CN112028837A - 一种替吡嘧啶中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种替吡嘧啶中间体化合物。所述替吡嘧啶中间体化合物合成方法包括：将SM‑1及SM‑2加入有机溶剂中，向反应液中滴加碱溶液，控温反应，过滤，得替吡嘧啶中间体化合物I。该化合物制备方法反应条件温和，操作过程简便，生产成本低；利用该化合物制备替吡嘧啶具有较高的纯度、收率，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种替吡嘧啶中间体化合物。
背景技术
结直肠癌(colorectal cancer，CRC)包括结肠癌和直肠癌，是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率在消化道恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌而位居第三。中国在全球范围内属于低发地区，但近年来我国结直肠癌发病率呈明显上升趋势，已成为我国发病率上升最快的恶性肿瘤之一。
由于结直肠癌早期症状不明显及早期普查措施欠缺等原因，大部分病人在就诊时已发展至中晚期。对于中晚期结直肠癌的治疗，首选方案为以化疗为主的内科治疗。其中由日本药企大鹏药品工业株式会社(Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.)开发的于2014年3月24日获得日本厚生省批准上市的新药Lonsurf[曲氟尿苷(trifluridine,FTD)/盐酸替吡嘧啶(tipiracil hydrochloride,TPI)、TAS-102]引起业界广泛关注，临床上FTD与TPI按摩尔比2：1联合用药，用于标准化疗方案无效的不可切除或复发的转移性结直肠癌的治疗，为已经耐受或对标准治疗无响应的晚期结直肠癌患者带来福音。其中FTD通过嵌入肿瘤细胞DNA达到抑制肿瘤细胞生长，TPI则通过抑制FTD磷酸化，维持FTD的有效血浓度，从而达到治疗目的。化学结构如下所示：
盐酸替吡嘧啶，其CAS号为183204-72-0，化学名称为5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。目前报道的关于盐酸替吡嘧啶或其中间体的合成工艺主要有以下几类方法：
第一类方法是由Taiho(日本大冢制药的子公司)申请的专利WO9630346，EP0763529，US5744475公开的。该路线以6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1)为起始原料，先经二氧化硒氧化为6-醛基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2)，然后经硼氢化钠还原为6-羟甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3)，羟基经氯代反应制得关键中间体6-(氯甲基)-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮(4)，最后经磺酰氯氯代制得5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮(5)后，再与2-亚胺基吡咯烷盐酸盐反应后成盐制得目标产品(I)。但由1制备5的总收率仅为18％，且化合物3和4的溶解性极差，在多数有机溶剂中都几乎不溶，纯化相当困难，大大增加了其制备成本(化合物5的成本达十几万/kg)，并进一步影响到目标产物的质量和提高了生产成本。
第二类方法是豪森公司的专利CN104945384A公开的。该路线中由1制备5时是先经氯磺酸氯代后再经硼氢化钠还原后再氯代制备5，与路线一相比并无明显优势。虽然避开了路线一中化合物3和4溶解性极差导致难以纯化的问题；但本路线使用剧毒品二氧化硒，该物质不易除去，对终产品质量及环境造成影响，进而进一步提高了生产成本。
第三类方法是专利CN103980253A公开的。该路线以S-甲基异硫脲半硫酸盐与氯乙酰乙酸乙酯在碱性条件下关环反应得到6-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮，经嘧啶环上的氯代反应得到5-氯-6-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮，酸性条件下水解反应得到5，5与2-亚氨基吡咯烷盐酸盐反应后成盐酸盐得最终产物，但该工艺第一步成环反应时收率较低。
第四类方法是专利CN106317028A公开的，该工艺采用最后在母核上氯代及成盐一步合成的策略简化了实验操作。
第五类方法是专利CN107298656A公开的。该工艺以乳清酸甲酯为起始原料，依次经氯代，还原，氯代等反应制备中间体5。该路线有效避开现有技术中的氧化步骤以及剧毒化合物二氧化硒的使用，使药品质量安全得到根本上的保障。
但由于上述工艺中均采用2-亚氨基吡咯烷盐酸盐作为反应物合成目标产品，容易产生水解脱亚胺基杂质(杂质D，其化学结构式如下所示)，使得很难通过一次精制得到目标产品，进而最终收率较低。
