. 재조합 효소는 간상바이러스 벡터를 사용하여 곤충세포에서 발현시켰다. 효소활성은 세포추출물로부터 단리하였으며 DEAE-세파로스 크로마토그래피로 부분정제하였다(2). 효소 및 저해제는 50mM 트리스(pH 7.6)중에 부피가 50μL 가 되게 가하였고 반응은 50mM 트리스(pH 7.6), 2.0mg/mL 소혈청알부민, 2.0mH DTT, 4.0mH CaCl2, 20μM FAD, 100μM 테트라히드로비오프테린, 0.4-2.0mM NADPH 및 0.9μCi의 L-[2,3-3H]- 아르기닌을 함유하는 60μML-아르기닌을 함유하는 용액 50μL를 가하여 개시하였다. 구성 NOS 에 대해서는 칼모둘린을 최종 농도가 40-100nM이게 가하였다. 37℃에서 15분 배양후 10mM EGTA, 100mM HEPES (pH 5.5)및 1.0mM L-시트룰린을 함유하는 차가운 완충액 300μL를 가하여 반응을 종결시켰다. [3H]-시트룰린은 Dowex 50W X-8 양이온교환수지상 크로마토그래피로 분리하였으며 방사능은 액체 신틸레이션 계수기로 측정하였다.
1. Bredt, D. S. and Snyder, S. H. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87, 682-685.
2. Misko,T, P., Moore, W. M., Kasten, T. P., Nickols, G. A., Corbett.J. A., Tilton, R. G., McDaniel, M. L., Williamson, J. R. and Currie, M. G. (1993) Eur. J. Pharm. 233, 119-125.
생세포 아질산염 분석
RAW 264.7세포를 LPS 의 존재하에 하룻밤 (17시간) 성장된 96-웰 조직배양 플레이트상에 플레이팅하여 합류시켜 NOS 를 유발시킨다. 한 줄의 3-6웰을 미처리 상태로 방치하여 비특이적 백그라운드를 빼기 위한 콘트롤로서 사용하였다. 매체를 각 웰에서 꺼내어 세포를 2mg/ml 글루코스함유 Krebs-Ringers-Hepes (25mM, pH 7.4)로 2회 세척한다. 다음에 세포를 얼음위에 놓고 L-아르기닌(30mM) +/-저해제를 함유하는 완충액 50mL와 함께 1시간 동안 배양한다. 플레이트를 수욕에서 1시간 동안 37℃로 가온함으로써 분석을 개시한다. 세포내 iNOS에 의한 아질산염의 생산은 시간에 비례한다.
세포분석을 종료하기 위해 세포의 플레이트를 얼음위에 놓고 아질산염함유 완충액을 제거하여 이전에 공개된 아질산염에 대한 형광 결정법을 이용하여 아질산염에 대해 분석하였다. T.P. Misko et al, Analytical Biochemistry, 214,11-16(1993). 모든 수치는 웰 세개의 평균이며 백그라운드를 뺀 유발세포세트 (수치 100%)와 비교한다.
표 I
IC50(μM)
표 I (계속)
IC50(μM)
생체내 분석
쥐를 산화질소 신타제 저해제를 경구 투여하거나 또는 투석하지 않으면서 엔도톡신(LPS) 10mg/kg을 복막내 주사하여 처리하였다. 치료 5시간 후 플라스마 아질산염을 측정하였다. 그 결과로 산화질소 신타제 저해제의 투여는 엔도톡신에 의해 유발되는, 산화질소생산의 신뢰성 있는 지시자인 플라스마 아질산염의 증대를 감소시킴을 알 수 있다.
LP는 2-이미노피페리딘의 약자이다.
LPS는 엔토톡신의 약자이다.
표 II
쥐 모델에서 저 엔도톡신으로 측정한 호모이미노피페리딘의 ED50(모든 화합물은 다른 지시가 없는 한 복막내 투여하였다)
상술한 설명으로 당업자는 본 발명의 기본 특징을 쉽게 이해할 수 있을 것이며, 본 발명의 사상 및 범주에서 벗어남이 없이 본 발명을 각종 용도 및 조건에 적합하게 하기 위해 본 발명의 각종 변경 및 수정을 행할 수 있다.

Claims (25)

  1. 하기의 식을 갖는 화합물 및 그것의 염, 약학적으로 허용되는 에스테르 및 프로드러그를 적어도 한가지의 약학적으로 허용되는 비독성 담체와 함께 포함하는, 산화질소 신타제를 저해하기 위한 의약 조성물.
    식에서,
    X는 메틸렌, 질소, 산소, S, SO 및 SO2로 구성되는 군에서 선택되되 질소 및 메틸렌라디칼은 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, 아미노 및 할로-C1-C10-알킬기로 임의로 치환될 수 있고,
    n=0 내지 7이고,
    R1및 R2는 수소, 히드록시, C1-C10-알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, C1-C10-알콕시, C1-C10-티오알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐, 할로-C1-C10-알킬, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보-C1-C10-알킬아릴옥시, C3-C10-지환족 탄화수소, C4-C10-헤테로고리(1 내지 3개의 탄소원자는 산소, 질소 또는 황으로 치환된다), C4-C16-방향족 탄화수소, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -COR5, -SO2R5,C1-C10-알킬술폭시드, 아릴술폭시드, C1-C10-알킬술폰, 아릴술폰, C1-C10-알킬술페이트, 아릴술페이트 및 술폰아미드로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 모든 상기 라디칼은
    히드록시, C1-C10-알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, C1-C10-알콕시, C1-C10-티오알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르복시-C1-C10-알킬아릴옥시, 할로-C1-C10-알킬, -SO2NR5R6및 -SO2R5(모든 상기 치환기는 아미노, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르복시-C1-C10-알킬아릴옥시 및 C1-C10-알콕시중의 한가지 이상으로 임의로 치환될 수 있다)
    중의 한가지 이상으로 임의로 치환될 수 있고,
    R1및 R2는 함께 C3-C10-지환족 탄화수소, C4-C10-헤테로고리(1 내지 3개의 탄소원자는 산소, 질소 또는 황으로 치환된다) 또는 C4-C16-방향족 탄화수소를 임의로 형성할 수 있으며 상기 임의로 형성된 고리는
    카르복실, 카르보-C1-C4-알콕시, 카르보아릴옥시, 카르복시-C1-C10-알킬아릴옥시 및 C1-C10-알콕시로 임의로 치환될 수 있는 C1-C10-알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일 중의 한가지 이상으로 임의로 치환될 수 있고,
    R3및 R4는 수소, 히드록시 및 C1-C10-알킬옥시로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고,
    R5및 R6은 수소, C1-C10-알킬 및 아릴로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고,
    단, n=1이고
    R1및/또는 R2가 3 또는 4위치에 있을 때는 R1도 R2도 아릴이 아니다.
