CN103965097A

CN103965097A - 一种2-哌啶酮的制备方法

Info

Publication number: CN103965097A
Application number: CN201410217335.9A
Authority: CN
Inventors: 赵国锋; 陈波; 孙娇
Original assignee: Nankai University
Current assignee: Nankai University
Priority date: 2014-05-22
Filing date: 2014-05-22
Publication date: 2014-08-06

Abstract

本发明公开了涉及一种戊内酰胺的制备方法，它是以N-羟基-环戊亚胺为原料，在碱性水溶液中，与对甲苯磺酰氯反应，得到目标产品2-哌啶酮（戊内酰胺）。本发明制备的2-哌啶酮是一种用途广泛的精细化学中间体，可广泛应用医药、材料等领域。本发明采用碱性水溶液中重排，与传统的强酸脱水重排具有显著不同的机理；本发明革除了对设备腐蚀性极强的发烟硫酸、氯磺酸，后处理更加环保，该发明工艺简单，起始原料易得，操作安全，设备要求低，可商业化大规模制备和生产，满足当前不断增长的市场需求。

Description

一种2-哌啶酮的制备方法

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及化工中间体的合成，更具体的说是一种2-哌啶酮【又名戊内酰胺】的制备方法。

背景技术

内酰胺环状结构存在于众多的天然产物及合成化合物中，其中不乏有很好的生物活性物质，如众所周知的青霉素等B-内酰胺类抗生素。2-哌啶酮本身作为一个用途广泛的化工产品，其合成方法一直为众多化学工作者所关注。从文献看2-哌啶酮主要有以下几种合成方法：

方法一主要是：从用环戊酮和盐酸羟胺为原料，合成N-羟基-环戊亚胺；然后在不同的酸性介质中进行贝克曼重排；早期的文献包括：在浓硫酸中【DE739259（1939）、US 2221369（1938）等】、发烟硫酸中【Collection of Czechloslovak Chemaical Communications, vol24; 919590, p1146-1148】、多聚磷酸PPA中【Journal of the American Chemical Society, vol 74,1952, p2680 】、硫酸/醋酸【US2423200,1943】、氢氟酸【Collection of Czechloslovak Chemaical Communications,VOL16/17，1951，p611】；二十世纪末到现在主要的研究集中在路易斯酸催化重排，文献包括：用三氯化铝【Synthetic Communications, vol28, 1998, yiled=100%】、用碘/乙腈【Synthesis，2010，p3705-3709, yield=88%】、用二乙基二氯化磷/甲苯【Tetrahedron Letters, vol 48 ,2007, p2639-2643，yield=87% 】、二氯化亚汞/乙腈【Journal of Organic Chemistry, vol 72, 2007, p4536-4538， yield=84%】，三氯化铈/硅胶/碘化钠【Journal of Chemical Research, 2006, p668-670,yield=82%】、碳酸铯/硅胶【Phosphorus， Sulfur and Silicon and the related elements, vol 185, 2010, p1658-1671,yield=88%】、三氟甲磺酸钕/甲苯【Journal of Chemical research, 2004, p131-132,yield=85% 】、三氟甲磺酸镱/甲苯【Organic Preparations and Procedures International, vol36,2004,p383-386,yield=80%】、三氯化钌/甲苯【Synthetic Communications vol34, 2004,, p3431-3434,yield=52%】。

方法二主要是：用哌啶为原料直接氧化，此路线文献不多，主要包括：氧气/负载在二氧化硅上的金/甲苯【US 8212027，2012, yield=~60%】、亚碘酰苯/水【Tetrahedron Letters, vol29, 1988, p6913-6916,yield=58%】、Cr（ac）MCM-41/过氧化氢【Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry vol39, 2000 , p71-73, yield=53.5%】、汞-EDTA/二氯甲烷【Synthetic Communications ,vol18, 1988, p1331-1338, yield=24%】、氧化锇/六氰合铁酸四钾/氢氧化钠【Chemistry of Hetercocyclic Compounds vol3, 2003, p478-484】。

方法三主要是：采用1-氨基戊醇自身环合，此路线主要研究性质，文献主要包括：三苯基磷-铑复合催化剂/甲基丙烯酸甲酯/四氢呋喃【Chemistry-A- European Journal, vol17, 2011, p11905-11913, yield=96%】、复合氯化钌催化剂/氢化钠/甲苯【Advanced Synthesis and Catalysis vol 351, 2009, p2643-2649, yield=94%； WO 2011/34506， 2011，yield=94% 】、三苯基磷-钌复合催化剂/氢化钠/乙腈【 Journal of Organic Chemistry, vol 75, 2010, p3002-3006, yield= 92%】等。由于多采用复杂而昂贵的贵金属催化剂，故这些路线只有科研价值，而无实际生产价值。

方法四主要是：采用1-氰基-丁酸为原料，反应条件主要包括：氢氧化铝，氢气，镍的条件下关环【Journal of Organic Chemistry vol 63, 1998, p4792-4801】。