第六类方法是专利CN106366073A公开的。该工艺以化合物5为起始原料，先与四氢吡咯-2-硫酮反应后，得到5-氯-6-(2-硫酮四氢吡咯基)甲基尿嘧啶(5')，之后与氨气反应后成盐制得目标产品。虽然该反应收率教其他但该路线在制备替比嘧啶时需要在室温下持续通入氨气(2～6h)，不仅造成环保压力，同时反应中也会由于取代不完全，造成杂质5'不易除去的问题。
第七类方法是专利CN106749194A公开的。以化合物4为起始原料，先经过氯代反应得到中间体5，然后在强碱存在下与α-吡咯烷酮进行取代反应提高反应的选择性，最后经氨解反应得到替吡嘧啶。但该工艺需要使用正丁基锂进行反应，其反应条件苛刻，对水要求严格，使得操作上比较苛刻；同时反应中也会由于取代不完全，造成杂质D不易除去的问题。
综上所述，在已经被报道的制备替吡嘧啶的技术方法中，主要存在的问题为所得目标产品容易水解产生杂质D，使得目标产品难以合格，或者通过反复精制后收率较低。
发明内容
针对目前现有替吡嘧啶制备技术中存在的问题，本发明提供了一种替吡嘧啶中间体化合物I及其制备方法，该方法反应条件温和，操作过程简便，生产成本低；利用该化合物I制备替吡嘧啶具有较高的纯度、收率。
本发明的具体技术方案如下：
一种如式I所示的替吡嘧啶中间体化合物：
一种如式I所示的替吡嘧啶中间体化合物I的制备方法，以SM-1与SM-2反应，得替吡嘧啶中间体化合物I，反应式如下：
一种式I所示的替吡嘧啶中间体化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
将SM-1及SM-2加入有机溶剂中，向反应液中滴加碱溶液，控温反应，过滤，得替吡嘧啶中间体I。
优选地，所述的有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或其组合，其中特别优选甲醇。
优选地，所述的碱为1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-5(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三乙醇胺(TEA)、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶(Py)中的一种或其组合，其中特别优选DBU。
优选地，所述的SM-1、SM-2及碱的投料摩尔比为1：1.1～1.4：2.5～4.0，其中特别优选1：1.25：3.2。
优选地，所述的反应温度为30～60℃，其中特别优选45～50℃。
优选地，所述的反应时间为12～18h。
在一优选方案中，后处理步骤为控温反应完毕，趁热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶2～3h，过滤，滤液减压浓缩至干，得替吡嘧啶中间体I；
所述替吡嘧啶化合物I用于制备替吡嘧啶的用途。
一种替吡嘧啶中间体化合物I用于制备替吡嘧啶的方法，其合成路线如下：
所述替吡嘧啶中间体化合物I用于制备替吡嘧啶的方法，具体包括如下步骤：将替吡嘧啶中间体化合物I加入有机溶剂中，搅拌均匀，控温环化反应，过滤，滤液析晶，析晶结束，过滤，干燥制得替吡嘧啶。
优选地，所述的有机溶剂为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙腈中的一种或其组合，其中特别优选四氢呋喃。
优选地，所述的反应温度为50～80℃，其中特别优选55～60℃。
优选地，所述的反应时间为8～16h。
在一优选方案中，所述的析晶方法为向反应液加纯化水，搅拌析晶；
本发明取得的技术效果是：
本发明提供了一种新的替吡嘧啶中间体化合物I，该化合物合成简便易控；利用该化合物制备替吡嘧啶，路线操作简便，提高了操作的安全性；节约了生产成本，更适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定替吡嘧啶的纯度，色谱条件如下：
色谱柱：YMC Triart-C18(4.6mm×250mm,5.0μm)；
流动相A：磷酸盐缓冲液(0.05mol/L磷酸二氢钠，用氨水调节pH至6.0)；
流动相B：乙腈；
梯度洗脱：
柱温：30℃；
检测波长：275nm；
流速：1.0mL/min；
进样量：10μL。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
本发明替吡嘧啶中间体化合物I结构确认：
化合物I的高分辨质谱：ESI-HRMS:m/z＝415.0845[M+H]+；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.95(s,1H),9.40(s,1H),7.82(d,J＝6.4Hz,2H),7.42(d,J＝6.4Hz,2H),6.35(s,1H),4.52(s,1H),4.29(s,1H),3.79(t,J＝7.4Hz,2H),2.47(s,3H),2.34(t,J＝7.2Hz,2H),1.94～1.83(m,2H),1.67(s,1H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.78,156.14,151.19,140.70,137.96,129.61,100.95,67.24,39.97,32.90,27.56,21.12.
