CN1079396C - 用作选择性凝血酶抑制剂的芳族脒衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及甚至口服也有效的新颖的凝血酶抑制剂，更具体地说，本发明涉及由式(Ⅰ)表示的芳族眯衍生物及其盐，它们显示了有效的选择性地抑制凝血酶的活性，其中(a)、R、R1、R2、R3、A、W、Y和n的定义如说明书中所述。

Description

用作选择性凝血酶抑制剂的芳族脒衍生物
                        技术领域
本发明涉及甚至口服也有效的新颖的凝血酶抑制剂，更具体地说，本发明涉及由式(I)表示的芳族脒衍生物及其盐，
Figure C9719500500131
它们显示了有效的选择性地抑制凝血酶的活性，其中：
R代表下式基团
Figure C9719500500132
其中，R1代表氢、羟基、烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基氧基、芳烷氧基羰基或式(a)基：
Figure C9719500500133
其中：
B代表氧或硫；
R11和R12彼此独立地代表氢、卤代烷基、烷基羰基氧基、二烷基氨基、或取代的或未取代的3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环；和
g表示0-3的整数；
R2代表氢、羟基、卤素、羧基、氨基羰基、烷基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、或取代的或未取代的芳基磺酰基；
R3代表氢、卤素、烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基、羧基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、或式(b)基：
Figure C9719500500141
其中：
R13和R14彼此独立地代表氢、烷基、或取代的或未取代的3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环；和
h表示0-3的整数；
下式基团：
Figure C9719500500142
代表选自下列的基团：吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、萘基、四氢萘基、茚基、二氢苯并呋喃基和二氢苯并噻吩基；
A代表具有2-4个碳原子的饱和或不饱和亚烷基，它们可以带有1或2个选自下列基团的取代基：羧基、烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基和烷氧基羰基烷基；
W代表式(c)、(d)或(e)的基团：
Figure C9719500500143
其甲：o、p和q彼此独立地表示0-3的整数；
R4、R5和R6彼此独立地代表氢、羟基、羧基、烷氧基羰基、取代的或未取代的芳基磺酰基、或取代的或未取代的3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环，或代表式(f)、(g)或(h)的基团：
-NR15R16       
    (f)其中：
R15、R16、R17和R18彼此独立地代表氢、烷基、烷基磺酰基、羧基烷基、烷基羰基、氨基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、取代的或未取代的芳基磺酰基、取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环；
R19和R20彼此独立地代表氢、羧基、氨基羰基或烷氧基羰基、或代表可以与一个或多个3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环稠合的3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环；
r表示0-3的整数；
Y代表氢或可以与一个或多个3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环稠合的并可以在环的任何原子上被选自下列的基团取代的3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环：氧、卤素、硝基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷基磺酰基、取代的或未取代的芳基磺酰基、取代的或未取代的3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环和式(i)、(j)和(k)的基团：
-NR21R22      
Figure C9719500500152
   (i)
其中：
R21和R22彼此独立地代表氢、烷基、烷基磺酰基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基烷基、或取代的或未取代的芳基磺酰基；
R23和R24彼此独立地代表氢、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基、或可以与另一个或多个3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环稠合的3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环；
R25、R26和R27彼此独立地代表氢、羟基、硫基、氨基、羧基、氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烯基、烷氧基羰基氨基、环烷基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、取代的或未取代的芳基磺酰基氨基、或取代的或未取代的3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环；
s表示0-3的整数；
t表示0-6的整数；和
u表示0-8的整数；和
n表示0-2的整数；
条件是当g、h、o、p、q、r、s、t和u各自表示3或大于3时，相应的亚烷基链可以是直链或支链。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法和含有作为活性成分的式(I)化合物的凝血酶抑制剂组合物。
                       背景技术
血栓形成是其中血小板凝集或纤维蛋白凝块封闭血管的病理过程，抗凝血剂阻止纤维蛋白的形成而用于预防血栓形成。
血液凝集系统包括一些由一连串的酶反应激活的酶原(非活化酶)，凝集中的最后步骤是通过胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶类凝血酶由纤维蛋白原形成纤维蛋白的凝块，丝氨酸蛋白酶类凝血酶则是通过因子Xa的作用从凝血酶原产生的，因此，血液凝集酶凝血酶在止血和血栓形成中起着重要的作用。所以，凝血酶抑制剂是期待的通过抑制血小板、纤维蛋白形成和纤维蛋白稳定的有效的抗凝血剂，在正向的反馈反应中，因子V和因子VIII也被激活。
近年来，多种凝血酶抑制剂已被开发为有潜力的抗凝血剂和抗凝集剂，例如，三肽衍生物如PPACK[D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-CH2Cl，Thromb.Res.，14，969(1979)]、D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸、Boc-D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸和D-甲基苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸[J.Med.Chem.，33，1729(1990)]、DuP-714[Ac-(D)-苯丙氨酸-脯氨酸-硼精氨酸-OH，J.Biol.Chem.，265，18289(1990)]、Efegatran[D-甲基苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸.H2SO4，Thromb.Haemost.，67，325(1992)]、Inogatran[HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag，其中，Cha：环己基胺，Pic：六氢哌啶羧酸和Nag：降胍基丁胺，WO93/11152，BloodCoag.Fibrinol.，7，69(1996)]和CVS-1123[(CH3CH2CH2)2-CHCO-门冬氨酸(OCH3)-脯氨酸-精氨酸，WO93/15756]和哌啶酰胺衍生物如Argatroban[US4258192，Thromb.Haemost.，18，13(1992)]和NAPAP[J.Biol.Chem.，266，20085(1991)]，然而，考虑到治疗剂量的口服生物有效性、对丝氨酸蛋白酶起作用的凝血酶的抑制选择性、稳定性、作用持续时间和毒性，上述三肽衍生物未必能够满足实际的应用。
考虑到上述因素，本发明者已进行了充分地研究，开发了口服生物有效的、选择性抑制对丝氨酸蛋白酶起作用的凝血酶并能满足实际应用的强效凝血酶抑制剂，该项工作的努力结果是我们发现式(I)化合物显示甚至口服也有优异的凝血酶抑制的活性，而且与胰蛋白酶比较具有高度的凝血酶选择性，藉此完成了本发明。
                     发明的公开
本发明涉及如上定义的式(I)芳族脒衍生物及其药用盐。
此外，本发明涉及式(I)化合物的制备方法。
本发明进一步涉及含有作为活性成分的式(I)化合物或其药用盐的凝血酶抑制剂组合物。
                实现本发明最佳方式
本发明化合物由如上所定义的式(I)表示。
优选的本发明式(I)化合物包括其中的取代基是下列基团的化合物：
R代表下式基团
Figure C9719500500171
其中，R1代表氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烷基羰基、C2-4烷基羰基氧基或式(a)基团：其中：
B代表氧或硫；
R11和R12彼此独立地代表氢、C1-4卤代烷基、C2-4烷基羰基氧基、C2-6二烷基氨基、或取代的或未取代的6-元碳环；和
g表示0-3的整数；
R2代表氢、卤素、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基羰基烷基或C3-7烷氧基羰基烷基；
R3代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C2-4羧基烷基、C3-7烷氧基羰基烷基或式(b)基团：
Figure C9719500500181
其中：
R13和R14彼此独立地代表氢或苯基；和
h表示0-1的整数；
下式基团：
Figure C9719500500182
代表选自吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和萘基的基团；
A代表具有2-4个碳原子的饱和或不饱和亚烷基，它们可以带有1或2个选自下列基团的取代基：羧基、C1-4羟基烷基和C2-4烷氧基羰基；
W代表式(c)、(d)或(e)的基团：其中：
o、p和q彼此独立地表示0-3的整数；
R4、R5和R6彼此独立地代表氢、羟基、羧基、C2-4烷氧基羰基、苯基磺酰基、或取代的或未取代的3-至5-元饱和或未饱和杂环或碳环，或代表式(f)、(g)或(h)的基团：
-NR15R16     
Figure C9719500500191
    (f)其中：
R15、R16、R17和R18彼此独立地代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C2-4羧基烷基、C2-4烷基羰基、C2-4氨基羰基烷基、C3-7烷氧基羰基烷基、或取代的或未取代的3-至5-元饱和或未饱和杂环或碳环；
R19和R20彼此独立地代表氢、羧基、氨基羰基或C2-4烷氧基羰基、或代表可以与一个或多个5-至6-元饱和或未饱和杂环或碳环稠合的5-至6-元饱和或未饱和杂环或碳环；
r表示0-3的整数；
Y代表氢或代表可以与一个或多个5-至6-元饱和或未饱和杂环或碳环稠合的并可以在环的任何原子上被选自下列的基团取代的5-至6-元饱和或未饱和杂环或碳环：氧、卤素、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、取代的或未取代的3-至5-元饱和或未饱和杂环或碳环，和式(i)、(j)和(k)的基团：
--NR21R22     
   (i)
其中：
R21和R22彼此独立地代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C2-5羧基烷基、C2-5烷基羰基、C3-7烷氧基羰基烷基或苯基磺酰基；
R23和R24彼此独立地代表氢、羧基、氨基羰基、C2-4烷氧基羰基、或可以与一个或多个3-至5-元饱和或未饱和杂环或碳环稠合的3-至5-元饱和或未饱和杂环或碳环；
R25、R26和R27彼此独立地代表氢、羟基、硫基、氨基、羧基、氨基羰基、C1-4烷氧基、C2-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基、C2-5烯基、C2-4烷氧基羰基氨基、C3-6烷氧基羰基烷基氨基、C3-6环烷基氨基、苯基磺酰基氨基、或取代的或未取代的3-至5-元饱和或未饱和杂环或碳环；
s表示0-3的整数；
t表示0-6的整数；和
u表示0-8的整数；和
n表示0-2的整数；
条件是当g、h、o、p、q、r、s、t和u各自表示3或大于3时，相应的亚烷基链可以是直链或支链。
本发明能够提供的式(I)化合物的典型实例列于下面的表1。表1表1(续页)表1(续页)
Figure C9719500500231
表1(续页)表1(续页)
Figure C9719500500251
表1(续页)表1(续页)表1(续页)
Figure C9719500500281
表1(续页)
Figure C9719500500291
表1(续页)
Figure C9719500500301
表1(续页)表1(续页)
Figure C9719500500321
表1(续页)
Figure C9719500500331
表1(续页)
Figure C9719500500341
表1(续页)
Figure C9719500500351
表1(续页)表1(续页)
Figure C9719500500371
表1(续页)
Figure C9719500500381
表1(续页)
Figure C9719500500391
表1(续页)表1(续页)表1(续页)表1(续页)表1(续页)表1(续页)
Figure C9719500500451
表1(续页)
Figure C9719500500461
表1(续页)
Figure C9719500500471
表1(续页)
Figure C9719500500481
表1(续页)
Figure C9719500500491
表1(续页)
Figure C9719500500501
特别优选的本发明式(I)化合物的具体实例如下：
3-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷-2-基]甲基]苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
3-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷-2-基]甲基]苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[2-(3-氯苯基)乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
2-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]苯甲酸；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环戊基-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-((R)-2-甲基磺酰基氨基-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
2-[[(R)-2-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代-1-苯基]乙基]氨基]乙酸乙酯；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[(R)-2-(氨基甲酰基甲基氨基)-2-苯基乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
2-[[(R)-2-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代-1-苯基乙基]氨基]乙酸；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环戊基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
3-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-环戊基-3-氧代丙酸乙酯；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环丙基氨基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[2-[环丙基(甲基磺酰基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
2-[[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基)吡咯烷基]-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸乙酯；
2-[[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-1-甲基-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸乙酯；
2-[[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-1-甲基-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸；
4-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]--2-环丙基氨基-4-氧代丁酸乙酯；
4-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]--3-环丙基氨基-4-氧代丁酸；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-((R)-吡咯烷-2-基羰基)吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯；
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯；
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸；
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]-(S)-4-甲基吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸；
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丙酸乙酯；
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丁酸乙酯；
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-2-苯基乙酸乙酯；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(氨基甲酰基甲基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(N-环丙基氨基甲酰基)甲基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
(S)-2-[2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酰氨基]丙酸乙酯；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(1-氨基甲酰基-3-羟基丙基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-4-羟基丁酸；
1-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙烷-1，2-二羧酸；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[1-[(2-氧代-3-氧杂环戊烷基吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丁酸乙酯；
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丁酸；
5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]戊酸乙酯；
5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]戊酸；
6-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]己酸乙酯；
6-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]己酸；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[2-(甲基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2-氨基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-氨基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2-(氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2-(甲磺酰基氨基)丙酰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-3-氨基-4-氧代丁酸乙酯；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2-氨基-3-氨基甲酰基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-3-氨基-4-氧代丁酸；
1-乙基-2-[2-[((S)-1-[[(R)-1-(3-氨基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-氨基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-氨基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-[(甲磺酰基)氨基]丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-2-氨基-4-氧代丁酸乙酯；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-3-氨基-3-氨基甲酰基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-2-氨基-4-氧代丁酸；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[1-[(R)-1-[3-氨基甲酰基-(S)-3-[(甲磺酰基)-氨基]丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-2-[(甲磺酰基)氨基]-4-氧代丁酸；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(4-氨基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(2-哌啶基)羰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(3-哌啶基羰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(4-哌啶基)羰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-甲基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-丙基戊酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
3-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-3-氧代-丙酸乙酯；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-氨基甲酰基乙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-4-氧代-丁酸乙酯；
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-4-氧代-丁酸；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-羟基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-丙-2-酰基吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(氨基甲酰基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
甲基-2-[2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]哌啶基]乙酸酯；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[(3-哌啶基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]吡咯烷-2-羧酸乙酯；
2-[2-[2-[(S)-1-[((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]-6-脒基吲哚基]乙酸乙酯；
2-[2-[(S)-1-[((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]-1-(氨基甲酰基甲基)吲哚-6-甲脒；和
6-[2-[(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]萘-2-甲脒。
本发明式(I)化合物能够形成其药用盐，该药用盐包括由含有能够形成非毒性盐的药用阴离子的酸产生的酸加成盐，所述酸例如无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等等；有机酸，如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸或三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸等等；或磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘磺酸等等。
本发明的目的还是提供了制备式(I)化合物的方法。
根据本发明的方法，式(I)化合物及其盐能够通过下列方法制备：其中
(a)除去式(V)化合物的氨基保护基：
Figure C9719500500561
其中： R2、R3、A和n如在式(I)中所定义，Q代表氨基保护基，得到式(IV)化合物：其中：
Figure C9719500500571
、R2、R3、A和n如在式(I)中所定义；(b)使藉此得到的式(IV)，腈化合物与式(VI)化合物：
                 Y-W-D            (VI)
反应，其中，Y和W如在式(I)中所定义，并且D代表羟基或卤素，得到式(III)化合物：其中：
Figure C9719500500573
R2、R3、A、Y、W和n如在式(I)中所定义；
(c)在卤化氢存在下，使式(III)化合物与式(VII)醇化合物：
                R1OH                (VII)反应，其中R1如在式(I)中所定义，得到式(II)化合物：
Figure C9719500500574
其中：
Figure C9719500500575
R2、R3、A、Y、W和n如在式(I)中所定义，并且Ra是
Figure C9719500500581
或
Figure C9719500500582
其中R1如在式(I)中所定义；和
(d)使式(II)化合物与氨反应。
根据本发明方法，在步骤(a)中，从式(V)化合物中除去氨基保护基团Q，得到式(IV)化合物。
在式(V)化合物中，合适的氨基保护基包括保护氨基的惯用基团，特别是衍生于羧酸、碳酸、磺酸和氨基甲酸的酰基，例如，氨基甲酰基、脂族酰基、芳族酰基、杂环酰基和被芳基或杂环基取代的脂族酰基。能够提及的如低级烷酰基、低级烷基磺酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、低级烷氧基羰基、低级链烯氧基羰基、链烯酰基、芳酰基、芳基磺酰基、芳烷氧羰基、芳烷酰基、芳氧烷酰基等等。特别优选的氨基保护基是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
步骤(a)的除去氨基保护基的反应能够通过常规方法进行，例如在酸(例如，有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯磺酸，或无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸等等)存在下的水解或在碱(例如，碱金属或碱土金属的氢氧化物、氢化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等等)存在下的水解，通过结合使用金属(如锌)或铬化合物(如氯化亚铬)和有机或无机酸(如乙酸、丙酸、硫酸、磷酸等等)进行的还原，或在催化剂(如钯、铂、镍等等金属催化剂)等物的存在下通过用氢进行的还原。
一般情况下，反应一般能够在对反应无不利影响的溶剂存在下进行，能够优选使用的溶剂实例包括水、二氯甲烷、醇如甲醇、乙醇等等、四氢呋喃、1，4-二噁烷、丙酮，或其混合物。反应温度并不重要，反应通常由冷到热进行，优选0℃-30℃。
在步骤(b)反应中，使步骤(a)中产生的腈化合物(IV)与式(VI)化合物反应，得到式(III)化合物，式(IV)化合物与式(VI)化合物的反应能够优选在反应惰性溶剂存在下进行，为该目的优选的能够使用的溶剂包括丙酮、1，4-二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、或其混合物。
如果需要，步骤(b)的反应能够在酸受体存在下进行，为此目的优选的能够使用的酸受体包括无机碱、例如，碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠等等，或有机碱，如三乙胺、三甲胺、吡啶、N，N-二异丙基乙基胺等等，特别优选三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺用作酸受体。
如果适当，步骤(b)的反应能够在冷凝剂存在下进行，优选能够使用的冷凝剂包括碳化二亚胺化合物，如N，N-二乙基碳化二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、N，N-二环己基碳化二亚胺等等。
虽然反应温度和时间并不重要，但是反应通常由冷至热进行2-24小时，优选在0℃-70℃下进行4-15小时。
其后，在步骤(c)中，在卤化氢存在下，使在步骤(b)中得到的式(III)化合物与式(VII)醇化合物反应，得到式(II)化合物，在该反应中，能够使用的卤化氢为氯化氢、溴化氢等等，特别优选使用氯化氢(HCl)。在该反应中，当过量使用式(VII)醇化合物时，其也可用作溶剂。如果适当，该反应也可以在反应惰性溶剂(如氯仿、二氯甲烷、苯、乙醚等等)存在下进行。虽然反应温度和时间并不重要，但是反应通常由冷至热进行2-48小时，优选在0℃-30℃下进行12-24小时。
在步骤(d)中，使步骤(c)得到的式(III)化合物与氨反应，得到所需的式(I)化合物，该反应通常在溶剂中进行，例如，C1-C4醇，如乙醇、丙醇等等，脂族醚，如乙醚等等，卤代烃，如氯仿等等，非质子传递溶剂，如苯等等，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等等，或其混合物，特别优选使用如乙醇的C1-C4醇溶剂。虽然该反应的反应温度和时间并不重要，但是步骤(d)的反应通常由冷至热进行2-72小时，优选在0℃-30℃下进行20-40小时。
根据本发明上述方法制备的式(I)化合物能够按照常规方法转化为如上所述的盐，由此得到的式(I)化合物及其盐能够通过常规处理方法(如柱层析、重结晶等等)分离和纯化。
用作起始原料的式(V)化合物和按照本发明制备式(I)化合物的方法得到的中间体式(II)、(III)和(IV)化合物均为新颖的化合物，并从而包括在本发明范围内，本发明方法中用作起始原料的式(V)化合物能够通过下列反应流程图所示的两种方法制备。在上述反应流程图中，
Figure C9719500500611
A、R2、R3和n如在式(I)中所定义；
L代表氢、烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基、并且，在式(5)中的两个L可以相同或不同；
E代表氢或低级烷基；
Q代表氨基保护基；
X代表卤素；和
Y表示整数0或2。
本发明还涉及含有作为活性成分的治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐与药用载体在一起的凝血酶抑制剂组合物，本发明该组合物显示了有效的凝血酶抑制活性，并因此而用作预防和治疗血栓形成的药剂。
本发明式(I)化合物甚至口服时仍然有效，因此是优异的。
对于临床来说，本发明化合物的有效日剂量一般可以在每公斤体重0.1-30mg的范围内，优选在每公斤体重0.5-10mg的范围内。合适的个体剂量能够由专家依据患者所用的式(I)化合物种类、患者的体重、性别、健康状况和营养条件、给药时间和方法、排泄速率、与式(I)化合物联合施用的一类药物、和疾病的严重程度来大致决定。
本发明化合物可以依据剂量和所需治疗效果而口服或注射给药。
口服施用的固体制剂可以是胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂的形式，优选胶囊和片剂。能够优选将片剂和丸剂用于肠溶衣，固体剂型能够通过将本发明式(I)化合物与载体紧密混合来制备，所述载体是例如一种或多种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖、淀粉等等，滑润剂如硬脂酸镁，崩解剂，粘合剂等等。
如上所述，含有本发明式(I)化合物的组合物的特征在于它们甚至口服时的优异效果。用鼠和狗作为试验动物通过药物动力学试验对此进行了证明，其中当口服组合物时，显示活性化合物长时间滞留在血液中。因此，本发明化合物比先有技术公开的凝血酶抑制剂更有用，因为它能够以口服制剂的形式有效地被使用。
含有本发明式(I)化合物的组合物也能够以注射制剂的形式配制，例如，以消毒注射液或使用合适分散剂的油状悬浮液、润湿剂或悬浮剂的形式配制。能够用于该目的的含水溶剂包括水、林格氏溶液或等渗NaCl溶液，消毒固定油也可以用作溶剂或悬浮剂，包括单、二甘油酯的非刺激性固定油能够用于该目的，并且脂肪酸如油酸可以用在注射制剂中。
此外，根据试验结果，已鉴定出本发明式(I)化合物显示出对动物如鼠和狗无急性毒性的有效凝血酶抑制活性。
虽然，通过下列实施例具体说明本发明，但是，本发明并不受这些实施例任何方法的限制。实施例1：合成1-乙基-2-[2-((S)-1-苄基吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-腈(化合物1)
a)合成4-甲基-3-硝基苯腈：
在250ml烧瓶中，将10g4-甲基苯腈溶解在30ml浓硫酸中，然后冷却至0℃。在-2℃至0℃下，使7ml硝酸与10ml浓硫酸混合，在1小时内将其缓慢加入其中，将反应溶液倾入冰水中，然后搅拌，将得到的沉淀过滤、用水洗涤三次然后干燥。用硅胶柱层析[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶3)]纯化残渣，合并所需产物的洗脱级分，然后蒸发得到11.2g白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.30(s，1H)，7.80(d，1H)，7.53(d，1H)，2.7(s，3H)
b)合成3-(4-氰基-2-硝基苯基)-2-钠丙-2-烯酸乙酯：
向500ml烧瓶中加入2.51g钠和60ml四氢呋喃，然后将30ml乙醇加入其中，在室温下搅拌混合物直到钠的溶解完全。将14.8ml草酸二乙酯的四氢呋喃溶液缓慢加入其中，室温下搅拌混合物10分钟，将溶解于四氢呋喃中的16g 4-甲基-3-硝基苯腈加入其中，室温下搅拌混合物18小时，蒸发反应溶液，并将乙醚加到残渣中，将得到的沉淀过滤、用乙醚洗涤三次然后干燥，得到26.4g棕色固体的标题化合物。
c)合成6-氰基吲哚-2-羧酸乙酯：
将26g3-(4-氰基-2-硝基苯基)-2-钠丙-2-烯酸乙酯和59.8g Zn导入500ml烧瓶中，将200ml乙酸加入其中，室温下搅拌混合物2小时，然后在60～70℃下搅拌4小时。蒸发反应溶液，用硅胶柱层析[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶3)]纯化残渣，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发得到4.16g黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.82(m，2H)，7.42(d，1H)，7.29(s，1H)，4.49(m，
  2H)，1.47(t，3H)
d)合成6-氰基-1-乙基吲哚-2-羧酸乙酯：
在11烧瓶中，将23.5g6-氰基吲哚-2-羧酸乙酯溶解在300ml二甲基甲酰胺中，并在0℃下，缓慢将6.6g 60％NaH加入其中，然后在-10～0℃下，将17.6ml碘乙烷加入其中，室温下，搅拌混合物2小时，冷却反应混合物，加入冰后，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次，将有机萃取液合并、用MgSO4干燥，然后蒸发，用硅胶柱层析[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶3)]纯化残渣，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发得到26.2g黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.77(m，2H)，7.34(m，2H)，4.64(m，2H)，4.42(m，
   2H)，1.43(m，6H)
e)合成1-乙基-2-(羟基甲基)吲哚-6-腈：
在11烧瓶中，将26.27g 6-氰基-1-乙基吲哚-2-羧酸乙酯和0.91g碳酸氢钠溶解在300ml四氢呋喃中，并冷却至0℃，将CaI2.H2O加入其中，然后缓慢加入NaBH4，搅拌混合物，伴随着搅拌缓慢将温度从0℃升至室温下，通过TLC检测后，在0℃下，将冰和催化量的乙酸加入其中，搅拌混合物，蒸发反应溶液除去四氢呋喃，用水稀释残渣，并用乙酸乙酯萃取三次，将有机萃取液合并、用MgSO4干燥，然后蒸发，用硅胶柱层析[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶2)]纯化残渣，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发得到18.2g白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.63(m，2H)，7.26(m，1H)，6.43(s，1H)，4.83(s，
   2H)，4.29(m，2H)，1.41(t，3H)
f)合成6-氰基-1-乙基吲哚-2-甲基溴化三苯基膦：
在500ml烧瓶中，将18.2g 1-乙基-2-(羟基甲基)吲哚-6-腈溶解在200ml二氯甲烷中，并冷却至0℃，将3.45mlPBr3缓慢加入其中，在室温下，搅拌混合物4小时，然后加入二氯甲烷，将反应混合物用Na2CO3溶液洗涤、用水稀释、然后用二氯甲烷萃取三次，将有机萃取液合并、用MgSO4干燥，然后蒸发得到6-氰基-1-乙基-2-溴甲基吲哚，将所得产物溶解在200ml甲苯中，并将30.9g三苯基膦加入其中，在回流温度下，搅拌混合物10小时，然后冷却至室温，将乙醚加到反应溶液中，然后过滤沉淀，用乙醚洗涤数次，并干燥，得到29g浅棕色标题化合物。
g)合成(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯：
在250ml烧瓶中，将10g L-脯氨酸溶解在150ml甲醇中，并在0℃下，将HCl气吹泡导入其中2小时，以饱和溶液，在室温下，搅拌反应溶液5小时，蒸发除去溶剂，得到11.2g无色油状标题化合物.1H NMR(CDCl3，ppm)：δ4.50(m，1H)，3.86(s，3H)，3.52(m，2H)，2.48(m，
  1H)，2.20(m，3H)MS：130(M＋1)+，116
h)合成1-叔丁基-(S)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷羧酸酯：
在500ml烧瓶中，将11.2g(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯溶解在200ml二氯甲烷中，并加入12ml三乙胺，然后搅拌混合物5分钟，在0℃下，将溶解在二氯甲烷中的20.9g(Boc)2O加入其中，室温下，搅拌反应混合物4小时，用水稀释、用二氯甲烷萃取三次，将有机萃取液合并、用MgSO4干燥，然后蒸发得到19.9g无色油状标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ4.20(m，1H)，3.68(s，3H)，3.37(m，2H)，2.22
  (m，1H)，1.89(m，3H)，1.41(m，9H)
i)合成1-叔丁基-(S)-2-甲酰基吡咯烷羧酸酯：
在500ml烧瓶中，将9.8g 1-叔丁基-(S)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷羧酸酯溶解在200ml甲苯中，并在冷却至-78℃期间，在1.5小时内，缓慢加入85.5ml DIBAL-H(甲苯中的氢化二异丁基铝，1.0M)。然后向其中加入15ml甲醇，在室温下，搅拌混合物30分钟，向该溶液中加入罗谢尔盐(四水合酒石酸钾钠)水溶液，室温下，搅拌反应溶液大约1小时，然后用二氯甲烷萃取，将有机萃取液合并、用MgSO4干燥并蒸发，用硅胶柱层析[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶3)]纯化残渣，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发得到8g无色油状的标题化合物。
j)合成1-叔丁基-(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙烯基]吡咯烷羧酸酯：
在500ml烧瓶中，将17.4g 6-氰基-1-乙基吲哚-2-甲基溴化三苯基膦和6.6g 1-叔丁基-(S)-2-甲酰基吡咯烷羧酸酯溶解在四氢呋喃/乙醇(1∶1)的混合溶剂中，并将6.4ml 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯加入其中，在室温下，搅拌反应溶液15小时并蒸发除去溶剂，用硅胶柱层析[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶3)]纯化残渣，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发得到7.8g黄色油状的标题化合物。
k)合成1-叔丁基-(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷羧酸酯：
在500ml烧瓶中，将13g1-叔丁基-(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙烯基]吡咯烷羧酸酯溶解在250ml乙醇中，并将4g10％钯/活性炭缓慢加入其中，将氢气吹泡导入反应溶液中，在室温下，搅拌混合物3小时，用硅藻土过滤反应溶液并蒸发除去溶剂，用硅胶柱层析[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶3)]纯化残渣，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发得到12g棕色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.60(m，2H)，7.28(m，1H)，6.36(s，1H)，4.15(m，
  2H)，3.94(m，1H)，3.72(m，1H)，3.38(m，3H)，2.76(t，2H)，1.46(s，
  H)，1.39(m，3H)
l)合成1-乙基-2-[2-((S)-吡咯烷-2-基)乙基]吲哚-6-腈(化合物I-a)：
在250ml烧瓶中，将3.7g1-叔丁基-(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷羧酸酯溶解在100ml二氯甲烷中，并在0℃下将18.2ml三氟乙酸缓慢加入其中，在室温下，搅拌反应混合物大约2小时，加入二氯甲烷以后，用水稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤三次，用二氯甲烷萃取水层三次，将有机萃取液合并、用MgSO4干燥并蒸发，用硅胶柱层析[洗脱液：二氯甲烷/甲醇(3∶1)]纯化残渣，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发得到2.2g浅黄色泡沫状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.48(m，2H)，7.28(m，1H)，6.33(s，1H)，4.03(m，
  2H)，3.58(m，1H)，3.27(m，2H)，2.85(m，2H)，2.35(m，1H)，2.11(m，
  3H)，2.00(m，1H)，1.80(m，1H)，1.27(t，3H)
m)合成1-乙基-2-[2-((S)-1-苄基吡咯烷-2-基)乙基]吲哚-6-腈：
将66mg上述1)中得到的化合物I-a溶解在二氯甲烷中，并冷却至0℃，将46μl三乙胺缓慢加入该溶液中，然后缓慢加入38μl苄基氯，在室温下，搅拌反应混合物4小时，用过量二氯甲烷稀释，用水洗涤有机层，用MgSO4干燥并减压过滤，浓缩滤液，用硅胶柱层析[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)]纯化浓缩液，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发得到39mg标题化合物。
n)合成1-乙基-2-[2-((S)-1-苄基吡咯烷-2-基)乙基]吲哚-6-甲脒：
将39mg1-乙基-2-[2-((S)-1-苄基吡咯烷-2-基)乙基]吲哚-6-腈溶解在乙醇中并冷却至0℃，将HCl气吹泡导入溶液45分钟，在室温下，搅拌反应溶液过夜，减压浓缩除去溶剂，将残渣溶解在乙醇中，在0℃下，将氨气吹泡导入溶液中1小时，在室温下，搅拌反应溶液过夜，然后减压蒸馏，  在NH-DM1020硅胶上通过硅胶柱层析[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(4∶1)]纯化残渣，得到32mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.93(s，1H)，7.66(d，1H，J＝8.41Hz)，7.44(d，
  1H，J＝8.41Hz)，7.34-7.27(m，5H)，6.40(s，1H)，4.28(q，2H)，4.07(d，
  1H)，2.95-2.88(m，3H)，2.60(m，1H)，2.31-1.90(m，4H)，1.80-1.55
  (m，5H)，1.40(t，3H，J＝7.21Hz)实施例2：合成[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-甲基-吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-苯基乙酸乙酯(化合物2)
a)合成6-氰基-1-甲基吲哚-2-甲基溴化三苯基膦：
除了用碘甲烷代替实施例1-d)中的碘乙烷之外，按照与实施例1-a)至1-f)相同的方法进行反应，得到15g浅棕色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ8.00(s，1H)，7.92(m，3H)，7.84-7.68(m，12H)，
7.62(d，1H，J＝8.24Hz)，7.35(d，1H，J＝8.24Hz)，6.28(s，1H)，5.57(d，
2H，J＝15.2Hz)，3.19(s，3H)
b)合成1-甲基-2-[2-((S)-吡咯烷-2-基)乙基]-吲哚-6-腈(化合物I-b)：
按照与实施例1-1)相同的方法，使在上述a)中得到的6-氰基-1-甲基吲哚-2-甲基溴化三苯基膦进行反应，得到6.4g浅黄色泡沫状的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.83(s，1H)，7.62(d，1H，J＝8.24Hz)，7.30(d，
  1H，J＝8.24Hz)，6.47(s，1H)，3.80(s，3H)，3.64(m，1H)，3.32(m，2H)，
  3.00(m，2H)，2.41-1.98(m，5H)，1.80(m，1H)
c)合成[2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-甲基-吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-苯基乙酸乙酯：
按照与实施例1-m)相同的方法处理90mg在上述b)中得到的I-b化合物和86mg 2-溴-2-苯基乙酸乙酯，得到85mg浅黄色固体的标题化合物。
d)合成[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-苯基乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理81mg在上述c)中得到的[2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-甲基-吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-苯基乙酸乙酯，得到19mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.82(d，1H，J＝11.06Hz)，7.52(d，1H，
 J＝8.1Hz)，7.32(m，3H)，7.19(m，3H)，6.10(s，1H)，4.36(s，1H)，
 4.00(m，2H)，1.95(m，2H)，1.74-1.45(m，6H)，1.06(m，3H)实施例3：合成[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-苯基乙酸(化合物3)
将13mg在实施例2中得到的[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-苯基乙酸乙酯溶解在5ml 35％盐酸溶液中，将所得溶液加热至60℃并搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌过夜。通过减压蒸馏除去反应溶剂，在NH-DM1020硅胶上通过柱层析[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(2∶3)]纯化残渣，合并含有所需产物的洗脱级分，然后减压蒸馏，得到6.2mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.75(s，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.31-7.20(m，
  5H)，6.33(s，1H)，4.13(s，1H)，3.74(s，3H)，3.61(s，1H)，2.98(m，
  2H)，2.89(m，3H)，2.75(m，2H)，2.40(m，1H)，2.35-2.05(m，3H)，
  1.80-1.77(m，6H)实施例4：合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-(1-萘基甲基)-吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物4)：
a)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-(1-萘基甲基)-吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
将89mg在实施例2-b)中得到的化合物I-b、127mg1-萘甲醇和148mg三苯基膦溶解在氯仿中，在室温下，伴随着搅拌将104μl DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)缓慢加入其中，在室温下，搅拌混合物过夜，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，减压蒸馏合并的含有所需产物的洗脱级分，得到33mg标题化合物。
b)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-(1-萘基甲基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理30mg在上述a)中得到的化合物，得到11mg黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ8.20(m，1H)，7.76(m，2H)，7.68(d，1H，
 J＝8.66Hz)，7.52(d，1H，J＝8.21Hz)，7.37-7.22(m，5H)，6.21(s，1H)，
 4.37(d，1H)，3.65(m，1H)，3.55(m，1H)，2.10-1.90(m，5H)，1.66-1.61
 (m，6H)实施例5：合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-(2-萘基甲基)-吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物5)：
a)合成1-甲基-2-[24(S)-1-(2-萘基甲基)-吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
在25ml烧瓶中，将70mg在实施例2-b)中得到的化合物I-b和54mg2-萘甲醇溶解在5ml四氢呋喃中，在室温下，将105mg三苯基膦加到所得溶液中，然后加入0.08mlDEAD，在室温下，搅拌混合物大约40小时，然后蒸发除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/甲醇(10∶1)]，合并含有所需产物的洗脱级分然后蒸发，得到20mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d1，ppm)：δ7.81(m，1H)，7.69(m，4H)，7.52(m，1H)，7.47
  (m，3H)，7.28(d，1H)，6.30(s，1H)，4.14(d，1H)，3.60(s，3H)，3.57(d，
  1H)，2.99(m，1H)，2.88(m，1H)，2.76(m，1H)，2.63(m，1H)，2.40(m，
  1H)，2.14(m，2H)，1.79(m，4H)
b)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-(2-萘基甲基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理18mg在上述a)中得到的化合物，得到10mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.76-7.62(m，5H)，7.51(d，1H)，7.35(m，4H)，
 6.24(s，1H)，4.06(d，1H)，3.60(s，3H)，3.45(d，1H)，2.86(m，1H)，
 2.72(m，2H)，2.53(m，1H)，2.27(m，1H)，2.04(m，2H)，1.69(m，4H)实施例6：合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-(苯并[d]1，3-二氧杂环戊二烯(dioxolen)-5-基甲基)-吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物6)：