  2. 제 1항에 있어서,
    X는 메틸렌, 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군에서 선택되고,
    n은 정수 0 내지 5이고,
    R1및 R2는 수소, 히드록시, C1-C10-알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, 할로-C1-C10-알킬, C4-C16-방향족 탄화수소 및 C3-C10-지환족 탄화수소로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 모든 상기 라디칼은 카르복실, 카르보알콕시, 아미노, C1-C10-알콕시, 티오-C1-C10-알콕시 및 C1-C10-알킬(모든 상기 치환기는 아미노, 카르복실 및카르보알콕시중의 한가지이상으로 임의로 치환될 수 있다) 중의 한가지 이상으로 임의로 치환되고,
    R1, R2는 함께 C3-C10-지환족 탄화수소 또는 C4-C16-방향족 탄화수소를 임의로 형성할 수 있고,
    R3, R4는 수소 및 히드록시로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    X는 메틸렌, 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군에서 선택되고,
    n은 정수 0 내지 5의 정수이고,
    R1및 R2는 수소, 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C1-C10-티오알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐 및 할로-C1-C10-알킬로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 모든 상기 라디칼은 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐 및 할로-C1-C10-알킬기로 임의로 치환될 수 있으며 R1, R2는 함께 C3-C10-지환족, C4-C10-헤테로고리 라디칼(1 내지 3개의 탄소원자는 산소, 질소 또는 황으로 치환된다) 또는 C4-C16-방향족 라디칼을 임의로 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    X는 메틸렌, 질소, 산소 또는 황이되 질소 및 메틸렌 라디칼은 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, 아미노 및 할로-C1-C10-알킬기로 임의로 치환될 수 있고,
    n은 0 내지 4의 정수이고,
    R1및 R2는 수소, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, 탄소원자수 1 내지 6의 티오알콕시, 탄소원자수 1 내지 6의 알켄일, 탄소원자수 1 내지 6의 알킨일, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐, 트리플루오로-C1-C10-알킬 및 할로-C1-C10-알킬로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 각 상기 라디칼은 히드록시, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시, 탄소원자수 1 내지 6의 알켄일, 탄소원자수 1 내지 6의 알킨일, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐 및 할로-C1-C10-알킬기로 임의로 치환될 수 있으며 R1, R2는 함께 3 내지 7-탄소원 지환족, 헤테로고리 라디칼(1 내지 3개의 탄소원자는 산소, 질소 또는 황으로 치환된다) 또는 방향족 라디칼을 임의로 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는, 산화질소 신타제를 저해하기 위한 의약 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    X는 메틸렌, 질소, 산소 또는 황이고,
    n은 0 내지 4의 정수이고,
    R1및 R2는 수소, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 니트로, 아미노, 카르복실 및 시아노로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 모든 상기 라디칼은 히드록시, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복시 및 시아노로 임의로 치환될 수 있으며 R1, R2는 함께 3 내지 7-탄소원 지환족 또는 헤테로고리 라디칼(1 내지 3개의 탄소원자는 산소, 질소 또는 황으로 치환된다) 또는 방향족고리를 임의로 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    X는 메틸렌, 질소, 산소 또는 황이고,
    n은 0 내지 4의 정수이고,
    R1및 R2는 수소, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 아미노 및 카르복실로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 모든 상기 라디칼은 히드록시, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시 및 카르복시로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는, 산화질소 신타제를 저해하기 위한 의약 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 화합물은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 산화질소 신타제를 저해하기 위한 의약 조성물.
    2-이미노-옥타메틸렌이민, 2-이미노-헵타메틸렌이민, 2-이미노-3-메틸테트라메틸렌이민, 2-이미노-5-메틸테트라메틸렌이민, 2-이미노피롤리딘, 2-이미노피페리딘, 2-이미노테트라히드로피리미딘, 2-이미노이미다졸리딘, 2-이미노티아졸리딘, 2-이미노-3-티아피페리딘, 2-이미노-3-옥소피페리딘, 2-이미노옥사졸리딘, 5-클로로메틸-2-이미노옥사졸리딘, 2-이미노비오틴, 2-이미노비오틴 에틸 에스테르 또는 1-메틸-2-이미노테트라히드로피리미딘, 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-2[1H]-퀴놀린이민, 2-이미노-4-메틸피페리딘, 2-이미노-5-메틸피페리딘, 2-이미노-6-메틸피페리딘, 2-이미노-3-메틸피페리딘, 2-이미노-4,6-디메틸피페리딘, 2-이미노-3-히드록시피페리딘, 헥사히드로-3,7-디메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-3-메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-7-메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-4-(트리플루오로메틸)-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-6-(트리플루오로메틸)-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 7-에틸-헥사히드로-1H-아제핀-2-온, 3-에틸-헥사히드로-1H-아제핀-2-온과의 혼합물; 헥사히드로-3,7-디메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-3-메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-7-메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-4-(트리플루오로메틸)-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-6-(트리플루오로메틸)-1H-아제핀-2-이민,1염산염; 7-에틸-헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 7-에틸-헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 3-에틸-헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-6,6-디메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-4, 4-디메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-5-메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 5-시클로헥실-헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-5-(1-메틸에틸)-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로히드로-5-펜틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 5-(1,1-디메틸에틸)-헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-4R-메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-6R-메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 3-시클로헥실-헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 7-시클로헥실-헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 3-(1,1-디메틸에틸)-헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 7-(1,1-디메틸에틸)-헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-3-(2-프로펜일)-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-7-(2-프로펜일)-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-3-프로필-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-7-프로필-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-3-(1-메틸프로필)-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-7-(1-메틸프로필)-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-3,6-디메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 4,5,6,7-테트라히드로-4,7-디메틸-3H-아제핀-2-아민, 1염산염; (7S-트랜스)-헥사히드로-7-(1-메틸에틸)-4-메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; (3S-트랜스)-헥사히드로-3-(1-메틸에틸)-6-메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 