JP2002517502A - 複素二環状及び三環状一酸化窒素シンターゼ阻害剤 - Google Patents
複素二環状及び三環状一酸化窒素シンターゼ阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式(I)によって表される、有用な二環状及び三環状アミジノ誘導体化合物、これらの新規な化合物を含有する薬剤組成物、及び一酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのそれらの使用を開示する。
【化1】
Description
【0001】 (発明の背景) 発明の分野 本発明は、ヘテロ原子を含有する単環状及び二環状化合物、これらの新規な化
合物を含有する薬剤組成物、及び療法へのそれらの使用、特に一酸化窒素シンタ
ーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
合物を含有する薬剤組成物、及び療法へのそれらの使用、特に一酸化窒素シンタ
ーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【0002】 先行技術の考察 1980年代の初期から、アセチルコリンによって惹起される血管弛緩は血管
内皮の存在に依存し、この活性が内皮細胞由来平滑筋弛緩因子(EDRF)と呼
ばれる不安定な体液性因子に帰せられることは知られている。血管拡張薬として
の一酸化窒素(NO)の活性は100年を充分に超える前から知られている。さ
らに、NOはアミルニトリット、グリセリルトリニトレート及び他のニトロ血管
拡張薬の活性構成成分である。NOとしてのEDRFの最近の同定は、NOがア
ミノ酸L−アルギニンから酵素NOシンターゼによって合成される生化学的経路
の発見と同時に起きている。
内皮の存在に依存し、この活性が内皮細胞由来平滑筋弛緩因子(EDRF)と呼
ばれる不安定な体液性因子に帰せられることは知られている。血管拡張薬として
の一酸化窒素(NO)の活性は100年を充分に超える前から知られている。さ
らに、NOはアミルニトリット、グリセリルトリニトレート及び他のニトロ血管
拡張薬の活性構成成分である。NOとしてのEDRFの最近の同定は、NOがア
ミノ酸L−アルギニンから酵素NOシンターゼによって合成される生化学的経路
の発見と同時に起きている。
【0003】 一酸化窒素は溶解性グアニル酸シクラーゼの内因性刺激剤である。内皮由来弛
緩の他に、NOは、食細胞の細胞傷害性及び中枢神経系における細胞対細胞連絡
を含めた、多くの生物学的作用に関与する(Moncada等,Biochem
ical Pharmacology,38,1709〜1715,1989;
Moncada等,Pharmacological Reviews,43,
109〜142,1991参照)。過剰なNO産生は多くの病的状態、特に、例
えば中毒性ショック、敗血症性ショック及びある種のサイトカインによる療法の
ような全身性低血圧を含む状態に関与するように思われる(Kerwin等,J
.Medicinal Chemistry,38,4343〜4362,19
95)。
緩の他に、NOは、食細胞の細胞傷害性及び中枢神経系における細胞対細胞連絡
を含めた、多くの生物学的作用に関与する(Moncada等,Biochem
ical Pharmacology,38,1709〜1715,1989;
Moncada等,Pharmacological Reviews,43,
109〜142,1991参照)。過剰なNO産生は多くの病的状態、特に、例
えば中毒性ショック、敗血症性ショック及びある種のサイトカインによる療法の
ような全身性低血圧を含む状態に関与するように思われる(Kerwin等,J
.Medicinal Chemistry,38,4343〜4362,19
95)。
【0004】 L−アルギニンからのNO合成はL−アルギニン類似体、L−N−モノメチル
−アルギニン(L−NMMA)によって阻害されることができ、中毒性ショック
及び他の種類の全身性低血圧の治療のためのL−NMMAの療法的使用が報告さ
れている(WO91/04024とGB−A−2240041)。同じ目的のた
めのL−NMMA以外のある種の他のNOシンターゼ阻害剤の療法的使用もWO
91/04024とEP−A−0446699に提案されている。
−アルギニン(L−NMMA)によって阻害されることができ、中毒性ショック
及び他の種類の全身性低血圧の治療のためのL−NMMAの療法的使用が報告さ
れている(WO91/04024とGB−A−2240041)。同じ目的のた
めのL−NMMA以外のある種の他のNOシンターゼ阻害剤の療法的使用もWO
91/04024とEP−A−0446699に提案されている。
【0005】 少なくとも3種類のNOシンターゼが次のように存在することが最近明らかに
なった: (i)受容体又は物理的刺激に反応してNOを放出する、内皮中に所在を確認
される構成的Ca++/カルモジュリン依存性酵素; (ii)受容体又は物理的刺激に反応してNOを放出する、脳中に所在を確認
される構成的Ca++/カルモジュリン依存性酵素; (iii)血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞及び多くの他の細胞のエン
ドトキシン及びサイトカインによる活性化後に誘導されるCa++独立性酵素。
一度発現されたならば、この誘導的NOシンターゼは長期間にわたってNOを生
成する。
なった: (i)受容体又は物理的刺激に反応してNOを放出する、内皮中に所在を確認
される構成的Ca++/カルモジュリン依存性酵素; (ii)受容体又は物理的刺激に反応してNOを放出する、脳中に所在を確認
される構成的Ca++/カルモジュリン依存性酵素; (iii)血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞及び多くの他の細胞のエン
ドトキシン及びサイトカインによる活性化後に誘導されるCa++独立性酵素。
一度発現されたならば、この誘導的NOシンターゼは長期間にわたってNOを生
成する。
【0006】 2種類の構成的酵素によって放出されるNOは幾つかの生理的反応の基礎をな
す形質導入機構として作用する。誘導的酵素によって産生されるNOは腫瘍細胞
と侵襲性微生物とに対する細胞傷害性分子である。過剰なNO産生の不利な効果
、特に病的な血管拡張及び組織損傷は主として、誘導的NOシンターゼによって
合成されるNOの効果に起因しうるようにも思われる(KnowlesとMon
cada、Biochem.J.,298,249〜258,1994;Bil
liar等,Annals of Surgery,221,339〜349,
1995;Davies等,1995)。
す形質導入機構として作用する。誘導的酵素によって産生されるNOは腫瘍細胞
と侵襲性微生物とに対する細胞傷害性分子である。過剰なNO産生の不利な効果
、特に病的な血管拡張及び組織損傷は主として、誘導的NOシンターゼによって
合成されるNOの効果に起因しうるようにも思われる(KnowlesとMon
cada、Biochem.J.,298,249〜258,1994;Bil
liar等,Annals of Surgery,221,339〜349,
1995;Davies等,1995)。
【0007】 NOが例えば関節炎のようなある種の状態で起こる軟骨の変性に関与しうると
いう増加しつつある多量の証拠も存在し、NO合成が慢性関節リウマチ及び変形
性関節症において増加することも知られている(McInnes等,J.Exp
.Med.,184,1519〜1524,1996;Sakurai等,J.
Clin.Investig.,96,2357〜2363,1995)。した
がって、L−アルギニンからのNO産生を阻害することが有利である状態は自己
免疫及び/又は関節に影響を与える炎症状態、例えば関節炎、並びに炎症性腸疾
患、心血管系虚血、糖尿病、糖尿病性網膜症、ネフロパシー、心筋症、うっ血性
心不全、心筋炎、アテローム硬化症、片頭痛、還流食道炎、下痢、過敏性腸症候
群、嚢胞性線維症、気腫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症、ヘルニア様
椎間円板、肥満、乾癬、酒さ、接触皮膚炎、痛覚過敏(異痛症)、大脳虚血[病
巣性虚血、血栓性発作と全体的虚血(心拍停止後)の両方]、不安、多発性硬化
症、例えばパ−キンソン病及びアルツハイマー病のような、NOによって仲介さ
れる、他の中枢神経系障害、鼻炎、癌療法、持続性アヘン剤鎮痛を必要とする患
者におけるアヘン剤耐性を含めた、NOによって仲介される、他の障害、ベンゾ
ジアゼピンを摂取する患者におけるベンゾジアゼピン耐性、並びに他の嗜癖性挙
動、例えばニコチン及び摂食障害を包含する(Kerwin等,J.Medic
inal Chemistry,38,4343〜4362,1995;Kno
wlesとMoncada、Biochem.J.,298,249〜258,
1994;Davies等,1995;Pfeilschifter等,Cel
l Biology International,20,51〜58,199
6)。
いう増加しつつある多量の証拠も存在し、NO合成が慢性関節リウマチ及び変形
性関節症において増加することも知られている(McInnes等,J.Exp
.Med.,184,1519〜1524,1996;Sakurai等,J.
Clin.Investig.,96,2357〜2363,1995)。した
がって、L−アルギニンからのNO産生を阻害することが有利である状態は自己
免疫及び/又は関節に影響を与える炎症状態、例えば関節炎、並びに炎症性腸疾
患、心血管系虚血、糖尿病、糖尿病性網膜症、ネフロパシー、心筋症、うっ血性
心不全、心筋炎、アテローム硬化症、片頭痛、還流食道炎、下痢、過敏性腸症候
群、嚢胞性線維症、気腫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症、ヘルニア様
椎間円板、肥満、乾癬、酒さ、接触皮膚炎、痛覚過敏(異痛症)、大脳虚血[病
巣性虚血、血栓性発作と全体的虚血(心拍停止後)の両方]、不安、多発性硬化
症、例えばパ−キンソン病及びアルツハイマー病のような、NOによって仲介さ
れる、他の中枢神経系障害、鼻炎、癌療法、持続性アヘン剤鎮痛を必要とする患
者におけるアヘン剤耐性を含めた、NOによって仲介される、他の障害、ベンゾ
ジアゼピンを摂取する患者におけるベンゾジアゼピン耐性、並びに他の嗜癖性挙
動、例えばニコチン及び摂食障害を包含する(Kerwin等,J.Medic
inal Chemistry,38,4343〜4362,1995;Kno
wlesとMoncada、Biochem.J.,298,249〜258,
1994;Davies等,1995;Pfeilschifter等,Cel
l Biology International,20,51〜58,199
6)。
【0008】 L−アルギニンからのNO産生を阻害することが有利である他の状態は、非常
に多様な作用剤によって誘導される敗血症性及び/又は中毒性ショック;例えば
TNF、IL−1及びIL−2のようなサイトカインによる療法;及び移植療法
における短期間免疫抑制のための補助剤に関連した全身性低血圧を包含する(E
.Kelly等,J.Partent.Ent.Nutri.,19,234〜
238、1995;S.MoncadaとE.Higgs,FASEB J.,
9,1319〜1330,1995;R.G.Kibourn等,Crit.C
are Med.,23,1018〜1024,1995)。
に多様な作用剤によって誘導される敗血症性及び/又は中毒性ショック;例えば
TNF、IL−1及びIL−2のようなサイトカインによる療法;及び移植療法
における短期間免疫抑制のための補助剤に関連した全身性低血圧を包含する(E
.Kelly等,J.Partent.Ent.Nutri.,19,234〜
238、1995;S.MoncadaとE.Higgs,FASEB J.,
9,1319〜1330,1995;R.G.Kibourn等,Crit.C
are Med.,23,1018〜1024,1995)。
【0009】 さらに最近では、NOは脊髄の痛覚経路における神経伝達物質であるとして同
定されている。慢性痛覚症候群、特に慢性緊張型頭痛を有する患者にNOシンタ
ーゼ阻害剤を投与することは、痛覚レベルを減ずることが判明している(The
Lancet,353:256〜257,287〜289)。
定されている。慢性痛覚症候群、特に慢性緊張型頭痛を有する患者にNOシンタ
ーゼ阻害剤を投与することは、痛覚レベルを減ずることが判明している(The
Lancet,353:256〜257,287〜289)。
【0010】 今までに治療用に提案されたNOシンターゼ阻害剤の幾つかは、特にL−NM
MAは非選択性であり;これらは構成的と誘導的の両方のNOシンターゼを阻害
する。このような非選択性NOシンターゼ阻害剤の使用は、高血圧と可能な血栓
及び組織損傷とを含めた、構成的NOシンターゼの過度阻害の考えられる重大な
結果を回避するために、非常に用心することを必要とする。特に、中毒性ショッ
クの治療のためのL−NMMAの治療的使用の場合には、患者に治療を通して連
続的に血圧モニターする必要があることが薦められている。したがって、適当な
予防処置をとるという条件で、非選択性NOシンターゼ阻害剤が治療的有用性を
有するとしても、NOシンターゼの構成的アイソフォームよりもかなり大きな程
度に誘導的NOシンターゼを阻害するという意味で選択性であるNOシンターゼ
阻害剤は、さらに大きな治療的有用性を有し、より使用し易い(S.Monca
daとE.Higgs,FASEB J.,9,1319〜1330,1995
)。
MAは非選択性であり;これらは構成的と誘導的の両方のNOシンターゼを阻害
する。このような非選択性NOシンターゼ阻害剤の使用は、高血圧と可能な血栓
及び組織損傷とを含めた、構成的NOシンターゼの過度阻害の考えられる重大な
結果を回避するために、非常に用心することを必要とする。特に、中毒性ショッ
クの治療のためのL−NMMAの治療的使用の場合には、患者に治療を通して連
続的に血圧モニターする必要があることが薦められている。したがって、適当な
予防処置をとるという条件で、非選択性NOシンターゼ阻害剤が治療的有用性を
有するとしても、NOシンターゼの構成的アイソフォームよりもかなり大きな程
度に誘導的NOシンターゼを阻害するという意味で選択性であるNOシンターゼ
阻害剤は、さらに大きな治療的有用性を有し、より使用し易い(S.Monca
daとE.Higgs,FASEB J.,9,1319〜1330,1995
)。
【0011】 WO96/35677、WO96/33175、WO96/15120、WO
95/11014、WO95/11231、WO95/25717、WO95/
24382、WO94/12165、WO94/14780、WO93/130
55、EP0446699A及び米国特許第5,132,453号は、一酸化窒
素合成を阻害し、選択的に一酸化窒素シンターゼの誘導的アイソフォームを阻害
する化合物を開示する。これらの開示はそれらの全体で、あたかも本明細書に記
載されているかのごとく、本明細書に援用される。
95/11014、WO95/11231、WO95/25717、WO95/
24382、WO94/12165、WO94/14780、WO93/130
55、EP0446699A及び米国特許第5,132,453号は、一酸化窒
素合成を阻害し、選択的に一酸化窒素シンターゼの誘導的アイソフォームを阻害
する化合物を開示する。これらの開示はそれらの全体で、あたかも本明細書に記
載されているかのごとく、本明細書に援用される。
【0012】 (発明の概要) 本発明によると、新規な複素環式二環状誘導体を提供する。これらの新規な阻
害剤化合物は次式:
害剤化合物は次式:
【化9】 で示される化合物並びにその塩、製薬的に受容されるエステル及びプロドラッグ
である、上記式中、 R1は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、OR5、SR5、
S(O)R5、S(O)2R5、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、ヘテロ
サイクリル、芳香族炭化水素及びシクロアルキルから成る群から選択され、これ
らの基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロサイクリル、アリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ア
リールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カル
ボキシ、カルボキシアルキル、P(R5)3、C(O)R5、OR5、SR5、S(
O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO2NR5R6、NR5S
O2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから
選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができ、前記置換基の全
てはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキ
ル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、
SO2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、C(O)R6、カルボアルコキシアル
キル、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから成る群から選択される1つ
以上の基によって任意に置換されることができ、SO2NR5R6及びNR5SO2
R6のR5とR6とは一緒になって、N含有複素環を形成することができ、このN
含有複素環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリー
ルオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアル
キル、アリールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミ
ノ、カルボキシ及びカルボキシアルキルから成る群から選択される1つ以上の基
によって任意に置換される;
である、上記式中、 R1は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、OR5、SR5、
S(O)R5、S(O)2R5、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、ヘテロ
サイクリル、芳香族炭化水素及びシクロアルキルから成る群から選択され、これ
らの基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロサイクリル、アリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ア
リールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カル
ボキシ、カルボキシアルキル、P(R5)3、C(O)R5、OR5、SR5、S(
O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO2NR5R6、NR5S
O2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから
選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができ、前記置換基の全
てはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキ
ル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、
SO2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、C(O)R6、カルボアルコキシアル
キル、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから成る群から選択される1つ
以上の基によって任意に置換されることができ、SO2NR5R6及びNR5SO2
R6のR5とR6とは一緒になって、N含有複素環を形成することができ、このN
含有複素環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリー
ルオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアル
キル、アリールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミ
ノ、カルボキシ及びカルボキシアルキルから成る群から選択される1つ以上の基
によって任意に置換される;
【0013】 R1は式:
【化10】 で示されることができる、式中、 JはO、S及びNRから成る群から選択される; Rは水素、、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、複素環、芳香族炭化水素、アルキルアリール、アルキル複
素環から成る群から選択され、これらの基の全てはアルキル、ヒドロキシ、アル
コキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、アミノ及びニトロの1つ以上によっ
て任意に置換されることができる; NRとR20は任意に複素環を形成しうる;
、シクロアルケニル、複素環、芳香族炭化水素、アルキルアリール、アルキル複
素環から成る群から選択され、これらの基の全てはアルキル、ヒドロキシ、アル
コキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、アミノ及びニトロの1つ以上によっ
て任意に置換されることができる; NRとR20は任意に複素環を形成しうる;
【0014】 R16は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ
、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ア
リールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カル
ボキシ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CO
NR5R6、S(O)R5、S(O)2R5、SO2NR5R6、NR5SO2R6、PO
(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から選択され、前記置
換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール
オキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)
R6、カルボアルコキシアルキル、S(O)R8、S(O)2R8、S(O)R10、
S(O)2R10、SO2NR8R9、NR8SO2、PO(OR8)(OR9)、アミジ
ノ及びグアニジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換さ
れることができる;
ロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ
、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ア
リールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カル
ボキシ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CO
NR5R6、S(O)R5、S(O)2R5、SO2NR5R6、NR5SO2R6、PO
(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から選択され、前記置
換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール
オキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)
R6、カルボアルコキシアルキル、S(O)R8、S(O)2R8、S(O)R10、
S(O)2R10、SO2NR8R9、NR8SO2、PO(OR8)(OR9)、アミジ
ノ及びグアニジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換さ
れることができる;
【0015】 R17は水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロア
ルキル、シクロアルキル、複素環、芳香族炭化水素、アルキルアリール及びアル
キル複素環から成る群から選択され、水素以外のこれらの基の全てはアルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオール、ハロゲン、ハロアルキ
ル、カルボキシル、シアノ、アミノ及びニトロの1つ以上の基によって任意に置
換されることができる; R18は水素、ヒドロキシル、R12、S(O)R11、SO2R11、CH2OC(O)
−R11及びC(O)−R11から成る群から選択され、これらにおいてC(O)−
R11は;
ルキル、シクロアルキル、複素環、芳香族炭化水素、アルキルアリール及びアル
キル複素環から成る群から選択され、水素以外のこれらの基の全てはアルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオール、ハロゲン、ハロアルキ
ル、カルボキシル、シアノ、アミノ及びニトロの1つ以上の基によって任意に置
換されることができる; R18は水素、ヒドロキシル、R12、S(O)R11、SO2R11、CH2OC(O)
−R11及びC(O)−R11から成る群から選択され、これらにおいてC(O)−
R11は;
【0016】 R18とR20は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、2つ
以上のヘテロ原子を含有する五員又は六員複素環を形成することができる; R2とLは一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、三員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R2とR17は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、四員
〜九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R2とR18は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、六員
〜九員複素環を形成することができる; LとR17は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、三員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; LとR18は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、四員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R17とR18は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、四員
〜九員複素環を形成することができる; R17とQは一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、三員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R18とQは一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、四員〜
九員複素環を形成することができる; R17とR20は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、五員
〜九員複素環を形成することができる; R19は水素、R11又はC(O)−R11である;
以上のヘテロ原子を含有する五員又は六員複素環を形成することができる; R2とLは一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、三員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R2とR17は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、四員
〜九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R2とR18は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、六員
〜九員複素環を形成することができる; LとR17は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、三員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; LとR18は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、四員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R17とR18は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、四員
〜九員複素環を形成することができる; R17とQは一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、三員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R18とQは一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、四員〜
九員複素環を形成することができる; R17とR20は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、五員
〜九員複素環を形成することができる; R19は水素、R11又はC(O)−R11である;
【0017】 R11は水素、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、芳香
族炭化水素、シクロアルキル、ジヒドロピリジル、アルキル、アルキルチオール
、アルコキシ、アミノ及びシクロアルコキシから成る群から選択され、これらの
基はアミノ、カルボキシル、カルボキサミド、チオアルキル、芳香族炭化水素、
アルキル、アルキルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、シアノ、ヘテロサイクリル、アルキル複素環及びアルキルチ
オールの1つ以上によって任意に置換されることができ、これらの置換基はヒド
ロキシ、アミノ、グアニジノ、イミノアルキルの1つ以上によって任意に置換さ
れることができる;
族炭化水素、シクロアルキル、ジヒドロピリジル、アルキル、アルキルチオール
、アルコキシ、アミノ及びシクロアルコキシから成る群から選択され、これらの
基はアミノ、カルボキシル、カルボキサミド、チオアルキル、芳香族炭化水素、
アルキル、アルキルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、シアノ、ヘテロサイクリル、アルキル複素環及びアルキルチ
オールの1つ以上によって任意に置換されることができ、これらの置換基はヒド
ロキシ、アミノ、グアニジノ、イミノアルキルの1つ以上によって任意に置換さ
れることができる;
【0018】 R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環及び
芳香族炭化水素から成る群から選択され、これらの基の全てはアルキル、ヒドロ
キシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ又はアミノ
基の1つ以上によって任意に置換されることができる; R20は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、芳香族炭化水素、複素環、アルキルアリール及びアルキル
複素環から成る群から選択され、これらの基はハロゲン、ハロアルキル、シアノ
、ニトロ、−CO2R及び−CORの1つ以上によって任意に置換されることが
できる;
芳香族炭化水素から成る群から選択され、これらの基の全てはアルキル、ヒドロ
キシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ又はアミノ
基の1つ以上によって任意に置換されることができる; R20は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、芳香族炭化水素、複素環、アルキルアリール及びアルキル
複素環から成る群から選択され、これらの基はハロゲン、ハロアルキル、シアノ
、ニトロ、−CO2R及び−CORの1つ以上によって任意に置換されることが
できる;
【0019】 R20はアルキルヒドロキシ、アルキルポリヒドロキシ、アルキル(ポリ)オキシ
アシル、CH2C(=O)OR12、CH2C(=O)NHR12、CH2OC(=O
)R12及びCH2OC(=O)VR12から成る群から選択されることもでき、こ
の場合にCH2は低級アルキル、シクロアルキル、複素環、芳香族炭化水素、ア
ミジノ、グアニジノ、CO2H、アミノ、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ハ
ロアルキル、シアノ及びニトロの1つ以上によって任意に置換されることができ
る; VはO、S、CH2、CHR12、C(R12)2、NH及びNR12から成る群から選
択される;
アシル、CH2C(=O)OR12、CH2C(=O)NHR12、CH2OC(=O
)R12及びCH2OC(=O)VR12から成る群から選択されることもでき、こ
の場合にCH2は低級アルキル、シクロアルキル、複素環、芳香族炭化水素、ア
ミジノ、グアニジノ、CO2H、アミノ、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ハ
ロアルキル、シアノ及びニトロの1つ以上によって任意に置換されることができ
る; VはO、S、CH2、CHR12、C(R12)2、NH及びNR12から成る群から選
択される;
【0020】 R2、R3、R4は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、芳香
族炭化水素、ヘテロサイクリル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、O
R5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO2
NR5R6、NR5SO2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、ハロゲン
、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アルキルアミノアリール、アシルアミ
ノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアリール
アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルデヒド及びハロアルキル
から成る群から独立的に選択される、前記置換基の全てはヒドロキシ、低級アル
コキシ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリー
ルアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボキ
シ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CONR5 R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C
(O)NR5OR5、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、
S(O)2R7、SO2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニ
ジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されることがで
きる、前記置換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シ
クロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、S(O)R5、S(O)2R5、S
(O)R7、S(O)2R7、SO2NR5R6、NR5SO2、PO(OR5)(OR6 )、アミジノ及びグアニジノから成る群の1つ以上の基によって任意に置換され
ることができる;
族炭化水素、ヘテロサイクリル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、O
R5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO2
NR5R6、NR5SO2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、ハロゲン
、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アルキルアミノアリール、アシルアミ
ノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアリール
アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルデヒド及びハロアルキル
から成る群から独立的に選択される、前記置換基の全てはヒドロキシ、低級アル
コキシ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリー
ルアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボキ
シ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CONR5 R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C
(O)NR5OR5、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、
S(O)2R7、SO2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニ
ジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されることがで
きる、前記置換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シ
クロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、S(O)R5、S(O)2R5、S
(O)R7、S(O)2R7、SO2NR5R6、NR5SO2、PO(OR5)(OR6 )、アミジノ及びグアニジノから成る群の1つ以上の基によって任意に置換され
ることができる;
【0021】 GはNR5、O、S、SO、SO2、(CH2)p及びCH=CHから成る群から選
択され、pは0〜6である; AはNR5、O、S、SO、SO2、(CH2)q及びCH=CHから成る群から選
択され、qは0〜6である; BはNR5、O、S、SO、SO2、(CH2)v及びCH=CHから成る群から選
択され、vは0〜6である;
択され、pは0〜6である; AはNR5、O、S、SO、SO2、(CH2)q及びCH=CHから成る群から選
択され、qは0〜6である; BはNR5、O、S、SO、SO2、(CH2)v及びCH=CHから成る群から選
択され、vは0〜6である;
【0022】 R1とR2とは任意に一緒になって、脂環式炭化水素、ヘテロサイクリル又は芳香
族炭化水素を形成することができ、前記任意に形成される環は低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭
化水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル
、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、S
O2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群か
ら選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができる;
族炭化水素を形成することができ、前記任意に形成される環は低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭
化水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル
、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、S
O2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群か
ら選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができる;
【0023】 R2とR3とは任意に一緒になって、脂環式炭化水素、ヘテロサイクリル又は芳香
族炭化水素を形成することができ、前記任意に形成される環はアミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリ
ールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、CONR5R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、
OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO 2 NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から
選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができ、前記置換基の全
ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
サイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、
チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カ
ルボアルコキシアルキル、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O) 2 R7、SO2NR5R6、NR5SO2、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグ
アニジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されること
ができる;
族炭化水素を形成することができ、前記任意に形成される環はアミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリ
ールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、CONR5R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、
OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO 2 NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から
選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができ、前記置換基の全
ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
サイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、
チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カ
ルボアルコキシアルキル、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O) 2 R7、SO2NR5R6、NR5SO2、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグ
アニジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されること
ができる;
【0024】 LとQは、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、ヘテロサイ
クリル、シクロアルキル、芳香族炭化水素及び−(CH2)m−M−(CH2)n−
、−(CH2)k−から成る群から独立的に選択され、前記置換基の全ては低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C(O)R6、カルボアルコキシアル
キル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、SO2NR5R6、NR5SO2 R6、C(O)R5、ヘテロサイクリル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキ
ル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ラクトニル、ラクタ
ミル、アミジノ、イソ尿素、イソチオ尿素、グアニジノ及び置換グアニジノの1
つ以上の基によって任意に置換されることができる;
クリル、シクロアルキル、芳香族炭化水素及び−(CH2)m−M−(CH2)n−
、−(CH2)k−から成る群から独立的に選択され、前記置換基の全ては低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C(O)R6、カルボアルコキシアル
キル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、SO2NR5R6、NR5SO2 R6、C(O)R5、ヘテロサイクリル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキ
ル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ラクトニル、ラクタ
ミル、アミジノ、イソ尿素、イソチオ尿素、グアニジノ及び置換グアニジノの1
つ以上の基によって任意に置換されることができる;
【0025】 kは0〜8であり; mは0〜7であり; nは0〜5であり; Mはシクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、O、S、SO、SO 2 、SO2NR5、NR5SO2、NR5、POOR5、PON(R5)2、POOR5N
R5、NR5POOR5、C(O)、C(O)O、Se、SeO、SeO2、C(O
)NR13及びSiE2から成る群から選択される、上記においてR13は水素、低
級アルキル、アルカリール、ヘテロサイクリル、COR14及びCO2R14から成
る群から選択され、上記においてR14は低級アルキル又は芳香族炭化水素であり
、Eは低級アルキル又はアリールである;
R5、NR5POOR5、C(O)、C(O)O、Se、SeO、SeO2、C(O
)NR13及びSiE2から成る群から選択される、上記においてR13は水素、低
級アルキル、アルカリール、ヘテロサイクリル、COR14及びCO2R14から成
る群から選択され、上記においてR14は低級アルキル又は芳香族炭化水素であり
、Eは低級アルキル又はアリールである;
【0026】 LとR2は一緒になって、低級アルキリデンを形成することができる; R5は水素、ハロゲン、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールか
ら成る群から選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミ
ノ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネー
ト及びスルホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R6は水素、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールから成る群か
ら選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミノ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネート及びスル
ホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる;
ら成る群から選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミ
ノ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネー
ト及びスルホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R6は水素、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールから成る群か
ら選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミノ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネート及びスル
ホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる;
【0027】 R7はヒドロキシ、アルコキシ及びアリールオキシルから成る群から選択される
; XはO、S、C(=O)、C(=S)、C=C(R11)2、S(=O)、SO2及
びC(R11)2から成る群から選択される; Yは結合であるか、又はO、S、C(=O)、C(=S)、C=C(R11)2、S
(=O)、SO2及びC(R11)2から成る群から選択される; ZはO、S、C(=O)、C(=S)、C=C(R11)2、S(=O)、SO2及
びC(R11)2から成る群から選択される。
; XはO、S、C(=O)、C(=S)、C=C(R11)2、S(=O)、SO2及
びC(R11)2から成る群から選択される; Yは結合であるか、又はO、S、C(=O)、C(=S)、C=C(R11)2、S
(=O)、SO2及びC(R11)2から成る群から選択される; ZはO、S、C(=O)、C(=S)、C=C(R11)2、S(=O)、SO2及
びC(R11)2から成る群から選択される。
【0028】 本発明のより好ましい実施態様は請求項に示される。 他の広範囲な態様において、本発明は一酸化窒素シンターゼの阻害又は治療を
必要とする対象に、一酸化窒素シンターゼの構成的アイソフォームよりも一酸化
窒素シンターゼの誘導的アイソフォームを選択的に阻害する式I及びIIの化合
物をこのような対象に対する一酸化窒素合成阻害量で投与することによる一酸化
窒素合成の阻害に関する。 本発明はさらに、式I及びIIからの化合物を含む薬剤組成物に関する。
必要とする対象に、一酸化窒素シンターゼの構成的アイソフォームよりも一酸化
窒素シンターゼの誘導的アイソフォームを選択的に阻害する式I及びIIの化合
物をこのような対象に対する一酸化窒素合成阻害量で投与することによる一酸化
窒素合成の阻害に関する。 本発明はさらに、式I及びIIからの化合物を含む薬剤組成物に関する。
【0029】 一酸化窒素によって仲介される障害においてL−アルギニンからのNO産生を
阻害することが有利である状態は、特に、非常に多様な作用剤によって誘導され
る敗血症性及び/又は中毒性ショック;例えばTNF、IL−1及びIL−2の
ようなサイトカインによる療法;及び移植療法における短期間免疫抑制のための
補助剤に関連した全身性低血圧を包含する。L−アルギニンからのNO産生を阻
害することが有利である他の状態は、自己免疫及び/又は関節に影響を与える炎
症状態、例えば関節炎、並びに炎症性腸疾患、心血管系虚血、糖尿病、うっ血性
心不全、心筋炎、アテローム硬化症、片頭痛、還流食道炎、下痢、過敏性腸症候
群、嚢胞性線維症、気腫、痛覚過敏(異痛症)、大脳虚血[病巣性虚血、血栓性
発作と全体的虚血(心拍停止後)の両方]、並びに持続性アヘン剤鎮痛を必要と
する患者におけるアヘン剤耐性、ベンゾジアゼピンを摂取する患者におけるベン
ゾジアゼピン耐性、及び他の嗜癖性挙動、例えばニコチン及び摂食障害を含めた
、NOによって仲介される他のCNS障害を包含する。
阻害することが有利である状態は、特に、非常に多様な作用剤によって誘導され
る敗血症性及び/又は中毒性ショック;例えばTNF、IL−1及びIL−2の
ようなサイトカインによる療法;及び移植療法における短期間免疫抑制のための
補助剤に関連した全身性低血圧を包含する。L−アルギニンからのNO産生を阻
害することが有利である他の状態は、自己免疫及び/又は関節に影響を与える炎
症状態、例えば関節炎、並びに炎症性腸疾患、心血管系虚血、糖尿病、うっ血性
心不全、心筋炎、アテローム硬化症、片頭痛、還流食道炎、下痢、過敏性腸症候
群、嚢胞性線維症、気腫、痛覚過敏(異痛症)、大脳虚血[病巣性虚血、血栓性
発作と全体的虚血(心拍停止後)の両方]、並びに持続性アヘン剤鎮痛を必要と
する患者におけるアヘン剤耐性、ベンゾジアゼピンを摂取する患者におけるベン
ゾジアゼピン耐性、及び他の嗜癖性挙動、例えばニコチン及び摂食障害を含めた
、NOによって仲介される他のCNS障害を包含する。
【0030】 本発明は、塩、特に酸付加塩としての式I及びIIの化合物を包含する。適当
な塩は有機酸及び無機酸の両方によって形成される塩を包含する。このような酸
付加塩は通常は製薬的に受容されるが、製薬的に受容されない塩も問題の化合物
の製造及び精製に有用でありうる。したがって、好ましい塩は塩酸、臭化水素酸
、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸等から形成される塩を包含する(例えば、S.M.Berge等,
Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.,19
77,66,1〜19参照)。式I化合物の塩は、遊離塩基の形態の適当な化合
物を適当な酸と反応させることによって製造することができる。
な塩は有機酸及び無機酸の両方によって形成される塩を包含する。このような酸
付加塩は通常は製薬的に受容されるが、製薬的に受容されない塩も問題の化合物
の製造及び精製に有用でありうる。したがって、好ましい塩は塩酸、臭化水素酸
、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸等から形成される塩を包含する(例えば、S.M.Berge等,
Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.,19
77,66,1〜19参照)。式I化合物の塩は、遊離塩基の形態の適当な化合
物を適当な酸と反応させることによって製造することができる。
【0031】 式I及びIIの化合物を未加工化学物質(raw chemical)として投与することも
可能であると考えられるが、これらを薬剤組成物として提示することが好ましい
。他の態様によると、本発明は、式I及びIIの化合物又はその製薬的に受容さ
れる塩若しくは溶媒和物を1種類以上のその製薬的に受容されるキャリヤー及び
任意に1種類以上の他の治療的成分と共に含む薬剤組成物を提供する。キャリヤ
ー(単数又は複数種類)は製剤の他の成分と相容性であり、製剤の賦形剤に有害
でないという意味で“受容可能”でなければならない。
可能であると考えられるが、これらを薬剤組成物として提示することが好ましい
。他の態様によると、本発明は、式I及びIIの化合物又はその製薬的に受容さ
れる塩若しくは溶媒和物を1種類以上のその製薬的に受容されるキャリヤー及び
任意に1種類以上の他の治療的成分と共に含む薬剤組成物を提供する。キャリヤ
ー(単数又は複数種類)は製剤の他の成分と相容性であり、製剤の賦形剤に有害
でないという意味で“受容可能”でなければならない。
【0032】 製剤は経口、吸入、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内及び関節内を包含す
る)、直腸及び局所(皮膚、頬側、舌下及び眼内を包含する)投与に適したもの
を包含するが、最も適した経路は例えばレシピエントの状態及び障害に依存する
。製剤を便利には単位投与形で提示することができ、製薬分野で周知の方法のい
ずれかによって製剤を製造することができる。全ての方法は式I及びIIの化合
物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物(“有効成分”)を1種類以
上の補助成分を構成するキャリヤーと一緒にする工程を包含する。一般に、有効
成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又は両方と均質にかつ密接に一
緒にして、次に必要な場合には、生成物を所望の製剤に造形することによって、
製剤を製造する。
る)、直腸及び局所(皮膚、頬側、舌下及び眼内を包含する)投与に適したもの
を包含するが、最も適した経路は例えばレシピエントの状態及び障害に依存する
。製剤を便利には単位投与形で提示することができ、製薬分野で周知の方法のい
ずれかによって製剤を製造することができる。全ての方法は式I及びIIの化合
物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物(“有効成分”)を1種類以
上の補助成分を構成するキャリヤーと一緒にする工程を包含する。一般に、有効
成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又は両方と均質にかつ密接に一
緒にして、次に必要な場合には、生成物を所望の製剤に造形することによって、
製剤を製造する。
【0033】 経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが予め定められた量の有効成分を
含有するカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別単位として;粉末若し
くは顆粒として;水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として;
又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして提示さ
れることができる。有効成分はボラス、舐剤又はペーストとして提示されること
もできる。
含有するカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別単位として;粉末若し
くは顆粒として;水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として;
又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして提示さ
れることができる。有効成分はボラス、舐剤又はペーストとして提示されること
もできる。
【0034】 任意に1種類以上の補助成分と共に圧縮又は成形することによって、錠剤を製
造することができる。適当な装置内で例えば粉末又は顆粒のような自由流動形の
有効成分を任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、滑沢剤(lubricating agent)、
表面活性剤又は分散剤と混合して、圧縮することによって、圧縮錠剤を製造する
ことができる。適当な装置内で不活性液体希釈剤によって湿らせた粉末状化合物
の混合物を成形することによって、成形錠剤を製造することができる。錠剤を任
意に被覆する又は錠剤に刻み目をつける(scored)ことができ、錠剤から有効成分
を持続放出又は制御放出させるように錠剤を製剤化することができる。
造することができる。適当な装置内で例えば粉末又は顆粒のような自由流動形の
有効成分を任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、滑沢剤(lubricating agent)、
表面活性剤又は分散剤と混合して、圧縮することによって、圧縮錠剤を製造する
ことができる。適当な装置内で不活性液体希釈剤によって湿らせた粉末状化合物
の混合物を成形することによって、成形錠剤を製造することができる。錠剤を任
意に被覆する又は錠剤に刻み目をつける(scored)ことができ、錠剤から有効成分
を持続放出又は制御放出させるように錠剤を製剤化することができる。
【0035】 非経口投与するための製剤は、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤及び、製剤を予定
レシピエントの血液と等張性にする溶質を含有することができる水性及び非水性
の無菌注射溶液と;懸濁化剤と増粘剤とを含有することができる水性及び非水性
の無菌懸濁液を包含する。製剤は単位投与量容器又は多重投与量容器、例えば密
閉アンプル若しくはバイアルに入れて提示されることができ、使用直前に例えば
生理食塩水、注射用水のような無菌液体キャリヤーの添加のみを必要とする凍結
乾燥(lyophilized)状態で貯蔵されることができる。前述した種類の無菌粉末、
顆粒及び錠剤から、即座の注射溶液及び懸濁液を製造することができる。
レシピエントの血液と等張性にする溶質を含有することができる水性及び非水性
の無菌注射溶液と;懸濁化剤と増粘剤とを含有することができる水性及び非水性
の無菌懸濁液を包含する。製剤は単位投与量容器又は多重投与量容器、例えば密
閉アンプル若しくはバイアルに入れて提示されることができ、使用直前に例えば
生理食塩水、注射用水のような無菌液体キャリヤーの添加のみを必要とする凍結
乾燥(lyophilized)状態で貯蔵されることができる。前述した種類の無菌粉末、
顆粒及び錠剤から、即座の注射溶液及び懸濁液を製造することができる。
【0036】 直腸投与するための製剤は、例えばカカオ脂又はポリエチレングリコールのよ
うな、通常のキャリヤーを含む座薬として提示されることができる。 口腔内、例えば頬側又は舌下に局所投与するための製剤は、例えばスクロース
、アラビアゴム又はトラガントのような、フレーバー添加基剤中に有効成分を含
む菱形剤(lozenges)と、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラ
ビアゴムのような基剤中に有効成分を含むトローチ剤(pastilles)とを包含する
。
うな、通常のキャリヤーを含む座薬として提示されることができる。 口腔内、例えば頬側又は舌下に局所投与するための製剤は、例えばスクロース
、アラビアゴム又はトラガントのような、フレーバー添加基剤中に有効成分を含
む菱形剤(lozenges)と、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラ
ビアゴムのような基剤中に有効成分を含むトローチ剤(pastilles)とを包含する
。
【0037】 吸入投与するための製剤では、有効成分がミストとして肺中に吸入されるか又
は不活性キャリヤー剤と同時投与される。 好ましい単位投与量製剤は、有効成分の以下に挙げるような有効量、又はその
適当な一部を含有する製剤である。 上記に特に挙げた成分の他に、本発明の製剤は問題の製剤の種類を考慮して当
該技術分野で慣用的に用いられる他の作用剤を包含することができる、例えば経
口投与に適した作用剤はフレーバー剤を包含することができると理解される。
は不活性キャリヤー剤と同時投与される。 好ましい単位投与量製剤は、有効成分の以下に挙げるような有効量、又はその
適当な一部を含有する製剤である。 上記に特に挙げた成分の他に、本発明の製剤は問題の製剤の種類を考慮して当
該技術分野で慣用的に用いられる他の作用剤を包含することができる、例えば経
口投与に適した作用剤はフレーバー剤を包含することができると理解される。
【0038】 本発明の化合物は0.001〜2500mg/kg/日の投与量で経口的に又
は注射によって投与されることができる。成人に対する投与量範囲は一般に0.
005mg〜10g/日である。個別単位として提供される錠剤又は他の提示形
は便宜的に、このような投与量で有効である本発明の化合物量又は同量の多数倍
を含有することができ、例えば単位は5mg〜500mg、通常、約10mg〜
200mgを含有する。
は注射によって投与されることができる。成人に対する投与量範囲は一般に0.