a)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-(苯并[d]1，3-二氧杂环戊二烯-5-基甲基)-吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例5-a)相同的方法，在100ml烧瓶中，将100mg在实施例2-b)中得到的化合物I-b与66mg胡椒基醇反应，得到40mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.56(m，2H)，7.31(d，1H)，6.83(s，1H)，6.72(m，
  2H)，6.32(d，1H)，5.91(s，2H)，3.92(d，1H)，3.69(s，3H)，3.21(d，
  1H)，2.98(m，1H)，2.86-2.74(m，2H)，2.54(m，1H)，2.19(m，1H)，
   2.03(m，2H)，1.77(m，3H)，1.73(m，1H)
b)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-(苯并[d]1，3-二氧杂环戊二烯-5-基甲基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理40mg在上述a)中得到的化合物，得到16mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.89(m，1H)，7.39(m，2H)，6.79(s，1H)，6.69(m，
  2H)，6.14(s，1H)，5.89(s，2H)，3.88(d，1H)，3.57(s，3H)，3.11(d，1H)，
  2.91(m，1H)，2.71-2.58(m，2H)，2.45(m，1H)，2.09(m，1H)，1.98(m，
  2H)，1.68(m，3H)，1.54(m，1H)MS：405(M＋1)+，271，202，135实施例7：合成3-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷-2-基]甲基]苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(化合物7)：
a)合成3-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷-2-基]甲基]苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯：
将80mg在实施例2-b)中得到的化合物I-b溶解在二氯甲烷中并冷却至0℃，将59μl三乙胺加到该溶液中，缓慢加入110mg3-溴甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，在室温下，搅拌反应混合物3.5小时，用过量二氯甲烷稀释，用水洗涤有机层，用MgSO4干燥并减压过滤，浓缩滤液，用硅胶柱层析纯化浓缩液[洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发得到80mg白色固体标题化合物。
b)合成3-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷-2-基]甲基]苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯：
将80mg上述a)中得到的化合物溶解在5ml甲醇中并冷却至0℃，将HCl气吹泡导入溶液50分钟，在室温下，搅拌反应溶液过夜，减压浓缩除去溶剂，将残渣溶解在5ml甲醇中，在0℃下，将氨气吹泡导入溶液中1小时，在室温下，搅拌反应溶液过夜，然后减压蒸馏，在NH-DM1020硅胶上通过硅胶柱层析[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(4∶1)]纯化残渣，得到22mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ8.13(d，1H，J＝8.06Hz)，7.88(s，1H)，7.62(d，
  1H，J＝8.34Hz)，7.47-7.37(m，3H)，6.30(s，1H)，4.55(d，1H，
  J＝12.4Hz)，4.07(d，1H，J＝12.4Hz)，3.83(s，3H)，3.67(s，3H)，2.83-
  2.67(m，4H)，2.26(m，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.69-1.57(m，4H)实施例8：合成3-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷-2-基]甲基]苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(化合物8)：
按照与实施例7-a)相同的方法，处理1.46g实施例1-1)中得到的I-a化合物，得到1.38g白色固体产物，然后按照与实施例7-b)相同的方法对其进行处理，得到930mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.95(d，1H)，7.79(d，1H)，7.73(m，1H)，
 7.48(d，1H)，7.33(m，3H)，6.09(s，1H)，4.22(d，1H)，3.99(m，2H)，
 3.92(d，1H)，2.85(m，1H)，2.68-2.61(m，4H)，2.39(m，1H)，2.15(m，
 1H)，1.95(m，1H)，1.74-1.58(m，4H)，1.86(t，3H)实施例9：合成3-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷-2-基]甲基]苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(化合物9)：
按照与实施例7-b)相同的方法处理80mg 3-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷-2-基]甲基]苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，得到36mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.90(d，1H，J＝7.5Hz)，7.77(d，1H，J＝7.42Hz)，
 7.71(s，1H)，7.47(d，1H，J＝8.36Hz)，7.33-7.24(m，3H)，6.10(s，1H)，
 4.19(d，1H，J＝12.99Hz)，4.14(d，1H，J＝7.58Hz)，3.49(s，1H)，2.85
 (m，1H)，2.71-2.60(m，3H)，2.40(m，1H)，1.92(m，1H)，1.73-1.58(m，
  4H)实施例10：合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-[[2-(N-甲基氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基]甲基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物10)：
a)合成N-甲基[3-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]甲基]苯并[b]噻吩-2-基]甲酰胺：
将3-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]甲基]苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯溶解在40％甲基胺的甲醇溶液中，然后在室温下搅拌2小时，蒸发反应溶液得到残渣，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/乙酸乙酯(2∶1)]，得到70mg白色泡沫状标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ10.64(d，1H，J＝4.83Hz)，7.88(d，1H)，7.80(d，
  1H)，7.55(d，2H，J＝8.19Hz)，7.40(m，1H)，7.35-7.31(m，2H)，6.22(s，
  1H)，4.18(d，1H)，3.87(d，1H)，3.50(s，3H)，3.02(d，3H)，2.99(m，
  1H)，2.77-2.70(m，3H)，2.45(m，1H)，2.13(m，1H)，2.07(m，1H)，
  1.85-1.82(m，2H)，1.68-1.63(m，2H)
b)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-[[2-(N-甲基氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基]甲基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理35mg在上述a)中得到的化合物，得到25mg标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ10.67(d，11H，J＝4.17Hz)，8.08(s，1H)，7.18-
  7.76(m，2H)，7.49-7.45(m，2H)，7.37-7.32(m，2H)，6.10(s，1H)，
  4.04(d，1H)，3.57(s，3H)，2.93(d，3H)，2.86(brs，1H)，2.65(m，3H)，
  1.33(m，1H)，2.20-2.17(m，1H)，2.02-1.96(m，1H)，1.77-1.73(m，
  2H)，1.58-1.54(m，2H)实施例11：合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-[(4-甲氧基苯基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物11)：
a)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-[(4-甲氧基苯基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
将70mg实施例2-b)中得到的化合物I-b和67mg对甲氧基苯甲酸溶解在二氯甲烷中，并将119mgWSCIHCl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)加入其中，在室温下，搅拌反应混合物2.5小时，并将水加入其中，用二氯甲烷萃取两次，将萃取液合并、用MgSO4干燥并浓缩，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(50∶1)]，得到78mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.54-7.45(m，2H)，7.26(d，1H)，7.20-7.13(dd，
   2H)，6.90-6.80(dd，2H)，6.39(s，1H)，4.29-4.18(brs，1H)，3.87(s，
   3H)，3.66(s，3H)，3.50(t，2H)，2.79(t，2H)，2.20-2.33(m，1H)，
   1.97(m，3H)，1.74(m，2H)
b)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-[(4-甲氧基苯基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理78mg在上述a)中得到的化合物，得到26mg黄白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.76(s，1H)，7.48(d，1H)，7.06(d，2H)，6.77(d，
  2H)，6.33(s，1H)，4.13-4.05(brs，1H)，3.65(s，3H)，3.49(s，3H)，
  3.54-3.40(m，2H)，2.82-2.75(m，2H)，2.25-1.60(m，6H)实施例12：合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物12)：
a)合成1-甲基-2-[2-[(S)-14(3，4-二甲氧基苯基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例11-a)相同的方法，使50mg实施例2-b)中得到的化合物I-b与52mg 3，4-二甲氧基苯甲酸反应，得到53mg白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.77(s，1H)，7.54(d，1H)，7.25(d，1H)，7.10(s，
  2H)，7.00(d，1H)，6.50(s，1H)，4.38-4.25(brs，1H)，3.83(s，3H)，
  3.78(s，3H)，3.65-3.50(m，2H)，2.97-2.87(m，2H)，2.28-1.60(m，6H)
b)合成1-甲基-2-[2-[(2S)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理42mg在上述a)中得到的化合物，得到21mg黄绿色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.47-7.40(d，1H)，7.32-7.20(m，1H)，7.09(brs，
  2H)，6.83-6.81(br，1H)，6.34(s，1H)，4.33(brs，1H)，3.89(s，3H)，
  3.86(s，3H)，3.73(bs，2H)，3.48(s，3H)，2.79(brs，2H)，2.22＝1.60(m，
  6H)实施例13：合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-[(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物13)：
将500mg在实施例2-b)中得到的化合物I-b溶解在10ml二氯甲烷中，并将460μl三乙胺和0.35ml苯基乙酰氯加入其中按照与实施例1-m)相同的方法处理反应混合物，得到430ml1-甲基-2-[2-[(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈，然后，按照与实施例1-n)相同的方法对其进行处理，得到267mg标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.92(m，1H)，7.66(m，1H)，7.61(m，1H)，
 7.36-7.28(m，5H)，6.46(s，1H)，4.21(m，1H)，3.85(s，3H)，3.77(m，
 2H)，3.60(t，3H，J＝6.60Hz)，2.84(m，2H)，2.27(m，1H)，1.99-1.82(m，
 6H)实施例14：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物14)：
a)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
将80mg实施例1-1)中得到的化合物I-a溶解在二氯甲烷中，然后将其冷却至0℃，将56μl三乙胺加到该溶液中，再缓慢加入53μl苯乙酰氯。在室温下，搅拌反应混合物4小时，用过量二氯甲烷稀释，用水洗涤有机层，用MgSO4干燥并减压过滤，浓缩滤液，用硅胶柱层析纯化浓缩液[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)]，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发得到81mg浅黄色固体的标题化合物。
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理80mg在上述a)中得到的化合物，得到60mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.81(d，1H，J＝7.15Hz)，7.53(d，1H，J＝8.33
  Hz)，7.30(d，1H，J＝8.33Hz)，7.22-7.13(m，4H)，6.36(s，1H)，4.14
  (m，3H)，3.62(d，1H)，3.49(m，2H)，2.73(t，2H，J＝8.13Hz)，2.15(m，
  1H)，1.93-1.86(m，5H)，1.26(t，3H，J＝7.15Hz)
实施例15：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[2-(3-氯苯基)乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物15)：
按照与实施例11-a)相同的方法处理70mg在实施例1-1)中得到的化合物I-a和67mg3-氯苯基乙酸，得到40mg浅黄色油状产物，然后按照与实施例1-n)相同的方法处理38mg该产物，得到18mg浅黄色的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.84(s，1H)，7.41(d，1H，J＝8.24Hz)，7.16-7.12(m，
  4H)，7.06(m，1H)，6.27(s，1H)，4.15-4.10(m，3H)，3.54(s，2H)，
  3.49-3.42(m，2H)，2.70-2.65(m，2H)，2.24-2.20(m，1H)，1.97-1.89
  (m，3H)，1.71-1.63(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.00Hz)实施例16：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物16)：
a)合成2-[3-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)苯基]乙酸：
将1g3-羟基苯基乙酸溶解在10ml N，N-二甲基甲酰胺中，将3.97gJBDMSCl(叔丁基二甲基硅烷基氯)和2.69g咪唑加入其中，在室温下，搅拌反应混合物14小时，然后在35℃搅拌4小时，用150ml二氯甲烷稀释反应溶液，然后用饱和盐水和0.7N冷HCl溶液洗涤，用饱和盐水再次洗涤有机层，用硫酸钠干燥并过滤，浓缩滤液，然后将残渣溶解在20ml甲醇和8ml四氢呋喃中，将含水K2CO3溶液(400mg/8ml)加入其中，在室温下，搅拌反应混合物1.5小时，然后浓缩，将饱和盐水加到残渣中，用10％柠檬酸水溶液酸化反应溶液至pH4，用二氯甲烷(100ml×2)萃取，用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩滤液，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到1.69g浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.02-6.95(m，1H)，6.73-6.69(m，1H)，6.59-6.53
  (m，2H)，3.40(s，2H)，0.79(s，9H)，0.01(s，6H)
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[2-[3-(1，1，2，2-四甲基-1-硅丙氧基)苯基)乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例11-a)相同的方法处理300mg上述a)得到的化合物，得到170mg无色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.42-7.36(m，2H)，7.12-7.09(m，1H)，7.02-6.97
  (m，1H)，6.71-6.68(m，1H)，6.61-6.54(m，2H)，6.23(s，1H)，4.13
  (brs，1H)，3.95(q，2H)，3.45(s，2H)，3.31-3.27(m，2H)，2.60(t，2H)，
  2.20-2.11(m，1H)，1.81-1.74(m，3H)，1.57-1.55(m，2H)，1.18(t，3H，
  J＝7.20Hz)，0.78(s，9H)，0.01(s，6H)
c)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
将170mg上述b)中得到的化合物溶解在10ml四氢呋喃中，然后将其冷却至0℃，将1.65ml1.0M氟化四丁铵溶液加到所得溶液中，在相同温度下，搅拌混合物45分钟，在加入饱和盐水后，用乙酸乙酯萃取反应溶液，用硫酸钠干燥有机层，并过滤，浓缩滤液，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到120mg无色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.66(brs，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.12-7.07(m，
  1H)，7.00-6.93(m，2H)，6.60-6.50(m，2H)，6.13(s，1H)，4.13(brs，
  1H)，3.87(m，2H)，3.39(s，2H)，3.31(m，2H)，2.57-2.54(.m，2H)，
  2.12-2.09(m，1H)，1.77-1.74(m，3H)，1.58-1.43(m，2H)，1.09(t，3H)
d)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理70mg上述c)得到的化合物，得到55mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.80(d，1H)，7.54(d，1H)，7.33(dd，1H，J＝8.35Hz，
 J＝1.75Hz)，7.01(t，1H)，6.60(m，3H)，6.38(s，1H)，4.18-4.14(m，3H)，
 3.54-3.47(m，4H)，2.73(t，2H)，2.17-2.11(m，1H)，1.92-1.73(m，5H)，
 1.27(t，3H)实施例17：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[2-(3-氨基甲酰基甲氧基)苯基]乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物18)：
a)2-[3-[2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基-吲哚-2-基)乙基]吡咯烷-2-基]-2-氧代乙基]苯氧基]乙酸乙酯：
将58mg(0.146mmol)实施例16-c)中得到的1-乙基-2-[2-[(S)-1-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈和26μl溴乙酸乙酯溶解在5ml二甲基甲酰胺中，并冷却至0℃，加入NaH后，在相同温度下，搅拌反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌1小时，加入5ml水，用乙酸乙酯萃取反应溶液，用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并过滤，浓缩滤液，用硅胶柱层析纯化残余物[洗脱液∶二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到53mg无色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.42-7.37(m，2H)，7.13-7.04(m，2H)，6.76-6.70
  (m，2H)，6.63(m，1H)，6.24(s，1H)，4.43(s，2H)，4.12-4.04(m，3H)，
  3.96(m，2H)，3.46(s，2H)，3.33(m，2H)，2.60(t，2H)，2.21-2.14(m，
  1H)，1.82-1.77(m，3H)，1.58-1.54(m，2H)，1.19-1.09(m，6H)
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[2-[3-(氨基甲酰基甲氧基)苯基)乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理38mg上述a)得到的化合物，得到18mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.81(d，1H)，7.54(d，1H)，7.32(m，1H)，7.16(t，
  1H)，6.83-6.78(m，3H)，6.38(s，1H)，4.37(s，2H)，4.21-4.13(m，3H)，
  3.60(d，2H)，3.52-3.48(m，2H)，2.74(t，2H)，2.18-2.13(m，1H)，
  1.97-1.86(m，3H)，1.79-1.75(m，2H)，1.26(t，3H)实施例18：合成2-[3-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷-2-基]-2-氧代乙基]苯氧基]乙酸(化合物19)：
将7mg实施例17中得到的1-乙基-2-[2-[(S)-1-[2-[3-(氨基甲酰基甲氧基)苯基)乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒溶解在0.5ml乙酸和1ml3NHCl溶液中，将所得溶液加热至回流温度，并回流下搅拌3小时，浓缩反应溶液除去溶剂，在NH-DM1020硅胶上用柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/甲醇(1∶1)]，得到4mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.78(s，1H)，7.50(d，1H，J＝7.58Hz)，7.35-7.28(m，
  1H)，7.12-7.06(m，1H)，6.75-6.69(m，3H)，6.33(s，1H)，4.24(s，2H)，
  4.15-4.06(m，3H)，3.58-3.47(m，4H)，2.69-2.65(m，2H)，2.14-2.09
  (m，1H)，1.94-1.88(m，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.22(t，3H)实施例19：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物20)：
按照与实施例11-a)相同的方法，使100mg在实施例1-l)中得到的化合物I-a与120mg3-(三氟甲基)苯基乙酸反应，得到80mg产物，按照与实施例1-n)相同的方法处理该产物，得到34mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.94(m，1H)，7.65-7.45(m，6H)，6.46(s，1H)，
 4.28(m，3H)，3.82(m，1H)，3.64(m，2H)，2.87(t，2H)，2.30(m，1H)，
 2.05(m，4H)，1.91-1.82(m，2H)，1.36(m，3H)实施例20：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[2-[2-硝基苯基]乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物21)：
按照与实施例11-a)相同的方法，使270mg在实施例1-l)中得到的化合物I-a与250mg 2-硝基苯基乙酸反应，得到180mg白色固体产物，按照与实施例1-n)相同的方法处理60mg所得产物，得到30mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ8.00(d，1H)，7.76(m，1H)，7.54-7.33(m，5H)，
 6.31(s，1H)，4.14(m，3H)，3.96(m，2H)，3.61(m，2H)，2.72(t，2HH)，
 1.98-1.90(m，6H)，1.80(m，2H)，1.26(t，3H)实施例21：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[2-[2-(甲基磺酰基氨基)苯基]乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物22)：
将110mg 1-乙基-2-[2-[(S)-1-[2-[2-硝基苯基]乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈溶解在10ml乙醇中，并将15mg 10％Pd/C加入其中，在常压、室温下和氢气氛中搅拌反应混合物4小时，减压过滤，减压蒸馏滤液并干燥，得到110mg产物，将3ml吡啶加到所得70mg产物中，然后在0℃下，缓慢加入甲磺酰基氯，在0℃下，搅拌反应混合物3小时，将过量乙酸乙酯加入其中，用水和1N盐酸水溶液洗涤有机层三次，用硫酸钠干燥，减压过滤，减压蒸馏滤液，用硅胶柱层析纯化残余物[洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯(1∶2)]，合并含有所需产物的洗脱级分，并减压蒸馏，得到80mg白色泡沫状产物，按照与实施例1-n)相同的方法处理74mg所得产物，得到34mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.81(m，1H)，7.53(d，1H)，7.29(m，2H)，7.16
  (m，2H)，7.03(t，1H)，6.37(s，1H)，4.19-4.12(m，3H)，3.75(d，1H)，
  3.59(m，2H)，2.84(s，3H)，2.74(t，2H，J＝8.09Hz)，1.96-1.91(m，4H)，
  1.77(m，2H)，1.25(t，3H)实施例22：合成2-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷-2-基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯(化合物23)：
a)合成2-[2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]苯甲酸：
将985mg在实施例1-l)中得到的化合物I-a溶解在40ml乙醇中，将956mg75％同邻苯二羧酸酐和1.05ml三乙胺加入其中，在室温下搅拌反应溶液1小时，减压蒸馏除去乙醇，将水加到残渣中，用二氯甲烷萃取混合物，用1N盐酸和水洗涤有机层，硫酸钠干燥然后过滤，减压蒸馏滤液，得到1.57g黄色泡沫状固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.95(dd，1H，J＝7.80Hz，1.30Hz)，7.50-7.44(m，
  2H).7.37-7.34(m，2H)，7.17-7.25(m，2H)，6.33(s，1H)，4.28(s，2H)，
  4.06-3.98(m，3H)，3.94-3.91(m，2H)，3.75-3.71(m，2H)，2.24-2.21
  (m，1H)，2.10-2.05(m，3H)，1.79-1.72(m，2H)，1.25-1.21(m，3H)
b)合成2-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷-2-基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理150mg在上述a)中得到的化合物，得到50mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.87(dd，1H，J＝7.85Hz，1.40Hz)，7.76(s，1H)，
 7.48(d，1H，J＝8.30Hz).7.39(d，1H，J＝1.50Hz)，7.30-7.25(m，2H)，
 7.18-7.15(m，1H)，6.32(s，1H)，4.14-4.09(m，5H)，3.93(d，2H，
 J＝7.96Hz)，3.58-3.55(m，2H)，2.74-2.71(m，2H)，2.14-2.11(m，1H)，
 1.96-1.93(m，3H)，1.83-1.80(m，2H)，1.19-1.11(m，6H)ES-MS：475(M＋1)+实施例23：合成2-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]苯甲酸(化合物24)：
按照与实施例1-n)相同的方法处理150mg在实施例22-a)中得到的2-[2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]苯甲酸，得到28mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.68(s，1H，J＝7.60Hz)，7.62(dd，1H，J＝7.60
  Hz，2.00Hz)，7.43(d，1H，J＝8.30Hz)，7.22-7.15(m，4H)，6.37(s，1H)，
  4.15-4.10(m，4H)，3.85(d，1H，J＝15.80Hz)，3.54-3.51(m，2H)，
  2.77-2.74(m，2H)，2.21-2.16(m，1H)，1.98-1.93(m，3H)，1.82-1.78
  (m，2H)，1.28-1.22(m，3H)ES-MS：447(M＋1)+实施例24：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环戊基-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物30)：
a)合成2-环戊基-2-苯基乙酰氯：
在100ml烧瓶中，导入0.2g 2-环戊基-2-苯基乙酸，在0℃下，将8ml亚硫酰氯缓慢加入其中，在70℃下，搅拌反应混合物4小时，然后减压蒸发除去溶剂，减压下干燥残渣，得到0.2g棕色油状的标题化合物。
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环戊基-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例1-m)相同的方法处理300mg在实施例1-l)中得到的化合物I-a和30mg2-环戊基-2-苯基乙酰氯，得到30mg黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.53(m，2H)，7.36-7.21(m，6H)，6.28(s，1H)，
 4.33(m，1H)，4.13(m，2H)，3.59(m，1H)，3.38-3.30(m，2H)，2.64(m，
 3H)，2.07-1.92(m，6H)，1.62(m，6H)，1.26(m，3H)，1.09(m，2H)
c)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环戊基-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理26mg在上述b)中得到的化合物，得到20mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.03(s，1H)，7.40-7.18(m，7H)，6.16(s，1H)，
 4.27(m，1H)，4.10(m，2H)，3.55(m，1H)，3.37-3.28(m，2H)，2.58(m，
 3H)，2.01-1.90(m，6H)，1.57(m，6H)，1.25(m，3H)，1.07(m，2H)实施例25：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-羟基-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物31)：
将250mg实施例1-l)中得到的化合物I-a和140mg苯甲酰基甲酸溶解在10ml二氯甲烷中，在0℃下，358mgWSCIHCl缓慢加入其中，在室温下，搅拌反应混合物过夜，将过量的二氯甲烷加入其中，用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压过滤，减压蒸馏滤液，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯(2∶1)]，合并含有所需产物的洗脱级分，减压蒸馏得到83mg产物，将其溶解在5ml甲醇中，在室温下，将16mgNaBH4加入其中，搅拌混合物1小时，减压蒸馏除去反应溶剂，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，合并含有所需产物的洗脱级分，减压蒸馏得到15mg白色固体产物，按照与实施例1-n)相同的方法对其进行处理得到7mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.81(m，1H)，7.55(d，1H)，7.34-7.23(m，6H)，
 6.41(s，1H)，4.23(m，2H)，4.10(m，1H)，3.49(m，2H)，3.10(m，1H)，
 2.78(t，2H)，2.25(m，1H)，1.91(m，1H)，1.79-1.72(m，5H)，1.30(t，
 3H)实施例26：合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-[(R)-2-乙酰基-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物32)：
按照与实施例11-a)相同的方法处理1.00g在实施例2-b)中得到的化合物I-b和1.11g(R)-2-(乙酰基氨基)-2-(4-乙酰基氧基苯基)乙酸，得到1.67g4-[2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-(R)-1-乙酰基氨基-2-氧代乙基]苯基乙酸酯。按照与实施例1-n)相同的方法处理96mg得到的化合物，得到48mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.80(s，1H)，7.52(d，1H，J＝8.25Hz)，7.32(d，
  1H，J＝8.33Hz)，7.08(d，2H，J＝8.46Hz)，6.62(d，2H，J＝9.42Hz)，6.36
  (s，1H)，4.09(brs，1H)，3.70(s，3H)，1.86(s，3H)实施例27：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-((R)-2-甲基磺酰基氨基-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物37)：
将1.00g(R)-(-)-2-苯基甘氨酸、10ml 1，4-二噁烷和10ml 2NNaOH水溶液混合，在0℃下，缓慢加入1.73g(BOC)2O，在室温下搅拌反应混合物过夜，减压蒸馏除去1，4-二噁烷，将50ml水和5mlNH4OH水溶液加到残渣中，将水层用二氯甲烷洗涤、用c-HCl酸化和用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥萃取液并减压蒸馏，得到1.6g液体(R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-苯基乙酸，按照与实施例11-a)相同的方法处理507mg(R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-苯基乙酸和450mg1-乙基-2-[((S)-吡咯烷-2-基)乙基]吲哚-6-腈，得到产物，将其溶解在二氯甲烷中，将4ml的三氟乙酸加到所得溶液中，在室温下，搅拌反应溶液过夜，用过量二氯甲烷萃取，用碳酸氢钠溶液中和有机层，然后用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥萃取液，减压过滤，然后减压蒸馏滤液，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)]，合并含有所需产物的洗脱级分，减压蒸馏得到290mg白色固体产物，将80mg所得产物1-乙基-2-[2-[(S)-1-[((R)-2-氨基-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈溶解在5ml二氯甲烷和三乙胺(0.299mmol)中，在0℃下，将甲磺酰氯(0.299 mmol)加入其中，在0℃下，搅拌反应混合物3小时，将过量二氯甲烷加入其中，有机层用水洗涤、用硫酸钠干燥和减压过滤，减压蒸发滤液，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯(1∶2)]，得到90mg白色泡沫状固体产物，最后，按照与实施例1-n)相同的方法处理70mg得到的化合物1-乙基-2-[2-[(S)-1-[((R)-2-甲基磺酰基氨基-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈，得到28mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.81(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.08Hz)，7.37-
 7.19(m，6H)，6.39(s，1H)，5.21(s，1H)，4.23-4.12(m，3H)，3.62(m，
 1H)，3.12(m，1H)，2.80(t，2H)，2.68(s，3H)，2.25(m，1H)，1.93(m，
 2H)，1.81-1.74(m，6H)，1.30(t，3H)实施例28：合成  2-[[(R)-2-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代-1-苯基]乙基]氨基]乙酸乙酯(化合物38)：
按照与实施例1-m)相同的方法处理192mg在实施例27中得到的1-乙基-2-[2-[(S)-1-[((R)-2-氨基-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈和120mg溴乙酸乙酯，得到129mg 2-[[(R)-2-[2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代-1-苯基]乙基]氨基]乙酸乙酯。按照与实施例1-n)相同的方法处理120mg得到的化合物，得到34mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.81(s，1H)，7.54(t，1H)，7.48-7.22(m，6H)，
 6.39(s，1H)，4.52(s，1H)，4.21(m，2H)，4.06-4.01(m，2H)，3.56(m，
 2H)，3.05(m，1H)，2.78(m，2H)，2.25(m，1H)，1.80-1.68(m，7H)，
 1.29(t，3H，J＝7.10Hz)，1.13(m，3H)实施例29：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[(R)-2-(氨基甲酰基甲基氨基)-2-苯基乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物39)：
按照与实施例1-n)相同的方法处理129mg在实施例28中得到的2-[[(R)-2-[2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代-1-苯基]乙基]氨基]乙酸乙酯，得到40mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ 7.81(s，1H)，7.50(m，1H)，7.34-7.13(m，6H)，
 6.39(s，1H)，4.46(s，1H)，4.21(d，2H)，4.08(m，1H)，3.60(m，1H)，
 3.24-2.97(m，3H)，2.77(t，2H，J＝7.58Hz)，2.30(m，1H)，1.92(m，2H)，
 1.80-1.68(m，5H)，1.28(t，3H，J＝6.93Hz)实施例30：合成2-[[(R)-2-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代-1-苯基]乙基]氨基]乙酸(化合物40)：
将浓盐酸溶液加到在实施例28中得到的20mg 2-[[(R)-2-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代-1-苯基]乙基]氨基]乙酸乙酯中，将温度加热至50-55℃期间搅拌反应溶液过夜，然后减压蒸馏除去溶剂，在NH-DM1020硅胶上用柱层析纯化残渣[洗脱液∶甲醇]，得到14mg白色固体的标题化合物-1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.77(s，1H)，7.46(t，1H，J＝7.58Hz)，
 7.36-7.21(m，6H)，6.33(s，1H)，4.51(s，1H)，4.20-4.08(m，4H)，
 3.02(m，2H)，2.76(t，3H，J＝7.90Hz)，2.25(m，1H)，1.91(m，2H)，
 1.77-1.68(m，5H)，1.26(m，3H)实施例31：合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-(2-环戊基乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物42)：
a)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-(2-环戊基乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例11-a)相同的方法，使100mg在实施例2-b)中得到的化合物I-b与0.055ml环戊基乙酸反应，得到32mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.57(m，2H)，7.29(m，1H)，6.40(s，1H)，4.25(d，
  1H)，3.71(s，3H)，3.48(m，2H)，2.80(t，2H)，2.28(m，4H)，1.98(m，
  4H)，1.88(m，2H)，1.75(m，2H)，1.59(m，3H)，1.16(m，2H)
b)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-(2-环戊基乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理32mg在上述a)中得到的化合物，得到20mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.95(s，1H)，7.27(m，2H)，7.13-6.84(br，2H)，6.12
  (s，1H)，4.03(m，1H)，3.56(s，3H)，3.33(m，2H)，2.55(m，2H)，2.13
  (m，4H)，1.84-1.70(m，6H)，1.52-1.40(m，5H)，1.03(m，2H)ES-MS：380(M＋1)+实施例32：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环戊基乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物43)：
a)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环戊基乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例11-a)相同的方法，使100mg在实施例1-l)中得到的化合物I-a与0.052ml环戊基乙酸反应，得到30mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.56(m，2H)，7.29(m，1H)，6.40(s，1H)，4.28(m，
  1H)，4.15(m，2H)，3.50(m，2H)，2.79(t，2H)，2.30(m，4H)，L98(m，
  3H)，1.87(m，2H)，1.75(m，2H)，1.59(m，4H)，1.35(m，3H)，1.18(m，
  2H)
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环戊基乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理29mg在上述a)中得到的化合物，得到19mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.06(m，1H)，7.37(m，2H)，6.91-652(br，4H)，
 6.22(s，1H)，4.17(m，3H)，3.43(m，2H)，2.67(m，2H)，2.25(m，4H)，
 1.94-1.71(m，7H)，1.56(m，4H)，1.21(m，3H)，1.13(m，2H)ES-MS：394(M＋1)+实施例33：合成3-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-环戊基-3-氧代丙酸乙酯(化合物44)：
a)合成3-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-环戊基-3-氧代丙酸乙酯：
在100ml烧瓶中，引入1g在实施例1-l)中得到的化合物I-a和1gα-羧酸乙酯环戊烷乙酰氯，按照与实施例1-n)相同的方法使其反应，得到0.5g浅棕色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.56(m，2H)，7.28(m，1H)，6.40(m，1H)，4.31(m，
  1H)，4.17(m，4H)，3.70(m，1H)，3.59(m，1H)，3.30(d，1H)，2.81(m，
  2H)，2.68(m，1H)，2.28(m，1H)，2.02(m，5H)，1.77(m，2H)，1.61(m，
  5H)，1.35(m，3H)，1.22(m，3H)，1.09(m，1H)
b)合成3-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-环戊基-3-氧代丙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理0.4g在上述a)中得到的化合物，得到0.31g浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.98(m，1H)，7.47(m，1H)，7.33(m，1H)，6.30(s，
  1H)，4.16(m，5H)，3.69-3.56(m，2H)，3.30(d，1H)，2.73(m，3H)，2.25
  (m，1H)，1.98(m，5H)，1.72-1.58(m，7H)，1.31-1.21(m，6H)，1.03(m，
  1H)ES-MS：466(M＋1)+。实施例34：合成3-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-环戊基-3-氧代丙酸(化合物45)：
在50ml烧瓶中，将在实施例33中得到的80mg 3-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-环戊基-3-氧代丙酸乙酯溶解在20ml乙醇中，将10ml 2N NaOH加入其中，在室温下，搅拌反应混合物10小时，用10％柠檬酸水溶液中和，然后减压蒸馏除去溶剂，在NH-DM1020硅胶上用柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/甲醇(5∶1)]，得到51mg黄白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ 7.87(s，1H)，7.60(d，1H)，7.38(d，1H)，6.44(s，
  1H)，4.28(m，2H)，3.87(m，1H)，3.65(m，1H)，3.19(d，1H)，2.89(m，
  3H)，2.59(m，1H)，2.24(m，1H)，2.03(m，5H)，1.84(m，4H)，1.59(m，
  4H)，1.32(m，3H)IR(KBr)：3420，2890，1620cm-1ES-MS：439(M＋1)+，462(M＋Na)实施例35：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环己基乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物46)：
a)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环己基乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例11-a)相同的方法，使100mg在实施例1-1)中得到的化合物I-a与88mg环己基乙酸反应，得到60mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ 7.56(m，2H)，7.30(m，1H)，6.40(s，1H)，4.28(m，
   1H)，4.15(m，2H)，3.47(t，2H)，2.79(t，2H)，2.28(m，lH)，2.17(m，
   1H)，1.99(m，4H)，1.74-1.67(m，7H)，1.38(m，4H)，1.26(m，3H)，
   0.94(m，2H)
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环己基乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理50mg在上述a)中得到的化合物，得到40mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.02(s，1H)，7.73-7.54(br，2H)，7.43(m，2H)，
 6.25(s，1H)，4.13(m，3H)，3.48(m，2H)，2.68(m，2H)，2.21(m，1H)，
 2.13(m，1H)，1.92(m，4H)，1.69-1.63(m，7H-)，1.27(m，7H)，0.93(m，
 2H)ES-MS：409(M＋1)+实施例36：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-(3-苯基丙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物50)：
按照与实施例11-a)相同的方法，使60mg在实施例1-l)中得到的化合物I-a与40mg 3-苯基丙酸反应，得到55mg产物，按照与实施例1-n)相同的方法处理该产物，得到40mg标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.08(m，1H)，7.61(m，1H)，7.44(m，1H)，7.34-
 7.17(m，5H)，6.28(s，1H)，4.19(m，3H)，3.36-2.95(m，2H)，2.92(t，
 2H)，2.86(m，4H)，2.69(m，2H)，2.54(t，2H)，2.27(m，1H)，1.73-1.63
 (m，2H)实施例37：合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-((R)-2-乙酰基氨基-3-苯基丙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物53)：
按照与实施例11-a)相同的方法处理1.00g在实施例2-b)中得到的化合物I-b和1.00g(2)-2-乙酰基-3-苯基丙酸，得到1.37gN-[(R)-2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-2-氧代-1-苄基乙基]-乙酰胺。按照与实施例1-n)相同的方法处理由此得到的78mg化合物，得到32mg浅黄色标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ 7.79(s，1H)，7.48(d，1H)，7.18(d，1H)，7.14(m，
  5H)，6.31(s，1H)，4.20-3.90(brs，1H)，3.66(s，3H)，2.84(s，3H)实施例38：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环丙基氨基乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物57)：
按照与实施例1-m)相同的方法，使150mg在实施例2-b)中得到的化合物I-b与96mg氯乙酰氯反应，得到产物，将其溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，将50mg环丙基胺和K2CO3加到所得溶液中，在室温下，搅拌反应混合物过夜，并用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥萃取液，然后过滤，减压浓缩滤液，得到残渣，用硅胶柱层析纯化该残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(4∶1)]，得到120mg浅黄色产物，1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环丙基氨基乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈，按照与实施例1-n)相同的方法处理由此得到的产物，得到45mg浅黄色标题化合物。ES-MS：382(M＋1)+。实施例39：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[2-[环丙基(甲基磺酰基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物58)：