4R-메틸피페리딘-2-이민, 1염산염; 5R-메틸피페리딘-2-이민, 1염산염; 4-에틸피페리딘-2-이민, 1염산염; 5-에틸피페리딘-2-이민, 1염산염; 6-에틸피페리딘-2-이민,1염산염; 3-에틸피페리딘-2-이민, 1염산염; 6,6-디메틸피페리딘-2-이민, 1염산염; 3,3-디메틸피페리딘-2-이민, 1염산염; 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-이민, 1염산염; 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-2-이민, 1염산염; 4,4-디메틸피페리딘-2-이민, 1염산염; (트랜스)-옥타히드로-1H-이소인돌-1-이민, 1염산염; 2-아지비시클로[3.2.1]옥탄-3-이민, 1염산염, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-이민, 1염산염과의 혼합물; 4-메틸피롤리딘-2-이민, 1염산염; 3-부틸헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 7-부틸헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-7-페닐-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 3-(2-에틸부틸)헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 7-(2-에틸부틸)헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-에탄올, 1염산염; 헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-아세트산, 1염산염; 메틸헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-아세테이트, 1염산염; 옥타히드로-3-(2-프로펜일)아조킨-2-이민, 1염산염; 옥타히드로-3-(2-프로펜일)아조킨-2-이민, 1염산염; 4-에틸피롤리딘-2-이민, 1염산염; 5-에틸-4-메틸피롤리딘-2-이민, 1염산염, 5S-(메톡시메틸)피롤리딘-2-이민, 1염산염; 5R-(메톡시메틸)피롤리딘-2-이민, 1염산염; 에틸5-이미노피롤리딘-2S-아세테이트, 1염산염; 메틸 3-[[(5-이미노피롤리딘-2S-일)메틸]옥시]-2S-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]프로판오에이트, 1염산염; 메틸 2S-아미노-3-[[(5-이미노피롤리딘-2S-일)메틸]옥시]프로판오에이프, 2염산염; 3-(7-이미노아제핀-2-일)-1,2-프로판디올, 1염산염; 에틸 α-아미노-5-이미노-3-메틸피롤리딘-2-펜탄오에이트, 2염산염; 에틸 α-아미노-7-이미노-γ-메톡시-1H-아제핀-2-펜탄오에이트, 2염산염; 에틸2-아미노-5-(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-일)-3-펜텐오에이트, 1염산염; 에틸 α-아미노헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-펜탄오에이트, 1염산염; 에틸 헥사히드로-7-이미노-α-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1H-아제핀-2-펜탄오에이트, 1염산염; 에틸 α-아미노헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-펜탄오에이트, 2염산염; 7-(시클로헥센-1-일)헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 7-(2-부틴일)헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 4-[1-아미노-4-(5-이미노-3-메틸피롤리딘-2-일)부틸]-1,3-디옥솔란-2-온, 2염산염; 4-메틸-5-(2-프로펜일)피롤리딘-2-이민, 1염산염; 4-[1-아미노-4-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)부틸]-1,3-디옥솔란-2-온, 2염산염; 2S-아미노-3-[[(5-이미노피롤리딘-2S-일)메틸]옥시]프로판산, 2염산염; 3-에톡시-2-이미노-6-메틸피페리딘염산염; 5-아미노-2-이미노피페리딘염산염; 2-이미노-4-피폐리딘 카르복실산 염산염, 5-아미노-2-이미노-4-메틸피페리딘 2염산염(시스 및 트랜스 이성질체); 에틸 (2'-이미노)-2-(3'-피페리딘옥시)아세테이트염산염; 2-이미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘 염산염; 5-아미노메틸-2-이미노-4,6-디메틸피페리딘 2염산염; 2-이미노-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피페리딘 염산염; 2-이미노-4-(트리플루오로메틸)피페리딘 염산염; 2-이미노-3-(트리플루오로메틸)피페리딘 염산염; 2-이미노-6-(트리플루오로메틸)피폐리딘 염산염; 2-(N,N-디메틸아미노)-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로피리딘 염산염, 2'-(2-아미노에틸이미노)-5'-(트리플루오로메틸)피페리딘 2염산염; 6-벤질-2-이미노피페리딘 염산염: 2-(시클로헥실메틸)-6-이미노피페리딘 염산염; 2-시클로헥실-6-이미노피페리딘 염산염; 및 4-메틸-2-(프로필이미노)피페리딘 염산염.
  8. 다음 식을 같는 화합물 및 그것의 염, 약학적으로 허용되는 에스테르 및 프로드러그의 사용을 포함하는, 산화질소 신타제를 저해하기 위한 의약의 제조방법.
    식에서,
    X는 메틸렌, 질소, 산소, S, SO 및 SO2로 구성되는 군에서 선택되되 질소 및 메틸렌라디칼은 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, 아미노 및 할로-C1-C10-알킬기로 임의로 치환될 수 있고,
    n=0 내지 7이고,
    R1및 R2는 수소, 히드록시, C1-C10-알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, C1-C10-알콕시, C1-C10-티오알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐, 할로-C1-C10-알킬, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보-C1-C10-알킬아릴옥시, C3-C10-지환족 탄화수소, C4-C10-헤테로고리(1 내지 3개의 탄소원자는 산소, 질소 또는 황으로 치환된다), C4-C16-방향족 탄화수소, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -COR5, -SO2R5, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 알킬술페이트, 아릴술페이트 및 술폰아미드로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 모든 상기 라디칼은
    히드록시, C1-C10-알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, C1-C10-알콕시, C1-C10-티오알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르복시-C1-C10-알킬아릴옥시, 할로-C1-C10-알킬, -SO2NR5R6및 -SO2R5(모든 상기 치환기는 아미노, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르복시-C1-C10-알킬아릴옥시 및 C1-C10-알콕시중의 한가지 이상으로 임의로 치환될 수 있다)
    중의 한가지 이상으로 임의로 치환될 수 있고,
    R1, R2는 함께 C3-C10-지환족 탄화수소, C4-C10-헤테로고리(1 내지 3개의 탄소원자는 산소, 질소 또는 황으로 치환된다) 또는 C4-C16-방향족 탄화수소를 임의로 형성할 수 있으며 상기 임의로 형성된 고리는
    카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르복시-C1-C10-알킬아릴옥시 및 C1-C10-알콕시로 임의로 치환될 수 있는 C1-C10-알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일중의 한가지 이상으로 임의로 치환될 수 있고,
    R3, R4는 수소, 히드록시 및 알킬옥시로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고,
    R5및 R6은 수소, C1-C10-알킬 및 아릴로 구성되는 군에서 독립적으로 선택된다.
  9. 제 8항에 있어서,
    단, n=1이고
    R1및/또는 R2가 3 또는 4위치에 있을 때는 R1도 R2도 아릴이 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8항에 있어서,
    X는 메틸렌, 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군에서 선택되고,
    n은 0 내지 5의 정수이고,
    R1및 R2는 수소, 히드록시, C1-C10-알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, 할로-C1-C10-알킬, C4-C10-방향족 탄화수소 및 C3-C10-지환족 탄화수소로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 모든 상기 라디칼은 카르복실, 카르보알콕시, 아미노, C1-C10-알콕시, C1-C10-티오알콕시 및 C1-C10-알킬(모든 상기 치환기는 아미노, 카르복실 및 카르보알콕시중의 한가지 이상으로 임의로 치환될 수 있다) 중의 한가지 이상으로 임의로 치환되고,
    R1, R2는 함께 C3-C10-지환족 탄화수소 또는 C4-C16-방향족 탄화수소를 임의로 형성할 수 있고,
    R3, R4는 수소 및 히드록시로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 8항에 있어서,
    X는 메틸렌, 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군에서 선택되고,
    n은 0 내지 5의 정수이고,
    R1및 R2는 수소, 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C1-C10-티오알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐 및 할로알킬로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 모든 상기 라디칼은 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐 및 할로-C1-C10-알킬기로 임의로 치환될 수 있으며 R1, R2는 함께 C3-C10-지환족, C4-C10-헤테로고리 라디칼(1 내지 3개의 탄소원자는 산소, 질소 또는 황으로 치환된다) 또는 C4-C16-방향족 라디칼을 임의로 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 사용.