005mg〜10g/日である。個別単位として提供される錠剤又は他の提示形
は便宜的に、このような投与量で有効である本発明の化合物量又は同量の多数倍
を含有することができ、例えば単位は5mg〜500mg、通常、約10mg〜
200mgを含有する。
【0039】 式I及びIIの化合物は好ましくは経口的に又は注射(静脈内又は皮下)によ
って投与される。患者に投与される化合物の正確な量は主治医の責任である。し
かし、用いられる投与量は、患者の年齢及び性別、治療される正確な障害、及び
その重症度を含めた、多くの要因に依存する。また、投与経路も状態とその重症
度に依存して変化しうる。
って投与される。患者に投与される化合物の正確な量は主治医の責任である。し
かし、用いられる投与量は、患者の年齢及び性別、治療される正確な障害、及び
その重症度を含めた、多くの要因に依存する。また、投与経路も状態とその重症
度に依存して変化しうる。
【0040】 “低級アルキル”なる用語は、単独又は組み合わせで、1〜約10個、好まし
くは1〜約8個の炭素原子、さらに好ましくは1〜約6個の炭素原子を含有する
非環状アルキルラジカルを意味する。このようなラジカルの例はメチル、エチル
、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
ert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等を包含する。
くは1〜約8個の炭素原子、さらに好ましくは1〜約6個の炭素原子を含有する
非環状アルキルラジカルを意味する。このようなラジカルの例はメチル、エチル
、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
ert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等を包含する。
【0041】 “低級アルケニル”なる用語は、少なくとも1つの二重結合を含有するほどの
不飽和非環状炭化水素ラジカルを意味する。このようなラジカルは約2〜約10
個の炭素原子、好ましくは約2〜約8個の炭素原子、さらに好ましくは2〜約6
個の炭素原子を含有する。適当なアルケニルラジカルの例は、プロピレニル、ブ
テン−1−イル、イソブテニル、ペンテニレン−1−イル、2−2−メチルブテ
ン−1−イル、3−メチルブテン−1−イル、ヘキセン−1−イル、ヘプテン−
1−イル及びオクテン−1−イル等を包含する。
不飽和非環状炭化水素ラジカルを意味する。このようなラジカルは約2〜約10
個の炭素原子、好ましくは約2〜約8個の炭素原子、さらに好ましくは2〜約6
個の炭素原子を含有する。適当なアルケニルラジカルの例は、プロピレニル、ブ
テン−1−イル、イソブテニル、ペンテニレン−1−イル、2−2−メチルブテ
ン−1−イル、3−メチルブテン−1−イル、ヘキセン−1−イル、ヘプテン−
1−イル及びオクテン−1−イル等を包含する。
【0042】 “低級アルキニル”なる用語は、1つ以上の三重結合を含有するほどの不飽和
非環状炭化水素ラジカルを意味し、このようなラジカルは約2〜約10個の炭素
原子、好ましくは約2〜約8個の炭素原子、さらに好ましくは2〜約6個の炭素
原子を含有する。適当なアルキニルラジカルの例は、エチニル、プロピニル、ブ
チン−1−イル、ブチン−2−イル、ペンチン−1−イル、ペンチン−2−イル
、3−メチルブチン−1−イル、ヘキシン−1−イル、ヘキシン−2−イル、ヘ
キシン−3−イル、3,3−ジメチルブチン−1−イルラジカル等を包含する。
非環状炭化水素ラジカルを意味し、このようなラジカルは約2〜約10個の炭素
原子、好ましくは約2〜約8個の炭素原子、さらに好ましくは2〜約6個の炭素
原子を含有する。適当なアルキニルラジカルの例は、エチニル、プロピニル、ブ
チン−1−イル、ブチン−2−イル、ペンチン−1−イル、ペンチン−2−イル
、3−メチルブチン−1−イル、ヘキシン−1−イル、ヘキシン−2−イル、ヘ
キシン−3−イル、3,3−ジメチルブチン−1−イルラジカル等を包含する。
【0043】 “非環状炭化水素”又は“シクロアルキル”なる用語は、3〜約10個の炭素
原子、好ましくは3〜約6個の炭素原子を有する環状の脂肪族炭化水素を意味す
る。適当な非環状ラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等を包含する。 “芳香族炭化水素”なる用語は、4〜約16個の炭素原子、好ましくは6〜約
12個の炭素原子、さらに好ましくは6〜約10個の炭素原子を有する不飽和環
状又は多環状ラジカルを意味する。適当な芳香族炭化水素ラジカルの例は、フェ
ニル、ナフチル、チエニル、フラニル、ピリジニル、(イソ)オキサゾイル等を
包含する。
原子、好ましくは3〜約6個の炭素原子を有する環状の脂肪族炭化水素を意味す
る。適当な非環状ラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等を包含する。 “芳香族炭化水素”なる用語は、4〜約16個の炭素原子、好ましくは6〜約
12個の炭素原子、さらに好ましくは6〜約10個の炭素原子を有する不飽和環
状又は多環状ラジカルを意味する。適当な芳香族炭化水素ラジカルの例は、フェ
ニル、ナフチル、チエニル、フラニル、ピリジニル、(イソ)オキサゾイル等を
包含する。
【0044】 “DCM”なる用語はジクロロメタンを意味する。 “DEAD”なる用語はジエチルアゾジカルボキシレートを意味する。 “DIBAL−H”なる用語はジイソブチルアルミニウムヒドリドを意味する
。 “DMAP”なる用語はジメチルアミノピリジンを意味する。 “DMSO”なる用語はジメチルスルホキシドを意味する。 “EDC”なる用語は1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカル
ボジイミド塩酸塩を意味する。
。 “DMAP”なる用語はジメチルアミノピリジンを意味する。 “DMSO”なる用語はジメチルスルホキシドを意味する。 “EDC”なる用語は1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカル
ボジイミド塩酸塩を意味する。
【0045】 “ヘテロサイクリル”なる用語は4〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜
約6個の炭素原子を有する芳香族系を包含し、これらの系において1〜約4個の
炭素原子が窒素、酸素、硫黄又はカルボニルによって置換される、飽和又は不飽
和環状炭化水素ラジカルを意味する。“複素環ラジカル”は芳香族炭化水素ラジ
カルと縮合することができる。適当な例はピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、
トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル
、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、テトラゾリル
、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリンジニル、1,3−ジオキソラニル
、2−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル
、イソオキサゾリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チ
アジアゾリル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ピペリジニル、1,4−ジオ
キサニル、モルホリニル、1,4−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル
、ピペラジニル、トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、ベンゾ(b)チオ
フェニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル等を包含する。
約6個の炭素原子を有する芳香族系を包含し、これらの系において1〜約4個の
炭素原子が窒素、酸素、硫黄又はカルボニルによって置換される、飽和又は不飽
和環状炭化水素ラジカルを意味する。“複素環ラジカル”は芳香族炭化水素ラジ
カルと縮合することができる。適当な例はピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、
トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル
、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、テトラゾリル
、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリンジニル、1,3−ジオキソラニル
、2−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル
、イソオキサゾリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チ
アジアゾリル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ピペリジニル、1,4−ジオ
キサニル、モルホリニル、1,4−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル
、ピペラジニル、トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、ベンゾ(b)チオ
フェニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル等を包含する。
【0046】 “HOBT”なる用語はN−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する。 “低級アルコキシ”なる用語は、単独で又は組み合わせで、アルキルなる用語
が上記で定義した通りである、最も好ましくは1〜約4個の炭素原子を含有する
アルキルエーテルラジカルを意味する。適当なアルキルエーテルラジカルの例は
メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソ−
ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等を包含する。 “低級チオアルコキシ”なる用語は、単独で又は組み合わせで、アルキルなる
用語が上記で定義した通りである、最も好ましくは1〜約4個の炭素原子を含有
するアルキルチオエーテルラジカルを意味する。適当なアルキルチオエーテルラ
ジカルの例はチオメトキシ、チオエトキシ、チオ−n−プロポキシ、チオ−i−
プロポキシ、チオ−n−ブトキシ、チオ−イソ−ブトキシ、チオ−sec−ブト
キシ、チオ−tert−ブトキシ等を包含する。
が上記で定義した通りである、最も好ましくは1〜約4個の炭素原子を含有する
アルキルエーテルラジカルを意味する。適当なアルキルエーテルラジカルの例は
メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソ−
ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等を包含する。 “低級チオアルコキシ”なる用語は、単独で又は組み合わせで、アルキルなる
用語が上記で定義した通りである、最も好ましくは1〜約4個の炭素原子を含有
するアルキルチオエーテルラジカルを意味する。適当なアルキルチオエーテルラ
ジカルの例はチオメトキシ、チオエトキシ、チオ−n−プロポキシ、チオ−i−
プロポキシ、チオ−n−ブトキシ、チオ−イソ−ブトキシ、チオ−sec−ブト
キシ、チオ−tert−ブトキシ等を包含する。
【0047】 本明細書で用いる“アルコキシカルボニル”なる用語は、カルボニル(C=O
)基が付着した、上記で定義した通りのアルコキシ基を意味する。 “ハロゲン”なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。 “MCPBA”なる用語はm−クロロ過安息香酸を意味する。 “NMM”なる用語はN−メチルモルホリンを意味する。 “NMMO”なる用語は4−メチルモルホリンN−オキシドを意味する。 “プロドラッグ”なる用語は、in vivoでより活性になる化合物を意味
する。 “スルフィニル”なる用語はSOを意味する。 “スルホニル”なる用語はSO2を意味する。 “TEA”なる用語はトリエチルアミンを意味する。 “TMSN3”なる用語はアジドトリメチルシランを意味する。
)基が付着した、上記で定義した通りのアルコキシ基を意味する。 “ハロゲン”なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。 “MCPBA”なる用語はm−クロロ過安息香酸を意味する。 “NMM”なる用語はN−メチルモルホリンを意味する。 “NMMO”なる用語は4−メチルモルホリンN−オキシドを意味する。 “プロドラッグ”なる用語は、in vivoでより活性になる化合物を意味
する。 “スルフィニル”なる用語はSOを意味する。 “スルホニル”なる用語はSO2を意味する。 “TEA”なる用語はトリエチルアミンを意味する。 “TMSN3”なる用語はアジドトリメチルシランを意味する。
【0048】 本明細書で用いる限り、患者の“治療”への言及は、予防を包含するように意
図される。 本出願に引用される全ての参考文献、特許又は出願(米国又は外国)は、本明
細書に記載されたかのごとく、本明細書に援用される。
図される。 本出願に引用される全ての参考文献、特許又は出願(米国又は外国)は、本明
細書に記載されたかのごとく、本明細書に援用される。
【0049】 本発明の化合物は幾何異性形又は立体異性形で存在しうる。本発明は、シス−
及びトランス−幾何異性体、E−及びZ−幾何異性体、R−及びS−エナンチオ
マー、ジアステレオマー、d−異性体、l−異性体、これらのラセミ混合物並び
にこれらの他の混合物を含めた、このような化合物の全てを本発明の範囲内に入
るものとして包含する。
及びトランス−幾何異性体、E−及びZ−幾何異性体、R−及びS−エナンチオ
マー、ジアステレオマー、d−異性体、l−異性体、これらのラセミ混合物並び
にこれらの他の混合物を含めた、このような化合物の全てを本発明の範囲内に入
るものとして包含する。
【0050】 さらに詳述しなくとも、当業者は今までの記載を用いて、本発明をその完全な
範囲まで利用することができると考えられる。それ故、以下の好ましい実施態様
は単なる例示と解釈すべきであり、この開示の残部を如何なる意味でも限定する
ものでは決してない。
範囲まで利用することができると考えられる。それ故、以下の好ましい実施態様
は単なる例示と解釈すべきであり、この開示の残部を如何なる意味でも限定する
ものでは決してない。
【0051】 全ての実験は乾燥窒素又はアルゴン下で行われた。全ての溶媒と試薬は、特に
言及しない限り、さらに精製せずに用いた。反応のルーチンの仕上げ処理(work-
up)は中性、酸性又は塩基性のいずれかの水溶液及び有機溶媒の混合物に反応混
合物を加えることを包含した。水層は指定有機溶媒によってn回(x)抽出した
。一緒にした有機抽出物を指定水溶液によってn回(x)洗浄し、無水Na2S
O4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、指定通りに精製した。カラムクロ
マトグラフィーによる分離はStillが述べた条件によって実施した(Sti
ll,W.C.;Kahn,M.;Mitra,A.適度の分割を伴う分取分離
のための迅速クロマトグラフィー方法,J.Org.Chem.,1978,4
3,2923〜2925)。塩酸塩は1N HCl、エタノール(EtOH)中
のHCl、MeOH中の2N、又はジオキサン中の6N HClから製造した。
薄層クロマトグラムはシリカゲル60 F254の0.25mm EMプレコー
ト(precoated)プレート上で実施した。高速液体クロマトグラム(HPLC)は
、幾つかの業者から入手したC−8又はC−18逆相カラムから得た。分析サン
プルをAbderhalden装置において56℃又は78℃で乾燥させた。1
H NMRスペクトルはGeneral Electric QE−300又は
Varian VXR 400MHz分析計のいずれかから内部基準としてテト
ラメチルシランを用いて得た。13C NMRはVarian分析計から125.
8MHzにおいて内部基準としてテトラメチルシランを用いて得た。
言及しない限り、さらに精製せずに用いた。反応のルーチンの仕上げ処理(work-
up)は中性、酸性又は塩基性のいずれかの水溶液及び有機溶媒の混合物に反応混
合物を加えることを包含した。水層は指定有機溶媒によってn回(x)抽出した
。一緒にした有機抽出物を指定水溶液によってn回(x)洗浄し、無水Na2S
O4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、指定通りに精製した。カラムクロ
マトグラフィーによる分離はStillが述べた条件によって実施した(Sti
ll,W.C.;Kahn,M.;Mitra,A.適度の分割を伴う分取分離
のための迅速クロマトグラフィー方法,J.Org.Chem.,1978,4
3,2923〜2925)。塩酸塩は1N HCl、エタノール(EtOH)中
のHCl、MeOH中の2N、又はジオキサン中の6N HClから製造した。
薄層クロマトグラムはシリカゲル60 F254の0.25mm EMプレコー
ト(precoated)プレート上で実施した。高速液体クロマトグラム(HPLC)は
、幾つかの業者から入手したC−8又はC−18逆相カラムから得た。分析サン
プルをAbderhalden装置において56℃又は78℃で乾燥させた。1
H NMRスペクトルはGeneral Electric QE−300又は
Varian VXR 400MHz分析計のいずれかから内部基準としてテト
ラメチルシランを用いて得た。13C NMRはVarian分析計から125.
8MHzにおいて内部基準としてテトラメチルシランを用いて得た。
【0052】スキーム 本発明の化合物の製造に有用な22種類の一般的合成プロセスを開示する。
【0053】
【化11】
【0054】
【化12】
【0055】
【化13】
【0056】
【化14】
【0057】
【化15】
【0058】
【化16】
【0059】
【化17】
【0060】
【化18】
【0061】
【化19】
【0062】
【化20】
【0063】
【化21】
【0064】
【化22】
【0065】
【化23】
【0066】
【化24】
【0067】
【化25】
【0068】
【化26】
【0069】
【化27】
【0070】
【化28】
【0071】
【化29】
【0072】
【化30】
【0073】
【化31】
【0074】
【化32】
【0075】 実施例1 6,7,8,9−テトラヒドロ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[
4,3−a]アゼピン−3−オン
4,3−a]アゼピン−3−オン
【化33】 20mlの塩化メチレン(CH2Cl2)中の2g(16mmol)の2−ヒドロ
キシイミノホモピペリジン(Maybridge)の溶液に、2.5g(16m
mol)の1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)を加えた。これを2
5℃において6日間撹拌した。この溶液をCH2Cl2によって希釈し、水によっ
て洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、2.2g(89%収率
)の標題化合物を白色半固体として得た。
キシイミノホモピペリジン(Maybridge)の溶液に、2.5g(16m
mol)の1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)を加えた。これを2
5℃において6日間撹拌した。この溶液をCH2Cl2によって希釈し、水によっ
て洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、2.2g(89%収率
)の標題化合物を白色半固体として得た。
【0076】
【数1】
【0077】 実施例2 1,1−ジメチルエチル[2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−
3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル
)エチル]カルバメート
3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル
)エチル]カルバメート
【化34】
【0078】 実施例−2a) 酢酸ナトリウム(6.4g,78mmol)と無水酢酸(30
ml,330mmol)との混合物を0〜5℃において撹拌した。このスラリー
に、2−ニトロエタノール(30g,280mmol)を約1時間の期間にわた
って滴加した。2−ニトロエタノール添加後に、橙色反応混合物を0〜5℃にお
いてさらに1時間撹拌してから、周囲温度において約70分間撹拌したところ、
反応の発熱は温度を30℃に高めた、この混合物を氷浴で20℃に冷却した。次
に、反応をN2下、周囲温度において一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(
EtOAc,40ml)と飽和ブライン(80ml)とによって希釈した。層を
分離し、下部水層を酢酸エチル(25ml)によって再び抽出した。一緒にした
酢酸エチル層を飽和ブライン(50ml)によって1回洗浄し、乾燥させ(Mg
SO4)、濾過し、濃縮して、38gの2−ニトロエチルアセテートを赤橙色油
状物として得た。
ml,330mmol)との混合物を0〜5℃において撹拌した。このスラリー
に、2−ニトロエタノール(30g,280mmol)を約1時間の期間にわた
って滴加した。2−ニトロエタノール添加後に、橙色反応混合物を0〜5℃にお
いてさらに1時間撹拌してから、周囲温度において約70分間撹拌したところ、
反応の発熱は温度を30℃に高めた、この混合物を氷浴で20℃に冷却した。次
に、反応をN2下、周囲温度において一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(
EtOAc,40ml)と飽和ブライン(80ml)とによって希釈した。層を
分離し、下部水層を酢酸エチル(25ml)によって再び抽出した。一緒にした
酢酸エチル層を飽和ブライン(50ml)によって1回洗浄し、乾燥させ(Mg
SO4)、濾過し、濃縮して、38gの2−ニトロエチルアセテートを赤橙色油
状物として得た。
【0079】 実施例−2b)0〜4℃の120ml無水アセトニトリル中の1−モルホリノ−
1−シクロヘキセン(51g,300mmol)の溶液に、実施例2aの2−ニ
トロエチルアセテート生成物(37.8g,293mmol)を滴加した。得ら
れた赤色溶液をN2雰囲気下、氷浴中で2.5時間撹拌した。次に、赤色溶液を
N2雰囲気下、周囲温度において一晩撹拌した。この赤色溶液に、水(100m
l)を10〜15分間にわたって加えた。最初の200mlの水によって温度は
20℃から29℃までに上昇し、次に添加の終了までに27℃に低下した。これ
を次にHCl水溶液によって酸性化した。暗赤色反応混合物を85mlのEtO
Acによって希釈し、層を分離した。明橙色水層(下部)を再び50mlのEt
OAcによって抽出した。一緒にしたEtOAc層を飽和ブライン(2x85m
l)によって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、45gの2
−(2−ニトロエチル)シクロヘキサノンを赤色油状物として得た。
1−シクロヘキセン(51g,300mmol)の溶液に、実施例2aの2−ニ
トロエチルアセテート生成物(37.8g,293mmol)を滴加した。得ら
れた赤色溶液をN2雰囲気下、氷浴中で2.5時間撹拌した。次に、赤色溶液を
N2雰囲気下、周囲温度において一晩撹拌した。この赤色溶液に、水(100m
l)を10〜15分間にわたって加えた。最初の200mlの水によって温度は
20℃から29℃までに上昇し、次に添加の終了までに27℃に低下した。これ
を次にHCl水溶液によって酸性化した。暗赤色反応混合物を85mlのEtO
Acによって希釈し、層を分離した。明橙色水層(下部)を再び50mlのEt
OAcによって抽出した。一緒にしたEtOAc層を飽和ブライン(2x85m
l)によって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、45gの2
−(2−ニトロエチル)シクロヘキサノンを赤色油状物として得た。
【0080】 実施例−2c)17mlの96%ギ酸中のヒドロキシルアミン−0−スルホン酸
(9.9g、86mmol)の溶液に、60〜65℃において5mlの96%ギ
酸中の実施例2bの生成物(13.7g,88mmol)を65分間の期間にわ
たって滴加した。添加後に、温度を10℃の増分で徐々に上昇させた。約85〜
90℃において発熱が観察された。発熱が停止した(35分間)後に、暗赤褐色
混合物を1時間穏やかに加熱還流させた。室温に冷却した後に、暗赤褐色反応混
合物を徐々に水中に注入した。この溶液を冷却して、重い沈殿物を得た。濾過に
よって5.7gの7−(2−ニトロエチル)カプロラクタムを褐色固体として得
た。mp=140〜141℃.
(9.9g、86mmol)の溶液に、60〜65℃において5mlの96%ギ
酸中の実施例2bの生成物(13.7g,88mmol)を65分間の期間にわ
たって滴加した。添加後に、温度を10℃の増分で徐々に上昇させた。約85〜
90℃において発熱が観察された。発熱が停止した(35分間)後に、暗赤褐色
混合物を1時間穏やかに加熱還流させた。室温に冷却した後に、暗赤褐色反応混
合物を徐々に水中に注入した。この溶液を冷却して、重い沈殿物を得た。濾過に
よって5.7gの7−(2−ニトロエチル)カプロラクタムを褐色固体として得
た。mp=140〜141℃.
【0081】 実施例−2d)実施例2cの生成物をメタノール中でパラジウムブラック及びギ
酸アンモニウムと反応させて、2−(2−アミノエチル)カプロラクタムを得た
。 実施例−2e)実施例2dの生成物をBoc無水物と反応させて、2−(2−B
oc−アミノエチル)カプロラクタムを得た。 実施例−2f)実施例2eの生成物の一部(1g,4mmol)を25mlのC
H2Cl2中の0.74g(5mmol)のトリメチルオキソニウムテトラフルオ
ロボレートと16時間にわたって反応させた。混合物を100mlのCH2Cl2 によって希釈し、2x50mlの5%NaHCO3と100mlブラインとによ
って洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発
させて、イミノエーテルを得た。
酸アンモニウムと反応させて、2−(2−アミノエチル)カプロラクタムを得た
。 実施例−2e)実施例2dの生成物をBoc無水物と反応させて、2−(2−B
oc−アミノエチル)カプロラクタムを得た。 実施例−2f)実施例2eの生成物の一部(1g,4mmol)を25mlのC
H2Cl2中の0.74g(5mmol)のトリメチルオキソニウムテトラフルオ
ロボレートと16時間にわたって反応させた。混合物を100mlのCH2Cl2 によって希釈し、2x50mlの5%NaHCO3と100mlブラインとによ
って洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発
させて、イミノエーテルを得た。
【0082】 実施例−2g)実施例2eの生成物(0.67g,2.48mmol)を25m
lのMeOH中の0.207g(3mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩と1
6時間反応させた。メタノールを蒸発させて、ヒドロキシアミジンを油状物とし
て得た。 実施例−2)実施例2gの生成物を25mlのCH2Cl2中の0.49g(3m
mol)の1,1’−カルボニルジイミダゾールと室温において24時間反応さ
せた。反応混合物から、C18逆相HPLC(30分間に10〜50%アセトニ
トリル勾配)を用いて、標題化合物を単離する。
lのMeOH中の0.207g(3mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩と1
6時間反応させた。メタノールを蒸発させて、ヒドロキシアミジンを油状物とし
て得た。 実施例−2)実施例2gの生成物を25mlのCH2Cl2中の0.49g(3m
mol)の1,1’−カルボニルジイミダゾールと室温において24時間反応さ
せた。反応混合物から、C18逆相HPLC(30分間に10〜50%アセトニ
トリル勾配)を用いて、標題化合物を単離する。
【0083】 実施例3 5−(2−アミノエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H,5H−[1
,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン・一トリフルオロ
酢酸塩
,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン・一トリフルオロ
酢酸塩
【化35】
【0084】 実施例−3)実施例2の生成物を10mlのトリフルオロ酢酸によって15分間
処理して、Boc保護基を除去した。溶媒を真空下で蒸発させ、標題化合物をC
18逆相HPLC(30分間に0〜40%アセトニトリル勾配)によって単離し
、100mgの標題物質を得た。
処理して、Boc保護基を除去した。溶媒を真空下で蒸発させ、標題化合物をC
18逆相HPLC(30分間に0〜40%アセトニトリル勾配)によって単離し
、100mgの標題物質を得た。
【0085】
【数2】
【0086】 実施例4 メチル 6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,
4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−カルボキシレート
4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−カルボキシレート
【化36】
【0087】 実施例−4a)室温におけるCH2Cl2中の7−メチルカルボキシレートカプロ
ラクタム(9.78g,57mmol)の溶液に、トリメチルオキソニウムテト
ラフルオロボレート(9.30g,63mmol)を加えた。この溶液を25℃
において16時間撹拌した。次に、この溶液を炭酸水素ナトリウムによって2回
、ブラインによって2回洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で全
ての溶媒をストリップして、イミノエーテルを明黄色油状物として得た。
ラクタム(9.78g,57mmol)の溶液に、トリメチルオキソニウムテト
ラフルオロボレート(9.30g,63mmol)を加えた。この溶液を25℃
において16時間撹拌した。次に、この溶液を炭酸水素ナトリウムによって2回
、ブラインによって2回洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で全
ての溶媒をストリップして、イミノエーテルを明黄色油状物として得た。
【0088】
【数3】
【0089】 実施例−4b)メタノール中の実施例4aの生成物の溶液に、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩(4.81g,69mmol)を加えた。この溶液を6時間撹拌してか
ら、溶媒を圧力下で除去して、オキシムを得た。
ン塩酸塩(4.81g,69mmol)を加えた。この溶液を6時間撹拌してか
ら、溶媒を圧力下で除去して、オキシムを得た。
【数4】
【0090】 実施例−4)CH2Cl2中の実施例4bの生成物の溶液に、CDI(11.2g
,69mmol)を加えた。この溶液を25℃において16時間撹拌した。次に
,この溶液を硫酸水素カリウムによって2回、ブラインによって2回洗浄した。
全ての溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
,69mmol)を加えた。この溶液を25℃において16時間撹拌した。次に
,この溶液を硫酸水素カリウムによって2回、ブラインによって2回洗浄した。
全ての溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
【数5】
【0091】 実施例5 6,7,8,9−テトラヒドロ−5−(ヒドロキシメチル)−3H,5H−[1
,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
【化37】
【0092】 実施例−5)無水THF中の実施例4の生成物の溶液に、ホウ水素化リチウム(
21.5ml,43mmol)を加えた。この溶液を25℃において16時間撹
拌した。ホウ水素化リチウムをメタノールによってクエンチし、溶媒を減圧下で
除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、硫酸水素カリウムによって2回、ブラ
インによって2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、全ての溶
媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
21.5ml,43mmol)を加えた。この溶液を25℃において16時間撹
拌した。ホウ水素化リチウムをメタノールによってクエンチし、溶媒を減圧下で
除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、硫酸水素カリウムによって2回、ブラ
インによって2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、全ての溶
媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
【0093】
【数6】
【0094】 実施例6 6,7,8,9−テトラヒドロ−5−(2−プロペニル)−3H,5H−[1,
2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
【化38】
【0095】 実施例−6a)N2下で氷浴中で0℃に冷却したトルエン中のカリウムt−ブト
キシド(200g,1.78mmol)の懸濁液をシクロヘキサノン(157g
,1.60mol)によって処理した。この反応混合物に、臭化アリル(194
g,1.60mmol)を2時間にわたって徐々に加えた。反応を5時間にわた
って徐々に室温まで温度上昇させた。次に、反応をEtOAc(400ml)中
に注入し、10%硫酸水素カリウム(250ml)によって1回洗浄した。次に
、有機溶液をブライン(3x200ml)によって洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。次に、得られた油状物をクロマトグラフィー
して、158.4g(71.6%)の2−アリルシクロヘキサノンを油状物とし
て得た。
キシド(200g,1.78mmol)の懸濁液をシクロヘキサノン(157g
,1.60mol)によって処理した。この反応混合物に、臭化アリル(194
g,1.60mmol)を2時間にわたって徐々に加えた。反応を5時間にわた
って徐々に室温まで温度上昇させた。次に、反応をEtOAc(400ml)中
に注入し、10%硫酸水素カリウム(250ml)によって1回洗浄した。次に
、有機溶液をブライン(3x200ml)によって洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。次に、得られた油状物をクロマトグラフィー
して、158.4g(71.6%)の2−アリルシクロヘキサノンを油状物とし
て得た。
【0096】
【数7】
【0097】 実施例−6b)ギ酸(200ml)中の実施例6aの生成物(56.4g,0.
408mol)の溶液をN2下で5分間撹拌した。この溶液に、ヒドロキシルア
ミン−O−スルホン酸(53.0g,0.448mol)を加えた。この反応を
還流下で(at reflux)45分間撹拌してから、溶媒を減圧下で除去した。得られ
た黒色スラリー中に酢酸エチルを注入し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムの溶
液によってガスの発生が終るまで中和した。有機層を分離し、ブライン(3x1
50ml)によって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒をス
トリップした。得られた暗褐色固体を1:1酢酸エチル:ヘキサンを用いてクロ
マトグラフィーして、18.5g(30%)のラクタムをクリーム色固体として
得た。
408mol)の溶液をN2下で5分間撹拌した。この溶液に、ヒドロキシルア
ミン−O−スルホン酸(53.0g,0.448mol)を加えた。この反応を
還流下で(at reflux)45分間撹拌してから、溶媒を減圧下で除去した。得られ
た黒色スラリー中に酢酸エチルを注入し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムの溶
液によってガスの発生が終るまで中和した。有機層を分離し、ブライン(3x1
50ml)によって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒をス
トリップした。得られた暗褐色固体を1:1酢酸エチル:ヘキサンを用いてクロ
マトグラフィーして、18.5g(30%)のラクタムをクリーム色固体として
得た。
【0098】
【数8】
【0099】 実施例−6c)CH2Cl2(200ml)中の実施例6bの生成物(20g,0
.130mol)の溶液をN2ブランケット下で5分間撹拌した。この溶液に、
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(20g,0.135mol)
を加えた。この反応を、薄層クロマトグラフィーによってモニターしながら、2
時間還流下で撹拌し、次に、室温に冷却した。反応を飽和炭酸水素ナトリウムの
溶液によって中和した。有機層を分離し、ブライン(3x100ml)によって
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、全ての溶媒を減圧下で除去して
、20gのイミノエーテルを油状物として得た。
.130mol)の溶液をN2ブランケット下で5分間撹拌した。この溶液に、
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(20g,0.135mol)
を加えた。この反応を、薄層クロマトグラフィーによってモニターしながら、2
時間還流下で撹拌し、次に、室温に冷却した。反応を飽和炭酸水素ナトリウムの
溶液によって中和した。有機層を分離し、ブライン(3x100ml)によって
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、全ての溶媒を減圧下で除去して
、20gのイミノエーテルを油状物として得た。
【0100】 実施例−6d)N2下のメタノール(200ml)中の実施例6c生成物(〜2
0g)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(22.2g,0.154mol)
を加えた。反応を還流させ,還流下で2時間撹拌してから、室温に冷却した。溶
媒を減圧下で除去し、トルエンを油状残渣に加えた。次に、トルエンを減圧下で
除去して、20gのヒドロキシアミジンをクリーム色固体として得た。
0g)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(22.2g,0.154mol)
を加えた。反応を還流させ,還流下で2時間撹拌してから、室温に冷却した。溶
媒を減圧下で除去し、トルエンを油状残渣に加えた。次に、トルエンを減圧下で
除去して、20gのヒドロキシアミジンをクリーム色固体として得た。
【0101】 実施例−6)N2下のCH2Cl2(200ml)中の実施例6d生成物(〜20
g)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(22.7g,0.140
mol)を少量ずつ加えた。次に,反応を1時間撹拌した。この反応に、全ての
出発物質が反応したことを保証するために、追加分の1,1’−カルボニルジイ
ミダゾール(1g,0.00617mol)を加えた。次に,反応に10%硫酸
水素カリウムの溶液(200ml)を加えた。有機層を分離し、ブライン(3x
100ml)によって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、全ての溶媒を減
圧下でストリップした。得られた固体を1:1酢酸エチル:ヘキサンを用いてク
ロマトグラフィー(シリカゲル)して、標題化合物8.0g(31.5%)を得
た。
g)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(22.7g,0.140
mol)を少量ずつ加えた。次に,反応を1時間撹拌した。この反応に、全ての
出発物質が反応したことを保証するために、追加分の1,1’−カルボニルジイ
ミダゾール(1g,0.00617mol)を加えた。次に,反応に10%硫酸
水素カリウムの溶液(200ml)を加えた。有機層を分離し、ブライン(3x
100ml)によって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、全ての溶媒を減
圧下でストリップした。得られた固体を1:1酢酸エチル:ヘキサンを用いてク
ロマトグラフィー(シリカゲル)して、標題化合物8.0g(31.5%)を得
た。
【0102】
【数9】
【0103】 実施例7 5−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H,5H−[1,2,4]オキ
サジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
サジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
【化39】
【0104】 実施例−7a)7−エチルカプロラクタムのサンプル(5g,35.4mmol
)を120mlのCH2Cl2中の6.8g(46.0mmol)のトリメチルオ
キソニウムテトラフルオロボレートと5日間にわたって反応させた。生成物のイ
ミノエーテル(4.2g)が反応混合物から実施例2fの方法によって淡黄色油
状物として得られた。 実施例−7b)実施例7a生成物(4.2g,27.0mmol)を40mlの
MeOH中の1.9g(27.0mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩と24
時間反応させた。ヒドロキシアミジン生成物が実施例2gの方法によって油状物
として得られた。 実施例−7)実施例7bの生成物をCH2Cl2中で1,1’−カルボニルジイミ
ダゾールと室温において24時間反応させ、実施例2に述べたようにC18逆相H
PLCを用いて、標題化合物を反応混合物から単離する。
)を120mlのCH2Cl2中の6.8g(46.0mmol)のトリメチルオ
キソニウムテトラフルオロボレートと5日間にわたって反応させた。生成物のイ
ミノエーテル(4.2g)が反応混合物から実施例2fの方法によって淡黄色油
状物として得られた。 実施例−7b)実施例7a生成物(4.2g,27.0mmol)を40mlの
MeOH中の1.9g(27.0mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩と24
時間反応させた。ヒドロキシアミジン生成物が実施例2gの方法によって油状物
として得られた。 実施例−7)実施例7bの生成物をCH2Cl2中で1,1’−カルボニルジイミ
ダゾールと室温において24時間反応させ、実施例2に述べたようにC18逆相H
PLCを用いて、標題化合物を反応混合物から単離する。
【0105】 実施例8 6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキ
サジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−アセトアルデヒド
サジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−アセトアルデヒド
【化40】
【0106】 実施例−8)ジオキサン(200ml)と水(135ml)中の実施例6生成物
の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(15.11g,0.071mol)と四酸化
オスミウム(n−BuOH/H2O中の二酸化オスミウムの1ppm溶液12滴
)とを加えた。この反応を1日間、室温において撹拌し、薄層クロマトグラフィ
ーによってモニターした。出発物質が完全には反応しなかったので、追加の四酸
化オスミウム(n−BuOH/H2O中の二酸化オスミウムの1ppm溶液12
滴)を加えた。白色沈殿を濾別し、濾液を減圧下でもはやジオキサンが残留しな
くなる点まで除去した。次に、追加の水(75ml)を水層に加えて、この水性
混合物をCH2Cl2(3x75ml)によって洗浄した。有機層を一緒にして、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、全ての溶媒を減圧下でストリップして、黄色油
状物を得た。1:1酢酸エチル:ヘキサンによって溶出する、この物質のクロマ
トグラフィー(シリカゲル)精製によって、4.0g(67%)の標題化合物を
得た。
の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(15.11g,0.071mol)と四酸化
オスミウム(n−BuOH/H2O中の二酸化オスミウムの1ppm溶液12滴
)とを加えた。この反応を1日間、室温において撹拌し、薄層クロマトグラフィ
ーによってモニターした。出発物質が完全には反応しなかったので、追加の四酸
化オスミウム(n−BuOH/H2O中の二酸化オスミウムの1ppm溶液12
滴)を加えた。白色沈殿を濾別し、濾液を減圧下でもはやジオキサンが残留しな
くなる点まで除去した。次に、追加の水(75ml)を水層に加えて、この水性
混合物をCH2Cl2(3x75ml)によって洗浄した。有機層を一緒にして、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、全ての溶媒を減圧下でストリップして、黄色油
状物を得た。1:1酢酸エチル:ヘキサンによって溶出する、この物質のクロマ
トグラフィー(シリカゲル)精製によって、4.0g(67%)の標題化合物を
得た。
【0107】
【数10】
【0108】 実施例9 6,7,8,9−テトラヒドロ−5−(2−ヒドロキシエチル)−3H,5H−
[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
【化41】
【0109】 テトラヒドロフラン(20ml)中の実施例8生成物(3.0g,0.015
mol)の溶液に、ボラン・THF複合体(20ml,0.020mol)を加
えた。この反応を2時間撹拌し、終了時にメタノール(19ml)を加えた。溶
媒を減圧下で除去した。得られた油状物をCH2Cl2(40ml)と水(2x2
0ml)とに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、全ての溶媒を
減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィーして、1:1酢酸エチル:ヘキサ
ンによって溶出して、2.1g(69%)の標題化合物を得た。
mol)の溶液に、ボラン・THF複合体(20ml,0.020mol)を加
えた。この反応を2時間撹拌し、終了時にメタノール(19ml)を加えた。溶
媒を減圧下で除去した。得られた油状物をCH2Cl2(40ml)と水(2x2
0ml)とに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、全ての溶媒を
減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィーして、1:1酢酸エチル:ヘキサ
ンによって溶出して、2.1g(69%)の標題化合物を得た。
【0110】
【数11】
【0111】 実施例10 エチル 4,5−ジヒドロ−5−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキ
ソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−
イル)メチル]−3−イソオキサゾールカルボキシレート
ソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−
イル)メチル]−3−イソオキサゾールカルボキシレート
【化42】
【0112】 100mlのトルエン中の0.5g(2.6mmol)の実施例6生成物の溶
液に、0.8g(5.2mmol)のエチル クロロオキシイミドアセテート(
Aldrich)を加えた。この溶液を還流させ、18時間撹拌した。全ての溶
媒を真空下で除去し、残渣をC−18クロマトグラフィー(0〜60%アセトニ
トリル/水、25分間)によって精製し、生成物は54%アセトニトリルのとき
に溶出した。該当画分を濃縮して、0.6g(75%収率)の標題化合物を淡黄
色油状物として得た。
液に、0.8g(5.2mmol)のエチル クロロオキシイミドアセテート(
Aldrich)を加えた。この溶液を還流させ、18時間撹拌した。全ての溶
媒を真空下で除去し、残渣をC−18クロマトグラフィー(0〜60%アセトニ
トリル/水、25分間)によって精製し、生成物は54%アセトニトリルのとき
に溶出した。該当画分を濃縮して、0.6g(75%収率)の標題化合物を淡黄
色油状物として得た。
【0113】
【数12】
【0114】 実施例11 6,7,8,9−テトラヒドロ−5−(3−ヒドロキシプロピル)−3H,5H
−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
【化43】
【0115】 窒素下のテトラヒドロフラン(44ml)中の実施例6生成物(3.0g,0
.0155mol)の溶液を、ボラン・THF複合体(1M,18.56ml)
で処理し,この反応を2時間撹拌した。メタノール(2.50ml)を加えてか
ら、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2.32ml)と過酸化水素(30%、2.
32ml)とを加えたところ、白色沈殿が生じた。沈殿を濾別し、溶媒を濾液か
ら減圧下で除去して、標題化合物を得た。
.0155mol)の溶液を、ボラン・THF複合体(1M,18.56ml)
で処理し,この反応を2時間撹拌した。メタノール(2.50ml)を加えてか
ら、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2.32ml)と過酸化水素(30%、2.