在2ml吡啶中，使100mg在实施例38中得到的1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环丙基氨基乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈与60mg甲磺酰氯的2ml吡啶溶液反应，得到90mg产物，按照与实施例1-n)相同的方法处理由此得到该产物，得到55mg浅黄色标题化合物。ES-MS：460(M＋1)+。实施例40：合成2-[[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸乙酯(化合物59)：
按照与实施例38相同的方法，使300mg在实施例2-b)中得到的化合物I-b反应，得到290mg1-甲基-2-[2-[(S)-1-(2-环丙基氨基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈，按照与实施例1-m)相同的方法处理使其与170mg 2-溴乙酸乙酯反应，得到250mg  黄色固体产物，按照与实施例1-n)相同的方法处理得到的产物，得到85mg浅黄色固体的标题化合物。1H-NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.80(d，1H，J＝3.28Hz)，7.56-7.51(m，1H)，
 7.32(d，1H，J＝8.32Hz)，6.36(s，1H)，4.08-3.93(m，5H)，3.71(s，3H)，
 3.37-3.34(m，4H)，2.74-2.61(m，3H)，2.18-2.11(m，1H)，1.92(m，
 1H).1.80-1.77(m，2H)，0.82-0.78(m，3H)，0.58-0.65(m，3H)，0.36
 (m，1H)实施例41：合成2-[[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]环戊基氨基]乙酸乙酯(化合物60)：
按照与实施例38相同的方法，使100mg在实施例40中得到的1-甲基-2-[2-[(S)-1-(2-环丙基氨基乙酰基)吡咯烷-2-基[乙基]吲哚-6-腈与60mg环戊胺反应，得到95mg黄色固体产物，按照与实施例1-m)相同的方法处理使其与170mg 2-溴乙酸乙酯反应，得到70mg黄色固体产物，按照与实施例38相同的方法处理得到的产物，得到48mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.80(s，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.35-7.31(m，
  1H)，6.37(s，1H)，4.58(m，2H)，4.38-4.31(m，1H)，4.08-4.02(m，
  2H)，3.91(m，2H)，3.71(s，3H)，3.65-3.61(m，1H)，3.45-3.40(m，
  2H)，2.79-2.73(m，2H)，2.13-2.08(m，1H)，1.93(m，3H)，1.80-
  1.77(m，4H)，1.57(br，2H)，1.41(br，4H)，0.82-0.78(m，3H)实施例42：合成2-[[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]苄氨基]乙酸乙酯(化合物61)：
按照与实施例1-m)相同的方法处理150mg在实施例2-b)中得到的化合物1-b得到产物，将70mg2-(苄氨基)乙酸乙酯、101mg碳酸钾和2.5ml二甲基甲酰胺加入其中，在室温下，搅拌反应混合物过夜，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥萃取液，并过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(4∶1)]，得到120mg浅黄色产物，按照与实施例1-n)相同的方法处理该产物，得到45mg浅黄色标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ 7.77-7.31(m，4H)，7.28-7.19(m，4H)，6.37(s，
      1H)，4.89-4.45(m，6H)，4.16-3.93(m，3H)，3.69(d，3H，J＝8.84Hz)，
      3.44-3.37(m，2H)，2.81-2.75(m，2H)，2.18-1.71(m，6H)，0.82-0.77
      (m，3H)
ES-MS：504(M＋1)+实施例43：合成2-[[2-(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸乙酯(化合物62)：a)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-氯乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例1-m)相同的方法，使300mg在实施例1-l)中得到的化合物I-a与130mg氯乙酰氯反应，得到351mg标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.65-7.55(m，2H)，7.40-7.30(m，1H)，6.45(s，1H)，
 4.40-4.30(m，1H)，4.25-4.20(q，2H)，4.10(s，2H)，3.70-3.55(m，2H)，
 2.90-2.80(t，2H)，2.40-2.30(m，1H)，2.20-1.95(m，4H)，1.90-1.75
 (m，1H)，1.45-1.35(t，3H)
b)合成2-[2-(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸乙酯：
将351mg在上述a)中得到的化合物溶解在二甲基甲酰胺中，加入306mg碳酸钾和238mgN-乙基乙酰基环丙基胺，在室温下，搅拌反应混合物过夜，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥萃取液，并过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(4∶1)]，得到373mg油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.65-7.55(m，2H)，7.30-7.20(m，1H)，6.50-6.40
  (m，1H)，4.35-4.10(m，6H)，3.75-3.40(m，6H)，2.90-2.80(m，2H)，
  2.50-2.30(m，1H)，2.20-1.95(m，1H)，1.45-1.25(m，1H)，0.95-0.70
  (m，2H)，0.55-0.50(m，2H)
c)合成2-[[2-(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理55mg在上述b)中得到的化合物，得到24mg标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.70(m，1H)，7.40(m，1H)，7.20(m，1H)，6.25(s，
  1H)，4.55-4.40(d，1H)，4.20-3.80(m，5H)，3.50-3.10(m，6H)，2.80-
  2.70(m，2H)，2.20-1.65(m，6H)，1.20-1.00(m，6H)，0.75-0.65(m，
  4H)实施例44：合成2-[[2-(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸(化合物63)：
将40mg在实施例43中得到的2-[[2-(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸乙酯溶解在50ml乙醇中，将2ml 2N NaOH加入其中，搅拌反应混合物2小时，然后减压蒸发除去溶剂，在NH-DM1020硅胶上用柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙醇]，得到25mg浅黄色的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.81-7.30(m，3H)，6.37(s，1H)，4.22-4.04(m，
  3H)，3.56-3.43(m，4H)，3.28(s，2H)，2.81-2.67(m，2H)，2.37(m，
  1H).2.23-1.70(m，6H)，1.30-1.22(m，3H)，0.64-0.25(m，4H)ES-MS：440(M＋1)+实施例45：合成2-[[2-(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-1-甲基-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸乙酯(化合物64)：a)合成2-[[2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-1-甲基-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸乙酯：
将500mg 1-乙基-2-[2-[((S)-1-(2-溴丙酰基吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈和环丙基胺溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺中，将104mg碳酸氢钠和20.4mgKI加入其中，在回流温度下加热反应混合物1小时，加入水后，用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，减压蒸馏，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(20∶1)]，得到定量产率的标题化合物。
b)合成2-[[2-(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-1-甲基-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸乙酯：
将467mg2-[[2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-1-甲基-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸乙酯溶解在15ml乙腈中，将二异丙基乙基胺和2-溴乙酸乙酯加入其中，将反应混合物加热至70℃并搅拌4小时，减压浓缩反应溶液，得到残渣，用硅胶柱层析纯化该残渣[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(20∶1)]，得到538mg浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.79(s，1H)，7.58(d，1H，J＝8.10Hz)，7.28(d，1H，
 J＝7.96Hz)，6.45(s，1H)，4.35-3.90(m，8H)，3.60-3.40(m，3H)，2.84
 (m，2H)，2.38-1.70(m，8H)，1.42-1.13(m，9H)，0.48(m，3H)，ES-MS：465(M＋1)+
c)合成2-[[2-(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-1-甲基-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理500mg上述b)中得到的2-[[2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-1-甲基-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸乙酯，得到114mg标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ 7.89(s，1H)，7.61(d，H，J＝8.29Hz)，7.42(d，
  1H，J＝8.22Hz)，6.44(s，1H)，4.40-3.91(m，6H)，3.70-3.40(m，4H)，
  2.84(m，2H)，2.40-1.70(m，8H)，1.41(t，3H)，1.23(m，6H)，0.50(m，
  3H)ES-MS：482(M＋1)+实施例46：合成2-[[2-(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-1-甲基-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸(化合物65)：
按照与实施例44相同的方法处理32mg2-[[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-1-甲基-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸乙酯，得到27mg黄白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.82(s，1H)，7.52(d，1H)，7.32(d，1H)，6.36(s，
  1H)，4.30-3.80(m，6H)，3.51-3.12(m，3H)，2.73(m，2H)，2.30-1.60
  (m，6H)，1.26(t，3H)，1.13(m，3H)，0.62-0.25(m，4H)ES-MS：454(M＋1)+实施例47：合成2-[[2-(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-(1R)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基]乙酸乙酯(化合物66)：a)合成N-[2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-(1R)-1-甲基-2-氧代乙基](叔丁氧基)甲酰胺：
在与实施例11-a)相同的条件下，使406mg在实施例1-l)中得到的化合物I-a与316mgN-(叔丁氧基)羰基-D-丙氨酸反应，得到290mg白色固体的标题化合物。1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ7.61-7.54(m，2H)，7.30(m，1H)，6.42(s，1R)，5.37
  (d，1H，J＝8.44Hz)，4.47-4.39(m，1H)，4.20-4.11(m，3H)，3.74-3.40
  (m，2H)，2.79(t，2H，J＝7.91Hz)，2.39-1.77(m，6H)，1.43(s，9H)，
  1.37(t，3H，J＝7.23Hz)，1.25(d，3H，J＝7.13Hz)
b)合成2-[[2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-(1R)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-l)相同的方法处理274mg在上述a)中得到的化合物，得到浅黄色固体产物，在与实施例1-m)相同的条件下，使该产物与0.076ml 2-溴乙酸乙酯反应，得到187mg浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.62-7.55(m，2H)，7.30(m，1H)，6.43(s，1H)，4.26
 (brs，1H)，4.21-4.13(m，4H)，3.50，3.64(m，3H)，3.41(d，1Ha，
 J＝16.68Hz)，3.25(d，1Hb，J＝16.70Hz)，2.81(t，2H，J＝8.00Hz)，2.41-
 1.71(m，6H)，1.37(t，3H，J＝7.21Hz)，1.27-1.23(m，6H)
c)合成2-[[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-(1R)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理183mg上述b)中得到的化合物，得到144mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.81(s，1H)，7.60-7.32(m，2H)，6.40(s，1H)，
 4.22-4.01(m，5H)，3.86-3.72(m，1H)，3.59-3.27(m，4H)，2.84-2.68
 (m，2H)，2.26-1.77(m，6H)，1.30(t，3H，J＝7.13Hz)，1.15-1.06(m，
 6H)IR(KBr)cm-1：3400，2970，1720，1660，1625，1520，1460ES-MS：442(M＋1)+实施例48：合成2-[[2-(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-(1R)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基]乙酸(化合物67)：
按照与实施例44相同的方法处理130mg 2-[[2-(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-(1R)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基]乙酸乙酯，得到60mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.76(s，1H)，7.57-7.27(m，2H)，6.35(s，1H)，
 4.21-4.06(m，3H)，3.66-3.40(m，3H)，3.01(s，2H)，2.82-2.73(m，
    2H)，2.27-1.71(m，6H)，1.27(t，3H，J＝7.08Hz)，1.13-1.05(m，3H)ES-MS：414(M＋1)+实施例49：合成2-[[2-(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-(1R)-1-羟基甲基-2-氧代乙基]氨基]乙酸乙酯(化合物69)：
a)合成N-[2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-(R)-1-羟基甲基-2-氧代乙基]-(1，1-二甲基乙基氧基)甲酰胺：
在与实施例11-a)相同的条件下，使412mg在实施例1-l)中得到的化合物I-a与348mg N-(叔丁氧基)羰基-D-丝氨酸反应，得到110mg粘稠油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.61-7.54(m，2H)，7.30(m，1H)，6.41(s，1H)，5.55
 (brs，1H)，4.49(m，1H)，4.28-4.13(m，3H)，3.90-3.52(m，4H)，
 3.22(brs，1H)，2.82-2.75(m，2H)，2.40-1.77(m，6H)，1.44(s，9H)，
 1.38(t，3H，J＝8.76Hz)
b)合成2-[[2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-(1R)-1-羟基甲基-2-氧代乙基]氨基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-l)相同的方法处理109mg在上述a)中得到的化合物，得到浅黄色固体产物，在与实施例1-m)相同的条件下，使该产物与0.029ml 2-溴乙酸乙酯反应，得到20mg浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.62-7.55(m，2H)，7.30(m，1H)，6.41(s，1H)，
 4.87-4.38(m，2H)，4.31-4.11(m，6H)，3.93-3.46(m，4H)，2.77(m，
 2H)，2.38-1.73(m，6H)，1.40-1.25(m，6H)
c)合成2-[[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-(1R)-1-羟基甲基-2-氧代乙基]氨基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理20mg上述b)中得到的化合物，得到10mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ 7.70(s，1H)，7.38(m，2H)，6.27(s，1H)，4.21-
 4.14(m，5H)，3.57-3.47(m，6H)，3.22-2.72(m，4H)，2.29-1.70(m，
 6H)，1.35(t，3H，J＝7.09Hz)，1.25(t，3H，J＝7.14Hz)ES-MS：458(M＋1)+实施例50：合成4-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]--3-环丙基氨基-4-氧代丁酸乙酯(化合物72)：
a)合成N-[2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]-N-环丙基(1，1-二甲基乙基氧基)甲酰胺：
在与实施例45-b)相同的条件下，使375mg 2-[2-((S)-1-(2-氯乙酰基吡咯烷-2-基)乙基]-1-乙基吲哚-6-腈与188mgN-叔丁氧基羰基环丙基胺反应，得到413mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.61-7.53(m，2H)，7.30(m，1H)，6.36(s，1H)，4.31
 (brs，1H)，4.15(q，2H，J＝7.28Hz)，3.93(brs，2H)，3.54-3.37(m，2H)，
 2.81-2.76(m，3H)，2.58-1.75(m，6H)，1.47(s，9H)，1.35(t，3H，
 J＝7.28Hz)，0.75-0.62(m，4H)
b)合成4-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-3-[N-环丙基-(1，1-二甲基乙基氧基)羰基氨基-4-氧代丁酸乙酯：
将413mg在上述a)中得到的化合物溶解在8ml四氢呋喃中，并冷却至-78℃，将0.489ml 2M LDA(二异丙基酰胺锂)溶液缓慢滴加到该溶液中，然后搅拌反应混合物40分钟，将0.108ml溴乙酸乙酯滴加到其中，在-30℃下搅拌混合物2小时，滴加0.5ml水后，减压蒸发反应溶液，用150ml二氯甲烷稀释，用50ml水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤，减压蒸发滤液，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶1)]，合并含有纯的所需产物的洗脱级分，减压蒸发得到167mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.59-7.54(m，2H)，7.29(m，1H)，6.37(s，1H)，5.11
 (brs，1H)，4.19-4.09(m，5H)，3.64-3.33(m，2H)，3.22-3.12(m，1H)，
 2.78(t，2H，J＝8.00Hz)，2.61-2.52(m，1H)，2.36-1.70(m，7H)，1.47(s，
 9H)，1.35(t，3H，J＝7.19Hz)，1.23(t，3H，J＝7.10Hz)，0.75-0.61(m，
 4H)
c)合成4-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-3-(环丙基氨基-4-氧代丁酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理165mg上述b)中得到的化合物，得到33mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ 7.77(s，1H)，7.52-7.30(m，2H)，6.33(s，1H)，
 4.23-4.14(m，3H)，4.01-3.84(m，3H)，3.73-3.46(m，2H)，2.85-2.48
 (m，4H)，2.12-1.71(m，7H)，1.29(t，3H，J＝7.14Hz)，1.11-1.05(m，
 3H)，0.40-0.22(m，4H)ES-MS：468(M＋1)+实施例51：合成4-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]--3-环丙基氨基-4-氧代丁酸(化合物73)：
按照与实施例44相同的方法处理26mg4-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-3-环丙基氨基-4-氧代丁酸乙酯，得到16mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.57(s，1H)，7.31-7.06(m，2H)，6.27(s，1H)，
 4.22(brs，1H)，4.13-4.05(m，2H)，3.94-3.82(m，2H)，3.74-3.66(m，
 1H)，2.79-2.71(m，2H)，2.46(m，2H)，2.05-1.82(m，7H)，1.22(t，3H，
 J＝7.13Hz)，0.36-0.31(m，4H)ES-MS：440(M＋1)+实施例52：合成2-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-N-环戊基乙酰基]氨基]乙酸乙酯(化合物75)：
在与实施例42相同的条件下，使100mg在实施例2-b)中得到的化合物I-b与98mg2-(2-氯-N-环戊基乙酰基氨基)乙酸乙酯反应，得到浅黄色固体的标题化合物。按照与实施例1-n)相同的方法处理由此得到该产物，得到20mg浅黄色标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.81-7.32(m，3H)，6.31(m，1H)，4.52-4.43(m，
  1H)，4.04-3.96(m，2H)，3.80-3.48(m，4H)，3.85(s，3H)，3.11-2.66
  (m，4H)，2.55-1.03(m，15H)，0.80(t，3H，J＝6.94Hz)ES-MS：482(M＋1)+实施例53：合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-(2-萘基磺酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物77)：
a)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-(2-萘基磺酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈
在25ml烧瓶中，将30mg 1-甲基-2-((S)-2-吡咯烷-2-基乙基)-吲哚-6-腈和36mg2-萘磺酰氯溶解在3ml二氯甲烷中，和在室温下，加入0.055ml三乙胺，搅拌反应混合物2小时，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，用硫酸镁干燥，然后蒸发，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶3)]，合并含有纯的所需产物的洗脱级分，然后蒸发得到26.9mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.26(s，1H)，7.88(m，2H)，7.78(m，1H)，7.73(d，
  1H)，7.70(m，2H)，7.64(m，1H)，7.59(m，1H)，7.34(d，1H)，6.39(s，
  1H)，3.79(m，1H)，3.74(s，3H)，3.50(m，1H)，3.34(m，1H)，2.93(m，
  2H)，2.28(m，1H)，1.99(m，1H)，1.83(m，1H)，1.65(m，2H)，1.58(m，
  1H)
b)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-(2-萘基磺酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理27mg上述a)中得到的化合物，得到14mg黄白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ8.11(s，1H)，7.89-7.82(m，3H)，7.64(d，1H)，
 7.61-7.44(m，4H)，7.43(d，1H)，6.37(s，1H)，3.77(s，3H)，3.63(m，
 1H)，3.37(m，1H)，3.25(m，1H)，2.85(m，2H)，2.23(m，1H)，1.91(m，
 1H)，1.80(m，1H)，1.59(m，2H)，1.36(m，1H)，ES-MS：461(M＋1)+实施例54：合成1-甲基-2-[2-((S)-1-萘基磺酰基吡咯烷-2-基)乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物79)：
a)合成1-甲基-2-[2-((S)-1-萘基磺酰基吡咯烷-2-基)乙基]吲哚-6-腈
按照与实施例53-a)相同的方法处理53mg1-萘磺酰氯，得到55mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.79(d，1H)，8.12(d，1H)，7.98(d，1H)，7.99(d，
  1H)，7.54(m，4H)，7.40(m，1H)，7.32(m，1H)，6.25(s，1H)，3.99(m，
  1H)，3.57(s，3H)，3.47-3.40(m，2H)，2.74(m，2H)，2.11(m，1H)，
  1.87-1.81(m，3H)，1.66(m，2H)
b)合成1-甲基-2-[2-((S)-1-萘基磺酰基吡咯烷-2-基)乙基]吲哚-6-甲脒
按照与实施例1-n)相同的方法处理51mg上述a)中得到的化合物，得到25mg黄白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ8.77(d，1H)，8.06(m，2H)，7.95(m，2H)，7.67(d，
  1H)，7.58(m，1H)，7.52-7.40(m，3H)，6.33(s，1H)，3.94(m，1H)，
  3.73(s，3H)，3.50-3.42(m，2H)，2.82(m，2H)，2.14(m，1H)，1.90(m，
  2H)，1.74(m，2H)，1.64(m，1H)实施例55：合成1-甲基-2-[2-((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物81)：
按照与实施例1-n)相同的方法处理490mg 1-甲基-2-[2-((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)乙基]吲哚-6-腈，得到24mg标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.99(s，1H)，7.33(m，2H)，6.12(s，1H)，4.01(bs，
  1H)，3.54(s，3H)，3.45-3.20(m，2H)，2.54(bs，2H)，2.20-1.40(m，
  6H)，1.97(s，3H)实施例56：合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-(2-苯基磺酰基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物82)：
a)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-(2-苯基磺酰基乙酰基)吡咯烷-2-基)乙基]吲哚-6-腈
按照与实施例11-a)相同的方法，使70mg在实施例2-b)中得到的化合物1-b与81mg苯基磺酰基乙酸反应，得到12mg黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.94-7.91(m，2H)，7.65(d，1H，J＝7.50Hz)，7.57-
 7.51(m，4H)，7.29(d，1H)，6.37(s，1H)，4.23-4.10(m，3H)，3.68(s，
 3H)，3.75-3.66(m，2H)，2.80(t，3H，J＝8.00Hz)，2.22-1.79(m，6H)
b)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-(2-苯基磺酰基乙酰基)吡咯烷-2-基)乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理12mg在上述a)中得到的化合物，得到4mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.98-7.93(m，3H)，7.74-7.62(m，4H)，7.47(d，1H，
 J＝8.30Hz)，6.47(s，1H)，4.15(bs，1H)，3.82(s，3H)，3.66-3.62(m.
 2H)，3.33(s，2H)，2.89(t，2H)，2.20-1.84(m，6H)实施例57：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-((R)-吡咯烷-2-基羰基)-吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物83)：
a)合成(R)-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基]乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
将17g 1-乙基-2-[((S)-吡咯烷-2-基)乙基]吲哚-6-腈和17.8g(R)-N-(叔丁氧基羰基)脯氨酸溶解在二氯甲烷中，将18.3gWSCIHCl加入其中，在室温下，搅拌反应混合物2.5小时，加入水后，用二氯甲烷萃取两次，合并萃取液，用硫酸镁干燥，然后浓缩，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(50∶1)]，得到24g白色泡沫状的标题化合物。ES-MS：465(M＋1)+ 1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.60-7.51(m，2H)，7.32-7.24(m，1H)，6.41-6.33
  (m，1H)，4.52-4.47(m，1H)，4.40-4.28(m，1H)，4.16(q，J＝7.20Hz，
  2H)，3.79-3.62(m，2H)，3.50-3.44(m，2H)，2.83-2.79(m，2H)，
  2.15-1.85(m，10H)，1.43-1.40(m，9H)，1.35(t，J＝7.20Hz，3H)
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-((R)-吡咯烷-2-基)羰基)-吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈(化合物II-a)：
按照与实施例1-l)相同的方法处理24g在上述a)中得到的化合物，得到11g白色泡沫状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.60-7.56(m，2H)，7.31-7.26(m，1H)，6.43(s，
  1H)，4.41-4.37(m，1H)，4.20-4.13(m，3H)，3.64-3.61(m，1H)，3.41-
  3.34(m，3H)，2.81-2.78(m，2H)，2.43-2.38(m，2H)，2.17-1.82(m，
  8H)，1.38(t，J＝7.20Hz，3H)
c)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-((R)-吡咯烷-2-基羰基)-吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理50mg在上述b)中得到的化合物II-a，得到27mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.81(s，1H)，7.59-7.31(m，2H)，6.39(s，1H)，
 4.21-4.05(m，3H)，3.68-3.46(m，3H)，3.10-2.66(m，4H)，2.27-1.52
 (m，10H)，1.30(t，3H，J＝7.15Hz)IR(KBr)cm-1：3480，1650，1025ES-MS：382(M＋1)+实施例58：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物84)：
a)合成1-甲基-2-[(2S)-[1-((2R)-吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈(化合物II-b)：
按照与实施例57-a)和57-b)相同的方法处理300mg在实施例2-b)中得到的化合物I-b，得到200mg白色泡沫状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.63(s，1H)，7.38(d，1H)，7.10(d，1H)，6.30(s，
  1H)，4.25(t，3H)，4.10-4.00(m，1H)，3.65(s，3H)，3.45-3.20(m，2H)，
  2.80-2.70(m，2H)，2.45-2.30(m，1H)，2.30-2.15(m，1H)，2.1-1.6(m，
  1H)
b)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
将50.0mg上述a)中得到的化合物II-b溶解在二氯甲烷中，并冷却至0℃，将24μ1三乙胺缓慢加入该溶液中，20分钟后，滴加161μl溴乙酸甲酯，20分钟后，加入水，用二氯甲烷萃取反应溶液两次，合并萃取液，用MgSO4干燥，然后浓缩，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(20∶1)]，得到28mg无色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.56-7.48(m，2H)，7.32(m，1H)，6.44(s，1H)，
 4.28-4.15(bs，1H)，3.86(m，1H)，3.72(s，3H)，3.67(s，3H)，3.50(m，
 2H)，2.82(m，4H)，2.37-1.60(m，12H)
c)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
将26mg在上述b)中得到的化合物溶解在15ml用盐酸气饱和的乙醇溶液中，使反应溶液在室温下静止一天，然后减压浓缩，借助真空泵除残余HCl达5小时，然后将干燥的产物溶解在15ml用氨气饱和的乙醇溶液中，一天后，减压浓缩反应溶液，在NH-DM1020硅胶上，用柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/甲醇(1∶1)]，得到12mg黄白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.94(s，1H)，7.68(d，1H)，7.47(d，1H)，6.52(s，
  1H)，4.30(bs，1H)，3.92(m，1H)，3.80-3.50(m，7H)，3.28(m，1H)，
  3.15-2.90(m，3H)，2.40-1.75(m，12H)，1.25(t，3H)实施例59：合成2-[(R)-2-[[2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]氮杂环丁基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物85)：
a)合成(S)-2-氮杂环丁烷羧酸甲酯：
按照与实施例1-g)相同的方法处理900mg氮杂环丁烷-(S)-2-羧酸，得到1g无色油状的标题化合物。
b)合成(S)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂环丁烷羧酸甲酯：
按照与实施例1-b)相同的方法处理1g在上述a)中得到的化合物，得到1.8g无色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ4.61(m，1H)，4.02(m，1H)，3.89(m，1H)，3.77(s，
  3H)，2.50(m，1H)，2.17(m，1H)，1.42(s，9H)
c)合成(S)-2-甲酰基-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-i)相同的方法处理1.7g在上述b)中得到的化合物，得到1.4g无色油状的标题化合物。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ4.45(m，1H)，3.92-3.77(m，2H)，3.50(m，1H)，
2.30-2.08(m，2H)，1.42(s，9H)ES-MS：187(M＋2)+
d)合成(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙烯基]氮杂环丁烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-i)相同的方法处理3-8g 6-氰基-1-乙基吲哚-2-甲基溴化三苯基膦和1-3g上述c)中得到的(S)-2-甲酰基-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯，得到1.7g浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.60(m，2H)，7.28(m，1H)，6.70(s，1H)，6.61(s，
  1H)，6.55(d，1H)，4.88(m，1H)，4.21(q，2H，J＝7.2Hz)，3.92(m，2H)，
  2.49(m，1H)，2.10(m，1H)，1.43(m，9H)，1.38(m，3H)
e)合成(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]氮杂环丁烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-k)相同的方法处理1.6g上述d)中得到的化合物，得到1.2g黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.59(m，2H)，7.28(m，1H)，6.35(s，1H)，4.36(m，
  1H)，4.14(q，2H，J＝7.2Hz)，3.86(m，2H)，2.83(m，2H)，2.33(m，2H)，
  2.10(m，1H)，1.92(m，1H)，1.46(s，9H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)
f)合成2-[2-((S)-2-氮杂环丁烷基)乙基]-1-乙基吲哚-6-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理1.1g上述e)中得到的化合物，得到0.75g浅黄色固体的标题化合物。
g)合成(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]氮杂环丁烷基]羰基]吡咯烷羧酸叔丁基酯：
按照与实施例11-a)相同的方法处理730mg上述f)中得到的化合物，得到920mg黄白色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.54(m，2H)，7.28(m，1H)，6.35(s，1H)，4.54(m，
  1H)，4.10(m，3H)，3.53(m，1H)，2.93(m，1H)，2.48(m，1H)，2.30(m，
  2H)，2.07(m，4H)，1.87(m，2H)，1.44(s，9H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)
h)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-((R)-吡咯烷-2-基羰基)-2-氮杂环丁烷基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理900mg上述g)中得到的化合物，得到660mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ 7.56(m，2H)，7.29(m，1H)，6.35(s，1H)，4.53(m，
  1H)，4.15(q，2H，J＝7.1Hz)，4.04(m，1H)，3.63(m，1H)，3.20(m，1H)，
  2.88(m，3H)，2.49(m，2H)，2.02(m，3H)，1.82(m，2H)，1.70(m，1H)，
  1.36(t，3H，J＝7.1Hz)
i)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]氮杂环丁烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-m)相同的方法处理650mg上述h)中得到的化合物和0.31ml 2-溴乙酸乙酯，得到690mg浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.56(m，2H)，7.29(m，1H)，6.36(s，1H)，4.55(m，
  1H)，4.16(m，5H)，3.51(m，2H)，3.20(m，1H)，2.92-2.75(m，3H)，
  2.46(m，2H)，2.09(m，2H)，1.92(m，4H)，1.36(t，3H，J＝7.1Hz)，1.25
  (m，3H)
j)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]氮杂环丁烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理680mg上述i)中得到的化合物，得到90mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.61(m，1H)，7.53(m，1H)，7.32(m，1H)，6.33(s，
  1H)，5.08-4.65(br，2H)，4.54(m，1H)，4.17(m，5H)，3.69(m，1H)，
  3.48(m，2H)，3.41(m，1H)，3.19(m，1H)，2.88-2.73(m，3H)，2.45(m，
  2H)，2.13(m，2H)，1.90(m，4H)，1.36(t，3H)，1.24(t，3H)IR(KBr)：3250，2900，1720，1620，1460cm-1ES-MS：454(M＋1)+，477(M＋Na)实施例60：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物86)：
a)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
将615mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a溶解在二氯甲烷中，室温下，将0.39ml三乙胺加入其中，20分钟后，将280mg溴乙酸甲酯滴加其中，20分钟后，加入水，用二氯甲烷萃取反应溶液三次，合并萃取液，用MgSO4干燥，然后浓缩，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(50∶1)]，得到406mg无色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.60-7.47(m，2H)，7.29(s，1H)，6.44(s，1H)，4.25
  (bs，1H)，4.20-4.10(m，2H)，3.83(bs，1H)，3.67(s，3H)，3.60-3.43
  (m，2H)，3.25-3.17(m，1H)，2.88-2.72(m，3H)，2.38-1.62(m，12H)，
  1.36(t，3H)
b)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
将406mg在上述a)中得到的化合物溶解在30ml用盐酸气饱和的乙醇溶液中，使反应溶液在室温下静止2天，然后减压浓缩，借助真空泵除残余HCl达5小时，然后将干燥的产物溶解在30ml用氨气饱和的乙醇溶液中，2天后，减压浓缩反应溶液，在NH-DM1020硅胶上，用柱层析纯化由此得到的残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/甲醇(1∶1)]，得到246mg白色泡沫状的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ 7.88(s，1H)，7.57(d，1H)，7.40(d，1H)，6.47(s，
  1H)，4.43-4.18(m，3H)，4.18-4.03(m，2H)，3.78(m，1H)，3.74-3.45
  (m，4H)，2.70(m，2H)，2.12-1.60(m，12H)，1.35(t，3H)，1.18(t，3H)实施例61：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]哌啶基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物87)：
a)合成(S)-2-(甲氧基羰基)哌啶羧酸叔丁酯：
在100ml烧瓶中，将5g1-((叔丁基)氧基羰基)哌啶-(S)-2-羧酸和3.2g碳酸氢钠溶于50mlN，N-二甲基甲酰胺，并将1.8ml碘甲烷加入其中，在室温下，搅拌反应溶液8小时，加入水后，用乙酸乙酯萃取反应溶液两次，合并萃取液，用硫酸镁干燥并蒸发，得到4.5g浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ4.94-4.73(brs，1H)，3.97(br，1H)，3.73(s，3H)，
 2.95-2.88(br，1H)，2.21(m，1H)，1.65(m，3H)，1.45(br，9H)，1.25(m，
 2H)
b)合成(S)-2-甲酰基哌啶羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-i)相同的方法处理3g在上述a)中得到的(S)-2-(甲氧基羰基)哌啶羧酸叔丁酯，得到2g无色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ9.59(s，1H)，4.58(br，1H)，4.08-3.89(br，1H)，
 2.91(br，1H)，2.14(m，1H)，1.66(m，3H)，1.46(br，9H)，1.25(m，2H)
c)合成(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙烯基]哌啶羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-m)相同的方法处理4g 6-氰基-1-乙基吲哚-2-甲基溴化三苯基膦和1.9g在上述b)中得到的(S)-2-甲酰基哌啶羧酸叔丁酯，得到1.8g浅黄色固体状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.60(m，2H)，7.29(m，1H)，6.62(m，1H)，6.43(m，
  1H)，6.27(m，1H)，5.39(m，1H)，4.18(m，2H)，4.11(m，1H)，2.99(m，
  1H)，1.79(m，2H)，1.69(m，2H)，1.48(m，2H)，1.34(m，3H)，1.25(m，
  9H)ES-MS：380(M＋1)+
d)合成(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]哌啶羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理1.5g上述c)中得到的化合物，得到1.5g棕色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ 7.56(m，2H)，7.27(m，1H)，6.35(s，1H)，4.41(br，
   1H)，4.15(m，2H)，4.02(m，1H)，2.68(m，3H)，2.16(m，1H)，1.83(m，
   1H)，1.67-1.61(br，6H)，1.45(s，9H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)
e)合成1-乙基-2-[2-(2-哌啶基)乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理1.5g上述d)中得到的化合物，得到1.1g浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.47(m，2H)，7.28(m，1H)，6.31(s，1H)，4.63-
 4.51(br，1H)，4.11(q，2H，J＝7.2Hz)，3.18(m，1H)，2.80(m，3H)，
 1.95-1.85(m，4H).1.62(m，1H)，1.40(m，3H)，1.31(t，3H，J＝7.2Hz)ES-MS：282(M＋1)+
f)合成(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]哌啶基]羰基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例11-a)相同的方法处理1.1g上述e)中得到的化合物，得到860mg浅棕色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.54(m，2H)，7.26(m，1H)，6.33(s，1H)，4.98(m，
  1H)，4.64(m，1H)，4.16(m，2H)，3.78(m，1H)，3.57(m，1H)，3.47(m，
  1H)，3.21(m，1H)，2.74(m，2H)，1.88(m，3H)，1.73-1.64(br，5H)，
  1.45(m，9H)，1.38(m，3H)ES-MS：479(M＋1)+
g)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-((R)-吡咯烷-2-基羰基)-2-哌啶基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理670mg上述f)中得到的化合物，得到440mg浅黄色油状的标题化合物。
h)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]哌啶基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-m)相同的方法处理430mg上述g)中得到的化合物和0.19ml 2-溴乙酸乙酯，得到320mg浅棕色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.53(m，2H)，7.29(m，1H)，6.36(s，1H)，4.98(br，
  1H)，4.12(m，5H)，3.92(m，2H)，3.59(m，2H)，3.23(m，1H)，3.06(m，
  1H)，2.79-2.62(m，4H)，2.16(m，3H)，1.91-1.85(br，5H)，1.28(m，
  3H)，1.21(m，3H)ES-MS：465(M＋1)+
i)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]哌啶基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理300mg上述h)中得到的化合物，得到60mg浅棕色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.88(s，1H)，7.52(m，1H)，7.30(m，1H)，6.32(s，
  1H)，4.97(br，1H)，4.14(m，4H)，3.93(m，1H)，3.26(m，1H)，3.11(m，
  1H)，2.74(m，2-H)，2.18(br，2H)，1.86(m，4H)，1.67(br，6H)，1.33(m，
  3H)，1.23(m，3H)IR(KBr)：3430，2900，1640cm-1ES-MS：482(M＋1)+实施例62：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸(化合物88)：
按照与实施例44相同的方法处理720mg 2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯，得到583mg白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.83(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.34Hz)，7.25(d.