  12. 제 8항에 있어서,
    X는 메틸렌, 질소, 산소 또는 황이되 질소 및 메틸렌라디칼은 히드록시 C1-C10-알킬, C1-C4-알콕시, 아미노 및 할로-C1-C10-알킬기로 임의로 치환될 수 있고, n은 0 내지 4의 정수이고,
    R1및 R2는 수소, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, 탄소원자수 1 내지 6의 티오알콕시, 탄소원자수 1 내지 6의 알켄일, 탄소원자수 1 내지 6의 알킨일, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐, 트리플루오로알킬 및 할로-C1-C10-알킬로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 각 상기 라디칼은 히드록시, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시, 탄소원자수 1 내지 6의 알켄일, 탄소원자수 1 내지 6의 알킨일, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐 및 할로-C1-C10-알킬기로 임의로 치환될 수 있으며 R1, R2는 함께 3 내지 7-탄소원 지환족, 헤테로고리 라디칼(1 내지 3개의 탄소원자는 산소, 질소 또는 황으로 치환된다) 또는 방향족 라디칼을 임의로 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 사용.
  13. 제 8항에 있어서,
    X는 에틸렌, 질소, 산소 또는 황이고,
    n은 0 내지 4의 정수이고,
    R1및 R2는 수소, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 니트로, 아미노, 카르복실 및 시아노로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 모든 상기 라디칼은 히드록시, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복시 및 시아노로 임의로 치환될 수 있으며 R1, R2는 함께 3내지 7-탄소원 지환족, 헤테로고리 라디칼(1또는 3개의 탄소원자는 산소, 질소 또는 황으로 치환된다) 또는 방향족고리를 임의로 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 사용.
  14. 제 8항에 있어서,
    X는 메틸렌, 질소, 산소 또는 황이고,
    n은 0 내지 4의 정수이고,
    R1및 R2는 수소, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 아미노 및 카르복실로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 모든 상기 라디칼은 히드록시, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시 및 카르복시로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 8항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
    2-이미노-옥타메틸렌이민, 2-이미노-헵타메틸렌이민, 2-이미노-3-메틸테트라메틸렌이민, 2-이미노-5-메틸테트라메틸렌이민, 2-이미노피롤리딘, 2-이미노피페리딘, 2-이미노테트라히드로피리미딘, 2-이미노이미다졸리딘, 2-이미노티아졸리딘, 2-이미노-3-티아피페리딘, 2-이미노-3-옥소피페리딘, 2-이미노옥사졸리딘, 5-클로로메틸-2-이미노옥사졸리딘, 2-이미노비오틴, 2-이미노비오틴 에틸 에스테르 또는 1-메틸-2-이미노테트라히드로피리미딘, 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-2[1H]-퀴놀린이민, 2-이미노-4-메틸피페리딘, 2-이미노-5-메틸피페리딘, 2-이미노-6-메틸피페리딘, 2-이미노-3-메틸피페리딘, 2-이미노-4,6-디메틸피페리딘, 2-이미노-3-히드록시피페리딘, 헥사히드로-3,7-디메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-3-메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-7-메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-4-(트리플루오로메틸)-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-6-(트리플루오로메틸)-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 7-에틸-헥사히트로-1H-아제핀-2-온, 3-에틸-헥사히드로-1H-아제핀-2-온과의 혼합물; 헥사히드로-3,7-디메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-3-메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-7-메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-4-(트리플루오로메틸)-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-6-(트리플루오로메틸)-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 7-에틸-헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 7-에틸-헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 3-에틸-헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-6,6-디메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-4,4-디메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-5-메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 5-시클로헥실-헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-5-(1-메틸에틸)-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로히드로-5-펜틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 5-(1,1-디메틸에틸)-헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-4R-메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-6R-메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 3-시클로헥실-헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 7-시클로헥실-헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 3-(1,1-디메틸에틸)-헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 7-(1,1-디메틸에틸)-헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-3-(2-프로펜일)-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-7-(2-프로펜일)-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-3-프로필-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-7-프로필-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-3-(1-메틸프로필)-1H-아제핀-2-이민, 1염산염, 헥사히드로-7-(1-메틸프로필)-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 헥사히드로-3,6-디메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염, 4,5,6,7-테트라히드로-4,7-디메틸-3H-아제핀-2-아민, 1염산염; (7S-트랜스)-헥사히드로-7-(1-메틸에틸)-4-메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; (3S-트랜스)-헥사히드로-3-(1-메틸에틸)-6-메틸-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 4R-메틸피페리딘-2-이민, 1염산염; 5R-메틸피페리딘-2-이민, 1염산염; 4-에틸피페리딘-2-이민, 1염산염; 5-에틸피페리딘-2-이민, 1염산염; 6-에틸피페리딘-2-이민, 1염산염; 3-에틸피페리딘-2-이민, 1염산염; 6,6-디메틸피페리딘-2-이민, 1염산염;3,3-디메틸피페리딘-2-이민, 1염산염; 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-이민, 1염산염, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-2-이민, 1염산염, 4,4-디메틸피페리딘-2-이민, 1염산염; (트랜스)-옥타히드로-1H-이소인돌-1-이민, 1염산염; 2-아지비시클로[3.2.1]옥탄-3-이민, 1염산염, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-이민, 1염산염과의 혼합물; 4-메틸피롤리딘-2-이민, 1염산염; 3-부틸헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 7-부틸헥사히드로 -1H-아제핀-2-이민, 1염산염, 헥사히드로-7-페닐-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 3-(2-에틸부틸)헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 7-(2-에틸부틸)헥사히드로-1H-아제핀-2- 이민, 1염산염; 헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-에탄올, 1염산염; 헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-아세트산, 1염산염; 메틸 헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-아세테이트, 1염산염; 옥타히드로-3-(2-프로펜일)아조킨-2-이민, 1염산염; 옥타히드로-3-(2-프로펜일) 아조킨-2-이민, 1염산염; 4-에틸피롤리딘-2-이민, 1염산염; 5-에틸-4-메틸피롤리딘-2-이민, 1염산염; 5S-(메톡시메틸)피롤리딘-2-이민, 1염산염; 5R-(메톡시메틸)피롤리딘-2-이민, 1염산염; 에틸 5-이미노피롤리딘-2S-아세테이트, 1염산염; 메틸 3-[[(5-이미노피롤리딘-2S-일)메틸]옥시]-2S-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]프로판오에이트, 1염산염; 메틸 2S-아미노-3-[[(5-이미노피롤리딘-2S-일)메틸]옥시]프로판오에이트, 2염산염; 3-(7-이미노아제핀-2-일)-1,2-프로판디올, 1염산염; 에틸 α-아미노-5-이미노-3-메틸피롤리딘-2-펜탄오에이트, 2염산염; 에틸 α-아미노-7-이미노-γ-메톡시-1H-아제핀-2-펜탄오에이트, 2염산염; 에틸 2-아미노-5-(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-일)-3-펜텐오에이트, 1염산염; 에틸 α-아미노헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-펜탄오에이트, 1염산염; 에틸 헥사히드로-7-이미노-α-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1H-아제핀-2-펜탄오에이트, 1염산염; 에틸 α-아미로헥사히드로-7-이미노-IH-아제핀-2-펜탄오에이트, 2염산염; 7-(시클로헥센-1-일)헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 7-(2-부틴일)헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 1염산염; 4-[1-아미노-4-(5-이미노-3-메틸피롤리딘-2-일)부틸]-1,3-디옥솔란-2-온, 2염산염; 4-메틸-5-(2-프로펜일)피롤리딘-2-이민, 1염산염; 4-[1-아미노-4-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)부틸]-1,3-디옥솔란-2-온, 2염산염; 2S-아미노-3-[[(5-이미노피롤리딘-2S-일)메틸]옥시]프로판산, 2염산염; 3-에톡시-2-이미노-6- 메틸피페리딘 염산염; 5-아미노-2-이미노피페리딘 염산염; 2-이미노-4-피페리딘 카르복실산 염산염; 5-아미노-2-이미노-4-메틸피페리딘 2염산염(시스 및 트랜스 이성질체); 에틸 (2'-이미노)-2-(3'-피페리딘옥시)아세테이트 염산염; 2-이미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘 염산염; 5-아미노메틸-2-이미노-4,6-디메틸피페리딘 2염산염; 2-이미노-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피페리딘 염산염; 2-이미노-4-(트리플루오로메틸)피페리딘 염산염; 2-이미노-3-(트리플루오로메틸)피페리딘 염산염; 2-이미노-6-(트리플루오로메틸)피페리딘 염산염; 2-(N,N-디메틸아미노)-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로피리딘 염산염; 2'-(2-아미노에틸이미노)-5'-(트리플루오로메틸)피페리딘 2염산염; 6-벤질-2-이미노피페리딘 염산염; 2-(시클로헥실메틸)-6-이미노피페리딘 염산염; 2-시클로헥실-6-이미노피페리딘 염산염; 및 4-메틸-2-(프로필이미노)피페리딘 염산염.
