CN1137268A - 用作一氧化一氮合酶抑制剂的脒基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了含有脒基衍生物的有用的药物组合物，其中脒基衍生物可用作一氧化一氮合酶抑制剂。

Description

用作一氧化一氮合酶抑制剂的脒基衍生物
本发明的背景
本申请是在1993年10月21日申请的U.S.专利申请号08/141,168的部分继续申请。
本发明的领域
本发明涉及脒基衍生物，含有脒基衍生物的药物组合物，并涉及它们在治疗中的应用，特别涉及它们作为一氧化一氮合酶抑制剂的用途。
有关的领域
在80年代早期就已经知道由乙酰胆碱引起的血管舒张是依赖于内皮的存在的，并且这种活性是由称之为内皮-派生舒张因子(EDRF)的易变的体液因子产生的。知道一氧化一氮(NO)具有血管舒张药活性已有超过100年的历史了，并且NO是亚硝酸戊酯、三亚硝酸甘油酯和其它硝基血管舒张药的活性组分。最近对EDRF即NO的确认与生化通道的发现是一致的，通过这一通道通过NO合酶由L-精氨酸合成NO。
NO是可溶性鸟苷酸环化酶的内原性刺激物，并且它除了与内皮-依赖性舒张有关外还与一系列生物作用有关，这些生物作用包括吞噬细胞的细胞毒性作用和在中枢神经系统中细胞-至-细胞的联系(参见Moncada et al，Biochemical Pharmacology，38，1709-1715(1989)和Moncada et al，Pharmacological Reviews.43，109-142(1991))。现在认为过多NO的产生与一系列因素有关，特别是与系统性低血压有关的因素如中毒性休克和采用某些细胞因子的治疗方法。
从L-精氨酸合成NO可以通过L-精氨酸类似物、L-N-单甲基-精氨酸(L-NMMA)得到抑制，并且L-NMMA用于治疗中毒性休克和其它类型系统性低血压的治疗用途已被提出(WO 91/04024和GB-A-2240041)。除了L-NMMA以外某些其它同样医疗用途的NO合酶抑制剂也在WO91/04024和EP-A-0446699中提出。
最近已清楚知道至少有下述三种类型的NO合酶：
(i)组成酶，Ca++/钙调节蛋白依赖酶，存在于内皮，它释放NO以应答受体或身体刺激。
(ii)组成酶，Ca++/钙调节蛋白依赖酶，存在于脑中，它释放NO以应答受体或身体刺激。
(iii)Ca++依赖酶，它是在血管平滑肌、巨噬细胞、内皮细胞和一系列的其它的细胞活化后通过内毒素和细胞因子诱导。一旦表达，这种诱导性的NO合酶可在长时期内合成NO。
由组成酶释放的NO经历了几个生理应答起转导作用。由诱导酶产生的NO是肿瘤细胞的细胞毒性分子并侵蚀微生物。看起来，NO过多产生的副作用，特别是病理性血管舒张作用和组织损伤极可能是由诱导性NO合酶合成的NO的作用引起的。
有不断增加的证据表明NO也可能与软骨退化有关，软骨退化在某些情况下发生，如患关节炎时，并且已知在患类风湿性关节炎时NO的合成增加。因此，在抑制由L-精氨酸生成的NO方面有优势的另外的情形包括影响关节的自身免疫和/或炎性疾病，如关节炎。
在抑制由L-精氨酸生成的NO方面有优势的另外的情形包括可由许多试剂诱导的、与脓毒性和/或中毒性休克有关的系统性低血压；采用细胞因子如TNF、IL-1和IL-2的治疗；以及在移植治疗中作为短期免疫抑制的辅药时。抑制由L-精氨酸生成的NO方面有优势的另外的情形包括自身免疫性疾病和/或炎性疾病如那些影响关节的疾病，例如关节炎或肠炎、心血管局部缺血、糖尿病、痛觉过敏(allodynia)大脑局部缺血(包括病灶的局部缺血、血栓发作和全身局部缺血、继发的心跳停止)和其它通过NO介导的CNS系统疾病。
迄今为止提出的一些用于医疗的NO合酶抑制剂，特别是L-NMMA，在其抑制组成性NO合酶和诱导性NO合酶时都是非选择性的。这种非选择性的NO合酶抑制剂的使用需要非常谨慎，这是为了避免对于组成性NO合酶的过度抑制引起的潜在的严重后果，包括高血压和可能的血栓形成以及组织损伤。具体地说，在医疗中采用L-NMMA治疗中毒性休克时，病人在整个治疗中都需要进行连续的血压监测。因此，由于非选择性NO合酶抑制剂具有医疗用途的条件是采取适当的谨慎态度，所以选择性的NO合酶抑制剂，其选择性的含义在于它抑制诱导性NO合酶的程度大大超过抑制组成性NO合酶，具有更大的医疗用途且更加容易应用。
在WO94/12165、WO94/14780、WO93/13055、EP0446699A1和U.S.专利号5,132,453中公开了抑制一氧化一氮合成且优选抑制一氧化一氮合酶的诱导型(isoform)的化合物。其中所有公开的内容这里作为参考文献并入，如同在这里记录的一样。
对附图的简要说明
附图1表示大鼠口服2-亚氨基哌啶(mg/kg)后对LPS-诱导的血浆亚硝酸盐增加的作用。
本发明的概述
从广义来说，本发明涉及在需要这类抑制或调节的受治者内抑制或调节一氧化一氮的合成，这是通过施用优先抑制或调节一氧化一氮合酶的诱导型(isoform)超过一氧化一氮合酶的组成型的化合物进行的。
本发明进一步涉及含有式(I)化合物及其盐、可药用酯和前药以及至少一种无毒可药用载体的药物组合物：式中：
X选自亚甲基、氮、氧、S、SO和SO2，其中的氮和低级烷基可被羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基和卤代烷基任选取代；
n为0至约7；
R1和R2独立地选自氢、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、卤代烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基芳氧基羰基(carboalkylaryloxy)、脂环烃基、杂环基、芳烃基、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-COR5、-SO2R5、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、硫酸烷基酯、硫酸芳基酯和氨磺酰基，其中所述的所有基团都可被一个或多个下述基团任选取代：
羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基、卤代烷基、-SO2NR5R6和-SO2R5，其中所述的所有的取代基都可被一个或多个下述基团任选取代：氨基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基和低级烷氧基；
且R1和R2可任选结合形成脂环烃、杂环或芳烃基团，并且所说的任选形成的环可被一或多个下述基团任选取代：
可被羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基和低级烷氧基任选取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基；
R3和R4独立地选自氢、羟基和烷氧基；
R5和R6独立地选自氢、低级烷基和芳基；条件是当n＝1且R1和/或R2在第3或4位时，R1或R2都不是芳基；
Figure A9419439700291
n优选表示1、2、3、4、5、6或7，更优选n表示1-5，再优选n表示1-4，最优选的n表示1-3。
如上定义的化合物和组合物具有作为一氧化一氮合酶抑制剂的作用。这些化合物对诱导型的抑制大于对组成型的抑制。
本发明的详述
本发明的一个优选实施方案涉及下式化合物的药物组合物：
Figure A9419439700301
式中：
X选自亚甲基、氮、氧和硫；
n为0至5的整数；
R1和R2独立地选自氢、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤代烷基、芳烃和脂环烃基团，其中所说的所有的基团都可被一或多个下述基团任选取代：
羧基、烷氧羰基、氨基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基和低级烷基，其中所说的所有的取代基都可被一个或多个氨基、羧基和烷氧羰基任选取代；
且R1、R2可任选结合形成脂环烃或芳烃基团；和
R3、R4独立地选自氢和羟基。
本发明的另一优选实施方案涉及下式化合物及其盐、可药用酯和前药：式中：
X选自亚甲基、氮、氧、S、SO或SO2；
n为0至约7；
R1和R2独立地选自氢、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、卤代烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基芳氧基羰基、脂环烃基、杂环基、芳烃基、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-COR5、-SO2R5、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、硫酸烷基酯、硫酸芳基酯和氨磺酰基，其中所述的所有的基团都可被一或多个下述基团任选取代：羟基、烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基、卤代烷基、-SO2NR5R6和-SO2R5，其中所述的所有的取代基都可被一个或多个下述基团任选取代：氨基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基和低级烷氧基；
且R1和R2可任选结合形成脂环烃、杂环或芳烃基团，并且所说的任选形成的环可被一个或多个下述基团任选取代：可被羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基和低级烷氧基任选取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基；
R3和R4是氢、羟基和烷氧基；
R5和R6独立地选自氢、低级烷基和芳基；条件是当n＝1且R1和/或R2在第3或4位时，R1或R2都不是芳基；
Figure A9419439700311
进一步的条件是当X是亚甲基、氮、氧或硫时，R1和R2不能同时是氢或卤代烷基，以及当n＝3时R1不是7位甲基。
本发明包括上述化合物的盐的形式，特别是酸加成盐的形式。合适的盐包括与有机酸和无机酸形成的盐。虽然非可药用的盐也可用于制备和纯化所述的化合物，但这样的酸加成盐通常应当是可药用的。因此，优选的盐包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和羟乙磺酸所成的盐。式(I)化合物的盐可通过游离碱形式的合适的化合物与合适的酸反应制备。
尽管式(I)化合物可以原始化合物形式施用，但优选以药剂的形式施用。在本发明的另一方面，提供了含有式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物和一种或多种可药用的载体以及任选的一种或多种其它治疗性组分的药物组合物。载体必须“可药用”的含义是指它与制剂中的其它组分是可配伍的并对受治者无毒害作用。
上述的制剂包括适合于口服、非肠道施用(包括皮下、真皮内、肌内、静脉和关节内施用)、直肠施用和局部施用(包括皮肤、颊、舌下和眼内施用)的制剂，虽然最合适的施用途径可能取决于例如具体情况和病人的疾病。制剂可以很方便地以单位剂量形式提供并按药学领域熟知的任何方法制备。所有的方法均包括使式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物(“活性成分”)与载体接触，所述的载体构成了一种或多种辅助成分。总的来说，制剂的制备是通过使活性成分与液体载体或细分散的固体载体或与这两者均匀、紧密地接触，然后，如果需要，使产品成形得到所需的制剂。
适合口服的本发明的制剂可制成独立的单位，如含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉剂或粒剂；在含水或不含水液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可制成大丸剂、药糖剂或糊剂。
可通过压制或横塑制备片剂，其中任选加入一种或多种辅助成分。压制的片剂可通过在合适的机器上压制自由流动的形式如粉末或颗粒形式的活性成分来制备，活性成分可任选与结合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。横塑的片剂可在合适的机器上将用惰性液体稀释剂湿润的粉状混合物横塑制备。可任选将片剂包衣或刻痕，并制成可将其中的活性成分缓慢或控制释放的剂型。
非肠道施用的制剂包括水或非水的无菌注射溶液，其中可含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和溶质，这些使得制剂与受者的血液等渗；以及包含悬浮剂和增稠剂的水或非水的无菌悬浮液。可将这些制剂置于单位剂量或多剂量的容器中，例如密封于安瓿和管瓶中，并在冷冻干燥(冻干)条件下保存，只需在使用前即时加入无菌液体载体，如盐水和注射用水。即时使用的注射液和悬浮液可从上述的无菌粉末、粒剂或片剂制备。
直肠施用的制剂可为栓剂，其中含有常用的载体如可可脂或聚乙二醇。
在口中局部施用的制剂(例如在颊或舌下施用的制剂)包括锭剂，它含有加在调味基料如蔗糖和金合欢或黄蓍胶中的活性成分，以及包括软锭剂，其中含有加在基料如明胶和丙三醇或蔗糖和金合欢中的活性成分。
优选的单位剂量制剂是指含下述有效剂量或其中适当的部分的活性成分的制剂。
应当理解除了前面特别提到的组分以外，本发明的制剂也可含有与所述类型的制剂相关的其它本领域常规试剂，例如适于口服施用的制剂可含有调味剂。
本发明化合物可按0.1-500mg/kg/天的剂量口服或注射施用。对于成年人的剂量范围一般是5mg-2g/天。以独立单位形式提供的片剂或其它的剂型可含有在这一剂量时有效的本发明化合物或为前者的多次剂量形式，例如含有5mg-500mg、通常在10mg-200mg左右的单位。
可与载体物质混合制备单一剂量形式的活性成分的量取决于需治疗的病人的情况和具体的施用方式。
应当理解对于任何特定的病人的具体的剂量取决于很多的因素，这些因素包括所用的化合物的活性、施用病人的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食习惯、施用的时间、施用的途径、排出率、药物的结合和正在进行治疗的疾病的严重程度。
式(I)化合物优选口服或注射(静脉内或皮下)。给病人施用化合物的精确的用量由主治医生决定。然而，剂量的选用取决于一系列的因素，这些因素包括病人的年龄和性别、进行治疗的具体的疾病及其严重程度。施用的途径也取决于病况及其严重程度。
这里所用的单独或联合使用的术语“低级烷基”是指含有1至约10个、优选1至约8个、更优选1至约6个碳原子的非环烷基。这样的烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。
术语“低级链烯基”是指含至少一个双键的不饱和非环烃基。所述的烃基含有约2至约10个碳原子，优选约2至约8个、更优选约2至约6个碳原子。合适的链烯基的实例包括丙烯基、丁烯-1-基、异丁烯基、戊烯-1-基、2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、庚烯-1-基和辛烯-1-基等。
术语“低级炔基”是指含一个或多个叁键的不饱和非环烃基。所述的烃基含有约2至约10个碳原子，优选约2至约8个、更优选2至约6个碳原子。合适的炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基等。
术语“脂环烃基”是指含约3至约10个、优选约3至约6个碳原子的环状脂族烃基。合适的脂环烃基的实例包括环丙基、环丙烯基、环丁基、环戊基、环己基、2-环己烯-1-基、环己烯基等。
术语“芳烃基”是指含约4至约16个碳原子、优选约6至约12个碳原子、更优选约6至约10个碳原子的基团。合适的芳烃的实例包括苯基、萘基等。
术语“酰氧基”是指约1至约4个碳原子的基团。合适的实例包括烷酰氧基、苯甲酰氧基等。
术语“杂环基”是指含有约4至约10个碳原子、优选约5至约6个碳原子的且其中1至约3个碳原子被氮、氧或硫取代的饱和或不饱和的环状烃基。“杂环基”可与芳烃基稠合。合适的杂环基的实例包括：吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、四唑基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、1，4-二氧杂环己基、吗啉基、1，4-二硫杂环己基、硫代吗啉基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三硫杂环己基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基等。
单独或联合使用的术语“低级烷氧基”是指烷基醚基，其中术语烷基的定义如上所述并且最优选含1至约4个碳原子。合适的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
除了以硫代替氧以外，术语“低级硫代烷氧基”的定义如上所述。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指低级烷基链上连有1-5个、优选1-3个卤原子的如上所述的低级烷基。
术语“前药”是指在体内活性更高的化合物。
本文所指的对病人的“治疗”包括预防。
在本申请中引用的所有的参考文献、专利或专利申请，不论其是美国或其它国家的，在这里都作为参考文献并入，如同在这里写入一样。
可采用下述反应路线实施本发明。
              反应路线I
Figure A9419439700371
说明
i.NaH/DMF；ii.R′Br；iii.LiCl/DMSO/H2O/加热；iv.NH2OH·HCl/NaOAC/EtOH/H2O/丙酮；vi.Me3O+BF4 -/CH2Cl2ivii.R＂NH2/MeOH/加热
                  反应路线II
Figure A9419439700372
说明
i.碱CCl3CNii.140℃iii.(Ph，P)2RuCl2iv.Bu3SnHv.(CH3)2OBF4vi.NH4Cl
                    反应路线III
Figure A9419439700381
说明
i.CBr4，Ph3Pii.碱，N-(二苯基亚甲基)甘氨酸酯iii.酸iv.PG加成v.(CH3)3OBF4vi.NH4Clvii.PG除去
                    反应路线IV
Figure A9419439700382
说明
i.H2，Pd/氧化铝，NH4OHii.(CH3)3OBF4iii.NH4Cl
通过下述的实施例说明本发明。其中公开的一些化合物可从所述的来源公开得到。
                      实施例1
2-亚氨基-七亚甲基亚胺盐酸盐
Figure A9419439700391
在50ml烧瓶中加入5g(0.04mol)2-氧代-七亚甲基亚胺和15ml苯，在回流搅拌下滴加入4.8g(0.038mol)硫酸二甲酯。滴加完成后继续回流搅拌18小时，然后移走热源，用乙酸乙酯(EtOAc)稀释反应混合物并用两份100ml碳酸钾(K2CO3)水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩得到4.2g亚氨醚，为黄色油状物。将2.2g(0.016mol)亚氨醚溶于50ml无水乙醇(EtOH)中并加入0.85g(0.016mol)氯化铵。在25℃搅拌所得的混合物3天。真空除去溶剂得到1.7g(48％)的2-亚氨基-七亚甲基亚胺盐酸盐，为白色固体，熔点166-175℃，MH+＝127。元素分析C7H14N2·HCl·1/4H2O
            C            H              N计算值         50.30           9.35            16.76实测值         49.95           9.22            17.12
                          实施例2
2-亚氨基-八亚甲基亚胺盐酸盐
Figure A9419439700401
在100ml烧瓶中加入5g(0.035mol)2-氧代-八亚甲基亚胺和15ml苯，在回流搅拌下滴加入4.4g(0.035mol)硫酸二甲酯。滴加完成后继续回流搅拌18小时，然后移走热源，用EtOAc稀释反应混合物并用两份100ml碳酸钾水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩得到4.4g亚氨醚，为黄色油状物。将亚氨醚溶于50ml无水乙醇(EtOH)中并加入1.5g(0.028mol)氯化铵。在25℃搅拌所得的混合物6天。真空除去溶剂得到2.75g(45％)的2-亚氨基-八亚甲基亚胺盐酸盐，为白色固体，熔点108-128℃.MH+＝141。元素分析：C8H16N2·HCl·1/3H2O
              C          H              N计算值：         52.77         9.74            15.35实测值：         53.05         9.41            14.98
                            实施例3
3，4，5，6，7，8-六氢-2[1H]-喹啉亚胺氢碘酸盐
将3，4，5，6，7，8-六氢-2[1H]-喹啉酮(3.0g，20mmol)、2，4-二(4-甲氧基-苯基)-1，3-二硫杂-2，4-diphosphetane 2，4-二硫化物(4.0g，10mmol)和100ml甲苯混合并回流3小时。将所得的深棕色溶液冷至室温并过滤。旋转蒸发滤液，将残留物溶于二氯甲烷(CH2CH2)中并在硅胶柱上与二氯甲烷平衡。将通过质谱分析证实的富含硫代酰胺的级分合并和蒸发，在20℃用溶于丙酮的碘代甲烷(0.36g，2.6mmol)处理残留物(0.38g，2.3mmol)4小时。经旋转蒸发后，用乙醚(Et2O)洗涤残留物数次。在20℃用氨饱和的乙醇(EtOH)处理残留物12小时，蒸发后，用乙醚洗涤残留物，并用乙醇和乙醚的混合物重结晶。分离产物得到浅黄色的固体，且质谱与提出的结构是一致的。(MH+＝150.1)；熔点150-155℃。
                        实施例4
2-亚氨基-3-甲基四亚甲基亚胺氢碘酸盐
Figure A9419439700411
标题化合物是通过实施例3的方法制备的，将3-甲基-2-吡咯烷酮(5.0g，50mmol)转化为硫代酰胺，再与碘代甲烷反应，并随后用氨饱和的乙醇处理，分离产物得到白色无定形固体，其质谱与提出的结构是一致的。(MH+＝98.4)；熔点73-75℃。
                       实施例5
2-亚氨基-5-甲基四亚甲基亚胺氢碘酸盐
Figure A9419439700421
采用实施例3制备3，4，5，6，7，8-六氢-2[1H]-喹啉亚胺氢碘酸盐的方法，将5-甲基-2-吡咯烷酮转化为标题化合物，为白色固体。产物的质谱数据与提出的结构是一致的(MH+＝98.4)；熔点83-85℃。
                      实施例6
2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐
Figure A9419439700422
在帕尔氢化反应器中于55psi氢气压力下，使2-氨基-4-甲基吡啶(1.56g；15mmol)和5％铷/炭(0.51g，湿，Degussa型G10)在冰醋酸(30ml)中振荡过夜。通过过滤除去催化剂并用水稀释滤液至250ml，冻干得到浅棕色的粉末。用温热乙醇/乙醚重结晶所得的粉末得到0.3g白色固体，熔点181-182℃。得到第二部分白色固体产物(0.85g，熔点180-182℃)。MH+＝113；1H NMR(D2O)：δ3.32-3.16(m，2H)；2.54-2.46(m，1H)；2.10-2.00(m，1H)；1.80-1.70(m，2H)；1.74(s，3H)；1.32-1.25(m，1H)；0.87(d，J＝6.6Hz，3H)。元素分析：C6H12N2·CH3COOH
                C                      H计算值：           55.79                     9.36实测值：           55.85                     9.22
                         实施例7
2-亚氨基-5-甲基哌啶乙酸盐
Figure A9419439700431
采用实施例6制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基-5-甲基吡啶转化为标题化合物，为白色固体。对产物的分析表明其与提出的结构是一致的。熔点175-178℃；
MH+＝113；d1H NMR(D2O)：δ3.28-3.21(m，1H)；2.79-2.70(m，1H)；2.49-2.43(m，2H)；1.79-1.67(m，2H)；1.73(s，3H)；1.30-1.23(m，1H)；0.82(d，J＝6.6Hz，3H).元素分析：C6H12N2·CH3COOH
                      C                       H计算值：                55.79                       9.36实测值：                55.81                       9.39
                         实施例8
2-亚氨基-6-甲基哌啶盐酸盐
Figure A9419439700432
采用实施例6制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基-6-甲基吡啶转化为标题化合物，为白色固体。对产物的分析表明其与提出的结构是一致的。熔点160-162℃；
MH+＝113；1H NMR(D20)：δ3.58-3.40(m，1H)；2.60-2.35(m，2H)；1.95-1.70(m，2H)；1.68-1.50(m，1H)；1.40-1.35(m，1H)；1.05(d，J＝6.6Hz，3H).元素分析：C6H12N2·HCl
                         C        H             N计算值：                   48.49        8.82           18.85实测值：                   48.32        9.01           18.70
                            实施例9
2-亚氨基-3-甲基哌啶乙酸盐
Figure A9419439700441
采用实施例6制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基-6-甲基吡啶转化为标题化合物，为白色固体。对产物的分析表明其与提出的结构是一致的。熔点88-100℃；MH+＝113；1H NMR(D2O)：δ3.22-3.15(m，2H)；2.67-2.55(m，1H)；1.80-1.40(m，4H)；1.75(s，3H)；1.17(d，J＝7.2Hz，3H).元素分析：C6H12N2·CH3COOH·3/4H2O
              C                H                N计算值：         51.73              9.50               15.08实测值：         51.87              9.29               15.04
                        实施例10
2-亚氨基-4，6-二甲基哌啶乙酸盐
采用实施例6制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基-4，6-二甲基吡啶转化为标题化合物，为白色固体。对产物的分析表明其与提出的结构是一致的。熔点163-166℃；
MH+＝127；1H NMR(D2O)：δ3.48-3.40(m，1H)；2.522.40(m，1H)；2.07-1.95(m，1H)；1.85-1.75(m，2H)；1.75(s，3H)；1.12(d，J＝6.3Hz，3H)；1.02-0.92(m，1H)；0.86(d，J＝6.3Hz，3H).元素分析：C7H14N2·CH3COOH
                C           H                     N计算值：          58.04           9.74                   15.04实测值：          57.86          10.09                   15.01
                              实施例11
2-亚氨基-3-羟基哌啶乙酸盐
采用实施例6制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基-3-羟基吡啶转化为标题化合物，为白色固体。对产物的分析表明其与提出的结构是一致的。0熔点128-130℃；
MH+＝115；1H NMR(D2O)：δ4.34-4.28(m，1H)；3.20-3.10(m，2H)；2.05-1.50(m，4H)；1.71(s，3H).元素分析：C7H10N20·CH3COOH
                   C             H              N计算值：             48.27             8.10            16.08实测值：             48.04             8.48            15.96
本发明另外的化合物包括：
                          实施例12
2-亚氨基吡咯烷盐酸盐；E.J.Moriconi和A.A.Cevasco，J.Org.Chem.33，2109-2111(1968)。
Figure A9419439700461
                          实施例13
2-亚氨基哌啶盐酸盐；Aldrich Chemical Co.。
Figure A9419439700462
                          实施例14
2-亚氨基四氢嘧啶半硫酸氢盐；D.J.Brown和R.F.Evans，J.Chem.Soc.4039-4045(1962)。
Figure A9419439700471
                          实施例15
2-亚氨基咪唑烷；D.Stefanye和W.C.Howard，J.Amer.Chem.Soc.，77，761-762(1955)。
Figure A9419439700472
                          实施例16
2-亚氨基噻唑烷盐酸盐；Aldrich Chemical Co.。
                          实施例17
2-亚氨基-3-硫杂哌啶盐酸盐；D.L.Klayman和T.S.Woods，J.Org.Chem.，39，1819-1823(1974).