实施例1
将SM-1(9.75g，50mmol)、SM-2(18.30g，62.5mmol)加入甲醇(80mL)中,待物料溶解完全，滴加溶于甲醇(30mL)的DBU(24.36g，160mmol)溶液，滴加完毕，控温45～50℃反应14h，反应液趁热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶2～3h，抽滤，所得滤饼真空干燥，得替吡嘧啶中间体I化合物，收率93.5％，纯度99.88％。
实施例2
将SM-1(9.75g，50mmol)、SM-2(16.10g，55.0mmol)加入甲醇(80mL)中,待物料溶解完全，滴加溶于甲醇(30mL)的DBU(30.45g，200mmol)溶液，滴加完毕，控温45～50℃反应14h，反应液趁热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶2～3h，抽滤，所得滤饼真空干燥，得替吡嘧啶中间体I化合物，收率90.8％，纯度99.75％。
实施例3
将SM-1(9.75g，50mmol)、SM-2(20.50g，70mmol)加入甲醇(80mL)中,待物料溶解完全，滴加溶于甲醇(30mL)的DBU(19.03g，125mmol)溶液，滴加完毕，控温45～50℃反应14h，反应液趁热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶2～3h，抽滤，所得滤饼真空干燥，得替吡嘧啶中间体I化合物，收率90.5％，纯度99.73％。
实施例4
将SM-1(9.75g，50mmol)、SM-2(16.10g，55mmol)加入甲醇(80mL)中,待物料溶解完全，滴加溶于甲醇(30mL)的DBU(19.03g，125mmol)溶液，滴加完毕，控温45～50℃反应14h，反应液趁热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶2～3h，抽滤，所得滤饼真空干燥，得替吡嘧啶中间体I化合物，收率90.0％，纯度99.72％。
实施例5
将SM-1(9.75g，50mmol)、SM-2(13.14g，45mmol)加入甲醇(80mL)中,待物料溶解完全，滴加溶于甲醇(30mL)的DBU(31.97g，210mmol)溶液，滴加完毕，控温45～50℃反应14h，反应液趁热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶2～3h，抽滤，所得滤饼真空干燥，得替吡嘧啶中间体I化合物，收率89.5％，纯度99.67％。
实施例6
将SM-1(9.75g，50mmol)、SM-2(23.43g，80mmol)加入甲醇(80mL)中,待物料溶解完全，滴加溶于甲醇(30mL)的DBU(17.51g，115mmol)溶液，滴加完毕，控温45～50℃反应14h，反应液趁热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶2～3h，抽滤，所得滤饼真空干燥，得替吡嘧啶中间体I化合物，收率89.3％，纯度99.65％。
实施例7
将SM-1(9.75g，50mmol)、SM-2(13.14g，45mmol)加入甲醇(80mL)中,待物料溶解完全，滴加溶于甲醇(30mL)的DBU(17.51g，115mmol)溶液，滴加完毕，控温45～50℃反应14h，反应液趁热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶2～3h，抽滤，所得滤饼真空干燥，得替吡嘧啶中间体I化合物，收率89.0％，纯度99.64％。
实施例8
将SM-1(9.75g，50mmol)、SM-2(23.43g，80mmol)加入甲醇(80mL)中,待物料溶解完全，滴加溶于甲醇(30mL)的DBU(31.97g，210mmol)溶液，滴加完毕，控温45～50℃反应14h，反应液趁热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶2～3h，所得滤饼真空干燥，得替吡嘧啶中间体I化合物，收率89.5％，纯度99.65％。
实施例10
将SM-1(9.75g，50mmol)、SM-2(18.30g，62.5mmol)加入乙醇(80mL)中,待物料溶解完全，滴加溶于甲醇(30mL)的DBU(30.45g，200mmol)溶液，滴加完毕，控温60～65℃反应12h，反应液趁热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶2～3h，抽滤，所得滤饼真空干燥，得替吡嘧啶中间体I化合物，收率88.9％，纯度99.65％。
实施例11
将SM-1(9.75g，50mmol)、SM-2(18.30g，62.5mmol)加入异丙醇(80mL)中,待物料溶解完全，滴加溶于甲醇(30mL)的DBN(19.87g，160mmol)溶液，滴加完毕，控温55～60℃反应16h，反应液趁热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶2～3h，抽滤，所得滤饼真空干燥，得替吡嘧啶中间体I化合物，收率88.2％，纯度99.60％。
实施例12