  16. 산화질소합성의 선택적 저해를 필요로 하는 피험자에서 구성형태의 NO신타제에 의해 생산되는 NO에 우선하여 유도 NO신타제에 의해 생산되는 산화질소의 합성을 선택적으로 저해하는 의약을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 제 8항에 기재된 화합물의 사용을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 산화질소합성의 선택적 저해를 필요로 하는 피험자에서 구성형태의 NO신타제에 의해 생산되는 산화질소에 우선하여 유도 NO신타제에 의해 생산되는 산화질소의 합성을 선택적으로 저해하는 의약을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물의 사용을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 산화질소레벨의 저하를 필요로 하는 피험자에서 산화질소레벨을 저하시키는 의약을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 제 8항에 기재된 화합물의 사용을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 산화질소레벨의 저하를 필요로 하는 피험자에서 산화질소레벨을 저하시키는 의약을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물의 사용을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 다음 식을 갖는 화합물 및 그것의 염.
    식에서,
    X는 메틸렌, 질소, 산소, 황, SO 또는 SO2로 구성되는 군에서 선택되고,
    n=0 내지 7이고,
    R1및 R2는 수소, 히드록시, C1-C10-알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, C1-C10-알콕시, C1-C10-티오알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐, 할로-C1-C10-알킬, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보-C1-C10-알킬아릴옥시, C3-C10-지환족 탄화수소, C4-C10-헤테로고리(1 내지 3개의 탄소원자는 산소, 질소 또는 황으로 치환된다), C4-C16-방향족 탄화수소, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -COR5, -SO2R5, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 알킬술페이트, 아릴술페이트 및 술폰아미드로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 모든 상기 라디칼은 히드록시, C1-C10-알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, C1-C10-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르복시-C1-C10-알킬아릴옥시, 할로-C1-C10-알킬, -SO2NR5R6및 -SO2R5(모든 상기 치환기는 아미노, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르복시-C1-C10-알킬아릴옥시 및 C1-C10-알콕시중의 한가지 이상으로 임의로 치환될 수 있다) 중의 한가지 이상으로 임의로 치환되고,
    R1, R2는 함께 C3-C10-지환족 탄화수소, C1-C10-헤테로고리(1 내지 3개의 탄소원자의 산소, 질소 또는 황으로 치환된다) 또는 C4-C16-방향족 탄화수소를 임의로 형성할 수 있으며 상기 임의로 형성된 고리는 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르복시-C1-C10-알킬아릴옥시 및 C1-C10-알콕시로 임의로 치환될 수 있는 C1-C10-알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일중의 한가지 이상으로 임의로 치환될 수 있고,
    R3, R4는 수소, 히드록시 및 알킬옥시이고,
    R5및 R6은 수소, C1-C10-알킬 및 아릴로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고,
    단, n=1이고
    R1및/또는 R2가 3 또는 4위치에 있을 때는 R1도 R2도 아릴이 아니고 또한 X가 메틸렌, 질소, 산소 또는 황이면 R1및 R2가 둘 다 H이거나 할로알킬일 수 없고 n=3인 경우는 R1이 7위치에서 메틸일 수 없고, 단,
    a) n=1이고, R1및/또는 R2가 3 또는 4위치에 있을 때는 R1도 R2도 아릴이 아니고,
    b) n=1이고, X=메틸렌, 질소, 산소 또는 황이면 R1및 R2가 둘 다 H이거나 할로알킬일 수 없고,
    c) n=2이고, X=황 또는 메틸렌일 때는 R1, R2가 둘 다 수소가 아니고,
    d) n=1이고, X=황이면 R1및 R2가 둘 다 4위치 탄소에서 메틸일 수 없고,
    e) n=2 또는 3이고, X=질소일 때는 R1및 R2가 둘다 수소일 수 없고,
    f) n=2, X=질소, R2. 3. 4= 수소이면 R1이 5위치탄소에서 OH가 아니고,
    g) n=3일 때는 R1이 7위치에서 메틸일 수 없다.
  21. 다음 식을 갖는 화합물 및 그것의 염, 약학적으로 허용되는 에스테르 및 프로드러그를 적어도 한가지의 약학적으로 허용되는 비독성 담체와 함께 포함하는,산화질소 신타제를 저해하기 위한 의약 조성물.
    식에서,
    X는 메틸렌, 질소, 산소 또는 황이되 질소 및 메틸렌 라디칼은 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, 아미노 및 할로-C1-C10-알킬기로 임의로 치환될 수 있고,
    n은 0 내지 6의 정수이고,
    R1및 R2는 수소, 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐 및 할로-C1-C10-알킬로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 상기 모든 라디칼은 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐 및 할로-C1-C10-알킬기로 임의로 치환될 수 있으며 R1, R2는 C3-C10-지환족, 또는 C4-C10-헤테로고리 라디칼(1 내지 3개의 탄소원자는 산소, 질소 또는 황으로 치환된다) 또는 C4-C16-방향족 라디칼을 임의로 형성할 수 있다.