                         实施例18
2-亚氨基-3-氧杂哌啶盐酸盐；B.Adcock和A.Lawson，J.Chem.Soc.，474-479(1965)。
Figure A9419439700481
                         实施例19
2-亚氨基噁唑烷；Transworld Chemical Inc.。
                         实施例20
5-氯甲基-2-亚氨基噁唑烷；Janssen Chimica。
Figure A9419439700483
                         实施例21
2-亚氨基生物素；Sigma Chemical Co.。
                         实施例22
2-亚氨基生物素乙基酯
                         实施例23
1-甲基-2-亚氨基四氢嘧啶；GER 765，547。
                         实施例24
4-乙基环己酮肟
在乙醇(EtOH，35ml)和水(25ml)的混合物中，将4-乙基环己酮样品(Aldrich，4.9g，38.8mmol)与NH2OH·HCl(4.0g，58.3mmol)和乙酸钠(NaOAc，5.7g，69.8mmol)混合，在氮气气氛中将混合物回流5小时。将反应混合物冷至室温后再将其搅拌5天，减压除去所有的溶剂。使残留物在乙酸乙酯(EtOAc)和水之间分配并用1×75ml饱和氯化钠溶液(盐水)洗涤有机层，用硫酸钠干燥并减压除去所有的溶剂，得到5.5g(100％)标题化合物，为浅黄色可流动油状物。这一物质在装有0.25mm×25M甲基，5％苯基聚硅氧烷柱的岛津GC-14A气相色谱仪(GC)上的保留时间是9.83分钟(通过峰面积积分表示出纯度100％)，而且其NMR和IR谱与提出的结构是一致的。元素分析：C8H15NO.H2O(MW＝159.23)
                C               H                 N计算值：           60.35             10.76                8.80实测值：           60.64              9.25                8.41
                        实施例25
5-乙基-六氢-1H-吖庚因-2-酮
Figure A9419439700501
将5.3g(37.7mmol)实施例24的标题物质的样品加到含6ml 80％硫酸的滴液漏斗中，采用搅棒搅拌后得到浑浊的溶液，将所得的混合物滴加到(10分钟)磁力搅拌下并在外油浴加热下保持120℃的5ml 80％硫酸中。在开始滴加的5分钟内可以观察到放热现象，在将反应混合物重新冷至120℃以前反应温度上升到160℃。10分钟后，将烧瓶移出油浴并使其冷却到室温。用水(20ml)稀释产物混合物，并用浓NH4OH将pH调到6。用75ml水进一步稀释溶液并用3×75ml二氯甲烷萃取。用1×50ml盐水洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并减压除去所有的溶剂。在硅胶上通过HPLC纯化油状残留物得到3.73g(70％)标题产物，为奶油色固体。该物质的GC保留时间为13.17分钟，而且在与实施例24产物所用的同样的条件下其峰面积积分为100％。元素分析：C8H15NO·0.05 H2O(MW＝142.12)
             C                  H                N计算值：        67.61                10.71               9.86实测值：        67.47                10.67               9.90
                      实施例26
4-乙基-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因
Figure A9419439700511
在氩气(Ar)气氛中，向磁力搅拌下的四氟硼酸三甲氧鎓(Lancaster，0.62g，4.2mmol)在二氯甲烷(15ml)中的桨液中，加入实施例25的标题产物(0.50g，3.5mmol)。在室温搅拌所得的混合物12小时后，用10ml二氯甲烷稀释并使其在40ml饱和碳酸氢钾溶液和50ml乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去所有的溶剂得到标题粗产物，为浅黄色油状物。在短的Merck快速硅胶柱上色谱纯化所得的物质，用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)洗脱。浅黄色液体标题产物的GC保留时间是8.56分钟(100％)，且NMR和IR谱与指出的结构是一致的。
                      实施例27
5-乙基-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
在氮气气氛中，使实施例26的标题产物(0.28g，1.80mmol)和0.11g(2.0mmol)氯化铵(NH4Cl)在20ml甲醇(MeOH)中回流3.5小时。将反应混合物冷至室温后过滤，减压除去所有的溶剂，并使其在20ml水和25ml乙酸乙酯之间分配。分离有机相和水相，并再用另外25ml每份的乙酸乙酯洗涤水相，之后冻干得到0.27g(80％)白色固体标题产物。HRMS(EI)计算值C8H16N2 m/e 140.131，实测值m/e 140.131.1H NMR(CD3OD)：δ3.50-3.36(m，2H)，2.79-2.60(m，2H)，1.99-2.08(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.56(m，1H)，1.36(m，2H)1.27-1.12(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7.5Hz).元素分析：C8H16N2·HCl·0.1H2O·0.2NH4Cl(MW＝189.19)
               C        H        N           Cl计算值：         50.79        9.59      16.26          22.49实测值：         50.71        9.48      16.30          22.45
                         实施例28
4-苯基环己酮肟
Figure A9419439700521
根据实施例24的方法，采用溶于75ml乙醇和50ml水的混合物中的6.0g(86.1mmol)盐酸羟胺和8.5g(103.3mmol)乙酸钠，将4-苯基环己酮(Aldrich，10.0g，57.4mmol)转化为标题化合物，这个方法得到10.2g(94％)的标题物质，为白色固体。元素分析：C12H15NO(MW＝189.26)
                   C             H               N计算值：             76.16             7.99              7.40实测值：             75.96             7.89              7.33
                         实施例29
六氢-5-苯基-1H-吖庚因-2-酮
Figure A9419439700531
向实施例28的标题产物(9.0g，47.6mmol)在50ml丙酮中的溶液中加入1N的氢氧化钠溶液(52.4ml，52.4mmol)，在冰浴上冷却所得的混合物后，在氮气气氛中于5分钟内向搅拌下的反应混合物中滴加入苯磺酰氯(8.5g，48.0mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌1周。从反应混合物中过滤出白色固体并用丙酮洗涤，得到4.2g标题物质。浓缩滤液并使其在乙酸乙酯和盐水之间分配。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并减压除去所有的溶剂。用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)研制残留物固体并过滤，得到另外2.9g标题内酰胺(总产率＝80％)。元素分析：C12H15NO(MW＝189.26)
                 C                  H              N计算值：           76.16                  7.99             7.40实测值：           75.95                  8.16             7.28
                           实施例30
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-4-苯基-2H-吖庚因
Figure A9419439700532
采用实施例26的方法，使实施例29的产物(2.0g，10.5mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(2.0g，13.6mmol)反应，得到1.9g(89％)标题物质。元素分析：C13H17NO·0.5H2O(MW＝209.23)
                       C         H              N计算值：                  74.63        8.51            6.69实测值：                  74.77        8.14            6.65
                      实施例31
六氢-5-苯基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700541
采用实施例27的方法，使溶于20ml甲醇中的实施例30的产物(1.7g，8.6mmol)与氯化铵(0.43g，8.0mmol)反应，得到1.7g(91％)标题物质。HRMS(EI)计算值C12H16N2 m/e 188.131，实测值m/e 188.133.1H NMR(CD3OD)：δ7.33-7.26(m，2H)，7.25-7.17(m，3H)，3.60-3.53(m，2H)，2.98-2.87(m，2H)，2.78-2.69(m，1H)，2.17-2.08(m，1H)，2.05-1.98(m，1H)，1.80-1.69(m，2H).元素分析：C12H16N2.HCl.0.33H2O(MW＝230.68)
              C         H          N            Cl计算值：        62.48         7.72        12.14           15.37实测值：        62.41         7.54        12.13           15.63
                          实施例32
3，5-二甲基环己酮肟根据实施例24的方法，采用溶于200ml乙醇和110ml水的混合物中的18.7g(270mmol)盐酸羟胺和26.6g(324mmol)乙酸钠，将3，5-二甲基环己酮(TCI，22.6g，180mmol)样品转化为标题化合物。根据这一方法得到23.1g(94％)标题物质，为白色固体。元素分析：C8H15NO·0.1H2O(MW＝143.02)
                   C              H            N计算值：              67.19             10.71          9.79实测值：              67.37             10.52          9.78
                        实施例33
六氢-4，6-二甲基-1H-吖庚因-2-酮
根据实施例25的方法，采用22ml 80％硫酸将实施例32的产物(10.0g，69.9mmol)转化为标题化合物，为两对非对映体的混合物。根据这一方法得到8.4g(85％)的标题物质，为浅黄色粘性固体。元素分析：C8H15NO(MW＝141.21)
               C                H                N计算值：          68.04              10.71               9.92实测值：          67.92              10.04               9.83
                        实施例34
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-3，5-二甲基-2H-吖庚因
Figure A9419439700561
采用实施例26的方法，使实施例33的产物(2.0g，14.2mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(2.7g，18.4mmol)反应得到1.9g(73％)标题物质。元素分析：C9H17NO·0.125H2O(MW＝157.49)
                     C               H            N计算值：               68.64               11.04          8.89实测值：               68.66               11.14          8.87
                        实施例35
六氢-4，6-二甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
根据实施例27的方法，使溶于25ml甲醇的实施例34的产物(1.75g，8.6mmol)与氯化铵(0.48g，9.0mmol)反应，得到1.4g(83％)标题物质。HRMS(EI)计算值C8H16N2m/e140.131，实测值m/e 140.130.1H NMR(CD3OD)：δ3.26-3.18(m，1H)，2.42(m，1H)，1.91(m，1H)，1.85-1.62(m，2H)，1.09(d，3H，J＝6.8Hz)，0.95(d，3H，J＝6.8Hz).元素分析：C8H16N2·HCl·0.25H2O(MW＝181.195)
            C             H            N        Cl计算值：      53.03             9.74          15.46       19.57实测值：      53.19             9.85          15.46       19 26
                       实施例36
2，6-二甲基环己酮肟
Figure A9419439700571
根据实施例24的方法，采用溶于150ml乙醇和100ml水的混合物中的16.5g(237.6mmol)盐酸羟胺和23.4g(285.1mmol)乙酸钠，将2，6-二甲基环己酮(Aldrich，20.0g，158.5mmol)转化为标题化合物，这个方法得到20.3(88％)的标题物质，为白色固体。元素分析：C8H15NO.0.25H2O(MW＝145.72)
                        C           H             N计算值：                  65.94          10.72            9.61实测值：                  65.74          10.45            9.67
                         实施例37
六氢-3，7-二甲基-1H-吖庚因-2-酮，非对映体对-A和非对映体对-B
Figure A9419439700572
根据实施例25的方法，采用15ml 80％硫酸将实施例36的产物样品(8.14g，57.6mmol)转化为标题的两对非对映体的混合物。采用正相硅胶色谱法分离两对非对映体，用3-10％异丙醇/正庚烷洗脱。通过这个方法先从柱上洗脱得到3.3g(41％)标题的对映体对-A，然后洗脱得到1.05g(13％)标题的对映体对-B，均为白色固体。对映体对-A元素分析：C8H15NO·0.05H2O(MW＝142.12)
                 C          H               N计算值：           67.61          10.71             9.86实测值：           67.83          10.71             9.87对映体对-B元素分析：C8H15NO(MW＝141.214)
                  C          H               N计算值：            68.04          10.71            9.92实测值：            68.94          10.88            9.43
                      实施例38
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2，6-二甲基-2H-吖庚因，对映体对-A
Figure A9419439700581
根据实施例26的方法，使实施例37的对映体对-A(2.0g，14.1mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(2.7g，18.4mmol)反应得到1.9g(86％)标题物质，为透明挥发性的液体。
                      实施例39
六氢-3，7-二甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐对映体对-A
根据实施例27的方法，使溶于25ml甲醇的实施例38的产物(1.24g，8.0mmol)与氯化铵(0.37g，6.8mmol)反应，得到1.23g(91％)标题物质。MS(EI)计算值 C8H16N2 m/e140.131，实测值m/e140(100％).1H NMR(CD3OD)：δ3.89-3.79(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，1.98-1.90(m，1H)，1.87-1.75(m，3H)，1.54-1.32(m，2H)，1.32(d，3H，J＝6.7Hz)，1.26(d，3H，J＝7.0Hz).元素分析：C8H16N2·HCl·0.125H2O·0.05NH4C1(MW＝181.62)
                  C       H         N          C1计算值：            52.91       9.68        15.81       20.50实测值：            52.89       9.63        15.49       20.76
                           实施例40
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2，6-二甲基-2H-吖庚因对映体对-B
根据实施例26的方法，使实施例37的对映体对-B(510mg，3.6mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(694mg，4.7mmol)反应得到480mg(86％)标题物质，为透明挥发性的液体。
                           实施例41
六氢-3，7-二甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐对映体对-B
Figure A9419439700592
根据实施例27的方法，使溶于15ml甲醇和5ml二氯甲烷中的实施例40的产物(380mg，2.4mmol)与氯化铵(104mg，2.0mmol)反应，得到368mg(100％)标题物质。MS(EI)计算值C8H16N2 m/e140.131，实测值m/e140.132(100％).1H NMR(CD3OD)：δ3.85(m，1H)，3.00(m，1H)，1.95-1.70(m，5H)，1.42(m，1H)，1.40(d，3H，J＝7Hz)，1.30(d，3H，J＝6Hz)元素分析：C8H16N2·HCl·0.1H2O·0.1NH4Cl(MW＝183.84)
                   C         H        N        Cl计算值：             52.27         9.65       16.00       21.21实测值：             52.44        10.16       15.85       21.23
                        实施例42
2-甲基环己酮肟
根据实施例24的方法，采用溶于160ml乙醇和160ml水的混合物中的13.9g(200.0mmol)盐酸羟胺和17.2g(210.0mmol)乙酸钠，将2-甲基环己酮(Aldrich，11.2g，100.0mmol)转化为标题化合物，这个方法得到10.1g(79％)的标题物质，为白色固体。
                        实施例43
六氢-3-甲基-1H-吖庚因-2-酮和六氢-7-甲基-1H-吖庚因-2-酮的混合物
根据实施例25的方法，采用10ml 80％硫酸将实施例42的产物样品(5.1g，40.0mmol)转化为标题的两种区域异构体的混合物，这一方法制得3.1g(62％)标题物质。通过硅胶色谱法分离混合物，用3-7％异丙醇/正庚烷洗脱，得到异构体-A(525mg)和异构体-B(735mg)。
                        实施例44
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-6-甲基-2H-吖庚因
Figure A9419439700611
根据实施例26的方法，使实施例43的异构体-A产物(511mg，4.1mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(227mg，5.5mmol)反应，通过色谱法纯化后得到505mg(87％)标题物质。
                        实施例45
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-甲基-2H-吖庚因
Figure A9419439700612
根据实施例26的方法，使实施例43的异构体-B产物(762mg，6.0mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(1.15g，7.8mmol)反应，通过色谱法纯化后得到780mg(92％)标题物质。
                        实施例46
六氢-3-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
根据实施例27的方法，使溶于14.5ml甲醇中的实施例44的产物(294mg，2.1mmol)与氯化铵(103mg，2.0mmol)反应，得到260mg(77％)标题物质。MS(EI)计算值C7H14N2 m/e126.116，实测值m/e126(100％).1H NMR(CD3OD)：δ3.51-3.42(m，2H)，3.06-3.00(m，1H)，1.99-1.93(m，1H)，1.82-1.73(m，3H)，1.61-1.50(m，2H)，1.30(d，3H，J＝7.14Hz).元素分析：C7H14N2·HCl·0.2H2O·0.1NH4Cl(MW＝171.62)
             C         H             N          Cl计算值：       48.99        9.28            17.14         22.72实测值：       48.95        9.60            17.29         22.59
                           实施例47
六氢-7-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700621
根据实施例27的方法，使溶于9.0ml甲醇中的实施例45的产物(125mg，0.89mmol)与氯化铵(44.0g，0.83mmol)反应，得到101mg(63％)标题物质。MS(EI)计算值C7H14N2 m/e126.116，实测值m/e126(100％).1H NMR(CD3OD)：δ3.77(m，1H)，2.77(ddd，1H)，2.62(m，1H)，2.03-1.95(m，2H)，1.84(m，1H)，1.7(m，3H)，1.51-1.35(m，2H)，1.32(d，3H，J＝6.84Hz).元素分析：C7H14N2·HCl·0.33H2O·0.21NH4Cl(MW＝179.84)
           C          H         N          Cl计算值：      46.75         9.25       17.21        23.85实测值：      46.53         9.45       17.29        24.25
                      实施例48
3-(三氟甲基)环己酮肟
Figure A9419439700631
根据实施例24的方法，采用溶于30ml乙醇和30ml水的混合物中的2.8g(40.0mmol)盐酸羟胺和3.4g(42.0mmol)乙酸钠，将3-三氟甲基环己酮(Aldrich，3.3g，20.0mmol)转化为标题化合物，这个方法得到2.9g(80％)的标题物质，为白色固体。
                     实施例49
六氢-4-(三氟甲基)-1H-吖庚因-2-酮和六氢-6-(三氟甲基)-1H-吖庚因-2-酮的混合物
根据实施例25的方法，采用4ml 80％硫酸将实施例48的产物样品(2.3g，12.5mmol)转化为标题的两种区域异构体的混合物，这一方法制得795mg(36％)标题物质。含80％异构体-A的混合物通过反相HPLC纯化，用乙腈/水洗脱，仅得到异构体-A(330mg)。
                     实施例50
六氢-4-(三氟甲基)-1H-吖庚因-2-酮和六氢-6-(三氟甲基)-1H-吖庚因-2-酮的混合物
Figure A9419439700641
将3-三氟甲基环己酮(Aldrich，1.7g，10.0mmol)样品滴加入搅拌下的12ml浓硫酸和4ml二氯甲烷的混合物中，向保持在0-10℃的这一混合物中于1小时内分批加入0.8g(0.12mmol)叠氮化钠。反应温热至室温后搅拌过夜，将其倾入50ml冰水中并用氯仿(50ml)萃取混合物，用水洗涤有机层，干燥(NaSO4)，过滤并浓缩得到标题混合物粗品，含63％异构体-B。使该物质进行反相HPLC纯化，用乙腈/水洗脱，仅得到异构体-B(438mg)。
                         实施例51
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-5-(三氟甲基)-2H-吖庚因
Figure A9419439700642
根据实施例26的方法，使实施例49的异构体-A产物(457mg，2.5mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(484mg，3.3mmol)反应，通过色谱法纯化后得到430mg(87％)标题物质。
                         实施例52
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-2H-吖庚因
Figure A9419439700643
根据实施例26的方法，使实施例50的异构体-B产物(350mg，1.9mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(371mg，2.5mmol)反应，通过色谱法纯化后得到280mg(76％)标题物质。
                        实施例53
六氢-4-(三氟甲基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700651
根据实施例27的方法，使溶于7.0ml甲醇中的实施例51的产物(240mg，1.2mmol)与氯化铵(66.0mg，1.2mmol)反应，得到265mg(94％)标题物质。HRMS(EI)计算值C7H11N2F3 m/e180.087，实测值m/e180.087.1H NMR(CD3OD)：δ1.63(m，1H)，1.79(m，1H)，1.99(m，1H)，2.22(m，1H)，2.63(m，1H)，2.86(dt，1H)，2.98(dd，1H)，3.42-3.46(m，2H).元素分析：C7H11N2F3·HCl·0.125H2O·0.2NH4Cl(MW＝229.59)
                 C       H         N         Cl计算值：           36.62       5.73       13.42        18.53实测值：           36.93       5.51       13.19        18.41
                           实施例54
六氢-6-(三氟甲基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700652
根据实施例27的方法，使溶于3.0ml甲醇中的实施例52的产物(77mg，0.39mmol)与氯化铵(21.0mg，0.39mmol)反应，得到83mg(94％)标题物质。HRMS(EI)计算值C7H11N2F3 m/e180.087，实测值m/e180.087.1H NMR(CD3OD)：δ3.7(m，1H)，3.57-3.66(m，1H)，2.85(ddd，1H)，2.75(ddd，1H)，2.53(m，1H)，2.2(m，1H)，2.1(m，1H)，1.84(m，1H)，1.70(m，1H).元素分析：C7H11N2F3·HCl·0.2H2O+0.1NH4Cl(MW＝225.59)
               C          H           N          Cl计算值：         37.27          5.72          13.04       17.29实测值：         37.21          5.47          12.72       16.93
                           实施例55
2-乙基环己酮肟
Figure A9419439700661
根据实施例24的方法，采用溶于120ml乙醇和120ml水的混合物中的10.4g(150mmol)盐酸羟胺和12.6g(153.7mmol)乙酸钠，将2-乙基环己酮(Pfaltz&Bauer，9.5g，75.0mmol)转化为标题化合物，这个方法得到9.8g(93％)的标题物质，为白色固体。
                          实施例56
7-乙基-六氢-1H-吖庚因-2-酮与3-乙基-六氢-1H-吖庚因-2-酮的混合物
Figure A9419439700662
根据实施例25的方法，采用11ml 80％硫酸将实施例55的产物样品(4.9g，34.3mmol)转化为标题的两种区域异构体的混合物，这一方法制得7.2g(73％)标题物质，为浅黄色液体。通过色谱法分离混合物得到单一组分，即得到2.1g异构体-A和1.1g异构体-B。
                         实施例57
2-乙基-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因
根据实施例26的方法，使实施例56的异构体-A产物(938mg，6.65mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(1.28g，8.6mmol)反应，通过色谱法纯化后得到802mg(78％)标题物质。
                        实施例58
6-乙基-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因
Figure A9419439700672
根据实施例26的方法，使实施例56的异构体-B产物(700mg，5.0mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(955mg，6.4mmol)反应，通过色谱法纯化后得到613mg(89％)标题物质。
                       实施例59
7-乙基-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700673
根据实施例27的方法，使溶于15ml甲醇中的实施例57的产物(802mg，5.2mmol)与氯化铵(225mg，4.2mmol)反应，得到627mg(82％)标题物质。HRMS(EI)计算值C8H16N2 m/e140.131，实测值m/e140.131.1H NMR(CD3OD)：δ3.57-3.51(m，1H)，2.82-2.75(m，1H)，2.65-2.60(m，1H)，2.03-1.97(m，2H)，1.89-1.83(m，1H)，1.72-1.62(m，3H)，1.54-1.47(m，1H)，1.41-1.32(m，1H)，1.05-1.01(t，3H，J＝7.45HZ)).元素分析：C8H16N2·HCl·0.1H2O+0.01NH4Cl(MW＝179.03)
               C        H          N          Cl计算值：         53.67        9.71        15.85         20.06实测值：         53.62       10.13        15.86         20.02
                         实施例60
3-乙基-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
根据实施例27的方法，使溶于20ml甲醇中的实施例58的产物(600mg，3.9mmol)与氯化铵(165mg，3.9mmol)反应，得到512mg(93％)标题物质。HRMS(EI)计算值C8H16N2 m/e140.131，实测值m/e140.132.1H NMR(CD3OD)：δ3.48-3.30(m，2H)，2.76-2.74(m，1H)，1.90-1.71(m，4H)，1.70-1.64(m，4H)，1.05-1.02(m，3H).元素分析：C8H16N2·HCl·0.2H2O+0.01NH4Cl(MW＝180.83)
           C         H          N             Cl计算值：      53.14        9.72         15.57          19.80实测值：      52.98       10.46         15.60          20.04
                          实施例61
3，3-二甲基环己酮肟
根据实施例24的方法，采用溶于400ml乙醇和400ml水的混合物中的20.7g(300.0mmol)盐酸羟胺和25.2g(307.5mmol)乙酸钠，将3，3-二甲基环己酮(Wiley，18.9g，150.0mmol)转化为标题化合物，这个方法得到16.2g(77％)的标题物质，为浅黄色油状物。
                          实施例62
六氢-6，6-二甲基-1H-吖庚因-2-酮和六氢-4，4-二甲基-1H-吖庚因-2-酮的混合物
Figure A9419439700692
根据实施例25的方法，采用12.5ml 80％硫酸将实施例61的产物样品(7.1g，50.0mmol)转化为标题的两种区域异构体的混合物，这一方法制得6.2g(87％)标题物质，为浅棕色固体。通过色谱法分离混合物，得到1.4g异构体-A和1.8g异构体-B。
                           实施例63
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-3，3-二甲基-2H-吖庚因
Figure A9419439700693
根据实施例26的方法，使实施例62的异构体-A产物(985mg，7.0mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(1.3g，9.1mmol)反应，通过色谱法纯化后得到525mg(48％)标题物质。
                         实施例64
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-5，5-二甲基-2H-吖庚因
Figure A9419439700701
根据实施例26的方法，使实施例62的异构体-B产物(437mg，3.1mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(573mg，3.9mmol)反应，通过色谱法纯化后得到265mg(53％)标题物质。
                          实施例65
六氢-6，6-二甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
根据实施例27的方法，使溶于18ml甲醇中的实施例63的产物(490mg，3.2mmol)与氯化铵(125mg，2.4mmol)反应，得到387mg(69％)标题物质。MS(EI)计算值C8H16N2 m/e140.131，实测值m/e140(100％)1H NMR(CD3OD)：δ5.80-5.72(m，2H)，5.62-5.58(m，2H)，3.2(s，2H)，2.68-2.63(m，2H)，0.95(s，6H).元素分析：C8H16N2·HCl(MW＝176.69)