32ml)とを加えたところ、白色沈殿が生じた。沈殿を濾別し、溶媒を濾液か
ら減圧下で除去して、標題化合物を得た。
【0116】
【数13】
【0117】 実施例12 5−(3−ブロモプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H,5H−[
1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
【化44】 0℃の塩化メチレン中の実施例11生成物の溶液に、四臭化炭素とトリフェニ
ルホスフィンとを加えた。この反応を2時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。
粗生成物を溶離溶媒系(eluting solvent system)中に溶解し、クロマトグラフィ
ーして、標題化合物を得た。
ルホスフィンとを加えた。この反応を2時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。
粗生成物を溶離溶媒系(eluting solvent system)中に溶解し、クロマトグラフィ
ーして、標題化合物を得た。
【0118】 実施例13 (E)−5−(2−ブテニル)−6,7−ジヒドロ−3H,5H,9H−[1,
2,4]オキサジアゾロ[3,4−c][1,4]オキサアゼピン−3−オン
2,4]オキサジアゾロ[3,4−c][1,4]オキサアゼピン−3−オン
【化45】
【0119】 実施例−13a)ベンゼン中の55g(550mmol)のテトラヒドロピラン
−4−オン(Aldrich)と50.4ml(600mmol)のピロリジン
との溶液を3時間還流下で撹拌し、その間に分離した水をDean−Stark
トラップ中に回収して,除去した。この溶液を室温に冷却させ、さらに精製せず
に次の工程に用いた。
−4−オン(Aldrich)と50.4ml(600mmol)のピロリジン
との溶液を3時間還流下で撹拌し、その間に分離した水をDean−Stark
トラップ中に回収して,除去した。この溶液を室温に冷却させ、さらに精製せず
に次の工程に用いた。
【0120】 実施例−13b)実施例13aからの生成物溶液に、1当量のベンゼン中のヨウ
化クロチルを滴加した。55℃までの発熱が認められ、沈殿が形成された。反応
を18時間撹拌し、500mlの水によって希釈し、さらに2時間撹拌した。有
機層を分離し、水層を酢酸エチルによって抽出した。一緒にした有機抽出物を乾
燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して,黄色油状物を得た。この物質を蒸留
して(60〜80℃,0.1torr)、40.9g(48%)の2−(2−ブ
テニル)テトラヒドロピラン−4−オンを無色油状物として得た。
化クロチルを滴加した。55℃までの発熱が認められ、沈殿が形成された。反応
を18時間撹拌し、500mlの水によって希釈し、さらに2時間撹拌した。有
機層を分離し、水層を酢酸エチルによって抽出した。一緒にした有機抽出物を乾
燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して,黄色油状物を得た。この物質を蒸留
して(60〜80℃,0.1torr)、40.9g(48%)の2−(2−ブ
テニル)テトラヒドロピラン−4−オンを無色油状物として得た。
【0121】 実施例−13c)実施例13b生成物(40.9g,266mmol)を150
mlのギ酸中に溶解した。この溶液に、33.9g(300mmol)のヒドロ
キシルアミン−O−スルホン酸を加えた。これを1時間還流下で撹拌した。反応
を室温に冷却した後に、反応を水と塩化メチレンとに分配した。有機層を分離し
、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、27.1gの油性固体を得た。
この物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、30%アセトン/
ヘキサンによって溶出して、12.6g(28%収率)のラクタムを得た。
mlのギ酸中に溶解した。この溶液に、33.9g(300mmol)のヒドロ
キシルアミン−O−スルホン酸を加えた。これを1時間還流下で撹拌した。反応
を室温に冷却した後に、反応を水と塩化メチレンとに分配した。有機層を分離し
、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、27.1gの油性固体を得た。
この物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、30%アセトン/
ヘキサンによって溶出して、12.6g(28%収率)のラクタムを得た。
【0122】 実施例−13d)実施例13c生成物(2g,10.6mmol)を塩化メチレ
ン中に溶解し、これに1.57gのトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレ
ートを加えた。この混合物を室温において2日間撹拌してから、これを炭酸水素
ナトリウム水溶液によって希釈した。分離した有機層をシリカゲル・パッドに通
して濾過し、シリカゲル・パッドを酢酸エチルによって充分に洗浄した。一緒に
した有機溶出液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、1.8g(84
%)のイミノエーテルを得た。
ン中に溶解し、これに1.57gのトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレ
ートを加えた。この混合物を室温において2日間撹拌してから、これを炭酸水素
ナトリウム水溶液によって希釈した。分離した有機層をシリカゲル・パッドに通
して濾過し、シリカゲル・パッドを酢酸エチルによって充分に洗浄した。一緒に
した有機溶出液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、1.8g(84
%)のイミノエーテルを得た。
【0123】 実施例−13e)実施例13d生成物(1.8g,8.9mmol)を100m
lのエタノール中に溶解し、これに0.6g(8.9mmol)のヒドロキシル
アミン塩酸塩を加えた。この反応を還流下で24時間撹拌した。次に、溶媒を真
空下で除去して、黄褐色固体を得た。この粗物質を結晶化して、1.25g(6
6%)のヒドロキシアミジンをコハク色固体として得た。
lのエタノール中に溶解し、これに0.6g(8.9mmol)のヒドロキシル
アミン塩酸塩を加えた。この反応を還流下で24時間撹拌した。次に、溶媒を真
空下で除去して、黄褐色固体を得た。この粗物質を結晶化して、1.25g(6
6%)のヒドロキシアミジンをコハク色固体として得た。
【0124】 実施例−13)実施例13e(1.25g,6.8mmol)の生成物を25m
lのCH2Cl2中に溶解し、これに1.1g(7mmol)のカルボニルジイミ
ダゾールを加えた。この混合物を室温において一晩撹拌した。次に、この反応混
合物を水によって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、1gの
油状物を得た。55%アセトニトリル/水混合物によって溶出する、C−18ク
ロマトグラフィーによって精製して、0.6g(42%)の所望の標題物質を得
た。
lのCH2Cl2中に溶解し、これに1.1g(7mmol)のカルボニルジイミ
ダゾールを加えた。この混合物を室温において一晩撹拌した。次に、この反応混
合物を水によって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、1gの
油状物を得た。55%アセトニトリル/水混合物によって溶出する、C−18ク
ロマトグラフィーによって精製して、0.6g(42%)の所望の標題物質を得
た。
【0125】
【数14】
【0126】 実施例14 9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H,5H−[1,2,4]オキ
サジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
サジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
【化46】
【0127】 実施例−14a)3−エチルカプロラクタムのサンプル(5g,35.4mmo
l)を6.8g(46.0mmol)のトリメチルオキソニウムテトラフルオロ
ボレートと140mlのCH2Cl2中で5日間にわたって反応させた。実施例2
fの方法によって反応混合物から生成物イミノエーテル(4.7g)を淡黄色油
状物として得た。
l)を6.8g(46.0mmol)のトリメチルオキソニウムテトラフルオロ
ボレートと140mlのCH2Cl2中で5日間にわたって反応させた。実施例2
fの方法によって反応混合物から生成物イミノエーテル(4.7g)を淡黄色油
状物として得た。
【0128】 実施例−14b)実施例14a生成物(4.7g,30.3mmol)を2.1
9g(30.3mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩と40mlのMeOH中
で24時間反応させた。実施例2gの方法によってヒドロキシルアミン生成物を
油状物として得た。 実施例−14)実施例14bの生成物をCH2Cl2中で1,1’−カルボニルジ
イミダゾールと室温において24時間反応させ、標題化合物を反応混合物から、
実施例2に記載したようにC18逆相HPLCを用いて単離する。
9g(30.3mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩と40mlのMeOH中
で24時間反応させた。実施例2gの方法によってヒドロキシルアミン生成物を
油状物として得た。 実施例−14)実施例14bの生成物をCH2Cl2中で1,1’−カルボニルジ
イミダゾールと室温において24時間反応させ、標題化合物を反応混合物から、
実施例2に記載したようにC18逆相HPLCを用いて単離する。
【0129】 実施例15 9−(ブロモエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H,5H−[1,2
,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
【化47】
【0130】 ジクロロメタン中の実施例5生成物の溶液に、四臭化炭素(460mg,1.3
mmol)を加えた。この溶液を氷浴中で冷却し、5分間撹拌した。トリフェニ
ルホスフィン(437mg,1.6mmol)をこの溶液に加えて、撹拌を0℃
において5分間続けてから、溶液を徐々に室温に温度上昇させた。溶媒を減圧下
で除去した。残渣をフィルター上に置いて、エーテルによって3回洗浄した。次
に、濾液溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。 C8H11N2O2Brの質量スペクトル:M+H=246
mmol)を加えた。この溶液を氷浴中で冷却し、5分間撹拌した。トリフェニ
ルホスフィン(437mg,1.6mmol)をこの溶液に加えて、撹拌を0℃
において5分間続けてから、溶液を徐々に室温に温度上昇させた。溶媒を減圧下
で除去した。残渣をフィルター上に置いて、エーテルによって3回洗浄した。次
に、濾液溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。 C8H11N2O2Brの質量スペクトル:M+H=246
【0131】 実施例16 6,7,8,9−テトラヒドロ−5−(2−ニトロエチル)−3H,5H−[1
,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
【化48】
【0132】 実施例−16a)実施例2c生成物(5.5g,30mmol)を50mlのC
H2Cl2中でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(5g,33mm
ol)と反応させた。この混合物を18時間反応させてから、飽和NaHCO3
(50ml)を加えた。混合物をガス発生が終り、pHが8に達するまで撹拌し
た。層を分離し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、5.8
gのイミノエーテルを油状物として得た。
H2Cl2中でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(5g,33mm
ol)と反応させた。この混合物を18時間反応させてから、飽和NaHCO3
(50ml)を加えた。混合物をガス発生が終り、pHが8に達するまで撹拌し
た。層を分離し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、5.8
gのイミノエーテルを油状物として得た。
【0133】 実施例−16b)実施例16a生成物をヒドロキシルアミン塩酸塩(4.2g,
28mmol)及びエタノール(50ml)と一緒にしてから、1時間還流下で
撹拌した。混合物を冷却し,真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3/CH2 Cl2間に分配した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ヒドロ
キシアミジンを油状物として得た。
28mmol)及びエタノール(50ml)と一緒にしてから、1時間還流下で
撹拌した。混合物を冷却し,真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3/CH2 Cl2間に分配した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ヒドロ
キシアミジンを油状物として得た。
【0134】 実施例−16)50mlのCH2Cl2中に溶解した実施例16b生成物と1,1
’−カルボニルジイミダゾール(4.5g,0.028mol)とを18時間撹
拌した。反応混合物を10%KHSO4によって洗浄して、過剰なイミダゾール
を除去した。この有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣
をMerckシリカ上でクロマトグラフィーして、40%EtOAc/ヘキサン
によって溶出した。標題化合物は最初にカラムから溶出し、濃縮時に結晶化して
、3.1gの白色粉末を生じた。
’−カルボニルジイミダゾール(4.5g,0.028mol)とを18時間撹
拌した。反応混合物を10%KHSO4によって洗浄して、過剰なイミダゾール
を除去した。この有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣
をMerckシリカ上でクロマトグラフィーして、40%EtOAc/ヘキサン
によって溶出した。標題化合物は最初にカラムから溶出し、濃縮時に結晶化して
、3.1gの白色粉末を生じた。
【0135】
【数15】
【0136】 実施例17 4,5−ジヒドロ−5−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H
,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メ
チル]−3−イソオキサゾールカルボン酸
,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メ
チル]−3−イソオキサゾールカルボン酸
【化49】
【0137】 実施例−17)80mlのアセトン、40mlの水及び20mlの濃HCl中の
2.2g(7mmol)の実施例10生成物の溶液を還流下で3日間撹拌した。
全ての溶媒を真空下で除去した。炭酸水素ナトリウム水溶液中に溶解した残渣を
酢酸エチルによって洗浄し、希HClによって酸性化し、酢酸エチルによって抽
出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、1g(51
%)の標題生成物を無色油状物として得た。
2.2g(7mmol)の実施例10生成物の溶液を還流下で3日間撹拌した。
全ての溶媒を真空下で除去した。炭酸水素ナトリウム水溶液中に溶解した残渣を
酢酸エチルによって洗浄し、希HClによって酸性化し、酢酸エチルによって抽
出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、1g(51
%)の標題生成物を無色油状物として得た。
【0138】
【数16】
【0139】 実施例18 5−(3−ブテニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H,5H−[1,2
,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
【化50】
【0140】 実施例−18a)N2下、氷浴中で0℃に冷却したトルエン中のカリウムt−ブ
トキシドの懸濁液をシクロヘキサノンによって処理する。この反応混合物に、3
−ブテニルブロミドを徐々に加える。この反応を室温に温度上昇させる。次に、
この反応をEtOAc中に注入し、10%硫酸水素カリウムによって1回洗浄す
る。この有機溶液をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
溶媒を減圧下で蒸発させて、2−(3−ブテニル)シクロヘキサノンを得る。
トキシドの懸濁液をシクロヘキサノンによって処理する。この反応混合物に、3
−ブテニルブロミドを徐々に加える。この反応を室温に温度上昇させる。次に、
この反応をEtOAc中に注入し、10%硫酸水素カリウムによって1回洗浄す
る。この有機溶液をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
溶媒を減圧下で蒸発させて、2−(3−ブテニル)シクロヘキサノンを得る。
【0141】 実施例−18b)ギ酸中の実施例18a生成物の溶液をN2下で撹拌する。この
溶液に、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸を加える。この反応を還流下で撹
拌し、室温に冷却し、減圧下で溶媒をストリップする。得られる黒色スラリー中
に酢酸エチルを注入し、この混合物を飽和ナトリウムの溶液によって中和する。
有機層を分離し、ブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減
圧下で溶媒をストリップして、ラクタムを得る。
溶液に、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸を加える。この反応を還流下で撹
拌し、室温に冷却し、減圧下で溶媒をストリップする。得られる黒色スラリー中
に酢酸エチルを注入し、この混合物を飽和ナトリウムの溶液によって中和する。
有機層を分離し、ブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減
圧下で溶媒をストリップして、ラクタムを得る。
【0142】 実施例−18c)CH2Cl2中の実施例18b生成物の溶液をN2ブランケット
下で撹拌する。この溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートを
加える。この反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターしながら還流させ
、次に室温に冷却する。この反応を飽和炭酸水素ナトリウムの溶液によって中和
する。有機層を分離し、ブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せる。溶媒を減圧下で除去して、イミノエーテルを得る。
下で撹拌する。この溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートを
加える。この反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターしながら還流させ
、次に室温に冷却する。この反応を飽和炭酸水素ナトリウムの溶液によって中和
する。有機層を分離し、ブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せる。溶媒を減圧下で除去して、イミノエーテルを得る。
【0143】 実施例−18d)N2下、メタノール中の実施例18c生成物の溶液に、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩を加える。この反応を還流させ、室温に冷却し、減圧下で全
ての溶媒をストリップして、ヒドロキシアミジンを得る。
キシルアミン塩酸塩を加える。この反応を還流させ、室温に冷却し、減圧下で全
ての溶媒をストリップして、ヒドロキシアミジンを得る。
【0144】 実施例−18)N2下、CH2Cl2中の実施例18d生成物の溶液に、1,1’
−カルボニルジイミダゾールを少量ずつ加える。次に、反応を室温において撹拌
する。この反応に、10%硫酸水素カリウム溶液を加える。有機層を分離し、ブ
ラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、全ての溶媒を減圧下で
ストリップして、標題化合物を得る。
−カルボニルジイミダゾールを少量ずつ加える。次に、反応を室温において撹拌
する。この反応に、10%硫酸水素カリウム溶液を加える。有機層を分離し、ブ
ラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、全ての溶媒を減圧下で
ストリップして、標題化合物を得る。
【0145】 実施例19 6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキ
サジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−プロパナール
サジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−プロパナール
【化51】
【0146】 ジオキサンと水中の実施例18生成物の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウムと四酸
化オスミウムとを加える。この反応を室温において撹拌し、薄層クロマトグラフ
ィーによってモニターする。この反応混合物に水を加え、溶液をCH2Cl2によ
って抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、全ての溶媒を
減圧下でストリップして、標題化合物を得る。
化オスミウムとを加える。この反応を室温において撹拌し、薄層クロマトグラフ
ィーによってモニターする。この反応混合物に水を加え、溶液をCH2Cl2によ
って抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、全ての溶媒を
減圧下でストリップして、標題化合物を得る。
【0147】 実施例20 5−(2−ブロモエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H,5H−[1
,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
【化52】 実施例−20) 実施例9生成物(0.20g,0.01mol)を実施例12
に記載した方法によって処理して、0.21g(81%)の標題化合物を得た。
に記載した方法によって処理して、0.21g(81%)の標題化合物を得た。
【0148】
【数17】
【0149】 実施例21 ビス(1,1−ジメチルエチル) 4−ニトロ−4−[(6,7,8,9−テト
ラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−
a]アゼピン−5−イル)メチル]ヘプタンジオエート
ラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−
a]アゼピン−5−イル)メチル]ヘプタンジオエート
【化53】
【0150】 実施例16生成物(0.23g,1mmol)を5mlのDMF中でt−ブチル
アクリレート(0.26g,2mmol)及びK2CO3と一緒にした。この反応
混合物を18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2と水とに分
配した。有機層をMgSO4上で乾燥させてから、濃縮した。残渣を結晶化させ
、Et2Oを加えて摩砕して、354mgの標題物質を固体として得た。
アクリレート(0.26g,2mmol)及びK2CO3と一緒にした。この反応
混合物を18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2と水とに分
配した。有機層をMgSO4上で乾燥させてから、濃縮した。残渣を結晶化させ
、Et2Oを加えて摩砕して、354mgの標題物質を固体として得た。
【0151】
【数18】
【0152】 実施例22 8,9−ジヒドロ−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−3H,5H−[1,
2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
【化54】 実施例−22a)J.Org.Chem.,56,4196,1991に発表さ
れた方法に従ってBoc保護ニトリルを合成した。
れた方法に従ってBoc保護ニトリルを合成した。
【数19】
【0153】 実施例−22b)実施例22a生成物(1.1g、3.9mmol)を0℃にお
いてHClで飽和した25mlのEtOH中に溶解した。この混合物を室温に温
度上昇させ、18時間撹拌した。これを次に真空下で濃縮して、残渣にエーテル
を加えて摩砕して、エチルイミデートを得た。
いてHClで飽和した25mlのEtOH中に溶解した。この混合物を室温に温
度上昇させ、18時間撹拌した。これを次に真空下で濃縮して、残渣にエーテル
を加えて摩砕して、エチルイミデートを得た。
【数20】
【0154】 実施例−22c)Amberlyst A−27(15.7ml,0.096当
量)を水、2N NaOH、水、次にEtOHによって洗浄した。実施例22b
生成物をEtOH中に溶解し、この溶液をAmberlyst A−27樹脂に
加えた。この混合物を18時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、樹脂をE
tOHによって洗浄した。濾液を濃縮して、残渣をC−18クロマトグラフィー
(0〜30%CH3CN/H2O+0.05%TFA,25分間)によって精製し
た。溶媒フロントの直後にアミジンが溶出した。溶媒を真空下で除去して、45
0mgのアミジンを油状物として得た。
量)を水、2N NaOH、水、次にEtOHによって洗浄した。実施例22b
生成物をEtOH中に溶解し、この溶液をAmberlyst A−27樹脂に
加えた。この混合物を18時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、樹脂をE
tOHによって洗浄した。濾液を濃縮して、残渣をC−18クロマトグラフィー
(0〜30%CH3CN/H2O+0.05%TFA,25分間)によって精製し
た。溶媒フロントの直後にアミジンが溶出した。溶媒を真空下で除去して、45
0mgのアミジンを油状物として得た。
【0155】
【数21】
【0156】 実施例−22d)実施例22c生成物をピリジン中に溶解し、0℃に冷却する。
臭化ベンジルの必要量を加え、出発物質が消耗されたことをtlcが示すまで、
混合物を撹拌する。この反応混合物を濃縮し、残渣を水とCH2Cl2とに分配す
る。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して、ベンジルエーテルを得る。
臭化ベンジルの必要量を加え、出発物質が消耗されたことをtlcが示すまで、
混合物を撹拌する。この反応混合物を濃縮し、残渣を水とCH2Cl2とに分配す
る。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して、ベンジルエーテルを得る。
【0157】 実施例−22e)実施例22d生成物を、ヒドロキシルアミンとカリウムt−ブ
トキシドとを含有するEtOH中に溶解する。この溶液を出発物質が消耗される
まで、還流させる。溶媒を真空下で除去する。残渣を水に溶解し、K2CO3によ
って塩基性にする。次に、生成物をCH2Cl2中に抽出する。有機相をMgSO 4 上で乾燥させ、濃縮して、ヒドロキシアミジンを得る。
トキシドとを含有するEtOH中に溶解する。この溶液を出発物質が消耗される
まで、還流させる。溶媒を真空下で除去する。残渣を水に溶解し、K2CO3によ
って塩基性にする。次に、生成物をCH2Cl2中に抽出する。有機相をMgSO 4 上で乾燥させ、濃縮して、ヒドロキシアミジンを得る。
【0158】 実施例−22)実施例22e生成物をCH2Cl2中で1,1’−カルボニルジイ
ミダゾールと一緒にして、薄層クロマトグラフィー(tlc)データが出発物質
が消耗されたことを示すまで撹拌する。反応混合物を10%KHSO4によって
洗浄して、過剰なイミダゾールを除去する。有機溶液をMgSO4上で乾燥させ
、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーして、標題化合
物を得る。
ミダゾールと一緒にして、薄層クロマトグラフィー(tlc)データが出発物質
が消耗されたことを示すまで撹拌する。反応混合物を10%KHSO4によって
洗浄して、過剰なイミダゾールを除去する。有機溶液をMgSO4上で乾燥させ
、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーして、標題化合
物を得る。
【0159】 実施例23 5−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H,5H−[1,2,4]オキ
サジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−チオン
サジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−チオン
【化55】 実施例7b生成物をCH2Cl2中の1,1’−チオカルボニルジイミダゾールと
室温において24時間反応させて、標題化合物を反応混合物から、実施例2に記
載したC18逆相HPLCを用いて単離する。
室温において24時間反応させて、標題化合物を反応混合物から、実施例2に記
載したC18逆相HPLCを用いて単離する。
【0160】 実施例24 6−エチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−[1,2,4]オキサジ
アジノ[4,3−a]アゼピン−3,4−ジオン
アジノ[4,3−a]アゼピン−3,4−ジオン
【化56】 実施例7b生成物をCH2Cl2中の塩化オキサリルと室温において24時間反応
させて、標題化合物を反応混合物から、実施例2に記載したC18逆相HPLCを
用いて単離する。
させて、標題化合物を反応混合物から、実施例2に記載したC18逆相HPLCを
用いて単離する。
【0161】 実施例25 5−[(4−アミノ−1H−イミダゾル−2−イル)メチル]−6,7,8,9
−テトラヒドロ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]ア
ゼピン−3−オン一塩酸塩
−テトラヒドロ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]ア
ゼピン−3−オン一塩酸塩
【化57】
【0162】 実施例−25a)アセトン中の実施例8生成物の溶液に、J.Chem.Soc
.,1956,39に記載されたように、赤色が持続するまで、Jones試薬
を加える。次に、反応をイソプロピルアルコールによってクエンチし、減圧下で
濃縮する。次に,残渣をブラインと塩化メチレンとに分配する。有機層を炭酸ナ
トリウムの溶液によって逆洗する。次に,水層を濃塩酸によって酸性化し、沈殿
を濾過し、水によって洗浄して、カルボン酸を得る。
.,1956,39に記載されたように、赤色が持続するまで、Jones試薬
を加える。次に、反応をイソプロピルアルコールによってクエンチし、減圧下で
濃縮する。次に,残渣をブラインと塩化メチレンとに分配する。有機層を炭酸ナ
トリウムの溶液によって逆洗する。次に,水層を濃塩酸によって酸性化し、沈殿
を濾過し、水によって洗浄して、カルボン酸を得る。
【0163】 実施例−25b)塩化メチレン中の実施例25a生成物の溶液に、触媒量のDM
Fを加える。塩化オキサリルを室温において滴加し、ガスの発生を観察する。こ
の反応を薄層クロマトグラフィーによって追跡し,反応の完成時を判定する。完
成した反応を減圧下で濃縮して、残渣を塩化メチレン中に溶解する。反応混合物
を氷浴中で0℃に冷却し、アンモニアを反応混合物に通してバブルさせる。溶媒
を減圧下で除去して、生成物をブラインと塩化メチレンとに分配する。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、カルボキサミドを得
る。
Fを加える。塩化オキサリルを室温において滴加し、ガスの発生を観察する。こ
の反応を薄層クロマトグラフィーによって追跡し,反応の完成時を判定する。完
成した反応を減圧下で濃縮して、残渣を塩化メチレン中に溶解する。反応混合物
を氷浴中で0℃に冷却し、アンモニアを反応混合物に通してバブルさせる。溶媒
を減圧下で除去して、生成物をブラインと塩化メチレンとに分配する。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、カルボキサミドを得
る。
【0164】 実施例−25c)塩化メチレン中の実施例25b生成物の溶液に、トリエチルア
ミンを加える。この反応を氷浴中で0℃に冷却し、トルエン中12%ホスゲンを
滴加する。薄層クロマトグラフィーによって認められるように反応が完成するま
で、反応を撹拌する。反応をブラインによって洗浄し,硫酸マグネシウム上で乾
燥させ,減圧下で濃縮する。粗残渣(crude residue)をクロマトグラフィーして
、ニトリルを得る。
ミンを加える。この反応を氷浴中で0℃に冷却し、トルエン中12%ホスゲンを
滴加する。薄層クロマトグラフィーによって認められるように反応が完成するま
で、反応を撹拌する。反応をブラインによって洗浄し,硫酸マグネシウム上で乾
燥させ,減圧下で濃縮する。粗残渣(crude residue)をクロマトグラフィーして
、ニトリルを得る。
【0165】 実施例−25d)塩化水素によって飽和されたエタノールの溶液に、実施例25
c生成物を少量ずつ加える。この反応を室温にまで温度上昇させ、薄層クロマト
グラフィーによって追跡する。完成した反応を濃縮し、残渣をエタノール中に溶
解して、エチルアセトイミデートの溶液を得る。 実施例−25)実施例25d生成物をアミノアセトニトリルと反応させて、標題
化合物を得る。
c生成物を少量ずつ加える。この反応を室温にまで温度上昇させ、薄層クロマト
グラフィーによって追跡する。完成した反応を濃縮し、残渣をエタノール中に溶
解して、エチルアセトイミデートの溶液を得る。 実施例−25)実施例25d生成物をアミノアセトニトリルと反応させて、標題
化合物を得る。
【0166】 実施例26 4,5,5a,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル−1−オキソ
−1H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]キノリン−8−プロパン
酸
−1H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]キノリン−8−プロパン
酸
【化58】
【0167】 実施例−26a)7−ブロモ−4−メチル−キノリン−2−オールをアセト酢酸
−(3−ブロモ−アニリド)と硫酸とから、Monti等,Gazz.Chim
.Ital.,66:1936,723に記載された方法によって製造する。 実施例−26b)DMF中の実施例26a生成物とアクリル酸メチルエステルと
テトラブチルアンモニウムクロリドとNaHCO3とPd(OAc)2との溶液を
85℃に16時間加熱する。溶媒を除去して、生成物をクロマトグラフィーによ
って精製して、カップリング生成物を得る。
−(3−ブロモ−アニリド)と硫酸とから、Monti等,Gazz.Chim
.Ital.,66:1936,723に記載された方法によって製造する。 実施例−26b)DMF中の実施例26a生成物とアクリル酸メチルエステルと
テトラブチルアンモニウムクロリドとNaHCO3とPd(OAc)2との溶液を
85℃に16時間加熱する。溶媒を除去して、生成物をクロマトグラフィーによ
って精製して、カップリング生成物を得る。
【0168】 実施例−26c)氷酢酸中の実施例26b生成物と酸化白金との混合物を室温及
び50psiにおいて水素化する。触媒を濾過して、酢酸によって洗浄して、濃
縮する。所望のラクタム26cをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに
よって精製する。 実施例−26d)実施例26c生成物の一部をCH2Cl2中のトリメチルオキソ
ニウムテトラフルオロボレートと16時間にわたって反応させる。混合物をCH 2 Cl2によって希釈し、5%NaHCO3とブラインとによって洗浄する。有機
相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、イミノエー
テルを得る。 実施例−26e)実施例26d生成物をMeOH中でヒドロキシルアミン塩酸塩
と16時間反応させる。メタノールを蒸発させて、ヒドロキシアミジンを得る。
び50psiにおいて水素化する。触媒を濾過して、酢酸によって洗浄して、濃
縮する。所望のラクタム26cをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに
よって精製する。 実施例−26d)実施例26c生成物の一部をCH2Cl2中のトリメチルオキソ
ニウムテトラフルオロボレートと16時間にわたって反応させる。混合物をCH 2 Cl2によって希釈し、5%NaHCO3とブラインとによって洗浄する。有機
相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、イミノエー
テルを得る。 実施例−26e)実施例26d生成物をMeOH中でヒドロキシルアミン塩酸塩
と16時間反応させる。メタノールを蒸発させて、ヒドロキシアミジンを得る。
【0169】 実施例26f)実施例26e生成物をCH2Cl2中の1,1’−カルボニルジイ
ミダゾールと室温において24時間反応させる。標題化合物のメチルエステルを
反応混合物から、C18逆相HPLCを用いて単離する。 実施例−26)実施例26f生成物を10%塩酸中で還流下で加水分解した後に
、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物残渣を水中に溶解し、ジエチルエーテル
によって抽出する。生成物をイオン交換樹脂上で精製して、標題物質を得る。
ミダゾールと室温において24時間反応させる。標題化合物のメチルエステルを
反応混合物から、C18逆相HPLCを用いて単離する。 実施例−26)実施例26f生成物を10%塩酸中で還流下で加水分解した後に
、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物残渣を水中に溶解し、ジエチルエーテル
によって抽出する。生成物をイオン交換樹脂上で精製して、標題物質を得る。
【0170】 実施例27 5,6,7,8−テトラヒドロ−5−(4−ペンチル)−3H−[1,2,4]
オキサジアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
オキサジアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
【化59】
【0171】 実施例−27a)メチル 2−オキソシクロペンタンカルボキシレート(4.2
g,30mmol)と、5−ブロモ−1−ペンテン(5.0g,33mmol)
と、K2CO3とをDMF(50ml)中で一緒にして、18時間撹拌した。次に
、この反応混合物を氷上に注入して、生成物をEt2Oによって2回抽出し、ヘ
キサンによって2回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインによって逆洗し
、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、約4.0gの1−ペンテニル、1−メトキ
シカルボニルシクロペンタノンを油状物として得た。
g,30mmol)と、5−ブロモ−1−ペンテン(5.0g,33mmol)
と、K2CO3とをDMF(50ml)中で一緒にして、18時間撹拌した。次に
、この反応混合物を氷上に注入して、生成物をEt2Oによって2回抽出し、ヘ
キサンによって2回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインによって逆洗し
、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、約4.0gの1−ペンテニル、1−メトキ
シカルボニルシクロペンタノンを油状物として得た。
【数22】
【0172】 実施例−27b)実施例27a生成物(0.42g,2mmol)とLiCl(
0.508g,12mmol)とを2.0mlのDMF(DMFは乾燥させなか
った)中に溶解/懸濁させ、混合物を、153℃に加熱した油浴中に入れた。こ
の混合物を、ガス発生が終るまで、加熱し、撹拌した。反応混合物を冷却し、等
量の水によって希釈した。生成物を1:1Et2O:ヘキサン中に抽出した。有
機抽出物をブラインによって逆洗し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、約3
00mgのペンテニルシクロペンタノンを油状物として得た。この物質をクロマ
トグラフィーして、3%EtOAc/ヘキサンによって溶出して、分析サンプル
を得た。
0.508g,12mmol)とを2.0mlのDMF(DMFは乾燥させなか
った)中に溶解/懸濁させ、混合物を、153℃に加熱した油浴中に入れた。こ
の混合物を、ガス発生が終るまで、加熱し、撹拌した。反応混合物を冷却し、等
量の水によって希釈した。生成物を1:1Et2O:ヘキサン中に抽出した。有
機抽出物をブラインによって逆洗し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、約3
00mgのペンテニルシクロペンタノンを油状物として得た。この物質をクロマ
トグラフィーして、3%EtOAc/ヘキサンによって溶出して、分析サンプル
を得た。
【0173】
【数23】
【0174】 実施例−27c)実施例27b生成物(0.3g,2mmol)をEtOH(2
0ml)と水(10ml)中でヒドロキシルアミン塩酸塩(0.277g,4m
mol)及び酢酸ナトリウム(0.41g,5mmol)と一緒にした。出発物
質が消耗されたことをtlc(20%EtOAc/ヘキサン)が示すまで、この
混合物を還流させた。この反応混合物を最初の量の1/3になるまで濃縮し、生
成物を1:1Et2O:ヘキサン中に抽出した。有機抽出物をブラインによって
逆洗し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、約223mgの油状物を得た。こ
の油状物をシリカ上でクロマトグラフィーして、EtOAc/ヘキサンで溶出し
て、155mgのオキシムを油状物として得た。
0ml)と水(10ml)中でヒドロキシルアミン塩酸塩(0.277g,4m
mol)及び酢酸ナトリウム(0.41g,5mmol)と一緒にした。出発物
質が消耗されたことをtlc(20%EtOAc/ヘキサン)が示すまで、この
混合物を還流させた。この反応混合物を最初の量の1/3になるまで濃縮し、生
成物を1:1Et2O:ヘキサン中に抽出した。有機抽出物をブラインによって
逆洗し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、約223mgの油状物を得た。こ
の油状物をシリカ上でクロマトグラフィーして、EtOAc/ヘキサンで溶出し
て、155mgのオキシムを油状物として得た。
【0175】
【数24】
【0176】 実施例−27d)P2O5(20g,146mmol)とヘキサメチルジシロキサ
ン(49.6ml,234mmol)とをトルエン(200ml)中で一緒にし
て、混合物が均質になるまで還流させることによって、TMSPPEを製造した
。この混合物を室温に冷却し、実施例27c生成物(9.5g、58mmol)
を加えた。この混合物を撹拌した、6時間後に混合物は赤色を発色し始め、この
色は経時的に濃くなった。18時間及び20時間後の100%CH3CN中のt
lcは痕跡量の出発物質を示したが、反応が変化していないことを示した。等量
の水を加え、混合物を2時間撹拌した。相を分離し、水相をCH2Cl2によって
洗浄した。一緒にした有機抽出物をブラインによって逆洗し、MgSO4上で乾
燥させ、濃縮して、9.2gのラクタム・レギオ異性体混合物を油状物として得
た。この油状物の4.0gサンプルをクロマトグラフィーして(シリカゲル)、
100%CH3CNによって溶出して、1.4gの所望の7−異性体を得た。
ン(49.6ml,234mmol)とをトルエン(200ml)中で一緒にし
て、混合物が均質になるまで還流させることによって、TMSPPEを製造した
。この混合物を室温に冷却し、実施例27c生成物(9.5g、58mmol)
を加えた。この混合物を撹拌した、6時間後に混合物は赤色を発色し始め、この
色は経時的に濃くなった。18時間及び20時間後の100%CH3CN中のt
lcは痕跡量の出発物質を示したが、反応が変化していないことを示した。等量
の水を加え、混合物を2時間撹拌した。相を分離し、水相をCH2Cl2によって
洗浄した。一緒にした有機抽出物をブラインによって逆洗し、MgSO4上で乾
燥させ、濃縮して、9.2gのラクタム・レギオ異性体混合物を油状物として得
た。この油状物の4.0gサンプルをクロマトグラフィーして(シリカゲル)、
100%CH3CNによって溶出して、1.4gの所望の7−異性体を得た。
【0177】
【数25】
【0178】 実施例−27)実施例27d生成物(1.42g,8.5mmol)を実施例1
6に記載した方法によって反応させて、0.8gの標題化合物を油状物として得
た。
6に記載した方法によって反応させて、0.8gの標題化合物を油状物として得
た。
【数26】
【0179】 実施例28 5,6,7,8−テトラヒドロ−3−オキソ−3H−[1,2,4]オキサジア
ゾロ[4,3−a]ピリジン−3−ブタナール
ゾロ[4,3−a]ピリジン−3−ブタナール
【化60】
【0180】 実施例−28)実施例27生成物(0.42g,2mmol)とNaIO4(0
.86g,4mmol)とを12mlのジオキサンと8mlのH2Oとの混合物
中に溶解した。n−ブタノール中の2%OsO4溶液2滴を混合物に加えた。出
発物質が消耗されたことをtlc(100%EtOAc)が示すまで、反応混合
物を撹拌した。形成された沈殿を濾過した。この固体をジオキサンによって洗浄
した。濾液を濃縮し、残渣をH2O/CH2Cl2間に分配した。有機層をMgS
O4上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を油状物として得た。
.86g,4mmol)とを12mlのジオキサンと8mlのH2Oとの混合物
中に溶解した。n−ブタノール中の2%OsO4溶液2滴を混合物に加えた。出
発物質が消耗されたことをtlc(100%EtOAc)が示すまで、反応混合
物を撹拌した。形成された沈殿を濾過した。この固体をジオキサンによって洗浄
した。濾液を濃縮し、残渣をH2O/CH2Cl2間に分配した。有機層をMgS
O4上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を油状物として得た。
【数27】
【0181】 実施例29 6,7−ジヒドロ−5−ペンチル−3H,5H−ピロロ[2,1−c][1,2
,4]チアジアゾル−3−チオン
,4]チアジアゾル−3−チオン
【化61】
【0182】 実施例−29a)エチルアクリレートと、1−ニトロヘキサンと、K2CO3と、
Aliquat 336(6滴)との懸濁液を5時間音波処理する。この反応に
Et2Oを加える。この反応混合物を濾過し、ブラインによって抽出し、Na2S
O4(無水)上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色液体を得る。この
生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル 4−ニトロノナ
ノエートを得る。
Aliquat 336(6滴)との懸濁液を5時間音波処理する。この反応に
Et2Oを加える。この反応混合物を濾過し、ブラインによって抽出し、Na2S
O4(無水)上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色液体を得る。この
生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル 4−ニトロノナ
ノエートを得る。
【0183】 実施例−29b)実施例29a生成物をメタノール中の接触還元条件下(60p
si,55℃)でRaneyニッケルを用いて還元する。ニトロ基の還元後に、
この反応を8時間加熱して、環化を行う。減圧下で反応混合物を濃縮した後に、
カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−n−ペンチル−ピロリ
ジン−2−オンを得る。
si,55℃)でRaneyニッケルを用いて還元する。ニトロ基の還元後に、
この反応を8時間加熱して、環化を行う。減圧下で反応混合物を濃縮した後に、
カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−n−ペンチル−ピロリ
ジン−2−オンを得る。
【0184】 実施例−29c)実施例29bのこのラクタム生成物を実施例2fに記載したよ
うにトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートによって処理して、対応イ
ミノエーテルを得る。 実施例−29d)実施例29cのイミノエーテル生成物とヒドロキシルアミン塩
酸塩とを窒素雰囲気下、メタノール中で3.5時間還流させる。反応を室温に冷
却した後に、反応を濾過し、減圧下で全ての溶媒をストリップし、水とEtOA
cとに分配する。有機相と水相とを分離し、水相を新たな(another part of)Et
OAcによって洗浄してから、これを凍結乾燥して、5−n−ペンチル−2−ヒ
ドロキシイミノピロリジジン塩酸塩を得る。
うにトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートによって処理して、対応イ
ミノエーテルを得る。 実施例−29d)実施例29cのイミノエーテル生成物とヒドロキシルアミン塩
酸塩とを窒素雰囲気下、メタノール中で3.5時間還流させる。反応を室温に冷
却した後に、反応を濾過し、減圧下で全ての溶媒をストリップし、水とEtOA
cとに分配する。有機相と水相とを分離し、水相を新たな(another part of)Et
OAcによって洗浄してから、これを凍結乾燥して、5−n−ペンチル−2−ヒ
ドロキシイミノピロリジジン塩酸塩を得る。
【0185】 実施例−29)実施例29d生成物をChem.Ber.22,2441(18
89)の方法によってアルコール性KOH溶液中の二硫化炭素によって処理して
、標題物質を得る。
89)の方法によってアルコール性KOH溶液中の二硫化炭素によって処理して
、標題物質を得る。
【0186】 実施例30 5,6,7,8−テトラヒドロ−5−プロピル[1,2,3,5]オキサチアジ
アゾロ[3,4−a]ピリジン 3,3−ジオキシド
アゾロ[3,4−a]ピリジン 3,3−ジオキシド
【化62】
【0187】 実施例−30a)シクロペンタノンをカリウム−t−ブトキシドによって処理し
てから、実施例6aにおいてシクロヘキサノンに関して記載したと同じ方法及び
同じ割合で臭化アリルによって処理して、2−アリルシクロペンタノンを得る。
実施例−30b)実施例30aの2−アリルシクロペンタノン生成物のサンプル
をエタノールと水との混合物中のNH2OH・HCl及び酢酸ナトリウムと一緒
にする。この混合物を窒素雰囲気下で5時間還流させ、室温においてさらに5日
間撹拌する。全ての溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルと水とに分配し
て、有機相を1x75mlの飽和NaCl(ブライン)によって洗浄し、Na2
SO4上で乾燥させ、全ての溶媒を減圧下でストリップし、対応オキシムを得る
。
てから、実施例6aにおいてシクロヘキサノンに関して記載したと同じ方法及び
同じ割合で臭化アリルによって処理して、2−アリルシクロペンタノンを得る。
実施例−30b)実施例30aの2−アリルシクロペンタノン生成物のサンプル
をエタノールと水との混合物中のNH2OH・HCl及び酢酸ナトリウムと一緒
にする。この混合物を窒素雰囲気下で5時間還流させ、室温においてさらに5日
間撹拌する。全ての溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルと水とに分配し
て、有機相を1x75mlの飽和NaCl(ブライン)によって洗浄し、Na2
SO4上で乾燥させ、全ての溶媒を減圧下でストリップし、対応オキシムを得る
。
【0188】 実施例−30c)実施例30bのオキシム生成物のサンプルを、80%H2SO4 を含有する添加ロートに加える。撹拌ロッドを用いて、不透明な溶液を得た後に
、この混合物を、機械的に撹拌され、外部油浴で120℃に維持された80%H 2 SO4に滴加する(10分間)。発熱を認めることができ、反応温度が160℃
に上昇してから、再び120℃に冷却する。10分間後に、フラスコを浴から取
り出し、室温に冷却させる。生成物混合物を水によって希釈し、濃NH4OHに
よってpH6にする。この溶液を水によってさらに希釈し、CH2Cl2によって
3回抽出する。一緒にした有機相を1x50mlのブラインによって洗浄し、乾
燥させ(Na2SO4)、濾過し、全ての溶媒を減圧下でストリップし、ラクタム
を得る。シリカカラムクロマトグラフィーを用いて、所望の6−アリルピペリジ
ン−2−オンから3−アリルピペリジン−2−オンを分離する。
、この混合物を、機械的に撹拌され、外部油浴で120℃に維持された80%H 2 SO4に滴加する(10分間)。発熱を認めることができ、反応温度が160℃
に上昇してから、再び120℃に冷却する。10分間後に、フラスコを浴から取
り出し、室温に冷却させる。生成物混合物を水によって希釈し、濃NH4OHに
よってpH6にする。この溶液を水によってさらに希釈し、CH2Cl2によって
3回抽出する。一緒にした有機相を1x50mlのブラインによって洗浄し、乾
燥させ(Na2SO4)、濾過し、全ての溶媒を減圧下でストリップし、ラクタム
を得る。シリカカラムクロマトグラフィーを用いて、所望の6−アリルピペリジ
ン−2−オンから3−アリルピペリジン−2−オンを分離する。
【0189】 実施例−30d)実施例30cの6−アリルピペリジン−2−オン生成物を水素
下、メタノール中で炭素担体付きパラジウムによって還元して、6−n−プロピ
ル−ピペリジン−2−オンを得る。 実施例−30e)実施例30dの6−n−プロピル−ピペリジン−2−オン生成
物を、実施例2fに記載したように、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボ
レートによって処理して、対応イミノエーテルを得る。 実施例−30f)実施例30eのイミノエーテル生成物を、実施例2gに記載し
たように、ヒドロキシルアミン塩酸塩によって処理して、対応ヒドロキシアミジ
ンを得る。 実施例−30g)実施例30fのヒドロキシアミジン生成物をCH2Cl2中で1
,1’−スルホニルジイミダゾールと室温において24時間反応させる。C18逆
相HPLC(水−アセトニトリル勾配)を用いて、反応混合物から標題化合物を
単離する。
下、メタノール中で炭素担体付きパラジウムによって還元して、6−n−プロピ
ル−ピペリジン−2−オンを得る。 実施例−30e)実施例30dの6−n−プロピル−ピペリジン−2−オン生成
物を、実施例2fに記載したように、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボ
レートによって処理して、対応イミノエーテルを得る。 実施例−30f)実施例30eのイミノエーテル生成物を、実施例2gに記載し
たように、ヒドロキシルアミン塩酸塩によって処理して、対応ヒドロキシアミジ
ンを得る。 実施例−30g)実施例30fのヒドロキシアミジン生成物をCH2Cl2中で1
,1’−スルホニルジイミダゾールと室温において24時間反応させる。C18逆
相HPLC(水−アセトニトリル勾配)を用いて、反応混合物から標題化合物を
単離する。
【0190】 実施例31 6,7−ジヒドロ−5−ペンチル−3H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−
2,3(5H)−ジオン
2,3(5H)−ジオン
【化63】
【0191】 実施例−31a)エチルアクリレートと、1−ニトロヘキサンと、K2CO3と、
Aliquat 336(6滴)との懸濁液を5時間音波処理する。この反応に
Et2Oを加える。この反応混合物を濾過し、ブラインによって抽出し、Na2S
O4(無水)上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色液体を得る。この
生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル 4−ニトロノナ
ノエートを得る。
Aliquat 336(6滴)との懸濁液を5時間音波処理する。この反応に
Et2Oを加える。この反応混合物を濾過し、ブラインによって抽出し、Na2S
O4(無水)上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色液体を得る。この
生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル 4−ニトロノナ
ノエートを得る。
【0192】 実施例−31b)実施例31a生成物をメタノール中の接触還元条件下(60p
si,55℃)でRaneyニッケルを用いて還元する。ニトロ基の還元後に、
この反応を8時間加熱して、環化を行う。減圧下で反応混合物を濃縮した後に、
カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−n−ペンチル−ピロリ
ジン−2−オンを得る。
si,55℃)でRaneyニッケルを用いて還元する。ニトロ基の還元後に、
この反応を8時間加熱して、環化を行う。減圧下で反応混合物を濃縮した後に、
カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−n−ペンチル−ピロリ
ジン−2−オンを得る。
【0193】 実施例−31c)実施例31bのこのラクタム生成物を実施例2fに記載したよ
うにトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートによって処理して、対応イ
ミノエーテルを得る。
うにトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートによって処理して、対応イ
ミノエーテルを得る。
【0194】 実施例−31d)実施例31cのイミノエーテル生成物と塩化アンモニウム(N
H4Cl)とを窒素雰囲気下、メタノール中で3.5時間還流させる。反応を室温
に冷却した後に、反応を濾過し、減圧下で全ての溶媒をストリップし、水とEt
OAcとに分配する。有機相と水相とを分離し、水相を新たなEtOAcによっ
て洗浄してから、これを凍結乾燥して、5−n−ペンチル−2−イミノピロリジ
ン塩酸塩を得る。
H4Cl)とを窒素雰囲気下、メタノール中で3.5時間還流させる。反応を室温
に冷却した後に、反応を濾過し、減圧下で全ての溶媒をストリップし、水とEt
OAcとに分配する。有機相と水相とを分離し、水相を新たなEtOAcによっ
て洗浄してから、これを凍結乾燥して、5−n−ペンチル−2−イミノピロリジ
ン塩酸塩を得る。
【0195】 実施例−31)実施例31d生成物をアセトニトリル中の塩化オキサリル及びジ
アザビシクロオクタンによって処理して、標題化合物を得て、これを水とEtO
Acとへの分配及びシリカカラム上の通過によって精製する。
アザビシクロオクタンによって処理して、標題化合物を得て、これを水とEtO
Acとへの分配及びシリカカラム上の通過によって精製する。
【0196】 実施例32 5,6,7,8−テトラヒドロ−7−メチル−5−プロピル−2H−[1,2,
4]オキサジアゾロ[2,3−a]ピリジン−2−オン
4]オキサジアゾロ[2,3−a]ピリジン−2−オン
【化64】
【0197】 実施例−32a)メチルプロピオネートを−30℃のTHF中でリチウムジイソ
プロピルアミドによって脱プロトン化して、1−ブロモ−2−オキソペンタンに
よって処理する。水と塩化メチレンとへの反応混合物の分配によって、生成物の
メチル 2−メチル−4−オキソヘパトエートを単離する。 実施例−32b)実施例32aの生成物メチルエステルをメタノール中の水酸化
リチウムによって加水分解して、遊離酸を得る。
プロピルアミドによって脱プロトン化して、1−ブロモ−2−オキソペンタンに
よって処理する。水と塩化メチレンとへの反応混合物の分配によって、生成物の
メチル 2−メチル−4−オキソヘパトエートを単離する。 実施例−32b)実施例32aの生成物メチルエステルをメタノール中の水酸化
リチウムによって加水分解して、遊離酸を得る。
【0198】 実施例−32c)THF中にボランを細心に添加することによって、実施例32
bの得られた遊離酸を対応アルコールに還元して、2−メチル−4−オキソ−1
−ヘプタノールを得る。 実施例−32d)実施例32cの生成物アルコールをピリジン中の塩化メタンス
ルホニルによって処理して、対応メシレートを得る。
bの得られた遊離酸を対応アルコールに還元して、2−メチル−4−オキソ−1
−ヘプタノールを得る。 実施例−32d)実施例32cの生成物アルコールをピリジン中の塩化メタンス
ルホニルによって処理して、対応メシレートを得る。
【0199】 実施例−32e)実施例32dのメシレート生成物をDMSO中のシアン化カリ
ウムによって処理して、3−メチル−5−オキソ−オカネニトリル(3-methyl-5-
oxo-ocanenitrile)を得る。 実施例−32f)実施例32eの3−メチル−5−オキソ−オカネニトリル生成
物をイソプロパノール中のアルミニウムイソプロポキシドによって還元して、対
応アルコールにする。 実施例−32g)実施例32fのこの6−メチル−7−シアノ−4−ヘプタノー
ル生成物を四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとによって処理して、3−メチ
ル−5−ブロモ−オカネニトリルを得る。
ウムによって処理して、3−メチル−5−オキソ−オカネニトリル(3-methyl-5-
oxo-ocanenitrile)を得る。 実施例−32f)実施例32eの3−メチル−5−オキソ−オカネニトリル生成
物をイソプロパノール中のアルミニウムイソプロポキシドによって還元して、対
応アルコールにする。 実施例−32g)実施例32fのこの6−メチル−7−シアノ−4−ヘプタノー
ル生成物を四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとによって処理して、3−メチ
ル−5−ブロモ−オカネニトリルを得る。
【0200】 実施例−32h)実施例32gの3−メチル−5−ブロモ−オカネニトリル生成
物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、1−ヒドロキシ−4−メチル−6
−n−プロピル−2−イミノピペリジンを得る。 実施例−32)実施例32hの生成物をカルボニルジイミダゾールと縮合させて
、標題化合物を得る。
物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、1−ヒドロキシ−4−メチル−6
−n−プロピル−2−イミノピペリジンを得る。 実施例−32)実施例32hの生成物をカルボニルジイミダゾールと縮合させて
、標題化合物を得る。
【0201】 実施例33 7,8−ジヒドロ−7−メチル−6−(2−プロペニル)−3H−ピロロ[1,
2−b][1,2,4]オキサジアジン−2,3(6H)−ジオン
2−b][1,2,4]オキサジアジン−2,3(6H)−ジオン
【化65】
【0202】 実施例−33a)ジエチルケトンを−30℃のTHF中でリチウムジイソプロピ
ルアミドによって脱プロトン化して、ブロモアセトニトリルによって処理する。
水と塩化メチレンとへの反応混合物の分配によって、生成物を単離する。有機層
を乾燥させ、全ての溶媒をストリップして、3−メチル,4−オキソバレロニト
リル生成物を得る。 実施例−33b)実施例33aの生成物メチルエステルをイソプロパノール中の
アルミニウムイソプロポキシドによって還元して、対応アルコールにする。
ルアミドによって脱プロトン化して、ブロモアセトニトリルによって処理する。
水と塩化メチレンとへの反応混合物の分配によって、生成物を単離する。有機層
を乾燥させ、全ての溶媒をストリップして、3−メチル,4−オキソバレロニト
リル生成物を得る。 実施例−33b)実施例33aの生成物メチルエステルをイソプロパノール中の
アルミニウムイソプロポキシドによって還元して、対応アルコールにする。
【0203】 実施例−33c)実施例33b生成物を四臭化炭素とトリフェニルホスフィンと
によって処理して、3−メチル,4−ブロモバレロニトリルを得る。 実施例−33d)実施例33c生成物をヒドロキシルアミン塩酸塩によって処理
して、1−ヒドロキシ−4−メチル−5−エチル−2−イミノピロリジンを得る
。
によって処理して、3−メチル,4−ブロモバレロニトリルを得る。 実施例−33d)実施例33c生成物をヒドロキシルアミン塩酸塩によって処理
して、1−ヒドロキシ−4−メチル−5−エチル−2−イミノピロリジンを得る
。
【0204】 実施例−33)実施例33d生成物をピリジン中の塩化オキサリルによって処理
して標題物質を得る。
して標題物質を得る。
【0205】 実施例34 メチル 5,6,7,8−テトラヒドロ−6,8−ジメチル−3−オキソ−7−
(トリフルオロメチル)−3H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]
ピリジン−5−アセテート
(トリフルオロメチル)−3H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]
ピリジン−5−アセテート
【化66】
【0206】 実施例35 5−(3−ブテニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,3,
5]オキサチアジアゾロ[3,4−a]アゼピン 5−オキシド
5]オキサチアジアゾロ[3,4−a]アゼピン 5−オキシド
【化67】
【0207】 実施例−35a)実施例6a〜6dに記載したシクロヘキサノンとの反応を臭化
アリルを3−ブテニル−1−ブロミドに代えて繰り返して、ヒドロキシアミジン
塩酸塩を得る。 実施例−35)実施例35aのヒドロキシアミジン塩酸塩生成物を0℃において
トリエチルアミン存在下のアセトニトリル中の塩化チオニルによって処理する。
反応混合物を氷上に注入し、塩化メチレンによって3回抽出する。有機画分を一
緒にし、乾燥させ、濾過し、ストリップし、シリカクロマトグラフィーによって
精製して、標題化合物を得る。
アリルを3−ブテニル−1−ブロミドに代えて繰り返して、ヒドロキシアミジン
塩酸塩を得る。 実施例−35)実施例35aのヒドロキシアミジン塩酸塩生成物を0℃において
トリエチルアミン存在下のアセトニトリル中の塩化チオニルによって処理する。
反応混合物を氷上に注入し、塩化メチレンによって3回抽出する。有機画分を一
緒にし、乾燥させ、濾過し、ストリップし、シリカクロマトグラフィーによって
精製して、標題化合物を得る。
【0208】 実施例36 6,7−ジヒドロ−5−ペンチル−3H,5H−ピロロ[2,1−c][1,2
,4]チアジアゾル−3−オン
,4]チアジアゾル−3−オン
【化68】
【0209】 実施例−36a)スキーム10に示すように、2−トリメチルシリルエタノール
をピリジン中で塩化トシルによって処理して、2−トリメチルシリル−1−トシ
ルエタンを得る。 実施例−36b)実施例36a生成物を硫化水素ナトリウム(sodium hydrosulfi
de)によって処理して、2−トリメチルシリルエタンチオールを得る。 実施例−36c)実施例35aの2−トリメチルシリルエタンチオール塩酸塩を
クロラミンによって処理して、1−チア−3−トリメチルシリル−n−プロピル
アミン塩酸塩を得る。
をピリジン中で塩化トシルによって処理して、2−トリメチルシリル−1−トシ
ルエタンを得る。 実施例−36b)実施例36a生成物を硫化水素ナトリウム(sodium hydrosulfi
de)によって処理して、2−トリメチルシリルエタンチオールを得る。 実施例−36c)実施例35aの2−トリメチルシリルエタンチオール塩酸塩を
クロラミンによって処理して、1−チア−3−トリメチルシリル−n−プロピル
アミン塩酸塩を得る。
【0210】 実施例−36d)実施例31からのイミノエーテル生成物を還流メタノール中で
2−チア−3−トリメチルシリル−n−プロピルアミン塩酸塩によって処理して
、化合物36dを得る。
2−チア−3−トリメチルシリル−n−プロピルアミン塩酸塩によって処理して
、化合物36dを得る。
【化69】 実施例−36)実施例36d生成物を無水条件下で無水テトラブチルアンモニウ
ムフルオリドによって処理し、次にカルボニルジイミダゾールによって処理して
、標題化合物を得る。
ムフルオリドによって処理し、次にカルボニルジイミダゾールによって処理して
、標題化合物を得る。
【0211】 実施例37 5−(エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H,5H−[1,
2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
【化70】
【0212】 実施例−37a)CH2Cl2(70ml)中の実施例5生成物のサンプル(1.