  1H，J＝8.36Hz)，6.36(s，1H)，4.25-4.03(m，3H)，3.62(m，1H)，
  3.52-3.38(m，2H)，3.16-3.03(m，2H)，2.73(m，2H)，2.37-1.46(m，
  12H)，1.24(t，3H)ES-MS：440(M＋1)+IR(KBr)：3200，1600cm-1实施例63：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]哌啶基]羰基]吡咯烷基]乙酸(化合物89)：
在50ml烧瓶中，将140mg2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]哌啶基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯溶解在10ml乙醇中，并将0.5ml 2N氢氧化钠加入其中，在室温下，搅拌反应溶液3小时，减压蒸发除去溶剂，在NH-DM1020硅胶上，用柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/甲醇(1∶1)]，得到60mg黄白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.87(m，1H)，7.59(m，1H)，7.42(m，1H)，6.42
    (m，1H)，4.25(m，2H)，3.64(m，1H)，3.20(m，1H)，3.15(m，1H)，
    2.78(m，2H)，2.31(m，2H)，1.91(br，2H)，1.77-1.68(br，6H)，1.36(m，
    3H)IR(KBr)：3400，3000，1650，1600cm-1ES-MS：454(M＋1)+，476(M＋Na)，498(M＋2Na)实施例64：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]-(S)-4-甲基吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物97)：
a)合成(R)-4-羟基-1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸：
在1L烧瓶中，将25g(R)-4-羟基-L-脯氨酸溶解在350ml 4N氢氧化钠，然后冷却至-20℃，向所得溶液中，滴加41ml氯甲酸苄基酯，在-20℃下，搅拌反应混合物1小时，完成该反应后，用2N盐酸水溶液将反应溶液调节到pH4，然后用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，得到31.5g白色固体的标题化合物。
b)合成(S)-4-氧代-1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸：
在500mL烧瓶中，将37.2g CrO3与少量冰水混合，将30.8ml浓硫酸滴加其中，用水稀释所得溶液以制备140ml 8N-铬酸，在2L烧瓶中，将上述a)中得到的31.5g化合物溶解在800ml丙酮中，将上述制备的140m18N-铬酸缓慢加入其中，在室温下，搅拌反应混合物2小时，滴加甲醇以完成该反应，过滤所得沉淀，蒸发滤液，用氯仿萃取残渣两次，合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，得到28.4g白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ10.0(br，1H)，7.30(s，5H)，5.15(m.2H)，4.90(m，
  1H)，5.95(m，2H)，2.95(m，1H)，2.65(m，1H)ES-MS：264(M＋1)+
c)合成(S)-4，4-二甲氧基-2-(甲氧基羰基)-吡咯烷羧酸苯基甲酯：
在100mL烧瓶中，将4.0g上述b)中得到的化合物溶解在40ml甲醇中，在0℃下，将1.08ml硫酰氯缓慢加入其中，伴随着搅拌使反应混合物回流2小时，完成反应后，减压蒸发反应溶液，用乙酸乙酯萃取残渣两次，合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶2)]，合并含有所需产物的洗脱级分并蒸发，得到4.2g无色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.30(m，5H)，5.305.0(m，2H)，4.45(m，1H)，3.80
  (s，2H)，3.55(m，3H)，3.15(s，6H)，2.35(m，1H)，2.20(m，1H)ES-MS：324(M＋1)+
d)合成(S)-4-氧代-1-(苄氧基羰基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯：
在100mL烧瓶中，将3.0g上述c)中得到的化合物溶解在90ml丙酮中，然后加入TsOH.H2O，伴随着搅拌使反应混合物回流2小时，完成反应后，减压蒸发反应溶液，用乙酸乙酯萃取残渣两次，合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶2)]，合并含有所需产物的洗脱级分并蒸发，得到3.2g无色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.35(m，5H)，5.20(m，2H)，4.80(m，1H)，4.0(s，
  2H)，3.80(d，3H)，2.95(m，1H)，2.55(dd，1H，J＝18.85Hz，2.67Hz)ES-MS：278(M＋1)+
e)合成(S)-4-亚甲基-1-(苄氧基羰基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯：
在100mL烧瓶中，将10.0g溴化甲基三苯基膦溶解在50ml四氢呋喃中，然后将tBuOK缓慢加入其中，搅拌反应混合物2小时，将溶解在少量四氢呋喃中的3.11g在上述d)中得到的化合物缓慢加入其中，搅拌反应混合物2小时，用少量水终止反应后，减压蒸发反应溶液，用乙醚萃取残渣两次，合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶5)]，合并含有所需产物的洗脱级分并蒸发，得到1.5g无色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.35(br，5H)，5.20(m，2H)，5.0(br，2H)，4.55(m.
  1H)，4.15(br，2H)，3.65(d，3H)，3.0(m，1H)，2.65(d，1H，J＝16.0Hz)ES-MS：276(M＋1)+
f)合成(S)-4-甲基-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯：
按照与实施例1-k)相同的方法处理1.5g上述e)中得到的化合物，得到540mg的黄色液体产物，按照与实施例1-b)相同的方法对其进行处理，得到887mg的黄色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ4.20(m，2H)，3.70(br，3H)，3.0(t，1H，J＝10.05Hz)，
 2.40(m，1H)，2.20(m，1H)，1.50-1.30(br，9H)，1.20(m，1H)，1.0(br，
 3H)ES-MS：244(M＋1)+
g)合成(S)-2-甲酰基-(S)-4-甲基吡咯烷基羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-i)相同的方法处理880mg上述f)中得到的化合物，得到定量产率的黄色液体的标题化合物。
h)合成(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙烯基)-(S)-4-甲基吡咯烷基羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-j)相同的方法处理2.85g上述1-f)中得到的6-氰基-1-乙基吲哚-2-乙基溴化三苯基膦和在上述g)中得到的化合物，得到800mg的黄色荧光的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.60(m，2H)，7.25(m，1H)，6.65(s，1H)，6.60-
   6.40(br，1H)，6.25(dd，1H，J＝15.63Hz，6.89Hz)，4.40(m，1H)，4.20
   (q，2H，J＝7.24Hz)，4.0-3.45(m，2H)，2.45-2.10(m，2H)，1.60-1.30
   (m，12H)，1.25(m，1H)，1.05(d，3H，J＝6.51Hz)ES-MS：380(M＋1)+
i)合成(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基)-(S)-4-甲基吡咯烷基羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-k)相同的方法处理800mg上述h)中得到的化合物，得到710mg的无色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.55(m，2H)，7.25(m，1H)，6.30(s，1H)，4.15(q，
  2H，J＝7.24Hz)，3.90-3.60(m，2H)，2.70(m，3H)，2.30(m，2H)，
  2.10(m，1H)，1.85(m，1H)，1.45(s，9H)，1.35(t，3H，J＝7.24Hz)，1.25
  (m，1H)，1.10(d，3H，J＝6.46Hz)ES-MS：382(M＋1)+
j)合成1-乙基-2-[2-[(S)-((S)-4-甲基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理430mg上述i)中得到的化合物，得到401mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.45(m，2H)，7.25(m，1H)，6.25(s，1H)，4.05(q，
   2H，J＝7.24Hz)，3.60(m，2H)，3.35(m，1H)，2.90-2.65(m，3H)，
   2.40-2.20(m，3H)，2.15(m，1H)，1.25(t，3H，J＝7.24Hz)，1.10(d，3H，
   J＝6.46Hz)ES-MS：282(M＋1)+
k)合成(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]-(S)-4-甲基吡咯烷基]羰基]吡咯烷基羧酸叔丁酯：
按照与实施例11-a)相同的方法处理400mg上述j)中得到的化合物，得到370mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.55(m，2H)，7.25(m，1H)，6.30(m，1H)，4.40(m，
   1H)，4.10(m，2H)，3.60(m，2H)，3.40(m，1H)，3.10(m，1H)，2.80(m，
   3H)，2.60-1.80(m，6H)，1.80-1.10(m，13H，J＝6.46Hz)，1.05(d，3H，
   J＝6.46Hz)ES-MS：479(M＋1)+
l)合成1-乙基-2-[2-[(S)-4-甲基-1-((R)-吡咯烷-2-基羰基]吡咯烷-(S)-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理270mg上述k)中得到的化合物，得到220mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.55(m，2H)，7.25(m，1H)，6.40(s，1H)，4.15(q，
  2H，J＝7.24Hz)，3.80(m，1H)，3.25(m，1H)，3.0(m，2H)，2.80(m，2H)，
  2.50(m，1H)，2.20(m，2H)，2.0-1.60(m，4H)，1.50-1.20(m，4H)，1.05
  (d，3H，J＝6.46Hz)ES-MS：379(M＋1)+
m)合成1-乙基-2-[2-[(S)-4-甲基-14(R)-吡咯烷-2-基羰基]吡咯烷-(S)-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例1-m)相同的方法处理150mg上述l)中得到的化合物，得到247mg的浅黄色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.55(m，2H)，7.25(m，1H)，6.40(s，1H)，4.20-4.00
      (m，4H)，3.95-3.75(m，2H)，3.50(q，2H)，3.20(m，1H)，3.0-2.70(m，
      4H)，2.60(m，1H)，2.35(m，1H)，2.20-1.70(m，7H)，1.35(t，3H，
      J＝7.22Hz)，1.25(m，4H)，1.10(d，3H，J＝6.43Hz)
ES-MS：466(M＋1)+
n)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]-(S)-4-甲基吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理240mg上述m)中得到的化合物，得到71mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.80(s，1H)，7.50(d，1H)，7.40(d，1H)，6.40(s，1H)，
 4.30-4.10(m，4H)，3.90-3.70(m，2H)，3.50(q，2H)，3.20(m，1H)，
 3.0-2.65(m，4H)，2.60(m，1H)，2.30(m，1H)，2.20-1.70(m，7H)，
 1.35(t，3H，J＝7.08Hz)，1.25(t，3H，J＝7.11Hz)，1.05(d，3H，
 J＝6.41Hz)ES-MS：482(M＋1)+IR(KBr)：3100，2950，1750，1650cm-1实施例65：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]-(S)-4-甲基吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸(化合物98)：
按照与实施例44相同的方法处理42mg实施例64中得到的2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]-(S)-4-甲基吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯，得到27mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CD3OD，ppm)：δ7.70(s，1H)，7.40(d，1H)，7.20(d，1H)，6.25(s，
  1H)，4.20-3.80(m，3H)，3.65(m，1H)，3.15-2.50(m，6H)，2.50-1.40
  (m，9H)，1.15(m，3H)，0.95(m.3H)ES-MS：454(M＋1)+IR(KBr)：3200，2950，2850，1650cm-1实施例66：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]-(S)-4-甲氧基吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物99)：
a)合成(4R)-4-羟基-1-(苄氧基羰基)吡咯烷-(S)-2-羧酸：
将10g(R)-4-羟基吡咯烷(S)-2-羧酸和140ml 4N NaOH导入250ml烧瓶中，冷却至-20℃，缓慢加入17ml氯甲酸苄基酯，在-20℃下，搅拌反应混合物1小时，用乙醚和水萃取，除去醚层，并用2N盐酸水溶液酸化水层，合并萃取液，用硫酸镁干燥并蒸发，得到17.3g无色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.30(m，5H)，5.17(m，2H)，4.52(m，1H)，4.45(m，
  1H)，3.60(m，2H)，2.24(m，2H)
b)合成4-氧代-1-(苄氧基羰基)吡咯烷-(S)-2-羧酸：
在1L烧瓶中，将16g在上述a)中得到的化合物溶解在600ml丙酮中，然后在-10℃下，缓慢加入64ml 8N的铬酸，在-10℃下，搅拌反应混合物4小时，将40ml甲醇加入其中，过滤反应溶液，将水加到滤液中，用氯仿萃取残渣两次，合并萃取液，用硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)]，得到12g浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.34(s，5H)，5.16(m，1H)，5.09(m，1H)，4.69(m，
 1H)，3.92(s，2H)，2.87(m，1H)，2.64(m，1H)ESMS：264(M＋1)+
c)合成(S)-4-羟基-1-(苄氧基羰基)吡咯烷-(S)-2-羧酸：
在250mL烧瓶中，将4.6g上述b)中得到的化合物溶解在164ml甲醇中，在-10℃下，将溶解在11ml水中的2.6g NaBH4缓慢加入其中，在-10℃至0℃下，搅拌反应混合物2.5小时，蒸发除去甲醇，将大约100ml2N的氢氧化钠水溶液加到残渣中，在室温下，将其搅拌30分钟，将反应溶液冷却至0℃，用盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取残渣两次，合并萃取液，用硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(3∶1)]，得到3.2g黄白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.30(m，5H)，6.90(br，1H)，5.12(m，2H)，4.43(m，
  2H)，3.64(m，1H)，3.54(m，1H)，2.21(br，2H)ES-MS：266(M＋1)+
d)合成(S)-4-甲氧基-1-(苄氧基羰基)-吡咯烷-2-羧酸：
在100mL烧瓶中，将3g上述c)中得到的化合物溶解在40ml四氢呋喃中，缓慢加入0.95g 60％NaH，室温下，搅拌反应溶液1小时，加入1.48ml碘甲烷，在回流温度下，搅拌反应混合物3小时，然后在室温下搅拌10小时，并蒸发。将水加入残渣中，用2N的盐酸酸化，用二氯甲烷将其萃取两次，合并萃取液，用硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(3∶1)]，，得到3.2g浅棕色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.31(m，5H)，5.17(m，2H)，4.46(m，1H)，3.94(m，
  1H)，3.64(m，2H)，3.26(s，3H)，2.45-2.38(m，1H)，2.22(m，1H)ES-MS：280(M＋1)+.302(M＋Na)
e)合成(S)-4-甲氧基-(S)-2-(甲氧基羰基)-吡咯烷-2-羧酸苯基甲酯：
将13ml甲醇导入100mL烧瓶中，在0℃下，将0.93mlg硫酰氯缓慢加入其中，将溶解在11ml甲醇中的3.1g上述d)中得到的化合物加入其中，在回流温度下，搅拌反应混合物2小时，减压蒸发，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯(3∶1)]，得到2.4g无色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.31(m，5H)，5.17(m，2H)，4.45(m，1H)，3.93(m，
  1H)，3.72(m，2H)，3.67(s，3H)，3.25(s，3H)，2.32-2.22(m，2H)ES-MS：294(M＋1)+
f)合成(S)-2-甲酰基-(S)-4-甲氧基吡咯烷基羧酸苯基甲酯：
按照与实施例1-i)相同的方法处理2.3g上述e)中得到的化合物，得到1.4g的无色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.33(m，5H)，5.16(m，2H)，4.19(m，1H)，3.92(m，
  1H)，3.73(m，1H)，3.52(m，1H)，3.22(s，3H)，2.38(m，1H)，2.14(m，
  1H)ES-MS：264(M＋1)+
g)合成(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙烯基)-(S)-4-甲氧基吡咯烷基羧酸苯基甲酯：
按照与实施例1-j)相同的方法处理2.3g 6-氰基-1-乙基吲哚-2-甲基溴化三苯基膦和1.2g 2-甲酰基-4-甲氧基吡咯烷基羧酸苯基甲酯，得到1.7g的黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.58(br，2H)，7.36-7.21(br，6H)，6.64(m，1H)，
 6.47(m，1H)，5.14(m，2H)，4.21(m，1H)，4.00(m，2H)，3.68-3.58(br，
 2H)，3.34(s，3H)，2.34(m，1H)，1.23-1.20(m，4H)ES-MS：452(M＋Na)
h)合成1-乙基-2-[2-[(S)-((S)-4-甲氧基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例1-k)相同的方法处理1.6g上述g)中得到的化合物，得到500mg棕色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.58(m，2H)，7.27(m，1H)，6.30(s，1H)，4.16(q，
  2H，J＝7.1Hz)，3.91(m，1H)，3.28(s，3H)，3.15(m，2H)，2.92-2.78(m，
  4H)，2.24(m，1H)，2.02(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.1Hz)ES-MS：298(M＋1)+
i)合成(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]-(S)-4-甲氧基吡咯烷基]羰基]吡咯烷基羧酸叔丁酯：
按照与实施例11-a)相同的方法处理450mg上述h)中得到的化合物，得到590mg的浅棕色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.55(m，2H)，7.28(m，1H)，6.39(m，1H)，4.37(m，
  1H)，4.16(m，2H)，4.03(m，1H)，3.62(m，1H)，3.32(s，3H)，2.82(m，
  2H)，2.12-1.96(br，4H)，1.85(m，2H)，1.4()(m，9H)，1.33(m，3H)
j)合成1-乙基-2-[2-[(S)-4-甲氧基-14(R)-吡咯烷-2-基羰基]吡咯烷-(S)-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理580mg上述i)中得到的化合物，得到450mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.56(m，2H)，7.32(m，1H)，6.42(s，1H)，4.28(m，
  1H)，4.15(m，2H)，4.01(m，1H)，3.75(m，1H)，3.65(m，1H)，3.33(s，
  3H)，3.21(m，1H)，2.80(m，2H)，2.45(m，1H)，2.10(m，2H)，
  1.99-1.79(br，7H)，1.36(m，3H)
k)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]-(S)-4-甲氧基吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-m)相同的方法处理440mg上述j)中得到的化合物和0.19ml 2-溴乙酸乙酯，得到380mg的浅黄色油状的标题化合物。ES-MS：481(M＋1)+。
l)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]-(S)-4-甲氧基吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理360mg上述k)中得到的化合物，得到90mg的浅黄色固体的标题化合物。IR(KBr)：3300，3000.1750，1640cm-1ES-MS：498(M＋1)+实施例67：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丙酸乙酯(化合物109)：
a)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丙酸乙酯：
将300mg(0.823mmol)1-乙基-2-[2-[(S)-1-[((R)-吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈溶解在15ml乙腈和0.29ml(1.646mmol)二异丙基乙基胺中，将0.22ml(1.646mmol)2-溴丙酸乙酯加入其中，将反应混合物加热至70℃，搅拌4小时，然后减压浓缩，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(20∶1)]，得到310mg浅黄色油状的标题化合物。ES-MS：464(M＋1)+ 1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.61-7.56(m，2H)，7.34-7.28(m，1H)，6.46(s，1H)，
 4.31(br，1H)，4.21-4.14(m，4H)，3.80-3.75(m，1H)，3.61-3.53(m，
 3H)，3.23-3.19(m，1H)，2.86-2.81(m，3H)，2.34-2.31(m，1H)，2.01-
 1.77(m，9H)，1.42-1.36(m，3H)，1.32-1.22(m，6H)
b)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理310mg上述a)中得到的化合物，得到220mg的浅黄色泡沫状的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.93-7.89(m，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.48-
 7.42(m，1H)，6.46-6.42(m，1H)，4.34-4.30(m，3H)，4.18-4.14(m，
 2H)，3.91-3.81(m，1H)，3.65-3.61(m，3H)，3.15-3.11(m，1H)，
 2.88-2.81(m，3H)，2.21-1.85(m，10H)，1.42-1.27(m，9H)IR(KBr)：3300，2980，1720.1680，1640，1540cm-1ES-MS：482(M＋1)+实施例68：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丁酸乙酯(化合物110)：
a)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丁酸乙酯：
按照与实施例45-b)相同的方法，使100mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a与80μl 2-溴乙酸乙酯反应，得到88mg的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.58(m，2H)，7.27(m，1H)，6.40(d，1H)，4.38(m，
  1H)，4.15(m，4H)，3.69(m，1H)，3.54(m，2H)，3.30-3.10(m，1H)，
  2.82(m，3H)，2.30(m，1H)，2.18-1.55(m，12H)，1.42-1.17(m，6H)，
  0.89(m，3H)
b)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丁酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理88mg上述a)中得到的化合物，得到24mg的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ8.00-6.24(m，4H)，4.24(m，5H)，3.64(m，1H)，
 3.52(m.2H)，3.41-3.10(m，3H)，2.83(m，5H)，2.31(m，1H)，2.18-
 1.54(m，8H)，1.44-1.10(m，6H)，0.84(m，3H)实施例69：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]己酸乙酯(化合物111)：
a)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]己酸乙酯：
按照与实施例45-b)相同的方法，使135mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a与155μl 2-溴乙酸乙酯反应，得到112mg的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.58(m.2H)，7.28(d.1H).6.45(d，1H，J＝
   8.20Hz)，4.30-4.00(m，6H)，3.71-3.31(m，3H)，3.25-3.05(m，1H)，
   2.82(m，3H)，2.45-2.20(m，1H)，2.13-1.55(m，11H)，1.38-1.12(m，
   10H)，0.85(t，2H)，0.75(t，1H)
b)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]己酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理112mg上述a)中得到的化合物，得到73mg的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.82(s，1H)，7.62(d，1H，J＝11.71Hz)，7.34(d，
 1H，J＝7.80Hz)，6.46(d，1H，J＝11.14Hz)，4.40-4.05(m，6H)，3.75-
 3.40(m，3H)，3.30-3.05(m，1H)，2.99-2.66(m，3H)，2.50-2.30(m，
 1H)，2.13-1.52(m，11H)，1.50-1.10(m，10H)，0.90-0.70(m，3H)ES-MS：524(M＋1)+实施例70：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-2-苯基乙酸乙酯(化合物112)：
a)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-2-苯基乙酸乙酯：
按照与实施例45-b)相同的方法，使300mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a与300mg 2-溴苯基乙酸乙酯反应，得到300mg浅黄色泡沫状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.63-7.57(m，2H)，7.51-7.48(m，2H)，7.34-7.29
   (m，4H)，6.43(s，1H)，4.65(s，1H)，4.24-4.19(m，3H)，4.11-4.04(m，
   3H)，3.45-3.41(m，2H)，3.06-3.03(m，1H)，2.84-2.71(m，3H)，
   2.30-2.20(m，2H)，1.98-1.82(m，8H)，1.42(t，J＝7.20Hz，3H)，1.08(t，
   J＝7.10Hz，3H)ES-MS：526(M＋1)+
b)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-2-苯基乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理130mg上述a)中得到的化合物，得到80mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ 8.04-7.95(m，1H)，7.78-7.67(m，1H)，7.50-
 7.45(m，2H)，7.31-7.24(m，4H)，6.51(m，1H)，4.52(m，1H)，4.37-
 4.34(m，2H)，4.09-4.04(m，3H)，3.49-3.44(m，1H)，3.20-3.09(m，
 2H)，2.98-2.65(m，4H)，2.20-1.75(m，10H)，1.47-1.42(m，3H)，
 1.13-1.06(m，3H)ES-MS：544(M＋1)+实施例71：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(化合物113)：
a)合成2-溴-2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯：
将4.3g(0.0259mmol)4-甲氧基苯基乙酸溶解在10ml硫酰氯中，在70℃下，将反应混合物搅拌18小时，然后冷却至室温，向该反应溶液中加入50ml四氯化碳，然后加入5.54g(0.0331mol)N-溴代琥珀酰亚胺和5滴48％氢溴酸水溶液，在回流温度下，搅拌反应混合物4小时，过滤除去未溶物，将50ml乙醇加到滤液中，搅拌混合物30分钟，然后减压蒸发除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶9)]，得到1.5g黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.72(d，J＝2.23Hz，1H)，7.45(dd，1H，J＝2.22Hz，
 8.50Hz)，6.93(d，1H，J＝8.50Hz)，5.28(s，1H)，4.32-4.25(m，2H)，3.93
 (s，3H)，1.32(t，3H，J＝7.00Hz)
b)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯：
按照与实施例1-m)相同的方法，使100mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a与80mg在上述a)中得到的化合物反应，得到170mg的浅黄色泡沫状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.69-7.57(m，3H)，7.40-7.29(m，2H)，6.82(m，
  1H)，6.44(m，1H)，4.60(m，1H)，4.24-4.21(m，3H)，4.09-3.98(m.
  3H)，3.78(m，3H)，3.41-3.37(m，2H)，3.24-3.05(m，2H)，2.81-2.75
  (m，2H)，2.21-1.72(m，10H)，1.45-1.39(m，3H)，1.24-1.08(m.3H)
c)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理170mg上述b)中得到的化合物，得到70mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.85-7.75(m，1H)，7.57-7.42(m，2H)，7.33-
 7.29(m，2H)，6.96-6.78(m，1H)，6.36-6.33(m，1H)，4.52(s，1H)，
 4.21-4.18(m，3H)，4.04-3.86(m，3H)，3.73(m，3H)，3.22-3.02(m，
 2H)，2.91-2.78(m，2H)，2.65-2.60(m，2H)，2.10-1.65(m，10H)，
 1.33-1.25(m，3H)，1.09-1.00(m，3H)ES-MS：653(M＋1)+IR(KBr)：3380，3020，1740，1635，1540cm-1实施例72合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-(氨基甲酰基甲基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物114)：
将681mg2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸甲酯溶解在25ml用HCl气饱和的乙醇中，在室温下，使反应溶液静止一天，然后减压浓缩，借助真空泵除去残余HCl5小时，将干燥的产物溶解在25ml用氨气饱和的乙醇中，在室温下，将反应溶液静止3天，然后浓缩，在NH-DM1020硅胶上通过硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/乙醇(1∶1)]，得到553mg无色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.79(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8.42Hz)，7.32(d，
  1H，J＝8.27Hz)，6.40(s，1H)，4.18(m，3H)，3.57(m，1H)，3.46(m，
  4H)，2.84(m，2H)，2.51-1.7(m，12H)，1.28(t，3H)ES-MS：439(M＋1)+实施例73合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-[(N-环丙基氨基甲酰基)甲基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物115)：
在与实施例42相同的条件下，使250mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a与92mg N-环丙基-2-氯乙酰胺反应，得到125mg浅黄色固体的产物。按照与实施例1-n)相同的方法对其进行处理，得到93mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.13(d，1H，J＝3.75Hz)，7.88(s，1H)，7.61-7.38(m，
  2H)，6.40(s，1H)，4.27-4.13(m，3H)，3.56-3.08(m，3H)，2.90(s，2H)，
  2.82(t，2H，J＝6.91Hz)，2.72-2.65(m，1H)，2.50-1.67(m，12H)，1.35
  (t，3H，J＝7.20Hz)，0.88-0.50(m，4H)ES-MS：479(M＋1)+实施例74：合成(S)-2-[2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酰胺基]丙酸乙酯(化合物116)：
在与实施例42相同的条件下，使250mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a与133mg(S)-2-(2-氯乙酰氨基)丙酸乙酯反应，得到260mg浅黄色固体产物，按照与实施例1-n)相同的方法对其进行处理，得到96mg的浅黄色固体的标题化合物。ES-MS：539(M＋1)+。实施例75合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-(1-氨基甲酰基-3-羟基丙基)吡咯烷-2-基]羰基]吲咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物117)：
a)合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-(2-氧代-3-氧杂环戊基(oxolanyl))吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例45-b)相同的方法，使700mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a与500mgα-溴-γ-丁内酯反应，得到650mg白色泡沫状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.58-7.53(m，2H)，7.30-7.26(m，1H)，6.46(s，1H)，
 4.39-4.34(m，1H)，4.26(br，1H)，4.21-4.13(m，3H)，3.86-3.63(m，
 3H)，3.51-3.45(m，1H)，3.30-3.22(m，1H)，2.96-2.90(m，1H)，2.83-
 2.79(m，2H)，2.39-2.11(m，4H)，2.03-1.96(m，4H)，1.84-1.66(m，
 4H)，1.35(t，J＝7.30Hz，3H)ES-MS：449(M＋1)+
b)合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-(1-氨基甲酰基-3-羟基丙基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理450mg上述a)中得到的化合物，得到370mg的白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.85-7.79(m，2H)，7.56-7.52(m，1H)，6.41(m，
  1H)，4.23-4.18(m，2H)，4.13-4.10(m，1H)，3.64-3.59(m，1H)，3.50-
  3.31(m，4H)，3.07-2.87(m，1H)，2.81-2.76(m，2H)，2.68-2.61(m，
  1H)，2.24-2.08(m，2H)，1.92-1.71(m，10H)，1.30(t，J＝7.05Hz，3H)ES-MS：483(M＋1)+IR(KBr)：3340，3220，2980，1680，1630，1540cm-1实施例76：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-4-羟基丁酸(化合物118)：
按照与实施例44相同的方法处理250mg 1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-(氨基甲酰基-3-羟基丙基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒，得到180mg白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.80-7.74(m，1H)，7.56-7.48(m，1H)，7.32-
 7.26(m，1H)，6.39-6.34(m，1H)，4.31-4.03(m，4H)，3.69-3.64(m，
 1H)，3.56-3.29(m，4H)，3.04-2.96(m，1H)，2.78(br，3H)，2.20(br，
 1H)，2.01-1.56(m，11H)，1.29-1.24(m，3H)ES-MS：484(M＋1)+IR(KBr)：3400，3000，1630，1580cm-1实施例77：合成1-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙-1，2-二羧酸(化合物123)：
a)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丁-1，4-二酸二乙酯：
将230mg(0.525mmol)2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯溶解在15ml四氢呋喃中，然后冷却至-78℃，将0.79ml双(三甲基甲硅烷基)胺化锂(1.0M在四氢呋喃中的溶液)加入其中，搅拌反应混合物30分钟，将0.09ml(0.787mmol)用5ml四氢呋喃稀释的溴乙酸乙酯滴加其中，搅拌反应混合物1小时，加入水后，用二氯甲烷萃取由此得到的反应溶液，用硫酸钠干燥有机层，减压蒸发除去溶剂，通过硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(40∶1)]，得到180mg(产率：63.9％)浅黄色泡沫状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.61-7.51(m，2H)，7.27(dd，1H，J＝1.30Hz，
 8.10Hz)，6.46(s，1H)，4.33(br，1H)，4.21-4.06(m，6H)，3.95-3.91(m，
 1H)，3.84-3.80(m，1H)，3.67-3.63(m，1H)，3.49-3.45(m，1H)，
 3.17-3.11(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.82-2.74(m，3H)，2.60-2.55
 (m，1H)，2.38-2.31(m，1H)，2.02-1.95(m，5H)，1.81-1.74(m，4H)，
 1.38-1.17(m，9H)ES-MS：537(M＋1)+
b)合成1-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙-1，2-二羧酸：
按照与实施例1-n)相同的方法处理400mg上述a)中得到的化合物，得到180mg2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丁-1，4-二酸二乙酯。按照与实施例44相同的方法对其进行处理，得到120mg白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4)：δ7.79(s，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.32-7.29(m，1R)，
 6.42(s，1H)，4.57(br，1H)，4.23-4.19(m，2H)，3.70(br，2H)，3.52-
 3.48(m，2H)，2.86-2.74(m，4H)，2.60-2.54(m，2H)，2.36-2.31(m，
 1H)，2.12-2.09(m，2H)，2.02-1.92(m，6H)，1.66-1.61(m，1H).1.33-
 1.28(m，3H)ES-MS：498(M＋1)+IR(KBr)：3400，3000，1630，1580cm-1实施例78合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-(2-氧代-3-氧杂环戊基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物125)：
将130mg(0.269mmol)2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-4-羟基丁酸溶解在5ml 3N-HCl中，在室温下，搅拌反应溶液18小时，然后减压浓缩除去溶剂，在NH-DM1020硅胶上通过硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/甲醇(3∶1)]，得到70mg白色固体的标题化合物。1H NNR(MeOH-d4，ppm)：δ7.79(s，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.34-7.30(m.