  22. 제21항에 있어서,
    X는 메틸렌, 질소, 산소 또는 황이되 질소 및 메틸렌 라디칼은 히드록시,C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, 아미노 및 할로-C1-C10-알킬기로 임의로 치환될 수 있고,
    n은 0 내지 4의 정수이고,
    R1및 R2는 수소, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, 탄소원자수 2내지 6의 알켄일, 탄소원자수 2내지 6의 알킨일, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐, 트리플루오로알킬 및 할로-C1-C10-알킬로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 각 상기 라디칼은 히드록시, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시, 탄소원자수 1 내지 6의 알켄일, 탄소원자수 1 내지 6의 알킨일, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 시아노, 술포닐 및 할로-C1-C10-알킬기로 임의로 치환될 수 있으며 R1, R2는 3 내지 7-탄소원 지환족, 헤테로고리 또는 방향족 라디칼을 임의로 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는, 산화질소 신타제를 저해하기 위한 조성물.
  23. 제21항에 있어서,
    X는 메틸렌, 질소, 산소 또는 황이되 질소 및 메틸렌 라디칼은 C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 및 아미노로 임의로 치환될 수 있고,
    n은 0 내지 4의 정수이고,
    R1및 R2는 수소, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 니트로, 아미노,카르복실 및 시아노로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되되 모든 상기 라디칼은 히드록시, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있으며 R1, R2는 3내지 7-탄소원 지환족, 헤테로고리라디칼(1 내지 3개의 탄소원자는 산소, 질소 또는 황으로 치환된다) 또는 방향족고리를 임의로 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  24. 제20항에 기재된 화합물의 약학적으로 허용되는 에스테르.
  25. 제20항에 기재된 화합물의 프로드러그.
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Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69416848T2 (de) * 1993-10-21 1999-07-08 Searle & Co Amidino-derivate als no-synthetase inhibitoren
US5807886A (en) * 1994-05-07 1998-09-15 Astra Aktiebolag Bicyclic amidine dervatives as inhibitors of nitric oxide synthetase
US5629322A (en) * 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
DE4442116A1 (de) * 1994-11-25 1996-05-30 Cassella Ag 2-Amino-1,3-thiazine als Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Synthase
JPH08333258A (ja) * 1994-12-14 1996-12-17 Japan Tobacco Inc チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
FR2728261A1 (fr) * 1994-12-14 1996-06-21 Japan Tobacco Inc Derives de thiazine ou de thiazepine utiles comme inhibiteurs de la no-synthetase
WO1996021445A1 (en) * 1995-01-13 1996-07-18 The General Hospital Corporation Methods of inhibiting neurodegenerative diseases
AU712315B2 (en) * 1995-04-20 1999-11-04 G.D. Searle & Co. Cyclic amidino agents useful as nitric oxide synthase inhibitors
AU712995B2 (en) * 1995-05-10 1999-11-18 G.D. Searle & Co. Nitric oxide synthase inhibitors derived from cyclic amidines
AU6945096A (en) * 1995-09-14 1997-04-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nitrogen monoxide synthetase inhibitor comprising 2-aminopyridines as active ingredient
JP3188715B2 (ja) * 1995-11-01 2001-07-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 一酸化窒素シンターゼの阻害物質としてのヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−ヘテロアゼピン誘導体
US6043358A (en) * 1995-11-01 2000-03-28 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
US5908842A (en) * 1995-12-08 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
DK0891332T3 (da) * 1996-03-29 2004-07-05 Pfizer 6-phenylpyridyl-2-aminderivater
CN1221407A (zh) * 1996-04-13 1999-06-30 英国阿斯特拉药品有限公司 氨基异喹啉和氨基噻吩并吡啶衍生物及其作为抗炎剂的用途
US5872124A (en) * 1996-07-31 1999-02-16 Thomas Jefferson University Treatment of diseases of the central nervous system using uric acid as a scavenger of peroxynitrite
US6090839A (en) * 1996-12-23 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US6160000A (en) * 1996-12-23 2000-12-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents based on aryl and heteroarylacetic acids
JP3505189B2 (ja) * 1997-02-10 2004-03-08 ファイザー・プロダクツ・インク ２−アミノ−６−（２−置換−４−フェノキシ）−置換ピリジン
US6110930A (en) 1997-04-10 2000-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed piperidine compound
SE9701681D0 (sv) 1997-05-05 1997-05-05 Astra Ab New compounds
SE9701682D0 (sv) * 1997-05-05 1997-05-05 Astra Ab Compounds
US5981556A (en) * 1997-07-22 1999-11-09 G.D. Searle & Co. 1,3-diazolino and 1,3-diazolidino heterocycles as useful nitric oxide synthase inhibitors
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
DE19806348A1 (de) * 1998-02-12 1999-08-19 Schering Ag 3,4-Dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US6552052B2 (en) 1998-06-10 2003-04-22 Monsanto/G.D. Searle Pyrrolo[2,1-c][1,2,4] thiadiazoles and Pyrollo[2,1-c][1,12,4]oxadiazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors
JP2002517502A (ja) * 1998-06-10 2002-06-18 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー 複素二環状及び三環状一酸化窒素シンターゼ阻害剤
DE19844291A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Schering Ag Benzoxazin- und Benzothiazin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
WO2000061558A1 (fr) * 1999-04-09 2000-10-19 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes pour douleurs neurogenes
SE9901530D0 (sv) * 1999-04-28 1999-04-28 Astra Pharma Prod Novel compounds
KR100835265B1 (ko) 2000-03-24 2008-06-09 파마시아 코포레이션 산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물 및그들의 염
US7087633B2 (en) * 2000-03-31 2006-08-08 Universitair Medisch Centrum Method for treating perinatal asphyxia in a human or animal neonate
EP1280526B1 (en) * 2000-03-31 2005-06-01 Universitair Medisch Centrum Utrecht Use of 2-iminobiotin for the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment, in newborn babies, of the effects of complications during childbirth
AR032318A1 (es) 2000-04-13 2003-11-05 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa
AR034120A1 (es) 2000-04-13 2004-02-04 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-4,5 heptenoico, composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicho compuesto y dicha composicion en la fabricacion de un medicamento para inhibir o modular la sintesis de acido nitrico
US6787668B2 (en) 2000-04-13 2004-09-07 Pharmacia Corporation 2-amino-4,5 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR030416A1 (es) 2000-04-13 2003-08-20 Pharmacia Corp COMPUESTO DERIVADO HALOGENADO DEL ACIDO 2-AMINO-3,4 HEPTENOICO, COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LO COMPRENDE Y SU USO EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO uTIL COMO INHIBIDOR DE LA OXIDO NITRICO SINTETASA
US6956131B2 (en) 2000-04-13 2005-10-18 Pharmacia Corporation 2-amino-3, 4 heptenoic compounds useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6545170B2 (en) 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6451821B1 (en) 2000-06-09 2002-09-17 Aventis Pharma S.A. Use of 2-aminothiazoline derivatives as inhibitors of inducible no-synthase
FR2810037B1 (fr) * 2000-06-09 2004-04-23 Aventis Pharma Sa Utilisation de derives de 2-aminothiazoline comme inhibiteurs de no-synthase inductible