3g,7.2mmol)と四臭化炭素(3.0g,8.9mmol)とを0℃に
冷却した。この撹拌混合物に、トリフェニルホスフィン(2.8g,10.7m
mol)を少量ずつ加えた。この反応を室温に温度上昇させ、18時間撹拌した
。反応を濃縮した後に、残渣を最低20%のアセトニトリル/トルエン中に溶解
し、シリカ上でクロマトグラフィーして、溶解用溶媒混合物によって溶出して、
1.5g(86%)のブロモメチル中間体を得た。
3g,7.2mmol)と四臭化炭素(3.0g,8.9mmol)とを0℃に
冷却した。この撹拌混合物に、トリフェニルホスフィン(2.8g,10.7m
mol)を少量ずつ加えた。この反応を室温に温度上昇させ、18時間撹拌した
。反応を濃縮した後に、残渣を最低20%のアセトニトリル/トルエン中に溶解
し、シリカ上でクロマトグラフィーして、溶解用溶媒混合物によって溶出して、
1.5g(86%)のブロモメチル中間体を得た。
【0213】 実施例−37)エタノール中の実施例37a生成物又は実施例15生成物に、ナ
トリウムエトキシドのエタノール溶液を加える。薄層クロマトグラフィーが反応
の完成を示した後に、反応を濃縮して、残渣を水と抽出溶媒とに分配する。乾燥
した有機層から全ての溶媒をストリップし、残渣をクロマトグラフィーして、標
題物質を得る。
トリウムエトキシドのエタノール溶液を加える。薄層クロマトグラフィーが反応
の完成を示した後に、反応を濃縮して、残渣を水と抽出溶媒とに分配する。乾燥
した有機層から全ての溶媒をストリップし、残渣をクロマトグラフィーして、標
題物質を得る。
【0214】 実施例38 5−[(エチルチオ)メチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H,5H−
[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
【化71】 実施例37a生成物又は実施例15生成物をナトリウムチオエトキシドと実施例
37の方法によって反応させて、標題物質を得る。
37の方法によって反応させて、標題物質を得る。
【0215】 実施例39 5−[(エチルスルフィニル)メチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H
,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
【化72】 実施例38生成物をCH2Cl2中の1当量のMCPBAと反応させて、標題物質
を得る。
を得る。
【0216】 実施例40 5−[(エチルスルホニル)メチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H,
5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
【化73】 MeOH中の実施例38生成物に、過剰な30%H2O2を加えて、この溶液を充
分に加温して、標題物質を得る。
分に加温して、標題物質を得る。
【0217】 実施例41 6,7,8,9−テトラヒドロ−5−(1−オキソ−3−ブテニル)−3H,5
H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
【化74】
【0218】 実施例−41a)5mlのTHF中に溶解した実施例4生成物サンプル(0.5
g,2.0mmol)を、0.23g(85%ペレット,4.1mmol)の水
酸化カリウムが溶解された2.5mlの水によって処理した。この反応を45分
間撹拌した後に、これをEtOAc(50ml)と1M KHSO4との混合物
中に注入した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、粗カルボン酸中間体生成
物を得た。この物質はそのまま(crude)でも、クロマトグラフィーによって精製し
ても用いることができる。
g,2.0mmol)を、0.23g(85%ペレット,4.1mmol)の水
酸化カリウムが溶解された2.5mlの水によって処理した。この反応を45分
間撹拌した後に、これをEtOAc(50ml)と1M KHSO4との混合物
中に注入した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、粗カルボン酸中間体生成
物を得た。この物質はそのまま(crude)でも、クロマトグラフィーによって精製し
ても用いることができる。
【0219】 実施例−41b)DMF中に溶解した実施例41a生成物のサンプルに、O,N
−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と、1(3−ジメチルアミノプロピル)−
3−エチルカルボジイミド塩酸塩と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
と、トリエチルアミンとを加える。この反応混合物を室温において一晩撹拌して
、精製後にメトキシメチルアミドを得る。
−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と、1(3−ジメチルアミノプロピル)−
3−エチルカルボジイミド塩酸塩と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
と、トリエチルアミンとを加える。この反応混合物を室温において一晩撹拌して
、精製後にメトキシメチルアミドを得る。
【0220】 実施例−41)THF中の実施例41b生成物の溶液を冷却し、続いて、臭化ア
リルマグネシウムのTHF溶液によって処理する。この反応を室温に加温して、
仕上げ処理する(work up)。標題物質をクロマトグラフィーによって単離する。
リルマグネシウムのTHF溶液によって処理する。この反応を室温に加温して、
仕上げ処理する(work up)。標題物質をクロマトグラフィーによって単離する。
【0221】 実施例42 N−[2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,
2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)エチル]メタンス
ルホンアミド
2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)エチル]メタンス
ルホンアミド
【化75】 有機溶媒中に溶解した実施例3生成物を過剰なトリエチルアミンと反応させ、次
に過剰な塩化メチルスルホニルと反応させて、仕上げ処理とクロマトグラフィー
との後に、標題物質を得る。
に過剰な塩化メチルスルホニルと反応させて、仕上げ処理とクロマトグラフィー
との後に、標題物質を得る。
【0222】 実施例43 5−(2−アミノメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H,5H−[1
,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
【化76】
【0223】 実施例−43a)実施例15生成物(1.55g,6.27mmol)を15m
lのジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解し、次にアジ化ナトリウム(2.
04g,31mmol)をこの溶液に加えた。得られた混合物を窒素下、50℃
において一晩撹拌した、この時点でHPLC分析はブロモメチル出発物質が消失
したことを示した。DMFを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水中に溶解
した。EtOAc層を水と、0.1N HClと、水と、ブラインとによって洗
浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、1.26g(96%)
の所望のアジド生成物を黄色油状物(HPLC分析によって95%純度)として
得た。
lのジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解し、次にアジ化ナトリウム(2.
04g,31mmol)をこの溶液に加えた。得られた混合物を窒素下、50℃
において一晩撹拌した、この時点でHPLC分析はブロモメチル出発物質が消失
したことを示した。DMFを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水中に溶解
した。EtOAc層を水と、0.1N HClと、水と、ブラインとによって洗
浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、1.26g(96%)
の所望のアジド生成物を黄色油状物(HPLC分析によって95%純度)として
得た。
【数28】
【0224】 実施例−43aからのアジド生成物(180mg,0.86mmol)を10m
lのTHFと0.4%水中に溶解し、次にポリマー結合PPh3(320mg,0
.94mmol;3mmolのPPh3/g負荷)を加えた。得られた混合物を
窒素下、室温において一晩撹拌した、この時点で質量スペクトル分析はアジ化物
出発物質が消失し、所望のアミン生成物に相当する新しいシグナルが形成された
ことを示した。ろ液を蒸発させて、100mgの所望の5−(2−アミノメチル
)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾ
ロ[4,3−a]アゼピン−3−オン生成物を乳白色固体として得た。
lのTHFと0.4%水中に溶解し、次にポリマー結合PPh3(320mg,0
.94mmol;3mmolのPPh3/g負荷)を加えた。得られた混合物を
窒素下、室温において一晩撹拌した、この時点で質量スペクトル分析はアジ化物
出発物質が消失し、所望のアミン生成物に相当する新しいシグナルが形成された
ことを示した。ろ液を蒸発させて、100mgの所望の5−(2−アミノメチル
)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾ
ロ[4,3−a]アゼピン−3−オン生成物を乳白色固体として得た。
【数29】
【0225】 実施例44 N−[2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,
2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]メタンス
ルホンアミド
2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]メタンス
ルホンアミド
【化77】 有機溶媒中に溶解した実施例43生成物を過剰なトリエチルアミンと反応させ、
次に過剰な塩化メチルスルホニルと反応させて、仕上げ処理とクロマトグラフィ
ーとの後に、標題物質を得る。 付加的な実施例45〜51を実施例44に示したように同様な方法を用いて当業
者が製造することができる。
次に過剰な塩化メチルスルホニルと反応させて、仕上げ処理とクロマトグラフィ
ーとの後に、標題物質を得る。 付加的な実施例45〜51を実施例44に示したように同様な方法を用いて当業
者が製造することができる。
【0226】 実施例45〜51
【化78】
【0227】 実施例52 N−メチル−N−[2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,
5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチ
ル]メタンスルホンアミド
5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチ
ル]メタンスルホンアミド
【化79】 有機溶媒中に溶解した実施例44生成物を、ジエチルエーテル中の過剰なジアゾ
メタンと0〜5℃において一晩反応させて、仕上げ処理とクロマトグラフィーと
の後に、標題物質を得る。 付加的な実施例53〜59を同様な方法を用いて当業者が製造することができる
。
メタンと0〜5℃において一晩反応させて、仕上げ処理とクロマトグラフィーと
の後に、標題物質を得る。 付加的な実施例53〜59を同様な方法を用いて当業者が製造することができる
。
【0228】 実施例53〜59 N−メチル−N−[2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,
5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチ
ル]スルホンアミド類
5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチ
ル]スルホンアミド類
【化80】
【0229】 実施例60
【化81】 有機溶媒中に溶解した実施例43生成物を、過剰なメチルグリシデートと反応さ
せて、仕上げ処理とクロマトグラフィーとの後に、指定物質を得る。
せて、仕上げ処理とクロマトグラフィーとの後に、指定物質を得る。
【0230】 実施例61
【化82】 実施例15生成物(247mg,1mmol)を5mlのDMF中に溶解した。
炭酸カリウム(138mg,1mmol)とメチルアミン(0.5ml,THF
中2M)とを加え、得られた混合物を窒素下、室温において一晩撹拌した、この
時点でHPLC分析はブロモメチル出発物質が消失したことを示した。DMFを
減圧下で除去した。残渣を塩化メチレンと水とに分配した、水層を塩化メチレン
によって抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、得られた粗生成物を逆相HPL
Cによって精製して、30mg(18%)の所望のオレフィン生成物を乳白色油
状物として得た。
炭酸カリウム(138mg,1mmol)とメチルアミン(0.5ml,THF
中2M)とを加え、得られた混合物を窒素下、室温において一晩撹拌した、この
時点でHPLC分析はブロモメチル出発物質が消失したことを示した。DMFを
減圧下で除去した。残渣を塩化メチレンと水とに分配した、水層を塩化メチレン
によって抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、得られた粗生成物を逆相HPL
Cによって精製して、30mg(18%)の所望のオレフィン生成物を乳白色油
状物として得た。
【0231】
【数30】
【0232】 実施例62
【化83】 実施例−62a)実施例15からのブロミド生成物(1.50g,6.1mmo
l)のDMF(15ml)溶液に、チオ酢酸カリウム(1.32g,11.6m
mol)を加えた。得られた濁った褐色溶液を室温において18時間撹拌した。
反応混合物をブライン中に注入して、有機層を分離した。有機層を水とブライン
とによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、1.48g(100
%)の所望のチオアセテート生成物を黄褐色固体として得た。
l)のDMF(15ml)溶液に、チオ酢酸カリウム(1.32g,11.6m
mol)を加えた。得られた濁った褐色溶液を室温において18時間撹拌した。
反応混合物をブライン中に注入して、有機層を分離した。有機層を水とブライン
とによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、1.48g(100
%)の所望のチオアセテート生成物を黄褐色固体として得た。
【数31】
【0233】 実施例62aからのチオアセテート生成物(1.48g,6.1mmol)をC
HCl3(50ml)中の10%EtOHに溶解して、氷/水浴中で冷却した。
黄色が持続する(約5分間)まで塩素ガスを撹拌溶液に通してバブルさせた。得
られたスラリーを氷浴中で90分間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、1.5
8g(96%)の所望の塩化スルホニル生成物を白色固体として得た。
HCl3(50ml)中の10%EtOHに溶解して、氷/水浴中で冷却した。
黄色が持続する(約5分間)まで塩素ガスを撹拌溶液に通してバブルさせた。得
られたスラリーを氷浴中で90分間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、1.5
8g(96%)の所望の塩化スルホニル生成物を白色固体として得た。
【0234】
【数32】
【0235】 実施例63
【化84】 有機溶媒中に溶解した実施例62生成物を過剰なトリエチルアミンと反応させ、
次に過剰なプロリンメチルエステル塩酸塩と反応させて、仕上げ処理とクロマト
グラフィー後に、指定プロリンスルホンアミドを得る。 付加的な実施例64〜77を当業者は同様な方法を用いて製造することができる
。
次に過剰なプロリンメチルエステル塩酸塩と反応させて、仕上げ処理とクロマト
グラフィー後に、指定プロリンスルホンアミドを得る。 付加的な実施例64〜77を当業者は同様な方法を用いて製造することができる
。
【0236】 実施例64〜77 [2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,
4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]スルホンアミ
ド類
4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]スルホンアミ
ド類
【化85】
【0237】 実施例78
【化86】 有機溶媒中に溶解した実施例72生成物を、ジエチルエーテル中の過剰なジアゾ
メタンと0−5℃において一晩反応させて、仕上げ処理とクロマトグラフィー後
に、指定N−メチルスルホンアミド物質を得る。 付加的な実施例79〜90を当業者は同様な方法を用いて製造することができる
。
メタンと0−5℃において一晩反応させて、仕上げ処理とクロマトグラフィー後
に、指定N−メチルスルホンアミド物質を得る。 付加的な実施例79〜90を当業者は同様な方法を用いて製造することができる
。
【0238】 実施例79〜90 N−メチル−[2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H
−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]
スルホンアミド類
−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]
スルホンアミド類
【化87】
【0239】 実施例91
【化88】 有機溶媒中に溶解した実施例62生成物を過剰なトリエチルアミンと反応させ、
次に過剰なメチルイソニペコテートと反応させて、仕上げ処理とクロマトグラフ
ィー後に、指定ピペリジンスルホンアミドを得る。
次に過剰なメチルイソニペコテートと反応させて、仕上げ処理とクロマトグラフ
ィー後に、指定ピペリジンスルホンアミドを得る。
【0240】 実施例92
【化89】 有機溶媒中に溶解した実施例15生成物を過剰な炭酸ナトリウム水溶液と反応さ
せ、次に過剰な4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(4-methoxycarbonyl p
henylboronic acid)及び触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
と反応させて、仕上げ処理とクロマトグラフィー後に、指定p−置換安息香酸エ
ステルを得る。
せ、次に過剰な4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(4-methoxycarbonyl p
henylboronic acid)及び触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
と反応させて、仕上げ処理とクロマトグラフィー後に、指定p−置換安息香酸エ
ステルを得る。
【0241】 実施例93
【化90】 有機溶媒中に溶解した実施例15生成物を過剰なトリエチルアミンと反応させ、
次に過剰なジエチルメルカプトメチルホスホネートと反応させて、仕上げ処理と
クロマトグラフィー後に、指定ホスホノメチルチオエーテル生成物を得る。
次に過剰なジエチルメルカプトメチルホスホネートと反応させて、仕上げ処理と
クロマトグラフィー後に、指定ホスホノメチルチオエーテル生成物を得る。
【0242】 実施例94
【化91】 有機溶媒中に溶解した実施例15生成物を過剰なトリエチルアミンと反応させ、
次に過剰な1,2,4−トリアゾールと反応させて、仕上げ処理とクロマトグラ
フィー後に、指定N−置換トリアゾール生成物を得る。
次に過剰な1,2,4−トリアゾールと反応させて、仕上げ処理とクロマトグラ
フィー後に、指定N−置換トリアゾール生成物を得る。
【0243】 実施例95
【化92】
【0244】 実施例96
【化93】
【0245】 27mlのピリジンと50mlのCH2Cl2との混合物中に溶解した実施例5
生成物のサンプル(4.2g,22.5mmol)を0℃に冷却した。これに、
1.9ml(25.1mmol)の塩化メタンスルホニルを滴加した。この反応
を徐々に室温まで温度上昇させ、一晩撹拌してから、全ての溶媒を減圧下で除去
した。残渣にトルエン(10ml)を加え、再び、全ての溶媒を減圧下で除去し
た。残渣をEtOAc(200ml)と1M KHSO4(50ml)との混合
物によって希釈した。有機層を分離し、ブラインによって洗浄し、乾燥させ(M
gSO4)、濃縮して、4.1gの標題生成物を得た。この物質はそのままでも
、クロマトグラフィーによって精製しても用いることができる。
生成物のサンプル(4.2g,22.5mmol)を0℃に冷却した。これに、
1.9ml(25.1mmol)の塩化メタンスルホニルを滴加した。この反応
を徐々に室温まで温度上昇させ、一晩撹拌してから、全ての溶媒を減圧下で除去
した。残渣にトルエン(10ml)を加え、再び、全ての溶媒を減圧下で除去し
た。残渣をEtOAc(200ml)と1M KHSO4(50ml)との混合
物によって希釈した。有機層を分離し、ブラインによって洗浄し、乾燥させ(M
gSO4)、濃縮して、4.1gの標題生成物を得た。この物質はそのままでも
、クロマトグラフィーによって精製しても用いることができる。
【0246】
【数33】
【0247】 実施例97
【化94】 10mlのTHF中に溶解したn−ブタノール(0.07g,0.76mmo
l)の溶液に通して、アルゴンをバブルさせた。この撹拌溶液に、水素化ナトリ
ウム(33.6mg,0.84mmol)の60%分散系を加えた。ガス発生が
終った後に、5mlのTHF中に溶解した実施例96生成物サンプル(0.2g
,0.76mmol)を撹拌反応混合物に加えた。反応を6時間撹拌してから、
これをEtOAcと1M KHSO4との混合物中に注入した。有機層を分離し
、乾燥させ、濃縮して、120mgの粗標題生成物を得た。この物質をクロマト
グラフィーによって精製して、70mgの標題生成物を得た。
l)の溶液に通して、アルゴンをバブルさせた。この撹拌溶液に、水素化ナトリ
ウム(33.6mg,0.84mmol)の60%分散系を加えた。ガス発生が
終った後に、5mlのTHF中に溶解した実施例96生成物サンプル(0.2g
,0.76mmol)を撹拌反応混合物に加えた。反応を6時間撹拌してから、
これをEtOAcと1M KHSO4との混合物中に注入した。有機層を分離し
、乾燥させ、濃縮して、120mgの粗標題生成物を得た。この物質をクロマト
グラフィーによって精製して、70mgの標題生成物を得た。
【0248】 実施例98
【化95】 40mlのTHF中に溶解したGarnerアルコール(0.88g,3.8
1mmol)の溶液に通して、アルゴンをバブルさせた。この撹拌溶液に、水素
化ナトリウムの60%分散系を加えた。ガス発生が終った後に、5mlのTHF
中に溶解した実施例96生成物サンプル(1.0g,3.81mmol)を撹拌
反応混合物に加えた。反応を2時間還流してから、これを室温に冷却し、実施例
97に記載したように仕上げ処理した。この物質をクロマトグラフィーによって
精製して、830mgの標題生成物を得た。
1mmol)の溶液に通して、アルゴンをバブルさせた。この撹拌溶液に、水素
化ナトリウムの60%分散系を加えた。ガス発生が終った後に、5mlのTHF
中に溶解した実施例96生成物サンプル(1.0g,3.81mmol)を撹拌
反応混合物に加えた。反応を2時間還流してから、これを室温に冷却し、実施例
97に記載したように仕上げ処理した。この物質をクロマトグラフィーによって
精製して、830mgの標題生成物を得た。
【0249】 実施例99 6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキ
サジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−カルボン酸
サジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−カルボン酸
【化96】
【0250】 水酸化カリウム(0.47g,8.39mmol)を10mlの50%THF水
溶液中に溶解した。これに、6mlのTHF中の実施例4生成物の溶液を加え、
反応混合物を25℃において2時間撹拌した。次に、ジエチルエーテル(20m
l)を加え、反応混合物を10mlの1N HClの添加によって酸性にした。
有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、全ての溶媒を蒸発さ
せて、0.43g(52%収率)の標題生成物を得た。化合物の構造を1H N
MR及び13C NMRによって特徴付けた。
溶液中に溶解した。これに、6mlのTHF中の実施例4生成物の溶液を加え、
反応混合物を25℃において2時間撹拌した。次に、ジエチルエーテル(20m
l)を加え、反応混合物を10mlの1N HClの添加によって酸性にした。
有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、全ての溶媒を蒸発さ
せて、0.43g(52%収率)の標題生成物を得た。化合物の構造を1H N
MR及び13C NMRによって特徴付けた。
【0251】 実施例100 6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキ
サジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−カルボン酸塩化物
サジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−カルボン酸塩化物
【化97】
【0252】 50mlのCH2Cl2中の5gの実施例99生成物の溶液に、塩化チオニル(5
0ml)を加え、反応混合物を20℃において6時間撹拌した。溶媒を減圧下で
蒸発させて、5.1gの白色標題生成物残渣を得て、1H NMRによって特徴
付けた。
0ml)を加え、反応混合物を20℃において6時間撹拌した。溶媒を減圧下で
蒸発させて、5.1gの白色標題生成物残渣を得て、1H NMRによって特徴
付けた。
【0253】 実施例101 6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキ
サジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−メトキシメチルカルボン酸アミド
サジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−メトキシメチルカルボン酸アミド
【化98】
【0254】 塩化メチレン(45ml)中の実施例99生成物(5g,21.01mmol)
の溶液に、カルボニルジイミダゾール(CDI,3.71g,23.11mmo
l)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。次に、メトキシメチルアミン(2
.25g,23.11mmol)を上記反応混合物に加えて撹拌を25℃におい
て16時間続けた。次に、1N 硫酸水素カリウム溶液(50ml)を加えてか
ら、この溶液を200mlのトルエンによって抽出した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液によって、次にブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、4.59g(91%収率)の標題生成物を得
た。
の溶液に、カルボニルジイミダゾール(CDI,3.71g,23.11mmo
l)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。次に、メトキシメチルアミン(2
.25g,23.11mmol)を上記反応混合物に加えて撹拌を25℃におい
て16時間続けた。次に、1N 硫酸水素カリウム溶液(50ml)を加えてか
ら、この溶液を200mlのトルエンによって抽出した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液によって、次にブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、4.59g(91%収率)の標題生成物を得
た。
【0255】 実施例102
【化99】
【0256】 実施例103
【化100】
【0257】 実施例104
【化101】
【0258】 実施例105
【化102】
【0259】 実施例106
【化103】
【0260】 実施例107
【化104】
【0261】 実施例108
【化105】
【0262】 実施例109
【化106】
【0263】 実施例110
【化107】
【0264】 実施例−110)トルエン(25ml)中の実施例20(5.71g,0.02
6mol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(7.17g,0.027mol
)を加えた。この反応を油浴中において還流下で16時間加熱した。冷却後に、
ガラス質固体からトルエンをデカントした。この固体にジエチルエーテルを加え
て一晩摩砕して、標題生成物(10.21g,0.020mol)を90%収率
で得た。
6mol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(7.17g,0.027mol
)を加えた。この反応を油浴中において還流下で16時間加熱した。冷却後に、
ガラス質固体からトルエンをデカントした。この固体にジエチルエーテルを加え
て一晩摩砕して、標題生成物(10.21g,0.020mol)を90%収率
で得た。
【0265】
【数34】
【0266】 実施例111
【化108】 実施例−111)添加ロートを装備した50ml三つ口丸底フラスコに、THF
(20ml)中の実施例110(5.0g,0.010mol)を加えた。この
溶液をドライアイス浴において−78℃に冷却した。この溶液に、カリウムビス
(トリメチルシリル)アミド(0.5M)(21ml,0.021mol)を、
温度が−72℃を超えて上昇しないように、徐々に加えた。反応を−78℃にお
いて15分間撹拌した。反応が−45℃において1.5時間撹拌されるようにド
ライアイス浴を配置した。この反応に、Garnerアルデヒド(1.97g,
0.009mol)を、温度が−72℃を超えて上昇しないように、滴加した。
反応をさらに45分間撹拌してから、ドライアイス浴を除去し、室温において4
時間撹拌した。この反応に、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。有機層(orga
nics)を回収し、ブライン(3x25ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、減圧下で除去した。生成物を30:70酢酸エチル:ヘキサ
ンによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物(1.8
5g,0.005)を54.7%収率で得た。
(20ml)中の実施例110(5.0g,0.010mol)を加えた。この
溶液をドライアイス浴において−78℃に冷却した。この溶液に、カリウムビス
(トリメチルシリル)アミド(0.5M)(21ml,0.021mol)を、
温度が−72℃を超えて上昇しないように、徐々に加えた。反応を−78℃にお
いて15分間撹拌した。反応が−45℃において1.5時間撹拌されるようにド
ライアイス浴を配置した。この反応に、Garnerアルデヒド(1.97g,
0.009mol)を、温度が−72℃を超えて上昇しないように、滴加した。
反応をさらに45分間撹拌してから、ドライアイス浴を除去し、室温において4
時間撹拌した。この反応に、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。有機層(orga
nics)を回収し、ブライン(3x25ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、減圧下で除去した。生成物を30:70酢酸エチル:ヘキサ
ンによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物(1.8
5g,0.005)を54.7%収率で得た。
【0267】
【数35】
【0268】 実施例112
【化109】 実施例−112)メタノール(20ml)溶液中に溶解した2N塩酸に、実施例
111(1.13g,0.003mol)を加えた。この反応を3時間撹拌した
。溶媒を真空下で除去して、標題生成物を定量的収量(quantitative yield)で得
た。質量スペクトル:254.1(M+H).
111(1.13g,0.003mol)を加えた。この反応を3時間撹拌した
。溶媒を真空下で除去して、標題生成物を定量的収量(quantitative yield)で得
た。質量スペクトル:254.1(M+H).
【0269】 実施例113
【化110】 実施例−113)フラスコに、実施例15(1g,0.004mol)とトリフ
ェニルホスフィン(1.08g,4.1mol)とを加えた。この混合物を油浴
に入れ、この油浴は110℃の一定温度を16時間維持した。反応を冷却したと
きに、ガラス質固体にジエチルエーテルを加えて10時間摩砕した。標題生成物
は白色微細粉末(0.93g,0.002mol)として50%収率で単離され
た。
ェニルホスフィン(1.08g,4.1mol)とを加えた。この混合物を油浴
に入れ、この油浴は110℃の一定温度を16時間維持した。反応を冷却したと
きに、ガラス質固体にジエチルエーテルを加えて10時間摩砕した。標題生成物
は白色微細粉末(0.93g,0.002mol)として50%収率で単離され
た。
【0270】
【数36】
【0271】 実施例114
【化111】 実施例−114)実施例110を製造するための方法に従って、標題生成物を9
8%収率で得た。
8%収率で得た。
【数37】
【0272】 実施例115
【化112】 実施例−115)添加ロートを装備した50ml三つ口丸底フラスコに、THF
(20ml)中の実施例114(5.0g,0.010mol)を加えた。この
溶液をドライアイス浴において−78℃に冷却した。この溶液に、カリウムビス
(トリメチルシリル)アミド(0.5M)(21ml,0.021mol)を、
温度が−72℃を超えて上昇しないように、徐々に加えた。反応を−78℃にお
いて15分間撹拌した。反応が−45℃において1.5時間撹拌されるようにド
ライアイス浴を配置した。この反応に、Garnerアルデヒド(1.97g,
0.009mol)を、温度が−72℃を超えて上昇しないように、滴加した。
反応をさらに45分間撹拌してから、ドライアイス浴を除去し、室温において4
時間撹拌した。この反応に、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。有機層を回
収し、ブライン(3x25ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、減圧下で除去した。生成物を30:70酢酸エチル:ヘキサンと共にフ
ラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物(1.85g,0.
005)を40%収率で得た。
(20ml)中の実施例114(5.0g,0.010mol)を加えた。この
溶液をドライアイス浴において−78℃に冷却した。この溶液に、カリウムビス
(トリメチルシリル)アミド(0.5M)(21ml,0.021mol)を、
温度が−72℃を超えて上昇しないように、徐々に加えた。反応を−78℃にお
いて15分間撹拌した。反応が−45℃において1.5時間撹拌されるようにド
ライアイス浴を配置した。この反応に、Garnerアルデヒド(1.97g,
0.009mol)を、温度が−72℃を超えて上昇しないように、滴加した。
反応をさらに45分間撹拌してから、ドライアイス浴を除去し、室温において4
時間撹拌した。この反応に、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。有機層を回
収し、ブライン(3x25ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、減圧下で除去した。生成物を30:70酢酸エチル:ヘキサンと共にフ
ラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物(1.85g,0.
005)を40%収率で得た。
【0273】
【数38】
【0274】 実施例116
【化113】 実施例−116)メタノール(20ml)溶液中に溶解した2N塩酸に、実施例
115(1.13g,0.003mol)を加えた。この反応を3時間撹拌した
。溶媒を真空下で除去して、標題生成物を定量的収量で得た。
115(1.13g,0.003mol)を加えた。この反応を3時間撹拌した
。溶媒を真空下で除去して、標題生成物を定量的収量で得た。
【数39】
【0275】 実施例117
【化114】 実施例−117)THF中のBH3(1M)(26ml)の溶液を氷浴中で0℃
に冷却した。この溶液に乾燥THF(25ml)中の実施例27(5.0g,0
.025mol)溶液を添加ロートから滴加した。反応を0℃において2.5時
間撹拌した。この反応に、1N 水酸化ナトリウムによって調節したpH10に
おいて、3%過酸化水素を加えた。3時間後に、酢酸エチル(50ml)を加え
て、ブライン(50ml)とに分配した。有機層を回収して、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させてから、減圧下で除去した。淡黄色油状物を1:1酢酸エチル
:ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成
物(2.42g)を30%収率で得た。
に冷却した。この溶液に乾燥THF(25ml)中の実施例27(5.0g,0
.025mol)溶液を添加ロートから滴加した。反応を0℃において2.5時
間撹拌した。この反応に、1N 水酸化ナトリウムによって調節したpH10に
おいて、3%過酸化水素を加えた。3時間後に、酢酸エチル(50ml)を加え
て、ブライン(50ml)とに分配した。有機層を回収して、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させてから、減圧下で除去した。淡黄色油状物を1:1酢酸エチル
:ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成
物(2.42g)を30%収率で得た。
【0276】
【数40】
【0277】 実施例118
【化115】 実施例−118)CH2Cl2中の8ml(16mmol)の2M塩化オキサリル
の溶液を15mlのCH2Cl2によって希釈した。これを−60℃に冷却し、5
ml(70mmol)のDMSOを非常にゆっくりと加えた。5分間撹拌した後
に、50mlのCH2Cl2中の2.1g(11.4mmol)のアルコールを加
えて、混合物を−60℃において30分間撹拌した。この混合物に、10ml(
72mmol)のTEAを加え、撹拌を16時間続けた。この混合物を200m
lのCH2Cl2によって希釈し、2x100mlの飽和KHSO4とブラインと
によって洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ
て、2g(96%)の標題生成物を油状物として得た。 FAB MS:MH+=183.0
の溶液を15mlのCH2Cl2によって希釈した。これを−60℃に冷却し、5
ml(70mmol)のDMSOを非常にゆっくりと加えた。5分間撹拌した後
に、50mlのCH2Cl2中の2.1g(11.4mmol)のアルコールを加
えて、混合物を−60℃において30分間撹拌した。この混合物に、10ml(
72mmol)のTEAを加え、撹拌を16時間続けた。この混合物を200m
lのCH2Cl2によって希釈し、2x100mlの飽和KHSO4とブラインと
によって洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ
て、2g(96%)の標題生成物を油状物として得た。 FAB MS:MH+=183.0
【0278】 実施例119
【化116】 実施例−119A)ニトロラクタム(5.5g,0.03mol)をトリメチル
オキソニウムテトラフルオロボレート(5.0g,0.033mol)と一緒に
して、50mlのCH2Cl2中に溶解/懸濁させた。この混合物を18時間撹拌
した、この場合、混合物は均質であった。飽和NaHCO3(50ml)を加え
て、ガス発生が終り、pHが少なくとも8になるまで、混合物を撹拌した。層を
分離して、有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、5.8gの油
状物を得た。
オキソニウムテトラフルオロボレート(5.0g,0.033mol)と一緒に
して、50mlのCH2Cl2中に溶解/懸濁させた。この混合物を18時間撹拌
した、この場合、混合物は均質であった。飽和NaHCO3(50ml)を加え
て、ガス発生が終り、pHが少なくとも8になるまで、混合物を撹拌した。層を
分離して、有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、5.8gの油
状物を得た。
【0279】 実施例−119B)上記油状物をヒドロキシルアミン塩酸塩(4.2g,0.0
28mol)及びエタノール(50ml)と一緒にしてから、1時間還流させた
。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3/CH2Cl2に
分配した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、油状物を得た
。
28mol)及びエタノール(50ml)と一緒にしてから、1時間還流させた
。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3/CH2Cl2に
分配した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、油状物を得た
。
【0280】 実施例−119)この油状物を1,1’−カルボニルジイミダゾール(4.5g
,0.028mol)と一緒にして、50mlのCH2Cl2中に溶解して、18
時間撹拌した。この反応混合物を10%KHSO4によって洗浄して、過剰なイ
ミダゾールを除去した。有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した
。残渣をMerckシリカ上でクロマトグラフィーして、40%EtOAc/ヘ
キサンによって溶出した。所望の生成物はカラムから最初に溶出して、濃縮時に
結晶化して、3.1gの白色粉末を生じた。
,0.028mol)と一緒にして、50mlのCH2Cl2中に溶解して、18
時間撹拌した。この反応混合物を10%KHSO4によって洗浄して、過剰なイ
ミダゾールを除去した。有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した
。残渣をMerckシリカ上でクロマトグラフィーして、40%EtOAc/ヘ
キサンによって溶出した。所望の生成物はカラムから最初に溶出して、濃縮時に
結晶化して、3.1gの白色粉末を生じた。
【0281】
【数41】
【0282】
【化117】 実施例−120/121)実施例119生成物(1.0g)を逆相キラルカラム
(chiral column)上で2種類のエナンチオマーに分離させた。第1構成要素は実
施例120(459mg)であり、第2構成要素が実施例121(429mg)
であった。
(chiral column)上で2種類のエナンチオマーに分離させた。第1構成要素は実
施例120(459mg)であり、第2構成要素が実施例121(429mg)
であった。
【0283】 実施例122
【化118】 実施例−122a)メチル 2−オキソシクロペンタンカルボキシレート(4.