              C         H        N           Cl计算值：        54.38        9.70       15.85          20.06实测值：        54.57        9.58       15.17          19.61
                         实施例66
六氢-4，4-二甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
根据实施例27的方法，使溶于10ml乙醇中的实施例64的产物(260mg，1.7mmol)与氯化铵(88mg，1.7mmol)反应，得到185mg(55％)标题物质。HRMS(EI)计算值C8H16N2 m/e140.131，实测值m/e140.132.1H NMR(CD3OD)：δ3.42-3.39(m，2H)，2.62(s，2H)，1.75-1.65(m，4H)，1.07(s，6H).元素分析：C8H16N2·HCl·0.2H2O·0.32NH4Cl(MW＝197.26)
              C          H          N         Cl计算值：        48.71          9.47        16.47       23.72实测值：        48.68          9.41        16.49       24.04
                           实施例67
4-甲基环己酮肟
Figure A9419439700712
根据实施例24的方法，采用溶于25ml乙醇和25ml水的混合物中的4.6g(66.9mmol)盐酸羟胺和6.2g(75.8mmol)乙酸钠，将4-甲基环己酮(Aldrich，5.0g，44.6mmol)转化为标题化合物，这个方法得到4.8g(84％)的标题物质，为浅黄色油状物。
                     实施例68
六氢-5-甲基-1H-吖庚因-2-酮
根据实施例25的方法，采用10ml 80％硫酸将实施例67的产物样品(4.0g，31.4mmol)转化为标题化合物，这一方法制得3.2g(80％)标题物质，为黄色油状物。
                              实施例69
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-4-甲基-2H-吖庚因
将实施例68产物(2.5g，19.7mmol)在25ml甲苯中的溶液通过用迪安-斯达克榻分水器回流混合物30分钟得到干燥。向混合物中加入硫酸二甲酯(1.4ml，19.7mmol)并继续加热17小时。冷至室温后，用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物并用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用2×100ml乙酸乙酯萃取水相并干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并减压除去所有的溶剂，得到两种不混溶油的混合物。较轻的上层(1.6g，58％)经过分离并且证实是标题物质。
                           实施例70
六氢-5-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700723
根据实施例27的方法，使溶于3.0ml乙醇中的实施例69的产物(750mg，5.3mmol)与氯化铵(285mg，5.3mmol)反应，得到700mg(77％)标题物质。HRMS m/z M+，C7H15N2理论值127.124；1HNMR(400 MHz，CD3OD)δ3.4-3.45(m，2H)，2.7-2.8(m，1H)，1.6-1.69(m，1H)，1.9-2.0(m，1H)，1.75-1.89(m，2H)，1.14-1.28(m，2H)，1(d，3H，J＝4.2Hz).元素分析：C7H14N2·0.85HCl·0.8H2O(MW＝171.59)
         C         H            N          Cl计算值：    48.99        9.66          16.32        17.56实测值：    49.20        8.94          16.01        17.24
                         实施例71
4-环己基环己酮肟
根据实施例24的方法，采用溶于25ml乙醇和25ml水的混合物中的2.9g(41.6mmol)盐酸羟胺和3.9g(47.1mmol)乙酸钠，将4-环己基环己酮(Bader，5.0g，27.7mmol)转化为标题化合物，这个方法得到5.3g(97％)的标题物质，为浅黄色油状物。
                        实施例72
5-环己基-六氢-1H-吖庚因-2-酮
根据实施例25的方法，采用10ml 80％硫酸将实施例71的产物样品(4.5g，23.0mmol)转化为标题化合物，经色谱法纯化后得到2.1g(47％)标题物质。
                         实施例73
4-环己基-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因
Figure A9419439700741
根据实施例26的方法，使实施例72的产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                         实施例74
5-环己基-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700742
根据实施例27的方法，使溶于甲醇的实施例73的产物与氯化铵反应，得到标题物质。
                         实施例75
4-(1-甲基乙基)环己酮肟
Figure A9419439700743
根据实施例24的方法，采用溶于25ml乙醇和25ml水的混合物中的2.8g(40.4mmol)盐酸羟胺和3.7g(45.7mmol)乙酸钠，将4-异丙基环己酮样品(P&B，3.8g，26.9mmol)转化为标题化合物，这个方法得到4.1g(100％)的标题物质，为透明的油状物。
                         实施例76
六氢-5-(1-甲基乙基)-1H-吖庚因-2-酮
根据实施例25的方法，采用10ml 80％硫酸将实施例75的产物样品(3.7g，24.2mmol)转化为标题化合物，经色谱法纯化后得到2.4g(63％)标题物质。
                        实施例77
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-4-(1-甲基乙基)-2H-吖庚因
Figure A9419439700752
根据实施例26的方法，使实施例76的产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                        实施例78
六氢-5-(1-甲基乙基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700753
根据实施例27的方法，使溶于甲醇的实施例77的产物与氯化铵反应，得到标题物质。
                        实施例79
4-戊基环己酮肟
Figure A9419439700761
根据实施例24的方法，采用溶于25ml乙醇和25ml水的混合物中的3.2g(46.7mmol)盐酸羟胺和4.3g(52.8mmol)乙酸钠，将4-正戊基环己酮样品(TCI，5.2g，31.0mmol)转化为标题化合物，这个方法得到6.1g(96％)的标题物质，为浅黄色液体。
                       实施例80
六氢-5-戊基-1H-吖庚因-2-酮
根据实施例25的方法，采用20ml 80％硫酸将实施例79的产物样品(5.7g，31.4mmol)转化为标题化合物，经色谱法纯化后得到3.7g(64％)标题物质。
                       实施例81
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-4-戊基-2H-吖庚因
根据实施例26的方法，使实施例80的产物(1.5g，8.2mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(1.4g，9.8mmol)反应，经色谱法纯化后得到1.1g(65％)标题物质。
                        实施例82
六氢-5-戊基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700771
根据实施例27的方法，使溶于7.5ml乙醇的实施例81的产物(755mg，3.8mmol)与氯化铵(204mg，3.8mmol)反应，得到643mg(73％)标题物质。HRMS(EI)计算值C11H22N2 m/e182.178，实测值m/e182.179.1H NMR(400MHz，D2O)δ3.35-3.53(m，2H)，2.6-2.75(m，2H)，1.96-2.04(m，1H)，1.85-1.95(m，1H)，1.6-1.75(m，1H)，1.2-1.4(m，10H)，0.88(t，3H，J＝4Hz).元素分析：C11H22N2·1.0HCl·0.2H2O·0.15NH4Cl(MW＝230.40)
              C        H         N           Cl计算值：        57.31       10.56        13.06         17.68实测值：        57.55       10.53        13.23         17.69
                         实施例83
4-(1，1-二甲基乙基)-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因
Figure A9419439700772
根据实施例69的方法，使4-叔丁基己内酰胺(Bader，2.5g，14.8mmol)与硫酸二甲酯(1.4ml，14.8mmol)反应，经色谱法纯化后得到2.7g标题物质。
                        实施例84
5-(1，1-二甲基乙基)-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700781
根据实施例27的方法，使溶于50ml乙醇的实施例83的产物(2.5g，13.6mmol)与氯化铵(730mg，13.6mmol)反应，得到2.2g(78％)标题物质。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.5(ddd，1H，J＝1.87，6.08，15.0Hz)，3.33-3.41(m，1H)，2.66-2.71(m，2H)，2.13-2.21(m，1H)，2.0-2.08(m，1H)，1.39(tt，1H，J＝2.9，11.9Hz)，1.15-1.26(m，2H)，0.9(s，9H).元素分析：C10H20N2·0.8HCl·1.125H2O·0.6NH4Cl(MW＝249.80)
              C          H         N          Cl计算值：        47.65          10.28       14.45        19.69实测值：        47.75           9.76       14.22        19.97
                          实施例85
3R-甲基环己酮肟
Figure A9419439700782
根据实施例24的方法，采用溶于25ml乙醇和25ml水的混合物中的4.6g(66.9mmol)盐酸羟胺和6.2g(75.8mmol)乙酸钠，将R(+)-3-甲基环己酮样品(Aldrich，5.0g，44.6mmol)转化为标题化合物，这个方法得到5.7g(100％)的标题物质，为透明油状物。
                          实施例86
六氢-4R-甲基-1H-吖庚因-2-酮与六氢-6R-甲基-1H-吖庚因-2-酮的混合物
根据实施例25的方法，采用10ml 80％硫酸将实施例85的产物样品(5.0g，39.3mmol)转化为标题的两种区域异构体的混合物，这一方法得到4.3g标题物质，为浅黄色油状物。通过色谱法将混合物分离为单一组分，得到215mg异构体-A和318mg异构体-B。
                        实施例87
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-5R-甲基-2H-吖庚因
Figure A9419439700792
根据实施例26的方法，使实施例86的异构体-A产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                       实施例88
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-3R-甲基-2H-吖庚因
Figure A9419439700793
根据实施例26的方法，使实施例86的异构体-B产物(225mg，1.8mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(340mg，2.3mmol)反应，经色谱法纯化后得到900mg标题物质粗品。
                      实施例89
六氢-4R-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700801
根据实施例27的方法，使溶于甲醇的实施例87的产物与氯化铵反应，得到标题物质。
                     实施例90
六氢-6R-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700802
根据实施例27的方法，使溶于10ml甲醇的实施例88的产物(250mg，1.8mmol)与氯化铵(80mg，1.5mmol)反应，得到155mg(44％)标题物质。1H NMR(300MHz，D2O)δ3.22-3.36(m，2H)，2.58-2.72(m，2H)，1.89-1.94(m，2H)，1.75-1.79(m，1H)，1.59-1.66(m，1H)，1.44-1.50(m，1H)，0.92(d，3H，J＝4.2Hz).元素分析：C7H14N2·1.0HCl·0.25H2O·0.55NH4Cl(MW＝196.60)
                 C       H        N         Cl计算值：           42.77       9.08      18.17       27.95实测值：           43.07       9.04      18.42       28.37
                          实施例91
2-环己基环己酮肟
Figure A9419439700811
根据实施例24的方法，采用溶于50ml乙醇和50ml水的混合物中的5.8g(69.5mmol)盐酸羟胺和7.7g(82.0mmol)乙酸钠，将2-环己基环己酮样品(Fluka，10.0g，55.5mmol)转化为标题化合物，这个方法得到11.7g的标题化合物粗品，为浅黄色油状物。
                          实施例92
3-环己基-六氢-1H-吖庚因-2-酮和7-环己基-六氢-1H-吖庚因-2-酮的混合物
根据实施例29的方法，采用9.13g(51.7mmol)苯磺酰氯，将实施例91的产物(10.0g，51.2mmol)转化为标题的两种区域异构体的混合物。用乙醚研制粗产物混合物得到4.9g标题产物异构体-B。浓缩滤液得到异构体的混合物，其中标题产物异构体A是主要的。通过色谱法分离混合物得到异构体-A和异构体-B。
                         实施例93
6-环己基-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因
Figure A9419439700813
根据实施例26的方法，使实施例92的异构体-A产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                       实施例94
2-环己基-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因
Figure A9419439700821
根据实施例26的方法，使实施例92的异构体-B产物(1.50g，3.6mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(1.48g，10.0mmol)反应，得到0.76g(48％)标题物质，为透明液体。
                      实施例95
3-环己基-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐根据实施例27的方法，使溶于甲醇的实施例93的产物与氯化铵反应，得到标题物质。
                      实施例96
7-环己基-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700823
根据实施例27的方法，使溶于30ml甲醇的实施例94的产物(730mg，3.45mmol)与氯化铵(177mg，3.31mmol)反应，得到579mg(75％)标题物质。1H NMR(400MHz，D2O)δ3.48-3.41(dd，J＝9.3Hz，1H)，2.8-2.7(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.0-1.0(m，17H).元素分析：C12H22N2·1.0HCl·0.6H2O(MW＝241.59)
            C         H       N           Cl计算值：       59.66       10.10     11.60         14.67实测值：       59.41        9.92     11.31         14.83
                      实施例97
2-(1，1-二甲基乙基)环己酮肟
根据实施例24的方法，采用溶于50ml乙醇和50ml水的混合物中的3.4g(48.6mmol)盐酸羟胺和4.5g(55.0mmol)乙酸钠，将2-叔丁基环己酮样品(Aldrich，5.0g，32.4mmol)转化为标题化合物，这个方法得到5.0g(92％)的标题化合物粗品。
                     实施例98
3-(1，1-二甲基乙基)-六氢-1H-吖庚因-2-酮和7-(1，1-二甲基乙基)-六氢-1H-吖庚因-2-酮的混合物
Figure A9419439700832
根据实施例25的方法，采用9ml 80％硫酸，将实施例97的产物样品(4.7g，27.8mmol)转化为标题的两种区域异构体的混合物。这一方法得到3.9g的标题物质，为黄色固体。通过色谱法分离混合物各组分，得到832mg异构体-A和2.52g异构体-B。
                      实施例99
6-(1，1-二甲基乙基)-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因
Figure A9419439700841
根据实施例2 6的方法，使实施例98的异构体-A产物(664mg，3.9mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(696mg，4.7mmol)反应，经色谱法纯化后得到654mg(91％)标题物质。
                      实施例100
2-(1，1-二甲基乙基)-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因
Figure A9419439700842
根据实施例26的方法，使实施例98的异构体-B产物(352mg，2.1mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(370mg，2.5mmol)反应，经色谱法纯化后得到标题物质。
                     实施例101
3-(1，1-二甲基乙基)-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
根据实施例27的方法，使溶于10ml甲醇的实施例99的产物(551mg，2.7mmol)与氯化铵(145mg，2.7mmol)反应，得到350mg标题物质粗品。
                      实施例102
7-(1，1-二甲基乙基)-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
根据实施例27的方法，使溶于10ml乙醇的实施例100的产物(174mg，1.0mmol)与氯化铵(51mg，1.0mmol)反应，得到标题物质粗品。
                     实施例103
2-(2-丙烯基)环己酮肟
Figure A9419439700852
根据实施例24的方法，采用溶于25ml乙醇和25ml水的混合物中的1.5g(21.7mmol)盐酸羟胺和2.0g(24.6mmol)乙酸钠，将2-烯丙基环己酮样品(Frinton，2.0g，14.5mmol)转化为标题化合物，这个方法得到2.6g标题化合物粗品。
                     实施例104
六氢-3-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-2-酮和六氢-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-2-酮的混合物
根据实施例29所述的方法，使溶于15ml含有1N氢氧化钠(14.3ml，52.4mmol)的丙酮中的实施例103的标题产物(2.0g，13.0mmol)与苯磺酰氯(2.3g，13.1mmol)反应，通过硅胶色谱法将粗反应混合物分离，得到异构体-A和异构体-B。
                    实施例105
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-6-(2-丙烯基)-2H-吖庚因
根据实施例26的方法，使实施例104的异构体-A产物(130mg，0.85mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(163mg，1.10mmol)反应，经色谱法纯化后得到91mg(64％)标题物质。
                   实施例106
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-(2-丙烯基)-2H-吖庚因
根据实施例26的方法，使实施例104的异构体-B产物(250mg，1.63mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(312mg，2.11mmol)反应，经色谱法纯化后得到194mg(71％)标题物质。
                   实施例107
六氢-3-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700863
根据实施例27的方法，使溶于10ml甲醇的实施例105的产物(90mg，0.54mmol)与氯化铵(24.5mg，0.46mmol)反应，得到68mg(67％)标题物质。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.9-5.7(m，1H)，5.3-5.1(m，2H)，3.6-3.4(m，2H)，3.0-2.9(m，1H)，2.7-2.5(m，1H)，2.45-2.3(m，1H)，2.0-1.6(M，6H).
                         实施例108
六氢-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700871
根据实施例27的方法，使溶于3ml甲醇的实施例106的产物(70mg，0.42mmol)与氯化铵(21.4mg，0.4mmol)反应，得到60mg(76％)标题物质。1H NMR(400MHz，D2O)δ5.9-5.8(m，1H)，5.26-5.19(m，2H)，3.79-3.70(m，1H)，2.8-2.7(m，1H)，2.62-2.56(m，1H)，2.42-2.39(m，2H)，2.04-1.94(m，2H，)，1.91-1.84(m，1H)，1.7-1.6(m，1H)，1.56-1.35(m，2H).元素分析：C9H16N2 1.0HCl0.75H2O·0.05NH4Cl(MW＝204.88)
           C         H          N          Cl计算值：      52.76        9.20        14.01         18.17实测值：      53.13        9.06        14.05         18.32
                            实施例109
2-丙基环己酮肟
根据实施例24的方法，采用溶于150ml乙醇和100ml水的混合物中的14.6g(211.0mmol)盐酸羟胺和20.8g(252.9mmol)乙酸钠，将2-正丙基环己酮样品(Farchan，19.7g，140.5mmol)转化为标题化合物，这个方法得到23.4g标题化合物粗品。
                         实施例110
六氢-3-丙基-1H-吖庚因-2-酮和六氢-7-丙基-1H-吖庚因-2-酮的混合物
Figure A9419439700881
根据实施例29所述的方法，采用13.2g(74.5mmol)苯磺酰氯，将实施例109的产物(11.5g，74.1mmol)转化为标题的两种区域异构体的混合物。用色谱法分离所得的浅黄色固体产物混合物粗品(6.1g)得到异构体-A和异构体-B。
                         实施例111
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-6-丙基-2H-吖庚因
根据实施例26的方法，使实施例110的异构体-A产物(0.50mg，3.2mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(0.62g，4.2mmol)反应，经色谱法纯化后得到0.45g(83％)标题物质。元素分析：C10H19NO·0.1H2O(MW＝169.27)
                   C             H              N计算值：             70.21            11.31             8.19实测值：             70.35            11.32             7.97
                         实施例112
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-丙基-2H-吖庚因
Figure A9419439700891
按实施例26所述的方法，将实施例110的异构体-B产物(0.65g，4.2mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(0.81g，5.4mmol)反应，经色谱法纯化后得到0.60g(84％)标题物质。元素分析：C10H19NO·0.125H2O(MW＝171.52)
                  C             H              N计算值：            70.03            11.31             8.47实测值：            69.94            11.41             7.92
                       实施例113
六氢-3-丙基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
按实施例27所述的方法，使实施例111的产物(415mg，2.45mmol)在20ml甲醇中与氯化铵(111mg，2.1mmol)反应，得到360mg(76％)标题物质。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.48(m，2H)，2.90-2.81(m，1H)，1.96-1.85(m，1H)，1.85-1.55(m，7H)，1.55-1.32(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.3Hz).元素分析：C9H18N2·1.0HCl·0.15H2O·0.02NH4Cl(MW＝194.43)
              C            H        N        Cl计算值：        55.60           10.02       14.55      18.60实测值：        55.57            9.92       14.35      18.62
                         实施例114
六氢-7-丙基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700901
按实施例27所述的方法，将实施例112的产物(560mg，3.3mmol)在20ml甲醇中与氯化铵(150mg，2.8mmol)反应，得到514mg(78％)标题物质。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ3.68-3.58(m，1H)，2.79(ddd，1H，J＝14.3，12.2，1.9Hz)，2.61(dd，1H，J＝14.6，6.6Hz)，2.06-1.95(m，2H)，1.90-1.81(m，1H)，1.75-1.32(m，7H)，0.98(t，3H，J＝7.2Hz).元素分析C9H18N2·1.0HCl·0.4H2O·0.05NH4Cl(MW＝200.60)
             C        H          N         Cl计算值          53.89      10.05        14.31       18.56实测值：        53.95      10.15        13.96       18.64
                        实施例115
2-(1-甲基丙基)环己酮肟
Figure A9419439700902
按实施例24所述的方法，采用6.7g(96.3mmol)盐酸羟胺和9.5g(115.6mmol)NaOAC在75ml EtOH和50ml水的混合物中使2-仲丁基环己酮试样(Lancaster，9.9g，64.2mmol)转化成标题化合物。该方法制得11.3g粗标题化合物。
                         实施例116
六氢-3-(1-甲基丙基)-1H-吖庚因-2-酮与六氢-7-(1-甲基丙基)-1H-吖庚因-2-酮的混合物
Figure A9419439700911
按实施例25所述的方法，使用80％H2SO4使实施例115的产物转化成标题的两种区域异构体的混合物。该产物混合物通过色谱法分离成其异构体-A和异构体-B。
                         实施例117
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-6-(1-甲基丙基)-2H-吖庚因
按实施例26所述的方法，使实施例116的异构体-A产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                         实施例118
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-(1-甲基丙基)-2H-吖庚因
Figure A9419439700913
按实施例26所述的方法，使实施例116的异构体-B产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                      实施例119
六氢-3-(1-甲基丙基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700921
按实施例27所述的方法，将实施例117的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                      实施例120
六氢-7-(1-甲基丙基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
按实施例27所述的方法，将实施例118的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                      实施例121
3，4-二甲基环己酮肟
Figure A9419439700923
按照实施例24所述的方法，使用7.4g(107.0mmol)盐酸羟胺和9.9g(121.0mmol)NaOAc在50ml EtOH和50ml水的混合物中将3，4-二甲基环己酮试样(TCI，9.0g，71.0mmol)转化成标题化合物。此法制得2.6g粗标题化合物。
                         实施例122
六氢-4，5-二甲基-1H-吖庚因-2-酮与六氢-5，6-二甲基-1H-吖庚因-2-酮的混合物
Figure A9419439700931
按实施例25所述的方法，使用20ml 80％H2SO4将实施例121的产物样品(8.0g，56.6mmol)转化成标题的两种区域异构体的混合物。此方法得到7.1g标题物质，为棕色液体。利用色谱法将此混合物分离成其区域异构体组分，得到233mg异构体-A标题化合物和87mg异构体-B标题化合物。
                        实施例123
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-4，5-二甲基-2H-吖庚因
按实施例26所述方法，使实施例122的异构体-A产物(205mg，1.5mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(279mg，1.9mmol)反应，经色谱法纯化后，得到100mg(53％)标题物质。
                       实施例124
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-3，4-二甲基-2H-吖庚因
Figure A9419439700933
按实施例26所述方法，使实施例122的异构体-B产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                          实施例125
六氢-4，5-二甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
按实施例27所述的方法，将实施例123的产物(100mg，0.64mmol)在5ml MeOH中与氯化铵(29.3mg，547mmol)反应，生成68mg(66％)白色固体状标题物质。1H NMR(300MHz，D2O)δ3.25-3.45(m，2H)，2.85(d，1H，J＝12Hz)，2.6(dd，1H，J＝9，15Hz)，2.05-2.08(m，1H)，1.9-2.0(m，1H)，1.4-1.61(m，2H)，0.94(d，3H，J＝9Hz)，0.88(d，3H，J＝6Hz).元素分析C8H16N2·1.0HCl·0.01H2O·0.2NH4Cl(MW＝187.57)
             C         H        N        Cl计算值         51.23        9.58       16.43       22.68实测值         50.85        9.51       16.22       22.59
                         实施例126
六氢-5，6-二甲基-1 H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700942
按实施例27的方法，将实施例124的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                     实施例127
2，5-二甲基环己酮肟
Figure A9419439700951
按实施例24所述的方法，利用7.4g(107.0mmol)盐酸羟胺和9.9g(121.0mmol)NaOAc在50ml EtOH和50ml水的混合液中使2，5-二甲基环己酮试样(TCI，9.0g，71.0mmol)转化成标题化合物。该方法产生7.1g(71％)粗标题化合物。
                     实施例128
六氢-3，6-二甲基-1H-吖庚因-2-酮与六氢-4，7-二甲基-1H-吖庚因-2-酮的混合物
Figure A9419439700952
按实施例25所述的方法，利用20ml 80％H2SO4将实施例127的产物样品(6.8g，48.5mmol)转化成标题的两种区域异构体的混合物。此方法得到粗标题物质。利用色谱法将此混合物分离成其区域异构体组分，得到非纯净量异构体-A标题化合物和1.3g纯异构体-B标题化合物。将混合物再次进行色谱法纯化后得到纯异构体-A。
                     实施例129
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-3，6-二甲基-2H-吖庚因
Figure A9419439700961
按实施例26的方法使实施例128的异构体-A产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                     实施例130