  1H)，6.39(s，1H)，4.31-4.20(m，3H)，4.11-4.07(m，2H)，3.68-3.64
  (m，1H)，3.58-3.46(m，4H)，2.80-2.75(m，2H)，2.67-2.61(m，1H)，
  2.30-2.12(m，3H)，1.93-1.87(m，4H)，1.80-1.73(m，5H)，1.31-1.27
  (m，3H)ES-MS：466(M＋1)+IR(KBr)：3400，3020，1770，1640，1540cm-1实施例79：合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丁酸乙酯(化合物126)：
a)合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丁酸乙酯：
按照与实施例45-b)相同的方法，使400mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a与0.173ml 4-溴丁酸乙酯反应，得到453mg粘稠油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.59-7.53(m，2H)，7.29(m，1H)，6.47(s，1H)，
 4.32-4.11(m，3H)，4.05-3.99(m，2H)，3.61(m，2H)，3.27-3.18(m，
 2H)，2.77(m，2H)，2.66-1.62(m，16H)，1.36(t，3H，J＝7.18Hz)，1.17
 (t，3H，J＝7.14Hz)
b)合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丁酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理453mg上述a)中得到的化合物，得到228mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.79(s，1H)，7.56-7.31(m，2H)，6.40(s，1H)，
 4.21(m，2H)，4.10(brs，1H)，3.91-3.80(m，2H)，3.63-3.47(m，2H)，
 3.08(m，1H)，2.77(m，2H)，2.52-1.65(m，18H)，1.30(t，3H，J＝7.17
 Hz)，1.08-0.97(m，3H)IR(KBr)：3300，3000，1740，1640，1540，1480cm-1ES-MS：496(M＋1)+实施例80：合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丁酸(化合物127)：
按照与实施例44相同的方法处理122mg 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丁酸乙酯，得到89mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.79(s，1H)，7.59-7.28(m，2H)，6.38(s，1H)，
 4.23-4.07(m，3H)，3.62-3.50(m，3H)，3.11(m，1H)，2.77(m，2H)，
 2.57-1.61(m，18H)，1.28(t，3H，J＝7.14Hz)IR(KBr)：3400，3000，1700，1640，1540，1480cm-1ES-MS：468(M＋1)+实施例81：合成5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]戊酸乙酯(化合物128)：
a)合成5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]戊酸乙酯：
按照与实施例45-b)相同的方法，使138mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a与0.066ml 5-溴戊酸乙酯反应，得到150mg棕色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.62-7.54(m，2H)，6.46(s，1H)，4.30-4.04(m，5H)，
 3.68-3.51(m，2H)，3.27-3.16(m，2H)，2.80(t，2H，J＝7.91Hz)，2.69-
 1.59(m，19H)，1.36(t，3H，J＝7.20Hz)，1.20(t，3H，J＝7.13Hz)
 b)合成5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]戊酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理246mg上述a)中得到的化合物，得到48mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.78(s，2H)，7.54-7.30(m，2H)，6.37(s，1H)，
 4.22-3.91(m，5H)，3.60-3.47(m，2H)，3.19-3.05(m，2H)，2.81-2.73
 (m，2H)，2.52-1.37(m，19H)，1.30(t，3H，J＝7.15Hz)，1.05(t，3H，
 J＝7.88Hz)IR(KBr)：3100，2990，1740，1670，1630，1530，1470cm-1ES-MS：510(M＋1)+实施例82：合成5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]戊酸(化合物129)：
按照与实施例44相同的方法处理38mg 5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]戊酸乙酯，得到16mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.80(s，1H)，7.54-7.29(m，2H)，6.36(s，1H)，
 4.27-4.10(m，3H)，3.65-3.42(m，2H)，3.19-3.03(m，2H)，2.82-2.71
 (m.2H)，2.57-1.41(m，19H)，1.29(t.3H，J＝7.19Hz)ES-MS：482(M＋1)+实施例83：合成6-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]己酸乙酯(化合物130)：
a)合成6-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]己酸乙酯：
按照与实施例45-b)相同的方法，使160mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a与0.086ml 6-溴己酸乙酯反应，得到168mg棕色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.61-7.54(m，2H)，7.30(m，1H)，6.45(s，1H)，
 4.27(brs，1H)，4.18-4.04(m，4H)，3.68-3.52(m，2H)，3.26-3.17(m，
 2H)，2.80(t，2H，J＝7.95Hz)，2.23(t，2H，J＝7.45Hz)，2.66-1.25(m，
 19H)，1.36(t，3H，J＝7.18Hz)，1.21(t，3H，J＝7.13Hz)
b)合成6-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]己酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理161mg上述a)中得到的化合物，得到41mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.78(s，2H)，7.54-7.30(m，2H)，6.36(s，1H)，
 4.26-3.88(m，5H)，3.61-3.46(m，2H)，3.19-3.03(m，2H)，2.81-2.72
 (m，2H)，2.52-1.38(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.18Hz)，1.06(t，3H，
 J＝7.12Hz)IR(KBr)：3200，2970，1730，1630，1530，1470，1340cm-1ES-MS：524(M＋1)+实施例84：合成6-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]己酸(化合物131)：
按照与实施例44相同的方法处理30mg 6-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]己酸乙酯，得到26mg浅黄色固体的标题化合物.1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.80(s，1H)，7.54-7.29(m，2H)，6.34(s，1H)，
 4.27-4.11(m，3H)，3.66-3.45(m，2H)，3.18-3.04(m，2H)，2.82-2.71
 (m，2H)，2.50-1.17(m，21H)，1.28(t，3H，J＝7.15Hz)ES-MS：496(M＋1)+实施例85：合成2-[(R，R)-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]-4-甲氧基吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物135)：
a)合成(R，R)-4-甲氧基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷基-2-羧酸甲酯：
将500m14-顺-羟基脯氨酸溶解在4ml甲醇中，在0℃下，滴加0.4ml乙酰氯，在室温下滴加0.14ml硫酰氯，伴随着搅拌，回流加热反应混合物2小时，将反应溶液冷却至室温，然后减压蒸发得到704mg白色固体产物，然后将其溶解在10ml二氯甲烷中，在0℃下，向该溶液中滴加1.07ml三乙胺，然后加入930mg(BOC)2O，在室温下，搅拌反应混合物2.5小时，用150ml二氯甲烷稀释，用30ml 2N-HCl溶液和30ml水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤，然后减压蒸发滤液，得到780mg棕色固体，将其溶解在15ml无水四氢呋喃中，向该溶液中加入138mgNaH，在室温下，搅拌混合物1小时，将0.214ml碘甲烷缓慢滴加其中，伴随着搅拌，回流加热反应混合物过夜，滴加1ml水后，减压蒸发反应溶液，得到残渣，用150ml二氯甲烷对其进行稀释，用50ml水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤，通过硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶3)]，合并含有所需产物的洗脱级分并蒸发，得到404mg粘稠油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ4.46-4.28(m，1H)，3.94(brs，1H)，3.73(s，3H)，
  3.63-3.49(m，2H)，3.30(d，3H，J＝9.48Hz)，2.41-2.22(m，1H)，2.11-
  1.98(m，1H)，1.44(m，9H)
b)合成(R，R)-4-甲氧基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷基-2-羧酸：
在与实施例44相同的条件下，使520mg上述a)中得到的化合物在甲醇溶剂的存在下反应，得到480mg无色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ4.47-4.34(m，1H)，3.97(brs，1H)，3.64-3.49(m，
  2H)，3.33(s，3H)，2.44-2.10(m，2H)，1.49-1.42(m，9H)
c)合成[(R，R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]-4-甲氧基吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例11-a)相同的方法，使203mg在实施例1-l)中得到的化合物I-a与在上述b)中得到的化合物反应，得到212mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.58-7.52(m，2H)，7.30(m，1H)，6.39(m，1H)，4.31
  (m，1H)，4.21-4.10(m，2H)，3.97-3.40(m，6H)，3.32(s，3H)，2.88-
  2.76(m，2H)，2.58-1.67(m，8H)，1.45-1.40(m，9H)，1.35(t，3H，
  J＝7.11Hz)
d)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[((R，R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理210mg上述c)中得到的化合物，得到145mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ 7.59-7.54(m，2H)，7.29(m，1H)，6.40(s，1H)，4.28
  (brs，1H)，4.18-4.10(m，2H)，4.04-3.93(m，2H)，3.67-3.42(m，2H)，
  3.31(s，3H)，3.21(s，1H)，3.00-2.92(m，1H)，2.85-2.74(m，2H)，
  2.43-1.72(m，9H)，1.36(t，3H，J＝7.19Hz)
e)合成2-[(R，R)-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-m)相同的方法，使98mg上述d)中得到的化合物与30μl2-溴乙酸乙酯反应，得到93mg的黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.58-7.53(m，2H)，7.29(m，1H)，6.42(s，1H)，4.31
  (brs，1H)，4.20-4.11(m，4H)，4.08-4.01(m，2H)，3.62-3.50(m，5H)，
  3.29(s，3H)，2.82-2.73(m，3H)，2.35-1.59(m，8H)，1.35(t，3H，
  J＝7.24Hz)，1.26(t，3H，J＝7.13Hz)
f)合成2-[(R，R)-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理93mg上述e)中得到的化合物，得到16mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.83(s，1H)，7.54-7.31(m，2H)，6.38(s，1H)，
 4.21-3.85(m，7H)，3.58-3.29(m，5H)，3.18(s，3H)，2.82-2.73(m，
 2H)，2.61(m，1H)，2.19-1.66(m，8H)，1.29(t，3H，J＝6.85Hz).1.17-
 1.08(m，3H)ES-MS：498(M＋1)+实施例86：合成2-[(R，R)-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基]乙酸乙酯(化合物136)：
a)合成(R，R)-4-羟基-1-(苄氧羰基)吡咯烷基-2-羧酸：
按照与实施例66-a)相同的方法处理0.81g(R，R)-4-羟基吡咯烷基-2-羧酸，得到1g无色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.31(m，5H)，5.19(m，2H)，4.53(m，1H)，4.43(m，
  1H)，3.60(m，2H)，2.24(m，2H)
b)合成(R，R)-4-甲氧基-1-(苄氧羰基)吡咯烷基-2-羧酸：
按照与实施例66-d)相同的方法处理1g上述a)中得到的化合物，得到1-1g浅棕色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.31(m，5H)，5.16(m，2H)，4.45(m，1H)，3.95(m，
  1H)，3.64(m，2H)，3.26(s，3H)，2.45-2.38(m，1H)，2.24(m，1H)
c)合成2-(R，R)-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]哌啶基]羰基]-4-甲氧基吡咯烷羧酸苯基甲酯：
按照与实施例11-a)相同的方法处理0.92g1-乙基-2-[2-((S)-2-哌啶)乙基]吲哚-6-腈和1.1g(R，R)-4-甲氧基-1-(苄氧羰基)吡咯烷基-2-羧酸，得到500mg黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.56(m，2H)，7.35(m，5H)，7.27(m，1H)，6.33(s，
  1H)，5.09(m，2H)，4.16(m，1H)，3.95(m，2H)，3.66(m，2H)，3.26(m，
  3H)，2.32(m，2H)，1.41(m，2H)，1.25(m，3H)
d)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[(R，R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)羰基]哌啶-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例1-k)相同的方法处理480mg上述c)中得到的化合物，得到270mg的浅黄色固体的标题化合物。
e)合成2-[(R，R)-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]哌啶基]羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基乙酸乙酯：
按照与实施例1-m)相同的方法处理250mg上述d)中得到的化合物和0.1ml 2-溴乙酸乙酯，得到200mg的浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.78(m，1H)，7.54(m，1H)，7.33(m，1H)，6.31(s，
  1H)，4.95(br，1H)，4.12(m，4H)，3.97(m，2H)，3.72-3.60(m，2H)，
  3.28(m，3H)，3.02(m，1H)，2.71(m，1H)，2.61-2.49(m，2H)，2.19(m，
  1H)，1.30(m，3H)，1.26-1.19(m，6H)
f)合成2-[(R，R)-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]哌啶基]羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理190mg上述e)中得到的化合物，得到50mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.77(m，1H)，7.54(m，1H)，7.33(m，1H)，6.31(s，
  1H)，4.95(br，1H)，4.15(m，4H)，3.98-3.87(m，2H)，3.62(m，2H)，
  3.28(m，3H)，3.05(m，1H)，2.70(m，1H)，2.77-2.52(m，2H)，2.18(br，
  1H)，1.84(m，2H)，1.67(m，5H)，1.32(m，3H)，1.24(m，3H)IR(KBr)：3400，2920，1720，1630，1460cm-1ES-MS：512(M＋1)+实施例87合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物140)：
a)合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例45-b)相同的方法处理130mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a和0.1ml 2-溴乙醇，得到140mg黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：7.50(m，2H)，7.25(s，1H)，6.34(s，1H)，4.20(m，1H)，
 4.10(t，3H)，3.52(m，2H)，3.37(m，2H)，3.21(m，2H)，2.76(m，2H)，
 2.44(m，2H)，2.32-1.60(m，11H)，1.27(t，3H)ES-MS：409(M＋1)+
b)合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理140mg上述a)中得到的化合物，得到45mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.80(s，1H)，7.58(m，1H)，7.34(s，1H)，6.83(d，
  1H)，4.20(m，1H)，4.05(s，3H)，3.57(m，2H)，3.60(m，2H)，3.47(m，
  2H)，3.20(m，2H)，2.83(m，2H)，2.65(m，2H)，2.40-1.80(m，11H)，
  1.37(m，3H)ES-MS：426(M＋1)+实施例88合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-(2-甲基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物142)：
a)合成N-[2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]-N-甲基(叔丁氧基)甲酰胺：
按照与实施例11-a)相同的方法，使101mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a和52mgN-(叔丁氧基羰基)肌氨酸反应，得到106mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.61-7.52(m，2H)，7.27(m，1H)，6.34(s，1H)，4.67
  (m，1H)，4.28-4.12(m，3H)，3.81-3.44(m，6H)，2.88(s，3H)，2.79(t，
  2H，J＝7.90Hz)，2.28-1.73(m，10H)，1.44(s，9H)，1.35(t，3H，
  J＝7.31Hz)
b)合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-(2-甲基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理103mg上述a)中得到的化合物，得到46mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.81(s，1H)，7.55-7.31(m，2H)，6.37(s，1H)，
 4.57(m，1H)，4.22-4.08(m，3H)，3.75-3.47(m，4H)，3.31(s，2H)，
 2.77(brs，2H)，2.27(s，3H)，2.19-1.77(m，10H)，1.29(t，3H，
 J＝7.12Hz)IR(KBr)：3440，1640，1025cm-1ES-MS：453(M＋1)+实施例89合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-(((S)-2-氨基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物143)：
a)合成N-[(1S)-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-1-甲基-2-氧代乙基]-(叔丁氧基)甲酰胺：
按照与实施例11-a)相同的方法，使300mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a和187mg(S)-2-(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸反应，得到210mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.55(m，2H)，7.24(m，1H)，6.35(s，1H)，4.57(m，
  1H)，4.49(m，1H)，4.32(m，1H)，4.13(m，2H)，3.79(m，2H)，3.58-
  3.43(br，2H)，2.81(m，2H)，2.12(m，4H)，1.42(m，9H)，1.35(m，6H)ES-MS：356(M＋1)+
b)合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-((S)-2-氨基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理200mg上述a)中得到的化合物，得到100mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.80(m，1H)，7.38(m，1H)，7.23(m，1H)，6.15(m，
  1H)，4.57(m，2H)，4.13(br，3H)，3.83(m，2H)，3.66(m，1H)，3.45(m，
  2H)，2.71(m，2H)，2.12(m，3H)，1.97-1.84(br，6H)，1.25-1.17(m，
  6H)IR(KBr)：3420，3000，1640cm-1ES-MS：453(M＋1)+实施例90合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-(2-氨基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物144)：
a)合成N-[(R)-2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-1-乙基-2-氧代乙基]-(叔丁氧基)甲酰胺：
按照与实施例11-a)相同的方法，使400mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a和270mg3-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁酸反应，得到350mg黄色油状的标题化合物。
b)合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-(2-氨基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理340mg上述a)中得到的化合物，得到190mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.83(m，1H)，7.32(m，1H)，7.16(m，1H)，6.21(s，
  1H)，4.60(m，2H)，4.18(m，5H)，3.88(m，2H)，3.78(m，2H)，3.64(m，
  1H)，3.48(m，5H)，2.72(m，3H)，2.16(m，5H)，1.24(m，5H)，0.95(m，
  3H)IR(KBr)：3400，3000，1640cm-1ES-MS：467(M＋1)+实施例91合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物145)：
a)合成N-[(1S)-2-[(R)-2-[[S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-1-异丙基-2-氧代乙基]-(叔丁氧基)甲酰胺：
按照与实施例11-a)相同的方法，使250mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a和298mg3-甲基-(S)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁酸反应，得到300mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.52(m，2H)，7.30(m，1H)，6.32(s，1H)，5.18(m，
  1H)，4.54(m，1H)，4.23-4.14(m，1H)，4.15(q，2H)，3.88(m，2H)，
  3.68-3.39(m，2H)2.82(m，2H)，2.71-2.32(m，10H)，1.38(brs，9H)，
  1.34(t，3H)，0.98(m，3H)，0.85(m，4H)
b)合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理140mg上述a)中得到的化合物，得到59mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.69(m，1H)，7.42(m，1H)，7.22(m，1H)，6.28(s，
  1H)，4.58(m，1H)，4.33-4.16(m，2H)，4.11(q，2H)，3.91-3.72(m，
  2H)，3.58-3.38(m，2H)，2.73(m，2H)，2.22-1.77(m，10H)，1.28(t，
  3H)，0.89(m，7H)ES-MS：482(M＋2)+IR(KBr)：2997，1642，1543，1480cm-1实施例92合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-[(S)-2-(甲磺酰基氨基)丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物146)：
a)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2-氨基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理294mg N-[(S)-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-1-甲基-2-氧代乙基]-(叔丁氧基)甲酰胺，得到220mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.56(m，2H)，7.21(m，1H)，6.37(s，1H)，4.58(m，
  1H)，4.27(m，1H)，4.14(q，2H)，3.82-3.58(m，3H)，3.42(m，2H)，2.82
  (m，2H)，2.26-1.78(m，10H)，1.37(t，3H)，1.21(t，3H)
b)合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-[(S)-2-(甲磺酰基氨基)丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例1-m)相同的方法，使140mg上述a)中得到的化合物与20μl甲磺酰氯反应，得到120mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.59(m，2H)，7.28(m，1H)，6.41(s，1H)，5.13(m，
  1H)，4.61(m，1H)，4.32(m，1H)，4.14(q，2H)，3.89-3.75(m，2H)，
  3.55-3.48(m，2H)，2.86(s，6H)，2.75(m，2H)，2.28-1.74(m，10H)，
  1.38(m，6H)ES-MS：514(M＋1)+
c)合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-[(S)-2-(甲磺酰基氨基)丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-b)相同的方法处理120mg上述b)中得到的化合物，得到61mg的乳白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.94(m，1H)，7.41(m，1H)，7.23(m，1H)，6.22(s，
  1H)，4.61(m，1H)，4.35(m，1H)，4.18(m，3H)，3.92-3.75(m，2H)，
  3.56-3.38(m，2H)，2.86(s，3H)，2.68(m，2H)，2.22-1.71(m，10H)，
  1.42(t，3H)，1.24(m，3H)ES-MS：531(M＋1)+IR(KBr)：2998，1643，1541，1342cm-1实施例93：合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基](S)-3-氨基-4-氧代丁酸乙酯(化合物147)：
a)合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-3-[(叔丁氧基)羰基氨基]-4-氧代丁酸苯基甲酯：
按照与实施例11-a)相同的方法，使0.6g在实施例57-b)中得到的化合物II-a与798mg(S)-2-{(叔丁氧基)羰基氨基]-3-(苄氧基羰基)丙酸，得到1.1g黄白色的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.52(m，2H)，7.35-7.17(m，6H)，6.33(s，1H)，5.26
  (m，1H)，4.98(m，2H)，4.88(m，1H)，4.47(m，1H)，4.12(q，2H).3.78-
  3.39(m，4H)，2.88-2.66(m，41H)，2.23-1.71(m，10H)，1.39(brs，9H)，
  1.29(t，3H)ES-MS：682(M＋Na+)，670(M＋1)+
b)合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基](S)-3-氨基-4-氧代丁酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理1.1g上述a)中得到的化合物，得到250mg浅白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.75(m，1H)，7.39(m，1H)，7.22(m，1H)，6.27(s，
  1H)，4.66-4.47(m，1H)，4.27-3.95(m，6H)，3.86-3.37(m，4H)，2.79-
  2.42(m，4H)，2.19-1.73(m，10H)，1.31-1.19(m，6H)ES-MS：525(M＋1)+IR(KBr)：3028，1768，1647，1374cm-1实施例94合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(S)-2-氨基-3-氨基甲酰基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物148)：
按照与实施例1-n)相同的方法处理1.1g4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-3-[(叔丁氧基)羰基氨基]-4-氧代丁酸苯基甲酯，得到150mg的白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.77(m，1H)，7.48(m，1H)，7.32(m，1H)，6.34(s，
  1H)，4.49(m，1H)，4.22-4.07(m，3H)，3.92(m，1H)，3.66(m，2H)，
  3.38(m.2H)，2.71(m，2H)，2.50-2.25(m，2H)，2.22-1.74(m，10H)，
  1.30(t，3H)ES-MS：496(M＋1)+IR：3086，1637，1367cm-1实施例95：合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-3-氨基-4-氧代丁酸(化合物149)：
在与实施例44相同的条件下，使150mg4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(3S)-3-氨基-4-氧代丁酸乙酯和50mg2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[((S)-2-氨基-3-氨基甲酰基)丙酰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]1-乙基吲哚-6-甲脒反应，得到145mg白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.75(m，1H)，7.51(m，1H)，7.30(m，1H)，6.32
  (s，1H)，4.56-4.28(m，1H)，4.21-4.08(m，3H)，3.93(m，1H)，3.81-
  3.66(m，2H1)，3.52-3.25(m，2H)，2.76(m，2H)，2.54-2.18(m，2H)，
  2.12-1.69(m，10H)，1.28(t，3H)ES-MS：498(M＋2)+IR(KB)：1632，1372cm-1实施例96：合成1-乙基-2-[2-[((S)-1-[[(R)-1-(3-氨基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物155)：
a)合成2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-氯丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]-1-乙基吲哚-6-腈：
按照与实施例11-a)相同的方法，使800mg在实施例57-b)中得到的化合物和0.475ml3-氯丙酸反应，得到926mg标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.61(s，1H)，7.56(d，1H，J＝8.81Hz)，7.26(d，1H，
 J＝8.98Hz)，6.37(s，1H)，4.65(m，1H)，4.28(m，1H)，4.15(q，2H)，3.82
 (m，2H)，3.71(m，4H)，3.62-3.40(m，2H)，2.78(m，4H)，2.30-1.78
 (m，10H)，1.33(t，3H)
b)合成1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-(3-氨基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理320mg上述a)中得到的化合物，得到98mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.92(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.25Hz)，7.46(d，
  1H)，6.49(s，1H)，4.40-4.16(m，3H)，3.87(m，1H)，3.78-3.53(m，
  4H)，2.91(m，4H)，2.89(m，2H)，2.40-1.80(m，10H)，1.41(t，3H)实施例97：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-氨基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物156)：
a)合成N-[3-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-2-甲基-3-氧代丙基](叔丁氧基)甲酰胺：
按照与实施例11-a)相同的方法，使430mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a和290mg2-甲基-3-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸反应，得到270mg黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ 7.57(m，2H)，7.28(m，1H)，6.36(d，1H)，4.62(m，
   1H)，4.26(m，1H)，4.16(m，2H)，3.47(m，2H)，3.22(m，2H)，2.79(m，
   2H)，2.15(m，3H)，1.93(m，6H)，1.60(m，9H)，1.27(m，3H)，1.12(t，
   3H)ES-MS：550(M＋1)+，573(M＋Na)
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-氨基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理250mg上述a)中得到的化合物，得到100mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.89(d，1H，J＝7.00Hz)，7.32(m，1H)，7.18(m，1H)，
 6.19(d，1H，J＝8.70Hz)，4.61(m，1H)，4.14(m，2H)，3.85(m，3H)，
 3.45(m，2H)，2.69(m，2H)，2.19(m，6H)，1.26(m，5H)，1.07(m，3H)，
 1.02(m，3H)IR(KBr)：3420，1650cm-1ES-MS：467(M＋1)+实施例98：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-氨基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物157)：
a)合成N-[3-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-1-甲基-3-氧代丙基](叔丁氧基)甲酰胺：
按照与实施例11-a)相同的方法，使430mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a和290mg3-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁酸反应，得到260mg黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.57(m，2H)，7.29(m，1H)，6.36(s，1H)，4.62(m，
  1H)，4.15(t，2H，J＝7.20Hz)，4.03(m，1H)，3.69(m，2H)，3.47(m，3H)，
  2.80(m，2H)，2.57(m，2H)，2.16(m，3H)，1.93(m，6H)，1.43(m，9H)，
  1.37(m，3H)，1.20(m，3H)ES-MS：550(M＋1)+
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-氨基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理250mg上述a)中得到的化合物，得到110mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.87(m，1H)，7.35(m，1H)，7.20(m，1H)，6.21(s，
  1H)，4.60(m，1H)，4.21(m，4H)，3.85(m，2H)，2.72(m，3H)，2.1 1(br，
  6H)，1.98(br，3H)，1.21(m，3H)，1.04(m，3H)IR(KBr)：3400，2840，1650，1020cm-1ES-MS：467(M＋1)+实施例99：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[3-(甲磺酰基)氨基]丙酰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物158)：
a)合成N-[3-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]3-氧代丙基](叔丁氧基)甲酰胺：
按照与实施例11-a)相同的方法，使500mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a和290mg3-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸反应，得到340mg黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.55(m，2H)，7.26(m，1H)，6.37(s，1H)，4.63(m，
  1H)，4.28(m，1H)，4.15(t，2H，J＝7.20Hz)，3.81(m，1H)，3.66(m，2H)，
  3.41(m，6H)，2.80(m，2H)，2.52(m，2H)，2.18(m，4H)，1.98(m，6H)，
  1.42(m，9H)，1.32(m，3H)ES-MS：536(M＋1)+，558(M＋Na)，574(M＋K)
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-氨基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理340mg上述a)中得到的化合物，得到160mg的黄色油状的标题化合物。
c)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[3-(甲磺酰基)氨基]丙酰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例1-m)相同的方法处理180mg上述b)中得到的化合物和55μ1甲磺酰氯，得到100mg的黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.56(m，2H)，7.25(m，1H)，6.41(s，1H)，4.62(m，
  1H)，4.24(m，1H)，4.18(t，2H，J＝7.20Hz)，3.75(m，2H)，3.48-3.39(m，
  4H)，2.87-2.79(m，4H)，2.20(m，2H)，2.01-1.90(br，7H)，1.35(m，
  3H)
d)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[3-(甲磺酰基)氨基]丙酰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理100mg上述c)中得到的化合物，得到60mg的浅黄白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.69(s，1H)，7.54(m，1H)，7.28(m，1H)，6.34(s，
  1H)，4.60(m，1H)，4.21(m，3H)，3.73(m，2H)，3.34(m，2H)，2.83(s，
  3H)，2.79(m，2H)，2.16(m，4H)，2.02-1.96(br，4H)，1.33(t，3H，
  J＝7.10Hz)IR(KBr)：3300，3000，1640cm-1ES-MS：531(M＋1)+实施例100：合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-2-氨基-4-氧代丁酸乙酯(化合物159)：
a)合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-4-氧代丁酸苯基甲酯：
按照与实施例11-a)相同的方法，使0.6g在实施例57-b)中得到的化合物II-a和0.798g(S)-3-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-(苄氧基羰基)丙酸反应，得到1.08g浅黄色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ7.51(m，1H)，7.49(m，1H)，7.32-7.04(m，6H)，6.30
 (s，1H)，5.67(m，1H)，4.86-4.72(m，2H)，4.59-4.46(m，1H)，4.27-
 4.01(m，3H)，3.83-3.58(m，2H)，3.46-3.37(m，2H)，3.09-2.66(m，
 4H)，2.27-1.69(m，10H)，1.42(brs，9H)，1.25(t，3H)ES-MS：692(M＋Na+)，670(M＋1)+
b)合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-2-氨基-4-氧代丁酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理1.08g上述a)中得到的化合物，得到250mg的浅黄白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.77(m，1H)，7.44(m，lH)，7.28(m，1H)，6.28(s，
  1H)，4.62(m，1H)，4.21(m，4H)，4.06(q，2H)，3.90-3.71(m，2H)，
  3.61-3.39(m，2H)，2.71(m，4H).2.28-1.72(m，10H)，1.32(t，3H)，
  1.18(t，3H)ES-MS：525(M＋1)+IR(KBr)：1752，1648，1375cm-1实施例101：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-3-氨基-3-氨基甲酰基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物160)：
按照与实施例1-n)相同的方法处理1.08g 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-[(叔丁氧基)羰基氨基]-4-氧代丁酸苯基甲酯，得到230mg的白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4)：δ7.78(m，1H)，7.49(m，1H)，7.28(m，1H)，6.35(s，1H)，
 4.53(m，1H)，4.19-4.08(m，3H)，3.76-3.38(m，5H)，2.81-2.42(m，
 4H)，2.25-1.71(m，10H)，1.28(t，3H)ES-MS：496(M＋1)+IR(KBr)：3098，1641，1498，1365cm-1实施例102：合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-2-氨基-4-氧代丁酸(化合物161)：
在与实施例44相同的条件下，使170mg4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-2-氨基-4-氧代丁酸乙酯和130mg1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[((S)-3-氨基-3-氨基甲酰基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒反应，得到170mg白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.75(m，1H)，7.46(m，1H)，7.25(m，1H)，6.31
  (s，1H)，4.52(m，1H)，4.18-4.05(m，3H)，3.77-3.38(m，5H)，2.89-
  2.39(m，4H)，2.29-1.70(m，10H)，1.26(t，3H)ES-MS：498(M＋2)+IR(KBr)：2980，1615，1459，1381cm-1实施例103：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[1-(R)-1-[3-氨基甲酰基-(S)-3-[(甲磺酰基)氨基]丙酰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物162)：
a)合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-4-氧代丁酸苯基甲酯：
按照与实施例11-a)相同的方法，使0.3g在实施例57-b)中得到的化合物II-a和0.346g(S)-3-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-(苄氧基羰基)丙酸反应，得到0.54g浅黄色固体的标题化合物。1H-NMR(CDCl2，ppm)：δ7.71(m，1H)，7.49(m，1H)，7.32-7.04(m，6H)，
 6.30(s，1H)，5.67(m，1H)，4.86-4.72(m，2H)，4.59-4.46(m，1H)，
 4.27-4.01(m，3H)，3.83-3.58(m，2H)，3.46-3.37(m，2H)，3.09-2.66
 (1m，4H)，2.27-1.69(m，10H)，1.42(brs，9H)，1.25(t，3H)ES-MS：692(M＋Na+)，670(M＋1)+
b)合成2-氨基-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-4-氧代丁酸苯基甲酯：
按照与实施例1-l)相同的方法处理0.53g在上述a)中得到的化合物，得到0.40g浅黄色固体的标题化合物。1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ7.58(m，2H)，7.40-7.2Hm，6H)，6.32(s，1H)，5.08
  -4.96(m，2H)，4.67-4.48(m，1H)，4.28-4.08(m，3H)，3.86-3.67(m，
  3H)，3.59-3.38(m，2H)，2.78(m，4H)，2.30-1.76(m，10H)，1.34(t，
  3H)ES-MS：570(M＋1)+
c)合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-2-[(甲磺酰基)氨基]-4-氧代丁酸苯基甲酯：
按照与实施例1-m)相同的方法，使395mg在上述b)中得到的化合物和0.08ml甲磺酰氯反应，得到300mg浅黄色固体的标题化合物。1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ7.51(m，1H)，7.45(m，1H)，7.39(m，1H)，7.29(m，
   3m，7.10(m，2H)，6.31(s，1H)，5.73(m，1H)，4.87-4.69(m，2H)，
   4.63-4.45(m，1H)，4.29-4.06(m，3H)，3.26-3.19(m，1H)，2.96(s，
   3H)，2.90-2.67(m，3H)，2.30-1.79(m，10H)，1.33(t，3H)ES-MS：670(M＋Na+)，648(M＋1)+
d)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[1-(R)-1-[3-氨基甲酰基-(S)-3-[(甲磺酰基)氨基]丙酰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理300mg在上述c)中得到的化合物，得到25mg浅黄色固体的标题化合物。1H-NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.76(m，1H)，7.49(m，1)，7.28(m，1H)，
 6.34(s，1H)，4.53(m，1H)，4.25-4.09(m，4H)，3.75-3.38(m，4H)，
 2.85-2.61(m，4H)，2.55(s，3H)2.26-1.69(m，10H)，1.28(t，3H)ES-MS：574(M＋1)+IR(KBr)：2993，2385，1681，1632，1472，1389cm-1实施例104：合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-2-[(甲磺酰基)氨基]-4-氧代丁酸(化合物163)：
按照与实施例44相同的方法处理60mg在实施例103中得到的1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[1-(R)-1-[3-氨基甲酰基-(S)-3-[(甲磺酰基)氨基]丙酰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒，得到15mg浅黄色固体的标题化合物。1H-NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.86(m，1H)，7.52(m，1H)，7.34(m，1H).6.36
  (s，1H)，4.53(m，1H)，4.28-4.10(m，4H)，3.77-3.39(m，4H)，2.87-
  2.56(m，7H)，2.24-1.68(m，10H)，1.32(t，3H)ES-MS：575(M＋1)+IR(K3r)：2998，1628，1468，1332cm-1实施例105：1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[1-(R)-(1-(4-氨基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒的实例(化合物166)：
a)合成1-[4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-4-氧代丁基](叔丁氧基)甲酰胺：
按照与实施例11-a)相同的方法，使400mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a和270mg4-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁酸反应，得到360mg黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.55(m，2H)，7.26(m，1H)，6.37(s，1H)，4.63(m，
  1H)，4.28(m，1H)，4.15(t，2H，J＝7.20Hz)，3.82(m，1H)，3.66(m，2H)，
  3.46(m，3H)，2.80(m，4H)，2.52(m，2H)，2.17(m，4H)，1.91(m，2H)，
  1.42(m，9H)，1.35(m，3H)
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[1-(R)-(1-(4-氨基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理350mg在上述a)中得到的化合物，得到170mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.92(m，1H)，7.34(m，2H)，6.19(s，1H)，4.55(m，
  1H)，4.16(m，3H)，3.78(m，1H)，3.62(m，2H)，3.41(m，3H)，2.62(m，
  4H)，2.30(m，2H)，2.07(m，3H)，1.68(m，4H)，1.24(m，3H)IR(KBr)：3400，3000，1630cm-1ES-MS：467(M＋1)+实施例106：合成1-乙基-2-[2-[(S)-14[(R)-1-[(2-哌啶基)羰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物167)：
a)合成2-[[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]羰基]哌啶羧酸叔丁酯：
按照与实施例11-a)相同的方法，使400mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a和300mg1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸反应，得到350mg黄色油状的标题化合物，1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.57(m，2H)，7.26(m，1H)，6.35(m，1H)，4.66(m，
  1H)，4.24(m，1H)，4.14(m，2H)，3.87(m，2H)，3.48(m，2H)，2.80(m，
  2H)，2.15(m，3H)，2.04-1.92(br，7H)，1.46(m，9H)，1.35(t，3H)
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(2-哌啶基)羰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理330mg在上述a)中得到的化合物，得到200mg黄白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.62(m，1H)，7.48(m，1H)，7.21(m，1H)，6.32(m，
  1H)，4.59(m，1H)，4.19(m，4H)，3.85(m，2H)，3.71(m，2H)，3.4(m，
  3H)，3.12(m，2H)，2.76(t，2H)，2.29-2.08(br，3H)，1.81-1.65(br，
  5H)，1.39-1.29(br，5H)，1.23(m，3H)IR(KBr)：3400，2880，1640cm-1ES-MS：493(M＋1)+实施例107：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-哌啶基羰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物168)：
a)合成3-[[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]羰基]哌啶羧酸叔丁酯：
按照与实施例11-a)相同的方法，使300mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a和226mg1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸反应，得到380mg黄色油状的标题化合物。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ7.54(m，2H)，7.24(m，1H)，6.36(s，1H)，4.60(m，
 1H)，4.26(m，1H)，4.15(m，3H)，3.84(m，2H)，3.71(m，1H)，3.60(m，
 1H)，3.47(m，1H)，2.80(m，3H)，2.17(m，2H)，2.07-1.90(br，4H).