FR2832152A1 (fr) * 2001-11-09 2003-05-16 Aventis Pharma Sa Utilisation de derives de 2-amino-thiazoline comme inhibiteurs de no-synthase inductible
FR2810036B1 (fr) * 2000-06-09 2004-04-23 Aventis Pharma Sa Derives de 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-ylamine, leur preparation et les compositions phamarceutiques les contenant
US6420566B2 (en) 2000-06-09 2002-07-16 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing a 4, 5-dihydro-1, 3-thiazol-2-ylamine derivative, novel derivatives and preparation thereof
GB0016169D0 (en) * 2000-06-30 2000-08-23 Univ London Diagnostic method
EP1305293A1 (en) * 2000-08-01 2003-05-02 Pharmacia Corporation Hexahydro-7-imino-1h-azepin-2-yl-hexanoic acid derivatives as inhibitors of inducible nitric oxide synthase
US6344473B1 (en) 2000-08-07 2002-02-05 G.D. Searle & Co. Imidazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP1359885A4 (en) * 2001-01-25 2005-03-16 Gen Hospital Corp NOS-HEMMER FOR THE TREATMENT OF WRINKLES
US7012098B2 (en) 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
DE60233043D1 (de) * 2001-04-19 2009-09-03 Eisai R&D Man Co Ltd 2-iminoimidazolderivate
US6514960B1 (en) 2001-08-27 2003-02-04 Hedonist Biochemical Technologies Co., Ltd. Use of bismuth subgallate in inhibition of production of nitric oxide synthase
US20040235890A1 (en) * 2001-09-10 2004-11-25 Masaharu Komeno Remedies for allergic diseases
US6818659B2 (en) 2001-11-06 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Pharma, Inc. (2S)-2-amino-4-(2-amino-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-yl) butanoyl and its use in cyclic and acyclic peptides
CA2465691C (fr) * 2001-11-09 2011-07-19 Aventis Pharma S.A. Derives de 2-amino-4-heteroarylethyl thiazoline et leur utilisation comme inhibiteurs de no-synthase inductible
FR2832151B1 (fr) * 2001-11-09 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Utilisation de derives de 2-amino-4-heteroarylethyl-thiazoline comme inhibiteurs de no-synthase inductible
CA2465877C (fr) 2001-11-09 2009-12-29 Aventis Pharma S.A. Utilisation de derives de 2-amino-4-pyridylmethyl-thiazoline comme inhibiteurs de non-synthase inductible
FR2832150B1 (fr) * 2001-11-09 2004-07-16 Aventis Pharma Sa Utilisation de derives de 2-amino-4-pyridylmethyl-thiazoline comme inhibiteurs de no-synthase inductible
DE60209806T2 (de) 2001-11-09 2006-11-02 Aventis Pharma S.A. 2-amino-thiazolinderivate und ihre verwendung als hemmstoffe der induzierbaren no-synthase
AU2002238889A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-22 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen monoxide synthase inhibitors
AU2004218187C1 (en) * 2003-02-19 2011-04-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods for producing cyclic benzamidine derivatives
JP2007501781A (ja) * 2003-08-07 2007-02-01 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 駆虫及び殺虫ピリミジン誘導体
US20080260861A1 (en) * 2004-04-07 2008-10-23 The General Hospital Corporation Modulating Lymphatic Function
SI2395002T1 (sl) 2005-11-08 2014-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavek, vsebujoč heterociklični modulator prenašalcev z ATP-vezavno kaseto
CL2008000838A1 (es) * 2007-03-23 2008-10-10 Neuraxon Inc Compuestos derivados de quinolina y tetrahidroquinolina, con actividad inhibidora nos; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un dolor de cabeza tal como migrana, dolor cronico, desordenes del sistema nervios
JP5497633B2 (ja) 2007-05-09 2014-05-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒのモジュレーター
SI2225230T1 (sl) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline
PL2639223T3 (pl) * 2007-12-07 2017-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sposób wytwarzania kwasów cykloalkilokarboksyamido-pirydyno-benzoesowych
CA2931134C (en) 2008-02-28 2019-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
JP5512202B2 (ja) * 2009-09-14 2014-06-04 株式会社クラレ β，β−ジメチル−ε−カプロラクタムの製造方法
JP2013523833A (ja) 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
WO2011149349A1 (en) * 2010-05-26 2011-12-01 Neurophyxia B.V. 2-iminobiotin formulations and uses thereof
CN103124745B (zh) * 2010-08-02 2014-10-29 陶氏环球技术有限责任公司 抑制乙烯基-芳基单体聚合的组合物和方法
WO2012152741A1 (de) 2011-05-10 2012-11-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Bicyclische (thio)carbonylamidine
CA2858720A1 (en) * 2011-12-12 2013-06-20 University Of Florida Research Foundation Nicotinic receptor targeted compounds and compositions
JP5681751B2 (ja) 2013-05-27 2015-03-11 花王株式会社 香料組成物
RU2016122882A (ru) 2013-11-12 2017-12-19 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения фармацевтических композиций для лечения опосредованных cftr заболеваний
CN103965097A (zh) * 2014-05-22 2014-08-06 南开大学 一种2-哌啶酮的制备方法
RU2691136C2 (ru) 2014-11-18 2019-06-11 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии
US10653681B2 (en) 2016-03-16 2020-05-19 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds
US10196328B2 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Chevron Phillips Chemical Company Lp Catalyst systems and ethylene oligomerization method
EP3497102B1 (de) 2016-08-15 2022-12-07 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN107021893A (zh) * 2017-05-05 2017-08-08 贵州师范学院 一类硫代酰铵盐离子液体及其制备方法
US10807921B2 (en) 2017-12-01 2020-10-20 Chevron Phillips Chemical Company Lp Catalyst systems and ethylene oligomerization method
CN112028837A (zh) * 2019-06-03 2020-12-04 鲁南制药集团股份有限公司 一种替吡嘧啶中间体化合物
EP4305033A1 (en) 2021-03-09 2024-01-17 Basf Se Tricyclic pesticidal compounds
US11505513B1 (en) 2021-11-08 2022-11-22 Chevron Phillips Chemical Company, Lp Chromium bicyclic phosphinyl amidine complexes for tetramerization of ethylene
US11492305B1 (en) 2021-11-08 2022-11-08 Chevron Phillips Chemical Company, Lp Chromium phosphinyl hydroisoindole amidine complexes for tetramerization of ethylene
US11583843B1 (en) 2021-11-08 2023-02-21 Chevron Phillips Chemical Company, Lp Chromium phosphinyl isoindole amidine complexes for tetramerization of ethylene

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2049582A (en) * 1931-11-04 1936-08-04 Rohm & Haas Amidines
US3109848A (en) * 1961-03-30 1963-11-05 Rohm & Haas Substituted iminopyrrolines and iminopyrrolidines
US3132151A (en) * 1961-05-15 1964-05-05 Rohm & Haas Specific substituted iminopyrrolidines
US3121093A (en) * 1962-08-31 1964-02-11 Rohm & Haas Substituted iminopyrrolidines
DE1670859A1 (de) * 1967-04-24 1971-03-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-imino-1-azacycloalkanen
US3501487A (en) * 1967-06-29 1970-03-17 Mcneilab Inc Certain hetero-aryl lower alkylene derivatives of 1 - lower alkyl - 2-imino-pyrrolidines
US3725435A (en) * 1970-11-05 1973-04-03 Mc Neil Labor Inc 2-imino-pyrrolidines