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2，5-二甲基-2H-吖庚因
按实施例26所述的方法，将实施例128的异构体-B产物(1.0g，7.1mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(1.3g，8.5mmol)反应，经色谱法纯化后得到700mg标题物质。
                    实施例131
六氢-3，6-二甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700963
按实施例27所述的方法，使实施例129的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                   实施例132
六氢-4，7-二甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700964
按实施例27的方法，将实施例130的产物(250mg，1.6mmol)在2.5ml乙醇中与氯化铵(86.0mg，1.6mmol)反应，得到220mg(75％)白色固体状标题物质。1H NMR(400MHz，D2O)δ3.7-3.8(m，1H，)，2.7(dd，1H，J＝10，12Hz)，2.4(d，1H，J＝15Hz)，1.9-2.0(m，1H)，1.7-1.85(m，2H)，1.4-1.55(m，2H)，1.3(d，6H，J＝8Hz)，1.06(d，3H，J＝8Hz).元素分析C8H16N2·1.06HCl·0.25H2O(MW＝183.38)
              C        H          N        Cl计算值          52.40        9.65        15.28       20.49实测值          52.10        9.82        15.94       20.77
                        实施例133
(2R-反式)-2-(1-甲基乙基)-5-甲基环己酮肟
按实施例24所述的方法，利用6.8g(97.3mmol)盐酸羟胺和9.0g(110.2mmol)NaOAc在50ml EtOH和50ml水的混合物中使(-)_酮试样(Aldrich，10.0g，64.8mmol)转化成标题化合物。该方法得到粗标题化合物。
                       实施例134
(4R-反式)-六氢-7-(1-甲基乙基)-4-甲基-1H-吖庚因-2-酮与(3S-反式)-六氢-3-(1-甲基乙基)-6-甲基-1H-吖庚因-2-酮的混合物
按实施例25的方法，利用20ml 80％H2SO4将实施例133的产物样品(10.0g，59.0mmol)转化成标题的两种区域异构体的混合物。此方法得到粗标题物质。通过色谱法将此混合物分离成其区域异构体组分，得到3.1g异构体-A标题化合物和1.5g纯异构体-B标题化合物。
                        实施例135
(5R-反式)-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-(1-甲基乙基)-5-甲基-2H-吖庚因
Figure A9419439700981
按实施例26的方法将实施例134的异构体-A产物(1.0g，5.9mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(1.1g，7.1mmol)反应，经色谱法纯化后，得到740mg(68％)标题物质。
                        实施例136
(6R-反式)-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-6-(1-甲基乙基)-3-甲基-2H-吖庚因
Figure A9419439700982
按实施例26的方法将实施例134的异构体-B产物(840mg，5.0mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(880mg，6.0mmol)反应，经色谱法纯化后，得到441mg(49％)标题物质。
                      实施例137
(7S-反式)-六氢-7-(1-甲基乙基)-4-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700991
按实施例27所述的方法将实施例135的产物(690mg，3.8mmol)在20ml甲醇中与氯化铵(201mg，3.8mmol)反应，得到570mg(73％)白色固体状标题物质。HRMS(EI)计算值C10H20N2 m/e168.163，实测值m/e168.163.1H NMR(400MHz，D2O)δ3.4-3.5(m，1H)，2.7(dd，1H，J＝12，15Hz)，2.4(bd，1H，J＝14Hz)，1.8-2(m，3H)，1.7-1.8(m，1H)，1.31-1.45(m，2H)，1.05(d，3H，J＝7.6Hz)，0.95(d，6H，J＝8Hz).元素分析C10H20N2·1.0HCl·0.33H2O·0.05NH4Cl(MW＝213.36)
              C         H       N           Cl计算值          56.29        10.33     13.46          17.45实测值          56.28        10.81     13.57          17.58
                       实施例138
(3S-反式)-六氢-3-(1-甲基乙基)-6-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439700992
按实施例27所述的方法将实施例136的产物(300mg，1.6mmol)在10ml甲醇中与氯化铵(70mg，1.3mmol)反应，得到240mg(86％)白色固体状标题物质。[α] D＝+33.6°(0.53，CH3OH)1H NMR(400MHz，D2O)δ3.6(bd，1H，J＝14Hz)，3.2(dd，1H，J＝4，16Hz)2.35-2.45(m，1H)，2.2-2.3(m，1H)，1.95(m，3H)，1.65-1.75(m，1H)，1.42-1.52(m，1H)，1.0(dd，6H，J＝7Hz)，0.95(d，3H，J＝6Hz).元素分析C10H20N2·1.0HCl·0.33H2O·0.05NH4Cl(MW＝213.73)
                     C      H          N        Cl
计算值             56.20     10.45        13.11       15.76
实测值             56.58     10.24        12.70       15.88
                      实施例139
3R-甲基环戊酮肟
Figure A9419439701001
按实施例24所述方法，利用5.3g(76.4mmol)盐酸羟胺和7.1g(86.5mmol)NaOAc在25ml  EtOH和25ml水的混合物中使R(+)-3-甲基环戊酮试样(Aldrich，5.0g，50.9mmol)转化成标题化合物。此方法得到4.9g(86％)白色固体状标题物质。
                     实施例140
4R-甲基哌啶-2-酮与5R-甲基哌啶-2-酮的混合物
Figure A9419439701002
按实施例25的方法，利用10ml 80％H2SO4使实施例139的产物试样(4.5g，39.8mmol)转化成标题的两种区域异构体的混合物。此方法得到4.6g标题物质。利用色谱法将此混合物分离成其各个组分，得到异构体-A和异构体-B。
                        实施例141
2，3，4，5-四氢-6-甲氧基-4R-甲基吡啶
Figure A9419439701011
按实施例26的方法使实施例140的异构体-A产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                       实施例142
2，3，4，5-四氢-6-甲氧基-3R-甲基吡啶
Figure A9419439701012
按实施例26的方法使实施例140的异构体-B产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                      实施例143
4R-甲基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439701013
按实施例27的方法使实施例141的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                     实施例144
5R-甲基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439701021
按照实施例27的方法使实施例142的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                    实施例145
3-乙基环戊酮肟
按照实施例24所述方法，利用盐酸羟胺和NaOAc在EtOH和水的混合物中使3-乙基环戊酮试样转化成标题化合物。
                    实施例146
4-乙基哌啶-2-酮与5-乙基哌啶-2-酮的混合物
Figure A9419439701023
按照实施例25所述方法，利用80％H2SO4使实施例145的产物转化成标题的两种区域异构体的混合物。将此产物混合物用色谱法分离成其异构体-A和异构体-B组分。
                    实施例147
4-乙基-2，3，4，5-四氢-6-甲氧基吡啶
Figure A9419439701024
按实施例26所述方法使实施例146的异构体-A产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                      实施例148
3-乙基-2，3，4，5-四氢-6-甲氧基吡啶
Figure A9419439701031
按实施例26所述方法使实施例146的异构体-B产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                     实施例149
4-乙基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439701032
按实施例27所述方法使实施例147的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                    实施例150
5-乙基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐
按实施例27所述方法使实施例148的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                   实施例151
2-乙基环戊酮肟
Figure A9419439701034
按照实施例24所述方法，利用8.5g(122.5mmol)盐酸羟胺和12.9g(157.5mmol)NaOAc在90ml乙醇和90ml水的混合物中使2-乙基环戊酮试样(P&B，9.8g，87.5mmol)转化成标题化合物。此方法得到12.0g黄色油状粗标题化合物。
                       实施例152
6-乙基哌啶-2-酮与3-乙基哌啶-2-酮的混合物
按照实施例29所述方法，利用2.9g(16.4mmol)苯磺酰氯将实施例151的产物(2.1g，16.4mmol)转化成标题的两种区域异构体的混合物。利用色谱法将所得到的浅黄色固体粗产物混合物(2.3g)分离成其异构体-A和异构体-B组分。
                      实施例153
2-乙基-2，3，4，5-四氢-6-甲氧基吡啶
Figure A9419439701042
按照实施例2 6所述方法使实施例152的异构体-A产物(280mg，2.2mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(425mg，2.9mmol)反应，经色谱法纯化后得到300mg(96％)晶状固体标题物质。
                      实施例154
3-乙基-2，3，4，5-四氢-2-甲氧基吡啶
按照实施例26所述方法使实施例152的异构体-B产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                      实施例155
6-乙基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐
按实施例27所述方法使实施例153的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                      实施例156
3-乙基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439701052
按实施例27所述方法使实施例154的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                      实施例157
2，2-二甲基环戊酮肟
Figure A9419439701053
按照实施例24所述方法，利用7.8g(112.0mmol)盐酸羟胺和11.8g(144.0mmol)NaOAc在90ml EtOH和90ml水的混合物中使2，2-二甲基环戊酮试样(Aldrich，9.0g，80.0mmol)转化成标题化合物。此方法得到13.1g无色油状粗标题化合物。
                   实施例158
6，6-二甲基哌啶-2-酮与3，3-二甲基哌啶-2-酮的混合物
Figure A9419439701061
按实施例29所述方法，利用18.5g(104.7mmol)苯磺酰氯使实施例157的产物(13.3g，104.7mmol)转化成标题的两种区域异构体的混合物。利用色谱法将所得浅黄色固体粗产物混合物(8.3g)分离成其异构体-A和异构体-B组分。
                  实施例159
2，3，4，5-四氢-6-甲氧基-2，2-二甲基吡啶
按实施例26所述方法使实施例158的异构体-A产物(880mg，6.9mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(1.3g，9.0mmol)反应，经色谱法纯化后得到502mg(51％)浅黄色固体状标题物质。
                  实施例160
3，4，5，6-四氢-2-甲氧基-3，3-二甲基吡啶
Figure A9419439701063
按实施例26所述方法使实施例158的异构体-B产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                 实施例161
6，6-二甲基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐
按实施例27所述方法使实施例159的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                       实施例162
3，3-二甲基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐
按实施例27所述方法使实施例160的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                       实施例163
3，4-二氢-2-甲氧基喹啉
Figure A9419439701073
按实施例26所述方法，将3，4-二氢喹诺酮试样(ApinChemicals Ltd.，736mg，5.0mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(924mg，6.2mmol)反应，经色谱法纯化，得到130mg(16％)标题物质。
                      实施例164
1，2，3，4-四氢喹啉-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439701074
按实施例27所述方法使实施例163的产物(98mg，0.61mmol)在10ml甲醇和10mlCH2Cl2中与氯化铵(27mg，0.52mmol)反应，得到57mg(47％)标题物质。HRMSm/z M+147.086；C9H11N2理论值147.092.IR(KBr)：1H NMR(D2O)：δ7.37-7.30(m，2H)，7.25(m，1H)，7.10(m，1H)，3.00(m，2H)，2.93(m，2H).元素分析C9H10N2·1.0HCl·0.2H2O·1.0NH4Cl(MW＝240.65)
                C      H          N         Cl计算值            44.92      6.49        17.46        29.46实测值            44.94      6.48        17.58        29.60
                            实施例165
2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮
按实施例50所述方法，利用19.5g(0.3mol)叠氮化钠在300ml浓H2SO4和100ml CH2Cl2的混合物中使α-四氢萘酮试样(Aldrich，36.5g，0.25mol)转化成标题物质。用EtOH重结晶后，得到12.1g(30％)标题产物。
                           实施例166
4，5-二氢-2-甲氧基-3H-1-苯并吖庚因
按实施例26所述方法，使实施例165的标题化合物试样(3.2g，20.0mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(4.4g，30.0mmol)反应，经色谱法纯化后得到2.5g(73％)标题物质。
                           实施例167
2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439701091
按实施例27所述方法，使实施例166的产物(1.9g，11.1mmol)在15ml甲醇和10ml CH2Cl2中与氯化铵(413mg，7.8mmol)反应，得到1.4g(88％)标题物质。HRMS m/z M+161.103；C10H13N2理论值161.108.1H NMR(D2O)：δ7.44-7.32(m，2H)，7.2(m，1H)，2.81(m，2H)，2.50(m，2H)，2.34(m，2H).元素分析C10H12N2·1.0HCl·0.33H2O(MW＝202.63)
             C         H         N          Cl计算值         59.28         6.80       14.24         17.50实测值         59.30         6.68       13.90         17.41
                        实施例168
4，4-二甲基哌啶-2-酮
将3，3-二甲基戊二酸酐(10g，70mmol)的浓氢氧化铵(30ml)溶液在Pd/Al2O3存在下于1600psi和250℃下氢化3小时。将烧瓶冷却至室温并用盐水(饱和，75ml)处理，继之用CH2Cl2(150ml)萃取，干燥(Na2SO4)并蒸发，所得固体利用色谱法纯化后得到1.4g(16％)标题物质。IR(KBr)：3260，2949，1655，1626，1502，13381H NMR(CDCl3)：δ5.98(brs，1H)，3.38-3.32(m，2H)，2.13(s，2H)，1.59(t，J＝5Hz，2H)，1.05(s，6H)元素分析C7H13NO·0.02CHCl3(MW＝127.19)
                     C          H                N计算值                 65.07         10.13              10.81实测值                 65.20          9.74              10.78
                          实施例169
2，3，4，5-四氢-4，4-二甲基-6-甲氧基吡啶
按实施例26所述方法使实施例168的标题化合物试样(636mg，5mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(890mg，6mmol)反应，经色谱法纯化后得到550mg(78％)标题物质。
                         实施例170
4，4-二甲基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439701102
按实施例27所述方法使实施例169的产物(550mg，3.9mmol)在25ml甲醇中与氯化铵(178mg，3.3mmol)反应，得到460mg(86％)标题物质。DSC：167.65℃；MS(EI)m/e，126(100％，M·).IR(KBr)：3294，3148，3009，2945，1687；1H NMR(DMSO d6-D2O交换)：δ3.33(t，J＝5Hz，2H)，2.34(s，2H)，1.60(t，J＝5Hz，，2H)，1.00(s，6H)元素分析C7H14N2·1.0HCl·0.2H2O·0.2NH4Cl(MW＝176.97)
             C          H         N          Cl计算值          47.51         9.23       17.41        24.04实测值          47.13         9.05       17.76        24.31
                        实施例171
(反式)-八氢-1H-异吲哚-1-酮
按实施例168所述方法氢化反式1，2-环己烷二羧酸酐(10g，65mmol)的氢氧化铵(浓，30ml)溶液，得到7.4g(80％)标题物质。mp：85-88℃；1H NMR(CDCl3)：δ6.47(br s，1H)，3.42-3.31(m，1H)，3.00-2.93(m，1H)，2.50-2.35(m，1H)，2.07-1.15(m，9H).
                       实施例172
(反式)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3-甲氧基-1H-异吲哚
Figure A9419439701112
按实施例26所述方法使实施例171的标题化合物试样(1.39g，10mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(1.78g，12mmol)反应，经色谱法纯化后得到1.05g(69％)标题物质。
                         实施例173
(反式)-八氢-2H-异吲哚-1-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439701121
按实施例27所述方法使实施例172的产物(1.04g，6.79mmol)在50ml甲醇中与氯化铵(359mg，6.70mmol)反应，得到940mg(75％)标题物质。IR(KBr)：3400-2700，1686cm-1；1H NMR(DMSO d6-D2O交换)：δ3.52-3.45(m，1H)，3.28-3.22(m，1H)，3.04-2.98(m，1H)，2.51-2.43(m，1H)，1.90-1.20(m，8H).元素分析C8H14N2·1.0HCl·0.25H2O.0.25NH4Cl(MW＝192.55)
            C       H         N        Cl计算值         49.90      8.64       16.37      23.02实测值         50.00      8.27       16.28      23.09
                         实施例174
二环[2.2.1]庚-2-酮肟按实施例173所述方法，使降樟脑(11g，100mmol)与盐酸羟胺(13.2g)和乙酸钠(13.1g)进行反应，得到11.5g(96％)标题物质。
                       实施例175
2-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮与3-氮杂二环[3.2.1]辛-2-酮的混合物
Figure A9419439701131
按实施例25所述方法，利用80％H2SO4使实施例174的产物(10g，80mmol)转化成标题的两种区域异构体的混合物。利用色谱法纯化此产物混合物，但未能分离出其异构体-A和异构体-B组分，得到835mg(8％)透明液体产物。
                      实施例176
3-甲氧基-2-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯和2-甲氧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯的混合物
Figure A9419439701132
按实施例26所述方法使实施例175的标题化合物试样(650mg，5mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(890mg，6mmol)进行反应，经色谱法纯化后得到550mg(80％)标题物质。
                     实施例177
2-氮杂二环[3.2.1]辛-3-亚胺单盐酸盐和3-氮杂二环[3.2.1]辛-2-亚胺单盐酸盐的混合物
Figure A9419439701141
按实施例27所述方法，使实施例176的产物(530mg，3.9mmol)在25ml甲醇中与氯化铵(178mg，3.3mmol)进行反应，得到400mg(67％)标题物质。MS(EI)m/e；124(90％，M)，83(100％)1H NMR(DMSO d6-D2O交换)：δ3.44-3.37(m，1H)，3.19-3.11(m，1H)，2.95-2.89(m，1H)，2.57-2.50(m，2H)，2.07-1.52(m，5H).元素分析C8H14N2·1.08HCl·0.75H2O·0.4NH4Cl(MW＝212.500)
              C        H         N          Cl计算值          42.36        8.22       16.94        26.44实测值          42.70        8.27       17.03        26.65
                           实施例178
2，2，2-三氯-N-(2-丙烯基)乙酰胺
Figure A9419439701142
在-10℃下，向搅拌着的烯丙胺(5g，88mmol)和三乙胺(9.6g，95mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入三氟乙酰氯(16.7g，92mmol)，将形成的溶液逐渐温热至室温并搅拌24小时。反应溶液用盐水(饱和，100ml)萃取并干燥(Na2SO4)，得到17g(96％)白色固体状标题化合物。
                             实施例179
3，3-二氯-4-(氯甲基)吡咯烷-2-酮
在氮气氛下，向搅拌着的实施例178的标题化合物(15g，74mmol)的二甲苯(600ml)溶液中加入RuCl2(PPh3)3(696mg，0.74mmol)，并将溶液回流2小时。除去溶剂并将残余物进行色谱法纯化并结晶(EtOAc)，得到4.5g(30％)固体状标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.40(br s，1H)，4.00(dd，J＝4，12Hz，1H)，3.76(dd，J＝9，12Hz，1H)，3.70(dd，J＝6，8Hz，1H)，3.28(dd，J＝8，9Hz，1H)，3.12-3.23(m，1H).
                            实施例180
4-甲基吡咯烷-2-酮
Figure A9419439701152
将实施例179的标题化合物(3g，15mmol)、氢化三丁基锡(14.3ml)和AIBN(25mg)的混合物在140℃下加热8小时。产物通过色谱法纯化后，得到900mg(61％)固体状标题化合物。
                            实施例181
3，4-二氢-5-甲氧基-3-甲基-2H-吡咯
按实施例26所述方法使实施例180的产物(500mg，5mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(890mg，6mmol)进行反应，经色谱法纯化后得到610mg含有微量溶剂的标题物质。
                         实施例182
4-甲基吡咯烷-2-亚胺，单盐酸盐
按实施例27所述方法使实施例181的产物(610mg，5mmol)在25ml甲醇中与氯化铵(200mg，4mmol)反应，得到500mg(70％)标题物质。HRMS m/z M+98.0844；C5H10N2理论值98.0844.元素分析C5H10N2.HCl.0.25H2O·0.75NH4Cl(MW＝179.23)
               C           H         N         Cl计算值           33.50          8.15        21.49        34.62实测值           33.17          7.96        21.40        34.69
                           实施例183
2-丁基环己酮肟
按实施例24所述方法，利用7.0g(100.7mmol)盐酸羟胺和9.8g(120.1mmol)NaOAc在75ml乙醇和50ml水的混合物中使2-正丁基环己酮试样(Aldrich，10.4g，67.2mmol)转化成标题化合物。此法得到11.3g(99％)标题化合物。
                         实施例184
3-丁基六氢-1H-吖庚因-2-酮和7-丁基六氢-1H-吖庚因-2-酮的混合物
Figure A9419439701172
按实施例29所述方法，利用12.3g(70.0mmol)苯磺酰氯使实施例184的产物(11.1g，65.6mmol)转化成标题的两种区域异构体的混合物。通过色谱法将所得浅黄色固体粗产物混合物(8.3g)分离成其异构体-A和异构体-B组分。
                         实施例185
6-丁基-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因
Figure A9419439701173
按实施例26所述方法使实施例184的异构体-A产物与四氟硼酸三甲氧鎓进行反应进行反应，得到到标题物质。
                           实施例186
2-丁基-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因
按实施例26所述方法使实施例184的异构体-B产物(0.63g，3.7mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(0.71g，4.8mmol)进行反应，经色谱法纯化后，得到0.53g(84％)标题物质。元素分析C11H21NO·0.125H2O(MW＝185.55)
                 C             H               N计算值             71.21             11.54            7.55实测值             71.14             11.75            7.25
                         实施例187
3-丁基六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439701182
按实施例27所述方法使实施例185的产物与氯化铵进行反应，得到标题物质。
                            实施例188
7-丁基六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
按实施例27所述方法使实施例186的产物(500mg，2.7mmol)在20ml甲醇中与氯化铵(124mg，2.3mmol)进行反应，得到425mg(74％)标题物质。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.64-3.55(m，1H)，2.79(ddd，1H，J＝14.6，6.7，1.5Hz)，2.61(ddt，1H，J＝14.6，6.7，1.5Hz)，2.06-1.95(m，2H)，1.90-1.81(m，1H)，1.76-1.55(m，3H)，1.55-1.31(m，6H)，0.95(t，3H，J＝7.1Hz).元素分析C10H20N2·1.0HCl·0.33H2O·0.03NH4Cl(MW＝212.29)
              C         H        N         Cl计算值          56.58        10.34       13.39       17.20实测值          56.49        10.47       12.99       17.55
                            实施例189
2-苯基环已酮肟
Figure A9419439701192
按实施例24所述方法，利用7.2g(104mmol)盐酸羟胺和8.4g(102mmol)NaOAc在75ml EtOAc和75ml水的混合物中使2-苯基环己酮试样(Aldrich，10.4g，60mmol)转化成标题化合物。此法得到11.0g(97％)白色固体状标题物质。
                         实施例190
六氢-7-苯基-1H-吖庚因-2-酮
Figure A9419439701201
向溶于60ml丙酮中的实施例189的产物(10.9g，57.7mmol)中加入1N NaOH(64ml，64mmol)。在冰浴中冷却此混合物之后，再在氮气氛下于5分钟内向搅拌着的此反应混合物中滴加苯磺酰氯(10.6g，60mmol)。将反应温热至室温并搅拌过夜。浓缩滤液并将其分配在EtOAc和盐水之中。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并减压除去所有溶剂。如此得到的白色固体用热甲基叔丁基醚/丙酮重结晶，得到3.5g(32％)标题物质。
                      实施例191
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-苯基-2H-吖庚因
Figure A9419439701202
按实施例26所述方法使实施例29的产物(1.75g，9.3mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(1.8g，12.0mmol)进行反应，得到1.4g(72％)标题物质。
                          实施例192
六氢-7-苯基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
按实施例27所述方法使实施例191的产物(1.4g，6.9mmol)在75ml甲醇中与氯化铵(0.31g，5.9mmol)反应，得到1.2g(77％)标题物质。1H NMR(CD3OD)：δ7.50-7.30(m，5H)，2.98(tt，1H)，2.74(dd，1H)，2.12-1.76(m，6H)，1.60(m，1H).元素分析C12H16N2·HCl·0.5H2O(MW＝233.74)
             C            H         N             Cl计算值         61.66           7.76        11.98           15.17实测值         61.69           8.15        11.42           15.41
                            实施例193
2-(2-乙基丁基)环己酮肟
按实施例24所述方法，利用5.4g(77.7mmol)盐酸羟胺和8.2g(99.9mmol)NaOAc在90ml EtOH和90ml水的混合物中使2-(2-乙基)-丁基环己酮试样(Aldrich，10.1g，55.5mmol)转化成标题化合物。此方法得到11.9g(100％)粗标题化合物。
                        实施例194
3-(2-乙基丁基)六氢-1H-吖庚因-2-酮和7-(2-乙基丁基)六氢-1H-吖庚因-2-酮的混合物
按实施例29所述方法，利用7.1g(40.0mmol)苯磺酰氯使实施例193的产物(7.3g，37.1mmol)转化成标题的两种区域异构体的混合物。利用色谱法将所得浅黄色油状粗产物混合物(7.3g)分离成其异构体-A和异构体-B组分。
                       实施例195
6-(2-乙基丁基)-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因
Figure A9419439701222