 1.45(m，9H)，1.35(m，3H)ES-MS：576(M＋1)+，598(M＋Na)
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-哌啶基羰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理350mg在上述a)中得到的化合物，得到210mg黄白色固体的标题化合物。IR(KBr)：3400，2880，1640cm-1ES-MS：493(M＋1)+实施例108：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(4-哌啶基)羰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物169)：
a)合成4-[[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]羰基]哌啶羧酸叔丁酯：
按照与实施例11-a)相同的方法，使300mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a和226mg1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸反应，得到200mg黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.56(m，2H)，7.26(m，1H)，6.38(s，1H)，4.54(m，
 1H)，4.23(m，1H)，4.12(m，3H)，3.80(m，2H)，3.72(m，1H)，3.51(m，
 2H)，2.79(m，4H)，2.55(m，1H)，2.30-2.14(br，3H)，2.01-1.92(br，
 6H)，1.75-1.66(br，5H)，1.44(m，9H)，1.32(m，3H)ES-MS：576(M＋1)+，598(M＋Na)
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(4-哌啶基)羰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理170mg在上述a)中得到的化合物，得到100mg浅黄白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ 7.84(m，1H)，7.46(m，1H)，7.21(m，1H)，6.25(m，
  1H)，4.58(m，1H)，4.34(m，2H)，4.16(m，2H)，3.71(m，1H)，3.56(m，
  2H)，3.12(m，1H)，2.63(m，1H)，2.57(m，3H)，2.05(m，2H)，1.99(m，
  3H)，1.62-1.55(br，3H)，1.25(m，3H)IR(KBr)：3400，3000，1640cm-1ES-MS：493(M＋1)+实施例109：合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物170)：
a)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
将90mg在实施例58-a)中得到的化合物II-a溶解在二氯甲烷中，将所得溶液冷却至-78℃，将182μl三乙胺加入其中，20分钟后，滴加356μl乙酰氯，20分钟后，加入水，用二氯甲烷萃取反应溶液两次，合并萃取液，用硫酸镁干燥，并浓缩。用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(20∶1)]，得到69mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.68(s，1H)，7.45(d，1H)，7.14(d，1H)，6.32(s，1H)，
   4.45(m，1H)，4.09(m，1H)，3.80(s，3H)，3.44(m，2H)，2.70(m，2H)，
   1.97(s，3H)，2.20-1.65(m，12H)
b)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理210mg在上述a)中得到的化合物，得到117mg浅黄白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.88(s，1H)，7.59(d，1H)，7.44(d，1H)，6.46(s，
  1H)，4.65-4.57(m，1H)，4.25-4.15(m，1H)，3.80(s，3H)，3.62(m，2H)，
  2.88(m，2H)，2.11(s，3H)，2.35-1.80(m，12H)实施例110：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物171)：
a)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
将45mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a溶解在二氯甲烷中，将所得溶液冷却至-78℃，将34μl三乙胺加入其中，20分钟后，滴加18μl乙酰氯，20分钟后，加入水，用二氯甲烷萃取反应溶液三次，合并萃取液，用硫酸镁干燥，并浓缩。用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(20∶1)]，得到38mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.60-7.48(m，2H)，7.27(s，1H)，6.36(s，1H)，4.57
  (t，1H)，4.25(bs，1H)，4.20-4.08(m，1H)，3.55-3.36(m，2H)，2.80(t，
  2H)，2.09(s，3H)，2.40-1.70(m，12H)，1.34(t，3H)
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
将800mg在上述a)中得到的化合物溶解在30ml用盐酸气饱和的乙醇溶液中，使反应溶液在室温下静止2天，然后减压浓缩，借助真空泵除残余HCl达5小时，然后将干燥的产物溶解在30ml用氨气饱和的乙醇溶液中，2天后，减压浓缩反应溶液，在NH-DM1020硅胶上，用柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/甲醇(1∶1)]，得到467mg白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.92(s，1H)，7.65(d，1H)，7.45(d，1H)，6.49(s，
  1H)，4.62(t，1H)，4.27(m，3H)，3.73-3.48(m，2H)，2.89(t，2H)，
  2.10(s，3H)，2.30-1.80(m，12H)，1.40(t，3H)实施例111：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-丙基戊酰基)吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物173)：
a)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-丙基戊酰基)吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例11-a)相同的方法，使300mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a和0.257ml 2-丙基戊酸反应，得到380mg标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.65-7.47(m，2H)，7.25(d，1H)，6.35(s，1H)，4.68
  (m，1H)，4.24(m，2H)，4.14(q，2H)，3.88(m，1H)，3.73(m，1H)，3.56
  (m，1H)，3.41(m，1H)，2.77(m，2H)，2.55(m，1H)，2.37-1.50(m，
  10H)，1.43-1.17(m，11H)，0.87(t，3H)，0.79(t，3H)
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-丙基戊酰基)吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理380mg在上述a)中得到的化合物，得到268mg标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.71(s，1H)，7.60(d，1H)，7.25(d，1H)，6.33(s，
  1H)，4.65(m，1H)，4.21(m，3H)，3.89(m，1H)，3.74(m，1H)，3.60(m，
  1H)，3.46(m，1H)，2.78(m，2H)，2.54(m，1H)，2.30-1.50(m，12H)，
  1.42-0.92(m，11H)，0.85(t，3H)，0.77(t，3H)ES-MS：508(M＋1)+实施例112：合成3-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-3-氧代丙酸乙酯(化合物174)：
a)合成3-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-3-氧代丙酸甲酯：
按照与实施例1-m)相同的方法，使600mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a和0.353ml乙基琥珀酰氯反应，得到414g标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.52(t，2H)，7.22(s，1H)，6.32(s，1H)，4.65(m，
  1H)，4.25(m，1H)，4.16(q，2H)，3.72(m，5H)，3.62(m，2H)，3.42(m，
  3H)，2.77(m，2H)，2.30-1.80(m，10H)，1.34(t，3H)
b)合成3-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-3-氧代丙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理300mg上述a)中得到的化合物，得到97mg的浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.87(s，1H)，7.64(d，1H，J＝8.40Hz)，7.44(d，
 1H，J＝6.67Hz)，6.49(s，1H)，4.30(m，3H)，4.18(q，2H)，3.82(m，1H)，
 3.75-3.50(m，4H)，3.00-2.75(m，2H)，2.45-1.75(m，12H)，1.40(t，
 3H)，1.20(t，3H)ES-MS：496(M＋1)+实施例113：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-氨基甲酰基乙酰基)吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物175)：
按照与实施例1-n)相同的方法处理300mg在实施例112-a)中得到的3-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-3-氧代丙酸甲酯，得到64mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.81(s，1H)，7.48(d，1H)，7.33(d，1H)，6.36(s，
  1H)，4.16(m，3H)，3.73(m，1H)，3.56(m，2H)，3.45(m，2H)，2.75(m，
  2H)，2.29-1.50(m，12H)，1.23(t，3H)实施例114：合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-4-氧代丁酸乙酯(化合物174)：
a)合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-4-氧代丁酸乙酯：
按照与实施例1-m)相同的方法，使300mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a和250mg 3-(氯羰基)丙酸乙酯反应，得到380mg标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.82(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8.22Hz)，7.13(d，1H，
 J＝6.83Hz)，6.32(s，1H)，4.50(m，1H)，4.20-3.90(m，5H)，3.70(m，
 1H)，3.56(m，1H)，3.43(m，2H)，2.85-2.34(m，6H)，2.22-1.65(m，
 10H)，1.23(t，3H)，1.13(t，3H)
b)合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-4-氧代丁酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理380mg上述a)中得到的化合物，得到117mg标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.82(s，1H)，7.50(d，1H)，7.40(d，1H)，6.30(s，
  1H)，4.50(m，1H)，4.30-3.80(m，5H)，3.67(m，1H)，3.60-3.30(m，
  3H)，2.90-2.35(m，6H)，2.20-1.70(m，10H)，1.30-1.05(m，6H)ES-MS：510(M＋1)+实施例115：合成4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-4-氧代丁酸(化合物177)：
按照与实施例44相同的方法处理153mg在实施例114中得到的4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-4-氧代丁酸乙酯，得到120mg白色泡沫状固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.75(s，1H)，7.40(ddd，2H，J＝8.28Hz，4.60Hz，
 1.61Hz)，6.30(s，1H)，4.50(m，1H)，4.10(m，2H)，3.80-3.30(m.5H)，
 2.90-2.55(m，2H)，2.55-1.60(m，14H)，1.25(t，3H，J＝7.14Hz)ES-MS：482(M＋1)+IR(KBr)：3190，2950，1620cm-1实施例116：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-硫基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物178)：
a)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-硫基丙酰基)吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例11-a)相同的方法，使105mg在实施例57-b)中得到的化合物II-a和28μl3-硫基丙酸反应，得到42mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.61-7.24(m，3H)，6.37(s，1H)，4.64(m，1H)，4.26
  (brs，1H)，4.14(q，2H，J＝6.83Hz)，3.88-3.45(m.4H)，2.80-2.61(m，
  6H)，2.22-1.79(m，10H)，2.70(t，3H，J＝7.25Hz)
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-硫基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理42mg在上述a)中得到的化合物，得到14mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.78(s，1H)，7.49-7.29(m，2H)，6.31(s，1H)，
 4.51(m，1H)，4.19-4.08(m，3H)，3.71-3.34(m，4H)，2.82-2.50(m，
 6H)，2.10-1.71(m，10H)，1.25(m，3H)IR(KBr)：3400，3000，1640，1480cm-1ES-MS：470(M＋1)+实施例117：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-羟基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物180)：
a)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-羟基丁酰基)吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例11-a)相同的方法，使0.5g在实施例57-b)中得到的化合物II-a和0.4ml 4-羟基戊酸反应，得到0.6g浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.61-7.51(m，2H)，7.27(m，1H)，6.38(s，1H)，
 4.66-4.44(m，1H)，4.37-4.14(m，3H)，3.89-3.66(m，2H)，3.59-3.40
 (m，2H)，2.83(m，2H)，2.59-2.29(m，3H)，2.24-1.72(m，10H)，1.38
 (t，3H)，1.22(t，3H)ES-MS：473(M＋Na+)，451(M＋1)+
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-羟基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理0.6g在上述a)中得到的化合物，得到0.6g浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.78(m，1H)，7.48(m，1H)，7.29(m，1H)，6.34
 (s，1H)，4.59-4.35(m，1H)，4.29-4.07(m，3H)，3.79-3.41(m，4H)，
 2.80(m，2H)，2.58-2.51(m，3H)，2.11-1.78(m，10H)，1.27(t，3H)，
 1.10(t，3H)ES-MS：468(M＋1)+ IR(KBr)：3167，2973，1614，1508，1451，1322cm-1实施例118：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[((R)-1-丙-2-酰基吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物182)：
按照与实施例1-n)相同的方法处理32mg在实施例96-a)中得到的1-乙基-2-[2-((S)-1-[[(R)-1-(3-氯丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈，得到84mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.96(s，1H)，7.64(d，1H，J＝8.29Hz)，7.44(d，
  1H，J＝8.38Hz)，6.70(q，1H)，6.50(s，1H)，6.29(d，1H，J＝16.85Hz)，
 5.77(d，1H，J＝12.40Hz)，4.32(m，3H)，3.70(m，3H)，3.68(m，2H)，
 3.59(m，2H)，2.90(m，2H)，2.35-1.80(m，12H)，1.39(t，3H)实施例119：合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物183)：
a)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
将80mg在实施例58-a)中得到的化合物II-b溶解在二氯甲烷中，将所得溶液冷却至-78℃，将64μl三乙胺加入其中，20分钟后，滴加40μl甲磺酰氯，20分钟后，加入水，用二氯甲烷萃取反应溶液2次，合并萃取液，用硫酸镁干燥，并浓缩。用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(50∶1)]，得到69mg黄白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.56-7.50(m，2H)，7.32(d，1H)，6.38(s，1H)，4.61
  (m，1H)，3.79(bs，1H)，3.70(s，3H)，3.60-3.30(m，2H)，2.98(s，3H)，
  2.28(m，2H)，2.30-1.70(m，12H)
b)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
将56mg在上述a)中得到的化合物溶解在15ml用盐酸气饱和的乙醇溶液中，使反应溶液在室温下静止1天，然后减压浓缩，借助真空泵除残余HCl达5小时，然后将干燥的产物溶解在15ml用氨气饱和的乙醇溶液中，2天后，减压浓缩反应溶液，在NH-DM1020硅胶上，用柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(3∶1)]，得到41mg浅黄白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.03(s，1H)，7.35(m，2H)，6.19(s，1H)，4.55(m，
  1H)，4.14(bs，1H)，3.64(s，3H)，3.43(m，2H)，2.92(s，3H)，2.67(m，
  2H)，2.30-1.70(m，12H)实施例120：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物184)：
a)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
将1.0g在实施例57-b)中得到的化合物II-a溶解在二氯甲烷中，将所得溶液冷却至0℃，将0.75ml三乙胺加入其中，20分钟后，滴加0.42ml甲磺酰氯，20分钟后，加入水，用二氯甲烷萃取反应溶液2次，合并萃取液，用硫酸镁干燥，并浓缩。用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(50∶1)]，得到524mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.48(m，2H)，7.29(d，1H)，6.37(s，1H)，4.57(t，
  1H)，4.20(bs，1H)，4.10(m，2H)，3.49-3.32(m，2H)，2.99(s，3H)，
  2.86-2.70(m，2H)，2.30-1.65(m，12H)，1.33(t，3H)
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
将430mg在上述a)中得到的化合物溶解在30ml用盐酸气饱和的乙醇溶液中，使反应溶液在室温下静止2天，然后减压浓缩，借助真空泵除残余HCl达5小时，然后将干燥的产物溶解在30ml用氨气饱和的乙醇溶液中，3天后，减压浓缩反应溶液，在NH-DM1020硅胶上，用柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/甲醇(1∶1)]，得到184mg桔黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.90(bs，1H)，8.54(bs，1H)，7.35(s，1H)，6.15(s，
  1H)，4.55(s，1H)，4.16(m，1H)，3.70(q，2H)，2.95(s，3H).2.70(m，
  2H)，2.30-1.70(m，12H)，1.18(t，3H)实施例121：合成2-[(S)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物186)：
a)合成(S)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]羧酸叔丁酯：
按照与实施例11-a)相同的方法，使1.0g在实施例1-1)中得到的化合物I-a与0.94g1-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸反应，得到736mg标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.61-7.51(m，2H)，7.30(m，1H)，6.38(d，1H，
 J＝9.95Hz)，4.35(m，1H)，4.20-4.05(m，2H)，3.85-3.35(m，4H).
 2.80(m，2H)，2.30-1.70(m，1H)，1.50-1.29(m，11H)IR(KBr)：3400，3000，2220，1700，1660cm-1
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-((S)-吡咯烷-2-基羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理736mg上述a)中得到的化合物，得到700mg标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.58(s，1H)，7.54(d，1H，J＝8.28Hz)，7.28(d，1H，
 J＝8.27Hz)，6.36(s，1H)，4.50-4.10(m，10H)，3.70-3.24(m，4H)，2.80
 (m，2H)，2.50-1.71(m，10H)，1.34(t，3H)
c)合成2-[(S)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-m)相同的方法处理700mg上述b)中得到的化合物，得到746mg标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.55(t，1H)，7.24(d，1H)，6.50(s，1H)，4.31(m，
  1H)，4.17(m，4H)，3.85(m，1H)，3.48(m，3H)，3.22(m，1H)，2.82(m，
  2H)，2.35-1.60(m，10H)，1.43-1.20(m，6H)
d)合成2-[(S)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理746mg上述c)中得到的化合物，得到233mg标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.77(s，1H)，7.51(d，1H，J＝8.29Hz)，7.32(d，
  1H，J＝8.30Hz)，6.35(s，1H)，4.30-4.12(m，3H)，3.72(m，1H)，3.58-
  3.10(m，5H)，2.77(m，2H)，2.60(m，1H)，2.22-1.61(m，10H)，1.27(t，
  3H)，1.12(t，3H)ES-MS：458(M＋1)+IR(KBr)：3200，1630cm-1实施例122：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(氨基甲酰基甲基)-5-氧代-吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物187)：
a)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-5-氧代吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例11-a)相同的方法，使202mg在实施例1-l)中得到的化合物I-a和107mg5-氧代吡咯烷-(R)-2-羧酸反应，得到136mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.61-7.52(m，2H)，7.25(m，1H)，6.50(s，1H)，66.40
  (s，1H)，4.34-4.10(m，4H)，3.58-3.46(m，2H)，2.78(t，2H，J＝7.89
  Hz)，2.44-1.66(m，10H)，1.34(t，3H，J＝7.20Hz)
b)合成2-[(R)-5-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]-2-氧代吡咯烷基]乙酸乙酯：
将160mg在上述a)中得到的化合物和0.052ml溴乙酸乙酯溶解在3ml无水四氢呋喃中，将19mgNaH加入其中，伴随着搅拌，回流加热反应混合物5小时，滴加0.5ml水后，减压蒸发反应溶液，用150ml二氯甲烷稀释残渣，用30ml水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤，减压蒸发滤液，用柱层析纯化残渣[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(40∶1)]，得到141mg粘稠油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.62-7.55(m，2H)，7.32(m，1H)，6.41(s，1H)，4.69
  (m，2H)，4.29-4.11(m，6H)，3.67-3.41(m，2H)，2.79(t，2H，
  J＝7.98Hz)，2.56-1.65(m，10H)，1.37(t，3H，J＝7.21Hz)，1.24(t，3H，
  J＝7.09Hz)
c)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(氨基甲酰基甲基)-5-氧代-吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理141mg在上述b)中得到的化合物，得到25mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.80(s，1H)，7.58-7.31(m，2H)，6.40(s，1H)，
 4.59(m.1H)，4.21-4.14(m，4H)，3.64-3.32(m，3H)，2.82-2.73(m，
 2H)，2.37-1.79(m，10H)，1.30(t，3H，J＝7.15Hz)ES-MS：453(M＋1)+实施例123：合成2-[(R)-5-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]-2-氧代吡咯烷基]乙酸(化合物188)：
按照与实施例44相同的方法处理12mg在实施例122-c)中得到的1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(氨基甲酰基甲基)-5-氧代-吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒，得到6mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.79(s，1H)，7.54-7.30(m，2H)，6.38(s，1H)，
 4.34(d，1H，J＝17.12Hz)，4.22-4.05(m，3H)，3.63-3.34(m，3H)，3.13
 (d，1H，J＝17.17Hz)，2.81-2.70(m，2H)，2.37-1.71(m，10H)，1.29(t，
 3H，J＝7.15Hz)ES-MS：454(M＋1)+实施例124：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[(2-哌啶基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物189)：
a)合成2-[[(S)-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]哌啶羧酸叔丁酯：
按照与实施例11-a)相同的方法，使1.7g1-乙基-2-[[(S)-吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈与1-(叔丁氧基羰基)-2-哌啶酸反应，得到1.17g浅黄色泡沫状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.63-7.53(m，2H)，7.29-7.26(m，1H)，6.37(s，1H)，
 4.77(br，1H)，4.31(br，1H)，4.19)-4.14(m，2H)，3.93-3.89(m，1H)，
 3.74-3.70(m，1H)，3.52-3.48(m，2H)，2.80-2.75(m，2H)，2.19-2.14
 (m，1H)，2.01-1.62(m，11H)，1.49-1.42(m，9H)，1.35(t，3H，
 J＝7.20Hz)
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[(2-哌啶基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理40mg在上述a)中得到的化合物，得到19mg白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.77(s，1H)，7.52-7.30(m，2H)，6.33(s，1H)，
 4.20-4.01(m，3H)，3.56(m，1H)，3.47-3.31(m，2H)，3.02-2.50(m，
 4H)，2.23-1.04(m，12H)，1.26(m，3H)IR(KBr)：3400，2980，1640，1550，1480cm-1ES-MS：396(M＋1)+实施例125：合成2-[2-[[(S)-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷-2-基]羰基]哌啶基]乙酸乙酯(化合物190)：
a)合成2-[2-[[(S)-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷-2-基]羰基]哌啶基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-l)相同的方法处理120mg在实施例124-a)中得到的2-[[(S)-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]哌啶羧酸叔丁酯，得到86mg白色固体产物，按照与实施例1-m)相同的方法，使其与2-溴乙酸乙酯反应，得到85mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.58(s，1H)，7.56-7.27(m，2H)，6.44(d，1H，
 J＝7.62Hz)，3.71(brs，2H)，3.60-3.49(m，2H)，3.40-3.28(m，1H)，
 3.03-2.56(m，4H)，2.36-1.65(m，12H)，1.36(t，3H，J＝8.58Hz)，1.27-
 1.17(m，3H)
b)合成2-[2-[[(S)-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷-2-基]羰基]哌啶基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理78mg在上述a)中得到的化合物，得到32mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.79(s，1H)，7.56-7.31(m，2H)，6.36(s，1H)，
 4.27-4.11(m，3H)，4.02-3.83(m，2H)，3.69-3.21(m，5H)，3.94-2.50
 (m，4H)，2.22-1.46(m，12H)，1.29(m，3H)，1.14-1.05(m，3H)IR(KBr)：3400，2990，1755，1690，1640，1550，1485cm-1ES-MS：482(M＋1)+实施例126：合成2-[2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]哌啶基]羰基]哌啶基]乙酸乙酯(化合物191)：
a)合成2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]哌啶基]羰基]哌啶羧酸叔丁酯：
按照与实施例11-a)相同的方法，使600mg1-乙基-2-[2-((S)-哌啶基]乙基]吲哚-6-腈和500mg1-(叔丁氧基)羰基]哌啶-2-羧酸反应，得到300mg黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.57(m，2H)，7.30(m，1H)，6.35(s，1H)，4.95(br，
  1H)，4.12(m，2H)，3.90(br，1H)，3.72(m，1H)，2.71(m，2H)，2.21(m，
  1H)，1.84(m，2H)，1.45(m，9H)，1.33(m，3H)
b)合成1-乙基-2-[2-[1-((S)-2-哌啶基)羰基]2-哌啶基]乙基]吲哚-6-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理280mg在上述a)中得到化合物，得到210mg浅黄色固体的标题化合物。
c)合成2-[2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]哌啶基]羰基]哌啶基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-m)相同的方法，使200mg在上述b)中得到的化合物和0.085ml 2-溴乙酸乙酯反应，得到120mg浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.56(m，2H)，7.29(m，1H)，6.38(s，1H)，5.03(br，
  1H)，4.11(m，4H)，3.40(2H)，3.02(m，2H)，2.75(m，1H)，2.60(m，
  2H)，2.20(m，1H)，1.73(m，3H)，1.32(m，5H)，1.26(m，3H)，1.17(m，
  3H)ES-MS：479(M＋1)+，501(M＋Na)
d)合成2-[2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]哌啶基]羰基]哌啶基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理110mg在上述c)中得到的化合物，得到40mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.75(m，1H)，7.56(m，1H)，7.32(m，1H)，6.34(s，
  1H)，5.01(br，1H)，4.12(m，4H)，3.46(1H)，3.39(m，2H)，3.02(m，
  2H)，2.75(m，1H)，2.59(m，2H)，2.18(m，1H)，1.76(m，3H)，1.67(br，
  6H)，1.32(m，5H)，1.17(m，3H)IR(KBr)：3400，2900，1610，1460cm-1ES-MS：497(M＋2)，519(M＋Na)实施例127：合成2-[2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]哌啶基]乙酸甲酯(化合物192)：
a)合成2-[2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]哌啶基]乙酸甲酯：
按照与实施例1-l)相同的方法处理124-a)中得到的1g 2-[[(S)-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]哌啶羧酸叔丁酯，得到1-乙基-2-[2-[(S)-1-[(2-哌啶基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈，按照与实施例1-m)相同的方法，使其与2-溴乙酸甲酯反应，得到631mg浅黄色油状的标题化合物。ES-MS：450(M＋1)+ 1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.58-7.53(m，2H)，7.30-7.27(m，1H)，6.46-6.43
  (m，1H)，4.35(br，1H)，4.17-4.14(m，2H)，3.67-3.64(m，4H)，3.54-
  3.48(m.2H)，3.40-3.32(m，1H)，2.98(br，1H)，2.79(br，2H)，2.60-
  2.56(m，1H)，2.24-2.21(m，1H)，2.00-1.98(m，4H)，1.74-1.64(m，8
  H)，1.35(br，3H)
b)合成2-[2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]哌啶基]乙酸甲酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理630mg在上述a)中得到的化合物，得到200mg浅黄色泡沫状的标题化合物。ES-MS：468(M＋1)+ 1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.79(s，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.37-7.31(m，
  1H)，6.37(s，1H)，4.21-4.18(m，3H)，3.62-3.58(m，1H)，3.58-3.54
  (m，3H)，3.49-3.45(m，2H)，3.29-3.23(m，2H)，2.89-2.85(m，1H)，
  2.76-2.72(m，2H)，2.51-2.44(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.94-1.86
  (m，3H)，1.74-1.69(m，4H)，1.55-1.50(m，4H)，1.26-1.19(m，3H)实施例128：合成2-[2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]哌啶基]乙酸(化合物193)：
按照与实施例44相同的方法处理30mg在实施例127-b)中得到的2-[2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]哌啶基]乙酸甲酯，得到17mg浅黄色固体的标题化合物。ES-MS：454(M＋1)+ 1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.80-7.78(m，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.35-
 7.31(m，1H)，6.37(s，1H)，4.22-4.18(m，3H)，3.75-3.69(m，1H)，
 3.61-3.50(m，2H)，2.99-2.91(m，3H)，2.78-2.75(m，2H)，2.47-2.42
 (m，1H)，2.12-1.55(m，12H)，1.25-1.19(m，3H)IR(KBr)：3420，2980，1580cm-1实施例129：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[3-哌啶基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物194)：
a)合成3-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]哌啶羧酸叔丁酯：
按照与实施例11-a)相同的方法，使130mg在实施例1-l)中得到的化合物I-a和1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-3-羧酸反应，得到76mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.60-7.29(m，3H)，6.40(d，1H，J＝3.62Hz)，4.28-
 4.02(rm，5H)，3.71-3.42(m，2H)，2.77(m，4H)，2.53-1.59(m，11H)，
 1.46(s，9H)，1.38(t，3H，J＝7.10Hz)
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[(3-哌啶基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理71mg在上述a)中得到的化合物，得到35mg浅黄色固体的标题化合物。1H-NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.80(s，1H)，7.54-7.31(m，2H)，6.36(s，1H)，
 4.22-4.02(m，3H)，3.52(m，2H)，2.92-2.28(m，6H)，2.18-1.41(m，
 11H)IR(KBr)：3380，2990，1630，1540，1480cm-1ES-MS：396(M＋1)+实施例130：合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[(4-哌啶基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲酰脒(化合物195)：
a)合成4-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]哌啶羧酸叔丁酯：
按照与实施例11-a)相同的方法，使148mg在实施例1-l)中得到的化合物I-a和1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-羧酸反应，得到63mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.58-7.24(m，3H)，6.39(s，1H)，4.30-3.95(m，5H)，
 3.54(m，2H)，2.89-2.68(m，4H)，2.52-1.58(m，11H)，1.46(s，9H)，
 1.36(t，3H，J＝7.25Hz)
b)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-[(4-哌啶基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理59mg在上述a)中得到的化合物，得到26mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.81-7.32(m，3H)，6.37(s，1H)，4.24-4.06(m，
  4H)，3.53(m，2H)，3.00-2.53(m，7H)，2.18-1.50(m，9H)IR(KBr)：3300，2980，1620，1530，1470cm-1ES-MS：396(M＋1)+实施例131：合成1-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]吡咯烷-2-羧酸乙酯(化合物196)：
a)合成1-[2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]吡咯烷-2-羧酸乙酯：
按照与实施例45-b)相同的方法处理109mg1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈，得到133mg粘稠棕色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.61-7.54(m，2H)，7.32(m，1H)，6.41(s，1H)，
 4.20-4.13(m，5H)，3.61(dd，J＝14.52Hz，6.38Hz)，3.50(m，2H)，3.33
 (t，1H，J＝15.46Hz)，3.12(brs，1H)，2.83-2.74(m，2H)，2.38-1.70(m，
 11H)，1.36(t，3H，J＝7.17Hz)，1.24(t，3H，J＝(6.71Hz)
b)合成1-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]吡咯烷-2-羧酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理130mg在上述a)中得到的化合物，得到35mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.78(s，1H)，7.52-7.30(m，2H)，6.36(s，1H)，
 4.21-3.97(m，5H)，3.56-3.27(m，5H)，3.01(m，1H)，2.83-2.74(m，
 2H)，2.56-1.72(m，11H)，1.29(t，3H，J＝7.12Hz)，1.08(t，3H，
 J＝7.04Hz)IR(KBr)：3350，2980，1730，1620，1520，1460，1160cm-1ES-MS：468(M＋1)+实施例132：合成1-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]吡咯烷-2-羧酸(化合物197)：
按照与实施例44相同的方法处理22mg1-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]吡咯烷-2-羧酸乙酯，得到15mg浅黄色固体的标题化合物。1H N-MR(MeOH-d4，ppm)：δ7.88-7.32(m，3H)，6.42-6.33(m，1H)，4.25-
  4.13(m，3H)，3.50-3.08(m，5H)，3.00-2.86(m，1H)，2.76(m，2H)，
  2.47-1.51(m，11H)，1.28(t，3H，J＝7.20Hz)IR(KBr)：3350，2960，1700，1650，1450cm-1 ES-MS：440(M＋1)+实施例133：合成1-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]哌啶-2-羧酸乙酯(化合物133)：
a)合成1-[2-[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]哌啶-2-羧酸乙酯：
按照与实施例45-b)相同的方法处理112mg1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈，得到140mg粘稠棕色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.61-7.54(m，2H)，7.30(m，1H)，6.41(d，1H，
 J＝3.07Hz)，4.28-4.13(m，5H)，3.73-3.30(m，4H)，3.19(t，1H)，3.03-
 2.95(m，1H)，2.79(t，2H，J＝7.98Hz)，2.64-1.60(m，13H)，1.36(t，3H，
 J＝7.22Hz)，1.29-1.23(m，3H)
b)合成1-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]哌啶-2-羧酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理136mg在上述a)中得到的化合物，得到43mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.77(s，1H)，7.53-7.30(m，2H)，6.35(s，1H)，
 4.21-4.02(m，5H)，3.59-3.03(m，5H)，2.96-2.88(m，1H)，2.79-2.69
 (m，2H)，2.45-1.37(m，13H)，1.29(t，3H，J＝7.13Hz)，1.18-1.13(m，
 3H)IR(KBr)：3300，2960，1730，1620，1520，1460，1180cm-1ES-MS：481.62(M＋1)+实施例134：合成1-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]哌啶-2-羧酸(化合物199)：
按照与实施例44相同的方法处理27mg1-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]哌啶-2-羧酸乙酯，得到14mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.71(s，1H)，7.55-7.27(m，2H)，6.29(s，1H)，
 4.20-4.06(m，3H)，3.61-3.35(m，3H)，3.41(d，1H，J＝14.55Hz)，2.82
  (d，1H，J＝14.65Hz)，2.93-2.64(m，3H)，2.28-1.50(m，13H)，1.27-
  1.19(m，3H)ES-MS：454(M＋1)+实施例135：合成2-[2-[2-[(S)-1-[((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]-6-脒基吲哚基]乙酸乙酯(化合物222)：
a)合成2-(羟基甲基)吲哚-6-腈：
用与实施例1-e)相同的方法处理10g6-氰基吲哚-2-羧酸乙酯，得到6.8g黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.63(s，1H)，7.52(d，1H)，7.15(m，1H)，6.38(s，
  1H)，4.67(s，2H)
b)合成(S)-2-[2-(6-氰基吲哚-2-基)乙烯基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-f)和1-m)相同的方法处理1g 2-(羟基甲基)吲哚-6-腈，得到800mg黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.47(m，2H)，7.24(m，1H)，6.33(s，1H)，4.40(m，
  1H)，3.36(m，2H)，2.15-1.70(m，6H)，1.47(m，9H)
c)合成(S)-2-[2-(6-氰基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-k)相同的方法处理800mg在上述b)中得到的化合物，得到620mg黄色油状的标题化合物。1H MR(CDCl3，ppm)：δ7.66(s，1H)，7.50(t，1H)，7.20(m，1H)，6.21(s，
  1H)，3.92(m，H)，3.32(m，2H)，2.80(m，2H)，2.1-1.7(m，6H)，1.6-
  1.35(m，9H)
d)合成2-[6-氰基-2-[2-[(S)-1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-2-基)乙基)吲哚]乙酸乙酯：
在N，N-二甲基甲酰胺的存在下，使620mg在上述c)中得到的化合物和0.3ml2-溴乙酸乙酯与NaH反应，得到850mg棕色油状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.60(s，1H)，7.51(s，1H)，7.36(d，1H)，6.46(s，1H)，
     4.84(s，2H)，4.32-4.20(m，2H)，3.98(m，1H)，3.43-3.27(m，2H)，
     2.80-2.65(m，2H)，1.95-1.67(m，6H)，1.60-1.42(m，9H)，1.37-1.23
     (m，3H)
e)合成2-[6-氰基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚]乙酸乙酯：
按照与实施例1-l)和11-a)相同的方法处理800mg在上述d)中得到的化合物，得到340mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.63(s，1H)，7.50(d，1H)，7.20(d，1H)，6.42(m，
  1H)，4.68(s，2H)，4.30-4.20(m，1H)，4.10(m，2H)，3.67-3.57(m，1H)，
  3.51(m，2H)，3.32(m，2H)，2.10-1.60(m，2H)，1.36-1.25(m，9H)，
  1.10(m，3H)
f)合成2-[2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]-6-氰基吲哚]乙酸乙酯：
按照与实施例1-l)和1-m)相同的方法处理300mg在上述e)中得到的化合物，得到180mg黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.60(m，1H)，7.50(s，1H)，7.34(m，1H)，6.47(s，
   1H)，4.86(m，2H)，4.35-4.17(m，3H)，3.89(m，1H)，3.70(m，2H)，
   3.54(m，2H)，2.30-1.90(m，9H)，1.35(m，6H)
g)合成2-[2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]-6-脒基吲哚]乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理150mg在上述f)中得到的化合物，得到80mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.50(m，2H)，6.32(s，1H)，4.97(s，2H)，4.65(m，
  1H)，4.15(m，3H)，3.86(m，1H)，3.68(m，2H)，3.39(m，2H)，2.70(m，
  2H)，2.19-1.82(m，12H)，1.22(m，3H)ES-MS：482(M＋1)+实施例136：合成2-[2-[(S)-1-[((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]-1-(氨基甲酰基甲基)吲哚-6-甲酰脒(化合物224)：
按照与实施例1-n)相同的方法处理30mg在实施例135-g)中得到的2-[2-[2-[(S)-1-[((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]-6-氰基吲哚基]乙酸乙酯，得到30mg浅黄白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.74(s，1H)，7.59(m，1H)，7.36(m，1H)，6.39(s，
  1H)，4.87(s，2H)，4.59(m，1H)，4.29(m，1H)，3.73(m，3H)，2.75(m，
  2H)，2.21(m，2H)，2.09(s，3H)，2.00-1.89(m，9H)ES-MS：453(M＋1)+实施例137：合成2-[2-[2-[(S)-1-[((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]-6-脒基吲哚基]乙酸(化合物225)：
按照与实施例44相同的方法处理40mg在实施例135中得到的2-[2-[2-[(S)-1-[((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]-6-脒基吲哚基]乙酸乙酯，得到15mg白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4-CDCl3，ppm)：δ7.46(m，2H)，7.28(m，1H)，6.37(s，1H)，
 4.64(s，2H)，4.53(s，1H)，4.19(br，11D，3.79(m，1H)，3.64(m，3H)，
 2.75(m，2H)，2.17(m，3H)，2.03(s，3H)，2.01-1.78(m，7H)，1.28(m，
 2H)ES-MS：451(M＋1)+实施例138：2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-脒基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物242)：
a)合成5-溴吲哚-2-羧酸乙酯：
在500ml烧瓶中，将14g盐酸4-溴苯基肼溶解在170ml乙醇中，并加入1.2ml硫酸和8.5ml丙酮酸乙酯，在室温下，搅拌反应混合物大约2小时，减压蒸发至干，向残渣中加入23ml多磷酸，在100℃-110℃下，搅拌反应溶液2小时，加入水后，用饱和碳酸氢钠中和反应溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并萃取液，用硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯(9∶1)]，得到10g棕色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ9.03(br，1H)，7.82(s，1H)，7.41(m，1H)，7.31(m，
  1H)，7.14(s，1H)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，1.41(t，3H，J＝7.1Hz)
b)合成5-溴-1-甲基吲哚-2-羧酸乙酯：
按照与实施例1-d)相同的方法，使4.5g在上述a)中得到的化合物和2.1ml碘甲烷反应，得到5.9g黄色油状的标题化合物。
c)合成5-氰基-1-甲基吲哚-2-羧酸乙酯：
在500ml烧瓶中，将8.7g在上述b)中得到的化合物溶解在430ml1-甲基吡咯烷-2-酮中，并将4.1gCuCN加入其中，在190℃-200℃下，搅拌反应混合物14小时，将其冷却至室温，然后过滤，将水加入滤液中，用氯仿萃取反应溶液两次，合并萃取液，用硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯(3∶1)]，得到6.5g棕色固体的标题化合物。
d)合成1-甲基-2-(羟基甲基)吲哚-5-腈：
按照与实施例1-e)相同的方法处理6g在上述c)中得到的化合物，得到2.4g浅黄白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.90(s，1H)，7.42(m，1H)，7.33(m，1H)，6.53(s，
  1H)，4.83(s，2H)，3.84(s，3H)IR(KBr)：3250，2200，1600，1480cm-1
e)合成溴化(5-氰基-1-甲基-2-吲哚基)甲基三苯基膦：
按照与实施例1-f)相同的方法处理2.4g在上述d)中得到的化合物，得到5.3g浅粉色固体的标题化合物.1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.82(m，3H)，7.62(m，15H)，6.26(m，1H)，5.19
  (d，2H)，3.08(s，3H)
f)合成(S)-2-[2-(5-氰基-1-甲基吲哚-2-基)乙烯基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-j)相同的方法处理5g在上述e)中得到的化合物，得到1.6g黄色油状的标题化合物。
g)合成(S)-2-[2-(5-氰基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-k)相同的方法处理1.4g在上述f)中得到的化合物，得到1.3g黄色油状的标题化合物。
h)合成1-甲基-2-((S)-2-吡咯烷-2-基乙基)吲哚-5-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理1.2g在上述g)中得到的化合物，得到710g黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.82(s，1H)，7.35(m，1H)，7.26(m，1H)，6.32(s，
  1H)，3.66(s，3H)，3.19(m，1H)，3.06(m，2H)，2.97(m，1H)，2.81(m，
  2H)，1.94(m，5H)
i)合成(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-氰基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例11-a)相同的方法处理700mg在上述h)中得到的化合物，得到1g黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.85(m，1H)，7.36(m，1H)，7.27(m，1H)，6.34(s，
  1H)，4.11(m，1H)，3.80(m，1H)，3.68(s，3H)，3.61(m，2H)，3.43(m，
  3H)，2.82(m，2H)，2.16-1.87(m，9H)，1.42(s，9H)
j)合成1-甲基-2-[2-[(S)-1-((R)-吡咯烷-2-基羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-5-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理1g在上述i)中得到的化合物，得到730mg黄色油状的标题化合物。
k)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸甲酯：
按照与实施例1-m)相同的方法，使720mg在上述j)中得到的化合物和0.35ml2-溴乙酸乙酯反应，得到680mg浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.87(s，1H)，7.44(m，1H)，7.29(m，1H)，6.40(s，
  1H)，4.23(m，1H)，4.12(m，2H)，3.87(m，1H)，3.72(s，3H)，3.53(m，
  2H)，3.22(m，1H)，2.82(m，3H)，2.01-1.89(m，9H)，1.22(t，3H，
  J＝7.1Hz)
l)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-脒基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理670mg在上述k)中得到的化合物，得到200g浅黄白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.98(s，1H)，7.49(m，1H)，7.30(m，1H)，6.56(s，
  1H)，4.70-4.39(br，2H)，4.28(m，1H)，4.12(q，2H)，3.81(m，1H)，
  3.66(s，3H)，3.60(m，2H)，3.29(m，1H)，2.77(m，3H)，2.35(m，1H)，
  2.17(m，1H)，2.00-1.78(m，9H)，1.24(t，3H)IR(KBr)：3300，2900，1720，1620cm-1ES-MS：454(M＋1)+，476(M＋Na)实施例139：2-[(R)-2-[[(S)-2-[(S)-2-(5-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化含物243)：
a)合成5-溴-1-乙基吲哚-2-羧酸乙酯：
按照与实施例1-d)相同的方法，使4.5g 5-溴吲哚-2-羧酸乙酯和2.7ml碘乙烷反应，得到5.2g黄色油状的标题化合物。
b)合成5-氰基-1-乙基吲哚-2-羧酸乙酯：
在500ml烧瓶中，将7.7g在上述a)中得到的化合物溶解在360ml1-甲基吡咯烷-2-酮中，并将3.5gCuCN加入其中，在190℃-200℃下，搅拌反应混合物14小时，将其冷却至室温，然后过滤，将水加入滤液中，用氯仿萃取反应溶液两次，合并萃取液，用硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯(3∶1)]，得到5.4g棕色固体的标题化合物。
c)合成1-乙基-2-(羟基甲基)吲哚-5-腈：
按照与实施例1-e)相同的方法处理5g在上述b)中得到的化合物，得到2.9g浅黄白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.91(s，1H)，7.44(m，1H)，7.38(m，1H)，6.52(s，
  1H)，4.83(s，2H)，4.32(q，2H，J＝7.2Hz)，1.42(t，3H，J＝7.21Hz)IR(KBr)：3450，2200，1600，1480cm-1
d)合成溴化(5-氰基-1-乙基-2-吲哚基)甲基三苯基膦：
按照与实施例1-f)相同的方法处理2.8g在上述c)中得到的化合物，得到6g浅粉色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.92(m，3H)，7.74(m，15H)，6.29(m，1H)，3.78
  (q，2H，J＝7.1Hz)，3.33(m，2H)，1.12(t，3H，J＝7.1Hz)
e)合成(S)-2-[2-(5-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙烯基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-j)相同的方法处理5g在上述d)中得到的化合物，得到1.7g黄色油状的标题化合物。
f)合成(S)-2-[2-(5-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-k)相同的方法处理1.6g在上述e)中得到的化合物，得到1.5g黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.85(s，1H)，7.38(m，1H)，7.26(m，1H)，6.35(s，
  1H)，4.14(q，2H，J＝7.2Hz)，3.95(br，1H)，3.37(m，2H)，2.75(m，2H)，
  1.92-1.76(m，6H)，1.47(s，9H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)
g)合成1-乙基-2-((S)-2-吡咯烷-2-基乙基)吲哚-5-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理1.4g在上述f)中得到的化合物，得到940g黄色油状的标题化合物。
h)合成(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例11-a)相同的方法处理930mg在上述g)中得到的化合物，得到960mg黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.85(m，1H)，7.35(m，1H)，7.28(m，1H)，6.36(s，
  1H)，4.15(m，3H)，3.80(m，1H)，3.62(m，2H)，3.43(m，3H)，2.79(m，
  2H)，2.11-1.85(m，9H)，1-42(s，9H)
i)合成1-乙基-2-[2-[(S)-1-((R)-吡咯烷-2-基羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-5-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理960mg在上述h)中得到的化合物，得到650mg黄色油状的标题化合物。
j)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-m)相同的方法，使640mg在上述i)中得到的化合物和0.3ml 2-溴乙酸乙酯反应，得到650mg浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.80(s，1H)，7.38(m，1H)，7.28(m，1H)，6.40(s，
  1H)，4.27(m，1H)，4.13(m，4H)，3.87(m，1H)，3.56(m，2H)，3.22(m，
  1H)，2.78(m，3H)，2.02-1.86(m，9H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)，1.22(t，
  3H，J＝7.1Hz)
k)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理630mg在上述j)中得到的化合物，得到150mg浅黄白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.15(s，1H)，7.55(m，1H)，7.30(m，1H)，6.71(s，
  1H)，6.10-5.80(br，2H)，4.38(m，1H)，4.11(m，4H)，3.73(m，1H)，
  3.44(m，2H)，3.38(m，1H)，2.72(m，3H)，2.45(m，1H)，2.20(m，1H)，
  1.99-1.70(m，9H)，1.26(m，6H)IR(KBr)：3200，3000，1740，1620cm-1ES-MS：468(M＋1)+实施例140：合成6-[2-[(S)-1-(2-苯基甲酰基)吡咯烷-2-基]乙基]萘-2-甲酰脒(化合物244)：
将1g溴化7-氰基萘-3-甲基三苯基膦和390mg(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷溶解在15ml四氢呋喃和15ml乙醇的混合溶剂中，在室温下，加入360μlDBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯，在室温下，搅拌反应溶液过夜，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯(3∶1)]，合并含有所需产物的洗脱级分，减压蒸馏，得到产物(S)-2-[2-(6-氰基-2-萘)乙烯基]吡咯烷羧酸叔丁酯，将410mg所得到的该产物溶解在15ml乙醇中，然后伴随着搅拌，在正常压力下，在50mgPd/C(10％w/w)存在下，将其进行氢化2小时，减压过滤反应溶液以除去Pd/C，减压蒸馏滤液，并减压干燥，将残渣溶解在10ml二氯甲烷中，加入3ml三氟乙酸，在室温下，搅拌由此得到的混合物过夜，将过量的二氯甲烷加入其中，分离有机层，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压过滤，减压蒸馏滤液，得到320mg油状产物，6-((S)-2-吡咯烷-2-基乙基)萘-2-腈。用与实施例1-m)相同的方法处理85mg得到的油状产物，得到50mg6-[2-[(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]萘-2-腈，用与实施例1-n)相同的方法对其进行处理，得到30mg黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ8.20(d，1H)，7.83(m，2H)，7.68(m，2H)，7.37
  (d，1H)，7.21-7.12(m，5H)，6.98(d，1H)，6.76(d，1H)，4.05(m，1H)，
  3.59(m，2H)，3.37(m，4H)，2.70(t，2H)，2.15(m，1H)，1.93-1.79(m，
  7H)，1.70(m，1H)实施例141：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-2-萘基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸甲酯(化合物245)：
a)：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-2-萘基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸甲酯：
按照与实施例11-a)相同的方法处理250mg 6-((S)-2-吡咯烷-2-基乙基)萘-2-腈，得到256mg(R)-2-[[(S)-[2-[2-(6-氰基-2-萘)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷羧酸叔丁酯，按照与实施例1-l)相同的方法，使由此得到的150mg化合物反应，得到134mg 6-[2-[(S)-1-((R)-吡咯烷-2-基羰基)吡咯烷-2-基]乙基]萘-2-腈，然后，用与实施例1-m)相同的方法处理130mg得到的化合物，得到129mg黄色固体的化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.17(s，1H)，7.92-7.79(m，2H)，7.73(s，1H)，7.50
  (m，2H)，4.19(bs，1H)
b)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-2-萘基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸甲酯：
用与实施例1-n)相同的方法处理124mg在上述a)中得到的化合物，得到48mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ8.35(s，1H)，7.95(m，2H)，7.89(m，2H)，7.54(d，
  1H，J＝11.73Hz)，4.20-4.00(m，3H)，3.79(m，1H)，3.62(m，2H)，3.46
  (d，2H，J＝19.11Hz)，3.20(m，1H)，3.00(m，1H)，2.98-2.70(m，3H)，
  2.33-1.70(m，11H)ES-MS：451(M＋1)+实施例142：合成7-[2-[(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]萘-2-甲酰脒(化合物246)：
a)合成(S)-2-[2-(7-氰基-2-萘)乙烯基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-j)相同方法，使5.6g溴化7-氰基萘-2-甲基三苯基膦反应，得到2.9g标题化合物。1H NR(CDCl3，ppm)：δ8.24-7.54(m，6H)，6.55(bs，1H)，6.30(bs，1H)，
 4.51(bd，1H)，3.49(s，2H)，2.17-1.82(m，4H)，1.83-1.26(m，9H)
b)合成7-((S)-2-吡咯烷-2-基乙基)萘-2-腈：
按照与实施例1-k)相同方法处理2.9g在上述a)中得到的化合物，得到2.7g产物，按照与实施例1-l)相同方法对其进行处理，得到1.6g黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.79(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.46Hz)，7.68(d，1H，
 J＝8.42Hz)，7.54-7.48(t，2H)，7.37(d，1H，J＝8.43Hz)，3.49(t，1H)，
 3.26(m，2H)，2.91-2.82(m，2H)，2.30-1.68(m，6H)ES-MS：251(M＋1)+
c)合成7-[2-[(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]萘-2-腈：
用与实施例1-m)相同的方法，使445mg在上述b)中得到的化合物和0.47ml苯基乙酰氯反应，得到298mg标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.14(s，1H)，7.86-7.78(q，2H)，7.67(s，1H)，7.55-
 7.51(m，2H)，7.32-6.92(m，5H)，4.21(m，1H)，3.64(s，1H)，3.46(m，
 2H)，2.80(t，2H，J＝8.16Hz)，2.33(m，1H)，2.04-1.59(m，5H)
d)合成7-[2-[(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]萘-2-甲脒：
用与实施例1-n)相同的方法处理270mg在上述c)中得到的化合物，得到128mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ8.08(s，1H)，7.77-7.61(m，4H)，7.34-7.32(d.