方法五主要是：采用1-氨基-戊酸为原料，文献主要包括：硅胶/甲苯【Tetrahedron Letters, vol21, 1980, p2443-2446,yield= 99%】, 2,2,2-三氟乙基三硼烷/乙腈【Journal of Organic Chemistry,vol78， 2013， p512-2523，yield=99%】、三甲基铝/苯【Chemistry Letters 1989, p797-800,yield=98%】、亚磺酰胺/三苯基磷/乙腈【Tetrahedron Letters vol36, 1995, p3703-3706,yield=96%】、二丁基锡/二甲苯【Journal of the American Chemistry Society, vol 105, 1983, p7130-7138, yield=95%】、二羟基（3,4,5-三氟苯基）硼烷/二甲苯【Journal of Organic Chemistry , vol 61, 1996, p4196-4197,yield=90%】、异丙基钛酸酯/二氯乙烷【Tetrahedron Letters , vol29, 1988, p3049-3052】等。

方法六主要是：采用戊酸内酯为原料，与氨气在高温下氨化，文献包括：氨气/230度【Journal of the American Chemistry Society vol74, 1952, p2012-2015】、氨气/320度【Kogyo Kagaku Zasshi vol 59, 1956, p543】、氨气/水/290度【DE 935544，1953】、氨气/氢气/高分子聚合物【US 5914407， 1999】。

从上述相关报道的文献看，方法二和方法三由于多采用复杂而昂贵的贵金属催化剂，故这些路线只有科研价值，而无实际生产价值。方法四和方法五采用的起始原料不易得；方法六生产条件太苛刻，安全隐患大；而方法一为最常规、研究最充分的方法，即采用环戊酮为原料，合成中间体N-羟基-环戊亚胺后，在不同的酸性条件下进行经典的贝克曼重排反应得到产品。但是由于该类方法用到大量强酸，对设备腐蚀性极强；部分原料危险性极大（如发烟硫酸）或有剧毒（如氯磺酸）等，大量酸的使用在后处理过程中对环境造成了极大的污染，特别不适合大规模的工业化生产。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺点与不足，首次提供了一种在不同的碱性介质中进行贝克曼重排制备2-哌啶酮的方法，该方法至今未见文献报道。本发明工艺简单，操作安全，设备要求低，可商业化大规模制备和生产。

本发明提供的2-哌啶酮的制备方法是以N-羟基-环戊亚胺为原料，在碱性水溶液中与对甲苯磺酰氯发生取代反应得到中间体酯，然后重排反应得到目标产品，其反应路线如下：

制备方法按如下的步骤进行：

（1）N-羟基-环戊亚胺与丙酮混合，用冰水浴降温到0-5℃；

（2）将上述溶液与25%（w/w）无机碱水溶液混合；

（3）将对甲苯磺酰氯分批加入到上述溶液中；加料完毕后保持室温反应10-12小时；

（4）将上述反应液与25%（w/w）浓氨水混合；将反应液中和至pH8-10，

（5）过滤，除去生成的固体盐，滤液用疏水性溶剂萃取2-3次，合并萃取溶剂层，萃取溶剂层干燥，脱溶得到粗品，减压蒸馏，收集5-10mmHg,130-150℃馏分，即可得到气相含量大于98%的2-哌啶酮。

本发明所述的碱为：氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。所述的N-羟基-环戊亚胺与无机碱的摩尔比为：1:1~1:5；

本发明所述的N-羟基-环戊亚胺与对甲苯磺酰氯的的摩尔比为1:1~1:5。

本发明所述的疏水性溶剂指的是：二氯甲烷，二氯乙烷，三氯甲烷或三氯乙烷。

本发明更加详细制备2-哌啶酮的方法包括的步骤：

（1）N-羟基-环戊亚胺与丙酮混合，用冰水浴降温到0-5℃。

（2）将上述溶液与碱的水溶液（质量分数25%）混合，碱包括：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等，优选为氢氧化钠。

（3）将对甲苯磺酰氯分批加入到上述溶液中；加料完毕后保持室温反应10-12小时。反应液于室温下搅拌过夜；其中所述的甲苯磺酰氯分批加入指的是：分次、少量的加入以保证温度不会急剧的升温，避免冲料的现象出现。

（4）将上述反应液与浓氨水（质量分数25%）混合，过滤，除去生成的固体盐；

（5）滤液用疏水性溶剂萃取2-3次，合并萃取溶剂层干燥，脱溶得到粗品。所述的疏水性溶剂指的是二氯甲烷，二氯乙烷，三氯甲烷或三氯乙烷。

（8）减压蒸馏，收集5-10mmHg,130-150℃馏分，优选收集10mmHg下130℃以上馏分，即可得到纯品，气相含量大于98%。

本发明公开的2-哌啶酮制备方法与传统的制备方法相比所具有的积极效果在于：

本发明首次公开了采用碱性水溶液中进行重排制备2-哌啶酮的方法，与传统的强酸脱水重排具有显著不同的机理；本发明革除了对设备腐蚀性极强的发烟硫酸、氯磺酸，后处理更加环保，该发明工艺简单，起始原料易得，操作安全，设备要求低，可商业化大规模制备和生产，满足当前不断增长的市场需求。