按实施例26所述方法使实施例194的异构体-A产物与甲氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                      实施例196
2-(2-乙基丁基)-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因
Figure A9419439701231
按实施例26所述方法使实施例194的异构体-B产物(520mg，2.6mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(506mg，3.4mmol)反应，经色谱法纯化后得到472mg(85％)标题物质。
                      实施例197
3-(2-乙基丁基)六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
按实施例27所述方法使实施例195的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                      实施例198
7-(2-乙基丁基)六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
按实施例27所述方法使实施例196的产物(470mg，2.2mmol)在甲醇中与氯化铵(98mg，1.8mmol)反应，得到242mg标题物质。
                        实施例199
六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-乙醇，单盐酸盐
将六氢-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-2-亚胺单盐酸盐(实施例108的产物)(3.0g，14.7mmol)溶于二氯甲烷(100ml)和甲醇(50ml)的混合物中并冷却至-78℃。然后通入臭氧，直至观察至蓝色为止。反应物用N2吹洗以除去过量臭氧。将反应混合物温热至室温并真空浓缩得到残余物。将此残余物溶于乙醇(100ml)中，冷却至0℃，在剧烈搅拌下加入硼氢化钠(0.7g，18.5mmol)的1∶1乙醇-水冷溶液。同时加入2M乙酸水溶液使反应混合物的pH值维持在8至9之间(pH试纸)。加完之后，在室温下搅拌混合物10小时，用稀HCl酸化反应混合物至pH2，并真空浓缩反应混合物，得到胶状物。将此胶状物溶于少量乙醇中，过滤，真空蒸发得到固体，将固体溶于水中并加到Dowex 50(H+)离子交换柱中。柱用去离子水洗涤，标题化合物用2N HCl洗脱。真空浓缩洗脱液得到固体，并将此固体溶于少量水中，过滤，并冻干，得到标题化合物。C8H16N2O·HCl mw＝192.69。
                        实施例200
六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-乙酸，单盐酸盐
将六氢-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-2-亚胺单盐酸盐(实施例108的产物)(3.0g，14.7mmol)溶于甲乙酮(150ml)中并冷却至-78℃。鼓入臭氧，直至观察到蓝色为止。在-78℃下加入10％H2O2溶液(12ml)。然后将反应混合物温热至室温并真空浓缩得到固体。此固体用乙醚研制，干燥，溶于水中，并冻干，得到标题化合物。如果需要纯化，可按下述步骤，将产物溶于去离子水中，通过Dowex 50离子交换床(H+)。树脂用去离子水洗涤，产物用1N氢氧化铵快速洗脱。室温下将溶液于真空下快速蒸发，并将残余物溶于水中。用1N HCl调节pH至6.2。将溶液真空浓缩，得到固体标题化合物。C8H14N2O2·HCl mw＝206.67
                           实施例201
六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-乙酸甲酯，单盐酸盐
Figure A9419439701252
将亚硫酰氯(3.5g，30mmol)小心缓慢加到搅拌着的无水冷(-20℃)甲醇(150ml)中。加完之后，将溶液在-20℃搅拌30分钟。将实施例200的标题产物(3.0g，14.6mmol)溶于最少量的无水甲醇中并用3A分子筛处理。将混合物在无湿气条件下过滤，并加到冷的HCl甲醇溶液内。保护反应混合物免受湿气干扰并使之在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，得到标题产物。C9H16N2O2·HCl mw＝220.81
                         实施例202
2-(2-丙烯基)环庚酮肟
将2-乙氧羰基环庚酮(1mmol)，微细粉状碳酸钾(2mmol)、烯丙基溴(1.5mmol)和碘化四丁铵(10mg/mmol)在无水DMF(1.25ml/mmol)中混合并在氮气氛下于55至60℃搅拌16至18小时。室温下将反应混合物倾入水中并用Et2O和EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并减压除去所有溶剂，得到2-烯丙基-2-乙氧羰基环庚酮。将此物质与氯化锂(5mmol)、水(1.05mmol)和二甲亚砜(5ml/mmol)混合并将混合物回流大约4小时。将混合物倾入水中并用Et2O和EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，并减压除去所有溶剂，得到2-烯丙基环庚酮。按实施例24所述方法利用盐酸羟胺和NaOAc在EtOH和水的混合物中将2-烯丙基环庚酮转化成标题化合物。
                      实施例203
八氢-3-(2-丙烯基)吖辛因-2-酮，和八氢-8-(2-丙烯基)吖辛因-2-酮的混合物
按实施例29所述方法，利用苯磺酰氯使实施例202的产物转化成标题的两种区域异构体的混合物，利用色谱法将粗产物混合物分离成其异构体-A和异构体-B组分。
                          实施例204
3，4，5，6，7，8-六氢-2-甲氧基-3-(2-丙烯基)吖辛因
Figure A9419439701272
按实施例26所述方法使实施例203的异构体-A产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                          实施例205
2，3，4，5，6，7-六氢-8-甲氧基-3-(2-丙烯基)吖辛因
Figure A9419439701273
按实施例2 6所述方法使实施例203的异构体-B产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                    实施例206
八氢-3-(2-丙烯基)吖辛因-2-亚胺，单盐酸盐
按实施例27所述方法使实施例204的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                    实施例207
八氢-3-(2-丙烯基)吖辛因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439701282
按实施例27所述方法，使实施例205的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                   实施例208
N-(2-丁烯基)-2，2，2-三氯乙酰胺
将3-丁烯-2-醇(8.7ml，100mmol)的THF(50ml)溶液于15分钟内加到氢化钾(KH，600mg，15mmol)中。在-10℃下将形成的醇盐溶液加到搅拌着的三氯乙腈(10.03ml，100mmol)的乙醚(100ml)溶液中。将溶液在0℃搅拌3小时，继之减压除去溶剂(温度＜25℃)；加入戊烷(400ml)和甲醇(1ml)，并过滤混合物，浓缩得到黄色油状物(17.4g)。将此油溶于二甲苯(450ml)中并回流2.5小时。除去溶剂，得到16.8g白色固体状标题化合物。
                         实施例209
3，3-二氯-4-(1-氯乙基)吡咯烷-2-酮
Figure A9419439701291
按实施例179所述方法，将实施例208的标题化合物在回流的二甲苯中的混合物用RuCl2(PPh3)3处理，得到标题物质。
                        实施例210
4-7基吡咯烷-2-酮
Figure A9419439701292
按实施例180所述方法，将实施例209的标题化合物的混合物用氢化三丁基锡和AIBN处理，得到标题物质。
                       实施例211
3-乙基-3，4-二氢-5-甲氧基-2H-吡咯
按实施例26所述方法使实施例180的产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                      实施例212
4-乙基吡咯烷-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439701302
按实施例27所述方法，使实施例211的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                     实施例213
2，2，2-三氯-N-(2-亚甲基丁基)乙酰胺
Figure A9419439701303
按照实施例208所述的方法，用NaH和三氯乙腈处理顺式-2-戊烯-1-醇，继之进行后处理并在回流二甲苯中处理，得到标题物质。
                        实施例214
3，3-二氯-4-(氯甲基)-5-乙基-吡咯烷-2-酮
按实施例179所述方法，用RuCl2(PPH3)3在回流二甲苯中处理实施例213的标题化合物混合物，得到标题物质。
                        实施例215
5-乙基-4-甲基吡咯烷-2-酮
Figure A9419439701312
按实施例180所述方法，用氢化三丁基锡和AIBN处理实施例214的标题化合物混合物，得到标题物质。
                        实施例216
2-乙基-3，4-二氢-5-甲氧基-3-甲基-2H-吡咯
Figure A9419439701313
按实施例26所述方法，使实施例215的产物与四氟硼酸三甲氧鎓进行反应，得到标题物质。
                        实施例217
5-乙基-4-甲基吡咯烷-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439701321
按实施例27所述方法，使实施例216的产物在甲醇中与氯化铵进行反应，得到标题物质。
                       实施例218
3，4-二氢-5-甲氧基-2S-(甲氧甲基)-2H-吡咯
Figure A9419439701322
按实施例26所述方法，将S-(+)-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮与四氟硼酸三甲氧鎓(2.2当量)进行反应，得到标题物质。
                      实施例219
5S-(甲氧甲基)吡咯烷-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439701323
按实施例27所述方法使实施例218的产物在甲醇中与氯化铵进行反应，得到标题物质。
                         实施例220
3，4-二氢-5-甲氧基-2R-(甲氧甲基)-2H-吡咯
按实施例26所述方法，使R-(-)-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮与四氟硼酸三甲氧鎓(2.2当量)进行反应，得到标题物质。
                        实施例221
5R-(甲氧甲基)-吡咯烷-2-亚胺，单盐酸盐
按实施例27所述方法，使实施例220的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                       实施例222
3，4-二氢-5-甲氧基-2H-吡咯-2S-羧酸乙酯
Figure A9419439701333
按实施例26所述方法，使(S)-(+)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                         实施例223
5-亚氨基吡咯烷-2S-羧酸乙酯，单盐酸盐
按实施例27所述方法，使实施例222的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                        实施例224
5S-(溴甲基)-吡咯烷-2-酮
将S-(+)-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮(2g，17.4mmol)的CH2Cl2(160ml)溶液用三苯膦(10.5g，40mmol)和四溴化碳(13.25g，40mmol)处理。将所形成的溶液搅拌18小时，随后浓缩并进行色谱法纯化(40∶1 EtOAc/己烷，硅胶)，得到1.32g白色固体状标题化合物。
                       实施例225
3-[[(5-氧代吡咯烷-2S-基)甲基]氧基]-2S-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]丙酸
Figure A9419439701351
将N-α-Cbz-丝氨酸的DMF溶液在0℃下用2当量的NaH处理，继之加入实施例224的标题化合物。在室温下将所形成的溶液搅拌5小时，加入水并用EtOAc萃取混合物。将此溶液用柠檬酸酸化至pH3.5并用EtOAc萃取，干燥并浓缩，得到标题物质。
                       实施例226
3-[[(5-氧代吡咯烷-2S-基)甲基]氧基]-2S-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]丙酸甲酯
将实施例225的产物在DMF中用碳酸铯处理，随后用甲基碘处理。过滤所形成的混合物，然后将其分配在EtOAc和水之间。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物。
                      实施例227
3-[[(3，4-二氢-5-甲氧基-2H-吡咯烷-2S-基)甲基]氧基]-2S-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]丙酸甲酯
Figure A9419439701353
按实施例26所述方法，使实施例226的产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                      实施例228
3-[[(5-亚氨基吡咯烷-2S-基)甲基]氧基]-2S-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]丙酸甲酯，单盐酸盐
Figure A9419439701361
按实施例27所述方法，使实施例227的产物在甲醇中与氯化铵进行反应，得到标题物质。
                     实施例229
2S-氨基-3-[[(5-亚氨基吡咯烷-2S-基)甲基]氧基]丙酸甲酯，二盐酸盐
Figure A9419439701362
将实施例228的产物在MeOH/HCl中于Pd/C(10％)存在下与H2反应，得到标题物质。
                    实施例230
3-(7-亚氨基吖庚因-2-基)-1，2-丙二醇，单盐酸盐
Figure A9419439701363
向溶于丙酮和THF的混合物中的实施例108的产物中加入四氧化锇。然后向反应中加入吗啉N-氧化物的水溶液并将此混合物在室温下搅拌过夜。然后加入亚硫酸氢钠并将此混合物真空蒸发得到固体。将固体用甲醇萃取三次，真空蒸发合并的萃取液，得到固体。将此固体溶于水中并加到Dowex-50离子交换柱(H+)中，先用水洗脱，然后用0.2N HCl洗脱，得到标题化合物。
                           实施例231
6-[(四氢吡喃-2-基)氧基]己-2-烯-1-醇
Figure A9419439701371
标题化合物由1，4-丁二醇的单THP醚制备，后者见V.S.Martin等人的Tet.Lett.Vol.31，No.5，763-766页1990中所报道。
                           实施例232
2，2，2-三氯-N-[1-乙烯基-4-[(四氢吡喃-2-基)氧基]丁基]乙酰胺
按实施例208所述方法，用NaH和三氯乙腈处理实施例的231的产物，随后进行后处理并在回流二甲苯中处理，得到标题物质。
                          实施例233
3，3-二氯-4-(氯甲基)-5-[3-[(四氢吡喃-2-基)氧基]丙基]吡咯烷-2-酮
Figure A9419439701381
按实施例179所述方法，在回流二甲苯中用RuCl2(PPh3)3处理实施例232的标题化合物混合物，得到标题物质。
                            实施例234
4-甲基-5-[3-[(四氢吡喃-2-基)氧基]丙基]吡咯烷-2-酮
Figure A9419439701382
按实施例180所述方法，用氢化三丁基锡和AIBN处理实施例233的标题化合物混合物，得到标题物质。
                           实施例235
5-(3-羟基丙基)-4-甲基吡咯烷-2-酮
Figure A9419439701383
将实施例234的标题化合物混合物用乙酸∶THF∶水(4∶2∶1)处理，并浓缩。将所得的物质进行柱色谱法纯化，得到标题物质。
                           实施例236
5-(3-溴丙基)-4-甲基吡咯烷-2-酮
按实施例224所述方法，用三苯磷和四溴化碳处理实施例235的标题化合物混合物，得到标题物质。
                         实施例237
α-氨基-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-戊酸乙酯
将N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(Aldrich，37mmol)的THF(20ml)溶液加到-72℃的双(三甲基甲硅烷基氨化)钠溶液(35mmol，0.5M THF溶液)中，同时保持溶液低于-65℃。然后将所形成的溶液在-72℃搅拌30分钟，随后通过套管快速加入溶在THF中的实施例236的产物(24mmol)的冷溶液(-72℃)。立即移去冷却浴并使混合物温热至0℃并保持4小时。将反应混合物分配于乙醚和10％硫酸氢钠水溶液之间，然后干燥并浓缩。产物通过柱色谱法纯化。然后将该中间体用0.1N HCl水溶液处理3小时，继之用乙醚萃取并将水溶液冻干，得到标题物质。
                         实施例238
α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-戊酸乙酯
将实施例237化合物的二氯甲烷溶液在三乙胺存在下用二碳酸二叔丁酯处理。反应混合物用水萃取，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂，得到标题化合物。
                         实施例239
α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3，4-二氢-5-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-戊酸乙酯
Figure A9419439701402
按实施例26所述方法，使实施例238的产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                         实施例240
α-氨基-5-亚氨基-3-甲基吡咯烷-2-戊酸乙酯，二盐酸盐
按实施例27所述方法，使实施例239的产物在甲醇中与氯化铵反应，所得物质然后用3M HCl/乙酸乙酯处理，得到标题物质。
                           实施例241
六氢-7-[(环氧乙烷-2-基)甲基]-1H-吖庚因-2-酮
Figure A9419439701411
将实施例104的标题产物异构体B(2.99g，19.5mmol)在150mlCH2Cl2中与间氯过苯甲酸(MCPBA，5.05g，29.3mmol)一同回流3小时。在室温下搅拌过夜后，再加入1.0g(5.8mmol)MCPBA并将反应物再加热回流6小时。除去溶剂，继之溶于EtOAc(150ml)中并用饱和NaHCO3洗涤(3×50ml)，得到所要产物的粗品。通过快速柱色谱法纯化，采用100％EtOAc洗脱且用减活化硅胶为填料，得到2.25g(68％)标题化合物。
                           实施例242
α-[(二苯基亚甲基)氨基]六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-戊酸乙酯
在氩氮气下、-78℃下，在四氢呋喃(THF，30ml)中，利用溶在THF中的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(5.91mmol)使实施例241的标题产物异构体B(1.0g，5.91mmol)成为阴离子形式。将此溶液温热至-60℃，然后再冷却至-78℃。向此溶液中加入-78℃的溶在THF中的N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯的阴离子(5.91mmol)(通过与溶在THF中的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂反应形成)。将所形成的溶液温热至室温并过夜。用饱和NH4Cl溶液处理，继之用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，得到粗标题物质及其内酯衍生物。通过快速色谱法纯化，得到纯净标题化合物。
                           实施例243
α-[(二苯基亚甲基)氨基]-3，4，5，6-四氢-γ，7-二甲氧基-2H-吖庚因-2-戊酸乙酯
按实施例26所述方法，用四氟硼三甲氧鎓(2当量)在CH2Cl2中处理实施例242的标题产物，得到标题物质。
                          实施例244
α-氨基-7-亚氨基-γ-甲氧基-1H-吖庚因-2-戊酸乙酯，二盐酸盐
按实施例27所述方法，使实施例243的产物在甲醇中与氯化铵反应。然后将此物质用HCl水溶液处理，冻干，得到标题物质。
                         实施例245
2-氨基-5-(六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-3-戊烯酸乙酯，单盐酸盐
Figure A9419439701431
将实施例242的产物与HCl水溶液一同搅拌，得到标题产物。
                        实施例246
α-氨基六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-戊酸乙酯，单盐酸盐
利用披钯炭作为催化剂，将实施例245的产物氢化还原，得到标题物质。
                         实施例247
六氢-7-氧代-α-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-1H-吖庚因-2-戊酸乙酯
Figure A9419439701433
在标准条件下用氯甲酸苄酯处理实施例246的产物，得到标题产物。
                          实施例248
3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-α-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-2 H-吖庚因-2-戊酸乙酯
Figure A9419439701441
按实施例26所述方法，在CH2Cl2中用四氟硼酸三甲氧鎓处理实施例247的产物，得到标题物质。
                         实施例249
六氢-7-亚氨基-α-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-1H-吖庚因-2-戊酸乙酯，单盐酸盐
Figure A9419439701442
按实施例27所述方法，使实施例248的产物在甲醇中与氯化铵进行反应，得到标题物质。
                        实施例250
α-氨基六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-戊酸乙酯，二盐酸盐
使用Pd/C作为催化剂，用氢气还原实施例249的产物，用HCl水溶液处理后，冻干得到标题产物。
                      实施例251
2-(环己烯-1-基)-环己酮肟
Figure A9419439701451
按实施例24所述方法，利用盐酸羟胺和NaOAc在EtOH和水的混合物中使2-(1-环己烯基)环己酮试样(Lancaster)转化成标题化合物。
                    实施例252
7-(环己烯-1-基)六氢-1H-吖庚因-2-酮
将实施例251的产物按下述方法转化成标题化合物：将其与多磷酸三甲基甲硅烷基酯试剂(通过回流五氧化二磷和六甲基二硅氧烷在苯中的混合物直至混合物看上去变成均相为止而预先制成)在苯中于室温下搅拌过夜，继之用水溶液处理并进行后处理。
                    实施例253
2-(环己烯-1-基)-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因
Figure A9419439701461
按实施例26所述方法，将实施例252的产物与四氟硼酸三甲氧鎓进行反应，得到标题物质。
                     实施例254
7-(环己烯-1-基)六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439701462
按实施例27所述方法，使实施例253的产物在甲醇中与氯化铵应，得到标题物质。
                     实施例255
2-(2-丁炔基)环己酮肟
按照实施例202所述方法，利用碳酸钾在DMF中于60℃使2-乙氧羰基环己酮试样与1-溴-2-丁炔反应，继之在回流的DMSO、氯化锂和水的混合物中脱乙氧羰基，随后利用盐酸羟胺、NaOAc，EtOH和水的混合物将其转化成肟形式。
                    实施例256
7-(2-丁炔基)六氢-1H-吖庚因-2-酮
按照实施例29所述方法，利用苯磺酰氯使实施例255的产物转化成标题化合物。
                         实施例257
2-(2-丁炔基)-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2 H-吖庚因
Figure A9419439701472
按实施例26所述方法使实施例256的产物与四氟硼酸三甲氧鎓进行反应，得到标题物质。
                        实施例258
7-(2-丁炔基)六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439701473
按实施例27所述方法使实施例257的产物在甲醇中与氯化铵进行反应，得到标题物质。
                      实施例259
N-[1-乙烯基-4-(3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure A9419439701481
向冷却至-70℃且搅拌着的实施例238的产物(20mmol)的无水甲苯溶液中滴加入1M DIBAL-H的甲苯溶液(40ml，40mmol)。将溶液再搅拌20分钟，将反应用MeOH处理。移去冰浴后，向反应混合物中加入150ml饱和罗谢尔盐溶液。搅拌1小时后，分层。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。残余物利用色谱法纯化，得到醛，该醛直接在下步中使用。向搅拌着的溴化甲基三苯鏻(2.18g，6.1mmol)的乙醚悬浮液中滴加0.5M六甲基二硅氮化钾的甲苯溶液(12.2ml，6.1mmol)。搅拌1.5小时后，加入上述醛(6.1mmol)的乙醚溶液。16小时后，从反应物中滤出白色固体并浓缩滤液。残余物通过色谱法纯化，得到标题化合物。
                       实施例260
N-[1-(1，2-二羟乙基)-4-(3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure A9419439701482
向搅拌的实施例259的化合物(3.3mmol)在80ml丙酮∶H2O(3∶1)中的溶液中加入N-甲基吗啉N-氧化物(0.64g，4.8mmol)和2.5％OsO4的叔丁醇溶液(3.4ml，3.4mmol)。18小时后，向反应物中加入120ml H2O、8g硅藻土和1.6g Na2S2O4。通过湿硅藻土垫过滤反应物。向滤液中加入200ml 1M KHSO4。滤液用3×200ml EtOAc萃取。将合并有机层干燥，过滤，除去溶剂，残留物通过色谱法纯化，得到标题化合物。
                           实施例261
N-[4-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-2-基)-1-(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
在甲苯中用光气处理溶在吡啶中的实施例260的产物1小时，得到标题物质。
                          实施例262
N-[4-(3，4-二氢-5-甲氧基-3-甲基-2H-吡咯-2-基)-1-(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure A9419439701492
按实施例26所述方法，使实施例261的产物与四氟硼酸三甲氧鎓进行反应，得到标题物质。
                        实施例263
4-[1-氨基-4-(5-亚氨基-3-甲基吡咯烷-2-基)丁基]-1，3-二氧戊环-2-酮，二盐酸盐
按实施例27所述方法使实施例262的产物在甲醇中与氯化铵反应，然后用3M HCl/EtOAc处理，得到标题物质。
                       实施例264
3-氨基-6-(5-亚氨基吡咯烷-2-基)-1，2-己二醇
将实施例263的产物在70℃下用氢氧化钡水溶液处理，得到标题物质。
                      实施例265
4-甲基-5-(2-丙烯基)吡咯烷-2-酮
Figure A9419439701503
将实施例235的产物在回流甲苯中用PTSA处理，利用迪安-斯达克榻分水器除去水。除去溶剂，得到标题物质。
                          实施例266
3，4-二氢-5-甲氧基-3-甲基-2-(2-丙烯基)-2H-吡咯
按实施例26所述方法，使实施例265的产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                         实施例267
4-甲基-5-(2-丙烯基)吡咯烷-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439701512
按实施例27所述方法使实施例266的产物在甲醇中与氯化铵反应，得到标题物质。
                         实施例268
N-[4-(六氢-7-氧代-1 H-吖庚因-2-基)-1-(2-丙烯基)丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
按实施例238所述方法用二碳酸二叔丁酯处理实施例246的产物。然后按实施例260所述方法将形成的Boc保护的产物与DIBAl反应，随后与溴化甲基三苯基反应，得到标题物质。
                            实施例269
N-[1-(1，2-二羟乙基)-4-(六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure A9419439701521
向溶在丙酮和THF的混合物中的实施例268的产物中加入四氧化锇。然后向反应中加入吗啉N-氧化物水溶液并在室温下将混合物搅拌过夜。然后加入亚硫酸氢钠，将此混合物用EtOAc稀释后用盐水洗涤，干燥，过滤并减压除去所有溶剂。残余物通过色谱法纯化，得到标题化合物。
                           实施例270
N-[4-(六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-1-(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
按实施例261所述方法使实施例269的产物与光气反应，得到标物质。
                          实施例271
N-[1-(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)-4-(3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure A9419439701531
按实施例26所述方法，使实施例270的产物与四氟硼酸三甲氧鎓反应，得到标题物质。
                         实施例272
4-[1-氨基-4-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)丁基]-1，3-二氧环戊环-2-酮，二盐酸盐
Figure A9419439701532
按实施例27所述方法使实施例271的产物在甲醇中与氯化铵反应，然后用3M HCl/EtOAc处理所得产物，得到标题物质。
                         实施例273
3-氨基-6-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)-1，2-己二醇
Figure A9419439701533
在70℃用氢氧化钡水溶液处理实施例272的产物，得到标题物质。
                        实施例274
2S-氨基-3-[[(5-亚氨基吡咯烷-2S-基)甲基]氧基]丙酸，二盐酸盐
Figure A9419439701541
将实施例229的产物在2N HCl中回流1小时，随后冻干得到标题物质。
                       实施例275
六氢-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-2-酮肟
Figure A9419439701542
在氩气氛下，向50ml圆底烧瓶中加入盐酸羟胺(0.14g，2.02mmol)和溶在甲醇(15ml)中的甲醇钠(0.107g，1.99mmol)。向其中加入实施例106的产物(0.29g，1.73mmol)。将反应物加热回流12.5小时。冷却反应物至室温并真空除去所有溶剂。产物通过反相色谱法纯化，使用YMC ODS2(20×25mm)柱，流动相为30％乙腈/水。1H NMR(400MHz，D2O)δ5.9-5.8(m，1H)，5.3-5.15(m，2H)，3.8-3.7(m，1H)，2.7 5-2.65(m，1H)，2.6-2.4(m，3H)，2.0-1.85(m，3H，)，1.75-1.6(m，1H)，1.55-1.4(m，2H).
元素分析C9H16N2O·1.3HCl·1.1H2O(MW＝235.46)
           C          H           N           Cl计算值       45.91         8.35          11.90          19.57实测值       45.96         8.17          11.65          19.67
                           实施例276
六氢-2-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-2-酮肟
Figure A9419439701551
按照实施例275的方法，由实施例105的标题化合物制得标题化合物。1H NMR(300MHz，D2O)d 5.9-5.7(m，1H)，5.3-5.1(m，2H)，3.6-3.5(m，2H)，2.85-2.75(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.45-2.35(m，1H，)，1.9-1.5(m，7H).元素分析C9H16N2O·1.05HCl·0.5H2O(MW＝217.33)
           C          H              N         Cl计算值       49.74          8.46            12.89        17.13实测值       49.73          8.11            12.82        17.30
                        实施例277
3-羟基-2-亚氨基-6-甲基哌啶乙酸盐
Figure A9419439701561
利用2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的制备方法，将3-羟基-6-甲基-2-硝基吡啶转化成标题化合物，只是反应在55℃进行。得到黑色固体状产物。用EtOH/EtOAc重结晶，得到浅棕色晶体。分析该产物，发现与上面所提出的结构一致。m.p.158-160℃。
MH+＝129；1H NMR(D2O)：δ.40-4.30(m，1H)；3.60-3.40(m，1H)；2.00-1.40(m，4H)；1.72(s，3H)；1.10(d，J＝7Hz，3H).