将SM-1(9.75g，50mmol)、SM-2(18.30g，62.5mmol)加入乙醇(80mL)中,待物料溶解完全，滴加溶于甲醇(30mL)的DABCO(17.95g，160mmol)溶液，滴加完毕，控温30～35℃反应17h，反应液趁热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶2～3h，抽滤，所得滤饼真空干燥，得替吡嘧啶中间体I化合物，收率88.5％，纯度99.62％。
实施例13
将SM-1(9.75g，50mmol)、SM-2(18.30g，62.5mmol)加入甲醇(80mL)中,待物料溶解完全，滴加溶于甲醇(30mL)的TEA(23.87g，160mmol)溶液，滴加完毕，控温25～30℃反应18h，反应液趁热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶2～3h，抽滤，所得滤饼真空干燥，得替吡嘧啶中间体I化合物，收率88.2％，纯度99.64％。
实施例14
将SM-1(9.75g，50mmol)、SM-2(18.30g，62.5mmol)加入异丙醇(80mL)中,待物料溶解完全，滴加溶于甲醇(30mL)的DIPEA(20.68g，160mmol)溶液，滴加完毕，控温45～50℃反应17h，反应液趁热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶2～3h，抽滤，所得滤饼真空干燥，得替吡嘧啶中间体I化合物，收率87.9％，纯度99.65％。
实施例15
将SM-1(9.75g，50mmol)、SM-2(18.30g，62.5mmol)加入异丙醇(80mL)中,待物料溶解完全，滴加溶于甲醇(30mL)的Py(12.66g，160mmol)溶液，滴加完毕，控温60～65℃反应15h，反应液趁热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶2～3h，抽滤，所得滤饼真空干燥，得替吡嘧啶中间体I化合物，收率87.7％，纯度99.63％。
替吡嘧啶的合成
实施例16
将所得盐酸替吡嘧啶中间体化合物I(20.74g，50mmol)加入四氢呋喃(100mL)，搅拌均匀，控温55～60℃环化反应12h，反应完毕，过滤，将滤液加入纯化水(500mL)搅拌析晶，析晶结束，过滤干燥,得替吡嘧啶，收率95.2％，纯度99.90％。
实施例17
将所得盐酸替吡嘧啶中间体化合物I(20.74g，50mmol)加入2-甲基四氢呋喃(100mL)，控温50～55℃环化反应14h，反应完毕，过滤，将滤液加入纯化水(500mL)搅拌析晶，析晶结束，过滤干燥,得替吡嘧啶，收率94.1％，纯度99.81％。
实施例18
将所得盐酸替吡嘧啶中间体化合物I(20.74g，50mmol)加入1,4-二氧六环(100mL)，控温80～85℃环化反应8h，反应完毕，过滤，将滤液加入纯化水(500mL)搅拌析晶，析晶结束，过滤干燥,得替吡嘧啶，收率93.7％，纯度99.80％。
实施例19
将所得盐酸替吡嘧啶中间体化合物I(20.74g，50mmol)加入乙腈(100mL)，控温75～80℃环化反应10h，反应完毕，过滤，将滤液加入纯化水(500mL)搅拌析晶，析晶结束，过滤干燥,得替吡嘧啶，收率93.5％，纯度99.82％。
Claims (10)
1.一种如式I所示的替吡嘧啶中间体化合物：
2.一种如权利要求1所述的替吡嘧啶中间体化合物I的制备方法，其特征在于，以SM-1与SM-2反应，得替吡嘧啶中间体化合物I，反应式如下：
3.根据权利要求2所述的替吡嘧啶中间体化合物I的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：将SM-1及SM-2加入有机溶剂中，向反应液中滴加碱溶液，控温反应，过滤，得替吡嘧啶中间体I。
4.根据权利要求3所述的替吡嘧啶中间体化合物I的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或其组合。
5.根据权利要求3所述的替吡嘧啶中间体化合物I的制备方法，其特征在于，所述的碱为1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-5、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬烯-5、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、三乙醇胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶中的一种或其组合。
6.根据权利要求3所述的替吡嘧啶中间体化合物I的制备方法，其特征在于，所述的SM-1、SM-2及碱的投料摩尔比为1：1.1～1.4：2.5～4.0。
7.根据权利要求3所述的替吡嘧啶中间体化合物I的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为30～60℃。
8.根据权利要求3所述的替吡嘧啶中间体化合物I的制备方法，其特征在于所述的反应时间为12～18h。
9.权利要求1所述的替吡嘧啶化合物I用于制备替吡嘧啶的用途。
10.替吡嘧啶中间体化合物I用于制备替吡嘧啶的用途，其特征在于，以替吡嘧啶中间体化合物I在溶剂中环化反应，得替吡嘧啶，其合成路线如下：
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20201204 |
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