2g,0.03mol)と、5−ブロモ−1−ペンテン(5.0g,0.033
mol)と、K2CO3とをDMF(50ml)中で一緒にして、18時間撹拌し
た。次に、この反応混合物を氷上に注入して、生成物をEt2Oによって2回抽
出し、次にヘキサンによって2回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインに
よって逆洗し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、約4.0gの油状物を得た。
2g,0.03mol)と、5−ブロモ−1−ペンテン(5.0g,0.033
mol)と、K2CO3とをDMF(50ml)中で一緒にして、18時間撹拌し
た。次に、この反応混合物を氷上に注入して、生成物をEt2Oによって2回抽
出し、次にヘキサンによって2回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインに
よって逆洗し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、約4.0gの油状物を得た。
【数42】
【0284】 実施例−122b)粗生成物(420mg,0.002mol)とLiCl(5
08mg,0.012mol)とを2.0mlのDMF(DMFは乾燥させなか
った)中に溶解/懸濁させ、混合物を153℃に加熱した油浴中に入れた。この
混合物を、ガス発生が終るまで、加熱し、撹拌した。反応混合物を冷却し、等量
の水によって希釈した。生成物を1:1Et2O:ヘキサン中に抽出した。有機
抽出物をブラインによって逆洗し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、約30
0mgの油状物を得た。tlc20%EtOAc/ヘキサンは、出発物質が消耗
されたことを示した。
08mg,0.012mol)とを2.0mlのDMF(DMFは乾燥させなか
った)中に溶解/懸濁させ、混合物を153℃に加熱した油浴中に入れた。この
混合物を、ガス発生が終るまで、加熱し、撹拌した。反応混合物を冷却し、等量
の水によって希釈した。生成物を1:1Et2O:ヘキサン中に抽出した。有機
抽出物をブラインによって逆洗し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、約30
0mgの油状物を得た。tlc20%EtOAc/ヘキサンは、出発物質が消耗
されたことを示した。
【0285】 実施例−122c)3%EtOAc/ヘキサンによって溶出した247gのクロ
マトグラフィーは102gの所望の生成物を生じた。
マトグラフィーは102gの所望の生成物を生じた。
【数43】
【0286】 実施例−122d)オレフィン系ケトン(olefinic ketone)(300mg,0.
002mol)をヒドロキシルアミン塩酸塩(277mg,0.004mmol
)及び酢酸ナトリウム(410mg,0.005mol)と、EtOH(20m
l)及び水(10ml)中で一緒にした。tlc20%EtOAc/ヘキサンが
、出発物質が消耗されたことを示すまで、これを還流した。この反応混合物を最
初の量の1/3になるまで濃縮して、生成物を1:1Et2O:ヘキサン中に抽
出した。有機抽出物をブラインによって逆洗し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮
して、約223mgの油状物を得た。この油状物をシリカ上でクロマトグラフィ
ーして、EtOAc/ヘキサンによって溶出して、155mgの油状物を得た。
002mol)をヒドロキシルアミン塩酸塩(277mg,0.004mmol
)及び酢酸ナトリウム(410mg,0.005mol)と、EtOH(20m
l)及び水(10ml)中で一緒にした。tlc20%EtOAc/ヘキサンが
、出発物質が消耗されたことを示すまで、これを還流した。この反応混合物を最
初の量の1/3になるまで濃縮して、生成物を1:1Et2O:ヘキサン中に抽
出した。有機抽出物をブラインによって逆洗し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮
して、約223mgの油状物を得た。この油状物をシリカ上でクロマトグラフィ
ーして、EtOAc/ヘキサンによって溶出して、155mgの油状物を得た。
【0287】
【数44】
【0288】 実施例−122E)P2O5(20g,0.146mol)とヘキサメチルジシロ
キサン(49.6ml,0.234mol)とをトルエン(200ml)中で一
緒にして、混合物が均質になるまで還流させることによって、TMSPPEを製
造した。この混合物を室温に冷却し、オキシム(9.5g,0.058mol)
を加えた。この混合物を撹拌した、6時間後に混合物は赤色を発色し始め、この
色は経時的に濃くなった。18時間及び20時間後のtlc100%CH3CN
は痕跡量の出発物質を示したが、反応が変化していないことを示した。等量の水
を加え、混合物を2時間撹拌した。相を分離し、水相をCH2Cl2によって洗浄
した。一緒にした有機抽出物をブラインによって逆洗し、MgSO4上で乾燥さ
せ、濃縮して、両方のレギオ異性体を含有する9.2gの油状物を得た。この油
状物の4.0gをクロマトグラフィーして、100%CH3CNによって溶出し
て、1.4gの所望のレギオ異性体を得た。
キサン(49.6ml,0.234mol)とをトルエン(200ml)中で一
緒にして、混合物が均質になるまで還流させることによって、TMSPPEを製
造した。この混合物を室温に冷却し、オキシム(9.5g,0.058mol)
を加えた。この混合物を撹拌した、6時間後に混合物は赤色を発色し始め、この
色は経時的に濃くなった。18時間及び20時間後のtlc100%CH3CN
は痕跡量の出発物質を示したが、反応が変化していないことを示した。等量の水
を加え、混合物を2時間撹拌した。相を分離し、水相をCH2Cl2によって洗浄
した。一緒にした有機抽出物をブラインによって逆洗し、MgSO4上で乾燥さ
せ、濃縮して、両方のレギオ異性体を含有する9.2gの油状物を得た。この油
状物の4.0gをクロマトグラフィーして、100%CH3CNによって溶出し
て、1.4gの所望のレギオ異性体を得た。
【0289】
【数45】
【0290】 実施例−122)このオレフィンラクタム(1.42g,0.0085mol)
を実施例119に記載したように処理して、770mgの油状物を得た。
を実施例119に記載したように処理して、770mgの油状物を得た。
【数46】
【0291】
【化119】 実施例−123/124)実施例119からの生成物(227mg,0.001
mol)をアクリロニトリル(106mg,0.002mol)及び炭酸カリウ
ム(149mg,0.001mol)と、DMF(5.0ml)中で一緒にした
。この反応混合物を窒素下で48時間撹拌した。出発物質は消耗された。反応混
合物を濃縮して、残渣をH2O/CH2Cl2に分配した。有機層をMgSO4上で
乾燥させてから、濃縮した。残渣を分取tlcによってクロマトグラフィーして
、40%EtOAc/ヘキサンによって溶出した。2種類の生成物を回収した。
mol)をアクリロニトリル(106mg,0.002mol)及び炭酸カリウ
ム(149mg,0.001mol)と、DMF(5.0ml)中で一緒にした
。この反応混合物を窒素下で48時間撹拌した。出発物質は消耗された。反応混
合物を濃縮して、残渣をH2O/CH2Cl2に分配した。有機層をMgSO4上で
乾燥させてから、濃縮した。残渣を分取tlcによってクロマトグラフィーして
、40%EtOAc/ヘキサンによって溶出した。2種類の生成物を回収した。
【0292】 低極性構成要素(30mg)は実施例123であった。
【数47】
【0293】 高極性構成要素(107mg)は実施例124であった。
【数48】
【0294】 実施例125 (2S,3Z)−2−アミノ−5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキ
ソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−
イル)−3−ペンテン酸
ソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−
イル)−3−ペンテン酸
【化120】
【0295】 実施例−125a)N2下、氷浴中で0℃に冷却したトルエン中のカリウムt−
ブトキシド(200g,1.78mol)の懸濁液をシクロヘキサノン(157
g,1.60mol)によって処理した。この反応混合物に、臭化アリル(19
4g,1.60mol)を2時間にわたって徐々に加えた。反応を5時間にわた
って室温に加温した。次に、反応を酢酸エチル(400ml)上に注入し、10
%硫酸水素カリウム(250ml)によって1回洗浄した。次に、有機溶液をブ
ライン(3x200ml)によって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減
圧下で蒸発させた。次に、得られた油状物をクロマトグラフィーして、アリルシ
クロヘキサノンを油状物(158.4g,71.6%)として得た。
ブトキシド(200g,1.78mol)の懸濁液をシクロヘキサノン(157
g,1.60mol)によって処理した。この反応混合物に、臭化アリル(19
4g,1.60mol)を2時間にわたって徐々に加えた。反応を5時間にわた
って室温に加温した。次に、反応を酢酸エチル(400ml)上に注入し、10
%硫酸水素カリウム(250ml)によって1回洗浄した。次に、有機溶液をブ
ライン(3x200ml)によって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減
圧下で蒸発させた。次に、得られた油状物をクロマトグラフィーして、アリルシ
クロヘキサノンを油状物(158.4g,71.6%)として得た。
【数49】
【0296】 実施例−125b)ギ酸(200ml)中の実施例125a生成物(56.4g
,0.408mol)の溶液をN2下で5分間撹拌した。この溶液に、ヒドロキ
シルアミン−O−スルホン酸(97%,53.0g,0.448mol)を加え
た。この反応を45分間還流させてから、溶媒を減圧下で除去した。得られた黒
色スラリー上に酢酸エチルを注入し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液によって、ガ
ス発生が終るまで、中和した。有機層を分離し、ブライン(3x150ml)に
よって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で除去した。得られ
た暗褐色固体を1:1酢酸エチル:ヘキサンによってクロマトグラフィーして、
カプロラクタムをクリーム色固体(18.5g,30%)として得た。
,0.408mol)の溶液をN2下で5分間撹拌した。この溶液に、ヒドロキ
シルアミン−O−スルホン酸(97%,53.0g,0.448mol)を加え
た。この反応を45分間還流させてから、溶媒を減圧下で除去した。得られた黒
色スラリー上に酢酸エチルを注入し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液によって、ガ
ス発生が終るまで、中和した。有機層を分離し、ブライン(3x150ml)に
よって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で除去した。得られ
た暗褐色固体を1:1酢酸エチル:ヘキサンによってクロマトグラフィーして、
カプロラクタムをクリーム色固体(18.5g,30%)として得た。
【0297】
【数50】
【0298】 実施例−125c)塩化メチレン(200ml)中の実施例125b生成物(1
0g,0.068mol)の溶液をN2ブランケット下で5分間撹拌した。この
溶液に、予め粉末に粉砕したMeerwein試薬(13.09g,0.089
mol)を2回に分けて加えた。薄層クロマトグラフによってモニターしながら
、反応を16時間撹拌した。この反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液によって、
ガス発生が終り、pHが10になるまで、中和した。有機層を分離し、ブライン
(3x100ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧
下で除去した。イミノエーテルを油状物(〜10g)として単離し、さらに精製
せずに、次の反応に進めた。
0g,0.068mol)の溶液をN2ブランケット下で5分間撹拌した。この
溶液に、予め粉末に粉砕したMeerwein試薬(13.09g,0.089
mol)を2回に分けて加えた。薄層クロマトグラフによってモニターしながら
、反応を16時間撹拌した。この反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液によって、
ガス発生が終り、pHが10になるまで、中和した。有機層を分離し、ブライン
(3x100ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧
下で除去した。イミノエーテルを油状物(〜10g)として単離し、さらに精製
せずに、次の反応に進めた。
【0299】 実施例−125d)N2下、メタノール(100ml)中の実施例125c生成
物(〜10)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.92g,0.085m
ol)を加えた。2時間還流させた反応を次に室温に冷却した。溶媒を減圧下で
除去してから、得られた油状物に塩化メチレン(100ml)と水(100ml
)とを加えた。充分に撹拌した二層に、水層のpHが10.5になるまでK2C
O3を加えた。次に、有機層を分離し、ブライン(3x100ml)によって洗
浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で除去した。クリーム色固
体(〜11g)として単離されたヒドロキシアミジンをさらに精製せずに次に進
めた。
物(〜10)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.92g,0.085m
ol)を加えた。2時間還流させた反応を次に室温に冷却した。溶媒を減圧下で
除去してから、得られた油状物に塩化メチレン(100ml)と水(100ml
)とを加えた。充分に撹拌した二層に、水層のpHが10.5になるまでK2C
O3を加えた。次に、有機層を分離し、ブライン(3x100ml)によって洗
浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で除去した。クリーム色固
体(〜11g)として単離されたヒドロキシアミジンをさらに精製せずに次に進
めた。
【0300】 実施例−125e)丸底フラスコに、N2下で塩化メチレン(150ml)中の実
施例125d生成物(〜11g)を加えた。別の丸底フラスコに、塩化メチレン
中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)(12.15g、0.07
9mol)を加えた。両方のフラスコを氷浴中で0℃に冷却した。CDIを含有
するフラスコに、実施例1d生成物の溶液をカニューレから加えた。添加の終了
後に、反応を室温に一晩加温したときに、反応を氷浴中で撹拌した。この反応に
、10%硫酸水素カリウムの溶液(200ml)を加えた。有機層を分離し、ブ
ライン(3x100ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、次に減圧下で除去した。得られた固体を1:1酢酸エチル:ヘキサンによって
クロマトグラフィーして、オキサジアゾリノン(8.02g,60.6%)を得
た。
施例125d生成物(〜11g)を加えた。別の丸底フラスコに、塩化メチレン
中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)(12.15g、0.07
9mol)を加えた。両方のフラスコを氷浴中で0℃に冷却した。CDIを含有
するフラスコに、実施例1d生成物の溶液をカニューレから加えた。添加の終了
後に、反応を室温に一晩加温したときに、反応を氷浴中で撹拌した。この反応に
、10%硫酸水素カリウムの溶液(200ml)を加えた。有機層を分離し、ブ
ライン(3x100ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、次に減圧下で除去した。得られた固体を1:1酢酸エチル:ヘキサンによって
クロマトグラフィーして、オキサジアゾリノン(8.02g,60.6%)を得
た。
【0301】
【数51】
【0302】 実施例−125f)塩化メチレンとメタノール(75/45ml)中の実施例1
25e生成物(3.0g,0.015mol)の溶液をドライアイス浴中で−7
8℃に冷却した。オゾンを溶液に通して3ml/分の流量でバブルさせながら、
反応を撹拌した。溶液が一貫して深青色に留まったときに、オゾンを除去して、
反応を窒素によってパージした。冷溶液に、同時にガス発生を最小にするために
非常にゆっくりとホウ水素化ナトリウム(2.14g,0.061mol)を加
えた。この反応に、氷酢酸をゆっくりと加えて、pHを3にした。次に、反応を
飽和炭酸水素ナトリウムによって中和した。次に有機層をブライン(3x50m
l)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で除去した。
白色に近い油状物をシリカ(15g)のプラグに通して処理して、ヒドロキシル
エチル生成物(5.15g,0.026mol,64%)を得た。
25e生成物(3.0g,0.015mol)の溶液をドライアイス浴中で−7
8℃に冷却した。オゾンを溶液に通して3ml/分の流量でバブルさせながら、
反応を撹拌した。溶液が一貫して深青色に留まったときに、オゾンを除去して、
反応を窒素によってパージした。冷溶液に、同時にガス発生を最小にするために
非常にゆっくりとホウ水素化ナトリウム(2.14g,0.061mol)を加
えた。この反応に、氷酢酸をゆっくりと加えて、pHを3にした。次に、反応を
飽和炭酸水素ナトリウムによって中和した。次に有機層をブライン(3x50m
l)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で除去した。
白色に近い油状物をシリカ(15g)のプラグに通して処理して、ヒドロキシル
エチル生成物(5.15g,0.026mol,64%)を得た。
【0303】
【数52】
【0304】 実施例−125g)氷浴における0℃の塩化メチレン(100ml)中の実施例
125f生成物(5.15g,0.026mol)の溶液中に、四臭化炭素(1
0.78g,0.033mol)を加えた。この溶液を氷浴中で0℃に冷却した
。次に、温度が3℃を超えて上昇しないように、トリフェニルホスフィン(10
.23g,0.39mol)を少量ずつ加えた。反応を2時間撹拌し、溶媒を真
空下で除去した。粗生成物(crude)をフラッシュクロマトグラフィーによって精
製して、ブロモエチル生成物(5.9g,0.023mol,87%)を得た。
125f生成物(5.15g,0.026mol)の溶液中に、四臭化炭素(1
0.78g,0.033mol)を加えた。この溶液を氷浴中で0℃に冷却した
。次に、温度が3℃を超えて上昇しないように、トリフェニルホスフィン(10
.23g,0.39mol)を少量ずつ加えた。反応を2時間撹拌し、溶媒を真
空下で除去した。粗生成物(crude)をフラッシュクロマトグラフィーによって精
製して、ブロモエチル生成物(5.9g,0.023mol,87%)を得た。
【0305】
【数53】
【0306】 実施例−125h)トルエン(25ml)中の実施例125g生成物(5.71
g,0.026mol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(7.17g,0.
027mol)を加えた。反応を油浴中で16時間還流下で撹拌した。冷却後に
、ガラス質固体からトルエンをデカントした。固体にジエチルエーテルを加えて
一晩摩砕し、臭化ホスホニウム(10.21g,0.020mol)を90%収
率で得た。
g,0.026mol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(7.17g,0.
027mol)を加えた。反応を油浴中で16時間還流下で撹拌した。冷却後に
、ガラス質固体からトルエンをデカントした。固体にジエチルエーテルを加えて
一晩摩砕し、臭化ホスホニウム(10.21g,0.020mol)を90%収
率で得た。
【0307】
【数54】
【0308】 実施例−125i)添加ロートを装備した50ml三つ口丸底フラスコに、20
mlのTHF中の実施例125i生成物(5.0g、0.010mol)を加え
た。この溶液をドライアイス浴において−78℃に冷却した。この溶液に、カリ
ウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5M)(21ml,0.021mo
l)を、温度が−72℃を超えて上昇しないように、徐々に加えた。反応を−7
8℃において15分間撹拌した。この反応に、Garnerアルデヒド(1.9
7g,0.009mol)を、温度が−72℃を超えて上昇しないように、滴加
した。反応をさらに45分間撹拌してから、ドライアイス浴を除去し、室温にお
いて4時間撹拌した。この反応に、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。有機
層を回収し、ブライン(3x25ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、減圧下で除去した。生成物を30:70酢酸エチル:ヘキサンに
よるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、保護されたアミノアルコ
ール(1.85g,0.005)を54.7%収率で得た。
mlのTHF中の実施例125i生成物(5.0g、0.010mol)を加え
た。この溶液をドライアイス浴において−78℃に冷却した。この溶液に、カリ
ウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5M)(21ml,0.021mo
l)を、温度が−72℃を超えて上昇しないように、徐々に加えた。反応を−7
8℃において15分間撹拌した。この反応に、Garnerアルデヒド(1.9
7g,0.009mol)を、温度が−72℃を超えて上昇しないように、滴加
した。反応をさらに45分間撹拌してから、ドライアイス浴を除去し、室温にお
いて4時間撹拌した。この反応に、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。有機
層を回収し、ブライン(3x25ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、減圧下で除去した。生成物を30:70酢酸エチル:ヘキサンに
よるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、保護されたアミノアルコ
ール(1.85g,0.005)を54.7%収率で得た。
【0309】
【数55】
【0310】 実施例−125j)塩化メチレン(20ml)中の実施例125i生成物(1.
13g,0.003mol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4ml)を加えた。
この反応を2時間撹拌してから、5%炭酸カリウム溶液を加えた。有機層を回収
して、ブライン(3x20ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、減圧下で除去した。得られた残渣にアセトン(20ml)を加えた。こ
の溶液に、Jone’s試薬(8N、20滴)を加えた。2時間後に、反応をT
LCによってモニターしたところ、出発物質が残留していた。さらに20滴をピ
ペットで加え、反応を一晩撹拌した。この反応にメタノール(10ml)を加え
た。このスラリーに水(100ml)を加え、反応を逆相クロマトグラフィーに
よって精製して、標題生成物を得た。
13g,0.003mol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4ml)を加えた。
この反応を2時間撹拌してから、5%炭酸カリウム溶液を加えた。有機層を回収
して、ブライン(3x20ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、減圧下で除去した。得られた残渣にアセトン(20ml)を加えた。こ
の溶液に、Jone’s試薬(8N、20滴)を加えた。2時間後に、反応をT
LCによってモニターしたところ、出発物質が残留していた。さらに20滴をピ
ペットで加え、反応を一晩撹拌した。この反応にメタノール(10ml)を加え
た。このスラリーに水(100ml)を加え、反応を逆相クロマトグラフィーに
よって精製して、標題生成物を得た。
【0311】
【数56】
【0312】 実施例126 a−アミノ−4,5,5a,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル
−1−オキソ−1H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]キノリン−
8−プロパン酸
−1−オキソ−1H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]キノリン−
8−プロパン酸
【化121】
【0313】 実施例−126a)7−ブロモ−4−メチル−キノリン−2−オールをアセト酢
酸−(3−ブロモ−アニリド)と硫酸とから、Monti等,Gazz.Chi
m.Ital.,66:1936,723に記載された方法によって製造する。
実施例−126b)Gladisli等,Tetrahedron Asymm
etry,2,7,1991,623〜632の方法によって、N−ブトキシカ
ルボニルデヒドロアラニンメチルエステルを製造する。DMF中の実施例126
a生成物とN−ブトキシカルボニルデヒドロアラニンメチルエステルとテトラブ
チルアンモニウムクロリドとNaHCO3とPd(OAc)2との溶液を85℃に
16時間加熱する。溶媒を除去して、生成物をクロマトグラフィーによって精製
して、カップリング生成物を得る。
酸−(3−ブロモ−アニリド)と硫酸とから、Monti等,Gazz.Chi
m.Ital.,66:1936,723に記載された方法によって製造する。
実施例−126b)Gladisli等,Tetrahedron Asymm
etry,2,7,1991,623〜632の方法によって、N−ブトキシカ
ルボニルデヒドロアラニンメチルエステルを製造する。DMF中の実施例126
a生成物とN−ブトキシカルボニルデヒドロアラニンメチルエステルとテトラブ
チルアンモニウムクロリドとNaHCO3とPd(OAc)2との溶液を85℃に
16時間加熱する。溶媒を除去して、生成物をクロマトグラフィーによって精製
して、カップリング生成物を得る。
【0314】 実施例−126c)氷酢酸中の実施例126b生成物と酸化白金との混合物を室
温及び50psiにおいて水素化する。触媒を濾過して、酢酸によって洗浄して
、濃縮する。所望のラクタム126cをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフ
ィーによって精製する。
温及び50psiにおいて水素化する。触媒を濾過して、酢酸によって洗浄して
、濃縮する。所望のラクタム126cをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフ
ィーによって精製する。
【0315】 実施例−126d)実施例126c生成物の一部をCH2Cl2中のトリメチルオ
キソニウムテトラフルオロボレートと16時間にわたって反応させる。混合物を
CH2Cl2によって希釈し、5%NaHCO3とブラインとによって洗浄する。
有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、イミノ
エーテルを得る。 実施例−126e)実施例126d生成物をMeOH中でヒドロキシルアミン塩
酸塩と16時間反応させる。メタノールを蒸発させて、ヒドロキシアミジンを得
る。
キソニウムテトラフルオロボレートと16時間にわたって反応させる。混合物を
CH2Cl2によって希釈し、5%NaHCO3とブラインとによって洗浄する。
有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、イミノ
エーテルを得る。 実施例−126e)実施例126d生成物をMeOH中でヒドロキシルアミン塩
酸塩と16時間反応させる。メタノールを蒸発させて、ヒドロキシアミジンを得
る。
【0316】 実施例126f)実施例126e生成物をCH2Cl2中の1,1’−カルボニル
ジイミダゾールと室温において24時間反応させる。標題化合物を反応混合物か
ら、C18逆相HPLCを用いて単離する。 実施例−126g)実施例126f生成物を10%塩酸中で還流下で加水分解し
た後に、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物残渣を水中に溶解し、ジエチルエ
ーテルによって抽出する。生成物をイオン交換樹脂上で精製して、標題物質を得
る。
ジイミダゾールと室温において24時間反応させる。標題化合物を反応混合物か
ら、C18逆相HPLCを用いて単離する。 実施例−126g)実施例126f生成物を10%塩酸中で還流下で加水分解し
た後に、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物残渣を水中に溶解し、ジエチルエ
ーテルによって抽出する。生成物をイオン交換樹脂上で精製して、標題物質を得
る。
【0317】 実施例127 N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−3−[[2−(6,7,8
,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ
[4,3−a]アゼピン−5−イル)エチル]アミノ]−L−アラニン
,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ
[4,3−a]アゼピン−5−イル)エチル]アミノ]−L−アラニン
【化122】
【0318】 実施例−127a)2g(10mmol)の実施例125f生成物の溶液を30
mlのDMF(0.3mlの酢酸を含有する)中の2.04g(10mmol)
のN−a−Boc−L−ジアミノプロピオン酸と、撹拌しながら、1時間反応さ
せた。この溶液に、1.25g(20mmol)のNaCNBH3を加え、撹拌
を18時間続けた。DMFを真空下で蒸発させ、残渣を200mlの酢酸エチル
中に溶解した。有機溶液を2x100mlの10%KHSO4とブラインとによ
って洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発
させて、1.7g(44%)の標題生成物を淡黄色油状物として得た。 質量スペクトル分析、C17H28N4O6として:M+H=385
mlのDMF(0.3mlの酢酸を含有する)中の2.04g(10mmol)
のN−a−Boc−L−ジアミノプロピオン酸と、撹拌しながら、1時間反応さ
せた。この溶液に、1.25g(20mmol)のNaCNBH3を加え、撹拌
を18時間続けた。DMFを真空下で蒸発させ、残渣を200mlの酢酸エチル
中に溶解した。有機溶液を2x100mlの10%KHSO4とブラインとによ
って洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発
させて、1.7g(44%)の標題生成物を淡黄色油状物として得た。 質量スペクトル分析、C17H28N4O6として:M+H=385
【0319】 実施例128 N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−3−[エチル[2−(6,
7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジ
アゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)エチル]アミノ]−L−アラニン
7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジ
アゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)エチル]アミノ]−L−アラニン
【化123】
【0320】 実施例−128)1.7g(4.4mmol)の実施例127生成物の溶液を3
0mlのDMF(0.3mlの酢酸を含有する)と0.22ml(5mmol)
のアセトアルデヒド中に溶解した。これを30分間激しく撹拌した。次に、この
混合物に、0.625g(10mmol)のNaCNBH3を加え、撹拌を18
時間続けた。DMFを真空下で蒸発させ、残渣を100mlの酢酸エチル中に溶
解した。この有機溶液を2x50mlの10%KHSO4とブラインとによって
洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ
て、1.4g(77%)の標題生成物を黄色油状物として得た。 質量スペクトル分析、C19H32N4O6として:M+H=412
0mlのDMF(0.3mlの酢酸を含有する)と0.22ml(5mmol)
のアセトアルデヒド中に溶解した。これを30分間激しく撹拌した。次に、この
混合物に、0.625g(10mmol)のNaCNBH3を加え、撹拌を18
時間続けた。DMFを真空下で蒸発させ、残渣を100mlの酢酸エチル中に溶
解した。この有機溶液を2x50mlの10%KHSO4とブラインとによって
洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ
て、1.4g(77%)の標題生成物を黄色油状物として得た。 質量スペクトル分析、C19H32N4O6として:M+H=412
【0321】 実施例129 フェニルメチル(2S,4Z)−2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル]アミノ]−5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5
H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)−4−
ペンテノエート
ニル]アミノ]−5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5
H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)−4−
ペンテノエート
【化124】
【0322】 実施例−129a)フラスコに、実施例131j生成物(1g,0.004mo
l)とトリフェニルホスフィン(1.08g、4.1mol)とを加えた。混合
物を油浴に入れ、油浴は110℃の一定温度を16時間維持した。反応が冷却し
たときに、ガラス質固体にジエチルエーテルを加えて、10時間摩砕した。臭化
ホスホニウムを白色微細粉末(0.93g,0.002mol)として50%収
率で単離した。
l)とトリフェニルホスフィン(1.08g、4.1mol)とを加えた。混合
物を油浴に入れ、油浴は110℃の一定温度を16時間維持した。反応が冷却し
たときに、ガラス質固体にジエチルエーテルを加えて、10時間摩砕した。臭化
ホスホニウムを白色微細粉末(0.93g,0.002mol)として50%収
率で単離した。
【0323】
【数57】
【0324】 実施例−129b)THF中BH3(1M)(900ml)の溶液を氷浴中で0
℃に冷却した。この溶液に、乾燥THF(300ml)中のBoc−Asp−O
Bn(150g,0.464mol)の溶液を添加ロートから滴加した。この反
応を0℃において2.5時間撹拌した。この反応に、5%氷酢酸:メタノール溶
液を徐々に加えた。20分間後に、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと
1N塩酸とに分配した。水層を酢酸エチル(1x)によって逆洗した。一緒にし
た有機層をブライン(2x)によって、次に飽和炭酸水素ナトリウムによって洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で除去した。淡黄色油状物を
シリカ(650g)のプラグに通して処理することによって精製して、アスパル
チルアルコール(aspartic alcohol)(106g)を74%収率で得た。
℃に冷却した。この溶液に、乾燥THF(300ml)中のBoc−Asp−O
Bn(150g,0.464mol)の溶液を添加ロートから滴加した。この反
応を0℃において2.5時間撹拌した。この反応に、5%氷酢酸:メタノール溶
液を徐々に加えた。20分間後に、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと
1N塩酸とに分配した。水層を酢酸エチル(1x)によって逆洗した。一緒にし
た有機層をブライン(2x)によって、次に飽和炭酸水素ナトリウムによって洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で除去した。淡黄色油状物を
シリカ(650g)のプラグに通して処理することによって精製して、アスパル
チルアルコール(aspartic alcohol)(106g)を74%収率で得た。
【0325】 実施例−129c)次に、実施例129b生成物(10.05g,0.033m
ol)を1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)カルボジイミド(
EDC)(26.65g,0.139mol)及びDMSO(10ml)と塩化
メチレン(125ml)中で一緒にした。この溶液上に窒素流(stream over nit
rogen)を通過させて、ブリーチ溶液中に排気した。反応を氷浴中で冷却した。こ
の時点でスラリーである、この反応に、ジクロロ酢酸(4.19g,0.033
mol)を徐々に加えた。1/2時間後に、ECDが溶解し、氷浴を除去した。
反応を一晩撹拌した。この反応に、DI水(50ml)と塩化メチレン(50m
l)とを加えた。有機層を回収し、ブライン(3x50ml)によって洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に、減圧下で除去した。生成物を1:1
酢酸エチル:ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、
アスパルギン酸アルデヒド(aspartic aldehyde)(7.5g,0.024mol
)を75%収率で得た。
ol)を1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)カルボジイミド(
EDC)(26.65g,0.139mol)及びDMSO(10ml)と塩化
メチレン(125ml)中で一緒にした。この溶液上に窒素流(stream over nit
rogen)を通過させて、ブリーチ溶液中に排気した。反応を氷浴中で冷却した。こ
の時点でスラリーである、この反応に、ジクロロ酢酸(4.19g,0.033
mol)を徐々に加えた。1/2時間後に、ECDが溶解し、氷浴を除去した。
反応を一晩撹拌した。この反応に、DI水(50ml)と塩化メチレン(50m
l)とを加えた。有機層を回収し、ブライン(3x50ml)によって洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に、減圧下で除去した。生成物を1:1
酢酸エチル:ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、
アスパルギン酸アルデヒド(aspartic aldehyde)(7.5g,0.024mol
)を75%収率で得た。
【数58】
【0326】 実施例−129d)添加ロートを装備した50ml三つ口丸底フラスコに、20
mlのTHF中の実施例5a生成物を加える。この溶液をドライアイス浴におい
て−78℃に冷却する。この溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
(0.5M)を、温度が−72℃を超えて上昇しないように、徐々に加える。反
応を−78℃において15分間撹拌する。この反応に、実施例5c生成物を、温
度が−72℃を超えて上昇しないように、滴加する。反応をさらに45分間撹拌
してから、ドライアイス浴を除去し、室温において4時間撹拌する。この反応に
、塩化アンモニウムの飽和溶液を加える。有機層を回収し、ブライン(3x25
ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で除去する
。生成物を30:70酢酸エチル:ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィ
ーを用いて精製して、標題生成物を得る。
mlのTHF中の実施例5a生成物を加える。この溶液をドライアイス浴におい
て−78℃に冷却する。この溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
(0.5M)を、温度が−72℃を超えて上昇しないように、徐々に加える。反
応を−78℃において15分間撹拌する。この反応に、実施例5c生成物を、温
度が−72℃を超えて上昇しないように、滴加する。反応をさらに45分間撹拌
してから、ドライアイス浴を除去し、室温において4時間撹拌する。この反応に
、塩化アンモニウムの飽和溶液を加える。有機層を回収し、ブライン(3x25
ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で除去する
。生成物を30:70酢酸エチル:ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィ
ーを用いて精製して、標題生成物を得る。
【0327】 実施例130 a−アミノ−5−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H
,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−ヘキサン
酸
,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−ヘキサン
酸
【化125】
【0328】 実施例131 N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−S−[(6,7,8,9−
テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,
3−a]アゼピン−5−イル)メチル]−L−システイン
テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,
3−a]アゼピン−5−イル)メチル]−L−システイン
【化126】
【0329】 実施例−131a)500mlのMeOH中の25g(0.14mol)の2−
アミノピメリン酸の混合物中に固体が溶解するまで無水HClをバブルさせた。
18時間放置した後に、反応を濃縮して、33.5g(100%)のビス−メチ
ルエステルを白色固体のHCl塩として得た。HCl塩生成物を1当量の炭酸水
素ナトリウムを含有する少量の水の添加によって中和した。この水性混合物をE
tOAcによって抽出して、有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃
縮して、22gのアミノ−ピメレートを得た。
アミノピメリン酸の混合物中に固体が溶解するまで無水HClをバブルさせた。
18時間放置した後に、反応を濃縮して、33.5g(100%)のビス−メチ
ルエステルを白色固体のHCl塩として得た。HCl塩生成物を1当量の炭酸水
素ナトリウムを含有する少量の水の添加によって中和した。この水性混合物をE
tOAcによって抽出して、有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃
縮して、22gのアミノ−ピメレートを得た。
【0330】 実施例−131b)900mlのp−シメン中の17g(0.084mol)の
実施例131a生成物の溶液を2日間還流下で撹拌した。全ての溶媒を真空下で
除去し、残渣をシクロヘキサンから再結晶して、12.2g(85%)の7−(
メトキシカルボニル)カプロラクタムを乳白色固体として得た。
実施例131a生成物の溶液を2日間還流下で撹拌した。全ての溶媒を真空下で
除去し、残渣をシクロヘキサンから再結晶して、12.2g(85%)の7−(
メトキシカルボニル)カプロラクタムを乳白色固体として得た。
【数59】
【0331】 実施例−131c)ジクロロメタン(500ml)中の実施例131b生成物(
70.01g,0.409mol)の溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフ
ルオロボレート(75.68g,0.512mol)を加えた。この溶液を還流
下で2時間撹拌した。この反応を1時間かけて室温に冷却した。飽和炭酸水素ナ
トリウム(700ml)によって、pHを7.0に調節した。有機層をブライン
によって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
得られた油状物をクロマトグラフィーして、77.78g(100%粗収率(cru
de yield))のイミノメチルエーテルを油状物として得た。
70.01g,0.409mol)の溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフ
ルオロボレート(75.68g,0.512mol)を加えた。この溶液を還流
下で2時間撹拌した。この反応を1時間かけて室温に冷却した。飽和炭酸水素ナ
トリウム(700ml)によって、pHを7.0に調節した。有機層をブライン
によって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
得られた油状物をクロマトグラフィーして、77.78g(100%粗収率(cru
de yield))のイミノメチルエーテルを油状物として得た。
【0332】 実施例−131d)メタノール(400ml)中の実施例131c生成物(77
.78g,0.409mol)の溶液をN2下で5分間撹拌した。この溶液に、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(36.48g,0.525mol)を加えた。この
反応を還流下で2時間及び室温において6時間撹拌してから、溶媒を減圧下で除
去した。得られた褐色を帯びたスラリーにジクロロメタン(500ml)と脱イ
オン水(500ml)とを混合した。水層のpHを炭酸カリウムによって9.0
に調節した。溶液をN2下で1時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ヒドロキシアミジン(74.3
0g,98%粗収率)を得た。
.78g,0.409mol)の溶液をN2下で5分間撹拌した。この溶液に、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(36.48g,0.525mol)を加えた。この
反応を還流下で2時間及び室温において6時間撹拌してから、溶媒を減圧下で除
去した。得られた褐色を帯びたスラリーにジクロロメタン(500ml)と脱イ
オン水(500ml)とを混合した。水層のpHを炭酸カリウムによって9.0
に調節した。溶液をN2下で1時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ヒドロキシアミジン(74.3
0g,98%粗収率)を得た。
【0333】 実施例−131e)ジクロロメタン(500ml)中の実施例131d生成物(
74.30g,0.399mol)の溶液を氷浴中に入れ、N2下で20分間撹
拌した。この溶液に、ジクロロメタン(500ml)中の1,1−カルボニルジ
イミダゾール(82.90g,0.511mol)の懸濁液を加えた。反応混合
物をN2下、氷浴中で1時間撹拌した。氷浴から取り出した反応混合物をN2下で
12時間撹拌した。反応混合物に硫酸水素カリウム(500ml,10%)を加
え、N2下で1時間撹拌した。有機層を分離し、ブラインによって洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマト
グラフィーして、35.53g(41%)のオキサジアゾリノンを白色固体とし
て得た。
74.30g,0.399mol)の溶液を氷浴中に入れ、N2下で20分間撹
拌した。この溶液に、ジクロロメタン(500ml)中の1,1−カルボニルジ
イミダゾール(82.90g,0.511mol)の懸濁液を加えた。反応混合
物をN2下、氷浴中で1時間撹拌した。氷浴から取り出した反応混合物をN2下で
12時間撹拌した。反応混合物に硫酸水素カリウム(500ml,10%)を加
え、N2下で1時間撹拌した。有機層を分離し、ブラインによって洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマト
グラフィーして、35.53g(41%)のオキサジアゾリノンを白色固体とし
て得た。
【0334】
【数60】
【0335】 実施例−131f)テトラヒドロフラン(300ml)中の実施例131e生成
物(17.47g,0.082mol)の溶液をN2下で5分間撹拌した。この
溶液に、ホウ水素化リチウム(51.0ml,0.103mol)を加えた。反
応をN2下で90分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。白色残渣を酢酸エチ
ル(200ml)と硫酸水素カリウム(200ml,10%)中に溶解した。有
機層を分離し、ブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィーして、14.2g
(94%)のヒドロキシルメチル生成物を得た。
物(17.47g,0.082mol)の溶液をN2下で5分間撹拌した。この
溶液に、ホウ水素化リチウム(51.0ml,0.103mol)を加えた。反
応をN2下で90分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。白色残渣を酢酸エチ
ル(200ml)と硫酸水素カリウム(200ml,10%)中に溶解した。有
機層を分離し、ブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィーして、14.2g
(94%)のヒドロキシルメチル生成物を得た。
【0336】
【数61】
【0337】 実施例−131g)ジクロロメタン(125ml)中の実施例131f生成物(
5.6g,0.030mol)の溶液に、四臭化炭素(15.27g,0.04
6mol)を加えた。反応器を氷浴中で入れ、窒素下で30分間撹拌した。この
混合物に、トリフェニルホスフィン(16.07g,0.061mol)を加え
た。この混合物を窒素下で1時間撹拌した。混合物を氷浴から取り出して、窒素
下、室温において12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。褐色残渣にエー
テル(300ml)を加えて摩砕した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマ
トグラフィーして、6.70gのブロモメチル生成物を得た。
5.6g,0.030mol)の溶液に、四臭化炭素(15.27g,0.04
6mol)を加えた。反応器を氷浴中で入れ、窒素下で30分間撹拌した。この
混合物に、トリフェニルホスフィン(16.07g,0.061mol)を加え
た。この混合物を窒素下で1時間撹拌した。混合物を氷浴から取り出して、窒素
下、室温において12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。褐色残渣にエー
テル(300ml)を加えて摩砕した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマ
トグラフィーして、6.70gのブロモメチル生成物を得た。
【0338】
【数62】
【0339】 実施例−131h)ジメチルホルムアミド(70ml)中のBoc L−システ
イン(5.1g,0.023mol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.92g
,0.048mol)を加えて、窒素下で15分間撹拌した。この溶液に、ジメ
チルホルムアミド(30ml)中の実施例131g生成物(5.0g,0.02
0)の溶液を加えた。この反応を窒素下で12時間撹拌した。反応を硫酸水素カ
リウム(300ml,10%)によってクエンチした。溶液を減圧下で濃縮した
。残渣を逆相HPLCによって精製して、7.0g(91%)の標題生成物を白
色のふわふわしたハイドロスコピック(hydroscopic)固体として得た。
イン(5.1g,0.023mol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.92g
,0.048mol)を加えて、窒素下で15分間撹拌した。この溶液に、ジメ
チルホルムアミド(30ml)中の実施例131g生成物(5.0g,0.02
0)の溶液を加えた。この反応を窒素下で12時間撹拌した。反応を硫酸水素カ
リウム(300ml,10%)によってクエンチした。溶液を減圧下で濃縮した
。残渣を逆相HPLCによって精製して、7.0g(91%)の標題生成物を白
色のふわふわしたハイドロスコピック(hydroscopic)固体として得た。
【0340】
【数63】
【0341】 実施例132 S−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,
4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]−L−システ
イン一塩酸塩
4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]−L−システ
イン一塩酸塩
【化127】
【0342】 実施例−132)実施例131からの生成物(1.32g,0.0034mol
)の溶液を2N HCl(8ml)によって処理し、pHを2に調節し、N2下
で1時間撹拌した。生成物を逆相HPLCによって精製してから、凍結乾燥して
、0.78g(79.6%)の標題生成物を白色固体として得た。
)の溶液を2N HCl(8ml)によって処理し、pHを2に調節し、N2下
で1時間撹拌した。生成物を逆相HPLCによって精製してから、凍結乾燥して
、0.78g(79.6%)の標題生成物を白色固体として得た。
【数64】
【0343】 実施例133 3−[[(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2
,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]スルフィニ
ル]−L−アラニン一塩酸塩
,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]スルフィニ
ル]−L−アラニン一塩酸塩
【化128】
【0344】 実施例−133)脱イオン水(5ml)中の実施例132からの生成物(0.0
39g,0.00012mol)の溶液を氷浴に入れ、窒素下で30分間撹拌し
た。この溶液にギ酸(0.25ml)中の過酸化水素(0.25ml,0.00
012mol)を加えた。反応器を氷浴中で窒素下において1.5時間撹拌した
。溶液を室温に温度上昇させながら、反応混合物を撹拌し続けた。生成物を逆相
HPLCによって精製して、0.030g(75%)の標題生成物を濃黄色油状
物として得た。
39g,0.00012mol)の溶液を氷浴に入れ、窒素下で30分間撹拌し
た。この溶液にギ酸(0.25ml)中の過酸化水素(0.25ml,0.00
012mol)を加えた。反応器を氷浴中で窒素下において1.5時間撹拌した
。溶液を室温に温度上昇させながら、反応混合物を撹拌し続けた。生成物を逆相
HPLCによって精製して、0.030g(75%)の標題生成物を濃黄色油状
物として得た。
【数65】
【0345】 実施例134 3−[[(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2
,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]スルホニル
]−L−アラニン一塩酸塩
,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]スルホニル
]−L−アラニン一塩酸塩
【化129】
【0346】 実施例−134)ギ酸(10ml)中の過酸化水素(10ml,0.009mo
l)の溶液を窒素下で氷浴中に入れ、30分間攪拌した。この溶液に、脱イオン
水(15ml)中の実施例132生成物(1.0g,0.0031mol)の溶
液を加えた。反応器を氷浴中に撹拌しながら2時間残留させた。反応器を氷浴か
ら取り出し、室温にまで温度上昇させながら、攪拌した。反応溶液を凍結乾燥さ
せて、1.03g(94%)の標題生成物を黄色固体として得た。
l)の溶液を窒素下で氷浴中に入れ、30分間攪拌した。この溶液に、脱イオン
水(15ml)中の実施例132生成物(1.0g,0.0031mol)の溶
液を加えた。反応器を氷浴中に撹拌しながら2時間残留させた。反応器を氷浴か
ら取り出し、室温にまで温度上昇させながら、攪拌した。反応溶液を凍結乾燥さ
せて、1.03g(94%)の標題生成物を黄色固体として得た。
【数66】
【0347】 実施例135 メチル a−(アセチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−g,3−ジ
オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−
5−ペンタノエート
オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−
5−ペンタノエート
【化130】
【0348】 実施例−135a)氷浴中で冷却され、N2雰囲気下に維持された、酢酸ナトリ
ウム(2.5g)と無水酢酸(13g,127mmol)との混合物に、2−ニ
トロエタノールのサンプル(10g,110mmol)を30分間にわたって加
えた。1時間の撹拌後に、氷浴を除去し、混合物を室温において12時間撹拌し
た。反応を200mlの水によって希釈し、3x100mlのEtOAcによっ
て抽出した。一緒にした抽出物をブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO 4 )、全ての溶媒を真空下でストリップして、2−ニトロエチルアセテートを透
明な油状物として得た。
ウム(2.5g)と無水酢酸(13g,127mmol)との混合物に、2−ニ
トロエタノールのサンプル(10g,110mmol)を30分間にわたって加
えた。1時間の撹拌後に、氷浴を除去し、混合物を室温において12時間撹拌し
た。反応を200mlの水によって希釈し、3x100mlのEtOAcによっ
て抽出した。一緒にした抽出物をブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO 4 )、全ての溶媒を真空下でストリップして、2−ニトロエチルアセテートを透
明な油状物として得た。
【0349】 実施例−135b)実施例135a生成物(13.3g,100mmol)を1
5mlのアセトニトリル中に溶解し、これをN2下、−20℃において30ml
のAcCN中の1モルホリノシクロヘキセン(18.4g,110mmol)の
溶液に加えた。添加が完了した後に、室温において撹拌を16時間続けた。この
溶液に40mlの1N HClを加えた後に、撹拌をさらに4時間続けた。混合
物を100mlの水によって希釈し、3x100mlのEtOAcによって抽出
した。一緒にした有機相をブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、
真空下で蒸発させて、14.5gの2−(2−ニトロエチル)シクロヘキサノン
を暗色油状物(85%,総収率)として得た。 質量スペクトル分析、C8H13NO3として:M+H=172と、M+Li=178
5mlのアセトニトリル中に溶解し、これをN2下、−20℃において30ml
のAcCN中の1モルホリノシクロヘキセン(18.4g,110mmol)の
溶液に加えた。添加が完了した後に、室温において撹拌を16時間続けた。この
溶液に40mlの1N HClを加えた後に、撹拌をさらに4時間続けた。混合
物を100mlの水によって希釈し、3x100mlのEtOAcによって抽出
した。一緒にした有機相をブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、
真空下で蒸発させて、14.5gの2−(2−ニトロエチル)シクロヘキサノン
を暗色油状物(85%,総収率)として得た。 質量スペクトル分析、C8H13NO3として:M+H=172と、M+Li=178
【0350】 実施例−135c)25mlのギ酸中の実施例135b生成物(3.42g,2
0mmol)をH2N−OSO3H(2.48g,22mmol)の存在下で30
分間還流させた。ギ酸を真空下で除去した。残留油状物を水(40ml)とAc
CN(10ml)との混合物中に溶解し、異性体を分取HPLC上でAcCN/
H2O(0.05%TFA)勾配(30分間内に10〜25%AcCN)を用い
て分離させて、7−(2−ニトロエチル)カプロラクタム(1.95g,52%
)を得た。 質量スペクトル分析、C8H14N2O3として:M+H=187
0mmol)をH2N−OSO3H(2.48g,22mmol)の存在下で30
分間還流させた。ギ酸を真空下で除去した。残留油状物を水(40ml)とAc
CN(10ml)との混合物中に溶解し、異性体を分取HPLC上でAcCN/
H2O(0.05%TFA)勾配(30分間内に10〜25%AcCN)を用い
て分離させて、7−(2−ニトロエチル)カプロラクタム(1.95g,52%
)を得た。 質量スペクトル分析、C8H14N2O3として:M+H=187
【0351】 実施例−135d)7−(2−ニトロエチル)カプロラクタム(5.5g,0.