US3694432A (en) * 1971-03-01 1972-09-26 Searle & Co 2-benzyloxyimino cyclic amines
ZA722407B (en) * 1971-05-13 1973-01-31 Richardson Merrell Inc Substituted cycloalkyl lactamimides
FR2186236B1 (ko) * 1972-05-03 1975-08-01 Logeais Labor Jacques
US3816457A (en) * 1973-01-05 1974-06-11 Richardson Merrell Inc Lactamimide derivatives
US4153235A (en) * 1973-08-09 1979-05-08 Richardson-Merrell Inc. Substituted cycloalkyl lactamimides
US4046909A (en) * 1974-08-22 1977-09-06 Mcneil Laboratories, Incorporated Pyrrolidylidene, piperidylidene and hexahydroazepinylidene ureas as CNS depressants
US4061746A (en) * 1976-04-23 1977-12-06 Richardson-Merrell Inc. Lactamimide inhibitors of gastrointestinal hypersecretion
FR2431494A1 (fr) * 1978-07-17 1980-02-15 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives du benzofuranne, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
NZ197385A (en) * 1980-06-16 1984-08-24 Mcneilab Inc Phenylureas and pharmaceutical compositions
US4533739A (en) * 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
FR2540109B1 (fr) * 1983-01-28 1985-08-30 Logeais Labor Jacques Imino-2 pyrrolidines, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4525476A (en) * 1983-05-26 1985-06-25 Warner-Lambert Company N-[1-oxo-3-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)propyl]-alpha-aminoacids and derivatives as cognition activators
US4523020A (en) * 1983-11-10 1985-06-11 G. D. Searle & Co. Substituted 2-(3-aminophenoxymethyl)imidazolines
US4579951A (en) * 1984-03-19 1986-04-01 G. D. Searle & Co. Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
US4812161A (en) * 1984-08-08 1989-03-14 Nippon Soda Co., Ltd. Thia (oxa) diazole derivatives
US4880827A (en) * 1986-03-18 1989-11-14 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Pyrrolidine derivatives having inhibitory action for proline specific endopepidase
DE3631414A1 (de) * 1986-09-16 1988-03-24 Basf Ag Verfahren zur herstellung von (alpha)-pyrrolidonen, deren verwendung und neue (alpha)-pyrrolidone
IT8721978A0 (it) * 1987-09-21 1987-09-21 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici triciclici.
US5196439A (en) * 1987-11-27 1993-03-23 Eisai Co., Ltd. Piperidine compounds useful to treat cerebrovascular diseases
AU619613B2 (en) * 1988-11-10 1992-01-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Lactamimides in the treatment of drug-resistant protozoal infections
CA1273380A (en) * 1989-07-24 1990-08-28 Frank Van Oirschot Inline venturi for pneumatic conveying systems
US5059712A (en) * 1989-09-13 1991-10-22 Cornell Research Foundation, Inc. Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body
US5216025A (en) * 1989-09-13 1993-06-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Nitric oxide synthesis inhibitors for potentiating the action of pressor agents in certain hypotensive patients
US5028627A (en) * 1989-09-13 1991-07-02 Cornell Research Foundation, Inc. Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor
GB8929076D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Scras Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation
AU636713B2 (en) * 1990-02-26 1993-05-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of nitric oxide biosynthesis
IT1247697B (it) * 1990-06-21 1994-12-30 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni farmaceutiche comprendenti 3-ammino-e-caprolattami per il potenziamento dei processi di apprendimento e della memoria.
US5273875A (en) * 1991-03-22 1993-12-28 Cornell Research Foundation, Inc. N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body
US5132453A (en) * 1991-03-22 1992-07-21 Cornell Research Foundation, Inc. N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body
US5175166A (en) * 1991-08-27 1992-12-29 The University Of Toledo Muscarinic agonists
US5246971A (en) * 1991-12-16 1993-09-21 Washington University Method of inhibiting nitric oxide formation
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
US5296466A (en) * 1992-02-19 1994-03-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibition of nitric oxide-mediated hypotension and septic shock with iron-containing hemoprotein
US5266594A (en) * 1992-05-12 1993-11-30 Dawson Valina L Inhibitors of nitric oxide synthase and use thereof to prevent glutamate neurotoxicity
US5281627A (en) * 1992-05-28 1994-01-25 Cornell Research Foundation, Inc. Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof
US5362747A (en) * 1992-11-25 1994-11-08 Abbott Laboratories 2-nitroaryl and 2-cyanoaryl compounds as regulators of nitric oxide synthase
SI9300616A (en) * 1992-11-27 1994-06-30 Wellcome Found Enzyme inhibitors
JPH08504798A (ja) * 1992-12-18 1996-05-21 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体
WO1994016729A1 (en) * 1993-01-28 1994-08-04 Neorx Corporation Targeted nitric oxide pathway or nitric oxide synthase modulation
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
PL180081B1 (pl) * 1993-08-12 2000-12-29 Astra Ab Nowe pochodne amidyny i sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL PL
WO1995010266A1 (en) * 1993-10-13 1995-04-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen monoxide synthesis inhibitor
DE69416848T2 (de) * 1993-10-21 1999-07-08 Searle & Co Amidino-derivate als no-synthetase inhibitoren
DE4418096A1 (de) * 1994-05-24 1995-11-30 Cassella Ag Verwendung von Pteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase
DE4418097A1 (de) * 1994-05-24 1995-11-30 Cassella Ag Verwendung von Tetrahydropteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase
US5621004A (en) * 1994-06-03 1997-04-15 Robert W. Dunn Method for treating emesis
WO1996014842A1 (en) * 1994-11-15 1996-05-23 Merck & Co., Inc. Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
US5629322A (en) * 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
CA2163399A1 (en) * 1994-11-24 1996-05-25 Katsuhiro Kawano Triazine derivative, chymase activity inhibitor and nitric oxide production inhibitor
DE4442116A1 (de) * 1994-11-25 1996-05-30 Cassella Ag 2-Amino-1,3-thiazine als Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Synthase
AU4515696A (en) * 1994-12-12 1996-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
JPH08333258A (ja) * 1994-12-14 1996-12-17 Japan Tobacco Inc チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
AU712315B2 (en) * 1995-04-20 1999-11-04 G.D. Searle & Co. Cyclic amidino agents useful as nitric oxide synthase inhibitors
JP3188715B2 (ja) * 1995-11-01 2001-07-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 一酸化窒素シンターゼの阻害物質としてのヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−ヘテロアゼピン誘導体

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