  1H，J＝8.38Hz)，7.20-7.13(m，3H)，6.94(m，1H)，6.73(d，1H)，4.08
  (bs，1H)，3.56(s，2H)，3.45-3.30(m，2H)，2.67(t，2H)，2.20-1.50(m，
  6H)ES-MS：386(M＋1)+实施例143：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(7-脒基-2-萘基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物247)：
a)合成7-[2-[(S)-1-((R)-吡咯烷-2-基羰基]吡咯烷-2-基]乙基]萘-2-腈：
按照与实施例11-a)相同的方法处理450mg在实施例142-b)中得到的7-((S)-2-吡咯烷-2-基乙基)萘-2-腈，得到643mg(R)-2-[[(S)-2-[2-(7-氰基-2-萘基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷羧酸叔丁酯，按照与实施例1-l)相同的方法，得到472mg棕色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.17(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.83Hz)，7.79(d，1H，
 J＝8.49Hz)，7.73(s，1H)，7.49(d，2H)，4.35(t，1H)，4.02(m，1H)，
 3.52(m，1H)，3.32(m，2H)，2.76(m，2H)，2.36(m，1H)，2.23(m，1H)，
 2.10-1.80(m，8H)，1.74-1.60(m，1H)ES-MS：348(M＋1)+
b)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(7-氰基-2-萘基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
用与实施例1-m)相同的方法处理572mg在上述a)中得到的化合物，得到700mg黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.18(s，1H)，7.90-7.70(m，3H)，7.50(m，2H)，
 4.01(m，2H)，3.89(m，1H)，3.67(m，1H)，3.54-3.12(m，5H)，3.05(m，
 1H)，2.92(m，1H)，2.73(m，2H)，2.20-1.50(m，10H)，1.06(t，3H)ES-MS：434(M＋1)+，456(M＋Na)
c)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(7-脒基-2-萘基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
用与实施例1-n)相同的方法处理650mg在上述b)中得到的化合物，得到148mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ8.08(s，1H)，7.78-7.76(m，4H)，7.34(m，1H)，
 4.00(m，2H)，3.90(m，1H)，3.65(m，1H)，3.57-3.15(m，4H)，3.07(m，
 1H)，2.88(m，1H)，2.65(m，2H)，2.17-1.50(m，10H)，1.07(t，3H)ES-MS：451(M＋1)+，474(M＋Na)1R(KBr)：3200，1220cm-1实施例144：合成2-[2-[(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]苯并[b]呋喃-5-甲酰脒(化合物248)：
a)合成2-(4-溴-2-甲酰基苯氧基)乙酸乙酯：
在室温下，与1L烧瓶中，搅拌在500ml丙酮溶剂中的30g5-溴水杨醛，然后将26.8g K2CO3缓慢加入其中，将由此得到的混合物搅拌30分钟后，将21.5ml溴代乙酸乙酯缓慢滴加其中，伴随着搅拌，回流反应混合物2小时，反应完成后，蒸发反应溶液，向残渣中加入二氯甲烷，过滤得到的沉淀，用水洗涤两次，合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶3)]，合并含有所需产物的洗脱级分，减压蒸馏，得到43g黄色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ10.45(s，1H)，7.95(d，1H，J＝2.59Hz)，7.60(dd，1H，
 J＝8.79Hz，2.61Hz)，6.75(d，1H，  J＝8.62Hz)，4.75(s，2H)，4.20(q，
 2H，J＝7.14Hz)，1.25(t，3H，J＝7.15Hz)ES-MS：288(M＋1)+
b)合成5-溴苯并[d]呋喃-2-羧酸乙酯：
在1L烧瓶中，将2.96gNa缓慢加到250ml乙醇溶剂中，搅拌该混合物30分钟，在室温下，将在上述a)中得到的42g化合物缓慢滴加其中，搅拌反应溶液2小时，减压蒸发，残渣用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，得到11.7g黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.80(s，1H)，7.45(m，2H)，4.40(q，2H，J＝7.13Hz)，
 1.40(t，3H，J＝7.13Hz)ES-MS：270(M＋1)+
c)合成5-氰基苯并[d]呋喃-2-羧酸乙酯：
在250ml烧瓶中，将24.7g在上述b)中得到的化合物溶解在100mlN-甲基吡咯烷酮中，将16.53g CuCN和1.48gCuSO4催化剂加入其中，在200-220℃温度下，伴随着搅拌回流反应混合物1小时，在室温下，搅拌反应溶液30分钟，加入过量水后，搅拌反应溶液，然后过滤，用乙酸乙酯洗涤残渣三次，合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶5)]，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发，得到6.39g白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.05(s，1H)，7.70(m，2H)，7.55(s，1H)，4.45(q，2H，
 J＝7.10Hz)，1.45(t，3H，J＝7.12Hz)ES-MS：216(M＋1)+
d)合成2-(羟基甲基)苯并[b]呋喃-5-腈：
用与实施例1-e)相同的方法处理6.39g在上述c)中得到的化合物，得到化学计量的白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.0(s，1H)，7.60(s，2H)，6.75(s，1H)，4.80(s，1H)，
 4.65(s，1H)ES-MS：174(M＋1)+
e)合成溴化苯并[b]呋喃-5-腈-2-甲基三苯基膦：
用与实施例1-f)相同的方法处理5，34g在上述d)中得到的化合物，得到14.8g白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.95-7.60(m，16H)，7.45(m，1H)，7.25(m，2H)，
 6.05(d，2H)
f)合成(S)-2-[2-(5-氰基苯并[d]呋喃-2-基)乙烯基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-j)相同的方法处理11.8g在上述e)中得到的化合物，得到3.99g荧光黄色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.80(s，1H)，7.45(m，2H)，6.55(s，1H)，6.50-6.10
  (m，2H)，4.45(m，1H)，3.45(br，2H)，2.0-1.70(m，4H)，1.40(br，9H)ES-MS：339(M＋1)+
g)合成(S)-2-[2-(5-氰基苯并[d]呋喃-2-基)乙基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-k)相同的方法处理2.09g在上述f)中得到的化合物，得到1.75g无色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.80(s，1H)，7.45(m，2H)，6.50(s，1H)，3.90(m，
  1H)，3.40(m，2H)，2.80(m，2H)，2.30-1.60(m，6H)，1.40(br，9H)
h)合成2-((S)-2-吡咯烷-2-基乙基)苯并[b]呋喃-5-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理1.55g在上述g)中得到的化合物，得到化学计量的无色泡沫状固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ9.30(br，1H)，7.75(s，1H)，7.40(m，2H)，3.50(m，
  1H)，3.25(m，2H)，2.90(m，2H)，2.35-1.80(m，4H)，1.70(m，1H)ES-MS：241(M＋1)+，
i)合成1-((S)-2-[2-(5-乙炔基苯并[d]呋喃-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-苯基乙烯-1-酮：
按照与实施例1-m)相同的方法，使220mg在上述h)中得到的2-((S)-2-吡咯烷-2-基乙基)苯并[b]呋喃-5-腈和180mg苯基乙酰氯反应，得到200mg无色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.80(s，2H)，7.45(m，2H)，7.25(m，5H)，6.55(s，
  1H)，4.25(m，1H)，3.65(m，2H)，3.45(m，2H)，2.80(m，2H)，2.30(m，
  1H)，2.10-1.80(m，3H)，1.70(m，2H)ES-MS：358(M＋1)+
j)合成2-[2-[(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]苯并[b]呋喃-5-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理190mg在上述i)中得到的化合物，得到180mg无色泡沫状固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.70(s，1H)，7.55-7.10(m，7H)，6.50(s，1H)，4.25
  (m，1H)，3.65(s，2H)，3.45(m，1H)，2.80(t，2H，J＝7.80Hz)，2.30(m，
  1H)，2.10-1.80(m，3H)，1.70(m，2H)ES-MS：376(M＋1)+IR(KBr)：3300，2950，2800，1650cm-1实施例145：合成2-[2-[(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙烯基]苯并[b]呋喃-5-甲酰脒(化合物249)：
a)合成2-(2-吡咯烷-(S)-基-乙烯基)苯并[b]呋喃-5-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理490mg在实施例144-f)中得到的(S)-2-[2-(5-氰基苯并[d]呋喃-2-基)乙烯基]吡咯烷羧酸叔丁酯，得到化学计量的无色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.75(m，1H)，7.45(m，2H)，6.65-6.30(m，3H)，
 4.10(m，1H)，3.35-3.15(m，2H)，2.40-1.75(m，4H)ES-MS：239(M＋1)+
b)合成2-[2-[(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙烯基]苯并[b]呋喃-5-腈：
按照与实施例1-m)相同的方法，使450mg在上述a)中得到的化合物和0.3ml苯基乙酰氯反应，得到344mg无色泡沫状固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.75(m，1H)，7.45(m，2H)，7.40-7.15(m，5H)，
 6.65-6.20(m，3H)，4.75(m，1H)，3.80-3.40(m，4H)，2.25-1.75(m，
 4H)ES-MS：357(M＋1)+
c)合成2-[2-[(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙烯基]苯并[b]呋喃-5-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理223mg在上述b)中得到的化合物，得到190mg无色泡沫状固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.75(m，2H)，7.60-7.0(m，7H)，6.70-6.20(m，3H)，
 5.20-4.80(br，3H)，3.75-3.40(m，4H)，2.25-1.75(m，4H)ES-MS：374(M＋1)+IR(KBr)：3200，2950，2850，1650cm-1实施例146：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-脒基-苯并[d]呋喃-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物250)：
a)：合成(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-氰基苯并[d]呋喃-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例11-a)相同的方法处理447mg在实施例144-h)中得到的2-((S)-2-吡咯烷-2-基乙基)苯并[b]呋喃-5-腈，得到370mg无色泡沫状固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.80(m，1H)，7.40(m，2H)，6.55(d，1H)，4.40(m，
  1H)，4.20(m，1H)，3.85-3.30(m，4H)，2.85(m，2H)，2.45-1.60(m，
  10H)，1.40(br，9H)ES-MS：438(M＋1)+
b)合成2-[2-[(S)-1-((R)-吡咯烷-2-基羰基)吡咯烷-2-基]乙基)苯并[b]呋喃-5-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理240mg在上述a)中得到的化合物，得到200mg浅黄色泡沫状固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.75(s，1H)，7.40(m，2H)，6.55(s，1H)，4.55(m，
  1H)，4.15(m，1H)，3.60(m，1H)，3.40(m，3H)，2.75(m，2H)，2.45(m，
  1H)，2.25(m，1H)，2.15-1.70(m，8H)
c)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-氰基苯并[d]呋喃-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
用与实施例1-m)相同的方法处理203mg在上述b)中得到的化合物，得到248mg浅黄色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.80(s，1H)，7.45(m，2H)，6.65(s，1H)，4.30-4.0
  (m，3H)，3.85(m，1H)，3.65-3.35(m，4H)，3.20(m，1H)，2.80(m，3H)，
  2.30(m，1H)，2.15(m，1H)，2.10-1.60(m，8H)，1.25(t，3H，J＝7.14Hz)ES-MS：424(M＋1)+
d)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-脒基苯并[d]呋喃-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
用与实施例1-n)相同的方法处理220mg在上述c)中得到的化合物，得到100mg浅黄白色泡沫状固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.90(s，1H)，7.50(m，2H)，6.65(s，1H)，4.45(m，
  1H)，4.20-3.95(m，4H)，3.65(m，1H)，3.50(m，1H)，3.35(m，1H)，
  3.15(m，1H)，2.80(m，1H)，2.45(m，1H)，2.25(m，1H)，2.10-1.70(m，
  9H)，1.15(t，3H，J＝7.10Hz)ES-MS：441(M＋1)+IR(KBr)：3200，2950，1750，1670cm-1实施例147：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-苯并[d]呋喃-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物251)和2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(氨基甲酰基甲基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]苯并[d]呋喃-6-甲酰脒：
a)合成3-溴-1-(2-溴丙-2-烯基氧基)苯：
在室温下，与1L烧瓶中，搅拌在250ml二甲基甲酰胺中的2595-溴苯酚，将39.9g K2CO3缓慢加入其中，将由此得到的混合物搅拌30分钟后，将22.4ml2，3-二溴丙烯缓慢滴加其中，伴随着搅拌，回流反应混合物2小时，反应完成后，向反应溶液中加入过量水，用乙醚将其萃取三次，合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶己烷]，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发，得到37.1g黄色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.10(m，3H)，6.82(m，1H).5.96(s，1H)，5.68(s，
  1H)，4.60(s，2H)
b)合成5-溴-2-(2-溴丙-2-烯基)苯酚：
在500mL烧瓶中，将240ml 1N-BBr3于1小时内缓慢加到在250mlCS2溶剂中的37g在上述a)中得到的化合物中，搅拌该混合物6小时，用5N盐酸于0℃温度下终止反应，减压蒸发反应溶液，残渣用乙醚萃取两次，合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，得到24.0g黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.10-6.90(m，3H)，.5.55(d，1H，J＝1.40Hz)，5.50(d，
  1H，J＝1.60Hz)，5.05(s，1H)，3.70(s，2H)
c)合成6-溴-2-甲基苯并[b]呋喃：
在室温下，与250ml烧瓶中，将24.0g在上述b)中得到的化合物溶解在50ml乙醇中，将200ml 2M的NaOEt缓慢滴加其中，伴随着搅拌回流反应溶液5小时，然后减压蒸发，用乙酸乙酯萃取残渣三次，合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶30)]，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发，得到11.3g浅黄色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.75(s，1H)，7.30(s，2H)，6.30(s，1H)，2.40(s，3H)
d)合成2-甲基苯并[b]呋喃-6-腈：
用与实施例144-c)相同的方法处理11.3g在上述c)中得到的化合物，得到381mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.69(s，1H)，7.50(ddd，2H，J＝24.96Hz，8.02Hz，
   1.04Hz)，6.45(s，1H)，2.50(s，2H)
e)合成2-(溴甲基)苯并[b]呋喃-6-腈：
将380mg在上述d)中得到的化合物溶解在100ml四氯化碳中，并将472mgNBS(N-溴琥珀酰亚氨)加入其中，伴随着搅拌回流反应溶液6小时，然后减压蒸发，用乙酸乙酯萃取残渣三次，合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶7)]，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发，得到520mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.75(s，1H)，7.55(m，2H)，6.80(s，1H)，4.60(s，2H)
f)合成溴化苯并[b]呋喃-6-腈-2-甲基三苯基膦：
按照与实施例1-f)相同的方法处理520mg在上述e)中得到的化合物，得到770mg浅黄色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.90-7.35(m，19H)，6.10(d，2H)
g)合成(S)-2-[2-(5-氰基苯并[d]呋喃-2-基)乙烯基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-j)相同的方法处理770mg在上述f)中得到的化合物，得到308mg荧光黄色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.70(m，1H)，7.50(m，2H)，6.70-6.20(m，3H)，4.50
  (m，1H)，3.45(br，2H)，2.25-1.70(m，4H)，1.40(br，9H)
h)合成2-((2S)-2-吡咯烷-2-基乙基)苯并[b]呋喃-6-腈：
按照与实施例1-k)相同的方法处理308mg在上述g)中得到的化合物，得到270mg黄色液体产物，按照与实施例1-l)相同的方法对其进行处理，得到229mg黄色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.61(s，1H)，7.45(dd，2H，J＝23.51Hz，8.02Hz)，
 6.50(s，1H)，3.50(m，1H)，3.30(m，2H)，2.92(m，2H)，2.49-1.88(m，
 5H)，1.71(m，1H)ES-MS：241(M＋1)+
i)合成(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基苯并[d]呋喃-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例11-a)相同的方法处理228mg在上述h)中得到的2-((2S)-2-吡咯烷-2-基乙基)苯并[b]呋喃-6-腈，得到167mg浅黄白色泡沫状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.80(m，1H)，7.40(m，2H)，6.55(d，1H)，4.40(m，
  1H)，4.20(m，1H)，3.85-3.30(m，4H)，2.85(m，2H)，2.45-1.60(m，
  10H)，1.40(br，9H)
j)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基苯并[d]呋喃-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-l)相同的方法处理167mg在上述i)中得到的化合物，得到100mg白色泡沫状产物，按照与实施例1-m)相同的方法，使其与2-溴乙酸乙酯反应，得到60mg白色泡沫状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.75(s，1H)，7.55(m，2H)，6.80(s，1H)，4.30-4.0
  (m，3H)，3.85(m，1H)，3.50(m，2H)，3.20(m，1H)，2.80(m，3H)，
  2.40-1.60(m，12H)，1.25(t，3H，J＝7.14Hz)
k)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基苯并[d]呋喃-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯
按照与实施例1-n)相同的方法处理60mg在上述j)中得到的化合物，得到4.2mg白色泡沫状固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.65(s，1H)，7.45(m，2H)，6.60(s，1H)，5.05(br，
  3H)，4.30-4.0(m，3H)，3.85(m，1H)，3.50(m，4H)，3.20(m，1H)，2.80
  (m，3H)，2.40-1.60(m，10H)，1.47(t，3H，J＝7.14Hz)ES-MS：442(M＋2)+
l)合成2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(氨基甲酰基乙基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]苯并[b]呋喃-6-腈：
按照与实施例1-n)相同的方法处理60mg在上述j)中得到的2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基苯并[d]呋喃-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯，得到3.2mg黄色泡沫状固体的标题化合物。1H NMR(CD3OD，ppm)：δ7.75(s，1H)，7.50(m，2H)，6.55(s，1H)，4.05(m，
  1H)，3.60-3.25(m，3H)，3.10(m，1H)，3.0-2.60(m，3H)，2.40(m，1H)，
  2.15(m，1H)，2.15-1.55(m，10H)ES-MS：413(M＋2)+实施例148：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-3-甲基苯并[d]呋喃-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物252)：
a)合成1-(4-溴-2-羟基苯基)乙-1-酮：
在0℃下，与1L烧瓶中，搅拌在250mlCS2中的25g5-溴茴香醚，并加入12.4ml乙酰氯，将53.5g AlCl3缓慢分批加入其中，反应完成后，伴随着搅拌，回流反应溶液1小时，用2NHCl终止该溶液，向反应溶液中加入过量水，用乙酸乙酯将反应溶液萃取三次，合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶10)]，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发，得到7.68g白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ12.3(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.56Hz)，7.17(d，1H，
 J＝1.92Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.49Hz，1.98Hz)ES-MS：237(M＋1)+
b)合成2-(5-溴-2-乙酰基苯氧基)乙酸乙酯：
用与实施例42相同的方法，在丙酮溶剂中，处理7.68g在上述a)中得到的化合物，得到3.58mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.65(d，1H，J＝8.34Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.32Hz，
 1.76Hz)，6.95(d，1H，J＝1.64Hz)，4.70(s，2H)，4.25(q，2H，J＝7.15
 Hz)，2.65(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.11Hz)
c)合成6-溴-3-甲基苯并[d]呋喃-2-羧酸乙酯：
用与实施例144-b)相同的方法处理3.58g在上述b)中得到的化合物，得到1.26g白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.70(s，1H)，7.40(m，2H)，4.40(q，2H，J＝7.13Hz).
 2.50(s，3H)，1.40(t，3H，J＝7.13Hz)ES-MS：283(M＋1)+
d)合成6-氰基-3-甲基苯并[d]呋喃-2-羧酸乙酯：
用与实施例144-c)相同的方法处理7.52g在上述c)中得到的化合物，得到790mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.85(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.24Hz)，7.55(dd，1H，
 J＝8.15Hz，1.26Hz)，4.45(q，2H，J＝7.14Hz)，2.60(s，3H)，1.45(t，3H，
 J＝7.12Hz)ES-MS：230(M＋1)+
e)合成2-(羟基甲基)-3-甲基苯并[b]呋喃-6-腈：
用与实施例1-e)相同的方法处理789mg在上述d)中得到的化合物，得到459mg黄色固体的标题化合物.1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.75(s，1H)，7.55(d，1H，J＝7.96Hz)，7.40(d，1H，
 J＝8.03Hz)，4.60(s，2H)，2.15(s，3H)
f)合成溴化苯并[b]呋喃-6-腈-2-甲基三苯基膦：
按照与实施例1-f)相同的方法处理495mg在上述e)中得到的化合物，得到855mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.95-7.35(m，18H)，5.85(d，2H)，2.25(s，3H)
g)合成(S)-2-[2-(6-氰基-3-甲基苯并[d]呋喃-2-基)乙烯基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-j)相同的方法处理850mg在上述f)中得到的化合物，得到344mg荧光黄色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.65(s，1H)，7.45(m，2H)，6.40(br，2H)，4.50(m，
  1H)，3.45(br，2H)，2.25(s，3H)，2.05-1.70(m，4H)，1.40(br，9H)
h)合成3-甲基-2-((2S)-2-吡咯烷-2-基乙基)苯并[b]呋喃-6-腈：
按照与实施例1-k)相同的方法处理344mg在上述g)中得到的化合物，得到340mg无色液体产物，按照与实施例1-l)相同的方法对其进行处理，得到187mg无色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.55(s，1H)，7.40(s，2H)，3.50(m，1H)，3.25(m，
  2H)，2.85(m，2H)，2.35-1.85(m，8H)，1.65(m，1H)
i)合成3-甲基-(R)-2-[2-[(S)-1-((R)-吡咯烷-2-基羰基)吡咯烷-2-基]乙基]苯并[b]呋喃-6-腈：
按照与实施例11-a)相同的方法处理185mg在上述h)中得到的化合物，得到161mg无色泡沫状固体产物。  按照与实施例1-l)相同的方法对其进行处理，得到100mg无色泡沫状的标题化合物。
j)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-3-甲基苯并[d]呋喃-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-m)相同的方法处理100mg在上述i)中得到的化合物，得到61mg无色泡沫状固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ 7.65(s，1H)，7.45(s，2H)，4.20-4.0(m，3H)，3.90
  (m，1H)，3.50(m，2H)，3.15(m，1H)，2.80(m，3H)，2.15(s，3H)，2.10-
  1.60(m，12H)，1.20(t，3H，J＝7.19Hz)
k)合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-3-甲基苯并[d]呋喃-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯：
按照与实施例1-n)相同的方法处理60mg在上述j)中得到的化合物，得到2.9mg无色泡沫状固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.65(m，1H)，7.45(m，2H)，4.80(br，3H)，4.20-4.0
  (m，3H)，3.85(m，1H)，3.50(m，4H)，3.15(m，1H)，2.80(m，3H)，
   2.15(s，3H)，2.10-1.60(m，10H)，1.20(t，3H，J＝7.19Hz)ES-MS：456(M＋2)+实施例149：合成2-[2-[(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]苯并[b]噻吩-5-甲脒(化合物253)：
a)合成5-溴-2-((二甲基氨基)硫代甲氧基)苯甲醛：
在500ml烧瓶中，将35.6g5-溴水杨醛溶解在150ml丙酮中，然后将29.38g无水K2CO3加入其中，然后，缓慢加入21.9g N，N-二甲基硫代氨基甲酰基氯，将由此得到的反应溶液搅拌2小时，将其倾入冰水中，然后搅拌，过滤得到的沉淀，用水洗涤3次，干燥过滤的固体产物，然后在乙酸乙酯/正己烷(1∶3)溶剂系统中重结晶，得到42.3g白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ10.03(s，1H)，8.01(m，1H)，7.72(m，1H)，7.02(m，
  1H)，3.47(s，3H)，3.42(s，3H)ES-MS：311(M＋Na+)，289(M＋1)+
b)合成N，N-二甲基(4-溴-2-甲酰基苯基硫代)甲酰胺：
在100ml烧瓶中，导入42.3g 5-溴-2-((二甲基氨基)硫代甲氧基)苯甲醛，在210-220℃温度下，在油浴中，将其熔融10分钟，然后，将其溶解在30ml甲苯中，加入100ml甲醇后，过滤得到的沉淀，用正己烷洗涤数次，然后干燥，得到12.3g白色固体的标题化合物。1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ10.25(s，1H)，8.13(m，1H)，7.70(m，1H)，7.31(m，
  1H)，3.15(s，3H)，3.03(s，3H)Mass：311(M＋Na+)，289(M＋1)+
c)合成1-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)乙-1-酮：
在100ml烧瓶中，将12.3gN，N-二甲基(4-溴-2-甲酰基苯基硫代)甲酰胺溶解在35ml原甲酸甲酯中，加入0.6g对甲苯磺酸酯，在回流温度下，伴随着搅拌回流反应溶液50分钟，然后冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液，用苯萃取有机层三次，蒸发萃取液除去溶剂后，将残渣溶解在60ml甲醇中，将20ml2N-NaOH加入其中，在氮气氛中，回流反应溶液1小时，冷却，用浓盐酸将其调节至pH1，并用苯萃取，从萃取液中除去溶剂后，将残渣溶解在13ml丙酮中，在室温下，向反应溶液中缓慢加入3.5g氯丙酮，将1.3g无水碳酸钾和90ml丙酮缓慢加入其中，在室温下，搅拌反应溶液30分钟，再回流30分钟，冷却、然后过滤除去未溶物，蒸发滤液，然后用硅胶柱层析纯化[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶3)]，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发，得到1.66g白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.03(m，1H)，7.85(s，1H)，7.75(m，1H)，7.54(m，
  1H)，2.66(s，3H)
d)合成5-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸：
伴随着搅拌，将1.25ml溴缓慢加到10ml 5N NaOH水溶液中，将反应溶液冷却至-5℃-0℃，在同样温度下，将在15ml1，4-二噁烷中的1.66g1-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)乙-1-酮加入其中，在室温下，搅拌反应溶液30分钟，然后在50℃下搅拌30分钟，冷却、倾入冰水中，用浓盐酸将其调节至pH2，过滤得到的沉淀，用水洗涤数次，干燥，然后用硅胶柱层析纯化[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶2)]，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发，得到1.42g白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ 8.03(m，1H)，7.92(s，1H)，7.76(m，1H)，7.50(m，
  1H)
e)合成5-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯：
在100ml烧瓶中，导入1.42g 5-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸和25ml甲醇，然后搅拌，在冰浴中，冷却得到的悬浮液，将0.6ml硫酰氯缓慢加入其中，回流反应溶液1小时，然后冷却，加入1.1ml硫酰氯后，进一步回流反应溶液2小时，冷却，然后用碳酸氢钠溶液将其调节至pH9，过滤得到的沉淀，干燥，然后用硅胶柱层析纯化[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶3)]，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发，得到1.3g白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.01(m，1H)，7.96(s，1H)，7.73(m，1H)，7.54(m，
  1H)，4.41(q，2H，J＝7.0Hz)，1.42(t，3H，J＝7.0Hz)
f)合成5-氰基苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯：
在50ml烧瓶中，导入1.3g 5-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸酯和1.02gCuCN，然后将20mlN-甲基-2-吡咯烷酮缓慢加入其中，搅拌混合物，在200℃、氮气氛下回流得到的悬浮液2小时，然后冷却反应溶液，倾入冰水中，剧烈搅拌，然后过滤除去未溶物，然后用乙酸乙酯萃取滤液，蒸发滤液除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残渣[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶3)]，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发，得到330mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.21(m，1H)，8.09(s，1H)，7.97(m，1H)，7.70(m，
  1H)，4.45(q，2H，J＝7.0Hz)，1.43(t，3H，J＝7.0Hz)
g)合成2-(羟基甲基)苯并[b]噻吩-5-腈：
用与实施例1-e)相同的方法处理220mg在上述f)中得到的化合物，得到120mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.03(m，1H)，7.90(m，1H)，7.51(m，1H)，7.26(s，
  1H)，4.97(s，2H)
h)合成溴化(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)甲基三苯基膦：
用与实施例1-f)相同的方法处理120mg在上述g)中得到的化合物，得到215mg黄白色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.09-7.27(m，19H)，6.70(s，2H)
i)合成(S)-2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙烯基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-i)相同的方法处理211mg在上述h)中得到的溴化(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)甲基三苯基膦，得到150mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.01(m，1H)，7.81(m，1H)，7.48(m，1H)，7.14(s，
      1H)，6.69-6.49(m，1H)，6.13-6.05(m1H)，4.57-4.32(m，1H)，3.42
      (m，2H)，2.38-1.73(m，4H)，1.48(brs，9H)
ES-MS：377(M＋Na+)，355(M＋1)+
j)合成(S)[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-k)相同的方法处理155mg在上述i)中得到的化合物，得到130mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.93(m，1H)，7.82(m，1H)，7.41(m，1H)，7.08(s，
      1H)，3.90(brs，1H)，3.52-3.27(m，2H)，2.89(m，2H)，2.35-1.65(m.