03mol)をトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(5.0g,0
.033mol)と一緒にして、50mlのCH2Cl2中に溶解/懸濁させた。
混合物を18時間撹拌して、透明な溶液を得た。飽和NaHCO3(50ml)
を加えて、ガス発生が終わり、pHが8より大きくなるまで、混合物を撹拌した
。層を分離し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、5.8gの
イミノエーテルを油状物として得た。
03mol)をトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(5.0g,0
.033mol)と一緒にして、50mlのCH2Cl2中に溶解/懸濁させた。
混合物を18時間撹拌して、透明な溶液を得た。飽和NaHCO3(50ml)
を加えて、ガス発生が終わり、pHが8より大きくなるまで、混合物を撹拌した
。層を分離し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、5.8gの
イミノエーテルを油状物として得た。
【0352】 実施例−135e)実施例135d生成物をヒドロキシルアミン塩酸塩(4.2
g、0.028mol)及びエタノール(50ml)と一緒にして、次に還流下
で1時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO 3 /CH2Cl2に分配した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して
、ヒドロキシアミジンを油状物として得た。
g、0.028mol)及びエタノール(50ml)と一緒にして、次に還流下
で1時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO 3 /CH2Cl2に分配した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して
、ヒドロキシアミジンを油状物として得た。
【0353】 実施例−135f)実施例135e生成物を、50mlのCH2Cl2中に溶解し
た1,1’−カルボニルジイミダゾール(4.5g,0.028mol)と一緒
にして、18時間撹拌した。反応混合物を10%KHSO4によって洗浄して、
過剰なイミダゾールを除去した。この有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、真空
下で濃縮した。残渣をMerckシリカ上でクロマトグラフィーして、40%E
tOAc/ヘキサンによって溶出した。所望の生成物は最初にカラムから溶出し
、濃縮時に結晶化して、3.1gのオキサジアゾリノンを白色粉末として生じた
。
た1,1’−カルボニルジイミダゾール(4.5g,0.028mol)と一緒
にして、18時間撹拌した。反応混合物を10%KHSO4によって洗浄して、
過剰なイミダゾールを除去した。この有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、真空
下で濃縮した。残渣をMerckシリカ上でクロマトグラフィーして、40%E
tOAc/ヘキサンによって溶出した。所望の生成物は最初にカラムから溶出し
、濃縮時に結晶化して、3.1gのオキサジアゾリノンを白色粉末として生じた
。
【0354】
【数67】
【0355】 実施例−135h)実施例135f生成物(5.0g,0.022mol)をメ
チルN−アセチルアクリレート(3.2g,0.024mol)及びテトラメチ
ルグアニジン(0.55ml)と50mlのCH2Cl2中で一緒にした。この反
応混合物を36時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮して、残渣をシリカ上で
クロマトグラフィーして、EtOH/EtOAcによって溶出して、2種類の生
成物を得た。高極性構成要素を単離して、1gの標題生成物を得た。
チルN−アセチルアクリレート(3.2g,0.024mol)及びテトラメチ
ルグアニジン(0.55ml)と50mlのCH2Cl2中で一緒にした。この反
応混合物を36時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮して、残渣をシリカ上で
クロマトグラフィーして、EtOH/EtOAcによって溶出して、2種類の生
成物を得た。高極性構成要素を単離して、1gの標題生成物を得た。
【0356】
【数68】
【0357】 実施例136 メチル a−(アセチルアミノ)−g,g−ジフルオロ−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−
a]アゼピン−5−ペンタノエート
ラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−
a]アゼピン−5−ペンタノエート
【化131】
【0358】 実施例−136)実施例135生成物(200mg,0.00059mol)を
CH2Cl2(5.0ml)中に溶解して、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(D
AST)(190mg、0.0018mol)を加え、反応混合物を18時間撹
拌する。この反応を水によってクエンチする。有機層をMgSO4上で乾燥させ
、濃縮して、標題生成物を得る。
CH2Cl2(5.0ml)中に溶解して、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(D
AST)(190mg、0.0018mol)を加え、反応混合物を18時間撹
拌する。この反応を水によってクエンチする。有機層をMgSO4上で乾燥させ
、濃縮して、標題生成物を得る。
【0359】 実施例137 メチル a−(アセチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−g−ニトロ
−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼ
ピン−5−ペンタノエート
−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼ
ピン−5−ペンタノエート
【化132】 実施例−137)実施例135からの低極性構成要素を単離して、5gの標題生
成物を得た。
成物を得た。
【0360】
【数69】
【0361】 実施例138 メチル a−(アセチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−g−メチレ
ン−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]ア
ゼピン−5−ペンタノエート
ン−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]ア
ゼピン−5−ペンタノエート
【化133】
【0362】 実施例−137)メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(360mg,0.
001mol)をTHF(5.0ml)中に溶解/懸濁させてから、−78℃に
冷却する。n−BuLiを加え、温度を−40℃に1時間にわたって上昇させる
。混合物を−78℃に再冷却して、実施例11生成物(200mg,0.000
59mol)をTHF中に溶解して、該混合物に加える。反応混合物を室温に温
度上昇させる。飽和NH4Cl(5.0ml)を加えて、混合物を1時間撹拌す
る。有機層を分離して、MgSO4上で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル
上でクロマトグラフィーする。EtOAc/ヘキサンによる溶出は標題生成物を
生じる。
001mol)をTHF(5.0ml)中に溶解/懸濁させてから、−78℃に
冷却する。n−BuLiを加え、温度を−40℃に1時間にわたって上昇させる
。混合物を−78℃に再冷却して、実施例11生成物(200mg,0.000
59mol)をTHF中に溶解して、該混合物に加える。反応混合物を室温に温
度上昇させる。飽和NH4Cl(5.0ml)を加えて、混合物を1時間撹拌す
る。有機層を分離して、MgSO4上で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル
上でクロマトグラフィーする。EtOAc/ヘキサンによる溶出は標題生成物を
生じる。
【0363】 実施例139 N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−3−[[(6,7,8,9
−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4
,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]アミノ]−L−アラニン
−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4
,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]アミノ]−L−アラニン
【化134】
【0364】 実施例−139a)CH2Cl2中の2M 塩化オキサリル(8ml,16mmo
l)の溶液を15mlのCH2Cl2によって希釈した。この溶液を−60℃に冷
却し、5ml(70mmol)のDMSOを加えた。5分間後に、50mlのC
H2Cl2中の2.1g(11.4mmol)の実施例7f生成物をこの混合物に
加えた。−60℃において30分間撹拌した後に、10ml(72mmol)の
トリエチルアミンを反応混合物に加え、撹拌を室温において18時間続けた。次
に、反応混合物を200mlのCH2Cl2によって希釈し、2x100mlの1
0%KHSO4とブラインとによって洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ
、溶媒を蒸発させて、アルデヒドを油状物(2g,96%)として得た。 質量スペクトル分析、C8H10N2O3として:M+H=183.
l)の溶液を15mlのCH2Cl2によって希釈した。この溶液を−60℃に冷
却し、5ml(70mmol)のDMSOを加えた。5分間後に、50mlのC
H2Cl2中の2.1g(11.4mmol)の実施例7f生成物をこの混合物に
加えた。−60℃において30分間撹拌した後に、10ml(72mmol)の
トリエチルアミンを反応混合物に加え、撹拌を室温において18時間続けた。次
に、反応混合物を200mlのCH2Cl2によって希釈し、2x100mlの1
0%KHSO4とブラインとによって洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ
、溶媒を蒸発させて、アルデヒドを油状物(2g,96%)として得た。 質量スペクトル分析、C8H10N2O3として:M+H=183.
【0365】 実施例−139)2g(11mmol)の実施例139a生成物の溶液を15m
lのDMF(0.15ml酢酸を含有)中に溶解し、2.2g(11mmol)
のN−a−Boc−L−ジアミノプロピオン酸と反応させた。15分間撹拌した
後に、1.25g(20mmol)のNaCNBH3を加えて、撹拌を18時間
続けた。DMFを真空下で蒸発させ、残渣を100mlの酢酸エチル中に溶解し
た。この溶液を2x50mlの10%KHSO4とブラインとによって洗浄した
。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、標題
生成物を油状物(3.7g,91%)として得た。 質量スペクトル分析、C16H26N4O6として:M+H=371.
lのDMF(0.15ml酢酸を含有)中に溶解し、2.2g(11mmol)
のN−a−Boc−L−ジアミノプロピオン酸と反応させた。15分間撹拌した
後に、1.25g(20mmol)のNaCNBH3を加えて、撹拌を18時間
続けた。DMFを真空下で蒸発させ、残渣を100mlの酢酸エチル中に溶解し
た。この溶液を2x50mlの10%KHSO4とブラインとによって洗浄した
。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、標題
生成物を油状物(3.7g,91%)として得た。 質量スペクトル分析、C16H26N4O6として:M+H=371.
【0366】 実施例140 メチル(2S,4Z)−2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]ア
ミノ]−6−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1
,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)−4−ヘキセノ
エート
ミノ]−6−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1
,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)−4−ヘキセノ
エート
【化135】 実施例−140)触媒量の酸を含有するメタノール中で、実施例149生成物を
還流下で撹拌させる。溶媒を真空下で蒸発させて、標題生成物を得る。
還流下で撹拌させる。溶媒を真空下で蒸発させて、標題生成物を得る。
【0367】 実施例141 (3Z)−2−アミノ−6−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3
H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)
−4−ヘキセン酸
H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)
−4−ヘキセン酸
【化136】
【0368】 実施例−141a)THF中のBH3(1M)(26ml)の溶液を氷浴中で0
℃に冷却した。この溶液に、乾燥THF(25ml)中の実施例125e生成物
(5.0g,0.025mol)の溶液を添加ロートから滴加した。反応を0℃
において2.5時間撹拌した。この反応に、炭酸カリウムによって調節したpH
10において、3%過酸化水素を加えた。60分間後に、酢酸エチル(50ml
)を加えて、ブライン(50ml)とに分配した。有機層を回収して、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させてから、減圧下で除去した。淡黄色油状物を1:1酢
酸エチル:ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、
ヒドロキシプロピル生成物(2.42g)を44%収率で得た。
℃に冷却した。この溶液に、乾燥THF(25ml)中の実施例125e生成物
(5.0g,0.025mol)の溶液を添加ロートから滴加した。反応を0℃
において2.5時間撹拌した。この反応に、炭酸カリウムによって調節したpH
10において、3%過酸化水素を加えた。60分間後に、酢酸エチル(50ml
)を加えて、ブライン(50ml)とに分配した。有機層を回収して、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させてから、減圧下で除去した。淡黄色油状物を1:1酢
酸エチル:ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、
ヒドロキシプロピル生成物(2.42g)を44%収率で得た。
【数70】
【0369】 実施例−141b)実施例125gの方法を実施例141a生成物によって用い
て、ブロモプロピル生成物を98%収率で得た。
て、ブロモプロピル生成物を98%収率で得た。
【数71】
【0370】 実施例−141c)実施例125hの方法を実施例141b生成物によって用い
て、ホスホニウムブロミドを98%収率で得た。
て、ホスホニウムブロミドを98%収率で得た。
【数72】
【0371】 実施例−141d)添加ロートを装備した50ml三つ口丸底フラスコに、20
mlのTHF中の実施例141c生成物(4.93g,0.009mol)を加
えた。この溶液をドライアイス浴において−78℃に冷却した。この溶液に、カ
リウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5M)(10ml,0.020m
ol)を、温度が−72℃を超えて上昇しないように、徐々に加えた。反応を−
78℃において15分間撹拌した。この反応に、Garnerアルデヒド(2.
62g,0.012mol)を、温度が−72℃を超えて上昇しないように、滴
加した。反応をさらに45分間撹拌してから、ドライアイス浴を除去し、室温に
おいて4時間撹拌した。この反応に、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。有
機層を回収し、ブライン(3x25ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、減圧下で除去した。生成物を30:70酢酸エチル:ヘキサン
によるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、保護されたアミノアル
コール(1.02g,0.002)を39.9%収率で得た。
mlのTHF中の実施例141c生成物(4.93g,0.009mol)を加
えた。この溶液をドライアイス浴において−78℃に冷却した。この溶液に、カ
リウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5M)(10ml,0.020m
ol)を、温度が−72℃を超えて上昇しないように、徐々に加えた。反応を−
78℃において15分間撹拌した。この反応に、Garnerアルデヒド(2.
62g,0.012mol)を、温度が−72℃を超えて上昇しないように、滴
加した。反応をさらに45分間撹拌してから、ドライアイス浴を除去し、室温に
おいて4時間撹拌した。この反応に、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。有
機層を回収し、ブライン(3x25ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、減圧下で除去した。生成物を30:70酢酸エチル:ヘキサン
によるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、保護されたアミノアル
コール(1.02g,0.002)を39.9%収率で得た。
【0372】
【数73】
【0373】 実施例−141e)塩化メチレン(20ml)中の実施例141d生成物(1g
,0.003mol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4ml)を加えた。反応を
2時間撹拌してから、5%炭酸カリウム溶液を加えた。有機層を回収し、ブライ
ン(3x20ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧
下で除去した。得られた残渣にアセトン(20ml)を加えた。この溶液にJo
ne’s試薬(8N、20滴)を加えた。2時間後に、反応をTLCによってモ
ニターしたところ、出発物質が残留した。さらに20滴をピペットで加え、反応
を一晩撹拌した。この反応にメタノール(10ml)を加えた。このスラリーに
水(100ml)を加えて、反応を逆相クロマトグラフィーによって精製して、
標題生成物を得た。
,0.003mol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4ml)を加えた。反応を
2時間撹拌してから、5%炭酸カリウム溶液を加えた。有機層を回収し、ブライ
ン(3x20ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧
下で除去した。得られた残渣にアセトン(20ml)を加えた。この溶液にJo
ne’s試薬(8N、20滴)を加えた。2時間後に、反応をTLCによってモ
ニターしたところ、出発物質が残留した。さらに20滴をピペットで加え、反応
を一晩撹拌した。この反応にメタノール(10ml)を加えた。このスラリーに
水(100ml)を加えて、反応を逆相クロマトグラフィーによって精製して、
標題生成物を得た。
【0374】 実施例142 a−アミノ−6,7−ジヒドロ−3−オキソ−3H,5H−ピロロ[2,1−c
][1,2,4]オキサジアゾール−5−ペンタン酸
][1,2,4]オキサジアゾール−5−ペンタン酸
【化137】
【0375】 実施例−142a)5−メトキシ−2−ピロリジノンをTHF中の臭化ペンテニ
ルマグネシウムと還流下で3時間反応させる。反応溶液を飽和塩化アンモニウム
水溶液によってクエンチし、EAによって抽出する。5−(ブタ−4−エニル)
−2−ピロリジノンをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製
する。 実施例−142b)実施例142a生成物の一部をCH2Cl2中のトリメチルオ
キソニウムテトラフルオロボレートと16時間にわたって反応させる。この混合
物をCH2Cl2によって希釈し、5%NaHCO3とブラインとによって洗浄す
る。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、イ
ミノエーテルを得た。
ルマグネシウムと還流下で3時間反応させる。反応溶液を飽和塩化アンモニウム
水溶液によってクエンチし、EAによって抽出する。5−(ブタ−4−エニル)
−2−ピロリジノンをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製
する。 実施例−142b)実施例142a生成物の一部をCH2Cl2中のトリメチルオ
キソニウムテトラフルオロボレートと16時間にわたって反応させる。この混合
物をCH2Cl2によって希釈し、5%NaHCO3とブラインとによって洗浄す
る。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、イ
ミノエーテルを得た。
【0376】 実施例−142c)実施例142b生成物をMeOH中のヒドロキシルアミン塩
酸塩と16時間反応させる。メタノールを蒸発させて、ヒドロキシアミジンを得
る。 実施例−142d)実施例142c生成物をCH2Cl2中の1,1’−カルボニ
ルジイミダゾールと室温において24時間反応させる。生成物をシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
酸塩と16時間反応させる。メタノールを蒸発させて、ヒドロキシアミジンを得
る。 実施例−142d)実施例142c生成物をCH2Cl2中の1,1’−カルボニ
ルジイミダゾールと室温において24時間反応させる。生成物をシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【0377】 実施例−142e)実施例142d生成物のCH2Cl2溶液に通して、青色が持
続するまで、オゾン流を通過させる。次に、アルゴン流を反応溶液に15分間通
過させた後に、Me2Sを添加する。溶液を室温において一晩撹拌させる。溶媒
を減圧下で除去して、アルデヒドを得る。
続するまで、オゾン流を通過させる。次に、アルゴン流を反応溶液に15分間通
過させた後に、Me2Sを添加する。溶液を室温において一晩撹拌させる。溶媒
を減圧下で除去して、アルデヒドを得る。
【0378】 実施例−142f)CH2Cl2中のZ−ホスホノグリシントリメチルエステルの
溶液に、DBUを加える。次に、CH2Cl2中の実施例142e溶液を加えて、
得られた混合物を室温において一晩撹拌させる。次に、反応混合物をCH2Cl2
によって希釈し、HCl(1M)とブラインとによって抽出する。生成物をシリ
カゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。 実施例−142g)触媒Rh(R,R−DIPAMP)をMeOH中の実施例1
42fの溶液と、H2雰囲気下、60psi及び50℃において20時間反応さ
せる。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
溶液に、DBUを加える。次に、CH2Cl2中の実施例142e溶液を加えて、
得られた混合物を室温において一晩撹拌させる。次に、反応混合物をCH2Cl2
によって希釈し、HCl(1M)とブラインとによって抽出する。生成物をシリ
カゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。 実施例−142g)触媒Rh(R,R−DIPAMP)をMeOH中の実施例1
42fの溶液と、H2雰囲気下、60psi及び50℃において20時間反応さ
せる。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【0379】 実施例−142h)実施例142h生成物を還流下の10%塩酸中で加水分解し
た後に、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物残渣を水中に溶解して、ジエチル
エーテルによって抽出する。標題化合物を反応混合物からC18逆相HPLCによ
って単離する。
た後に、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物残渣を水中に溶解して、ジエチル
エーテルによって抽出する。標題化合物を反応混合物からC18逆相HPLCによ
って単離する。
【0380】 実施例143 a−アミノ−6,7−ジヒドロ−3−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−3
H,5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]オキサジアゾール−5−ペンタ
ン酸
H,5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]オキサジアゾール−5−ペンタ
ン酸
【化138】
【0381】 実施例−143a)Knefeli等,Arch.Pharm.316,9,1
983,773〜781の方法によって、2−(3−ニトロ−プロピル)−[1
,3]ジオキソランを製造する。次に、2−(3−ニトロ−プロピル)−[1,
3]ジオキソランをアセトニトリル中のエチル−4,4,4−トリフルオロクロ
トネート及びDBUと室温において16時間反応させる。溶媒を除去し、残渣を
EA中に入れ、KHSO4(10%)とブラインとによって抽出する。溶媒を真
空下で蒸発させる。MeOH中の残渣をH2雰囲気下、Pd/C10%の存在下
において60psi及び50℃で還元させる。溶媒を真空下で蒸発させる。生成
物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
983,773〜781の方法によって、2−(3−ニトロ−プロピル)−[1
,3]ジオキソランを製造する。次に、2−(3−ニトロ−プロピル)−[1,
3]ジオキソランをアセトニトリル中のエチル−4,4,4−トリフルオロクロ
トネート及びDBUと室温において16時間反応させる。溶媒を除去し、残渣を
EA中に入れ、KHSO4(10%)とブラインとによって抽出する。溶媒を真
空下で蒸発させる。MeOH中の残渣をH2雰囲気下、Pd/C10%の存在下
において60psi及び50℃で還元させる。溶媒を真空下で蒸発させる。生成
物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【0382】 実施例−143b)実施例143a生成物の一部をCH2Cl2中のトリメチルオ
キソニウムテトラフルオロボレートと16時間にわたって反応させる。この混合
物をCH2Cl2によって希釈して、5%NaHCO3とブラインとによって洗浄
する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、
イミノエーテルを得た。
キソニウムテトラフルオロボレートと16時間にわたって反応させる。この混合
物をCH2Cl2によって希釈して、5%NaHCO3とブラインとによって洗浄
する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、
イミノエーテルを得た。
【0383】 実施例−143c)実施例143b生成物をMeOH中のヒドロキシルアミン塩
酸塩と16時間反応させる。メタノールを蒸発させて、ヒドロキシアミジンを得
る。 実施例−143d)実施例143d生成物をCH2Cl2中の1,1’−カルボニ
ルジイミダゾールと室温において24時間反応させる。生成物をシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
酸塩と16時間反応させる。メタノールを蒸発させて、ヒドロキシアミジンを得
る。 実施例−143d)実施例143d生成物をCH2Cl2中の1,1’−カルボニ
ルジイミダゾールと室温において24時間反応させる。生成物をシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【0384】 実施例−143e)実施例143d生成物をAcOH:H2O(70:30)と
70℃において16時間反応させる。溶媒を蒸発させて、アルデヒドを得る。 実施例−143f)CH2Cl2中のZ−ホスホノグリシントリメチルエステルの
溶液に、DBUを加える。次に、CH2Cl2中の実施例143c溶液を加えて、
得られた混合物を室温において一晩撹拌させる。次に、反応混合物をCH2Cl2
によって希釈し、HCl(1M)とブラインとによって抽出する。生成物をシリ
カゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
70℃において16時間反応させる。溶媒を蒸発させて、アルデヒドを得る。 実施例−143f)CH2Cl2中のZ−ホスホノグリシントリメチルエステルの
溶液に、DBUを加える。次に、CH2Cl2中の実施例143c溶液を加えて、
得られた混合物を室温において一晩撹拌させる。次に、反応混合物をCH2Cl2
によって希釈し、HCl(1M)とブラインとによって抽出する。生成物をシリ
カゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【0385】 実施例−143g)触媒Rh(R,R−DIPAMP)をMeOH中の実施例1
43fの溶液と、H2雰囲気下、60psi及び50℃において20時間反応さ
せる。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
実施例−143)実施例143g生成物を還流下の10%塩酸中で加水分解した
後に、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物残渣を水中に溶解して、ジエチルエ
ーテルによって抽出する。標題化合物を反応混合物からC18逆相HPLCによっ
て単離する。
43fの溶液と、H2雰囲気下、60psi及び50℃において20時間反応さ
せる。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
実施例−143)実施例143g生成物を還流下の10%塩酸中で加水分解した
後に、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物残渣を水中に溶解して、ジエチルエ
ーテルによって抽出する。標題化合物を反応混合物からC18逆相HPLCによっ
て単離する。
【0386】 実施例144 a−アミノ−5−(6,7−ジヒドロ−3−オキソ−3H,5H−ピロロ[2,
1−c][1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−2−フラン酢酸
1−c][1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−2−フラン酢酸
【化139】
【0387】 実施例−144a)5−メトキシ−2−ピリジノンをCH2Cl2中で触媒PTS
Aを用いてフランと室温において6時間反応させる。5−フラン−2−イル−ピ
ロリジン−2−オンをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製
する。 実施例−144b)実施例144a生成物の一部をCH2Cl2中のトリメチルオ
キソニウムテトラフルオロボレートと16時間にわたって反応させる。この混合
物をCH2Cl2によって希釈し、5%NaHCO3とブラインとによって洗浄す
る。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、イ
ミノエーテルを得た。
Aを用いてフランと室温において6時間反応させる。5−フラン−2−イル−ピ
ロリジン−2−オンをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製
する。 実施例−144b)実施例144a生成物の一部をCH2Cl2中のトリメチルオ
キソニウムテトラフルオロボレートと16時間にわたって反応させる。この混合
物をCH2Cl2によって希釈し、5%NaHCO3とブラインとによって洗浄す
る。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、イ
ミノエーテルを得た。
【0388】 実施例−144c)実施例144b生成物をMeOH中のヒドロキシルアミン塩
酸塩と16時間反応させる。メタノールを蒸発させて、ヒドロキシアミジンを得
る。 実施例−144d)実施例144c生成物をCH2Cl2中の1,1’−カルボニ
ルジイミダゾールと室温において24時間反応させる。生成物をシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
酸塩と16時間反応させる。メタノールを蒸発させて、ヒドロキシアミジンを得
る。 実施例−144d)実施例144c生成物をCH2Cl2中の1,1’−カルボニ
ルジイミダゾールと室温において24時間反応させる。生成物をシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【0389】 実施例−144e)実施例144d生成物をCH2Cl2中でエチル 2−アセト
キシ−2−ジフェニルメチレンアミノアセテート及びTiCl4と室温において
4時間反応させる。反応混合物をHCl水溶液(1M)によってクエンチし、処
理する。生成物を反応混合物からC18逆相HPLCを用いて単離する。 実施例−144f)実施例144e生成物をEtOHとLiOH水溶液中で加水
分解させる。反応溶液を酸性化し、真空下で濃縮する。生成物を反応混合物から
C18逆相HPLCを用いて単離する。
キシ−2−ジフェニルメチレンアミノアセテート及びTiCl4と室温において
4時間反応させる。反応混合物をHCl水溶液(1M)によってクエンチし、処
理する。生成物を反応混合物からC18逆相HPLCを用いて単離する。 実施例−144f)実施例144e生成物をEtOHとLiOH水溶液中で加水
分解させる。反応溶液を酸性化し、真空下で濃縮する。生成物を反応混合物から
C18逆相HPLCを用いて単離する。
【0390】 実施例145 a−アミノ−3−(6,7−ジヒドロ−3−オキソ−3H,5H−ピロロ[2,
1−c][1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−2−ベンゼン酢酸
1−c][1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−2−ベンゼン酢酸
【化140】
【0391】 実施例−145a)マグネシウムをTHF中で2−(3−ブロモ−フェニル)−
[1,3]−ジオキソランと反応させて、グリニヤール試薬を製造する。5−メ
トキシ−2−ピロリジノンをTHF中のグリニヤール試薬と還流下で3時間反応
させる。この反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液によってクエンチし、EA
によって抽出する。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによっ
て精製する。
[1,3]−ジオキソランと反応させて、グリニヤール試薬を製造する。5−メ
トキシ−2−ピロリジノンをTHF中のグリニヤール試薬と還流下で3時間反応
させる。この反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液によってクエンチし、EA
によって抽出する。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによっ
て精製する。
【0392】 実施例−145b)実施例145a生成物の一部をCH2Cl2中のトリメチルオ
キソニウムテトラフルオロボレートと16時間にわたって反応させる。この混合
物をCH2Cl2によって希釈し、5%NaHCO3とブラインとによって洗浄す
る。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、イ
ミノエーテルを得る。
キソニウムテトラフルオロボレートと16時間にわたって反応させる。この混合
物をCH2Cl2によって希釈し、5%NaHCO3とブラインとによって洗浄す
る。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、イ
ミノエーテルを得る。
【0393】 実施例−145c)実施例145b生成物をMeOH中のヒドロキシルアミン塩
酸塩と16時間反応させる。メタノールを蒸発させて、ヒドロキシアミジンを得
る。 実施例−145d)実施例145c生成物をCH2Cl2中の1,1’−カルボニ
ルジイミダゾールと室温において24時間反応させる。生成物145dをシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
酸塩と16時間反応させる。メタノールを蒸発させて、ヒドロキシアミジンを得
る。 実施例−145d)実施例145c生成物をCH2Cl2中の1,1’−カルボニ
ルジイミダゾールと室温において24時間反応させる。生成物145dをシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【0394】 実施例−145e)実施例145d生成物をAcOH:H2O(70:30)と
70℃において16時間反応させる。溶媒を蒸発させて、アルデヒドを得る。 実施例−145f)実施例145e生成物をKCN及びNH4Clと反応させた
後に、H2SO4水溶液中で加水分解させる。生成物を反応混合物からC18逆相H
PLCを用いて単離する。
70℃において16時間反応させる。溶媒を蒸発させて、アルデヒドを得る。 実施例−145f)実施例145e生成物をKCN及びNH4Clと反応させた
後に、H2SO4水溶液中で加水分解させる。生成物を反応混合物からC18逆相H
PLCを用いて単離する。
【0395】 実施例146 a−アミノ−4,5,5a,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル
−1−オキソ−1H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]キノリン−
9−ブタン酸
−1−オキソ−1H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]キノリン−
9−ブタン酸
【化141】
【0396】 実施例−146a)2−アリル−アニリンをメチルアセトアセテートと、密封容
器内で140℃において反応させる。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマト
グラフィーによって精製する。
器内で140℃において反応させる。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマト
グラフィーによって精製する。
【0397】 実施例−146b)実施例146a生成物を濃H2SO4と反応させる。この反応
混合物を水上に注入し、pHを7に調節する。生成物を濾過によって回収する。
混合物を水上に注入し、pHを7に調節する。生成物を濾過によって回収する。
【0398】 実施例−146c)実施例146b生成物のCH2Cl2溶液に通してオゾン流を
、青色が持続するまで、通過させる。次に、アルゴン流を反応溶液に15分間通
過させて、次にMe2Sを添加する。溶液を室温において一晩撹拌する。溶媒を
減圧下で除去して、アルデヒドを得る。 実施例−146d)該アルデヒドの溶液を無水メタノール、PTSA及びトリメ
チルオルトホルメートと室温において16時間反応させる。生成物146dをシ
リカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
、青色が持続するまで、通過させる。次に、アルゴン流を反応溶液に15分間通
過させて、次にMe2Sを添加する。溶液を室温において一晩撹拌する。溶媒を
減圧下で除去して、アルデヒドを得る。 実施例−146d)該アルデヒドの溶液を無水メタノール、PTSA及びトリメ
チルオルトホルメートと室温において16時間反応させる。生成物146dをシ
リカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【0399】 実施例−146e)メタノール中の実施例146d生成物と酸化白金との混合物
を室温及び50psiにおいて水素化する。触媒を濾過し、メタノールによって
洗浄し、濃縮する。所望のラクタム126cをシリカゲル上でのカラムクロマト
グラフィーによって精製する。 実施例−146f)実施例146e生成物の一部をCH2Cl2中のトリメチルオ
キソニウムテトラフルオロボレートと16時間にわたって反応させる。混合物を
CH2Cl2によって希釈し、5%NaHCO3とブラインとによって洗浄する。
有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、イミノ
エーテルを得る。 実施例−146g)実施例146f生成物をMeOH中のヒドロキシルアミン塩
酸塩と16時間反応させる。メタノールを蒸発させて、ヒドロキシアミジンを得
る。
を室温及び50psiにおいて水素化する。触媒を濾過し、メタノールによって
洗浄し、濃縮する。所望のラクタム126cをシリカゲル上でのカラムクロマト
グラフィーによって精製する。 実施例−146f)実施例146e生成物の一部をCH2Cl2中のトリメチルオ
キソニウムテトラフルオロボレートと16時間にわたって反応させる。混合物を
CH2Cl2によって希釈し、5%NaHCO3とブラインとによって洗浄する。
有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、イミノ
エーテルを得る。 実施例−146g)実施例146f生成物をMeOH中のヒドロキシルアミン塩
酸塩と16時間反応させる。メタノールを蒸発させて、ヒドロキシアミジンを得
る。
【0400】 実施例−146h)実施例146g生成物をCH2Cl2中の1,1’−カルボニ
ルジイミダゾールと室温において24時間反応させる。生成物145dをシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。 実施例−146i)実施例145h生成物をAcOH:H2O(70:30)と
70℃において16時間反応させる。溶媒を蒸発させて、アルデヒドを得る。 実施例−146j)DBUをCH2Cl2中のZ−ホスホノグリシントリメチルエ
ステルの溶液に加える。次に、CH2Cl2中の146i溶液を加えて、得られた
混合物を室温において一晩撹拌させる。次に、反応混合物をCH2Cl2によって
希釈し、HCl(1M)とブラインとによって抽出する。生成物をシリカゲル上
でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
ルジイミダゾールと室温において24時間反応させる。生成物145dをシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。 実施例−146i)実施例145h生成物をAcOH:H2O(70:30)と
70℃において16時間反応させる。溶媒を蒸発させて、アルデヒドを得る。 実施例−146j)DBUをCH2Cl2中のZ−ホスホノグリシントリメチルエ
ステルの溶液に加える。次に、CH2Cl2中の146i溶液を加えて、得られた
混合物を室温において一晩撹拌させる。次に、反応混合物をCH2Cl2によって
希釈し、HCl(1M)とブラインとによって抽出する。生成物をシリカゲル上
でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【0401】 実施例−146k)触媒Rh(R,R−DIPAMP)をMeOH中の実施例1
46jの溶液と、H2雰囲気下、60psi及び50℃において20時間反応さ
せる。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
実施例−146l)実施例146k生成物を還流下の10%塩酸中で加水分解し
た後に、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物残渣を水中に溶解して、ジエチル
エーテルによって抽出する。標題化合物を反応混合物からC18逆相HPLCによ
って単離する。
46jの溶液と、H2雰囲気下、60psi及び50℃において20時間反応さ
せる。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
実施例−146l)実施例146k生成物を還流下の10%塩酸中で加水分解し
た後に、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物残渣を水中に溶解して、ジエチル
エーテルによって抽出する。標題化合物を反応混合物からC18逆相HPLCによ
って単離する。
【0402】 実施例147 5−アミノ−2−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H
−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]
−1H−イミダゾール−4−カルボン酸一塩酸塩
−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]
−1H−イミダゾール−4−カルボン酸一塩酸塩
【化142】
【0403】 実施例−147a)ジオキサン(200ml)と水(135ml)中の実施例1
25e生成物の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(15.11g,0.071mo
l)と四酸化オスミウム(n−BuOH/H2O中の二酸化オスミウムの1pp
m溶液 12滴)とを加えた。この反応を室温において1日間撹拌し、薄層クロ
マトグラフィーによってモニターする。出発物質は完全には反応しなかったので
、追加の四酸化オスミウム(n−BuOH/H2O中の二酸化オスミウムの1p
pm溶液 12滴)を加えた。白色沈殿を濾別し、濾液を減圧下で、ジオキサン
が残留しなくなる点まで、除去する。次に、水層に追加の水(75ml)を加え
、この水性混合物をCH2Cl2(3x75ml)によって洗浄した。有機層を一
緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、全ての溶媒を減圧下でストリップし
て、黄色油状物を得た。1:1酢酸エチル:ヘキサンによって溶出する、この物
質のクロマトグラフィー(シリカゲル)精製は4.0g(67%)のアルデヒド
を生じた。
25e生成物の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(15.11g,0.071mo
l)と四酸化オスミウム(n−BuOH/H2O中の二酸化オスミウムの1pp
m溶液 12滴)とを加えた。この反応を室温において1日間撹拌し、薄層クロ
マトグラフィーによってモニターする。出発物質は完全には反応しなかったので
、追加の四酸化オスミウム(n−BuOH/H2O中の二酸化オスミウムの1p
pm溶液 12滴)を加えた。白色沈殿を濾別し、濾液を減圧下で、ジオキサン
が残留しなくなる点まで、除去する。次に、水層に追加の水(75ml)を加え
、この水性混合物をCH2Cl2(3x75ml)によって洗浄した。有機層を一
緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、全ての溶媒を減圧下でストリップし
て、黄色油状物を得た。1:1酢酸エチル:ヘキサンによって溶出する、この物
質のクロマトグラフィー(シリカゲル)精製は4.0g(67%)のアルデヒド
を生じた。
【0404】
【数74】
【0405】 実施例−147b)アセトン中の実施例147aからの生成物の溶液に、J.C
hem.Soc.,1956,39に記載されたように、赤色が持続するまで、
Jones試薬を加える。次に、この反応をイソプロピルアルコールによってク
エンチし、減圧下で濃縮する。次に、残渣をブラインと塩化メチレンとに分配す
る。有機層を炭酸ナトリウムの溶液によって逆洗する。次に、水層を濃塩酸によ
って酸性化し、沈殿を濾過し、水によって洗浄して、カルボン酸を得る。
hem.Soc.,1956,39に記載されたように、赤色が持続するまで、
Jones試薬を加える。次に、この反応をイソプロピルアルコールによってク
エンチし、減圧下で濃縮する。次に、残渣をブラインと塩化メチレンとに分配す
る。有機層を炭酸ナトリウムの溶液によって逆洗する。次に、水層を濃塩酸によ
って酸性化し、沈殿を濾過し、水によって洗浄して、カルボン酸を得る。
【0406】 実施例−147c)塩化メチレン中の実施例147bの溶液に、触媒量のDMF
を加える。塩化オキサリルを室温において滴加すると、ガス発生が観察される。
反応の完成時を知るために、反応を薄層クロマトグラフィーによって追跡する。
完成した反応を減圧下で濃縮して、残渣を塩化メチレン中に溶解する。反応混合
物を氷浴中で0℃に冷却して、アンモニアを反応混合物に通してバブルさせる。
溶媒を減圧下で除去して、生成物をブラインと塩化メチレンとに分配する。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、カルボキサミド
を得る。
を加える。塩化オキサリルを室温において滴加すると、ガス発生が観察される。
反応の完成時を知るために、反応を薄層クロマトグラフィーによって追跡する。
完成した反応を減圧下で濃縮して、残渣を塩化メチレン中に溶解する。反応混合
物を氷浴中で0℃に冷却して、アンモニアを反応混合物に通してバブルさせる。
溶媒を減圧下で除去して、生成物をブラインと塩化メチレンとに分配する。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、カルボキサミド
を得る。
【0407】 実施例−147d)塩化メチレン中の実施例147c生成物の溶液に、トリエチ
ルアミンを加える。反応を氷浴中で0℃に冷却し、トルエン中の12%ホスゲン
を滴加する。薄層クロマトグラフィーによって判定して反応が完成するまで、反
応を撹拌する。反応をブラインによって洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮する。粗残渣をクロマトグラフィーして、ニトリルを得る。
ルアミンを加える。反応を氷浴中で0℃に冷却し、トルエン中の12%ホスゲン
を滴加する。薄層クロマトグラフィーによって判定して反応が完成するまで、反
応を撹拌する。反応をブラインによって洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮する。粗残渣をクロマトグラフィーして、ニトリルを得る。
【0408】 実施例−147e)塩化水素によって飽和されたエタノールの溶液に、実施例1
47d生成物を少量ずつ加える。反応を室温に温度上昇させ、薄層クロマトグラ
フィーによって追跡する。完成した反応を濃縮し、残渣をエタノール中に溶解し
て、エチル アセトイミデート(ethyl acetimidate)の溶液を得る。 実施例−147f)J.Chem.Soc.,1949,1071に発表された
方法を用いて、実施例147e生成物を2−アミノ,3−エトキシカルボニル−
1,4−イミダゾル−1−イルに転化させる。 実施例−147g)実施例147f生成物を還流下の10%塩酸中で加水分解し
た後に、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物残渣を水中に溶解して、ジエチル
エーテルによって抽出する。生成物をイオン交換樹脂上で精製して、標題生成物
を得る。
47d生成物を少量ずつ加える。反応を室温に温度上昇させ、薄層クロマトグラ
フィーによって追跡する。完成した反応を濃縮し、残渣をエタノール中に溶解し
て、エチル アセトイミデート(ethyl acetimidate)の溶液を得る。 実施例−147f)J.Chem.Soc.,1949,1071に発表された
方法を用いて、実施例147e生成物を2−アミノ,3−エトキシカルボニル−
1,4−イミダゾル−1−イルに転化させる。 実施例−147g)実施例147f生成物を還流下の10%塩酸中で加水分解し
た後に、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物残渣を水中に溶解して、ジエチル
エーテルによって抽出する。生成物をイオン交換樹脂上で精製して、標題生成物
を得る。
【0409】 実施例148 a−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−e−1H−イミダゾル−2−イル
−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼ
ピン−5−ヘキサン酸
−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼ
ピン−5−ヘキサン酸
【化143】
【0410】 実施例149 フェニルメチル(2S,4Z)−2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル]アミノ]−6−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5
H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)−4−
ヘキセノエート
ニル]アミノ]−6−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5
H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)−4−
ヘキセノエート
【化144】
【0411】 実施例−149)添加ロートを装備した50ml三つ口丸底フラスコに、20m
lのTHF中の実施例125h生成物(1.93g、0.004mol)を加え
た。この溶液をドライアイス浴において−78℃に冷却した。この溶液に、カリ
ウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5M)(7.62ml,0.004
mol)を、温度が−72℃を超えて上昇しないように、徐々に加えた。反応を
−78℃において15分間撹拌した。この反応に、実施例5c生成物(1.17
g,0.004mol)を、温度が−72℃を超えて上昇しないように、滴加し
た。反応をさらに45分間撹拌してから、ドライアイス浴を除去し、室温におい
て4時間撹拌した。この反応に、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。有機層
を回収し、ブライン(3x25ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、減圧下で除去した。生成物を30:70酢酸エチル:ヘキサンによ
るフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標題生成物(1.02g,
0.002)を57%収率で得た。
lのTHF中の実施例125h生成物(1.93g、0.004mol)を加え
た。この溶液をドライアイス浴において−78℃に冷却した。この溶液に、カリ
ウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5M)(7.62ml,0.004
mol)を、温度が−72℃を超えて上昇しないように、徐々に加えた。反応を
−78℃において15分間撹拌した。この反応に、実施例5c生成物(1.17
g,0.004mol)を、温度が−72℃を超えて上昇しないように、滴加し
た。反応をさらに45分間撹拌してから、ドライアイス浴を除去し、室温におい
て4時間撹拌した。この反応に、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。有機層
を回収し、ブライン(3x25ml)によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、減圧下で除去した。生成物を30:70酢酸エチル:ヘキサンによ
るフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標題生成物(1.02g,
0.002)を57%収率で得た。
【0412】
【数75】
【0413】 実施例150 3−[エチル[(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[
1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]アミ
ノ]−L−アラニン
1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]アミ
ノ]−L−アラニン
【化145】
【0414】 実施例−150)実施例157からの0.4g(1mmol)の生成物の溶液を
25mlの1N HCl中に溶解して、混合物を室温において8時間撹拌する。
反応混合物を200mlのH2Oによって希釈し、分取HPLC上で30分間内
に0〜40%AcNのアセトニトリル/H2O(0.05%TFA)勾配を用い
て精製して、標題生成物を得る。
25mlの1N HCl中に溶解して、混合物を室温において8時間撹拌する。
反応混合物を200mlのH2Oによって希釈し、分取HPLC上で30分間内
に0〜40%AcNのアセトニトリル/H2O(0.05%TFA)勾配を用い
て精製して、標題生成物を得る。
【0415】 実施例151 (2S)−2−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−4−[[(6
,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサ
ジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)カルボニル]アミノ]ブタン酸
,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサ
ジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)カルボニル]アミノ]ブタン酸
【化146】
【0416】 実施例−151a)水酸化カリウム(2.27g,0.040mol)を31m
lのTHFと25mlの脱イオン水中に溶解し、5℃に冷却した。実施例131
e生成物(5.00g,0.202mol)を20mlのTHFに溶解して、K
OH/水/THF溶液に、凍結を防止するために激しく撹拌しながら、徐々に加
えた。低温において2時間攪拌した後に、混合物を、200mlのトルエンと5
0mlの1N 硫酸水素カリウムとの撹拌混合物に移した。層を分離させ、有機
層を硫酸マグネシウムによって処理して、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、4
5gの酸を得た。
lのTHFと25mlの脱イオン水中に溶解し、5℃に冷却した。実施例131
e生成物(5.00g,0.202mol)を20mlのTHFに溶解して、K
OH/水/THF溶液に、凍結を防止するために激しく撹拌しながら、徐々に加
えた。低温において2時間攪拌した後に、混合物を、200mlのトルエンと5
0mlの1N 硫酸水素カリウムとの撹拌混合物に移した。層を分離させ、有機
層を硫酸マグネシウムによって処理して、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、4
5gの酸を得た。
【数76】
【0417】 実施例−151b)実施例151a生成物(1.00g,0.0047mol)
を塩化メチレン(10ml)中に溶解して、1,1’−カルボニルジイミダゾー
ル(0.835g,0.005mol)を充填した。5分間撹拌した後に、ジア
ミノ酪酸(1.30g,0.005mol)を加えて、反応混合物を一晩(20
時間)撹拌した。反応を50mlの1N 硫酸水素カリウムと200mlのトル
エンとの撹拌混合物中に移した。層を分離させ、有機相を飽和炭酸水素ナトリウ
ムによって処理し、次に固体の硫酸マグネシウムによって処理した。これをガラ
ス濾過器(sintered glass funnel)に通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、
295mg(15%)の標題生成物を得た。
を塩化メチレン(10ml)中に溶解して、1,1’−カルボニルジイミダゾー
ル(0.835g,0.005mol)を充填した。5分間撹拌した後に、ジア
ミノ酪酸(1.30g,0.005mol)を加えて、反応混合物を一晩(20
時間)撹拌した。反応を50mlの1N 硫酸水素カリウムと200mlのトル
エンとの撹拌混合物中に移した。層を分離させ、有機相を飽和炭酸水素ナトリウ
ムによって処理し、次に固体の硫酸マグネシウムによって処理した。これをガラ
ス濾過器(sintered glass funnel)に通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、
295mg(15%)の標題生成物を得た。
【0418】
【数77】
【0419】 実施例152 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−O−[(6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]
アゼピン−5−イル)メチル]−L−セリン
ドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]
アゼピン−5−イル)メチル]−L−セリン
【化147】
【0420】 実施例−152a)実施例131f生成物(4.20g,0.0228mol)
を27mlのピリジンと50mlの塩化メチレン中に溶解し、窒素流下で氷浴中
において0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(1.94ml,0.0251
mol)を反応器に滴加した。添加後に、氷浴を除去して、反応を室温に温度上
昇させ、一晩(16時間)撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、過剰なピリジンを
トルエンを用いて共沸蒸留した。残留固体を200mlの酢酸エチルと50ml
の1N 硫酸水素カリウム中に再溶解した。層を分離し、有機相を50mlのブ
ラインによって処理した。層を再び分離し、水層を薄層クロマトグラフィー(酢
酸エチル;ヨウ素によって可視化)を用いて検査して、全ての有機層の除去を確
実にした。有機層を硫酸マグネシウムによって処理し、ガラス濾過器に通して濾
過し、次に溶媒を減圧下で除去して、メシレート(4.1g,68%)を得る。
を27mlのピリジンと50mlの塩化メチレン中に溶解し、窒素流下で氷浴中
において0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(1.94ml,0.0251
mol)を反応器に滴加した。添加後に、氷浴を除去して、反応を室温に温度上
昇させ、一晩(16時間)撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、過剰なピリジンを
トルエンを用いて共沸蒸留した。残留固体を200mlの酢酸エチルと50ml
の1N 硫酸水素カリウム中に再溶解した。層を分離し、有機相を50mlのブ
ラインによって処理した。層を再び分離し、水層を薄層クロマトグラフィー(酢
酸エチル;ヨウ素によって可視化)を用いて検査して、全ての有機層の除去を確
実にした。有機層を硫酸マグネシウムによって処理し、ガラス濾過器に通して濾
過し、次に溶媒を減圧下で除去して、メシレート(4.1g,68%)を得る。
【0421】
【数78】
【0422】 実施例−152b)N−Z−セリン(0.502g,0.0021mol)をT
HF(18ml)中に溶解した。これを氷浴中で0℃に冷却し、これに激しく撹
拌しながら水素化ナトリウム(0.168g,0.0042mol)を徐々に加
えた。ガス発生が終った後に、実施例152a生成物(0.5g,0.0019
mol)の溶液をTHF(20ml)中に溶解し、セリン/NaH混合物に徐々
に加えた。さらに0.168gの水素化ナトリウムを該混合物に加えた。0℃に
おいて4.5時間撹拌した後に、反応混合物を50mlのIN 硫酸水素カリウ
ムと100mlの酢酸エチルとの撹拌混合物に移した。層を分離し、有機相を硫
酸マグネシウムによって処理し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中
50%酢酸エチル(ヨウ素によって可視化)を用いたさらなるクロマトグラフィ
ーは0.244g(32%)の標題生成物を生成した。
HF(18ml)中に溶解した。これを氷浴中で0℃に冷却し、これに激しく撹
拌しながら水素化ナトリウム(0.168g,0.0042mol)を徐々に加
えた。ガス発生が終った後に、実施例152a生成物(0.5g,0.0019
mol)の溶液をTHF(20ml)中に溶解し、セリン/NaH混合物に徐々
に加えた。さらに0.168gの水素化ナトリウムを該混合物に加えた。0℃に
おいて4.5時間撹拌した後に、反応混合物を50mlのIN 硫酸水素カリウ
ムと100mlの酢酸エチルとの撹拌混合物に移した。層を分離し、有機相を硫
酸マグネシウムによって処理し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中
50%酢酸エチル(ヨウ素によって可視化)を用いたさらなるクロマトグラフィ
ーは0.244g(32%)の標題生成物を生成した。
【0423】 実施例153 ビス(1,1−ジメチルエチル) 4−ニトロ−4−[(6,7,8,9−テト
ラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−
a]アゼピン−5−イル)メチル]ヘプタンジオエート
ラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−
a]アゼピン−5−イル)メチル]ヘプタンジオエート
【化148】
【0424】 実施例−153)実施例135f生成物(227mg,0.001mol)を5
mlのDMF中でt−ブチルアクリレート(256mg,0.002mol)及
びK2CO3と一緒にした。反応混合物を18時間撹拌した。次に、反応混合物を
濃縮して、残渣をCH2Cl2と水とに分配した。有機層をMgSO4上で乾燥さ
せてから、濃縮した。残渣は結晶化し、これにEt2Oを加えて摩砕し、354
mgの標題生成物を固体として得た。
mlのDMF中でt−ブチルアクリレート(256mg,0.002mol)及
びK2CO3と一緒にした。反応混合物を18時間撹拌した。次に、反応混合物を
濃縮して、残渣をCH2Cl2と水とに分配した。有機層をMgSO4上で乾燥さ
せてから、濃縮した。残渣は結晶化し、これにEt2Oを加えて摩砕し、354
mgの標題生成物を固体として得た。
【0425】
【数79】
【0426】 実施例154 S−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,
4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]ホモシステイ
ン
4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]ホモシステイ
ン
【化149】
【0427】 実施例−154a)N−ジメチルホルムアミド(25ml)中のBoc DL−
ホモシステイン(1.90g,8mmol)の溶液に、60%鉱油分散液中の水
素化ナトリウム(0.73g,18.3mmol)を加えて、窒素下で10分間
撹拌した。この溶液に、N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の実施例7g
からの生成物(1.8g,7.3mmol)を加えた。この反応溶液を窒素下、
室温において12時間撹拌した。溶液を硫酸水素カリウム(100ml)によっ
てクエンチし、減圧下で濃縮した。生成物を逆相HPLCによって精製して、2
.08g(71%)のBoc保護生成物を白色のふわふわした、ハイドロスコピ
ック固体として得た。 質量スペクトル、C17H27N3O6S1として:M+H=402
ホモシステイン(1.90g,8mmol)の溶液に、60%鉱油分散液中の水
素化ナトリウム(0.73g,18.3mmol)を加えて、窒素下で10分間
撹拌した。この溶液に、N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の実施例7g
からの生成物(1.8g,7.3mmol)を加えた。この反応溶液を窒素下、
室温において12時間撹拌した。溶液を硫酸水素カリウム(100ml)によっ
てクエンチし、減圧下で濃縮した。生成物を逆相HPLCによって精製して、2
.08g(71%)のBoc保護生成物を白色のふわふわした、ハイドロスコピ
ック固体として得た。 質量スペクトル、C17H27N3O6S1として:M+H=402
【0428】 実施例−154b)実施例154a生成物を2N HCl中に溶解して、4時間
撹拌させる。反応溶液を脱イオン水によって希釈し、逆相HPLCによって精製
して標題生成物を得る。
撹拌させる。反応溶液を脱イオン水によって希釈し、逆相HPLCによって精製
して標題生成物を得る。
【0429】 実施例155 S−[2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,
2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)エチル]−L−シ
ステイン
2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)エチル]−L−シ
ステイン
【化150】
【0430】 実施例−155a)N−ジメチルホルムアミド(15ml)中のBoc L−シ
ステイン(1.16g,5.25mmol)の溶液に、60%鉱油分散液中の水
素化ナトリウム(0.42g,10.5mmol)を加えて、窒素下で10分間
撹拌した。この溶液に、N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の実施例1g
からの生成物(1.8g,7.3mmol)を加えた。この反応溶液を窒素下、
室温において12時間撹拌した。溶液を硫酸水素カリウム(100ml)によっ
てクエンチし、減圧下で濃縮した。生成物を逆相HPLCによって精製して、1
.87g(89%)のBoc保護生成物を白色のハイドロスコピック化合物とし
て得た。 質量スペクトル、C17H27N3O6S1として:M+Na=424
ステイン(1.16g,5.25mmol)の溶液に、60%鉱油分散液中の水
素化ナトリウム(0.42g,10.5mmol)を加えて、窒素下で10分間
撹拌した。この溶液に、N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の実施例1g
からの生成物(1.8g,7.3mmol)を加えた。この反応溶液を窒素下、
室温において12時間撹拌した。溶液を硫酸水素カリウム(100ml)によっ
てクエンチし、減圧下で濃縮した。生成物を逆相HPLCによって精製して、1
.87g(89%)のBoc保護生成物を白色のハイドロスコピック化合物とし
て得た。 質量スペクトル、C17H27N3O6S1として:M+Na=424
【0431】 実施例−155b)実施例155aからの生成物を2N HCl中に溶解して、
4時間撹拌させる。反応溶液を脱イオン水によって希釈し、逆相HPLCによっ
て精製して標題生成物を得る。
4時間撹拌させる。反応溶液を脱イオン水によって希釈し、逆相HPLCによっ
て精製して標題生成物を得る。
【0432】 実施例156 S−[2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,
2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)エチル]ホモシス