附图说明：

图1为2-哌啶酮的HNM图谱。

具体实施方式

为了对发明做进一步说明，下面结合具体实施例加以阐述。本行业的技术人员应该了解，下面的实施例和说明书中的描述的只是说明本发明的原理，而不是对本发明进行限制，其中所用到的环己酮肟有市售，其他化学试剂也有市售。

实施例1：

10升玻璃反应瓶中，室温下将环己酮肟（300g，3.03 mol）溶于丙酮（1500 mL）中，用冰水浴将此溶液降温至5℃；降温完成后向反应液中倾入事先冷却到5℃的氢氧化钠水溶液（133 g NaOH in 400 mL H₂O）；向反应中分批加入对甲苯磺酰氯（606 g，3.18 mol），加料完成后，加料完毕后保持室温反应12小时。冰水浴下用浓氨水（25%，300 mL）将反应液中和至碱性pH8，滤去所生成的盐；滤液用二氯甲烷分次萃取，合并二氯甲烷萃取层，无水硫酸钠干燥后，脱溶得到203g粗品产物；减压蒸馏，外温180^oC -190℃收集10mmHg/130℃馏分得到75g目标产物（GC纯度：99.4%）。产品物性：茶色透明晶体，M.P.=42-43℃。

产品的核磁氢谱数据位：1.76~1.77 (m,4H,2CH2) ; 2.32~2.36 ( m,2H, CH2CO ); 3.29~3.31 (m,2H, CH2N);

6.87-7.29 (m, 1H, NH)。

实施例2

5升玻璃反应瓶中，室温下将环己酮肟（100 g，1.01 mol）溶于丙酮（500 mL）中，用冰水浴将此溶液降温至0℃；降温完成后向反应液中倾入事先冷却到5^oC的氢氧化钠水溶液（60.6g NaOH in150 mL H₂O）；向反应中分批加入对甲苯磺酰氯（288 g，1.51 mol），加料完成后，加料完毕后保持室温反应10小时。冰水浴下用浓氨水（25%，140 mL）将反应液中和至碱性pH10，滤去所生成的盐；滤液用二氯甲烷分次萃取，合并二氯甲烷萃取层，无水硫酸钠干燥后，脱溶得到70g粗品产物；减压蒸馏，外温180-190℃收集5mmHg/130℃馏分得到23g目标产物（GC纯度：98.6%）。

实施例3

5升玻璃反应瓶中，室温下将环己酮肟（100 g，1.01 mol）溶于丙酮（600 mL）中，用冰水浴将此溶液降温至2^oC；降温完成后向反应液中倾入事先冷却到2^oC的氢氧化钠水溶液（133g NaOH in400 mL H₂O）；向反应中分批加入对甲苯磺酰氯（606 g，3.18 mol），加料完成后，加料完毕后保持室温反应10小时。冰水浴下用浓氨水（25%，280 mL）将反应液中和至碱性pH9，滤去所生成的盐；滤液用二氯乙烷分次萃取，合并二氯甲烷萃取层，无水硫酸钠干燥后，脱溶得到68g粗品产物；减压蒸馏，外温180^oC -190^oC收集10mmHg/130^oC馏分得到20g目标产物（GC纯度：98.7%）收率：20%。

实施例4

5升玻璃反应瓶中，室温下将环己酮肟（100 g，1.01 mol）溶于丙酮（600 mL）中，用冰水浴将此溶液降温至5^oC；降温完成后向反应液中倾入事先冷却到5^oC的氢氧化钾水溶液（140g KOH in400 mL H₂O）；向反应中分批加入对甲苯磺酰氯（381g，2.0 mol），加料完成后，加料完毕后保持室温反应12小时。冰水浴下用浓氨水（25%，140 mL）将反应液中和至碱性pH8，滤去所生成的盐；滤液用三氯甲烷分次萃取，合并三氯甲烷萃取层，无水硫酸钠干燥后，脱溶得到68g粗品产物；减压蒸馏，外温180℃-190℃收集10mmHg/1350℃馏分得到22g目标产物（GC纯度：98.5%）。

Claims

1.一种2-哌啶酮的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：

（1）N-羟基-环戊亚胺与丙酮混合，用冰水浴降温到0-5℃；

（2）将上述溶液与25%（w/w）无机碱水溶液混合；

2.权利要求1所述的制备方法，其中所述的碱为：氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。

3.权利要求1所述的制备方法，其中所述的N-羟基-环戊亚胺与无机碱的摩尔比为：1:1~1:5；所述的N-羟基-环戊亚胺与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1~1:5。

4.权利要求1所述的制备方法，其中所述的疏水性溶剂指的是：二氯甲烷，二氯乙烷，三氯甲烷或三氯乙烷。