元素分析C8H16N2O3·(0.15H2O)
                C            H                N计算值            50.33            8.61              14.67实测值            50.33            8.54              14.66
                          实施例278
3-乙氧基-2-亚氨基-6-甲基哌啶盐酸盐
Figure A9419439701562
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，使3-乙氧基-2-硝基吡啶转化成标题化合物，只是反应在55℃下进行。所得到的黑色油状产物通过C-18-反相色谱法纯化，用H2O/CH3CN洗脱。将含产物级分冻干，再溶于1N HCl中并冻于，得到浅黄色油状产物，分析该产物，发现其与上面所提出的结构一致。MH+＝143。
1H NMR(D2O)：δ4.35-4.20(m，1H)；3.8-3.5(m，2H)；3.30-3.10(m，2H)；2.25-2.10(m，1H)；2.0-1.5(m，3H)；1.07(t，J＝7Hz，3H).
                        实施例279
2-亚氨基-十氢异喹啉乙酸盐
Figure A9419439701571
在搅拌下，将2-氨基异喹啉(1g)、钯黑(0.5g)和甲酸铵(1g)悬浮于甲醇(150ml)中。将反应混合物于40℃搅拌过周末并滤除催化剂。将滤液蒸发至干且将残留物用无水乙醚研制，得到3，4-苯并-2-亚氨基哌啶甲酸盐固体。ES-MS：MH+＝147。
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将3，4-苯并-2-亚氨基哌啶转化成标题化合物，只是使用氧化铂作为催化剂。产物用EtOAc/EtOH重结晶，得浅褐色固体。分析该产物，发现其与上面所提出的结构一致。MH+＝153；1H NMR(D2O)：δ3.4-3.1(m，3H)；2.6-2.4(m，1H)；2.20-1.00(m，10H)；1.75(s，3H).
                           实施例280
2-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉乙酸盐
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基异喹啉转化成标题化合物，只是使用氧化铂作为催化剂。产物用EtOH研制，得到白色固体。分析此产物，发现其与上面所提出的结构一致。1H NMR(D2O)：δ7.35(d，J＝6Hz，1H)；6.55(d，J＝6Hz，1H)；2.6-2.5(m，2H)；2.20-2.10(m，2H)；1.75(s，3H)；1.70-1.50(m，4H).元素分析C11H16N2O2
                  C          H               N计算值               63.44         7.74            13.45实测值               63.22         7.89            13.47
                        实施例281
5-氨基-2-亚氨基哌啶盐酸盐
Figure A9419439701582
将2，5-二氨基吡啶二盐酸盐(1.2g)和氧化铂(500mg)在乙醇(20ml)和浓HCl(2ml)中于帕尔氢化装置上在55psi氢气压力下振荡过夜。得到黑色固体产物，将其通过C-18反相色谱法纯化，用H2O/CH3CN洗脱，冻干含产物的级分，再溶于1N HCl中并冻干，得到黄色固体产物。分析该产物，发现其与上面所提出的结构一致。MH+＝114；1H NMR(D2O)：δ.8-3.6(m，2H)；3.4-3.25(m，1H)；2.75-2.65(m，2H)；2.25-2.15(m，1H)；2.15-1.85(m，1H).元素分析C5H13C12N3
                    C              H           N
计算值            32.27              7.04          22.58
实测值            32.43              7.00          22.48
                          实施例282
2-亚氨基-4-哌啶羧酸盐酸盐
Figure A9419439701591
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基吡啶-4-羧酸转化成标题化合物，只是使用氧化铂作为催化剂。将所得产物溶于3N HCl中并冻干，得到白色固体，将其用EtOH重结晶，得到白色固体产物。分析此产物，发现与上面所提出的结构一致。m.p.230-234℃。1H NMR(D2O)：δ3.40-3.20(m，2H)；3.0-2.8(m，2H)；2.80-2.70(m，2H)；2.20-2.00(m，1H)；2.00-1.80(m，1H).元素分析C6H11ClN2O2
                   C         H           N计算值               40.35         6.21         15.68实测值               40.43         6.20         15.29
                          实施例283
5-氨基-2-亚氨基-4-甲基哌啶二盐酸盐(顺式和反式异构体)
Figure A9419439701601
使用制备5-氨基-2-亚氨基哌啶盐酸盐的方法，将2-氨基-4-甲基-5-硝基吡啶转化为标题化合物。所得产物为白色固体，1H NMR分析表明其为两种异构体。用EtOH/H2O重结晶，得到白色固体，1H NMR分析表明其为一种异构体(A)且暂时确定为反式构型。真空浓缩母液并再溶于热EtOH中。冷却后，所得的第一批产物含有较多(A)。第二批产物包含(A)和(B)的混合物。第三批产物为纯(B)，将其暂时确定为顺式构型。分析上述产物，发现它们符合上述结构。
1H NMR(D2O)of(A)：δ.8-3.7(m，1H)；3.68-3.58(m 1H)；3.50-3.40(m，1H)；2.90-2.75(m，1H)；2.45-2.35(m，2H)；1.00(d，J＝7Hz，3H).1H NMR(D2O)of(B)：δ.75-3.65(m，1H)；3.45-3.25(m，2H)；2.85-2.70(m，1H)；2.50-2.35(m，1H)；2.20-2.15(m，1H)；1.05(d，J＝7Hz，3H).元素分析(A)：C6H15Cl2N3.(H2O)
                    C          H            N计算值                33.04         7.86          19.26实测值                33.01         7.39          19.20元素分析(B)：C6H15C12N3·(0.4H2O)
                    C          H           N计算值                 34.76         7.68         20.27实测值                 34.53         7.54         20.67
                           实施例284
(2′-亚氨基)-2-(3′-哌啶氧基)乙酸乙酯盐酸盐
将3-羟基-2-硝基吡啶(5g)和无水碳酸钾(5g)在无水DMF(75ml)中混合15分钟。加入溴乙酸乙酯并将反应物搅拌过夜。将反应物倒入冰水中并用EtOAc萃取(2×200ml)。合并乙酸乙酯萃取液，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到2′-硝基-2-(3′-吡啶氧基)乙酸乙酯，为浅黄色固体(6.6g)。
使用制备5-氨基-2-亚氨基哌啶盐酸盐的方法，将2′-硝基-2-(3′-吡啶氧基)乙酸乙酯转化成标题化合物。利用C18-反相色谱法纯化并用EtOH/EtOAc重结晶，得到白色固体产物。
分析此产物，发现与上面所提出的结构一致。MH+＝201；元素分析C9H17ClN2O3.(0.25 H2O)
               C         H            N计算值           44.82        7.31           11.61实测值           44.92        7.52           11.75
                        实施例285
2-亚氨基-5-(正丁基)哌啶乙酸盐
Figure A9419439701621
将镰孢菌酸(2g)、二苯基磷酰基叠氮(2.4ml)和三乙胺(1.6ml)在叔丁醇(70ml)中回流过夜。真空浓缩反应物并用25％HBr水溶液(20ml)处理24小时。用50％NaOH中和后，反应物用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO)并真空浓缩，得到油状2-氨基-5-(正丁基)吡啶(1.1g)。
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基-5-(正丁基)吡啶转化成标题化合物，只是使用氧化铂作为催化剂。产物用乙醚研制，得到白色固体。分析此产物，发现与上面所提出的结构一致。MH+＝155；1H NMR(D2O)：δ3.35-3.25(m，1H)；2.85-2.75(m，1H)；2.60-2.35(m，2H)；1.85-1.55(m，2H)；1.75(s，3H)；1.35-1.05(m，7H)；0.75-0.65(m，3H).
                        实施例286
2-亚氨基-5-(三氟甲基)哌啶盐酸盐
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶转化成标题化合物，只是使用氧化铂作为催化剂。产物用乙醚研制，得到白色固体。分析此产物。发现与上面所提出的结构一致。MH+＝167；1H NMR(D2O)：δ.65-3.50(m，1H)； 3.40-3.20(m，1H)；2.85-2.45(m，3H)；2.15-2.00(m，1H)；1.80-1.60(m，1H).元素分析C6H10ClF3N2·(0.1H2O)
               C            H             N计算值           35.26           5.03            13.70实测值           34.91           4.97            13.64
                               实施例287
O-[3-(2-亚氨基哌啶基)]-4-氨基-1-丁醇
将3-羟基-2-硝基吡啶(5g)和无水碳酸钾(5g)在无水DMF(75ml)中混合15分钟。加入4-溴丁腈(3.6ml)并将反应物搅拌过夜。将反应物倒入冰水中并滤出4-[2′-硝基-(3′-吡啶氧基)]丁腈白色固体。
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将4-[2′-硝基-(3′-吡啶氧基)]丁腈转化成标题化合物，只是使用氧化铂作为催化剂。利用C-18反相色谱法纯化并用EtOAc/EtOH重结，得到白色固体产物。分析此产物，发现与上面所提出的结构一致。MH+＝185；1H NMR(D2O)：δ.75-3.65(m，1H)；3.50-3.40(m，2H)；3.30-2.85(m，6H)；1.80-1.45(m，8H).元素分析C9H21Cl2N3O
                C               H              N计算值             41.87              8.20            16.28实测值             41.83              8.33            15.98
                           实施例288
4-氨基-2-亚氨基哌啶二氢溴酸盐
Figure A9419439701651
将4-氨基-3，5，6-三氯吡咯甲酸(1.0g)、二苯基磷酰基叠氮(1.0ml)和三乙胺(0.6ml)在叔丁醇(35ml)中回流过夜。真空浓缩反应混合物，余下白色固化，将其用25％HBr水溶液(20ml)处理24小时。滤出2，4-二氨基-3，5，6-三氯吡啶二氢溴酸盐，为浅黄色固体(1.2g)。
将2，4-二氨基-3，5，6-三氯吡啶二氢溴酸盐(1.1g)和氧化铂(520mg)在乙醇(50ml)中于帕尔氢化装置上于55psi氢气压力下振荡48小时。过滤反应物并真空浓缩滤液，余下蜡状固体。此固体用乙醚/EtOH研制，得到4-氨基-2-亚氨基-哌啶二氢溴酸盐白色固体。分析此产物，发现与上述所提出的结构一致。MH+＝114；1H NMR(D2O)：δ.80-3.60(m，1H)；3.55-3.25(m，1H)；3.08-2.95(m，1H)；2.76-2.62 (m，1H)；2.25-2.13(m，1H)；1.95-1.80(m，1H).
                           实施例289
5-氨甲基-2-亚氨基-4，6-二甲基哌啶二盐酸盐
Figure A9419439701652
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基-5-氰基-4，6-二甲基吡啶转化成标题化合物，只是使用氧化铂作为催化剂。产物用EtOH处理，得到白色固体。分析此产物，发现与所提出的结构一致。MH+＝156；1H NMR(D2O)：δ3.63-3.40(m，2H)；3.20-3.05(m，1H)；2.70-2.58(m，1H)；2.40-2.20(m，1H)；2.05-1.80(m，2H)；1.22(d，J＝7Hz，3H)；0.95(d，J＝7Hz，3H).
                         实施例290
2-亚氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐
Figure A9419439701661
将2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(5.0g)和浓氢氧化铵(150ml)在钢反应釜内于180℃和机械搅拌下加热过夜。冷却反应物并将其分配于CH2Cl2和水之中。将CH2Cl2层进行干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到2-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶，为白色固体。
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶转化成标题化合物。产物用EtOAc/EtOH研制，得到白色固体。分析此产物，发现与上面所提出的结构一致。MH+＝181；1HNMR(D2O)：δ.60-3.40(m，1H)；2.80-2.50(m，3H)；2.20-2.05(m，1H)；1.42-1.25(m，1H)；1.15(d，J＝7Hz，3H).元素分析C7H12ClF3N2.(0.25 H2O)
                    C         H               N计算值                38.02         5.70             12.67实测值                37.98         5.54             12.84
                         实施例291
2-亚氨基-4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐
使用制备2-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶的方法，将2-氯-4-(三氟甲基)吡啶转化成2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶。
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶转化成标题化合物。产物用EtOAc研制，得到白色固体。分析此产物，发现与上面所提出的结构一致。MH+＝167；1H NMR(D2O)：δ3.45-3.35(m，1H)；3.30-3.20(m，1H)；2.85-2.55(m，3H)；2.10-2.00(m，1H)；1.80-1.60(m，1H).元素分析C6H10ClF3N2
                       C           H          N计算值                   35.57           4.98        13.83实测值                   35.17           4.76        13.70
                        实施例292
2-亚氨基-3-(三氟甲基)哌啶三氟乙酸盐
使用制备2-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶的方法，将2-氯-3-(三氟甲基)吡啶转化成2-氨基-3-(三氟甲基)吡啶。
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基-3-(三氟甲基)吡啶转化成标题化合物。产物用EtOAc/己烷结晶，得到白色固体。分析此产物，发现与上面所提出的结构一致。
MH+＝167；1H NMR(D2O)：δ.70-3.50(m，1H)；3.35-3.20(m，2H)；2.10-1.60(m，4H).元素分析C8H10F6N2O2
                     C            H             N计算值                 34.30            3.60           10.00实测值                 34.55            3.65           10.01
                       实施例293
2-亚氨基-6-(三氟甲基)哌啶乙酸盐
使用制备2-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶的方法，将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶转化成2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶。
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶转化成标题化合物。产物用EtOAc结晶，得到白色固体。分析该产物，发现与上面所提出的结构一致。
MH+＝167 ；1H NMR(D2O)：δ4.20-4.00(m，1H)；2.60-2.50(m，2H)；2.05-1.50(m，4H)；1.80(s，3H).
                      实施例294
2-亚氨基-4-(正丙基)哌啶乙酸盐
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基-4-(正丙基)吡啶转化成标题化合物，只是使用氧化铂作为催化剂。产物用EtOAc研制，得到白色固体。分析此产物，发现与上面所提出的结构一致。MH+＝141；1H NMR(D2O)：δ3.35-3.05(m，2H)；2.60-2.40(m，1H)；2.15-2.00(m，1H)；1.80-1.60(m，2H)；1.78(s，3H)；1.35-1.05(m，5H)；0.75-0.65(m，3H).
                      实施例295
2-亚氨基-4-乙基哌啶乙酸盐
Figure A9419439701701
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基-4-乙基哌啶转化成标题化合物，只是使用氧化铂作为催化剂。产物用冷EtOAc结晶，得到白色固体。分析此产物，发现与上面所提出的结构一致。MH+＝127；1H NMR(D2O)：δ3.40-325(m，1H)；3.22-3.10(m，1H)；2.60-2.50(m，1H)；2.15-2.00(m，1H)；1.85-1.75(m，1H)；1.78(s，3H)；1.70-1.60(m，1H)；1.35-1.15(m，3H)；0.75(t，J＝7Hz，3H)
                        实施例296
2-亚氨基十二亚甲基亚胺盐酸盐
向1g(0.0067mol)四氟硼酸三甲氧鎓在10ml无水氯仿中的溶液中加入1.33g(0.0067mol)2-氮杂环十三烷酮。将此混合物搅拌回流4小时，然后在25℃下搅拌18小时。然后用乙酸乙酯稀释混合物，用稀碳酸钾溶液洗涤，干燥(MgSO)，过滤并浓缩，得到1.3g粉红色油状物，将此油状物溶于25ml甲醇中并加入0.33g(0.006mol)氯化铵。在25℃搅拌72小时后，浓缩混合物，得到0.6g白色固体。将其用水萃取，过滤并将滤液冻干，得到2-亚氨基十二亚甲基亚胺盐酸盐，为白色松散固体。1H-NMR(D2O)1.1-1.3(m，14H)，1.45-1.65(m，4H)，2.35(m，2H)，3.2(m，2H)；质谱M+H＝197；元素分析计算值C12H25N2Cl1+2/3 N1H4Cl1：C，53.65；H，10.39；N，13.92.实测值C，53.42，H，10.32，N，13.58.
                           实施例297
2-亚氨基-6-环戊基哌啶三氟乙酸盐
Figure A9419439701711
向1g(0.0067mol)四氟硼酸三甲氧鎓在20ml无水氯仿中的溶液中加入0.5g(0.003mol)6-环戊基戊内酰胺。将此混合物搅拌回流3小时。将混合物冷却至25℃，用稀碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到黄色油状物。将该油状物溶于25ml甲醇中并加入0.16g氯化铵。在25℃搅拌18小时后，浓缩混合物，得到白色半固体。用色谱法(C-18)纯化得到纯净的2-亚氨基-6-环戊基哌啶三氟乙酸盐，为白色固体。
1H-NMR(D2O)1.05-1.2(m，2H)，1.35-1.95(m，11H)，2.3-2.55(m，2H)，3.15-3.25(m，1H)；质谱M+H＝167.
                     实施例298
(2-乙基亚氨基)-4-甲基哌啶乙酸盐
将氢溴酸(48％，39.5ml)冷却至0℃，分批加入2-氨基-4-甲基吡啶(Aldrich，8.6g，0.08mol)。在0℃下，缓慢滴加溴(12ml，0.234mol)，随后在0℃下滴加亚硝酸钠(14.0g)的水(20ml)溶液。将反应物在0℃搅拌1.5小时，然后加入50％氢氧化钠(60g)水溶液，加入过程中保持温度低于20℃。将反应物搅拌1小时并用乙醚萃取(2×200ml)。合并乙醚层并用片状氢氧化钾干燥1小时，过滤并真空浓缩，余下橙色油状物(12.4g)。将该油状物用Kugelrohr装置于40℃(0.25mm)下蒸馏，得到2-溴-4-甲基吡啶，为黄色油状物(10.3g)。
将2-溴-4-甲基吡啶(1.5g，0.02mol)和乙胺水溶液(70％，100ml)在钢加压反应器中于150℃加热过夜。冷却反应物并真空浓缩。残余物用CH2Cl2研制，滤出白色固体并弃去。真空浓缩滤液，余下油状物(950mg)。此油状物用Kugelrohr装置于90℃(0.35mm)下蒸馏，得到2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶，为白色固体(670mg)。
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-(乙氨基)-4-甲基吡啶转化成标题化合物，只是使用氧化铂为催化剂。分析所得到的油状产物，发现与上面所提出的结构一致。MH+＝141 ；1H NMR(D2O)：3.40-3.10(m，2H)；3.00(q，J＝6Hz，2H)；2.50-2.40(m，1H)；2.10-1.90(m，1H)；1.83(s，3H)；1.80-1.65(m，4H)；1.40-1.20(m 1H)；1.02(t，J＝6Hz，3H)；0.83(d，J＝6Hz，3H).
                        实施例299
2-(N，N-二甲基氨基)-4-甲基-3，4，5，6-四氢吡啶盐酸盐
使用制备2-(乙氨基)-4-甲基吡啶的方法，将2-溴-4-甲基吡啶转化成2-(N，N-二甲基氨基)-4-甲基吡啶。
使用制备2-亚氨基-4-甲基吡啶乙酸盐的方法，将2-(N，N-二甲基氨基)-4-甲基吡啶转化成标题化合物，只是使用氧化铂为催化剂。得到无色透明油状产物，将其溶于3N HCl中并冻干，得到所要产物，为无色蜡状固体。分析产物，发现与上面所提出的结构一致。MH+＝141；1HNMR(D2O)：3.44-3.32(m，1H)；3.28-3.16(m，1H)；3.00(s，3H)；2.90(s，3H)；2.76-2.64(m，1H)；2.08-1.94(m，1H)；1.88-1.68(m，2H)；1.35-1.18(m，1H)；0.52(d，J＝6Hz，3H).
                       实施例300
2′-(2-氨基乙基亚氨基)-5′-(三氟甲基)哌啶二盐酸盐
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2′-(2-氨基乙基氨基)-3′-氯-5′-(三氟甲基)吡啶转化成标题化合物。分析所得油状产物，发现与上面所列的结构一致。MH+＝210；1H NMR(D2O)：3.70-3.35(m，4H)；3.18(t，J＝6Hz，2H)；2.95-2.60(m，3H)；2.20-2.00(m，1H)；1.90-1.70(m，1H).
                        实施例301
6-苄基-2-亚氨基哌啶盐酸盐
将2-苄基吡啶(Aldrich，2.5g，0.015mol)氨基化钠(780mg，0.02mol)和N，N-二甲基苯胺(25ml)回流过夜。冷却反应混合物并分配在乙醚和水之中。干燥(MgSO4)乙醚层并真空浓缩，余下油状物。油状物通过色谱法纯化。将纯化物质溶于1N HCl中，冻干，并用EtOAc研制，得到2-氨基-6-苄基吡啶，为白色固体。
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基-6-苄基吡啶转化成标题化合物，所得产物为油状物，利用C-18反相色谱法纯化，得到白色固体。将固体溶于1N HCl中冻干，并用EtOH/EtOAc重结晶，得到所要产物，为白色固体。分析产物，发现与上面所列结构一致。
MH+＝189；1H NMR(CDCl3)：9.85(s，1H)；8.95(s，1H)；8.62(s，1H)；7.40-7.10(m，5H)；3.80-3.60(m，1H)；3.20-3.00(m，1H)；2.90-2.70(m，2H)；2.65-2.45(m，1H)；2.42-2.25(m，2H)；1.92(m，2H)；1.75(m，1H)；1.50-1.35(m，1H).
                          实施例302
2-(环己基甲基)-6-亚氨基哌啶盐酸盐
Figure A9419439701751
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基-6-苄基吡啶转化成标题化合物，只是使用氧化铂作为催化剂。得到油状产物，将其溶于1N HCl中并冻干，得到白色固体。将其用EtOAc重结晶，得到白色晶状所要产物。分析产物，发现与上面所列结构一致。
MH+＝195；1H NMR(CDCl3)：9.60(s，1H)；8.90(s，1H)；8.70(s，1H)；3.60-3.40(m，1H)；2.90-2.70(m，1H)；2.70-2.50(m，1H)；2.10-1.80(m，2H)；1.80-1.00(m，13H)；1.00-0.80(m，2H).
                        实施例303
2-环己基-6-亚氨基哌啶盐酸盐
使用制备2-氨基-6-苄基吡啶的方法，将2-苯基吡啶(Aldrich)转化成2-氨基-6-苯基吡啶。
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-氨基-6-苯基吡啶转化成标题化合物，只是反应在55℃下进行。得到油状产物，用EtOH/EtOAc结晶，得到所要产物，为白色固体。MH+＝181；1H NMR(CDCl3)：3.30-3.15(m，1H)；2.50-2.30(m，2H)；1.85-1.68(m，2H)；1.65-1.20(m，8H)；1.20-0.80(m，5H).
                        实施例304
4-甲基哌啶-2-腙乙酸盐
Figure A9419439701761
使用制备2-亚氨基-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将2-肼基吡啶(Aldrich)转化成标题化合物，只是考虑到溶解度，将反应在冰醋酸/水(2∶1)中进行且使用氧化铂作为催化剂。所得产物为无色透明油状物，用EtOAc结晶并用乙醇重结晶，得到的所要产物，为白色晶体。分析产物，发现与上面所列结构一致。MH+＝114；1H NMR(D2O)：3.15-3.10(m，2H)；2.60-2.50(m，2H)；1.98(s，3H)；1.80-1.60(m，4H).
                     实施例305
4-甲基-2-(丙基亚氨基)哌啶盐酸盐
使用制备2-(乙基亚氨基)-4-甲基哌啶乙酸盐的方法，将4-甲基-2-(丙氨基)吡啶盐酸盐转化成标题化合物。所得产物为无色透明油状物，用EtOAc结晶。分析产物，发现与上面所列结构一致。MH+＝155；1H NMR(D2O)：3.45-3.20(m，2H)；3.05(t，J＝6Hz，2H)；2.60-2.45(m，1H)；2.20-2.00(m，；1.95-1.70(m，2H)； 1.60-1.40(m，2H)；1.40-1.25(m，1H)；0.90(d，J＝6Hz，3H)；0.80(t，J＝6Hz，3H).
                            实施例306
2-亚氨基六亚甲基亚胺氢碘酸盐J.Med.Chem.21(10)，1044-54(1978)
Figure A9419439701772
向5g(0.039mol)硫代己内酰胺在100ml丙酮中的溶液中加入6.4g(0.045mol)碘甲烷。将此混合物在25℃搅拌两天。过滤，得到9.5g硫代亚氨醚氢碘酸盐，为白色固体，m.p.177-181℃。将3g该亚氨基醚溶于80ml被无水氨饱和的乙醇内。将此混合物密封并在25℃搅拌3天。浓缩使体积减小，随后用乙醚研制，得到2.2g白色固体状标题产物。mp 135-141℃.1H-NMR(D2O)1.45-1.55(m，2H)，1.55-1.7(m，4H)，2.5(m，2H)，3.28(m，2H)；质谱M+H＝113；元素分析计算值C6H13N2I1：C，30.02；H，5.46；N，11.67.实测值C，29.99，H，5.49，N，11.61.