テイン
2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)エチル]ホモシス
テイン
【化151】
【0433】 実施例−156a)N−ジメチルホルムアミド(15ml)中のBoc ホモシ
ステイン(0.55g,2.36mmol)の溶液に、60%鉱油分散液中の水
素化ナトリウム(0.19g,4.68mmol)を加えて、窒素下で10分間
撹拌した。この溶液に、N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の実施例12
5gからの生成物(0.49g,1.88mmol)を加えた。この反応溶液を
窒素下、室温において12時間撹拌した。反応溶液を硫酸水素カリウム(50m
l)によってクエンチし、減圧下で濃縮した。生成物を逆相HPLCによって精
製して、0.50g(64%)のBoc保護生成物を白色のハイドロスコピック
化合物として得た。 質量スペクトル、C18H29N3O6S1として:M+H=416
ステイン(0.55g,2.36mmol)の溶液に、60%鉱油分散液中の水
素化ナトリウム(0.19g,4.68mmol)を加えて、窒素下で10分間
撹拌した。この溶液に、N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の実施例12
5gからの生成物(0.49g,1.88mmol)を加えた。この反応溶液を
窒素下、室温において12時間撹拌した。反応溶液を硫酸水素カリウム(50m
l)によってクエンチし、減圧下で濃縮した。生成物を逆相HPLCによって精
製して、0.50g(64%)のBoc保護生成物を白色のハイドロスコピック
化合物として得た。 質量スペクトル、C18H29N3O6S1として:M+H=416
【0434】 実施例−156b)実施例156aからの生成物を2N HCl中に溶解して、
4時間撹拌させる。反応溶液を脱イオン水によって希釈し、逆相HPLCによっ
て精製して標題生成物を得る。
4時間撹拌させる。反応溶液を脱イオン水によって希釈し、逆相HPLCによっ
て精製して標題生成物を得る。
【0435】 実施例157 N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−3−[エチル[(6,7,
8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾ
ロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]アミノ]−L−アラニン
8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾ
ロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]アミノ]−L−アラニン
【化152】
【0436】 実施例−157)3.7g(10mmol)の実施例139生成物の溶液を25
mlのDMF(0.25mlの酢酸を含有する)中に溶解した。これを0.61
4ml(11mmol)のアセトアルデヒドと、激しく撹拌しながら、15分間
反応させた。この混合物に、1.25g(20mmol)のNaCNBH3を加
え、撹拌を18時間続けた。DMFを真空下で蒸発させ、残渣を200mlの酢
酸エチル中に溶解した。この溶液を2x100mlの10%KHSO4とブライ
ンとによって洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空
下で蒸発させて、標題生成物を黄色油状物(2.1g,52%)として得た。 質量スペクトル分析、C18H30N4O6として:M+H=399
mlのDMF(0.25mlの酢酸を含有する)中に溶解した。これを0.61
4ml(11mmol)のアセトアルデヒドと、激しく撹拌しながら、15分間
反応させた。この混合物に、1.25g(20mmol)のNaCNBH3を加
え、撹拌を18時間続けた。DMFを真空下で蒸発させ、残渣を200mlの酢
酸エチル中に溶解した。この溶液を2x100mlの10%KHSO4とブライ
ンとによって洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空
下で蒸発させて、標題生成物を黄色油状物(2.1g,52%)として得た。 質量スペクトル分析、C18H30N4O6として:M+H=399
【0437】 生物学的データ 式(I)の本発明化合物は一酸化窒素シンターゼを阻害し、下記分析の1つ以
上において実証されるように、有用な薬理学的性質を有することが判明すると期
待されている又は期待される。in vivo分析 マウスを、一酸化窒素シンターゼ阻害剤を経口投与して又は経口投与せずに、
12.5mg/kgの内毒素(LPS)の腹腔内注入によって処置した。処置後
5時間に血漿亜硝酸塩(plasma nitrite)を測定した。結果は、一酸化窒素シンタ
ーゼ阻害剤の投与が、内毒素によって誘導される、一酸化窒素産生の信頼できる
インジケータである血漿亜硝酸塩の上昇を低下させることを示す。
上において実証されるように、有用な薬理学的性質を有することが判明すると期
待されている又は期待される。in vivo分析 マウスを、一酸化窒素シンターゼ阻害剤を経口投与して又は経口投与せずに、
12.5mg/kgの内毒素(LPS)の腹腔内注入によって処置した。処置後
5時間に血漿亜硝酸塩(plasma nitrite)を測定した。結果は、一酸化窒素シンタ
ーゼ阻害剤の投与が、内毒素によって誘導される、一酸化窒素産生の信頼できる
インジケータである血漿亜硝酸塩の上昇を低下させることを示す。
【0438】
【表1】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/4188 A61K 31/4245 31/4245 31/433 31/433 31/437 31/437 31/4745 31/4745 31/5395 31/5395 31/55 31/55 31/553 31/553 A61P 1/00 A61P 1/00 1/06 1/06 1/12 1/12 3/10 3/10 9/00 9/00 9/02 9/02 9/10 9/10 19/02 19/02 25/00 25/00 25/06 25/06 29/00 101 29/00 101 37/02 37/02 43/00 111 43/00 111 C07D 487/04 138 C07D 487/04 138 513/04 325 513/04 325 515/04 515/04 C07F 9/6561 C07F 9/6561 (C07D 498/04 //(C07D 498/04 271:00 271:00 223:00) 223:00) (C07D 498/04 (C07D 498/04 271:00 271:00 221:00) 221:00) (C07D 498/04 (C07D 498/04 271:00 271:00 267:00) 267:00) (C07D 498/04 (C07D 498/04 273:00 273:00 223:00) 223:00) (C07D 515/04 (C07D 515/04 291:00 291:00 (C07D 515/04 (C07D 515/04 112Z 112Q (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,UG,ZW),E A(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ,BA ,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CU, CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,GD,G E,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS ,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK, LR,LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,M N,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU ,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM, TR,TT,UA,UG,US,UZ,VN,YU,Z A,ZW (72)発明者 アワスティ,アローク・ケイ アメリカ合衆国イリノイ州60076,スコー キー,キーストーン・アベニュー 9438 (72)発明者 ヘイゲン,ティモシー・ジェイ アメリカ合衆国イリノイ州60031,ガーニ ー,マディソン・アベニュー 1920 (72)発明者 ハリナン,イー・アン アメリカ合衆国イリノイ州60202,エヴァ ンストン,バートン・アベニュー 135 (72)発明者 メッツ,スザンヌ アメリカ合衆国ミズーリ州63017,チェス ターフィールド,ウエスタンミル・ドライ ブ 525 (72)発明者 ピッツェル,バーネット・エス アメリカ合衆国イリノイ州60076,スコー キー,ノース・トリップ・アベニュー 7924 (72)発明者 ムーアマン,アラン・イー アメリカ合衆国ミズーリ州63304,セン ト・チャールズ,ヘンスリー・サークル 5578 (72)発明者 ムーア,ウィリアム・エム アメリカ合衆国ミズーリ州63303,セン ト・チャールズ,ブーン・ドライブ 1622 (72)発明者 トス,ミハリー・ブイ アメリカ合衆国ミズーリ州63122,セン ト・ルイス,クラリッジ・プレース 1031 (72)発明者 スナイダー,ジェフリー・エス アメリカ合衆国ミズーリ州63021,マンチ ェスター,コルテキー・コート 476 (72)発明者 ワン,リジュアン アメリカ合衆国ミズーリ州63021,ワイル ドウッド,クラウン・ポイント・エステイ ト・ドライブ 919 (72)発明者 マッサ,マーク・エイ アメリカ合衆国ミズーリ州63021,ボール ウィン,バックハースト・ドライブ 422 (72)発明者 シコルスキー,ジェームズ・エイ アメリカ合衆国ミズーリ州63131,セン ト・ルイス,イースト・ロイヤル・コート 2313 (72)発明者 ショルテン,ジェフリー・エイ アメリカ合衆国ミズーリ州63005,チェス ターフィールド,シェバル・スクエア 246 (72)発明者 ウェバー,アール・キース アメリカ合衆国ミズーリ州63304,セン ト・チャールズ,ウルフラム・ウェイ 5379 (72)発明者 ユアン,チェンガン アメリカ合衆国イリノイ州60044,レー ク・ブラフ,ノース・バーチ・アベニュー 29591 Fターム(参考) 4C050 AA01 BB05 CC04 EE02 FF02 GG03 HH01 4C072 AA01 AA06 BB02 BB06 CC02 CC11 EE02 EE05 EE12 FF03 FF07 FF10 GG07 GG09 HH07 4C086 AA01 AA02 AA03 CB03 CB22 CB31 MA01 MA04 NA05 ZA08 ZC20 4H050 AA03 AB20 AB21 AB23 AB26 AB27
Claims (21)
- 【請求項1】 式: 【化1】 で示される化合物並びにその塩、製薬的に受容されるエステル及びプロドラッグ
、 上記式中、 R1は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、OR5、SR5、
S(O)R5、S(O)2R5、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、ヘテロ
サイクリル、芳香族炭化水素及びシクロアルキルから成る群から選択され、これ
らの基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロサイクリル、アリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ア
リールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カル
ボキシ、カルボキシアルキル、P(R5)3、C(O)R5、OR5、SR5、S(
O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO2NR5R6、NR5S
O2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから
選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができ、前記置換基の全
てはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキ
ル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、
SO2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、C(O)R6、カルボアルコキシアル
キル、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから成る群から選択される1つ
以上の基によって任意に置換されることができ、SO2NR5R6及びNR5SO2
R6のR5とR6とは一緒になって、N含有複素環を形成することができ、このN
含有複素環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリー
ルオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアル
キル、アリールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミ
ノ、カルボキシ及びカルボキシアルキルから成る群から選択される1つ以上の基
によって任意に置換される; R1は式: 【化2】 で示されることができる、式中、 JはO、S及びNRから成る群から選択される; Rは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、
シクロアルケニル、複素環、芳香族炭化水素、アルキルアリール、アルキル複素
環から成る群から選択され、これらの基の全てはアルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、アミノ及びニトロの1つ以上によって
任意に置換される; NRとR20は任意に複素環を形成しうる; R16は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ
、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ア
リールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カル
ボキシ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CO
NR5R6、S(O)R5、S(O)2R5、SO2NR5R6、NR5SO2R6、PO
(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から選択され、前記置
換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール
オキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)
R6、カルボアルコキシアルキル、S(O)R8、S(O)2R8、S(O)R10、
S(O)2R10、SO2NR8R9、NR8SO2、PO(OR8)(OR9)、アミジ
ノ及びグアニジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換さ
れることができる; R17は水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロア
ルキル、シクロアルキル、複素環、芳香族炭化水素、アルキルアリール及びアル
キル複素環から成る群から選択され、水素以外のこれらの基の全てはアルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオール、ハロゲン、ハロアルキ
ル、カルボキシル、シアノ、アミノ及びニトロの1つ以上によって任意に置換さ
れる; R18は水素、ヒドロキシル、R12、S(O)R11、SO2R11、CH2OC(O)
−R11及びC(O)−R11から成る群から選択され、これらにおいてC(O)−
R11は; R18とR20は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、2つ
以上のヘテロ原子を含有する五員又は六員複素環を形成することができる; R2とLは一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、三員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R2とR17は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、四員
〜九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R2とR18は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、六員
〜九員複素環を形成することができる; LとR17は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、三員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; LとR18は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、四員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R17とR18は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、四員
〜九員複素環を形成することができる; R17とQは一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、三員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R18とQは一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、四員〜
九員複素環を形成することができる; R17とR20は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、五員
〜九員複素環を形成することができる; R19は水素、R11又はC(O)−R11である; R11は水素、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、芳香
族炭化水素、シクロアルキル、ジヒドロピリジル、アルキル、アルキルチオール
、アルコキシ、アミノ及びシクロアルコキシから成る群から選択され、これらの
基はアミノ、カルボキシル、カルボキサミド、チオアルキル、芳香族炭化水素、
アルキル、アルキルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、シアノ、ヘテロサイクリル、アルキル複素環及びアルキルチ
オールの1つ以上によって任意に置換されることができ、これらの置換基はヒド
ロキシ、アミノ、グアニジノ、イミノアルキルの1つ以上によって任意に置換さ
れることができる; R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環及び
芳香族炭化水素から成る群から選択され、これらの基の全てはアルキル、ヒドロ
キシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ又はアミノ
基の1つ以上によって任意に置換されることができる; R20は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、芳香族炭化水素、複素環、アルキルアリール及びアルキル
複素環から成る群から選択され、これらの基はハロゲン、ハロアルキル、シアノ
、ニトロ、−CO2R及び−CORの1つ以上によって任意に置換されることが
できる; R20はアルキルヒドロキシ、アルキルポリヒドロキシ、アルキル(ポリ)オキシ
アシル、CH2C(=O)OR12、CH2C(=O)NHR12、CH2OC(=O
)R12及びCH2OC(=O)VR12から成る群から選択されることもでき、こ
の場合にCH2は低級アルキル、シクロアルキル、複素環、芳香族炭化水素、ア
ミジノ、グアニジノ、CO2H、アミノ、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ハ
ロアルキル、シアノ及びニトロの1つ以上によって任意に置換されることができ
る; VはO、S、CH2、CHR12、C(R12)2、NH及びNR12から成る群から選
択される; R2、R3、R4は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、芳香
族炭化水素、ヘテロサイクリル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、O
R5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO2
NR5R6、NR5SO2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、ハロゲン
、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アルキルアミノアリール、アシルアミ
ノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアリール
アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルデヒド及びハロアルキル
から成る群から独立的に選択される、前記置換基の全てはヒドロキシ、低級アル
コキシ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリー
ルアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボキ
シ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CONR5 R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C
(O)NR5OR5、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、
S(O)2R7、SO2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニ
ジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されることがで
きる、前記置換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シ
クロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、S(O)R5、S(O)2R5、S
(O)R7、S(O)2R7、SO2NR5R6、NR5SO2、PO(OR5)(OR6 )、アミジノ及びグアニジノから成る群の1つ以上の基によって任意に置換され
ることができる; GはNR5、O、S、SO、SO2、(CH2)p及びCH=CHから成る群から選
択され、pは0〜6である; AはNR5、O、S、SO、SO2、(CH2)q及びCH=CHから成る群から選
択され、qは0〜6である; BはNR5、O、S、SO、SO2、(CH2)v及びCH=CHから成る群から選
択され、vは0〜6である; R1とR2とは任意に一緒になって、脂環式炭化水素、ヘテロサイクリル又は芳香
族炭化水素を形成することができ、前記任意に形成される環は低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭
化水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル
、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、S
O2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群か
ら選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができる; R2とR3とは任意に一緒になって、脂環式炭化水素、ヘテロサイクリル又は芳香
族炭化水素を形成することができ、前記任意に形成される環はアミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリ
ールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、CONR5R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、
OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO 2 NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から
選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができ、前記置換基の全
ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
サイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、
チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カ
ルボアルコキシアルキル、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O) 2 R7、SO2NR5R6、NR5SO2、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグ
アニジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されること
ができる; LとQは、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、ヘテロサイ
クリル、シクロアルキル、芳香族炭化水素及び−(CH2)m−M−(CH2)n−
、−(CH2)k−から成る群から独立的に選択され、前記置換基の全ては低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C(O)R6、カルボアルコキシアル
キル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、SO2NR5R6、NR5SO2 R6、C(O)R5、ヘテロサイクリル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキ
ル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ラクトニル、ラクタ
ミル、アミジノ、イソ尿素、イソチオ尿素、グアニジノ及び置換グアニジノの1
つ以上の基によって任意に置換されることができる; kは0〜8であり; mは0〜7であり; nは0〜5であり; Mはシクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、O、S、SO、SO 2 、SO2NR5、NR5SO2、NR5、POOR5、PON(R5)2、POOR5N
R5、NR5POOR5、C(O)、C(O)O、Se、SeO、SeO2、C(O
)NR13及びSiE2から成る群から選択される、上記においてR13は水素、低
級アルキル、アルカリール、ヘテロサイクリル、COR14及びCO2R14から成
る群から選択され、上記においてR14は低級アルキル又は芳香族炭化水素であり
、Eは低級アルキル又はアリールである; LとR2は一緒になって、低級アルキリデンを形成することができる; R5は水素、ハロゲン、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールか
ら成る群から選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミ
ノ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネー
ト及びスルホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R6は水素、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールから成る群か
ら選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミノ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネート及びスル
ホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R7はヒドロキシ、アルコキシ及びアリールオキシルから成る群から選択される
; XはO、S、C(=O)、C(=S)、C=C(R11)2、S(=O)、SO2及
びC(R11)2から成る群から選択される; Yは結合であるか、又はO、S、C(=O)、C(=S)、C=C(R11)2、S
(=O)、SO2及びC(R11)2から成る群から選択される; ZはO、S、C(=O)、C(=S)、C=C(R11)2、S(=O)、SO2及
びC(R11)2から成る群から選択される。 - 【請求項2】 R1が水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、C(O)R6、カルボアルコキ
シアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素及びシクロアルキルから成る群
から選択され、これらの基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、
アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、P(R5)3、C(O)R5、
OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO 2 NR5R6、NR5SO2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ
及びグアニジノから選択される1つ以上の基によって任意に置換されることがで
き、前記置換基の全てはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、シクロアルキル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)
R7、S(O)2R7、SO2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、C(O)R6、
カルボアルコキシアルキル、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから成る
群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができ、SO2N
R5R6及びNR5SO2R6のR5とR6とは一緒になって、N含有複素環を形成す
ることができ、このN含有複素環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シ
アノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノ
アリール、アシルアミノ、カルボキシ及びカルボキシアルキルから成る群から選
択される1つ以上の基によって任意に置換される; R2とLは一緒になって、R16の1つ以上によって任意に置換されうる、三員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R11は水素、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、芳香
族炭化水素、シクロアルキル、ジヒドロピリジル、アルキル、アルキルチオール
、アルコキシ、アミノ及びシクロアルコキシから成る群から選択され、これらの
基はアミノ、カルボキシル、カルボキサミド、チオアルキル、芳香族炭化水素、
アルキル、アルキルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヘテロサイクリル、アルキル複素環及びア
ルキルチオールの1つ以上によって任意に置換されることができ、これらの置換
基はヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、イミノアルキルの1つ以上によって任意
に置換されることができる; R2、R3、R4は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、芳香
族炭化水素、ヘテロサイクリル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、O
R5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO2
NR5R6、NR5SO2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、ハロゲン
、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アルキルアミノアリール、アシルアミ
ノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアリール
アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルデヒド及びハロアルキル
から成る群から独立的に選択される、前記置換基の全てはヒドロキシ、低級アル
コキシ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリー
ルアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボキ
シ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CONR5 R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C
(O)NR5OR5、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、
S(O)2R7、SO2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニ
ジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されることがで
きる、前記置換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シ
クロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、S(O)R5、S(O)2R5、S
(O)R7、S(O)2R7、SO2NR5R6、NR5SO2、PO(OR5)(OR6 )、アミジノ及びグアニジノから成る群の1つ以上の基によって任意に置換され
ることができる; GはNR5、O、S、SO、SO2、(CH2)p及びCH=CHから成る群から選
択され、pは0〜6である; AはNR5、O、S、SO、SO2、(CH2)q及びCH=CHから成る群から選
択され、qは0〜6である; BはNR5、O、S、SO、SO2、(CH2)v及びCH=CHから成る群から選
択され、vは0〜6である; R1とR2とは任意に一緒になって、脂環式炭化水素、ヘテロサイクリル又は芳香
族炭化水素を形成することができ、前記任意に形成される環は低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭
化水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル
、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、S
O2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群か
ら選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができる; R2とR3とは任意に一緒になって、脂環式炭化水素、ヘテロサイクリル又は芳香
族炭化水素を形成することができ、前記任意に形成される環はアミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリ
ールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、CONR5R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、
OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO 2 NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から
選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができ、前記置換基の全
ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
サイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、
チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カ
ルボアルコキシアルキル、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O) 2 R7、SO2NR5R6、NR5SO2、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグ
アニジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されること
ができる; Lは低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、ヘテロサイクリル
、シクロアルキル、芳香族炭化水素及び−(CH2)m−M−(CH2)n−、−(
CH2)k−から成る群から選択され、前記置換基の全ては低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、OR5、
SR5、S(O)R5、S(O)2R5、SO2NR5R6、NR5SO2R6、C(O)
R5、ヘテロサイクリル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、シクロア
ルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ラクトニル、ラクタミル、アミジ
ノ、イソ尿素、イソチオ尿素、グアニジノ及び置換グアニジノの1つ以上の基に
よって任意に置換されることができる; kは0〜8であり; mは0〜7であり; nは0〜5であり; Mはシクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、O、S、SO、SO 2 、SO2NR5、NR5SO2、NR5、POOR5、PON(R5)2、POOR5N
R5、NR5POOR5、C(O)、C(O)O、Se、SeO、SeO2、C(O
)NR13及びSiE2から成る群から選択される、上記においてR13は水素、低
級アルキル、アルカリール、ヘテロサイクリル、COR14及びCO2R14から成
る群から選択され、上記においてR14は低級アルキル又は芳香族炭化水素であり
、Eは低級アルキル又はアリールである; LとR2は一緒になって、低級アルキリデンを形成することができる; R5は水素、ハロゲン、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールか
ら成る群から選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミ
ノ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネー
ト及びスルホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R6は水素、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールから成る群か
ら選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミノ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネート及びスル
ホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R7はヒドロキシ、アルコキシ及びアリールオキシルから成る群から選択される
; XはO、S、C(=O)、C(=S)、C=C(R11)2、S(=O)、SO2及
びC(R11)2から成る群から選択される; Yは結合であるか、又はO、S、C(=O)、C(=S)、C=C(R11)2、S
(=O)、SO2及びC(R11)2から成る群から選択される; ZはO、S、C(=O)、C(=S)、C=C(R11)2、S(=O)、SO2及
びC(R11)2から成る群から選択される、請求項1記載の化合物並びにその塩、
製薬的に受容されるエステル及びプロドラッグ。 - 【請求項3】 R1が水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、C(O)R6、カルボアルコキ
シアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素及びシクロアルキルから成る群
から選択され、これらの基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、
アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、P(R5)3、C(O)R5、
OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO 2 NR5R6、NR5SO2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ
及びグアニジノから選択される1つ以上の基によって任意に置換されることがで
き、前記置換基の全てはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、シクロアルキル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)
R7、S(O)2R7、SO2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、C(O)R6、
カルボアルコキシアルキル、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから成る
群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができ、SO2N
R5R6及びNR5SO2R6のR5とR6とは一緒になって、N含有複素環を形成す
ることができ、このN含有複素環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シ
アノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノ
アリール、アシルアミノ、カルボキシ及びカルボキシアルキルから成る群から選
択される1つ以上の基によって任意に置換される; R2とLは一緒になって、R16の1つ以上によって任意に置換されうる、三員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R2、R3、R4は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、芳香
族炭化水素、ヘテロサイクリル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、O
R5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO2
NR5R6、NR5SO2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、ハロゲン
、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アルキルアミノアリール、アシルアミ
ノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアリール
アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルデヒド及びハロアルキル
から成る群から独立的に選択される、前記置換基の全てはヒドロキシ、低級アル
コキシ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリー
ルアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボキ
シ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CONR5 R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C
(O)NR5OR5、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、
S(O)2R7、SO2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニ
ジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されることがで
きる、前記置換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シ
クロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、S(O)R5、S(O)2R5、S
(O)R7、S(O)2R7、SO2NR5R6、NR5SO2、PO(OR5)(OR6 )、アミジノ及びグアニジノから成る群の1つ以上の基によって任意に置換され
ることができる; GはNR5、O、S、(CH2)p及びCH=CHから成る群から選択され、pは
0〜3である; AはNR5、O、S、(CH2)q及びCH=CHから成る群から選択され、qは
0〜3である; BはNR5、O、S、SO、SO2、(CH2)v及びCH=CHから成る群から選
択され、vは0〜6である; R2とR3とは任意に一緒になって、脂環式炭化水素、ヘテロサイクリル又は芳香
族炭化水素を形成することができ、前記任意に形成される環はアミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリ
ールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、CONR5R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、
OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO 2 NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から
選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができ、前記置換基の全
ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
サイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、
チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カ
ルボアルコキシアルキル、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O) 2 R7、SO2NR5R6、NR5SO2、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグ
アニジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されること
ができる; Lは低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、ヘテロサイクリル
、シクロアルキル、芳香族炭化水素及び−(CH2)m−M−(CH2)n−、−(
CH2)k−から成る群から選択され、前記置換基の全ては低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、OR5、
SR5、S(O)R5、S(O)2R5、SO2NR5R6、NR5SO2R6、C(O)
R5、ヘテロサイクリル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、シクロア
ルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ラクトニル、ラクタミル、アミジ
ノ、イソ尿素、イソチオ尿素、グアニジノ及び置換グアニジノの1つ以上の基に
よって任意に置換されることができる; kは0〜8であり; mは0〜7であり; nは0〜5であり; Mはシクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、O、S、SO、SO 2 、SO2NR5、NR5SO2、NR5、POOR5、PON(R5)2、POOR5N
R5、NR5POOR5、C(O)、C(O)O、Se、SeO、SeO2及びC(
O)NR13から成る群から選択される、上記においてR13は水素、低級アルキル
、アルカリール、ヘテロサイクリル、COR14及びCO2R14から成る群から選
択され、上記においてR14は低級アルキル又は芳香族炭化水素である; LとR2は一緒になって、低級アルキリデンを形成することができる; R5は水素、ハロゲン、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールか
ら成る群から選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミ
ノ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネー
ト及びスルホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R6は水素、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールから成る群か
ら選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミノ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネート及びスル
ホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R7はヒドロキシ、アルコキシ及びアリールオキシルから成る群から選択される
; XはO、S、C(=O)、C(=S)、S(=O)及びSO2から成る群から選
択される; Yは結合であるか、又はO、S、C(=O)、C(=S)、S(=O)及びSO2 から成る群から選択される; ZはO、S、C(=O)、C(=S)、S(=O)及びSO2から成る群から選
択される、請求項2記載の化合物並びにその塩、製薬的に受容されるエステル及
びプロドラッグ。 - 【請求項4】 R1が水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、C(O)R6、カルボアルコキ
シアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素及びシクロアルキルから成る群
から選択され、これらの基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、
アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、P(R5)3、C(O)R5、
OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO 2 NR5R6、NR5SO2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ
及びグアニジノから選択される1つ以上の基によって任意に置換されることがで
き、前記置換基の全てはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、シクロアルキル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)
R7、S(O)2R7、SO2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、C(O)R6、
カルボアルコキシアルキル、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから成る
群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができ、SO2N
R5R6及びNR5SO2R6のR5とR6とは一緒になって、N含有複素環を形成す
ることができ、このN含有複素環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シ
アノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノ
アリール、アシルアミノ、カルボキシ及びカルボキシアルキルから成る群から選
択される1つ以上の基によって任意に置換される; R2、R3、R4は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、芳香
族炭化水素、ヘテロサイクリル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、O
R5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO2
NR5R6、NR5SO2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、ハロゲン
、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アルキルアミノアリール、アシルアミ
ノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアリール
アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルデヒド及びハロアルキル
から成る群から独立的に選択される、前記置換基の全てはヒドロキシ、低級アル
コキシ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリー
ルアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボキ
シ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CONR5 R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C
(O)NR5OR5、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、
S(O)2R7、SO2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニ
ジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されることがで
きる; Gは(CH2)p及びCH=CHから成る群から選択され、pは0〜3である; AはNR5、O、S、(CH2)q及びCH=CHから成る群から選択され、qは
0〜3である; BはSO、SO2、(CH2)v及びCH=CHから成る群から選択され、vは0
〜6である; R2とR3とは任意に一緒になって、脂環式炭化水素、ヘテロサイクリル又は芳香
族炭化水素を形成することができ、前記任意に形成される環はアミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリ
ールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、CONR5R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、
OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO 2 NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から
選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができ、前記置換基の全
ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
サイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、
チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カ
ルボアルコキシアルキル、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O) 2 R7、SO2NR5R6、NR5SO2、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグ
アニジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されること
ができる; Lは低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、ヘテロサイクリル
及び−(CH2)m−M−(CH2)n−、−(CH2)k−から成る群から選択され
、前記置換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C(O
)R6、カルボアルコキシアルキル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5 、SO2NR5R6、NR5SO2R6、C(O)R5、ヘテロサイクリル、ハロゲン
、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族
炭化水素、ラクトニル、ラクタミル、アミジノ、イソ尿素、イソチオ尿素、グア
ニジノ及び置換グアニジノの1つ以上の基によって任意に置換されることができ
る; kは0〜6であり; mは0〜7であり; nは0〜5であり; Mはシクロアルキル、芳香族炭化水素、POOR5、PON(R5)2、POOR5 NR5、NR5POOR5、C(O)、C(O)O、Se、SeO、SeO2及びC
(O)NR13から成る群から選択される、上記においてR13は水素、低級アルキ
ル、アルカリール、ヘテロサイクリル、COR14及びCO2R14から成る群から
選択され、上記においてR14は低級アルキル又は芳香族炭化水素である; LとR2は一緒になって、低級アルキリデンを形成することができる; R5は水素、ハロゲン、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールか
ら成る群から選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミ
ノ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネー
ト及びスルホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R6は水素、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールから成る群か
ら選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミノ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネート及びスル
ホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R7はヒドロキシ、アルコキシ及びアリールオキシルから成る群から選択される
; XはO、S、C(=O)、C(=S)から成る群から選択される; Yは結合である; ZはO、S、C(=O)及びC(=S)から成る群から選択される、請求項3記
載の化合物並びにその塩、製薬的に受容されるエステル及びプロドラッグ。 - 【請求項5】 R1が水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、C(O)R6、カルボアルコキ
シアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素及びシクロアルキルから成る群
から選択され、これらの基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、
アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、C(O)R5、OR5、SR5
、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO2NR5R6、
NR5SO2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニ
ジノから選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができ、前記置
換基の全てはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シク
ロアルキル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O
)2R7、SO2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、C(O)R6、カルボアルコ
キシアルキル、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから成る群から選択さ
れる1つ以上の基によって任意に置換されることができ、SO2NR5R6及びN
R5SO2R6のR5とR6とは一緒になって、N含有複素環を形成することができ
、このN含有複素環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シク
ロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ
、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ
、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルア
ミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、ア
シルアミノ、カルボキシ及びカルボキシアルキルから成る群から選択される1つ
以上の基によって任意に置換される; R2、R3、R4は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、芳香
族炭化水素、ヘテロサイクリル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、O
R5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO2
NR5R6、NR5SO2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、ハロゲン
、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アルキルアミノアリール、アシルアミ
ノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアリール
アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルデヒド及びハロアルキル
から成る群から独立的に選択される、前記置換基の全てはヒドロキシ、低級アル
コキシ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリー
ルアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボキ
シ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CONR5 R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C
(O)NR5OR5、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、
S(O)2R7、SO2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニ
ジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されることがで
きる; Gは(CH2)pであり、pは0〜3である; AはNR5、O、S、(CH2)q及びCH=CHから成る群から選択され、qは
0〜3である; Bは(CH2)vであり、vは0〜6である; R2とR3とは任意に一緒になって、脂環式炭化水素、ヘテロサイクリル又は芳香
族炭化水素を形成することができ、前記任意に形成される環はアミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリ
ールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、CONR5R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、
OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO 2 NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から
選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができる; Lは低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、ヘテロサイクリル
及び−(CH2)m−M−(CH2)n−、−(CH2)k−から成る群から選択され
、前記置換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C(O
)R6、カルボアルコキシアルキル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5 、SO2NR5R6、NR5SO2R6、C(O)R5、ヘテロサイクリル、ハロゲン
、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族
炭化水素、ラクトニル、ラクタミル、アミジノ、イソ尿素、イソチオ尿素、グア
ニジノ及び置換グアニジノの1つ以上の基によって任意に置換されることができ
る; kは0〜6であり; mは0〜7であり; nは0〜5であり; Mはシクロアルキル、芳香族炭化水素、POOR5、PON(R5)2、POOR5 NR5、NR5POOR5、C(O)、C(O)O、Se、SeO、SeO2及びC
(O)NR13から成る群から選択される、上記においてR13は水素、低級アルキ
ル、アルカリール、ヘテロサイクリル、COR14及びCO2R14から成る群から
選択され、上記においてR14は低級アルキル又は芳香族炭化水素である; R5は水素、ハロゲン、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールか
ら成る群から選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミ
ノ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネー
ト及びスルホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R6は水素、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールから成る群か
ら選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミノ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネート及びスル
ホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R7はヒドロキシ、アルコキシ及びアリールオキシルから成る群から選択される
; XはC(=O)である; Yは結合である; ZはOである、請求項4記載の化合物並びにその塩、製薬的に受容されるエステ
ル及びプロドラッグ。 - 【請求項6】 R1が水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、C(O)R6、カルボアルコキ
シアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素及びシクロアルキルから成る群
から選択され、これらの基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、
アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、C(O)R5、OR5、SR5
、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO2NR5R6、
NR5SO2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニ
ジノから選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができ、前記置
換基の全てはハロゲン、低級アルキルから成る群から選択される1つ以上の基に
よって任意に置換されることができる; R2、R3、R4は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C(
O)R6、カルボアルコキシアルキル、OR5、SR5、S(O)R5、ハロゲン、
ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアル
キルアミノアルキル、アシルアミノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、シアノ
、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノアルキル及びハロアルキル
から成る群から独立的に選択される、前記置換基の全てはヒドロキシ、低級アル
コキシ、チオール、低級チオアルコキシ、アミノ、低級アルキルから成る群から
選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができる; Gは(CH2)pであり、pは0〜3である; AはO、S、(CH2)q及びCH=CHから成る群から選択され、qは0〜3で
ある; Bは(CH2)vであり、vは0〜6である; R2とR3とは任意に一緒になって、脂環式炭化水素、ヘテロサイクリル又は芳香