      6H)，1.41(brs，9H)
ES-MS：379(M＋Na+)，357(M＋1)+
k)合成2-((S)-2-吡咯烷-2-基乙基)苯并[b]噻吩-5-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理128mg在上述j)中得到的化合物，得到72mg白色固体的标题化合物。
l)合成2-[2-[(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]苯并[b]噻吩-5-腈：
按照与实施例1-m)相同的方法，使72mg在上述k)中得到的化合物和苯基乙酰氯反应，得到55mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.94(m，1H)，7.80(m，1H)，7.43(m，1H)，7.36-7.23
  (m，5H)，7.11(s，1H)，4.22(m，1H)，3.66(m，2H)，3.48(m，2H)，
  2.93(m，2H)，2.39-1.75(m，6H)ES-MS：397(M＋Na+)，375(M＋1)+
m)合成2-[2-[(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]苯并[b]噻吩-5-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理55mg在上述l)中得到的化合物，得到45mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.91(m，1H)，7.75(m，1H)，7.46(m，1H)，7.32-7.13
  (m，5H)，7.07(s，1H)，4.23(m，1H)，3.66-3.58(m，2H)，3.48(m，2H)，
   2.89(m，2H)，2..38-1.75(m，6H)ES-MS：392(M＋1)+IR(KBr)：3079，2954，1613cm-1实施例150：合成3-甲氧基-2-[2-[(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]苯并[b]噻吩-6-甲酰脒(化合物255)：
a)合成3-硝基-4-(丙-2-烯氧羰基)苯甲酸丙-2-烯酯：
在500ml烧瓶中，将25g 2-硝基苯-1，4-二羧酸和21.88g NaHCO3溶解在150mlN，N-二甲基甲酰胺中，向所得溶液中缓慢加入25.6ml烯丙基溴，在50℃温度下，搅拌反应溶液3小时，冷却，用2N-HCl调节pH为6，然后用乙酸乙酯萃取三次，干燥合并萃取液，然后用硅胶柱层析纯化[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶3)]，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发，得到34g浅黄色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.61(m，1H)，8.33(m，1H)，7.82(m，1H)，6.14-5.94
  (m，2H)，5.49-5.32(m，4H)，4.92-4.86(m，4H)ES-MS：314(M＋Na+)
b)合成3-羟基-6-(丙-2-烯氧羰基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯：
在500ml烧瓶中，将34g在上述a)中得到的化合物和15.66ml硫代甘醇酸甲酯溶解在150ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴中冷却得到的溶液，分批将氢氧化锂加入其中，在冰浴中，搅拌反应溶液30分钟，然后在室温下搅拌2小时，将其倾入冰水中，用浓盐酸处理，用乙酸乙酯萃取三次，干燥合并的萃取液，然后用硅胶柱层析纯化[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶7)]，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发，得到13.1g白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ10.08(s，1H)，8.52(s，1H)，8.09-7.98(m，2H)，
 6.12-6.01(m，1H)，5.49-5.33(m，2H)，4.89(m，2H)，3.97(s，3H)ES-MS：315(M＋Na+)，293(M＋1)+
c)合成3-羟基-2-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-6-羧酸：
在500ml烧瓶中，将22.8g在上述b)中得到的化合物和32.8g双甲酮溶解在150ml四氢呋喃中，将4.5g四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4]加入其中，在室温下，搅拌反应溶液3小时，过滤得到的沉淀，用乙酸乙酯洗涤数次，并在空气中干燥，得到18.2g白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ8.56(s，1H)，8.01-7.91(m，2H)，3.87(s，3H)
d)合成6-氨基甲酰基-3-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯：
在100ml烧瓶中，将18.2g在上述c)中得到的化合物溶解在40ml硫酰氯中，回流反应溶液30分钟，冷却，并减压蒸馏除去硫酰氯，借助真空泵除去残余的硫酰氯5小时，在0℃下，向干燥的产物中缓慢加入40mlNH4OH，在室温下搅拌反应溶液4小时，过滤得到的沉淀，用乙酸乙酯洗涤数次，然后干燥，得到17.5g白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ8.17(s，1H)，7.98(brs，1H)，7.79-7.69(m，2H)，
 7.30(brs，1H)，3.69(s，3H)
e)合成6-氰基-3-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯：
在500ml烧瓶中，将17.5g在上述d)中得到的化合物溶解在50ml四氢呋喃中，并缓慢加入在100ml四氯化碳中的54.8g三苯基膦，在室温下搅拌反应溶液30分钟，然后在60℃下搅拌1天，冷却并滤除未溶物，用硅胶柱层析纯化滤液[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶3)]，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发，得到457mg浅粉色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ10.14(s，1H)，8.06-7.99(m，2H)，7.62(m，1H)，
     3.99(s，3H)
ES-MS：489(2M＋Na+)，256(M＋Na+)
f)合成6-氰基-3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯：
在50ml烧瓶中，将227mg在上述e)中得到的化合物溶解在10mlN，N-二甲基甲酰胺中，在0℃下，将47mgNaH加入其中，向该混合物中缓慢加入0.15ml碘甲烷，在60℃下，搅拌反应溶液4小时，然后加入冰水，用二氯甲烷萃取该溶液三次。干燥萃取液，用硅胶柱层析对其进行纯化[洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷(1∶3)]，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发，得到153mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.08(m，1H)，7.95(m，1H)，7.59(m，1H)，4.22(s，
      3H)，3.97(s，3H)
ES-MS：270(M＋Na+)
g)合成2-(羟基甲基)-3-甲氧基苯并[b]噻吩-6-腈：
用与实施例1-e)相同的方法处理260mg在上述f)中得到的化合物，得到176mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.06(m，1H)，7.79(m，1H)，7.58(m，1H)，4.97(s，
      2H)，4.01(s，3H)
ES-MS：461(2M＋Na+)，242(M＋Na+)
h)合成溴化(6-氰基-3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)甲基三苯基膦：
用与实施例1-f)相同的方法处理176mg在上述g)中得到的化合物，得到340mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.91-7.52(m，18H)，5.89(m，2H)，3.89(s，2H)
i)合成(S)-[2-(6-氰基-3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)乙烯基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-i)相同的方法处理335mg在上述h)中得到的溴化(6-氰基-3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)甲基三苯基膦，得到230mg白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ8.00(m，1H)，7.76(m，1H)，7.57(m，1H)，6.78(m，
      1H)，6.10-5.77(m，1H)，4.96(m，1H)，3.95(s，3H)，3.48(m，2H)，
      2.38-1.74(m，4H).1.42(m，9H)
j)合成(S)-[2-(6-氰基-3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]吡咯烷羧酸叔丁酯：
按照与实施例1-k)相同的方法处理230mg在上述i)中得到的化合物，得到233mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.01(m，1H)，7.72(m，1H)，7.51(m，1H)，3.92(s，
  3H)，3.57-3.28(m，3H)，2.86(m，2H)，2.28-1.66(m，6H)，1.43(m，
  9H)ES-MS：409(M＋Na+)
k)合成3-甲氧基-2-[((S)-2-吡咯烷-2-基)乙基)苯并[b]噻吩-6-腈：
按照与实施例1-l)相同的方法处理230mg在上述j)中得到的化合物，得到39mg无色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.97(m，1H)，7.71(m，1H)，7.55(m，1H)，3.90(s，
   3H)，3.58(m，1H)，3.47-3.29(m，2H)，3.08(m，2H)，2.50-1.80(m，
   6H)ES-MS：287(M＋1)+
l)合成3-甲氧基-2-[2-[(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]苯并[b]噻吩-6-腈：
按照与实施例1-m)相同的方法，使39mg在上述k)中得到的化合物和苯基乙酰氯反应，得到18mg无色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ7.98(m，1H)，7.68(m，1H)，7.48(m，1H)，7.23(m，
  5H)，4.24(m，1H)，3.89(s，3H)，3.65(m，2H)，3.47(m，2H)，2.88(m，
  2H)，2.32-1.65(m，6H)ES-MS：427(M＋Na+)，405(M＋1)+
m)合成3-甲氧基-2-[2-[(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]苯并[b]噻吩-6-甲脒：
按照与实施例1-n)相同的方法处理18mg在上述l)中得到的化合物，得到10mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.97(m，1H)，7.68-7.52(m，2H)，7.26-6.98(m，5H)，4.16
  (m，1H)，3.87(s，3H)，3.65(m，2H)，3.44(m，2H)，2.87(m，2H)，
  2.26-1.58(m，6H)ES-MS：422(M＋1)+IR(KBr)：2992，1612，1460cm-1实施例151：合成N-甲基[3-[[(S)-2-[2-(6-亚氨基(甲基氨基)甲基]-1-甲基吲哚-2-基]乙基]吡咯烷基]甲基]苯并[b]噻吩-2-基)甲酰胺(化合物258)：
将68mg在实施例10中得到的1-甲基-2-[2-[(S)-1-[[2-(N-甲基氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基]甲基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒溶解在10ml40％甲胺甲醇溶液中，在室温下搅拌过夜，减压蒸馏反应溶液除去反应溶剂，在NH-DM1020硅胶上，用柱层析对残渣进行纯化[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)]，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发，得到52mg浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.91(d，1H)，7.84(d，1H，J＝6.54Hz)，7.67(s，
  1H)，7.52(d，1H)，7.39-7.31(m，3H)，6.15(s，1H)，4.12(d，1H)，
  3.83(d，1H)，3.62(s，3H)，3.05(s，3H)，2.99(s，1H)，2.85(m，1H)，
  2.77-2.70(m，2H)，2.41(m，1H)，2.19(m，1H)，2.05(m，1H)，
  1.79-1.58(m，4H)实施例152：合成1-[(S)-2-[[2-(6-羟基亚氨基)氨基甲基]-1-乙基吲哚-2-基]乙基]吡咯烷基1-2-苯基乙-1-酮(化合物260)：
将190mg在实施例14-a)中得到的1-乙基-2-[2-[(S)-1-[(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-腈溶解在甲醇中，加入103mg盐酸羟胺和210mg碳酸钠，伴随着搅拌回流反应溶液过夜，加入水后，用二氯甲烷萃取反应溶液2次，用硫酸镁干燥萃取液，减压蒸馏，用硅胶柱层析对残渣进行纯化[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(20∶1)]，得到11mg标题化合物。1H NMR(MeOH-d4)：δ7.52(s，1H)，7.34(d，1H，J＝8.38Hz)，7.27-6.80(m，
  6H)，6.18(s，1H)，4.08(m，3H)，3.60(d，2H，J＝5.36Hz)，3.44(m，2H)，
  2.66(t，2H，J＝8.00Hz)，2.13(m，1H)，1.92-1.60(m，6H)，1.21(t，3H，
  J＝7.15Hz)ES-MS：419(M＋1)+，441(M＋Na)实施例153：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-羟基亚氨基)氨基甲基]-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物261)：
将在实施例60-a)中得到的480mg  2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-氰基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯溶解在乙醇中，加入304mg盐酸羟胺和695mg碳酸钠，伴随着搅拌回流反应溶液过夜，加入水后，用二氯甲烷萃取反应溶液2次，用硫酸镁干燥萃取液，减压蒸馏，用硅胶柱层析对残渣进行纯化[洗脱液∶二氯甲烷/甲醇(20∶1)]，得到27mg标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.53(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.25Hz)，7.21(d，
  1H，J＝4.43Hz)，6.21(s，1H)，4.11(m，3H)，3.99(m，2H)，3.68(t，1H)，
  3.49(m，2H)，3.34(d，2H，J＝18.9Hz)，3.12(m，1H)，2.68(m，2H)，
  2.25-1.60(m，11H)，1.25(t，3H)，1.10(t，3H)ES-MS：482(M＋1)+实施例154：合成  2-[(R)-2-m[[(S)-2-[2-[1-乙基-6[(乙酰基氨基)亚氨基甲基]吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物265)：
将52mg在实施例60中得到的2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯溶解在无水二氯甲烷中，向该溶液中加入31μl三乙胺，将混合物冷却至-78℃，加入16μl乙酰氯后，搅拌反应溶液3小时，将其温至室温，加入水，用二氯甲烷萃取混合物，用硫酸镁干燥萃取液，减压蒸发除去溶剂，用硅胶柱层析对残渣进行纯化[洗脱液∶乙酸乙酯/甲醇(50∶1)]，得到7mg浅黄色的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.72(s，1H)，7.44(d，1H，J＝8.00Hz)，7.29(d，
  1H，J＝8.27Hz)，6.28(s，1H)，4.17(m，3H)，4.02(m，2H)，3.70(m，
  1H)，3.49(m，4H)，3.33(d，2H，J＝20.26Hz)，3.09(m，1H)，2.75(m，
  2H)，2.64(m，1H)，2.30-1.60(m，8H)，1.25(t，3H)，1.19(s，3H)，
  1.07(t，3H)实施例155：合成N-[[1-乙基-2-[2-[(S)-1-[(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-基]亚氨基甲基]甲氧基甲酰胺(化合物266)：
将170mg在实施例14中得到的1-乙基-2-[2-[(S)-1-[(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒溶解在二氯甲烷中，在0℃下，加入90μl三乙胺和70mg氯甲酸乙酯，在室温下搅拌反应溶液1小时，减压蒸馏除去反应溶剂，在NH-DM1020硅胶上，用柱层析对残渣进行纯化[洗脱液∶乙酸乙酯]，合并含有所需产物的洗脱级分，然后蒸发，得到110mg白色固体的标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ8.34(s，1H)，7.49(d，1H)，7.42(m，1H)，7.38-
 7.22(m，5H)，6.36(s，1H)，4.34-4.22(m，6H)，3.66(s，2H)，3.50(m，
 3H)，2.77(m，2H)，2.33(m，1H)，1.98(m，5H)，1.74(m，3H)，1.37(m，
 6H)实施例156：合成  2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-[1-乙基-6[(乙氧基羰基氨基)亚氨基甲基]吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物267)：
将200mg在实施例60中得到的2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯溶解在二氯甲烷中，向该溶液中加入119μl三乙胺，30分钟后，加入49μl氯碳酸乙酯，1小时后，将水加到反应溶液中，用二氯甲烷对其萃取两次，用硫酸镁干燥合并的萃取液，浓缩，在NH-DM1020上，用柱层析对残渣进行纯化[洗脱液∶乙酸乙酯]，得到124mg标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ8.03(s，1H)，7.20(s，1H)，6.40(s，1H)，4.35-
 4.05(m，7H)，3.81(q，1H)，3.74-3.34(m，4H)，3.25(m，1H)，2.85(m，
 2H)，2.77(m，1H)，2.40-1.70(m，10H)，1.35(m，6H)，1.22(m，3H)实施例157：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-[1-乙基-6[亚氨基(甲基乙氧基)羰基氨基]甲基]吲哚-2-基]乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物270)：
按照与实施例154相同的方法，使200mg在实施例60中得到的2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯与67μl氯甲酸异丁酯反应，得到195mg标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.91(s，1H)，7.42(m，2H)，6.32(s，1H)，4.18(m，
  3H)，3.75(d，2H，J＝6.66Hz)，3.67(t，1H)，3.50(m，3H)，3.30(d，2H)，
  3.08(m，1H)，2.74(m，2H)，2.62(q，1H)，2.30-1.60(m，12H)，1.28(t，
  3H)，1.08(t，3H)，0.92(d，6H)实施例158：合成2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-6-[[(三氯甲氧基)羰基氨基]亚氨基甲基]-1-乙基吲哚-2-基]乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物272)：
按照与实施例154相同的方法，使100mg在实施例60中得到的2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯与35μl氯甲酸三氯乙酯反应，得到92mg标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ7.97(s，1H)，7.46(m，2H)，6.29(s，1H)，4.81(s，
  2H)，4.18(m，3H)，3.67(t，1H)，3.57-3.05(m，7H)，2.76(m，2H)，
  2.64(q，1H)，2.30-1.60(m，10H)，1.27(t，3H)，1.07(t，3H)实施例159：合成2-[R)-2-[[(S)-2-[2-[1-乙基-6[亚氨基(苯基羰基氨基]甲基]吲哚-2-基]乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯(化合物273)：
按照与实施例154相同的方法，使60mg在实施例60中得到的2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯与24μl氯甲酸苄基酯反应，得到64mg标题化合物。1H NMR(MeOH-d4，ppm)：δ8.10-6.60(m，8H)，6.30(s，1H)，4.16(m，3H)，
 4.00(m，2H)，3.65(m，1H)，3.49(m，2H)，3.34(d，2H，J＝19.08Hz)，
 3.11(m，1H)，2.75(m，2H)，2.66(q，1H)，2.40-1.60(m，10H)，1.26(t，
 3H)，1.11(t，3H)ES-MS：588(M＋1)+试验1：抑制凝血酶和胰蛋白酶活性
将20μl本发明各化合物以各种浓度溶解在50％甲醇中，然后加到微板的各孔中，将160μl含有125mM NaCl，50mM Tris-HCl(pH8.0)和2mM合成底物(N-苯甲酰基-苯丙氨酸-缬氨酸-精氨酸-对硝基苯胺，Sigma B-7632)的反应介质加到上述各孔中，将含有0.1％牛血清白蛋白的20μl人凝血酶溶液(5单位/ml，sigma T-6759，由sigma公司制造)加到各孔中以启动酶反应。20分钟后，通过测定405nm的吸收测定酶底物的水解，在不含有试验化合物的孔中，显示吸收一半变化的试验化合物的浓度代表IC50值，通过胰蛋白酶IC50值除凝血酶IC50值计算选择指数，本发明化合物凝血酶抑制活性和胰蛋白酶抑制活性显示于下表2中。表2.凝血酶和胰蛋白酶抑制活性
  化合物号         抑制活性         (IC50)     选择性(胰蛋白酶/凝血酶)
    凝血酶(nM)   胰蛋白酶(nM)
    8     9.47     460.0     48.6
    9     33.9
    15     20.1     608.0     30.2
    24     8.45     706.0     83.6
    30     9.01     420.0     46.6
    37     5.40
    38     7.59     184.0     24.2
    39     6.91
    40     7.95
    43     9.96     401.0     40.3
    44     9.23     313.0     33.9
    46     28.9
    57     7.73
    58     3.00      52.2     17.4
    62     11.7     582.0     49.7
    64     15.2     349.0     22.9
    65     22.1
    72     9.4     128.0     13.6
    73     33.2     268.0
    83     30.9
    84     51.6    4490.0     87.0
    86     27.0     674.0     25.0
    88     15.9     128.0     8.1
表2.(续)
  化合物号         抑制活性    (IC50)     选择性(胰蛋白酶/凝血酶
  凝血酶(nN) 胰蛋白酶(nM)
    98     20.3
    109     31.9
    110     37.7     1460.0     38.6
    112     29.2
    114     17.4     500.0     28.8
    115     31.8
    116     31.7     869.0     27.4
    117     16.7     811.0     48.6
    118     12.3     178.0     14.5
    123     32.9
    125     22.3     775.0     34.7
    126     40.5
    127     21.7
    128     26.2
    129     13.1     139.0     10.6
    130     36.5
    131     9.29     137.0     14.7
    142     33.1
    143     5.46     410.0     75.2
    144     25.3
    145     26.1     524.0     20.1
    146     22.1     464.0     21.0
    147     25.5
表2.(续)
  化合物号           抑制活性   (IC50) 选择性(胰蛋白酶/凝血酶)
  凝血酶(nM) 胰蛋白酶(nM)
    148     23.0     443.0     19.2
    149     10.4
    155     11.6     287.0     24.7
    156     28.6
    157     26.9
    158     5.50
    159     19.3     399.0     20.7
    160     15.3     382.0     25.0
    161     5.21     255.0     48.9
    162     7.3     329.0     45.0
    163     19.4     497.0     25.6
    166     33.1     617.0     18.6
    167     18.3     322.0     17.6
    168     31.6
    169     30.2
    170     33.5     1070.0     31.9
    171     10.6     373.0     35.1
    173     34.6
    174     16.2     416.0     25.7
    175     9.92
    176     21.7     450.0     20.7
    177     18.8     500.0     26.6
    180     11.0     351.0     31.8
表2.(续)
  化合物号           抑制活性    (IC50)     选择性(胰蛋白酶/凝血酶)
  凝血酶(nM)  胰蛋白酶(nM)
    182     10.1     304.0     30.0
    184     9.51     551.0     57.9
    187     25.6
    192     33.8
    194     31.7
    196     37.2     536.0     14.4
    222     11.4
    224     24.1
    244     53.6
试验2：在鼠血浆中凝血酶时间(TT)的测定
用禁食过夜、重量为220±20g的SD雄性鼠作为试验动物，在给入试验化合物之前和口服试验化合物之后的30、60、120和240分钟后从试验动物心脏采血，将其以9∶1的比例与0.108M柠檬酸钠混合，在4℃下，将由此得到的混合物在15,000rpm下离心5分钟以分离血浆，将其贮存在-20℃，直到通过下面所述方法测定TT。
将200μl Owren′s缓冲液加到50μl血浆中，并将100μl由此得到的稀释血浆注射到血凝固计的小管中，然后在37℃孵育2分钟，将100μl20U/ml浓度的凝血酶加到已在37℃预热的每个小管中，测定发生凝固的时间(TT)。
计算给入试验化合物后的鼠血浆TT与给入试验化合物前的血浆TT的比率，本发明化合物的TT比率显示在下列表3中。表3、给药后鼠的血浆TT比率
Figure C9719500501951
试验3：药代动力学试验试验方法：
对禁食过夜的重量为220±20g的SD雄性鼠的股静脉和股动脉实施套管插入，将在实施例62中制备的化合物88溶解在生理盐水中，然后通过静脉注射和口服给药，以规定的间隔时间采血，然后迅速与甲醇混合，离心(15,000rpm，5分钟，4℃)混合物，得到定量的上清液，使其上HPLC，用二极管阵列监测仪，在254nm处分析血液中试验化合物的浓度。试验结果：
分析的在静脉注射和口服本发明化合物88后的血液浓度显示在下列表4和5中，药代动力学参数描述于下表6中，正如在这些表中所能见到的试验结果一样，当静脉注射给入本发明化合物88时，它在身体中迅速分散并缓慢消失，在鼠中，本发明化合物88显示了良好的结果，即64分钟的消除半衰期和32.6％的生物利用率.表4.静脉注射实施例62化合物88 10mg/kg后鼠的血液浓度
  时间(h)                        血液浓度                          (μg/me)
  鼠-1   鼠-2   鼠-3   鼠-4   鼠-5   平均值     SE
  0.000   0.000   0.000   0.000   0.000   0.000   0.000   0.000
  0.033  11.186  25.999  23.841  28.971  18.505  21.700   1.975
  0.083   8.793  11.984  10.776  14.222  11.623  11.480   0.658
  0.250   2.707   4.629   3.531   5.982   3.895   4.149   0.484
  0.500   0.816   1.963   1.685   2.939   1.516   1.784   0.284
  1.000   0.784   0.773   0.577   1.204   0.535   0.775   0.137
  2.000   0.204   0.098   0.000   0.424   0.162   0.178   0.081
  4.000   0.000   0.000   0.000   0.121   0.055   0.035   0.026
  6.000   0.000   0.000   0.000   0.090   0.051   0.028   0.020
 24.000   0.000   0.000   0.000   0.000   0.000   0.000   0.000
表5.口服给药实施例62化合物88 10mg/kg后鼠的血液浓度
    时间(h)                                 血液浓度         (μg/me)
  鼠-1   鼠-2   鼠-3   鼠-4   鼠-5   平均值   SE
  0.000   0.000   0.000   0.000   0.000   0.000   0.000   0.000
  0.033  11.186  25.999  23.841  28.971  18.505  21.700   1.975
  0.083   8.793  11.384  10.776  14.222  11.623  11.480   0.658
  0.250   2.707   4.629   3.531   5.982   3.895   4.149   0.484
  0.500   0.816   1.963   1.685   2.939   1.516   1.784   0.284
  1.000   0.784   0.773   0.577   1.204   0.535   0.775   0.137
  2.000   0.204   0.098   0.000   0.424   0.162   0.178   0.081
  4.000   0.000   0.000   0.000   0.121   0.055   0.035   0.026
  6.000   0.000   0.000   0.000   0.090   0.051   0.028   0.020
 24.000   0.000   0.000   0.000   0.000   0.000   0.000   0.000
表6.实施例62化合物88对鼠的药代动力学参数
        参数    平均值±误差
   消除半衰期(hr)    1.07±0.27
     生物利用率    32.62±7.69

Claims (7)

1、式(I)表示的化合物和其药用盐：
Figure C9719500500021
其中：R代表下式基团
Figure C9719500500022
其中，R1代表氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烷基羰基或式(a)基团：
Figure C9719500500023
其中：
B代表氧或硫；
R11和R12彼此独立地代表氢、C1-4卤代烷基、C2-4烷基羰基氧基、C2-6二烷基氨基、或取代的或未取代的苯基；和
g表示0-3的整数；
R2代表氢、羟基、氨基羰基、卤素、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C2-4羧基烷基或C2-4氨基羰基烷基；
R3代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C2-4羧基烷基、羧基、氨基、氨基羰基、C3-7烷氧基羰基烷基或式(b)基团：
Figure C9719500500024
其中：
R13和R14彼此独立地代表氢或苯基；和
h表示0-3的整数；
下式基团：代表选自吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和萘基的基团；
A代表具有2-4个碳原子的饱和或不饱和亚烷基，它们可以带有1或2个选自下列基团的取代基：羧基和C1-4羟基烷基；
W代表式(c)、(d)或(e)的基团：
Figure C9719500500032
其中：
o、p和q彼此独立地表示0-3的整数；
R4、R5和R6彼此独立地代表氢、羟基、羧基、C2-4烷氧基羰基、苯基磺酰基、或取代的或未取代的3-至5-元饱和或未饱和杂环或碳环，所述杂环含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，或代表式(f)、(g)或(h)的基团：
-NR15R16      
   (f)其中：
R15、R16、R17和R18彼此独立地代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C2-4羧基烷基、C2-4烷基羰基、C2-4氨基羰基烷基、C3-7烷氧基羰基烷基、或取代的或未取代的3-至5-元饱和或未饱和杂环或碳环，所述杂环含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；
R19和R20彼此独立地代表氢、羧基、氨基羰基或C2-4烷氧基羰基、或代表可以与一个或多个5-至6-元饱和或未饱和杂环或碳环稠合的5-至6-元饱和或未饱和杂环或碳环，所述杂环含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；
r表示0-3的整数；
Y代表氢或代表可以与一个或多个5-至6-元饱和或未饱和杂环或碳环稠合的并可以在环的任何原子上被选自下列的基团取代的5-至6-元饱和或未饱和杂环或碳环：氧、卤素、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、取代的或未取代的3-至5-元饱和或未饱和杂环或碳环，所述杂环含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，和式(i)、(j)和(k)的基团：
--NR21R22      
Figure C9719500500041
    (i)
其中：
R21和R22彼此独立地代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C2-5羧基烷基、C2-5烷基羰基、C3-7烷氧基羰基烷基或苯基磺酰基；
R23和R24彼此独立地代表氢、羧基、氨基羰基、C2-4烷氧基羰基、或可以与另一个或多个3-至5-元饱和或未饱和杂环或碳环稠合的3-至5-元饱和或未饱和杂环或碳环，所述杂环含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；
R25、R26和R27彼此独立地代表氢、羟基、硫基、氨基、羧基、氨基羰基、C1-4烷氧基、C2-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基、C2-5烯基、C2-4烷氧基羰基氨基、C3-6烷氧基羰基烷基氨基、C3-6环烷基氨基、苯基磺酰基氨基、或取代的或未取代的3-至5-元饱和或未饱和杂环或碳环，所述杂环含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；
s表示0-3的整数；
t表示0-4的整数；和
u表示0-5的整数；和
n表示0-2的整数；
条件是当g、h、o、p、q、r、s、t和u各自表示3或大于3时，相应的亚烷基链可以是直链或支链。
2、如权利要求1所定义的化合物，所述化合物选自：
3-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷-2-基]甲基]苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
3-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷-2-基]甲基]苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[2-(3-氯苯基)乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
2-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]苯甲酸；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环戊基-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-((R)-2-甲基磺酰基氨基-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
2-[[(R)-2-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代-1-苯基]乙基]氨基]乙酸乙酯；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[(R)-2-(氨基甲酰基甲基氨基)-2-苯基乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
2-[[(R)-2-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代-1-苯基乙基]氨基]乙酸；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环戊基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
3-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-环戊基-3-氧代丙酸乙酯；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-(2-环丙基氨基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[2-[环丙基(甲基磺酰基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
2-[[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸乙酯；
2-[[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-]-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-1-甲基-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸乙酯；
2-[[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-1-甲基-2-氧代乙基]环丙基氨基]乙酸；
4-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-环丙基氨基-4-氧代丁酸乙酯；
4-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-3-环丙基氨基-4-氧代丁酸；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-((R)-吡咯烷-2-基羰基)吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-甲基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯；
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸乙酯；
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸；
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基-吲哚-2-基)乙基]-(S)-4-甲基吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酸；
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丙酸乙酯；
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丁酸乙酯；
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-2-苯基乙酸乙酯；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(氨基甲酰基甲基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(N-环丙基氨基甲酰基)甲基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
(S)-2-[2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙酰氨基]丙酸乙酯；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(1-氨基甲酰基-3-羟基丙基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]-吲哚-6-甲脒；
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-4-羟基丁酸；
1-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]乙烷-1，2-二羧酸；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[1-[(2-氧代-3-氧杂环戊烷基吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丁酸乙酯；
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]丁酸；
5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]戊酸乙酯；
5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]戊酸；
6-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]己酸乙酯；
6-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]己酸；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[2-(甲基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2-氨基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-氨基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2-(氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(S)-2-(甲磺酰基氨基)丙酰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-3-氨基-4-氧代丁酸乙酯；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2-氨基-3-氨基甲酰基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-3-氨基-4-氧代丁酸；
1-乙基-2-[2-[((S)-1-[[(R)-1-(3-氨基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-氨基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-氨基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-[(甲磺酰基)氨基]丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-2-氨基-4-氧代丁酸乙酯；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-3-氨基-3-氨基甲酰基丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-2-氨基-4-氧代丁酸；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[1-(R)-1-[3-氨基甲酰基-(S)-3-[(甲磺酰基)-氨基]丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-(S)-2-[(甲磺酰基)氨基]-4-氧代丁酸；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(4-氨基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(2-哌啶基)羰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(3-哌啶基羰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(4-哌啶基)羰基]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-甲基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-丙基戊酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
3-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-3-氧代-丙酸乙酯；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-氨基甲酰基乙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-4-氧代-丁酸乙酯；
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]吡咯烷基]-4-氧代-丁酸；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-羟基丁酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-丙-2-酰基吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(氨基甲酰基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
甲基-2-[2-[[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]羰基]哌啶基]乙酸甲酯；
1-乙基-2-[2-[(S)-1-[(3-哌啶基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]吲哚-6-甲脒；
1-[2-[(S)-2-[2-(6-脒基-1-乙基吲哚-2-基)乙基]吡咯烷基]-2-氧代乙基]吡咯烷-2-羧酸乙酯；
2-[2-[2-[(S)-1-[((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]-6-脒基吲哚基]乙酸乙酯；
2-[2-[(S)-1-[((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)羰基]吡咯烷-2-基]乙基]-1-(氨基甲酰基甲基)吲哚-6-甲脒；和
6-[2-[(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基]萘-2-甲脒。
3、凝血酶抑制剂组合物，该组合物含有作为活性成分的如 1所定义的式(I)化合物或其药用盐和药用载体。
4、如权利要求1所定义的化合物用于制备预防和治疗血栓形成的药物的用途。
5、如权利要求4所定义的用途，其中所述药物被配制成口服制剂。
6、制备如权利要求1所定义的式(I)化合物及其盐的方法，其特征在于：
(a)除去式(V)化合物的氨基保护基：
Figure C9719500500101
其中：
Figure C9719500500111
、R2、R3、A和n如在权利要求1中所定义，Q代表氨基保护基，得到式(IV)化合物：其中：
Figure C9719500500113
R2、R3、A和n如在权利要求1中所定义；
(b)使由此得到的式(IV)腈化合物与式(VI)化合物：
                Y-W-D       (VI)
反应，其中，Y和W如在权利要求1中所定义，并且D代表羟基或卤素，得到式(III)化合物：
Figure C9719500500114
其中：
Figure C9719500500115
R2、R3、A、Y、W和n如在权利要求1中所定义；
(c)在卤化氢存在下，使式(III)化合物与式(VII)醇化合物：
                R1OH    (VII)反应，其中R1如权利要求1中所定义，得到式(II)化合物：
Figure C9719500500116
其中：
Figure C9719500500121
R2、R3、A、Y、W和n如权利要求1中所定义，并且Ra是式 或
Figure C9719500500123
基团，其中R1如在权利要求1中所定义；和
(d)使式(II)化合物与氨反应。
7、式(II)化合物及其盐：其中：
Figure C9719500500125
R2、R3、A、Y、W和n如权利要求1中所定义，并且Ra是式
Figure C9719500500126
或
Figure C9719500500127
基团，其中R1如在权利要求1中所定义。
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