                          实施例307
2-(甲基亚氨基)六亚甲基亚胺氢碘酸盐
Figure A9419439701781
向1g(0.0037mol)实施例306的硫代亚氨基醚溶液中加入40ml被无水甲胺饱和的乙醇。将此混合物密封在25℃搅拌3天。浓缩使体积减小，随后用乙醚研制，得到0.9g白色固体状标题产物，mp 169-171℃.1H-NMR(D2O)1.45-1.65(m，6H)，2.48(m，2H)，2.68(s，3H)，3.3(m，2H)；
质谱M+H＝127；元素分析计算值C7H15N2I1：C，33.09；H，5.95；N，11.02.实测值C，33.31，H，5.94，N，10.97.
                          实施例308
1-甲基-2-亚氨基五亚甲基亚胺氢碘酸盐
向2g(0.0155mol)N-甲基硫代戊内酰胺在40ml丙酮中的溶液中加入2.4g(0.017mol)碘甲烷。将此混合物于25℃搅拌3天。过滤并用乙醚研制，得到4g硫代亚氨醚氢碘酸盐，为白色固体，mp：153-155℃。取1g这种亚氨醚溶于50ml用无水氨饱和的乙醇中。将混合物密封并于25℃搅拌18小时。浓缩使体积减小，继之用乙醚研制，得到0.8g白色固体状标题产物，mp157-158℃.1H-NMR(D2O)1.6-1.7(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，2.5(t，2H)，2.95(s，3H)，3.38(t，2H)；质谱，M+H＝113；元素分析计算值
C6H13N2I1：C，30.02；H，5.46；N，11.67.实测值C，30.16，H，5.49，N，11.63.
                              实施例309
1-甲基-2-亚氨基六亚甲基亚胺氢碘酸盐
Figure A9419439701791
向2g(0.014mol)N-甲基硫代己内酰胺在40ml丙酮中的溶液中加入2.18g(0.0154mol)碘甲烷。将此混合物在25℃搅拌3天。过滤并用乙醚研制，得到3.8g白色固体状硫代亚氨醚氢碘酸盐，mp：138-142℃。取1g这种亚氨醚溶于50ml用无水氨饱和的乙醇中。封密这种混合物并于25℃搅拌18小时。浓缩使体积减小，继之用乙醚研制，得到0.8g白色固体状标题产物，
mp137-139℃.1H-NMR(D2O)1.55-1.7(m，6H)，2.58(m，2H)，3.02(s，3H)，3.55(m，2H)；质谱，M+H＝127；元素分析计算值C7H15N2I1：C，33.09；H，5.95；N，11.02.实测值C，33.12，H，6.01，N，11.07。
                           实施例310
2-(三氟乙基亚氨基)五亚甲基亚胺氢碘酸盐
将100g(0.23mol)P4S10和24g(0.23mol)Na2CO3在1.5L无水THF中的混合物用机械搅拌器剧烈搅拌30分钟。向此搅拌着的混合物中加入19g(0.19mol)戊内酰胺。搅拌3小时后，溶液用1L10％ Na3PO4水溶液、750ml乙酸乙酯和750ml己烷稀释。分出有机层并将水层用500ml乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，通过硅胶过滤并浓缩，得到白色半固体。用己烷-乙醚研制，得到9.7g硫代戊内酰胺，为白色固体，mp：85-88℃。向9g(0.078mol)硫代戊内酰胺在100ml丙酮中的溶液中加入11.8g(0.083mol)碘甲烷。将此混合物于25℃搅拌18小时。过滤并用乙醚研制，得到18.5g硫代亚氨醚氢碘酸盐，为白色固体。向0.2g(0.00077mol)硫代亚氨醚在3ml乙醇中的溶液中加入0.2g(0.002mol)三氟乙胺。密封此混合物并于25℃搅拌18小时。蒸发溶剂，得到白色固体状标题产物。1H-NMR(D2O)1.65-1.7(m，4H)，2.58(m，2H)，3.32(m，2H)，3.95(q，2H)；质谱，M+H＝181.
                           实施例311
2-(环己基亚氨基)五亚甲基亚胺氢碘酸盐
Figure A9419439701811
向0.2g(0.00077mol)实施例RKW-E的硫代亚氨醚在3ml乙醇中的溶液中加入0.08g(0.0008mol)环己胺。密封此混合物并于25℃搅拌18小时。蒸发溶剂，得到白色固体状标题产物。1H-NMR(D2O)1.1-1.3(m，6H)，1.45-1.9(m，10H)，2.42(t，2H)，3.25(t，3H)，3.95(q，2H)；质谱，M+H＝181.
                           实施例312
2-(二甲氨基丙基亚氨基)五亚甲基亚胺氢碘酸盐
向0.2g(0.00077mol)实施例RKW-E的硫代亚氨醚在3ml乙醇中的溶液中加入0.08g(0.0008mol)N，N-二甲氨基丙胺。密封此混合物并于25℃搅拌18小时。蒸发溶剂，得到白色固体状标题产物。1H-NMR(D2O)1.6-1.75(m，6H)，2.1(s，6H)，2.3(dd，2H)，2.48(t，2H)，3.1(t，2H)，3.28(t，2H)；
质谱，M+H＝184.质谱：M+H＝184。
                            实施例313
2-(甲基亚氨基)五亚甲基亚胺氢碘酸盐
向0.2g(0.00077mol)实施例RKW-E的硫代亚氨醚在3ml乙醇中的溶液中加入2ml用无水甲胺饱和的乙醇。密封此混合物并于25℃搅拌18小时。蒸发溶剂，得到白色固体标题产物。
1H-NMR(D2O)1.6-1.7(m，4H)，2.45(t，2H)，2.7(s，3H)，3.3(t，2H)；质谱，M+H＝113.
                          实施例314
2-(苄基亚氨基)五亚甲基亚胺氢碘酸盐
Figure A9419439701822
向0.2g(0.00077mol)实施例RKW-E的硫代亚氨醚在3ml乙醇中的溶液中加入0.08g(0.0008mol)苄胺。密封此混合物并于25℃搅拌18小时。蒸发溶剂，得到白色固体状标题产物。质谱：M+H＝189。
                         实施例315
2-(苯乙基氨基丙基亚氨基)五亚甲基亚胺氢碘酸盐
Figure A9419439701831
向0.2g(0.00077mol)实施例RKW-E的硫代亚氨醚在3ml乙醇中的溶液中加入0.09g(0.0008mol)苯乙胺。密封此混合物并于25℃搅拌18小时。蒸发溶剂，得到白色固体状标题产物。1H-NMR(D2O)1.6(m，4H)，2.4(m，2H)，2.8(t，2H)，3.1(m，2H)，3.4(t，2H)，7.18-7.3(m，5H)；质谱，M+H＝203.
                          实施例316
2-(对甲氧基苯乙基亚氨基)五亚甲基亚胺氢碘酸盐
向0.2g(0.00077mol)实施例RKW-E的硫代亚氨醚在3ml乙醇中的溶液中加入0.12g(0.0008mol)对甲氧基苯乙胺。密封此混合物并于25℃搅拌18小时。蒸发溶剂，得到白色固体状标题化合物。
1H-NMR(D2O)1.6(m，4H)，2.18(m，2H)，2.75(t，2H)，3.05(m，2H)，3.25(t，2H)，3.7(s，3H)，6.85(d，2H)，7.1(d，2H)；质谱，M+H＝233.
                         实施例317
2-(3-羟丙基亚氨基)五亚甲基亚胺氢碘酸盐
向0.2g(0.00077mol)实施例RKW-E的硫代亚氨醚在3ml乙醇中的溶液中加入0.06g(0.0008mol)3-羟基丙胺。密封此混合物并于25℃搅拌18小时。蒸发溶剂，得到白色固体状标题产物。
1H-NMR(D2O)1.6-1.8(m，6H)，2.45(t，2H)，3.15(t，2H)，3.28(t，2H)，3.55(t，2H))；质谱M+H＝157.
                          实施例318
(5：3)2-亚氨基-6-己基-五亚甲基亚胺盐酸盐：2-亚氨基-3-己基-五亚甲基亚胺盐酸盐
Figure A9419439701842
向10g(0.06mol)2-己基环戊酮在80ml乙醇和60ml水中的溶液中加入6.3g(0.09mol)盐酸羟胺和9g(0.11mol)乙酸钠。将此混合物在回流下搅拌4小时，然后于25℃搅拌18小时。浓缩反应混合物使体积减小，用乙酸乙酯稀释并用NaCl水溶液洗涤(3×200ml)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到10.2g  2-己基环戊酮肟，为无色油状物。在0℃用48.4ml(0.0484mol)1N NaOH处理8g(0.044mol)上述肟在50ml丙酮中的溶液。向此搅拌着的混合物中滴加8.1g(0.046mol)苯磺酰氯。将所形成的混合物于25℃搅拌18小时。将反应混合物倒入水内并用乙酸乙酯萃取。分出有机层，用NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到8g黄色油状物。取2g黄色油状物进行色谱法纯化(C-18，用10％乙腈/水至70％乙腈/水洗脱)，得到1.5g 6-己基戊内酰胺和3-己戊内酰胺的混合物(2∶1)。向1.5g(0.01mol)四氟硼酸三甲氧鎓在35ml二氯甲烷中的溶液中加入1.5g(0.0082mol)上述戊内酰胺混合物。将混合物于25℃搅拌18小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用稀碳酸钾溶液洗涤，干燥(MgSO4)，通过硅胶饼过滤并浓缩，得到0.6g亚氨醚，为黄色油状物。将油状物溶于40ml甲醇中并加入0.18g(0.0034mol)氯化铵。在回流下搅拌4小时后，将混合物于25℃搅拌18小时。然后浓缩反应混合物以除去溶剂。将残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。将水层冻干，得到0.16g 2-亚氨基-6-己基五亚甲基亚胺盐酸盐和2-亚氨基-3-己基五亚甲基亚胺盐酸盐的混合物(5∶3)，为白色固体。1H-MMR(D2O)0.72(t，3H)，1.1-1.9(m，14H)，2.3-2.62(m，2H)，3.2(t，3-异构体)，3.38(p，6-异构体)；质谱M+H＝183；元素分析计算值C11H23N2Cl1+3N1H4Cl1+3/4H2O：C，33.64；H，9.34；N，17.83.实测值C，33.82，H，9.20，N，17.97.
                            实施例319
(3∶1)2-亚氨基-6-庚基-五亚甲基亚胺盐酸盐：2-亚氨基-3-庚基-五亚甲基亚胺盐酸盐
Figure A9419439701861
向10g(0.055mol)2-庚基环戊酮在75ml乙醇和50ml水中的溶液中加入5.8g(0.083mol)盐酸羟胺和8.2g(0.1mol)乙酸钠。在回流下搅拌混合物4小时，然后于25℃搅拌18小时。浓缩反应混合物使体积减小，用乙酸乙酯稀释，用NaCl水溶液洗涤(3×200ml)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到10g无色油状2-庚基环戊酮肟。取8g(0.04mol)上述肟溶于50ml丙酮中并于0℃用44ml(0.044mol)1N NaOH处理。向搅拌着的混合物内滴加入7.4g(0.042mol)苯磺酰氯。将所形成的混合物于25℃搅拌18小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。分出有机层，用NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到8g黄色油状物。取2g黄色油状物用色谱法纯化(C-18，用10％乙腈/水至70％乙腈/水洗脱)，得到1.1g 6-庚基戊内酰胺和3-庚基戊内酰胺的混合物。向1g(0.007mol)四氟硼酸三甲氧鎓在25ml二氯甲烷中的溶液中加入1.1g(0.0056mol)上述戊内酰胺混合物。将此混合物于25℃搅拌18小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用稀碳酸钾溶液洗涤，干燥(MgSO4)，通过硅胶饼过滤并浓缩，得到0.6g亚氨醚，为黄色油状物。将油状物于40ml甲醇中并加入0.17g(0.0032mol)氯化铵。在回流下搅拌4小时后，于25℃搅拌混合物18小时。然后浓缩反应混合物，除去溶剂。将残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。将水层冻干，得到0.31g 3∶1的2-亚氨基-6-庚基-五亚甲基亚胺盐酸盐和2-亚氨基-3-庚基-五亚甲基亚胺盐酸盐的混合物，为白色固体。
1H-NMR(D2O)0.7(t，3H)，1.05-1.9(m，16H)，2.3-2.6(m，2H)，3.2(t，3-异构体)，3.35(p，6-异构体)；质谱，M+H＝197；元素分析  计算值C12H25N2Cl1+0.6 N1H4Cl1+1/3H2O：C，53.22；H，10.44；N，13.45.实测值C，53.29，H，10.53，N，13.26.
                         实施例MVT-A
2-亚氨基-4-甲基-6-丁基-五亚甲基亚胺三氟乙酸盐
Figure A9419439701871
按实施例319所述，由3.4g 2-丁基-4-甲基环戊酮制得标题化合物。通过C-18 HPLC(用0-40％乙腈/H2O洗脱，30分钟)进行最后纯化，得到0.2g油质固体状标题化合物。1H-NMR(D2O)0.68-0.76(m，3H)，0.86(d，J＝6Hz，3H)，1.12-1.24(m，4H)，1.28-1.76(m，4H)，1.92-2.16(m，2H)，2.46-2.58(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)；质谱，M+H＝169.
                        实施例MVT-B
2-亚氨基-4-甲基-6-烯丙基-五亚甲基亚胺三氟乙酸盐
Figure A9419439701881
按实施例319所述，由5.3g 2-烯丙基-4-甲基环戊酮制备标题化合物。通过C-18 HPLC(用0-40％乙腈/H2O洗脱，30分钟)进行最后纯化，得到1.2g油质固体状标题化合物。
1H-NMR(D2O)0.80-0.92(m，3H)，1.40-2.88(m，7H)，3.20-3.65(m，1H)，4.96-5.16(m，2H)，5.60-5.78(m，1H)；
质谱，M+H＝153.质谱：M+H＝153。
                       实施例320
2-(1-丙基)环戊酮2-羧酸甲酯
在氮气氛下，将环戊酮2-羧酸甲酯(Fluka)(14.2g，0.1mol)、1-碘代丙烷(Aldrich)(17g，0.1mol)和碳酸钾(10g)在100ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中于50℃搅拌16小时。减压下旋转蒸发除去DMF。将残余物悬浮于500ml乙酸乙酯和水(1/1混合物)中。分出乙酸乙酯层并先用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)。旋转蒸发后，残余物(粗产物)重14.6g(78％产率)。质谱：M+H＝185。粗产物不经进一步纯化而直接用于下步反应。
                            实施例321
2-(1-丙基)环戊酮
Figure A9419439701891
在氮气氛下，将2-(1-丙基)环戊酮2-羧酸甲酯(10g，0.054mol)、氰化钠(2.9g，0.06mol)和二甲亚砜(100ml)于160℃搅拌3hr。冷却后，将反应混合物倒入冰冷却的水中并用300ml乙醚/己烷(1∶1)混合物萃取。分出乙醚/己烷层，用饱和氯化钠溶液洗涤两次。用MgSO4干燥后，旋转蒸发除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷和乙酸乙酯(7/3)的混合物洗脱。产物重5.5g(83％产率)。质谱：M+H＝123。
                           实施例322
2-亚氨基-6-(1-丙基)-五亚甲基亚胺三氟乙酸盐
按实施例322所述，由2-丙基环戊酮制备2-亚氨基-6-(1-丙基)-五亚甲基亚胺。利用反相C18 HPLC(用0-50％乙腈/H2O洗脱，30分钟)进行最后纯化，得到0.3g白色半固体状标题化合物。1H-NMR(D2O)0.70-0.78(t，3H)，1.15-1.88(m，8H)，2.38-2.50(m，2H)，3.3-3.4(m，1H)质谱.M+H＝255.
                         实施例323
2-(1-丁烯基)-2-乙氧羰基环己酮
将60％的矿物油中的氢化钠(8.3g，200mmol)用2份己烷洗涤，然后在N2流下干燥。将上述氢化钠悬浮于二甲基甲酰胺中并在氮气氛下于25℃水浴冷却下缓慢加入2-环己酮羧酸乙酯(34.1g，200mmol)(注意起泡和放热)。加完之后，将混合物在25℃搅拌约1小时并加入试剂。在搅拌下将混合物加热至50℃并保持18小时(过夜)。然后将反应混合物冷却至室温。将全部混合物倒入水中，用稀HCl中和并用两份1∶1乙醚-己烷萃取。然后用两份水洗涤合并的有机相，随后用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并除去溶剂，得到41.8g含有杂质的产物混合物。将其通过色谱法纯化(硅胶，用5％甲基叔丁基醚/90％/己烷洗脱)，得到28.4g标题化合物。
                           实施例324
2-(1-丁烯基)环己酮
Figure A9419439701911
将试剂(1-丁烯基)-2-乙氧羰基环己酮(11.2g，50mmol)、氯化锂(10.6g，250mmol)、水(0.99g，55mmol)和二甲亚砜(250ml)在氮气氛中混合并回流2小时。然后冷却反应混合物至25℃。将反应混合物倒入水中并用两份1∶1乙醚-己烷萃取。合并有机相并用两份水先洗涤，随后用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤并除去溶剂之后，产物通过在1.5mmHg下分馏纯化(在1至2mmHg下，产物沸点为65至70℃)，得到5.5g所要标题酮。
                        实施例325
2-(1-丁烯基)环己酮肟
Figure A9419439701912
按实施例24所述方法，利用5.3g(76mmol)盐酸羟胺和7.0g(85mmol)NaOAc在70ml EtOH和70ml水的混合物中使实施例324的2-(1-丁烯基)环己酮(7.70g，51mmol)转化成标题化合物。该方法得到8.48g白色固体状标题物质。
                      实施例326
六氢-7-(1-丁烯基)-1H-吖庚因-2-酮
Figure A9419439701921
按实施例29所述方法，将实施例325的标题化合物转化成标题化合物。
                           实施例327
4，5，6，7-四氢-2-甲氧基-7-(1-丁烯基)-3H-吖庚因
按实施例26所述方法，将使实施例326的产物(1.34g，8mmol)与四氟硼酸三甲氧鎓(1.63g，11mmol)进行反应，得到1.5g(100％)标题物质。
                         实施例328
六氢-7-(1-丁烯基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐
Figure A9419439701923
按实施例27所述方法，使实施例327的产物(1.5g，8mmol)在85ml甲醇中与氯化铵(0.36g，6.8mmol)进行反应，得到1.4g(83％)标题物质。元素分析C10H17N2·HCl·0.45H2O(MW＝210.83)
           C       H        N        Cl计算值       56.97       9.51      13.39      16.82实测值       57.02       9.34      13.16      16.861HNMR(D2O)：δ5.75-5.95(m，1H)，5.1(m，2H)，3.65(tt，1H)2.75-2.5(m，2H)，2.3(m，2H)，2.05-1.3(m，8H)
                        生物性能
下述测定中测定了上述化合物作为NO合酶抑制剂的活性。一氧化一氮合酶的瓜氨酸测定
通过监测[3H]-精氨酸向[3H]-瓜氨酸的的转化测定一氧化一氮合酶活性。由LPS处理的RAW264.7细胞的提取物制备小鼠诱导性一氧化一氮合酶(miNOS)并通过DEAE-Sepharose色谱法部分纯化。由大鼠小脑提取物制备大鼠脑组成性一氧化一氮合酶(rnNOS)并通过DEAE-Sepharose色谱法部分纯化。将酶和抑制剂在加有用于启动反应的下述各组分的100ml反应体积中于37℃ 15分钟：50mM Tris(pH7.6)，1mg/ml牛血清白蛋白，1mMDTT，2mM CaCl2，10mM FAD，10mM四氢生物蝶呤，含有300cpm/pmol L-[2，3-3H]-精氨酸的30mM L-精氨酸以及1mMNADPH。对于组成性NOS，还加入50nM调钙蛋白。反应通过加入冷的含有10mM EGTA、100mM HEPES、pH5.5和1mM瓜氨酸的终止缓冲液终止反应。利用Dowex 50W X-8阳离子交换树脂经色谱法分离[3H]-瓜氨酸并利用液体闪烁计数器测定放射性。
原细胞(Raw Cell)亚硝酸盐测定
将RAW 264.7细胞汇合置于96井组织培养板中，并于LPS存在下培养过夜(17小时)以诱发NOS。留出一排3-6井不处理并用作对照物，用于扣除非特异性本底。除去各井中的培养基并将细胞用含有2mg/ml葡萄糖的Krebs-Ringers-Hepes(25mM，pH7.4)洗涤两次。然后将细胞置于冰上并用50ml含有L-精氨酸(30mM)+/-抑制剂的缓冲液孵育1小时。通过将培养板在水浴中温热至37℃1小时开始测定。由细胞内iNOS所产生的亚硝酸盐与时间成线性关系。将细胞板置于冰上并除去含亚硝酸盐的缓冲液以终止细胞测定，使用经前公开的荧光测定亚硝酸盐的方法，分析亚硝酸盐。T.P.Misko等人，Analytical  Biochemistry，214，11-16(1993)。所有值为三井的平均值并与本底扣除的诱导细胞组(100％值)比较。
                              表I
化合物      iNOS      cNOS                      原细胞
                IC50[μM]                IC50[μM]实施例  1   2.1        13.3       60实施例  2   2.2                   9.9           ＞1000实施例  3   43％*10μM实施例  4   4.6                   2.4             14实施例  5   3.2                   9.4             18实施例  6  0.055                  0.285实施例  7   2.0                   13.3实施例  8   0.16                  0.99实施例  9   1.496                 2.01实施例  10  0.043                 0.127实施例  11  0.92                  2.768实施例  12  5.1                   32             1.8实施例  13  0.6                   2.0            14实施例  14  5.0                   23            ＞1000实施例  15  8％@10μM实施例  16  0.8                   4.0            4.3
                          表I(续)
化合物          iNOS               cNOS         原细胞
                           IC50[μM]     IC50 [μM]实施例  17       0.8                     2.7       28实施例  18       0.8                     6.0       6.0实施例  19       42％@10μM实施例  20       1.0                     5.0       160实施例  21        40                     500      ＞1000实施例  22        30                    1300      ＞1000实施例  23       41％@10μM实施例  60       1.1                      32       3.5实施例  70       5.9                      32        24实施例  90       7.0                      46实施例  96       9.3                    1405实施例  107      3.8                     342        15实施例  108      0.14                     19       0.57实施例  114      0.081                   7.8       0.55实施例  173      42％@10μM              49％@10μM实施例  164      60％@100μM             74％@100μM
                                表I(续)
化合物                  iNOS                  cNOS       原细胞
                                       IC50[μM]  IC50[μM]实施例  170              3.4                   53实施例  182              1.4                   14实施例  188             0.55                  106       0.65实施例  192               12                  179         31实施例  198              2.1                  652        3.3实施例  217             0.17                  1.6       0.25
                    体内测定
在口服或未服一氧化一氮合酶抑制剂的条件下通过腹膜内注射10mg/kg内毒素(LPS)处理大鼠。处理后5小时测量血浆亚硝酸盐。结果表明，服用一氧化一氮合酶抑制剂降低内毒素诱发的血浆亚硝酸盐(一氧化一氮生成的可靠指数)的增加。IP为2-亚氨基哌啶的缩写。LPS为内毒素的缩写。
                   表II
         在大鼠模型中于低内毒素量下
       测定高亚氨基哌啶化合物的ED50
除非另有说明，所有化合物均口服施用
化合物                         ED50(mg/kg)
  96                               3.8
 108                               3.7
 114                               3.4
 188                               3.7
 198                               5.0*(静脉输注测定)
按照上文所述，本领域技术人员能够很容易确定本发明的主要特征。在不违背本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以对本发明进行各种修改和改进，以适应各种用途和条件。

Claims (23)

1.含有下式化合物及其盐、可药用酯和前药以及至少一种无毒可药用载体的药物组合物：
Figure A9419439700021
其中：
X选自亚甲基、氮、氧、S、SO和SO2，其中的氮和低级烷基可被羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基和卤代烷基任选取代；
n为0至约7；
R1和R2独立地选自氢、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、卤代烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基芳氧基羰基、脂环烃基、杂环基、芳烃基、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-COR5、-SO2R5、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、硫酸烷基酯、硫酸芳基酯和氨磺酰基，其中所述的所有基团都可被一个或多个下述基团任选取代：
羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基、卤代烷基、-SO2NR5R6和-SO2R5，其中所述的所有的取代形式都可被一个或多个下述基团任选取代：氨基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基和低级烷氧基；
以及R1和R2可任选结合形成脂环烃、杂环或芳烃基团，并且所说的任选形成的环可被一个或多个下述基团任选取代：
可被羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基和低级烷氧基任选取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基；
R3和R4独立地选自氢、羟基和烷氧基；
R5和R6独立地选自氢、低级烷基和芳基；条件是当n＝1且R1和/或R2在第3或4位时，R1或R2都不是芳基。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中：
X选自亚甲基、氮、氧和硫；n为0至5的整数；
R1和R2独立地选自氢、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤代烷基、芳烃基和脂环烃基，其中所说的所有的基团都可被一个或多个下述基团任选取代：羧基、烷氧羰基、氨基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基和低级烷基，其中所说的所有取代基都可被一个或多个氨基、羧基和烷氧羰基任选取代；
且R1、R2可任选结合形成脂环烃或芳烃基团；和
R3、R4独立地选自氢和羟基。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中：
X选自亚甲基、氮、氧和硫；
n为0至5的整数；
R1和R2独立地选自氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基和卤代烷基，其中所述的所有基团都可被下述基团任选取代：羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基和卤代烷基，且R1和R2可任选结合在一起形成脂环基、杂环基或芳基。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中
X表示亚甲基、氮、氧或硫，其中氮和低级烷基可被羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基和卤代烷基任选取代；
n是0-4的整数；
R1和R2独立地选自氢、羟基、含1至约6个碳原子的低级烷基、含1至约6个碳原子的低级烷氧基、含1至约6个碳原子的低级硫代烷氧基、含1至约6个碳原子的低级链烯基、含1至约6个碳原子的低级炔基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、三氟烷基和卤代烷基，其中所述的所有的基团都可被下述基团任选取代：羟基、含1至约6个碳原子的低级烷基、含1至4个碳原子的低级烷氧基、含1至约6个碳原子的低级链烯基、含1至约6个碳原子的低级炔基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基和卤代烷基，且R1和R2可任选结合在一起形成3-7个碳的脂环基、杂环基或芳基。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中：
X表示亚甲基、氮、氧或硫；
n是0-4的整数；和
R1和R2独立地选自氢、羟基、含1-3个碳原子的低级烷基、硝基、氨基、羧基和氰基，其中所述的所有的基团都可被下述基团任选取代：羟基、含1-3个碳原子的低级烷基、含1-3个碳原子的低级烷氧基、含1-3个碳原子的低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基和氰基，且R1和R2可任选结合在一起形成3-7个碳的脂环、杂环或芳环基团。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中：
X表示低级烷基、氮、氧或硫；
n是0-4的整数；和
R1和R2独立地选自氢、羟基、含1-3个碳原子的低级烷基、氨基和羧基，其中所述的所有的基团都可被下述基团任选取代：羟基、含1-3个碳原子的低级烷基、含1-3个碳原子的低级烷氧基、氨基、含1-3个碳原子的低级硫代烷氧基和羧基。