族炭化水素を形成することができ、前記任意に形成される環はアミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリ
ールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、CONR5R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、
OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO 2 NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から
選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができる; Lは低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、ヘテロサイクリル
及び−(CH2)m−M−(CH2)n−、−(CH2)k−から成る群から選択され
、前記置換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C(O
)R6、カルボアルコキシアルキル、OR5、SR5、S(O)R5、ヘテロサイク
リル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイ
クリル、芳香族炭化水素、ラクトニル、ラクタミル、アミジノ、イソ尿素、イソ
チオ尿素、グアニジノ及び置換グアニジノの1つ以上の基によって任意に置換さ
れることができる; kは0〜6であり; mは0〜7であり; nは0〜5であり; Mはシクロアルキル、芳香族炭化水素、POOR5、PON(R5)2、POOR5 NR5、NR5POOR5、C(O)、C(O)O、Se、SeO及びSeO2から
成る群から選択される; R5は水素、ハロゲン、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールか
ら成る群から選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミ
ノ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネー
ト及びスルホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R6は水素、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールから成る群か
ら選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミノ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネート及びスル
ホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R7はヒドロキシ及びアルコキシから成る群から選択される; XはC(=O)である; Yは結合である; ZはOである、請求項5記載の化合物並びにその塩、製薬的に受容されるエステ
ル及びプロドラッグ。 - 【請求項7】 R1が水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、C(O)R6、カルボアルコキ
シアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素及びシクロアルキルから成る群
から選択され、これらの基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、
アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、C(O)R5、OR5、SR5
、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO2NR5R6、
NR5SO2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニ
ジノから選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができ、前記置
換基の全てはハロゲン、低級アルキルから成る群から選択される1つ以上の基に
よって任意に置換されることができる; R2、R3、R4は水素、低級アルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル
、OR5、SR5、S(O)R5、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アミノア
ルキル、シアノ及びハロアルキルから成る群から独立的に選択される; Gは(CH2)pであり、pは0〜3である; AはO、S、(CH2)q及びCH=CHから成る群から選択され、qは0〜3で
ある; Bは(CH2)vであり、vは0〜6である; R2とR3とは任意に一緒になって、脂環式炭化水素、ヘテロサイクリル又は芳香
族炭化水素を形成することができ、前記任意に形成される環はアミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリ
ールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、CONR5R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、
OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO 2 NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から
選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができる; Lは低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、ヘテロサイクリル
及び−(CH2)m−M−(CH2)n−、−(CH2)k−から成る群から選択され
、前記置換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C(O
)R6、カルボアルコキシアルキル、OR5、SR5、S(O)R5、ヘテロサイク
リル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及びハロアルキルの1つ以上の基によって任意
に置換されることができる; kは0〜6であり; mは0〜7であり; nは0〜5であり; Mはシクロアルキル、芳香族炭化水素、POOR5、PON(R5)2、POOR5 NR5、NR5POOR5、C(O)、C(O)O、Se、SeO及びSeO2から
成る群から選択される; R5は水素、ハロゲン、低級アルキル及び芳香族炭化水素から成る群から選択さ
れ、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミノ、ヒドロキシル、
カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、シアノ、
ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネート及びスルホネート
の1つ以上によって任意に置換されることができる; R6は水素、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールから成る群か
ら選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミノ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネート及びスル
ホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R7はヒドロキシ及びアルコキシから成る群から選択される; XはC(=O)である; Yは結合である; ZはOである、請求項6記載の化合物並びにその塩、製薬的に受容されるエステ
ル及びプロドラッグ。 - 【請求項8】 R1は式: 【化3】 で示されることができる、 式中JはO、S及びNRから成る群から選択される; Rはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、複素環、芳香族炭化水素、アルキルアリール、アルキル
複素環から成る群から選択され、これらの基の全てはアルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、アミノ及びニトロの1つ以上によ
って任意に置換されることができる; NRとR20とは任意に複素環を形成することができる; R16は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ
、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ア
リールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カル
ボキシ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CO
NR5R6、S(O)R5、S(O)2R5、SO2NR5R6、NR5SO2R6、PO
(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から選択され、前記置
換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール
オキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)
R6、カルボアルコキシアルキル、S(O)R8、S(O)2R8、S(O)R10、
S(O)2R10、SO2NR8R9、NR8SO2、PO(OR8)(OR9)、アミジ
ノ及びグアニジノから成る群の1つ以上の基によって任意に置換されることがで
きる; R17は水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロア
ルキル、シクロアルキル、複素環、芳香族炭化水素、アルキルアリール及びアル
キル複素環から成る群から選択され、水素以外の前記基の全てはアルキル、ヒド
ロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオール、ハロゲン、ハロアルキル、
カルボキシル、シアノ、アミノ及びニトロの1つ以上によって任意に置換される
ことができる; R18は水素、ヒドロキシル、R12、S(O)R11、SO2R11、CH2OC(O)
−R11、及びC(O)−R11から成る群から選択され、これらにおいてC(O)
−R11は; R18とR20は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、2つ
以上のヘテロ原子を含有する五員又は六員複素環を形成することができる; R2とLは一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、三員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R2とR17は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、四員
〜九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R2とR18は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、六員
〜九員複素環を形成することができる; LとR17は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、三員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; LとR18は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、四員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R17とR18は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、四員
〜九員複素環を形成することができる; R17とQは一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、三員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R18とQは一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、四員〜
九員複素環を形成することができる; R17とR20は一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、五員
〜九員複素環を形成することができる; R19は水素、R11又はC(O)−R11である; R11は水素、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、芳香
族炭化水素、シクロアルキル、ジヒドロピリジル、アルキル、アルキルチオール
、アルコキシ、アミノ及びシクロアルコキシから成る群から選択され、これらの
基はアミノ、カルボキシル、カルボキサミド、チオアルキル、芳香族炭化水素、
アルキル、アルキルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、シアノ、ヘテロサイクリル、アルキル複素環及びアルキルチ
オールの1つ以上によって任意に置換されることができ、これらの置換基はヒド
ロキシ、アミノ、グアニジノ、イミノアルキルの1つ以上によって任意に置換さ
れることができる; R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環及び
芳香族炭化水素から成る群から選択され、これらの基の全てはアルキル、ヒドロ
キシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ又はアミノ
基の1つ以上によって任意に置換されることができる; R20は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、芳香族炭化水素、複素環、アルキルアリール及びアルキル
複素環から成る群から選択され、これらの基はハロゲン、ハロアルキル、シアノ
、ニトロ、−CO2R及び−CORの1つ以上によって任意に置換されることが
できる; R20はアルキルヒドロキシ、アルキルポリヒドロキシ、アルキル(ポリ)オキシ
アシル、CH2C(=O)OR12、CH2C(=O)NHR12、CH2OC(=O
)R12及びCH2OC(=O)VR12から成る群から選択されることもでき、こ
の場合にCH2は低級アルキル、シクロアルキル、複素環、芳香族炭化水素、ア
ミジノ、グアニジノ、CO2H、アミノ、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ハ
ロアルキル、シアノ及びニトロの1つ以上によって任意に置換されることができ
る; VはO、S、CH2、CHR12、C(R12)2、NH及びNR12から成る群から選
択される; R2、R3、R4は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、芳香
族炭化水素、ヘテロサイクリル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、O
R5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO2
NR5R6、NR5SO2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、ハロゲン
、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アルキルアミノアリール、アシルアミ
ノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアリール
アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルデヒド及びハロアルキル
から成る群から独立的に選択される、前記置換基の全てはヒドロキシ、低級アル
コキシ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリー
ルアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボキ
シ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CONR5 R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C
(O)NR5OR5、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、
S(O)2R7、SO2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニ
ジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されることがで
きる、前記置換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シ
クロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、S(O)R5、S(O)2R5、S
(O)R7、S(O)2R7、SO2NR5R6、NR5SO2、PO(OR5)(OR6 )、アミジノ及びグアニジノから成る群の1つ以上の基によって任意に置換され
ることができる; GはNR5、O、S、SO、SO2、(CH2)p及びCH=CHから成る群から選
択され、pは0〜6である; AはNR5、O、S、SO、SO2、(CH2)q及びCH=CHから成る群から選
択され、qは0〜6である; BはNR5、O、S、SO、SO2、(CH2)v及びCH=CHから成る群から選
択され、vは0〜6である; R2とR3とは任意に一緒になって、脂環式炭化水素、ヘテロサイクリル又は芳香
族炭化水素を形成することができ、前記任意に形成される環はアミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリ
ールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、CONR5R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、
OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO 2 NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から
選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができ、前記置換基の全
ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
サイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、
チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カ
ルボアルコキシアルキル、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O) 2 R7、SO2NR5R6、NR5SO2、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグ
アニジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されること
ができる; LとQは、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、ヘテロサイ
クリル、シクロアルキル、芳香族炭化水素及び−(CH2)m−M−(CH2)n−
、−(CH2)k−から成る群から独立的に選択され、前記置換基の全ては低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C(O)R6、カルボアルコキシアル
キル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、SO2NR5R6、NR5SO2 R6、C(O)R5、ヘテロサイクリル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキ
ル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ラクトニル、ラクタ
ミル、アミジノ、イソ尿素、イソチオ尿素、グアニジノ及び置換グアニジノの1
つ以上の基によって任意に置換されることができる; kは0〜8であり; mは0〜7であり; nは0〜5であり; Mはシクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、O、S、SO、SO 2 、SO2NR5、NR5SO2、NR5、POOR5、PON(R5)2、POOR5N
R5、NR5POOR5、C(O)、C(O)O、Se、SeO、SeO2、C(O
)NR13及びSiE2から成る群から選択される、上記においてR13は水素、低
級アルキル、アルカリール、ヘテロサイクリル、COR14及びCO2R14から成
る群から選択され、上記においてR14は低級アルキル又は芳香族炭化水素であり
、Eは低級アルキル又はアリールである; LとR2は一緒になって、低級アルキリデンを形成することができる; R5は水素、ハロゲン、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールか
ら成る群から選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミ
ノ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネー
ト及びスルホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R6は水素、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールから成る群か
ら選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミノ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネート及びスル
ホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R7はヒドロキシ、アルコキシ及びアリールオキシルから成る群から選択される
; XはO、S、C(=O)、C(=S)、C=C(R11)2、S(=O)、SO2及
びC(R11)2から成る群から選択される; Yは結合であるか、又はO、S、C(=O)、C(=S)、C=C(R11)2、S
(=O)、SO2及びC(R11)2から成る群から選択される; ZはO、S、C(=O)、C(=S)、C=C(R11)2、S(=O)、SO2及
びC(R11)2から成る群から選択される、請求項1記載の化合物並びにその塩
、製薬的に受容されるエステル及びプロドラッグ。 - 【請求項9】 R1は式: 【化4】 で示される、 式中JはO、S及びNRから成る群から選択される; Rはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、複素環、芳香族炭化水素、アルキルアリール、アルキル
複素環から成る群から選択され、これらの基の全てはアルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、アミノ及びニトロの1つ以上によ
って任意に置換されることができる; NRとR20とは任意に複素環を形成することができる; R16は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ
、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ア
リールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カル
ボキシ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CO
NR5R6、S(O)R5、S(O)2R5、SO2NR5R6、NR5SO2R6、PO
(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から選択され、前記置
換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール
オキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)
R6、カルボアルコキシアルキル、S(O)R8、S(O)2R8、S(O)R10、
S(O)2R10、SO2NR8R9、NR8SO2、PO(OR8)(OR9)、アミジ
ノ及びグアニジノから成る群の1つ以上の基によって任意に置換されることがで
きる; R17は水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロア
ルキル、シクロアルキル、複素環、芳香族炭化水素、アルキルアリール及びアル
キル複素環から成る群から選択され、水素以外の前記基の全てはアルキル、ヒド
ロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオール、ハロゲン、ハロアルキル、
カルボキシル、シアノ、アミノ及びニトロの1つ以上によって任意に置換される
ことができる; R18は水素、ヒドロキシル及びR12から成る群から選択される; R17とQは一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、三員〜
九員脂環式環又は複素環を形成することができる; R18とQは一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、四員〜
九員複素環を形成することができる; R19は水素である; R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環及び
芳香族炭化水素から成る群から選択され、これらの基の全てはアルキル、ヒドロ
キシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ又はアミノ
基の1つ以上によって任意に置換されることができる; R20は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、芳香族炭化水素、複素環、アルキルアリール及びアルキル
複素環から成る群から選択され、これらの基はハロゲン、ハロアルキル、シアノ
、ニトロ、−CO2R及び−CORの1つ以上によって任意に置換されることが
できる; R2、R3、R4は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、芳香
族炭化水素、ヘテロサイクリル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、O
R5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO2
NR5R6、NR5SO2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、ハロゲン
、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アルキルアミノアリール、アシルアミ
ノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアリール
アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルデヒド及びハロアルキル
から成る群から独立的に選択される、前記置換基の全てはヒドロキシ、低級アル
コキシ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリー
ルアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボキ
シ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CONR5 R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C
(O)NR5OR5、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、
S(O)2R7、SO2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニ
ジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されることがで
きる、前記置換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シ
クロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、S(O)R5、S(O)2R5、S
(O)R7、S(O)2R7、SO2NR5R6、NR5SO2、PO(OR5)(OR6 )、アミジノ及びグアニジノから成る群の1つ以上の基によって任意に置換され
ることができる; GはNR5、O、S、(CH2)p及びCH=CHから成る群から選択され、pは
0〜3である; AはNR5、O、S、SO、SO2、(CH2)q及びCH=CHから成る群から選
択され、qは0〜3である; BはNR5、O、S、(CH2)v及びCH=CHから成る群から選択され、vは
0〜3である; R2とR3とは任意に一緒になって、脂環式炭化水素、ヘテロサイクリル又は芳香
族炭化水素を形成することができ、前記任意に形成される環はアミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリ
ールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、CONR5R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、
OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO 2 NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から
選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができ、前記置換基の全
ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
サイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、
チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カ
ルボアルコキシアルキル、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O) 2 R7、SO2NR5R6、NR5SO2、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグ
アニジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されること
ができる; LとQは、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、ヘテロサイ
クリル、シクロアルキル、芳香族炭化水素及び−(CH2)m−M−(CH2)n−
、−(CH2)k−から成る群から独立的に選択され、前記置換基の全ては低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C(O)R6、カルボアルコキシアル
キル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、SO2NR5R6、NR5SO2 R6、C(O)R5、ヘテロサイクリル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキ
ル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ラクトニル、ラクタ
ミル、アミジノ、イソ尿素、イソチオ尿素、グアニジノ及び置換グアニジノの1
つ以上の基によって任意に置換されることができる; kは0〜8であり; mは0〜7であり; nは0〜5であり; Mはシクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、O、S、SO、SO 2 、SO2NR5、NR5SO2、NR5、POOR5、PON(R5)2、POOR5N
R5、NR5POOR5、C(O)、C(O)O、Se、SeO、SeO2及びC(
O)NR13から成る群から選択される、上記においてR13は水素、低級アルキル
、アルカリール、ヘテロサイクリル、COR14及びCO2R14から成る群から選
択され、上記においてR14は低級アルキル又は芳香族炭化水素である; R5は水素、ハロゲン、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールか
ら成る群から選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミ
ノ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネー
ト及びスルホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R6は水素、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールから成る群か
ら選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミノ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネート及びスル
ホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R7はヒドロキシ、アルコキシ及びアリールオキシルから成る群から選択される
; XはO、S、C(=O)、C(=S)、S(=O)及びSO2から成る群から選
択される; Yは結合であるか、又はO、S、C(=O)、C(=S)、S(=O)及びSO2 から成る群から選択される; ZはO、S、C(=O)、C(=S)、S(=O)及びSO2から成る群から選
択される、請求項8記載の化合物並びにその塩、製薬的に受容されるエステル及
びプロドラッグ。 - 【請求項10】 R1は式: 【化5】 で示される、 式中JはO、S及びNRから成る群から選択される; Rはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、複素環、芳香族炭化水素、アルキルアリール、アルキル
複素環から成る群から選択される; NRとR20とは任意に複素環を形成することができる; R16は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ
、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ア
リールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カル
ボキシ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CO
NR5R6、S(O)R5、S(O)2R5、SO2NR5R6、NR5SO2R6、PO
(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から選択され、前記置
換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール
オキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)
R6、カルボアルコキシアルキル、S(O)R8、S(O)2R8、S(O)R10、
S(O)2R10、SO2NR8R9、NR8SO2、PO(OR8)(OR9)、アミジ
ノ及びグアニジノから成る群の1つ以上の基によって任意に置換されることがで
きる; R17は水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロア
ルキル、シクロアルキル、複素環及びアルキル複素環から成る群から選択され、
水素以外の前記基の全てはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アル
キルチオール、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシル、シアノ、アミノ及びニ
トロの1つ以上によって任意に置換されることができる; R18は水素及びヒドロキシルから成る群から選択される; R18とQは一緒になって、1つ以上のR16によって任意に置換されうる、四員〜
九員複素環を形成することができる; R19は水素である; R20は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、芳香族炭化水素、複素環、アルキルアリール及びアルキル
複素環から成る群から選択され、これらの基はハロゲン、ハロアルキル、シアノ
、ニトロ、−CO2R及び−CORの1つ以上によって任意に置換されることが
できる; R2、R3、R4は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、芳香
族炭化水素、ヘテロサイクリル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、O
R5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO2
NR5R6、NR5SO2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、ハロゲン
、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アルキルアミノアリール、アシルアミ
ノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアリール
アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルデヒド及びハロアルキル
から成る群から独立的に選択される、前記置換基の全てはヒドロキシ、低級アル
コキシ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリー
ルアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボキ
シ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CONR5 R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C
(O)NR5OR5、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、
S(O)2R7、SO2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニ
ジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されることがで
きる; Gは(CH2)p及びCH=CHから成る群から選択され、pは0〜3である; AはNR5、O、S、SO、SO2、(CH2)q及びCH=CHから成る群から選
択され、qは0〜3である; Bは(CH2)v及びCH=CHから成る群から選択され、vは0〜3である; R2とR3とは任意に一緒になって、脂環式炭化水素、ヘテロサイクリル又は芳香
族炭化水素を形成することができ、前記任意に形成される環はアミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリ
ールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、CONR5R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、
OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO 2 NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から
選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができ、前記置換基の全
ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
サイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、
チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カ
ルボアルコキシアルキル、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O) 2 R7、SO2NR5R6、NR5SO2、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグ
アニジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されること
ができる; Qは−(CH2)k−であり、kは0である; Lは低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、ヘテロサイクリル
及び−(CH2)m−M−(CH2)n−、−(CH2)k−から成る群から選択され
、前記置換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C(O
)R6、カルボアルコキシアルキル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5 、SO2NR5R6、NR5SO2R6、C(O)R5、ヘテロサイクリル、ハロゲン
、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族
炭化水素、ラクトニル、ラクタミル、アミジノ、イソ尿素、イソチオ尿素、グア
ニジノ及び置換グアニジノの1つ以上の基によって任意に置換されることができ
る; kは0〜6であり; mは0〜5であり; nは0〜3であり; Mはシクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、O、S、SO、SO 2 、SO2NR5、NR5SO2、NR5、POOR5、PON(R5)2、POOR5N
R5、NR5POOR5、C(O)、C(O)O、Se、SeO、SeO2及びC(
O)NR13から成る群から選択される、上記においてR13は水素、低級アルキル
、アルカリール、ヘテロサイクリル、COR14及びCO2R14から成る群から選
択され、上記においてR14は低級アルキル又は芳香族炭化水素である; R5は水素、ハロゲン、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールか
ら成る群から選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミ
ノ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネー
ト及びスルホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R6は水素、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールから成る群か
ら選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミノ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネート及びスル
ホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R7はヒドロキシ、アルコキシ及びアリールオキシルから成る群から選択される
; XはO、S、C(=O)及びC(=S)から成る群から選択される; Yは結合である; ZはO、S、C(=O)及びC(=S)から成る群から選択される、請求項9記
載の化合物並びにその塩、製薬的に受容されるエステル及びプロドラッグ。 - 【請求項11】 R1は式: 【化6】 で示される、 式中JはOである; R16は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ
、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ア
リールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カル
ボキシ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CO
NR5R6、S(O)R5、S(O)2R5、SO2NR5R6、NR5SO2R6、PO
(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から選択され、前記置
換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール
オキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)
R6、カルボアルコキシアルキル、S(O)R8、S(O)2R8、S(O)R10、
S(O)2R10、SO2NR8R9、NR8SO2、PO(OR8)(OR9)、アミジ
ノ及びグアニジノから成る群の1つ以上の基によって任意に置換されることがで
きる; R17は水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロア
ルキル、シクロアルキル及び複素環から成る群から選択され、水素以外の前記基
の全てはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオール、ハ
ロゲン、ハロアルキル、カルボキシル、シアノ、アミノ及びニトロの1つ以上に
よって任意に置換されることができる; R18は水素である; R19は水素である; R20は水素及び低級アルキルから成る群から選択される; R2、R3、R4は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、芳香
族炭化水素、ヘテロサイクリル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、O
R5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO2
NR5R6、NR5SO2R6、CONR5R6、PO(OR5)(OR6)、ハロゲン
、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アルキルアミノアリール、アシルアミ
ノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアリール
アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルデヒド及びハロアルキル
から成る群から独立的に選択される、前記置換基の全てはヒドロキシ、低級アル
コキシ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリー
ルアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボキ
シ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CONR5 R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C
(O)NR5OR5、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、
S(O)2R7、SO2NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニ
ジノから成る群から選択される1つ以上の基によって任意に置換されることがで
きる; Gは(CH2)pであり、pは0〜3である; AはNR5、O、S、SO、SO2、(CH2)q及びCH=CHから成る群から選
択され、qは0〜3である; Bは(CH2)vであり、vは0〜3である; R2とR3とは任意に一緒になって、脂環式炭化水素、ヘテロサイクリル又は芳香
族炭化水素を形成することができ、前記任意に形成される環はアミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリ
ールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、CONR5R6、NR5SO2R6、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、
OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)R7、S(O)2R7、SO 2 NR5R6、PO(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から
選択される1つ以上の基によって任意に置換されることができる; Qは−(CH2)k−であり、kは0である; Lは低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、ヘテロサイクリル
及び−(CH2)m−M−(CH2)n−、−(CH2)k−から成る群から選択され
、前記置換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C(O
)R6、カルボアルコキシアルキル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5 、SO2NR5R6、NR5SO2R6、C(O)R5、ヘテロサイクリル、ハロゲン
、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族
炭化水素、ラクトニル、ラクタミル、アミジノ、イソ尿素、イソチオ尿素、グア
ニジノ及び置換グアニジノの1つ以上の基によって任意に置換されることができ
る; kは0〜6であり; mは0〜5であり; nは0〜3であり; Mはシクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、O、S、SO、SO 2 、SO2NR5、NR5SO2、NR5、C(O)、C(O)O及びC(O)NR13 から成る群から選択される、上記においてR13は水素、低級アルキル、アルカリ
ール、ヘテロサイクリル、COR14及びCO2R14から成る群から選択され、上
記においてR14は低級アルキル又は芳香族炭化水素である; R5は水素、ハロゲン、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールか
ら成る群から選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミ
ノ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネー
ト及びスルホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R6は水素、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールから成る群か
ら選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミノ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネート及びスル
ホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; R7はヒドロキシ、アルコキシ及びアリールオキシルから成る群から選択される
; XはC(=O)である; Yは結合である; ZはOである、請求項10記載の化合物並びにその塩、製薬的に受容されるエス
テル及びプロドラッグ。 - 【請求項12】 R1は式: 【化7】 で示される、 式中JはOである; R16は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ
、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ア
リールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カル
ボキシ、カルボキシアルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル、CO
NR5R6、S(O)R5、S(O)2R5、SO2NR5R6、NR5SO2R6、PO
(OR5)(OR6)、アミジノ及びグアニジノから成る群から選択され、前記置
換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール
オキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)
R6、カルボアルコキシアルキル、S(O)R8、S(O)2R8、S(O)R10、
S(O)2R10、SO2NR8R9、NR8SO2、PO(OR8)(OR9)、アミジ
ノ及びグアニジノから成る群の1つ以上の基によって任意に置換されることがで
きる; R17は水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロア
ルキル、シクロアルキル及び複素環から成る群から選択され、水素以外の前記基
の全てはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオール、ハ
ロゲン、ハロアルキル、カルボキシル、シアノ、アミノ及びニトロの1つ以上に
よって任意に置換されることができる; R18は水素である; R19は水素である; R20は水素及び低級アルキルから成る群から選択される; R2、R3、R4は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C(
O)R6、カルボアルコキシアルキル、OR5、SR5、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノア
ルキル、アシルアミノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、シアノ、アミノカル
ボニルアミノ、アミノカルボニルアミノアルキル及びハロアルキルから成る群か
ら独立的に選択される、前記置換基の全てはヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ
ール、低級チオアルコキシ、アミノから成る群から選択される1つ以上の基によ
って任意に置換されることができる; Gは(CH2)pであり、pは0〜3である; AはO、S、SO、SO2、(CH2)q及びCH=CHから成る群から選択され
、qは0〜3である; Bは(CH2)vであり、vは0〜3である; Qは−(CH2)k−であり、kは0である; Lは低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、ヘテロサイクリル
及び−(CH2)m−M−(CH2)n−、−(CH2)k−から成る群から選択され
、前記置換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C(O
)R6、カルボアルコキシアルキル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5 、ヘテロサイクリル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキ
ル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、ラクトニル、ラクタミル、アミジノ、
イソ尿素、イソチオ尿素、グアニジノ及び置換グアニジノの1つ以上の基によっ
て任意に置換されることができる; kは0〜6であり; mは0〜5であり; nは0〜3であり; Mはシクロアルキル、ヘテロサイクリル、芳香族炭化水素、O、S、SO、SO 2 、SO2NR5、NR5SO2、NR5、C(O)及びC(O)Oから成る群から選
択される; R5は水素、ハロゲン、低級アルキル、芳香族炭化水素及びアルキルアリールか
ら成る群から選択され、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミ
ノ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネー
ト及びスルホネートの1つ以上によって任意に置換されることができる; XはC(=O)である; Yは結合である; ZはOである、請求項11記載の化合物並びにその塩、製薬的に受容されるエス
テル及びプロドラッグ。 - 【請求項13】 R1は式: 【化8】 で示される、 式中JはOである; R17は水素、低級アルキル及びヒドロキシアルキルから成る群から選択される;
R18は水素である; R19は水素である; R20は水素及び低級アルキルから成る群から選択される; R2、R3、R4は水素、低級アルキル、C(O)R6、カルボアルコキシアルキル
、OR5、SR5、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ及びアミノアルキルから成
る群から独立的に選択される; Gは(CH2)pであり、pは0〜3である; AはO、S、SO、SO2、(CH2)q及びCH=CHから成る群から選択され
、qは0〜3である; Bは(CH2)vであり、vは0〜3である; Qは−(CH2)k−であり、kは0である; Lは低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、ヘテロサイクリル
及び−(CH2)m−M−(CH2)n−、−(CH2)k−から成る群から選択され
、前記置換基の全ては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C(O
)R6、カルボアルコキシアルキル、OR5、SR5、S(O)R5、S(O)2R5 、ヘテロサイクリル、ハロゲン、シアノ及びハロアルキルの1つ以上の基によっ
て任意に置換されることができる; kは0〜6であり; mは0〜5であり; nは0〜3であり; Mはヘテロサイクリル、O、S、SO、SO2、SO2NR5、NR5SO2及びN
R5から成る群から選択される; R5は水素、ハロゲン、低級アルキル及び芳香族炭化水素から成る群から選択さ
れ、前記置換基の全てはカルボアルコキシ、チオール、アミノ、ヒドロキシル、
カルボキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、シアノ、
ニトロ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ホスホネート及びスルホネート
の1つ以上によって任意に置換されることができる; XはC(=O)である; Yは結合である; ZはOである、請求項12記載の化合物並びにその塩、製薬的に受容されるエス
テル及びプロドラッグ。 - 【請求項14】 化合物が(2S,3Z)−2−アミノ−5−(6,7,8
,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ
[4,3−a]アゼピン−5−イル)−3−ペンテン酸; a−アミノ−4,5,5a,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル
−1−オキソ−1H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]キノリン−
8−プロパン酸; N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−3−[[2−(6,7,8
,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ
[4,3−a]アゼピン−5−イル)エチル]アミノ]−L−アラニン; N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−3−[エチル[2−(6,
7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジ
アゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)エチル]アミノ]−L−アラニン;
フェニルメチル(2S,4Z)−2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル]アミノ]−5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5
H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)−4−
ペンテノエート; a−アミノ−5−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H
,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−ヘキサン
酸; N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−S−[(6,7,8,9−
テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,
3−a]アゼピン−5−イル)メチル]−L−システイン; S−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,
4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]−L−システ
イン・一塩酸塩; 3−[[(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2
,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]スルフィニ
ル]−L−アラニン・一塩酸塩; 3−[[(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2
,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]スルホニル
]−L−アラニン; メチル a−(アセチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−g,3−ジ
オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−
5−ペンタノエート; メチル a−(アセチルアミノ)−g,g−ジフルオロ−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−
a]アゼピン−5−ペンタノエート; メチル a−(アセチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−g−ニトロ
−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼ
ピン−5−ペンタノエート; メチル a−(アセチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−g−メチレ
ン−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]ア
ゼピン−5−ペンタノエート; N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−3−[[(6,7,8,9
−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4
,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]アミノ]−L−アラニン; メチル(2S,4Z)−2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]ア
ミノ]−6−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1
,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)−4−ヘキセノ
エート; (3Z)−2−アミノ−6−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3
H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)
−4−ヘキセン酸; a−アミノ−6,7−ジヒドロ−3−オキソ−3H,5H−ピロロ[2,1−c
][1,2,4]オキサジアゾール−5−ペンタン酸; a−アミノ−6,7−ジヒドロ−3−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−3
H,5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]オキサジアゾール−5−ペンタ
ン酸; a−アミノ−5−(6,7−ジヒドロ−3−オキソ−3H,5H−ピロロ[2,
1−c][1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−2−フラン酢酸; a−アミノ−3−(6,7−ジヒドロ−3−オキソ−3H,5H−ピロロ[2,
1−c][1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−2−ベンゼン酢酸; a−アミノ−4,5,5a,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル
−1−オキソ−1H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]キノリン−
9−ブタン酸; 5−アミノ−2−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H
−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]
−1H−イミダゾール−4−カルボン酸・一塩酸塩; a−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−e−1H−イミダゾル−2−イル
−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼ
ピン−5−ヘキサン酸; フェニルメチル(2S,4Z)−2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル]アミノ]−6−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5
H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)−4−
ヘキセノエート; 3−[エチル[(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[
1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]アミ
ノ]−L−アラニン; (2S)−2−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−4−[[(6
,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサ
ジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)カルボニル]アミノ]ブタン酸;
N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−O−[(6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]
アゼピン−5−イル)メチル]−L−セリン; ビス(1,1−ジメチルエチル)4−ニトロ−4−[(6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a
]アゼピン−5−イル)メチル]ヘプタンジオエート; S−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,
4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]ホモシステイ
ン; S−[2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,
2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)エチル]−L−シ
ステイン; S−[2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,
2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)エチル]ホモシス
テイン;及び N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−3−[エチル[(6,7,
8,9−テトラヒドロ−3−オキソ−3H,5H−[1,2,4]オキサジアゾ
ロ[4,3−a]アゼピン−5−イル)メチル]アミノ]−L−アラニン から成る群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 【請求項15】 化合物が実施例1から実施例42までから成る群から選択
される、請求項1記載の化合物。 - 【請求項16】 化合物が実施例125から実施例157までから成る群か
ら選択される、請求項1記載の化合物。 - 【請求項17】 請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11
、12、13、14、15又は16記載の化合物を、少なくとも1種類の非毒性
の製薬的に受容されるキャリヤーと共に含む薬剤組成物。 - 【請求項18】 一酸化窒素シンターゼの阻害方法であって、このような阻
害を必要とする対象に、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、1
1、12、13、14、15又は16記載の化合物の治療有効量を投与すること
による前記方法。 - 【請求項19】 NOシンターゼの構成的形態によって製造されるNOを超
える、誘導的NOシンターゼによって製造される一酸化窒素合成を選択的に阻害
する方法であって、このような阻害を必要とする対象に、請求項1、2、3、4
、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16記載の化
合物の治療有効量を投与することによる前記方法。 - 【請求項20】 一酸化窒素レベルを低下させる方法であって、このような
処置を必要とする対象に請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、1
1、12、13、14、15又は16記載の化合物の治療有効量を投与すること
による前記方法。 - 【請求項21】 一酸化窒素レベルを低下させる方法であって、このような
処置を必要とする対象に請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、1
1、12、13、14、15又は16記載の化合物を、少なくとも1種類の非毒
性の製薬的に受容されるキャリヤーと共に含む薬剤組成物の治療有効量を投与す
ることを含む前記方法。
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