7.根据权利要求1的药物组合物，其中的化合物选自下述化合物：2-亚氨基-八亚甲基亚胺，2-亚氨基-七亚甲基亚胺，2-亚氨基-3-甲基四亚甲基亚胺，2-亚氨基-5-甲基四亚甲基亚胺，2-亚氨基吡咯烷，2-亚氨基哌啶，2-亚氨基四氢嘧啶，2-亚氨基咪唑烷，2-亚氨基噻唑烷，2-亚氨基-3-硫杂哌啶，2-亚氨基-3-氧代哌啶，2-亚氨基噁唑烷，5-氯甲基-2-亚氨基噁唑烷，2-亚氨基生物素，2-亚氨基生物素乙基酯，或1-甲基-2-亚氨基四氢嘧啶，3，4，5，6，7，8-六氢-2[1H]-喹啉亚胺，2-亚氨基-4-甲基哌啶，2-亚氨基-5-甲基哌啶，2-亚氨基-6-甲基哌啶，2-亚氨基-3-甲基哌啶，2-亚氨基-4，6-二甲基哌啶，2-亚氨基-3-羟基哌啶，六氢-3，7-二甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-3-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-7-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-4-(三氟甲基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-6-(三氟甲基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；7-乙基-六氢-1H-吖庚因-2-酮与3-乙基-六氢-1H-吖庚因-2-酮的混合物；六氢-3，7-二甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-3-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-7-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-4-(三氟甲基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-6-(三氟甲基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；7-乙基-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；3-乙基-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-6，6-二甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-4，4-二甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-5-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；5-环己基-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-5-(1-甲基乙基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-5-戊基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；5-(1，1-二甲基乙基)-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-4R-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-6R-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；3-环己基-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；7-环己基-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；3-(1，1，-二甲基乙基)-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；7-(1，1-二甲基乙基)-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-3-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-3-丙基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-7-丙基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-3-(1-甲基丙基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-7-(1-甲基丙基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-3，6-二甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；4，5，6，7-四氢-4，7-二甲基-3H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；(7S-反式)-六氢-7-(1-甲基乙基)-4-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；(3S-反式)-六氢-3-(1-甲基乙基)-6-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；4R-甲基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐；5R-甲基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐；4-乙基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐；5-乙基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐；6-乙基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐；3-乙基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐；6，6-二甲基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐；3，3-二甲基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐；1，2，3，4-四氢喹啉-2-亚胺，单盐酸盐；2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；4，4-二甲基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐；(反式)-八氢-1 H-异吲哚-1-亚胺，单盐酸盐；2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚胺，单盐酸盐与3-氮杂双环[3.2.1]辛-2-亚胺，单盐酸盐的混合物；4-甲基吡咯烷-2-亚胺；单盐酸盐；3-丁基六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；7-丁基六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-7-苯基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；3-(2-乙基丁基)六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；7-(2-乙基丁基)六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-乙醇，单盐酸盐；六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-乙酸，单盐酸盐；六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-乙酸甲酯，单盐酸盐；八氢-3-(2-丙烯基)吖辛因-2-亚胺，单盐酸盐；八氢-3-(2-丙烯基)吖辛因-2-亚胺，单盐酸盐；4-乙基吡咯烷-2-亚胺，单盐酸盐；5-乙基-4-甲基吡咯烷-2-亚胺，单盐酸盐；5S-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-亚胺，单盐酸盐；5R-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-亚胺，单盐酸盐；5-亚氨基吡咯烷-2S-乙酸乙酯，单盐酸盐；3-[[(5-亚氨基吡咯烷-2S-基)甲基]氧基]-2S-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙酸甲酯，单盐酸盐；2S-氨基-3-[[(5-亚氨基吡咯烷-2S-基)甲基]氧基]丙酸甲酯，二盐酸盐；3-(7-亚氨基吖庚因-2-基)-1，2-丙二醇，单盐酸盐；α-氨基-5-亚氨基-3-甲基吡咯烷-2-戊酸乙酯，二盐酸盐；α-氨基-7-亚氨基-γ-甲氧基-1H-吖庚因-2-戊酸乙酯，二盐酸盐；2-氨基-5-(六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-3-戊烯酸乙酯，单盐酸盐；α-氨基六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-戊酸乙酯，单盐酸盐；六氢-7-亚氨基-α-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-1H-吖庚因-2-戊酸乙酯，单盐酸盐；α-氨基六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-戊酸乙酯，二盐酸盐；7-(环己烯-1-基)六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；7-(2-丁炔基)六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；4-[1-氨基-4-(5-亚氨基-3-甲基吡咯烷-2-基)丁基]-1，3-二氧戊环-2-酮，二盐酸盐；4-甲基-5-(2-丙烯基)吡咯烷-2-亚胺，单盐酸盐；4-[1-氨基-4-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)丁基]-1，3-二氧戊环-2-酮，二盐酸盐；2S-氨基-3-[[(5-亚氨基吡咯烷-2S-基)甲基]氧基]丙酸，二盐酸盐；3-乙氧基-2-亚氨基-6-甲基哌啶盐酸盐；5-氨基-2-亚氨基哌啶盐酸盐；2-亚氨基-4-哌啶羧酸盐酸盐；5-氨基-2-亚氨基-4-甲基哌啶二盐酸盐(顺和反式异构体)；(2′-亚氨基)-2-(3′-(哌啶氧基))乙酸乙酯盐酸盐；2-亚氨基-5-(三氟甲基)哌啶盐酸盐；5-氨基甲基-2-亚氨基-4，6-二甲基哌啶二盐酸盐；2-亚氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐；2-亚氨基-4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐；2-亚氨基-3-(三氟甲基)哌啶盐酸盐；2-亚氨基-6-(三氟甲基)哌啶盐酸盐；2-(N，N-二甲基氨基)-4-甲基-3，4，5，6-四氢吡啶盐酸盐；2′-(2-氨基乙基亚氨基)-5′-(三氟甲基)哌啶二盐酸盐；6-苄基-2-亚氨基哌啶盐酸盐；2-(环己基甲基)-6-亚氨基哌啶盐酸盐；2-环己基-6-亚氨基哌啶盐酸盐；和4-甲基-2-(丙基亚氨基)哌啶盐酸盐。
8.在需要这种抑制的受治者体内抑制一氧化一氮合成的方法，该方法包括给受治者施用治疗有效量的下式化合物及其盐、可药用酯和前药：其中：
X选自亚甲基、氮、氧、S、SO和SO2，其中的氮和低级烷基可被羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基和卤代烷基任选取代；
n为0至约7；
R1和R2独立地选自氢、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、卤代烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基芳氧基羰基、脂环烃基、杂环基、芳烃基、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-COR5、-SO2R5、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、硫酸烷基酯、硫酸芳基酯和氨磺酰基，其中所述的所有的基团都可被一个或多个下述基团任选取代：
羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基、卤代烷基、-SO2NR5R6和-SO2R5，其中所述的所有的取代基都可被一个或多个下述基团任选取代：氨基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基和低级烷氧基；
且R1和R2可任选结合形成脂环烃基、杂环基或芳烃基，并且所说的任选形成的环可被一个或多个下述基团任选取代：
可被羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基和低级烷氧基任选取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基；
R3和R4独立地选自氢、羟基和烷氧基；
R5和R6独立地选自氢、低级烷基和芳基。
9.如权利要求8所述的抑制一氧化一氮合成的方法，其中：
X选自亚甲基、氮、氧、S、SO和SO2，其中的氮和低级烷基可被羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基和卤代烷基任选取代；
n为0至约7；
R1和R2独立地选自氢、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、卤代烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基芳氧基羰基、脂环烃基、杂环基、芳烃基、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-COR5、-SO2R5、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、硫酸烷基酯、硫酸芳基酯和氨磺酰基，其中所述的所有的基团都可被一个或多个下述基团任选取代：
羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基、卤代烷基、-SO2NR5R6和-SO2R5，其中所述的所有的取代基都可被一个或多个下述基团任选取代：氨基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基和低级烷氧基；
且R1和R2可任选结合形成脂环烃基、杂环基或芳烃基，并且所说的任选形成的环可被一个或多个下述基团任选取代：
可被羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基和低级烷氧基任选取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基；
R3和R4独立地选自氢、羟基和烷氧基；
R5和R6独立地选自氢、低级烷基和芳基；条件是当n＝1且R1和/或R2在第3或4位时，R1或R2都不是芳基。
10.如权利要求8所述的抑制一氧化一氮合成的方法，其中：
X选自亚甲基、氮、氧和硫；
n为0-5的整数；
R1和R2独立地选自氢、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤代烷基、芳烃基和脂环烃基，其中所说的所有的基团都可被一个或多个下述基团任选取代：羧基、烷氧羰基、氨基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基和低级烷基，其中所说的所有的取代基都可被一个或多个氨基、羧基和烷氧羰基任选取代；
R1、R2可任选结合形成脂环烃或芳烃基团；和
R3、R4独立地选自氢和羟基。
11.如权利要求8所述的抑制一氧化一氮合成的方法，其中：
X选自亚甲基、氮、氧和硫；
n为0-5的整数；
R1和R2独立地选自氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基和卤代烷基，其中所述的所有的基团都可被下述基团任选取代：羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基和卤代烷基，且R1和R2可任选结合在一起形成脂环基、杂环基或芳基。
12.如权利要求8所述的抑制一氧化一氮合成的方法，其中：
X表示亚甲基、氮、氧或硫，其中氮和低级烷基可被羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基和卤代烷基任选取代；
n是0-4的整数；
R1和R2独立地选自氢、羟基、含1至约6个碳原子的低级烷基、含1至约6个碳原子的低级烷氧基、含1至约6个碳原子的低级硫代烷氧基、含1至约6个碳原子的低级链烯基、含1至约6个碳原子的低级炔基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、三氟烷基和卤代烷基，其中所述的所有的基团都可被下述基团任选取代：羟基、含1至约6个碳原子的低级烷基、含1-4个碳原子的低级烷氧基、含1至约6个碳原子的低级链烯基、含1至约6个碳原子的低级炔基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基和卤代烷基，且R1和R2可任选结合在一起形成3-7个碳的脂环基、杂环基或芳基。
13.如权利要求8所述的抑制一氧化一氮合成的方法，其中：
X表示亚甲基、氮、氧或硫；
n是0-4的整数；
R1和R2独立地选自氢、羟基、含1-3个碳原子的低级烷基、硝基、氨基、羧基和氰基，其中所述的所有的基团都可被下述基团任选取代：羟基、含1-3个碳原子的低级烷基、含1-3个碳原子的低级烷氧基、含1-3个碳原子的低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基和氰基，且R1和R2可任选结合在一起形成3-7个碳的脂环、杂环或芳环基团。
14.如权利要求8所述的抑制一氧化一氮合成的方法，其中：
X表示低级烷基、氮、氧或硫；
n是0-4的整数；和
R1和R2独立地选自氢、羟基、含1-3个碳原子的低级烷基、氨基和羧基，其中所述的所有的基团都可被下述基团任选取代：羟基、含1-3个碳原子的低级烷基、含1-3个碳原子的低级烷氧基、氨基、含1-3个碳原子的低级硫代烷氧基和羧基。
15.如权利要求8所述的抑制一氧化一氮合成的方法，其中所述的化合物选自：2-亚氨基-八亚甲基亚胺，2-亚氨基-七亚甲基亚胺，2-亚氨基-3-甲基四亚甲基亚胺，2-亚氨基-5-甲基四亚甲基亚胺，2-亚氨基吡咯烷，2-亚氨基哌啶，2-亚氨基四氢嘧啶，2-亚氨基咪唑烷，2-亚氨基噻唑烷，2-亚氨基-3-硫杂哌啶，2-亚氨基-3-氧代哌啶，2-亚氨基噁唑烷，5-氯甲基-2-亚氨基噁唑烷，2-亚氨基生物素，2-亚氨基生物素乙基酯，或1-甲基-2-亚氨基四氢嘧啶，3，4，5，6，7，8-六氢-2[1H]-喹啉亚胺，2-亚氨基-4-甲基哌啶，2-亚氨基-5-甲基哌啶，2-亚氨基-6-甲基哌啶，2-亚氨基-3-甲基哌啶，2-亚氨基-4，6-二甲基哌啶，2-亚氨基-3-羟基哌啶，六氢-3，7-二甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-3-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-7-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-4-(三氟甲基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-6-(三氟甲基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；7-乙基-六氢-1H-吖庚因-2-酮与3-乙基-六氢-1H-吖庚因-2-酮的混合物；六氢-3，7-二甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-3-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-7-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-4-(三氟甲基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-6-(三氟甲基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；7-乙基-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；3-乙基-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-6，6-二甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-4，4-二甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-5-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；5-环己基-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-5-(1-甲基乙基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-5-戊基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；5-(1，1-二甲基乙基)-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-4R-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-6R-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；3-环己基-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；7-环己基-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；3-(1，1-二甲基乙基)-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；7-(1，1-二甲基乙基)-六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-3-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-3-丙基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-7-丙基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-3-(1-甲基丙基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-7-(1-甲基丙基)-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-3，6-二甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；4，5，6，7-四氢-4，7-二甲基-3H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；(7S-反式)-六氢-7-(1-甲基乙基)-4-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；(3S-反式)-六氢-3-(1-甲基乙基)-6-甲基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；4R-甲基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐；5R-甲基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐；4-乙基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐；5-乙基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐；6-乙基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐；3-乙基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐；6，6-二甲基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐；3，3-二甲基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐；1，2，3，4-四氢喹啉-2-亚胺，单盐酸盐；2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；4，4-二甲基哌啶-2-亚胺，单盐酸盐；(反式)-八氢-1H-异吲哚-1-亚胺，单盐酸盐；2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚胺，单盐酸盐与3-氮杂双环[3.2.1]辛-2-亚胺，单盐酸盐的混合物；4-甲基吡咯烷-2-亚胺；单盐酸盐；3-丁基六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；7-丁基六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-7-苯基-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；3-(2-乙基丁基)六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；7-(2-乙基丁基)六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-乙醇，单盐酸盐；六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-乙酸，单盐酸盐；六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-乙酸甲酯，单盐酸盐；八氢-3-(2-丙烯基)吖辛因-2-亚胺，单盐酸盐；八氢-3-(2-丙烯基)吖辛因-2-亚胺，单盐酸盐；4-乙基吡咯烷-2-亚胺，单盐酸盐；5-乙基-4-甲基吡咯烷-2-亚胺，单盐酸盐；5S-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-亚胺，单盐酸盐；5R-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-亚胺，单盐酸盐；5-亚氨基吡咯烷-2S-乙酸乙酯，单盐酸盐；3-[[(5-亚氨基吡咯烷-2S-基)甲基]氧基]-2S-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙酸甲酯，单盐酸盐；2S-氨基-3-[[(5-亚氨基吡咯烷-2S-基)甲基]氧基]丙酸甲酯，二盐酸盐；3-(7-亚氨基吖庚因-2-基)-1，2-丙二醇，单盐酸盐；α-氨基-5-亚氨基-3-甲基吡咯烷-2-戊酸乙酯，二盐酸盐；α-氨基-7-亚氨基-γ-甲氧基-1H-吖庚因-2-戊酸乙酯，二盐酸盐；2-氨基-5-(六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-3-戊烯酸乙酯，单盐酸盐；α-氨基六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-戊酸乙酯，单盐酸盐；六氢-7-亚氨基-α-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-1H-吖庚因-2-戊酸乙酯，单盐酸盐；α-氨基六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-戊酸乙酯，二盐酸盐；7-(环己烯-1-基)六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；7-(2-丁炔基)六氢-1H-吖庚因-2-亚胺，单盐酸盐；4-[1-氨基-4-(5-亚氨基-3-甲基吡咯烷-2-基)丁基]-1，3-二氧戊环-2-酮，二盐酸盐；4-甲基-5-(2-丙烯基)吡咯烷-2-亚胺，单盐酸盐；4-[1-氨基-4-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)丁基]-1，3-二氧戊环-2-酮，二盐酸盐；2S-氨基-3-[[(5-亚氨基吡咯烷-2S-基)甲基]氧基]丙酸，二盐酸盐；3-乙氧基-2-亚氨基-6-甲基哌啶盐酸盐；5-氨基-2-亚氨基哌啶盐酸盐；2-亚氨基-4-哌啶羧酸盐酸盐；5-氨基-2-亚氨基-4-甲基哌啶二盐酸盐(顺和反式异构体)；(2′-亚氨基)-2-(3′-(哌啶氧基))乙酸乙酯盐酸盐；2-亚氨基-5-(三氟甲基)哌啶盐酸盐；5-氨基甲基-2-亚氨基-4，6-二甲基哌啶二盐酸盐；2-亚氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐；2-亚氨基-4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐；2-亚氨基-3-(三氟甲基)哌啶盐酸盐；2-亚氨基-6-(三氟甲基)哌啶盐酸盐；2-(N，N-二甲基氨基)-4-甲基-3，4，5，6-四氢吡啶盐酸盐；2′-(2-氨基乙基亚氨基)-5′-(三氟甲基)哌啶二盐酸盐；6-苄基-2-亚氨基哌啶盐酸盐；2-(环己基甲基)-6-亚氨基哌啶盐酸盐；2-环己基-6-亚氨基哌啶盐酸盐；和4-甲基-2-(丙基亚氨基)哌啶盐酸盐。
16.在需要这种抑制的受治者体内对诱导性NO合酶产生的NO合成的抑制超过对组成性NO合酶产生的NO的选择性抑制方法，该方法包括施用治疗有效量的下式化合物及其盐、可药用酯和前药：其中：
X选自亚甲基、氮、氧、S、SO和SO2，其中的氮和低级烷基可被羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基和卤代烷基任选取代；
n为0至约7；
R1和R2独立地选自氢、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、卤代烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基芳氧基羰基、脂环烃基、杂环基、芳烃基、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-COR5、-SO2R5、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、硫酸烷基酯、硫酸芳基酯和氨磺酰基，其中所述的所有的基团都可被一个或多个下述基团任选取代：
羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基、卤代烷基、-SO2NR5R6和-SO2R5，其中所述的所有的取代基都可被一个或多个下述基团任选取代：氨基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基和低级烷氧基；
且R1和R2可任选结合形成脂环烃、杂环或芳烃基团，并且所说的任选形成的环可被一个或多个下述基团任选取代：
可被羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基和低级烷氧基任选取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基；
R3和R4独立地选自氢、羟基和烷氧基；
R5和R6独立地选自氢、低级烷基和芳基；
17.在需要这种抑制的受治者体内对诱导性NO合酶产生的NO合成的抑制超过对组成性NO合酶产生的NO的选择性抑制方法，该方法包括施用治疗有效量的如权利要求1、2、3、4、5、6和7所述的药物组合物。
18.降低受治者体内一氧化一氮水平的方法，该方法包括对需要治疗的受治者施用治疗有效量的下式化合物及其盐、可药用酯和前药：
Figure A9419439700201
其中：
X选自亚甲基、氮、氧、S、SO和SO2，其中的氮和低级烷基可被羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基和卤代烷基任选取代；
n为0至约7；
R1和R2独立地选自氢、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、卤代烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基芳氧基羰基、脂环烃基、杂环基、芳烃基、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-COR5、-SO2R5、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、硫酸烷基酯、硫酸芳基酯和氨磺酰基，其中所述的所有的基团都可被一个或多个下述基团任选取代：
羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基、卤代烷基、-SO2NR5R6和-SO2R5，其中所述的所有的取代基都可被一个或多个下述基团任选取代：氨基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基和低级烷氧基；
且R1和R2可任选结合形成脂环烃、杂环或芳烃基团，并且所说的任选形成的环可被一个或多个下述基团任选取代：
可被羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基和低级烷氧基任选取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基；
R3和R4独立地选自氢、羟基和烷氧基；
R5和R6独立地选自氢、低级烷基和芳基。
19.降低受治者体内一氧化一氮水平的方法，该方法包括对需要治疗的受治者施用治疗有效量的如权利要求1、2、3、4、5、6和7所述的药物组合物。
20.下式化合物及其盐、可药用的酯和前药：
Figure A9419439700211
其中：
X选自亚甲基、氮、氧、S、SO和SO2；
n为0至约7；
R1和R2独立地选自氢、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、卤代烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基芳氧基羰基、脂环烃基、杂环基、芳烃基、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-COR5、-SO2R5、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、硫酸烷基酯、硫酸芳基酯和氨磺酰基，其中所述的所有的基团都可被一或多个下述基团任选取代：
羟基、烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基、卤代烷基、-SO2NR5R6和-SO2R5，其中所述的所有的取代基都可被一个或多个下述基团任选取代：氨基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基和低级烷氧基；
且R1和R2可任选结合形成脂环烃、杂环或芳烃基团，并且所说的任选形成的环可被一个或多个下述基团任选取代：
可被羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧基烷基芳氧基和低级烷氧基任选取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基；
R3和R4独立地选自氢、羟基和烷氧基；
R5和R6独立地选自氢、低级烷基和芳基；条件是当n＝1且R1和/或R2在第3或4位时，R1或R2都不是芳基，以及进一步的条件是当X是亚甲基、氮、氧、或硫时，R1和R2不能均为氢或为卤烷基，以及当n＝3时，R1不能是7-位甲基。
Figure A9419439700221
21.含有下式化合物及其盐、可药用酯和前药以及至少一种无毒可药用载体的药物组合物：其中：
X表示低级烷基、氮、氧或硫，其中的氮和低级烷基可被羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基和卤代烷基任选取代；
n为0至约6的整数；
R1和R2独立地选自氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基和卤代烷基，其中所述的所有的基团都可被羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基和卤烷基任选取代，且R1和R2可任选结合形成脂环基、杂环基或芳基。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中：
X表示含1-3个碳原子的低级烷基、氮、氧或硫，其中氮和低级烷基可被羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基和卤代烷基任选取代；
n是0至约4的整数；
R1和R2独立地选自氢、羟基、含1至约6个碳原子的低级烷基、含1至约6个碳原子的低级烷氧基、含1至约6个碳原子的低级链烯基、含1至约6个碳原子的低级炔基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基、三氟烷基和卤代烷基，其中所述的各个基团都可被下述基团任选取代：羟基、含1至约6个碳原子的低级烷基、含1-4个碳原子的低级烷氧基、含1至约6个碳原子的低级链烯基、含1至约6个碳原子的低级炔基、卤素、硝基、氨基、羧基、氰基、磺酰基和卤代烷基，且R1和R2可任选结合在一起形成3-7个碳的脂环基、杂环基或芳基。
23.如权利要求21所述的药物组合物，其中：
X表示低级烷基、氮、氧或硫，其中氮和低级烷基可被低级烷基、低级烷氧基和氨基任选取代；
n是0至约4的整数；
R1和R2独立地选自氢、羟基、含1-3个碳原子的低级烷基、硝基、氨基、羧基和氰基，其中所述的所有的基团都可被下述基团任选取代：羟基、含1-3个碳原子的低级烷基、含1-3个碳原子的低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基或氰基，且R1和R2可任选结合在一起形成3-7个碳的脂环、杂环或芳环基团。
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